WO2002051798A1 - PROCESS FOR PRODUCING β-KETONITRILE COMPOUND - Google Patents

PROCESS FOR PRODUCING β-KETONITRILE COMPOUND Download PDF

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WO2002051798A1
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ketonitrile
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Katsumasa Harada
Shigeyoshi Nishino
Kenji Hirotsu
Akira Nakamura
Takashi Harada
Original Assignee
Ube Industries, Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a /?-Ketonitrile compound from an aliphatic carboxylic acid ester compound.
  • ⁇ -Ketonitrile compounds are useful as raw materials for the synthesis of pharmaceuticals, agricultural chemicals and the like.
  • An object of the present invention is to provide an industrially suitable production method that enables a highly-pure and high-yield / -ketonitrile compound to be obtained from an easily available aliphatic carboxylic acid ester compound by a simple method. Is provided.
  • the present invention provides a compound represented by the following general formula (3): 0
  • R 1 represents an aliphatic group.
  • the present invention provides (A) a reaction step of reacting an aliphatic carboxylic acid ester compound with acetonitrile in the presence of a metal alkoxide to obtain a metal salt of a ketonitrile compound, and (B) an organic compound which is not compatible with water in the reaction mixture.
  • a solvent and water are added and mixed, and the organic layer and the aqueous layer are separated to obtain an aqueous layer (aqueous solution) containing a metal salt of a 5-ketonitrile compound, and (C) separation is performed.
  • An aqueous solution containing a metal salt of a ketonitrile compound is neutralized with an acid by adding an acid, and extracted with an organic solvent to obtain a free /?-Ketonitrile compound. / 5—A method for obtaining ketonitrile compounds.
  • This reaction step is a step of reacting an aliphatic carboxylic acid ester compound with acetonitrile in the presence of a metal alkoxide to synthesize a metal salt of a / -ketonitrile compound.
  • R 1 is an aliphatic group, and specifically represents, for example, an alkyl group, a cycloalkyl group or an aralkyl group.
  • an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms is particularly preferable, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group, a hexyl group, a heptyl group, an octyl group, a nonyl group, Decyl group and the like.
  • These groups can be any isomer.
  • a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms is particularly preferable, and examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group. These groups can be any isomer.
  • aralkyl group particularly, a carbon atom
  • An aralkyl group having a number of 7 to 10 is preferable, and examples thereof include a benzyl group, a phenethyl group, a phenylpropyl group, and a phenylbutyl group. These groups may be any isomers.
  • — in the general formula (1) is a group which does not participate in the reaction, and a typical example thereof is a hydrocarbon group, for example, an alkyl group, a cycloalkyl group, an aralkyl group or an aryl group.
  • a hydrocarbon group for example, an alkyl group, a cycloalkyl group, an aralkyl group or an aryl group.
  • the alkyl group an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms is particularly preferable.
  • These groups may be any isomer.
  • a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms is particularly preferable, and examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group. These groups may be any isomers.
  • aralkyl group especially the number of carbon atoms? And -10 aralkyl groups are preferred. Examples thereof include a benzyl group, a phenyl group, a phenylpropyl group, and a phenylbutyl group. These groups may be any isomers.
  • the aryl group is particularly preferably an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, and examples thereof include a phenyl group, a tolyl group, a naphthyl group, and an anthranyl group. These groups may be any isomer.
  • the metal atom (X) of the metal alkoxide include, for example, a Group 1A atom such as a lithium atom, a sodium atom, and a potassium atom, a magnesium atom, a calcium atom, and the like described in the 4th edition of the Physical and Chemical Dictionary (Iwanami Shoten) Group 2A atom of group 3 and group 3B atom of aluminum and the like.
  • metal alkoxides include, for example, Group 1A metal alkoxides such as lithium methoxide, sodium methoxide, potassium methoxide, sodium ethoxide, potassium ethoxide, potassium t-butoxide; magnesium methoxide, calcium methoxy Group 2A metal alkoxides such as alkoxide; and Group 3B metal alkoxides such as aluminum isopropoxide.
  • Group 1A metal alkoxides such as lithium methoxide, sodium methoxide, potassium methoxide, sodium ethoxide, potassium ethoxide, potassium t-butoxide
  • magnesium methoxide calcium methoxy
  • Group 2A metal alkoxides such as alkoxide
  • Group 3B metal alkoxides such as aluminum isopropoxide.
  • sodium alkoxide more preferably, sodium methoxide is used.
  • the amount of the metal alkoxide to be used is preferably 1.0 to 2.5 times, more preferably 1.1 to 2.0 times, the mole of the aliphatic carboxylic acid ester compound. These metal alkoxides may be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of acetonitrile used in the reaction step is preferably 1.1 to 2.5 mol, more preferably 1.2 to 2.0 mol, per 1 mol of the aliphatic carboxylic acid ester compound.
  • an aprotic polar organic solvent be present in addition to acetonitrile as a reaction raw material which also functions as an organic solvent.
  • the aprotic polar organic solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, but preferably has a relative dielectric constant of 3 in a temperature range of 20 to 25 ° C (any temperature around this temperature).
  • organic solvents specifically, for example, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; sulfones such as sulfolane; ureas such as N, N'-dimethylimidazolidinone; N, N-dimethylacetate Examples thereof include amides such as amides.
  • dimethyl sulfoxide and N, N'-dimethylimidazolidinone are preferably used.
  • the relative permittivity can be found in “Basic Chemical Handbook, Revised 4th Edition (II)” (Maruzen Co., Ltd.), “Solvent Handbook, 1st Edition” (Kodansha Scientific) and “137000 Chemical Products” ( Chemical Daily).
  • the amount of the aprotic polar organic solvent used is preferably 10 parts by weight or less, more preferably 0.5 to 10 parts by weight, particularly preferably 0.5 to 10 parts by weight, based on 1 part by weight of the aliphatic carboxylic acid ester compound. 0.75 to 5 parts by weight. These organic solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • reaction step for example, a metal alkoxide, an aliphatic carboxylate compound, acetonitrile, and, if desired, an aprotic polar organic solvent are mixed in an inert gas atmosphere, preferably 50 to 110. More preferably, it is carried out by a method such as heating to 60 to 10 ° C. to cause a reaction.
  • the reaction pressure at that time is not particularly limited.
  • an organic solvent incompatible with water and water are added to the reaction solution containing the metal salt of the ketonitrile compound obtained in the reaction step (A), and then mixed. And the aqueous layer using a method such as layer separation. This is the step of obtaining an aqueous layer (aqueous solution) in which the metal salt of the substance is dissolved.
  • organic solvent examples include ethers such as getyl ether and diisopropyl ether; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; halogenated aromatic hydrocarbons such as benzene and dichlorobenzene; ethyl acetate and acetic acid Esters such as butyl are exemplified, but preferably ethers, aromatic hydrocarbons, and more preferably aromatic hydrocarbons are used.
  • ethers such as getyl ether and diisopropyl ether
  • aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene
  • halogenated aromatic hydrocarbons such as benzene and dichlorobenzene
  • ethyl acetate and acetic acid Esters such as butyl are exemplified, but preferably ethers, aromatic hydrocarbons, and more preferably aromatic hydrocarbons are used.
  • These organic solvents may be used alone or as a mixture of two or more kinds.
  • lower alcohols may
  • the amount of the organic solvent is preferably such that the organic layer and the aqueous layer are separated from each other.
  • the amount is preferably 0.5 to 3 with respect to 1 part by volume of the aliphatic carboxylic acid ester compound. 0 volume parts, more preferably 1 to 10 volume parts.
  • the amount of the water to be added is not particularly limited as long as the metal salt of the ⁇ -ketonitrile compound obtained in the reaction step is completely dissolved, but is based on 1 part by volume of the aliphatic carboxylic acid ester compound. Preferably it is 1 to 50 parts by volume, more preferably 2 to 30 parts by volume.
  • reaction solution in order to prevent the reaction solution from solidifying with cooling, an organic solvent is first added to the reaction solution (reaction mixture) to increase the fluidity, and then the solution is stirred. It is preferable to add water and mix.
  • the temperature of the reaction solution at that time is preferably from 10 to 50 ° C, more preferably from 20 to 40 ° C.
  • the neutralization / extraction step is a step of neutralizing the aqueous solution containing the metal salt of / -ketonitrile compound obtained by the separation step by adding an acid, and further extracting with an organic solvent to obtain a free ⁇ -ketonitrile compound.
  • the acid used in the neutralization / extraction step include hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, acetic acid, and ammonium chloride (or an aqueous solution thereof). , Ammonium chloride (or an aqueous solution thereof) is used.
  • the amount of the acid used is not particularly limited as long as the pH value of the aqueous solution is preferably adjusted to 6 to 10.
  • the addition of the acid is preferably performed within a range where the temperature of the aqueous solution is 0 to 50 ° C.
  • the neutralization 'extraction step of the present invention (the organic solvent used here is not particularly limited as long as it is an organic solvent capable of extracting a free ⁇ -ketonitrile compound contained in an aqueous solution (in an aqueous layer).
  • organic solvents that are incompatible with water such as aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; esters such as ethyl acetate and butyl acetate; and halogenated aliphatic hydrocarbons such as dichloromethane and dichloroethane.
  • aromatic hydrocarbons or acetate esters are preferred are aromatic hydrocarbons.
  • the amount of the organic solvent to be used is not particularly limited as long as it can extract the free ⁇ -ketonitrile compound in the aqueous solution (in the aqueous layer) obtained by the neutralization.
  • a free / -ketonitrile compound can be obtained as an organic solvent solution with high purity, which can be obtained by, for example, concentration, distillation, crystallization, recrystallization, column chromatography, etc. Further separation-purification can be achieved by using a conventional method.
  • the 5-ketonitrile compound is unstable to heat. Therefore, when separating and purifying by distillation, it is desirable to use a thin-film distillation apparatus or a falling-film distillation apparatus.
  • Example 1 Synthesis of 3-Cyclopropyl-13-oxopropionitrile
  • a 100-mL-capacity glass flask equipped with a stirrer, a thermometer, a dropping funnel, and a reflux condenser was charged under a nitrogen atmosphere with sodium sodium hydroxide.
  • Og (1.0 mol) and acetonitrile 61.5 g (1.5 mol) were added, and the mixture was refluxed (82 ° C). For 6 hours.
  • 40 OmL of toluene was added and the mixture was cooled to room temperature. While maintaining the liquid temperature at 30 ° C or lower, 20 OmL of water was gradually added dropwise with stirring, and the obtained aqueous layer was separated.
  • the pH of the aqueous solution was adjusted to 7.0 by adding 135 mL (1.6 mol) of 12 M ZL hydrochloric acid, and then extracted three times with 20 OmL of toluene. Then, the obtained toluene layer was washed with 5 OmL of a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and then dried over magnesium sulfate. After filtration, the toluene layer was analyzed by high performance liquid chromatography (absolute quantification method).
  • the target 3-cyclopropyl-3-oxopropionitrile was 81.1 g (reaction yield: 74%), and 0.45 g (0.55% by mass based on the target product) of 3-oxobutyronitrile, and 0.15 g (0.18% by mass based on the target product) having a pyrimidine nucleus was. Thereafter, the mixture was concentrated under reduced pressure to obtain 80.2 g of 3-cyclopropyl-13-oxopropionitrile having a purity of 98.2% (analyzed value by high performance liquid chromatography) as a yellow liquid (isolation yield: 72 %).
  • the pH of the aqueous solution was adjusted to 7.7 by adding 95 mL (1.1 mL) of 12 mol ZL hydrochloric acid, and the mixture was extracted three times with 30 OmL of toluene.
  • the obtained toluene layer was washed with 5 OmL of a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and then dried over magnesium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 78.9 g of 4-methyl-3-oxopentanenitrile having a purity of 98.5% (area percentage by gas chromatography) as a pale yellow liquid (isolation yield: 70%). %).
  • I R Liquid film method, cm—: 3700 to 3100, 3100 to 2800, 226 3, 1725, 1468, 1389, 1306, 1048, 939
  • the target 4,4-dimethyl-3-oxopentanenitrile was found to contain 7.25 g (reaction yield 58%) and by-products 3 O-oxoptyronitrile is 0.1 Olg (0.20 mass% with respect to the target), and the compound having a pyrimidine nucleus is 0.01 g (0.14 mass% with respect to the target).
  • the mixture was concentrated under reduced pressure to obtain 7.21 g of 4,4-dimethyl-13-oxopenoxynitrile having a purity of 98.4% (area percentage by high performance liquid chromatography) as a pale yellow solid (isolated yield). Rate 57%).
  • the obtained toluene layer was washed with 5 OmL of a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, and then dried with magnesium sulfate. After filtration, the toluene layer was analyzed by high performance liquid chromatography (absolute quantification method).
  • the target 4,4-dimethyl-13-oxopenonitrile was 7.22 g (reaction yield: 58%) and the by-product 0.04 g (0.55% by mass based on the target) of the 3-oxoseptic nitrile, and 0.13 g (1.8% by mass based on the target) having a pyrimidine nucleus Had been generated.
  • Example 4 Synthesis of 3-cyclopropyl-13-oxopropionitrile
  • a 50-mL-capacity glass flask equipped with a stirrer, a thermometer, a dropping funnel and a reflux condenser was placed under a nitrogen atmosphere under a nitrogen atmosphere.
  • acetotritriol 30.8 g (0.75 mol) and dimethyl sulfoxide (20 ° Relative permittivity at C: 48.9) 50 g was added, and the mixture was reacted under reflux (82 ° C) for 6 hours. After the reaction, cool to room temperature and analyze the reaction solution by high performance liquid chromatography.
  • Example 5 Synthesis of 3-cyclopropyl-3-oxopropionitrile
  • an aprotic polar organic solvent was converted from dimethyl sulfoxide to ⁇ , ⁇ ′-dimethylimidazolidinone (dielectric constant at 25 ° C.)
  • the reaction was performed in the same manner as in Example 1 except that the ratio was changed to 37.6).
  • reaction mixture was analyzed by high performance liquid chromatography (absolute quantification method). As a result, 47.2 g (reaction yield 87%) of the target 3-cyclopropyl-13-oxopropionitrile was obtained. 0.53 g (1.1% by mass based on the target product) of by-product 3-oxoptyronitrile; 0.60 g (1.3% by mass based on the target product) of the compound having a pyrimidine nucleus Had been generated. After that, the layers were separated and neutralized / extracted in the same manner as in Example 1, and the reaction mixture was analyzed by high performance liquid chromatography (absolute quantification method).
  • the target 3-cyclopropyl-3-oxopropionitrile was 47.lg (reaction yield 86 %), 0.44 g (0.93% by mass based on the target product) of by-product 3-oxoptyronitrile, 0.41 g (0.43 g based on the target product) with a compound having a pyrimidine nucleus. 87% by mass).
  • the target 4-methyl-3-oxopentanenitrile was 43.9 g (reaction yield 79%), a by-product. 0.14 g (0.32% by mass based on the target product) of 3-oxoptyronitrile and 0.06 g (0.14% by mass based on the target product) of the compound having a bilimidine nucleus was.
  • Example 7 Synthesis of 4,4-dimethyl-3-oxopentane nitrile
  • a 10-mL-volume glass flask equipped with a stirrer, a thermometer, a dropping funnel and a reflux condenser was charged with sodium methoxy under a nitrogen atmosphere.
  • Relative permittivity: 48.9 11.62 g was added, and the mixture was reacted under reflux (82 ° C) for 6 hours.
  • the toluene layer was analyzed by high performance liquid chromatography (absolute quantification method), and the target 4,4-dimethyl-3-oxopentanenitrile was 9.76 g (reaction yield 78%), with by-products 0.03 g (0.31 mass% with respect to the target substance) of the 3'-oxobutyronitrile, and 0.01 g (0.10 g with respect to the target substance) having a pyrimidine nucleus Mass%) I was
  • a ⁇ -ketonitrile compound can be obtained from an easily available aliphatic carboxylic acid ester compound and acetonitrile with high purity and high yield by a simple method.

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Description

明 細 書 ?—ケトニトリル化合物の製法
[技術分野]
本発明は、 脂肪族カルボン酸エステル化合物から/?—ケトニトリル化合物を製 造する方法に関する。 ^ーケトニトリル化合物は、 医薬 '農薬等の合成原料とし て有用な化合物である。
[背景技術]
従来、 金属アルコキシドの存在にて、 脂肪族カルボン酸エステル化合物とァセ トニトリルを反応させて/?ーケトニトリル化合物を製造する方法としては、 例え ば、 ナトリウムエトキシド存在下、 イソ酪酸ェチルとァセトニトリルを反応させ る方法 （ J . Am. C h e m. S o c . , 5 6， 1 1 7 1 ( 1 9 3 4 ) ) やアル カリアルコラート存在下、 酢酸エステルとァセトニトリルを反応させる方法 （特 開平 6 _ 3 1 2 9 6 6号公報） が開示されている。
本発明者の検討によると、 上記の文献の方法では、 反応中に 3 _ォキソプチ口 二トリル、 ピリミジン核を有する化合物等の副生成物が生成し、 それらの副生成 物を主生成物たる^ーケトニトリル化合物に混入させることなく得ることができ ないことが判明した。 すなわち、 これまでに知られている/?—ケトニトリル化合 物を得る方法では、 高純度で収率良く/?ーケトニトリル化合物を得ることができ なかった。
本発明の課題は、 簡便な方法にて、 入手が容易な脂肪族カルボン酸エステル化 合物から、 高純度で収率良く/?ーケトニトリル化合物を得ることを可能にする、 工業的に好適な製法を提供するものである。
[発明の開示]
本発明は、 下記の工程を組合せてなる、 一般式 （3 ) ： 0
CN (3)
R'
(式中、 R1は、 脂肪族基を示す。 )
で表わされる/?ーケトニトリル化合物の製造法にある。
(A) Xで表わされる金属原子を含む金属アルコキシドの存在下にて、 一般式 (1) ：
0
R '人 (1)
OR2
(式中、 R1は、 上記と同義であり、 R2は、 反応に関与しない基を示す。 ） で示される脂肪族カルボン酸エステル化合物とァセトニトリルとを反応させて. 一般式 （ 2 ) ：
Figure imgf000004_0001
(式中、 R1と Xは、 前記と同義である。 ）
で示される/?ーケトニトリル化合物の金属塩を得る反応工程。
(B)生成した反応混合物に水と相溶しない有機溶媒と水とを添加し、 混合し たのち、 有機層と水層とを分離させることによって、 上記の 5—ケトニトリル化 合物の金属塩を含む水層 （水溶液） を得る分離工程。 ( C ) 分離した ?—ケトニトリル化合物の金属塩を含む水溶液に酸を加えて中 和し、 有機溶媒で抽出して遊離の ーケトニトリル化合物を取得する中和 ·抽出 工程。
[発明の詳細な説明]
本発明は、 (A) 金属アルコキシドの存在下、 脂肪族カルボン酸エステル化合 物とァセトニトリルを反応させて、 ?ーケトニトリル化合物の金属塩を得る反応 工程、 (B ) 反応混合物に水と相溶しない有機溶媒と水とを添加 '混合して、 有 機層と水層とを分離させて、 5—ケトニトリル化合物の金属塩を含む水層 （水溶 液） を得る分離工程、 そして （C ) 分離した ―ケトニトリル化合物の金属塩を 含む水溶液に酸を加えて中和し、 有機溶媒で抽出して遊離の/?—ケトニトリル化 合物を取得する中和 ·抽出工程を含む三つの工程によって、 高純度の /5—ケトニ トリル化合物を得る方法である。
次に、 上記の三つの工程を順次説明する。
(A) 反応工程
この反応工程は、 金属アルコキシドの存在下、 脂肪族カルボン酸エステル化合 物とァセトニトリルを反応させて/?ーケトニトリル化合物の金属塩を合成するェ 程である。
この工程において使用する脂肪族カルボン酸エステル化合物は、 前記の一般式 ( 1 ) で示される化合物である。 一般式 （1 ) において、 ： R 1は、 脂肪族基であ り、 具体的には、 例えば、 アルキル基、 シクロアルキル基又はァラルキル基を示 す。 アルキル基としては、 特に炭素原子数 1〜1 0のアルキル基が好ましく、 例 えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ブチル基、 ペンチル基、 へキシル基、 ヘプチル基、 ォクチル基、 ノニル基、 デシル基等が挙げられる。 これらの基は、 任意の異性体であうてもよい。 シクロアルキル基としては、 特に炭素原子数 3〜 7のシクロアルキル基が好ましく、 例えば、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基等が挙げられる。 これ らの基は、 任意の異性体であってもよい。 ァラルキル基としては、 特に炭素原子 数 7〜1 0のァラルキル基が好ましく、 例えば、 ベンジル基、 フエネチル基、 フ ェニルプロピル基、 フヱニルブチル基等が挙げられる。 これらの基は、 任意の異 性体であってもよい。
—般式 （1 ) の は、 反応に関与しない基であり、 その代表例としては、 炭 化水素基があり、 例えば、 アルキル基、 シクロアルキル基、 ァラルキル基又はァ リール基である。 アルキル基としては、 特に炭素原子数 1〜1 0のアルキル基が 好ましく、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ブチル基、 ペンチル基、 へキシル基、 ヘプチル基、 ォクチル基、 ノニル基、 デシル基等が挙げられる。 こ れらの基は、 任意の異性体であってもよい。 シクロアルキル基としては、 特に炭 素原子数 3〜7のシクロアルキル基が好ましく、 例えば、 シクロプロピル基、 シ クロプチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基等が挙 げられる。 これらの基は任意の異性体であってもよい。 ァラルキル基としては、 特に炭素原子数？〜 1 0のァラルキル基が好ましく、 例えば、 ベンジル基、 フエ ネチル基、 フエニルプロピル基、 フエニルブチル基等が挙げられる。 これらの基 は、 任意の異性体であってもよい。 ァリ一ル基としては、 特に炭素原子数 6〜1 4のァリ一ル基が好ましく、 例えば、 フェニル基、 トリル基、 ナフチル基、 ァン トラニル基等が挙げられる。 これらの基は、 任意の異性体であってもよい。 金属アルコキシドの金属原子 （X) としては、 例えば、 理化学辞典第 4版 （岩 波書店） に記載されている、 リチウム原子、 ナトリウム原子、 カリウム原子等の 1 A族原子、 マグネシウム原子、 カルシウム原子等の 2 A族原子、 アルミニウム 等の 3 B族原子が挙げられる。 金属アルコキシドの具体例としては、 例えば、 リ チウムメトキシド、 ナトリウムメトキシド、 カリウムメトキシド、 ナトリウムェ トキシド、 カリウムエトキシド、 カリウム t一ブトキシド等の 1 A族金属アルコ キシド；マグネシウムメトキシド、 カルシウムメトキシド等の 2 A族金属アルコ キシド；アルミニウムイソプロポキシド等の 3 B族金属アルコキシドが挙げられ るが、 好ましくはナトリウムアルコキシド、 更に好ましくはナトリウムメトキシ ドが使用される。
金属アルコキシドの使用量は、 脂肪族カルボン酸エステル化合物に対して、 好 ましくは 1 . 0〜2 . 5倍モル、 更に好ましくは 1 . 1〜2 . 0倍モルである。 これらの金属アルコキシドは、 単独又は二種以上を混合して使用しても良い。 反応工程において使用するァセトニトリルの量は、 脂肪族カルボン酸エステル 化合物 1モルに対して、 好ましくは 1 . 1〜2 . 5モル、 更に好ましくは 1 . 2 〜2 . 0モルである。
上記の反応の実施に際しては、 有機溶媒としても機能する反応原料のァセトニ トリルに加えて、 非プロトン性極性有機溶媒を存在させることが好ましい。 この 非プロトン性極性有機溶媒は、 反応に関与しないものならば、 特に限定されない が、 好ましくは 2 0〜2 5 °Cの温度範囲 （この温度鲩囲の任意の温度） における 比誘電率が 3 0〜 5 0の有機溶媒であり、 具体的には、 例えば、 ジメチルスルホ キシド等のスルホキシド類；スルホラン等のスルホン類； N , N ' —ジメチルイ ミダゾリジノン等の尿素類； N , N—ジメチルァセトアミド等のアミ ド類が挙げ られるが、 特に、 ジメチルスルホキシド、 N， N ' 一ジメチルイミダゾリジノン が好適に使用される。 比誘電率は、 「化学便覧基礎編、 改訂 4版 （I I) 」 （丸善 株式会社） 、 「溶剤ハンドブック、 第 1版」 （講談社サイエンティフィック） や 「1 3 7 0 0の化学商品」 （化学工業日報社） に記載されている。
非プロトン性極性有機溶媒の使用量は、 脂肪族カルボン酸エステル化合物 1重 量部に対して、 好ましくは 1 0重量部以下、 .さらに好ましくは 0 . 5〜1 0重量 部、 特に好ましいのは 0 . 7 5〜5重量部である。 これらの有機溶媒は、 単独又 は二種以上を混合して使用しても良い。
上記反応工程は、 例えば、 不活性ガス雰囲気にて、 金属アルコキシド、 脂肪族 カルボン酸エステル化合物、 ァセトニトリル、 そして所望により、 非プロトン性 極性有機溶媒、 を混合し、 好ましくは 5 0〜 1 1 0。 更に好ましくは 6 0〜 1 0 o °cに加熱して反応させる等の方法によって行われる。 その際の反応圧力は、 特に限定されない。
( B ) 分離工程
本発明の分離工程は、 （A) の反応工程で得られた/?—ケトニトリル化合物の 金属塩を含む反応液に、 水と相溶しない有機溶媒と水とを添加 '混合し、 次いで 有機層と水層に層分離などの方法を利用して分離させて、 ?ーケトニトリル化合 物の金属塩が溶解している水層 （水溶液） を得る工程である。 有機溶媒としては、 例えば、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル等のエーテル類；ベンゼン、 トルエン等の芳香族炭化水素類；クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼン等のハロゲ ン化芳香族炭化水素類；酢酸ェチル、 酢酸ブチル等のエステル類が挙げられるが、 好ましくはエーテル類、 芳香族炭化水素類、 更に好ましくは芳香族炭化水素類が 使用される。 これら有機溶媒は、 単独又は二種以上を混合して使用しても良く、 又、 撹拌性を高めるために、 低級アルコール類を層の分離を損なわない程度で加 えても良い。
上記有機溶媒の添加量は、 有機層と水層とが層分離するような量であることが 好ましく、 たとえば、 脂肪族カルボン酸エステル化合物 1容量部に対して、 好ま しくは 0 . 5〜3 0容量部、 更に好ましくは 1〜1 0容量部である。
前記の水の添加量は、 反応工程で得られた^ーケトニトリル化合物の金属塩を 完全に溶解させるような量であれば特に制限されないが、 脂肪族カルボン酸エス テル化合物 1容量部に対して、 好ましくは 1〜5 0容量部、 更に好ましくは 2〜 3 0容量部である。
なお、 本発明の層分離工程では、 冷却に伴って反応液が固化するのを防ぐため に、 反応液 （反応混合物） に、 先に有機溶媒を加えて流動性を高め、 次いで撹拌 下にて水を添加■混合するのが好ましい。 その際の反応液の温度は、 好ましくは 1 0〜5 0 °C、 更に好ましくは 2 0〜4 0 °Cである。
( C ) 中和 ·抽出工程 ，
中和 ·抽出工程は、 分離工程によって得られた/?ーケトニトリル化合物の金属 塩を含む水溶液に酸を加えて中和し、 更に有機溶媒で抽出して、 遊離の^ーケト ニトリル化合物を得る工程である。 この中和 ·抽出工程によって使用する酸とし ては、 例えば、 塩酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸、 メタンスルホン酸、 酢酸、 塩化アン モニゥム （又はその水溶液） 等が挙げられるが、 好ましくは塩酸、 硫酸、 塩化ァ ンモニゥム （又はその水溶液） が使用される。 酸の使用量は、 水溶液の p H値を 好ましくは 6〜 1 0にするような量であれば特に制限はない。 この酸の添加は、 水溶液の温度が、 0〜 5 0 °Cになるような範囲で行うのが好ましい。 本発明の中和 '抽出工程 (こおいて使用する有機溶媒としては、 水溶液中 （水層 中） に含まれる遊離の^—ケトニトリル化合物を抽出することが可能な有機溶媒 ならば特に限定はされないが、 例えば、 ベンゼン、 トルエン等の芳香族炭化水素 類；酢酸ェチル、 酢酸ブチル等のエステル類；ジクロロメタン、 ジクロロェ夕ン 等のハロゲン化脂肪族炭化水素類などの、 水と相溶しない有機溶媒が挙げられる が、 好ましくは芳香族炭化水素類、 あるは酢酸エステルであり、 更に好ましくは 芳香族炭化水素類である。
上記有機溶媒の使用量としては、 中和で得られた水溶液中 （水層中） の遊離の ^一ケトニトリル化合物を抽出できるような量であれば特に制限されない。 上記の中和 ·抽出工程によって、 遊離の/?ーケトニトリル化合物が有機溶媒溶 液として高純度で得られるが、 これは、 例えば、 濃縮、 蒸留、 晶析、 再結晶、 力 ラムクロマトグラフィー等による一般的な方法を利用することによって、 更に分 離 -精製することが出来る。 なお、 ；5—ケトニトリル化合物は熱に対して不安定 であるため、 蒸留で分離■精製する際には、 薄膜式蒸留装置や流下膜式蒸留装置 を用いるのが望ましい。 次に、 実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、 本発明の範囲はこれらに 限定されるものではない。
[実施例 1 ： 3—シクロプロピル一 3—ォキソプロピオ二トリルの合成] 撹拌装置、 温度計、 滴下漏斗及び還流冷却器を備えた内容積 100 OmLのガ ラス製フラスコに、 窒素雰囲気下、 ナトリウムメ トキシド 81. Og (1. 5モ ル） 、 シクロプロパンカルボン酸メチル 100. Og (1. 0モル） 及びァセト 二トリル 61. 5 g (1. 5モル） を加え、 還流下 （82°C) で 6時間反応させ た。 反応終了後、 トルエン 40 OmLを加えて室温まで冷却し、 液温を 30°C以 下に保ちながら、 撹拌下で水 20 OmLを徐々に滴下し、 得られた水層を分液し ο
次いで、 水層を氷浴中で冷却しながら、 12モル ZL塩酸 135mL (1. 6 モル） を加えて水溶液の pHを 7. 0にした後、 トルエン 20 OmLで 3回抽出 し、 得られたトルエン層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 5 OmLで洗浄したの ち、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 トルエン層を高速液体クロマトグラ フィ一により分析 （絶対定量法） したところ、 目的とする 3—シクロプロピル一 3—ォキソプロピオ二トリルが 81. 1 g (反応収率 74%) 、 副生成物である 3—ォキソプチロニトリルが 0. 45 g (目的物に対して 0. 55質量％) 、 ピ リミジン核を有する化合物が 0. 15g (目的物に対して 0. 18質量％) 生成 していた。 その後、 減圧下で濃縮し、 黄色液体として純度 98. 2% (高速液体 クロマトグラフィ一による分析値） の 3—シクロプロピル一 3—ォキソプロピオ 二トリル 80. 2 gが得られた （単離収率 72%) 。
得られた 3—シクロプロピル一 3—ォキソプロピオ二トリルめ物性値は、 下記 の通りであった。
E I -MS (m/e) ： 69 (M-CH2CN)、 C I -MS (m/e) ： 1 10 (M+l)
I R (液膜法、 cm— ： 3200〜 2900， 2261, 1713, 138 9， 1073, 953
^-NM (CDC 13, δ (ppm) ) ： 1. 05〜； L . 15 ( 2 Η, m) , 1. 18-1. 25 (2H， m) , 2. 06〜2. 15 ( 1 H, m) ， 3. 64 (2H3 s)
[参考例 1 ： 3—シクロプロピル— 3—ォキソプロピオ二トリルの合成 （層分離 工程なし） ]
実施例 1に記載した装置に、 窒素雰囲気下、 ナトリゥムメトキシド 81. 0 g (1. 5モル） 、 シクロプロパンカルボン酸メチル 100. Og (1. 0モル） 及びァセトニトリル 61. 5 g ( 1. 5モル） を加え、 還流下 （ 82 °C) で 6時 間反応させた。
反応終了後、 トルエン 40 OmLを加えて室温まで冷却し、 液温を 30°C以下 に保ちながら、 6モル ZL塩酸 28 OmL (1. 7モル） 及び水 100 mLを加 えて水溶液の pHを 2. 0にした後、 トルエン 20 OmLで 3回抽出し、 得られ たトルエン層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 5 OmLで洗浄した後、 硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 濾過後、 トルエン層を高速液体クロマトグラフィーにより 分析 （絶対定量法） したところ、 目的とする 3—シクロプロピル一 3—才キソプ 口ピオ二トリルが 72. 3 g (反応収率 66%) 、 副生成物である 3—ォキソブ チロニトリルが 0. 60g (目的物に対して 0. 83質量％) 、 ピリミジン核を 有する化合物が 1. 33g (目的物に対して 1. 8質量％) 生成していた。 その 後、 減圧下で濃縮し、 黄色液体として純度 93. 6% (高速液体クロマトグラフ ィ一による分析値） の 3—シクロプロピル一 3—ォキソプロピオニトリル 77. 2 gが得られた （単離収率 66%) 。
[実施例 2 ： 4ーメチルー 3—ォキソペンタン二トリルの合成]
実施例 1に記載した装置に、 窒素雰囲気下、 ナトリゥムメトキシド 81. 0 g- ( 1. 5モル） 、 イソ酪酸メチル 102. l g ( 1. 0モル） 及びァセトニトリ ル 61. 5 g (1. 5モル） を加え、 還流下 （82°C) で 6時間反応させた。 反 応終了後、 トルエン 40 OmLを加えて室温まで冷却し、 液温を 35。C以下に保 ちながら、 撹拌下で水 20 OmLを徐々に滴下し、 得られた水層を分液した。 次いで、 水層を氷浴中で冷却しながら、 12モル ZL塩酸 95mL (1. 1モ ル） を加えて、 水溶液の pHを 7. 7にした後、 トルエン 30 OmLで 3回抽出 し、 得られたトルエン層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 5 OmLにて洗浄した 後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 減圧下で濃縮し、 薄黄色液体として 純度 98. 5% (ガスクロマトグラフィーによる面積百分率） の 4一メチル—3 一ォキソペンタン二トリル 78. 9 gが得られた （単離収率 70%) 。
得られた 4ーメチル— 3—ォキソペンタン二トリルの物性値は、 下記の通りで あった。
E I一 MS (m/e) ： 71 (M-CH2CN) ， C I—MS (m/e) ： 1 12 (M+ 1)
I R (液膜法， cm— ： 3700〜 3100， 3100~2800, 226 3， 1725， 1468, 1389， 1306， 1048, 939
— NMR (CD C 13, δ (ppm) ) ： 1. 18 (6H， d, J = 6. 8 Hz) ， 2. 84 (1H， m) ， 3. 94 (2 H, s) [実施例 3 ： 4, 4—ジメチルー 3—ォキソペンタン二トリルの合成]
撹拌装置、 温度計、 滴下漏斗及び還流冷却器を備えた内容積 10 OmLのガラ ス製フラスコに、 窒素雰囲気下、 ナトリウムメトキシド 8. 10 g ( 0. 15モ ル） 、 ビバリン酸メチル 11. 62 g (0. 1モル） 及びァセトニトリル 6. 1 5 g (0. 15モル） を加え、 還流下 （82°C) で 6時間反応させた。 皮応終了 後、 トルエン 4 OmLを加えて室温まで冷却し、 液温を 35 °C以下に維持しなが ら、 撹拌下で水 45 mLを徐々に滴下し、 得られた水層を分液した。
次いで、 水層を氷浴中で冷却しながら、 12モル 塩酸9. 5mL (0. 1 1モル） を加えて、 水溶液の pHを 7. 7にした後、 トルエン 30mLで 3回抽 出し、 得られたトルエン層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 5 OmLで洗浄した 後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 トルエン層を高速液体クロマトグラ フィ一により分析 （絶対定量法） したところ、 目的とする 4, 4一ジメチルー 3 一ォキソペンタン二トリルが 7. 25 g (反応収率 58%) 、 副生成物である 3 一ォキソプチロニトリルが 0. O l g (目的物に対して 0. 20質量％) 、 ピリ ミジン核を有する化合物が 0. 01 g (目的物に対して 0. 14質量％) 生成し ていた。 その後、 減圧下で濃縮し、 薄黄色固体として純度 98. 4% (高速液体 クロマトグラフィーによる面積百分率） の 4， 4—ジメチル一 3—ォキソペン夕 ンニトリル 7. 21 gが得られた （単離収率 57%) 。
得られた 4， 4—ジメチル— 3—ォキソペンタン二トリルの物性値は、 下記の 通りであった。
E I -MS (m/e) ： 57 (M-CO CH2CN) ， C I -MS (m/e) ： 126 (M+ 1)
I R (液膜法， c m- ： 3000〜 2800， 2266, 1721, 1485, 1391， 1325, 1067, 935
^-NMR (CDC 13, δ" (p m) ) ： 1. 21 (9H， s) , 3. 70 (2H， s)
融点： 67. 8〜68. 7°C [参考例 2 ： 4, 4一ジメチルー 3—ォキソペンタン二トリルの合成 （層分離ェ 程なし） ]
実施例 3に記載した装置に、 窒素雰囲気下、 ナトリゥムメトキシド 8. 10 g- ( 0. 1 5モル） 、 ビバリン酸メチル 1 1. 62 g ( 0. 10モル） 及びァセト 二トリル 6. 15 g (0. 1 5モル） を加え、 還流下 （82°C) で 6時間反応さ せた。 反応終了後、 トルエン 4 OmLを加えて室温まで冷却し、 液温を 30°C以 下に保ちながら、 6モル ZL塩酸 28mL (0. 17モル） 及び水 1 0 mLを加 えて水溶液の pHを 2. 0にした後、 トルエン 2 OmLで 3回抽出し、 得られた トルエン層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 5 OmLで洗浄した後、 硫酸マグネ シゥムで乾燥した。 濾過後、 トルエン層を高速液体クロマトグラフィーにより分 析 （絶対定量法） したところ、 目的とする 4， 4ージメチル一 3—ォキソペン夕 ンニトリルが 7. 22 g (反応収率 58%) 、 副生成物である 3—ォキソプチ口 二トリルが 0. 04 g (目的物に対して 0. 55質量％) 、 ピリミジン核を有す る化合物が 0. 13 g (目的物に対して 1. 8質量％) 生成していた。 その後、 減圧下で濃縮し、 薄黄色液体として、 純度 94. 6% (高速液体クロマトグラフ ィ一による面積百分率） の 4， 4—ジメチル一 3—ォキソペンタン二トリル 7. 63 gが得られた （単離収率 58%) 。
[実施例 4 ： 3—シクロプロピル一 3—ォキソプロピオ二トリルの合成] 撹拌装置、 温度計、 滴下漏斗及び還流冷却器を備えた内容積 50 OmLのガラ ス製フラスコに、 窒素雰囲気下、 ナトリゥムメトキシド 40. 5 g (0. 75モ ル） 、 シクロプロパンカルボン酸メチル 50. 0 g ( 0. 50モル） 、 アセト^ トリル 30. 8 g (0. 75モル） 及びジメチルスルホキシド （20°Cにおける 比誘電率： 48. 9) 50 gを加え、 還流下 （82°C) で 6時間反応させた。 反 応終了後に、 室温まで冷却し、 反応液を高速液体ク口マトグラフィ一により分析
(絶対定量法） したところ、 目的とする 3—シクロプロビル一 3—ォキソプロピ ォニトリルが 47. 5 g (反応収率 87%) 、 副生成物である 3—ォキソプチ口 二トリルが 0. 6 5 g (目的物に対して 1. 4質量％) 、 ピリミジン核を有する 化合物が 0. 36 g (目的物に対して 0. 76質量％) 生成していた。 その後、 トルエン 40 OmLを加えて、 液温を 30°C以下に保ちながら、 撹拌 下で水 10 OmLをゆるやかに滴下し、 得られた水層を分液した。 次いで、 水層 を氷浴中で冷却しながら、 12モル ZL塩酸 7 OmL (0. 84モル） を加えて 水溶液の pHを 7. 0にした後、 トルエン 10 OmLで 3回抽出し、 得られたト ルェン層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 30 m Lで洗浄した後、 硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 濾過後、 トルエン層を高速液体クロマトグラフィーにより分析 (絶対定量法） したところ、 目的とする 3—シクロプロピル _ 3—ォキソプロピ ォニトリルが 45. 4 g (反応収率 83%) 、 副生成物である 3—ォキソプチ口 二トリルが 0. 15 g (目的物に対して 0. 33質量％) 、 ピリミジン核を有す る化合物が 0. 04g (目的物に対して 0. 09質量％) 生成していた。
[実施例 5 ： 3—シクロプロピル _ 3—ォキソプロピオ二トリルの合成] 実施例 4において、 非プロトン性極性有機溶媒をジメチルスルホキシドから、 Ν， Ν' 一ジメチルイミダゾリジノン （25°Cにおける比誘電率： 37. 6) に 変えたこと以外は、 実施例 1と同様に反応を行った。
反応操作工程終了後に、 反応液を高速液体クロマトグラフィーにより分析 （絶 対定量法） したところ、 目的とする 3—シクロプロピル一 3—ォキソプロピオ二 トリルが 47. 2 g (反応収率 87%) 、 副生成物である 3—ォキソプチロニト リルが 0. 53 g (目的物に対して 1. 1質量％) 、 ピリミジン核を有する化合 物が 0. 60 g (目的物に対して 1. 3質量％) 生成していた。 その後、 実施例 1と同様にして、 層分離工程、 中和 ·抽出工程を行った後に、 反応液を高速液体 クロマトグラフィーにより分析 （絶対定量法） したところ、 目的とする 3—シク 口プロピル一 3—ォキソプロピオ二トリルが 45. 3 g (反応収率 83%) 、 副 生成物である 3—ォキソプチロニトリルが 0. 04g (目的物に対して 0. 09 質量％)、 ピリミジン核を有する化合物が 0. 15g (目的物に対して 0. 33 質量％) 生成していた。
[参考例 3 ： 3—シクロプロピル— 3—ォキソプロピオ二トリルの合成 （層分離 工程なし] 実施例 4に記載した装置に、 窒素雰囲気下にて、 ナトリウムメトキシド 40. 5 g (0. 75モル） 、 シクロプロパンカルボン酸メチル 50. 0 g ( 0. 50 モル） 、 ァセトニトリル 30. 8 g (0. 75モル） 及びジメチルスルホキシド (20°Cにおける比誘電 ： 48. 9) 50 gを加え、 還流下 （82°C) で 6時 間反応させた。 反応終了後、 室温まで冷却し、 反応液を高速液体クロマトグラフ ィ一により分析 （絶対定量法） したところ、 目的とする 3—シクロプロピル一 3 一ォキソプロピオ二トリルが 47. lg (反応収率 86%) 、 副生成物である 3 一ォキソプチロニトリルが 0. 44g (目的物に対して 0. 93質量％) 、 ピリ ミジン核を有する化合物が 0. 41 g (目的物に対して 0. 87質量％)生成し ていた。
次いで、 トルエン 40 OmLを加えて、 液温を 30°C以下に保ちながら、 12 モル ZL塩酸 5.6. 7mL (0. 68モル） 及び水 100 mLを加えて水溶液の pHを 2. 0にした後、 トルエン 10 Om'Lで 3回抽出し、 得られたトルエン層 を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 3 OmLで洗浄した後、 硫酸マグネシウムで乾 燥した。 濾過後、 トルエン層を高速液体クロマトグラフィーにより分析 （絶対定 量法） したところ、 目的とする 3—シク.口プロピル一 3—ォキソプロピオ二トリ ルが 44. 2 g (反応収率 81%) 、 副生成物である 3—ォキソプチロニトリル が 0. 16 g (目的物に対して 0. 36質量％) 、 ピリミジン核を有する化合物 が 0. 40g (目的物に対して 0. 90質量％) 生成していた。
[実施例 6 ： 4一メチル—3—ォキソペンタン二トリルの合成]
実施例 4に記載した装置に、 窒素雰囲気下、 ナトリウムメトキシド 40. 5 g
(0. 75モル） 、 イソ酪酸メチル 51. 1 (0. 50モル） 、 ァセトニトリ ル 30. 8 g (0. 75モル） 及びジメチルスルホキシド （20°Cにおける比誘 電率： 48. 9) 51 gを加え、 還流下 （ 82 °C) で 6時間反応させた。 反応終 了後、 室温まで冷却し、 反応液を高速液体クロマトグラフィーにより分析 （絶対 定量法） したところ、 目的とする 4—メチル—3—ォキソペンタン二トリルが 4 6. 1 g (反応収率 83%) 、 副生成物である 3—ォキソプチロニトリルが 0. 23 g (目的物に対して 0. 50質量％) 、 ピリミジン梭を有する化合物が 0. 41 g (目的物に対して 0. 89質量％) 生成していた。
その後、 トルエン 10 OmLを加えて、 室温まで冷却し、 液温を 30°C以下に 保ちながら、 撹拌下で水 1 0 OmLを徐々に滴下し、 得られた水層を分液した。 次いで、 水層を氷浴中で冷却しながら、 12モル ZL塩酸 56. 5mL (0. 6 8モル） を加えて水溶液の pHを 7. 0にした後、 トルエン 10 OmLで 3回抽 出し、 得られたトルエン層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 3 OmLで洗浄した 後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過した後、 トルエン層を高速液体クロマト グラフィ一により分析 （絶対定量法） したところ、 目的とする 4ーメチルー 3— ォキソペンタン二トリルが 43. 9 g (反応収率 79%) 、 副生成物である 3— ォキソプチロニトリルが 0. 14 g (目的物に対して 0. 32質量％) 、 ビリミ ジン核を有する化合物が 0. 06 g (目的物に対して 0. 14質量％) 生成して いた。
[実施例 7 ： 4， 4一ジメチルー 3—ォキソペンタン二トリルの合成] 撹拌装置、 温度計、 滴下漏斗及び還流冷却器を備えた内容積 10 OmLのガラ ス製フラスコに、 窒素雰囲気下、 ナトリウムメトキシド 8. 10 g (0. 1 5モ ル） 、 ビバリン酸メチル 1 1. 62 g (0. 10モル） 、 ァセトニトリル 6. 1 5 g (0. 1 5モル） 及びジメチルスルホキシド （20°Cにおける比誘電率： 4 8. 9) 1 1. 62 gを加え、 還流下 （82°C) で 6時間反応させた。 その後、 トルエン 23mLを加えて室温まで冷却し、 液温を 30°C以下に保ちながら、 撹 拌下で水 23 mLを徐々に滴下し、 得られた水層を分液した。
次いで、 水層を氷浴中で冷却しながら、 12モル L塩酸 14mL (0. 17 モル） を加えて、 水溶液の pHを 7. 0にした後、 トルエン 3 OmLで 3回抽出 し、得られたトルエン層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 3 OmLで洗浄したの ち、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 トルエン層を高速液体クロマトグラ フィ一により分析 （絶対定量法） したところ、 目的とする 4， 4—ジメチルー 3 —ォキソペンタン二トリルが 9. 76 g (反応収率 78%) 、 副生成物である 3 '—ォキソプチロニトリルが 0. 03 g (目的物に対して 0. 3 1質量％) 、 ピリ ミジン核を有する化合物が 0. 0 1 g (目的物に対して 0. 10質量％) 生成し ていた。
[参考例 4 ： 4， 4—ジメチル— 3—ォキソペンタン二トリルの合成 （層分離ェ 程なし） ]
実施例 4に記載した装置に、 窒素雰囲気下、 ナトリウムメトキシド 40. 5 g ' ( 0. 75モル） 、 ビバリン酸メチル 58. 1 g ( 0. 50モル） 、 ァセトニト リル 30. 8 g (0. 75モル） 及びジメチルスルホキシド （20°Cにおける比 誘電率： 48. 9) 58. 1 をカロぇ、 還流下 （82°C) で 6時間反応させた。 次いで、 トルエン 40 OmLを加えて、 液温を 30°C以下に保ちながら、 12モ ル 塩酸56. 7mL (0. 68モル） 及び水 100 mLを加えて水溶液の p Hを 2. 0にした後、 トルエン 10 OmLで 3回抽出し、 得られたトルエン層を 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 3 OmLで洗浄した後、 硫酸マグネシウムで乾燥 した。 濾過した後、 トルエン層を高速液体クロマトグラフィーにより分析 （絶対 定量法） したところ、 目的とする 4, 4ージメチル一 3—ォキソペンタン二トリ ルが 48. 7 g (反応収率 78%)、 副生成物である 3—ォキソプチロニトリル が 0. 20g (目的物に対して 0. 42質量％) 、 ピリミジン核を有する化合物 が 0. 28 g (目的物に対して 0. 57質量％) 生成していた。
[実施例 8 ： 3—ォキソペンタン二トリルの合成]
実施例 7に記載した装置に、 窒素雰囲気下、 ナトリゥムメトキシド 8. 10 g (0. 15モル） 、 プロピオン酸メチル 8. 81 g ( 0. 10モル） 、 ァセトニ トリル 6. 15 g (0. 15モル） 及びジメチルスルホキシド （20°Cにおける 比誘電率： 48. 9) 11. 62 gを加え、 還流下 （ 82 °C) で 6時間反応させ， た。 その後、 トルエン 2 OmLを加えて室温まで冷却し、 液温を 30°C以下に保 ちながら、 撹拌下で水 2 OmLを徐々に滴下し、 得られた水層を分液した。
次いで、 水層を氷浴中で冷却しながら、 12モル ZL塩酸 14mL (0. 17 モル） を加えて水溶液の pHを 7. 0にした後、 トルエン 2 OmLで 3回抽出し、 得られたトルエン層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 30 mLで洗浄した後、 硫 酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 トルエン層を高速液体クロマトグラフィー により分析 （絶対定量法） したところ、 目的とする 3—ォキソペンタン二トリル が 6. 11 g (反応収率 63%) 、 副生成物である 3—ォキソプチロニトリルが 0. 03 g (目的物に対して 0. 49質量％) 、 ピリミジン核を有する化合物が 0. 01 g (目的物に対して 0. 16質量％) 生成していた。
[実施例 9 ： 4一フエニル— 3—ォキソプチロニトリルの合成]
実施例 7に記載した装置に、 窒素雰囲気下、 ナトリゥムメトキシド 8. 10 g
( 0. 15モル）、 フェニル酢酸メチル 15. 02 g (0. 10モル） 、 ァセト 二トリル 6. 15 g (0. 15モル） 及びジメチルスルホキシド （20°Cにおけ る比誘電率： 48. 9) 15. 02gを加え、 還流下 （82°C) にて 4時間反応 させた。 そののち、 トルエン 3 OmLを加えて室温まで冷却し、 液温を 30 °C以 下に維持しながら、 撹拌下で水 5 OmLを徐々に滴下し、 得られた水層を分液し た。
次に、 水層を氷浴中で冷却しながら、 12モル/ L塩酸 14mL (0. 17モ ル） を加えて水溶液の pHを 7. 0にした後、 トルエン 3 OmLで 3回抽出し、 得られたトルエン層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 30 m Lで洗浄した後、 硫 酸マグネシゥムで乾燥した。 濾過後、 トルェン層を高速液体ク口マトグラフィ一 により分析 （絶対定量法） したところ、 目的とする 4一フ？二ルー 3—ォキソブ チロニトリルが 11. 11 g (反応収率 70%)、 副生成物である 3—才キソブ チロニトリルが 0. 03g (目的物に対して 0. 27質量％) 、 ピリミジン核を 有する化合物が 0. O lg (目的物に対して 0. 09質量％) 生成していた。
[産業上の利用可能性]
本発明を利用することにより、 簡便な方法にて、 入手が容易な脂肪族カルボン 酸エステル化合物とァセトニトリルとから、 高純度で、 収率良く、 ^—ケトニト リル化合物を得ることができる。

Claims

請 求 の 範 囲
1. (A) Xで表わされる金属原子を含む金属アルコキシドの存在下、 一般式 (1) ：
Figure imgf000019_0001
(式中、 R1は、 脂肪族基を示し、 R2は、 反応に関与しない基を示す。 ） で示される脂肪族カルボン酸エステル化合物とァセトニトリルとを反応させて. 一般式 （ 2 ) ：
Figure imgf000019_0002
(式中、 R1と Xは、 前記と同義である。 ）
で示される/?—ケトニトリル化合物の金属塩を得る反応工程、
(B) 生成した反応混合物に水と相溶しない有機溶媒と水とを添加し、 混合し たのち、 有機層と水層とを分離させることによって、 上記の/?ーケトニトリル化 合物の金属塩を含む水層 （水溶液） を得る分離工程、 そして
(C)分離した ?ーケトニトリル化合物の金属塩を含む水溶液に酸を加えて中 和し、 有機溶媒で抽出して遊離の/?ーケトニトリル化合物を取得する中和 ·抽出 工程、
を含む、 一般式 （ 3 ) ：
Figure imgf000020_0001
(式中、 R1は、 前記と同義である。 ）
で示される/?—ケトニトリル化合物の製造法。
2. 金属アルコキシドの存在下での脂肪族カルボン酸エステル化合物とァセト 二トリルとの反応を、 非プロトン性極性有機溶媒の存在下にて行なう請求の範囲 1に記載の製造法。
3. 非プロトン性極性有機溶媒が、 20〜25°Cの温度範囲における比誘電率 が 30〜50の有機溶媒である請求の範囲 2に記載の製造法。
4. 20-25 °Cの温度範囲における比誘電率が 30〜 50の有機溶媒が、 ジ メチルスルホキシドまたは N, N， 一ジメチルイミダゾリジノンである請求の範 囲 3に記載の製造法。
5. ァセトニトリルの使用量が、 脂肪族カルボン酸エステル化合物 1モルに対 して、 1. 1~2. 5モルである請求の範囲 1に記載の製造法。
6. 金属アルコキシドの存在下での脂肪族カルボン酸エステル化合物とァセト 二トリルとの反応を 50〜110°Cの範囲め温度で行なう請求の範囲 1に記載の
7. (B) の分離工程において、 生成した反応混合物に水と相溶しない有機溶 媒を添加した後、 該有機溶媒溶液を撹拌しながら、 水を添加し、 混合する請求の 範囲 1に記載の製造法。
8. (C) の中和 ·抽出工程にて、 ^—ケトニトリル化合物の金属塩を含む水 溶液に酸を加えて p H 6 ~ 10の範囲になるように中和する請求の範囲 1に記載 の製造法。
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