WO2002042284A1

WO2002042284A1 - Derives de piperazine dibenzosuberanyle et agents surmontant la resistance aux medicaments contenant ces derives

Info

Publication number: WO2002042284A1
Application number: PCT/JP2001/010128
Authority: WO
Inventors: Tsutomu Takeuchi; Hiroaki Takayanagi; Seiki Kobayashi; Yumiko Osa; Yumiko Suzuki; Yoko Sato; Masakazu Sakaguchi; Yoshiyuki Miyata
Original assignee: Pola Chemical Industries, Inc.
Priority date: 2000-11-22
Filing date: 2001-11-20
Publication date: 2002-05-30
Also published as: US20040029895A1; US6881841B2; EP1336608A4; AU2002214331B2; CA2429539A1; JP4189472B2; AU1433102A; JPWO2002042284A1; EP1336608A1

Description

明細書ニルピペラジン誘導体および該誘導体を含む薬剤耐性克服剤技術分野

本発明は、薬剤耐性を有する疾病素因の治療に有用な新規ジベンゾスベラニルピぺラジン誘導体およびその塩、および該化合物を有効成分とする医薬組成物に関する。背景技術

感染症や癌の化学療法は、かっては、これらの疾病の治療手段として非常に有用な方法であり、多くの感染症が克服され、又、癌の完全治癒も夢ではないと思われていた。この様な感染症としては、例えば、死の病と思われていた結核や、熱帯地方の開発を阻害していた黄熱病、デング熱、マラリア、リーシュマニア等が挙げられる。この様な化学療法に対して近年、薬剤耐性株が出現している。即ち、従来まで有効であった薬剤が殆ど効かない株の出現である。しかもこの様な耐性株は、曝露された薬剤のみならず、多くの未だ曝露されたことの無い薬剤に対しても耐性を有するため、この様な耐性株に感染すると治療手段を失ってしまい、既に克服されたと思われていた疾病が再び流行する兆しが見られている。又、この様な耐性株の出現は癌の化学療法にも現れており、再発時の癌に対しては化学療法剤の効果が激減する現象が多数経験されている。そして、そのメカニズムは、何れも A T P作動性ポンプ（A B Cポンプ）類の働きによるものであることが判明している。これらの耐性癌或レゝは耐性病原菌に於ける A B Cポンプの遺伝子構造は多くの類似点が見いだされており、極めて近似した機構であることが推定されている。 >

この様な薬剤耐性を有する疾病素因に対して、後記一般式（Π ) の R ¹が水素原子であり、 R ²がォキシ（又はチォ）芳香族炭化水素であるジベンゾスベラ二ルピペラジン類が、この様な薬剤耐性を克服する作用、即ち、薬剤と共に投与すると疾病素因の薬剤に対する感受性が高まるような作用を有することが知られている。しかしながら、この様な作用においても感受性が非耐性株と同等に戻らない場合があり、更に強い薬剤耐性克服作用を有する物質、即ち、耐性を獲得した疾病素因に対して薬剤に対する感受性を回復せしめる作用に優れる物質の開発が望まれていた。

本発明は、耐性を獲得した疾病素因に対して薬剤に対する感受性を回復せしめる作用、即ち耐性克服作用、に優れる物質を提供することを課題とする。発明の開示

本発明者らは、この様な状況に鑑みて、更に強い薬剤耐性克服作用を有する物質を求めて鋭意研究努力を重ねた結果、下記に示す一般式（I ) に表されるジべンゾスベラ二ルビペラジン誘導体に強い薬剤耐性克服作用を見いだし、発明を完成させるに至った。

即ち、本発明は、一般式（I )：

(式（I ) 中、 Rは、複素原子を含む置換基を有してもよい、脂肪族炭化水素基を示す）で表されるジベンゾスベラ二ルビペラジン誘導体又はその生理的に許容される塩（生理的許容塩）を提供するものである。

本発明はまた、一般式（I ) で表されるジベンゾスベラ二ルビペラジン誘導体及び生理的に許容されるその塩から選ばれる 1種又は 2種以上を含有する医薬組成物、特に有害微生物の薬剤耐性を克服するための医薬組成物を提供するものである。

本発明はまた、一般式（ I ) で表されるジベンゾスベラ二ルビペラジン誘導体及び生理的に許容されるその塩から選ばれる 1種又は 2種以上の、医薬、特に有害微生物の薬剤耐性を克服するための医薬製造のための使用を提供するものである。

本発明はまた、一般式（I ) で表されるジベンゾスベラ二ルビペラジン誘導体及び生理的に許容されるその塩から選ばれる 1種又は 2種以上の有効量を投与することを特徴とする有害微生物の薬剤耐性を克服するための方法を提供するものである。発明を実施するための最良の形態

本発明の化合物は、上記一般式（I ) で表される構造を有する。上記式（I ) の Rで示される脂肪族炭化水素基は、炭素数 2〜3 0、好ましくは 3〜2 0、特に好ましくは 3〜 1 0の、直鎖又は分岐鎖構造のものが好ましい。さらに当該脂肪族炭化水素基のうち、二重結合および Z又は三重結合を 1個以上、好ましくは 1〜2個有するものが好ましい。当該脂肪族炭化水素基は、 5個まで、好ましくは 2個までの、複素原子含有置換基を有していてもよい。ここで複素原子としては、酸素原子、窒素原子、硫黄原子又は燐原子などが例示でき、これらの内酸素原子が好ましい。複素原子含有置換基としては、水酸基、ァシル基又はァシルォキシ基、特に水酸基、炭素数 1〜4のァシル基および炭素数 1〜4のァシルォキシ基が好ましく、水酸基および炭素数 1〜 4のァシルォキシ基がさらに好ましい。一般式（I ) で表される化合物の中で特に好ましいものは、一般式（I I )：

(式（ I I ) 中、 R ¹は、水素原子であるか、又は水酸基、炭素数 1〜4のァシル基もしくは炭素数 1〜4のァシルォキシ基を有してもよい炭素数 1〜 4のアルキル基を示し； R²は、炭素数 1〜4のァシル基、炭素数 1〜4のァシルォキシ基およびノ又は水酸基を有していてもよい、炭素数 2〜 3 0の脂肪族炭化水素基を示す）で表される化合物である。

R ¹で示される炭素数 1〜4のアルキル基としては、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t 一ブチル基が挙げられる。当該アルキル基の置換基としては、例えばァセチル基又はプロピオニル基等の炭素数 1〜4のァシル基；ァセトキシ基、プロピオニルォキシ基等の炭素数 1〜4のァシルォキシ基；水酸基が挙げられる。

R²としては直鎖又は分岐鎖構造を有する、炭素数 2〜3 0、好ましくは 2〜 2 0、特に好ましくは 2〜 1 0の脂肪族炭化水素基が好ましい。このうち二重結合および Z又は三重結合を 1個又は 2個有するものが特に好ましい。該脂肪族炭化水素基は、炭素数 1〜4のァシル基、炭素数 1〜4のァシルォキシ基、又は水酸基のような置換基を有していても良い。これらのァシル基及びァシルォキシ基の例としては、 R ¹のアルキル基に置換するものと同じものが挙げられる。 R ¹およびの少なくとも一方が水酸基、ァシル基又はァシルォキシ基を有するのが好ましい。

本発明の一般式（ I ) 又は一般式（I I ) に示される化合物の中で特に好ましい化合物としては、下記の化合物が例示される：

下記式：

で表される 1—ジベンゾスベラニル _ 4一（2—ヒドロキシデカン— 9—ェン' 1_ィル）ピぺラジン（化合物 1)、

式：

で表される 1—ジベンゾスベラニル— 4— (2—ヒドロキシ— 7—ォクテニル）ピぺラジン（化合物 2)、

己式：

で表される 1—ジベンゾスベラニル—4— (2—ヒドロキシ— 5—へキセニル）ピぺラジン（化合物 3)、

下記式：

で表される 1—ジベンゾスベラニル—4_ (2—ヒドロキシ— 3—ブテニル）ピペラジン（化合物 4)、

下記式：

で表される 1ージベンゾスベラニル— 4— ( —ヒドロキシブタン— 3—ェン一 2—ィル）ピぺラジン（化合物 5)、

下記式：

で表される 1—ジベンゾスベラニル— 4— (4ーヒドロキシ— 2—プチニル）ピペラジン（化合物 6)、

F記式：

で表される 1—ジベンゾスベラニル— 4— ( 4ーァセトキシ— 2—プチニル）ピ

(化合物 7 ) および

で表わされる 1—ジベンゾスベラニル一 4— ( 2—ヒドロキシデ力ニル）ピペラジン（化合物 8 )。

式（I ) 又は（I I ) の化合物は、例えば次の A法又は B法のようにして製造することができる。

A法：それぞれ市販されているジベンゾスベラニルクロリドとピペラジンとをァルカリ存在下縮合してジベンゾスベラ二ルビペラジンを得、これと、脂肪族炭化水素を酸化して得られる脂肪族エポキシドとを、開環縮合させる方法。

B法：前記ジベンゾスベラニルピペラジンと、ポリオールの 1個の水酸基をのぞいて保護したものを塩化チォニル等のハ口ゲン化剤で処理して得られるクロリドとを、アルカリの存在下で縮合し、脱保護する方法。

上記の A法および B法において、開環縮合反応および縮合反応の反応温度は室温程度が好ましい。反応時間は数時間〜 2 4時間程度であり、これは反応温度により異なる。

本発明の化合物は、酸で処理して塩として使用することもできる。使用可能な生理的に許容される塩としては、炭酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩などの鉱酸塩；およびクェン酸塩、蓚酸塩などの有機酸塩が例示され、炭酸塩が特に好ましい。

本発明の化合物及び Z又はその塩は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（M R S A)、バンコマイシン耐性腸球菌（V R E )、耐性結核菌、耐性大腸菌、耐性マラリア原虫、耐性リーシュマニア原虫などの有害微生物の抗微生物剤に対して耐性を獲得した有害病原微生物に対して、薬剤に対する耐性を下げる作用を有する。本発明の化合物及び Z又はその塩を化学療法剤とともに投与すると、前記耐性病原微生物の薬剤耐性が下がるため、以前は奏功しなかった化学療法剤でも、効果を発揮することができるようになる。この様な感受性が回復される薬剤としては、クロ口キン、メフロキン等の抗マラリア薬；アンチモン系薬剤等の抗リーシユマニァ薬等の抗原虫剤；ぺニシリン系、セファロスポリンゃセファロスポロール系、ニューキノロン系、アミノグリコシド系、ペプチド系の抗生物質；リファンピシリンやストレプトマイシン等の抗結核剤；ァドリアマイシン、マイトマイシン、シスブラチン、 5 F U等の抗ガン剤等が例示できる。これらの薬剤の疾病素因には、何れも薬剤耐性株が出現している。薬剤耐性低下作用が認められていたベラパミルや三環系化合物は、薬剤に対する耐性を下げる作用が発現する以前に主薬効が発現しているため、実用化されなかったが、本発明の化合物はカルシウム拮抗作用ゃ抗鬱作用や睡眠導入作用を有さないため、耐性克服作用発現域に於いて、副作用を発現しない。

本発明の医薬組成物は、上記本発明の化合物及び Z又はその塩を有効成分として含有する。本発明の化合物の投与経路が特に限定されないことから、本発明の医薬組成物は、既に知られている種類の医薬剤形であれば、特段の限定することなく使用することができ、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、溶液剤、凍結乾燥製剤、オイルゲル製剤、水性ゲル製剤等、何れの形態も可能である。顆粒剤、錠剤、カプセル剤は被覆処理も可能であり、ヒドロキシプロピルセルロース等の水溶性樹脂、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セラック、オイドラギット等の腸溶性皮膜、糖衣などをコーティングすることも可能である。この様な製剤化のためには、本発明の化合物やその塩以外に、通常医薬製剤で使用される製剤化のための任意成分を含有することができる。この様な任意成分としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、着色剤、嬌味嬌臭剤、分散剤、乳化剤、安定剤、 P H調整剤、等張剤などを例示することができる。これらの有効成分と任意成分とを常法に従つて処理することにより、本発明の医薬組成物を製造することができる。本発明の医薬組成物は、本発明の化合物及びその塩の耐性克服効果を医学的に得るために好適なものであるが、上記本発明の化合物又はその塩を有効成分とする限り、これ以外の薬効で医薬組成物として用いる場合も本発明の医薬組成物の技術的範囲に属するものである。

本発明の化合物を耐性克服のために使用する場合、その投与経路は特に限定されず、経口投与、静脈内、動脈内、腹腔内などへの注射、又は点滴による投与、座剤による直腸内投与などが例示できるが、経口投与又は直腸内投与が好ましい。前記耐性克服効果を発現するための、本発明の化合物及び Z又はその塩の好ましい投与量は、製剤の剤形によっても異なるが、大凡、成人 1人（体重 6 0 k g ) 1日当たり 1 0〜1 0 0 0 m g、好ましくは 5〜 5 0 O m gを 1回〜数回に分けて投与するのが好ましい。実施例

以下に、実施例を挙げて本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明はこれら実施例にのみ限定されない。

実施例 1 ： 1ージベンゾスベラ二ルー 4— ( 2—ヒドロキシデカン一 9 _ェン—

1—ィル）ピぺラジン（化合物 1 ) の調製

ピぺラジンとジべンゾスベラニルクロライドとを当量反応させてジベンゾスベラニルビペラジンを得、このジベンゾスベラニルピペラジン 1重量部と、 1 , 2 —エポキシデカン— 9ーェン 2重量部とを、モレキュラーシーブ 4 Aを加えた後、メタノール 1 0 0重量部に溶かし、 1， 5—ジァザビシクロ [5, 4， 0] ゥンデカー 5—ェン（以下、 DBUと記す） 0. 5重量部を加え、 1時間還流し、溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ノルマルへキサン：酢酸ェチル二 1 0 ： 1→クロ口ホルム：メタノール = 1 0 : 1) で精製して、標題の化合物 1を 0. 7重量部（収率 2 9. 1 %) 得た。機器分析データを下記に示す。

MS (FAB) :m/z 432 (M) +

Ή-NMR (400MHz, CDC1₃) δ 1.25 - 1.50 (8H，ブロード（broad)， Η-7' , 4' , 5' , 6', 3')， 2.04 (2Η, m, Η-8')， 2.22 (1Η, dd， Η - l' a), 2.26 (1Η， dd, H-l'b), 2.29 - 2.70 (8H，ブロード， H-12, 14, 13, 15), 2.80 (2H, ddd， H-10a, 11a), 3.61 (1H, qd, H-2'), 3.97 (1H, s, H-5), 4.00 (2H, ddd, H-10b, lib), 4.93 (1H, qd, H - 10a'), 4.99 (1H, qd, Η-10'b), 5.81 (1H， qd, H_9')， 7.04 - 7.20 (8H，ベンゼン）；

¹³C-NMR(100MHz, CDC1₃) δ ： 25.53 (C- 3'), 28.82 (C-7')， 29.02 (C_5')， 29.61 (C - 6')， 31.69 (C- 10, 11)， 33.75 (C_8')， 34.89 (C - 4')， 51.95, 53.5 (N-CH2) , 64.05 (C— ), 66.06 (C - 2')， 79.02 (C-5), 114.11 (C-10')， 139.59 (C- 9'), 125.42, 127.63, 130.67, 139.12, 139.21, 139.24 (ベンゼン）.

実施例 2 ： 1ージベンゾスベラニル— 4一（2—ヒドロキシ _ 7—ォクテニル）

(化合物 2) の調製

実施例 1で 1, 2—エポキシデカン一 9一ェンを 1 , 2—エポキシ— 7—ォクテンに代えた以外は同様に処理して、標題の化合物 2を 0. 7重量部（収率 1 8. 0 %) 得た。機器分析結果を下記に示す。

MS (FAB)： m/z 404 (M) +

Ή-NMR (400MHz, CDC") δ： 1.30 - 1.50 (6Η, ブロード， Η-4' , 5' , 3')， 2.04

(2Η，ブロード， Η-6'), 2.44 (2Η, ブロード， Η- Γ), 2.46 - 2.70 (8Η, ブロード， H-12, 13, 14， 15), 2.80 (2H, ddd, H-lOa, 11a), 3.80 (2H, ブロード， H— 3.95 (2H, ddd, H-lOb, lib), 4.03 (1H, s, H- 5)， 4.93 (1H， qd, H - 8' a), 4.98(1H, qd, H-8' b) , 5.79 (1H， qd, H-7'), 7.04 - 7.20 (8H，ベンゼン）；

¹³C-NMR(100MHz, CDC1₃) δ： 24.93 (C- 4')， 28.87 (C-5')， 31.75 (C- 10， 11), 33.61 (C- 6')， 34.76 (C一 3')， 50.43, 53.88 (N-CH₂) , 64.15 (C—Γ), 65.68 (C- 2')， 78.49 (C-5), 114.39 (C_8')， 139.55 (C- 7'), 125.63, 127.89, 130.73, 130.89, 138.44, 138.75 (ベンゼン）.

実施例 3 ： 1—ジベンゾスベラニル _ 4一（2—ヒドロキシ— 5 _へキセニル）ピぺラジン（化合物 3) の調製

実施例 1において、 1， 2—エポキシデカン一 9—ェンを 1， 2—エポキシ— 5—へキセンに代え、そして DBUをトリエチルァミンに代えて同様に処理し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) で精製して、標題の化合物 3を 0. 9重量部（収率 48. 4%) 得た。機器分析結果を下記に示す。

質量スぺクトル (EI) :m/z376 (M) ⁺

MS (EI) :m/z 376 (M)⁺

Ή-NMR (300MHz, CDC1₃) (5 :1.47 (2H, m, H— 3')， 2.16 (2H， m， H-4')， 2.37 (2H， m, H— Γ), 2.3 一 2.70 (8H, ブロード， H— 12〜15)， 2.79 (2H, ddd, H-lOa, 11a)， 3.64 (2H, qd, H-2'), 3.96 (1H, s, H-5), 3.99 (2H, ddd, H-lOb, lib), 4.94 (1H， qd, Η-6'a), 5.02 (1H, qd, H - 6'b), 5.82 (1H， m, H-5'), 7.03 ― 7.20 (ベンゼン）;

¹³C-NMR (75MHz, CDC1₃) δ ： 29.84 (C— 4'), 31.72 (C- 10， 11), 34.07 (C-3')，

51.69, 53.48, 53.45 (N-CH₂) , 63.92 (C - 1'), 65.52 (C— 2')， 79.03 (C-5),

114.58 (C- 6'), 138.48 (C-5'), 126.45, 127.66, 130.70 (ベンゼン）.

実施例 4 ： 1ージベンゾスベラ二ルー 4 _ (2—ヒドロキシ _ 3—ブテニル）ピペラジン（化合物 4) および 1—ジベンゾスベラ二ルー 4— (1—ヒドロキシブタン— 3—ェンー 2 _ィル）ピぺラジン（化合物 5) の調製

実施例 1の 1, 2—エポキシデカン一 9—ェンを 1， 2—エポキシ— 3—ブテンに代えて同様に処理して、化合物 4及び化合物 5の混合物を得た。この混合物を更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ノルマルへキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1→1 ： 2) で精製し、標題の化合物 4を 0. 6重量部（収率 37. 2%) と化合物 5を 0. 25重量部（収率 1 7. 3%) とを得た。機器分析結果を下記に示す。

化合物 4

MS(EI) :m/z 348(M-H) ⁺

Ή-NMR (600MHz, CDC1₃) δ ： 2.29 - 2.64 (8Η，ブロード， Η- 12， 13, 14, 15)， 2.36 (2Η, td， H-l' a, H-l'b), 2.79, 2.80 (2H, ddd, H-lOa, 11a), 3.97 (1H, s, H-5), 3.99, 4.00 (2H, ddd, H-lOb, lib), 4.11 (1H， qd, H— 2'), 5.13 (1H, qd, H-4' a) , 5.31 (1H， qd, H— 4'b), 5.75 (1H， qd, H— 3')， 7.05 - 7.18 (ベンゼン）；

¹³C-NMR (75MHz, CDC1₃) δ ： 31.72, 31.74 (C- 10， 11), 51.90, 53.42 (N-CH₂) , 63.53 (C— Γ), 67.65 (C— 2'), 79.04 (C— 5)， 115.74 (C-4')， 138.41 (C_3')， 125.46, 127.69, 130.71, 139.19， 139.61 (ベンゼン）,

mp 93°C

化合物 5

MS (EI) :m/z 348(M-H) ⁺

Ή-NMR (300MHz, CDC1₃) δ ： 2.22 - 2.66 (8H, ブロード， Η- 12, 13， 14, 15), 2.76, 2.82 (2Η, ddd, H - 10a, 11a), 3.05 (1H, qd, H-2'), 3.49, 3.51 (2H, dd， H- l'a， H-l'b), 3.96 (1H， s, H-5), 3.98, 4.00 (2H, ddd, H-lOb, lib), 5.15 (1H， qd, H-4' b) , 5. 5 (1H, qd, H-4' a), 5.72 (1H, qd, H_3')， 7.00 - 7.40 (ベンゼン）: ^l3C-NMR(100MHz, CDC1₃) δ :31.74 (C - 10， 11), 52.22 (N-CH₂) , 60.38 (C-l')， 68.17 (C-2')， 79.07 (C- 5)， 119.63 (C_4' )， 133.07 (C - 3'), 125.43, 127.66, 130.68， 139.22, 139.60， 139.64 (ベンゼン）,

m 123 :

実施例 5 ： 1—ジベンゾスベラニル— 4一（4—ヒドロキシー 2—プチニル）ピペラジン（化合物 6) および 1—ジベンゾスベラニル—4— (4—ァセトキシー 2—プチニル）ピぺラジン（化合物 7) の調製

1, 4ーブチンジオール 10重量部をピリジン 200重量部に溶解し、氷冷しながら、無水酢酸 20重量部を滴下し、 2時間反応させた後、減圧濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロ口ホルム：酢酸ェチル = 1 : 1) で精製して、モノァセチンを得た。モノァセチン 14重量部を 20重量部の無水ベンゼンに溶解し、これをピリジンと塩化チォニル 17重量部を溶かした無水ベンゼン溶液に滴下し、 60 で終夜加熱した後、等量の水とジクロロメタンで液液抽出し、ジクロロメタン層を取り、濃縮して反応物を得た。別途、ジベンゾスベラニルピペラジン 14重量部をジメチルホルムアミド 100重量部に溶かし、これに、 14重量部の DBUとジメチルホルムアミドに溶解した前記反応物とを滴下し、終夜室温で攪拌した。反応液を濃縮した後、等量のクロロホルムと水で液液抽出し、クロ口ホルム層を取り、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；トルエン：酢酸ェチル =2 ： 1) で精製して、化合物 7を 1 7. 3重量部（収率 65. 3%) 得た。化合物 7の 1重量部を 20 0重量部のメタノールに溶かし、炭酸カリウム 5. 8重量部を加え、室温で 1昼夜攪拌した。反応液を濾過し、溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) で精製して、化合物 6を 0. 6重量部（収率 85. 9%) 得た。これらの機器分析デ一夕を次に示す。

化合物 6 MS (FAB) :m/z 347(M+H)⁺ ， 369 (M+Na) ⁺

Ή-NMR (600MHz, CDC1₃) δ： 2.3 - 2.60 (8H,ブロード， Η- 12〜15)， 2.78, 2.80 (2Η, ddd, H-10a, 11a), 3.26 (2H, dd, N-CH₂C=) , 3.96 (1H, s, H- 5)， 3.99, 4.00 (2H, ddd, H-lOb, lib), 4.26 (2H, dd, C=C-CH_rOH) , 7.06, 7.11, 7.16 (8H，ベンゼン）；

¹³C-NMR (150MHz, CDC1₃) δ： 31.76 (C_10.ll)， 47.04 (N— CH₂C=), 51.15, 52.54 (N-CH₂) , 51.69 (C-CH₂0H) , 79.05 (C= C-CH₂- OH), 81.08 (C-5), 83.25 (N-CH₂C =), 125.43, 127.67, 130.69,130.75, 139.19, 139.67 (ベンゼン）.

即 129 :

化合物 7

MS (FAB)： m/z 388 (M)⁺

Ή-NMR (600MHz, CDC1₃) δ： 2.08 (3H, s, OAc), 2.3 - 2.60 (8H，ブロード， H- 12〜 15), 2.79, 2.80 (2H, ddd, H-10a, 11a), 3.28 (2H, dd, N-CH₂C=) , 3.97 (1H, s, H-5), 4.00, 4.01 (2H, ddd, H-10b, lib), 4.68 (2H, dd, C=C-CH₂- OAc), 7.0 - 7.20 (8H, ベンゼン）；

¹³C-NMR (150MHz, CDC1₃) δ： 20.69 (CH₃C0) , 31.73 (C-10, 11)， 46.97 (N- CH₂C=), 51.69, 52.40 (N-CH₂) , 52.43 (C- CH₂0Ac), 78.88 (O C- CH₂- 0Ac)， 79.02 (C-5), 82.15 (N-CH₂C =), 125.40, 127.65, 130.67, 130.73, 139.18， 139.65 (ベンゼン）， 170.18 (C=0)

実施例 6 ： 1—ジベンゾスベラ二ルー 4— (2—ヒドロキシ _ 3—ブテニル）ピ

(化合物 4) 塩酸塩の調製

化合物 4の 1重量部を 30重量部のジェチルエーテルに溶かし、これに 2重量部のジェチルエーテル性塩化水素を加え、化合物 4の塩酸塩を沈殿させ、クロ口ホルム ·酢酸ェチル混液から再結晶し、化合物 4の塩酸塩を得た。

実施例 7 ： 1—ジベンゾスベラニル— 4一（2—ヒドロキシデ力ニル）ピペラジン（化合物 8) の調製ジベンゾスベラ二ルビペラジン 1 39mg (0. 5mmo 1 ) のメタノール 3 m l溶液に、 1, 2 _エポキシデカン 0. 1 3m l (lmmo l )、トリェチルァミン 0. 0 1 8m l (0. 25mmo 1 ) を加え一昼夜攪拌した。反応液を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) で分離精製し、化合物 8を 8 lmg (37. 3%) 淡黄色油状物として得た。

MS (FAB)： m/z 433(M-H)⁺, 457(M+Na) ⁺

Ή-NMR (300MHz, CDC1₃) δ： 0.9 (3H， t, CH₃)， 1.2 - 1.5 (12H,ブロード， H- 4'，5',6',7'，8',9')， 2.2 - 2.3 (8H, m, H-l',3'), 2.3 -2.7 (8H，ブロード， H - 12， 14， 13， 15), 2.8 (2H, ddd, H-lOa, 11a), 3.6 (1H, dddd, H-2'), 3.9 (1H, s, H-5), 4.00 (2H, ddd, H-lOb, lib), 7.04 - 7.20 (8H,ベンゼン）.

実施例 8 ： (製剤の製造例）

下記に示す処方に従って顆粒剤を作製した。即ち、ィ）の成分をニューマルメライザ一に仕込み、送風混合した後、口）の成分を噴霧して造粒し、 37でで 12時間送風乾燥して、顆粒剤を得た。

ィ）化合物 4 30重量部

結晶セルロース 30重量部

乳糖 25重量部

ヒドロキシプロピルセルロース 10重量部

口） 50%エタノール水溶液 195重量部

ヒドロキシプロピルセルロース 5重量部

試験例 1 ：

化合物 1〜7について、ネズミのクロ口キン耐性マラリア株を用いたイン · ビポの試験で、本発明の化合物の耐性克服作用を調べた。試験は以下に示す手順に従った。

材料：クロ口キン耐性マラリア原虫： Plasmodium chabaudi (AS strain: chloroquine- resistant (3CQ)、マウス： ICR雌 4 -5週齢（20- 25g)を使用。

方法：

1 ) 化合物の調製；試験化合物は、マウス 1匹への 1回当たりの投与量が 5 Omg/kg/0. ml の最終濃度になるよう 1/10 量の DMS0 に予め溶解させた後、 0.85%生理的食塩水にて希釈し、 10 % DMS0懸濁液とした。

2 ) クロ口キン耐性マラリア原虫 Plasmodium chabaudi (AS strain: chloroquine-resistant (3CQ))の接種； 5 X 1 0⁶ ( 1 0の 6乗）個 /0.2ml のマラリア原虫感染赤血球（PRBC: Parasitized Red Blood Cell)を、同じく 0.85% 生理的食塩水にて調製し、マウス尾静脈より 26X1/2 ゲージッベルクリン針にて接種した。

3) 化合物及びクロ口キンの投与；マラリア原虫を接種して 2時間後に、試験化合物（50mg/kg/0.2ml)を 1化合物当たり 3群のマウスに 21X1/2 ゲージ注射針を用いて腹腔投与し、引き続き 0.85%生理的食塩水にて最終濃度がそれぞれ Omg/kg/0.1ml, 2mg/kg/0.1ml, 3mg/kg/0.1ml になるようそれぞれ調製した 3種の濃度のクロ口キン溶液を、化合物投与した 3群のそれぞれに 26X1/2ゲージッベルクリン針にて同じく腹腔投与投与した。コントロール 3群それぞれには 3種のクロ口キン溶液のみを投与した。化合物とクロ口キンは、マラリア原虫接種後 0、 1、 2、 3日目に計 4回の投与を行った。

4) 効果判定；マラリア原虫接種後 1日毎に、マウス尻尾の先端をハサミで最小限度に切断して出血させ、血液薄層塗抹ギムザ染色標本を作製し、 5日目に 10 000個当たりの PRBC数をカウントし、クロ口キンのみを投与した群と比較することで、試験化合物のクロ口キン耐性克服効果を判定した。試験結果を表 1 に示す。表 1

表 1の結果から、本発明の何れの化合物もクロロキン耐性マラリァ原虫の耐性を低減し、クロロキンに対する感受性を高めていることがわかる。

試験例 2 ：

試験例 1と同様にして化合物 8の耐性克服作用を調べた。効果判定の時期を 4 日目とした。結果を表 2に示す。

表 2

表 2より、化合物 8を投与することにより、投与量応答性が明確になっている .とが判る。これは化合物 8によってクロ口キン耐性が克服されているためである。産業上の利用可能性

本発明の化合物は、耐性を獲得した疾病素因に対して薬剤に対する感受性を回復せしめる作用、即ち耐性克服作用を示す。

Claims

請求の範囲

1. 下記一般式（ I )

(式（I) 中、 Rは、複素原子を含む置換基を有していてもよい、脂肪族炭化水素基を示す）で表されるジベンゾスベラニルピペラジン誘導体、又はその生理的に許容される塩。

2. 一般式（I) における Rを構成する複素原子が酸素原子である請求項 1に記載の化合物又はその生理的に許容される塩。

3. 一般式（I) におけるが、水酸基、炭素数 1〜4のァシル基および炭素数 1〜4のァシルォキシ基から選ばれた 1個以上の置換基を有していてもよい、炭素数 2〜 30の脂肪族炭化水素基である請求項 1又は 2に記載の化合物又はその生理的に許容される塩。

4. 一般式（I) における Rが、水酸基、炭素数 1〜4のァシル基および炭素数 1〜4のァシルォキシ基から選ばれた 1個以上の置換基を有していてもよく、そして 1個以上の二重結合および Z又は三重結合を有する、炭素数 2〜30の脂肪族不飽和炭化水素基である、請求項 1又は 2に記載の化合物又はその生理的に許容される塩。

5. 一般式（I) で表される化合物が、下記一般式（I I) :

(式（I I) 中、 R¹は、水素原子、又は水酸基、炭素数 1〜4のァシル基もしくは炭素数 1〜4のァシルォキシ基を有してもよい炭素数 1〜4のアルキル基を示し； R²は、炭素数 1〜4のァシル基、炭素数 1〜4のァシルォキシ基および Z又は水酸基を有していてもよい、炭素数 2〜 30の脂肪族炭化水素基を示す）で表される化合物である請求項 1〜 4のいずれか 1項に記載の化合物又はその生理的に許容される塩。

6. 一般式（I I) における R¹が水素原子、又は水酸基、炭素数 1〜4のァシル基もしくは炭素数 1〜 4のァシルォキシ基を有してもよい炭素数 1〜4のァルキル基を示し； R²が炭素数 1〜4のァシル基、炭素数 1〜4のァシルォキシ基および又は水酸基を有していてもよい、 1個以上の二重結合および/又は三重結合を有する、炭素数 2〜 30の脂肪族不飽和炭化水素基を示すものである請求項 5に記載の化合物又はその生理的に許容される塩。

7. 一般式（I I) における R¹が水素原子、又は水酸基を有する炭素数 1〜 4のアルキルを示し； R²が水酸基および又は炭素数 1〜4のァシルォキシ基を有していてもよい、 1個又は 2個の二重結合および又は三重結合を有する、炭素数 2〜10の脂肪族不飽和炭化水素基を示すものである請求項 5記載の化合物又はその生理的に許容される塩。

8. 上記一般式（ I) 又は一般式（ I I) に表される化合物が、下記の化合物：

1ージベンゾスベラニル—4— (2—ヒドロキシデカン— 9—ェン一 1—ィル）ピぺラジン（化合物 1)、 1—ジベンゾスベラ二ルー 4 _ ( 2—ヒドロキシ一 7 _ォクテニル）ピぺラジン (化合物 2 )、

1 —ジベンゾスベラニル— 4— ( 2—ヒドロキシ— 5—へキセニル）ピぺラジン (化合物 3 )、

1—ジベンゾスベラニル— 4 _ ( 2 —ヒドロキシ— 3 —ブテニル）ピぺラジン (化合物 4 )、

1ージベンゾスベラニル— 4— ( 1—ヒドロキシブタン一 3 —ェン— 2—^ Γル）ピぺラジン（化合物 5 )、

1—ジベンゾスベラニル一 4 _ ( 4 —ヒドロキシ _ 2 —ブチニル）ピぺラジン (化合物 6 )、

1 —ジベンゾスベラ二ルー 4一（4ーァセトキシ _ 2—プチニル）ピぺラジン (化合物 7 ) および

1ージベンゾスベラニル— 4— ( 2—ヒドロキシデ力ニル）ピぺラジン（化合物 8 )

から成る群から選ばれた化合物である請求項 1〜 7のいずれか 1項記載の化合物又はその生理的に許容される塩。

9 . 請求項 1〜 8のいずれか 1項記載の化合物及びその生理的に許容される塩から選ばれる 1種又は 2種以上を含有する医薬組成物。

10. 有害微生物の薬剤耐性を克服するための医薬組成物である請求項 9記載の医薬組成物。

11. 有害微生物がマラリア原虫である請求項 10に記載の医薬組成物。

12. 請求項 1〜 8のいずれか 1項記載の化合物及びその生理的に許容される塩から選ばれる 1種又は 2種以上の、医薬製造のための使用。

13. 医薬が、有害微生物の薬剤耐性を克服するための医薬である請求項 1 2記載の使用。

14. 有害微生物がマラリア原虫である請求項 1 3記載の使用。

15. 請求項 1〜 8のいずれか 1項記載の化合物及びその生理的に許容される塩から選ばれる 1種又は 2種以上の有効量を投与することを特徴とする有害微生物の薬剤耐性を克服する方法。

16. 有害微生物がマラリア原虫である請求項 1 5記載の方法。