WO2002011718A1 - Inhibiteurs de production d'ige - Google Patents

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WO2002011718A1
WO2002011718A1 PCT/JP2001/006704 JP0106704W WO0211718A1 WO 2002011718 A1 WO2002011718 A1 WO 2002011718A1 JP 0106704 W JP0106704 W JP 0106704W WO 0211718 A1 WO0211718 A1 WO 0211718A1
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gla
ige
acid
ige production
cells
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PCT/JP2001/006704
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Toshiaki Nakajima
Tomoya Aoyama
Osamu Suzuki
Kazuhisa Ono
Seiji Kawamoto
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Idemitsu Technofine Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to an IgE production inhibitor, and more particularly to an agent which can be used for treating diseases caused by IgE production, particularly for treating skin conditions.
  • BACKGROUND ART Arlinolenic acid is one of the representative unsaturated fatty acids and is a straight-chain triene fatty acid having 18 carbon atoms having a cis double bond at positions 6, 9, and 12. Arlinolenic acid is contained in evening primrose seed oil at 8 to 10% and is used in health foods and other products.
  • Arlinolenic acid is used as various pharmaceutical ingredients.
  • a therapeutic drug for allergic rhinitis or allergic asthma containing linolenic acid as an active ingredient Japanese Patent Application Laid-Open No. 61-8762
  • dialysis patients containing ⁇ -, J-norenic acid or dihomo-monolinolenic acid etc.
  • a composition for treating pruritus cutaneous and hyperparathyroidism Japanese Patent Application Laid-Open No.
  • Hei 7-233062 containing a-linolenic acid or dihomo-a-linolenic acid, atopic eczema, rheumatoid arthritis, coronary artery
  • An external preparation for hair treatment after depilatory treatment, which contains fortified fruit juice Japanese Patent Application Laid-Open No. 8-205832
  • arlinolenic acid or dihomo-arinolenic acid which is effective for the treatment and prevention of diseases, asthma, diabetes, prostate disease, etc.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 10-218731 Japanese Patent Application Laid-Open No. 10-218731
  • An object of the present invention is to provide a novel IgE production inhibitor that can be used for treating diseases caused by IgE production, particularly for treating skin conditions and the like.
  • the present inventors have conducted intensive research to solve the above-mentioned problems, and as a result, have found that The inventors have found that an acid has an IgE production inhibitory action, and have completed the present invention.
  • the present invention is an IgE production inhibitor containing, as an active ingredient, one or more selected from arlinolenic acid, dihomo-alinolenic acid and derivatives thereof.
  • the present invention also provides a gE production inhibitor, which is administered at an amount of 0.3 mg / kg / day or more as the amount of the active ingredient.
  • a gE production inhibitor which is administered at an amount of 0.3 mg / kg / day or more as the amount of the active ingredient.
  • the IgE production inhibitor of the present invention comprises one or more selected from arlinolenic acid, dihomo-monolinolenic acid and derivatives thereof (hereinafter, also referred to as “arinolenic acid etc.”) as an active ingredient. contains.
  • filamentous fungi such as the genus Mortierella (Morti ⁇ re 11a), the genus Mucor, and the genus Rhizopus are used.
  • filamentous fungi such as the genus Mortierella (Morti ⁇ re 11a), the genus Mucor, and the genus Rhizopus are used.
  • it is obtained from oils and fats contained in plants such as evening primrose and borage, and also in algae such as spirulina. Extracts from these may be used as they are or purified ones.
  • a filamentous fungus, spirulina, or the like may be used as it is without extraction.
  • arino'lenic acid can be obtained by chemical synthesis, and commercially available ones may be used.
  • extracts or crude products of microorganisms or plants containing a-linolenic acid or a derivative thereof can be used as long as they are pharmaceutically acceptable.
  • Derivatives such as arlinolenic acid include esters obtained by reacting these with various alcohols, for example, ethyl esters, glycerol esters, phospholipids, etc., or inorganic and organic bases in an equimolar ratio. And the like, for example, sodium salt, potassium salt and the like.
  • Arlinolenic acid, etc. is an essential fatty acid and is used for food, and it is considered that there is no particular problem in safety.
  • the IgE production inhibitor of the present invention may contain, in addition to the active ingredient arlinolenic acid and the like, components used in ordinary pharmaceuticals or health foods.
  • the dosage form of the IgE production inhibitor of the present invention is not particularly limited.
  • One or more mixtures selected from homo- 7 -linolenic acid and derivatives thereof, extracts obtained from the above-mentioned oils and fats of filamentous fungi, plants, etc., or cells as such are generally formulated into One or more harmless or acceptable vehicles, carriers, excipients, integrators, preservatives, stabilizers, flavoring agents, etc., mixed with tablets, granules, capsules, water Oral preparations such as preparations; suppositories; vaginal preparations; external preparations such as ointments, creams and lotions; injections such as sterile solutions and suspensions.
  • These can be manufactured using a conventionally known technique.
  • the above-mentioned monolinolenic acid and the like, a binder such as corn starch and gelatin, an excipient such as microcrystalline cellulose, a leavening agent such as potato starch and sodium alginate, and a sweetener such as lactose and sucrose are distributed.
  • Capsules are prepared by filling a mixture of arlinolenic acid and other fats and oils into a soft gelatin capsule, a hard gelatin capsule, or the like, according to a conventional method.
  • a cyclodextrin clathrate of cyclodextrin and arlinolenic acid or the like can be obtained by a conventional method.
  • vaseline, paraffin, oils and fats, lanolin and the like are used as bases.
  • arlinolenic acid and the like include ⁇ 3-based unsaturated fatty acids such as hy-linolenic acid, eicosapentaenoic acid and docosahexane acid, acid, ⁇ 5-based unsaturated fatty acids such as myristoleic acid, and palmitoleic acid.
  • An ⁇ 7 unsaturated fatty acid such as toleic acid, an ⁇ 9 unsaturated fatty acid such as oleic acid and erucic acid, and a saturated fatty acid such as lauric acid and myristic acid may be added at an arbitrary ratio.
  • an antioxidant such as vitamin ⁇ , ascorbyl palmitate, or ascorbyl stearate may be added to prevent oxidation of a-linolenic acid or other fatty acids.
  • the compounding amount of arlinolenic acid or the like is preferably 0.000 000-1 to 100% by weight of the total amount of the IgE production inhibitor, and 0.000 to 0.01 to 10% by weight. More preferably, it is 0% by weight.
  • the present invention Since the IgE production inhibitor of the present invention can effectively suppress the production of IgE that causes immediate allergy, the prevention of symptoms, i.e., It can be used for so-called preventive treatment.
  • diseases caused by IgE production include skin diseases caused by IgE production, atopic dermatitis, asthma, allergic rhinitis, allergic enteritis, hay fever, allergic conjunctivitis, and the like.
  • the IgE production inhibitor of the present invention can be administered to a healthy person or a person having a constitution susceptible to the above-mentioned diseases to prevent the above-mentioned diseases, but in particular, patients expected to develop the above-mentioned diseases. It is effective to use for prevention of onset. In addition, if IgE production is not increased, it is expected to be administered to early stage patients with the above-mentioned diseases to reduce the symptoms.
  • the dose is not particularly limited as long as it has an inhibitory effect on IgE production as the amount of monolinolenic acid or the like. However, if the dose is too large, loose stool tends to occur.
  • the dose may be appropriately determined depending on the patient's age, weight, medical history, disease type, symptoms, and the like.
  • the daily dose of arlinolenic acid or the like is preferably 0.3 to 1,000 mg / kg (body weight of the subject), more preferably 1 to 50 mg / kg.
  • the expected effect can be expected by administering 0 mg / kg.
  • FIG. 1 is a graph showing the time course of the disease score of NC / Nga mice.
  • FIG. 2 is a graph showing the change over time in the total IgE amount in plasma of NC / Nga mice.
  • FIG. 3 is a graph showing the time course of the disease score of NC / Nga mice.
  • FIG. 4 is a graph showing the time course of the total IgE amount in the plasma of NC / Nga mice.
  • FIG. 5 is a diagram showing the amount of IgE in the culture supernatant at each concentration of GLA added.
  • FIG. 6 is a graph showing the cell proliferation ability (405 nm absorbance) at each concentration of GLA. Best shape bear for carrying out the invention First, the model animals used in the examples will be described.
  • NC / Nga mice were used as model animals.
  • the NC / Nga mouse is an inbred mouse that was established in 1957, originating from a toy mouse, Nishiki Rat. It has been known for some time that it is susceptible to anaphylactic shock to X-rays and ovalbumin.
  • AD Matsuda et al. Reported that mice were atopic dermatitis in humans (hereinafter referred to as “AD”). ) Has been shown to exhibit a phenotype very similar to that of Int. I maraud unol., 9, 461-466 (1997).
  • SPF specific pathogen-free
  • GLA ethyl ester (purity: 95.98%, manufactured by Idemitsu Materials Co., Ltd.) was administered to these mice at a dose of 50 mg / individual once a day from the age of 5 weeks by gastric sonde method. Groups. Also, as a control, PBS (phosphate buffered saline) was similarly administered to 50 5 / individual in place of GLA ethyl ester, to prepare a control group consisting of 6 animals per group. In each week between the time of administration disclosure (5 weeks of age) and 19 weeks of age, the pathological scores of the mice were scored according to the method of Matsuda et al. (Int. Immunol., 9, 461-466, 1997). The specific method is shown below.
  • the following five items A to E were scored on a scale of 0 (none), 1 (slightly worse), 2 (mediumly worse), and 3 (significantly worse). The total score is 15 points.
  • B erythema, bleeding: Bleeding from the face of the ear, marking the erythema behind the ear.
  • D (Abrasions, erosions): Mark the abrasions around the face, behind the ears, and around the base of the arms.
  • a rat anti-mouse IgE monoclonal antibody (manufactured by PharMingen) diluted to 2 ⁇ g / ml with a coating solution (0.1 M NaHCOs, 0.5 M NaCl, pH 8.5) was applied to a plate (NUNC-IMMUNOPLATE, NUNC Add 50 ⁇ 1 to each well of), and place at 4 ° C for 3 hours at 37 ° C or 3 times with PBS / Tween (PBS, 0.05% Teen-20, pH7.5). Washed.
  • a coating solution 0.1 M NaHCOs, 0.5 M NaCl, pH 8.5
  • mouse plasma was diluted with a dilution buffer (PBS, 2% scan).
  • the sample was diluted 100-fold with milk (0.25% SDS) to prepare a sample for measurement.
  • a mouse IgE standard manufactured by PharMingen was diluted with a dilution buffer to prepare a measurement standard.
  • Biotinyl rat anti-mouse IgE antibody (manufactured by PharMingen) diluted to 2 g / ml with a dilution buffer was added to each of the wells at 50 ⁇ 1 each, and incubated at 37 ° C for about 3 hours. Washed 6 times with PBS / Tween.
  • alkaline phosphatase-labeled streptavidin manufactured by BioSource
  • diluted 1000-fold with a dilution buffer is added to the wells at 50 ⁇ 1 each, incubated at 37 ° C for 1 hour, and incubated with PBS / Tween. Washed 6 times.
  • AttoPhos TM B0EHRINGER MANNHEIM
  • CytoFluo M II PE Biosystems
  • Figure 1 shows the results of the mouse disease score.
  • FIG. 2 shows the results of the total IgE amount in mouse plasma.
  • the total IgE level tended to increase over time, but the GLA-administered group had a lower total IgE level at each measurement than the control group. In particular, it became clear that the total IgE level was significantly low at 11 weeks of age.
  • GLA has an effect of suppressing IgE production.
  • a 50 mg GLA oral administration test revealed that GLA was effective in suppressing the pathological progression and high IgE production of NC / Nga mice. Therefore, the effect of oral administration of GLA to the same mice at different doses and administration forms was examined.
  • GLA ethyl ester purity: 95.98%, manufactured by Idemitsu Materials Co., Ltd.
  • GLA was administered to these mice at a rate of 0.1 mg / individual once every two days by gastric sonde method.
  • the administration of GLA was performed by adding 0.1 g of olive oil containing almost no essential fatty acid to 0.1 mg of GLA ethyl ester and setting it to 50-1. In the control group, only olive oil was similarly administered.
  • mice in these groups the pathological score was measured every week, and the total IgE in plasma was measured every two weeks, as in Example 1.
  • FIG. 3 shows the results of the disease state scores of the mice.
  • mice Although scores vary depending on the individual differences between mice, the score generally increases from 6 weeks of age. In the control group, the skin became dry from 8 weeks of age, and the number of squeezing increased, and bleeding around the eyes, ears and face, and erythema on the torso began to be seen. As a result, there was a sharp rise in the score, and although there were a few waves, the symptoms were always poor and did not improve. On the other hand, the GLA-administered group showed a lower mean value after 9 weeks of age than the control group, and in particular, showed a significantly lower value by 15-17 weeks of age.
  • FIG. 4 shows the result of the total IgE amount in mouse plasma.
  • Examples 1 and 2 show that oral administration of GLA has an effect of suppressing the progression of AD-like pathology and high IgE production of NC / Nga mice.
  • the in vitro class switch induction system using the mouse spleen cells was used to examine the effect of GLA on IgE production in vitro.
  • spleen cells were collected from NC / Nga mice by the following method. Eight-week-old NC / Nga mice bred in an SPF environment without dermatitis-like findings or hyper IgEemia were killed by cervical prolapse and their spleens were removed under aseptic conditions. The excised spleen was placed in an RPMI-1640 medium (about 3 ml) in a petri dish, and the cells were loosely disintegrated with sterile forceps. The spleen membrane was removed by placing the cells in a 15 ml Falcon tube. The cells suspended in the medium were centrifuged at 1500 rpm for 5 minutes to collect only the cells.
  • the collected cells are suspended in 10 ml of sterilized lysis buffer at 4 ° C to lyse the cells, and then washed twice with sterile Milli Q PBS at 4 ° C to collect splenocytes. did. A part of the obtained spleen cells was stained with trypan blue (Trypan Blue Stain 0.4%: manufactured by LIFE TECHNOLOGIES) and counted with a hemocytometer.
  • the amount of IgE of the culture supernatant in the class switch induction system was measured by the following method.
  • a concentration of 2xl0 5 cells / ml per 1 ⁇ l in a plate (96 ⁇ l micro test plate for cell culture, flat bottom, low evaporation type, polystyrene with lid: manufactured by FALCON) Cells were scattered.
  • IL-4 100 U / ml
  • LPS 10 usD
  • the GLA was added at 0 hours (at the start of culture), 48 hours, 72 hours, and Was added to the medium at each concentration (0, 10, 20, 40, 60, 80, 120, 160 g / ml).
  • the addition of GLA was performed by diluting to an appropriate amount with ethanol so that the final concentration of ethanol was 0.1%.
  • the cell proliferation ability was measured by the following method. Based on the number of cells counted by the method described above, use a RPMI-1640 medium to seed the cells at 2 ⁇ 10 5 cells / ml, and IL-4 (100 U / ml) and PS (10 g / ml) Stimulant was added.
  • GLA was added to the medium at each concentration (0, 10, 20, 40, 60, 80, 120, 160 ⁇ g / ml).
  • the addition of GLA was performed by diluting each to an appropriate amount with ethanol so that the final concentration of ethanol was 0.1%.
  • a class switch stimulant to which only IL-4 was added, a substance to which only LPS was added, and a substance to which no stimulant was added were set.
  • the proliferation activity was measured for 60 to 72 hours from the start of the culture.
  • the cells were centrifuged at 300 rpm for 10 minutes, the culture plate was opened as it was, and the medium was dried in an oven at 60 ° C. After drying for about 6 hours, add fixative (70% ethanol, 0.5 M hydrochloric acid) cooled to -20 ° C and add 200/1 per well, and fix cells at -20 ° C for 30 minutes. Was. Excess BrdU and the fixing solution were completely removed by washing three times with PBS, 100% of nuclease solution was added, and the reaction was carried out at 37 ° C for 30 minutes.
  • Fig. 5 shows the results of measuring the amount of IgE in the culture supernatant when GLA was added to the tuber induction system.
  • GLA has the ability to suppress IgE production in vitro, and when applied to the early stage of IgE production, including class switch, suppresses IgE production in a dose-dependent manner. Results were obtained.
  • the decrease in the amount of IgE production is caused by the fact that GLA controls the class switch itself in some way, or that GLA controls cell growth, and Since it was considered that this was caused by the decrease in the number of producing cells, the proliferation ability of the cells when GLA was added was measured.
  • Fig. 6 shows the results.
  • GLA may not suppress IgE production by suppressing cell growth but may suppress IgE production by another pathway.
  • This experiment demonstrated that GLA also exhibited a ⁇ g E production inhibitory effect in vitro. It became white.
  • no inhibitory effect was observed when GLA was added 72 hours after the initiation of cytokine stimulation that induces IgE production.Therefore, GLA produced IgE including class switch recombination of antibody genes. It is presumed that this is hindering the initial stage.
  • the in vivo results showed that IgA production in AD / NCa mice with hyper IgEemia was not suppressed by oral administration of GLA for 2 months. It also seems to be consistent.
  • IgE production inhibitor of the present invention is excellent in suppressing IgE production, it is effective for diseases caused by IgE production.

Description

明細 :
I gE産生抑制剤 技術分野 本発明は、 I gE産生抑制剤に関し、 好適には I gE産生に起因する疾患の治 療、 特には皮膚症状の治療に用いることができる薬剤に関する。 背景技術 アーリノレン酸は、 代表的な不飽和脂肪酸の一つであり、 6、 9、 12位にシ ス二重結合を持つ炭素数 18の直鎖トリエン脂肪酸である。 アーリノレン酸は、 月見草の種子油に 8〜10%含まれ、 健康食品などに利用されている。
また、 アーリノレン酸は、 種々の医薬成分として用いられている。 例えば、 ァ —リノレン酸を有効成分として含むアレルギー性鼻炎又はアレルギー性喘息の治 療薬 （特開昭 61— 8762 1号） 、 γ—、 Jノレン酸又はジホモーア一リノレン 酸等を含む人工透析患者の皮膚そう痒症治療組成物及び副甲状腺機能亢進症治療 組成物 （特開平 7— 233062号） 、 ァ—リノレン酸又はジホモ—ァ一リノレ ン酸を含み、 アトピー性湿疹、 リウマチ様関節炎、 冠状動脈疾患、 喘息、 糖尿病、 前立腺疾患等の治療や予防に有効な強化果物ジュース （特開平 8 _ 205832 号） 、 アーリノレン酸又はジホモーア—リノレン酸を含む、 脱毛処理後の皮膚ト リートメント外用剤 （特開平 10— 218731号） 等が知られている。
しかし、 上記のようなァ一リノレン酸を含む薬剤は、 抗炎症作用に基づくと説 明されており、 アーリノレン酸の I gE (ィムノグロブリン E) 産生を抑制する 作用については知られていない。 発明の開示 本発明は、 I gE産生に起因する疾患の治療、 特には皮膚症状等の治療に用い ることができる新規な I gE産生抑制剤を提供することを課題とする。
本発明者は、 上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、 ァ—リノレン 酸が I g E産生抑制作用を有することを見い出し、 本発明を完成した。
すなわち本発明は、 アーリノレン酸、 ジホモーア一リノ レン酸及びこれらの誘 導体から選ばれる一種または二種以上を有効成分として含有する I g E産生抑制 剤である。
また本発明は、 前記の有効成分の量として 0 . 3 m g / k g /日以上で投与さ れることを特徴とするェ g E産生抑制剤である。 以下、 本発明を詳細に説明する。
本発明の I g E産生抑制剤は、 アーリノレン酸、 ジホモ—ァ一リノレン酸及び これらの誘導体から選ばれる一種または二種以上 （以下、 「アーリノレン酸等」 ともいう）.を有効成分として含有する。
ァ一リノ レン酸等は、 天然の供給源が限られており、 通常、 モルティエレラ ( M o r t i Θ r e 1 1 a ) 属、 ムコール （M u c o r ) 属、 リゾプス （R h i z o p u s ) 属等の糸状菌類、 あるいは月見草、 ボレージ等の植物、 さらにはス ピルリナ等の藻類等に含まれる油脂から得られるが、 これらからの抽出物をその まま用いてもよく、 精製したものを用いてもよい。 また、 抽出することなく、 糸 状菌、 スピルリナ等をそのまま用いてもよい。 また、 アーリノ'レン酸は、 化学合 成によって得ることもでき、 市販されているものを使用してもよい。 さらに、 ァ 一リノレン酸又はその誘導体を含有する微生物又は植物等の抽出物、 粗精製物も、 薬学的に許容できる限り、 使用することができる。
また、 アーリノ レン酸等の誘導体としては、 これらと各種アルコール類との反 応により得られるエステル、 例えばェチルエステル、 グリセロールエステル、 リ ン脂質等、 あるいは無機、 有機の塩基とを等モル比で作用して得られる塩、 例え ば、 ナトリウム塩、 カリウム塩等が挙げられる。
尚、 アーリノレン酸等は必須脂肪酸であり、 食用に用いられており、 安全性に は特に問題はないと考えられる。
本発明の I g E産生抑制剤は、 有効成分であるアーリノレン酸等以外に、 通常 の医薬又は健康食品等に用いられる成分を配合することができる。
本発明の I g E産生抑制剤の剤型は特に限定されないが、 アーリノ レン酸、 ジ ホモ— 7—リノレン酸およびそれらの誘導体から選ばれる 1種又は 2種以上の混 合物、 あるいは上記糸状菌類や植物等の油脂から得られる抽出物、 あるいはその ままの菌体等を、 一般に製剤上許容される無害の 1種、 或は数種のべヒクル、 坦 体、 賦形剤、 統合剤、 防腐剤、 安定剤、 香味剤等と共に混和して、 錠剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 水剤等の内服剤；坐剤 ；膣剤；軟膏剤、 クリーム、 ローション等の 外用剤 ；無菌溶液剤、 懸濁液剤等の注射剤とすることができる。 これらは、 従来 公知の技術を用いて製造することができる。
例えば、 上記ァ一リノレン酸等と、 コーンスターチ、 ゼラチン等の結合剤、 微 晶性セルロース等の賦形剤、 馬鈴薯デンプン、 アルギン酸ナトリウム等の膨化剤、 乳糖、 ショ糖等の甘味剤等を配剤して散剤、 錠剤、 丸剤、 顆粒剤とすることがで きる。 また、 カプセル剤は常法に従い、 アーリノ レン酸等と他の油脂類との混合 物を軟質ゼラチンカプセル、 硬質ゼラチンカプセル等に充填して調製される。 さ らに、 常法によりシクロデキストリンとァ一リノレン酸等とのシクロデキス トリ ン包接物とすることもできる。 外用剤とする場合には、 基剤としてワセリン、 パ ラフィ ン、 油脂類、 ラノ リン等が使用される。
また、 上記アーリノレン酸等には、 ひ一リノレン酸、 エイコサペンタエン酸ゃ ドコサへキサェ,ン酸などの ω 3系の不飽和脂肪酸、 ミリストォレイン酸などの ω 5系の不飽和脂肪酸、 パルミ トォレイン酸などの ω 7系の不飽和脂肪酸、 ォレイ ン酸、 エルシン酸などの ω 9系の不飽和脂肪酸、 ラウリン酸、 ミリスチン酸など の飽和脂肪酸を任意の割合で添加してもよい。 また、 ァ—リノレン酸等又はその 他の脂肪酸の酸化を防止するために、 ビタミン Ε、 ァスコルビルパルミテート、 ァスコルビルステアレート等の抗酸化剤を添加してもよい。
また、 アーリノ レン酸等に加えて、 他の I g E抑制作用を有する薬効成分を併 用してもよい。
さらに、 アーリノレン酸等の配合量は、 I g E産生抑制剤全量の 0 . 0 0 0 0 ◦ 1〜 1 0 0重量％であることが好ましく、 0 . 0 0 0 0 1 8〜 1 0 0重量％で あることがさらに好ましい。
アーリノ レン酸等を、 I g E産生誘導前、 または誘導初期から投与することに より高い I g E産生抑制効果が得られることが明かとなった。 したがって本発明 の I gE産生抑制剤は、 即時型アレルギーの原因となる I gEの産生を効果的に 抑制することができるので、 I gE産生に起因する疾患のいずれに対しても、 症 状の予防、 即ち、 いわゆる予防的治療に用いることができる。
ここで、 I gE産生に起因する疾患としては、 I gE産生が原因となる皮膚疾 患、 アトピー性皮膚炎、 喘息、 アレルギー性鼻炎、 アレルギー性腸炎、 花粉症、 アレルギー性結膜炎等が挙げられる。
以上のことから、 本発明の I gE産生抑制剤は、 健常者や上記疾患に罹りやす い体質を有する者に投与し、 上記疾患を予防することもできるが、 特に、 発症が 予想される患者に対して発症の予防に用いることが効果的である。 また、 I gE 産生が上昇していない場合には、 上記疾患の発症初期患者に投与し、 症状を軽減 することも期待される。
投与量に関しては、 ァ一リノレン酸等の量として I gE産生抑制効果を有する 限り特に制限はないが、 投与量が多くなりすぎると軟便になりやすい傾向がある。 患者の年齢、 体重、 病歴、 疾患の種類、 症状等により投与量を適宜設定すればよ い。 I gE産生に起因する疾患の予防的治療においては、 一日のアーリノレン酸 等の投与量として、 好ましくは 0. 3〜 1 000mg/k g (被投与者の体重） 、 より好ましくは l〜50 0 mg/kg、 投与することにより、 所期の効果が期待 できる。 図面の簡単な説明
図 1は、 NC/N g aマウスの病体スコアの経時変化を示す図である。
図 2は、 NC/N g aマウスの血漿中総 I gE量の経時変化を示す図である。 図 3は、 NC/N g aマウスの病体スコアの経時変化を示す図である。
図 4は、 NC/N g aマウスの血漿中総 I gE量の経時変化を示す図である。 図 5は、 各 GL A添加濃度における培養上清中 I gE量を示す図である。
図 6は、 各 GL A添加濃度における細胞増殖能 （405nm吸光度） を示す図であ る。 発明を実施するための最良の形熊 まず、 実施例において使用したモデル動物を説明する。
〔モデル動物〕 '
モデル動物として、 N C / N g aマウスを使用した。 N C / N g aマウスは、 玩具用マウスである錦ネズミを起源とし、 1957年に樹立された近交系マウスであ る。 以前から X線感受性や卵白アルブミンに対するアナフィラキシーショヅク感 受性であることが知られていたが、 1997年に Matsudaらにより、 同マウスがヒ ト におけるアトピー性皮膚炎 （以下、 「AD」 と称する） に酷似した表現型を示すこ とを明かにされている （Int. I匪 unol .， 9， 461-466 , 1997) 。
すなわち、 同マウスに激しい接痒、 皮膚の炎症 · 出血 ·浮腫 ·乾燥をともなう AD様の臨床所見と高 I g E血症が起こることが明らかとなり、 皮膚の組織病理学 的所見からも ADに類似した肥満細胞 ·好酸球等、 炎症性細胞の浸潤と皮膚組織の 過形成が見られることが示されている。 また、 これらの AD様表現型は、 通常環境 下で引き起こされる一方で、 微生物や寄生虫のいない SPF ( specific pathogen - f ree) 環境下では起こらないという特徴もあるため発症をコントロールできるこ とから、 アトピー性皮膚炎の病体モデルとして本実施例で用いることにした。 尚、 高 I g E産生が N C /N g aマウスの AD様の病態形成に必要であるか否か を検討した実験結果はこれまでに報告されていないが、 本発明者らは N C / N g aマウスの個体差に着目して病態が著しく悪化している集団と、 それ程悪化して いない集団の I g E量を比較したところ、 著しく悪化している集団の I g Eレぺ ルが有為に高値であったことを認めており、 病態の悪化と I g E産生の上昇はこ れまでの報告を見る限りでは相関していると考えられる。
〔実施例 1〕
臨床にて GLAに富む月見草油の経口投与が ADの治療に有効であるとの結果が長 年示唆されているが、 逆に効果がないという臨床結果もある。 それそれの臨床試 験条件の相違や月見草油の純度の問題も含め、 現状ではアーリノレン酸 （以下、 「GLA」 と称する） の真の効果を正当に評価できる状況にはないものと考えられ る。 そこで本実施例では ADモデルである N C / N g aマウスにおける精製 GLAの 経口投与による効果について検討した。 モデル動物として、 皮膚炎様の所見や高 I gE血症を呈していない、 SPF環境 下で飼育した 5週齢のォス N C/N g aマウスを用いた。 これらマウスに GLAェチ ルエステル （精製度 95.98% ：出光マテリアル （株） 製） を 50mg/個体で、 5週齢 から 2日に 1回、 胃ゾンデ法で投与し、 一群 6匹からなる GLA投与群とした。 ま た、 コントロールとして、 GLAェチルエステルの代りに PBS (リン酸緩衝生理食塩 水） を 5 0〃1/個体で同様に投与し、 一群 6匹からなるコントロール群とした。 投与開示時 （ 5週齢） から 1 9週齢の間の各週において、 上記マウスの病態ス コアを Matsudaらの方法 （Int. Immunol., 9， 461-466, 1997) に従って点数化し た。 具体的方法を以下に示す。
下記の A- Eの 5項目について 0 (無し）， 1 (軽度に悪化）， 2 (中程度に悪化）， 3 (著しく悪化）の 3点満点によりスコアリングした。 合計で 15点満点となる。
A (かゆみ）： 3分間マウスを見て、 搔く頻度に点を付ける。
B (紅斑、 出血） ：耳ゃ顏からの出血、 耳の裏の紅斑に点を付ける。
C (浮腫） ：主に耳の腫れ具合に点を付ける。
D (擦過傷、 糜爛） ：顏の周りや耳の後ろ、 腕の付け根辺りの擦過傷に点を付け る。
E (乾燥） ：背中、 顔にかけての皮膚の乾燥具合に点を付ける。 また、 投与開始時 （ 5週齢） 、 7、 9、 1 1週齢時に、 上記のマウスから血液 を採取し、 1 5 0 0 r pmで 1 0分遠心分離し、 血漿を得た。 そして血漿中の総 I gE量を、 サンドウイ ツチ ELISA法により測定した。 具体的方法を以下に示す。 コーティング ノ ソファー （0.1M NaHCOs, 0.5M NaCl, pH8.5) で 2〃g/mlに希 釈したラッ ト抗マウス I gEモノクローナル抗体 （PharMingen社製） を、 プレ一 ト （NUNC- IMMUNOPLATE, NUNC社製） の各ゥエルに 5 0〃1づっ加え、 4°Cでー晚 または 3 7 °Cで 3時間置き、 PBS/Tween (PBS, 0.05%T een-20, pH7.5) で 3回 洗浄した。
各ゥエルにブロッキング バッファ一 （PBS， 2 %スキムミルク） を 200〃ずつ 加え、 37°Cで 3時間インキュベートし、 PBS/Tweenで 3回洗浄した。
また、 上述したマウスの血漿をダイリューシヨン バッファー （PBS， 2 %スキ ムミルク， 0.25 % SDS) で 1 0 0倍希釈し、 測定用サンプルを作成した。 さらに、 マウス I g E標準 （PharMingen社製） をダイリューシヨン バッファ一で希釈し、 測定用スタンダードを作成した。
これら測定用サンプルおよびス夕ンダードを、 それそれのゥヱルに 50 lずつ 加えて、 37°Cで 3時間インキュベートし、 PBS/Tweenで 3回洗浄した。
ダイリユーシヨン バヅファーで 2 g/mlに希釈したビォチニルラヅ ト抗マウ ス I g E抗体 （PharMingen社製） を、 それそれのゥエルに 50〃1ずつ加え、 37°C で約 3時間ィンキュベートして、 PBS/Tweenで 6回洗浄した。
さらに、 アルカリフォスファターゼ標識したス ト レプトアビジン （BioSource 社製） をダイリューシヨン バヅファーで 1000倍希釈したものをゥヱルに 50〃1ず つ加え、 37°Cで 1時間インキュベートして、 PBS/Tweenで 6回洗浄した。
そして、 AttoPhos™ (B0EHRINGER MANNHEIM社製) を各ゥエルに 50 / 1ずつ加え、 遮光の状態で発色するまで放置し （約 6時間） 、 蛍光強度を CytoFluo MI I (PE Biosystems社製） で測定し、 そこから総 I g E量を測定した。
マウスの病態スコァの結果を図 1に示す。
コン トロール群 （PBS投与群） では、 経時的に病態スコアが著しく増加したの に対し、 GLA投与群では 11週以降は、 有意な増加はみられなかった。 また、 '対象 群と比較すると、 GLA投与群においては、 11週齢および 13- 19週齢において有為な 病態スコアの抑制があることが明かとなった。
また、 マウスの血漿中の総 I g E量の結果を図 2に示す。
対照群及び GLA投与群の両方において、 経時的に総 I g E量が増加する傾向が 見られたが、 GLA投与群は対象群と比較して各測定時における総 I g E量が低く、 特に 11週齢において総 I g E量が有為に低値であることが明かとなった。
以上のことから、 GLAは I g E産生を抑制する作用を有することが明らかであ る。
以上の結果から、 GLAの経口投与により、 N C / N g aマウスの AD様病態なら びに高 I g E産生が抑制されることが示された。 本結果は GLAの抗アトピー効果 ならびに I g E産生抑制効果を動物病態モデルにて示した最初の例であり、 AD予 防効果を有する次世代機能性食品を設計する上での GLAの有用性を強く示唆する ものである。 〔実施例 2〕
50 mgの GLA経口投与試験によって、 GLAが N C / N g aマウスの病態進行と高 I g E産生を抑制する効果があることが判明した。 そこで異なる用量および投与 形態による、 同マウスの GLA経口投与による効果について検討を行った。
モデル動物として、 皮膚炎様の所見や高 I g E血症を呈していない、 SPF環境 下で飼育した 5週齢のォス N C / N g aマウスを用いた。 一群 10匹とし、 これら マウスに、 GLAェチルエステル （精製度 95. 98% ： 出光マテリアル （株） 製） を、 GLA投与群には 0. 1 mg/個体で胃ゾンデ法により、 2日に 1回投与した。 ここで GL Aの投与は、 必須脂肪酸を殆ど含まないオリ一ブオイルを 0. Imgの GLAェチルエス テルに加えて 50〃1にして投与を行った。 またコントロール群には、 ォリーブォ ィルのみの を同様に投与した。
これらの群のマウスについて、 実施例 1と同様に、 病態スコアの計測を 1週間 毎に、 また、 血漿中の総 I g E量の測定を 2週間に 1回行った。
マウスの病態スコアの結果を図 3に示す。
マウスの個体差による点数のばらつきが見られるが、 全体的に 6週齢からスコ ァの上昇が見られている。 コントロール群では、 8週齢から皮膚の乾燥が起こり 搔きむしる回数が増えて、 目の回り '耳 ·顔に出血、 また、 胴体部分に紅斑が見 られはじめた。 そのため急激なスコアの上昇が見られて、 少しの波はあるものの 常に症状は悪く、 改善することはなかった。 これに対し GLA投与群に関しては、 コントロール群と比較して、 9週年齢以降は低い平均値を示し、 特に 15-17週齢ま でに有意に低値を示した。
また、 マウスの血漿中の総 I g E量の結果を図 4に示す。
7週齢から 9週齢にかけて総 I g E量の値が上昇し始め、 コントロール群では 17 週齢で上昇のピークを迎えている （図 4の♦で示されるグラフ参照） 。 これに対 し GLA投与群に関しては 9週齢から上昇しているが、 13週以降では有意な増加傾向 は見られず、 13〜19週齢までコントロール群に比べて有意に低値を示した （図 4 の Xで示されるグラフ参照） 。 本実施例の 0. lmgGLAェチルエステルを含むオリーブオイルの経口による効果の 検討では、 I gE量、 病態とも有意に低値であることが見受けられた。
〔実施例 3〕
上記実施例 1 , 2により、 GLAを経口投与することで N C/N g aマウスの A D様病態の進行および高 I gE産生を抑制する効果があることが判明した。 本実 施例では、 同マウス脾細胞を用いた in vitroクラススイッチ誘導系により、 in V itroにおける GLAの I gE産生抑制効果を検討した。
まず、 N C/N g aマウスからの脾細胞の採取を以下の方法により行った。 皮膚炎様の所見や高 I gE血症などを呈していない、 SPF環境下で飼育した 8週 齢の NC/Ngaマウスを、 頸椎脱曰で屠殺して無菌状態で脾臓を摘出した。 摘 出した脾臓を、 シャーレ中の RPMI-1640培地 （約 3 ml) に入れ、 滅菌したピンセ ヅ トで細胞をバラバラにほぐした。 ほく、した細胞を 15 mlの Falconチューブに入 れて、 脾臓の膜を取り除いた。 そして培地に懸濁された細胞を 1500rpm, 5 分間 遠心し、 細胞のみを回収した。 次に、 赤血球を取り除くため、 回収した細胞を 4 °Cの滅菌済みリシス バッファー 10 mlに懸濁して溶血させ、 その後 4 °Cの滅菌 済み Milli Q製 PBSで 2回洗浄して脾細胞を採取した。 得られた脾細胞は一部をト リパンブルー （Trypan Blue Stain 0.4%:LIFE TECHNOLOGIES社製） で染色して、 血球計算盤によってカウントした。
そして、 クラススイッチ誘導系での培養上清の I g E量の測定を以下の方法で 行った。
上述した方法でカウントした細胞数をもとに、 プレート （96ゥヱル 細胞培養 用マイクロテストプレート 平底 低蒸発タイプ ·蓋付きポリスチレン： FALCON 社製） 中の 1ゥヱル当たり 2xl05cells/mlの濃度になるように細胞を撒いた。 この時の培地には、 I gEクラススィヅチ誘導の刺激剤としてサイ トカインの IL-4 (100 U/ml) と LPS (10 us D を添加した。
また、 クラススイッチへの刺激が入る前と入っている最中、 入ったあとでの GL Aの影響を観測するため、 培養 0時間後 （培養開始時） 、 48時間後、 72時間後に、 GLAを各濃度 (0,10, 20, 40, 60,80, 120, 160 g/ml) となるように培地に添加した。 ここで GLAの添加は、 エタノールでそれそれ適量に希釈し、 エタノールの最終濃 度が 0.1%になるようにして行われた。
培養はすべて 37°Cで 5 % CO2インキュぺ一夕一で、 これらの培養上清を 7日後 (168時間後） に回収し、 サンドウイ ヅチ ELISA法により I gE量を測定した。 さらに、 GLAの添加による細胞の増殖に与える影響を検討するため、 以下の方 法で細胞増殖能の測定を行った。 上述した方法でカウントした細胞数をもとに、 RPMI- 1640培地を用いて 2X 105 cell/mlでゥエルに撒いて、 IL-4 (100 U/ml) とレ PS (10 g/ml) の刺激剤を入れた。
また、 培養 0時間後 （培養開始時） に、 GLAを各濃度 （0,10,20，40，60,80,120, 160^g/ml) となるように培地に添加した。 ここで GLAの添加は、 エタノールでそ れそれ適量に希釈し、 ェタノールの最終濃度が 0.1%になるようにして行われた。 さらに、 コントロールとして、 クラススイッチの刺激剤の、 IL- 4のみを添加した もの、 LPSのみを添加したもの、 刺激剤を全く入れないものを設定した。
上記培地中の細胞の細胞増殖能について、 培養開始から 60時間〜 72時間の間の 増殖活性を測定した。 培養開始から 60時間目に BrdUラベリング&ディテクシヨン キヅ ト （BOEHRINGER MA丽 HEIM社製） の中にある BrdUラベリング溶液を最終濃度 1 10 Mになるように、 培地 200〃1に対して 20〃1の割合で添加して、 通常通り 37°C, 5 % CO2インキュベーターで 72時間まで培養した。
培養 72時間後の細胞を 300 rpm,10 分間の遠心し、 そのまま培養プレートの蓋 を開けて 60°Cのオーブンで培地を乾燥させた。 約 6時間の乾燥後、 - 20°Cに冷やし て置いた固定液 （70 %エタノール， 0.5 M塩酸） を 1 ゥエル当たり 200 /1加えて、 - 20°C、 30分間により、 細胞を固定させた。 余剰の BrdUと固定液を PBSで 3回洗浄 することで完全に除き、 ヌクレア一ゼ溶液を 100〃1を加え、 37°Cで 30分間反応を 仃つた。
再び PBSで 3回洗浄し、 10 mg/ml BSAの入った anti- BrdU-POD抗体の溶液を 100〃 1加え 37°Cで 30 分間静置した。 次に、 キッ トについているゥォッシング バヅフ ァ一で 3回洗浄後、 ペルォキシダーゼ基質溶液によって発色させた。 測定は、 基 質を加えてから 10分、 405 nmでの吸光度についてプレートリーダーを用いて行つ た。 ツチ誘導系での GLA添加における培養上清中の I g E量測定結果を 図 5に示す。
培養 0時間後に添加した場合では、 ほぼ GLA添加濃度の上昇に伴って総 I g E 産生量が減少しており、 GLAは用量依存的に I g E産生を抑制し、 添加濃度 120〃 g/mlで I g E産生を完全に抑制していることが明かとなった （図 5の園で示され るグラフ参照） 。
培養 48時間後に添加した場合では、 添加濃度が 80〃g/mlまでは I g E抑制が見 られなかったが、 添加濃度が 120 z g/mlを越えると、 完全にでは無いが有意に抑 制していた （図 5の△で示されるグラフを参照） 。
培養 72時間後に添加した場合では、 測定した添加濃度においては、 I g E産生 の有意な抑制が認められなかった （図 5の口で示されるグラフを参照） 。
以上の結果から、 GLAは in vitroにおいても I g E産生を抑制する能力を有し ており、 しかもクラススィヅチを含む I g E産生初期の段階に作用させると用量 依存的に I g E産生を抑制するという結果が得られた。
しかしながら上述した結果のみでは、 該 I g E産生量の低下は、 GLAがクラス スィツチそのものを何らかの形で制御することにより引き起こされたものとも、 GLAが細胞の増殖を制御し、 全体として I g E産生細胞が少なくなることにより 引き起こされたとも考えられたため、 GLAを添加したときの細胞の増殖能を測定 した。 結果を図 6に示す。
その結果、 GLA添加濃度の増大に伴い、 細胞増殖の低下が観察されたが、 各 GLA 添加濃度において、 I g E生産量の低下と同じ比率で細胞増殖は低下しておらず、 特に GLA添加濃度 20〜60/^/πι1の範囲においては、 総 I g E生産量の低下は、 細 胞増殖の低下よりも著しく大きいことが判明した （図 6および図 5の園で示され るグラフを参照） 。 具体的には、 GLA40〃g/ml添加区を GLA無添加 （0〃g/ml ) 区 とを比較すると、 総 I g E産生量は約 1割程に低下しているのに対し、 細胞増殖 は殆ど低下していないことが明かとなった。
以上のことから、 GLAは細胞増殖を抑制することによって I g E産生を抑制す るのではなく、 別の経路によって I g E産生を抑制している可能性が示唆された。 本実験により、 GLAが in vitroにおいても Γ g E産生抑制効果を示すことが明 白となった。 本実験系では、 I gE生産を誘導するサイ トカイン刺激開始 72時間 後に GLAを添加しても抑制効果が認められなかったことから、 GLAは抗体遺伝子の クラススィッチ組換えを含めた I g E産生初期の段階を阻害していることが推察 される。 また、 この結果は、 高 I gE血症を呈した AD発症 NC/Ng aマウスに、 GLAを 2力月間経口投与しても I gE産生の抑制が認められなかったという in viv oでの結果とも一致しているようにも思われる。 GLAの I g E抑制効果は、 細胞毒 性や増殖抑制によるものではないことから、 I gE産生機構のいずれかの段階 (例えば、 I gE定常領域における胚型転写、 クラススィッチ組換えにおける 2 重鎖 DNA切断と修復反応、 I gE陽性 B細胞の抗体産生細胞への分化など） を阻害 した結果、 引き起こされたものと考えられる。 産業上の利用可能件. 本発明の I g E産生抑制剤は、 I g E産生抑制に優れているので、 I gE産生 に起因する疾患に対して有効である。

Claims

求の範囲
1. ァ一リノレン酸、 ジホモ一ァ一リノレン酸及びこれらの誘導体から選ば れる一種または二種以上を有効成分として含有する I gE産生抑制剤。
2. 前記有効成分の量として 0. 3mg/kg/日以上で投与されることを 特徴とする請求項 1記載の I gE産生抑制剤。
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