WO2002007724A1 - Preparation lyophilisee de tetrahydrate monosodique de n-[o-(p-pivaloyloxybenzenesulfonylamino)benzoyl]glycine et procede permettant de produire cette preparation - Google Patents

Preparation lyophilisee de tetrahydrate monosodique de n-[o-(p-pivaloyloxybenzenesulfonylamino)benzoyl]glycine et procede permettant de produire cette preparation Download PDF

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WO2002007724A1
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Akira Takada
Masao Sudo
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Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention uses a mixed solvent of water and ethanol to freeze N- [o- (p-pivaloneoleoxybenzenesulfonylamino) benzoyl] glycine • mononadium salt • tetrahydrate.
  • the present invention relates to a dry preparation and a method for producing the same. Background art
  • the compound used in the present invention has a free form represented by the formula (II)
  • the sodium salt tetrahydrate (hereinafter sometimes abbreviated as compound (I)) represented by the following formula is described in Example 3 of JP-A-5-194366 and Reference Example of JP-A-9-40692. ing.
  • Compound (I) has elastase inhibitory activity “I” and is a very useful compound expected to be used for the treatment of acute lung injury.
  • Acute lung injury In some cases, the patient is in a serious condition, and compound (I) needs to be administered parenterally, preferably as an injection continuously for a long time (24 hours to several days).
  • the dosage form suitable for such use conditions is an injection or a solid composition that is dissolved at the time of use, preferably a lyophilized formulation. Is preferred.
  • the drug needs to be kept in a transparent solution state. This is because the suspended or emulsified state not only causes the concentration of the contained drug to be unstable, but also may cause problems such as clogging of the nozzle of the filling machine.
  • the solution used for lyophilization to produce a high-dose lyophilized formulation of compound (I) A concentration of at least 8 OmgZml or more is required.
  • compound (I) is very poorly soluble in water and ethanol, and has a solubility in water of 0.4 mg Zm 1 and a solubility in ethanol of about 6.0 mg Zm 1. Therefore, it is difficult to prepare a clear solution for producing the desired high-dose lyophilized formulation using ordinary solvents.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 9-40692 discloses that a compound represented by the formula (II) is suspended in a mixed solvent of water and ethanol, and an aqueous sodium hydroxide solution is added thereto, followed by heating and cooling. ) Are disclosed. However, this operation shows a method for producing the corresponding sodium salt 'tetrahydrate from the free carboxylic acid represented by the formula (II), and the sodium salt tetrahydrate represented by the formula (I) Is not specifically disclosed.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 5-194366 discloses a method for producing a freeze-dried preparation of compound (I) using sodium carbonate and water. Cannot achieve the solubility of In addition, the freeze-dried product obtained by the method has a There is a problem that the compound (I) is decomposed with the rise, so it is not necessarily the preferred method. Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to improve the solubility of compound (I), which is a poorly soluble drug, and to provide a high-dose lyophilized preparation thereof.
  • the present inventors have conducted intensive studies to improve the solubility of compound (I) and to obtain a high-dose lyophilized preparation. As a result, the use of a mixed solvent of water and ethanol was difficult. The inventors have found that the solubility of the soluble compound (I) is greatly improved, and as a result, a high-dose lyophilized preparation can be produced, and the present invention has been completed.
  • the present invention relates to a compound of the formula (I) dissolved in a mixed solvent solution of water and ethanol.
  • the present invention relates to a preparation characterized by freeze-drying N- [o- (p_bivaloyloxybenzenesulfonylamino) benzoyl] glycine 'monosodium salt tetrahydrate represented by the formula: and a method for producing the same.
  • the present invention relates to a freeze-dried preparation of glycine monosodium salt tetrahydrate and a method for producing the same.
  • Compound (I) is a compound having extremely low solubility, as described above, having a solubility in water of 0.4 mg / ml and a solubility in ethanol of about 6.0 mg / m1. To obtain a high-dose preparation of this compound in a lyophilized form, It is necessary to improve solubility.
  • the solubility was measured by adjusting the mixed solvent in various ratios of water and ethanol, and as shown in Example 1, the compound (I) was found to be ethanol / water-3.0Z7.0 to 8.0 / 2. It was found to exhibit a solubility of 80 mg / m 1 or more in a mixed solvent of 0 ( ⁇ / ⁇ ).
  • the cooling capacity of a commonly used freeze dryer is up to about 150 ° C.
  • the ethanol content exceeds 40% of the total volume of the water-ethanol mixed solvent, the mixed solvent will not freeze and bumping may occur during freeze-drying. Therefore, the amount of ethanol to be added must be suppressed to at most about 40%.
  • the solution prepared according to the above composition has a very high concentration, and the lyophilized preparation produced using the solution is very stable as shown in Example 2 below.
  • the solution obtained by re-dissolving the freeze-dried preparation of the present invention is stable, and is administered in addition to an infusion solution after preparation of the solution (see Example 3 described later).
  • Compound (I) methods known to those skilled in the art (e.g., JP-A-5 194 366 or JP-A-9 - The method described in JP 40 692) can be prepared according to.
  • the step of producing a lyophilized preparation of compound (I) can also be performed according to a known method.
  • a freeze-dried high-concentration solution of a compound (I) prepared using a mixed solvent of water and ethanol has not been known at all.
  • this formulation is an excellent formulation that maintains excellent solubility and stability over a long period of time not only during preparation but also during storage.
  • the dose of compound (I) varies depending on the age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but usually ranges from 100 mg to 1500 mg per adult, from 1 hour per day. It is continuously administered intravenously for a period of 24 hours. Of course, the dose varies depending on various conditions, so that a dose lower than the above dose may be sufficient, or may be necessary beyond the range.
  • excipient is added to the preparation of the present invention as necessary.
  • Preferred excipients include lactose, pudose, maltose, mannitol, sodium chloride and the like, and mannitol is suitably used in view of moldability during freeze-drying.
  • the preparation of the present invention may further contain a stabilizer, a soothing agent, a buffer, a preservative and the like.
  • the preparation of the present invention is prepared by sterilizing power and aseptic operation in the final step.
  • the lyophilized preparation can be used by dissolving it in sterile distilled water for injection or other solvents such as physiological saline before use.
  • the compound is administered by intravenous drip infusion to patients with acute lung injury.
  • Advantages of high-dose formulations include the need to prepare injection solutions every few hours and the need to handle multiple vials simultaneously The burden on healthcare professionals is reduced.
  • the concentration at the time when the compound (I) was completely dissolved in the mixed solvent prepared by changing the composition of water and ethanol was measured by the following method.
  • a mixed solvent of ethanol and water was prepared so that the ratio of ethanol was as shown in Table 1.
  • This mixed solvent was added to compound (I) in a single addition amount as shown in Table 1, stirred vigorously and allowed to stand for several minutes. The above operation was repeated until it was visually confirmed that the solute was completely dissolved.
  • the solubility A is the value obtained by dividing the mass (mg) at the time when the solute is completely dissolved by the amount of added solvent (ml), and the dissolved mass (mg) immediately before the solute is completely dissolved is the amount of the added solvent.
  • the value obtained by dividing by (ml) was taken as the solubility B. The results are shown in Table 1.
  • Example 2 Assuming the time of administration, the stability of the freeze-dried preparation of the present invention when dissolved in a dissolution solution was measured.
  • the lyophilized preparation prepared in Example 2 was dissolved by adding 0.06 N aqueous sodium hydroxide solution (10 ml).
  • Compound (I) was rapidly dissolved to obtain a clear solution.
  • the pH value at the time of its preparation was 8.0, and the residual ratio of compound (I) was 98.5% or more, indicating that it was sufficiently stable.

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Description

明細書
N— [ o— ( p一ピバロイノレオキシベンゼンスノレホニルァミノ） ベンゾィ ル] グリシン 'モノナトリウム塩. 4水和物の凍結乾燥製剤およびその製造 方法 技術分野
本発明は水とェタノ一ノレの混合溶媒を用レ、ることを特徴とする N— [ o— ( p—ピバロイノレオキシベンゼンスルホニルアミノ） ベンゾィル] グリシン •モノナトリゥム塩 · 4水和物の凍結乾燥製剤およびその製造方法に関する。 背景技術
本発明で使用する化合物は、 そのフリー体である式 （II)
Figure imgf000003_0001
で示される化合物が特開平 3 - 20253号の実施例 2 ( 6 3 ) に記載され、 式
( I )
Figure imgf000003_0002
で示されるナトリウム塩 · 4水和物 （以下、 化合物 （I ) と略記することが ある。） が特開平 5- 194366号の実施例 3および特開平 9- 40692号の参考例に記 載されている。
化合物 （I ) はエラスターゼ阻害活' I"生を有し、 急†生肺障害の治療に用いら れることが期待されているきわめて有用な化合物である。 急性肺障害におい ては、 患者は重篤な状態にあり、 化合物 （I) は非経口、 好ましくは注射剤 として長時間 （24時間〜数日間） 連続的に投与する必要がある。 このよ うな使用状況にふさわしい製剤形態は、 注射剤または用時溶解される固形組 成物、 好ましくは凍結乾燥製剤であり、 また至便性を考慮すると、 有効成分 含量に対するバイアルサイズの小さな高用量製剤が好ましい。
ところで、 一般的な凍結乾燥製剤の製造工程においては、 薬物は透明な溶 液の状態を保つ必要がある。 なぜなら、 懸濁や乳濁状態であると含有薬物濃 度が一定しないばかりでなく、 充填機のノズルが詰まる等の問題が生じる可 能性があるからである。
化合物 （I) の有効投与量と適切な密閉容器 （パイアル、 アンプル瓶等） の容量を考慮すると、 化合物 （I) の高用量凍結乾燥製剤を製造するために は、 凍結乾燥に供する際の溶液の濃度として、 少なくとも 8 OmgZml以 上が必要である。
しかしながら、 化合物 (I) は水にもエタノールにも非常に溶けにくく、 水への溶解度は 0.4mgZm 1、 またエタノールへの溶解度は 6. OmgZm 1 程度である。 従って、 通常の溶媒を用いたのでは目的とする高用量凍結乾燥 製剤を製造するための透明な溶液を調製することは困難である。
特開平 9-40692号には、 式 （II) で示される化合物を水およびエタノール の混合溶媒中に懸濁させ、 さらに水酸化ナトリゥム水溶液を加えて加熱し、 それを冷却することによって化合物 （I) を製造する方法が開示されている。 しかしながら、 この操作は式 （II) で示されるフリーカルボン酸から相当す るナトリウム塩' 4水和物の製造方法を示すものであり、 式 （I) で示され るナトリゥム塩 · 4水和物の凍結乾燥製剤を具体的に開示するものではない。 また、 特開平 5- 194366号には、 炭酸ナトリウムおよび水を用いて化合物 (I) の凍結乾燥製剤を製造する方法が開示されているが、 その方法では本 発明の目標とする 8 OmgZm 1以上の溶解度を達成することができない。 また、 その方法による凍結乾燥製剤は、 凍結乾燥後における製剤の: H値が 上昇するに伴い化合物 （I) が分解する問題があるため、 必ずしも好ましレ- 方法とはいえない。 発明の開示
本発明の目的は、 難溶性医薬品である化合物 （I) の溶解度を向上させ、 その高用量凍結乾燥製剤を提供することにある。
本発明者らは、 化合物 （I) の溶解性を向上させ、 高用量の凍結乾燥製剤 を得るべく鋭意検討を行なつた結果、 水おょぴェタノールの混合溶媒を用レヽ ることによって、 難溶性である化合物 （I) の溶解度が大幅に向上し、 その 結果高用量の凍結乾燥製剤を製造することができることを見出し、 本発明を 完成した。
すなわち、 本発明は、 水およびエタノールの混合溶媒溶液に溶解した式 (I)
Figure imgf000005_0001
で示される N— [o - (p _ビバロイルォキシベンゼンスルホニルァミノ） ベンゾィル] グリシン 'モノナトリウム塩 · 4水和物を凍結乾燥することを 特徴とする製剤およびその製造方法に関する。
より詳しくは、 水およびエタノールの混合溶媒を用いて、 必要により賦形 剤を添加した、 式 ( I ) で示される N— [o— (p—ビバロイルォキシベン ゼンスルホニノレアミノ） ベンゾィル] グリシン .モノナトリウム塩 · 4水和 物の凍結乾燥製剤およびその製造方法に関する。
化合物 （I) は.、 前述のように水に対する溶解度が 0.4m gZml、 エタ ノールに対する溶解度が 6.0m g/m 1程度と、 非常に溶解度の低い化合物 である。 この化合物の高用量製剤を得るべく凍結乾燥製剤とするには、 その 溶解度を向上させる必要がある。
そこで、 水およびエタノールの種々の割合の混合溶媒を調整して溶解度を 測定したところ、 実施例 1に示すように、 化合物 ( I ) はエタノール/水- 3. 0Z7. 0〜8· 0/2. 0 (ν/ν) である混合溶媒に対して 8 0 m g /m 1以上の 溶解度を示すことが分かった。
上記の範囲内の混合溶媒に対して化合物 （I ) は非常によく溶けるため、 この溶液を凍結乾燥することによつてその高用量凍結乾燥製剤を製造するこ とができる。
一方、 通常用いられる凍結乾燥機の冷却能力は約一 5 0 °Cまでである。 ― 5 0 °C付近では、 水—エタノール混合溶媒全量に対するエタノール量が 4 0 %を超えると混合溶媒が凍らずに凍結乾燥時に突沸を生じるおそれがある。 従って、 添加するエタノール量としては多くとも約 4 0 %に抑える必要があ る。
従って、 水およびエタノールの混合比率については、 好ましくはエタノー ルノ水 = 3. 0X7. (！〜 4. 0/6. 0であり、 より好ましくはエタノール Z水 = 3. 0 /1. 0〜3· 5/6. 5である (いずれも ν/νである。）。
また、 前記では使用量を容量で規定しているが、 密度 （d ) を乗じること により重量に変換して使用しても構わない。 例えば、 エタノールの密度を^ 0. 785g/mlとして重量比に変換すると、 エタノール Z水 = 3. 0/7. 0〜4. 0/6. 0 (v/v)はエタノール 水 = 2. 35 7. 0〜3. /6. 0 (w/w)であり、 エタノール Z水 = 3. 0/7. 0〜3. 5/6. 5 (v/v)はエタノール/水 = 2. 35/7. 0〜2. 75/6. 5 ( / )となる。
上記の組成に従って調製した溶液は非常に高濃度であり、 さらにその溶液 を用いて製造した凍結乾燥製剤は後記実施例 2に示すように非常に安定であ る。
また、 本発明の凍結乾燥製剤を再溶解した溶液は安定であり、 溶液の調製 後、 輸液に加えて投与される （後記実施例 3参照)。 化合物 （I ) は、 当業者に公知の方法 （例えば、 特開平 5- 194366号または 特開平9 - 40692号に記載される方法） に従って製造することができる。
化合物 （I ) の凍結乾燥製剤を製造する工程も、 公知の方法に従って行な うことができる。
化合物 （I ) の水およびエタノールの混合溶媒を用いて調製した高濃度溶 液を凍結乾燥した製剤はこれまで全く知られていなレ、。 また、 本製剤は調製 時だけでなく、 保存時も長期間にわたって優れた溶解性と安定性を維持する 優れた製剤である。
化合物 （ I ) の投与量は、 年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法、 処理 時間等により異なるが、 通常、 成人一人あたり、 1 0 O m gから 1500m gの 範囲で、 1日 1時間から 2 4時間の範囲で静脈内に持続投与される。 もちろ ん投与量は、 種々の条件によって変動するので、 上記投与量より少ない量で 十分な場合もあるし、 また範囲を超えて必要な場合もある。
本発明の製剤には、 必要により賦形剤が添加される。 好ましい賦形剤とし ては、 乳糖、 プドウ糖、 マルトース、 マン-トール、 塩化ナトリウム等が挙 げられるが、 凍結乾燥時の成形性の点で、 マン-トールが好適に用いられる。 本発明の製剤は、 さらに安定剤、 無痛化剤、 緩衝剤、 保存剤等を含んでい てもよい。
本発明の製剤は最終工程において滅菌する力、 無菌操作法によつて調製さ れる。 また、 凍結乾燥製剤は、 その使用前に無菌の注射用蒸留水または他の 溶剤、 例えば生理食塩水等に溶解して使用することができる。 産業上の利用可能性
水およびエタノールの混合溶媒を用いることによって、 化合物 （I ) の溶 解度を飛躍的に向上させることができる。
化合物 （I ) の溶解度を向上させることによって、 高濃度の溶液を調製す ることができ、 その濃度の向上に伴って凍結乾燥製剤の含量も増加させるこ とができる。 その結果、 薬品含量に対するバイアルサイズの小さな高用量製 剤を製造することが可能となる。 また、 本発明の方法により低コストで製剤 を調製することが可能となる。
例えば、 本化合物は急性肺障害の患者に対して点滴静注で投与されるが、 高用量製剤による利点として、 数時間ごとに注射液を用時調製する必要や、 同時に複数のバイアルを取り扱う手間が省け、 医療従事者の負担が軽減され る。 発明を実施するための最良の形態
以下、 実施例によって本発明を詳述するが、 本発明はこれらに限定される ものではない。 実施例 1
水およびエタノールの組成を変えて調整した混合溶媒に対して化合物 ( I ) が完全に溶解した時点における濃度を以下の方法により測定した。
[実験方法]
エタノ一ルが表 1に示す割合になるようにエタノールと水の混合溶媒を調 製した。 この混合溶媒を化合物 （I ) に対して表 1に示す一回添加量ずつ加 えて激しく撹拌し数分間静置した。 目視にて溶質が完全に溶解するのを確認 するまで上記の操作を繰り返した。 溶質が完全に溶解した時点での溶質量 (m g ) を添加溶媒量 （m l ) で除した値を溶解度 Aとし、 また溶質が完全 に溶解する直前の時点における溶質量 （m g) を添加溶媒量 （m l ) で除し た値を溶解度 Bとした。 その結果を表 1に示す。 エタノール 溶質量 一回添加量 全溶解時 溶解度 A 溶解度 B 組成 [vol%] [mg] [ml] 添加量 [ml] [mg/ml] [mg/ml J
0 10 1 45 0.22 0.23
10 50 5 60 0.83 0.91
15 50 5 55 0.91 1.00
20 50 5 35 1.43 1.67
25 50 5 30 ' 1.67 2.00
30 50 0.1 0.5 100.00 125.00
40 50 0.1 0.4 125.00 166.67
50 50 0.1 0.3 166.67 250.00
60 50 0.1 0.3 166.67 250.00
70 50 0.1 0.4 125.00 166.67
80 50 0.1 0.4 125.00 166.67
90 50 0.1 1 50.00 55.56
100 50 1 10 5.00 5.56 化合物 （I) のエタノールおよび水の混合溶媒に対する溶解度は溶解度 A と溶解度 Bの間にあると判断することができる。 実施例 2
化合物 （I) (40 Omg) および D—マンニトール （10 Omg) を、 水およびエタノール （水とエタノールの比率は水 6.5質量部に対し、 ェタノ ール 3.5質量部である。） の混合溶媒に溶解し、 全量を 5m lとした。 その溶 液を用いて一 50 °Cで 8時間、 次いで 10 P a， 20時間の条件下で凍結乾 燥製剤を調製した。 得られた製剤を 40 ：、 RH7 5%の条件で 150日間 保存した後、 化合物 （I) の残存率を測定した。 その結果を表 2に示す。 表 2
Figure imgf000010_0001
表 2に示すように、 本発明の凍結乾燥製剤は苛酷条件下においても十分に 安定であることが分かった。 実施例 3
投与時を想定し、 本発明の凍結乾燥製剤を溶解液に溶解した際の安定性を 測定した。 実施例 2で製造した凍結乾燥製剤に、 0.06N水酸化ナトリゥム水 溶液 （10ml) を加えて溶解した。 化合物 （I) は速やかに溶解し、 澄明 な溶液を得た。 その調製時における pH値は 8.0であり、 また化合物 （I) の残存率は 98.5%以上であることから、 十分に安定であることが分かった。

Claims

請求の範囲
1. 水およびエタノールの混合溶媒に溶解させた式 （I)
Figure imgf000011_0001
で示される Ν— [ο- (ρ—ピバロィルォキシベンゼンスルホニルァミノ） ベンゾィル] グリシン ·モノナトリウム塩 · 4水和物を凍結乾燥して得られ る製剤。
2. エタノール Ζ水 =3.0/7.0 4.0/6.0 (ν/ν) である混合溶媒を用い ることを特徴とする請求の範囲 1記載の製剤。
3. エタノール Ζ水 =3.0/7.0 3· 5/6.5 (ν/ν)である混合溶媒を用いる ことを特徴とする請求の範囲 2記載の製剤。
4. 水およびエタノールの混合溶媒に溶解させた式 （I)
Figure imgf000011_0002
で示される N— [o- (p—ピバロィルォキシベンゼンスルホニルァミノ) ベンゾィル] グリシン ·モノナトリウム塩 · 4水和物を凍結乾燥することを 特徴とする式 （I) で示される化合物の凍結乾燥製剤の製造方法。
PCT/JP2001/006331 2000-07-24 2001-07-23 Preparation lyophilisee de tetrahydrate monosodique de n-[o-(p-pivaloyloxybenzenesulfonylamino)benzoyl]glycine et procede permettant de produire cette preparation WO2002007724A1 (fr)

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