WO2001090252A1 - Gelling composition - Google Patents

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WO2001090252A1
WO2001090252A1 PCT/JP2001/004277 JP0104277W WO0190252A1 WO 2001090252 A1 WO2001090252 A1 WO 2001090252A1 JP 0104277 W JP0104277 W JP 0104277W WO 0190252 A1 WO0190252 A1 WO 0190252A1
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gel
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Yuichi Mori
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Yuichi Mori
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    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents

Definitions

  • the present invention relates to a gelling composition exhibiting two types of gelling properties which have not been found in the past, and more specifically, comprises at least a polymer component and a gelling agent for gelling the polymer component,
  • the present invention relates to a gelling composition which exhibits at least two types of gelation, relatively fast gelation F and relatively slow gelation S, and these gelations satisfy a predetermined relationship.
  • the gellable composition of the present invention includes, for example, gelling components having different gelling mechanisms (for example, a gelling component F that gives reversible gelation and a gelling component S that gives irreversible gelation). Are preferably achieved by combining Background art
  • the gellable composition of the present invention can be applied without particular limitation to the field where a good balance between short-term adhesive strength and long-term adhesive strength is required.
  • the background art relating to the gellable composition of the present invention (especially, the hydrogellable composition) in an embodiment in which gelation and chemical gelation are combined will be described.
  • Hydrogels that have been conventionally developed are classified into two types according to the types of cross-linking bonds that constitute the gel.
  • a chemical gel whose crosslinks are mainly formed by covalent bonds; and a crosslink mainly formed by physical interactions such as hydrogen bonds, electrostatic bonds, hydrophobic bonds, and van der Waals forces. It is a physical (physical) gel.
  • the energy of the above physical bond is usually less than the covalent energy Because of the extremely small physical gel, many physical gels tend to easily undergo a phase transition between the sol state and the gel state due to changes in temperature and concentration.
  • thermoreversible hide-mouth gel examples of a type that generates a phase transition between a gel state and a sol state by a temperature change include, for example, gels using gelatin and agar.
  • a hydrogel that changes from a gel state to a sol state by heating.
  • a hydrogel that changes from a sol state to a gel state by heating.
  • thermoreversible hydrogels are usually formed by hydrogen bonding, electrostatic bonding, van der Waalska, microcrystal forming force, etc., and the bonding force of this type of crosslink decreases with increasing temperature. Therefore, these gels change from a gel state to a sol state by heating.
  • thermoreversible hydrogels are usually formed by hydrophobic bonds, and this type of hydrophobic bond increases as the temperature rises. Transition to state.
  • An example of such a thermoreversible hide-mouth gel is a polymer chain having a cloud point, such as poly-N-isopropylpyranolinoleamide (PNIPAAm) or polypropylene propylene oxide (PPO).
  • PNIPAAm poly-N-isopropylpyranolinoleamide
  • PPO polypropylene propylene oxide
  • Thermoreversible hydrogels in which hydrophilic polymer chains such as polyethylene oxide (PEO) are bonded in a block or graph form have been developed (for example, Japanese Patent Application No. 4-161611). No. 4, Japanese Patent Application No. 5-186967, Japanese Patent Application No. 7-187097, Japanese Patent Application No. 7-187093, etc.).
  • the polymer chain having the above cloud point is water-soluble at a temperature lower than the cloud point temperature, but is hydrophobic (water-insoluble) at a temperature higher than the cloud point temperature.
  • a temperature higher than the cloud point temperature such a polymer chain gels due to the formation of a crosslinked structure due to hydrophobic bonds between the polymer chains.
  • the hydrophobic bonds between the polymer chains are weakened, so that the polymer chains are dissolved in the above-mentioned cross-linked structure and become a sol state (a so-called gelling type at the time of temperature increase). Thermoreversible hydrogel phenomenon).
  • the stability of the gel state is usually extremely good, but the surrounding conditions (for example, physiological conditions; 37) ⁇ 39 ° C, pH 7.3-7.6), it is usually very difficult to cause a transition between the sol and gel states. Therefore, when a chemical gel is used for gelling after a certain period of time has passed (for example, an in-vivo adhesive in the medical field), the sol state before forming a cross-linked structure consisting of covalent bonds can It is necessary to place the gel at the injection site by injecting it into the body and causing a chemical reaction in the living body to form the gel.
  • An object of the present invention is to solve the above-mentioned drawbacks of the prior art and to realize a gelling property capable of realizing a good balance between a short-term adhesive force and a long-term adhesive force. It is to provide a composition.
  • Another object of the present invention is to facilitate application to a predetermined position in a sol state (for example, application in the presence of a fluid in a living body or the like), and to rapidly gel at the predetermined position.
  • Another object of the present invention is to provide a gelling composition that can be stably stored at an application position for a long period of time.
  • the present inventor has conducted intensive studies and found that the use of a combination of gelling components in which the presence of a crosslinked structure based on fast gelation does not substantially inhibit slow gelation is extremely effective for achieving the above object. I found that.
  • the gelling composition of the present invention is based on the above findings, and more specifically,
  • a gelling composition comprising at least a polymer component and a gelling agent for gelling the polymer component
  • a gelling composition further comprising at least a polymer component and a gelling agent for gelling the polymer component;
  • a gelling composition characterized by a gelling composition further comprising at least a polymer component and a gelling agent for gelling the polymer component;
  • a gellable composition characterized by exhibiting at least two types of gelation, relatively fast gelling F and relatively slow gelling S, and having different mechanisms of the gelling F and S. Is provided.
  • the present invention further comprises a polymer component and a gelling agent for gelling the polymer component.
  • a gelling composition characterized by exhibiting at least two types of gelation with irreversible and relatively slow gelation S.
  • the cross-linking structure based on the gelling component F that gives relatively fast gelation constituting the composition has a gel that gives relatively slow gelation. Does not substantially inhibit the gelation S, and the presence of the gelling component S does not substantially inhibit the gelling F, so that instantaneous and short-term due to rapid gelation based on the gelling component F It is easy to realize a good balance between the adhesive force and the sustained and stable adhesive force due to the delayed gelation based on the gelling component S.
  • the reason that “they do not substantially inhibit each other's gelation” is that the cross-linking structure (or the formation of the cross-linking structure) caused by the “fast gelation” of the gelling component F Gelation in the individual “cells” Since component S can maintain a substantially “liquid” state for an appropriate period of time, even in the crosslinked structure of gelling component F, (substantially affects the presence of the crosslinked structure.
  • the gelling component S is capable of “slow gelation” of the gelling component S, and / or the gelling component S that gives the co-existing “slow gelation” in the case of the gelling F is substantially liquid. It is presumed that it is based on "fast gelation” of the gelling component F because it behaves as a fluid, and it is substantially unaffected by the presence of the gelling component S.
  • thermoreversible hydrogel of a gelling type at the time of heating when used, the gel is in a sol state at a low temperature and a gel state at a high temperature, and therefore, a biological substance (protein) easily damaged by heating. , Cells, tissue organs, etc.) can be buried in the gel without substantially damaging it.
  • a biological substance protein
  • Cells, tissue organs, etc. can be buried in the gel without substantially damaging it.
  • by lowering the temperature of the biological material buried in the gel it can be easily and easily damaged. It is possible to recover the biological substance from the gel without giving the gel.
  • such gels can rapidly undergo a sol-gel transition by changing only the temperature within physiologically acceptable ranges under physiological conditions such as pH, salt type and concentration, etc. it can.
  • the heat-reversible hydrogel of the gelling type at the time of temperature rise is frequently placed in contact with a fluid (for example, under physiological conditions such as in a living body in contact with a body fluid).
  • a fluid for example, under physiological conditions such as in a living body in contact with a body fluid.
  • the gelled thermoreversible hydrogel at the time of temperature rise is used for the purpose of the present invention, for example, an intravascular embolic agent, a hemostatic agent, a bioadhesive, an adhesion inhibitor, a wound covering agent, a drug delivery agent.
  • the gel can be administered to a living body in a sol state at a temperature lower than body temperature, and the gel is placed at the injection site to gel immediately at body temperature after administration.
  • the in vivo stability of the gel was not as good as described above.
  • a simple chemical gel was used for the above-mentioned use of the present invention, and administered to a living body in a sol state before forming a crosslinked structure composed of a covalent bond, and a chemical reaction was performed in the living body.
  • the gellable composition of the present invention contains at least a polymer component and a gelling agent for gelling the polymer component, and has at least one of the aforementioned “fast gelation” and “slow gelation”.
  • the number of the polymer component and the gelling agent constituting the composition is not particularly limited, and the mechanism of the two types of gelation is not particularly limited.
  • the combination of the above components or gelation for example, the following can be suitably used.
  • the gelled composition of the present invention exhibits at least two types of gelation, relatively fast gelling F and relatively slow gelling S, and the time (T f) of the gelation F
  • the difference from the time of gelation S (T s) is preferably about 30 minutes or more, and more preferably 2 hours or more (particularly 6 hours or more).
  • “fast gelation” is caused by physical gelation of the one kind of high molecular component
  • “slow gelation” is caused by chemical gelation of the same polymer component. Can be achieved.
  • “fast gelation” is achieved by the first chemical gelation of the one type of polymer component, and the same polymer component (provided that the functional group involved in gelation is not functionalized).
  • “Slow gelation” can be achieved by chemical gelation of (different).
  • “fast gelation” is performed by chemical gelation of the polymer component F, and a chemical gel of another polymer component S (for example, a functional group different from that of the polymer component F) is used.
  • “Slow gelation” can be achieved by chemical conversion.
  • “fast gelation” is achieved by the combination of the polymer component F and the gelling agent F, and the other polymer component S (eg, the polymer component F and the functional group (Different) "Slow gelation” can be achieved by the combination of one gelling agent S.
  • compositions of the present invention may be dissolved or dispersed in various solvents.
  • the solvent in this case is not particularly limited, but in an embodiment to be applied to animals (especially humans), the solvent may be an aqueous solvent (that is, water itself or a mixed solvent containing water as a main component). I like it.
  • the gelling composition of the present invention can achieve a good balance between “fast gelation” and “slow gelation”. It is preferable that the fast gelling reaction is mainly governed by the gelling mechanism F and the slow gelling reaction is governed mainly by the gelling mechanism S. Preferred embodiments of these gellings are as follows.
  • the gelling composition C (showing the gelling mechanism F and the gelling mechanism S) of the present invention exhibits a favorable short-term adhesive force.
  • the gel time (T c) is preferably within 15 minutes, more preferably within 10 minutes, and particularly preferably within 5 minutes in the following “fast gelation” measurement.
  • the gelation time (T f) when the “gelling mechanism F”, which is one component of the gelling composition C, is used alone is also the same as the “fast gelling” measurement described above. It is preferably within 15 minutes, more preferably within 10 minutes, especially within 5 minutes. In the present invention, it is preferable that the gelling F is not substantially inhibited in the gelling composition C. More specifically, the gelation time (T c) of the gellable composition C and the gelation time (Gc The ratio of T f) (T c ZT f) is preferably 3 or less, more preferably 2 or less (especially 1.5 or less).
  • the above-mentioned gelation times T f and T c are both measured under the conditions of “fast gelation measurement J.”
  • the conditions of “fast gelation measurement” refer to the gelation mechanism. If F is based on physical gelation, the temperature that is 10 ° C above the sol-gel transition point (ie, 10 ° C above or below the sol-gel transition point) To tell.
  • the condition of “fast gelation measurement” refers to the temperature of the site where the gelation should be performed. That is, when used in an animal body, the body temperature of the animal (about 38 ° C for humans), or at room temperature (about 25 ° C) unless the location of application is specified.
  • the gelling composition C of the present invention is stirred in a predetermined solvent (distilled water in the case of hydrogel) at a temperature about 10 ° C lower than the sol-gel transition temperature of the physical gelation F. To make an aqueous solution of the gelling composition C with a concentration of about 15%.
  • a predetermined solvent distilled water in the case of hydrogel
  • the rapid gelation described above is achieved by obtaining a gelling composition C (concentration: about 15%) showing gelling mechanism F and gelling mechanism S, and then about 5 ml of the gel having an inner diameter of about 5 ml. It can be measured by injecting into a 12 ⁇ glass test tube and immersing the test tube in a constant temperature water bath at a temperature of about 38 ° C.
  • Gelling composition C (indicating gelling mechanism F and gelling mechanism S) of the present invention Force From the viewpoint of exhibiting its suitable long-term adhesive force, When the slow gelation time (T d) of the gelling composition C has passed, it is preferable that the following “slow gelation” measurement shows the following “resolving inhibition” property.
  • the gelling composition C of the present invention is stirred in a predetermined solvent (distilled water in the case of hydrogel) at a temperature about 10 ° C lower than the sol-gel transition temperature of the physical gelation F. To make a solution of gelling composition C with a concentration of about 15%.
  • a predetermined solvent distilled water in the case of hydrogel
  • gelling mechanism which is one component of the gelling composition C.
  • Gel based on ⁇ Nism Z '' is also based on the gelation mechanism S, even if it is placed in a refrigerator at about 6 ° C and left for at least one hour in the same ⁇ slow gelation '' resolving measurement as above. The gel does not sol.
  • the gelation time (T s) by itself is preferably 1 hour or more, more preferably 5 hours or more, and particularly preferably 24 hours or more.
  • the condition of “slow gelation measurement” means the temperature of the site where the gelation should be performed when the gelation mechanism S is based on chemical gelation. In other words, when used in an animal body, the body temperature of the animal (about 38 ° C for humans), and at room temperature (about 25 ° C) unless the application site is specified. To tell.
  • the gelling mechanism giving relatively slow gelation is considered. It is preferred that S is not substantially inhibited by the presence of crosslinks based on the relatively fast gelling mechanism F.
  • the gelling composition C of the present invention shows a relatively fast gelling mechanism F and a gelling mechanism S that gives relatively slow gelation
  • a gel for testing Composition D (contains at least a component corresponding to the gelling mechanism F and a component D1; the component D1 has only a "slow gelation” ability from the component corresponding to the gelling mechanism S.
  • the weight loss behavior in a physiological saline solution at 38 ° C. is as follows.
  • the “component D l” For example, it can be achieved by not selectively removing or disabling a component that provides chemical crosslinking (for example, a crosslinking agent or a catalyst such as an enzyme) from a component corresponding to the gelation mechanism S. Can be.
  • a component that provides chemical crosslinking for example, a crosslinking agent or a catalyst such as an enzyme
  • the ratio (CrZDr) of the weight loss ratio between the gelling composition C and the gelling composition D is preferably 0.4 or less, more preferably 0.2 or less (particularly 0.1 or less).
  • gelation mechanism F corresponding to fast gelation and “gelation mechanism S” corresponding to slow gelation are the same. May be different or different. It is preferable that the gelation mechanisms be different from the viewpoint that the balance between these two types of gelation having different rates can be easily achieved. In this case, the rapidity of fast gelation and the stability of slow gelation From the viewpoint of balance, it is preferable that “gelation mechanism F” is physical gelation and “gelation mechanism S” is chemical gelation. Further, it is preferable that the “gelling mechanism F” is reversible gelation and the “gelling mechanism S” is irreversible gelation.
  • the gelling component F corresponding to the “gelling mechanism F” of the present invention is preferably a material that undergoes physical gelation and Z or reversible gelation. It is more preferable that the gelling component F has a gelling thermoreversible hind-port gel-forming property upon heating. In this case, it is preferable that the gelation type thermoreversible hydrogel formation upon heating is a physical gel whose cross-links are formed by hydrophobic bonds.
  • the gelling component F preferably contains a polymer having a mouth-opening gel-forming property in which the aqueous solution has a sol-gel transition temperature and reversibly shows a sol state at a temperature lower than the transition temperature.
  • hydrogel-forming polymer examples include, for example, a polyalkylene oxide block typified by a block copolymer of polypropylene oxide and polyethylene oxide. Copolymer; methylenorelose, hydroxypropynolecellulose and other ethereal diolenolose, chitosan derivatives (K. R. Holme, et al. Mac romolecules, 24, 38, 28 (19) 9 1)) are known. Pluronic F-127 (trade name, manufactured by BASF Wyandotte Chemicals Co.) in which polyethylene oxide is bonded to both ends of polypropylene as a polyalkylene oxide block copolymer ) Gels are being developed.
  • the high-concentration aqueous solution of this pull-mouth nick F-127 becomes a hydrogel at about 20 ° C or higher, and becomes an aqueous solution at a lower temperature.
  • a high The gel state can be obtained only by the concentration, and even if the temperature is higher than the gelation temperature at a high concentration of about 20 wt% or more, the gel will be dissolved by adding more water.
  • the pull mouth nick F-127 has a relatively small molecular weight, exhibits a very high osmotic pressure in a gel state at a high concentration of about 20 wt% or more, and easily penetrates the cell membrane, so that cells and microorganisms could have a negative effect on
  • the sol-gel transition temperature is high and is about 45 ° C or higher (N. Sarkar, J Appl. Polym. Science, 2_ ⁇ , 1073, 1979). Therefore, in the case of such an etherified senorose mouth, it is difficult to gel at body temperature (about 38 ° C.), so that it is usually difficult to apply it to the use of the present invention.
  • a problem in the case of using a conventional polymer having a mouth-opening gel-forming property alone which has a sol-gel transition point in its aqueous solution and shows a sol state reversibly at a temperature lower than the transition temperature.
  • the points are: 1) once gelled at a temperature higher than the sol-gel transition temperature, the gel is dissolved when water is further added; 2) the sol-gel transition temperature is higher than body temperature (about 38 ° C). And it is in a sol state in the body. 3) It is necessary to make the concentration of the polymer in the aqueous solution extremely high in order to gel.
  • a plurality of polymer chains having a cloud point and a hydrophilic polymer chain block are combined, and an aqueous solution thereof has a sol-gel transition temperature, and a sol-gel transition. It has been found that a polymer that exhibits a sol state reversibly at a temperature lower than the temperature can be particularly suitably used as a hydrogel-forming polymer that forms the gelling component F.
  • the solubility temperature coefficient for water is negative.
  • polypropylene a copolymer of propylene oxide with another alkylene oxide, a poly N-substituted acrylamide derivative, a poly N —
  • a polymer selected from the group consisting of substituted metaacrylamide derivatives, copolymers of N-substituted acrylamide derivatives and N-substituted metaacrylamide derivatives, polybutyl methyl ether, and partially acetylated polybutyl alcohol Is preferably used.
  • the cloud point of the above polymer is higher than 4 ° C.
  • the gelling component F (a plurality of particles having a cloud point) used in the present invention is used.
  • the sol-gel transition temperature of the polymer chain (a compound in which a polymer chain and a hydrophilic polymer chain are bonded) is set to be higher than 4 ° C and 40 ° C or lower.
  • the cloud point is measured, for example, by cooling an aqueous solution of about 1 wt% of the above-mentioned polymer (polymer chain having a cloud point) into a transparent and homogeneous solution, and then gradually increasing the temperature (temperature rising). At a rate of about l ° CZ min), the point at which the solution becomes cloudy for the first time is set as the cloud point.
  • Poly N-substituted acrylamide derivatives and poly N monosubstituted methacrylamide derivatives that can be used in the present invention are listed below.
  • the above polymer may be a homopolymer (homopolymer) or a copolymer of a monomer constituting the above polymer and another monomer.
  • Other monomers constituting such a copolymer include hydrophilic monomers. Any of hydrophobic monomers can be used. In general, copolymerization with a hydrophilic monomer increases the cloud point of the product, and copolymerization with a hydrophobic monomer lowers the cloud point of the product. Accordingly, even by selecting these monomers to be copolymerized, a polymer having a desired cloud point (for example, a cloud point higher than 4 ° C and 40 ° C or lower) can be obtained. be able to.
  • a desired cloud point for example, a cloud point higher than 4 ° C and 40 ° C or lower
  • hydrophilic monomers examples include N—vinylpyrrolidone, vinylpyridine, acrylamide, methatalinoleamide, N—methylacrylyl amide, hydroxicetylmetarate, and hydroxicetila Acrylate, hydroxymethyl methacrylate, hydroxymethyl acrylate, acrylic acid having an acidic group, metaacrylic acid and salts thereof, vinyl snolefonic acid, styrene sulfonic acid, etc.
  • N N-dimethylaminoethyl methacrylate having a basic group
  • examples of the hydrophobic monomer include acrylate derivatives such as ethyl acrylate, methyl methacrylate, and glycidyl methacrylate, and methacrylate derivatives and N_ Examples include, but are not limited to, N-substituted alkyl methacrylamide derivatives such as n-butyl methacryloamide, vinyl chloride, acrylonitrile, styrene, and sulfuric acid butyl.
  • hydrophilic polymer chains to be bound to the polymer chains having the above cloud point include collagen, gelatin, casein, albumin, methylcellulose, dextran, and polyethylene oxide.
  • the method of bonding the polymer chain having a cloud point and the above-mentioned hydrophilic polymer chain is not particularly limited.
  • a polymerizable functional group for example, an acryloyl group
  • a combination of a polymer chain having a cloud point and the above-mentioned hydrophilic polymer chain includes a monomer that provides a polymer chain having a cloud point and a monomer that provides a hydrophilic polymer chain.
  • the bonding between the polymer chain having a cloud point and the hydrophilic polymer chain is carried out by introducing a reactive group (for example, a hydroxyl group, an amino group, a hydroxyl group, a dissociate group, etc.) into both of them in advance.
  • a reactive group for example, a hydroxyl group, an amino group, a hydroxyl group, a dissociate group, etc.
  • both can be performed by bonding the both by a chemical reaction.
  • a plurality of reactive functional groups are introduced into the hydrophilic polymer chain.
  • the bond between the polypropylene polymer having a cloud point and the hydrophilic polymer chain can be formed by, for example, anion polymerization or cationic polymerization.
  • a polymer chain copolymer in which polypropylene oxide and a “hydrophilic polymer chain” (for example, polyethylene oxide) are bonded can be obtained.
  • Such a block copolymer is obtained by introducing a polymerizable group (for example, an acryloyl group) into the end of polypropylene oxide and then copolymerizing a monomer constituting a hydrophilic polymer chain. You can also get things Wear.
  • a functional group capable of binding with a functional group for example, a hydroxyl group
  • a functional group for example, a hydroxyl group
  • a gelling component F can be obtained.
  • hydrogel-forming material such as Pull Mouth Nick F-127 (trade name, manufactured by Asahi Denka Kogyo Co., Ltd.), in which polyethylene glycol is bonded to both ends of polypropylene glycol, may be linked.
  • the gelling component F used in the present invention can be obtained.
  • the gelling component F of the present invention is characterized in that, at a temperature lower than the cloud point, the above-mentioned “polymer chain having a cloud point” existing in the molecule is a hydrophilic polymer. Since both chains are water-soluble, they are completely dissolved in water and show a sol state. However, when the temperature of the aqueous solution of this polymer is heated to a temperature higher than the above cloud point, it is present in the molecule.
  • the gelling component F of the present invention When heated to a temperature higher than the cloud point), it is water-soluble, so the gelling component F of the present invention has a crosslinked point in water at the hydrophobic association between polymer chains having a cloud point. It forms a hydrogel with a three-dimensional network structure.
  • the temperature of the hide-mouth gel is again cooled to a temperature lower than the cloud point of the “polymer chain having a cloud point” existing in the molecule, the polymer chain having the cloud point becomes water-soluble, Crosslinking points due to the hydrophobic association are released, the gel structure of the mouth opening disappears, and the polymer of the present invention becomes a complete aqueous solution again.
  • the sol-gel transition of the gelling component F of the present invention is based on, for example, a change in reversible hydrophilicity and hydrophobicity at the cloud point of a polymer chain having a cloud point existing in the molecule. Can have substantially complete reversibility in response to temperature changes.
  • a larger amount 0.1 to 100% of the gel in volume ratio
  • the gel does not dissolve even if water is added.
  • Such properties of the polymer used in the present invention are achieved by the presence of two or more (multiple) polymer chains having a cloud point in the polymer.
  • the ⁇ gelling mechanism S '' is preferably a chemical gelation.
  • the “gelation mechanism S” is irreversible gelation.
  • the polymer components constituting the gelling component F and the gelling component S may be the same or different.
  • the gelling component S is preferably a material that undergoes chemical gelation and Z or irreversible gelation.
  • the gelation mechanism of the gelling component S is not particularly limited as long as the above-mentioned condition of “slow gelation” is satisfied.
  • gelation may occur at relatively low temperatures (eg, below 40 ° C) and in the presence of Z or moisture. It preferably contains a polymer capable of forming a gel.
  • the gelling component S is composed of a gel-forming polymer and It is preferable to include at least a catalyst (preferably an enzyme) for gelling the molecule.
  • a catalyst preferably an enzyme
  • the above-mentioned gelation temperature, moisture conditions, and safety and toxicity issues are comprehensively considered.
  • the gel-forming polymer it is preferable to use a biopolymer (and / or a derivative thereof) such as a protein, a glycoprotein and a polypeptide.
  • Such a polymer substrate specifically reacts with the substrate and can be suitably used in combination with a catalyst (including an enzyme which is a biocatalyst) for gelling the polymer substrate.
  • a catalyst including an enzyme which is a biocatalyst
  • the gelation reaction of the component S is caused by a chemical reaction, particularly an enzymatic reaction, and the crosslinks preferably belong to a chemical gel formed by covalent bonds.
  • the combination of a polymer substrate suitably usable in the present invention and a catalyst (for example, an enzyme) is not particularly limited as long as the above-mentioned condition of “slow gelation” is satisfied. In such a case, a combination of a polymer substrate and an enzyme as described below can be particularly preferably used.
  • Transglutaminase is widely distributed in higher animals, fish and shellfish, and microorganisms, and is the ⁇ -carboxamide group of the glutamine (G in) residue in proteins and polypeptides. It is an enzyme that catalyzes the transfer reaction.
  • ⁇ -amino group of a lysine (Lys) residue in a protein or polypeptide acts as an acyl receptor, ⁇ ( ⁇ -glutamyl) lysine (G-L Abbreviation), that is, a peptide bond is formed, and the proteins are cross-linked and gelled.
  • the most typical example is plasma transglutaminase (factor XIII), an enzyme that G-L crosslinks fibrin produced by the action of thrombin and significantly improves thrombus stability.
  • transglutaminase transglutaminase produced by microorganisms has become inexpensive. It is produced in large quantities and is used industrially for gelling protein foods.
  • Suitable high molecular substrates include, for example, collagen, gelatin, myosin, fibrinogen, fibrin, casein, keratin, ⁇ -globulin, laminin, fibronectin, fibroblast growth factor ( FGF), epidermal growth factor (EGF), vascular endothelial growth factor (VEGF) and the like.
  • FGF fibroblast growth factor
  • EGF epidermal growth factor
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • a preferred example of the gelling component S of the present invention includes the above-mentioned polymer substrate and a mixture of TGase or MTGase.
  • the high molecular chain which is a component of the gelling component F of the present invention has collagen, gelatin and casei having a glutamine residue and a lysine residue.
  • the gelling component F forms a chemical gel by TGase and MTGase, and plays a role of the gelling component S of the present invention. Therefore, in such a case, the gelling component F (including the polymer P) and the gelling component S (including the polymer P and the gelling catalyst Cat) share the polymer P as a component. Will be included.
  • Sulfidolyloxidase is a macromolecule such as protein, glycoprotein, and polypeptide having a thiol group, such as collagen, gelatin, myosin, fibrinogen, fibrin, casein, and keratin. Specifically reacts with, albumin, ⁇ -globulin, laminin, fibronectin, insulin, etc. to form a disulfide bond within or between molecules to gel. . Therefore, in such a case, the gelling component S contains a mixture of the above-mentioned polymer substrate and sulfhydryloxidase.
  • the hydrophilic polymer chain which is a component of the gelling component F of the present invention contains a protein having a thiol group, such as collagen, gelatin, casein, or albumin
  • the S-S cross-linking enzyme is used.
  • the gelling component F forms a chemical gel and plays the role of the gelling component S of the present invention. Therefore, in such a case, the gelling component F (including the polymer P) and the gelling component S (including the polymer P and the gelling catalyst Cat) form the common polymer P as a component. It is included as
  • the gelling component S contains a mixture of the above-mentioned polymer substrate and thrombin.
  • thermoreversible hide gel of the gelling type at the time of heating as the gelling component F of the present invention is a physical gel formed by a hydrophobic bond
  • the hydrophobic binding force is usually used. Is most affected by changes in temperature, but less affected by changes in pH and salt concentration. Therefore, the aqueous solution of the above-mentioned gel-forming polymer having a sol-gel transition temperature lower than the body temperature (about 38 ° C) is easily in a sol state at a temperature lower than the sol-gel transition temperature and at a desired site in a living body. It can be injected and gels immediately at body temperature, that is, at a temperature higher than the sol-gel transition temperature, and can be stably placed at the site.
  • the bridge structure is formed by a hydrophobic bond having a weak bonding force
  • the cross-linked structure becomes unstable due to a slight temperature change or concentration change.
  • mechanical strength For example, it is difficult for the gelling component F alone to be stably kept at the site for a long period of time due to its low water content.
  • the gelling component S in the present invention is a mixed system of a polymer substrate such as a protein, glycoprotein and polypeptide and an enzyme which specifically reacts with the polymer substrate,
  • a polymer substrate such as a protein, glycoprotein and polypeptide
  • an enzyme which specifically reacts with the polymer substrate
  • the concentration, the pH, the type of salt, and the concentration are determined under physiological conditions (for example, when the concentration is The reaction proceeds within a range of about 38 ° C, pH is in the neutral range, and the type and concentration of salt is within the same range as physiological saline or Ringer's solution), and a gel is formed.
  • the concentration, PH, type of salt, concentration, etc. are not in the gelation reaction of the aqueous solution of the gelling component S, but in a sol state, and easily injected into the desired site in the organism.
  • the gelling reaction of the gelling component S proceeds as the temperature, pH, kind and concentration of salt gradually change to physiological conditions at the site.
  • the gelation reaction rate is extremely slow compared to the "fast" gelation reaction rate of the gelling component F. Therefore, it is extremely difficult to stably place only the gelling component S at a site in a living body. .
  • an aqueous solution of the composition (II) is injected into a living body under physiological conditions in order to promote the gelling reaction of the gelling component S, during the preparation of the aqueous solution or injection into the living body During this time, the gelation reaction proceeds, and it becomes extremely difficult to inject into a desired site in a living body. That is, when only the gelling component S is used, it is extremely difficult to optimally control the speed of the gelling reaction.
  • the cross-linked structure of the gelling component S is formed by covalent bonds, it has excellent stability against changes in external factors such as temperature and concentration and excellent mechanical strength, so that it can be placed at a desired site for a long time. It is possible to place it stably.
  • the gelling component F and the gelling component S are combined to form a gel. and u constitute sex composition C.
  • the aqueous solution (sol state) of the gelling composition C is not controlled by temperature, pH, salt type and concentration.
  • the temperature of the gelling composition C becomes higher than the sol-gel transition temperature due to body temperature.
  • the temperature becomes high, and the gelling composition C gels by first gelling the gelling component F.
  • the enzymatic reaction of the gelling component S proceeds, and a chemical gel of the gelling component S is formed.
  • a gel stabilized by the gelling composition C is formed.
  • the aqueous solution (sol state) of the gelling composition C of the present invention is subjected to body temperature (approximately). It is preferable to prepare at a temperature significantly lower than (38 ° C) (a temperature lower than the sol-gel transition temperature of the gelling component F) and administer it to the living body.
  • a temperature significantly lower than (38 ° C) a temperature lower than the sol-gel transition temperature of the gelling component F
  • an enzymatic reaction proceeds to contribute to stabilization of the gelling composition C of the present invention.
  • the temperature should be lowered sufficiently below the body temperature during preparation or injection into the body, or the pH should be adjusted to 5 or less. By setting the value to less than or equal to 10 or more, the progress of the crosslinking reaction of fibrinogen by thrombin can be suppressed.
  • the temperature or pH of the composition gradually changes to physiological conditions in a living body, fibrinogen changes to cross-linked fibrin, which contributes to stabilization of the gelling composition C of the present invention.
  • the gellable composition of the present invention contains at least a polymer component and a gelling agent for gelling the polymer component, but may contain other components as necessary. Is also good.
  • the type and number of such components are also good.
  • the content and the like are not particularly limited as long as the balance between the fast gelling F and the relatively slow gelling S of the composition is not substantially inhibited.
  • Such “other components” include, for example, drugs, bioactive substances, and Z or cells.
  • the above agents include, for example, anticancer agents, antibacterial agents, anticoagulants and the like.
  • an effect corresponding to the action of the drug can be obtained.
  • physiologically active substance examples include FGF, EGF, VEGF, and the like.
  • FGF FGF
  • EGF EGF
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • the above cells include bone marrow cells, fibroblasts, vascular endothelial cells and the like.
  • effects such as healing promoting properties can be obtained.
  • the present invention will be described more specifically with reference to Examples.
  • Polypropylene oxide polyethylene oxide copolymer (Propylene oxide ethylene oxide average polymerization degree is about 60 Z180, manufactured by Asahi Denka Kogyo Co., Ltd .: Pull mouth nick F—127) 10 g was dissolved in 30 ml of dry chloroform and mixed with hexagonal pentoxide. 0.13 g of Chilledyne Sociate was added, and the mixture was reacted under boiling point reflux for 6 hours. After distilling off the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in distilled water and subjected to ultrafiltration with a molecular weight cut off of 30,000 to separate a high molecular weight polymer and a low molecular weight polymer. The obtained aqueous solution was frozen to obtain an F-127 high polymer and an F-127 low polymer.
  • the F-127 high polymer (TGP-1) obtained above was dissolved in distilled water at 4 ° C and at a concentration of 8% by mass.
  • this aqueous solution was gradually heated, the viscosity gradually increased from 21 ° C, and solidified at about 27 ° C to form a hydrogel.
  • the gel returned to an aqueous solution at 21 ° C. This change was observed reversibly and repeatedly.
  • the above F-127 low polymer dissolved in distilled water at a concentration of 8% by mass did not gel at all even when heated to 60 ° C or more.
  • a 10% aqueous solution of alkali-treated gelatin (manufactured by Nitta Gelatin Co., Ltd.) obtained from adult cattle bone was prepared, and the F-127 high polymer (TGP-1) obtained above was prepared in the aqueous solution.
  • TGP-1 high polymer obtained above was prepared in the aqueous solution.
  • MT Gase transglutaminase
  • aqueous solution (I) of the gelling composition C prepared as the aqueous solution (I) of the product C was injected into a glass test tube having an inner diameter of about 12 mm at about 10 ° C. Thereafter, when the test tube is immersed in a constant temperature water bath at a temperature of about 38 ° C, the aqueous solution (I) is immediately gelled (when the temperature of the aqueous solution rises above the sol-gel temperature of TGP-1). It has become. The gelation of the aqueous solution was confirmed by the fact that the aqueous solution did not flow when the test tube containing the aqueous solution was turned upside down.
  • test tube containing the aqueous solution (I) Immerse the test tube containing the aqueous solution (I) in a constant temperature water bath at about 38 ° C. Approximately 30 minutes after the immersion, the test tube containing the gelled aqueous solution (I) was immediately immersed in a thermostatic water bath at a temperature lower than the sol-gel transition temperature of TGP-1 at approximately 10 When the temperature of the aqueous solution dropped to a temperature lower than the Zolgel transition temperature of TGP-1), it became sol.
  • a test tube containing the gelled aqueous solution (I) was immersed in a constant temperature water bath at about 38, and after about 6 hours, the test tube was cooled to a temperature lower than the TGP-1 Zolgel transition temperature. Even when immersed in a constant temperature water bath at about 10 ° C, no sol was formed in the gelled aqueous solution (I).
  • the aqueous solution of the gelling composition C (I) of the present invention was formed into a sol at a temperature lower than the sol-gel transition temperature of the gelling component F (TGP-1).
  • TGP-1 could be readily administered in vivo, and when administered in vivo, TGP-1 gelled immediately and could be placed at the site of administration.
  • the gelling composition C (I) is characterized in that the gelatin of the gelling component S gradually gels at body temperature (about 38 ° C) by the enzymatic reaction of MTGase, resulting in the present invention.
  • the stability of the gelling composition C (I) of the invention was remarkably improved.
  • a 10% aqueous solution of alkali-treated gelatin was prepared in the same manner as in Example 1, and the F-127 high polymer (TGP-1) synthesized in Example 1 was reduced to about 10% in the aqueous solution.
  • TGP-1 was dissolved under stirring at a temperature lower than the sol-gel transition temperature of about 10 ° C.
  • sulfidyl oxidase is dissolved in the aqueous solution under stirring at about 10 ° C. so that the enzyme concentration becomes about 10 units nom 1, and the aqueous solution of the gelling composition C of the present invention (II) was prepared.
  • the test tube containing the gelled aqueous solution (II) was taken from the TGP-1 sol-gel transition temperature.
  • the test tube containing the gelled aqueous solution (II) was taken from the TGP-1 sol-gel transition temperature.
  • a constant temperature water bath at a low temperature of about 10 ° C when the temperature of the aqueous solution dropped to a temperature lower than the sol-gel transition temperature of TGP-1, it turned into a sol.
  • test tube containing the gelled aqueous solution (II) is immersed in a constant temperature water bath at about 38 ° C, about 10 hours later, the test tube is lower than the sol-gel transition temperature of TGP-1. Even when immersed in a constant temperature water bath at a temperature of about 10 ° C, no sol was formed in the gelled aqueous solution (II).
  • the aqueous solution of the gelling composition C (II) of the present invention is sol-formed at a temperature lower than the sol-gel transition temperature of the gelling component F (TGP-1), and is in a solution state. It could be easily administered into the body, and upon administration into the living body, TGP-1 immediately gelled and could be placed at the site of administration.
  • the composition C (II) is characterized in that the gelatin of the gelling component S is gradually gelled at body temperature (about 38 ° C.) by the enzymatic reaction of sulfhydryl oxidase, whereby the composition of the present invention is obtained.
  • the stability of the gelling composition C (II) was remarkably improved.
  • Shifibrinogen manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • physiological saline having a pH adjusted to about 5 to a concentration of about 20 g Zl
  • F— synthesized in Example 1 was dissolved.
  • the 127 high polymer (TGP-1) was dissolved under stirring at about 10 ° C., which is lower than the sol-gel transition temperature of TGP-1, so as to have a concentration of about 10%.
  • dicitrombin was dissolved in the aqueous solution at 10 ° C. so that the concentration became about 1.0 unit Zm 1 and the present invention was carried out.
  • An aqueous solution (III) of the gelling composition C was prepared.
  • aqueous solution ( ⁇ ) After injecting about 10 ml of the aqueous solution ( ⁇ ) at about 10 ° C into a plastic jar having an inner diameter of 80 ⁇ , place the dish in a heat incubator at about 38 ° C. And the aqueous solution (III) gelled immediately (when the temperature of the aqueous solution rose to a temperature higher than the sol-gel temperature of TGP-1). The solution (III) was turned into a sol immediately after it was placed in a thermostat at 38 ° C and the dish containing the gelled aqueous solution (III) was placed in a refrigerator at about 6 ° C.
  • the aqueous solution of the gelling composition C (III) of the present invention is at a temperature lower than the sol-gel transition temperature of the gelling component F (TGP-1) and when the pH of the aqueous solution is about 5, It was in a sol state and could be easily injected into a living body.
  • TGP-1 When administered into a living body, TGP-1 immediately gelled and could be placed at the site to be administered.
  • body temperature about 38 ° C.
  • thrombin converts fibrinogen into fibrin, and the gelling composition C of the present invention
  • the stability of (III) was significantly improved. Industrial applicability
  • a gelling composition comprising at least a polymer component and a gelling agent for gelling the polymer component;
  • a gelling composition characterized by exhibiting at least two types of gelation with relatively slow gelation S is provided.
  • a gelling composition further comprising at least a polymer component and a gelling agent for gelling the polymer component;
  • a gelling composition further comprising at least a polymer component and a gelling agent for gelling the polymer component; a relatively fast gelling F;
  • a gelling composition is provided, which exhibits at least two types of gelling with slow gelling S, and has a different mechanism of gelling F and S.
  • a reversible and relatively fast gelling F, and an irreversible and relatively slow gel are further contained, at least, a polymer component and a gelling agent for gelling the polymer component.
  • the present invention provides a gelling composition characterized by exhibiting at least two types of gelation with the compound S.
  • the gellable composition of the present invention has good parameters of short-term adhesive strength (for example, instant adhesive strength) and long-term adhesive strength (for example, long-lasting adhesive strength). Since the balance can be easily realized, the present invention can be applied to a field in which these balances are required (for example, adhesion in a fluid or a liquid, repair of a fluid transfer pipe, and the like) without any particular limitation.
  • the gelling composition of the present invention When the gelling composition of the present invention is applied to, for example, the medical field, the gelling composition is injected into a living body, for example, in the form of an aqueous solution (sol), and rapidly gelled. It is possible to stay. In this case, by gradually gelling the gelling composition in a living body, it becomes possible to improve the mechanical strength and to remarkably improve the stability in the living body. Therefore, in this case, a so-called “instant adhesive” in vivo that also has stability (for example, an intravascular embolic agent, a hemostatic agent, a bioadhesive, an anti-adhesion agent, a wound covering agent, a drug delivery agent) It can be widely and suitably used

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Description

明 細 書 ゲル化性組成物 技術分野
本発明は、 従来にない 2種類のゲル化特性を示すゲル化性組成物 に関し、 よ り詳しく は、 高分子成分と、 該高分子成分をゲル化させ るゲル化剤とを少なく とも含み、 相対的に速いゲル化 Fと、 相対的 に遅いゲル化 S との少なく とも 2種類のゲル化を示し、 且つ、 これ らのゲル化が所定の関係を満たすゲル化性組成物に関する。 本発明 のゲル化性組成物は、 例えば、 互いのゲル化メカニズムが異なるゲ ル化成分 （例えば、 可逆的ゲル化を与えるゲル化成分 Fと、 不可逆 的ゲル化を与えるゲル化成分 S と） を組み合わせることによって、 好適に達成される。 背景技術
本発明のゲル化性組成物は短期的な接着力と、 長期的な接着力と の良好なバラ ンスが要求される分野に特に制限なく適用可能である が、 こ こでは先ず、 物理的ゲル化と、 化学的ゲル化とを組み合わせ た態様における本発明のゲル化性組成物 （特に、 ハイ ドロゲル化性 組成物） に関連する背景技術について述べる。
従来から開発されてきたハイ ドロゲルは、 該ゲルを構成する基本 となる架橋結合の種類によって二種類に分類される。 すなわち、 そ の架橋が主に共有結合によって形成される化学 （的） ゲルと ； その 架橋が主に、 水素結合、 静電結合、 疎水結合、 ファンデア ワールス 力等の物理的相互作用によって形成される物理 （的） ゲルである。 上記の物理結合のエネルギーは、 通常は、 共有結合エネルギーよ り も著しく小さいために、 物理ゲルの多く は温度や濃度の変化によ り ゾル状態とゲル状態との間の相転移が容易に生じる傾向を有する 。 一方、 化学ゲルの場合には、 共有結合による架橋エネルギーが大 きいため、 一般的にこのタイプのゲルは非常に安定であり、 温度や 濃度の変化によるゾル状態への転移は殆ど生じない傾向を有する。 物理ゲルのう ち、 温度変化によつてゲル状態と ゾル状態の間の相 転移を生じるタイプ （熱可逆性ハイ ド口ゲル） の例と しては、 例え ば、 ゼラチン、 寒天を用いたゲルにおけるよ う に、 加熱によってゲ ル状態からゾル状態に転移するハイ ドロゲルが挙げられる。 他方、 このよ うなハイ ドロゲルとは逆に、 加熱によってゾル状態からゲル 状態に転移するハイ ドロゲルが存在する。 前者の熱可逆性ハイ ドロ ゲルの架橋は、 通常は水素結合、 静電結合、 ファンデア ワールスカ 、 微結晶形成力等によって形成されており、 このタイプの架橋の結 合力は温度が上昇する と低下するために、 これらのゲルは加熱によ つてゲル状態からゾル状態に転移する。
他方、 後者の熱可逆性ハイ ドロゲルの架橋は、 通常は疎水性結合 によって形成されており、 このタイプの疎水性結合力は温度が上昇 する と増大するため、 このゲルは加熱によってゾル状態からゲル状 態に転移する。 このよ うな熱可逆性ハイ ド口ゲルの例と しては、 ポ リ 一 N—イ ソプロ ピルアタ リノレアミ ド （P N I P AAm) やポリ プ ロ ピレンオキサイ ド （P P O) 等の曇点を有する高分子鎖とポリ ェ チレンオキサイ ド （P E O) 等の親水性高分子鎖がブロ ック状、 或 いはグラフ ト状に結合した熱可逆性ハイ ドロゲルが開発されている (例えば特願平 4 _ 1 6 1 1 4号、 特願平 5— 1 8 6 9 7号、 特願 平 7— 1 8 7 9 0 2号、 特願平 7— 1 8 7 9 0 3号等を参照） 。
ここに、 上記の曇点を有する高分子鎖は曇点温度よ り低い温度で は水溶性であるが、 曇点温度よ り高い温度では疎水性 （水不溶性） に変化するために、 このような高分子鎖は、 曇点温度よ り高い温度 では該高分子鎖間の疎水結合による架橋構造が形成されてゲル化す る。 一方、 曇点温度よ り低い温度では該高分子鎖間の疎水結合が弱 まるため、 この高分子鎖は上記の架橋構造が解消されてゾル状態と なる現象 （いわゆる昇温時ゲル化型の熱可逆性ハイ ドロゲル現象） を示す。
上記したゲルのうち、 共有結合からなる架橋構造を有する化学ゲ ルの場合には、 通常は、 ゲル状態の安定性は著しく良好であるが、 周囲の条件 （例えば、 生理的条件下 ； 3 7〜 3 9 °C、 p H 7 . 3〜 7 . 6 ) によっては、 ゾルとゲル状態間の転移を生じさせることは 、 通常は、 非常に困難である。 従って、 ある程度の時間の経過の後 にゲル化させる用途 （例えば、 医療分野における生体内接着剤） に 化学ゲルを用いる場合には、 共有結合から成る架橋構造を形成する 前のゾル状態で生体内に投与し、 生体内で化学反応を起こさせてゲ ル化させることによって、 注入部位に該ゲルを留置させることが必 須となる。
しかしながら、 このよ うな所定時間後にゲル化させる用途 （例え ば、 医療分野では、 血管内塞栓剤、 止血剤、 生体接着剤、 癒着防止 剤、 創傷被覆剤、 ドラッグデリバリー用基剤等） に従来の化学ゲル を使用した場合には、 ゲル化過程の化学反応が速すぎて生体内への 投与途中でゲル化して投与が困難になる場合があり、 またはゲル化 過程の化学反応が遅すぎて生体内に投与した部位に安定に留置させ ることが困難である場合もある等の種々の問題があった。 発明の開示
本発明の目的は、 上記した従来技術の欠点を解消し、 短期的な接 着力と、 長期的な接着力との良好なパランスを実現可能なゲル化性 組成物を提供することにある。
本発明の他の目的は、 ゾル状態で所定の位置への適用 （例えば、 生体内等への流体存在下での適用） が容易であり、 且つ該所定の位 置で迅速にゲル化するのみならず、 長期間安定して適用位置に留置 することが可能なゲル化性組成物を提供することを目的とする。 本発明者は鋭意研究の結果、 速いゲル化に基づく架橋構造の存在 が、 遅いゲル化を実質的に阻害しないゲル化成分の組合せを用いる ことが、 上記目的の達成のために極めて効果的なことを見出した。 本発明のゲル化性組成物は上記知見に基づく ものであり、 よ り詳 しく は、
高分子成分と、 該高分子成分をゲル化させるゲル化剤とを少なく とも含むゲル化性組成物であって ；
相対的に速いゲル化 Fと、 相対的に遅いゲル化 S との少なく とも 2種類のゲル化を示すことを特徴とするものである。
本発明によれば、 更に高分子成分と、 該高分子成分をゲル化させ るゲル化剤とを少なく とも含むゲル化性組成物であって ；
相対的に速いゲル化 Fと、 相対的に遅いゲル化 S との少なく とも 2種類のゲル化を示し、 且つ、 該ゲル化 F とゲル化 S とが相互に実 質的に阻害されないことを特徴とするゲル化性組成物が提供される 本発明によれば、 更に高分子成分と、 該高分子成分をゲル化させ るゲル化剤とを少なく とも含むゲル化性組成物であって ；
相対的に速いゲル化 Fと、 相対的に遅いゲル化 S との少なく とも 2種類のゲル化を示し、 且つ、 該ゲル化 Fおよび Sのメカニズムが 異なることを特徴とするゲル化性組成物が提供される。
本発明によれば、 更に高分子成分と、 該高分子成分をゲル化させ るゲル化剤とを少なく とも含み、 可逆的で相対的に速いゲル化 F と 、 不可逆的で相対的に遅いゲル化 S との少なく とも 2種類のゲル化 を示すことを特徴とするゲル化性組成物が提供される。
上記した構成を有する本発明のゲル化性組成物においては、 該組 成物を構成する相対的に速いゲル化を与えるゲル化成分 Fに基づく 架橋構造が、 相対的に遅いゲル化を与えるゲル化 Sを実質的に阻害 せず、 また、 ゲル化成分 Sの存在が、 該ゲル化 Fを実質的に阻害し ないため、 ゲル化成分 Fに基づく迅速なゲル化による瞬間的 · 短期 的な接着力と、 ゲル化成分 Sに基づく遅延したゲル化による持続的 • 安定的な接着力との良好なパラ ンスを実現することが容易である 本発明のゲル化性組成物において、 上記したよ うな 「互いのゲル 化を実質的に阻害しない」 理由は、 本発明者の知見によれば、 ゲル 化成分 Fの 「速いゲル化」 によ り生じた架橋構造 （ないし、 該架橋 構造を構成する個々の 「セル」 内微少空間） 中で、 ゲル化成分 Sが 適度な時間の間、 実質的な 「液状」 の状態を維持することが可能で あるため、 ゲル化成分 Fの架橋構造中においても、 （該架橋構造の 存在に実質的に影響を受けずに） ゲル化成分 Sの 「遅いゲル化」 が 可能であり、 およびノ又は、 該ゲル化 Fの際には共存する 「遅いゲ ル化」 を与えるゲル化成分 Sが実質的に液体ないし流体として挙動 するため、 ゲル化成分 Fの 「速いゲル化」 、 ゲル化成分 Sの存在 に実質的に影響を受けないことにも基づく と推定される。
本発明者の知見によれば、 ゲル化成分 Sの 「遅いゲル化」 の際に は、 ゲル化成分 Fに基づ架橋構造の存在が、 むしろゲル化 Sを外部 環境 （例えば、 ゲル化成分 Sの 「遅いゲル化」 を妨げる可能性のあ る流体との接触） から保護して、 ゲル化成分 Sの流出 · 欠損 · 変質 等を防ぎ、 結果と してゲル化成分 Sの順調なゲル化を促進する機能 を有するものと推定される。 これに対して、 従来の物理ゲルまたは化学ゲルを単独で用いた場 合には、 上記したような効果を得ることは不可能である。
例えば、 前述した昇温時ゲル化型の熱可逆性ハイ ドロゲルを用い た場合、 該ゲルは低温でゾル状態、 高温でゲル状態であるため、 加 熱によ り損傷を受け易い生体物質 （タンパク質、 細胞、 組織 器官 等） を実質的にダメージを与えることなくゲル中に抱埋することが 可能であり、 また、 該ゲル中に抱埋した生体物質を低温にすること によって、 容易に且つダメージを与えることなく該ゲル中から該生 体物質を回収することが可能である。 更に、 このようなゲルは p H 、 塩の種類と濃度等の生理的条件下で温度のみを生体の許容する範 囲内で変化させることだけで、 迅速にゾル—ゲル間の転移を起こす ことができる。
しかしながら本発明者の検討によれば、 該昇温時ゲル化型の熱可 逆性ハイ ドロゲルを流体と頻繁に接触する箇所 （例えば、 体液に接 触する生体内等の生理的条件下） に用いた場合には、 体温によ り形 成されたゲル状態が温度、 濃度等の変化に対して非常に不安定であ り、 容易に可溶化してしまう現象が見出された。 本発明者の知見に よれば、 これは架橋構造を形成する疎水性結合の結合エネルギーが 数 K c a 1 / m o 1 で、 静電結合、 微結晶形成、 共有結合のェネル ギ一等と比較して著しく低いことに基づく と推定される。 本発明者 の実験によれば、 該昇温時ゲル化型熱可逆性ハイ ドロゲルを本発明 の用途、 例えば血管内塞栓剤、 止血剤、 生体接着剤、 癒着防止剤、 創傷被覆剤、 ドラッグデリバリ一用基剤等に使用した場合には、 該 ゲルは体温よ り低い温度のゾル状態で生体内に投与が可能で、 投与 後に体温で直ちにゲル化するために注入部位に該ゲルを留置するこ とが可能であつたが、 該ゲルの生体内の安定性は上記したよ うに良 好ではなかった。 - 他方、 共有結合からなる架橋構造を有する化学ゲルの場合にはゲ ル状態の安定性は著しく良好であるものの、 本発明者の実験によれ ば、 ゾルとゲル状態間の転移を、 流体と頻繁に接触する箇所 （例え ば、 体液に接触する生体内等の生理的条件下） で生じさせることは 非常に困難であった。
本発明者の実験によれば、 上記した本発明の用途に単なる化学ゲ ルを用いて、 共有結合から成る架橋構造を形成する前のゾル状態で 生体内に投与し、 生体内で化学反応を起こさせゲル化させることに よって注入部位に該ゲルを留置させることを試みた場合、 流体と頻 繁に接触する箇所 （例えば血管内塞栓剤、 止血剤、 生体接着剤、 癒 着防止剤、 創傷被覆剤、 ドラッグデリバリー用基剤等） ではゲル化 過程の化学反応が速すぎて生体内への投与途中でゲル化して投与が 困難になるか、 またはゲル化過程の化学反応が遅すぎて生体内に投 与した部位に安定に留置させることが困難であった。 発明を実施するための最良の形態
以下、 必要に応じて図面を参照しつつ本発明を更に具体的に説明 する。 以下の記載において量比を表す 「部」 および 「％」 は、 特に 断らない限り質量基準とする。
(高分子とゲル化の組合せ）
本発明のゲル化性組成物は、 高分子成分と、 該高分子成分をゲル 化させるゲル化剤とを少なく とも含み、 且つ、 上記した 「速いゲル 化」 と 「遅いゲル化」 との少なく とも 2種類のゲル化を示す限り、 該組成物を構成する高分子成分とゲル化剤との数は特に制限されず 、 また、 これら 2種類のゲル化のメカニズムも特に制限されない。 本発明においては、 上記成分ないしゲル化の組合せと しては、 例え ば、 以下のものが好適に使用可能である。 本発明のゲル化組成物は、 相対的に速いゲル化 F と、 相対的に遅 いゲル化 S との少なく とも 2種類のゲル化を示すが、 該ゲル化 Fの 時間 （T f ) とゲル化 Sの時間 （T s ) との差は約 3 0分以上であ るこ とが好ま しく 、 更には 2時間以上 （特に 6時間以上） であるこ とが好ましい。
く高分子成分とゲル化剤との好適な組合せ >
高分子成分の数 ゲル化剤の数
( 1 ) 1 1
( 2 ) 1 2
( 3 ) 2 1
( 4 ) 2 2
上記のう ち、 （ 1 ) の態様においては、 例えば、 上記 1種類の高 分子成分の物理的ゲル化によって 「速いゲル化」 を、 同じ高分子成 分の化学的ゲル化によって 「遅いゲル化」 を達成できる。
また、 上記 （ 2 ) の態様においては、 例えば、 上記 1種類の高分 子成分の第 1の化学ゲル化によって 「速いゲル化」 を、 同じ高分子 成分 （ただしゲル化に関与する官能基が異なる） の化学的ゲル化に よって 「遅いゲル化」 を達成できる。
上記 （ 3 ) の態様においては、 例えば、 高分子成分 Fの化学ゲル 化によって 「速いゲル化」 を、 他の高分子成分 S (例えば、 高分子 成分 Fと官能基が異なる） の化学的ゲル化によって 「遅いゲル化」 を達成できる。
更に、 上記 （ 4 ) の態様においては、 例えば、 高分子成分 F—ゲ ル化剤 Fの組合せによって 「速いゲル化」 を、 他の高分子成分 S ( 例えば、 高分子成分 F と官能基が異なる） 一ゲル化剤 Sの組合せに よって 「遅いゲル化」 を達成できる。
本発明の組成物を構成する上記高分子およびゲル化剤等の成分は 、 必要に応じて、 種々の溶媒に溶解ないし分散されていてもよい。 この場合の溶媒は特に制限されないが、 動物 （特にヒ ト） に適用す べき態様においては、 該溶媒は水性溶媒 （すなわち、 水自体、 また は水を主成分とする混合溶媒） であるこ とが好ま しい。
<ゲル化メ力二ズムの好適な組合せ〉
速いゲル化 遅いゲル化
( a ) 物理的 化学的
( b ) 化学的 化学的
(ゲル化の態様）
本発明のゲル化性組成物は、 「速いゲル化」 と、 「遅いゲル化」 の良好なバランスが達成可能であるこ とが好ま しい。 速いゲル化反 応は、 ゲル化メカニズム Fによって、 遅いゲル化反応はゲル化メカ ニズム Sによって、 それぞれ主に支配されるこ とが好ましい。 これ らのゲル化の好ま しい態様は、 以下の通りである。
(速いゲル化）
本発明のゲル化性組成物 C (ゲル化メカニズム F と、 ゲル化メカ ニズム S とを示す） が、 その好適な短期的接着力を発揮する点から は、 該ゲル化性組成物 Cの速いゲル化時間 （T c ) は、 下記の 「速 いゲル化」 測定において、 1 5分以内、 更には 1 0分以内、 特に 5 分以内であるこ とが好ま しい。
なお、 上記ゲル化性組成物 Cを構成する一成分たる 「ゲル化メカ ニズム F」 を単独で用いた場合のゲル化時間 （T f ) も、 上記と同 様の 「速いゲル化」 測定において、 1 5分以内、 更には 1 0分以内 、 特に 5分以内であるこ とが好ま しい。 本発明においては、 該ゲ ル化 Fが、 ゲル化性組成物 Cにおいて実質的に阻害されないこ とが 好ましい。 よ り具体的には、 ゲル化性組成物 Cのゲル化時間 （T c ) と、 「ゲル化メカニズム F」 を単独で用いた場合のゲル化時間 （ T f ) の比 （T c Z T f ) は、 3以下、 更には 2以下 （特に 1 . 5 以下） であるこ とが好ま しい。
上記したゲル化時間 T f および T c は、 いずれも 「速いゲル化測 定 J の条件下で測定するこ とが好ましい。 ここに、 「速いゲル化測 定」 の条件とは、 ゲル化メカニズム Fが物理的ゲル化に基づく場合 には、 そのゾル—ゲル転移点よ り 1 0 °Cゲル化領域側に入った温度 (すなわち、 ゾルーゲル転移点よ り 1 0 °C高いまたは低い温度） を 言う。
他方、 ゲル化メカニズム Fが化学的ゲル化に基づく場合には、 「 速いゲル化測定」 の条件とは、 そのゲル化が行われるべき部位の温 度を言う。 すなわち、 動物体内において使用する場合には、 その動 物の体温 （ヒ トの場合には、 約 3 8 °C ) 、 特に適用場所が特定され ない場合には、 室温 （約 2 5 °C ) を言う。
く速いゲル化の測定法 >
(ゲル化メ力ニズム Fが物理的ゲル化に基づく場合）
本発明のゲル化性組成物 Cを、 上記物理的ゲル化 Fのゾルーゲル 転移温度よ り も約 1 0 °C低い温度で所定の溶媒 （ハイ ドロゲルの場 合には蒸留水） 中に攪拌下に溶解し、 濃度が約 1 5 %のゲル化性組 成物 Cの水溶液を作製する。
次いで、 上記で得たゲル化性組成物 Cの溶液の約 5 m 1 を上記の ゾル—ゲル転移温度よ り も約 1 0 °C低い温度で、 内径が約 1 2 m m Φのガラス製の試験管中に注入した後、 該試験管を温度が約 3 8 °C の恒温水槽中に浸漬する。 この浸漬後、 該水溶液のゲル化するまで の時間を測定する。 このゲル化は、 ゲル化性組成物 C水溶液を内蔵 する試験管を上下逆転させた際に、 該水溶液が流動しなく なるこ と によって確認するこ とが出来る。
なお、 ゲル化メカニズム Fが化学的ゲル化に基づく場合には、 上 記の速いゲル化は、 ゲル化メ力ニズム F とゲル化メ力ニズム S とを 示すゲル化性組成物 C (濃度が約 1 5 %) を得た後、 その約 5 m l を内径が約 1 2 πιπι φのガラス製の試験管中に注入し、 該試験管を 温度が約 3 8 °Cの恒温水槽中に浸漬するこ とによって測定するこ と が出来る。
(遅いゲル化の測定） 本発明のゲル化性組成物 C (ゲル化メ力ニズム F とゲル化メ力二 ズム S とを示す） 力 その好適な長期的な接着力を発揮する点から は、 該ゲル化性組成物 Cの遅いゲル化時間 （T d ) が経過する と、 下記の 「遅いゲル化」 測定において、 下記の 「再ゾル化抑制」 性を 示すこ とが好ま しい。
<遅いゲル化測定方法〉
(ゲル化メ力ニズム Fが物理的ゲル化に基づく場合）
本発明のゲル化性組成物 Cを、 その物理的ゲル化 Fのゾルーゲル 転移温度よ り も約 1 0 °C低い温度で所定の溶媒 （ハイ ドロゲルの場 合には蒸留水） 中に攪拌下に溶解し、 濃度が約 1 5 %のゲル化性組 成物 Cの溶液を作製する。
次いで、 上記で得たゲル化性組成物 Cの溶液、 約 1 0 m l を内径 が 8 Ο ιηιη φのプラスチック製シャーレ中に注入した後、 該シヤー レを約 3 8 °Cの保温庫内に入れゲル化させた後、 3 8 °Cの保温庫内 で該ゲルを内蔵するシャーレ中に 3 8 °Cの約 4 0 m 1 の p H 8の生 理的食塩水を加える。 この状態で、 3 8 °Cの保温庫内で約 1時間、
(好ましく は約 5時間、 よ り好ま しく は約 2 4時間） 3 8 °Cの保温 庫内で放置し、 該生理的食塩水を捨てる。 このゲルを含むシャーレ を約 6 °Cの冷蔵庫内に入れ、 少なく と も 1時間放置しても、 ゲル化 した本発明のゲル化性組成物 Cはゾル化しない。
なお、 上記ゲル化性組成物 Cを構成する一成分たる 「ゲル化メカ ニズム S」 に基づく ゲルも、 上記と同様の 「遅いゲル化」 の再ゾル 化測定において、 約 6 °Cの冷蔵庫内に入れ、 少なく と も 1時間放置 しても、 ゲル化メカニズム Sに基づく ゲルはゾル化しない。
なお、 ゲル化メカニズム Fが化学的ゲル化に基づく場合には、 上 記の速いゲル化において、 上記と同様に 「再ゾル化抑制」 性が認め られる。
(ゲル化メ力ニズム S単独に基づく ゲル化）
ゲル化メカニズム Sを単独で用いた場合の単独でのゲル化時間 （ T s ) は、 1時間以上、 更には 5時間以上、 特に 2 4時間以上であ るこ とが好ましい。 ここに 「遅いゲル化測定」 の条件とは、 ゲル化 メ力ニズム Sが化学的ゲル化に基づく場合には、 そのゲル化が行わ れるべき部位の温度を言う。 すなわち、 動物体内において使用する 場合には、 その動物の体温 （ヒ 卜の場合には、 約 3 8 °C ) 、 特に適 用場所が特定されない場合には、 室温 （約 2 5 °C ) を言う。
(ゲル化物の生理食塩水中の減量）
本発明のゲル化性組成物 Cが、 その短期的な接着力と、 長期的な 接着力との好適なバラ ンスを発揮する点からは、 相対的に遅いゲル 化を与えるゲル化メ力ニズム Sが、 相対的に速いゲル化メ力ニズム Fに基づく架橋の存在によって、 実質的に阻害されないこ とが好ま しい。
よ り具体的には、 本発明のゲル化性組成物 C (相対的に速いゲル 化メカニズム F と、 相対的に遅いゲル化を与えるゲル化メカニズム S とを示す） と、 テス ト用のゲル化性組成物 D (ゲル化メカニズム Fに対応する成分と、 成分 D 1 とを少なく と も含む ； 該成分 D 1 は 、 ゲル化メカニズム Sに対応する成分から 「遅いゲル化」 能力のみ を実質的に除去したもの） との 3 8 °Cの生理食塩水中の減量挙動は 、 以下のよ うなものであるこ とが好ましい。 なお、 「成分 D l 」 は 、 例えば、 ゲル化メカニズム Sに対応する成分から化学的架橋を与 える成分 （例えば、 架橋剤、 酵素等の触媒等） を選択的に除去ない し無能力化するこ とによ り得るこ とができる。
ゲル化性組成物 Cとゲル化性組成物 Dとの減量率の比 （C r ZD r ) は、 0. 4以下、 更に 0. 2以下 （特に 0. 1以下） であるこ とが好ましい。
<生理食塩水中の減量の測定〉
測定対象サンプル （ゲル化性組成物 Cまたは D) 約 5 g を精秤 （ 測定装置 ： 例えば電子秤、 島津製作所社製、 商品名 E B— 3 2 0 0 D ; 質量 = C 1 または D 1 グラム） した後に、 2 0 0メ ッシュの金 網 （大きさ ： 3 X 3 X 3 c m程度） 中に入れ、 約 2 0 0 m l のビー 力一に満たした生理的食塩水 （食塩濃度 ： 0. 9 %) 中につり下げ る。 3 7 °C (温度誤差 ± 1 °C以内） に設定した恒温槽内に該ビーカ 一を浸し、 ビーカーの内容物を磁気攪拌子で攪拌しつつ 6時間放置 する。 放置後、 金網中のサンプルを取り 出し、 ティ ッシュペーパー で余剰の生理的食塩水を除いた後、 該サンプル質量 （C 2または D 2 グラム） を測定する。 下記の式によ り減量率 C r または D r を計 算する。
C r = 1 0 0 X ( C 1 - C 2 ) / C 1
D r = 1 0 0 X (D 1 - D 2 ) /Ό 1
(ゲル化材料）
上記した 「速いゲル化」 「遅いゲル化」 の条件を満たす限り 、 速 いゲル化に対応する 「ゲル化メカニズム F」 と、 遅いゲル化に対応 する 「ゲル化メカニズム S」 とは同一であってもよく 、 また異なつ ていてもよレ、。 これら速度の異なる 2種類のゲル化のバランスを容 易に達成可能な点からは、 ゲル化メ力二ズムは異なっている方が好 ま しい。 この場合、 速いゲル化の迅速性と、 遅いゲル化の安定性の バランスの点からは、 「ゲル化メカニズム F」 は物理的ゲル化、 「 ゲル化メカニズム S」 は化学的ゲル化であるこ とが好ましい。 また 、 「ゲル化メカニズム F」 は可逆的ゲル化、 「ゲル化メカニズム S 」 は不可逆的ゲル化であるこ とが好ま しい。
(ゲル化成分 Fの好ましい態様）
上述したよ う に、 本発明の 「ゲル化メカニズム F」 に対応するゲ ル化成分 Fは、 物理的ゲル化および Z又は可逆的ゲル化する材料で あるこ とが好ましい。 ゲル化成分 Fは、 昇温時ゲル化型熱可逆性ハ イ ド口ゲル形成性であるこ とが、 更に好ま しい。 この場合、 昇温時 ゲル化型熱可逆性ハイ ドロゲル形成は、 その架橋が疎水性結合によ つて形成される物理ゲルであるこ とが好ましい。
ゲル化成分 Fは、 その水溶液がゾルーゲル転移温度を有し、 該転 移温度よ り低い温度で可逆的にゾル状態を示すハイ ド口ゲル形成性 の高分子を含むこ とが好ま しい。
このよ うなハイ ドロゲル形成性の高分子の具体例と しては、 例え ば、 ポリ プロ ピレンォキサイ ドとポリ エチレンォキサイ ドとのプロ ック共重合体等に代表されるポリ アルキレンオキサイ ドブロ ック共 重合体 ； メチルセノレロース、 ヒ ドロキシプロ ピノレセルロース等のェ ーテノレィ匕セノレ ロ ース 、 キ トサン誘導体 ( K . R . Holme, et al. Mac romolecules 、 2 4， 3 8 2 8 ( 1 9 9 1 ) ) 等が知られている。 ポリ アルキレンォキサイ ドブロ ック共重合体と して、 ポリ プロ ピレ ンォキサイ ドの両端にポリエチレンォキサイ ドが結合したプルロニ ック (Pluronic) F - 1 2 7 (商品名、 BASF Wyandotte Chemicals Co.製） ゲルが開発されている。
このプル口ニック F— 1 2 7の高濃度水溶液は、 約 2 0 °C以上で ハイ ドロゲルとなり、 これよ り低い温度で水溶液となるこ とが知ら れている。 しかしながら、 この材料の場合は約 2 0 w t %以上の高 濃度でしかゲル状態にはならず、 また約 2 0 w t %以上の高濃度で ゲル化温度よ り高い温度に保持しても、 さらに水を加えるとゲルが 溶解してしまう。 また、 プル口ニック F— 1 2 7は分子量が比較的 小さく、 約 2 0 w t %以上の高濃度のゲル状態で非常に高い浸透圧 を示すと同時に細胞膜を容易に透過するので、 細胞、 微生物に悪影 響を及ぼす可能性がある。
一方、 メ チノレセノレロ ース、 ヒ ドロキシプロ ピノレセノレロ ース等に代 表されるエーテル化セル口一スの場合は、 ゾル—ゲル転移温度が高 く約 4 5 °C以上である （N. Sarkar, J. Appl. Polym. Science, 2_ 丄， 1 0 7 3 , 1 9 7 9 ) 。 従って、 このよ うなエーテル化セノレ口 —スの場合には体温 （約 3 8 °C) でゲル化し難いため、 通常は、 本 発明の用途には適用が困難である。 上記したよ うに、 その水溶液が ゾルーゲル転移点を有し、 且つ該転移温度よ り低い温度で可逆的に ゾル状態を示す従来のハイ ド口ゲル形成性の高分子を単独で用いた 場合の問題点は、 1 ) ゾルーゲル転移温度よ り高い温度で一旦ゲル 化しても、 さ らに水を添加するとゲルが溶解してしまう こと、 2 ) ゾルーゲル転移温度が体温 （約 3 8 °C) よ り も高く、 体内ではゾル 状態であること、 3 ) ゲル化させるためには、 水溶液の高分子濃度 を非常に高くする必要があること、 等である。
本発明者らの検討によれば、 曇点を有する複数の高分子鎖と親水 性の高分子鎖ブロ ック とが結合してなり、 その水溶液がゾルーゲル 転移温度を有し、 且つ、 ゾルーゲル転移温度よ り低い温度で可逆的 にゾル状態を示す高分子が、 上記ゲル化成分 Fを形成するハイ ドロ ゲル形成性の高分子と して特に好適に使用可能であることが判明し た。
(複数の曇点を有する高分子鎖）
曇点を有する高分子鎖と しては、 水に対する溶解度温度係数が負 を示す高分子であることが好ましく、 よ り具体的には、 ポリ プロ ピ レンォキサイ ド、 プロ ピレンォキサイ ドと他のアルキレンォキサイ ドとの共重合体、 ポリ N—置換アク リルアミ ド誘導体、 ポリ N—置 換メ タアク リルアミ ド誘導体、 N—置換アク リルアミ ド誘導体と N —置換メタアク リルアミ ド誘導体との共重合体、 ポリ ビュルメチル エーテル、 ポリ ビュルアルコール部分酢化物からなる群よ り選ばれ る高分子が好ましく用いられる。 上記の高分子 （曇点を有する高分 子鎖） の曇点が 4 °Cよ り高く 4 0 °C以下であることが、 本発明に用 いるゲル化成分 F (曇点を有する複数の高分子鎖と親水性の高分子 鎖が結合した化合物） のゾルーゲル転移温度を 4 °Cよ り高く 4 0 °C 以下とする点から好ましい。
ここで曇点の測定は、 例えば、 上記の高分子 （曇点を有する高分 子鎖） の約 1 w t %の水溶液を冷却して透明な均一溶液とした後、 除々に昇温 （昇温速度約 l °C Z m i n ) して、 該溶液がはじめて白 濁する点を曇点とすることによって行う ことが可能である。
本発明に使用可能なポリ N—置換ァク リルアミ ド誘導体、 ポリ N 一置換メタァク リルアミ ド誘導体の具体的な例を以下に列挙する。 ポリ 一 N—ァク ロイノレピペリ ジン ； ポリ 一 N _ n —プロ ピルメ タ アク リルアミ ド ； ポリ 一 N—イ ソプロ ピルアタ リノレアミ ド ； ポリ 一 N , N—ジェチルアク リルアミ ド ； ポリ 一 N—イ ソプロ ピルメ タァ ク リルアミ ド ； ポリ 一 N—シク ロプロ ピルアク リルアミ ド ； ポリ 一 N—ァク リ ロイルピロ リ ジン ； ポリ _ N， N—ェチルメチルァク リ ルアミ ド ； ポリ 一 N—シク ロプロ ピルメ タアク リルアミ ド ； ポリ 一 N—ェチルァク リルアミ ド。
上記の高分子は単独重合体 （ホモポリマー） であっても、 上記重 合体を構成する単量体と他の単量体との共重合体であってもよい。 このよ うな共重合体を構成する他の単量体と しては、 親水性単量体 、 疎水性単量体のいずれも用いるこ とができる。 一般的には、 親水 性単量体と共重合する と生成物の曇点は上昇し、 疎水性単量体と共 重合する と生成物の曇点は下降する。 従って、 これらの共重合すベ き単量体を選択するこ とによつても、 所望の曇点 （例えば、 4 °Cよ り高く 4 0 °C以下の曇点） を有する高分子を得るこ とができる。 上記親水性単量体と しては、 N — ビニルピロ リ ドン、 ビニルピリ ジン、 アク リ ルアミ ド、 メ タアタ リノレアミ ド、 N —メチルアク リ ル ア ミ ド、 ヒ ドロ キシェチルメ タアタ リ レー ト、 ヒ ドロ キシェチルァ ク リ レー ト、 ヒ ドロ キシメ チルメ タアタ リ レー ト、 ヒ ドロ キシメ チ ルアタ リ レー ト、 酸性基を有するアク リル酸、 メ タアク リル酸およ びそれらの塩、 ビニルスノレホン酸、 スチレンスルホン酸等、 並びに 塩基性基を有する N， N —ジメチルアミ ノエチルメ タク リ レー ト、 N , N —ジェチルアミ ノエチルメ タク リ ー ト、 N , N —ジメチルァ ミ ノプロ ピルァク リルアミ ドおよびそれらの塩等が挙げられるが、 これらに限定されるものではない。
一方、 上記疎水性単量体と しては、 ェチルアタ リ レー ト、 メチル メ タク リ レー ト、 グリ シジルメ タタ リ レー ト等のァク リ レー ト誘導 体およびメ タク リ レー ト誘導体、 N _ n _ブチルメ タァク リ ノレアミ ド等の N —置換アルキルメ タアク リルアミ ド誘導体、 塩化ビニル、 アク リ ロニ ト リ ル、 スチレン、 齚酸ビュル等が挙げられるが、 これ らに限定されるものではない。
(親水性の高分子鎖）
一方、 上記した曇点を有する高分子鎖と結合すべき親水性の高分 子鎖と しては、 具体的には、 コラーゲン、 ゼラチン、 カゼイ ン、 ァ ルブミ ン、 メチルセルロース、 デキス トラン、 ポリ エチレンォキサ イ ド、 ポリ ビエルアルコール、 ポリ N — ビニルピロ リ ドン、 ポリ ビ 二ルビリ ジン、 ポリ アク リルアミ ド、 ポリ メ タアク リルアミ ド、 ポ リ N —メ チルアク リ ルア ミ ド、 ポリ ヒ ドロ キシメ チルアタ リ レー ト 、 ポリ アク リル酸、 ポリ メタク リル酸、 ポリ ビニルスルホン酸、 ポ リ スチレンスルホン酸およびそれらの塩 ； ポリ N， N —ジメチルァ ミ ノェチルメ タ タ リ レー ト、 ポ リ N， N —ジェチルア ミ ノエチルメ タ ク リ レー ト、 ポリ N , N—ジメ チルァ ミ ノ プロ ピルアク リ ルア ミ ドおよびそれらの塩等が挙げられる。
曇点を有する高分子鎖と上記の親水性の高分子鎖とを結合する方 法は特に制限されないが、 例えば上記いずれかの高分子鎖中に重合 性官能基 （例えばァク リ ロイル基） を導入し、 他方の高分子鎖を与 える単量体を共重合させることによって行う ことができる。 また、 曇点を有する高分子鎖と上記の親水性の高分子鎖との結合物は、 曇 点を有する高分子鎖を与える単量体と、 親水性の高分子鎖を与える 単量体との高分子鎖共重合によって得ることも可能である。 また、 曇点を有する高分子鎖と親水性の高分子鎖との結合は、 予め両者に 反応活性な官能基 （例えば水酸基、 アミ ノ基、 力ルポキシル基、 ィ ソシァネー ト基等） を導入し、 両者を化学反応によ り結合させるこ とによって行う こともできる。 この際、 親水性の高分子鎖中には通 常、 反応活性な官能基を複数導入する。
また、 曇点を有するポリ プロ ピレンォキサイ ドと親水性の高分子 鎖との結合は、 例えば、 ァニオン重合またはカチオン重合で、 プロ ピレンォキサイ ドと 「他の親水性高分子鎖」 を構成するモノ マー （ 例えばエチレンォキサイ ド） とを繰り返し逐次重合させることで、 ポ リ プロ ピレンオキサイ ドと 「親水性高分子鎖」 （例えばポリェチ レンォキサイ ド） が結合した高分子鎖共重合体を得ることができる 。 このようなブロ ック共重合体は、 ポリ プロ ピレンォキサイ ドの末 端に重合性基 （例えばァク リ ロイル基） を導入後、 親水性の.高分子 鎖を構成するモノ マーを共重合させることによつても得ることがで きる。 更には、 親水性の高分子鎖中に、 ポ リ プロ ピレンオキサイ ド 末端の官能基 （例えば水酸基） と結合反応し得る官能基を導入し、 両者を反応させることによつても、 本発明に用いるゲル化成分 Fを 得ることができる。
また、 ポリ プロ ピレンダリ コールの両端にポリエチレングリ コ一 ルが結合した、 プル口ニック F— 1 2 7 (商品名、 旭電化工業 （株 ) 製） 等のハイ ドロゲル形成性の材料を連結させることによつても 、 本発明に用いるゲル化成分 Fを得ることができる。
曇点を有する高分子鎖を有する態様における本発明のゲル化成分 Fは、 曇点よ り低い温度においては、 分子内に存在する上記 「曇点 を有する高分子鎖」 が親水性の高分子鎖と ともに水溶性であるので 、 完全に水に溶解し、 ゾル状態を示す。 しかし、 この高分子の水溶 液の温度を上記曇点よ り高い温度に加温すると、 分子内に存在する
「曇点を有する高分子鎖」 が疎水性となり、 疎水的相互作用によつ て、 別個の分子間で会合する。 一方、 親水性の高分子鎖は、 この時
(曇点より高い温度に加温された際） でも水溶性であるので、 本発 明のゲル化成分 Fは水中において、 曇点を有する高分子鎖間の疎水 性会合部を架橋点と した三次元網目構造を持つハイ ドロゲルを形成 する。 このハイ ド口ゲルの温度を再び、 分子内に存在する 「曇点を 有する高分子鎖」 の曇点よ り低い温度に冷却すると、 該曇点を有す る高分子鎖が水溶性となり、 疎水性会合による架橋点が解放され、 ハイ ド口ゲル構造が消失して、 本発明の高分子は、 再び完全な水溶 液となる。
このように、 本発明のゲル化成分 Fのゾルーゲル転移は、 例えば 、 分子内に存在する曇点を有する高分子鎖の該曇点における可逆的 な親水性、 疎水性の変化に基づぐものであることができ、 温度変化 に対応して、 実質的に完全な可逆性を有する。 本発明者らの知見によれば、 本発明に用いるゲル化成分 Fをその ゾルーゲル転移温度よ り高い温度でゲル化させた後に更に多量 （体 積比で、 ゲルの 0 . 1 〜 1 0 0倍程度） の水を加えても、 該ゲルは 溶解することはない。 このよ うな本発明に用いる高分子の性質は、 該高分子内に曇点を有する高分子鎖が 2個以上 （複数個） 存在する ことによつて達成される。
(ゲル化成分 S )
本発明のゲル化性組成物 Cを構成するゲル化成分 Fおよびゲル化 成分 Sのゲル化メカニズムが異なる場合、 前述したように、 「ゲル 化メカニズム S」 は化学的ゲル化であることが好ましい。 また、 こ の 「ゲル化メカニズム S」 は不可逆的ゲル化であることが好ましい 。 なお、 前述したよ うに、 ゲル化成分 F と、 ゲル化成分 S とを構成 する高分子成分自体は同一であってもよく、 また異なっていてもよ い
(ゲル化成分 Sの好ましい態様）
上述したように、 本発明においてゲル化成分 Sは、 化学的ゲル化 および Z又は不可逆的ゲル化する材料であることが好ましい。 上記 した 「遅いゲル化」 の条件を満たす限り、 このゲル化成分 Sのゲル 化メカニズムは特に制限されない。 動物 （ヒ トを含む） の体内で使 用される態様においては、 ゲル化成分 Sが比較的低温 （例えば、 4 0 °C以下） で、 および Z又は水分が存在する条件下でもゲル化が可 能なゲル形成性の高分子を含むことが好ましい。
動物 （特にヒ ト） の体内で使用される態様においては、 その短期 的 · 長期的な安全性 · 毒性の問題をも考慮すると、 ゲル化成分 Sは 、 ゲル形成性の高分子と、 該高分子をゲル化させる触媒 （好ましく は酵素） とを少なく とも含むことが好ましい。 この場合、 上記した ゲル化温度、 水分条件、 および安全性 · 毒性の問題を総合的に考慮 すると、 ゲル形成性の高分子と しては、 タンパク質、 糖タンパク質 、 ポリペプチ ド等の生体高分子 （および 又はその誘導体） を用い ることが好ましい。 このよ うな高分子基質は、 該基質と特異的に反 応し、 該高分子基質をゲル化させる触媒 （生体触媒たる酵素をも含 む） との組合せで好適に使用可能である。 この態様におけるゲル化 成分 Sのゲル化反応は、 化学反応、 特に酵素反応によるもので架橋 は共有結合によって形成される化学ゲルに属することが好ましい。 本発明において好適に使用可能な高分子基質と、 触媒 （例えば酵 素） との組合せは、 上記した 「遅いゲル化」 の条件を満たす限り特 に制限されないが、 特に安全性の面を重視した場合には、 以下に述 ベるよ うな高分子基質一酵素の組合せが特に好適に使用可能である
( ト ラ ンスグルタ ミナ一ゼによる架橋反応）
ト ラ ンスグルタ ミ ナーゼ （T G a s e ) は高等動物、 魚介類、 微 生物中に広く分布していてタンパク質、 ポリぺプタイ ド中のグルタ ミ ン （G i n ) 残基の γ—カルポキシアミ ド基のァシル転移反応を 触媒する酵素である。 ァシル受容体と してタンパク質、 ポリぺプタ イ ド中のリ ジン （L y s ) 残基の ε —アミ ノ基が作用すると分子内 及び分子間に ε ( γ -glutamyl) lysine (G— L と略す） の架橋結 合、 即ちペプチド結合が形成され、 タンパク質間が架橋されゲル化 する。 最も典型的な例と しては、 ト ロ ンビンの作用で生じたフイブ リ ンを G— L架橋し血栓の安定性を著しく向上させる酵素、 血漿ト ラ ンスグルタミナ一ゼ （X III 因子） があげられる。
又、 皮膚の角質細胞内には表皮 ト ラ ンスダルタミナーゼが多量に 存在していてケラチン分子間に G— L架橋を形成することによ り不 溶で且つ強靱な角質層を形成する役割を果している。 又、 近年では 微生物が生産する ト ラ ンスグルタ ミナ一ゼ （MT G a s e ) が安価 に且つ大量に生産され、 タンパク質食品のゲル化に工業的に使用さ れている。
T G a s e、 MT G a s e と特異的に反応する高分子基質と して は、 グルタ ミ ン残基と リ ジン残基を有するタンパク質、 糖タンパク 質及びポリぺプタイ ド等が上げられ、 本発明で好適に使用可能な高 分子基質と しては、 例えばコラーゲン、 ゼラチン、 ミオシン、 フィ ブリ ノ一ゲン、 フイブリ ン、 カゼイ ン、 ケラチン、 γ—グロブリ ン 、 ラ ミニン、 フイブロネクチン、 繊維芽細胞成長因子 （F G F) 、 上皮細胞成長因子 （E G F ) 、 血管内皮細胞成長因子 （V E G F) 等が挙げられる。 従って、 本発明のゲル化成分 Sの好適な一例は、 上記の高分子基質と T G a s e或いは MT G a s e との混合物とを 含む。
一方、 本発明のゲル化成分 Fの構成成分である高分子鎖 （この場 合には親水性） が、 グルタ ミ ン残基と リ ジン残基を有しているコラ 一ゲン、 ゼラチン、 カゼイ ン、 アルブミ ン等のタンパク質とを含む 場合には、 T G a s e、 MT G a s eによつてゲル化成分 Fが化学 ゲルを形成し本発明のゲル化成分 Sの役割を果たす。 したがって、 このよ うな場合には、 ゲル化成分 F (高分子 Pを含む） と、 ゲル化 成分 S (高分子 P と、 ゲル化触媒 Cat を含む） とが共通の高分子 P を構成成分と して含むこ と となる。
(スルフィ ドリールォキシターゼによる架橋反応）
スルフィ ドリ ールォキシターゼ （ S— S架橋酵素） はチオール基 を有するタンパク質、 糖タンパク質、 ポリぺプタイ ド等の高分子基 質、 例えばコラーゲン、 ゼラチン、 ミオシン、 フイブリ ノ一ゲン、 フイブリ ン、 カゼイ ン、 ケラチン、 アルブミ ン、 γ—グロブリ ン、 ラ ミニン、 フイブロネクチン、 イ ンス リ ン等と特異的に反応して、 分子内、 或いは分子間にジスルフィ ド結合を形成してゲル化させる 。 したがって、 このよ うな場合には、 ゲル化成分 Sは上記の高分子 基質と、 スルフィ ドリールォキシダーゼとの混合物を含む。
一方、 本発明のゲル化成分 Fの構成成分である親水性の高分子鎖 がチオール基を有するコラーゲン、 ゼラチン、 カゼイ ン、 アルブミ ン等のタンパク質とを含む場合には、 S— S架橋酵素によってゲル 化成分 Fが化学ゲルを形成し本発明のゲル化成分 Sの役割を果たす 。 したがって、 このよ うな場合には、 ゲル化成分 F (高分子 Pを含 む） と、 ゲル化成分 S (高分子 P と、 ゲル化触媒 Cat を含む） とが 共通の高分子 Pを構成成分と して含むこ と となる。
( ト 口 ンビンによる架橋反応）
血液凝固系タンパクのセリ ンプロテアーゼである ト ロ ンビンは生 理的条件下 （約 3 8 °C、 p H 7近辺） で、 フイブリ ノ一ゲンをフィ ブリ ンに転換して、 不溶化、 ゲル化させる。 したがって、 このよ う な場合には、 ゲル化成分 Sは上記の高分子基質と、 ト ロ ンビンとの 混合物を含む。
(ゲル化反応）
本発明のゲル化成分 F と しての昇温時ゲル化型の熱可逆性ハイ ド 口ゲルが疎水性結合によって形成される物理ゲルである態様におい ては、 通常は、 その疎水性結合力は温度変化に最も大き く影響され るが、 p H、 塩濃度の変化から受ける影響は小さい。 従って体温 （ 約 3 8 °C ) よ り低いゾルーゲル転移温度を有する上記ゲル形成性高 分子の水溶液は、 そのゾルーゲル転移温度よ り低い温度ではゾル状 態で、 生体内の所望の部位に容易に注入でき、 体温、 即ち該ゾルー ゲル転移温度よ り高い温度で直ちにゲル化し該部位に安定に留置が 可能である。 しかしながら、 前述したよ うに、 該ゲルの場合には架 橋構造が結合力が弱い疎水結合で形成されている為、 若干の温度変 化、 濃度変化によ り架橋構造が不安定になるこ と、 及び機械的強度 が低いこと等のために、 ゲル化成分 F単独では長期間、 該部位に安 定に留置することが困難である。
他方、 本発明におけるゲル化成分 Sが、 タンパク質、 糖タンパク 質、 ポリぺプタイ ド等の高分子基質と、 該高分子基質と特異的に反 応する酵素との混合系であって、 共有結合による架橋構造を形成可 能な化学ゲルである態様においては、 該化学ゲルのゲル化反応は酵 素反応であるため、 濃度、 p H、 塩の種類 · 濃度が生理的条件 （例 えば濃度が約 3 8 °C、 p Hが中性領域、 塩の種類 · 濃度が生理食塩 水、 或いはリ ンゲル液と同等度） の範囲内で反応が進行し、 ゲルが 形成される。
従って、 濃度、 P H、 塩の種類 · 濃度等が非生理的条件下ではゲ ル化成分 Sの水溶液のゲル化反応が進行せずにゾル状態であり、 生 体内の所望の部位に容易に注入でき、 該部位で温度、 p H、 塩の種 類 · 濃度等が徐々に生理的条件に変化することに伴ってゲル化成分 Sのゲル化反応が進行する。
該ゲル化反応速度は、 「速い」 ゲル化成分 Fのゲル化反応速度に 比較して著しく遅い為に、 ゲル化成分 Sのみを生体内の部位に安定 に留置することは非常に困難である。 ゲル化成分 Sのゲル化反応を 促進する為に該組成物 （I I ) の水溶液を生理的条件下で生体内に注 入する場合には、 該水溶液の調製中に、 或いは生体内への注入中に ゲル化反応が進行してしまい、 生体内の所望の部位に注入すること が著しく 困難になる。 即ち、 ゲル化成分 Sのみを用いた場合では、 ゲル化反応の速度を最適に制御することが著しく困難である。 しか しながら、 ゲル化成分 Sの架橋構造は共有結合によって形成されて いるため温度、 濃度等の外的因子の変化に対する安定性及び機械的 強度に優れている為に所望の部位に長期間、 安定に留置することが 可能である。 上記したゲル化成分 F とゲル化成分 Sのそれぞれ単独でのゲル化 反応の問題点を解決するために、 本発明に於てはゲル化成分 F とゲ ル化成分 S とを組み合わせてゲル化性組成物 Cを構成し uている。 即 ち、 本発明のゲル化性組成物 Cを生体に適用する態様においては、 例えば、 該ゲル化性組成物 Cの水溶液 （ゾル状態） を温度、 p H、 塩の種類 · 濃度等が非生理的条件下で且つ、 ゲル化成分 Fのゾルー ゲル転移温度よ り低い温度で調製し、 生体内に注入する と体温によ り該ゲル化性組成物 Cの温度が該ゾルーゲル転移温度よ り高い温度 になり、 先ずゲル化成分 Fがゲル化するこ とによ りゲル化性組成物 Cがゲル化する。 次いで該ゲル中の温度、 p H、 塩の種類 · 濃度が 生理的条件に近づく にしたがって、 ゲル化成分 Sの酵素反応が進行 して、 ゲル化成分 Sの化学ゲルが形成されて本発明のゲル化性組成 物 Cによ り安定化されたゲルが形成される。
化学ゲル化反応と して ト ラ ンスグルタ ミ ナ一ゼ、 スルフィ ド ー ルォキシダーゼ等による架橋反応^利用する場合には、 本発明のゲ ル化性組成物 Cの水溶液 （ゾル状態） を体温 （約 3 8 °C ) よ り も著 しく低い温度 （ゲル化成分 Fのゾルーゲル転移温度よ り低い温度の 温度） で調製し、 生体内へ投与するこ とが好ま しい。 生体内で該組 成物の温度が体温に近づく と、 酵素反応が進行して本発明のゲル化 性組成物 Cの安定化に寄与する。
化学ゲル化反応と して ト ロ ンビンによる架橋反応を利用する場合 には、 調製時、 或いは体内への注入時には上記したよ う に温度を体 温よ り も充分下げるか、 或いは p Hを 5以下或いは 1 0以上にする こ とによって、 フイブリ ノ一ゲンの ト ロ ンビンによる架橋反応の進 行を抑制できる。 生体内で該組成物の温度、 或いは p Hが生理的条 件に徐々に変化する とフイブリ ノーゲンが架橋フイブリ ンに変化し て、 本発明のゲル化性組成物 Cの安定化に寄与する。 (他の成分）
上述したように、 本発明のゲル化性組成物は、 高分子成分と、 該 高分子成分をゲル化させるゲル化剤とを少なく とも含むが、 必要に 応じて、 他の成分を含んでいてもよい。 このような成分の種類、 数
、 含有量等は、 上記組成物の速いゲル化 Fと、 相対的に遅いゲル化 S とのバランスを実質的に阻害しない限り、 特に制限されない。 このような 「他の成分」 と しては、 例えば、 薬剤、 生理活性物質 、 および Z又は細胞が挙げられる。
上記薬剤の好適な例と しては、 例えば、 抗癌剤、 抗菌剤、 抗凝固 剤等が挙げられる。 このよ うに本発明のゲル化性組成物に薬剤を含 有させた場合、 該薬剤の作用 （抗癌性、 抗菌性、 抗凝固性等） に対 応する効果を得ることができる。
上記生理活性物質の好適な例と しては、 例えば、 F G F， E G F , V E G F等が挙げられる。 このように本発明のゲル化性組成物に 生理活性物質を含有させた場合、 治癒促進性等の効果を得ることが できる。
上記細胞の好適な例と しては、 例えば、 骨髄細胞、 繊維芽細胞、 血管内皮細胞等が挙げられる。 このよ うに本発明のゲル化性組成物 に細胞を含有させた場合、 治癒促進性等の効果を得ることができる 以下、 実施例によ り本発明を更に具体的に説明する。
実施例
実施例 1
ポリ プロ ピレンォキサイ ドーポリエチレンォキサイ ド共重合体 （ プロ ピレンォキサイ ド エチレンォキサイ ド平均重合度が約 6 0 Z 1 8 0、 旭電化工業 （株） 製 ： プル口ニック F— 1 2 7 ) 1 0 gを 乾燥ク ロ ロホルム 3 0 m l に溶解し、 五酸化リ ン共存下、 へキサメ チレンジイ ソシァネー ト 0. 1 3 gを加え、 沸点還流下に 6時間反 応させた。 溶媒を減圧留去後、 残さを蒸留水に溶解し、 分画分子量 3万の限外濾過を行い、 高分子量重合体と低分子量重合体を分画し た。 得られた水溶液を凍結して、 F— 1 2 7高重合体及び F— 1 2 7低重合体を得た。
上記によ り得た F— 1 2 7高重合体 （T G P— 1 ) を 4°C、 8質 量％の濃度で蒸留水に溶解した。 この水溶液をゆるやかに加温して いく と、 2 1 °Cから徐々に粘度が上昇し、 約 2 7 °Cで固化してハイ ドロゲルとなった。 このハイ ド口ゲルを冷却すると、 2 1 °Cで水溶 液に戻った。 この変化は、 可逆的に繰り返し観測された。 一方、 上 記 F— 1 2 7低重合体を、 8質量％の濃度で蒸留水に溶解したもの は、 6 0 °C以上に加熱しても全くゲル化しなかった。
別に、 成牛の骨から得たアルカ リ処理ゼラチン （新田ゼラチン社 製） の 1 0 %水溶液を作製し、 その水溶液中に上記で得た F— 1 2 7高重合体 （T G P— 1 ) を約 1 0 %の濃度になるように、 T G P 一 1のゾル—ゲル転移温度よ り低い温度の約 1 0 °Cで撹拌下に溶解 した。 次いで該水溶液中に トランスグルタミナ一ゼ （MT G a s e ) を酵素濃度と して約 2 0単位 Zm l になるように約 1 0 °Cで撹拌 下に溶解し、 本発明のゲル化性組成物 Cの水溶液 （ I ) を作製した 約 5 m 1 の該ゲル化性組成物 C水溶液 （ I ) を約 1 0 °Cで内径が 約 1 2 mm φのガラス製の試験管中に注入した後、 該試験管を温度 が約 3 8 °Cの恒温水槽中に浸漬すると該水溶液 （ I ) は直ちに （該 水溶液の温度が T G P— 1のゾルーゲル温度よ り高い温度に上昇す ると） ゲル化した。 該水溶液のゲル化は該水溶液を内蔵する試験管 を上下逆転させた時に該水溶液が流動しなく なることによつて確認 した。 水溶液 （ I ) を内蔵した試験管を約 3 8 °Cの恒温水槽中に浸 漬した時点から約 3 0分後にゲル化した水溶液 （ I ) を内蔵する試 験管を T G P— 1のゾルーゲル転移温度よ り低い温度、 約 1 0での 恒温水槽中に浸漬する と直ちに （該水溶液の温度が T G P— 1のゾ ルーゲル転移温度よ り低い温度に下降する と） ゾル化した。
一方、 ゲル化した該水溶液 （ I ) を内蔵した試験管を約 3 8での 恒温水槽中に浸漬した後、 約 6時間後に該試験管を T G P— 1のゾ ルーゲル転移温度よ り低い温度、 約 1 0 °Cの恒温水槽中に浸漬して もゲル化した水溶液 （ I ) のゾル化は認められなかった。
以上のこ とから、 本発明のゲル化性組成物 C ( I ) の水溶液は、 ゲル化成分 F (T G P— 1 ) のゾル—ゲル転移温度よ り低い温度で はゾル化して溶液状態であって生体内に容易に投与が可能であり、 生体内に投与される と T G P— 1が直ちにゲル化し投与部位に留置 するこ とが可能であった。 加えて、 該ゲル化性組成物 C ( I ) は、 体温 （約 3 8 °C) でゲル化成分 Sのゼラチンが MT G a s eの酵素 反応によ り徐々にゲル化するこ とによって、 本発明のゲル化性組成 物 C ( I ) の安定性が著しく 向上した。
実施例 2
実施例 1 と同様の方法でアルカ リ処理ゼラチンの 1 0 %水溶液を 作製し、 該水溶液中に実施例 1で合成した F— 1 2 7高重合体 （T G P - 1 ) を約 1 0 %になるよ う に、 T G P— 1のゾル—ゲル転移 温度よ り低い温度の約 1 0 °cで撹拌下に溶解した。 次いで該水溶液 中にスルフィ ドリ ールォキシダーゼを酵素濃度と して約 1 0単位ノ m 1 になるよ うに約 1 0 °Cで撹拌下に溶解し本発明のゲル化性組成 物 Cの水溶液 （II) を作製した。
約 5 m l の該水溶液 （II) を約 1 0 °Cで内径が約 1 2 mmのガラ ス製の試験管に注入した後、 該試験管を温度が約 3 8 °Cの恒温水槽 中に浸漬する と、 該水溶液 （II) は直ちに （該水溶液の温度が T G P— 1のゾル—ゲル転移温度よ り高い温度に上昇すると） ゲル化し た。 該水溶液のゲル化は該水溶液を内蔵する試験管を上下逆転させ た時に該水溶液が流動しなくなることによって確認した。 水溶液 （
II) を内蔵した試験管を約 3 8 °Cの恒温水槽中に浸漬した時点から 約 1時間以内では、 ゲル化した水溶液 （II) を内蔵する試験管を T G P— 1のゾルーゲル転移温度よ り低い温度、 約 1 0 °Cの恒温水槽 中に浸漬すると直ちに （該水溶液の温度が T G P— 1のゾル—ゲル 転移温度よ り低い温度に下降すると） ゾル化した。
一方、 ゲル化した該水溶液 （II) を内蔵した試験管を約 3 8 °Cの 恒温水槽中に浸潰した後、 約 1 0時間後に該試験管を T G P— 1の ゾルーゲル転移温度よ り低い温度、 約 1 0 °Cの恒温水槽中に浸漬し てもゲル化した水溶液 （II) のゾル化は認められなかった。
以上のことから、 本発明のゲル化性組成物 C (II) の水溶液はゲ ル化成分 F (T G P— 1 ) のゾル—ゲル転移温度よ り低い温度では ゾル化して溶液状態であって生体内に容易に投与が可能であり、 生 体内に投与されると T G P— 1が直ちにゲル化し、 投与部位に留置 することが可能であった。 加えて、 該組成物 C (II) は、 体温 （約 3 8 °C) でゲル化成分 Sのゼラチンがスルフィ ドリ一ルォキシダー ゼの酵素反応によって徐々にゲル化することによ り、 本発明のゲル 化性組成物 C (II) の安定性が著しく向上した。
実施例 3
ゥシフイブリ ノ一ゲン （和光純薬社製） を p Hを約 5に調製した 生理的食塩水中に濃度が約 2 0 g Z l になるよ うに溶解した後、 実 施例 1で合成した F— 1 2 7高重合体 （T G P— 1 ) を約 1 0 %の 濃度になるよ うに、 T G P— 1のゾルーゲル転移温度よ り低い温度 の約 1 0 °Cで撹拌下に溶解した。 次いで該水溶液中にゥシ ト ロ ンビ ンを濃度が約 1 · 0単位 Zm 1 になるように 1 0 °Cで溶解し本発明 のゲル化性組成物 Cの水溶液 （III ) を作製した。 約 1 0 m l の該 水溶液 （ΠΙ ) を約 1 0 °Cで内径が 8 0 πιιη φのプラスチック製シ ャ一レ中に注入した後、 該シャーレを約 3 8 °Cの保温庫内に入れる と該水溶液 （III ) は直ちに （該水溶液の温度が T G P— 1のゾル 一ゲル温度よ り高い温度に上昇する と） ゲル化した。 3 8 °Cの保温 庫内に留置し、 ゲル化した水溶液 （III ) を内蔵するシャーレを約 6 °Cの冷蔵庫内に入れる と直ちに水溶液 （III ) はゾル化した。 一方、 3 8 °Cの保温庫内でゲル化した水溶液 （III ) 上に約 4 0 m 1 の p H 8の生理的食塩水を加え、 3 8 °Cの保温庫内で 1時間放 置した後、 該生理的食塩水を捨てた後、 該シャーレを約 6 °Cの冷蔵 庫内に入れてもゲル化した水溶液 （III ) のゾル化は認められなか つた。
以上のこ とから、 本発明のゲル化性組成物 C (III ) の水溶液は ゲル化成分 F (T G P— 1 ) のゾル—ゲル転移温度よ り低い温度で 且つ該水溶液の P Hが約 5ではゾル状態であり、 生体内に容易が可 能であって、 生体内に投与される と T G P— 1が直ちにゲル化し投 与する部位に留置するこ とが可能であった。 加えて、 該ゲル化物が 体温 （約 3 8 °C) に且つ生体内の p Hに近づく と ト ロ ンビンがフィ プリ ノ一ゲンをフイブリ ンに転換させ、 本発明のゲル化性組成物 C (III ) の安定性が著しく 向上した。 産業上の利用可能性
上述したよ う に本発明によれば、 高分子成分と、 該高分子成分を ゲル化させるゲル化剤とを少なく とも含むゲル化性組成物であって ； 相対的に速いゲル化 Fと、 相対的に遅いゲル化 S との少なく と も 2種類のゲル化を示すこ とを特徴とするゲル化性組成物が提供され る。 本発明によれば、 更に高分子成分と、 該高分子成分をゲル化させ るゲル化剤とを少なく とも含むゲル化性組成物であって ； 相対的に 速いゲル化 Fと、 相対的に遅いゲル化 S との少なく とも 2種類のゲ ル化を示し、 且つ、 該ゲル化 Fとゲル化 S とが相互に実質的に阻害 されないことを特徴とするゲル化性組成物が提供される。
本発明によれば、 更に高分子成分と、 該高分子成分をゲル化させ るゲル化剤とを少なく とも含むゲル化性組成物であつて ； 相対的に 速いゲル化 Fと、 相対的に遅いゲル化 S との少なく とも 2種類のゲ ル化を示し、 且つ、 該ゲル化 Fおよび Sのメカニズムが異なること を特徴とするゲル化性組成物が提供される。
本発明によれば、 更に高分子成分と、 該高分子成分をゲル化させ るゲル化剤とを少なく とも含み、 可逆的で相対的に速いゲル化 F と 、 不可逆的で相対的に遅いゲル化 S との少なく とも 2種類のゲル化 を示すことを特徴とするゲル化性組成物が提供される。
本発明のゲル化性組成物は、 短期的な接着力 （例えば、 瞬間接着 剤的な接着力） と、 長期的な接着力 （例えば、 遅延性の耐久性ある 接着力） との良好なパラ ンスを容易に実現できるため、 これらのバ ラ ンスが要求される分野 （例えば、 流体 ， 液体中における接着、 流 体移送管の補修等） に特に制限なく適用可能である。
本発明のゲル化性組成物を例えば医療分野に適用した場合には、 該ゲル化性組成物は、 例えば、 水溶液 （ゾル） 状態で生体内に注入 して迅速にゲル化させ、 該注入部位に滞留させることが可能である 。 この場合、 該ゲル化性組成物を生体内で徐々にゲル化させること によって、 その機械的強度を向上させ生体内での安定性を著しく 向 上させることが可能となる。 したがって、 この場合には、 いわば安 定性を兼ね備えた生体内 「瞬間接着剤」 （例えば、 血管内塞栓剤、 止血剤、 生体接着剤、 癒着防止剤、 創傷被覆剤、 ドラッグデリバリ 一用基剤等） と して広く好適に利用可能である

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 高分子成分と、 該高分子成分をゲル化させるゲル化剤とを少 なく と も含むゲル化性組成物であって ；
相対的に速いゲル化 F と、 相対的に遅いゲル化 S との少なく と も 2種類のゲル化を示すこ とを特徴とするゲル化性組成物。
2 . 高分子成分と、 該高分子成分をゲル化させるゲル化剤とを少 なく とも含むゲル化性組成物であって ；
相対的に速いゲル化 F と、 相対的に遅いゲル化 S との少なく と も 2種類のゲル化を示し、 且つ、 該ゲル化 F とゲル化 S とが相互に実 質的に阻害されないこ とを特徴とするゲル化性組成物。
3 . 高分子成分と、 該高分子成分をゲル化させるゲル化剤とを少 なく と も含むゲル化性組成物であって ；
相対的に速いゲル化 F と、 相対的に遅いゲル化 S との少なく と も 2種類のゲル化を示し、 且つ、 該ゲル化 Fおよび Sのメカニズムが 異なることを特徴とするゲル化性組成物。
4 . 高分子成分と、 該高分子成分をゲル化させるゲル化剤とを少 なく とも含み、 可逆的で相対的に速いゲル化 F と、 不可逆的で相対 的に遅いゲル化 S との少なく と も 2種類のゲル化を示すこ とを特徴 とするゲル化性組成物。
5 . 前記ゲル化 Fおよびゲル化 Sのいずれか一方が物理的ゲル化 に基づき、 他方が化学的ゲル化に基づく請求項 1 〜 4のいずれかに 記載のゲル化性組成物。
6 . 前記ゲル化 Fが物理的ゲル化に基づき、 前記ゲル化 Sが化学 的ゲル化に基づく請求項 5記載のゲル化性組成物。
7 . 前記ゲル化 Fおよびゲル化 Sに対応する成分のゲル化前の状 態が、 いずれも高分子溶液または分散液である請求項 1 〜 6のいず れかに記載のゲル化性組成物。
8. 前記ゲル化 Fに対応する成分が、 低温でゾル状態、 高温でゲ ル化する熱可逆的なゾルーゲル転移温度を有する高分子要素 （ I ) の水溶液であり、 前記ゲル化 Sに対応する成分が生理的条件下 （ 3 7〜 3 9 °C、 p H 7. 3〜 7. 6 ) でゲルを形成する高分子要素 （ II) の水溶液である請求項 1〜 7のいずれかに記載のゲル化性組成 物。
9. 前記ゲル化 Fを与える高分子要素 （ I ) 力 s、 曇天を有する高 分子鎖と、 親水性の高分子鎖とを含む請求項 8に記載のゲル化性組 成物。
1 0. 前記ゲル化成分 Fを与える高分子 （ I ) 力 複数の曇天を 有する高分子鎖と、 親水性の高分子鎖とを含む請求項 9に記載のゲ ル化性組成物。
1 1. 前記ゲル化 Fを与える高分子要素 （ I ) のゾルーゲル転移 温度が、 4 °C以上 4 0 °C以下の範囲にある請求項 8〜 1 0のいずれ かに記載のゲル化性組成物。
1 2. 前記ゲル化 Fを与える高分子要素 （ I ) のゾルーゲル転移 温度よ り低い温度の水溶液 （ゾル） 力 約 3 8 °Cで迅速にゲル化す る請求項 8〜 1 1のいずれかに記載のゲル化性組成物。
1 3. 前記ゲル化 Sを与える高分子要素 （II) t 高分子基質と 、 該高分子基質と特異的に反応してゲル化させる触媒とを少なく と も含む請求項 8〜 1 2のいずれかに記載のゲル化性組成物。
1 4. 前記ゲル化 Sを与える高分子要素 （II) 力 s、 タンパク質、 糖タンパク質、 および Z又はポリぺプタイ ドを含む請求項 8〜 1 3 のいずれかに記載のゲル化性組成物。
1 5. 前記ゲル化 Sを与える高分子要素 （II) 力^ 前記触媒と し て酵素を含む請求項 1 3または 1 4に記載のゲル化性組成物。
1 6. 前記ゲル化 Sを与える高分子基質がダルタ ミ ン残基および リ ジン残基を有し、 前記酵素が トランスグルタ ミナ一ゼから成る請 求項 1 5に記載のゲル化性組成物。
1 7. 前記ゲル化 Sを与える高分子基質がチオール基を有し、 前 記酵素がスルフィ ドリールォキシダーゼ （ S— S架橋酵素） から成 る請求項 1 5に記載のゲル化性組成物。
1 8. 前記ゲル化 Sを与える高分子基質が凝固系タンパク質から なり 、 前記酵素がセリ ンプロテアーゼから成る請求項 1 5に記載の ゲル化性組成物。
1 9. 前記ゲル化 Sを与える高分子基質がフイブリ ノ一ゲンから なり、 前記酵素が ト ロ ンビンから成る請求項 1 5に記載のゲル化性 組成物。
2 0. 前記ゲル化 Sを与える高分子要素 （II) が非生理的条件下 でゲルを形成しないが、 生理的条件下でゲルを形成する請求項 8〜 1 9のいずれかに記載のゲル化性組成物。
2 1 . 前記ゲル化 Sを与える高分子要素 （II) の水溶液を非生理 的条件下で水溶液 （ゾル） の状態で生体内に注入した際に、 該組成 物が生理的条件下で徐々にゲル化する請求項 2 0に記載のゲル化性 組成物。
2 2. 前記ゲル化 Fを与える高分子要素 （ I ) のゾルーゲル転移
ノ
温度よ り低い温度の温度で且つ非生理的条件下の水溶液 （ゾル） 状 態で生体内に注入した際に、 該高分子要素 （ I ) が迅速にゲル化し 、 前記ゲル化 Sを与える高分子要素 （II) が生理的条件下に徐々に ゲル化する請求項 8〜 2 1 のいずれかに記載のゲル化性組成物。
2 3. 更に、 薬剤、 生理活性物質、 および 又は細胞を含有する 請求項 1〜 2 2のいずれかに記載のゲル化性組成物。
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