WO2001081364A1 - Derives d'estra-1,3,5(10)-triene - Google Patents

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WO2001081364A1
WO2001081364A1 PCT/JP2001/003505 JP0103505W WO0181364A1 WO 2001081364 A1 WO2001081364 A1 WO 2001081364A1 JP 0103505 W JP0103505 W JP 0103505W WO 0181364 A1 WO0181364 A1 WO 0181364A1
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substituted
unsubstituted
compound
heterocyclic group
lower alkyl
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PCT/JP2001/003505
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Yoji Ino
Nobuyoshi Amishiro
Mayumi Miyata
Tsutomu Agatsuma
Kozue Hayashi
Takeshi Takahashi
Shiro Akinaga
Chikara Murakata
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Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
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    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring

Definitions

  • the present invention relates to a steroid sulfatase inhibitor comprising an estra-1,3,5 (10) -triene derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. Further, the present invention has a steroid hormone sulfatase inhibitory action, and
  • estrogen levels in breast cancer are at least 10-fold higher than those in plasma, and high estrogen levels in breast cancer are due to steroid sulphatase (estrone sulphatase), which causes estrone sulphate to increase estrone sulphate. It is thought to be due to hydrolysis to Therefore, steroid sulfatase inhibitors are effective therapeutic agents in the treatment of estrone-dependent breast cancer, and in addition, diseases that may involve other estrones, such as endometrial cancer, ovarian cancer, endometriosis and It is also considered effective in preventing or treating uterine adenomyosis.
  • steroid sulfatase is involved in the process of androgen biosynthesis, it is also considered to be effective in preventing or treating diseases in which androgens are considered to be involved, such as prostate cancer.
  • Estrone-3-sulphamate (EMATE) has been reported as a typical inhibitor of steroid sulfatase [International Journal of Cancer, vol. 63 106 (1995), U.S. Patent No. 5,616,574].
  • EATE has subsequently been shown to exhibit estrogenic effects, indicating that it is not useful for the treatment of estrone-dependent diseases [Cancer's Research, 56, 4950. Page (1996)].
  • estrogenic effects There is a need for compounds that do not have estrogenic effects as steroid sulfatase inhibitors.
  • steroid-type steroid-sulfatase inhibitors include estrone-3-methylthiophosphonate, estrone-3-methylphosphonate, Stoguchi-3-phenylphosphonothioate, Estoguchi-3-phenylphosphonate [Cancer 'Reseach (Cancer Hesearch), 53 vol., 298 pages (1993), Bio-organic & Medicinal Chemistry'] Letters (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters) s, vol. 3, p. 313 (1993), U.S. Pat. No.
  • estrone-3-sulfamate derivatives [Journal of Medicinal Chemistry; ) ⁇ 37, p.219 (1994)]] 3-desoxyestrone-3-sulfonate derivative [Steroids, 58, 106 (1993), The Journal of Steroids. Bio-Chemistry and Molecular Biology (The Journal of Steroid
  • Non-steroid steroid sulfatase inhibitors include tetrahydronaphthol derivatives [Journal of Medicinal Chemistry].
  • the 17-amide derivative (compound M) disclosed in W99 / 03876 is limited to alkyl rubamoyl derivatives having 4 or more carbon atoms and alkamoylamino derivatives having 5 or more carbon atoms. Alkyl groups are thought to be important for the inhibitory effect of steroid sulfaase.
  • Y 1 and Y 2 represents hydrogen or lower alkyl
  • Y 3 represents hydrogen
  • Y 4 represents hydrogen
  • Y 5 is CONHY 6 (where Y 6 represents straight-chain alkyl having 4 to 14 carbon atoms) or NHC0Y 7
  • Y 7 represents linear alkyl having 4 to 14 carbon atoms
  • compound A2 is disclosed in W099 / 33858.
  • Y 8 and Y 9 represents hydrogen or lower alkyl
  • N and one body to Y 8 and Y 9 are adjacent and Te summer to form a nitrogen-containing heterocyclic group
  • Y lfl represents hydrogen
  • Y 15 represents hydrogen or alkyl
  • Y 16 is at least one oxygen atom (-0-), a sulfur atom (-S-) or nitrogen atom [- NY 18 - (wherein, Y 18 represents hydrogen or alkyl and represents a hydrocarbyl group that contains the table to)]
  • Y 17 is hydrogen or at least one oxygen atom (-0-), a sulfur atom (- S-) or a nitrogen atom [- NY 18 - (wherein, Y 18 has the same meaning as described above.)]]
  • Y 16 and Y 17 may be combined with adjacent carbon atoms to form a heterocyclic group ⁇
  • Y 19 has the same meaning as described above, and represents hydrogen or alkyl; (2) when m is 0, Y 19 and Y 2Q May combine with adjacent carbon atoms to form a substituted or unsubstituted 5- or 6-membered group ⁇
  • steroid sulfatase Compounds having not only harmful effects but also antiestrogenic effects are considered to be more useful for treating or preventing steroid hormone-dependent diseases. It is also considered useful that the phenol derivative (desulfamoyl derivative) formed by hydrolysis of sulfamate in the body has an antiestrogenic effect.
  • An object of the present invention is to provide a steroid sulfatase inhibitor comprising an estra-1,3,5 (10) -triene derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. It is another object of the present invention to provide an estra-1,3,5 (10) -triene derivative or a pharmacologically active derivative thereof, which has a steroid sulfatase inhibitory activity and is useful for treating or preventing steroid-dependent diseases. It is to provide an acceptable salt.
  • the present invention relates to the following (1) to (28).
  • R 1 and R 2 are the same or different and represent hydrogen or lower alkyl, or R 1 and R 2 are combined with an adjacent N to form a nitrogen-containing heterocyclic group, or
  • R 1 and R 2 are adjacent N- S0 2 0- C ⁇ -B 3 - and together form a O hexa thia Jinji O dimethylsulfoxide ring or dihydro O hexa thia Jinji O sulfoxide ring,
  • R 3 represents hydrogen, or together with R 1 and H 2 , forms an oxathiazinedioxide or dihydrooxathiazinedioxide ring,
  • R 4 represents hydrogen or forms a bond with R 5 ,
  • R 6 CR 8 [where R 7 represents hydrogen or a substituted or unsubstituted lower alkyl, and R 8 represents C0R 9 [wherein ⁇ is hydrogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted A substituted lower cycloalkyl, a substituted or unsubstituted aryl, a substituted or unsubstituted heterocyclic group or 0R 1D (where R 1D represents a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted heterocyclic group) X 11 R 12 wherein R 11 and R 12 are the same or different and are hydrogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, A substituted or unsubstituted heterocyclic group, OR 13 (wherein I
  • R 31 represents hydrogen or substituted or unsubstituted lower alkyl
  • R 31 ttG0R 32 wherein, is hydrogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted A substituted or unsubstituted aryl, a substituted or unsubstituted heterocyclic group or O
  • R 33 is hydrogen, a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted lower cycloalkyl Represents a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted heterocyclic group)]
  • X 4 NR 34 R 35 wherein R 34 and R 35 are the same or different and are hydrogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, substitution or unsubstituted lower cycloalkyl, substituted or unsubstituted Ariru, substitution or unsubstituted heterocycl
  • R 53 is a substituted lower alkyl, a substituted lower cycloalkyl, a substituted or unsubstituted aryl, a substituted or unsubstituted heterocyclic group
  • OR 54 (where R 54 is a substituted lower alkyl Represents a substituted or unsubstituted lower cycloalkyl, a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted heterocyclic group) or NR 56 wherein R 55 is hydrogen, a substituted or unsubstituted lower Alkyl, substituted or unsubstituted lower cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heterocyclic group or OR 57 (where R 57 is hydrogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted the unsubstituted lower cycloalkyl, represents represents) a substituted or unsubsti
  • R 63 represents a substituted or unsubstituted heterocyclic ⁇ or NR 6 65 (wherein, R 64 and R 65 are the same meanings as above H 34 and R 35) ⁇ ,
  • CR 71 R 72 (0H) (wherein is hydrogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl or substituted R 72 represents a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted lower cycloalkyl, a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted heterocyclic group; Represents a group),
  • NR 8 83 (wherein, E 82 is hydrogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heterocyclic group
  • R 83 is a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted lower cycloalkyl, a substituted or unsubstituted aryl, a substituted or unsubstituted heterocyclic group
  • C0R 84 (wherein R 84 Represents a substituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted lower cycloalkyl, a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted heterocyclic group
  • CSR 85 (where R 85 is hydrogen, substituted or unsubstituted) unsubstituted lower alkyl, substituted or
  • NR 90 COR 91 (wherein R 9fl represents a substituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted lower cycloalkyl, a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted heterocyclic group, 91 represents hydrogen or lower alkyl) or
  • R 5 and in the two CR3 ⁇ 4 8 (formula together, represented by R 7 and R 8 are you forming the same meaning as defined above)> estra - 1, 3,5 (10) - Toryen A steroid sulfatase inhibitor comprising a derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • R 1A , R 2A and R 3A are as defined above for R 2 and R 3 ,
  • R 4A represents hydrogen
  • R 21A1 and R 22A1 are as defined above and R 22 , respectively
  • ⁇ 6 ⁇ is cyano, amino, Cffi A1 R 31A1 wherein R 3flA1 is the same as defined above for R 3Q, R 31A1 is C0R 32A1 (wherein, R 32
  • R M is Shiano, (dish 3 () 3 ⁇ 4 31 2 (wherein, R 3QA2 and R 31A2 each of said R 3fl and 1 Is synonymous with), C0I A2 (where
  • R 53A2 is as defined above for R 53 ), CSR 63A2 (where R 63A2 is as defined above for R 63 ), Substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heterocyclic group, CR 71A2 R 72A2 (0H) (wherein, R 71A2 and have the same meanings as R 71 and I above, respectively), CHR 73A 3 ⁇ 4 74A2 (formula Wherein R 73A2 and R 74A2 have the same meanings as IP and 4 , respectively, ⁇ 3 ⁇ 4 83 ⁇ 2 (wherein ⁇ 82 ⁇ 2 and ⁇ ⁇ 2 have the same meanings as R 82 and R 83 , respectively) or NR 9 ° A2 C0R 91A2 (wherein, R 9M2 and R S1A2 have the same meanings as R M and R, respectively)), or an estra-1,3,5 (10) -triene derivative or its pharmacologically
  • R 8A1 is C0R (where R is a substituted or unsubstituted heterocyclic group),
  • R 18A1 has the same meaning as described above, or an estra-1,3,5 (10) -triene derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to item (3).
  • R 6A is CHR 3flA1 R 31A3 [wherein, R 3QA1 are as defined above, R 31A3 during X 4A1 NR 34A 35A1 (wherein, R 34A1, R 35A1 and X 4A1 are respectively as defined above Or CSR " A1 (wherein R 1A1 is as defined above), C0R A1 (where R 53A1 is as defined above), CSR 63A1
  • R 63A1 has the same meaning as described above
  • Nil 82A1 R 83A1 (wherein, R 82A1 and R 83A1 have the same meanings as above), or NR MA1 C0R 91A1 (where R MA1 and R 31A1 have the same meanings as above ).
  • (5) The estra-1,3,5 (10) -triene derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to (5), which is as defined above.
  • R 4A and R 5A form a bond to form a bond
  • R 6A is cyano, CHR 3QA 3 ⁇ 4 31A2 (wherein, R 3QA2 and R 31A2 are as defined above), C0R 53A2 (wherein , R 53A2 has the same meaning as described above), CSR 63A2 (wherein, R 63A2 has the same meaning as described above), substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heterocyclic group, CR 71A2 R 72A2 (0H ) (wherein, R 71a2 and A2 are as defined above), GHR 73A 3 ⁇ 4 74AZ (wherein the same meanings as R 73A2 and R 74A the), NR 82A 3 ⁇ 4 83A2 (wherein, R 82A2 and R 83A2 Is as defined above) or NR 9 flA2 C0R 9 (wherein R 9 and R 91A2 are as defined above).
  • R 6A is C0R 53A3 wherein R 53A3 is a substituted or unsubstituted aryl, a substituted or unsubstituted heterocyclic group, 0R 54A1 (wherein, R 54A1 has the same meaning as described above) or M 55A A1
  • R 55A1 and E 56 represent the same as the above-mentioned R 55 and R 56 , respectively), (wherein R 63A2 has the same meaning as the above), substituted or unsubstituted aryl, substituted Or estra-1,3,5 (10) according to (7), which is an unsubstituted heterocyclic group or CR 71A 3 ⁇ 4 TM (0H) (wherein R 71A2 and have the same meanings as defined above, respectively). ) -Triene derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Toryen derivative or pharmacologically acceptable is that - estra of the (2) above, wherein represented by R 6A is as defined above)
  • a breast cancer or a child comprising at least one estra-1,3,5 (10) -triene derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of (2) to (11).
  • ⁇ A therapeutic or prophylactic agent for ulcer, ovarian or prostate cancer.
  • An antitumor agent comprising at least one estra-1,3,5 (10) -triene derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (2) to (11). .
  • a medicament comprising at least one estra-1,3,5 (10) -triene derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (2) to (11).
  • An androgen-dependent disease comprising administering a therapeutically effective amount of an estra-1,3,5 (10) -triene derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof described in paragraph (1). Method of treatment.
  • compound (I) the compound represented by the formula (I) is referred to as compound (I).
  • compound (I) the compound represented by the formula (I).
  • lower alkyl examples include straight-chain or branched-chain alkyl having 1 to 8 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, ⁇ Petil, octyl, isooctyl and the like are included.
  • Lower cycloalkyl includes those having 3 to 8 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclopentyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclooctyl and the like.
  • the aryls include those having 6 to 14 carbon atoms, such as phenyl, naphthyl and anthranyl.
  • the heterocyclic group includes an alicyclic heterocyclic group and an aromatic heterocyclic group.
  • alicyclic heterocyclic group examples include, for example, tetrahydroviranyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, piperidino, piberidinyl, perhydroazepinyl, parahydroazosinyl, morpholino, morpholinyl, thiomorpholino, thiomorpholinyl, piperazinyl, homopiperazinilyl, homopiperazinyl, imipiperazinyl, imipiperazinyl , Imidazolinyl, pyrazolidinyl, indolinyl, isoindolinyl, 2-pyrrolinyl, 2-pyrrolidonyl, 3-pyrrolidonyl, 2-piperidonyl, 3-piperidyl Nyl, 4-piperidonyl, p-hydro-2-azepinonyl, perhydro-3-azepinonyl, p-hydro-4-azepinonyl, 2-thiazolidon
  • aromatic heterocyclic group examples include, for example, furyl, phenyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-oxaziazolyl, 1,2,4-oxal Diazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiaziazolyl, 1,3,4-thiaziazolyl, furazanil, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, quinolyl, isoquinolyl, It includes quinazolinyl, phthalazinyl, purinyl, indolyl, isoindolyl, 2-pyridonyl, 4-pyridonyl, peracylyl and the like.
  • a nitrogen-containing heterocyclic group formed integrally with an adjacent N (the nitrogen-containing heterocyclic group formed integrally with the adjacent N further includes 0, S, or another N;
  • Examples include pyrrolidinyl, biperidino, parahydroazepinyl, perhydroazosinyl, morpholino, thiomorpholino, piperazinyl, homopiperazinyl, 2-pyrrolinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, pyrazolidinyl, indolinyl, indolinyl, indolinyl, and the like.
  • the lower alkyl moiety in the mono-lower alkylamino and the di-lower alkylamino has the same meaning as the above-mentioned lower alkyl.
  • Substituents in the substituted lower alkyl may be the same or different and have 1 to 3 substituents, such as hydroxy, lower cycloalkyl, lower alkenyl, lower alkadienyl, lower alkenyl trienyl, lower alkynyl, lower alkoxy, tri lower alkylsilyloxy, lower alkoxy-lower alkoxy, lower alkanoyloxy Noi Ruo alkoxy, azido, Shiano, halogen atom, lower Arukanoiru, substituted or unsubstituted ⁇ reel, a substituted or unsubstituted heterocyclic ⁇ , C0NR 1C R 2C "[wherein, R ie and !
  • l 2e are identical or different, hydrogen, lower alkyl, lower cycloalkyl, substituted or unsubstituted Ariru, substituted or unsubstituted heterocyclic group, 0R C (wherein, is hydrogen, lower alk Kill, lower cycloalkyl, substituted or unsubstituted Ariru or if substituted Ku during unsubstituted heterocyclic group represents a) or NR 4 3 ⁇ 4 5e [wherein, R 4 3 ⁇ 4 beauty R is the same or different dates, hydrogen, Lower alkyl, lower cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heterocyclic group, C0R 6C (where R 6e is hydrogen, lower alkyl, lower cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl or substituted or represents a non-replacement of the heterocyclic group) or S0 2 R 7G (wherein, R TC represents lower alkyl,
  • Substituents in the substituted lower cycloalkyl, substituted aryl and substituted heterocyclic groups may be the same or different and have 1 to 3 substituents, such as hydroxy, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkadienyl, lower alkatrienyl, lower alkynyl, lower.
  • the substituted lower alkyl In the definition of the substituent in the substituted lower alkyl, the substituted lower cycloalkyl, the substituted aryl and the substituted heterocyclic group, the lower alkyl, the lower cycloalkyl, the aryl and the heterocyclic group are as defined above.
  • the lower alkyl part in the lower alkoxy, the lower alkoxy lower alkoxy and the tri lower alkyl silyloxy has the same meaning as the above lower alkyl.
  • the lower alkyl group in the lower alkyl group or the lower alkyl group in the lower alkyl group includes straight-chain or branched carbon atoms having 1 to 8 carbon atoms, such as formyl, acetyl, propanol, isopropanol, isopropanol, phenol and the like.
  • Lower alkenyl includes those having 2 to 8 carbon atoms, for example, vinyl, aryl, 1-propenyl, 2-butenyl, 1-pentenyl, 2-hexenyl and the like.
  • Lower alkenyl genenyl includes 4 carbon atoms. , For example, 1,3-pentenyl, 1,3-hexenyl, 2,4-hexenyl and the like.
  • the lower alkatrienyl includes 6 to 8 carbon atoms, for example, 1, 3, 5 -Hexatrienyl and the like.
  • the lower alkynyl includes those having 2 to 8 carbon atoms, for example, ethynyl, tripropynyl, 1-hexynyl, 1-octynyl and the like.
  • the halogen atom includes fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms.
  • the pharmaceutically acceptable salts of compound (I), compound (IA) and compound (IB) include acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, amino acid addition salts and the like.
  • Acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate and phosphate, formate, acetate, oxalate, benzoate, methyl sulfonate, P-toluene Organic salts such as sulphonate, maleate, fumarate, tartrate, citrate, succinate and lactate can be mentioned.
  • Metal salts such as lithium, sodium and potassium salts Alkali metal salts, alkaline earth metal salts such as magnesium salts and calcium salts, aluminum salts and zinc salts, and the like.
  • Ammonium salts include salts such as ammonium and tetramethylammonium, and organic amine addition salts. Include addition salts such as morpholine and piperidine, and amino acid addition salts include glycine, phenylalanine, aspartic acid, glutamic acid and the like. Addition salts of gin and the like.
  • the estra-1,3,5 (10) -triene derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient is usually estrone or various estra-1, It is produced using a 3,5 (10) -triene derivative as a starting compound.
  • active ingredients estra-1,3,5 (10) -triene derivatives or their pharmaceutically acceptable salts, various stereoisomers, geometric isomers, positional isomers, tautomers And the like can exist.
  • the estra-1,3,5 (10) -triene derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof used in the present invention includes all of these possible isomers and a mixture thereof. May be in any ratio.
  • the production process of compound (I) mainly comprises the following reaction steps, and the desired product can be produced by combining the respective reaction steps according to the desired product.
  • the defined groups change under the conditions of the method or are inappropriate for carrying out the method, methods for introducing and removing protecting groups commonly used in organic synthetic chemistry are used.
  • a compound can be obtained.
  • the order of the reaction steps may be changed as necessary.
  • the protecting group for the phenolic hydroxyl group at the 3-position of the steroid used in the process of obtaining the target compound is not limited to those described in the following production method, and is commonly used in organic synthetic chemistry.
  • Protecting groups e.g., methoxymethyl, methoxyethoxymethyl, aryl, tetrahydroviranyl, phenacyl, p-methoxypendil, tert-butyldimethylsilyl, bivaloyl, methoxycarbonyl, vinyloxycarbonyl, benzyl, benzoyl, p-benzoyl) Toluenesulfonyl, trifluoromethanesulfonyl, etc.
  • a method commonly used in organic synthetic chemistry can be used as a method for the elimination.
  • Compound (Ia) can be prepared by a method known from Estrone [Tetrahedron Letters, Vol. 26, p. 1109 (1985), Tetrahedron's Tetrahedron Letters, Vol. 33, 3939 (1992), The Journal of Organic Chemistry, Vol. 59, 6683 (1994), Helvetica's Helvetica Chimica Acta), Vol. 81, p. 2264 (1998), etc.] can be obtained according to the following reaction steps.
  • R la and R 2a are the same or different and represent hydrogen or lower alkyl, or R la and H 2a together with an adjacent N form a nitrogen-containing heterocyclic group, and represent R 4 hydrogen.
  • R 5a represents a bond together with R 5a
  • R 5a represents hydrogen
  • R 5a represents a bond together with R 4a
  • R 53a is 0 (where R 54 is as defined above)
  • R 55 and R 56 represent it it the same meanings as defined above
  • P 1 is methyl or Asechiru Represents
  • Compound (D) is obtained by subjecting compound (C) to a compound (11) represented by H0R 54 (where R 54 is as defined above) in the presence of a condensing agent, and a corresponding substituted or unsubstituted heterocyclic compound.
  • the compound (III) represented by the ring or HNR 56 (wherein R 55 and R 56 are as defined above), or an acid addition salt thereof, can be obtained.
  • THF tetrahydrofuran
  • toluene dichloromethane
  • DMF dimethylformamide
  • Examples of the condensing agent include 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide, 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride, N, N-dicyclo Hexylcarbodiimide, ⁇ , ⁇ -carbonyldiimidazole, etc. are used, and ⁇ -hydroxysuccinimide, 4- (dimethylamino) pyridine (DMAP), 1-hydroxybenzotriazole hydrate, etc. Can be added to the compound (C) in an amount of 0.1 to 10 equivalents to accelerate the reaction.
  • DMAP dimethylamino pyridine
  • an acid addition salt of the compound (III) When an acid addition salt of the compound (III) is used, the presence of 0.1 or more equivalents, preferably 1 to 20 equivalents of a base, for example, pyridine, triethylamine, diisoprovirethylamine, ⁇ , ⁇ -getylaniline or the like is present.
  • the following reaction can be carried out, and preferably triethylamine is used.
  • the compound (II), the corresponding substituted or unsubstituted heterocycle or the compound (III) or an acid addition salt thereof, and the condensing agent are each 0.1 equivalent or more, preferably 1 to 10 equivalents, relative to the compound (C). Used.
  • the reaction is usually performed at -20 ° C to 80 ° C, preferably at 0 ° C; to 60 ° C, and is completed in 5 minutes to 48 hours.
  • Compound (D) is obtained by reacting compound (C) with a halogenating agent to obtain an acid halide in the presence or absence of a base in compound (11), a corresponding substituted or unsubstituted heterocyclic compound. It can also be obtained by reacting with a ring or compound (III) or an acid addition salt thereof.
  • halogenating agent used for halogenating the compound (C) for example, thionyl chloride, thionyl bromide, oxalyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride and the like are used.
  • a solvent in the reaction between the compound (C) and the halogenating agent THF, toluene, dichloromethane, chloroform, or the like is used alone or as a mixture.
  • the halogenating agent is used in an amount of 0.1 equivalent or more, preferably 1 to 20 equivalents, relative to compound (C). When the halogenating agent is a liquid, it can be used also as a solvent.
  • the reaction of the compound (C) with the halogenating agent is generally performed at -20 ° C to 120 ° C, preferably at 0 ° C to 100 ° C, and is completed in 5 minutes to 48 hours.
  • a solvent such as THF, acetone, toluene, dichloromethane, water , Methanol, DMF, etc. are used alone or in combination.
  • a solvent such as THF, acetone, toluene, dichloromethane, water , Methanol, DMF, etc.
  • potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium hydroxide, hydroxylase, Lysine, triethylamine, diisopropylethylamine, N, N-getylaniline, DMAP, etc. are used in an amount of 0.1 equivalent or more, preferably 1 to 20 equivalents.
  • the base is a liquid, it can be used also as a solvent.
  • the compound (II), the corresponding substituted or unsubstituted heterocycle or the compound (III) or an acid addition salt thereof is used in an amount of 0.1 equivalent or more, preferably 1 to 50 equivalents, to the compound (C), respectively.
  • the reaction is usually carried out at -20 ° C to 180 ° C, preferably at -20 ° C to 100 ° C, and is completed in 30 minutes to 48 hours.
  • the acetyl group can be removed by subjecting the compound (C) in which the protecting group (P 1 ) at the 3-position is an acetyl group to the above amidation reaction or esterification reaction, and the compound (E) can be removed in one step. Can also be converted to
  • P 1 is to obtain a compound (E) by treating the compound is methyl the (D) deprotection agent.
  • the solvent dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, DMF, etc. are used alone or in combination.
  • the deprotecting agent is a solution, the solvent may not be used.
  • boron tribromide eodotrimethylsilane, sodium ethanethiolate, hydrobromic acid / acetic acid and the like are used.
  • the deprotecting agent is used in an amount of 0.1 equivalent or more, preferably 1 to 20 equivalents, relative to compound (D).
  • the reaction is usually carried out at -78 ° C: ⁇ 180 ° C, preferably at -20 ° C to 120 ° C, and is completed in 10 minutes to 48 hours.
  • the compound (E) can also be obtained by treating the compound (D) in which pi is acetyl with an acid or a base.
  • the solvent THF, methanol, ethanol, water, acetone, DMF, toluene, dichloromethane, chloroform are used alone or as a mixture.
  • the acid hydrochloric acid, hydrobromic acid, etc. are used.
  • potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium hydroxide, hydroxylating power, sodium ethoxide, ammonia water, getylamine, pyrrolidine, n -Propylamine is used.
  • the acid or base is used in an amount of 0.1 equivalent or more, preferably 1 to 20 equivalents, relative to compound (D), and can also be used as a solvent.
  • the reaction is carried out usually at -20 ° C to 180 ° C, preferably at 0 ° C to 120 ° C, and is completed in 5 minutes to 48 hours.
  • the compound (E) can be obtained from the compound (C) by changing the order of Step 1-1a or Step 1-1b and Step 1-2a or Step 1-2b. That is, after the 3-position of compound (C) is deprotected by the method according to Step 1-2a or Step 1-2b, the compound is deprotected by the method according to Step 11a or Step 1-lb.
  • Compound (E) can also be obtained by esterifying or amidating the carboxyl group at the position.
  • the compound (Ia) is obtained by converting the compound (E) into a compound represented by the formula: R la R 2a NS02 2 Cl (wherein R la and R 2a are as defined above) in the presence or absence of a base. It can be obtained by reacting with compound (IV).
  • Solvents include THF, DMFs ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide (DMAC), 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, toluene, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, and 1-dichloroethane. Methyl-2-piperidone or the like is used alone or as a mixture.
  • Bases include sodium hydride, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, cesium carbonate, lithium hydroxide, potassium tert-butoxide, 2,6-di-tert-butyl-4-methylpyridine, pyridine, 2,
  • 6-di-tert-butylpyridine, 2,6-lutidine, triethylamine, diisopropylethylamine or 4- (dimethylamino) pyridine is preferably used, and preferably sodium hydride or 2,6-di-tert-butyl is used.
  • -4-methylpyridine is used.
  • the base is a liquid, it can be used also as a solvent.
  • the base and the compound (IV) are each used in 0.1 equivalent or more, preferably 1 to 20 equivalent, relative to the compound (E).
  • the reaction is usually carried out at -78 ° C to 120 ° C, preferably at -20 ° C to 60 ° C, and is completed in 5 minutes to 72 hours.
  • Production method 2 :
  • Compound (Ib) can be obtained according to a method known from Estrone [Chemische Berichte, Vol. 111, pp. 3094 (1978), W099 / 33858, etc.]. Can be obtained from the compound (F) according to the following reaction step ⁇
  • R la and R 2a are as defined above, R 7a is as defined above, R 9a 3 ⁇ 40R 10 (where R 1Q is as defined above), and an adjacent carbonyl group and N in the substituted or unsubstituted you bound 'complex ⁇ or NR U R 12 (wherein, R 11 and R 12 each have the same meanings as defined above) represents a]
  • Compound (G) can be obtained by treating compound (F) with an acid or a base.
  • Solvents include THF, methanol, ethanol, water, acetone, DMF, toluene , Dichloromethane, chloroform, etc. are used alone or in combination.
  • As the acid hydrochloric acid, hydrobromic acid and the like are used, and as the base, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium ethoxide and the like are used.
  • the acid or base is used in an amount of 0.1 equivalent or more, preferably 1 to 50 equivalents, relative to compound (F). In the case of a liquid, it can be used also as a solvent.
  • the reaction is usually performed at -20 ° C to; L80 ° C, preferably 0 ° C: to 120 ° C, and is completed in 5 minutes to 48 hours.
  • Step 2-2a
  • Compound (H) by the methods analogous to step 1-1 a production method 1 the presence Compound (G) of a condensing agent, H0 10 (wherein, R lfl is as defined above) is represented by (VI) or a corresponding substituted or unsubstituted heterocyclic ring or a compound (VI) represented by ⁇ 12 (wherein R 11 and R 11 are as defined above) or an acid addition salt thereof. Can be obtained.
  • Compound (H) can be prepared by reacting compound (G) with a halogenating agent in the presence or absence of a base by reacting compound (G) with a halogenating agent by a method analogous to step 11b of Production method 1. It can also be obtained by reacting (V) with the corresponding substituted or unsubstituted heterocycle or compound (VI) or an acid addition salt thereof.
  • Compound (J) can be obtained by treating compound (H) with a deprotecting agent according to a method similar to Step 1-2a of Production Method 1.
  • Compound (I b) can be obtained by reacting compound (J) with compound (IV) in the presence or absence of a base by a method according to Steps 13 to 13 of Production Method 1.
  • Compound (Ic) can be obtained from compound (F) according to the following reaction steps.
  • R! ⁇ And have the same meanings as defined above, R 3Fla the Ri R 3Q synonymous der of the, R 32a during 0R 33a (wherein, R 33a is substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted Or an unsubstituted lower cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heterocyclic group), a substituted or unsubstituted heterocyclic group bonded to an adjacent carbonyl group by N, or NR ⁇ ⁇ ⁇ 35 (In the formula, R 34 and R 35 each have the same meaning as described above.)
  • Compound (K) can be obtained by catalytic reduction of compound (F).
  • ethyl acetate ethyl acetate, methanol, ethanol, water, DMF, acetic acid, or the like is used alone or as a mixture.
  • Reduction catalysts include 10% palladium-carbon, platinum dioxide, Raney nickel, etc.
  • the reaction is carried out under a hydrogen pressure of from normal pressure to several atmospheres or in the presence of 0.1 equivalent or more, preferably 1 to 20 equivalents of a hydrogen source such as ammonium formate or hydrazine.
  • the reduction catalyst is used in an amount of 0.5 to 200% based on the compound (F).
  • the reaction is usually carried out at -20 ° C to 180 °, preferably at 0 ° C to 80 ° C, and is completed in 10 minutes to 48 hours.
  • Compound (L) can be obtained by treating compound (K) with a deprotecting agent by a method according to step 1-2a of Production method 1.
  • Compound (M) can be obtained by treating compound (L) with an acid or a base by a method according to Step 2-1 of Production Method 2.
  • Compound (N) is represented by H0R 33a (wherein R 33a has the same meaning as described above) by reacting compound (M) with a condensing agent in the same manner as in Step 1-1a of Production Method 1.
  • Compound (N) can be prepared by reacting compound (M) with a halogenating agent in the presence or absence of a base by reacting compound (M) with a halogenating agent by a method analogous to step 1-1b of Production method 1.
  • (VII) or a corresponding substituted or unsubstituted heterocyclic ring or compound (VIII) or an acid addition salt thereof.
  • Compound (I c) can be obtained by reacting compound (N) with compound (IV) in the presence or absence of a base by a method according to Steps 1-3 of Production Method 1. Manufacturing method 4
  • Compound (Id) can be obtained by a method according to a known method (W099 / 33858, etc.) or compound (0) or compound (L) obtained by demethylation of compound (F) at the 3-position Can be obtained according to the following reaction steps ⁇
  • Compound (P) can be obtained by reacting compound (0) or compound (L) with a metal hydride.
  • Metal hydrides include diisobutylaluminum hydride, sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride, lithium aluminum hydride, sodium triethoxyaluminum hydride, and triethoxyaluminum hydride And lithium diethoxyaluminum hydride.
  • the metal hydride is used in an amount of 0.1 equivalent or more, preferably 0.3 to 5 equivalents, based on compound (0) or compound (L), and the reaction is usually carried out at -78 ° C to: 100 ° C, preferably -78 ° C. ° C! It takes place at ⁇ 40 ° C and ends in 5 minutes to 72 hours.
  • Compound (Id) can be obtained by reacting compound (P) with compound (IV) in the presence or absence of a base by a method according to Steps 13 to 13 of Production Method 1. Manufacturing method 5
  • Compound (I e) is prepared by reacting compound (C), compound (L) or compound (0) with compound (Q) obtained by using a method according to Production Methods 1 to 4 from the following reaction. Can be obtained according to the process.
  • the compound (R) can be obtained by reacting the compound (Q) with an organic metal reagent such as an organic green reagent or an organic lithium reagent having a desired functional group.
  • an organic metal reagent such as an organic green reagent or an organic lithium reagent having a desired functional group.
  • THF tetrahydrofuran
  • ether tetrahydrofuran
  • dichloromethane tetrahydrofuran
  • the organometallic reagent is used in an amount of 0.1 equivalent or more, preferably 1 to 10 equivalents, relative to compound (Q).
  • the reaction is usually carried out at -78 ° C to 120 ° C, preferably at -78 ° C to 60 ° C, and is completed in 10 minutes to 72 hours.
  • the compound (Q) in which P 2 is acetyl when used, the compound may not be deacetylated under the reaction conditions in some cases.In such a case, a method according to Steps 1 and 2b of Production Method 1 is used. Can be converted to the compound (R).
  • Process 5-2 Compound (Ie) can be obtained by reacting compound (R) with compound (IV) in the presence or absence of a base by a method according to Steps 13 to 13 of Production Method 1.
  • the compound (If) can be obtained by a known method (The Journal of Organic Chemistry, vol. 59, p. 6683 (1994), etc.). From the compound (W) or estrone, according to the following reaction steps. Compound (W) can be produced according to the method for obtaining compound (P) or compound (R).
  • R 7a are as defined above
  • R 21a are as defined above for R 9d
  • in R 22a is NR 23a R 24a (wherein, R 23a and R 24a independently represent hydrogen, substituted or Represents an unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted lower cycloalkyl, a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted heterocyclic group, or R 23a and R 24a are combined with adjacent N to form a nitrogen-containing group
  • H 6e is Cfffi 31) a Ciffi 44a R 45a (wherein, R 3Da has the same meaning as described above, and R 443 has the same meaning as R
  • Compound (T) can be obtained by reacting compound (S) with a metal hydride by a method according to Production Method 4, Step 4-1.
  • Compound (U) is obtained by reacting compound (T) with compound (IX) represented by HNR 23a R 24a (wherein R and R 24a are as defined above) in a solvent in the presence of a reducing agent. Let It can be obtained by doing.
  • the solvent methanol, ethanol, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, ethylene ether, toluene, water, or the like is used alone or as a mixture.
  • the reducing agent sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, lithium aluminum hydride, sodium borohydride, diborane and the like are used.
  • the reaction can be carried out in the presence of an acid such as acetic acid or hydrochloric acid in an amount of 0.1 equivalent or more, preferably 0.1 to 20 equivalents, relative to compound (II).
  • the reducing agent and the compound (IX) are each used in an amount of 0.1 equivalent or more, preferably 1 to 20 equivalents, based on the compound ( ⁇ ), and the reaction is usually carried out at ⁇ 78 ° C. or more; 120 ° C .: preferably 0 ° Performed at C ⁇ 60 ° C and finished in 5 minutes ⁇ 72 hours.
  • a compound (Y) in which R 5f has the same meaning as R 5a and R 6e is C3 ⁇ 4H 74a (where R 74a has the same meaning as described above) is obtained by treating compound (U) with a base be able to.
  • a base be able to.
  • the solvent THF, methanol, ethanol, water, acetone, DMF, toluene, dichloromethane, chloroform are used alone or as a mixture.
  • the base carbon dioxide lime, sodium hydroxide, lithium hydroxide, sodium ethoxide and the like are used.
  • the base is used in an amount of 0.1 equivalent or more, preferably 1 to 50 equivalents, relative to compound (U), and the reaction is usually carried out at -20 ° C to 180 ° C, preferably at 0 ° C to 120 ° C. Finish in minutes to 48 hours.
  • Compound (If) can be obtained by reacting compound (Y) with compound (IV) in the presence or absence of a base by a method according to Steps 1-3 of Production Method 1. Manufacturing method 7
  • Compound (I g) is estrone 3-known method Acetate to [tetra mud down LES evening Ichizu (Tetrahedron Letters) s 26 Certificates, 1109 pages (1985), Doron to tetra- LES evening Ichizu ( Tetrahedron Letters), Vol. 33, p. 3939 (1992), etc.] can be obtained according to the following reaction steps.
  • R la and R 2a are as defined above, and R M represents a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted heterocyclic group
  • Process 7-1 Compound (AA) can be obtained by reacting compound (Z) with a boron compound or tin compound having a desired functional group in the presence of a palladium catalyst.
  • 1,4-dioxane 1,4-dioxane, THF, DMF, ether, dimethylsulfoxide (DMS0), toluene, water, methanol, dimethoxyethane, etc. are used alone or as a mixture.
  • the palladium catalyst examples include dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II) [PdCl 2 (PPh 3 ) 2 ], tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) [Pd (PPh 3 ) 4 ], dichlorobis [1, Bis (diphenylphosphanyl) phenyl] Palladium (II) [PdCl 2 (dppf)], Palladium acetate (II) [Pd (0Ac) 2 ] and the like are used.
  • the reaction can also be carried out in the presence of 0.1 equivalent or more, preferably 0.5 to 5 equivalent of a base.
  • the base include sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, barium hydroxide, and sodium ethoxy. And triethylamine are used.
  • the palladium catalyst is used in an amount of 0.001 equivalent or more, preferably 0.005 to 1 equivalent, based on the compound (Z), and the boron compound or tin compound is used in an amount of 0.1 equivalent or more, preferably 1 to 5 equivalents, based on the compound (Z). .
  • the reaction is usually performed at -78 ° C to 180 ° C, preferably 0 ° C to 120 ° C, and is completed in 10 minutes to 72 hours.
  • the compound (Z) can be converted into the compound (BB) in one step by the above coupling reaction.
  • Compound (B B) can be obtained by treating compound (AA) with an acid or a base by a method according to Step 1-2b of Production Method 1.
  • Compound (Ig) can be obtained by reacting compound (B B) with compound (IV) in the presence or absence of a base by a method according to Steps 13 to 13 of Production Method 1. Manufacturing method 8
  • Compound (Ih) is the equivalent of Step 1-a or Step 11-lb of Production Method 1. According to the method, the compound (C), the compound (M), or the compound (CC) obtained by amidating the 3-position deprotected compound of the compound (G) can be obtained according to the following reaction steps.
  • R la , R 2a and R 4a have the same meanings as above
  • the compound (DD) is obtained by converting the compound (CC) to a haloketone or a phenol having a desired functional group (the halogen is an iodine atom, a bromine atom or a chlorine atom). Which is an atom).
  • THF THF
  • methanol ethanol
  • ethanol water
  • acetone DMF
  • toluene dichloromethane
  • chloroform DMS0, etc.
  • the polyhydroxyketone or ⁇ -haloaldehyde is used in an amount of 0.1 equivalent or more, preferably 1 to 20 equivalents, relative to compound (CC), and the reaction is usually carried out at -20 ° C to: 180 ° C; ° C; performed at ⁇ 120 ° C and ends in 5 minutes to 48 hours.
  • Compound (Ih) can be obtained by reacting compound (DD) with compound (IV) in the presence or absence of a base by a method according to Steps 1-3 of Production Method 1. Manufacturing method 9
  • Compound (Ii) can be obtained by sulfamoylation of compound (EE).
  • R la , R 2a and R 4a have the same meanings as described above, and R 5i and R si have the same meanings as the above and R 6 )
  • Compound (Ii) can be obtained by reacting compound (EE) with compound (IV) in the presence or absence of a base, by a method according to Steps 13 to 13 of Production Method 1. Manufacturing method 10 Compound (Ik) can be obtained by catalytic reduction of compound (Ij).
  • R la and R 2a have the same meanings as defined above, 'the Shiano, ⁇ ⁇ (in the formula,
  • R 3Da are as defined above, R 31d has the same meaning as R 31 above), in C0R 53e (wherein, R 53e has the same meaning as E 53 before SL), CSI 1 (wherein, R 63a is the same meaning as R 63 in), properly be substituted unsubstituted Ariru, substituted or unsubstituted heterocyclic group, CR 71 72a (0H) (wherein, R 71a and R 72a are each as defined above during a) or CHl a R 74e (wherein, R is as defined above, R 74e represents a a) synonymous with R 74 of the] - step 1 0
  • Compound (Ik) can be obtained by catalytic reduction of compound (Ij) by a method according to Step 3-1 of Production Method 3.
  • Construction of an oxathiazine dioxide ring or a dihydrooxathiazine dioxide ring of the compound (Im) having an oxathiazine dioxide ring or a dihydrooxathiazine dioxide ring formed by forming Can be performed according to a known method (W098 / 32763, etc.).
  • R 4a , R 5i and R 6i are as defined above, respectively, and Q la and Q 2a are Is synonymous with Q 1 and Q 2 of
  • the compound (I) may be purified as it is when a salt of the compound (I) is obtained.
  • a salt may be formed by adding a base.
  • Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is an active ingredient of the steroid sulfatase inhibitor of the present invention may exist in the form of an adduct with water or various solvents. Adducts are also used in the present invention.
  • Test example 1 Estrone sulfatase (steroid sulfatase) inhibition test
  • estrone sulfate (estrone sulfate, final concentration, 6.67 ⁇ mol / L; 0.025 / Ci / tube) s Recombinant human estrone sulfatase (33 ng / tube) and each test concentration Of the estra-1,3,5 (10) -triene derivative (the estra-1,3,5 (10) -triene derivative was dissolved in 0.0030 of DMS0) was added to 0.25 mol / L It was added to phosphate buffer (pH 7.5) (final volume, 0.15 mL) containing sucrose and 0.04 mol / L nicotinamide, and the enzyme reaction was carried out at 37 ° C for 30 minutes.
  • phosphate buffer pH 7.5
  • Recombinant human estrone sulfatase was used by transferring the human estrone sulfatase gene into CH0 (Chinese Hamster Ovary) cells, expressing the gene, and partially purifying it. After completion of the enzyme reaction, toluene (0.5 mL) was added and stirred, and centrifuged at 9000 rpm for 5 minutes. The toluene extract layer was separated, and the radioactivity of [3 ⁇ 4] -estrone produced was measured using a liquid scintillation counter. The measurement was performed once in duplicate, and the intra-assay variation was 10 or less. An enzymatic reaction was also performed in the absence of the test compound. The estrone sulfatase inhibitory activity at each concentration of the test compound was calculated by the following equation.
  • Recombinant human estrone sulfatase was used after partially transferring the human estrone sulfatase gene into CH0 (Chinese Hamster Ovary) cells and expressing it. After completion of the enzyme reaction, 2 mol / L glycine - stirring aqueous sodium hydroxide (pH 10.3) (0.13 mL) , using a fluorescent Plate Reader (C y to Fi uor ⁇ ) , the resulting 4-Mechiruan base Lihue The fluorescence intensity of the mouth (4-methyl belliferone) was measured. The measurement was performed once in duplicate, and the intra-assay variation was less than 10%. An enzymatic reaction in the absence of the test compound was also performed. Estrone sulfatase inhibitory activity at each concentration of the test compound was calculated by the following formula.
  • estrone sulfatase inhibitory activity of the estra-1,3,5 (10) -triene derivative is the concentration of the derivative at which the estrone sulfatase activity is reduced by half compared to the case where no test compound is added. ( IC5D ).
  • Table 6 shows the results obtained in Test Example 1 (Method A) and Test Example 2 (Method B).
  • compound (I) exhibits a steroid inhibitory action, and is useful as a therapeutic or preventive agent for steroid-dependent diseases.
  • Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is orally or parenterally administered as it is or as various pharmaceutical compositions. Examples of the dosage form of such a pharmaceutical composition include tablets, powders, granules, and injections.
  • the obtained preparations may contain various excipients, lubricants, binders, disintegrants, suspending agents, isotonic agents, May contain an absorption promoter and the like.
  • Carriers used in the pharmaceutical composition include, for example, water, distilled water for injection, physiological saline, glucose, fructoses, sucrose, mannite, lactose, starch, corn starch, cellulose, methylcellulose, carboxy Examples include methylcellulose, hydroxypropylcellulose, alginic acid, talc, sodium citrate, calcium carbonate, calcium hydrogen phosphate, magnesium stearate, urea, silicone resin, sorbitol fatty acid ester or glycerin fatty acid ester. Is appropriately selected according to the conditions.
  • the dose and the number of doses of the compound (I) used for the above purpose vary depending on the intended therapeutic or prophylactic effect, the administration method, the treatment period, the age, the body weight, and the like. In general, the dose is 0.01 to 20 mg / kg per day for adults, once or several times a day.
  • Process 1 1 3-Methoxyestradi-1,3,5 (10), 16-tetraene 17-carboxylic acid (obtained according to the method described in Tetrahedron Letters, vol. 26, p. 1109 (1985))
  • the compound (B1, 400 mg, 1.28 t) was suspended in dichloromethane (8 mL), oxalyl chloride (0.437 mL, 5.12 mmol) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour.
  • the reaction solution was concentrated, and the obtained acid chloride of compound B1 was dissolved in dichloromethane (8 mL), and pyrrolidine (0.428 mL, 5.15 mmol) was added, followed by stirring at room temperature for 12 hours.
  • Estrone acetate (23.0 g, 73.7 mol) was dissolved in dichloromethane (70 mL), and 2,6-di-/-butyl-4-methylpyridine (16.6 g, 81.0 tmol) and toluene were dissolved.
  • the mixture was added with fluorinated sulfonic anhydride (12.7 mL, 77.4 liters) and stirred at room temperature for 11 hours.
  • a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water were added to the reaction solution, and the mixture was extracted with chloroform.
  • Step 6-1 of Example 6 the acid chloride of Compound B3 (the oxychloride of Compound B3 obtained in Step 4-3 of Example 4) was converted to an acid chloride in the presence of triethylamine. After reacting with minoacetonitrile sulfate, the 3-position was deprotected with sodium methoxide (28% methanol solution) to obtain a desulfamoyl compound of compound 12. Next, the desulfamoyl compound of compound 12 was sulfamoylated with sulfamoyl chloride in the presence of sodium hydride according to step 5-2 in Example 5 to give compound 12.
  • Step 1-1 of Example 1 the acid chloride of compound B1 (206 mg, 0.660 ol) was reacted with 6-aminocaproic acid (0.077 mL, 0.88 ol) to give compound B4 (159 mg). , Yield 52%).
  • the obtained compound B4 (159 mg) was dissolved in dichloromethane (5 mL), and boron tribromide (2.0 mL, 2.0 mol, 1.0 mol / L dichloromethane solution) was added under ice-cooling. The mixture was stirred at the same temperature for 2 hours.
  • Step 1-2 of Example 1 the desulfamoyl compound of Compound 14 was sulfamoylated with Shiridani sulfamoyl in the presence of 2,6-di- £ er-butyl-4-methylpyridine, to give Compound 14. Obtained.
  • Step 5-2 of Example 5 the desulfamoyl compound of Compound 15 was sulfamoylated with sulfamoyl chloride in the presence of sodium hydride to obtain Compound 15.
  • Step 15-2 of Example 15 compound B5 was reacted with methylamine hydrochloride in the presence of HOBt and 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarboimide to give compound 16 A desulfamoyl product was obtained.
  • Compound 16 was obtained from the desulfamoyl derivative of Compound 16 in the presence of sodium hydride according to Step 5-2 of Example 5.
  • Step 1-2 of Example 1 the desulfamoyl compound of compound 18 was converted to sulfamoyl chloride with sulfamoyl chloride in the presence of 2,6-di-e-butyl-4-methylpyridine. To give compound 18.
  • Step 18-1 of Example 18 compound B3 was reacted with 2- (te-butyldimethylsilyloxy) ethylamine obtained in Reference Example 1 in the presence of EDCI and HOBt.
  • Step 18-2 of Step 18 the 3-position was deprotected with potassium carbonate to obtain a desulfamoyl compound of Compound 19.
  • the desulfamoyl derivative of compound 19 was sulfamoylated with sulfamoyl chloride in the presence of 2,6-di-eri-butyl-4-methylpyridine according to steps 1 and 2 of Example 1 to obtain compound 19. . '
  • Compound B3 was prepared in the presence of EDCI and HOBt according to Step 18-1 of Example 18. After reacting with 4--butyldimethylsilyloxy obtained in Reference Example 2)-;!-Butylamine, the 3-position was deprotected with lithium carbonate according to Step 18-2 of Example 18 to give a compound. 21 Desulfamoyl derivatives were obtained. Then, according to Step 1-2 of Example 1, the desulfamoyl compound of Compound 21 was sulfamoylated with sulfamoyl chloride in the presence of 2,6-di-'ieri-butyl-4-methylpyridine to give Compound 21. Obtained.
  • Process 24-1 The acid chloride (1.56 mmol) of compound B3 obtained in Step 4-3 of Example 4 was dissolved in THF (40 mL), and triethylamine (0.870 mL, 6.25 mmol) and methanol were dissolved under ice-cooling. Glycine methyl ester hydrochloride (800 mg, 6.37 mmol) dissolved in (10 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. Post-treatment was carried out according to steps 4 to 13 of Example 4 to obtain compound B7 (690 mg, quantitative).
  • the desulfamoyl compound of Compound 24 was sulfamoylated with sulfamoyl chloride in the presence of 2,6-di-er-butyl-4-methylpyridine to give Compound 24.
  • the acid chloride of compound B1 (the acid chloride of compound B1 obtained in step 11 of Example 1) was dissolved in THF (5 mL), and glycine dissolved in water (2 mL) under ice-cooling. (157 mg, 2.09 mmol) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 45 minutes and then at room temperature for 30 minutes. Post-treatment was performed according to Step 4-3 of Example 4 to obtain compound B 8 (234 mg, yield 89%).
  • Step 1-2 of Example 1 the desulfamoyl derivative of Compound 25 was sulfamoylated with sulfamoyl chloride in the presence of 2,6-di-eri-butyl-4-methylpyridine to obtain Compound 25.
  • the desulfamoyl form of compound 25 (230 mg, 0.648 mmol) was dissolved in dichloromethane (20 mL), oxalyl chloride (0.300 mL, 3.44 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 45 minutes. After concentrating the reaction solution, the obtained acid chloride was dissolved in dichloromethane (20 mL), and under ice-cooling, methanol (20 mL), triethylamine (1.0 mL, 7.2 mmol) and 4- (dimethylamino) pyridine (250 mL). mg, 2.05 mmol) was added to a dichloromethane solution (30 mL) in which was dissolved.
  • Step 5-2 in Example 5 the desulfamoyl compound of Compound 26 was sulfamoylated with sulfamoyl chloride in the presence of sodium hydride to obtain Compound 26.
  • Step 25-1 of Example 25 the acid chloride of Compound B3 (the acid chloride of Compound B3 obtained in Steps 4-13 of Example 4) was reacted with 2-aminoisobutyric acid.
  • Step 18-2 of Example 18 the 3-position was deprotected with potassium carbonate to obtain a desulfamoyl compound of Compound 30.
  • Step 1-2 of Example 1 the desulfamoyl compound of Compound 30 was sulfamoylated with sulfamoyl chloride in the presence of 2,6-di-tert-butyl-4-methylpyridin to obtain Compound 30.
  • the desulfamoyl compound of Compound 30 was sulfamoylated with sulfamoyl chloride in the presence of 2,6-di-tert-butyl-4-methylpyridin to obtain Compound 30.
  • Step 25-1 of Example 25 compound: acid chloride of B3 (the acid chloride of compound B3 obtained in Steps 4-13 of Example 4) was reacted with L-proline Thereafter, according to step 18-2 of Example 18, the 3-position was deprotected with carbon dioxide rim to obtain a desulfamoyl compound of compound 32. Then, the desulfamoyl compound of compound 32 was sulfamoylated with sulfamoyl chloride in the presence of 2,6-di-butyl-4-methylpyridine according to steps 1-2 of Example 1 to give compound 32.
  • Step 24-1 of Example 24 the acid chloride of the compound B 3 (the acid chloride of the compound B 3 obtained in Steps 4-13 of Example 4) was prepared in the presence of triethylamine. After reacting with L-proline methyl ester hydrochloride, the 3-position was deprotected with potassium carbonate according to Step 18-2 of Example 18, and the desulfamoyl form of compound 33 was obtained. I got Then, the desulfamoyl compound of compound 33 was sulfamoylated with sulfamoyl chloride in the presence of 2,6-di- ⁇ -butyl-4-methylpyridine according to steps 1-2 in Example 1 to give compound 33. Obtained.
  • step 4-3 of Example 4 the acid chloride of compound B3 was reacted with 4- (aminomethyl) benzoic acid, followed by deprotection of the 3-position with sodium methoxide (28% methanol solution). A desulfamoyl derivative of compound 37 was obtained. Then, the desulfamoyl derivative of the compound 37 was sulfamoylated with sulfamoyl chloride in the presence of 2,6-di-butyl-4-methylpyridine to give the compound 37 according to the steps 1-2 in Example 1. .
  • Step 11 of Example 1 compound B9 was treated with boron tribromide (1.0 mol / L dichloromethane solution) to obtain a desulfamoyl compound of compound 38. Then, the desulfamoyl compound of compound 38 was sulfamoylated with sulfamoyl chloride in the presence of sodium hydride according to step 5-2 in Example 5 to give compound 38.
  • Step 38-1 of Example 38 the acid chloride of Compound B3 (the acid chloride of Compound B3 obtained in Step 4-3 of Example 4) was converted to 5-amino-2-methoxypyridyl. After reacting with the compound, the 3-position was deprotected with sodium methoxide (28 methanol solution) according to Steps 4-13 of Example 4 to obtain a desulfamoyl compound of Compound 39. Then, the desulfamoyl compound of compound 39 was sulfamoylated with sulfamoyl chloride in the presence of sodium hydride according to step 5-2 of Example 5 to give compound 39.
  • the acid chloride of compound B3 (the acid chloride of compound B3 obtained in step 4-13 of Example 4) was reacted with 2-aminopyrimidine according to Step 38-1 of Example 38. After that, according to step 18-2 of Example 18, the 3-position was deprotected with carbon dioxide rim to obtain a desulfamoyl compound of compound 41. Then, Step 5-2 of Example 5 According to the same manner as described above, the desulfamoyl derivative of compound 41 was sulfamoylated with sodium chloride sulfamoyl in the presence of sodium hydride to give compound 41.
  • the acid chloride of compound B1 was reacted with 3- (aminomethyl) pyridine according to Step 1-1 of Example 1 and then reacted with boron tribromide (l.Omol / L in dichloromethane).
  • the deprotected compound was obtained as a desulfamoyl compound of compound 43.
  • the desulfamoyl compound of compound 43 was sulfamoylated with sulfamoyl chloride in the presence of sodium hydride according to step 5-2 of Example 5 to give compound 43.
  • Example 5 After reacting the acid chloride of compound B3 with 4- (aminomethyl) pyridine according to step 4-13 of Example 4, the 3-position was deprotected with sodium methoxide (28% methanol solution). A desulfamoyl form of compound 44 was obtained. Next, in Example 5 According to Step 5-2, the desulfamoyl compound of Compound 44 was sulfamoylated with sulfamoyl chloride in the presence of sodium hydride to obtain Compound 44.
  • Step 4-3 of Example 4 the acid chloride of compound B3 was reacted with 2- (aminomethyl) -5-methylpyridine, and then reacted with sodium methoxide (28% methanol solution). The deprotection of the position gave a desulfamoyl form of compound 45. Then, the desulfamoyl compound of compound 45 was sulfamoylated with sulfamoyl chloride in the presence of sodium hydride according to step 5-2 in Example 5 to give compound 45.
  • Step 1-1 of Example 1 the acid chloride of compound B1 was reacted with 2- (aminomethyl) -5-methylvirazine, and then boron tribromide (1.0 mol / L dichloromethane) was added. 3) to give a desulfamoyl form of compound 49.
  • step 5-2 of Example 5 the desulfamoyl compound of compound 49 was sulfamoylated with sulfamoyl chloride in the presence of sodium hydride to give compound 49.
  • Step 1-1 of Example 1 the acid chloride of compound B1 was converted to 2- (2-aminoethyl F) After reacting with pyridine, the 3-position was deprotected with boron tribromide (1.0 mol / L dichloromethane solution) to obtain a desulfamoyl compound of compound 50. Subsequently, the desulfamoyl compound of Compound 50 was sulfamoylated with sulfamoyl chloride in the presence of sodium hydride according to Step 5-2 of Example 5 to obtain Compound 50.
  • Step 4-3 of Example 4 the acid chloride of compound B3 was reacted with 2- (3-aminopropyl) viridine, and then reacted with sodium methoxide (28% methanol solution). To give a desulfamoyl form of compound 53. Then, the desulfamoyl compound of compound 53 was sulfamoylated with sulfamoyl chloride in the presence of sodium hydride according to step 5-2 of Example 5 to give compound 53.
  • Step 38-1 of Example 38 the acid chloride of Compound B3 (the acid chloride of Compound B3 obtained in Steps 4-13 of Example 4) was converted to 3-amino-5-methylisoxazo.
  • the 3-position was deprotected with potassium carbonate according to step 18-2 of Example 18 to obtain a desulfamoyl compound of compound 59.
  • the desulfamoyl compound of compound 59 was sulfamoylated with sulfamoyl chloride in the presence of sodium hydride according to step 5-2 of Example 5 to give compound 59.
  • Step 38 of Example 38 According to 1, the acid chloride of compound B3 (the acid chloride of compound B3 obtained in Steps 4-13 of Example 4) was converted to 5-amino-3,4 After the reaction with -dimethylisoxazole, the 3-position was deprotected with carbon dioxide in the same manner as in Step 18-2 of Example 18 to obtain a desulfamoyl compound of compound 60. Next, the desulfamoyl compound of Compound 60 was sulfamoylated with sulfamoyl chloride in the presence of sodium hydride according to Step 5-2 of Example 5 to obtain Compound 60.
  • Step 38-1 of Example 38 the acid chloride of Compound B3 (the acid chloride of Compound B3 obtained in Steps 4-13 of Example 4) was converted to 2-amino-1,3,3 After reacting with 4-thiadiazol, the 3-position was deprotected with carbon dioxide in accordance with step 18-2 of Example 18 to obtain a desulfamoyl compound of compound 61.
  • the desulfamoyl derivative of compound 61 was sulfamoylated with sulfamoyl chloride in the presence of sodium hydride according to step 5-2 of Example 5 to give compound 61.
  • Step 38-1 of Example 38 the acid chloride of Compound B3 (the acid chloride of Compound B3 obtained in Steps 4-13 of Example 4) was converted to 5-amino-1-ethylpyrazolone.
  • the 3-position was deprotected with potassium carbonate according to step 18-2 of Example 18 to obtain a desulfamoyl compound of compound 62.
  • the desulfamoyl compound of Compound 62 was sulfamoylated with Shiridani sulfamoyl in the presence of sodium hydride according to Step 5-2 in Example 5 to obtain Compound 62.
  • Step 38-1 of Example 38 the acid chloride of Compound B3 (the acid chloride of Compound B3 obtained in Step 4-13 of Example 4) was converted to 5-aminotetrazole monohydrate. After reacting with the compound, the 3-position was deprotected with potassium carbonate according to step 18-2 of Example 18 to obtain a desulfamoyl compound of compound 63. Then, the desulfamoyl compound of compound 63 was sulfamoylated with sulfamoyl chloride in the presence of sodium hydride according to step 5-2 of Example 5 to give compound 63.
  • Step 1-2 of Example 1 the desulfamoyl compound of Compound 64 was sulfamoylated with sulfamoyl chloride in the presence of 2,6-di-iei-butynole-4-methylpyridine to obtain Compound 64. .
  • Step 18-1 of Example 18 compound B3 was reacted with 2- (aminoethyl) -1-methylpyrrol in the presence of EDCI and HOBt, followed by Step 18-2 of Example 18.
  • the 3-position was deprotected with potassium carbonate to give a desulfamoyl compound of compound 65.
  • the desulfamoyl compound of compound 65 was sulfamoylated with sulfamoyl chloride in the presence of 2,6-di-butyl-4-methylpyridine to give compound 65 according to steps 1 and 2 of Example 1.
  • Step 4-3 of Example 4 the acid chloride of compound B3 was reacted with 1- (3-aminopropyl) -2-pyrrolidinone, and then third with sodium methoxide (28% methanol solution). Was deprotected to give a desulfamoyl form of compound 67. Then, the desulfamoyl compound of compound 67 was sulfamoylated with sulfamoyl chloride in the presence of sodium hydride according to step 5-2 of Example 5 to give compound 67. '
  • Step 64-1 of Example 64 an acid chloride of compound B3 (prepared according to Step 413 of Example 4) was reacted with 2- (methylsulfonyl) ethanol in the presence of triethylamine.
  • Compound B11 was obtained.
  • Step 1-2 of Example 1 the desulfamoyl compound of Compound 70 was sulfamoylated with sulfamoyl salt in the presence of 2,6-di-ieri-butyl-4-methylpyridine to obtain Compound 70.
  • Step 1-2 of Example 1 the desulfamoyl compound of Compound 70 was sulfamoylated with sulfamoyl salt in the presence of 2,6-di-ieri-butyl-4-methylpyridine to obtain Compound 70.
  • Step 64-1 of Example 64 the acid chloride of compound III was reacted with diethylene glycol monomethyl ether in the presence of triethylamine.
  • Step 70-12 of Example 70 the 3-position was deprotected with diethylene glycol monomethyl ether and sodium hydride to obtain a desulfamoyl compound of Compound 71.
  • the desulfamoyl derivative of compound 71 was sulfamoylated with sulfamoyl chloride in the presence of 2,6-di- ⁇ -butyl-4-methylpyridine to obtain compound 71.
  • Step 64-1 of Example 64 the acid chloride of compound III was reacted with diethylene glycol monomethyl ether in the presence of triethylamine.
  • Step 70-12 of Example 70 the 3-position was deprotected with diethylene glycol monomethyl ether and sodium hydride to obtain a desulfamoyl compound of Compound 71.
  • the desulfamoyl derivative of compound 71 was sulf
  • Example 74 Compound 74 was obtained by catalytic reduction of compound 13 according to Example 73.
  • FAB-MS 450 [M + H ] + 3 ⁇ 4-NMR (DMSO- 4) ⁇ 5 (ppm): 0.59 (s, 3H), 1.24-1.48 (3 6H), 1.70 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 2.03-2.38 (m, 11H), 2.83 (m, 2H), 3.08 (, 2H), 3.27 (m, 1H) 3 6.96 (d, J 2.3 Hz, 1H), 7.01 (dd, J 2.6, 8.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J 2 8.6 Hz, 1H), 7.38 (br, 1H), 7.88 (br, 2H).
  • Example 75 Compound 75
  • Compound B15 was obtained by catalytic reduction of compound B12 according to Example 73, and then boron tribromide (1.0 mol / L dichloromethane solution) according to step 1-1 of Example 1 The compound 3 was deprotected to give compound B 16 (270 mg, yield 835).
  • Step 5-2 of Example 5 compound B16 was sulfamoylated with shiridani sulfamoyl in the presence of sodium hydride to obtain compound 83.
  • the desulfamoyl compound of Compound 84 was sulfamoylated with sulfamoyl chloride in the presence of 2,6-di-ie-butyl-4-methylpyridine to give Compound 84.
  • Step 84-1 of Example 84 compound B17 was reacted with propylamine in the presence of ⁇ hydroxysuccinimide, triethylamine and EDCI to obtain a desulfamoyl derivative of the compound 85. Subsequently, the desulfamoyl derivative of the compound 85 was sulfamoylated with sulfamoyl chloride in the presence of 2,6-di-ierbutyl-4-methylpyridine to give the compound 85 according to the steps 1-2 of Example 1.
  • Step 84-1 of Example 8 compound B17 was reacted with dimethylamine in the presence of -hydroxysuccinimide, triethylamine and EDCI to obtain a desulfamoyl compound of compound 86.
  • the desulfamoyl derivative of compound 86 was sulfamoylated with sulfamoyl chloride in the presence of 2,6-di-iari-butyl-4-methylpyridine to give compound 86 according to steps 1-2 of Example 1. .
  • Step 84-1 of Example 84 compound B17 was reacted with pyrrolidine in the presence of ⁇ hydroxysuccinimide, triethylamine and EDCI to obtain a desulfamoyl compound of compound 87. Then, the desulfamoyl compound of compound 87 was sulfamoylated with sulfamoyl chloride in the presence of 2,6-di-teW-butyl-4-methyl / leviridine according to steps 1-2 of Example 1 to obtain compound 87.
  • Step 84-1 of Example 84 compound B17 was reacted with pyrrolidine in the presence of ⁇ hydroxysuccinimide, triethylamine and EDCI to obtain a desulfamoyl compound of compound 87. Then, the desulfamoyl compound of compound 87 was sulfamoylated with sulfamoyl chloride in the presence of 2,6-di-teW-butyl
  • Step 84-1 of Example 84 compound B17 was reacted with morpholine in the presence of ⁇ hydroxysuccinimide, triethylamine and EDCI to obtain a desulfamoyl compound of compound 88. Then, the desulfamoyl derivative of compound 88 was sulfamoylated with sulfamoyl chloride in the presence of 2,6-di-ieri-butyl-4-methylpyridine according to steps 1-2 of Example 1 to obtain compound 88. .
  • Step 1-2 of Example 1 the desulfamoyl compound of compound 89 was sulfamoylated with sulfamoyl salt in the presence of 2,6-di-tert-butyl-4-methylpyridine to obtain compound 89.
  • Step 1-2 of Example 1 the desulfamoyl compound of compound 89 was sulfamoylated with sulfamoyl salt in the presence of 2,6-di-tert-butyl-4-methylpyridine to obtain compound 89.
  • Compound B21 was treated with carbon dioxide rim according to Step 18-2 of Example 18, and then 2,6-di-butyl-4-methyl was treated according to Step 1-2 of Example 1.
  • Compound 90 was obtained by sulfamoylation with sulfamoyl chloride in the presence of pyridine.
  • Step 1-2 of Example 1 the desulfamoyl derivative of Compound 92 was sulfamoylated with sulfamoyl chloride to obtain Compound 92.
  • Diones Diones
  • reagent chromium oxide (VI) -sulfuric acid-acetone
  • Ethanolamine (2.00 g, 32.7 ol) was dissolved in DMF (15 mL), and imidazole (1.11 g, 16.4 t ol) and ieri-butyldimethylsilyl chloride (2.46 g, 16. ol) were added. Stirred at room temperature for 12 hours. Water and then a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate were added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated saline solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Phthalimide (892 Dig, 6.01 w / ol) was dissolved in DMF (10 mL), and 3- (chloromethyl) -1,2,4-oxaziazol (713 g, 6.01 w / ol) and cesium carbonate (2.95 g) were dissolved. , 9.02 t) and tetrabutylammonium iodide (3.35 g, 8.02 l) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours. Water was added to the reaction solution, and the resulting precipitate was collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain ⁇ Kl, 2,4-oxaziayl-3-ylmethyl) phthalimide (1.15 g, yield 83%). .
  • Methyl 2-bromopropionate (10.0 g, 59.9 t) was dissolved in acetonitrile (200 mL), and isopropylamine (15.3 mL, 180 t), potassium carbonate (24.8 g, 180 t) and benzyltriethylmonium chloride were dissolved. (1.36 g, 5.99 volumes) was added and the mixture was stirred at 70 for 17 hours. Water was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain methyl 2- (isopropylamino) propionate (6.70 g, yield 77%).
  • Lithium aluminum hydride (911 mg, 24.0 ol) was suspended in ether (26 mL), and ether solution of methyl 2- (isopropylamino) propionate (2.32 g, 16.0 liter) dissolved in ice under ice cooling (20 mL) was added dropwise. After the reaction solution was stirred for 2 hours while gradually warming to room temperature, sodium sulfate decahydrate (8.76 g, 27.2 ol) was gradually added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After the reaction solution was filtered using celite, The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 2-isopropylamino-; I-propanol (1.56 g, yield 83%).
  • a tablet consisting of the following composition is prepared by a conventional method.
  • a granule having the following composition is prepared by a conventional method.
  • the present invention provides a steroid sulfatase inhibitor comprising an estra-1,3,5 (10) -triene derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. Further, according to the present invention, it is possible to induce estra-1,3,5 (10) -triene which has a steroid inhibitor activity and is useful for treating or preventing a steroid hormone dependent disease. A conductor or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided.

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Description

エストラ- 1，3, 5( 10)-トリェン誘導体 技術分野 .
本発明は、 エストラ- 1, 3，5( 10)-トリェン誘導体またはその薬理的に許容され る塩を有効成分とするステロイ ドスルファタ一ゼ阻害剤に関する。 また本発明 は、 ステロイ ドスルファタ一ゼ阻害作用を有し、 ステロイドホルモン依存性の 明
疾病の治療または予防に有用なエストラ- 1，3，5(10)-トリェン誘導体またはそ 細
の薬理的に許容される塩に関する。
背：
閉経後の女性において、 乳癌でのエストロゲンのレベルは血漿中のそれより も少なくとも 1 0倍以上高く、 その乳癌での高いエストロゲンレベルはステロ イ ドスルファターゼ （エストロンスルファタ一ゼ） によってエストロンスル フェートがエストロンへ加水分解されることに起因しているものと考えられて いる。 従って、 ステロイ ドスルファターゼ阻害剤はエストロン依存性乳癌の治 療において有効な治療薬であり、 さらに他のエストロン類が関与すると考えら れる疾病、 例えば子宮内膜癌、 卵巣癌、 子宮内膜症および子宮腺筋症等の予防 または治療にも有効と考えられる。 また、 ステロイ ドスルファタ一ゼはアンド ロゲンの生合成過程にも関与していることから、 アンドロゲン類が関与すると 考えられる疾病、 例えば前立腺癌等の予防または治療にも有効と考えられる。 エストロン- 3-スルファマ一ト（EMATE)がステロイドスルファタ一ゼの代表的 な阻害剤として報告されている 〔ィン夕一ナショナル ·ジャーナル■ォブ ·キヤ ンサ一 （International Journal of Cancer), 63卷、 106 ページ （1995 年） 、 米国特許 5，616，574号〕 。 しかし、 その後 E ATEはエストロゲン様作用を示すこ とが明らかにされ、 エストロン依存性の疾病の治療に対して有用ではないこと が示されている 〔キャンサー ' リサーチ （Cancer Research)、 56 卷、 4950 ぺ一 ジ （1996 年） 〕 。 ステロイ ドスルファタ一ゼ阻害剤として、 エストロゲン様作 用をもたない化合物が求められている。
その他のステロイドタイプのステロイ ドスルファターゼ阻害剤としては、 ェ ストロン- 3-メチルチオホスホネート、 エストロン- 3-メチルホスホネート、 ェ スト口ン- 3-フェニルホスホノチォエート、 エスト口ン -3-フェニルホスホネー ト 〔キャンサー ' リサ一チ （Cancer Hesearch)、 53卷、 298 ページ （1993 年）、 バイオオーガニック &メディシナル ·ケミストリー ' レターズ （Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters )s 3巻、 313 ページ（1993 年）、米国特許 5，604,215 号〕、エストロン- 3-スルファメート誘導体〔ジャーナル'ォプ 'メディシナル · ケミスト '； - (Journal of Medicinal Chemistry)^ 37卷、 219ページ（1994年）〕、 3-デスォキシエストロン- 3-スルホネート誘導体〔ステロィズ（Steroids)、58卷、 106 ページ （1993 年） 、 ザ 'ジャーナル ·ォブ .ステロイ ド ·バイオケミスト リ一 .アンド ·モレキュラー ·バイオロジ一 （The Journal of Steroid
Biochemistry and Molecular Biology) 50卷、 261 ページ （1994年） 〕 、 3 - デスォキシエストロン- 3-メチルスルホネート誘導体〔ステロィズ （Steroids)、 60巻、 299 ページ （1995 年） 〕 、 エストロン- 3-ァミノ誘導体 〔ザ ·ジャ一ナ ル ·ォプ ·ステロイ ド ·バイオケミストリ一'アンド 'モレキュラー ·バイオ ロジー (The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology) 59 卷、 83 ページ （1996年） 、 米国特許 5, 571, 933号、 同 5, 866, 603号〕、 ビタミ ン03誘導体 〔ザ ·ジャーナル ·ォブ ·ステロイ ド ·バイオケミストリー ·アン ド -モレキュラー -ノ イォロジ一 (The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology) 48卷、 563 ページ （1994年） 〕、 デヒドロェピアン.ド ロステロン誘導体〔ザ'ジャーナル 'ォブ 'ステロイ ド 'バイオケミストリ一 ' アンド ·モレキュラー ·バイオロジー （The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology)^ 45卷、 383 ページ （1993 年） 、 バイオケミストリ一 (Biochemistry), 36卷、 2586 ページ （1997年） 〕 、 エストロン- 3-スルファ マートの A環修飾体〔ザ'ジャーナル'ォプ 'ステロイ ド 'バイオケミストリー · アンド 'モレキユラ一 'バイオロジー （The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology) 6 卷、 269ページ (1998年） 、 W098/24802, 098/32763)、 17-アルキルエス卜ラジオ一ル誘導体〔バイオオーガニック &メ ディシナル 'ケミストリ一 ' レ夕一ズ (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters), 8卷、 1891 ページ （1998 年） 、 ジャーナル ·ォプ ·メディシナル · ケミストリ一 （Journal of Medicinal Chemistry ) 42卷、 2280 ページ （1999 年） 〕 、 3-置換- D-ホモ- 1, 3，5, (10)-エストラトリエン誘導体 (W098/11124, W099/27935) 、 エストロンの D環修飾体 （W098/42729、 099/27936) 、 ェスト ロンの B C D環 ί 飾体〔カナディアン ·ジャーナル ·ォプ ·フィジオロジー · アンド ·ファ一マコロジ一 (Canadian Journal of Physio丄 ogy and Pharmacology)ヽ 76 卷、 99 ページ （1998 年） 〕 、 17 3- (N-アルキル力ルバモイル）-エストラ- 1，3, 5(10)-トリエン -3-スルファマ一ト及び 17 ?- (N-アルカノィルァミノ） -ェ ストラ- 1，3, 5(10) -トリェン -3-スルファマート〔ステロィズ（Steroids)、 63卷ヽ 425 ページ （1998 年） 、 W099/03876〕 が知られている。 また、 最近になって、 種々のエストロンの； 17位修飾体がステロイ ドスルファタ一ゼの阻害作用を有す ることが報告された (W099/33858) 。
また、 非ステロイ ド型のステロイ ドスルファターゼ阻害剤としては、 テトラ ヒドロナフトール誘導体〔ジャーナル ·ォブ ·メディシナル ·ケミストリ一
(Journal of Medicinal Chemistry)ヽ 37卷、 219 ページ （1994 年） 〕 、 4-メ チルクマリン- 7-スルファマ一ト 〔キャンサ一 ' リサーチ （Cancer Resear"ch)、 56 巻、 4950 ページ （1996 年） 、 W097/30041〕 、 チラミン誘導体及びフエノ一 ル誘導体〔キャンサー · リサーチ（Cancer Research)、 57卷、 702 ページ （1997 年） 、 バイオケミストリー （Biochemistry)、 36 卷、 2586 ぺ一ジ （1997年） 、 ザ■ジャーナル ·ォブ ·ステロイド ·バイオケミストリー ·アンド ·モレキュ ラ一 ·ノ、'ィォロジ一 (The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology), 68巻、 31ページ （1999 年） 、 米国特許 5, 567,831号〕 、 フラボノィ ド 〔ザ ·ジャーナル ·ォプ ·ステロイ ド ·バイオケミストリー■アンド ·モレ キユラ一 -ノ、'ィォロジ一 (The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology), 63巻、 9ページ （1997年） 、 W097/32872〕 、 4-ヒドロキシ夕モキシ フェン誘導体〔ザ ·ジャーナル ·ォブ ·ステロイ ド 'バイオケミストリ一 'ァ ンド ·モレキュラー ·ノ、、ィォロジ一 (The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology)ヽ 45卷ヽ 383 ページ （1993年） 、 バイオオーガニック &メ ディジナフレ 'ケミストリ一 ' レ夕一ズ (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters )s 9卷、 141 ページ （1999 年） 〕、 イソフラボン誘導体 〔ザ ·ジャー ナル■ォブ .ステロイ ド ·バイオケミストリ一 'アンド .モレキュラー .バイ ォロジ一 (The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biolo )、 69卷、 227ページ （1999 年） 〕 及びクロマン誘導体 (W099/52890) 等が知られ ている。
また、 ステロイドスルファマ一ト及びチラミン誘導体は記憶能力の向上作用 を有することが知られている （米国特許 5, 556, 847号、 同 5, 763,492号） 。
W99/03876に開示されている 17-アミ ド誘導体 （化合物 M) は、 炭素数 4以上 のアルキル力ルバモイル誘導体及び炭素数 5以上のアル力ノィルアミノ誘導体 に限定されており、 これらに含まれる長鎖アルキル基がステロイドスルファ 夕一ゼの阻害作用に重要であると考えられている。
(A1)
Figure imgf000006_0001
〔式中、 Y1及び Y2は水素または低級アルキルを表し、 Y3は水素を表わすか、 Y4と一 体となって結合を形成し、 Y4は水素を表わすか、 Y3と一体となって結合を形成し、 Y5は CONHY6 (式中、 Y6は炭素数 4〜1 4の直鎖状アルキルを表す） または NHC0Y7
(式中、 Y7は炭素数 4〜1 4の直鎖状アルキルを表す） を表す〕
また、 20-エステル誘導体として、 化合物 A2が W099/33858に開示されている。
Figure imgf000006_0002
{式中、 Y8及び Y9は水素または低級アルキルを表すか、 Y8及び Y9が隣接する Nと一 体となつて含窒素複素環基を形成し、 Ylflは水素を表すか、 Y11と一体となって 二 CY12Y13〔式中、 Y12及び Y13は同一または異なって水素、 低級アルキル、 C02Y14 (式 中、 Y14は水素、置換もしくは非置換の低級アルキル等を表す）等を表す〕 を形成 し、 Y11は低級アルケニル、 低級アルカノィル等を表すか、 Y1Qと一体となって =CY12Y13 (式中、 Y12及び Y13はそれぞれ前記と同義である） を形成する }
また、 抗エストロゲン剤として、 化合物 A3及び化合物 A4が W099/33859で開示 されたが、 これらの化合物がステロイドスルファタ一ゼ阻害作用を示すことは 知られていない。
Figure imgf000007_0001
{式中、 Y15は水素またはアルキルを表し、 Y16は少なくとも一つの酸素原子 （-0-) 、 硫黄原子 （-S-) または窒素原子 〔- NY18- (式中、 Y18は水素またはアルキルを表 す） 〕 を含むヒドロカルビル基を表し、 Y17は水素または少なくとも一つの酸素 原子 （-0-) 、 硫黄原子（- S- ) または窒素原子〔- NY18- (式中、 Y18は前記と同義 である） 〕 を含むヒドロカルビル基を表し、 Y16及び Y17は隣接する炭素原子と一 体となって複素環基を形成してもよい }
Figure imgf000007_0002
{式中、 （1 ) mが 0〜 6の整数を表す場合、 Y19は前記の と同義であり、 は水素またはアルキルを表し； （2 ) mが 0である場合、 Y19及び Y2Qは隣接する 炭素原子と一体となって置換もしくは非置換の 5員璟または 6員璟を形成して もよい }
一方、 W099/33858で報告されているように、 ステロイドスルファタ一ゼの阻 害作用だけでなく、 抗エストロゲン作用 （エストロゲンの作用の阻害またはェ ストロゲン生合成の阻害作用） を併せもつ化合物は、 ステロイドホルモン依存 性疾病の治療または予防により有用であると考えられ、 また、 生体内において スルファマートの加水分解によつて生成するフエノール誘導体 （脱スルファモ ィル体） が抗エストロゲン作用を有することも有用と考えられる。
発明の開示
本発明の目的は、 エストラ- 1，3,5(10)-トリェン誘導体またはその薬理的に許 容される塩を有効成分とするステロイドスルファターゼ阻害剤を提供すること にある。 また本発明の目的は、 ステロイドスルファタ一ゼ阻害作用を有し、 ス テロイ ドホルモン依存性の疾病の治療または予防に有用なエストラ- 1，3, 5(10)-トリェン誘導体またはその薬理的に許容される塩を提供することに ある。
本発明は、 以下の （1 )〜（2 8 ) に関する。
( 1 ) 式 (ェ)
Figure imgf000008_0001
<式中、 R1及び R2は同一または異なって、 水素または低級アルキルを表すか、 R1 及び R2が隣接する Nと一体となつて含窒素複素環基を形成するか、 または
R1及び R2が隣接する N- S020- C^-B3-と一体となってォキサチアジンジォキシド環 もしくはジヒドロォキサチアジンジォキシド環を形成し、
R3は水素を表すか、 R1及び H2と一体となってォキサチアジンジォキシド璟または ジヒドロォキサチアジンジォキシド環を形成し、
R4は水素を表すか、 R5と一体となって結合を形成し、
は水素を表すか、 と一体となって結合を形成するか、 または R6と一体となつ て =CR 8 [式中、 R7は水素または置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、 R8 は C0R9〔式中、 ^は水素、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非 置換の低級シクロアルキル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非 置換の複素環基または 0R1D (式中、 R1Dは置換もしくは非置換のァリールまたは置 換もしくは非置換の複素璟基を表す） を表す〕、 X1 11 R12 {式中、 R11及び R12は同 一または異なって水素、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非 置換の低級シクロアルキル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非 置換の複素璟基、 OR13 (式中、 I は水素、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、 置換もしくは非置換のァリールま たは置換もしくは非置換の複素環基を表す） または 1^¾15〔式中、 R14及び!^ま同 一または異なって水素、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非 置換の低級シクロアルキル、 置換もしくは非置換のァリ一ル、 置換もしくは非 置換の複素環基、 C0R16 (式中、 R16は水素、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、 置換もしくは非置換のァリ一ルま たは置換もしくは非置換の複素環基を表す） または S02R17 (式中、 Ri7は置換もし くは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、 置換 もしくは非置換のァリ一ルまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す） を表 す〕 を表し、 X1は ( )または OSを表す }、 CSR18 (式中、 R18は置換もしくは非置 換の複素環基を表す） 、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換 の複素璟基、 CR19R20(0H) (式中、 R19及び I は同一または異なって水素、置換もし くは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、 置換 もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素璟基を表す） また は CHI S22 {式中、 R21は水素、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしく は非置換の低級シク口アルキル、 置換もしくは非置換のァリールまたは置換も しくは非置換の複素環基を表し、 R22は置換もしくは非置換のァリ一ル、 置換も しくは非置換の複素璟基または NR2¥4〔式中、 IP及び R24は同一または異なって水 素、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級シクロア ルキル、 置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の複素環基、 X¾25
(式中、 R25は水素、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換 の低級シクロアルキル、 置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非， 置換の複素環基を表し、 X2は C=0または C=Sを表す） 、 C02R26 (式中、 R26は置換も しくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、 置 換もしくは非置換のァリ一ルまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す） 、
X3NRZ7R28 (式中、 R27及び R28は同一または異なって水素、 置換もしくは非置換の低 級アルキル、 置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、 置換もしくは非置換 のァリ一ルまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、 X3は C=0または C=Sを表 す） または S02R29 (式中、 R29はァミノ、 モノもしくはジ低級アルキルァミノ、 置 換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、 置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す） を表す〕 を表す } を表す]を形成し、
R6は、
1 ) シァノ、
2 ) ァミノ、
3 ) CHR30R31 [式中、 R3Qは水素または置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、 R31ttG0R32〔式中、 は水素、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしく は非置換の低級シクロアルキル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしく は非置換の複素環基または O (式中、 R33は水素、 置換もしくは非置換の低級ァ ルキル、 置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、 置換もしくは非置換のァ リールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す） を表す〕、 X4NR34R35 {式中、 R34及び R35は同一または異なって水素、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置 換もしくは非置換の低級シクロアルキル、 置換もしくは非置換のァリール、 置 換もしくは非置換の複素璟基、 OR36 (式中、 R36は水素、 置換もしくは非置換の低 級アルキル、 置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、 置換もしくは非置換 のァリールまたは置換もしくは非置換の複素璟基を表す） または N R38〔式中、 R37及び R38は同一または異なって水素、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置 換もしくは非置換の低級シクロアルキル、 置換もしくは非置換のァリール、 置 換もしくは非置換の複素環基、 C0R39 (式中、 R39は水素、 置換もしくは非置換の 低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、 置換もしくは非置 換のァリ一ルまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）または S02R4D (式中、 R4Dは置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級シクロァ ルキル、 置換もしくは非置換のァリ一ルまたは置換もしくは非置換の複素環基 を表す） を表す〕 を表し、 X4は C=0または C=Sを表す}、 CSR41 (式中、 R41は置換 もしくは非置換の複素環基を表す）、 CR4¾43(0H) (式中、 β42及び R43はそれぞれ前 記の R19及び R2°と同義である） または CHR4 45 (式中、 R44及び R45はそれぞれ前記の R21及び R22と同義である） を表す]、
4 ) C0R53 [式中、 R53は置換低級アルキル、 置換低級シクロアルキル、 置換もし くは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の複素環基、 OR54 (式中、 R54は置換 低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、 置換もしくは非置 換のァリ一ルまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す） または NR 56 {式中、 R55は水素、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級シ クロアルキル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の複素環 基または OR57 (式中、 R57は水素、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もし くは非置換の低級シクロアルキル、 置換もしくは非置換のァリールまたは置換 もしくは非置換の複素璟基を表す） を表し、 R56は置換低級アルキル、 置換もし くは非置換の低級シク口アルキル、 置換もしくは非置換のァリ一ル、 置換もし くは非置換の複素環基、 OR58 (式中、 R58は置換低級アルキル、 置換もしくは非置 換の低級シクロアルキル、 置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは 非置換の複素環基を表す） または 5¾6()〔式中、 及び R6flは同一または異なって 水素、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級シクロ アルキル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の複素璟基、 C0R61 (式中、 R61は水素、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非 置換の低級シクロアルキル、 置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしく は非置換の複素環基を表す） または S02R62 (式中、 R62は置換もしくは非置換の低 級アルキル、 置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、 置換もしくは非置換 のァリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す） を表す〕 を表す } を 表す] 、
5 ) CSR63 {式中、 R63は置換もしくは非置換の複素璟基または NR6 65 (式中、 R64 及び R65はそれぞれ前記の H34及び R35と同義である） を表す }、
6 ) 置換もしくは非置換のァリール、
7 ) 置換もしくは非置換の複素璟基、
8 ) CR71R72(0H) (式中、 は水素、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換も しくは非置換の低級シクロアルキル、 置換もしくは非置換のァリ一ルまたは置 換もしくは非置換の複素環基を表し、 R72は置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、 置換もしくは非置換のァリ一ルま たは置換もしくは非置換の複素環基を表す） 、
9 ) CHR73R74 (式中、 R73及び R74はそれぞれ前記の R21及び R22と同義である） 、
1 0 ) NR8¾83〔式中、 E82は水素、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もし くは非置換の低級シクロアルキル、 置換もしくは非置換のァリールまたは置換 もしくは非置換の複素璟基を表し、 R83は置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、 置換もしくは非置換のァリ一ル、 置換もしくは非置換の複素璟基、 C0R84 (式中、 R84は置換低級アルキル、 置換も しくは非置換の低級シクロアルキル、 置換もしくは非置換のァリールまたは置 換もしくは非置換の複素環基を表す） 、 CSR85 (式中、 R85は水素、 置換もしくは 非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、 置換もし くは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素璟基を表す）、 C02R86 (式 中、 R86は置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級シク 口アルキル、 置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素 環基を表す） 、 XgNR8 88 (式中、 R87及び R88は同一または異なって水素、 置換もし くは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級シク口アルキル、 置換 もしくは非置換のァリ一ルまたは置換もしくは非置換の複素璟基を表し、 X9は C=0または C=Sを表す） または S02R89 (式中、 R89はァミノ、 モノもしくはジ低級ァ ルキルァミノ、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低 級シクロアルキル、 置換もしくは非置換のァリ一ルまたは置換もしくは非置換 の複素璟基を表す） を表す〕 または
1 1 ) NR90COR91 (式中、 R9flは置換低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級シク 口アルキル、 置換もしくは非置換のァリ一ルまたは置換もしくは非置換の複素 璟基を表し、 R91は水素または低級アルキルを表す） を表すか、
1 2 ) R5と一体となって二 CR¾8 (式中、 R7及び R8は前記と同義である） を形成す る >で表されるエストラ- 1, 3,5(10)-トリェン誘導体またはその薬理的に許容 される塩を有効成分とするステロイドスルファターゼ阻害剤。
( 2 ) 式 （I A)
Figure imgf000013_0001
〈式中、 R1A、 R2A及び R3Aはそれぞれ前記の 、 R2及び R3と同義であり、
( 1 ) R4Aが水素を表す場合、 R5Aは水素を表すか、 R6Aと一体となって =CR7A1 1〔式 中、 R7A1は前記の R7と同義であり、 R8A1は C0R9A1 (式中、 I は前記の R9と同義であ る） 、 1A1NR11A1R12A1 (式中、 RUA1、 R12A1及び X1A1はそれぞれ前記の Ru、 R12及び X1と 同義である）、 CSR18A1 (式中、 R18A1は前記の R18と同義である）、 CR19A1R20A1(OH) (式 中、 R應及び R腿はそれぞれ前記の R19及び R2flと同義である）または CHR R （式 中、 R21A1及び R22A1はそれぞれ前記の 及び R22と同義である） を表す〕 を形成し、 β6Αはシァノ、 ァミノ、 Cffi A1R31A1 [式中、 R3flA1は前記の R3Qと同義であり、 R31A1は C0R32A1 (式中、 R32A1は前記の I と同義である） 、 X4A1NRMA1R35A1 (式中、 R34A1、 R35A1 及び Χ 1はそれぞれ前記の Ru、 R12及び X4と同義である）、 CSR41A1 (式中、 R41A1は前 記の R41と同義である） または CHE^E4541 {式中、 は前記の R44と同義であり、 R45A1は NR46A1R47A1 〔式中、 R4SA1は前記の I と同義であり、 R47A1は CSR48A1 (式中、 R48A1 は前記の R25と同義である） 、 C02R49A1 (式中、 R49A1は前記の R26と同義である） 、 X6A1NRMA1R51A1 (式中、 R A1、 R51A1及び X6A1はそれそれ前記の 7、 E28及び X3と同義であ る） または S02R52A1 (式中、 R52A1は前記の R29と同義である） を表す〕 を表す } を表 す]、 C0R5 A1 (式中、 R53A1は前記の IPと同義である)、 CSR6 A1 (式中、 R63A1は前記 の R63と同義である） 、 CR71A1R72A1(0H) (式中、 R71A1及び はそれぞれ前記の R71及 び と同義である）、 Cffi A1NH75A 76A1 (式中、 R73A1、 R75A1及び R76A1はそれぞれ前記 の^1、 R23及び R24と同義である）、 NR82A1R83M (式中、 R i及び R iはそれぞれ前記 の R82及び R83と同義である） または 9QA1COR91A1 (式中、 R9QA1及び R91A1はそれぞれ前 記の I 及び R91と同義である） を表すか、 H5Aと一体となって =(¾7Α 8Α1 (式中、 R7A1 及び R8A1は前記と同義である） を形成し；
( 2 ) R4A及ひ Aがー体となって結合を形成する場合、 RMはシァノ、 （皿3()¾31 2 (式中、 R3QA2及び R31A2はそれぞれ前記の R3fl及び 1と同義である）、 C0I A2 (式中、
R53A2は前記の R53と同義である)、 CSR63A2 (式中、 R63A2は前記の R63と同義である)、 置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の複素環基、 CR71A2R72A2(0H) (式中、 R71A2及び はそれぞれ前記の R71及び I と同義である）、 CHR73A¾74A2 (式 中、 R73A2及び R74A2はそれぞれ前記の IP及び 4と同義である）、 ΝΙΤ¾83Α2 (式中、 β82Α2及び Β^2はそれぞれ前記の R82及び R83と同義である） または NR9°A2C0R91A2 (式中、 R9M2及び RS1A2はそれぞれ前記の RM及び と同義である） を表す〉で表されるエス トラ- 1,3,5(10)-トリェン誘導体またはその薬理的に許容される塩。
( 3 ) ！^が水素であり、 R5A及び R6Aがー体となって二 CR7A1R8A1 (式中、 R7A1及び R8A1 はそれぞれ前記と同義である） である第 （2 )項記載のエストラ- 1，3, 5(10)-ト リエン誘導体またはその薬理的に許容される塩。
( 4 ) R8A1が C0R (式中、 R は置換もしくは非置換の複素環基である） 、
XlAiNRliAlR12Ai (式中、 R11A1、 及び χ1 "はそれぞれ前記と同義である）または CSR18M
(式中、 R18A1は前記と同義である）である第（3 )項記載のエストラ- 1,3，5(10) - トリエン誘導体またはその薬理的に許容される塩。
( 5 ) R4A及び β5Αが水素である第 （2 )項記載のエストラ- 1,3,5(10)-トリェン誘 導体またはその薬理的に許容される塩。
( 6 ) R6Aが CHR3flA1R31A3 〔式中、 R3QA1は前記と同義であり、 R31A3は X4A1NR34A 35A1 (式 中、 R34A1、 R35A1及び X4A1はそれぞれ前記と同義である） または CSR"A1 (式中、 R 1A1 は前記と同義である）を表す〕、 C0R A1 (式中、 R53A1は前記と同義である）、 CSR63A1
(式中、 R63A1は前記と同義である） 、 Nil82A1R83A1 (式中、 R82A1及び R83A1はそれぞれ 前記と同義である） または NRMA1C0R91A1 (式中、 RMA1及び R31A1はそれぞれ前記と同 義である） である第 （5 )項記載のエストラ- 1, 3,5(10)-トリェン誘導体または その薬理的に許容される塩。
( 7 ) R4A及び R5Aがー体となって結合を形成し、 R6Aがシァノ、 CHR3QA¾31A2 (式中、 R3QA2及び R31A2は前記と同義である）、 C0R53A2 (式中、 R53A2は前記と同義である）、 CSR63A2 (式中、 R63A2は前記と同義である） 、 置換もしくは非置換のァリール、 置 換もしくは非置換の複素環基、 CR71A2R72A2(0H) (式中、 R71A2及び A2は前記と同義 である） 、 GHR73A¾74AZ (式中、 R73A2及び R74A 前記と同義である）、 NR82A¾83A2 (式 中、 R82A2及び R83A2は前記と同義である） または NR9flA2C0R9 (式中、 R9 及び R91A2 は前記と同義である） である第 （2 )項記載のエストラ- 1,3,5(10)-トリェン誘 導体またはその薬理的に許容される塩。 (8) R6Aが C0R53A3〔式中、 R53A3は置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは 非置換の複素璟基、 0R54A1 (式中、 R54A1は前記の と同義である） または M55A A1
(式中、 R55A1及び E56"はそれぞれ前記の R55及び R56と同義である）を表す〕、 (式中、 R63A2は前記と同義である） 、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もし くは非置換の複素環基または CR71A¾™(0H) (式中、 R71A2及び はそれぞれ前記 と同義である） である第 （7)項記載のエストラ- 1,3，5(10)-トリェン誘導体ま たはその桀理的に許容される塩。
(9) 式 （IB)
(旧)
Figure imgf000015_0001
(式中、 Q1及び Q2はそれぞれ水素を表すか、 Q1及び Q2がー体となって結合を形成 し、 R4B、 R5B及び！ ^はそれぞれ前記の R4A、 R5A及び R6Aと同義である） で表される第 (2)項記載のエストラ- 1,3,5(10)，トリェン誘導体またはその薬理的に許容さ
(10) R3Aが水素である第 （2)〜（8) 項のいずれかに記載のエストラ- 1,3,5(10)-トリェン誘導体またはその薬理的に許容される塩。
(11) R1A、 R2A及び R3Aが水素である第 （2)〜（8) 項のいずれかに記載のェ ストラ- 1,3,5(10)-トリェン誘導体またはその薬理的に許容される塩。
(12)第 （1)項に記載のエストラ- 1，3,5(10)-トリェン誘導体またはその薬 理的に許容される塩を少なくとも一つ含有するステロイドスルファタ一ゼが関 与する疾患に対する治療剤または予防剤。
(13) 第 （2)〜（11)項のいずれかに記載のエストラ- 1,3,5(10)-トリェ ン誘導体またはその桀理的に許容される塩を少なくとも一つ含有するステロイ ドスルファターゼ阻害剤。
(14) 第 （2)〜（11)項のいずれかに記載のエストラ- 1,3,5(10)-トリエ ン誘導体またはその薬理的に許容される塩を少なくとも一つ含有する乳癌、 子 宫内莫癌、 卵巣癌または前立腺癌に対する治療剤または予防剤。
(15)第 （2)〜（11)項のいずれかに記載のエストラ- 1，3,5(10)-トリエ ン誘導体またはその薬理的に許容される塩を少なくとも一つ含有する抗腫瘍剤。
(16)第 （2)項〜 （11)項のいずれかに記載のエストラ- 1，3，5(10)-トリ ェン誘導体またはその薬理的に許容される塩を少なくとも一つ含有するステロ ィ ドスルファタ一ゼが閧与する疾患に対する治療剤または予防剤。
(17)第 （2) 〜 （： L 1)項のいずれかに記載のエストラ- 1,3,5(10)-トリェ ン誘導体またはその薬理的に許容される塩を少なくとも一つ含有するステロイ ドホルモン依存性疾病に対する治療剤または予防剤。
(18)抗エストロゲン作用も有する第 （2)〜（11)項のいずれかに記載 のエストラ- 1，3，5(10)-トリェン誘導体またはその薬理的に許容される塩を少 なくとも一つ含有するステロイ ドホルモン依存性疾病に対する治療剤または予 防剤。
(19)生体内においてスルファマ一トの加水分解によって抗エストロゲン作 用を有するフヱノール誘導体を生成する第 （2)〜（11)項のいずれかに記 載のエストラ- 1,3，5(10)-トリェン誘導体またはその薬理的に許容される塩を 少なくとも一つ含有するステロイ ドホルモン依存性疾病に対する治療剤または 予防剤。
(20)第 （2) 〜（11)項のいずれかに記載のエストラ- 1，3,5(10)-トリエ ン誘導体またはその薬理的に許容される塩を少なくとも一つ含有する医薬。
(21)第 （2)〜（11)項のいずれかに記載のエストラ- 1,3,5(10)-トリエ ン誘導体またはその薬理的に許容される塩の治療有効量を投与する工程を含む 悪性腫瘍の治療方法。 '
(22)第 （2)〜（11)項のいずれかに記載のエストラ- 1,3,5(10)-トリエ ン誘導体またはその薬理的に許容される塩の治療有効量を投与する工程を含む 乳癌、 子宮内膜癌、 卵巣癌または前立腺癌の治療方法。
(23)第 （1)項に記載のエストラ- 1，3，5(10)-トリェン誘導体またはその薬 理的に許容される塩の治療有効量を投与する工程を含むアンドロゲン依存性疾 病の治療方法。
(24)第 （2)〜（11)項のいずれかに記載のエストラ- 1，3,5(10)-トリエ ン誘導体またはその薬理的に許容される塩の治療有効量を投与する工程を含む ステロイ ドホルモン依存性疾病の治療方法。
(25) 抗腫瘍剤の製造のための第 （2) 〜 （ 1 1) 項のいずれかに記載のェ ストラ- 1，3,5(10)-トリェン誘導体またはその薬理的に許容される塩の使用。
(26)乳癌、子宮内膜癌、卵巣癌または前立腺癌治療剤の製造のための第（ 2 ) ~ (11)項のいずれかに記載のエストラ- 1,3,5(10)-トリェン誘導体またはそ の薬理的に許容される塩の使用。
(27) アンドロゲン依存性疾病治療剤の製造のための第 （1) 項に記載のェ ストラ- 1,3,5(10)-トリェン誘導体またはその薬理的に許容される塩の使用。
(28) ステロイ ドホルモン依存性疾病治療剤の製造のための第 （2) 〜 （1 1)項のいずれかに記載のエストラ- 1,3,5(10)-トリェン誘導体またはその薬理 的に許容される塩の使用。
以下、 式 （I) で表される化合物を化合物 （I) という。 他の式番号の化合 物についても同様である。
低級アルキルとしては、 直鎖または分岐状の炭素数 1〜8の、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec -プチル、 tert -ブ チル、 ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 へキシル、 ぺプチル、 ォクチ ル及びィソォクチル等が包含される。
低級シクロアルキルとしては、 炭素数 3〜 8の、 例えばシクロプロピル、 シ クロプチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル及びシクロォクチル等が包含さ れる。
ァリールとしては、 炭素数 6〜14の、 例えばフエニル、 ナフチル及びアン トラニル等が包含される。
複素環基には脂環式複素環基及び芳香族複素璟基等が含まれる。
脂環式複素環基としては、 例えばテトラヒドロビラニル、 テトラヒドロフラ ニル、 ピロリジニル、 ピペリジノ、 ピベリジニル、 パーヒドロアゼピニル、 パ一 ヒドロアゾシニル、 モルホリノ、 モルホリニル、 チオモルホリノ、 チオモルホ リニル、 ピペラジニル、 ホモピペラジニル、 ジォキソラニル、 イミダゾリジニ ル、 ィミダゾリニル、 ピラゾリジニル、 インドリニル、 イソインドリニル、 2 - ピロリニル、 2-ピロリ ドニル、 3-ピロリ ドニル、 2-ピペリ ドニル、 3-ピペリ ド ニル、 4 -ピペリ ドニル、 パ一ヒドロ- 2-ァゼピノニル、 パーヒドロ- 3-ァゼピノ ニル、 パ一ヒドロ- 4-ァゼピノニル、 2-チアゾリ ドニル、 4-チアゾリドニル、 2- ォキサゾリ ドニル、 4-ォキサゾリ ドニル、 スクシンイミ ド、 フタルイミ ド、 グ ル夕ルイミ ド、 マレイミ ド、 ヒダントイニル、 チアゾリジンジォニル及びォキ サゾリジンジォニル等が包含される。
芳香族複素環基としては、 例えばフリル、 チェニル、 ピロリル、 イミダゾリ ル、 ピラゾリル、 トリァゾリル、 テトラゾリル、 ォキサゾ'リル、 ィソォキサゾ リル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 1, 2, 3-ォキサジァゾリル、 1, 2, 4-ォキサ ジァゾリル、 1，3，4-ォキサジァゾリル、 1，2，3-チアジアゾリル、 1，2，4-チアジ ァゾリル、 1, 3， 4-チァジァゾリル、 フラザニル、 ピリジル、 ピリミジニル、 ピ ラジニル、 ピリダジニル、 キノリル、 イソキノリル、 キナゾリニル、 フタラジ ニル、 プリニル、 インドリル、 イソインドリル、 2-ピリ ドニル、 4-ピリ ドニル 及びゥラシリル等が包含される。
隣接する Nと一体となって形成される含窒素複素環基 （該隣接する Nと一体と なって形成される含窒素複素環基には、 さらに 0、 Sまたは他の Nが含まれてもよ い） としては、 例えばピロリジニル、 ビペリジノ、 パ一ヒドロアゼピニル、 パー ヒドロアゾシニル、 モルホリノ、 チオモルホリノ、 ピペラジニル、 ホモピペラ ジニル、 2-ピロリニル、 ィミダゾリジニル、 ィミダゾリニル、 ピラゾリジニル、 インドリニル、 イソインドリニル、 インドリル及びィソインドリル等が包含さ れる。
モノ低級アルキルァミノおよびジ低級アルキルアミノにおける低級アルキル 部分は前記低級アルキルと同義である。
置換低級アルキルにおける置換基としては、 同一または異なって置換数 1〜 3の、 ヒドロキシ、 低級シクロアルキル、 低級アルケニル、 低級アルカジエ二 ル、 低級アル力トリエニル、 低級アルキニル、 低級アルコキシ、 トリ低級アル キルシリルォキシ、 低級アルコキシ低級アルコキシ、 低級アルカノィルォキシ、 アジド、 シァノ、 ハロゲン原子、 低級アルカノィル、 置換もしくは非置換のァ リール、 置換もしくは非置換の複素璟基、 C0NR1CR2C "[式中、 Rie及び！ l2eは同一また は異なって、 水素、 低級アルキル、 低級シクロアルキル、 置換もしくは非置換 のァリール、 置換もしくは非置換の複素環基、 0R C (式中、 は水素、 低級アル キル、 低級シクロアルキル、 置換もしくは非置換のァリール、 または置換もし くは非置換の複素環基を表す）または NR4¾5e〔式中、 R4¾び R は同一または異なつ て、 水素、 低級アルキル、 低級シクロアルキル、 置換もしくは非置換のァリー ル、 置換もしくは非置換の複素璟基、 C0R6C (式中、 R6eは水素、 低級アルキル、 低級シクロアルキル、 置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置 換の複素環基を表す） または S02R7G (式中、 RTCは低級アルキル、 低級シクロアル キル、 置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を 表す） を表す〕 を表す }、 C02R8C (式中.、 は水素、 低級アルキル、 低級シクロ アルキル、 置換もしくは非置換のァリ一ルまたは置換もしくは非置換の複素環 基を表す） 、 (0CH2CH2)n0CH3 (式中、 nは 1〜1 0の整数を表す) 、 NR9CR10C {式 中、 R9t:及び R1Qeは同一または異なって、 水素、 低級アルキル、 低級シクロアルキ ル、置換もしくは非置換のァリ一ル、置換もしくは非置換の複素環基、 X1CR11C〔式 中、 Rut;は水素、 低級アルキル、 低級シクロアルキル、 置換もしくは非置換のァ リール、 置換もしくは非置換の複素璟基または NR12¾ （式中、 R12¾び R1 は同 一または異なって、 水素、 低級アルキル、 低級シクロアルキル、 置換もしくは 非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す） を表し、 は C=0または C=Sを表す〕 または SO （式中、 H14eは低級アルキル、 低級シクロア ルキル、 置換もしくは非置換のァリールまたは置換も-しくは非置換の複素環基 を表す） を表す } または S02R15G〔式中、 R15eは低級アルキルまたは NRW¾1TC (式中、 R16G及び！ は同一または異なって、 水素または低級アルキルを表す） を表す〕等 が包含される。
置換低級シクロアルキル、 置換ァリール及び置換複素環基における置換基と しては、 同一または異なって置換数 1〜3の、 ヒドロキシ、 低級アルキル、 低 級ァルケニル、 低級アルカジエニル、 低級アルカトリェニル、 低級アルキニル、 低級シクロアルキル、 低級アルコキシ、 トリ低級アルキルシリルォキシ、 低級 アルコキシ低級アルコキシ、 低級アルカノィルォキシ、 アジド、 ニトロ、 シァ ノ、 ハロゲン原子、 低級アルカノィル、 ァリール、 複素璟基、 C0NR18¾19C "(式中、 R18e及び I は同一または異なって、 水素、 低級アルキル、低級シクロアルキル、 ァリール、 複素環基、 0R20C (式中、 R2DGは水素、 低級アルキル、 低級シクロアル キル、 ァリールまたは複素環基を表す） または NR21¾22e 〔式中、 R21G及び R22eは 同一または異なって、 水素、 低級アルキル、 低級シクロアルキル、 ァリール、 複素環基、 C0R23C (式中、 R∞は水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、 ァリ一 ルまたは複素環基を表す） または S02R24e (式中、 R24i;は低級アルキル、 低級シク 口アルキル、 ァリールまたは複素環基を表す） を表す〕 を表す }、 C02R25C (式中、 R∞は水素、 低級アルキル、 低級シクロアルキル、 ァリールまたは複素環基を表 す） 、 （0C¾C¾)na0C¾ (式中、 11 &は1〜1 0の整数を表す） 、 NR26¾2TC "[式中、 R∞及び R2TCは同一または異なって、 水素、低級アルキル、 低級シクロアルキル、 ァリール、 複素環基、 X2CR28C〔式中、 R28Gは水素、 低級アルキル、 低級シクロアル キル、 ァリール、複素環基または NR29¾∞ (式中、 R29¾び R∞は同一または異なつ て、 水素、 低級アルキル、 低級シクロアルキル、 ァリールまたは複素環基を表 す） を表し、 X2eは前記の と同義である〕 または S02R31(; (式中、 R3ieは低級アル キル、 低級シクロアルキル、 ァリールまたは複素環基を表す） を表す } または S02R3 C (式中、 R32Gは前記の R15eと同義である） 等が包含される。
置換低級アルキル、 置換低級シク口アルキル、 置換ァリール及び置換複素環 基における置換基の定義において、低級アルキル、低級シクロアルキル、 ァリ一 ル及び複素環基はそれぞれ前記と同義である。 低級アルコキシ、 低級アルコキ シ低級アルコキシ及びトリ低級アルキルシリルォキシにおける低級アルキル部 分は前記低級アルキルと同義である。
低級アル力ノィル、 低級アル力ノィルォキシにおける低級アル力ノィル部分 としては、 炭素数 1〜 8の直鎖または分岐状の、 例えばホルミル、 ァセチル、 プロパノィル、 イソプロパノィル、 プ夕ノィル及び力プロィル等が包含される。 低級アルケニルとしては、 炭素数 2〜 8の、 例えばビニル、 ァリル、 1-プロ ぺニル、 2-ブテニル、 1-ペンテニル、 2-へキセニル等が包含され、 低級アル力 ジェニルとしては、 炭素数 4〜 8の、 例えば 1, 3-ペン夕ジェニル、 1, 3-へキサ ジェニル、 2, 4-へキサジェニル等が包含され、 低級アルカトリェニルとしては、 炭素数 6〜 8の、 例えば 1, 3, 5-へキサトリェニル等が包含される。低級アルキ ニルとしては、 炭素数 2〜8の、 例えばェチニル、 卜プロピニル、 1-へキシニ ル、 1-ォクチニル等が包含される。
ハロゲン原子としては、 フッ素、 塩素、 臭素及びヨウ素の各原子が包含され る。 化合物 （I ) 、 化合物 ( I A) および化合物 （I B ) の薬理的に許容される 塩としては、 酸付加塩、 金属塩、 アンモニゥム塩、 有機アミン付加塩及びアミ ノ酸付加塩等が挙げられる。 酸付加塩としては、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸 塩及びリン酸塩等の無機酸塩、 ギ酸塩、 酢酸塩、 しゅう酸塩、 安息香酸塩、 メ 夕ンスルホン酸塩、 P-トルエンスルホン酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 酒 石酸塩、 クェン酸塩、 コハク酸塩及び乳酸塩等の有機酸塩が挙げられ、 金属塩 としてはリチウム塩、 ナトリウム塩及びカリウム塩等のアルカリ金属塩、 マグ ネシゥム塩及びカルシウム塩等のアル力リ土類金属塩、 アルミニウム塩及び亜 鉛塩等が挙げられ、 アンモニゥム塩としてはアンモニゥム及びテトラメチルァ ンモニゥム等の塩が挙げられ、 有機アミン付加塩としてはモルホリン及びピぺ リジン等の付加塩が挙げられ、 アミノ酸付加塩としてはグリシン、 フヱニルァ ラニン、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸及びリジン等の付加塩が挙げられる。 本発明で開示されるステロイ ドスルファタ一ゼ阻害剤において、 有効成分で あるエストラ- 1，3，5(10)-トリェン誘導体またはその薬理的に許容される塩は 通常エストロンまたは種々のエストラ- 1,3, 5(10)-トリェン誘導体を出発化合 物として製造される。 有効成分であるエストラ- 1, 3,5( 10)-トリェン誘導体また はその薬理的に許容される塩の中には種々の立体異性体、 幾何異性体、 位置異 性体、 互変異性体等が存在し得るものがある。 本発明で用いられるエストラ- 1,3，5(10)-トリェン誘導体またはその薬理的に許容される塩はこれらの可能な 全ての異性体及びそれらの混合物を包含し、 混合物の場合その混合比は任意の 比率でよい。
次に、 化合物 ( I ) の製造法について説明する。
化合物 ( I ) の製造工程は主として、 以下に示す各反応工程よりなり、 目的 物にあわせて各反応工程を組み合わせて該目的物を製造することができる。 なお、 下記に示した製造法において、 定義した基が実施方法の条件下変化する か、 または方法を実施するのに不適切な場合、 有機合成化学で常用される保護 基の導入及び脱離方法 〔例えば、 プロテクティブ ·グループス 'イン ·オーガ ニック ·シンセシス (Protective Groups in Organic Synthesis) 、 グリーン (T. W. Greene) 著、 ジョン ·ワイリー 'アンド 'サンズ ·ィンコーポレイテツ ド （John Wiley & Sons Inc. ) (1981 年） 参照〕 等を用いることにより、 目的 化合物を得ることができる。 また、 必要に応じて反応工程の順序を変えてもよ い。 また、 目的化合物を得る過程で用いられるステロイ ドの 3位のフエノール 性水酸基の保護基は、 下記に示した製造法に記載されたものに限定されるもの ではなく、 有機合成化学で常用される保護基 （例えば、 メトキシメチル、 メト キシエトキシメチル、 ァリル、 テトラヒドロビラニル、 フエナシル、 p-メ トキ シペンジル、 tert-ブチルジメチルシリル、 ビバロイル、 メ トキシカルボニル、 ビニルォキシカルボニル、 ベンジル、 ベンゾィル、 p-トルエンスルホニル、 ト リフルォロメ夕ンスルホニル等が挙げられる） を用いることができ、 その脱離 方法としても有機合成化学で常用される方法が用いられる 〔例えば、 プロテク ティブ'グループス 'イン 'オーガニヅク ·シンセシス （Protective Groups in Organic Synthesis) 、 グリーン （T. W. Greene) 著、 ジョン 'ヮイリ一 'アン ド ·サンズ ·ィンコーポレイテツド （John Wiley & Sons Inc. ) (1981 年） 参 照〕 。
化合物 ( I a ) は、 エストロンより公知の方法 〔テトラへドロン 'レターズ (Tetrahedron Letters), 26 卷、 1109 ページ （1985 年）、 テトラへドロン ' レ夕一ズ（Tetrahedron Letters )、 33卷、 3939 ページ （1992 年）、 ザ'ジャ一 ナル ·ォブ 'オーガ二ヅク 'ケミストリ一 （The Journal of Organic Chemistry ) 59 卷、 6683 ページ（1994年）、ヘルべティカ'キミ力'ァク夕（Helvetica Chimica Acta)、 81卷、 2264ページ （1998年） 等〕 に準じて得られる化合物 ( C) より、 次の反応工程に従い得ることができる。
Figure imgf000023_0001
(C) (D) 工程 1- 2a 〜1— 2b
Figure imgf000023_0002
(la) (E)
〔式中、 Rla及び R2aは同一または異なって水素または低級アルキルを表すか、 Rla 及び H2aが隣接する Nと一体となつて含窒素複素環基を形成し、 R4 水素を表すか、 R5aと一体となって結合を形成し、 R5aは水素を表すか、 R4aと一体となって結合を 形成し、 R53aは 0 （式中、 R54は前記と同義である）、 隣接するカルボニル基と N で結合する置換もしくは非置換の複素環基または ¾56 (式中、 R55及び R56はそれ それ前記と同義である） を表し、 P1はメチルまたはァセチルを表す〕
工程 1— 1 a
化合物 (D ) は、 化合物 ( C ) を縮合剤の存在下、 H0R54 (式中、 R54は前記と 同義である） で表される化合物 （1 1 ) 、 相当する置換もしくは非置換の複素 環または HNR 56 (式中、 R55及び R56はそれぞれ前記と同義である） で表される化 合物 ( I I I ) もしくはその酸付加塩と反応させることにより得ることができ る。
溶媒としてはテトラヒドロフラン （THF) 、 トルエン、 ジクロロメタン、 ジメ チルホルムアミド （DMF) 等が、 単独もしくは混合して用いられる。
縮合剤としては、 1- (3-ジメチルァミノプロピル)- 3-ェチルカルポジイミド、 1- (3-ジメチルァミノプロピル）- 3-ェチルカルポジイミド塩酸塩、 N，N-ジシクロ へキシルカルボジィミド、 Ι,Γ-カルボニルジイミダゾ一ル等が用いられ、'さら に、 Ν-ヒドロキシコハク酸イミド、 4- (ジメチルァミノ）ピリジン （DMAP) 、 1- ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物等の添加剤を化合物 (C) に対して 0.1〜 10当量加え、 反応を促進することもできる。
化合物 (I I I) の酸付加塩を用いた場合、 0.1当量以上、 好ましくは 1〜20 当量の塩基、 例えば、 ピリジン、 トリェチルァミン、 ジイソプロビルェチルァ ミン、 Ν,Ν-ジェチルァニリン等のァミンの存在下反応を行うこともでき、 好適 にはトリエチルァミンが用いられる。 化合物 （I I) 、 相当する置換もしくは 非置換の複素環または化合物 （I I I) もしくはその酸付加塩、 及び縮合剤は、 化合物 (C) に対して、 それぞれ 0.1当量以上、 好ましくは 1〜； 10当量用いられ る。 反応は、 通常- 20°C〜80°C：、 好ましくは 0°C；〜 60°Cで行われ、 5分〜 48時間で 終了する。
工程 1一 1 b
化合物 (D) は、 化合物 (C) をハロゲン化剤と反応させて得られる酸ハロ ゲン化物を、 塩基の存在下または非存在下、 化合物 （11) 、 相当する置換も しくは非置換の複素環または化合物 (I I I) もしくはその酸付加塩と反応さ せることによつても得ることができる。
化合物 (C) のハロゲン化に用いられるハロゲン化剤としては、 塩化チォニ ル、 臭化チォニル、 塩化ォキザリル、 三塩化リン、 五塩化リン等が用いられる。 化合物 (C) とハロゲン化剤との反応における溶媒としては、 THF、 トルエン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等が、 単独もしくは混合して用いられる。 ハロ ゲン化剤は、 化合物 (C) に対して 0.1当量以上、 好ましくは 1〜20当量用いら れ、ハロゲン化剤が液体の場合は溶媒を兼ねて用いることもできる。化合物 ( C ) とハロゲン化剤との反応は、 通常- 20°C〜120°C、 好ましくは 0°C〜100°Cで行わ れ、 5分〜 48時間で終了する。
化合物 (C) の酸ハロゲン化物と化合物 （11) 、 相当する置換もしくは非 置換の複素璟または化合物 (I I I) もしくはその酸付加塩との反応における 溶媒としては、 THF、 アセトン、 トルエン、 ジクロロメタン、 水、 メタノール、 DMF等が、 単独もしくは混合して用いられる。塩基としては、 炭酸カリウム、 炭 酸ナトリゥム、 炭酸水素ナトリゥム、 水酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥム、 ピ リジン、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 N，N-ジェチルァニ リン、 DMAP等が、 0. 1当量以上、 好ましくは 1〜20当量用いられ、 塩基が液体の 場合は溶媒を兼ねて用いることもできる。 化合物 ( I I ) 、 相当する置換もし くは非置換の複素璟または化合物 ( I I I ) もしくはその酸付加塩は、 化合物 ( C ) に対してそれぞれ 0.1当量以上、 好ましくは 1〜50当量用いられる。 反応 は、 通常- 20°C〜180°C、 好ましくは- 20 〜 100°Cで行われ、 30分〜 48時間で終 了する。
また、 3位の保護基（P1) がァセチル基である化合物 ( C ) を、 上記のアミ ド 化反応またはエステル化反応に付すことにより、 ァセチル基を除去でき、 1段階 で化合物 （E ) に変換することもできる。
工程 1一 2 a
P1がメチルである化合物 (D ) を脱保護剤で処理することにより化合物 （E ) を得ることができる。
溶媒としてはジクロロメタン、 クロ口ホルム、 1，2-ジクロロェタン、 DMF等が、 単独もしくは混合して用いられ、 また脱保護剤が溶液の場合は溶媒を用いなく てもよい。
脱保護剤としては、 三臭化ホウ素、 ョードトリメチルシラン、 ナトリウムェ タンチォレート、 臭化水素酸/酢酸等が用いられる。
脱保護剤は、 化合物 (D ) に対して 0.1当量以上、 好ましくは 1〜20当量用い られる。 反応は、 通常- 78°C：〜 180°C、 好ましくは- 20°C〜120°Cで行われ、 10分 〜48時間で終了する。
工程 1— 2 b
piがァセチルである化合物 (D )を酸または塩基で処理することによつても化 合物 ( E ) を得ることができる。
溶媒としては、 THF、 メタノール、 エタノール、 水、 アセトン、 DMF、 トルェ ン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等が、 単独もしくは混合して用いられる。 酸としては、 塩酸、 臭化水素酸等が用いられ、 塩基としては、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリゥム、 炭酸水素ナトリゥム、 水酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥム、 ナトリウムエトキシド、 アンモニア水、 ジェチルァミン、 ピロリジン、 n-プロ ピルアミン等が用いられる。 酸または塩基は、 化合物 ( D ) に対して 0.1当量以上、 好ましくは 1〜20当量 用いられ、 また溶媒を兼ねて用いることもできる。 反応は、 通常- 20°C〜180°C、 好ましくは 0°C〜120°Cで行われ、 5分〜 48時間で終了する。
さらに、 工程 1— 1 aまたは工程 1— 1 bと工程 1一 2 aまたは工程 1― 2 bの順番を入れ替えることによって、 化合物 ( C ) から化合物 ( E ) を得るこ とができる。 すなわち、 工程 1— 2 aまたは工程 1一 2 bに準じた方法によつ て化合物 （C ) の 3位を脱保護した後、 工程 1一 l aまたは工程 1— l bに準 じた方法によって 17位のカルボキシル基をエステル化またはアミ ド化すること によっても化合物 ( E ) を得ることができる。
工程 1一 3
化合物（ I a )は、化合物 ( E )を塩基の存在下または非存在下、 RlaR2aNS02Cl (式 中、 Rla及び R2aはそれそれ前記と同義である） で表される化合物 ( I V) と反応 させることにより得ることができる。
溶媒としては、 THF、 DMFs Ν,Ν-ジメチルァセトアミ ド （DMAC)、 1，3-ジメチ ル- 2-イミダゾリジノン、 トルエン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 1，2-ジク ロロェタン、 1-メチル -2-ピペリ ドン等が、 単独もしくは混合して用いられる。 塩基としては、 水素化ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水 素ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化リチウム、カリウム tert -ブトキシド、 2,6- ジ- tert-ブチル -4-メチルピリジン、 ピリジン、 2, 6-ジ -tert -プチルピリジン、 2, 6-ルチジン、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミンまたは 4- (ジメ チルァミノ）ピリジン等が用いられ、 好ましくは水素化ナトリゥムまたは 2,6 -ジ - tert-プチル- 4-メチルピリジンが用いられる。 塩基が液体の場合は溶媒を兼ね て用いることもできる。
塩基及び化合物 （I V) は、 化合物 （E ) に対してそれぞれ 0.1当量以上、 好 ましくは 1〜20当量用いられる。 反応は、 通常- 78°C〜120°C、 好ましくは- 20°C 〜60°Cで行われ、 5分〜 72時間で終了する。 製造法 2:
化合物（ I b )は、エストロンより公知の方法〔ケミシェ ·ベリヒテ（Chemische Berichte), 111 卷、 3094 ページ (1978 年） 、 W099/33858等〕 に準じて得られ る化合物 ( F ) より、 次の反応工程に従い得ることができる <
Figure imgf000027_0001
(F) (G) 工程 2-2a
〜工程 2-2b
Figure imgf000027_0002
(J) (H) 工程 2- 4
Figure imgf000027_0003
(lb)
〔式中、 Rla及び R2aはそれぞれ前記と同義であり、 R7aは前記の と同義 あり、 R9a¾0R10 (式中、 R1Qは前記と同義である） 、 隣接するカルボニル基と Nで結合す る置換もしくは非置換の'複素璟基または NRUR12 (式中、 R11及び R12はそれぞれ前記 と同義である） を表す〕
'工程 2—1
化合物 ( G) は、 化合物 ( F ) を酸または塩基で処理することによって得る ことができる。
溶媒としては、 THF、 メタノール、 エタノール、 水、 アセトン、 DMF、 トルェ ン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等が、 単独もしくは混合して用いられる。 酸としては、 塩酸、 臭化水素酸等が用いられ、 塩基としては、 水酸化リチウ ム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 ナトリウムエトキシド等が用いられ る。
酸または塩基は、 化合物 （F ) に対して 0.1当量以上、 好ましくは 1〜50当量 用いられ、 また液体の場合は溶媒を兼ねて用いることもできる。 反応は、 通常 -20°C〜； L80°C、 好ましくは 0°C：〜 120°Cで行われ、 5分〜 48時間で終了する。
工程 2 - 2 a
化合物 (H)は、製造法 1の工程 1— 1 aに準じた方法によって、化合物 ( G) を縮合剤の存在下、 H0 10 (式中、 Rlflは前記と同義である）で表される化合物 (V)、 相当する置換もしくは非置換の複素環または ΗΝβ¾12 (式中、 R11及び はそれぞ れ前記と同義である） で表される化合物 (V I ) もしくはその酸付加塩と反応 させることにより得ることができる。
工程 2— 2 b
化合物（H)は、製造法 1の工程 1一 1 bに準じた方法によって、化合物 (G) をハロゲン化剤と反応させることによって得られる酸ハロゲン化物を塩基の存 在下または非存在下、 化合物 (V) 、 相当する置換もしくは非置換の複素環ま たは化合物 (V I ) もしくはその酸付加塩と反応させることによつても得るこ とができる。
工程 2 - 3
化合物（ J )は、製造法 1の工程 1— 2 aに準じた方法によって、化合物 ( H ) を脱保護剤で処理することにより得ることができる。
工程 2— 4
化合物（ I b )は、製造法 1の工程 1一 3に準じた方法によって、化合物（ J ) を塩基の存在下または非存在下、 化合物 ( I V) と反応させることにより得る ことができる。
化合物 ( I c ) は、 化合物 （F ) より、 次の反応工程に従い得ることができ る。
Figure imgf000029_0001
(M) (L)
Figure imgf000029_0002
〔式中、 R!\ 及び はそれぞれ前記と同義であり、 R3flaは前記の R3Qと同義であ り、 R32aは 0R33a (式中、 R33aは置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは 非置換の低級シクロアルキル、 置換もしくは非置換のァリールまたは置換もし くは非置換の複素環基を表す） 、 隣接するカルボニル基と Nで結合する置換も しくは非置換の複素環基または NR¾35 (式中、 R34及び R35はそれぞれ前記と同義で ある） を表す〕
工程 3— 1
化合物 (K) は、 化合物 ( F ) の接触還元を行うことによって得ることがで きる。
溶媒としては、 酢酸ェチル、 メタノール、 エタノール、 水、 DMF、 酢酸等が、 単独もしくは混合して用いられる。
還元触媒としては、 10%パラジウム一炭素、 二酸化白金、 ラネーニッケル等が 用いられ、 反応は常圧から数気圧の水素気圧下または 0.1当量以上、 好ましくは 1〜20当量のぎ酸アンモニゥム、 ヒドラジン等の水素源の存在下行われる。
還元触媒は、 化合物 (F) に対して 0.5〜200%用いられる。 反応は、 通常- 20°C 〜180° 好ましくは 0°C〜80°Cで行われ、 10分〜 48時間で終了する。
工程 3— 2
化合物（ L )は、製造法 1の工程 1一 2 aに準じた方法によって、化合物 ( K ) を脱保護剤で処理することにより得ることができる。
工程 3— 3
化合物 (M) は、 製造法 2の工程 2— 1に準じた方法によって、 化合物 （L) を酸または塩基で処理することにより得ることができる。
工程 3 - 4 a
化合物（N)は、製造法 1の工程 1― 1 aに準じた方法によって、化合物 (M) を縮合剤の存在下、 H0R33a (式中、 R33aは前記と同義である）で表される化合物 (V I D s 相当する置換もしくは非置換の複素璟または HNR3¾35 (式中、 R34及び R35 はそれぞれ前記と同義である） で表される化合物 （VI I I) もしくはその酸 付加塩と反応させることにより得ることができる。
工程 3— 4 b .
化合物（N)は、製造法 1の工程 1― 1 bに準じた方法によって、化合物 (M) をハロゲン化剤と反応させることによって得られる酸ハロゲン化物を塩基の存 在下または非存在下、 化合物 （VI I) 、 相当する置換もしくは非置換の複素 環または化合物 (VI I I) もしくはその酸付加塩と反応させることによって も得ることができる。
工程 3 - 5
化合物（ I c )は、製造法 1の工程 1― 3に準じた方法によって、化合物（N) を塩基の存在下または非存在下、 化合物 (IV) と反応させることにより得る ことができる。 製造法 4
化合物 (I d) は、 公知の方法 （W099/33858等） に準じた方法もしくは化合 物 （F) の 3位の脱メチル化によって得られる化合物 (0) または化合物 (L) より、 次の反応工程に従い得ることができる <
Figure imgf000031_0001
(Id)
〔式中、 Rla、 R \ R7a及び R3Qaはそれぞれ前記と同義であり、 R5bは水素を表すか、 R6aと一体となって = aR8a (式中、 R7aは前記と同義であり、 R8aは CH0または C¾0H を表す） を形成し、 R6a¾CHR 0aR31a (式中、 R3°aは前記と同義であり、 R31aは CH0ま たは C¾0Hを表す） を表すか、 ί と一体となって二 CR7f a (式中、 il7a及び R8aはそれ それ前記と同義である） を形成する〕
工程 4— 1
化合物 ( P ) は、 化合物 ( 0 ) または化合物 ( L ) を金属水素化物と反応さ せることによって得ることができる。
溶媒としては、 THF、 エーテル、 トルエン等が、 単独もしくは混合して用いら れる。 金属水素化物としては、 水素化ジイソブチルアルミニウム、 水素化ビス (2 -メ トキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、 水素化リチウムアルミニウム、 水素化トリエトキシアルミニウムナトリウム、 水素化トリエトキシアルミニゥ ムリチウム、 水素化ジエトキシアルミニウムナトリウム等が用いられる。
金属水素化物は、 化合物 ( 0 ) または化合物 ( L ) に対して 0.1当量以上、 好 ましくは 0.3〜5当量用いられ、 反応は、 通常- 78°C〜： 100°C、 好ましくは- 78°C！〜 40°Cで行われ、 5分〜 72時間で終了する。
工程 4— 2
化合物（ I d )は、製造法 1の工程 1一 3に準じた方法によって、化合物 ( P ) を塩基の存在下または非存在下、 化合物 （I V) と反応させることにより得る ことができる。 製造法 5
化合物 ( I e ) は、 化合物 （C ) 、 化合物 ( L ) または化合物 （0) より製 造法 1〜製造法 4に準じた方法を用いることによって得られる化合物 ( Q) か ら、 次の反応工程に従い得ることができる。
Figure imgf000032_0001
(Q) (R) 工程 5-2
Figure imgf000032_0002
(le)
{式中、 Rla、 R2a及び R4aはそれぞれ前記と同義であり、 は水素を表すか、 Il4aと 一体となって結合を形成するか、 または H6bと一体となって =CR7aC0R9b (式中、 R7a は前記と同義であり、 は水素、 ヒドロキシまたはエトキシを表す） を形成し、 R6bは CHR3DaC0R32b (式中、 i aは前記と同義であり、 H32bは前記の R9bと同義である） または COE5315 (式中、 R53bは前記の R9bと同義である） を表すか、 R5eと一体となつ て =CR7aC0Rsb (式中、 R7a及び R9bは前記と同義である） を形成し、 は水素を表す か、 R4aと一体となって結合を形成するか、 または R6eと一体となって =d7 8b 〔式 中、 R7aは前記と同義であり、 R8bは C0H9e (式中、 R3eは置換もしくは非置換の低級 アルキル、 置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、 置換もしくは非置換の ァリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す） または CR19aR2fla(0H) (式 中、 R19a及び R2Qaはそれぞれ前記の R19及び R2Dと同義である） を表す〕 を形成し、 は CHR30¾31b〔式中、 R3Qaは前記と同義であり、 R31bは C0R32c (式中、 R32eは置換も しくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、 置 換もしくは非置換のァリ一ルまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す） ま たは CR42aR43a(0H) (式中、 R42a及び R43aはそれぞれ前記の R42及び R43と同義である） を表す〕、 C(ffi53e (式中、 °は置換低級アルキル、 置換低級シクロアルキル、 置 換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す） ま たは CR71aR72a(0H) (式中、 R71a及び ¾はそれぞれ前記の 1及び R72と同義である） を表すか、 と一体となって二 CR7aR8b (式中、 R7a及び R8bはそれぞれ前記と同義で ある） を形成し、 P2は水素またはァセチルを表す }
工程 5— 1
化合物 (R ) は、 化合物 （Q ) を目的とする官能基を有する有機グリニァ試 薬または有機リチウム試薬等の有機金属試桀と反応させることにより得ること ができる。
溶媒としては、 THF、 ェ一テル、 トルエン、 ジクロロメタン等が、 単独もしく は混合して用いられる。
有機金属試薬は、 化合物 ( Q) に対して 0.1当量以上、 好ましくは 1〜； 10当量 用いられる。 反応は、 通常- 78°C〜120°C、 好ましくは- 78°C〜60°Cで行われ、 10 分〜 72時間で終了する。
また、 P2がァセチルである化合物 ( Q) を用いた場合、 本反応条件下、 脱ァセ チル化されないこともあるが、 その場合は製造法 1の工程 1一 2 bに準じた方 法を用いることにより、 化合物 （R) に変換することができる。
工程 5— 2 化合物（ I e )は、製造法 1の工程 1一 3に準じた方法によって、化合物 (R) を塩基の存在下または非存在下、 化合物 （IV) と反応させることにより得る ことができる。 製造法 6 '
化合物 (If) は、 公知の方法 〔ザ ·ジャーナル ·ォブ ·オーガニヅク ·ケ ミストリ一 （The Journal of Organic Chemistry)ヽ 59卷、 6683ページ （1994 年） 等〕 に準じて得られる化合物 (S)、 化合物 （W) またはエストロンより、 次の反応工程に従い得ることができる。 なお化合物 (W) は、 化合物 (P) ま たは化合物 (R) を得る方法に準じて製造することができる。
Figure imgf000034_0001
C (If)
{式中、 、 R2a、 R4a及び R5aはそれぞれ前記と同義であり、 R5eは水素を表すか R4aと一体となって結合を形成するか、 または R6dと一体となって =d7aC0RM (式中、 R7aは前記と同義であり、 R9dは水素、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換 もしくは非置換の低級シクロアルキル、 置換もしくは非置換のァリールまたは 置換もしくは非置換の複素環基を表す） を形成し、 βΜは CHR^COI 1 (式中、 R30a は前記と同義であり、 R32dは前記の H9dと同義である） または C0RMd (式中、 R5Mは 置換低級アルキル、 置換低級シクロアルキル、 置換もしくは非置換のァリール または置換もしくは非置換の複素環基を表す） を表すか、 R5eと一体となって =CR7aCOR9d (式中、 R7a及び R9dはそれぞれ前記と同義である） を形成し、 R5fは水素 を表すか、 H4aと一体となって結合を形成するか、 または R6eと一体となって =CRYaCHR21aR22a〔式中、 R7aは前記と同義であり、 R21aは前記の R9dと同義であり、 R22a は NR23aR24a (式中、 R23a及び R24aは同一または異なって水素、 置換もしくは非置換 の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、 置換もしくは非 置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、 R23a及び R24aが隣 接する Nと一体となって含窒素複素環基を形成する） を表す〕 を形成し、 H6eは Cfffi31)aCiffi44aR45a (式中、 R3Daは前記と同義であり、 R443は前記の RMと同義であり、 R45a は前記の R22aと同義である）、 Cffi ¾74b (式中、 R73aは水素、 置換低級アルキル、 置 換低級シクロアルキル、 置換もしくは非置換のァリ一ルまたは置換もしくは非 置換の複素環基を表し、 R74bは前記の R22aと同義である）または NR82 83a (式中、 R82a 及び R83aは同一または異なって水素、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換 もしくは非置換の低級シクロアルキル、 置換もしくは非置換のァリールまたは 置換もしくは非置換の複素環基を表すか、 R82a及び R83aが隣接する Nと一体となつ て含窒素複素環基を形成する） を表すか、 R5iと一体となって =CR7aCHR21 22a (式 中、 R7a、 R21a及び R22aはそれぞれ前記と同義である） を形成し、 R74aは前記の R22a と同義である }
工程 6 - 1
化合物 （T ) は、 製造法 4の工程 4— 1に準じた方法によって、 化合物 （S ) を金属水素化物と反応させることにより得ることができる。
工程 6— 2
化合物 (U) は、 溶媒中で化合物 ( T ) を還元剤の存在下、 HNR23aR24a (式中、 R 及び R24aはそれぞれ前記と同義である）で表される化合物 ( I X) と反応させ ることによって得ることができる。
溶媒としては、 メタノール、 ェ夕ノール、 ジクロロメタン、 1,2-ジクロロェ タン、 ΤΗί\ エーテル、 トルエン、 水等が、 単独もしくは混合して用いられる。 還元剤としては、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム、 トリァセトキシ水素化ホ ゥ素ナトリウム、 水素化リチウムアルミニウム、 水素化ホウ素ナトリウム、 ジ ボラン等が用いられる。 また、 化合物 （Τ ) に対して 0.1当量以上、 好ましくは 0.1〜20当量の酢酸、 塩酸等の酸の存在下反応を行うこともできる。
還元剤及び化合物 ( I X) は、 化合物 ( Τ ) に対してそれそれ 0.1当量以上、 好ましくは 1〜20当量用いられ、 反応は、 通常- 78°C〜； 120°C：、 好ましくは 0°C〜 60°Cで行われ、 5分〜 72時間で終了する。
工程 6 - 3
R5fが R5aと同義であり、 R6eが C¾H74a (式中、 R74aは前記と同義である） である化 合物 (Y) は、 化合物 ( U) を塩基で処理することによって得ることができる。 溶媒としては、 THF、 メタノール、 エタノール、 水、 アセトン、 DMF、 トルエン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等が、 単独もしくは混合して用いられる。
塩基としては、 炭酸力リゥム、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リウム、 ナトリ ゥムエトキシド等が用いられる。 塩基は、 化合物 （U) に対して 0.1当量以上、 好ましくは 1〜50当量用いられ、 反応は、 通常- 20°C〜180°C、 好ましくは 0°C〜 120°Cで行われ、 5分〜 48時間で終了する。
工程 6 - 4
Figure imgf000036_0001
(式中、 R3()a、 R44a及び!^はそれぞれ前記と同義である） ま たは CHi 74b (式中、 R73a及び R74bはそれぞれ前記と同義である） を表すか、 と一体となって -CE^CHR^R^ (式中、 Β R21a及び R22aはそれぞれ前記と同義であ る） を形成する化合物 ( Y) は、 製造法 6の工程 6— 2に準じた方法によって、 化合物 （W) を還元剤の存在下、 化合物 （I X) と反応させることによって得 ることができる。
工程 6— 5
及び が水素であり、 ^が Νβ 82 ^ (式中、 B_82a及び R83aはそれぞれ前記と同 義である） である化合物 （Y) は、 製造法 6の工程 6— 2に準じた方法によつ て、 エストロンを還元剤の存在下、 HNR82 3 a (式中、 R82a及び E83aはそれぞれ前記 と同義である） で表される化合物 （X) と反応させることによって得ることが できる。
工程 6 - 6
化合物（ I f )は、製造法 1の工程 1― 3に準じた方法によって、化合物 (Y) を塩基の存在下または非存在下、 化合物 （I V) と反応させることにより得る ことができる。 製造法 7
化合物 ( I g) は、 エストロン 3-アセテートより公知の方法 〔テトラへドロ ン · レ夕一ズ （Tetrahedron Letters )s 26 卷、 1109 ページ （1985 年） 、 テト ラへドロン ·レ夕一ズ （Tetrahedron Letters), 33 卷、 3939 ページ （1992 年） 等〕 に準じて得られる化合物 ( Z ) より、 次の反応工程に従い得ることができ る。
Figure imgf000037_0001
工程 7-2
Figure imgf000037_0002
(式中、 Rla及び R2aはそれぞれ前記と同義であり、 RMは置換もしくは非置換のァ リールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）
工程 7— 1 化合物 (AA) は、 化合物 （Z ) をパラジウ^触媒の存在下、 目的とする官 能基を有するホウ素化合物またはスズ化合物と反応させることによって得るこ とができる。
溶媒としては、 1,4-ジォキサン、 THF、 DMF、 エーテル、 ジメチルスルホキシ ド（DMS0)、 トルエン、 水、 メタノール、 ジメトキシェ夕ン等が、 単独もしくは 混合して用いられる。
パラジウム触媒としては、 ジクロロビス（トリフエニルホスフィン）パラジゥ ム（II) 〔PdCl2(PPh3)2〕 、 テトラキス（トリフヱニルホスフィン）パラジウム（0 ) 〔Pd(PPh3)4〕、 ジクロロビス 〔1, ビス（ジフヱニルホスファニル）フエ口セン〕 パラジウム（II) 〔PdCl2(dppf)〕 、 パラジウムアセテート（II) 〔Pd(0Ac)2〕 等が 用いられる。 また、 0.1当量以上、 好ましくは 0.5〜5当量の塩基の存在下反応を 行うこともでき、 塩基としては水酸ィ匕ナトリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリ ゥム、 炭酸セシウム、 水酸化バリウム、 ナトリウムエトキシド、 トリェチルァ ミン等が用いられる。
パラジウム触媒は、 化合物 ( Z ) に対して 0.001当量以上、 好ましくは 0.005 〜1当量用いられ、 ホウ素化合物またはスズ化合物は、 化合物 ( Z ) に対して 0.1 当量以上、 好ましくは 1〜5当量用いられる。 反応は、 通常- 78°C〜180°C、 好ま しくは 0°C〜120°Cで行われ、 10分〜 72時間で終了する。
また、 上記のカップリング反応により、 化合物 （Z ) を、 1段階で化合物、 ( B B ) に変換することもできる。
工程 7— 2
化合物 (B B ) は、 製造法 1の工程 1—2 bに準じた方法によって、 化合物 (AA) を酸ま; は塩基で処理することにより得ることができる。
工程 7 - 3
化合物 （I g) は、 製造法 1の工程 1一 3に準じた方法によって、化合物 (B B ) を塩基の存在下または非存在下、 化合物 ( I V) と反応させることにより 得ることができる。 製造法 8
化合物 （I h) は、 製造法 1の工程 1—1 aまたは工程 1一 l bに準じた方 法によって、 化合物 ( C ) 、 化合物 （M) または化合物 ( G) の 3位脱保護体を アミド化することによって得られる化合物 （C C ) より、 次の反応工程に従い 得ることができる。
Figure imgf000039_0001
(CC) (DD)
工程 8-2
Figure imgf000039_0002
(lh)
〔式中、 Rla、 R2a及び R4aはそれぞれ前記と同義であり、 R5gは水素を表すか、 R4aと 一体となって結合を形成するか、 R6gと一体となって =CR7aC0N¾ (式中、 R7aは前記 と同義である） を形成し、 R6gは C0N¾または CHR3flaC0N¾ (式中、 は前記と同義 である）を表すか、 R5gと一体となって二 CR7aC0M2 (式中、 R7aは前記と同義である） を形成し、 R5hは水素を表すか、 R4aと一体となって結合を形成するか、 R6hと一体 となって =CR 8c (式中、 ！Taは前記と同義であり、 R8eは置換もしくは非置換の 2- ォキサゾリルを表す） を形成し、 R6hは置換もしくは非置換の 2-ォキサゾリルま たは CHR3() 31e (式中、 R3()aは前記と同義であり、 R31eは置換もしくは非置換の 2-ォ キサゾリルを表す） を表すか、 R5hと一体となって =CR7 8e (式中、 及び R8eはそ れぞれ前記と同義である） を形成する〕
工程 8— 1
化合物 (D D ) は、 化合物 ( C C) を、 目的とする官能基を有する -ハロケ トンまたはひ-ノヽロアルデヒド （該ハロゲンはヨウ素原子、 臭素原子または塩素 原子である） と反応させることによって得ることができる。
溶媒としては、 THF、 メ夕ノ一ル、 エタノール、 水、 アセトン、 DMF、 トルェ ン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 DMS0等が、 単独もしくは混合して用いら れる。
ひ-ノヽロケトンまたは α-ハロアルデヒドは、 化合物 (CC) に対して.0.1当量 以上、 好ましくは 1〜20当量用いられ、 反応は、 通常- 20°C〜： 180°C；、 好ましくは 40°C；〜 120°Cで行われ、 5分〜 48時間で終了する。
工程 8— 2
化合物 (Ih)は、 製造法 1の工程 1—3に準じた方法によって、化合物 (D D) を塩基の存在下または非存在下、 化合物 (IV) と反応させることにより 得ることができる。 製造法 9
化合物 (I i) は、 化合物 （EE) をスルファモイル化することによって得 ることができる。
Figure imgf000040_0001
(式中、 Rla、 R2a及び R4aはそれぞれ前記と同義であり、 R5i及び Rsiはそれぞれ前記 の 及び R6と同義である） '
工程 9
化合物 (I i)は、 製造法 1の工程 1一 3に準じた方法によって、化合物 (E E) を塩基の存在下または非存在下、 化合物 (IV) と反応させることにより 得ることができる。 製造法 10 化合物 （I k) は、 化合物 ( I j ) を接触還元することよって得ることがで ぎる。
Figure imgf000041_0001
〔式中、 Rla及び R2aはそれぞれ前記と同義であり、 'はシァノ、 αηω (式中、
R3Daは前記と同義であり、 R31dは前記の R31と同義である）、 C0R53e (式中、 R53eは前 記の E53と同義である） 、 CSI 1 (式中、 R63aは前記の R63と同義である）、 置換も しくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の複素環基、 CR71 72a(0H) (式中、 R71a及び R72aはそれぞれ前記と同義である） または CHl aR74e (式中、 R は前記と 同義であり、 R74eは前記の R74と同義である） を表す〕 - 工程 1 0
化合物 ( I k)は、製造法 3の工程 3— 1に準じた方法によって、化合物 ( I j ) を接触還元することにより得ることができる。
、 及び がー体となって形成されるォキサチアジンジォキシド環またはジ ヒドロォキサチアジンジォキシド環を有する化合物 ( I m) のォキサチアジン ジォキシド環またはジヒドロォキサチアジンジォキシド環の構築は、 公知の方 法 （W098/32763等） に準じて行うことができる。
Figure imgf000041_0002
(Im)
(式中、 R4a、 R5i及び R6iはそれそれ前記と同義であり、 Qla及び Q2aはそれぞれ前記 の Q1及び Q2と同義である）
化合物 ( I ) の製造において、 、 R\ \ R5及び R6の官能基の変換は、 上 記工程以外にも公知の方法 [例えば、 コンプリへンシブ 'オーガニヅク · トラ ンスフォ一メ一シヨンズ (Comprehensive Organic Transformations )、 R · C ·ラロック （Larock) 著、 （1989年） ] によっても行うことができる。 上記製造法における中間体及び目的の化合物の単離、 精製は、 通常の有機合 成で用いられる方法、 例えば濾過、 抽出、 洗浄、 乾燥、 濃縮、 結晶化、 各種ク 口マトグラフィ一等を適宜組み合わせて行うことができる。 また、 中間体にお いては、 精製することなく次の反応に供することも可能である。
化合物 （I ) の塩を取得したい場合には、 化合物 （I ) の塩が得られるとき はそのまま精製すればよく、 また遊離の形で得られるときは適当な溶媒に溶解 または懸濁し、 酸または塩基を加え塩を形成させればよい。
また、 本発明のステロイドスルファタ一ゼ阻害剤の有効成分である化合物 ( I ) またはその薬理的に許容される塩は、 水あるいは各種溶媒との付加物の 形で存在することもあるが、 これら付加物も本発明に用いられる。
化合物 ( I ) の具体例を第 1表〜第 5表に示す。
第 l 表（l ) 化^ i)の具体例
Figure imgf000043_0001
化合物番号 R 53 化合物番号 R53
N. 8 A
Figure imgf000043_0002
3 Ν Ο 1 0 HN
\ /
/~Λ
4 N N-CH HN'
Figure imgf000043_0003
第 1表 （2) 化合物 （I)の具体例
Figure imgf000044_0001
22 OH
HN 30
HN' ヽ C02H 第 1表 （3) 化合物 （I)の具体例
Figure imgf000045_0001
化合物番号 R 53 化合物番号 R 53
N
Figure imgf000045_0002
第 1表 （4) 化合物 （I)の具体例
Figure imgf000046_0001
第 1表 （5) 化合物 （I)の具体例
Figure imgf000047_0001
63 7 1 O OCH;
HN Λ H
64 H
Figure imgf000047_0002
H3CN
65
Figure imgf000047_0003
第 2表 化合物 （I)の具体例
Figure imgf000048_0001
化合物番号 R 53 化合物番号 R 53
73 N. 77 HN oェ
Figure imgf000048_0002
第 3表 化合物 （I)の具体例
Figure imgf000048_0003
化合物番号 R11
81 第 4表 化合物 （I)の具体例
Figure imgf000049_0001
0
8 5 ス N/^CH3
H
第 5表 化合物 （I)の具体例
Figure imgf000050_0001
OH
CON丫 CH3
Figure imgf000050_0002
CH3
Figure imgf000050_0003
次に、 代表的な化合物 (I) の薬理活性について試験例で説明する。
試験例 1 エストロンスルファタ一ゼ（ステロイ ドスルファタ一ゼ）阻害試験
(A法）
[6,7-¾] エストロンスルフエート (estrone sulfate,最終濃度、 6.67 ^mol/L; 0.025/ Ci/tube)s 組み換えヒトエストロンスルファターゼ（recombinant human estrone sulfatase、 33 ng/tube)及び各試験濃度のエストラ- 1，3,5(10)-トリ ェン誘導体 （該エストラ- 1,3, 5(10)-トリェン誘導体は、 0.003 Λの DMS0に溶解 した） を、 0.25 mol/Lのシュ一クロース（sucrose)及び 0.04 mol/Lのニコチンァ ミ ド（nicotinamide) を含むリン酸緩衝液 (pH 7.5) (最終体積、 0.15 mL)に添加 し、 37°Cで 30分間酵素反応を行った。 組み換えヒトエストロンスルファターゼ はヒトエストロンスルファターゼ遺伝子を CH0(Chinese Hamster Ovary)細胞に 移入し、発現させたものを部分精製して用いた。酵素反応終了後、 トルエン（0.5 mL)を加え攪拌し、 9000回転で 5分間遠心分離を行った。 トルエン抽出層を分離 し、 液体シンチレ一シヨンカウンターを用い、 生成した [¾]-エストロンの放射 活性を測定した。 測定はデュプリケート（duplicate) で一度で行い、 アツセィ 内変動は 10以下であった。 試験化合物の非存在下における酵素反応も同時に 行った。 試験化合物の各濃度におけるエストロンスルファタ一ゼ阻害活性を以 ，. 下の式により算出した。
A：試験化合物の存在下における [¾] -エストロンの生成量
B：試験化合物の非存在下における [¾]-エスト口ンの生成量
C：組み換えヒトエストロンスルファタ一ゼ及び試験ィ匕合物の非存在
下における [¾]-エストロンの生成量 ェスト f—ゼ = 1 0。一 {100X [ (A-C) / (B-C) ] } エストラ- 1,3,5(10)-トリェン誘導体のエストロンスルファタ一ゼ阻害活性 は、 試験ィ匕合物を添カ卩しない場合と比較してエストロンスルファタ一ゼ活性が 半分になるような誘導体の濃度（ IC5Q)で表すことができる。 試験例 2 エストロンスルファタ一ゼ（ステロイ ドスルファターゼ）阻害試験 (B法）
4ーメチルアンべリフエリルスルフエ一ト （4- methylumbelliferyl sulfate, 最終濃度、 0.3匪 ol/L)、 組み換えヒトエストロンスルファターゼ（recombinant human estrone sulfatase、 7.8 ng/well)及び各試験濃度のエストラ- 1, 3,5 (10)-トリェン誘導体 （該エストラ- 1，3，5(10)-トリェン誘導体は、 0.001 mLの D M S 0に溶解した）を、 0.28 mol/Lのシュ一クロース（ sucrose )及び 0.04 mol/L のニコチンアミ ド（nicotinamide)を含むリン酸緩衝液 (pH 7.5) (最終体積、 0.1 mL)に添加し、 37°Cで 1時間酵素反応を行った。組み換えヒトエス卜ロンスルファ 夕一ゼはヒトエストロンスルファタ一ゼ遺伝子を CH0(Chinese Hamster Ovary) 細胞に移入し、発現させたものを部分精製して用いた。酵素反応終了後、 2 mol/L グリシン—水酸化ナトリウム水溶液 (pH 10.3)(0.13 mL)を加え攪拌し、 蛍光プ レートリーダー （Cyto Fiuor π) を用い、 生成した 4—メチルアンべリフエ口 ン（4- methyl belliferone)の蛍光強度を測定した。 測定はデュプリケート (duplicate) で一度で行い、 アツセィ内変動は 10%以下であった。 試験化合物の 非存在下における酵素反応も同時に行った。 試験化合物の各濃度におけるエス トロンスルファタ一ゼ阻害活性を以下の式により算出した。
A：試験化合物の存在下における 4-メチルアンべリフエロンの生成量
B ：試験化合物の非存在下における 4-メチルアンべリフエロンの生成量
Figure imgf000052_0001
エスト タ—ゼ エストラ- 1，3，5(10)-トリェン誘導体のエストロンスルファタ一ゼ阻害活性 は、 試験化合物を添加しない場合と比較してエストロンスルファタ一ゼ活性が 半分になるような誘導体の濃度（ IC5D)で表すことができる。
試験例 1 (A法） 及び試験例 2 ( B法） で得られた結果を第 6表に示す。 ステロイ ドスルファタ一ゼ阻害活性 化合物番号 i c 5 0 (nmol/L) 試験法
1 4 . 4 A
5 3 . 7 B
7 1 . 0 A
9 3 . 6 A
1 0 5 . 6 A
1 4 1 0 . 0 A
1 8 2 . 8 A
2 2 9 . 8 A
2 3 2 6 . 0 B
2 9 4 , 5 A
3 3 5 . 1 A
3 4 1 0 . 0 A
3 7 6 . 0 B
3 9 3 • 7 B
4 0 9 . 4 A
4 7 5 . 0 B
4 9 2 4 . 2 B
5 5 4 . 5 B
5 8 1 1 . 0 B
6 2 8 • 9 B
6 9 6 . 0 B
7 1 1 7 . 0 B
7 3 6 . 0 A
7 6 1 5 . 5 A
8 1 6 . 2 A
8 3 1 2 . 0 B
8 5 •1 0 . 3 B
8 8 1 1 . 0 B
9 0 1 2 . 0 B
9 1 1 3 . 0 B
9 2 2 1 . 0 B 第 6表によれば、 化合物 （I ) は、 ステロイ ドスルファタ一ゼ阻害作用を示 し、 ステロイ ドホルモン依存性疾病の治療剤または予防薬として有用である。 化合物 （I ) またはその薬理的に許容される塩は、 そのままあるいは各種の 医薬組成物として経口的または非経口的に投与される。 このような医薬組成物 の剤形としては、 例えば錠剤、 散剤、 顆粒剤、 注射剤等が挙げられる。
上記剤形の製剤化には、 通常知られた方法が適用され、 例えば得られる製剤 は各種の賦形剤、 潤滑剤、 結合剤、 崩壊剤、 懸濁化剤、 等張化剤、 乳化剤また は吸収促進剤等を含有していてもよい。
医薬組成物に使用される担体としては、 例えば水、 注射用蒸留水、 生理食塩 水、 グルコース、 フラクト一ス、 白糖、 マンニヅト、 ラクト一ス、 澱粉、 コ一 ン 'スターチ、 セルロース、 メチルセルロース、 カルボキシメチルセルロース、 ヒドロキシプロピルセルロース、 アルギン酸、 タルク、 クェン酸ナトリウム、 炭酸カルシウム、 リン酸水素カルシウム、 ステアリン酸マグネシウム、 尿素、 シリコーン樹脂、 ソルビ夕ン脂肪酸エステルまたはグリセリン脂肪酸エステル 等が挙げられ、 これらは製剤の種類に応じて適宜選択される。
上記目的のために用いる化合物 （I ) の投与量及び投与回数は、 目的とする 治療効果または予防効果、 投与方法、 治療期間、 年齢、 体重等により異なるが、 経口投与もしくは非経口的投与 （例えば、 注射等） により、 通常成人 1日当り 0.01 〜20 mg/kg、 1日 1回もしくは数回である。
実施例で用いられる化合物 B 1〜化合物 B 2 3の構造を第 7表、 第 8表、 第 9表及び第 1 0表に示す。
第 7 表
Figure imgf000055_0001
化合物番号 γ21 Υ 22
Β 1 CH3 C02H
Β 2 COCH3 OS02CF3
B 3 COCH3 C02H B 4 CH3 CONH(CH2)5 C02H B 5 H CONH(CH2)s C02H
O
B 6 COCH, 人 ^^OCHs
H
O
B 7 COCH.
Nへ C02CH3 H
O
B 8 CH. ス Nへ C02H
Figure imgf000055_0002
O
B COCH. ス 0/^S02CH3 第 8 表
Figure imgf000056_0001
化合物番号 V23 γ24
B 12 CH3 OCH2CH3
B 13 CH3 OH
B 14 CH3 NH (CH2) 2CH3
第 9 表
Figure imgf000056_0002
化合物番号 Y 25 γ26
B 15 CH3 0 CH2 CH3 '
B 16 H OCH2CH3
B 17 H OH 第 10 表
Figure imgf000057_0001
化合物番号 γ 27 Y 28
B 18 S〇2CH3 CN
B 19 S02CH3 CHO
Figure imgf000057_0002
B 22 H CONH2 OCHs
O
B 23 COCH. ,CHS
CON丫 CH3
CH3
発明を実施するための最良の形態
以下に、 実施例を記す。 実施例中で用いられている - NMRは 270 MHz で測 定されたものであり、 各シグナルの 5値の後の括弧内に、 観測された多重度、 結合定数 （単位、 Hz) 、 プロトン数を順に示す。 実施例 1 (化合物 1)
工程 1— 1 テトラへドロン'レターズ（Tetrahedron Letters )、 26卷、 1109 ページ（1985 年） に記載の方法に従って得られる 3-メトキシエストラ- 1，3,5(10)，16-テトラ ェン 17-カルボン酸（ィ匕合物 B 1 , 400 mg, 1.28腿 ol) をジクロロメタン （8mL) に懸濁し、 氷冷下、 塩化ォキザリル （0.437 mL， 5.12 mmol) を加え、 同温度で 1時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた化合物 B 1の酸塩化物をジクロロメ タン （8 mL) に溶解し、 ピロリジン （0.428 mL, 5.15 mmol) を加え、 室温で 12 時間攪拌した。 反応液に 1 mol/L塩酸を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機 層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留 去した。 得られたアミド体をジクロロメタン （10 mL) に溶角率し、 氷冷下、 三臭 化ホウ素 （2.6 mL， 2.6趣 ol，、1.0 mol/Lのジクロロメタン溶液） を加え、 同温 度で 2時間攪拌した後、 室温に昇温し、 さらに 1時間攪拌した。 反応液にメタ ノール （10mL) を加え、 室温で 12時間攪拌した後、 水を加え、 クロ口ホルム及 びメタノールの混合溶媒で抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去し、 化合物 1の脱スルファモイル 体 （728 mg) を粗精製物として得た。
ESI-MS 352 [M+H]+; ¾-NMR (DMS0- ) (5 (ppm)： 0.97 (s， 3H), 1.20-1.60 (m， 6H)3 1.66-2.36 (m, 9H), 2.68-2.80 (m, 2H), 3.20-3.50 (m， 4H), 6.01-6.07 (m， 1H)， 6.43 (d, J= 2.6 Hz, 1H)， 6.49 (dd, J二 2.6, 8.3 Hz, 1H)， 7.01 (d5 J= 8.3 Hz, 1H), 8.98 (s， 1H).
工程 1一 2
工程 1一 1で得られた化合物 1の脱スルファモイル体 （582 mg) をジクロ口 メタン （8mL) に溶解し、 2,6-ジ- teri-ブチル -4-メチルビリジン （430 mg, 2.09 mmol) 及び塩化スルファモイル （518 mg, 4.48 mmol) を加え、 室温で 2時間攪 拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で 洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム/メタノール = 50:1) で精製し、 次いでエタノール及び / キサンの混合溶媒から再結晶し、 化合物 1 (188 mg, 3段階で収率 43%) を得た。
ESI-MS 431 [M+H]+; ¾-NMR (DMSO- 4) （PPm): 0.98 (s, 3H), 1.30-1.65 (in, 6H), 1.65-2.12 (m, 8H), 2.20-2.40 (m, 2H), 2.80-2.90 (m, 3H), 3.20-3.52 (m, 2H)5 6.06 (dd, J= 1.3， 3.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 2.3 Hz, 1H)， 7.00 (dd, J= 2.3, 8.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.80 (br s, 2H). 実施例 2 (化合物 2)
実施例 1の工程 1一 1に準じて、 化合物 B 1の酸塩化物をピペリジンと反応 させた後、 三臭化ホウ素 （L0mol/Lのジクロロメタン溶液） で 3位を脱保護し、 化合物 2の脱スルファモイル体を得た。 次いで、 実施例 1の工程 1—2に準じ て、化合物 2の脱スルファモイル体を 2，6-ジ- /^-ブチル-4-メチルピリジンの 存在下、 塩化スルファモイルでスルファモイル化し、 化合物 2を得た。
ESI- S m/z: 445 [Μ+Η]+; Ή- NMR (DMSO- ) d (ppm)： 0.98 (s， 3H)5 1.36-1.70 (m, 11H), 1.74-2.14 (m， 3H), 2.20-2.38 (m, 3H), 2.80-2.92 (m, 2H), 3.40-3.52 (m， 4H)， 5.72-5.78 (m, 1H)， 6.96 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.00 (dd， J= 2.3, 8.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 8.6 Hz， 1H)5 7.84 (br s， 2H). 実施例 3 (化合物 3)
実施例 1の工程 1一 1に準じて、 化合物 B 1の酸塩化物をモルホリンと反応 させた後、 三臭化ホウ素 （1.0mol/Lのジクロロメタン溶液） で 3位を脱保護し、 化合物 3の脱スルファモイル体を得た。 次いで、 実施例 1の工程 1ー2に準じ て、化合物 3の脱スルファモイル体を 2,6-ジ -ier -プチル- 4-メチルピリジンの 存在下、 塩化スルファモイルでスルファモイル化し、 化合物 3を得た。
ESI-MS m/z: 447 [Μ+Η]+; ΐ-Ν (DMS0- )(5(ppm): 0.98 (s, 3H), 1.30-1.70 (m， 5H), 1.72-2.16 (m， 3H)， 2.20-2.40 (m， 3H)， 2.80-2.90 (m， 2H), 3.42-3.60 (m， 8H), 5.78-5.83 (m, 1H)， 6.96 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.00 (dd3 J二 2.3, 8.6 Hz, 1H)， 7.31 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.83 (br s, 2H). 実施例 4 (化合物 4)
工程 4一 1
エストロン ァセテ一ト （23.0 g, 73.7續 ol) をジクロロメ夕ン （70 mL) に 溶解し、 2,6-ジ- / ·έ-ブチル -4-メチルピリジン （16.6 g, 81.0 腿 ol) 及びト リフルォロメ夕ンスルホン酸無水物 （12.7 mL, 77.4雇 ol) を加え、 室温で 11 時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加え、 クロ口 ホルムで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 次いで飽和食塩 水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル 二 20:1) で精製し、 化合物 B 2 (28.2 g, 収率 86%) を得た。
¾-NMR (CDGl3)(5(ppm): 1.00 (s, 3H), 1.36-1.70 (m, 5E), 1.75-1.98 (m， 3H)， 2.05-2.20 (m, 1H)3 2.28 (s, 3H), 2.26-2.42 (m, 2E), 2.84-2.96 (m， 2H), 5.62 (dd, J= 1.3, 3.0 Hz, 1H)3 6.80 (d, J= 2.3 Hz, 1H)， 6.85 (dd, J= 2.3, 8.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 8.2 Hz, 1H).
工程 4一 2
化合物 B 2 (23.0 g, 73.7 mmol) を DMF (100 mL) に溶解し、 トリフエニル ホスフィン （989 mg, 3.77 mmol), トリェチルァミン （35.0 mL， 252翻 ol)、 ぎ酸 （7.13 mL， 189蘭 ol) 及び酢酸パラジウム（II) (423 mg, 1.89腿 ol) を 加え、 一酸化炭素雰囲気下、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に 1 moL/L塩酸及 び水を加え、 生じた沈殿をろ過し、 得られた沈殿をクロ口ホルムに溶解し、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をクロロホ ルム及びへキサンの混合溶媒から再結晶し、化合物 B 3 (15.3g3 収率 72 ) を 得た。
ESI-MS 341 [M+H]+; ¾-NMR (CDC13)(5 (ppm): 0.96 (s, 3H)5 1.35-1.80 (m， 5H), 1.86-2.22 (m, ZR), 2.24-2.50 (m, 4H), 2.28 (s, 3H)， 2.80-2.98 (m32E), 6.80 (br s， 1H), 6.84 (br d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.97 (br s, 1H), 7.28 (d, J= 8.6 Hz, 1H).
工程 4— 3
化合物 B 3 (250 mg5 0.734腿 ol) をジクロロメタン （10 mL) に溶解し、 氷 冷下、 塩化ォキザリル （0.263 mL, 3.01腿 ol) を加え、 同温度で 2時間攪拌し た。反応液を濃縮し、得られた化合物 B 3の酸塩化物をジクロロメタン （5.0 mL) に溶解し、 氷冷下、 卜メチルビペラジン （0.245 mL, 2.21腿 ol) を加えた。 室 温で 3時間攪拌した後、 反応液に 1 mol/L塩酸を加え、 クロ口ホルムで抽出し た。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下 溶媒を留去した。 得られたアミド体をメタノール （3.0 mL) に溶解し、 ナトリ ゥムメトキシド （0.300 mL, 28%メタノール溶液） を加え、 室温で 30分間攪拌 した。 反応液に 1 mol/L塩酸を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和 食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をァセトニトリルから再結晶し、 化合物 4の脱スルファモイル体 (159 mg, 収率 57%) を得た。
ESI-MS
Figure imgf000060_0001
0.98 (s， 3H), 1.32-1.68 (m， 5H), 1.82 (ID, 2H), 2.02-2.39 (m, 4H), 2.47 (s, 3H)5 2.61-2.87 (m, 6H)， 3.64 (m, 4H), 5.85 (s， 1H), 6.46 (s， 1H)， 6.51 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 9.04 (s, 1H).
工程 4一 4
実施例 1の工程 1一 2に準じて、 化合物 4の脱スルファモイル体を塩ィ匕スル ファモイルでスルファモイル化し、 化合物 4を得た。
ESI-MS m/z: 460 [M+H]+; ¾-NMR (DMS0-4)(5(ppm): 0.99 (s, 3H), 1.32-1.68 (m, 5H), 1.80-2.00 (m， 2H)52.04-2.38 (m, 11H), 2.86 (m， 2H), 3.49 (m， 4H)， 5.78 (s, 1H)， 6.98 (s, 1H), 7.01 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.32 (d， J= 8.6 Hz, 1H)， 7.88 (br, 2H). 実施例 5 (化合物 5) 工程 5 - 1
実施例 4の工程 4一 3に準じて、 化合物 B 3の酸塩化物を 1- (2-ピリジル）ピ ペラジンと反応させた後、 ナトリウムメトキシド'（28%メタノール溶液） で 3位 を脱保護し、 化合物 5の脱スルファモイル体を得た。
工程 5— 2
化合物 5の脱スルファモイル体 （163mg， 0.378腿 ol) を無水 DMF (2.0 mL) に 溶解し、 氷冷下、 水素化ナトリウム （45 mg, 1.1 麵 ol, 60%油性） を加え、 同 温度で 30分間攪拌した。 反応液に塩化スルファモイル （175 mg， 1.51腿 ol) を 加え、 さらに室温で 4時間攪拌した後、 水を加え、 1 mol/L水酸化ナトリウム 水溶液で中和した。 生じた沈殿をろ過し、 水で洗浄した後、 メタノールに溶解 し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （クロ口ホルム/メタノール 二 15:1) で精製し、 化合物 5 (42 mg, 収 率 22%) を得た。
ESI-MS 523 [M+H]+; ¾-NMR (DMS0- )5(ppm): 1.02 (s, 3H)， 1.36-1.74 (m, 5H), 1.89 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 2.23-2.42 (m， 3H), 2.88 (m， 2H), 3.47-3.60 (m, 4H), 3.61-3.72 (m， 4H), 5.91 (s， 1H), 6.68 (dd, J= 5.0， 6.9 Hz, 1H)， 6.84 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H)5 7.01 (d3 J= 8.3 Hz, 1H), 7.34 (d， J= 8.6 Hz, 1H), 7.57 (m， 1H)， 7.93 (br， 2H)， 8.13 (m， 1H). 実施例 6 (化合物 6)
工程 6— 1
実施例 4の工程 4— 3で得られる化合物 B 3の酸塩化物をジクロロメタン (5.0mL) に溶解し、 氷冷下、 (2-ピリミジニル）ピぺラジン 2塩酸塩 （524mg, 2.21 画 ol) 及びトリェチルァミン （0.616 mL, 4.42腿 ol) を加え、 室温で 3 時間攪拌した。 反応液に 1 mol/L塩酸を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機 層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下溶媒を留 去した。 得られたアミ ド体をメタノール （5.0 mL) に溶解し、 室温でナトリウ ムメトキシド （28%メタノール溶液） （0.500 mL) を加え、 30分間攪拌した。 実 施例 4の工程 4— 3に準じて、 後処理し、 化合物 6の脱スルファモイル体 （349 mg, 定量的） を得た。
工程 6 - 2
実施例 1の工程 1— 2に準じて、 化合物 6の脱スルファモイル体を塩化スル ファモイルでスルファモイル化し、 化合物 6を得た。
ESI-MS M/Z: 524 [M+H]+; NMR (DMSO- 4) (ppm): 1.01 (s， 3H), 1.40-1.75 (m, 5H)， 1.88 (m, 2H)， 2.12 (m, 1H)3 2.27-2.40 (m， 3H)3 2.86 (i, 2H)3 3.64 (m5 4H), 3.73 (m, 4H)5 5.89 (s, 1H)5 6.67 (t, J= 5.0 Hz, 1H), 6.98 (s, IH), 7.01 (d, J= 8.9 Hz, 1H)3 7.32 (d, J: 8.6 Hz, 1H)， 7.88 (br5 2H), 8.38 (d， J= 5.0 Hz, 2H). 実施例 7 (化合物 7)
実施例 1の工程 1一 1に準じて、 化合物 B 1の酸塩化物をシクロペンチルァ ミンと反応させた後、 三臭化ホウ素 （1.0mol/Lのジクロロメタン溶液） で 3位 を脱保護し、 化合物 7の脱スルファモイル体を得た。 次いで、 実施例 5の工程 5-2に準じて、 化合物 7の脱スルファモイル体を水素化ナトリゥムの存在下、 塩化スルファモイルでスルファモイル化し、 化合物 7を得た。
FAB-MS
Figure imgf000062_0001
(ppm)： 0.91 (s, 3H), 1.30-1.72 (m, 11H), 1.72-1.94 (m, 3H), 2.04 (m, IH), 2.15-2.42 (m, 4H)32.85 (m, 2H)5 4.06 (m, IH), 6.36 (s, 1H)5 6.97 (s, IH), 7.01 (d, J= 8.4 Hz, IH), 7.33 (d， J= 8.4 Hz, IH), 7.60 (d, J= 7.6 Hz, IH), 7.88 (s, 2H). 実施例 8 (化合物 8)
実施例 1の工程 1― 1に準じて、 化合物 B 1の酸塩化物をシクロプロピルァ ミンと反応させた後、 三臭化ホウ素 （1.0mol/Lのジクロロメタン溶液） で 3位 を脱保護し、 化合物 8の脱スルファモイル体を得た。 次いで、 実施例 5の工程 5- 2に準じて、 化合物 8の脱スルファモイル体を水素化ナトリゥムの存在下、 塩ィ匕スルファモイルでスルファモイル化し、 化合物 8を得た。
FAB-MS m/z 417 [M+H]+; ¾- NMR (DMS0- )^(ppm): 0.45 (m, 2H)5 0.61 (m, 2H), 0.91 (s, 3H)， 1.30-1.61 (m, 5H), 1.88 (m， IH), 2.04 (m5 1H)52.15-2.42 (m， 4H)， 2.67 (m， IH), 2.85 (m, 2H)， 6.34 (s， IH), 6.97 (d, J= 2.5 Hz, 1H)， 7.01 (dd5 J= 2.5, 8.6 Hz, 1H)， 7.33 (d， J= 8.6 Hz, IH), 7.78 (d， J= 4.3 Hz, IH), 7.88 (s, 2H). 実施例 9 (化合物 9)
実施例 1の工程 1一 1に準じて、 化合物 B 1の酸塩化物をシクロプロパンメ チルァミンと反応させた後、 三臭化ホウ素 （1.0 mol/Lのジクロロメ夕ン溶液） で 3位を脱保護し、 化合物 9の脱スルファモイル体を得た。 次いで、 実施例 5 の工程 5— 2に準じて、 化合物 9の脱スルファモイル体を水素化ナトリウムの 存在下、 塩化スルファモイルでスルファモイル化し、 化合物 9を得た。
FAB-MS m/z: 431 [M+H]+; ¾-NMR (MS0- 4)5(PPm): 0.16 (m， 2H)， 0.38 (m， 2H), 0.92 (s, 3H)，.0.93 (s， IH), 1.32-1.63 (m, 5H)5 1.88 (m， IH), 2.05 (m, IH), 2.18-2.40 (m, 4H), 2.86 (m, 2H)5 2.99 (t, J= 6.2 Hz, 2H)， 6.38 (s, IH), 6.97 (d, J= 2.3 Hz, 1H)， 7.02 (dd， J= 2.3, 8.6 Hz, IH), 7.33 (d, J二 8.6 Hz, 1H), 7.81 (d， J= 5.8 Hz, 1H)5 7.88 (s, 2H). 実施例 10 (化合物 10 )
実施例 1の工程 1一 1に準じて、 化合物 B 1の酸塩化物をァリルァミンと反 応させた後、 三臭化ホウ素 （1.0mol/Lのジクロロメタン溶液） で 3位を脱保護 し、 化合物 10の脱スルファモイル体を得た。 次いで、 実施例 5の工程 5— 2 に準じて、 化合物 10の脱スルファモイル体を水素化ナトリウムの存在下、 塩
FAB-MS m/z All [Μ+Η]+; - NMR (DMS0-4)(5(ppm): 0.92 (s, 3H), 1.31-1.64 (m, 5H), 1.88 (m, 1H), 2.06 (m， 1H)， 2.17-2.43 (m, 4H)， 2.86 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 5.00-5.16 ( , 2H), 5.82 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.97 (d， J= 2.7 Hz, 1H), 7.01 (dd, J= 2.7， 8.6 Hz, 1H), 7.33 (d， J= 8.6 Hz, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.94 (t, J二 5.8 Hz, 1H). 実施例 1 1 (化合物 1 1 )
実施例 1の工程 1一 1に準じて、 化合物 B 1の酸塩化物をプロパルギルアミ ンと反応させた後、 三臭化ホウ素 （1.0mol/Lのジクロロメタン溶液） で 3位を 脱保護し、 化合物 1 1の脱スルファモイル体を得た。 次いで、 実施例 1の工程 1—2に準じて、 化合物 1 1の脱スルファモイル体を 2,6-ジ- ieri-ブチル -4- メチルピリジンの存在下、 塩化スルファモイルでスルファモイル化し、 化合物 1 1を得た。
FAB-MS
Figure imgf000063_0001
0.91 (s, 3H)5 1.32-1.63 (m5 5H), 1.88 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 2.18-2.43 (m, 5H), 2.86 (m, 2H)， 3.89 (dd, J= 2.5, 5.8 Hz, 2H), 6.45 (s, 1H), 6.97 (d5 J: 2.6 Hz, 1H)5 7.02 (dd, J= 2.6, 8.6 Hz, 1H), 7.33 (d5 J: 8.6 Hz, 1H)5 7.88 (s, 2H), 8.21 (t， J= 5.6 Hz, 1H). 実施例 12 (化合物 12 )
実施例 6の工程 6— 1に準じて、 化合物 B 3の酸塩化物 （該化合物 B 3の酸 塩化物は実施例 4の工程 4— 3で得られる） をトリエチルァミンの存在下、 ァ ミノァセトニトリル硫酸塩と反応させた後、 ナトリウムメトキシド （28%メタ ノール溶液） で 3位を脱保護し、 化合物 12の脱スルファモイル体を得た。 次 いで、 実施例 5の工程 5— 2に準じて、 化合物 1 2の脱スルファモイル体を水 素化ナトリウムの存在下、 塩化スルファモイルでスルファモイル化し、 化合物 12を得た。
ESI-MS m/z 416 [M+H]+; ^- MR (CD30D)d (ppm): 0.92 (s, 3H)， 1.33-1.60 (m, 5H), 1.87 (m3 1H), 2.06 (m, 1H)， 2.24-2.34 (m, 4H)5 2.81 (m5 2H), 4.06 (s, 2H)， 6.40 (dd, J= 2.6, 8.3 Hz, 1H), 6.92 (s， 1H), 6.96 (dd5 J= 2.6, 8.6 Hz, 1H)， 7.22 (d， J= 8.6 Hz, 1H). 実施例 13 (化合物 13 )
実施例 1の工程 1一 1に準じて、 化合物 B 1の酸塩化物を ^ジメチルェチ レンジァミンと反応させた後、三臭化ホウ素 （1.0mol/Lのジクロロメタン溶液） で 3位を脱保護し、 化合物 13の脱スルファモイル体を得た。 次いで、 実施例 5の工程 5-2に準じて、 化合物 13の脱スルファモイル体を水素化ナトリウ ムの存在下、 塩化スルファモイルでスルファモイル化し、 化合物 13を得た。
FAB-MS m/z: 448 [M+H]+; ^-NMR (CD30D)d(ppm): 0.91 (s, 3H)， 1.37-1.56 (m， 5H)， 1.89 (m， 1H)， 2.04 (m， 1H)， 2.16 (s5 6H), 2.17-2.38 (m， 6H)， 2.85 (m， 2H), 3.19 (q, J: 6.6 Hz, 2H), 6.36 (s, 1H)3 6.97 (d, J= 2.4 Hz, 1H)， 7.02 (dd, J= 2.3, 8.6 Hz, 1H)， 7.33 (d, J= 8.6 Hz, 1H)5 7.64 (t, J= 6.6 Hz, 1H)5 7.89 (br5 2H). 実施例 14 (^合物 14)
工程 14一 1
実施例 1の工程 1― 1に準じて、 化合物 B 1 (206 mg, 0.660翻 ol) の酸塩化 物を 6-アミノカプロン酸 （0.077mL， 0.88雇 ol) と反応させ、 化合物 B 4 (159 mg, 収率 52%) を得た。 次いで、 得られた化合物 B 4 (159 mg) をジクロロメ タン （5 mL)に溶解し、 氷冷下、 三臭化ホウ素 （2.0 mL, 2.0腿 ol, 1.0 mol/L のジクロロメタン溶液） を加え、 同温度で 2時間攪拌した。 さらに室温で 1時 間攪拌した後、 反応液にメタノール （10 mL) を加え、 同温度で 1時間攪拌した c 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム/メタノ一ル = 100:1 20:1 4:1) で精製し、 化合物 14の脱スルファモイル体 （159 mg, 収率 57%) を得 た。
工程 14— 2
実施例 1の工程 1—2に準じて、 化合物 14の脱スルファモイル体を 2,6 -ジ - £er -プチル- 4-メチルビリジンの存在下、 塩ィ匕スルファモイルでスルファモイ ル化し、 化合物 14を得た。
ESI-MS m/z 505 [M+H]+; ¾-NMR (DMS0- 4)^(PPm): 0.90 (s， 3H), 1.16-1.60 (m, 12H)5 1.80-2.10 (m, 2H)， 2.28 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.12-2.40 (m, 3H)， 2.80-2.90 (m， 2H), 3.06 (dt3 J= 5.6, 6.3 Hz, 2H)3 3.57 (s， 3H), 6.30- 6.36 (m， 1H)3 6.96 (d， J= 2.6 Hz, 1H), 7.00 (dd， J= 2.6， 8.6 Hz, IE), 7.32 (d, J= 8.6 Hz, 1H)， 7.72 (br t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.84 (br s， 2H). 実施例 1 5 (化合物 1 5)
工程 1 5 - 1
化合物 B 4 (564 mg, 1.33誦 ol) をジクロロメタン （15 mL) に溶解し、 氷 冷下、 三臭化ホウ素 （2.9 Λ, 2.9腿 ol， 1.0 mol/Lのジクロロメタン溶液） を 加え、 室温で 2 時間攪拌した。 反応液に水、 次いで飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液を加え、 クロ口ホルム及びメタノールの混合溶媒で抽出した。 有機層を飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （クロ口ホルム/メタ ノール = 15:1) で精製し、 化合物 B 5 (325 mg, 収率 59%) を得た。
工程 15— 2
化合物 B 5 (160 mg, 0.389蘭 ol)、 1-ヒドロキシベンゾトリァゾ一ル水和物 (HOBt) (56 mg, 0.39醒 ol)及びジメチルァミン塩酸塩 （48 mg, 0.58蘭 ol) を DMF (5.0 mL) に溶解し、 氷冷下、 1- (3-ジメチルァミノプロピル）- 3-ェチルカ ルポジィミ ド （0.091 mL, 0.58醒 ol) を加え、 室温で 6時間攪拌した。 反応液 に 1 mol/L塩酸を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄 した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一 (クロ口ホルム/メタノール 二 20:1) で精製し、 化合物 15の脱スルファモイル体 （167 mg, 収率 98%) を得た。 工程 15 - 3
実施例 5の工程 5— 2に準じて、 化合物 15の脱スルファモイル体を水素化 ナトリウムの存在下、 塩化スルファモイルでスルファモイル化し、 化合物 1 5 を得た。
ESI-MS m/z 518 [M+H]+; ¾-NMR (CDC13)(5 (ppm): 0.98 (s， 3H)， 1.37-1.42 (m, 3H), 1.52-1.69 (m， 8H)， 1.90 (m, 1H)， 2.08 (m， 1H), 2.28-2.36 (m， 6H)， 2.89-3.00 (m， 8H), 3.32 (m, 2H)， 5.60 (br, 1H)， 5.81 (br, 1H)， 5.98 (br, 1H), 6.33 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.10 (d， J= 8.6 Hz, 1H), 7.28 (m， 2H). 実施例 16 (化合物 16)
実施例 15の工程 15— 2に準じて、 化合物 B 5を HOBt及び 1-(3-ジメチル ァミノプロピル）- 3-ェチルカルポジイミ ドの存在下、 メチルァミン塩酸塩と反 応させ、 化合物 16の脱スルファモイル体を得た。 次いで実施例 5の工程 5— 2に準じて、 化合物 1 6の脱スルファモイル体を水素化ナトリウムの存在下、 化合物 16を得た。 ESI-MS M/Z: 504 [M+H]+; ¾-NMR (DMSO- ) (5 (ppm) : 0.91 (s, 3H)， 1.23 (m, 2H), 1.42-1.51 (m, 9H), 1.91 (m, IH), 2.01-2.06 (m， 3H) , 2.29-2.38 (m5 4H)， 2.55 (d， J二 4.3 Hz, 3H)， 2.86 (m， 2H)， 3.07 (m, 2H)3 6.34 (s， 1H)， 6.97 (s, IH), 7.01 (d, J= 8.6 Hz, IH), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.60-7.81 (br, 2H), 7.88 (s, 2H) . 実施例 1 7 (化合物 1 7 )
実施例 1の工程 1― 1に準じて、 化合物 B 1の酸塩化物を ァセチルェチレ ンジァミンと反応させた後、 三臭化ホウ素 （1.0 mol/Lのジクロロメタン溶液） で 3位を脱保護し、 化合物 1 7の脱スルファモイル体を得た。 次いで、 実施例 5の工程 5— 2に準じて、 化合物 1 7の脱スルファモイル体を水素化ナトリウ ムの存在下、 塩化スルファモイルでスルファモイル化し、 化合物 1 7を得た。
FAB-MS 462 [M+H]+; ¾-NMR (DMS0- ) (5 (ppm)： 0.92 (s, 3H)， 1.41-1.57 (m, 5H), 1.80 (s, 3H), 1.89 (m, IH), 2.06 (m, IH), 2.24-2.36 (m, 4H)5 2.87 (m, 2H), 3.08-3.17 (m, 4H)3 6.38 (s, IH), 6.97 (d, J = 2.6 Hz, IH), 7.02 (dd, J = 2.6， 8.3 Hz, IH), 7.33 (d， J = 8.6 Hz, IH), 7.79 (br, IH), 7.88 (br, 2H) . 実施例 1 8 (化合物 1 8 )
工程 1 8— 1
化合物 B 3 (300 mg, 0.881 顧 ol ) を THF (4.5 mL) に溶解し、 （3-ジメチ ルァミノプロピル） -3-ェチルカルポジイミ ド塩酸塩 （EDCI ) (338 mg, 1.76 蘭 ol)、 HOBt (12 mg, 0.088蘭 ol) 及び 2-メトキシェチルァミン （0.153 mL, 1.76 扇 ol)を加え、 氷冷下、 4.2時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽 出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減 圧下溶媒を留去し、 得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー （クロ口ホル ム /メタノール = 30: 1) で精製し、 化合物 B 6 (275 mg, 収率 79%) を得た。 工程 1 8— 2
化合物 B 6 (275 mg, 0.692 腿 ol) をメタノール （11 mL) に溶解し、 炭酸力 リウム （287 mg, 2.08 藤 ol ) を加え、 室温で 0.8時間攪拌した。 反応液に水、 次いで 0.5 mol/L塩酸 （6 mL) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和 食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 化合物 1 8の脱スルファモイル体 （266 mg, 定量的） を得た。
工程 1 8 - 3
実施例 1の工程 1—2に準じて、 化合物 1 8の脱スルファモイル体を 2，6-ジ - e -ブチル -4-メチルピリジンの存在下、 塩化スルファモイルでスルファモイ ル化し、 化合物 18を得た。
FAB-MS m/z: 435 [M+H]+; ¾-NMR (DMS0-4)(5(ppm): 0.91 (s， 3H), 1.44-1.56 (m, 5H), 1.95 ( , 1H), 2.07 (m, 1H)， 2.30 (m, 4H), 2.86 (m， 2H), 3.24 (s, 3H), 3.36 (m， 4H), 6.39 (br s， 1H)， 6.97 (d， J二 2.3 Hz， 1H), 7.02 (dd， J= 2.6, 8.3 Hz, 1H)， 7.33 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.78 (t, J= 5.6 Hz, 1H)， 7.89 (br s, 2H). 実施例 19 (化合物 19 )
実施例 18の工程 18— 1に準じて、 化合物 B 3を EDCI及び HOBtの存在下、 参考例 1で得られる 2-(te -プチルジメチルシリルォキシ）ェチルァミンと反 応させた後、 実施例 18の工程 18— 2に準じて、 炭酸カリウムで 3位を脱保 護し、 化合物 19の脱スルファモイル体を得た。 次いで、 実施例 1の工程 1一 2に準じて、化合物 19の脱スルファモイル体を 2,6-ジ- eri-ブチル -4-メチル ピリジンの存在下、 塩化スルファモイルでスルファモイル化し、 化合物 19を 得た。 '
FAB-MS m/z: 535 [Μ+Η]+; - NMR (CDCl3)(5(ppm): 0.08 (s， 6H)50.91 (s, 9H)， 1.01 (s, 3H), 1.46-1.69 (m5 5H), 1.94 (w, 1H)5 2.11 (m， 1H)3 2.33 (m, 4H), 2.91 (m, 2H), 3.44 (m, 2H)， 3.71 (m, 2H), 5.14 (br s, 1H)5 6.12 (t， J = 5.6 Hz, 1H), 6.37 (m, 1H), 7.05 (d, J= 2.6 Hz, 1H)， 7.09 (dd, J: 2.6, 8.6 Hz, 1H), 7.30 (d， J= 8.6 Hz, 1H). 実施例 20 (化合物 20 )
化合物 19(251 mg， 0.469雇 ol) を THF(3.8mL) に溶解し、氷冷下、酢酸 （1.9 mL) 及び水 (1.9 mL) を加え、 同温度で 3時間攪袢した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー (クロ口ホルム/メタノール = 12:1) で精製し、 化合物 20 (149 mg, 収率 75%) を得た。
FAB-MS
Figure imgf000067_0001
0.91 (s， 3H)， 1.40-1.56 (m, 5H)， 1.88 (m, 1H), 2.04 (m， 1H)5 2.30 (m, 4H), 2.86 (m， 2H), 3.17 (m, 2H)3 3.42 (m, 2H), 4.65 (br, 1H), 6.40 (br s, 1H), 6.97 (d, J= 2.3 Hz, 1H)3 7.02 (dd, J= 2.3, 8.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 8.6 Hz, 1H)， 7.69 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 7.91 (br, 2H). 実施例 21 (化合物 21)
実施例 18の工程 18— 1に準じて、 化合物 B 3を EDCI及び HOBtの存在下、 参考例 2で得られる 4- -プチルジメチルシリルォキシ） -；! -プチルァミン と反応させた後、 実施例 18の工程 18— 2に準じて、 炭酸力リウムで 3位を 脱保護し、 化合物 2 1の脱スルファモイル体を得た。 次いで、 実施例 1の工程 1— 2に準じて、 化合物 2 1の脱スルファモイル体を 2,6-ジ-' ieri-ブチル - 4- メチルピリジンの存在下、 塩化スルファモイルでスルファモイル化し、 化合物 21を得た。
FAB-MS m/z 563 [M+H]+; ¾- R (CDCl3)(5(ppni): 0.05 (s 6H)， 0.89 (s, 9H)， 0.98 (s, 3H)5 1.42-1.60 (m, 9H), 1.92 (m, 1H), 2.07 (m 1H)， 2.29 (s, 4H)3 2.89 (m, 2H), 3.33 (m 2H), 3.65 (m, 2H), 5.52 (br5 2H),'5.94 (t, J= 5.8 Hz, 1H)5 6.28 (br s, 1H), 7.04 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.09 (dd, J= 2.5, 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 8.3 Hz, 1H). 実施例 22 (化合物 22) ' 実施例 20に準じて、 化合物 2 1を、 酢酸及び水で処理し、 化合物 22を得
FAB-MS m/z: 449 [M+H]+; ¾-NMR (DMS0-4)^(ppm): 0.91 (s, 3H)5 1.44-1.56 (m, 9H), 1.88 (m 1H), 2.04 (m, 1H)， 2.24-2.32 (m 4H)， 2.86 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 3.39 (m 2H)54.39 (m5 1H), 6.35 (br s, 1H), 6.97 (br s, 1H), 7.01 (d, J= 8.6 Hz 1H), 7.33 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.74 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 7.89 (br, 2H). 実施例 23 (化合物 23 )
実施例 4の工程 4一 3に準じて、化合物 B 3の酸塩化物を 2-ァミノ -2-メチル - -プロパノ一ルでアミ ド化した後、 実施例 18の工程 18— 2に準じて、 炭酸 カリウムで 3位を脱保護し、 化合物 23の脱スルファモイル体を得た。 次いで、 実施例 1の工程 1— 2に準じて、 化合物 23の脱スルファモイル体を 2,6-ジ- ier -プチル- 4-メチルピリジンの存在下、 塩化スルファモイルでスルファモイ ル化し、 化合物 23を得た。
FAB-MS M/Z: 449 [M+H]+; - NMR (DMS0-4) 5(ppm): 0.92 (s, 3H), 1.23 (s, 6H), 1.29-1.51 (m, 5H)5 1.86 (m 1H)， 2.05 (m, 1H), 2.20-2.28 (m, 4H), 2.86 (m 2H), 3.38-(m3 2H)， 4.98 (t3 J= 5.6 Hz, 1H), 6.32 (br s 1H)， 6.84 (br s 1H)， 6.97 (br s 1H)， 7.01 (br d, J= 8.6 Hz, 1H)3 7.33 (d3 J= 8.6 Hz, 1H), 7.89 (s 2H). ' 実施例 24 (化合物 24)
工程 24— 1 実施例 4の工程 4— 3で得られる化合物 B 3の酸塩化物 （1.56 mmol) を THF (40 mL) に溶解し、 氷冷下、 トリエチルァミン （0.870 mL, 6.25 mmol) 及びメ 夕ノール （10 mL) に溶解したグリシンメチルエステル塩酸塩 （800 mg, 6.37 mmol) を加え、 室温で 5時間攪拌した。 実施例 4の工程 4一 3に準じて後処理 し、 化合物 B 7 (690 mg, 定量的） を得た。
工程 24 - 2
化合物 B 7 (690 mg, 1.68 mmol) を THF (30 mL) に溶解し、 氷冷下、 臭化メ チルマグネシウム （10 mL, 9.5 mmol, 0.95 mol/Lの THF溶液） を加え、 室温で 4時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル及び水を加え、 有機層を 1 mol/L塩酸、 次いで飽和食塩水で洗浄した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をメ夕ノー ル （20 mL) に溶解し、 炭酸カリウム （1.0 g, 7.2 mmol) を加え、 室温で 4.5 時間攪拌した。 実施例 18の工程 18— 2に準じて後処理し、 化合物 24の脱 スルファモイル体 (305 mg, 収率 49%) を得た。
工程 24— 3
実施例 1の工程 1一 2に準じて、 化合物 24の脱スルファモイル体を 2,6 -ジ - er -ブチル -4-メチルピリジンの存在下、 塩化スルファモイルでスルファモイ ル化し、 化合物 24を得た。
FAB-MS m/z: 449 [M+H]+; ^-NMR (DMSO-^)^ (ppm): 0.93 (s, 3H), 1.06 (s, 6H), 1.41-1.54 (m, 5H)3 1.95 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.29 (m, 4H)， 2.85 (m， 2H), 3.09 (d, J= 5.9 Hz, 2H)， 4.52 (s, 1H), 6.42 (s, 1H)， 6.97 (br s, 1H), 7.01 (br d, J二 8.6 Hz, 1H)， 7.33 (d， J= 8.6 Hz, 1H), 7.46 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 7.88 (s, 2H). 実施例 25 (化合物 25)
工程 25 - 1
化合物 B 1の酸塩化物 （該化合物 B 1の酸塩化物は実施例 1の工程 1一 1で 得られる）を THF (5mL) に溶解し、氷冷下、水 （2mL) に溶解したグリシン （157 mg, 2.09 mmol) を加え、 同温度で 45分間、 次いで室温で 30分間攪拌した。 実 施例 4の工程 4— 3に準じて後処理し、 化合物 B 8 (234 mg, 収率 89%) を得
/ ο
工程 25 - 2
化合物 B 8 (207 mg, 0.560 mmol) をジクロロメタン （5 mL) に溶解し、 氷 冷下、 三臭化ホウ素 （1.7 mL, 1.7 mmol, 1.0 mol/Lのジクロロメタン溶液） を 加え、 同温度で 2時間攪拌した。反応液に水を加え、 クロ口ホルム及びメタノ一 ルの混合溶媒で抽出した。 有機層を水、 次いで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 化合物 25の脱スルファモイル 体 （142 mg, 収率 72%) を得た。
工程 25 - 3
実施例 1の工程 1—2に準じて、 化合物 25の脱スルファモイル体を 2,6-ジ - eri-プチル -4-メチルビリジンの存在下、 塩化スルファモイルでスルファモイ ル化し、 化合物 25を得た。
FAB-MS m/z: 435 [M+H]+; ¾- NMR (CDC13-CD30D) δ (ppm): 1.01 (s， 3H)， 1.19-1.66 (m, 5H), 1.92-2.33 (m， 6H), 2.91 (m, 2H), 4.02 (br s, 2H), 6.50 (br s， 1H)， 7.04 (br s, 1H)， 7.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28 (d， J二 8.2 Hz, 1H). 実施例 26 (化合物 26)
工程 2 δ_ 1
化合物 25の脱スルファモイル体 （230 mg, 0.648 mmol) をジクロロメタン (20 mL) に溶解し、.塩化ォキザリル （0.300 mL, 3.44 mmol) を加え、 室温で 45 分間攪拌した。 反応液を濃縮した後、 得られた酸塩化物をジクロロメタン （20 mL) に溶解し、 氷冷下、 メタノール （20 mL)、 トリェチルァミン （1.0 mL, 7.2 mmol) 及び 4- (ジメチルァミノ）ビリジン （250 mg, 2.05醒 ol)を溶解したジク ロロメタン溶液 （30 mL) に加えた。 同温度で 15分間攪拌した後、 さらに室温 で 2時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 有機層を 1 mol/L塩酸、 次い で飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去 し、 化合物 26の脱スルファモイル体 （240 mg, 定量的） を得た。
工程 26— 2
実施例 5の工程 5— 2に準じて、 化合物 26の脱スルファモイル体を水素化 ナトリウムの存在下、 塩化スルファモイルでスルファモイル化し、 化合物 26 を得た。
FAB-MS m/z: 449 [Μ+Η]+; ΐ-ΝΜ (MS0- 4)3(ppm): 0.91 (s, 3H), 1.42-1.56 (m， 5H), 1.89 (m, 1H), 2.10 (m， 1H), 2.27-2.33 (m, 4H), 2.86 (m， 2H), 3.64 (s, 3H)， 3.85 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 6.48 (br s, 1H)5 6.97 (br s, 1H), 7.01 (br d, J= 8.6 Hz, 1H)3 7.32 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.88 (s, 2H), 8.19 (t, J二 5.9 Hz, 1H). 実施例 27 (化合物 27)
実施例 25の工程 25— 1に準じて、 化合物 B 1の酸塩化物を L-ァラニンと 反応させた後、 実施例 25の工程 25— 2に準じて、 三臭化ホウ素 （1.0 mol/L のジクロロメタン溶液） で 3位を脱保護し、 化合物 27の脱スルファモイル体 を得た。 次いで、 実施例 1の工程 1一 2に準じて、 化合物 27の脱スルファモ ィル体を 2,6-ジ- ブチル -4-メチルピリジンの存在下、塩化スルファモイル でスルファモイル化し、 化合物 27を得た。
FAB-MS M/Z 449 [Μ+Η]+; ΐ- Μ (CDC13-CD30D)5 (ppm): 1.00 (s， 3H)， 1.41 (d， J= 6.6 Hz, 3H)， 1.44-2.67 (m, 11H), 2.90 (m， 6H), 4.50 (m, 1H), 6.49 (m， 1H), 7.04 (br s， 1H), 7.07 (d, J= 8.2 Hz, 1H)5 7.28 (d， J= 8.2Hz3 1H). 実施例 28 (化合物 28 )
実施例 25の工程 25— 1に準じて、 化合物 B 1の酸塩化物を L-バリンと反 応させた後、 実施例 25の工程 25— 2に準じて、 三臭化ホウ素 （l.Omol/Lの ジクロロメタン溶液） で 3位を脱保護し、 化合物 28の脱スルファモイル体を 得た。 次いで、 実施例 5の工程 5— 2に準じて、 化合物 28の脱スルファモイ ル体を水素化ナトリゥムの存在下、 塩化スルファモイルでスルファモイル化し、 化合物 28を得た。
FAB-MS m/z: 477 [M+H]+; ^- MR (CD30D) d (ppm)： 0.99 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 1.00 (d5 J= 6.9 Hz, 3H), 1.03 (s, 3H), 1.44-1.78 (m， 6H)， 2.10-2.43 (m5 6H)5 2.92 (m， 2H), 4.38 (d5 J: 5.6 Hz, 1H)5 6.51 (br s, 1H)， 7.02 (br s, IE), 7.05 (dd, J= 2.6, 8.3 Hz, 1H)， 7.32 (d, J: 8.3 Hz, 1H). 実施例 29 (化合物 29)
実施例 24の工程 24— 1に準じて、 化合物 B 1の酸塩化物をトリェチルァ ミンの存在下、 L-バリンメチルエステル塩酸塩と反応させた後、 実施例 25の 工程 25— 2に準じて、 三臭化ホウ素 （1.0 mol/Lのジクロロメタン溶液） で 3 位を脱保護し、 化合物 29の脱スルファモイル体を得た。 次いで、 実施例 1の 工程 1—2に準じて、 化合物 29の脱スルファモイル体を 2,6-ジ- プチル -4-メチルピリジンの存在下、 塩化スルファモイルでスルファモイル化し、 化合 物 29を得た。
FAB-MS m/z: 491 [Μ+Η]+; Ή - NMR (CDCl3)(5(ppm): 0.93 (d3 J= 6.9 Hz, 3H)， 0.97 (d, J二 6.9 Hz, 3H)3 1.03 (s, 3H)， 1.43-1.68 (m, 7H)5 1.94 (m， 1H), 2.07-2.32 (m, 4H)5 2.91 (m， 2H)， 3.76 (s， 3H), 4.65 (dd， J= 4.6, 8.9 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H)3 6.19 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.46 (br s, 1H), 7.05 (br s， 1H), 7.08 (br d, J= 8.6 Hz, 1H)， 7.30 (d， </= 8.6 Hz, 1H). 実施例 30 (化合物 30 )
実施例 25の工程 25— 1に準じて、 化合物 B 3の酸塩化物 （該化合物 B 3 の酸塩化物は実施例 4の工程 4一 3で得られる） を 2-ァミノイソ酪酸と反応さ せた後、 実施例 18の工程 18— 2に準じて、 炭酸力リウムで 3位を脱保護し、 化合物 30の脱スルファモイル体を得た。 次いで、 実施例 1の工程 1—2に準 じて、化合物 30の脱スルファモイル体を 2,6-ジ- tert-プチル- 4-メチルビリジ ンの存在下、 塩化スルファモイルでスルファモイル化し、 化合物 30を得た。
FAB-MS 463 [M+H]+; - NMR (CD30D)(5(ppm): 1.00 (s, 3H)， 1.52 (s， 6H)， 1.42-1.70 (m， 5H), 1.90-2.37 (m, 6H), 2.91 (m3 2H)， 6.41 (br s， 1H), 7.01 (br s, 1H), 7.04 (br d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.31 (d3 J= 8.2 Hz, 1H). 実施例 3 1 (化合物 3 1)
実施例 25の工程 25— 1に準じて、化合物 B 1の酸塩化物を L - -フエニル グリシンと反応させた後、 実施例 25の工程 25— 2に準じて、 三臭化ホウ素 ( 1 · 0 mol/Lのジクロロメタン溶液） で 3位を脱保護し、化合物 3 1の脱スルファ モイル体を得た。 次いで、 実施例 5の工程 5— 2に準じて、 化合物 3 1の脱ス ルファモイル体を水素化ナトリゥムの存在下、 塩化スルファモイルでスルファ モイル化し、 化合物 3.1を得た。
FAB-MS 511 [M+H]+; ¾-NMR (CD30D)(5 (ppm): 1.04 (s, 3H)5 1.47-1.72 (m, 5H)， 1.95-2.40 (m， 6H)5 2.92 (m， 2H)5 5.50 (m, 1H), 6.56 (s, 1H)3 7.02 (br s, 1H), 7.04 (d， J: 8.5 Hz, 1H)， 7.45 (m, 6H). 実施例 32 (化合物 32)
実施例 25の工程 25— 1に準じて、 化合物: B 3の酸塩化物 （該化合物 B 3 の酸塩化物は実施例 4の工程 4一 3で得られる）を L-プロリンと反応させた後、 実施例 18の工程 18— 2に準じて、 炭酸力リゥムで 3位を脱保護し、 化合物 32の脱スルファモイル体を得た。 次いで、 実施例 1の工程 1一 2に準じて、 化合物 32の脱スルファモイル体を 2，6-ジ- έ プチル- 4-メチルピリジンの 存在下、 塩化スルファモイルでスルファモイル化し、 化合物 32を得た。
FAB-MS 475 [M+H]+; -NMR (CD30D)5 (ppm): 1.24 (s, 3H), 1.49-1.68 (m, 9H), 2.01-2.37 (m, 6H)， 2.92 (m, 2H), 3.68-3.82 (m, 2H)， 4.43 (d, J: 8.6 Hz, 1H)， 6.20 (br s, 1H), 7.02 (br s， 1H), 7.64 (dd, J= 2.6， 8.6 Hz, 1H)， 7.31 (d, J= 8.6 Hz, 1H). 実施例 33 (化合物 33)
実施例 24の工程 24— 1に準じて、ィ匕合物 B 3の酸塩化物 （該化合物 B 3 の酸塩化物は実施例 4の工程 4一 3で得られる） をトリェチルァミンの存在下、 L -プロリンメチルエステル塩酸塩と反応させた後、 実施例 18の工程 18— 2 に準じて、 炭酸カリウムで 3位を脱保護し、 化合物 33の脱スルファモイル体 を得た。 次いで、 実施例 1の工程 1— 2に準じて、 化合物 33の脱スルファモ ィル体を 2,6-ジ- ίβΓέ-ブチル -4-メチルピリジンの存在下、塩化スルファモイル でスルファモイル化し、 化合物 33を得た。
FAB-MS 489 [ +H]+; ¾-NMR (CDCl3)5(ppm): 1.07 (s, 3H)51.46-1.51 (m， 6H), 1.94-2.41 (m， 9H)5 2.92 (m， 2H)， 3.65-3.74 (m, 2H)， 3.75 (s, 3H)54.54 (m3 1H), 5.09 (s， 2H), 6.15 (br s, 1H), 7.05 (br s, 1H)， 7.08 (br d, J二 8.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 8.6 Hz, 1H). 実施例 34 (化合物 34)
実施例 1の工程 1― 1に準じて、 化合物 B 1の酸塩化物をァニリンと反応さ せた後、 三臭化ホウ素 （1.0mol/Lのジクロロメタン溶液） で 3位を脱保護し、 化合物 34の脱スルファモイル体を得た。 次いで、 実施例 1の工程 1一 2に準 じて、化合物 34の脱スルファモイル体を 2,6-ジ - eri-ブチル -4-メチルビリジ ンの存在下、 塩化スルファモイルでスルファモイル化し、 化合物 34を得た。
ESI-MS 453 [M+H]+; ¾- R (MSO- 4)S(ppm): 0.99 (s, 3H), 1.40-1.64 (m, 5H)5 1.80-2.46 (m36H), 2.82-2.92 (m， 2H)56.60-6.68 (m, 1H)36.92-7.06 (m， 3H)3 7.22-7.38 (m, 3H)， 7.62-7.70 (m， 2H)， 7.87 (br s， 2H)， 9.69 (s， 1H). 実施例 35 (化合物 35)
実施例 4の工程 4— 3に準じて、 化合物 B 3の酸塩化物を 3-ァミノ安息香酸 と反応させた後、 ナトリウムメトキシド （28% メタノール溶液)で 3位を脱保護 し、 化合物 35の脱スルファモイル体を得た。 次いで、 実施例 1の工程 1—2 に準じて、化合物 35の脱スルファモイル体を 2,6-ジ- ブチル-4-メチルピ リジンの存在下、 塩化スルファモイルでスルファモイル化し、 化合物 35を得 た。
ESI-MS m/z: 497 [M+H]+; - NMR (DMSO- 4) (ppm): 1.01 (s, 3H), 1.42-1.67 (m, 5H), 1.9Z (m, 1H)， 2.16 (m， 1H), 2.28-2.44 (m， 4H)， 2.89 (m 2H)3 6.72 (s, 1H)， 6.99 (s， 1H)， 7.03 (m, 1H)， 7.32-7.41 (m, 2H)， 7.62 (d， J: 7.6 Hz, 1H)， 7.82-7.94 ( , 3H), 8.27 (br, 1H)， 8.34 (s， 1H)， 9.84 (s, 1H). 実施例 36 (化合物 36)
実施例 1の工程 1一 1に準じて、 化合物 B 1の酸塩化物をペンジルァミンと 反応させた後、 三臭化ホウ素 （1.0mol/Lのジクロロメタン溶液） で 3位を脱保 護し、 化合物 36の脱スルファモイル体を得た。 次いで、 実施例 1の工程 1一 2に準じて、化合物 36の脱スルファモイル体を 2， 6-ジ- tef -ブチル -4-メチル ピリジンの存在下、 塩化スルファモイルでスルファモイル化し、 化合物 36を 得た。
FAB-MS M/Z: 467 [M+H]+; ¾-NMR (DMS0- ) ^ (PPm)： 0.94 (s， 3H)， 1.32-1.67 (m， 5H)， 1.88 (m， 1H), 2.08 ( , 1H)， 2.20-2.42 (m, 4H)， 2.86 (m， 2H), 4.32 (m, 2H), 6.46 (s， 1H)， 6.97 (d, J二 2.3 Hz， 1H)， 7.02 (dd3 J= 2.3， 8.6 Hz, 1H)， 7.19-7.42 (m， 6H), 7.88 (s, 2H), 8.34 (t， J: 6.1 Hz, 1H). 実施例 3 7 (化合物 37)
実施例 4の工程 4— 3に準じて、 化合物 B 3の酸塩化物を 4- (アミノメチル） 安息香酸と反応させた後、 ナトリウムメトキシド （28% メタノール溶液)で 3位 を脱保護し、 化合物 37の脱スルファモイル体を得た。 次いで、 実施例 1のェ 程 1— 2に準じて、化合物 37の脱スルファモイル体を 2,6-ジ-£ ブチル-4- メチルビリジンの存在下、 塩化スルファモイルでスルファモイル化し、 化合物 37を得た。
ESI-MS 511 [M+H]+; ¾-NMR (DMS0-4) (5 (ppm)： 0.94 (s, 3H), 1.43-1.62 (m, 5H)， 1.91 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 2.29-2.40 (m, 4H), 2.87 (m, 2H), 4.39 (d, J= 6.3 Hz, 2H)， 6.49 (s, 1H), 6.97 ( J: 2.6 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 2.6, 8.3 Hz, 1H), 7.31-7.37 (m, 3H)， 7.82-7.91 (m, 4H), 8.40 (br3 1H). 実施例 38 (化合物 38)
工程 38 - 1
化合物 B 1の酸塩化物 （該化合物 B 1の酸塩化物は実施例 1の工程 1— 1で 得られる） を溶解したジクロロメタン溶液 （5.0 mL) を、 氷冷下、 2-アミノビ リジン （266 mg, 2.83 mmol) を溶解したピリジン溶液 （5 mL) に加え、 室温で 16時間攙拌した。 反応液に 1 mol/L塩酸 を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を 1 mol/L塩酸、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 次いで飽和食塩水で 洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム） で精製し、 化合 物 B 9 (305 mg，.収率 87%) を得た。
工程 38 - 2
実施例 1の工程 1一 1に準じて、 化合物 B 9を三臭化ホウ素 （1.0mol/Lのジ クロロメタン溶液） で処理し、 化合物 38の脱スルファモイル体を得た。 次い で、 実施例 5の工程 5— 2に準じて、 化合物 38の脱スルファモイル体を水素 化ナトリウムの存在下、 塩化スルファモイルでスルファモイル化し、 化合物 3 8を得た。
FAB-MS m/z 454 [M+H]+; ¾-NMR (DMS0-4)S(ppm): 0.98 (s, 3H), 1.36-1.70 (m， 5H), 1.91 (m， IH), 2.13 (m， IH), 2.22-2.43 (m， 4H)， 2.87 (m， 2E), 6.89 (s, 1H)， 6.98 (s， 1H)， 7.02 (d， J: 8.6 Hz, 1H)， 7.10 (dd， J= 5.0， 7.3 Hz, 1H)， 7.34 (d, J= 8.6 Hz, 1H)， 7.77 (t, J: 8.6 Hz, IH), 7.89 (s, 2H)， 8.09 (dd, J= 1.0, 8.6 Hz, IH), 8.33 (m, IH), 10.10 (s， IH). 実施例 39 (化合物 39)
実施例 38の工程 38— 1に準じて、 化 物 B 3の酸塩化物 （該化合物 B 3 の酸塩化物は実施例 4の工程 4— 3で得られる）を 5-ァミノ -2-メトキシピリジ ンと反応させた後、 実施例 4の工程 4一 3に準じて、 ナトリウムメトキシド (28 メタノール溶液)で 3位を脱保護し、 化合物 39の脱スルファモイル体を 得た。 次いで、 実施例 5の工程 5— 2に準じて、 化合物 39の脱スルファモイ ル体を水素化ナトリゥムの存在下、 塩化スルファモイルでスルファモイル化し、 化合物 39を得た。
ESI-MS 484 [M+H]+; ¾-NMR (DMS0-4)5 (ppm): 1.00 (s， 3H), 1.41-1.62 (m， 5H), 1.91 (m, 1H)， 2.17 (m， IH), 2.24-2.42 (m, 4H)5 2.89 (m, 2H)5 3.83 (s， 3H), 6.67 (s, IH), 6.80 (d, J= 8.9 Hz, 1H)5 7.00 (s, IH), 7.03 (d, J= 8.3 Hz, IH), 7.35 (d， J= 7.9 Hz, IH), 7.88 (br, 2H), 7.96 (dd, J = 2.6, 8.9 Hz, IH), 8.43 (d, J= 2.6 Hz, 1H)5 9.76 (s, IH). 実施例 40 (化合物 40)
実施例 38の工程 38— 1に準じて、 化合物 B 1の酸塩化物を 2-ァミノビラ ジンと反応させた後、実施例 1の工程 1一 1に準じて、三臭化ホウ素 （1.0fflol/L のジクロロメタン溶液） で 3位を脱保護し、 化合物 40の脱スルファモイル体 を得た。 次いで、 実施例 5の工程 5— 2に準じて、 化合物 40の脱スルファモ ィル体を水素化ナトリゥムの存在下、 塩化スルファモイルでスルファモイル化 し、 化合物 40を得た。
FAB-MS m/z 455 [Μ+Η]+; Ή- NMR (DMS0-4)d(ppm): 0.99 (s， 3H)， 1.37-1.70 (m, 5H), 1.92 (m, IH), 2.08-2.43 (m， 5H)3 2.88 (m, 2H)5 7.00 (m, 2H)， 7.02 (d, J= 8.6 Hz, IH), 7.35 (d5 J二 8.6 Hz, IH), 7.88 (s, 2H)5 8.35 (d3 J = 2.3 Hz, IH), 8.42 (t, J= 1.7 Hz, 1H)， 9.32 (s, IH), 10.52 (s, IH). 実施例 41 (化合物 41)
実施例 38の工程 38— 1に準じて、 化合物 B 3の酸塩化物 （該化合物 B 3 の酸塩化物は実施例 4の工程 4一 3で得られる） を 2-アミノビリミジンと反応 させた後、 実施例 18の工程 18-2に準じて、 炭酸力リゥムで 3位を脱保護 し、 化合物 41の脱スルファモイル体を得た。 次いで、 実施例 5の工程 5— 2 に準じて、 化合物 41の脱スルファモイル体を水素化ナトリウムの存在下、 塩 ィ匕スルファモイルでスルファモイル化し、 化合物 41を得た。
FAB-MS M/Z: 455 [Μ+Η]+; ¾-ΝΜ (DMS0- )(^(ppm): 0.96 (s, 3H), 1.34-1.70 (m, 5H)， 1.91 (m， 1H)， 2.13 (m, 1H)， 2.25-2.48 (m, 4H)， 2.88 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.98 (s， 1H), 7.02 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.19 (t, J二 4.9 Hz, 1H)5 7.34 (d, J二 8.6 Hz, 1H)， 7.89 (s, 2H), 8.66 (d， J= 4.9 Hz, 2H)， 10.34 (s, IH). 実施例 42 (化合物 42)
実施例 1の工程 1— 1に準じて、化合物 B 1の酸塩化物を、 2- (アミノメチル） ピリジンと反応させた後、 三臭化ホウ素 （1.0mol/Lのジクロロメタン溶液〉 で 3位を脱保護し、 化合物 42の脱スルファモイル体を得た。次いで、 実施例 5の 工程 5— 2に準じて、 化合物 42の脱スルファモイル体を水素化ナトリウムの 存在下、 塩化スルファモイルでスルファモイル化し、 化合物 42を得た。
ESI-MS m/z 468 [M+H]+; ¾-NMR (DMSO- 4) (ppm)： 0.95 (s, 3H), 1.38-1.61 (m， 5H)5 1.90 (m， IH), 2.10 (m， 1H)， 2.21-2.40 (m， 4H)3 3.33 (m， 2H)， 4.42 (d, J二 5.6 Hz, 2H), 6.52 (s， IH), 6.98 (s, IH), 7.02 (d, J= 8.9 Hz, IH), 7.24 (d， J: 7.9 Hz, 2H), 7.33 (d, J= 8.6 Hz, 1H)5 7.76 (t, J= 7.9 Hz, IH), 7.88 (br, 2H), 8.39 (br, IH), 8.49 ( J= 3.3 Hz, IH). 実施例 43 (化合物 43)
実施例 1の工程 1— 1に準じて、化合物 B 1の酸塩化物を、 3- (アミノメチル） ピリジンと反応させた後、 三臭化ホウ素 （l.Omol/Lのジクロロメタン溶液） で 3位を脱保護し、 化合物 43の脱スルファモイル体を得た。次いで、 実施例 5の 工程 5— 2に準じて、 化合物 43の脱スルファモイル体を水素化ナトリウムの 存在下、 塩化スルファモイルでスルファモイル化し、 化合物 43を得た。
ESI-MS m/z: 468 [M+H]+; - NMR (DMS0- ) (5 (ppm)： 0.93 (s， 3H)， 1.38-1.62 (m, 5H), 1.90 (m, 1H)， 2.12 (m， 1H)， 2.22-2.40 (m， 4H), 2.86 (m， 2H)， 4.34 (d5 J: 5.9 Hz, 2H)5 6.46 (s, IH), 6.97 (s, IH), 7.02 ( J二 8.9 Hz, IH), 7.32 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.65 (d5 J= 7.9 Hz, IH), 7.86 (br, 2H), 8.39-8.48 (m, 3H)5 8.99 (br, IH). 実施例 44 (化合物 44)
実施例 4の工程 4一 3に準じて、 化合物 B 3の酸塩化物を 4- (アミノメチル） ピリジンと反応させた後、 ナトリウムメ トキシド （28% メタノール溶液）で 3位 を脱保護し、 化合物 44の脱スルファモイル体を得た。 次いで、 実施例 5のェ 程 5— 2に準じて、 化合物 44の脱スルファモイル体を水素化ナトリウムの存 在下、 塩化スルファモイルでスルファモイル化し、 化合物 44を得た。
ESI-MS m/z: 468 [M+H]+; ^-NMR (DMS0- )^(ppm): 0.94 (s, 3H), 1.37-1.60 (m, 5H)5 1.90 (m3 IH), 2.11 (m, IH), 2.20-2.37 (m3 4H), 2.86 (m, 2H), 4.35 (m, ZH), 6.51 (s, IH), 6.98 (s, 1H)5 7.02 (d, J: 8.3 Hz, IH), 7.24 (d, J: 5.9 Hz, 2H), 7.33 (d, J= 8.9 Hz, IH), 7.90 (br， 2H)5 8.45 (br, IH), 8.50 (d, J= 5.9 Hz, 2H). 実施例 45 (化合物 45)
実施例 4の工程 4— 3に準じて、 化合物 B 3の酸塩化物を 2- (アミノメチ ル）- 5-メチルピリジンと反応させた後、 ナトリウムメ トキシド （28% メタノ一 ル溶液)で 3位を脱保護し、 化合物 45の脱スルファモイル体を得た。 次いで、 実施例 5の工程 5— 2に準じて、 化合物 45の脱スルファモイル体を水素化ナ トリゥムの存在下、 塩化スルファモイルでスルファモイル化し、 化合物 45を 得た。
ESI-MS m/z: 482 [M+H]+; ¾-NMR (DMS0~4)(5 (ppm): 0.94 (s, 3H), 1.37-1.62 (m, 5H), 1.90 (m, IH), 2.07 (m, 1H)， 2.21-2.39 (m， 7H)， 2.86 (m3 2H), 4.45 (d, J= 5.3 Hz, 2H)5 6.49 (s, IH), 6.98 (s， 1H)， 7.02 (d, J= 8.6 Hz, IH), 7.22 (dd, J= 4.9, 7.6 Hz, IH), 7.34 (d, J= 8.6 Hz, IH), 7.58 (d, J= 7.6 Hz, IH), 7.89 (br, 1H)5 8.06 (br, IH), 8.36 (d, J: 3.3 Hz, IH). 実施例 46 (化合物 46)
実施例 4の工程 4一 3に準じて、 化合物 B 3の酸塩化物を 2- (アミノメチ ル）- 4-メチルピリジンと反応させた後、 ナトリウムメトキシド （28 メタノ一 ル溶液)で 3位を脱保護し、 化合物 46の脱スルファモイル体を得た。 次いで、 実施例 5の工程 5— 2に準じて、 化合物 46の脱スルファモイル体を水素化ナ トリウムの存在下、 塩化スルファモイルでスルファモイル化し、 化合物 46を 得た。
ESI-MS m/z: 482 [Μ+Η]+; - N R (DMS0- ) ^ (PPm)： 0.94 (s， 3H), 1.27-1.62 (m, 5H)3 1.90 (m5 IH), 2.09 (m, 1H)， 2.25-2.41 (m, 7H), 2.86 (m， 2H)5 4.38 (d， J= 5.9 Hz, 2H), 6.51 (s, 1H)， 6.97-7.09 (m, 4H), 7.34 (d， J= 8.6 Hz, IH), 7.88 (br, 2H)， 8.32-8.36 (m， 2H). 実施例 47 (化合物 47)
実施例 4の工程 4一 3に準じて、 化合物 B 3の酸塩化物を 2- (アミノメチ ル）- 4-メ トキシピリジンと反応させた後、 ナトリウムメ トキシド （28% メタ ノール溶液)で 3位を脱保護し、 化合物 47の脱スルファモイル体を得た。 次い で、 実施例 5の工程 5— 2に準じて、 化合物 47の脱スルファモイル体を水素 化ナトリウムの存在下、 塩化スルファモイルでスルファモイル化し、 化合物 4 7を得た。
ESI-MS m/z: 498 [M+H]+; ¾ - NMR (DMS0- )^(ppm): 0.94 (s, 3H), 1.42-1.68 (m， 5H), 2.01 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.27-2.42 (m， 4H), 2.86 (m, 2H)， 3.80 (s, 3H)5 4.36 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.78 (d, J= 2.3 Hz, 1H)， 6.85 (m, 1H), 6.98 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J: 8.6 Hz, 1H)， 7.88 (br, 2H), 8.33 (m, 1H). 実施例 48 (化合物 48 )
実施例 4の工程 4一 3に準じて、 化合物 B 3の酸塩化物を 2- (アミノメチル） ビラジンと反応させた後、 ナトリウムメ トキシド （28% メタノール溶液）で 3位 を脱保護し、 化合物 48の脱スルファモイル体を得た。 次いで、 実施例 5のェ 程 5— 2に準じて、 化合物 48の脱スルファモイル体を水素化ナトリゥムの存 在下、 塩化スルファモイルでスルファモイル化し、 化合物 48を得た。
ESI-MS m/z: 469 [Μ+Η]+; Ή-墮（MS0- 4) (ΡΡΐη): 0.93 (s, 3Η), 1.32-1.67 (m, 5H), 1.90 (m, 1H)， 2.08 (m, 1H), 2.22-2.42 (m， 4H), 2.87 (m, 2H), 4.46 (d, J二 5.3 Hz, 2H), 6.52 (s, 1H)5 6.98 (s, 1H), 7.02 (d， J= 8.6 Hz, 1H), 7.34 (d3 J= 8.6 Hz, 1H)3 7.83 (br, 2H), 8.44-8.60 (m, 4H). 実施例 49 (化合物 49)
実施例 1の工程 1— 1に準じて、 化合物 B 1の酸塩化物を、 2- (アミノメチ ル） -5-メチルビラジンと反応させた後、 三臭化ホウ素 （1.0 mol/Lのジクロ口 メタン溶液） で 3位を脱保護し、 化合物 49の脱スルファモイル体を得た。 次 いで、 実施例 5の工程 5— 2に準じて、 化合物 49の脱スルファモイル体を水 素化ナトリウムの存在下、 塩化スルファモイルでスルファモイル化し、 化合物 49を得た。
ESI-MS m/z: 483 [M+H]+; ^-NMR (DMS0- )(5(ppm): 0.93 (s, 3H), 1.35-1.63 (m, 5H), 1.90 (in, 1H)， 2.10 (m, 1H)5 2.22-2.40 (m， 4H), 2.47 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 4.41 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 6.50 (s, 1H)3 6.97 (s, IE), 7.01 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.32 (d， J= 8.6 Hz, 1H), 7.87 (br, 2H)5 8.39 (br, 1H)， 8.45 (m， 2H). 実施例 50 (化合物 50)
実施例 1の工程 1—1に準じて、 化合物 B 1の酸塩化物を 2- (2-アミノエチ ル）ピリジンと反応させた後、 三臭化ホウ素 （1.0mol/Lのジクロロメタン溶液） で 3位を脱保護し、 化合物 50の脱スルファモイル体を得た。 次いで、 実施例 5の工程 5— 2に準じて、 化合物 50の脱スルファモイル体を水素化ナトリウ ムの存在下、 塩化スルファモイルでスルファモイル化し、 化合物 50を得た。
ESI-MS m/z 482 [M+H]+; ¾ - NMR (CDCl3)(5(ppi): 0.91 (s, 3H), 1.42-1.60 (m, 5H), 1.87 (m, 1H), 2.08 (m, 1H)， 2.19-2.39 (m, 4H), 2.84-2.96 (m， 4H)， 3.40 (m， 2H)， 6.33 (s, 1H), 6.97 (s， 1H), 7.01 (d, J= 8.6 Hz, 1H)5 7.19-7.26 (m, 2H)3 7.33 (d， J= 8.6 Hz, 1H)， 7.70 (dt， J= 1.3, 7.6 Hz, 1H)57.81-7.90 (m, 3H), 8.49 (d, J= 4.9 Hz, 1H). 実施例 5 1 (化合物 51)
実施例 1の工程 1— 1に準じて、 化合物 B 1の酸塩化物を 3- (2-アミノエチ ル）ピリジンと反応させた後、 三臭化ホウ素 （l.Omol/Lのジクロロメタン溶液） で 3位を脱保護し、 化合物 51の脱スルファモイル体を得た。 次いで、 実施例 5の工程 5— 2に準じて、 化合物 5 1の脱スルファモイル体を水素化ナトリウ ムの存在下、 塩化スルファモイルでスルファモイル化し、 化合物 51を得た。
ESI-MS m/z: 482 [M+H]+; -NMR (DMS0- 4) (ppm): 0.90 (s, 3H)， 1.39-1.57 (m, 5H), 1.88 (m, 1H), 2.05 ( 5 1H)， 2.22-2.38 (m， 4H)5 2.78 (m， 2H), 2.85 (m, 2H), 3.40 ( , 2H)5 6.32 (s, 1H), 6.97 (s， 1H), 7.02 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.31 (m, 2H)， 7.62 (d， J= 7.6 Hz, 1H)， 7.88 (br, 3H), 8.42 (s， 2H). 実施例 52 (化合物 52)
実施例 1の工程 1一 1に準じて、 化合物 B 1の酸塩化物を 4- (2-アミノエチ ル）ピリジンと反応させた後、 三臭化ホウ素 （1.0mol/Lのジクロロメタン溶液） で 3位を脱保護し、 化合物 52の脱スルファモイル体を得た。 次いで、 実施例 5の工程 5— 2に準じて、 化合物 52の脱スルファモイル体を水素化ナトリウ ムの存在下、 塩化スルファモイルでスルファモイル化し、 化合物 52を得た。
ESI-MS m/z: 482 [M+H]+; ¾-NMR (DMS0- ) 5 (ppm): 0.90 (s, 3H)， 1.35-1.58 (m, 5H), 1.88 (m， 1H)， 2.05 (m, 1H)3 2.20-2.35 (m, 4H), 2.76-2.87 (m, 4H), 3.40 (m, 2H)3 6.32 (s， 1H)5 6.97 (d， J= 2.3 Hz, 1H), 7.02 (d， J= 8.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 5.9 Hz, 2H)， 7.33 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.89 (br, 3H)3 8.46 (d, J二 5.9 Hz, 2H). 実施例 53 (化合物 53 )
実施例 4の工程 4— 3に準じて、化合物 B 3の酸塩化物を 2- (3-ァミノプロピ ル）ビリジンと反応させた後、ナトリウムメトキシド （28% メタノール溶液)で 3 位を脱保護し、 化合物 53の脱スルファモイル体を得/こ。 次いで、 実施例 5の 工程 5— 2に準じて、 化合物 53の脱スルファモイル体を水素化ナトリウムの 存在下、 塩化スルファモイルでスルファモイル化し、 化合物 53を得た。
ESI-MS 496 [M+H]+; ¾-NMR (DMSO- 4)d(ppm): 0.92 (s, 3H), 1.36-1.58 (m, 5H)5 1.74-1.92 (m, 3H)5 2.05 (m, 1H), 2.23-2.38 (m， 4H), 2.72 (m， 2H)5 2.85 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 6.36 (s, 1H)3 6.97 (d， J= 2.6 Hz, IH), 7.01 (d, J= 8.3 Hz, IH), 7.18 (m， IH), 7.26 (d, J= 7.9 Hz, IH), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.68 (m, IH), 7.80 (br， IH), 7.87 (br， 2H), 8.47 (d, J = 5.0 Hz, IH). 実施例 54 (化合物 54)
実施例 6の工程 6— 1に準じて、 化合物 B 3の酸塩化物を卜リェチルァミン の存在下、 3- (3-ァミノプロピル）ピリジン塩酸塩と反応させた後、 ナトリウム メ トキシド （28% メタノール溶液)で 3位を脱保護し、 化合物 54の脱スルファ モイル体を得た。 次いで、 実施例 5の工程 5— 2に準じて、 化合物 54の脱ス ルファモイル体を水素化ナトリゥムの存在下、 塩化スルファモイルでスルファ モイル化し、 化合物 54を得た。
ESI-MS 496 [M+H]+; - NMR (DMSO- ） d (ppm)： 0.92 (s， 3H)， 1.37-1.58 (m, 5H)， 1.75 (m, 2H), 1.87 (m, 1H)3 2.07 (m, IH), 2.23-2.37 (m, 4H), 2.60 (m, 2H)5 2.86 (m, 2H)5 3.12 (m, 2H), 6.36 (s, IH), 6.97 (d, J= 2.6 Hz, IH), 7.02 (dd, J= 2.65 8.3 Hz, IH), 7.28-7.34 (m， 2H), 7.64 (m, IH), 7.80 (br, IH), 7.88 (br, 2H), 8.40 (dd, J= 1.6, 4.6 Hz, IH), 8.44 (d, J: 1.0 Hz, IH). 実施例 55 (化合物 55 )
実施例 4の工程 4一 3に準じて、化合物 B 3の酸塩化物を 4- (3-ァ ノプロピ ル）ピリジンと反応させた後、ナトリウムメ トキシド （28% メタノール溶液）で 3 位を脱保護し、 化合物 55の脱スルファモイル体を得た。 次いで、 実施例 5の 工程 5— 2に準じて、 化合物 55の脱スルファモイル体を水素化ナトリウムの 存在下、 塩化スルファモイルでスルファモイル化し、 化合物 55を得た。
ESI-MS M/Z 496 [Μ+Η】+; ¾-ΝΜ (MS0 - 4)d(PPffl): 0.92 (s, 3H), 1.40-1.60 (m， 5H)， 1.76 (m, 2H), 1.89 (m, IH), 2.06 (m, IH), 2.23-2.37 (m, 4H), 2.60 (m, 2H)， 2.85 (m5 2H), 3.12 (m， 2H)， 6.35 (s, IH), 6.97 (d, J= 2.6 Hz, IH), 7.02 (d, J= 8.6 Hz, 1H)5 7.24 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 7.33 (d， J= 8.6 Hz, IH), 7.80 (br, IH), 7.88 (br, 2H)， 8.45 (d, J= 5.9 Hz, 2H). 実施例 56 (化合物 56)
実施例 4の工程 4一 3に準じて、化合物 B 3の酸塩化物を 2- (3-ァミノプロピ ル）ピラジンと反応させた後、ナトリゥムメトキシド （28% メタノール溶液）で 3 位を脱保護し、 化合物 56の脱スルファモイル体を得た。 次いで、 実施例 1の 工程 1一 2に準じて、 化合物 56の脱スルファモイル体を塩化スルファモイル でスルファモイル化し、 化合物 56を得た。
ESI-MS M/Z 497 [Μ+Η]+ 5· -醒 (MS0- 4) （PPffl): 0.92 (s, 3H), 1.31-1.68 (m, 5H)， 1.81-1.99 (m， 3H), 2.06 (m， 1H)， 2.18-2.46 (m， 4H)， 2.75-2.95 (m， 4H)， 3.26 (m， 2H), 6.36 (s3 1H), 6.98 (s, 1H)， 7.02 (d， J= 8.3 Hz, 1H),
7.33 (d, J二 8.9 Hz, 1H)5 7.81-7.94 (br, 3H)5 8.46 (d, J= 2.3 Hz, 1H)， 8.48 (m， 2H). 実施例 57 (化合物 57 )
実施例 38の工程 38— 1に準じて、 化合物 B 1の酸塩化物を 2-ァミノチア ゾ一ルと反応させた後、 実施例 1の工程 1— 1に準じて、 三臭化ホウ素 （1.0 mol/Lのジクロロメ夕ン溶液） で 3位を脱保護し、化合物 57の脱スルファモイ ル体を得た。次いで、実施例 5の工程 5— 2に準じて、化合物 57の脱スルファ モイル体を水素化ナトリゥムの存在下、 塩化スルファモイルでスルファモイル 化し、 化合物 57を得た。
FAB-MS m/z: 460 [M+H]+; ¾-NMR (DMS0- )^(ppm): 0.97 (s， 3H)， 1.32-1.72 (m, 5H), 1.92 (m, 1H)5 2.17 (m， 1H)， 2.24-2.47 (m， 4H), 2.88 (m， 2H), 7.00 (d, J= 8.6 Hz， lH), 7.02 (s, 1H), 7.04 (s， 1H), 7.20 (d, J: 3.6 Hz, 1H)，
7.34 (d， J= 8.6 Hz, 1H)5 7.49 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.90 (br s， 2H), 12.06 (br, 1H). 実施例 58 (化合物 58 )
実施例 38の工程 38— 1に準じて、 化合物 B 1の酸塩化物を 3-アミノィソ ォキサゾールと反応させた後、 実施例 1の工程 1— 1に準じて、 三臭化ホウ素 ( 1.0 mol/Lのジクロロメタン溶液） で 3位を脱保護し、化合物 58の脱スルファ モイル体を得た。 次いで、 実施例 5の工程 5— 2に準じて、 化合物 58の脱ス ルファモイル体を水素化ナトリゥムの存在下、 塩化スルファモイルでスルファ モイル化し、 化合物 58を得た。
FAB-MS m/z: 444 [M+H]+; - N R (MSO- 4) (PPm): 0.96 (s, 3H), 1.33-1.69 ( , 5H), 1.90 (ffl, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.23-2.47 (m5 4H)5 2.87 ( , 2H), 6.90 (s, m), 6.96 (d， J二 1.7 Hz, 1H)， 6.98 (d， J= 2.3 Hz, 1H)， 7.02 (dd， J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 7.34 (d， J: 8.6 Hz, 1H)5 7.89 (s, 2H)， 8.78 (d, J = 1.7 Hz， 1H), 10.85 (s， 1H). 実施例 59 (化合物 59 )
実施例 38の工程 38— 1に準じて、 化合物 B 3の酸塩化物 （該化合物 B 3 の酸塩化物は実施例 4の工程 4一 3で得られる）を 3 -ァミノ -5-メチルイソォキ サゾ一ルと反応させた後、 実施例 18の工程 18— 2に準じて、 炭酸カリウム で 3位を脱保護し、 化合物 59の脱スルファモイル体を得た。 次いで、 実施例 5の工程 5— 2に準じて、 化合物 59の脱スルファモイル体を水素化ナトリウ ムの存在下、 塩化スルファモイルでスルファモイル化し、 化合物 59を得た。
ESI-MS m/z: 458 [M+H]+; Ή-NMR (DMS0- )(J(ppm): 0.94 (s5 3H), 1.32-1.70 (m, 5H)3 1.90 (m, IE), 2.14 (m, 1H), 2.37 (s， 3H), 2.22-2.47 (m， 4H), 2.87 (ni, 2H)5 6.66 (s， 1H), 6.87 (s, 1H)3 6.98 (s, 1H)， 7.01 (d， J= 8.6 Hz, 1H)5 7.33 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 2H)5 10.70 (s， 1H). 実施例 60 (化合物 60 )
実施例 38の工程 38—； 1に準じて、 化合物 B 3の酸塩化物 （該化合物 B 3 の酸塩化物は実施例 4の工程 4一 3で得られる）を 5-ァミノ -3,4-ジメチルイソ ォキサゾールと反応させた後、 実施例 18の工程 18— 2に準じて、 炭酸力リ ゥムで 3位を脱保護し、 化合物 60の脱スルファモイル体を得た。 次いで、 実 施例 5の工程 5— 2に準じて、 化合物 60の脱スルファモイル体を水素化ナト リウムの存在下、 塩化スルファモイルでスルファモイル化し、 化合物 60を得 た。
ESI-MS m/z 472 [M+H]+; ¾-NMR (DMS0- )5(ppm): 0.94 (s， 3H), 1.33-1.70 (m, 5H), 1.78 (s， 3H)3 1.90 (m, 1H), 2.15 (s, 3H)5 2.08-2.47 (m, 5H)3 2.80-2.94 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.98 (s, 1H)5 7.02 (d, J= 8.6 Hz, 1H)， 7.33 (d， J= 8.6 Hz, ΪΗ), 7.89 (s, 2H), 10.29 (s, 1H). 実施例 6 ,1 (化合物 61 )
実施例 38の工程 38— 1に準じて、 化合物 B 3の酸塩化物 （該化合物 B 3 の酸塩化物は実施例 4の工程 4一 3で得られる） を 2-ァミノ- 1,3, 4-チアジア ゾ一ルと反応させた後、 実施例 18の工程 18— 2に準じて、炭酸力リゥムで 3 位を脱保護し、 化合物 6 1の脱スルファモイル体を得た。 次いで、 実施例 5の 工程 5— 2に準じて、 化合物 6 1の脱スルファモイル体を水素化ナトリウムの 存在下、 塩化スルファモイルでスルファモイル化し、 化合物 6 1を得た。
FAB-MS m/z: 461 [M+H]+; ^-NMR (DMS0-4)5(ppm): 0.96 (s, 3H)5 1.34-1.72 (m, 5H)3 1.92 (m, 1H)5 2.10-2.50 (m, 5H)5 2.88 (m, 2H)3 6.98 (s, 1H), 7.03 (d, J二 8.2 Hz, 1H)， 7.12 (s, 1H)， 7.34 (d, J二 8.2 Hz, 1H)， 7.89 (s, 2H), 9.15 (s3 1H)， 12.50 (br， 1H). 実施例 62 (化合物 62)
実施例 38の工程 38— 1に準じて、 化合物 B 3の酸塩化物 （該化合物 B 3 の酸塩化物は実施例 4の工程 4一 3で得られる）を 5-ァミノ -1-ェチルピラゾ一 ルと反応させた後、 実施例 18の工程 18— 2に準じて、 炭酸カリウムで 3位 を脱保護し、 化合物 62の脱スルファモイル体を得た。 次いで、 実施例 5のェ 程 5— 2に準じて、 化合物 62の脱スルファモイル体を水素化ナトリゥムの存 在下、 塩ィ匕スルファモイルでスルファモイル化し、 化合物 62を得た。
ESI-MS m/z: 471 [M+H]+; ¾-NM (DMS0- ) (ppm)： 0.96 (s, 3H), 1.28 (t, J二 7.3 Hz, 3H), 1.37-1.73 (m， 5H), 1.92 (m， 1H), 2.08-2.47 (m, 5H)， 2.30-2.98 (m, 2H)3 3.95 (q3 J二 7.3 Hz, 2H), 6.13 (s， 1H)， 6.71 (s， 1H), 6.98 (s, 1H)5 7.02 (d, J二 8.6 Hz, 1H), 7.33 (d， J二 8.6 Hz, 1H)5 7.39 (s, 1H), 7.89 (s, 2H), 9.65 (s, 1H). 実施例 63 (化合物 63 )
実施例 38の工程 38— 1に準じて、 化合物 B 3の酸塩化物 （該化合物 B 3 の酸塩化物は実施例 4の工程 4一 3で得られる） を 5-アミノテトラゾ一ル 1水 和物と反応させた後、 実施例 18の工程 18— 2に準じて、 炭酸カリウムで 3 位を脱保護し、 化合物 63の脱スルファモイル体を得た。 次いで、 実施例 5の 工程 5— 2に準じて、 化合物 63の脱スルファモイル体を水素化ナトリウムの 存在下、 塩化スルファモイルでスルファモイル化し、 化合物 63を得た。
ESI-MS m/z: 445 [Μ+Η〕+; - NMR (DMS0-4)(5(ppm): 0.98 (s, 3H)3 1.23-1.73 (m, 5H), 1.90 (m， 1H)， 2.10-2.50 (m, 5H)， 2.87 (m, 2H), 6.98 (s， 1H), 7.02 (d， J= 8.6 Hz， 1H)， 7.08 (s, 1H), 7.34 (d， J二 8.6 Hz, 1H), 7.90 (s, 2H), 11.88 (s, 1H). 実施例 64 (化合物 64)
工程 64— 1
3- (アミノメチル）- 1,2, 4-ォキサジァゾ一ル塩酸塩 (336 mg, 0.247 nmol) 及 びトリエチルァミン （0.138 mL, 0.824 mmol) をピリジン （1.4 inL) に溶解し、 化合物； B 3 (70 mg, 0.21 mmol) の酸塩化物 （実施例 4の工程 4— 3により調 製した） を溶解したジクロロメタン溶液 （1.4 Λ) を加え、 室温で 3時間攪拌 した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し た後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣を 分取薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム/メタノール = 40:1) で精製し、 化合物 B 10 (49 mg, 収率 56%) を得た。
工程 64— 2
化合物 B 10 (10 mg, 0.023 mmol) を THF (0.38 mL) に溶解し、 プロピルァ ミン （9 mg, 0.1翻 ol)を加え、 室温で 75時間攪拌した。 反応液を濃縮し、 得 られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム/ァセトン = 9:1) で 精製し、 化合物 64の脱スルファモイル体 （9 mg, 定量的） を得た。
工程 64— 3
実施例 1の工程 1—2に準じて、 化合物 64の脱スルファモイル体を 2,6 -ジ - ie i-ブチノレ- 4 -メチルピリジンの存在下、 塩化スルファモイルでスルファモイ ル化し、 化合物 64を得た。
ESI-MS 459 [M+H]+; - NMR (DMSO- 4)6 (ppm): 0.91 (s， 3H)， 1.42-1.57 (m， 5H)， 1.89 (m， 1H)， 2.08 (m， 1H)， 2.30 (m, 4H)， 2.86 (m， 2H)， 4.47 (d， J= 6.3 Hz, 2H)， 6.49 (br s， 1H)3 6.97 (br s， 1H)， 7.01 (d， J= 8.6 Hz, 1H)3 7.33 (d3 J= 8.6 Hz, 1H), 7.88 (br s, ΖΆ), 8.44 (t， J= 5.8 Hz， 1H)， 9.53 (s, 1H). 実施例 65 (化合物 65)
実施例 18の工程 18— 1に準じて、 化合物 B 3を EDCI及び HOBtの存在下、 2 - （アミノエチル） -1-メチルピロ一ルと反応させた後、 実施例 18の工程 18 —2に準じて、 炭酸カリウムで 3位を脱保護し、 化合物 65の脱スルファモイ ル体を得た。次いで、実施例 1の工程 1一 2に準じて、化合物 65の脱スルファ モイル体を 2,6-ジ- -ブチル-4-メチルビリジンの存在下、塩化スルファモイ ルでスルファモイル化し、 化合物 65を得た。
FAB-MS m/z 484 [Μ+Η]+; - NMR (DMS0- )d(ppm): 0.92 (s, 3H), 1.40-1.57 (m, 5H), 1.88 (m, 1H), 2.08 (m， 1H), 2.31 (m, 4H)5 2.75 (m, 2H)5 2.87 (m, 2H), 3.45 (m5 2H)5 3.69 (s, 3H)3 5.91 (t, J: 4.0 Hz, 1H)， 6.36 (s, 1H), 6.49 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H)5 7.01 (d， J: 8.6 Hz, 1H), 7.32 (m, 4H)5 7.88 (brs, 1H), 7.95 (t, J= 5.6 Hz, 1H). 実施例 66 (化合物 66)
実施例 18の工程 18— 1に準じて、 化合物 B 3を EDCI及び HOBtの存在下、 1-(3-ァミノプロピル）イミダゾ一ルと反応させた後、 実施例 18の工程 18— 2に準じて、 炭酸カリウムで 3位を脱保護し、 化合物 66の脱スルファモイル 体を得た。 次いで、 実施例 5の工程 5— 2に準じて、 化合物 66の脱スルファ モイル体を水素化ナトリゥムの存在下、 塩 1 化し、 化合物 66を得た。
FAB-MS M/Z: 485 [M+H]+; ^-NMR (DMS0- )d(ppm): 0.92 (s, 3H)5 1.41-1.54 (m, 5H)， 1.86 (m， 3H), 2.05 (m, 1H)5 2.31 { , 4H), 2.86 (m， 2H)3 3.07 (m， 2H), 3.96 (t, J二 6.8 Hz, 1H)， 6.38 (s, 3H), 6.89 (s, 1H)， 6.97 (s, 1H)， 7.01 (d, J: 8.6 Hz, 1H), 7.19 (s， 1H), 7.33 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.64 (s， 1H)5 7.84 (t3 J= 5.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 2H)， 8.31 (s, 1H). 実施例 67 (化合物 67)
実施例 4の工程 4— 3に準じて、化合物 B 3の酸塩化物を 1- (3-ァミノプロピ ル）- 2-ピロリジノンと反応させた後、 ナトリウムメ トキシド （28% メタノール 溶液)で 3位を脱保護し、 化合物 67の脱スルファモイル体を得た。 次いで、 実 施例 5の工程 5— 2に準じて、 化合物 67の脱スルファモイル体を水素化ナト リウムの存在下、 塩化スルファモイルでスルファモイル化し、 化合物 67を得 た。 '
ESI-MS m/z: 502 [M+H]+; ^-NMR (DMS0- )(5(ppm): 0.92 (s, 3H), 1.45-1.63 (m, 7H), 1.89-2.10 (m, 4H)， 2.19-2.37 (m， 6H)， 2.86 (m, 2H)5 3.06 (m, 2H)， 3.18 (m5 2H), 3.27 (m, 2H), 6.37 (d， J= 1.4 Hz, 1H)， 6.97 (d, J: 2.3 Hz, 1H)5 7.01 (dd, J= 2.6, 8.3 Hz, 1H), 7.33 (d， J= 8.6 Hz, 1H), 7.73 (br， 1H), 7.88 (br, 2H). 実施例 68 (化合物 68)
実施例 6の工程 6— 1に準じて、 化合物 B 3の酸塩化物をトリェチルァミン の存在下、 ίΗ2-ピリジルメチル）ヒドロキシルァミン塩酸塩と反応させた後、 実施例 4の工程 4一 3に準じて、 ナトリウムメトキシド （28% メタノール溶液） で 3位を脱保護し、 化合物 68の脱スルファモイル体を得た。 次いで、 実施例 5の工程 5— 2に準じて、 化合物 68の脱スルファモイル体を水素化ナトリウ ムの存在下、 塩化スルファモイルでスルファモイル化し、 化合物 68を得た。
ESI-MS 484 [Μ+Η]+; NMR (DMS0- )(5(ppm): 0.92 (s, 3H)3 1.32-1.58 (m, 5H)3 1.89 (m5 1H)， 2.07 (m， 1H), 2.15-2.42 (m， 4H)5 2.85 (m, 2H), 4.91 (s5 2H), 6.31 (s， 1H)3 6.97 (d, J= 2.6 Hz， 1H)， 7.02 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.31-7.38 (in, 2H)， 7.57 (d, J: 7.9 Hz, 1H), 7.79-7.94 (m, 4H), 8.54 (d, J= 4.6 Hz, 1H). 実施例 69 (化合物 69 )
実施例 4の工程 4— 3に準じて、 化合物 B 3の酸塩化物を 2-ピリジルヒドラ ジンと反応させた後、 ナトリウムメトキシド （28% メタノール溶液)で 3位を脱 保護し、 化合物 69の脱スルファモイル体を得た。 次いで、 実施例 1の工程 1 一 2に準じて、化合物 69の脱スルファモイル体を 2,6-ジ- /^-ブチル-4-メチ ルビリジンの存在下、 塩化スルファモイルでスルファモイル化し、 化合物 69 を得た。
ESI-MS
Figure imgf000086_0001
( ρ ): 0.94 (s， 3H)， 1.40-1.67 (m, 5H)5 1.90 (m, 1H), 2.13 (m， 1H)3 2.23-2.37 (m, 4H), 2.87 (m, 2H), 6.54 (d， J: 8.3 Hz, 1H)， 6.60 (s, 1H)， 6.68 (m， 1H)， 6.98 (s, 1H), 7.01 (d, J二 8.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.88 (br, 2H)5 8.05 (d5 J= 3.9 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 9.73 (s, 1H). 実施例 70 (化合物 70 )
工程 70— 1
実施例 64の工程 64— 1に準じて、 化合物 B 3の酸塩化物 （実施例 4のェ 程 4一 3により調製した）をトリェチルァミンの存在下、 2- (メチルスルホニル） エタノールと反応させ、 化合物 B 1 1を得た。
工程 70— 2
水素化ナトリウム （6 mg, 0.1 mmol5 60%油性）を無水 THF (0.4 mL) に懸濁し、 氷冷下、 2- (メチルスルホニル）エタノール （23 mg， 0.18 mmol) を加え、 同温 度で 1.5時間攪拌した。反応液に THF(0.4mL) に溶解した化合物 B 1 1 (21 mg, 0.046 mmol) を加え、 同温度で 40分間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチ ルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー （クロ 口ホルム/メタノール = 20:1) で精製し、 化合物 70の脱スルファモイル体 （6 mg, 収率 31%) を得た。
工程 70 - 3
実施例 1の工程 1—2に準じて、 化合物 70の脱スルファモイル体を 2, 6-ジ - ieri -プチル- 4-メチルピリジンの存在下、 塩ィ匕スルファモイルでスルファモイ ル化し、 化合物 70を得た。
Ή -舰 (DMS0-4)(5(ppm): 0.89 (s， 3H)， 1.41-1.65 (m3 5H), 1.88 (m， 1H), 2.13 (m, 1H)3 2.29-2.40 (m, 4H)， 2.85 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.55 (t, J 二 5.8 Hz, 2H), 4.44 (t, J= 5.8 Hz, 2H)5 6.83 (br s, 1H), 6.97 (br s, 1H), 7.01 (d， J= 8.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J: 8.6 Hz， 1H)， 7.88 (br s， 2H). 実施例 71 (化合物 7 1) ,
実施例 64の工程 64— 1に準じて、 化合物 Β 3の酸塩化物をトリェチルァ ミンの存在下、 ジエチレングリコールモノメチルェ一テルと反応させた後、 実 施例 70の工程 70一 2に準じて、 ジエチレングリコールモノメチルエーテル 及び水素化ナトリウムで 3位を脱保護し、 化合物 7 1の脱スルファモイル体を 得た。 次いで、 実施例 1の工程 1—2に準じて、 化合物 71め脱スルファモイ ル体を 2,6-ジ- έ -プチル- 4-メチルピリジンの存在下、塩化スルファモイルで スルファモイル化し、 化合物 71を得た。
ESI-MS E/Z: 480 [M+H]+ ¾-NMR (DMS0~ )5 (ppm): 0.89 (s， 3H)， 1.38-1.70 (m, 5H), 1.89 (m， 1H)， 2.12 (m, 1H), 2.34 (m, 4H), 2.87 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.64 (t, J= 4.8 Hz, 2H)5 4.19 (t, J = 4.6 Hz, 2H)， 6.78 (br s, 1H), 6.98 (d, J= 2.6 Hz, 1H)3 7.02 (dd, J= 2.5, 8.4 Hz, 1H)， 7.34 (d, J= 8.6 Hz, 1H)， 7.89 (br s, 2H). 実施例 72 (化合物 72 )
実施例 64の工程 64— 1に準じて、 化合物 B 3の酸塩化物をトリェチルァ ミンの存在下、 テトラヒドロ- 4 ピラン- 4 -オールと反応させた後、 実施例 70 の工程 70— 2に準じて、 テトラヒドロ- 4 ビラン- 4 -オール及び水素化ナトリ ゥムで 3位を脱保護し、 化合物 72の脱スルファモイル体を得た。 次いで、 実 施例 1の工程 1— 2に準じて、 化合物 7 2の脱スルファモイル体を 2,6-ジ- tert-ブチル -4-メチルピリジンの存在下、 塩化スルファモイルでスルファモイ ル化し、 化合物 72を得た。
ESI-MS m/z: 462 [M+H]+; ¾- NMR (DMS0- )5(ppm): 0.91 (s， 3H), 1.38-1.71 (m， 7H), 1.89 (m5 3H), 2.12 (m, 1H), 2.34 (m， 4H), 2.87 (m5 2H), 3.51 (m， 2H), 3.79 (m, 2H)， 4.96 (m, 1H), 6.81 (br s, 1H), 6.98 (br s, 1H)， 7.02 (br d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.89 (br s, 2H). 実施例 73 (化合物 73)
化合物 1 (425 mg, 0.987 mmol) をエタノール （20 mL) に溶解し、 10% パラ ジゥム -炭素 （28 mg, 50%含水） を加え、 水素雰囲気下、 室温で 14時間攪拌し た。 反応液をセライ ト上でろ過し、 ろ液を濃縮した。 得られた残渣をェタノ一 ル （50 mL) でトリチユレ一シヨンし、 化合物 73 (177 mg, 収率 41%) を得 τこ。
ESI-MS m/z: 433 [M+H]+; ¾- NMR (DMSO- 4)S(ppm): 0.67 (s, 3H), 1.20-1.92 (m, 14H), 2.00-2.36 (m, 3H)3 2.66 (t, J二 8.6 Hz, 1H)5 2.76-2.90 (m， 2H), 3.20-3.60 (in, 4H), 6.95 (d, J= 2.6 Hz, 1H)， 7.00 (dd, J= 2.6, 8.6 Hz, 1H)， 7.31 (d3 J= 8.6 Hz, 1H), 7.83 (br s， 2H). 実施例 74 (化合物 74) 実施例 73に準じて、 化合物 13の接触還元により、 化合物 74を得た。 FAB-MS 450 [M+H]+ ¾-NMR (DMSO- 4)<5 (ppm): 0.59 (s， 3H)， 1.24-1.48 ( 3 6H), 1.70 (m, 2H)， 1.88 (m, 2H)， 2.03-2.38 (m, 11H)， 2.83 (m, 2H), 3.08 ( , 2H), 3.27 (m, 1H)3 6.96 (d， J= 2.3 Hz, 1H), 7.01 (dd， J二 2.6， 8.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J二 8.6 Hz， 1H)， 7.38 (br, 1H)， 7.88 (br, 2H). 実施例 75 (化合物 75 )
実施例 73に準じて、 化合物 17の接触還元により、 化合物 75を得た。 FAB-MS m/z 464 [Μ+Η]+; ¾- NMR (MSO- 4)5 (ppm): 0.59 (s, 3H)5 1.29-1.49 (m, 6H), 1.71 (m， 2H)3 1.80 (s， 3H)， 1.84 (m, 2H)5 2.06 (m， 1H), 2.19 (m, 2H)3 2.33 (m， 1H)5 2.83 (m, 2H), 3.02-3.11 (m, 3H)， 3.21 (m, 1H), 6.96 (d, J: 2.3 Hz, 1H)， 7.01 (dd, J= 2.6, 8.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.53 (br, 1H), 7.88 (br, 3H). 実施例 76 (化合物 76)
実施例 73に準じて、 化合物 18の接触還元により、 化合物 76を得た。 FAB-MS m/z 437 [M+H]+; ¾-醒（DMS0- 4)5 (ppm): 0.59 (s, 3H)， 1.30 (m,
5H)3 1.42-1.89 (m, 4H)5 2.27 (m, 4H), 2.83 (m, 2H), 3.24 (s， 3H), 3.35 (m,
4H), 6.96 (d， J= 2.3 Hz, 1H), 7.01 (dd, J= 2.6, 8.6 Hz, 2H)， 7.34 (d,
J: 8.6 Hz, 2H), 7.50 (m， 1H), 7.87 (br, 2H). 実施例 7 7 (化合物 77)
実施例 73に準じて、 化合物 22の接触還元により、 化合物 77を得た。 FAB-MS m/z: 451 [M+H]+; ¾-腿（MS0- 4) (PPm): 0.59 (s， 3H), 1.24-1.54 (m， 9H)， 1,67 (m， 2H)， 1.86 (m， 2H)， 2.05-2.34 (m， 4H), 2.82 (br, 2H), 2.92 (m， 2H)3 3.18 (m， 2H)， 4.40 (br3 1H), 6.96 (br s， 1H)， 7.00 (d， J= 8.6 Hz, 2H), 7.34 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.48 (t， J: 5.3 Hz, 1H), 7.84 (br, 2H). 実施例 78 (化合物 78)
実施例 73に準じて、 化合物 29の接触還元により、 化合物 78を得た。 FAB-MS m/z: 493 [Μ+Η]+; NMR (CDCl3)(5(ppm): 0.70 (s， 3H), 0.92 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.96 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 1.26-1.54 (m， 6H), 1.82-1.94 (m， 3H)3 2.09-2.30 (m, 6H)， 2.88 (m, 2H)， 3.75 (s， 3H), 4.62 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 5.82 (d, J: 8.2 Hz, 1H), 7.04 (br s, 1H)3 7.07 (br d, J= 8.9 Hz, 1H)5 7.29 (d, J二 8.9 Hz， 1H). 実施例 79 (化合物 79 )
実施例 73に準じて、 化合物 33の接触還元により、 化合物 79を得た。 FAB-MS 491 [M+H]+ ¾-NMR (CDCl3)5(ppm): 0.78 (s, 3H)5 1.39-1.58 (m, 9H), 1.81-1.96 (m, 4H)3 2.10-2.28 (m, 4H), 2.66 (t, J= 9.6 Hz, 1H), 2.87 (in， 2H)5 3.65-3.71 ( , 2H)5 3.72 (s， 3H)3 4.51 (m， 1H), 5.04 (s， 2H)5 7.04 (br s， 1H)5 7.07 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 8.9 Hz, 1H). 実施例 80 (化合物 80)
実施例 73に準じて、 化合物 38の接触還元により、 化合物 80を得た。 FAB-MS 456 [M+H〕+; ¾- NMR (DMS0-4)<5(ppm): 0.67 (s， 3H)， 1.26-1.50 (m， 5H)， 1.65-1.93 (m， 5H)， 2.07-2.42 (m， 3H), 2.70 (m， 1H)， 2.83 (m， 2H)， 6.96 (d， J= 2.3 Hz, 1H)， 7.01 (dd, J= 2.3， 8.6 Hz, 1H)， 7.08 (dd, J二 4.5, 7.5 Hz, 1H)， 7.35 (d， J= 8.6 Hz, 1H)， 7.76 (dd， J= 7.5， 8.6 Hz, 1H)， 7.88 (s, 2H)， 8.10 (d3 J= 8.6 Hz, 1H), 8.30 (dd， J: 0.7， 4.5 Hz, 1H)， 10.08 (s, 1H). 実施例 81 (化合物 81)
工程 81-1
ケミシェ 'ベリヒテ （ChemischeBerichte)、 111 卷、 3094 ページ （1978年） に記載の方法に従って得られるェチル [17(20)E]- 3 -メ トキシ- 19-ノルプレグ ナ- 1,3, 5(10), 17(20)-テトラエン -21-ォェ一ト (化合物 B 12 , 382 mg, 1.08 蘭 ol) をェ夕ノ一ル （10 mL).に溶解し、 1.0 mol/L水酸化リチウム水溶液 （10 mL) を加え、 1時間加熱還流した。反応液に塩酸を加え、 生じた沈殿をろ取し、 化合物 B 13 (306 mg, 収率 93%) を得た。
工程 8 1— 2 '
化合物 B 13 (302 mg3 0.926麵 ol) をジクロロメタン （5 mL) に溶解し、 塩化ォキザリル （0.316 mL, 3.70雇 ol) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応 液を濃縮し、 得られた化合物 B 13の酸塩化物をジクロロメタン （5 iL) に溶 解し、 プロピルアミン （0.310 mL, 3.77蘭 ol) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ 口ホルム/メタノール = 50:1) で精製し、 化合物 B 14 (368 mg, 収率 100%) を得た。
工程 8 1 - 3
実施例 1の工程 1一 1に準じて、 化合物 B 14を三臭ィ匕ホウ素 （L0mol/Lの ジクロロメタン溶液） で処理した後、 実施例 1の工程 1—2に準じて、 塩化ス 化合物 81を得た。 ESI-MS 433 [M+H]+; ¾-ΝΜ (DMS0- )d(ppm): 0.79 (s, 3H)， 0.83 (t, J= 7.3 Hz， 3H)， 1.45-1.80 (m， 7H), 1.70-2.00 (m, 3H), 2.16-2.56 ( , 3H)， 2.70-2.90 (m， 4H)， 3.00 (dt, J= 5.6, 6.9 Hz, 2H), 5.56 (br s， 1H), 6.96 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.00 (dd, J二 2.3, 8.6 Hz, 1H)5 7.34 (d, J= 8.6 Hz, 1H)3 7.72 (br t, J= 5.6 Hz， 1H), 7.84 (br s, 2H). 実施例 82 (化合物 82)
工程 82 - 1
実施例 73に準じて、 化合物 B 12の接触還元により、 化合物 B 15を得た 後、 実施例 1の工程 1— 1に準じて、 三臭化ホウ素 （1.0mol/Lのジクロロメ夕 ン溶液） で 3位を脱保護し、 化合物 B 16 (270 mg, 収率 835 を得た。
工程 82— 2
化合物 B 1 6 (91 mg， 0.27顧 ol) をエタノール （5 mL) に溶解し、 1 mol/L 水酸化カリウム水溶液 （5 mL) を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応液に氷冷 下、 1 mol/L塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄 した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣 を分取薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム/メタノール = 40:1) で精製 し、 化合物 B 1 7 (58 mg, 収率 69%) を得た。
工程 82 - 3
実施例 1の工程 1一 2に準じて、化合物 B 17を 2,6-ジ- ari-ブチル -4-メチ ルビリジンの存在下、 塩化スルファモイルでスルファモイル化し、 化合物 82 を得た。
FAB-MS JB/Z: 394 [M+H]+; ¾-NMR (CD30D)5(ppm): 0.68 (s, 3H), 1.24-1.51 (m， 6H), 1.87-2.09 (m, 7H), 2.12 (dd, J: 9.6, 14.5 Hz, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.40 (dd, J= 4.9， 14.5 Hz, 1H)3 2.87 (m， ZH)5 7.00 (br s 1H), 7.03 (br d， J = 8.6 Hz, 1H)， 7.31 (d， J: 8.6 Hz, 1H). 実施例 83 (化合物 83)
実施例 5の工程 5— 2に準じて、 化合物 B 16を水素化ナトリウムの存在下、 塩ィ匕スルファモイルでスルファモイル化し、 化合物 83を得た。
FAB-MS m/z: 422 [M+H]+; JH-NMR (CD30D)d(ppm): 0.65 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.28-1.48 (m, 6H), 1.80-2.01 (m, 7H), 2.14 (dd, J= 9.2， 14.5 Hz, 1H)3 2.26 (m, 1H)5 2.39 (dd3 J= 5.0, 14.5 Hz, 1H), 2.85 (m, ZH)5 4.11 (q, J= 7.3 Hz, 2H), 7.01 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.03 (dd, J二 2.3, 8.3 Hz, 1H)5 7.29 (d， J= 8.3 Hz, 1H). 実施例 84 (化合物 84)
工程 84 - 1
化合物 B 1 7 (17 mgJ 0.555mmol)、ェチルァミン塩酸塩 （194fflg， 2.38纖 ol)、 -ヒドロキシスクシンイ ミ ド （149 mg, 1.29 顧 ol) 及びトリェチルァミン (0.500 ml, 3.59扁 ol) をジクロロメタン （5 ml) に溶解し、 EDCI (250 mg, 1.30 腿 ol) を加え、 室温で 5時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 有機層を 飽和塩化アンモニゥム水溶液、 lmol/L塩酸、 次いで飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣を分取薄層 クロマトグラフィー （クロ口ホルム/メタノール = 20:1) で精製し、 化合物 8 4の脱スルファモイル体 （36 mg, 収率 19%) を得た。
工程 84— 2
実施例 1の工程 1一 2に準じて、 化合物 84の脱スルファモイル体を 2, 6 -ジ -ie -プチル- 4-メチルピリジンの存在下、 塩化スルファモイルでスルファモイ ル化し、 化合物 84を得た。
FAB-MS m/z: 421 [M+H]+; ¾-NMR (CDCl3)(5(ppm): 0.63 (s， 3H)， 1.15 (t3 J = 6.9 Hz, 3H), 1.21-1.49 (m, 6H)， 1.81-2.04 (m, 7H), 2.20-2.26 (m, 3H)5 2.86 (m， 2H), 3.28 (m, 2H)， 5.83 (br s, 2H), 7.03 (br s， 1H), 7.06 (br d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 8.9 Hz, 1H). 実施例 85 (化合物 85)
実施例 84の工程 84— 1に準じて、 化合物 B 17を ^ヒドロキシスクシン イミ ド、 トリェチルァミン及び EDCIの存在下、 プロピルァミンと反応させ、 ィ匕 合物 85の脱スルファモイル体を得た。 次いで、 実施例 1の工程 1一 2に準じ て、化合物 85の脱スルファモイル体を 2，6-ジ- ier プチル- 4-メチルビリジン の存在下、 塩化スルファモイルでスルファモイル化し、 化合物 85を得た。
FAB-MS m/z: 435 [Μ+Η]+; Ή- NMR (CDC13) 5 (ppm)： 0.64 (s, 3H)， 0.93 (t, J 二 7.3 Hz, 3H), 1.02-1.40 (m， 6H), 1.53 (m， 2H)， 1.60-1.96 (m， 7H), 2.01-2.32 (m， 3H), 2.87 (m, 2H), 3.17 (m， 2H)， 6.80 (br s, 2H)， 7.03 (br s， 1H)， 7.06 (br d, J= 8.6 Hz, 1H)， 7.29 (d, J二 8.6 Hz, 1H). 実施例 86 (化合物 86)
実施例 8 の工程 84— 1に準じて、 化合物 B 17を -ヒドロキシスクシン イミ ド、 トリェチルァミン及び EDCIの存在下、 ジメチルァミンと反応させ、 化 合物 86の脱スルファモイル体を得た。 次いで、 実施例 1の工程 1—2に準じ て、化合物 86の脱スルファモイル体を 2,6-ジ- iari-プチル- 4-メチルビリジン の存在下、 塩化スルファモイルでスルファモイル化し、 化合物 86を得た。 FAB-MS M/Z: 421 [M+H]+; ¾-NMR (CDCl3)(J(ppm): 0.66 (s, 3H)3 1.25-1.59 (m， 7H), 1.81-2.04 (m， 6H), 2.14 (m, IH), 2.28 (m5 IH), 2.44 (dd, J= 3.6, 14.8 Hz, 1H)5 2.87 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 4.99 (s, 2H)5 7.03 (br s, IH), 7.07 (br d, J = 8.6 Hz, IH), 7.30 (d， J = 8.6 Hz, IH). 実施例 87 (化合物 87 )
実施例 84の工程 84— 1に準じて、 化合物 B 17を ^ヒドロキシスクシン イミ ド、 トリェチルァミン及び EDCIの存在下、 ピロリジンと反応させ、 化合物 87の脱スルファモイル体を得た。 次いで、 実施例 1の工程 1一 2に準じて、 化合物 87の脱スルファモイル体を 2，6-ジ- teW-ブチル - 4-メチ /レビリジンの 存在下、 塩化スルファモイルでスルファモイル化し、 化合物 87を得た。
FAB-MS m/z: 447 [M+H]+; - NMR (CDC13)(5 (ppm): 0.65 (s, 3H)， 1.21-1.50 (m3 6H), 1.80-2.29 (m, 13H), 2.38 (dd, J= 3.6, 14.5 Hz, 1H)3 2.86 (m, 2H)5 3.46 (m, 4H), 5.16 (s, 2H)， 7.04 (br d， J= 2.3 Hz, IH), 7.07 (dd, J= 2.3， 8.6 Hz, IH), 7.29 (d, J= 8.6 Hz, IH). 実施例 88 (化合物 88)
実施例 84の工程 84— 1に準じて、 化合物 B 17を ^ヒドロキシスクシン イミ ド、 トリェチルァミン及び EDCIの存在下、 モルホリンと反応させ、 化合物 88の脱スルファモイル体を得た。 次いで、 実施例 1の工程 1一 2に準じて、 化合物 88の脱スルファモイル体を 2,6-ジ -ieri-ブチル -4-メチルピリジンの 存在下、 塩化スルファモイルでスルファモイル化し、 化合物 88を得た。
FAB-MS m/z: 463 [M+H]+ -NMR (CDCl3)d(ppm): 0.67 (s， 3H)， 1.21-1.52 (m, 6H)， 1.83-2.31 (m, 9H)， 2.44 (dd, J= 4.0, 14.8 Hz, 1H)， 2.87 (m， 2E), 3.49 (m, 2H), 3.64 (m, 2H)5 3.68 (m, 4H), 5.03 (s， 2H)， 7.03 (br s, IH), 7.07 (br d, J= 8.2 Hz, 1H)， 7.30 (d, J= 8.2 Hz, IH). 実施例 89 (化合物 89)
工程 89 - 1
ザ ·ジャーナル ·ォブ ·オーガ二ヅク 'ケミストリー (The Journal of Organic Chemistry), 59卷、 6683 ページ（1994年）に記載の方法に従って得られる 17 - シァノ -3-ヒドロキシエストラ-; 1,3，5(10),16-テトラエン 3-メタンスルホネー ト （化合物 B 185 200 mg, 0.559 mmol) を THF (6 mL) に溶解し、 水素化ジィ ソブチルアルミニウム （0.9 mL, 0.8 mmol, 0.9 mol/L の /? "へキサン溶液） を 加え、 氷冷下、 1.8時間攪拌した。 反応液に 5%硫酸を加え、 酢酸ェチルで抽出 し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧 下溶媒を留去し、 得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム/ アセトン = 60:1) で精製し、 化合物 B 19 (96 mg) を得た。
ESI-MS M/Z 361 [Μ+Η]+ Ή- MR (CDCl3)(5(ppm): 0.94 (s, 3H)， 1.39-2.54 (m， 8H), 2.92 (in, 1H), 3.13 (s, 3H), 6.84 (m， 1H)5 7.03 (dd, J: 2.6, 8.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 9.75 (s， 1H).
工程 89— 2
化合物 B 19 (96 mg) をメタノール （4 mL) に溶解し、 酢酸 （0.1 mL)、 モ ルホリン （0.146 mL, 1.68 mmol) 及びトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (355 mg, 1.68 mmol) を加え、 室温で 12.7時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィ一 (クロ口ホルム/アセトン =20:1) で精製し、 化合物 B 20 (41 mg, 収率 17%) を得た。
ESI-MS m/z: 432 [M+H]+; ¾-NMR (CDCl3)d(ppm): 0.84 (s, 3H), 1.40-1.68 (m, 5H), 1.96 (m3 2H)5 2.15-2.38 (m, 4H), 2.44 (m, 4H), 2.88 (m, 2H), 2.94 (d, J= 14.5 Hz, 1H), 3.01 (d5 J= 14.5 Hz, 1H)， 3.12 (s， 3H), 3.71 (m， 4H)5 5.53 (d, J= 1.3 Hz, 1H)3 6.99 (d, J= 2.3 Hz, 1H)， 7.03 (dd, J= 2.6， 8.3 Hz, 1H)5 7.30 (d, J= 8.6 Hz, 1H).
工程 89— 3
化合物 B 20 (40 mg, 0.093 mmol) をメ夕ノ一ル （2.4mL) に溶解し、 6mol/L 水酸化ナトリウム水溶液 （0.3 mL) を加え、 60 °Cで 2.8時間攪拌した。 反応液 に水および 0.5 mol/L塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩 水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 得ら れた残渣を分取薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム/メタノール二 15:1) で精製し、 化合物 89の脱スルファモイル体 （27 mg， 収率 845 を得た。
工程 89 - 4
実施例 1の工程 1—2に準じて、 化合物 89の脱スルファモイル体を 2，6-ジ - tert-プチル- 4-メチルビリジンの存在下、 塩ィ匕スルファモイルでスルファモイ ル化し、 化合物 89を得た。
ESI-MS m/z: 433 [M+H]+; ¾-NMR (DMSO- 4) (PPm): 0.81 (s, 3H)， 1.39-1.56 (m, 5H), 1.88 (m, 3H)3 2.13 (m, 1H), 2.34 (m， 6H), 2.86 (m, 2H)， 2.88 (t, J= 13.5 Hz, 1H), 2.97 (t, J= 13.5 Hz, 1H)， 3.32 (s, 3H), 3.56. (m, 4H)3 5.51 (br s, 1H)， 6.97 (d, J= 2.3 Hz, 1H)3 7.02 (dd, J= 2.5, 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 8.6 Hz, 1H)， 7.88 (br s, 2H). 実施例 90 (化合物 90) 工程 90 - 1
化合物 B 2 (150 mg, 0.337雇 ol) を THF (6mL) に溶解し、 ジクロロビス（ト リフエニルホスフィン）パラジウム（Π)(24 mg, 0.034醒 ol)、 ジェチル （3 -ピ リジル）ボラン （74 mg, 0.51腿 ol) 及び 1 mol/L炭酸ナトリウム水溶液 （2 mL) を加え、 アルゴン雰囲気下、 80 °Cで 1.8時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢 酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー (クロ口ホルム/メタノール = 100:1) で精製し、 化合物 B 2 1 (95 mg, 収率 75%) を得た。
ESI-MS m/z 374 [M+H]+; Ή-NMR (CDCl3)5(ppm): 1.03 (s, 3H), 1.40-1.86 (m, 5H)， 1.97 (m， 1H)， 2.14 (m， 1H)， 2.41 (m， 4H)， 2.92 (m, 2H)， 6.02 (br s, 1H), 6.82 (s， 1H)， 6.84 (dd， J= 2.6， 8.3 Hz, 1H)， 7.22 (dd， J= 5.0, 7.9 Hz, 1H)， 7.27 (d, J: 7.9 Hz, 1H), 7.67 (ddd, J= 1.7, 2.0, 7.9 Hz, 1H), 8.47 (dd, J= 1.5, 4.8 Hz, 1H), 8.65 (d, J= 2.3 Hz, 1H).
工程 90 - 2
実施例 18の工程 18— 2に準じて、 化合物 B 2 1を炭酸力リゥムで処理し た後、 実施例 1の工程 1一 2に準じて、 2,6-ジ- έ ブチル- 4-メチルビリジン の存在下、 塩化スルファモイルでスルファモイル化し、 化合物 90を得た。
ESI-MS m/z: 411 [M+H]+; ^- MR (DMS0-4)5(ppm): 1.02 (s， 3H), 1.45-1.77 n， 5H)， 1.93 (m, 1H), 2.14 (m, 2H), 2.36 (m， 3H)， 2.88 (m, 2H)5 6.16 (br s, IE), 6.99 (br s, 1H), 7.03 (dd5 J= Z.O, 8.6 Hz, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.80 (br d, J= 7.9 Hz, 1H)， 7.89 (br s， 2H)， 8.45 (br d， J= 5.0 Hz, 1H), '8.62 (d, J: 2.0 Hz, 1H). 実施例 91 (化合物 91)
工程 91— 1
化合物 B 3 (406 mg, 1.19翻 ol) をェ一テル （6 mL) に溶解し、 - 78°Cでメ チルリチウム （7.0 mL, 7.2腿 ol, 1.03 mol/Lのエーテル溶液） を加え、 氷冷 下、 1.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アン乇ニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （クロ qホルム） で精製した後、 エタノール及び水の混合溶媒で再結晶 し、 化合物 9 1の脱スルファモイル体 （23 mg, 収率 67。） を得た。
¾-NMR (CDCl3)^(ppm): 0.99 (s, 3H), 1.43 (s, 6H)， 1.46-1.72 (m, 4H)51.78 (m, 1H)， 1.85-2.00 (m, 2H), 2.09-2.40 (m， 4H), 2.75-2.96 (m， 2H), 4.90 (br, 1H)， 5.65 (t, J= 1.5 Hz, 1H), 6.57 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 6.62 (dd， J: 2.6, 8.6 Hz, IH), 7.14 (d5 J= 8.6 Hz, IH).
工程 9 1一 2
実施例 1の工程 1一 2に準じて、 化合物 9 1の脱スルファモイル体を 2，6 -ジ - ieri-プチル- 4-メチルピリジンの存在下、 塩化スルファモイルでスルファモイ ル化し、 化合物 9 1を得た。
ESI-MS m/z'. 374 [M- 0H]+; !H-NM (CDC13)(J (ppm): 0.99 (s, 3H)， 1.429 (s, 3H)， 1.432 (s， 3H)5 1.15-2.08 (m， 7H), 2.10-2.43 (m, 4H), 2.91 (m3 2H), 4.97 (s, 2H), 5.66 (d， J二 1.7 Hz, IH), 7.05 (s， IH), 7.08 (d, J: 8.6 Hz, IH), 7.30 (d5 J= 8.6 Hz, IH). 実施例 92 (化合物 92)
工程 92 - 1
実施例 4の工程 4一 3で得られる化合物 B 3 (503 mg, 1.48蘭 ol) の酸塩化 物を THF (10 mL) に溶解し、 28% アンモニア水 （3.0 mL) を加え、 室温で 23.5 時間攪拌した。 反応液にメタノール及び 1 mol/L塩酸を加え、 生じた沈殿をろ 取した後、 減圧下乾燥し、 化合物 B 22を得た。
ESI-MS m/z: 298 [M+H]+; -NMR (DMSO- 4)3(ppm): 0.89 (s, 3H), 1.22-1.61 (m, 5H), 1.83 (m， IH), 2.02 (m, IH), 2.08-2.39 (m， 4H)， 2.63-2.87 {m, 2H)， 6.44 (s， 2H)， 6.51 (d, J= 8.6 Hz, 1H)， 6.73 (s, IH), 7.03 (d, J= 8.6 Hz, 1H)， 7.23 (s, IH), 9.00 (m, IH).
工程 92-2
化合物 B 22 (134 mg, 0.451蘭 ol) を DMF (3 mL) に溶解し、 クロロアセト ン （0.430 mL, 5.40蘭 ol) を加え、 100°Cで 7.5 時間攪拌した。 反応液にさら にクロロアセトン （0.430 mL, 5.40腿 ol) を加え、 同温度で 3時間攪拌した。 反応液を濃縮し、 分取薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム/メタノール 40:1) で精製し、 化合物 92の脱スルファモイル体 （96 m , 収率 63 ) を得た c
ESI-MS m/z: 336 [M+H]+ ¾- NMR (DMS0-4)5(ppm): 0.94 (s, 3H), 1.30-1.77 (m, 5H), 1.87 (m， 1H)5 2.10 (s, 3H), 2.06-2.27 (m, 2H)， 2.27-2.43 (m3 2H), 2.48-2.59 (m, IH), 2.68-2.84 (m3 2H)， 6.46 (s, IH), 6.49 (s, IH), 6.52 (d, J二 8.6 Hz, 1H)3 7.05 (d, J= 8.6 Hz, IH), 7.72 (s, IH), 9.02 (s, IH). 工程 92— 3
実施例 1の工程 1― 2に準じて、 化合物 92の脱スルファモイル体を塩化ス ルファモイルでスルファモイル化し、 化合物 92を得た。
APCI-MS m/z: 415 [M+H]+; ¾-NMR (DMS0- 4) (PPm): 0.95 (s, 3H), 1.35-1.79 (m, 5H)3 1.92 (m， IH), 2.10 (s, 3H)， 2.16 (m, 1H)3 2.25-2.47 (m, 3H)， 2.54 (m, IH), 2,88 (m， 2H)， 6.50 (s， IH), 6.99 (s， IH), 7.03 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.89 (s, 2H). 実施例 93 (化合物 93 )
工程 93— 1
実施例 4の工程 4— 3で得られる化合物 B 3の酸塩ィ匕物 （403 mg, 1.12 mmol) を THF (12 mL) に溶解し、 参考例 5で得られるイソプロピル- (2-メ トキシメ ト キシ- 1-メチルェチル）ァミン （722 mg, 1.12顧 ol)、 トリェチルァミン （0.187 mL, 1.34 fflfflol) 及び AP (164 mg, 1.34腿 ol) を加え、 室温で 9.5時間攪拌 した後、 60 °Cで 14.5 時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下 溶媒を留去した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム/ メタノール = 40:1) で精製し、 化合物 B 23 (332 mg, 収率 61%) を得た。
APCI-MS JR/Z: 484 [M+H]+; ¾-NMR (CDCl3)(5(ppm): 1.08 (s, 3H), 1.20-1.26 (br, 6H), 1.46 (br3 3H), 1.64 (br, 5H), 1.93 (br, 3H), 2.15 (br， 1H)5 2.28 (s, 3H), 2.33 (br, 3H), 2.91 (br, 2H), 3.36 (d， J= 2.5 Hz, 3H)， 3.78- 4.13 (br, 2H), 4.33 (br, 1H), 4.62 (d, J二 3.3 Hz, 2H)3 4.74 (m, 1H), 5.71 (s, 1H), 6.80 (s, 1H)， 6.83 (d, J: 8.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 2.8 Hz, 1H). 工程 93— 2
実施例 18の工程 18— 2に準じて、 化合物 B23を 炭酸カリウムで処理し て得られる化合物 93の脱スルファモイル体 （255 mg, 0.577 mmol) を DMAC (5.1 mL) に溶解し、 塩化スルファモイル （133 mg, 1.15 mmol) を加え、 室温 で 1.3 時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽 和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィ一（クロ口ホルム/メ夕ノール = 18:1) で精製し、 化合物 93 (287 mg, 収率 96%) を得た。
APCI-MS
Figure imgf000096_0001
521 [Μ+Η]+; Ή- MR (DMS0- )d(ppm) : 0.98 (s, 3H), 1.12 (br5 6H)5 1.32 (br3 3H)， 1.50 (br, 5H), 1.84 (br, 2H), 2.06 (br, 1H), 2.33 (br, 3H), Z.85 (br32H)， 3.26 (d， J= 2.0 Hz, 3H), 3.41 (br, 1H), 3.77 (br, 1H), 4.25 (br, 1H)， 4.56 (brs， 2H)， 4.67 (m, 1H)， 5.69 (s， 1H)， 6.98 (d, J: 2.3 Hz, 1H), 7.02 (dd, J= 2.5, 8.4 Hz, 1H), 7.32 (d， J= 8.6 Hz, 1H), 7.89 (s， 2H). 実施例 94 (化合物 94)
化合物 93 (146 mg, 0.280 mmol) をジクロロメタン （4.4 mL) に溶解し、 チォフエノール （0.144 mL, 1.40雇 ol) 及び三フヅ化ホウ素-ジェチルェ一テ ル錯体 (0.11 ml, 0.84 mmol) を加え、 室温で 1.3 時間攪拌した。 反応液に飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食 塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 得 られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム/メタノール - 15:1) で精製し、 化合物 94 (198 mg， 収率 885 を得た。 APCI-MS
Figure imgf000097_0001
475 [M - H]—; Ή- NMR (DMSO- 4)S(ppm): 0.98 (d, J= 1.7Hz, 3H)， 1.03-1.40 (br, 9H), 1.50 (m， 5H)， 1.85 (br, 2H)， 2.06 (br, 1H)， 2.32 (br, 3H)3 2.87 (br, 2H)3 3.22-3.64 (br， 2H), 4.23 (br, 1H), 4.75 (m， 1H)， 5.70 (brs, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.01 (dd， J= 2.33 8.6 Hz, IH), 7.32 (d, J= 8.6 Hz, 1H)， 7.88 (s, 2H). 実施例 95 (化合物 95 )
化合物 94 (60 mg, 0.13顧 ol) を溶解したアセトン溶液 （1 mL) を氷冷下、 ジヨーンズ (Jones)試薬 （酸化クロム（VI)-硫酸-アセ トン） （0.133 mL) を溶解 したアセトン溶液 （0.5mL) に加え、 同温度で 2時間撹拌した。 さらに、 ジョ一 ンズ試薬 （0.266 mL) を 2回に分けて加え、 24時間攪拌した。 次いで、 イソプ 口ピルアルコール （0.3 mL) を加え、 室温で 0.5 時間攪拌した。 反応液に水を 加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣を分取薄層クロマト グラフィ一 （クロ口ホルム/メタノール =12:1) で精製し、 化合物 95 (21 mg, 収率 33%) を得た。
APCI-MS M/Z: 489 [M-H]'; ¾-NMR (DMS0- )5(ppm): 0.86 (s， 3H)， 1.14-1.53 (m, 14H)5 1.87-2.23 (m， 2H), 2.15 (m, ΪΗ), 2.27-2.38 (m, 3H), 2.87 (br, 2H)5 3.93 (m, IH), 4.35 (br, IH), 5.73 (m, IH), 6.98 (s, IH), 7.01 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.33 (m, IH), 7.89 (brs, 2H), 11.96 (br, IH). 以下に、 実施例で用いられる化合物の合成法を記載する。
参考例 1 ： 2- (ieri-プチルジメチルシリルォキシ）ェチルァミン
エタノールァミン （2.00 g, 32.7顧 ol) を DMF(15mL) に溶解し、 イミダゾー ル （1.11 g， 16.4腿 ol) 及び ieri -プチルジメチルシリルクロリ ド （2.46 g， 16. 雇 ol) を加え、 室温で 12 時間攪拌した。 反応液に水、 次いで飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗 浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム/メタノール = 10:1) で精製し、 2-(£eri-プチルジメチルシリルォキシ）ェチルァミン （1.59 g, 収率 56%) を得た。
FAB-MS m/z: 176 [M+H]+; ¾-NMR (CDCl3)d(ppm): 0.07 (s, 6H), 0.90 (s， 9H)， 2.78 (t, J= 5.3 Hz, 2H), 3.63 (t， J= 5.3 Hz, 2H). 参考例 2 ： 4- ( έ ί -プチルジメチルシリルォキシ )- プチルァミン
参考例 1に準じて、 4-ァミノ- 1-ブ夕ノ一ルをイミダゾ一ルの存在下、 tert- プチルジメチルシリルクロリ ドと反応させ、 4-<
キシ） -卜プチルァミンを得た。 ^-NMR (GDCl3)(J(ppm): 0.09 (s， 6H), 0.91 (s, 9H), 1.58 (m, 4H)3 3.32 (q， J= 6.3 Hz, 2H), 3.64 (t， J: 5.8 Hz, 1H). 参考例 3 ： 2- ( 3-ァミノプロピル）ビラジン
工程 3— 1
ヨウ化銅 （146 mg, 0.768 mmol) をトリエチルァミン （2.5 mL) に溶解し、 ジクロロビス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（II) (180 mg, 0.256 mmol) を加え、 室温で 10分間攙拌した。反応液にヨウ化ピラジン （1.05 g， 5.12雇 ol) 及び i プロパルギルフ夕ルイミ ド （948mg, 5.12顧 ol) を溶解した THF溶液 （5 mL) 、 次いでトリェチルァミン （5mL) を加え、 加熱還流下、 1.5時間攪拌した c 反応液に 1 mol/L 塩酸を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下溶媒を留去した。 得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 2:1) で精製し、 - [3-(2 -ビラジニル）-2-プロピニル]フタルイミ ド （780 mg, 収率 58%) を得た。
腿 (CDCl3)5(ppm): 4.75 (s， 2H), 7.75-7.78 (m， 2H)， 7.88-7.93 (m, 2H), 8.48 (d， J= 2.6 Hz, 1H), 8.51 (dd, J= 1.7， 2.6 Hz, 1H)， 8.65 (d， J= 1.0 Hz, 1H).
工程 3 - 2
(2 -ビラジニル）-2-プロピニル]フタルイミ ド （780 mg, 2.96 mmol) を DMF (30 mL) に溶解し、 10% パラジウム-炭素 （500 mg, 50%含水） を加え、 水 素雰囲気下、 室温で 5.5 時間攪拌した。 反応液をセライ ト上でろ過した後、 ろ 液を濃縮し、 - [3-(2-ピラジニル）プロビル]フタルイミド （521 mg, 収率 66%) を得た。
腿 (CDCl3)<5(ppm): 2.19 (m， 2H)， 2.89 (t, J= 7.3 Hz, 2H)5 3.81 (t， J= 6.9 Hz, 2H)， 7.70-7.73 (m， 2H), 7.82-7.85 (m, 2H), 8.37 (s， 1H)， 8.46 (m, 2H).
工程 3— 3
iV~[3- (2-ビラジニル）プロピル]フ夕ルイミ ド （521 mg， 1.95 mmol) をクロ口 ホルム （15 mL) に溶解し、 無水ヒドラジン （1.5 mL) を加え、 室温で 20時間 攪拌した。 生じた沈殿をろ別した後、 ろ液を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した。減圧下溶媒を留去し、 2- (3-ァミノプロピル）ピラジン （240ing, 収 率 90%) を得た。
Ή-NMR (CDC13) (ppm): 1.43 (br, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.77 (t， J= 7.3 Hz, 2H)， 2.88 (t， J= 6.9 Hz, 2H), 8.40 (d5 J= 2.3 Hz, 1H), 8.48 (m， 2H). 参考例 4 ： 3- (アミノメチル）- 1，2，4-ォキサジァゾ一ル塩酸塩
工程 4一 1
フタルイミ ド （892 Dig, 6.01藤 ol) を DMF (10 mL) に溶解し、 3- (クロロメ チル） -1,2, 4-ォキサジァゾ一ル （713 g, 6.01舰 ol)、 炭酸セシウム （2.95 g， 9.02腿 ol) 及びヨウ化テトラプチルアンモニゥム （3.35 g, 8.02画 ol) を加 え、 室温で 2.5 時間攪拌した。 反応液に水を加え、 生じた沈殿をろ取した後、 減圧下乾燥し、 \Kl,2，4-ォキサジァ V—ル- 3-ィルメチル）フタルイミド （1.15 g, 収率 83%) を得た。
ESI-MS 176 [M+H]+; ¾-NMR (CDCl3)(5(ppm): 5.09 (s, 2H)37.77 (m, 2H)， 7.92 (m, 2H)3 8.68 (s, 1H).
工程 4一 2
-（1,2, 4-ォキサジァゾ一ル -3-ィルメチル）フ夕ルイミ ド （1.10 g, 4.78 難 ol) をクロ口ホルム （30mL) に溶解し、ヒドラジン ·1水和物 （0.812mL， 16.7 腿 ol) を加え、 室温で 4.5 時間攪拌した。 生じた沈殿をろ別し、 ろ液を濃縮し た後、 得られた残渣に酢酸ェチル （10 mL) を加え、 不溶物をろ別した。 得られ たろ液に 4 niol/L塩化水素一酢酸ェチル溶液 （2.65 mL) を加えた。 生じた沈殿 をろ取した後、 減圧下乾燥し、 3- (アミノメチル)- 1,2，4-ォキサジァゾ一ル塩酸 塩 （624 mg, 収率 96 ) を得た。
Ή -腿 (DMS0- )(^(ppm): 4.33 (s, 2H), 8.77 (br s, 3H)5 9.77 (s, 1H). 参考例 5 ：イソプロピル- (2-メ トキシメトキシ -1-メチルェチル）ァミン 工程 5— 1 ■
メチル 2-プロモプロピオナート （10.0g， 59.9腿 ol) をァセトニトリル （200 mL) に溶解し、 イソプロピルアミン （15.3 mL, 180顧 ol)、 炭酸カリウム （24.8 g， 180腿 ol) 及びべンジルトリェチル ンモニゥムクロリ ド （1.36 g, 5.99 顧 ol) を加え、 70 で 17時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 メチル 2- (イソプロピルァミノ）プロピオナート （6.70g, 収率 77%) を得た。
APCI-MS m/z: 146 [M+H]+; ¾-NMR (CDCl3)d(ppm): 1.02 (d, J= 6.3 Hz, 3H)5 1.05 (d, J= 6.3 Hz, 3H)， 1.29 (d3 J= 6.9 Hz, 3H)5 2.74 (m, 1H), 3.45 (q, J= 7.0 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H).
工程 5 - 2
水素化リチウムアルミニウム （911 mg, 24.0籠 ol) をエーテル （26 mL) に 懸濁し、 氷冷下、 メチル 2- (イソプロピルァミノ）プロピオナ一ト （2.32g， 16.0 聊 ol) を溶解したエーテル溶液 （20 mL) を滴下した。 反応液を徐々に室温まで 昇温しながら 2時間攪拌した後、硫酸ナトリウム ·10水和物 （8.76g， 27.2蘭 ol) を徐々に加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液をセライ トを用いてろ過した後、 ろ液を減圧下濃縮し、 2-イソプロピルァミノ-； I-プロパノール （1.56 g, 収率 83%) を得た。
APCI-MS jn/z: 118 [M+H]+; ¾-NMR (CDCl3)5(ppm): 1.02 (d， J= 6.1 Hz, 3H)， 1.03 (d, J= 6.4 Hz, 3H)， 1.08 (d, J: 6.3 Hz, 3H)， 2.84 (m， 1H)3 2.92 (m， 1H)， 3.16 (m, IE), 3.51 (m, 1H).
工程 5— 3
2 -イソプロピルァミノ- 1-プロパノール （1.23 g， 10.5 mol) を溶解した THF 溶液 （15mL) を氷冷下、 THF(9mL) に懸濁した水素化ナトリウム （ 504 mg， 0.29 誦 ol， 60%油性） に滴下し、 同温度で 15 分間攪拌した。 次いで、 クロロメチル メチルエーテル （1.20 mL， 15.8 mmol) を加え、 室温で 45分間攪袢した。 反応 液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去 し、 イソプロピル- (2-メ トキシメトキシ- 1-メチルェチル）ァミン （0.91 g, 収 率 54 ) を得た。
ΐ-Ν (CDCl3)d(ppm): 1.05 (d, J= 6.1 Hz, 3H), 1.06 (d, J= 5.3 Hz, 3H)， 1.08 (d， J: 5.3 Hz, 3H)， 2.94 (m， 2H)， 3.36 (s， 3H)， 3.38 (m， 1H)， 3.47 (m， 1H), 4.63 (s, 2H). 製剤例 1 (錠剤）
常法により、 次の組成からなる錠剤を作成する。
化合物 1 5 mg
乳糖 60 mg
馬鈴薯澱粉 30 mg
ポリビニルアルコール 2 mg
ステアリン酸マグネシウム 1 mg
タール色素 微量 製剤例 2 (顆粒剤）
常法により、 次の組成からなる顆粒剤を作成する。
化合物 7 5 mg
乳糖 280 mg 産業上の利用可能性
本発明により、 エストラ- 1,3,5(10)-トリェン誘導体またはその薬理的に許容 される塩を有効成分とするステロイ ドスルファタ一ゼ阻害剤が提供される。 ま た本発明により、 ステロイ ドスルファタ一ゼ阻害作用を有し、 ステロイ ドホル モン依存性の疾病の治療または予防に有用なエストラ- 1，3, 5(10)-トリェン誘 導体またはその薬理的に許容される塩が提供される。

Claims

請求の範囲
1. 式 （I )
Figure imgf000102_0001
<式中、 R1及び R2は同一または異なって、 水素または低級アルキルを表すか、 R1 及び が隣接する Nと一体となつて含窒素複素環基を形成するか、または R1及び が隣接する N- S020-C=C- R3-と一体となってォキサチアジンジォキシド環もしく はジヒドロォキサチアジンジォキシド環を形成し、
は水素を表すか、 R1及び R2と一体となってォキサチアジンジォキシド環または ジヒドロォキサチアジンジォキシド環を形成し、
E4は水素を表すか、 と一体となって結合を形成し、
は水素を表すか、 H4と一体となって結合を形成するか、 または Rsと一体となつ て二 CR7R8 [式中、 R7は水素または置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、 R8 は C0R9〔式中、 は水素、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非 置換の低級シクロアルキル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非 置換の複素璟基または 0R1Q (式中、 は置換もしくは非置換のァリールまたは置 換もしくは非置換の複素環基を表す） を表す〕、. X1皿11 R12 {式中、 R11及び R12は同 一または異なって水素、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非 置換の低級シクロアルキル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非 置換の複素璟基、 OR13 (式中、 R13は水素、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、 置換もしくは非置換のァリ一ルま たは置換もしくは非置換の複素環基を表す）または NR14R15〔式中、 R14及び R15は同 一または異なって水素、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非 置換の低級シクロアルキル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非 置換の複素璟基、 C0 16 (式中、 Ri6は水素、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、 置換もしくは非置換のァリールま たは置換もしくは非置換の複素環基を表す） または S02R17 (式中、 R17は置換もし くは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、 置換 もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す） を表 す〕 を表し、 X1は または C=Sを表す }、 CSR18 (式中、 R18は置換もしくは非置 換の複素環基を表す） 、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換 の複素環基、 GR19R20(OH) (式中、 R19及び R2flは同一または異なって水素、置換もし くは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、 置換 もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す） また は C R22 {式中、 R21は水素、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしく は非置換の低級シク口アルキル、 置換もしくは非置換のァリ一ルまたは置換も しくは非置換の複素環基を表し、 R22は置換もしくは非置換のァリール、 置換も しくは非置換の複素璟基または M2¾24〔式中、 I 及び R24は同一または異なって水 素、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級シクロア ルキル、 置換もしくは非置換のァリ一ル、置換もしくは非置換の複素環基、 X¾25 (式中、 R25は水素、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換 の低級シクロアルキル、 置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非 置換の複素環基を表し、 X2は C=0または C=Sを表す） 、 C02R26 (式中、 R26は置換も しくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、 置 換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す） 、 X3NR27R28 (式中、 R27及び R28は同一または異なって水素、 置換もしくは非置換の低 級アルキル、 置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、 置換もしくは非置換 のァリ一ルまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、 X3は C=0または OSを表 す） または S02I (式中、 H29はァミノ、 モノもしくはジ低級アルキルァミノ、 置 換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、 置換もしくは非置換のァリ一ルまたは置換もしくは非置換の複素璟基を表す） を表す〕 を表す } を表す]を形成し、
は、
1 ) シァノ、
2 ) ァミノ、
3 ) CHIPR31 [式中、 E311は水素または置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、 R31は COB32〔式中、 E32は水素、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしく は非置換の低級シクロアルキル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしく は非置換の複素環基または 3 (式中、 は水素、 置換もしくは非置換の低級ァ ルキル、 置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、 置換もしくは非置換のァ リールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す） を表す〕、 X4NR3¾35 {式中、 4及び R 35は同一または異なって水素、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置 換もしくは非置換の低級シク口アルキル、 置換もしくは非置換のァリ一ル、 置 換もしくは非置換の複素環基、 OR36 (式中、 R36は水素、 置換もしくは非置換の低 級アルキル、 置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、 置換もしくは非置換 のァリ一ルまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す） または M3 38〔式中、 及び IPは同一または異なって水素、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置 換もしくは非置換の低級シクロアルキル、 置換もしくは非置換のァリール、 置 換もしくは非置換の複素環基、 C0R39 (式中、 R39は水素、 置換もしくは非置換の 低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、 置換もしくは非置 換のァリ一ルまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）または S02R4fl (式中、 R4flは置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級シクロア ルキル、 置換もしくは非置換のァリ一ルまたは置換もしくは非置換の複素環基 を表す） を表す〕 を表し、 X4は C=0または C=Sを表す }、 CSR41 (式中、 R41は置換 もしくは非置換の複素環基を表す）、 CR4¾43(0H) (式中、 R42及び R43はそれぞれ前 記の R19及び R と同義である） または CHR4¾45 (式中、 R44及び R45はそれぞれ前記の R21及び R22と同義である） を表す]、
4 ) C0R53 [式中、 R53は置換低級アルキル、 置換低級シクロアルキル、 置換もし くは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の複素環基、 OR54 (式中、 β54は置換 低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、 置換もしくは非置 換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素璟基を表す） または NR5¾ "(式中、 it55は水素、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級シ クロアルキル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の複素璟 基または OR57 (式中、 R57は水素、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もし くは非置換の低級シクロアルキル、 置換もしくは非置換のァリールまたは置換 もしくは非置換の複素環基を表す） を表し、 R56は置換低級アルキル、 置換もし くは非置換の低級シクロアルキル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もし くは非置換の複素環基、 OR58 (式中、 R58は置換低級アルキル、 置換もしくは非置 換の低級シク口アルキル、 置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは 非置換の複素環基を表す） または NR 6fl〔式中、 R59及び R6Qは同一または異なって 水素、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級シクロ アルキル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の複素環基、 C0R61 (式中、 R61は水素、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非 置換の低級シク口アルキル、 置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしく は非置換の複素環基を表す） または S02R62 (式中、 R62は置換もしくは非置換の低 級アルキル、 置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、 置換もしくは非置換 のァリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す） を表す〕 を表す } を 表す]、
5 ) CSR63 "[式中、 RS3は置換もしくは非置換の複素環基または NR6 65 (式中、 R64 及び R65はそれぞれ前記の R34及び R35と同義である） を表す }、
6 ) 置換もしくは非置換のァリール、
7 ) 置換もしくは非置換の複素環基、
8 ) CR71R72(0H) (式中、 R71は水素、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換も しくは非置換の低級シクロアルキル、 置換もしくは非置換のァリ一ルまたは置 換もしくは非置換の複素環基を表し、 R72は置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、 置換もしくは非置換のァリ一ルま たは置換もしくは非置換の複素環基を表す） 、
9 ) CHR73R74 (式中、 I 及び R74はそれぞれ前記の R21及び IPと同義である） 、
1 0 ) NR8¾83〔式中、 R82は水素、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もし くは非置換の低級シクロアルキル、 置換もしくは非置換のァリ一ルまたは置換 もしくは非置換の複素環基を表し、 R83は置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、 置換もしくは非置換のァリ一ル、 置換もしくは非置換の複素環基、 C0R84 (式中、 R84は置換低級アルキル、 置換も しくは非置換の低級シクロアルキル、 置換もしくは非置換のァリールまたは置 換もしくは非置換の複素環基を表す） 、 CSR85 (式中、 R85は水素、 置換もしくは 非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級シ ロアルキル、 置換もし くは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）、 C02R86 (式 中、 R86は置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級シク 口アルキル、 置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素 環基を表す）、 XSNR87R88 (式中、 R87及び R88は同一または異なって水素、 置換もし くは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級シク口アルキル、 置換 もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、 は C=0または C=Sを表す） または S02R8S (式中、 R8Sはァミノ、 モノもしくはジ低級ァ ルキルァミノ、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低 級シクロアルキル、 置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換 の複素環基を表す） を表す〕 または
1 1 ) NR90COR91 (式中、 I は置換低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級シク 口アルキル、 置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素 環基を表し、 R91は水素または低級アルキルを表す） を表すか、
1 2 ) R5と一体となって =CR 8 (式中、 B7及び R8は前記と同義である） を形成す る〉で表されるエストラ- 1, 3,5(10)-トリェン誘導体またはその薬理的に許容 される塩を有効成分とするステロイドスルファタ一ゼ阻害剤。
2. 式 （I A)
(IA)
Figure imgf000106_0001
〈式中、 R1A、 及び R3Aはそれぞれ前記の 、 R2及ひ と同義であり、
( 1 ) R4Aが水素を表す場合、 は水素を表すか、 R6Aと一体となって =CEJA1Il8A1〔式 中、 R7A1は前記の と同義であり、 R8A1は C0R9A1 (式中、 R9A1は前記の R9と同義であ る） 、 X1A1NR11A1R12A1 (式中、 R11A1、 R12A1及び X1A1はそれぞれ前記の R"、 R12及び X1と 同義である）、 CSR18A1 (式中、 R18A1は前記の R18と同義である)、 CR19A1R20A1(0H) (式 中、 R19A1及び R2DA1はそれぞれ前記の R19及び R2°と同義である）または CHR21A1R i (式 中、 R21A1及び R22A1はそれぞれ前記の E21及び R22と同義である） を表す〕を形成し、 はシァノ、 ァミノ、 CIffi3DA 31A1 [式中、 H A1は前記の R3Qと同義であり、 β31Α1は C0R32A1 (式中、 R32A1は前記の R32と同義である） 、 X4A1NR34A1R35A1 (式中、 RMA1、 R35A1 及び X4A1はそれぞれ前記の R34、 R35及び X4と同義である）、 CSR41A1 (式中、 B^1は前 記の B 1と同義である） または CHB^1!^1 {式中、 R4^1は前記の B44と同義であり、 R45A1は皿46¾4¾1 〔式中、 R46A1は前記の R23と同義であり、 H47A1は CSR48A1 (式中、 48A1 は前記の R と同義である） 、 C02R49A1 (式中、 R49A1は前記の R26と同義である） 、
X6AiNR50AlR51Al (式中、 A1、 及び χ6Μはそれぞれ前記の 、 及び X3と同義で ある） または S02R52A1 (式中、 R52A1は前記の!!29と同義である） を表す〕 を表す } を 表す]、 C0RMA1 (式中、 R53Aiは前記の R と同義である）、 CSR63A1 (式中、 R63A1は前 記の I と同義である） 、 CR iR72A1(0H) (式中、 R i及び はそれぞれ前記の R71 及び I と同義である）、 CHR73A1NR75A1R76A1 (式中、 R73A1s R75A¾び R7fiA1はそれぞれ前 記の 1、 R23及び R24と同義である）、 皿82 A1R83A1 (式中、 H82A1及び A1はそれぞれ前 記の R82及び E83と同義である） または冊細 C0R （式中、 及び R蘭はそれぞれ 前記の R9fl及び 1と同義である） を表すか、 R5Aと一体となって =CH7A1 1 (式中、 R7A1及び R8A1は前記と同義である） を形成し；
( 2 ) R4A及び R¾が一体となって結合を形成する場合、 R6Aはシァノ、 CHR3 R31A2
(式中、 R3QA2及び H31A2はそれぞれ前記の 及び 1と同義である）、 C0R53AZ (式中、 R53A2は前記の R53と同義である）、 CSB^ (式中、 R A2は前記の R63と同義である）、 置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の複素璟基、 CR71A¾7 A2(0H)
(式中、 R7 及び R72A2はそれぞれ前記の R71及び R72と同義である）、 CHR73A2R74A2 (式 中、 R73A2及び R74A2はそれぞれ前記の R73及び R74と同義である） 、 NH ¾83A2 (式中、 R82A2及び IF2はそれぞれ前記の R82及び R83と同義である） または NRMA2C0Rs (式中、 R9DA2及び RS1A2はそれぞれ前記の R9fl及び R91と同義である） を表す〉で表されるエス トラ- 1, 3，5(10)-トリェン誘導体またはその薬理的に許容される塩。
3. R4Aが水素であり、 R5A及び R6Aがー体となって =CR7A1R8A1 (式中、 R7A1及び R8A1 はそれぞれ前記と同義である） である請求の範囲第 2項に記載のエストラ- 1,3，5( 10)-トリェン誘導体またはその薬理的に許容される塩。
4. R8A1が COI 3 (式中、 3は置換もしくは非置換の複素環基である） 、
X1A1NR11A1R12A1 (式中、 β11Μ、 ^ 及び iはそれぞれ前記と同義である）または CSR18A1
(式中、 R18A1は前記と同義である） である請求の範囲第 3項に記載のエストラ- 1, 3, 5(10)-トリェン誘導体またはその薬理的に許容される塩。
5. R4A及び R5Aが水素である請求の範囲第 2項に記載のエストラ- 1, 3, 5(10) - トリエン誘導体またはその薬理的に許容される塩。
6. R6Aが CHE^R31 〔式中、 R3QA1は前記と同義であり、 R31A3は X^NR3441!!^1 (式 中、 R34A1、 R35A1及び X4A1はそれぞれ前記と同義である） または CSR41A1 (式中、 R41A1 は前記と同義である）を表す〕、 C0R53A1 (式中、 R A1は前記と同義である）、 CSR63A1
(式中、 R は前記と同義である） 、 NR82A1R83A1 (式中、 R82A1及び R はそれぞれ 前記と同義である） または Iffi9QA1COR91A1 (式中、 R9QA1及び R91A1はそれぞれ前記と同 義である） である請求の範囲第 5項に記載のエストラ- 1，3,5(10)-トリェン誘導 体またはその薬理的に許容される塩。
7. R4A及び R5Aがー体となって結合を形成し、 R6Aがシァノ、 CHR3flA¾31A2 (式中、 及び R31A2は前記と同義である）、 C0R53A2 (式中、！Ρωは前記と同義である）、
GSR63A2 (式中、 R63A2は前記と同義である） 、 置換もしくは非置換のァリール、 置 換もしくは非置換の複素環基、 CR71A2R72A2(0H) (式中、 R 2及び は前記と同義 である） 、 CHR73A¾74A2 (式中、 R73A2及ひ A2は前記と同義である）、 NR ¾83A2 (式 中、 β82Α2及び R83A2は前記と同義である） または冊 9DA2C(ffi91A2 (式中、 R90A¾OT91A2 は前記と同義である） である請求の範囲第 2項に記載のエストラ- 1，3, 5(10)-ト リエン誘導体またはその薬理的に許容される塩。
8. R6Aが C0R53A3 〔式中、 R5¾3は置換もしくは非置換のァリール、 置換もしく は非置換の複素環基、 0R54A1 (式中、 R54A1は前記の R54と同義である）または
(式中、 R55A1及び R56A1はそれぞれ前記の R55及び R56と同義である）を表す〕、 CSR6 (式中、 R63A 前記と同義である）、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もし くは非置換の複素環基または CR71A2R72A2(0H) (式中、 R 2及び R はそれぞれ前記 と同義である）である請求の範囲第 7項に記載のエストラ- 1,3,5(10)-トリェン 誘導体またはその薬理的に許容される塩。
9. 式 （I B )
Figure imgf000109_0001
(式中、 Q1及び Q2はそれぞれ水素を表すか、 Q1及び がー体となって結合を形成 し、 R4B、 R5B及び R6Bはそれそれ前記の R4A、 R5A及び R6Aと同義である） で表される請 求の範囲第 2項に記載のエストラ- 1, 3, 5(10)-トリェン誘導体またはその薬理 的に許容される塩。
10. R3Aが水素である請求の範囲第 2項〜 8項のいずれかに記載のエストラ -1，3, 5(10)-トリェン誘導体またはその薬理的に許容される塩。
11. R1A、 R2A及び R3Aが水素である請求の範囲第 2項〜 8項のいずれかに記載 のエストラ- 1，3，5( 10)-トリェン誘導体またはその薬理的に許容される塩。
12. 請求の範囲第 1項に記載のエストラ- 1，3, 5( 10)-トリェン誘導体または その薬理的に許容される塩を少なくとも一つ含有するステロイドスルファタ一 ゼが関与する疾患に対する治療剤または予防剤。
13. 請求の範囲第 2項〜 1 1項のいずれかに記載のエストラ- 1，3, 5(10)-ト リエン誘導体またはその薬理的に許容される塩を少なくとも一つ含有するステ ロイ ドスルファタ一ゼ阻害剤。
14. 請求の範囲第 2項〜 1 1項のいずれかに記載のエストラ- 1，3, 5(10) -ト リエン誘導体またはその薬理的に許容される塩を少なくとも一つ含有する乳癌、 子宮内膜癌、 卵巣癌または前立腺癌に対する治療剤または予防剤。
15. 請求の範囲第 2項〜 1 1項のいずれかに記載のエストラ- 1, 3, 5( 10) -ト リエン誘導体またはその桀理的に許容される塩を少なくとも一つ含有する抗腫 瘍剤。
16. 請求の範囲第 2項〜 1 1項のいずれかに記載のエストラ- 1，3，5( 10)-ト リエン誘導体またはその薬理的に許容される塩を少なくとも一つ含有するステ ロイドスルファターゼが関与する疾患に対する治療剤または予防剤。
17. 請求の範囲第 2項〜 1 1項のいずれかに記載のエストラ- 1，3，5(10)-ト リエン誘導体またはその薬理的に許容される塩を少なくとも一つ含有するステ ロイドホルモン依存性疾病に対する治療剤または予防剤。
18. 抗エストロゲン作用も有する請求の範囲第 2項〜 1 1項のいずれかに 記載のエストラ- 1，3，5(10)-トリェン誘導体またはその薬理的に許容される塩 を少なくとも一つ含有するステロイドホルモン依存性疾病に対する治療剤また は予防剤。 、
19. 生体内においてスルファマ一トの加水分解によって抗エストロゲン作 用を有するフヱノ一ル誘導体を生成する請求の範囲第 2項〜 1 1項のいずれか に記載のエストラ- 1，3，5(10)-トリェン誘導体またはその薬理的に許容される 塩を少なくとも一つ含有するステロイドホルモン依存性疾病に対する治療剤ま たは予防剤。
20. 請求の範囲第 2項〜 1 1項のいずれかに記載のエストラ- 1, 3, 5( 10) -ト リエン誘導体またはその薬理的に許容される塩を少なくとも一つ含有する医薬。
21. 請求の範囲第 2項〜 1 1項のいずれかに記載のエストラ- 1, 3, 5(10) -ト リエン誘導体またはその薬理的に許容される塩の治療有効量を投与する工程を 含む悪性腫瘍の治療方法。
22. 請求の範囲第 2項〜 1 1項のいずれかに記載のエストラ- 1, 3, 5( 10) -ト リエン誘導体またはその薬理的に許容される塩の治療有効量を投与する工程を 含む乳癌、 子宮内膜癌、 卵巣癌または前立腺癌の治療方法。
23. 請求の範囲第 1項に記載のエストラ- 1, 3, 5( 10)-トリェン誘導体または その薬理的に許容される塩の治療有効量を投与する工程を含むアンドロゲン依 存性疾病の治療方法。
24. 請求の範囲第 2項〜 1 1項のいずれかに記載のエストラ- 1，3，5( 10) -ト リエン誘導体またはその薬理的に許容される塩の治療有効量を投与する工程を 含むステロイドホルモン依存性疾病の治療方法。
25. 抗腫瘍剤の製造のための請求の範囲第 2項〜 1 1項のいずれかに記載 のエストラ- 1，3, 5(10)-トリエン誘導体またはその薬理的に許容される塩の使 用。
26. 乳癌、 子宮内膜癌、 卵巣癌または前立腺癌治療剤の製造のための請求 の範囲第 2項〜 1 1項のいずれかに記載のエストラ- 1, 3, 5(10)-トリェン誘導 体またはその薬理的に許容される塩の使用。 、
27. アンドロゲン依存性疾病治療剤の製造のための請求の範囲第 1項に記 載のエストラ- 1，3，5(10)-トリェン誘導体またはその薬理的に許容される塩の 使用。
28. ス^ロイドホルモン依存性疾病治療剤の製造のための請求の範囲第 2 項〜 1 1項のいずれかに記載のエストラ- 1, 3, 5(10)-トリエン誘導体またはそ の薬理的に許容される塩の使用。
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