WO2001066547A1

WO2001066547A1 - Procede pour produire des derives de carbapanem

Info

Publication number: WO2001066547A1
Application number: PCT/JP2001/001795
Authority: WO
Inventors: Hideaki Imamura; Koji Yamada; Terutaka Hashizume
Original assignee: Banyu Pharmaceutical Co. Ltd.
Priority date: 2000-03-08
Filing date: 2001-03-07
Publication date: 2001-09-13
Also published as: JP2005231999A; AU4105701A

Description

明細書力ルバぺネム誘導体の製造方法技術分野

本発明は、カルパぺネム系抗生物質の製造方法及び合成中間化合物に関する, 背景技術

本発明者らは、式（1 6 a及び 1 6 b)

で示される力ルバぺネム化合物またはその薬理学的に許容しうる塩は、広範な抗菌スぺクトルと優れた抗菌力及びクラス Bに属する /3—ラクタメースに対する阻害作用を有し、且つ腎デヒドロべプチダ一ゼ一 I (D H P— I ) に耐性を有する有用な新規化合物であるという知見を得、先に特許出願をした（W0 9 9/31106)。発明の開示

前記式（16a及び 16b) の化合物は、側鎖ピロリジン環の 3位及び 5位の置換がトランスに配位、それぞれが 3 S及び 5 Rなる立体配置を有し、またべンゼン環に置換する側鎖にも不斉中心が存在するため、公知の製造方法は合成工程が長く且つ操作の難しい反応を含み、合成収率及び工程管理の面から工業的製造方法としては必ずしも満足すべきものではなかった。本発明者らが上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、前記力ルバぺネム化合物の合成工程を短縮し、立体選択的に且つ収率良く合成する方法を開発し、また、該カルバぺネム化合物を合成する上で極めて重要な合成中間体を見出し、さらに検討を重ねて本発明を完成したものである。

すなわち、本発明は、

(1) 式 (1) ：

(式中、 R¹は水酸基の保護基を表し、 R ²はァミノ基の保護基を表す。）で表される（4R) —ヒドロキシ一 2—ピロリドン誘導体と式（2) ：

(式中、 M¹は金属又は金属含有基を表し、 R³は置換基を表す。）で表されるァリール金属試薬とを作用させて、式（3)

(式中、 R R²及び R³は前記定義に同じ。）

で表されるカルポニル化合物を製造し、続いてカルポニル化合物を還元反応に付して、式（4) ：

(式中、 R¹ R²及び R³は前記定義に同じ。）

で表されるアルコール化合物を製造した後、（a) このアルコール化合物の二級水酸基を脱離基へ変換し、次いで分子内環化反応に付するか、または（b) 光延反応に付するかして、式（5) ：

R¹

(式中、 R¹ R²及び R³は前記定義に同じ。）

で表されるピロリジン誘導体を製造し、所望により水酸基の保護基を除去した後に、置換基 R ³を増炭反応によりアクリル酸エステル構造に変換し、式（6) ：

(式中、 R²は前記定義に同じ。 R¹'は Hまたは R¹ (前記定義と同義）を表し、 R ⁴は水素原子又は例えば置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいァラルキル基等のエステル残基を表す。 )

で表される不飽和エステル誘導体を製造し、該不飽和エステル誘導体を、式 (7)：

M' ⁵

(7)

(式中、 M²は金属、 R⁵及び R⁶は同一または異なっていてもよい置換基を表す）で表される有機金属アミドまたはその有機金属アミドの光学活性体を用いる共役付加反応に付して、式（8)：

(式中、 Ri' R2及び R⁴は前記定義に同じ。

羞 1

Ziは NR5R6または NR5R6 を表す。 R 5及び R 6は前記定義に同じ。）で表されるァミン化合物を製造し、次いで該ァミン化合物のアミノ基に結合する置換基 R ⁵及び R ⁶を除去して、式（9)： R

(式中、 R R ²及び R ⁴は前記定義に同じ _t

NH₂はNH₂またはNH₂を表す。）

で表されるァミノ化合物を製造し、次いで該化合物の 1級ァミノ基に保護基 R ⁵ °を導入し、さらに、所望により置換基 R ^{6 Q}を導入して、式（10)：

(式中、 Ri'、 R2及び R4は前記定義に同じ。

三

Z 2 は NR50R60または 1 NR50R60を表す。

R50はァミノ基の保護基を表し、 R soは Hまたは置換基を表す。）で表されるアミノカルボン酸誘導体を製造し、該ァミノカルボン酸誘導体の一 C〇〇R⁴で表される置換基を、力ルバモイル基、 N—置換カルパモイル基または N, N—ジ置換力ルバモイル基に変換して、式（11) :

(式中、 R¹' R ²及び Z ²は前記定義に同じ。 ⁷及び1 ⁸ は同一又は異なって Hまたは置換基を表すか、 R⁷及び R⁸ が結合する窒素原子と一緒になつて複素環基を形成する。）

で表されるアミド化合物を製造し、これを所望によりヒドロキシ基の保護基を除去した後に、（a) 該アミド化合物のヒドロキシ基を脱離基に変換し、さらに置換メルカブタンまたはそれらの塩を作用させるか、または（b) 光延反応に付するかにより、式（12) :

(式中、 R²、 R⁷、 R⁸及び Z ²は前記定義に同じ。 R⁹は置換基を表す。）で表される化合物を製造し、次いで、置換基 R⁹を除去し、所望によりアミノ基の保護基も除去して、式（13) :

(式中、 R ⁷及び R ⁸は前記定義に同じ。 R20は Hまたは R² (前記と同意義）

ϊ i

を表し、 Z20はNR51 R60またはNR51 R6₀を表し、

1 ⁵1は^[または1 ⁵0 (前記と同意義）を表す。）

で表されるメルカプト化合物またはその塩を製造し、この化合物と式（14) :

(式中、 R^1Gは力ルポキシル基の保護基を表し、 Wは脱離基を表す。）で表される 1一 /3—メチルカルバぺネム化合物とを縮合させて、式（15) :

(式中、 R⁷、 R⁸、 R^1Q、 R^2Q及び Z^2Qは前記定義に同じ。）

で表される 1一 ) 3—メチルカルバぺネム誘導体またはその塩を製造し、次いで該 1一 ]3—メチルカルバぺネム誘導体の力ルポキシル基の保護基及び所望によりァミノ基の保護基を除去する事を特徴とする、式（16) :

(式中、 R ⁷及び R 8は前記定義に同じ。 23は1^1^1 60

i

または NHRS0を表す。 R ⁶0は前記定義に同じ）で表される 1一 3—メチルカルバぺネムまたはその薬理学的に許容しうる塩の製造方法、

(2) 式（1 a)

Boc

(式中、 TB Sは t—プチルジメチルシリル基を表し、 B θ cは t一ブトキシカルポニル基を表す。）

で表される（4R) —ヒドロキシ _2—ピロリドン誘導体と式（2 a) ：

(式中、 Mは L iまたは MgB rを表し、 Meはメチル基を表す。）

で表されるァリール金属試薬とを作用させることを特徴とする、式（3 a)

(式中、 Me、 TBS及び Bo cは前記定義に同じ。）

で表されるカルポニル化合物の製造方法、

(3) 式（6 a) ：

(式中、 R¹' は Hまたは TBSを表す。 TBSは t一プチルジメチルシリル基を表し、 B o cは t—ブトキシカルボ二ル基を表し、 Bu— tは t—プチル基を表す。）

で表される不飽和エステル誘導体と式（7 a) ：

Li (7a)

(式中、 Phはフエ二ル基を表し、 Meはメチル基を表す。）

で表される有機金属アミドとを共役付加反応に付することを特徴とする、式（ 8 a) ：

(式中、 R¹', Bu— t、 Bo c、 Me及び Phは前記定義に同じ。）で表されるアミン化合物またはその塩の製造方法、

(4) 式（6 a) ：

R¹ '

(式中、 R¹' は Hまたは TBSを表し、 TBSは t—プチルジメチルシリル基を表し、 Bo cは t一ブトキシカルポ二ル基を表し、 Bu— tは t一ブチル基を表す。）で表される不飽和エステル誘導体と式（7 b)

(式中、 Phはフエ二ル基を表し、 Meはメチル基を表す。）

で表される有機金属アミドとを共役付加反応に付することを特徴とする、式（8 b) ：

(式中、 R 、 Bu— t、 Bo c、 Me及び Phは前記の定義に同じ。）で表されるァミン化合物またはその塩の製造方法、

(5) 式（3 b)：

(式中、 TB Sは t _プチルジメチルシリル基を表し、：60じは1:ーブトキシカルボ二ル基を表し、 R³は置換基を表す。）

で表されるカルボニル化合物、

(6) R³がテトラヒドロピラニルォキシ基、ベンジルォキシ基、 t—プチルジメチルシリルォキシ基、 B r、 C l、 I、ビュル基、またはジメトキシメチル基である前記（5) に記載のカルボニル化合物、

(7) 式（4 a)：

(式中、 TB Sは t—プチルジメチルシリル基を表し、 80じは1: _ブトキシカルボ二ル基を表し、 THPはテトラヒドロビラ二ル基を表す。）

で表されるアルコール化合物、

(8) 式（4b)：

(式中、 TBSは t—プチルジメチルシリル基を表し、 Bo cは t一ブトキシ力ルポ二ル基を表す。）

で表されるアルコール化合物、

(9) 式（4 c)：

(式中、 R^3Qはべンジルォキシ基、 t 基、 C 1 Iまたはビニル基を表す。）

で表されるアルコール化合物、

(10) 式（5 a) :

(式中、 TBSは t一プチルジメチルシリル基を表し、 Bo cは t一ブトキシ力ルポ二ル基を表す。）

で表されるピロリジン誘導体、

(11) 式（5 b) ：

(式中、 TBSは t _プチルジメチルシリル基を表し、 Bo cは t一ブトキシ力ルポ二ル基を表し、 THPはテ卜ラヒドロビラ二ル基を表す。）

で表されるピロリジン誘導体、

(12) 式（5 c) ：

で表されるピロリジン誘導体、

(13) 式（5 d)：

(式中、 TBSは t一プチルジメチルシリル基を表し、：60 (：は1;—ブトキシ力ルポ二ル基を表し、 T f 〇はトリフルォロメ夕ンスルホニルォキシ基を表す。）

で表されるピロリジン誘導体、

(14) 式（5 e)：

(式中、 TBSは t _プチルジメチルシリル基を表し、 Bo cは t—ブトキシ力ルポ二ル基を表し、 R ³⁰は、ベンジルォキシ基、 t一プチルジメチルシリルォキシ基、 C 1、 Iまたはビエル基を表す。）

で表されるピロリジン誘導体、

(15) 式（17)：

(式中、 R¹は水酸基の保護基を表し、 R²はァミノ基の保護基を表し、 R⁴はメチル基、イソプロピル基、またはベンジル基を表す。）

で表される不飽和エステル誘導体、 (16) 式（6 a)

(式中、 B o cは t一ブトキシカルポ二ル基を表し、 Bu— tは t一ブチル基を表す。）

で表される不飽和エステル誘導体、

(17) 式（6 b) ：

TBS0

(6b)

N

Boc "COOBu-t

(式中、 TBSは t—プチルジメチルシリル基を表し、 Bo cは t一ブトキシ力ルポ二ル基を表し、 Bu— tは t一ブチル基を表す。）

で表される不飽和エステル誘導体、

(18) 式 (6)：

R丄

で表される化合物において、 R¹' が Hまたは t—プチルジメチルシリル基、 R ²が t一ブトキシカルボ二ル基、 R⁴がメチル基、イソプロピル基またはべンジル基である不飽和エステル誘導体、

(19) 前記（18) に記載の式（6) で表される不飽和エステル誘導体において、 R¹' が H、 R²が t一ブトキシカルポニル基、 R⁴がェチル基である不飽和エステル誘導体、

(20) 式（8 a)：

または式（8 b)

(式中、 Phはフエ二ル基を表し、 Bu_ tは t一ブチル基を表し、 Bo cは t一ブトキシカルポ二ル基を表し、 Meはメチル基を表す。）

で表されるァミン化合物またはその塩、

(21) (8)：

ϊ

(式中、 Ziは NR5R6 または N IR5R6 を表す。）

で表されるァミン化合物において、 R¹' が Hまたは t一プチルジメチルシリル基、 R²が t一ブトキシカルポニル基、 R⁴がメチル基、イソプロピル基またはベンジル基、 R ⁵がべンジル基、 R⁶が（R) —α—メチルベンジル基であるァミン化合物またはその塩、

(22) 前記（21) に記載の式（8) で表されるァミン化合物において、 R¹' が H、 R²が t一ブトキシカルポニル基、 R⁴がェチル基、 R⁵がべンジル基、 R ⁶が（R) — α—メチルベンジル基であるアミン化合物またはその塩、

(23) 式（9 a) ：

NH。または式 (9 b)

(式中、 B o cは t一ブトキシカルボ二ル基を表し、 Bu— tは t _ブチル基を表す。）

で表されるァミノ化合物またはその塩、

(24) 式（9) ：

I i Ϊ

(式中、 1^11₂は1^^₂または1^：«₂を表す。）

で表されるァミノ化合物において、 R¹' が Hまたは t一プチルジメチルシリル基、 R²が t一ブトキシカルポニル基、 R⁴がメチル基、イソプロピル基またはベンジル基であるアミノ化合物またはその塩、

(25) 前記（24) に記載の式（9) で表されるァミノ化合物において、 R¹' が H、 R²が t—ブトキシカルポニル基、 R⁴がェチル基であるアミノ化合物またはその塩、

(26) 式（10 a) ：

NHBoc または、式（10 b)

(式中、 B o cは t一ブトキシカルポニル基を、 Bu— tは t一ブチル基を表す。）で表されるアミノカルポン酸誘導体、

(27) 式（10)：

R¹'

i

(式中、 Z 2 は NR 5 OR 60または N IR 5 OR 60を表す。）

で表されるァミノカルボン酸誘導体において、 R¹' が Hまたは t一プチルジメチルシリル基、 R²が t一ブトキシカルポニル基、 R⁴がメチル基、イソプロピル基またはべンジル基、 R^5G が t—ブトキシカルポニル基、 R^6Qが Hであるァミノカルボン酸誘導体、

(28) 前記（27) に記載の式（10) で表されるァミノカルボン酸誘導体において、 R¹' が H、 R²が t _ブトキシカルポニル基、 R⁴が t一ブチル基、 R⁵⁰ がァリルォキシ力ルポニル基または p—ニトロベンジルォキシカルポ二ル基、 R^6Qが Hであるァミノカルボン酸誘導体、

(29) 前記（27) に記載の式（10) で表されるァミノカルボン酸誘導体において、 R¹' が H、 R ²がァリルォキシカルボ二ル基、 R ⁴がェチル基、 R⁵ ⁰ がァリルォキシカルポニル基、 R^6Qが Hであるァミノカルボン酸誘導体、

(30) 式（11 a) ：

または式（l i b) : (lib)

CONH。

NHBoc

(式中、 B O Cは. t—ブトキシカルポ二ル基を表す。）

で表されるアミド化合物またはその塩、

(31) 式（11 c)：

(式中、 Z 2は N ϊR 5 OR 60または N 1R 5 OR 60を表す。）

で表されるアミド化合物において、 R²が t一ブトキシカルポニル基、 R^5G がァリルォキシカルポニル基または p—二トロべンジルォキシカルボ二ル基、 R ⁶ ^Dが Hであるアミド化合物またはその塩、

(32) 前記（31) に記載の式（1 1 c) で表される化合物において、 R²及び R^5Q がァリルォキシカルポニル基、 R^6Qが Hであるアミド化合物またはその塩、

(33) 式（1 1 d)：

NHBoc または式（l i e)

NHBoc

(式中、 Msはメシル基を表し、 Bo cは t—ブトキシカルポ二ル基を表す。）で表される化合物またはその塩、

(34) 式（12 a) ：

または式（12 b) ：

NHBoc

(式中、 Acはァセチル基を表し、 Bo cは t—ブトキシカルポ二ル基を表す。）で表される化合物またはその塩、

(35) 式（12 c)：

(式中、 Z 2は N ^R 5 OR 60または N 1R 5 OR 60を表す。）

で表される化合物において、 R²が t—ブトキシカルポニル基、 R^5Q がァリルォキシ力ルポニル基または P—ニトロべンジルォキシカルポニル基、 R⁶⁽^SH、 R ⁹がァセチル基である化合物またはその塩、

(36) 前記（35) に記載の式（12 c) で表される化合物において、 R²及び R^5Q がァリルォキシカルポニル基、 R^6Qが H、 R⁹がァセチル基である化合物またはその塩、

(37) 前記（35) に記載の式（12 c) で表される化合物において、 R²及び R^5Q が t一ブトキシカルポニル基、 R^6Qが H、 R⁹がベンゾィル基である化合物またはその塩、

(38) 式（13 a) ：

または式（13 b)

で表されるメルカプト化合物またはその塩。

(3 9) 式（1 3 c)：

1

(式中、 Z 20は NR51R60または NR51R60を表す。）

で表される化合物において、 R^2Q及び R⁵¹がともに t一ブトキシカルポニル基またはァリルォキシカルボ二ル基、 R ^{6 Q}が Hであるメルカプト化合物またはその塩、

(40) 前記（3 9) に記載の式（1 3 c) で表されるメルカプト化合物において、 R^{2 Q}が Hまたは t—ブトキシカルポニル基、 R ⁵¹が p—二トロべンジルォキシカルポニル基、 R ⁶ °が Hであるメルカプト化合物またはその塩、

(4 1) 前記（3 9) に記載の式（1 3 c) で表されるメルカプト化合物において、 R^{2 Q}が p—二トロべンジルォキシカルポニル基、 R⁵¹が Hまたはァリルォキシカルポニル基、 R ^{6 Q}が Hであるメルカプト化合物またはその塩、

(42) 式（1 5 a) ： (15a)

CONH。または式 (15 b)

(式中、 PNBは p—二トロベンジル基を表す。）

で表される 1― β—メチルカルバぺネム誘導体またはその塩。

(43) 式（15 c)：

i

(式中、 Z 20は NR51R60または N 1R51R60を表す。）

で表される 1一 /3—メチルカルバぺネム誘導体において、 R ¹⁰がァリル基、 R² ⁰及び R⁵¹ がともにァリルォキシカルポニル基、 R^6Qが Hである 1一 ]3—メチルカルバぺネム誘導体またはその塩、

(44) 前記（43) に記載の式（1 5 c) で表される 1一 /3—メチルカルバぺネム誘導体において、 R^1Qが p—二トロべンジル基、 ²⁽⁾及び1^⁵¹ がともに t一ブトキシカルポニル基、 ⁶°が1^でぁる 1一 j8—メチルカルバぺネム誘導体またはその塩、

(45) 前記（43) に記載の式（1 5 c) で表される 1一 /3—メチルカルバぺネム誘導体において、 R¹。が p—二トロべンジル基、 R ²。が p—ニトロベンジルォキシカルポニル基、 R⁵¹ が Hまたはァリルォキシカルポニル基、 R⁶⁽ が Hである 1 _ ]3—メチルカルバぺネム誘導体またはその塩、及び

(46) 前記（43) に記載の式（1 5 c) で表される 1 _|S—メチルカルバぺネム誘導体において、 R^1Gが p—二トロべンジル基、 R²⁽^ H、 R⁵¹ が p —二ト口べンジルォキシカルボニル基、尺⁶⁽⁵が11でぁる 1 _ βーメチルカルバぺネム誘導体またはその塩、

に関する。発明を実施するための最良の形態

本発明に関与する各工程は下記に要約される。

工程一 2

(3)

(1)

上記工程図において、 R R"、 R²、 R³、 R⁴、 R⁵、 R⁶、 R⁷、 R⁸、 R¹ °, R²G、 R^{5 Q}、 R^6Q、 Z Z Z²°及び Z ³は前記と同意義である。

本発明は工業的に有利な式（1 6) で示される力ルバぺネム化合物の製造方法であり、かかる工業的に有利な製造方法に貢献する新規化合物を含む。

[化合物 (1)] 化合物（1) は、例えば公知の化合物である（4R) —ヒドロキシー 2—ピ口リドン（Pellegata.R.ら Synthesis 1978 614〜616頁）から以下に述べる方法により合成することができる。定法（Protective Groups in Organic Synthesis T. . Green and P. G. M. Wuts 1991) に準じて、（4R) —ヒドロキシ— 2—ピロリドンの 1位窒素及び 1位の水酸基にそれぞれ適当な保護基を導入する。

水酸基の保護基（R¹) としては、例えば、ベンジル基；テトラヒドロピラニル（以下、 THPと略す）基；メトキシメチル基；トリメチルシリル（以下、 TMSと略す)基、トリェチルシリル（以下、 TESと略す）基、トリイソプロピルシリル基、 t一プチルジメチルシリル（以下、 TB Sと略す）基あるいはトリイソプロピルシリル（以下、 T I PSと略す）基等のトリアルキルシリル基；卜プチルジフエエルシリル（以下、 TBDPSと略す）基等が挙げられるが、中でも TBS基、 TES基、 TBDP S基またはトリイソプロビルシリル基などのアルキルシリル基が好ましい。

好ましい保護基である TBS基の導入は、例えば、 N, N -ジメチルホルムァミド、メチレンクロリドまたはァセトニトリル等の有機溶媒中、好ましくは N, N -ジメチルホルムアミド中で、例えばイミダゾール、トリェチルァミンまたはピリジン等の 1〜3当量の塩基、好ましくはイミダゾールの存在下、 TBSC1、 TBSOTf 等の 1〜 3当量の T B S化剤、好ましくは TBSC1を、氷冷から室温程度で作用させて行うことができる。ここで、「0Tf」はトリフルォロメタンスルホ二ルォキシ基を表す。室温とは、約 10°C〜35°C程度を意味する。以下も同様である。

又、 1位窒素の保護基（R²) としては、例えば t一ブトキシカルポニル（以下 B o cと略す）基あるいはァリルォキシカルポニル（以下 A 1 1 o cと略す）基などのアルコキシカルポニル基、 p—二トロべンジルォキシカルポニル（以下 PNZと略す）基，または p—メトキシベンジルォキシカルポニル（以下 P MZと略す）基あるいはベンジルォキシカルポニル（以下 Cb z と略す）基などのァラルキルォキシカルポニル基が挙げられるが、中でも Bo c基、 A l 1 0 c基または PNZ基が好ましい。

好ましい保護基である Bo c基の導入は、例えば、ァセトニトリル、メチレンクロリド、クロ口ホルム、 N, N—ジメチルホルムアミドまたはテトラヒド口フラン等の溶媒中、好ましくはァセトニトル中、トリェチルァミンまたは 4 - (ジメチルァミノ）ピリジン等の 0. 5〜 3当量の塩基の存在下、（Bo c)₂ 0、 t-ブチル (4, 6-ジメチルピリミジン- 2-ィルチオ）ホルメイト等の 1〜 3当量の B o c化剤を、氷冷から室温程度で作用させて行う。

1位窒素及び 4位水酸基への保護基の導入の順序が逆になつても良い。

• 化合物（1) の合成工程のより好ましい態様としては、化合物（1) において R¹が TBS基、 R²が Bo c基という好適な置換基を有する化合物（4R) — 1一 t—ブトキシカルポニル— 4一 t一ブチルジメチルシロキシー 2—ピロリドンの合成工程である以下の工程を挙げることができる。

すなわち、窒素気流中、氷冷下で、（4R) —ヒドロキシー 2_ピロリドンの N, N—ジメチルホルムアミド溶液に 1. 05当量の t—ブチルジメチルシリルク口リド及び 1. 5当量のィミダゾ一ルを順次加え、反応液を同温度で約 30 分撹拌した後反応液を水にあけ、析出物を乾燥する。得られた白色固体のァセトニトリル溶液に 0. 56当量の1^， N—ジメチルァミノピリジン及ぴ 0. 6 当量のトリェチルァミンを加え、更に窒素気流中、氷冷下、 1. 05当量のジ一 t—プチルジ力一ポネートを加え抽出操作後得られた固体をへキサンで洗浄し、乾燥し、上記化合物の白色固体を得ることができる。

[化合物（2)]

式（2) で示される化合物は、 4位に置換基 R³を有するァリール金属試薬である。置換基 R³としては（a) 例えばジメチルァセタールなどで保護されていてもよいホルミル基、（b) 例えば TBS基あるいは THP基で保護されていても良いヒドロキシメチル基、（c) 例えばべンジル基、 TBS基あるいは THP 基で保護されていても良い水酸基、（d) 置換していてもよいビニル基、（e) 保護された力ルポキシル基または（f) 例えば B r等のハロゲン原子等が挙げられる。置換基 R³は式（2) のみならず式（3)、 (4) 及び（5) でも同一記号で表示されているが、所望により、 R³の定義の範囲内で同一であっても、異なっていてもよい。例えば式 (2) で R³がジメチルァセ夕一ル基であって、式 (3)、 (4) 及び（5) ではホルミル基であってもよい。変換は自体公知の手段に従って行い得る。

用いる金属種としては、例えばリチウム、マグネシウム、亜鉛または銅等が挙げられるが、中でもリチウムまたはマグネシウムが好ましい。したがって、好ましくは、 M¹は L i、 MgB rまたは MgC 1等である。

該化合物は定法 (Comprehensive Organic Synthesis Vol. 1, 1991 等）により調製できる。

[工程一 1]

工程一 1は化合物（1) に対してァリール金属試薬（2) を付加させ化合物 (3) を得る工程である。本工程では、例えば、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテルまたはトルエン等の有機溶媒中、約一 70°Cから室温程度で、化合物 (1) と 1〜5当量の金属試薬（2) とを作用させる工程が挙げられる。

本工程のより好ましい態様としては、化合物（3) において、 R¹が TBS基、 R²が Bo c基、がジメトキシメチル基という好適な置換基を有する化合物 (3vf) -4- /-ブトキシカルポニルァミノ- 3- プチルジメチルシ口キシ- 1- (4-ジメトキシメチルフエニル）ブタノンの合成工程である以下の工程を挙げることができる。

即ち、 4当量のマグネシウム及び 2当量の 4-ブロモベンズアルデヒドジメチルァセタールよりテトラヒドロフラン中調製したグリニアル試薬に対して、氷冷下、（4/?)- ブトキシカルポニル- 4-/-プチルジメチルシ口キシ- 2-ピロリドンのテトラヒドロフラン溶液を 1時間 3 0分かけて加えた後、反応液を抽出操作し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、上記化合物を得ることが出来る。

また、別のより好ましい態様としては、化合物（3 ) において、 R¹が T B S 基、 R²が B o c基、 R³が B rという好適な置換基を有する化合物（3 ) - 4- /-ブトキシカルボニルアミノ -3- /-プチルジメチルシ口キシ- 1- (4-ブロモフエニル）ブ夕ノンの合成工程である以下の工程を挙げることができる。

即ち、 1 . 2当量の n—ブチルリチウム及び 1当量の 1， 4-ジブロモベンゼンよりテトラヒドロフラン中調製したァリールリチウム試薬に対して、約— 7 0 °Cにて（4 ) -1-卜ブトキシカルボニル- 4- /-プチルジメチルシ口キシ- 2-ピ口リドンのテトラヒドロフラン溶液を加えた後、反応液を抽出操作し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し上記化合物を得ることができる。

化合物（3 ) について好適な化合物として挙げられた上記 2つの化合物は、いずれも新規化合物である。また、その他、化合物（3 ) においては、例えば R¹が T B S基、 R²が B 0 c基、 R³が C 1、 I、ビニル基、ベンジルォキシ（以下、〇B nと略す）基、 O TH P基あるいは O T B S基で示される化合物が挙げられ、これらはいずれも新規化合物である。

[工程一 2 ]

本工程は、化合物（3 ) のカルボ二ル基を還元、好ましくは立体選択的に還元して水酸基にする工程である。

好ましい態様としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化リチウム卜リエチルホウ素、水素化ジイソブチルアルミニゥムまたはジポラン等の 1〜 3当量の還元剤、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化リチウムトリェチルホウ素を、例えばメタノール、テトラヒドロフラン、トルエンまたはメチレンクロリド等の有機溶媒中約— 70°Cから室温程度で作用させることにより、目的とする立体化学を有する化合物（4 ) を優先的に得る工程が挙げられる。

本工程のより好ましい態様としては、化合物（4) において、 R¹が TBS基、 R²が B 0 c基、 R³がジメトキシメチル基という好適な置換基を有する化合物 (3 -4- /-ブトキシカルポニルァミノ -3- -プチルジメチルシロキシ -1- (4-ジメ卜キシメチルフエニル）ブタノールの合成工程である以下の工程を挙げることができる。

即ち、（37?) - 4- /-ブトキシカルボニルァミノ -3- /-ブチルジメチルシロキシ - 1 -（4-ジメトキシメチルフエニル）ブ夕ノンに対して約一 20 °Cから氷冷下でメタノール中 1.2当量の水素化ホウ素ナトリウムを加えるか、または、一70 でテトラヒドロフラン中 1.2 当量の水素化リチウムトリェチルホウ素を加えることで合成することが出来る。

特に、還元剤として水素化リチウムトリェチルホウ素を用いた場合には還元反応が立体選択的に進行し、 α& 3 ) -4 -トブトキシカルボニルァミノ- 3 -/-プチルジメチルシロキシ -1- (4-ジメトキシメチルフエニル）ブタノ一ルを主生成物として得ることができる。

また、本工程において、立体選択的な還元反応を種々の光学活性な配位子を用いて行うこともできる。

具体的には、例えば（R) -5, 5—ジフエ二ルー 2—メチル— 3, 4—プロパノー 1， 3, 2—ォキサザポロリジン（ォキサザポロリジン）を触媒としたポラン還元およびコバルト（I I) 錯体 (1 S, 2 S) -Ν, N' —ビス [3 —ォキソ— 2— （2, 4, 6, 一トリメチルベンゾィル）ブチリデン] ー 1， 2—ジフエニルエチレンジアミナートコバルト（I I)) を触媒としたヒドリド試薬による還元である。

ォキサザポロリジンを不斉触媒としたポラン還元におけるォキサザポロリジンの使用量は、基質に対して 0. 1乃至 1当量、好ましくは 0. 1乃至 0. 2 当量である。反応は無水溶媒を使用し窒素気流下で行う。溶媒としては、反応に支障のないものならばいずれのものでもよく、例えば、 THF、ジェチルェ —テル、ジォキサン、塩化メチレン、トルエン等の溶媒が用いられ、これらのうち、好ましくは THFが用いられる。反応温度は 0°C〜65°Cであり、好ましくは 15° (：〜 25でである。反応時間は 15分〜 10時間、好ましくは 15 分〜 1時間である。

不斉コバルト（I I) 錯体を触媒としたヒドリド試薬による還元においてコバルト錯体（I I) の使用量は基質に対して 0. 01乃至 1当量、好ましくは 0. 01乃至 0. 1当量である。ヒドリド試薬として用いられる金属水素化物は、水素化ホウ素ナトリゥム及びアルコールから調製されるトリアルコキシ水素化ホウ素ナトリウムである。用いるアルコールは、メタノール、エタノールおよびテトラヒドロフルフリルアルコールである。反応は窒素気流下、無水溶媒を使用し、 0°C〜― 60°C、好ましくは— l Ot〜― 30°Cにて 1時間乃至 24時間、好ましくは 2時間乃至 12時間行う。反応溶媒は反応に支障のないものならばいずれのものでもよいが、通常クロ口ホルムを用いる。

該化合物は公知であるが、その他、化合物（4) については、例えば R¹が T BS基、 ^が80。基、 R³が B r、 C l、 I、ビニル基、〇Bn基、 OTHP基あるいは OTBS基で示される化合物があげられ、これらはいずれも新規化合物である。

[工程一 3]

工程 3は、ピロリジン環を形成する工程であって、（a) 化合物（4) の二級水酸基を脱離基に変換し分子内環化反応を行うことによりピロリジン環を形成する工程、及び（b) いわゆる光延反応を用いる工程をあげることができる。

(a) 化合物（4) の二級水酸基を脱離基に変換し、次いで分子内環化反応を行う工程である。脱離基としては、好ましくはメシルォキシ基、トシルォキシ基またはトリフルォロメタンスルホニルォキシ基等、より好ましくはメシルォキシ基が挙げられる。好ましい態様としては、化合物（4 ) に対して例えばメチレンクロリド、クロロホルム、テトラヒドロフランまたは酢酸ェチル等の溶媒中、約一 60°Cから約 60°Cの間で、メシルクロリドあるいはトシルクロリド等の 1〜3当量のアルキルスルホン酸ハライド、またはァリールスルホン酸ハライドを 1〜5当量の塩基の存在下で作用させ、必要ならば昇温等する事により行うという工程が挙げられる。この工程で使用する有機溶媒としてはクロ口ホルムが好ましく、スルホン酸ハライドとしてはメシルクロリドが好ましく、塩基としては卜リエチルァミンが好ましい。

本工程のより好ましい態様としては、化合物（5 ) において、 R¹が TBS基、 R²が Boc基、 R³がホルミル基という好適な置換基を有する化合物 RAめ- \ - 1- ブトキシカルポニル -4- /-プチルジメチルシロキシ -2- (4-ホルミルフエニル）ピ口リジンの合成工程である以下の工程を挙げることができる。

即ち、（3 - 4- -ブトキシカルポニルァミノ -3- 1 -プチルジメチルシロキシ - 1_ (4-ジメトキシメチルフエニル）ブタノールのメチレンクロリド溶液に、窒素気流中、約一 60 で、 3当量のトリェチルァミン及び 1. 1当量メタンスルホ二ルクロリドを加えた後、反応液を抽出操作する。得られた残査を水及びテトラヒドロフランに溶かし、 3当量の /)"トルエンスルホン酸一水和物を加え、室温で約 1時間攪拌した後、反応液を抽出操作し得られた残查をへキサンに溶かし、析出物を減圧濾過することにより上記化合物を得ることが出来る。

( b )化合物（4 ) に対していわゆる光延反応（Mi t sunobu O. Synthes i s 1981. 1) を行う工程も挙げられる。

好ましい態様としては、例えば、化合物（4 ) に対して、例えばメチレンクロリドまたはテトラヒドロフラン等の溶媒中、トリフエニルホスフィンあるいはトリェチルホスフィン等の 1〜 5当量のホスフィン試薬、ァゾジカルボン酸ジェチルあるいはァゾジカルボン酸ジィソプロピル等の 1〜 5当量ァゾジカルボン酸ジアルキルエステルまたはァゾジカルボン酸アミドを作用させる工程が挙げられる。

本工程のより好ましい態様としては、化合物（5) において、 R¹が TBS基、 R²が Boc基、 R³がホルミル基という好適な置換基を有する化合物 4 -卜 /- ブトキシカルポニル- 4- /-プチルジメチルシロキシ- 2- (4-ホルミルフエニル）ピ口リジンの合成工程である以下の工程を挙げることができる。

即ち、（3i?)- 4- -ブトキシカルポニルァミノ -3- プチルジメチルシロキシ - 1 -（4-ジメトキシメチルフエニル）ブタノールのテトラヒドロフラン溶液に、窒素気流中、氷冷下で、 2当量のトリフエニルホスフィン及び 2当量のァゾジ力ルポン酸ジェチルを加えた後、反応液を抽出操作する。得られた残査を水及びテトラヒドロフランに溶かし、 3当量のトルエンスルホン酸一水和物を加え、室温で約 1時間攪拌した後、反応液を抽出操作後精製することにより上記化合物を得る。

化合物（5) について好適な化合物として挙げられた上記化合物は、新規化合物である。また、その他、化合物（5) においては、例えば、 R¹が TBS基、 R²が Boc基、 R³が B r、 C l、 I、水酸基、ビニル基、 OBn基、 OTHP基または OTB S基で示される化合物があげられ、これらはいずれも新規化合物である。

[工程一 4]

本工程は、化合物（5) の置換基 R³を増炭反応によりアクリル酸エステル構造に変換する工程である。増炭反応としては、置換基 R³の種類によって、（a) 保護基の除去、（b) 酸化反応、（c) 還元反応、（d) 付加反応、（e) 置換反応、（f) 脱水反応、（g) クロスカップリング反応、のうち全てあるいはそのうちの幾つかの反応の組み合わせが挙げられる。より好ましい態様として、置換基 R³の種類によって、以下の工程 4一 1、工程 4一 2及び工程 4— 3に示される工程が挙げられる。

[工程 4一 1] 化合物（5 ) においてベンゼン環上 4位の置換基 R ³が B r、 C Iまたは I等のハロゲン原子である場合、アクリル酸エステル等とのカップリング反応、好ましくはヘック反応（Heck, R. F. Organic React i ons 27巻、 345頁、 1982年等）を行うことにより、アクリル酸エステル構造をベンゼン環上 4位に導入するという工程が挙げられる。

好ましい態様としては、例えば、ァセトニトリル、テトラヒドロフラン、 N， N -ジメチルホルムアミド，ジォキサンまたはベンゼン等の溶媒中、酢酸パラジトリフエニルホスフィンパラジウム等の 0 . 0 1〜1当量のパラジウム化合物、トリフエニルホスフィン、トリ（2-フリル）ホスフィンあるいはトリ（0-トルイル）ホスフィン等の 0 . 0 5〜1当量のトリアリールホスフィン、トリェチルァミン、トリプチルァミンまたはジィソプロピルェチルァミン等の 1〜 3当量の有機塩基または炭酸ナトリゥム、炭酸セシウムまたは炭酸力リゥム等の無機塩基の存在下に、ァクリル酸メチルまたはァクリル酸一ブチル等の 1〜 5当量のアクリル酸エステルを化合物（5 ) に作用させる工程が挙げられる。

本工程のより好ましい態様としては、化合物（6 ) において、 R ¹ ' が H、 R² が Boc 基、 R ⁴が t -ブチル基という好適な置換基を有する化合物 (U, iR) -2- [4- [ (& -2- ( /-ブトキシカルポニル）ビエル]フェニル] -H-ブ卜キシカルポニル- 4-ヒドロキシピロリジン、または、 R ¹ 'が TBS基、 R²が Boc基、 R ⁴ が t -ブチル基という好適な置換基を有する化合物 (2R, R) -2- [4- [ ( -2- ( /-ブトキシカルポニル）ビニル]フェエル] -1- /-ブトキシカルボニル -4- /-プチルジメチルシロキシピロリジンの合成工程である以下の工程を挙げることができる。

即ち、（2i?，4 - 1_ /_ブトキシカルポニル- 2- (4-ブロモフエニル) -4-ヒドロキシピロリジン、または、（2 ?，4i?) -l- /-ブトキシカルポニル -4 - /-プチルジメチルシロキシ- 2- (4-ブロモフエニル）ピロリジンのァセトニトリル溶液に窒素気流中 3 当量のトリェチルァミン、 2 当量のアクリル酸 t一ブチルエステル、 0.05 当量の酢酸パラジウム、及び 0.2 当量のトリ（り一トルィル）ホスフィンを加え、一晩加熱還流した後、反応液を抽出操作後得られた残查を精製することにより、上記化合物を得ることが出来る。

[工程 4一 2]

化合物（5) においてベンゼン環上 4位の置換基 R³が保護されていても良いヒドロキシ基の場合は、このヒドロキシ基を定法に従い対応するトリフルォロメタンスルホニルォキシ (以下、 Τ ί〇と略す)基に変換することにより、工程 4- 1と同様にしてアクリル酸エステルとのカツプリング反応を行い化合物 (6) に変換するという工程が挙げられる。

本工程に先立ち、二級水酸基に ΤΗΡ基、 TBS基またはベンジル基等の保護基が存在する場合、即ち化合物（6) において R が Ηでない場合は定法 (Protective Groups in Organic Synthesis T. W. Green and P.G.M.Wuts 1991 年等）に従い、これら保護基を除去しても良い。好ましい態様としては、例えば、 R¹に TBS基を有する化合物（6)に対し、例えばテトラヒドロフラン、ジォキサンまたはァセトニトリル等の溶媒中、約 0°Cから約 40°Cの間でテトラ n -プチルアンモニゥムフルオリドまたはフッ化カリウム等の 1〜 5当量のフッ素試薬を作用させる工程、または、例えばメタノ一ルまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中、塩酸または硫酸等の 1〜 50当量の酸を作用させる工程等が挙げられる。

[工程 4一 3]

化合物（5) において 4位の置換基 R³がホルミル基の場合、酢酸エステル及びその誘導体との縮合反応、好ましくは a 1 do 1反応と、引き続く脱水反応または Wi t t i g反応（Maercker、 A. Organic React ions 14巻、 270頁、 1965 年など）及びその変法 (Maryanoff B.E.Reitz、 A, B. Chemical Review 89巻、 863 頁、 1989年など）によりベンゼン環上 4位の置換基 R ³をアクリル酸エステル構造に変換する工程が挙げられる。

また、上記工程 4一 3における a 1 d o 1反応と、引き続く脱水反応においては、化合物（6) の前駆体である式（17) :

(式中、 R R²及び R⁴は前記定義に同じ。）

で表される化合物が存在するが、この化合物は化合物（6) の製造中間体として有用である。置換基 R⁴は式（17) 以外にも式（6)、（8)、 (9) 及び（1 0) においても使用されているが、これらは、所望により、同一であってもよいし、 R⁴の定義の範囲内で異なっていてもよい。 R⁴の定義の範囲内における変換は自体公知の手段によって行われ得る。

好ましい態様としては、例えば、 Wi t t i g反応の場合、例えばテトラヒドロフラン、ジォキサン、ベンゼン、ァセトニトリル、メタノールまたはァセトン等の溶媒中、必要ならば 1当量から 3当量の例えば水素化ナトリウム、ナトリゥムへキサメチルジシラジド、水酸化ナトリゥムまたはジァザビシクロウンデセン等の塩基の存在下、約一 60°Cから約 6 O の間で、 1当量から 3当量の例えばトリフエニルホスホラ二リデン酢酸 t-ブチルエステルまたは亜リン酸トリェチルエステル等のリン化合物を作用させるという工程が挙げられる。本工程のより好ましい態様としては、化合物（6)において、 R¹'が TBS基、が Boc 基、 R⁴が t 一ブチル基という好適な置換を有する化合物 (2 AR) -2- [4- [ (£) -2- -ブトキシカルポニル）ビニル]フエ二ル]- 1-トブトキシカルポニル- 4 -/-プチルジメチルシロキシピロリジンの合成工程である以下の工程を挙げることができる。即ち、 1.2 当量の /-プチルジェチルホスホノアセテートのテトラヒドロフラン溶液に窒素気流中、氷冷下で、 1.2当量の水素化ナトリウムを加え、反応液をさらに約 30分間攪拌した後、同温度で、（27?，47?)-1- ブトキシカルポニルドロフラン溶液を加える。得られた反応液を抽出操作後精製し上記化合物を得ることが出来る。

[化合物（7)]

化合物（7) は有機金属アミドまたはその光学活性体である化合物（7) において、置換基 R⁵、 R ⁶はそれぞれアルキル基、アルケニル基、ベンジル基あるいは置換していてもよいベンジル基等のァラルキル基またはトリメチルシリル基等のトリアルキルシリル基を表し、 R⁵と R⁶は同一であっても、異なっていてもよい。トリメチルシリル基、置換していてもよいベンジル基または置換していてもよい 2—プロぺニル基が好ましいが、中でも好適な組み合わせは、 R⁵がべンジル基であり、 R⁶が（Rまたは S) α—メチルベンジル基である。また、化合物（7) において置換基 Μ²は金属であり、好ましくはリチウム、マグネシウム、ナトリウムまたはカリウムであり、中でもリチウム、マグネシゥムが好ましい。

マグネシウムは MgB rまたは MgC 1であってもよい。

[工程 - 5]

不飽和エステル化合物（6)に対して化合物（7) を文献記載の方法（ Davis, S. G.； Ichihara, 0.； Walters, A. S.synlett, 1993, 461. Davis, S. G.； Ichihara, 0. Tetrahedron: Asymmetry. 1991, 2, 183.等）に準じて共役付加させ光学活性化合物（ 8 )を得る工程である。

好ましい態様としては、化合物（6) に対して例えばテトラヒドロフラン、ベンゼンまたはエーテル等の溶媒中一 70 °Cから室温の間で 1〜5当量の化合物（7) を作用させるという工程を挙げることができる。本工程のより好ましい態様としては、化合物（8) において、 R¹' が H、 R² が Boc基、 R⁴が t -プチル基、 R⁵がべンジル基、 R⁶が (R)- α-メチルベンジル基という好適な置換基を有する化合物、（2R，4R)- 1- 1-ブトキシカルポニル- 4-ヒドロキシ- 2- [4- [(S)- 1-[(R)- N- (α-メチルベンジル） - N-ベンジルァミノ] -2-(t -ブトキシカルポニル）ェチルフエニル]ピロリジンの合成工程である以下の工程を挙げることができる。

即ち、 5当量の（R)- Ν_(θί-メチルベンジル) - N-ベンジルァミン及び 5当量の n -ブチルリチウムから窒素気流中、氷冷下にて調製したリチウムアミドのテトラヒドロフラン溶液に約一 70°Cで、（2R，4R)- 2-[4_[(E)-2- (卜ブトキシカルボニル）ビュル]フエニル] -卜卜ブトキシカルポニル- 4-ヒドロキシピロリジンのテトラヒドロフラン溶液を加えることにより得る。

該化合物は新規物質である。その他、化合物（8) には、例えば、以下の表に掲げられる新規または公知の化合物が挙げられる。

第 1表

(表中、 Bnはベンジル基を表し、 Meはメチル基を表し、 Phはフエ二ル基を表す。 TB S及び B o cは前記定義に同じ。）

[工程一 6]

本工程は、化合物（8) のァミノ基上の置換基 R⁵及び R⁶を除去する工程である。好ましい態様としては、例えば、 R⁵または R⁶がべンジル基、メトキシベンジル基または α-メチルベンジル基のいずれかである場合、定法（Protective Groups in Organic Synthesis T. W. Green and P. G. M. Wuts 1991年等）に準じて通常の接触加水素分解の条件下、即ち例えばメタノール、ェタノール、酢酸ェチル、テトラヒドロフランまたは酢酸等の溶媒中、化合物（8) の 10〜50%重量のパラジウム—炭素、水酸化パラジウム一炭素、酸化白金またはパラジウム黒等の触媒存在下で、水素ガスの常圧ないしは加圧下に室温から 60 の間で置換基 R⁵及び R⁶を除去するという工程が挙げられる。

又、例えば、塩酸または酢酸などの酸の添加により反応が速やかに進行する場合があり生成物は用いた酸との塩を形成しても良い。

本工程のより好ましい態様としては、化合物（9) において、 R¹' が H、 R² が Boc 基、 R⁴が /-プチル基、という好適な置換基を有する化合物 (2A 4 - 2 - [4- 卜ァミノ]- 2- (/-ブトキシカルポ二ル）ェチル]フエ二ル] -1- -ブトキシカルポニル- 4-ヒドロキシピロリジン酢酸塩の合成工程である以下の工程を挙げることができる。

即ち、 R -\-t- ブトキシカルポニル -4- ヒドロキシ - 2 - [4 - [( - 1- メチルベンジル） -^ベンジルァミノ] -2- -ブトキシカルポ二リレ）ェチルフエニル]ピロリジンのメタノール溶液に室温で、 1当量の酢酸及び水酸化パラジウム炭素触媒を加え室温にて 3.5気圧の水素雰囲気下攪拌する。反応液から触媒を濾別し、濾液を減圧下留去する事により白色結晶の上記化合物が得られる。

該化合物は新規物質である。その他、化合物（9) には、例えば、 R¹' が Η または TBS基、 R²が Boc基、 R⁴がメチル基、イソプロピル基またはべンジル基で示される化合物、また、 R¹' が H、 R²が Boc基、 R⁴がェチル基で表される化合物が挙げられ、これらはいずれも新規化合物である。

[工程一 7] 本工程は、 1級ァミノ基に保護基及び所望により置換基を導入する工程である。すなわち、先の工程で得られた化合物（9) のァミノ基に定法（Protective Groups in Organic Synthesis T.W.Green and P.G.M. Wuts 1991年等）に従い保護基 R を導入する。

ァミノ基の保護基 R^Mとしては、例えば Boc基、 PNZ基、 Cb z基または A 1 1 o c基等が挙げられるが、中でも Boc基、 PNZ基または A l 1 o c基が好ましい。

好ましい置換基としての Boc基の導入工程は、例えばァセトニトリル、メチレンク口リド、クロ口ホルム、 N， N—ジメチルホルムアミドあるいはテトラヒドロフラン等の有機溶媒中またはこれらの有機溶媒と水の混合溶媒中、好ましくはァセトニトリル中で、例えば卜リエチルァミン、ピリジンあるいは 4- (ジメチルァミノ）ピリジン等の 1〜 3当量の有機塩基または例えば水酸化ナトリゥムまたは炭酸カリウム等の 1〜3当量の無機塩基の存在下、（Boc)₂0、 t -プチル (4, 6-ジメチルピリミジン- 2-ィルチオ）ホルメイト等の 1〜 3当量の Boc化剤を氷冷から室温程度で作用させるという工程が挙げられる。

又、必要によりこのァミノ基の保護基の導入に先立つかまたはこれに引き続いて、新たな置換基 (R^M)を定法に従い導入することもできる。好ましい置換基としては置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいアルケニル基が挙げられる。生成するァミノ基への保護基の導入の前に行うならば、例えばアルデヒドとの還元アミノ化反応等が挙げられ、又、保護基の導入の後ならば、ハロゲン化アルキルとのアルキル化反応等が挙げられる。

本工程のより好ましい態様としては、化合物（1 0) において、 R¹' が H、 R²が Boc基、が t-プチル、 R^Mが Boc基、 R^Mが Hという好適な置換基を有する化合物、 (2R, iR) -2- [4- [ (5) -卜 /-ブトキシカルポニルァミノ]- 2- -ブトキシカルポニル）ェチル]フェニル] -1-トブトキシカルポニル- 4-ヒドロキシピロリジンの合成工程である以下の工程を挙げることができる。即ち、 R, 4 -2- [4 - [ (S) - 1-ァミノ] -2- (/-ブトキシカルポニル）ェチル]フェニル] - 1- /-ブトキシカルボニル- 4-ヒドロキシピロリジンを含むジォキサン —水の混合溶液に室温で 1.1 当量のジ- /-ブチル -ジカーボネートを加え約 4時間攪拌の後、抽出操作することにより上記化合物を白色結晶で得る。

該化合物は新規物質である。その他、化合物（10) には、例えば、以下の表に掲げられる新規または公知の化合物が挙げられる。

第 2表公知化合物新規化合物

R¹' -TBSまたは H R¹' =TBSまたは H R¹' =H R¹'

R² =Boc R² =Boc R² =Boc R² =Alloc

R4 =ェチル R⁴ =メチル、 R⁴ =t-Bu R⁴ =ェチルイソプロピル、

またはべンジル

R⁵⁰ =Boc R⁵⁰=Boc R⁵⁰ =Alloc R⁵⁰ =Alloc または PNZ

R⁶⁰ =H R⁶⁰ = H R⁶⁰ =H R⁶⁰ =H

'下記化合物も本発明の新規な化合物である _t

第 3表 10

[工程一 8]

本工程は、化合物（10) の—COOR⁴で示される置換基を定法に従いカルバモイル基、 N—置換力ルバモイル基または N、 N—ジ置換力ルバモイル基に変換する工程である。 R⁷及び R⁸ が結合する窒素原子と一緒になつて形成する複素環基の具体例として、例えば、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、 4一低級アルキルピペラジニル基、ァゼチジニル基等が挙げられる。好ましい態様としては、例えばトリメチルアルミ等の 1〜3当量のトリアルキルアルミの存在下に 1〜2 0当量のァミン類と反応させてアミド誘導体（1 1) に変換する工程が挙げられる。また、まず酸またはアルカリ加水分解により対応するカルボン酸とし、引き続いて例えば、メシルクロリドあるいはトシルクロリド等のスルホン酸ハライド、クロロギ酸ェチルあるいはクロ口ギ酸ィソプロピル等のクロロギ酸エステル、またはジシクロへキシルカルポジイミド (DCC) 等のカルポジイミドあるいは力ルポニルジイミダゾール（CD I) 等の 1〜 3当量の活性化剤の存在下に 1〜 2 0当量のアミン類と縮合するという工程も挙げられる。

本工程のより好ましい態様としては、化合物（1 0) において、 R¹' が H、 R²が Boc基、 R⁷及びが H、 R^5Gが Boc、 R^6flが Hという好適な置換基を有する化合物（2 iR) -2- [4- [ (5) - 1- /-ブトキシカルポニルァミノ] -2- (力ルバモイル）ェチル]フェニル] - 1- /-ブトキシカルポニル- 4-ヒドロキシピロリジンの合成工程である以下の工程を挙げることができる。

即ち、化合物（9) のクロ口ホルム溶液に氷冷下で、 4当量のトリェチルァミン及び 3当量のクロ口ギ酸ェチルを加え、約 30分間から 1時間攪拌する。この反応液に 2 0当量の 28%アンモニア水溶液（400 ml)を加え氷冷下で約 1時間攪拌した後、抽出操作することにより上記化合物を得る。

該化合物は新規物質である。その他、化合物（1 1) には、例えば、 R¹' R⁷、 ⁸及ぴ ⁶°がそれぞれ11、 R² が Boc基、 R ⁵⁰が Alloc基あるいは PN Z基で示される化合物、または、 R"、 R⁷、 ⁸及び1 ⁶⁽⁾がそれぞれ11、 R² 及び R^{5 Q}がそれぞれ Alloc基で示される化合物が挙げられ、これらはいずれも新規化合物である。

さらには、化合物（1 1) として、例えば以下の表に掲げられる新規な化合物が示される。

第 4表 11

[工程一 9]

化合物（1 1) の保護されていても良い二級ヒドロキシ基を置換反応により置換メルカプト基に変換する工程である。

二級水酸基に保護基が存在する場合、即ち化合物（11) において R が H でない場合は本工程に先立ち、工程— 4で述べたのと同様に定法（Protective Groups in Organic Synthesis T.W.Green and P.G.M. uts 1991年等）に従い除去しておく。

本工程としては、以下の 2つの工程を挙げることができる。

(a) 本工程としては、まず該ァミン誘導体のヒドロキシ基を脱離基に変換し、該化合物に置換メルカプ夕ンまたはそれらの塩を作用させるという工程が挙げられる。脱離基としては、例えばメシルォキシ基、トシルォキシ基またはトリフルォロメタンスルホニルォキシ基等が好ましい。作用させる置換メルカブタンまたはそれらの塩としては、例えばァシルメルカブタン、置換メルカブタンまたはそれらの塩が好ましく、中でもチォ酢酸カリウムまたはチォ安息香酸力リゥムが好ましい。

好ましい態様としては、化合物（1 1 ) (R ¹ ' =H) に対して、メチレンクロリドまたはテトラヒドロフラン等の溶媒中、例えばピリジンまたはトリェチルァミン等の 1〜5当量の塩基の存在下、約— 40°Cから室温の間で例えばメシルクロリドまたはトシルクロリド等の 1〜3当量のスルホン酸ハライドを作用させることにより、メシルォキシ基またはトシルォキシ基等の脱離基とする。次いで、例えばメチレンクロリド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドまたは N， N -ジメチルホルムアミド等の溶媒中、約 0°Cから約 100°Cの間で、必要ならば例えば炭酸力リゥム、水素化ナトリゥムあるいは水酸化ナ卜リゥム等の 1〜 5当量の無機塩基または例えばピリジンあるいはトリェチルアミン等の 1〜5当量の有機塩基の存在下、チォ酢酸、チォ安息香酸または p—メトキシベンジルメルカプタン等の 1〜 5当量の種々の置換メルカプ夕ン（R⁹- SH)またはそれらの塩で置換する工程が挙げられる。

本工程のより好ましい態様としては、化合物（1 2 ) において、 R ⁷、 R ⁸及び R ^{6 Q}が H、 R ² 及び R ^{5 Q}が Boc基、 R⁹がァセチル基という好適な置換基を有する化合物（27?，46) - 4-ァセチォ -2- [4- 1- -ブトキシカルポニルアミノ ] -2- 1-力ルバモイルェチル]フェニル] - 1- /-ブトキシカルポニルピ口リジンの合成工程である以下の工程を挙げることができる。

即ち、（27?, 4 - 2- [4- [( -1- -ブトキシカルポニルァミノ] - 2-力ルバモイルェチル]フエニル] -卜 -ブトキシカルポニル- 4-ヒドロキシピロリジンのテトラヒドロフラン溶液に氷冷下で、トリェチルァミン及びメ夕ンスルホニルク口リドを順次加え同温度で約 1時間攪拌した。反応液に酢酸ェチル（300 ml)を加え有機層を分離し抽出操作する。得られた残査を N， N—ジメチルホルムアミド溶液に溶解し 3当量のチォ酢酸力リゥムを加え、反応液を約 55 でで約 10間攪拌する。反応液を抽出操作後得られた残査をクロ口ホルム一へキサンに溶かし室温で約 1時間攪拌し，析出物をクロ口ホルム-へキサンで洗浄し上記化合物の白色固体を得る。

(b) 化合物（1 1) (R¹' =H) に対して、いわゆる光延反応（Mitsunobu 0. Synthesis 1981. 1) を行う工程も挙げることができる。

好ましい態様としては、例えばメチレンクロリドまたはテトラヒドロフラン等の有機溶媒中、トリフエニルホスフィンあるいはトリェチルホスフィン等の 1〜 3当量のトリアルキルホスフィン及び例えばァゾジカルボン酸ジェチルぁるいはァゾジカルボン酸ジィソプロピル等の 1〜 3当量のァゾジ力ルポン酸ジアルキルエステルまたは 1〜3当量のァゾジカルボン酸アミドを作用させるという工程が挙げられる。

本工程のより好ましい態様としては、化合物（12) において、 R⁷、 R⁸及び R⁶⁽⁾が H、 R² 及び R^5Qが Boc基、 R⁹がァセチル基という好適な置換基を有する化合物（27?， 4 - 4-ァセチルチオ- 2_[4- [( -卜 /-ブトキシカルポニルアミノ] - 2-力ルバモイルェチル]フエ二ル]-卜/-ブトキシカルポニルピロリジンの合成工程である以下の工程を挙げることができる。

すなわち、（2 ， iR) -2- [4- [ (i) ブトキシカルポニルァミノ ] -2-カルバモィルェチル]フエ二ル]- ブトキシカルポニル- 4-ヒドロキシピロリジンのテトラヒドロフラン溶液に窒素気流中氷冷下で、 2当量のトリフエニルホスフィン、及び 2当量のァゾジ力ルポン酸ジェチルを加え攪拌した後、反応液を抽出操作し結晶化、シリカゲルクロマトグラフィー等の方法により精製することにより上記化合物を得る。

上記化合物は新規物質である。その他、化合物（12) には、例えば、（a) R⁷、 ⁸及び1 ⁶⁽⁾がそれぞれ^1、 R² が Boc基、 R^5QがAlloc基またはPNZ 基、 R⁹がァセチル基で示される化合物、（b) R⁷、尺⁸及び ⁶⁽⁾がそれぞれ11、 R² 及び R ^{5 G}がそれぞれ Alloc基、 R⁹がァセチル基で示される化合物、また、 (c) R⁷、 1^⁸及び1^⁶⁽⁾がそれぞれ11、 R² 及び R ^{5 Q}がそれぞれ Boc基、がベンゾィル基で示される化合物が挙げられ、これらはすべて新規化合物である。さらには、化合物（12) として、例えば以下の表に掲げられる新規な化合物が示される。

第 5表

[工程一 10]

本工程は、化合物（12) の置換基 R⁹を除去し、さらに所望によりアミノ基の保護基も除去する工程である。

置換基 R ⁹が例えばァセチル基またはベンゾィル基等のァシル基の場合、アル力リ条件下での加水分解あるいは加溶媒分解により置換基 R ⁹を除去することができる。好ましい態様としては、例えば水、メタノール、テトラヒドロフランあるいはメチレンクロリド等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、約 0でから約 40°Cの間で例えば水酸化ナトリゥム、炭酸力リゥムまたはナトリウムメトキシド等の 1〜 10当量の塩基で処理する工程が挙げられる。

又、酸性条件下、置換基 R ⁹を除去することもできる。好ましい態様としては、例えばメタノール、テトラヒドロフランまたは酢酸ェチル等の溶媒中、約 0°Cから約 40°Cの間で例えば塩化水素または臭化水素等の 1〜20当量の酸で処理することによりチォ一ルの保護基 R ⁹を除去することができる。

ァミノ基の保護基（R²、 R⁵⁰) が Bo c基の場合、酸性条件下で同時にこれら B o c基も除去されても良い。

本工程のより好ましい態様としては、化合物（12) において、 R⁷、 R⁸、 R²⁰, R ⁵¹及び R ⁶⁰がそれぞれ Hで示される化合物（2 4 - 2- [4_[( - 1 -ァミノ]- 2-力ルバモイルェチル]フエ二ル]- 4-メルカプトピロリジン二の合成工程である以下の工程を挙げることができる。

即ち、 4 - 4-ァセチルチオ- 2- [4- [( - 1-/-ブトキシカルポニルアミノ]- 2-力ルバモイルェチル]フエニル] -卜 -ブトキシカルボニルピロリジンのメタノール-テトラヒドロフラン混合溶液に窒素気流中氷冷下で、 1.1 当量の 5 モル水酸化ナトリウム水溶液を加え、反応液を同温度で約 20間攪拌する。反応液に 1.1 当量の 5モル塩酸水溶液を加え酢酸ェチル、水の混合溶液にあける。抽出操作後得られた残査を 10%塩化水素-クロ口ホルム溶液に溶かし窒素気流中室温で約 14時間攪拌し、析出する白色固体を窒素気流下クロ口ホルムで洗浄し上記化合物を得る。

上記化合物は新規物質である。その他、化合物（13) には、例えば、（a) R⁷、尺⁸及び1^⁶⁽⁾がそれぞれ11、 R ^{2 Q}及び R ⁵¹がそれぞれ Alloc基で示される化合物、（b) R⁷、 ⁸及び1 ⁶⁽⁾がそれぞれ11、 ²⁽⁾及び1 ⁵¹が]30じ基で示される化合物、（c) R⁷、 1 ⁸及び1 ⁶°がそれぞれ11、 R^2Qが Bo c基または H、 R ⁵¹が PNZ基で示される化合物、また、（d) R⁷、 1 ⁸及び1 ⁶⁽⁾がそれぞれ H、 R^2Qが PNZ基、 R⁵¹が Alloc基または Hで示される化合物が挙げられ、これらはいずれも新規化合物である。

さらには化合物（13) として、例えば以下の表に掲げられる新規な化合物が示される。

第 6表

[化合物（14)] 化合物（14) は力ルバぺネム化合物であり、 2位の置換基 Wとしてジフエニルホスホリルォキシ基、トシルォキシ基またはトリフルォロメ夕ンスルホニルォキシ基等の脱離基、好ましくはジフエニルホスホリルォキシ基を有し、力ルポニル基の保護基 R ¹⁽⁵として好ましくは p—ニトロベンジル基、ァリル基、ジフエ二ルメチル基またはパラメトキシベンジル基を有する化合物である。該化合物は、公知の方法またはそれに準ずる方法によって容易に製造できる。

[工程一 1 1]

本工程は、メルカプト化合物（13) と力ルバぺネム化合物（14) を縮合する工程である。

好ましい態様としては、力ルバぺネム化合物（14)を、定法（Chemistry and Biology of beta— Lactam Antibiotics、 2巻、 227頁、 1982年等）に従い、溶媒中、所望によりトリェチルァミンあるいは N, N—ジイソプロピルェチルァミン等の 1〜 5当量の有機塩基または水酸化ナトリゥムあるいは炭酸水素ナトリウム等の無機塩基の存在下、約— 40°Cから室温にて 0. 8〜1. 5当量の化合物（1 3) と縮合させる工程が挙げられる。

なお、生成物は単離精製操作を行わず、次の工程で使用することができる。溶媒としては、例えばメチレンクロリド、ァセトニトリル、テトラヒドロフラン、 N， N—ジメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァセトアミド、 N— メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシドあるいは水等の溶媒、またはそれらの混合溶媒があげられ、好ましくは N, N—ジメチルホルムアミド、 N， N ージメチルァセトアミドまたは N _メチルピロリジノンが挙げられる。

本工程のより好ましい態様としては、化合物（1 5) において、 R⁷、 R⁸、 R^2Q、 1 ⁵¹及び1¾⁶⁽³がそれぞれ11、 R^1Qが PNB基という好適な置換基を有する化合物 P—二ト口べンジル（ bS, 6 - 2 - [(3& 5R)- 5- {4- 1 -ァミノ _2 - (力ルバモイル）ェチル]フエ二ル}ピロリジン- 3-ィルチオ- 6- [0?)-1-ヒドロキシェチル]- 1-メチル - 1_力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸の合成工程である以下の工程を挙げることができる。

即ち、 (U, 4 - 2- [4 -[( -卜ァミノ] _2 -力ルバモイルェチル]フエ二ル]- 4 -メルカプトピロリジン二塩酸塩の N, N—ジメチルホルムアミドの混合溶液に窒素気流中、氷冷下で、 0.9 当量のニトロべンジル (1 ?, 5 , 65) -2-ジフエノキシホスホリルォキシ - 6- [0?)-1 -ヒドロキシェチル] -卜メチル -1-カルパペン -2-ェム- 3-カルポキシラート及び 3.3 当量のトリェチルァミンを加え、反応液を同温度で約 4時間攙拌する。反応液を濃縮後カラムクロマトグラフィー等で精製することにより上記化合物を得る。

上記化合物は新規物質である。その他、化合物（1 3) には、例えば、（a) R⁷、 1 ⁸及び1 ⁶°がそれぞれ11、 R ² °及び R ⁵¹が Alloc基、 11¹⁽⁾が 11 1基で示される化合物、（b) R⁷、 R⁸及びR^{6 Q}がそれぞれH、 ²⁽⁾及び1^⁵¹が80 c基、 R^{1 Q}がPNB基で示される化合物、（c) R⁷、 R ⁸及び R ^{6 D}がそれぞれ H、 R^{2 Q}が PNZ基、 R⁵¹が Alloc基、 R ^{1 D}が P NB基で示される化合物、（d) R⁷、 R⁸、 R⁵¹及びR^{6 Q}がそれぞれH、 R ^{2 Q}が PNZ基で示される化合物、または（e) R⁷、 R^s、尺²⁽⁵及び1 ⁶⁽⁾がそれぞれ11、 R ⁵¹が PNZ基で示される化合物が挙げられ、これらはいずれも新規化合物である。

第 7表

[工程一 12]

本工程は、 1一 iS—メチルカルバぺネム誘導体（15) の保護基を除去する工程である。例えば、カルボキシル基の保護基及びアミノ基に保護基を有している場合は、その保護を定法（Chemistry and Biology of beta-Lac tarn Antibiotics, 2巻、 227頁、 1982年等）に従い除去する工程が挙げられる。好ましい態様としては、保護基によって以下の 3つの工程が挙げられる

1) (a) R¹⁽⁾が PNB基で、 R²°及び R⁵°が Hである場合、（b) R^lflが PNB基で、 R 及び R^Mが PNZ基である場合、 (c) R¹⁽⁾が PNB基、 R^Mが PNZ基、 R^5Qが Hである場合、または (d) R^1Qが PNB基、 R²。が H、 R⁵°が PNZ基である場合は, 通常の接触加水素分解の条件下に除去する工程が挙げられる。

好ましい態様としては、溶媒中必要ならば反応溶液を生成する力ルバぺネム化合物（1 6) の至適 pH (5〜8) 付近に保っための添加物の存在下に化合物（16)の 10〜50%重量のパラジウム一炭素、水酸化パラジウム—炭素、酸化白金またはパラジウム黒等の触媒存在下に室温から 40°Cの間で水素ガスの常圧ないしは加圧下に室温から 4 Ot:の間で除去する工程が挙げられる。溶媒としては、例えばメタノ一ル、エタノール、酢酸ェチル、テトラヒドロフラン、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 N —メチルピロリジノンあるいは水等の溶媒中またはこれらの混合溶媒が挙げられる。

添加物としては、例えばトリェチルァミンあるいは N， N—ジイソプロピルェチルアミン等の有機塩基、水酸化ナトリゥムあるいは炭酸水素ナ卜リゥム等の無機塩基、塩酸あるいはリン酸等の無機酸またはモルホリノプロパンスルホン酸（以下、 MOPSと略す)、トルエンスルホン酸、酢酸あるいはギ酸等の有機酸などが挙げられる。

本工程のより好ましい態様としては、化合物（16) において、 R⁷、 R⁸、 R ^{5 1} 及び R ^{6 G} がそれぞれ H で表される化合物 ( 5 & 65)- 2-[(3 & 5R)- 5 - {4- [(1 )-卜ァミノ- 2 -力ルバモイルェチル]フエ二ル}ピロリジン- 3-ィル]チォ- 6- 卜ヒドロキシェチル] -卜メチル -1-力ルバ -2-ェム- 3-力ルポン酸の合成工程である以下の工程を挙げることができる。即ち p~二トロべンジル ( ， 5 & 6 - 2_[(3&5R)- 5- {4- [(1 ) -1-ァミノ- 2-力ルバモイルェチル]フエ二ル}ピロリジン- 3-ィル]チォ- 6- 1-ヒドロキシェチル] -卜メチル _1_力ルバペン- 2-ェム- 3-カルポキシラート 2塩酸塩のテトラヒドロフラン及び MOPSバッファーにパラジウム炭素触媒を加え、水素気流中反応液を室温で約 4時間攪拌する。反応液は、パラジウム炭素触媒を濾別し濾液を濃縮後精製し上記化合物を得ることができる。

2) 例えば R^1Dがァリル基、 R^2Q及び R⁵¹が Alloc基である場合は文献記載の方法（Gu i b eら /. Org. Chem. 1989， 52, 4984) に準じてこれら保護基を除去する工程が挙げられる。

本工程のより好ましい態様としては、化合物（16) において、 R⁷、 R⁸、 R ^{5 1} 及び R ⁶ Q がそれぞれ H で表される化合物 {U, 5 , 6 ) -2- [ (3 & 5R) -5- {4- [ (1 - 1-ァミノ - 2 -力ルバモイルェチル]フエ二ル}ピ口リジン- 3-ィル]チォ- 6 - [( - 1-ヒドロキシェチル] - 1 -メチル -1 -力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸の合成工程である以下の工程が挙げられる。

即ちァリル（1 5 ， 6S)-2-[(dS, 5R)-1-ァリルォキシカルボニル -5 - {4- [(1 - 1-ァリルォキシカルボニルァミノ- 2-力ルバモイルェチル]フエ二ル}ピ口リジン- 3-ィル]チォ- 6- [ ) -1-ヒドロキシェチル] - 1-メチル - 1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルポキシラート、 0. 1当量のジクロロビス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0)、 10当量の水を含む塩化メチレン溶液に 5当量のトリ n—ブチルすずを加え氷冷下攪拌する。反応液を水で抽出しクロマトグラフィ一等により精製し上記化合物を得る。

3)例えば IPがジフエニルメチル基、 R^2Q及び R⁵¹が Bo c基である場合は文献記載の方法（I s oら J. Antibiot. 1996, 49, 478) に準じてこれら保護基を除去する工程が挙げられる。

本工程のより好ましい態様としては、化合物（16) において、 R⁷、 R⁸、 R ^{5 1} 及び R ⁶ ° がそれぞれ H で示される化合物 ( 5 ,6 )- 2_[(3&5R) - 5- {4 - [(1 -卜ァミノ- 2_力ルバモイルェチル]フエ二ル}ピ口リジン- 3-ィル]チォ- 6 - [( - 1-ヒドロキシェチル] -1 -メチル -1 -力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸の合成工程である以下の工程が挙げられる。

即ちジフエニルメチル 2- [(3 5R) -卜卜ブトキシカルポニル - 5 - {4-[(1 - 1-t-ブトキシカルポニルァミノ- 2-力ルバモイルェチル]フエ二ル}ピ口リジン -3-ィル]チォ- 6- [ ) - 1-ヒドロキシェチル] -卜メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルポキシラートの塩化メチレン及びァニソールの溶液に約— 40°Cで塩化アルミニウムを加え攪拌する。反応液を水で抽出しクロマトダラフィ一等により精製し上記化合物を得る。さらに、本発明の好ましい実施の態様を述べる。

〔1〕式

で示される化合物と式

で示される化合物とを反応させて式

で示される化合物を製造する方法。〔2〕式

で示される化合物を還元して式

で示される化合物を製造する方法。〔3〕式

で示される化合物を閉環反応に付して式

で示される化合物を製造する方法。〔4〕式

で示される化合物のァセタールをアルデヒドに変換して式

で示される化合物を製造する方法。

〔5〕式

で示される化合物を水素化トリェチルホウ素リチウムで還元して式

で示される化合物を製造する方法。

〔6〕式

で示される化合物の水酸基をァセチル化して式

AcO NBI

r o

C

^BoC 丫 -COOtBu

NHBoc

で示される化合物を製造する方法。

〔7〕式

AcO '.

COOtBu

NHBoc

で示される化合物の一 NH—基にメチル基を導入して式

NMeBoc

で示される化合物を製造する方法。

〔8〕式

NMeBoc

で示される化合物のァセチル基を除去して式アミド化して式

で示される化合物ァミノ基の保護基 Bo c基を A 1 1 o c基に変換する式

H

で示される化合物を製造する方法。

〔1 1〕式

で示される化合物の水酸基に M S基を導入して式

NMeAlloc

で示される化合物を製造する方法。

〔1 2〕式

NMeAlloc

で示される化合物の M S O基を S A C基に変換する式

で示される化合物を製造する方法。

〔1 3〕式

で示される化合物に力ルバぺネム骨格を導入する式

で示される化合物を製造する方法。

〔1 4〕式

で示される化合物のァミノ基の保護基と力ルポキシル基の保護基を除去する式

NHMe で示される化合物を製造する方法。

〔1 5〕式

HO

で示される化合物のアミノ基に P N Z基を導入する式

NH-PNZ

で示される化合物を製造する方法。

〔1 6〕式

HO

で示される化合物の t一 B u基を除去する式

NH-PNZ

で示される化合物を製造する方法。

〔1 7〕式

NHPNZ

で示される化合物の力ルポキシル基をアミド基に変換する式

NHPNZ

で示される化合物を製造する方法。

〔1 8〕式

NHPNZ

で示される化合物の水酸基に Μ s基を導入する式

NHPNZ

で示される化合物を製造する方法。

〔1 9〕式

NHPNZ で示される化合物の OM s基を S A c基に変換する式

NHPNZ

で示される化合物を製造する方法。

〔2 0〕式

ΝΗΡΝΖ

で示される化合物から A c基を除去する式

NHPNZ

で示される化合物又はその塩を製造する方法。

〔2 1〕式

NHPNZ

で示される化合物又はその塩に力ルバぺネム骨格を導入する式

で示される化合物又はその塩を製造する方法。

〔2 2〕式

で示される化合物又はその塩からそのアミノ基及び力ルポキシル基の保護基を除去する式

で示される化合物又はその塩を製造する方法。

〔2 3〕式

で示される化合物又はその塩のアミノ基に保護基である A 1 1 o c基を導入する式

H

NHAUoc で示される化合物を製造する方法。

〔24〕式

H

NHAlloc で示される化合物の t一 Bu基でエステル化された力ルポキシル基をアミド基に変換する式

で示される化合物を製造する方法。

〔25〕式

で示される化合物のァミノ基の保護基である B O C基を A 1 I O C基に変換する A

HO

で示される化合物を製造する方法。

〔26〕式 H

NHAlloc で示される化合物の水酸基に M s基を導入する式

MsO

で示される化合物を製造する方法。

〔2 7〕式

MsO

NHAlloc で示される化合物のァミノ基の保護基である A 1 1 o c基を B o c基に変換する式

MsO、

NHBoc で示される化合物を製造する方法。

〔2 8〕式 MsO

NHAlloc で示される化合物の OM s基を S A c基に変換する式

MsO、

NHBoc で示される化合物を製造する方法。

〔2 9〕式

NHBoc で示される化合物のァミノ基の保護基である B o c基を除去する式

で示される化合物又はその塩を製造する方法。

〔 3 0〕式

風で示される化合物に力ルバぺネム骨格を導入する式

で示される化合物又はその塩を製造する方法。

〔3 1〕式

で示される化合物又はその塩からそのアミノ基の保護基及び力ルポキシル基の保護基を除去する式

で示される化合物又はその塩を製造する方法。

〔3 2〕式

NHBoc

で示される化合物の力ルポキシル基を N—メチルアミド基に変換する式

NHBoc

で示される化合物を製造する方法。

〔3 3〕式

NHBoc

で示される化合物のァミノ基の保護基である B o c基を A 1 1 o c基に変換する式

NHAlloc

で示される化合物を製造する方法。

〔3 4〕式

NHAlloc

で示される化合物の水酸基を〇M sに変換する式 MsO

NHAlloc

で示される化合物を製造する方法。

〔3 5〕式

NHAlloc

で示される化合物の OM sを S A c基に変換する式

NHAlloc

で示される化合物を製造する方法。

〔3 6〕式

NHAlloc

で示される化合物に力ルバぺネム骨格を導入する式

で示される化合物を製造する方法。

〔3 7 ] 式

で示される化合物のァミノ基の保護基及びカルボキシル基の保護基を除去する式

で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩の製造方法。

〔3 8〕式

で示される化合物を立体選択的に還元する式

で示される化合物の製造方法。以下、実施例及び参考例をもって本発明をより詳細に説明するが、本発明の範囲をこれら実施例に限定するものではないことはいうまでもない。

〔実施例 1〕

( 4 R)—ヒドロキシ— 2—ピロリドンから（1 & 3if) -4- 1-づトキシカルポニルァミノ- 3 - /-プチルジメチルシ口キシ- 1-(4 -ブロモフエニル）ブタノ一ルを製造する工程

本実施例は工程 1及び 2の実施例である。

p -ジブロモベンゼン（3.48 g， 14.7 Miol)のテトラヒドロフラン（以下、 THF と略す。）（20 ml)溶液に窒素気流中、 - 78 °Cで、 n-ブチルリチウム（1.54 Mへキサン溶液）を 10.5 ml (16.2 讓 ol) 加え、反応液をさらに 30分間攪拌した。同温度にて、（4 ) - 1- /-ブトキシカルポニル- 4- /-プチルジメチルシ口キシ- 2 -ピ口リドン 5.10 g (16.2 mmol) を THF30 mlに溶解した溶液を反応液に 10分かけて加えた。反応液を飽和塩化アンモニゥム水溶液にあけ、酢酸ェチルで 2 回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残査を THF70mlに溶解し、反応液に- 78 °Cで水素化リチウムトリエチルホウ素（1.0 MTHF溶液） 18.3 ml を加えた。同温度で反応液を 15分攪拌した後、反応液を飽和塩ィヒアンモニゥム水溶液にあけ、酢酸ェチルで 2回抽出した。有機層を飽和過ホウ素酸ナトリウム水溶液 100 mlにあけ、反応液を室温にて 2時間 30分攪拌し、反応液を酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Wakogel™ C- 300 へキサン-酢酸ェチル =4:1)で精製し、標記化合物の無色油状物を 4.20 g (収率： 54.8 %) 得た。

Ή一 NMR(CDC1₃) ά： 0.11 (6H, s), 0.93 (9H,s)， 1.44 (9H,s), 1.86 (2H,m), 3.20 (2H, m) , 4.08 (1H, m), 4.77 (lH,m)， 4.90 (1H, m) , 7.22 (2H, d, / = 7.0 Hz), 7.47 (2H, d, / = 7.0 Hz)₀

〔実施例 2〕

実施例 1で得た化合物から ( , R) -1- -ブトキシカルポニル- 4-ヒドロキシ -2- (4-ブロモフエニル）ピ口リジンを製造する工程

本実施例は工程 3の実施例である。

(1S， 3 -4- / -ブトキシカルポニルアミノ- 3 -,

- 1- (4-ブロモフエニル）プタノール 3.35 g (7.08腿01) をメチレンクロリド 60 mlに溶解した溶液に、窒素気流中、 -60 °Cで、トリェチルァミン 1.82ml (25.5 腿 ol) 及びメタンスルホニルクロリド 0.98 ml (12.7 mol) を順次加えた。反応液を水にあけ、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗った。無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残查を THF20mlに溶かした後、テトラプチルアンモニゥムフロリド（1 MTHF溶液）を室温で 15.0 ml加え、同温度で 1時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルにあけ、有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液で 4回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Wakogel™ C-300 へキサン-酢酸ェチル二 1:1)で精製し、標記化合物の白色固体を 1.66 g (収率： 68.6%)得た。

lHNMR (300 MHz, CDC1₃) δ 1.22 (6Η, s)， 1.55 (3Η, s)， 1.95 (1H, m), 2.58 (1H, m), 3.55 (1H, m) , 3.85 (1H, m), 4.48 (1H, m), 4.79 (1H, m)， 7.05 (2H, d， / = 7.0 Hz), 7.42 (2H, d， / = 7.0 Hz)₀

〔実施例 3〕

実施例 2で得た化合物から（2 4 )_2- [4- [( _2_(/-ブトキシカルボニル）ビニル]フエニル] ブトキシカルポニル -4-ヒドロキシピロリジンを製造する工程

(5c') (6a)

本実施例は工程 4の実施例である。

(2?，4 )- 1- /-ブトキシカルボニル- 4-ヒドロキシ -2-(4-ブロモフエニル）ピロリジン 150 mg (0.4 腿 ol) をァセトニトリル溶液 5 mlに溶解し、この溶液に酢酸パラジウム 5.00 mg (0.022 mmol)、トリス (2—メチルフエニル) ホスフイン 27.0 mg (0.089腿 ol)、トリェチルァミン 0.18 ml, (0.13腿 ol) 及ぴァクリル酸 tert-ブチルエステル 160 mg (0.89匪 ol) を加え、加熱還流下 6時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニゥム水溶液にあけ、酢酸ェチルで 2回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Wakogel™ C- 300 へキサン -酢酸ェチル =1:1)で精製し、標記化合物の白色固体を 155 mg (収率： 90.6%) 得た。

¾ NMR (300 MHz, CDC1₃) (51.20 (9H, s), 1.53 (9H, s)， 1.94 (1H, m)， 2.60 (1H, m), 3.54 (1H, dd, J = 10.6, 2.0 Hz), 3.85 (1H, m), 4.43 (1H, m), 4.85 (1H， m), 6.43 (1H, d, / = 16.0 Hz), 7.28 (2H, d, / = 8.3 Hz), 7.48 (2H, d， / = 8.3 Hz), 7.55 (1H, d, / = 16.0 Hz)。

〔実施例 4〕

( 4 R)—ヒドロキシ _ 2—ピロリドンから（1 & 3 ) -4- /-ブトキシカルポニルブタノールを製造する工程

(la) (4a)

本実施例は工程 1及び 2の実施例である。

マグネシウム 675 mg (0.028 mol) を THF 10 mlに溶解し、この溶液に窒素気流中、室温で、ジブロモェタン 0,1 ml及び 2— （4一プロモフエノキシ）テトラヒドロピラン 6.0 g (0.023 mol) を THF10 ml に溶解した溶液を加え、同温度にて、反応液をさらに 30分間攪拌した後、（4?)-i- /-ブトキシカルポニル- 4_/-プチルジメチルシ口キシ- 2-ピロリドン 1.0 g (6.35讓 ol) を THF 10 ml に溶解した溶液を加えた。反応液を飽和塩化アンモニゥム水溶液にあけ、酢酸ェチルにて抽出し、有機層を 1規定水酸化ナ卜リゥム水溶液及び水で順次洗った。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残査をテトラヒドロフラン 6 mlに溶解し、 -78 °Cで水素化リチウムトリェチルホゥ素（1.0 MTHF溶液）をを 3.94 ml (3.94画 ol) 加えた。同温度で反応液を 1 5分攪拌した後、反応液を飽和塩化アンモニゥム水溶液にあけ、酢酸ェチルで 2回抽出した。有機層を飽和過ホウ素酸ナトリウム水溶液 10 ml にあけ、反応液を室温で 2時間 30分攪拌し、反応液を酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、得られた残查をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一 (Wakogel™ C- 300 へキサン-酢酸ェチル = 4:1)で精製し、標記化合物の無色油状物を 1.20 g (収率： 38.2 %)得た。

Ή— NMR(CDC1₃) δ： 0.11 (6H,s), 0.92 (9H，s)， 1.44 (9H, s) , 1.55-2.04 (8H, m) , 3.20 (2H, m) , 3.60(lH,m), 3.90(lH,m), 4.08 (lH，m)， 4.81 (2H, m) , 5.28-5.40 (lH,m), 7.03 (2H, d, / = 7.0 Hz), 7.30 (2H, d, / = 7.0 Hz)₀

〔実施例 5〕

実施例 4で得た化合物から iU, 4?)-l_/-ブトキシカルポニル- 4-/-プチルジメチルシロキシ- 2- (4-フエノキシ）ピ口リジンを製造する工程

本実施例は工程 3の実施例である。

実施例 4で得た化合物、（1 S, U) -4- /-ブトキシカルポニルァミノ -3- /-プチルジメチルシロキシ- 1-(4-テトラヒドロビラノキシフエニル）ブタノール 1.10 g (2.0 mmol) をメチレンクロリド 50mlに溶解した溶液に、窒素気流中、 -60 °C で、トリェチルァミン 1.23ml (8.16卿 ol)及びメタンスルホニルクロリド 0.34 ml (4.08 mol) を順次加えた。反応液を水にあけ、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗った。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残查をメタノール 6 mlに溶かした後、ピリジニゥムートルエンスルホナート 60 mgを加え、室温で 1時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルにあけ、有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で 2回洗った。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトダラフィ一（Wakogel™ C-300 へキサン-酢酸ェチル = 1:1)で精製し、標記化合物の白色固体を 539 mg (収率： 61.7%)得た。

lHNMR (300 MHz, CDC1₃) δ 0.05 (6Η, s)， 0.83 (9Η, s)， 1.20 (6H, s) , 1.43 (3H, s), 1.85 (1H, m), 2.48 (1H， m), 3.43 (1H, m)， 3.84 (1H, m), 4.38 (1H, in), 4.40-4.80 (1H, m), 6.70 (2H, br d, / = 7.0 Hz), 7.09 (2H, d, / = 7.0 Hz；)。

〔実施例 6〕

実施例 5で得た化合物から、1R, 47?)_1- /-ブトキシカルポニル - 4-トプチルジメチルシ口キシ- 2- (4-トリフルォロメ夕ンスルホニルォキシフエニル）ピ口リジンを製造する工程

(5a)

(5d) 本実施例は工程 4一 2の前処理の実施例である。

実施例 5で得た化合物、（2A 4 -1-/-ブトキシカルポニル - 4_/-ブチルジメチルシロキシ- 2- (4-ヒドロキシフエニル）ピロリジン 264 mg (0.68腿 ol) を無水ジクロロメタン 5 mlに溶解し、 - 70 °Cで、トリェチルァミン 0.22ml (1.62ml) 及びトリフルォロメタンスルホン酸無水物 0.14 ml (0.81 mmol) を加え、反応液を同温度で 30分攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Wakogel™ C-300へキサン-酢酸ェチル = 4:1)で精製し、標記化合物（326 mg, 収率： 91.8%)の無色油状物を 326 mg (収率： 91.8%)得た。

¾ NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 0.04 (6Η, s)， 0.76 (9H， s), 1.18 (6H， s), 1.43 (3H, s), 1.89 (1H, m), 2.49 (1H， m)， 3.49 (1H， m), 3.80 (1H, m), 4.40 (1H, m), 4.76-5.01 (1H, m)， 7.15 (2H, d, / = 7.0 Hz) , 7.33 (2H， d, /= 7.0 Hz)₀

〔実施例 7〕

実施例 6で得た化合物から（2i?， 4 - 2- [4- [(5) -2- ( -ブトキシカルポニル）ビニル]フエニル] -1- /-ブトキシカルポニル -4- / トブチルジメチルシロキシピ口リジンを製造する工程

(5d) (6b)

本実施例は工程 4一 2の実施例である。

(U, iR) -卜/ -ブトキシカルポニル- 4- /-プチルジメチルシロキシ -2- (4-トリフルォロメタンスルホニルォキシフエニル）ピロリジン 50.0 mg (0.095 mmol) をジメチルホルムアミド 2 mlに溶解した溶液に、酢酸パラジウム 8.8 mg (0.039 廳 ol)、 1，1，-ビス（ジフエニルホスフイノ）フエ口セン 43.0mg (0.078醒 ol)、炭酸セシウム _{95 mg} (Ο·29ΙΜΟ1)、アクリル酸 tert-ブチルエステル 50 mg (0.29 讓 ol) 及び塩化リチウム 8.1 mg (0.19匪 ol) を加え、反応液を加熱還流下 6時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニゥム水溶液にあけ、酢酸ェチルで 2回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Wakogel™ C- 300 へキサン-酢酸ェチル =4:1)で精製し、標記化合物の白色固体を 33.1 mg (収率： 69. \%) 得た。

¾ NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 0.08 (6H， s), 0.81 (9Η， s), 1.24 (9Η, s), 1.42 (9H， s), 1.94 (1H, m), 2.52 (1H, m), 3.51 (1H， dd, /= 10.6, 4.4 Hz) , 3.85 (1H, m), 4.43 (1H， m), 4.88 (1H, m), 6.43 (1H, d, / = 16.0 Hz), 7.33 (2H, d, / = 8.3 Hz) , 7.50 (2H, d， / = 8.3 Hz), 7.73 (1H, d， / = 16.0 Hz)₀

〔実施例 8〕

( 4 R)—ヒドロキシー 2 _ピロリドンから（1 & 3 ) -4- /-ブトキシカルポニルァミノ- 3- /-プチルジメチルシ口キシ- 1 - (4-ジメトキシメチルフエニル）ブ夕ノールを製造する工程

本実施例は、工程 1及び 2の実施例である。

マグネシウム 170 g (6.98 mol) を THF 3000 ml に溶解した溶液に窒素気流中、室温で、 4-ブロモベンズアルデヒドジメチルァセタール 806.6 g (3.49 mol) を 1時間かけて加え、反応液をさらに 30分間攪拌した後、氷冷下、（4i?)- 1 - - ブトキシカルボニル -4- /-プチルジメチルシロキシ -2-ピロリドン 550 g (1.74 mol) を THF4000 ml に溶解した溶液を 1時間 30分かけて加えた。反応液に窒素気流中、氷冷下、テトラヒドロホウ酸ナトリウム 99.1 g (2.61 mol) 及びメタノール 3500 ml を順次加えた。反応液を酢酸ェチル、飽和塩化ナトリウムの混合溶液にあけ、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗った。無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Wakoge C- 300 へキサン-酢酸ェチル 5:1 -4:1) で精製し、上記化合物の無色油状物を 458.6 g (収率： 56.0%) 得た。

IR (Nujol) v_max 1712, 1693 cm— ^lH - NMR(CDC1₃) δ： 0.11 (6H,s), 0.92 (9H,s), 1.42 (9H,s)， 1.86 (2H，m)， 3.20 (IH, m) , 3.31 (6H，s)， 4.08 (IH, ui), 4.77 (IH, m) , 4.90 (IH, m), 5.37 (IH, s), 7.33 (2H, d, / = 7.0 Hz), 7.41 (2H, d, / = 7.0 Hz)。

〔実施例 9〕

(4R)—ヒドロキシー 2—ピロリドンから（1& 3 -4- /-ブトキシカルポニルァミノ- 3 - /-ブチルジメチルシロキシ- 1 -（4 -ジメトキシメチルフエニル）ブ夕ノ —ルを製造する別工程

本実施例は、工程 1及び 2の実施例である。

4-ブロモベンズアルデヒドジメチルァセタール 40.1 g (0.174 mol) を THF 250ml に溶解した溶液に窒素気流中 1.50M ブチルリチウム（1.50Mへキサン溶液） 120ml (0.18 mol) を- 78 で 20分間かけて加え、滴下終了後さらに反応液を 60分間攪拌した。得られた懸濁液へ同温にて、（4 - ブトキシカルポニル- 4-/-ブチルジメチルシロキシ- 2-ピロリドン 47 g (0.149 mol) を THF 250 ml溶液を 40分間かけて加えた。滴下終了後、反応溶液を同温で 1時間攪拌した。反応溶液を激しく攪拌した飽和塩化アンモニゥム 1L及び 5N塩酸 30 ml の混合溶液へすばやく加えた後、反応液を引き続き 15分間攪拌を続けた。有機層を分離し、水層を酢酸ェチル 500ml で抽出した後、集めた有機層を硫酸マグネシゥムで乾燥後、濃縮し黄色油状物質を 80.3g得た。

上記の工程で得られた黄色油状物質 80.3gを THF800mlに溶解した溶液に、窒素気流中、 -78 °Cにて水素化リチウムトリェチルホウ素（1.0MTHF溶液） 180ml を 35分間かけて滴下した。滴下終了後、反応溶液をさらに一 78 で 30 分間攪拌した後、激しく攪拌した飽和塩化アンモニゥム水溶液 1 Lにゆっくりと加えた。有機層を分離した後、水層をトルエン 500 mlで抽出し、集めた有機層へ水 1 L及び過ホウ素酸ナトリゥム四水和物 91gを加え、反応液を 12時間激しく攪拌した。水層を分離した後、酢酸ェチル 500 mlで抽出し、硫酸マグネシゥムで乾燥後、濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 (Wakogel™ C-300, 20L、へキサン-酢酸ェチル 7: 1)で精製し、標記化合物の無色油状物を 52.7 g (収率： 75.3%)得た。

IR (Nujol)リ匪 1712， 1693 cm"¹; ^lH-NMR(CDCl₃) δ： 0.11 (6H，s), 0.92 (9H, s) , 1.42 (9H, s) , 1.86 (2H, m) , 3.20 (lH,m)， 3.31 (6H,s), 4.08 (IH, m) , 4.77 (IH, m) , 4.90 (lH,m), 5.37 (lH,s), 7.33 (2H, ά, I = 7.0 Hz) , 7.41 (2H, d, / = 7.0 Hz；)。

〔実施例 10〕

実施例 8または 9で製造された化合物から M, 4 )- ブトキシカルボニル - 4 - /-ブチルジメチルシロキシ- 2- (4-ホルミルフエニル）ピ口リジンを製造する工程

(5f) 本実施例は、工程 3の実施例である。

実施例 8または 9で得られた化合物、（15； 3 - 4-/-ブトキシカルボニルアミノ - 3 - -プチルジメチルシロキシ - 1_ (4-ジメトキシメチルフエニル）ブ夕ノール 52.7 g (0.112 mol) をクロ口ホルム 500mlに溶解した溶液に、窒素気流中、 0 で、トリェチルァミン 39.9 g (0.395 mol) 及びメタンスルホニルクロリド 19.2 g (0.168 mol) を順次加え、温度を徐々に室温まで上げながら反応液を 12時間攪拌した。反応液を水 1Lで洗浄し、その後 1.2N塩酸 1Lで 3回で洗浄後、有機層を無水炭酸カリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残査をへキサンに溶かし、析出物を減圧濾過し、標記化合物の白色固体を 23.9 g (収率： 52.6%)得た。

IR ( Br) V _fflax 1708, 1673, 1606 cm"¹； 'Η N R (300 MHz, CDC1₃) d 0.03 (6H, s)， 0.72 (9H, s)， 1.18 (6H, s), 1.43 (3H, s), 1.88 (1H, in), 2.48 (1H, m), 3.43 (1H, m), 3.80 (1H, m), 4.40 (1H, m)， 4.79 (0.34H, m), 4.81 (0.66H, m), 7.40 (2H, d, / = 7.0 Hz), 7.78 (2H, d， / = 7.0 Hz), 9.96 (1H， s)₀

〔実施例 1 1〕

(2R, 4if)-l- /-ブトキシカルボニル- 4- /-プチルジメチルシ口キシ- 2- [4- (1 -ヒドロキシ- 2- (ェトキシカルボニル）ェチル）フエニル]ピロリジン

本実施例は、工程 4の実施例である。 '

リチウム-ビス-トリメチルシリルアミド 1.0モル-丁11?溶液(3.08 3.08 mol)の THF (3000 ml)溶液に、窒素気流中、 -78。(：で酢酸ェチル（315.5 ml, 3.23 mol)を滴下し、反応液は同温度で 1時間 30分間攪拌した。反応液に同温度で (2 4i?) - 1- /-プトキシカルボニル -4- /-プチルジメチルシ口キシ- 2- (4-ホルミルフエニル）ピロリジン（500 g, 1.23 mol)の THF (2000 ml)溶液を 1時間かけて滴下した。反応液に 2N塩酸 (4000 ml)を加えた後酢酸ェチルにあけた。有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム及び飽和食塩水で順次洗った。無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（Wakogel™ C-300 へキサン-酢酸ェチル 7: 1〜3:1)で精製し、上記標記化合物（555 g, 収率： 91.1%)の黄色油状物を得た。

IR (Nujol) v_max 3457, 1704, 1091, 721 cm"¹; ¾ NMR (300 MHz, CDC1₃) d 0.03 (6H, s) 78, 0. (9H, s), 1.18 (6H, s), 1.28 (3H, t, ,= 7.1 Hz), 1.43 (3H, s)， 1.88 (1H, m), 2.49 (1H, m), 2.92 (2H, in), 3.41(1H, m), 3.86 (1H， m), 4.19 (2H, q, / = 7.1 Hz), 4.37 (1H, m), 4.71 (0.7H， m), 4.87 (0.3H, m), 5.03 (0.3H, m), 5.18 (0.7H, m)， 7.29 (4H, m)

〔実施例 1 2〕

実施例 1 0で製造された化合物から U, 4 )- 2- [4- 2- (/-ブトキシカルボニル）ビニリレ]フエニル] -卜/-ブトキシカルボニル -4- /-ブチルジメチルシロキシピロリジンを製造する工程

(5f) (6b)

本実施例は、工程 4の実施例である。

/-プチルジェチルホスホノアセテート 37.3 g (148 mmol) をテトラヒドロフラン 300 mlに溶解した溶液に窒素気流中、氷冷下で、 60重量 %水素化ナトリゥム 5.92 g (148 mmol) を 10分間かけて加え、反応液をさらに 30分間攪拌した後、同温度で、（27?，4i?)- ブトキシカルポニル- 4 -/-プチルジメチルシ口キシ -2- (4-ホルミルフエニル）ピロリジン 50 g (123 顧 ol) をテトラヒドロフラン 100 mlに溶解した溶液を 10分間かけて加えた。反応液を酢酸ェチル及び飽和塩化アンモニゥムの混合溶液にあけ、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残査を精製することなく次の工程に用いた。単離精製した標記化合物のスぺクトルデ一夕を以下に示す。

IR (Nujol)リ瞧 1699, 1653 cm—¹; ¾ NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 0.08 (6Η, s), 0.81 (9Η, s), 1.24 (9H， s), 1.42 (9H， s)， 1.94 (1H, m), 2.52 (1H, m), 3.51 (1H， d, /= 10.6, 4.4 Hz)， 3.85 (1H, m), 4.43 (1H, m), 4.88 (1H， m), 6.43 (1H, d， 15.9 Hz), 7.33 (2H, d, /= 8.3 Hz), 7.50 (2H, d, / = 8.3 Hz), 7.73 (1H, d, / = 15.9 Hz)₀

〔実施例 13〕

実施例 1 1で製造された化合物から（2 4め -2- [4- [ (& -2- (/-ブトキシカルポニル）ビニル]フエ二ル]- 1-/-ブトキシカルポニル- 4-ヒドロキシピロリジンを製造する工程

(6b)

(6a) 本実施例は、工程 5の前処理の実施例である。

窒素気流中、室温で、実施例 1 1で得られた混合物を、

200 mlに溶解した溶液に、テトラ-?-プチルアンモニゥムフルオリド（1Mテトラヒドロフラン溶液） 123 ml を加え、反応液を同温度で 30分撹捽した。反応液を酢酸ェチル及び水の混合溶液にあけ、有機層をリン酸緩衝液 (pH 6.0)及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。析出物をへキサンで洗浄し、標記化合物の白色結晶を 44.3 g (収率： 92.2%) 得た。

IR (Nujol) v_fflax 3401, 1693, 1645, 1434, 1324, 987 cm—¹; Ή NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 1.23 (6H, br s), 1.44 (12H, s), 1.96 (1H, m), 2.61 (1H, m)， 3.58 (1H, d, /= 10.3, 2.5 Hz), 3.87 (1H, m), 4.48 (1H, m), 4.89 (1H, m), 6.33 (1H, d， / = 16.3 Hz), 7.29 (2H, d, /= 8.2 Hz), 7.45 (2H, d, = 8.2 Hz)， 7.57 (1H， d, / = 16.3 Hz)₀

〔実施例 14〕

実施例 12で製造された化合物から（2i?， 47?)- ブトキシカルポエル- 4-ヒドロキシ- 2- [4 -[( - l_[0?)_iHひ -メチルベンジル） - -ベンジルアミノ]- 2 -(/-ブトキシカルポニル)ェチルフエニル]ピロリジンを製造する工程

本実施例は工程 5の実施例である。

( - （ -メチルベンジル) -^ベンジルァミン 117.6 g (556 mmol) をテトラヒドロフラン 1000 mlに溶解した溶液に窒素気流中、氷冷下で、 -プチルリチウム（1.53Mへキサン溶液） 363 ml (556 mmol) を 25分間かけて加え、反応液をさらに 30分間攪拌した後、 -77 で、実施例 12で得られた化合物 43.2 g (111顧 ol) をテトラヒドロフラン 450 mlに溶解した溶液を 45分間かけて加えた。反応液を酢酸ェチル及び飽和塩化ナトリウムの混合溶液にあけ、有機層を 1M塩酸水溶液、 1M水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。標記化合物を含むオイル状混合物 72.6 gを得、残査は精製することなく次の工程に用いた。単離精製した標記化合物のスぺクトルデータを以下に示す。

IR (Nujol) v_mx 3398, 1693, 1652, 1417, 1257, 723 cm-¹; Ή NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 1.12 (6H, br s), 1.22 (15H, s)， 1.94 (1H, m), 2.53 (3H, m), 3.54 (1H, d, / = 12.0 , 3.8 Hz)， 3.65 (2H, s), 3.88 (1H， m), 3.94 (1H, q, / = 6.9 Hz), 4.37 (1H， dd， / = 9.2， 5.5 Hz), 4.42 (1H, m), 4.79 (1H, br s)，

〔実施例 15〕

実施例 1 3で製造された化合物から（2i?， 4 - 2- [4- [( -卜ァミノ]- 2- (/-ブトキシカルポニル）ェチル]フェニル] - 1- /-ブトキシカルポニル- 4-ヒドロキシピロリジン酢酸塩を製造する工程

本実施例は、工程 6の実施例である。

実施例 13で得られた混合物 63.1 gをメタノール 600 mlに溶解した溶液に室温で、酢酸 5.73 ml (100匪 ol) 及び 20重量 %水酸化パラジウム炭素触媒 9 gを加え、室温下、反応液を水素気流中 3.5気圧で 20時間激しく攪拌した後、触媒を濾別した。濾液を減圧下留去し得られた析出物をへキサンで洗浄し標記化合物の白色結晶を 46.8 g (収率： 99.9%)得た。

IR (Nujol) v_MX 3392, 1720, 1627, 1556, 1178, 659 cm"¹; Ή NMR (300 MHz, CD₃0D) δ 1.14 (6H, br s)， 1.39 (12H, s), 1.82 (1H, m), 1.91 (3H, s)， 2.59 (1H, m), 2.78 (1H, dd, /= 15.7, 7.4 Hz), 2.86 (1H, dd， /= 15.7, 7.2 Hz), 3.42 (1H, m)， 3.83 (1H, dd， /= 12.5， 6.5 Hz), 4.38 (1H, m), 4.49 (1H, m), 7.36 (4H, br s)。

〔実施例 16〕

実施例 14で製造された化合物から R, 4 )-2- [4- ブトキシカルボニルァミノ -ブトキシカルポニル）ェチル]フエニル] - 1 -/-ブトキシカルポニル -4-ヒドロキシピロリジンを製造する工程

NH。 NHBoc

(9a) (10a)

本実施例は、工程 7の実施例である。

実施例 14で得られた化合物 46.8 g (lOOmmol) を 1,4-ジォキサン-水（5:2) の混合溶液 500 ml に溶解した溶液を、室温で、 5M水酸化ナトリウム水溶液を用い pH 10を保持しながら、ジ -/-プチル-ジカーボネ一ト 24.0 g (110 mmol) を加えた。反応液を酢酸ェチルにあけ、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残査を酢酸ェチル 300 ml、へキサン 300 mlに溶かし室温で 4時間攪拌した。析出物は酢酸ェチル -へキサンで洗浄し標記化合物の白色結晶を 41.6 g (収率: 82.0%)得た。

IR (Nujol) ν_ΜΧ 3428, 3369, 1716, 1677, 1670 cm"¹; Ή NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 1.18 (6H， br s), 1.34 (9H, s)， 1.41 (12H, s)， 1.95 (1H， m), 2.57 (1H, m), 2.72 (2H, m), 3.54 (1H, dd， /= 11.9, 4.0 Hz), 3.86 (1H, br s), 4.43 (1H, m)， 4.82 (1H, br s)， 5.03 (1H, br s)， 5.43 (1H， br s), 7.22 (4H, s)。

〔実施例 1 7〕実施例 1 5で製造された化合物から、1R, R) - 1_ /-ブトキシカルボニル- 4-ヒドロキシ -2-[4- 1- [(5)- -( α -メチルベンジル） -V-ベンジルアミノ]- 2- (/-ブトキシカルポニル)ェチルフエニル]ピロリジンを製造する工程

本実施例は、工程 5の実施例である。

CS -^ (ひ-メチルベンジル） -^ベンジルァミン 315 mg (1.49 腿 ol) をテトラヒドロフラン 5 ml に溶解した溶液に窒素気流中、氷冷下で、 a-プチルリチゥム（1.58Mへキサン溶液） 945 l (1.49 mmol) を 10分間かけて加え、反応液をさらに 30 分間攪拌した後、 -77 °Cで、実施例 1 5 で得た (2 4?)- 2-[4- 2- (/-ブトキシカルポニル)ビエル]フエ二ル]- 1-トブトキシカルボニル -4-ヒドロキシピロリジン 116 mg (0.298 匪 ol) をテトラヒドロフラン 2 mlに溶解した溶液を同温度で 10分間かけて加えた。反応液を酢酸ェチル及び飽和塩化ナトリウムの混合溶液にあけ、有機層を 1M塩酸水溶液、 1M 水酸化ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し上記標記化合物を含むオイル状混合物 190 Digを得た。得られた残査は精製することなく次の工程に用いた。単離精製した標記化合物のスぺクトルデータを以下に示す。

IR (Nujol) ν_ΜΧ 3348, 1687, 1648， 1417, 728 cm—¹; Ή NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 1.12 (6H, br s), 1.23 (15H, s), 1.92 (1H, m), 2.53 (3H, m), 3.52 (1H, d, 7 = 11.8 , 3.6 Hz), 3.66 (2H, s), 3.88 (1H, m), 3.94 (1H, q, / = 6.7 Hz), 4.37 (1H, m), 4.42 (1H, m), 4.81 (1H, br s), 7.26 (14H, m)。〔実施例 18〕

実施例 1 6で製造された化合物から 1R, 4 ^- 2 - [4- アミノ] -2- (/-ブトキシカルポニル）ェチル]フェニル] -1 - /-ブトキシカルポニル -4-ヒドロキシピロリジン酢酸塩を製造する工程

本実施例は、工程 6の実施例である。

実施例 16で得られた混合物 190 mg をメタノール 10 ml に溶解した溶液に室温で、酢酸 17 n\ (0.298mmol) 及び 20重量 %水酸化パラジウム炭素触媒 10 mgを加え、室温下、水素気流中 3.5気圧で反応液を 16時間激しく攪拌した後、触媒を濾別し、濾液を減圧下留去し得られた析出物をへキサンで洗浄し標記化合物の白色結晶を 125 mg (収率： 99%)得た。

IR (Nujol) ν_ωχ 1711, 1622, 1548, 1173, 665 cm-¹; Ή讓 (300 MHz, CD₃0D) δ 1.13 (6H， br s), 1.39 (12H, s), 1.84 (1H， m), 1.91 (3H, s), 2.60 (1H, m), 2.78 (m, dd, /= 15.9, 7.5 Hz)， 2.86 (1H, dd, /= 15.9, 7.5 Hz), 3.42

(lH, m), 3.86 (1H, dd, J = 12.3, 6.5 Hz), 4.39 (1H, m), 4.51 (1H, m), 7.37

〔実施例 1 9〕

実施例 17で製造された化合物から ilR, iR) ~2- [4- [( )- 1 - /-ブトキシカルポニルァミノ]- 2- ( /-ブトキシカルボニル）ェチル]フエニル] - 1- /-ブトキシカルポニル -4-ヒドロキシピロリジンを製造する工程

本実施例は、工程 7の実施例である。

実施例 17で得られた化合物 125 mg (0.268 mmol) を 1,4-ジォキサン-水 (5 :2)の混合溶液 5 mlに溶解した溶液に、室温で、 1M水酸化ナトリウム水溶液を用い pH 10を保持しながら、ジ -/-ブチル -ジカーボネート 71 mg, (0.33扁 ol) を加えた。反応液を酢酸ェチルにあけ、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残查をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Wakogel™ C-300 へキサン-酢酸ェチル 1:2)で精製し、標記化合物の無色油状物を 117 mg (収率： 86.3%) 得た。

IR (Nujol) v_MX 3418, 3359, 1723, 1679, 1670 cm—¹; ¾ NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 1.15 (6H, br s), 1.34 (9H， s), 1.43 (1 H, s), 1.96 (1H, m)， 2.55 (1H, m)， 2.72 (2H, m), 3.53 (1H, dd, /= 11.8， 3.9 Hz), 3.86 (1H, br s), 4.44 (1H， m)， 4.83(1H, br s), 5.01 (1H, br s)， 5.42(1H, br s)， 7.22 (4H， s)。〔実施例 20〕

実施例 15で製造された化合物から（ 47?) -2- [4- [ ( ) -卜トブトキシカルポニルァミノ]- 2-/-力ルポキシェチル]フエニル] ブトキシカルポニル- 4-ヒドロキシピロリジンを製造する工程

(10a) (10a)

実施例 15で得られた化合物 34.2 g (67.6 mmol) を、エタノール 210 ml及び水 80mlの混合溶液に溶解した溶液に、氷冷下で、 5M水酸化ナトリウム水溶液 68 ml (338匪 ol) を加え、反応液を 100 で 1時間攪拌した。反応液に氷冷下、 5M塩酸水溶液 68mlを加えた後減圧下溶媒を留去した。残査を酢酸ェチル及び水の混合溶液にあけ、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。標記化合物を含むオイル状混合物 31.1 gを得た。得られた残査は精製することなく次の工程に用いた。単離精製した上記標記化合物のスぺクトルデー夕を以下に示す。

IR (Nujol) v_max 1727, 1695, 1687, 1662 cm—¹; 'H MR (300 MHz, CDC1₃) δ 1.13 (6H, br s), 1.42 (12H, br s), 1.96 (1H, m), 2.53 (1H， m), 2.84 (2H, m), 3.54 (lH，m)， 3.80 (1H, m), 4.40 (1H, m), 4.74 (1H， br s)， 5.03 (1H, in), 5.53 (1H， br s)， 7.22 (4H, s)。〔実施例 21〕

実施例 1 9で製造された化合物から（2i?， iR) -2- [4- [( - 1- /-ブトキシカルポニルァミノ] -2- /-力ルバモイルェチル]フェニル] -卜/-ブトキシカルポ二ル- 4 - メシロキシピロリジンを製造する工程

(10a') (lid)

実施例 19で得られた混合物 31.1 gをテトラヒドロフラン 600 mlに溶解した溶液に- 20 °Cで、トリェチルァミン 47 ml (338 mmol) 及びメタンスルホ二ルクロリド 15.7 ml (203 mmol) を順次加え、反応液を同温度で 20分間攪拌した。反応液に 28容量％アンモニア水溶液 60 mlを加え、減圧下溶媒を留去した。残查を酢酸ェチル及び水の混合溶液にあけ、有機層を 3M水酸化ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。標記化合物を含むオイル状混合物 31.1gを得た。得られた残查は精製することなく次の工程に用いた。単離精製した標記化合物のスぺクトルデー夕を以下に示す。

IR (Nujoi)レ 3218， 1708, 1699, 1687, 1652, 912 cm—¹; ¾ N R (300 MHz, CDC1_S) δ 1.12 (6Η, br s), 1.38 (12H, s)， 2.34 (1H, m), 2.67 (3H, m)， 2.69 (3H， br s)， 3.83 (lH,m)， 3.92 (1H, br s)， 4.96 (1H, m), 5.23 (1H, br s)， 5.29 (1H, br s)， 5.98 (1H, br s)， 7.19 (2H, d, / = 8.4 Hz), 7.24 (2H, d,

〔実施例 2 2〕

実施例 2 0 で製造された化合物から（2?， 4 - 4-ァセチルチオ -2- [4 - [ (S) - 1- -ブ卜キシカルポニルァミノ] - 2_ /-力ルバモイルェチル]フエ二ル]- 1-/-ブトキシカルポニルピロリジンを製造する工程

実施例 20で得られた混合物 31.1 g を N, ^ジメチルホルムアミド 600 ml に溶解した溶液に窒素気流中室温で、チォ酢酸カリウム 20.2 g (177匪 ol) を加え、反応液を 55 で 10時間攪拌した。反応液を酢酸ェチル及び水の混合溶液にあけ、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残查をクロ口ホルム 60 il 及びへキサン 120 mlの混合溶液に溶かし室温で 1時間攪拌した。析出物をクロ口ホルム- へキサンで洗浄し上記標記化合物の白色固体を 21.5 g (収率： 62.7%)得た。

1R (Nujol) v_MX 3222, 1702, 1699， 1687, 1650 cnf¹; ¾ NMR (300 MHz, CDC1₃) d 1.18 (6H， br s)， 1.43 (12H, s), 2.22 (1H, m)， 2.33 (3H, s), 2.36 (1H， m), 2.74 (2H, br s)， 3.51 (lH,m), 4.01 (2H, m), 4.99 (1H, m), 5.28 (1H, br s)， 5.69 (1H, br s), 5.87 (1H, br s)， 7.14 (2H， d, , = 8.2 Hz), 7.26 (2H, d, / = 8.2 Hz)。〔実施例 23〕

実施例 1 8で製造された化合物から iU, 4i?)- 2- [4- 1- /-ブトキシカルボニルァミノ ]-2- _力ルポキシェチル]フエ二ル]- 1-/-ブトキシカルポニル- 4 -ヒドロキシピロリジンを製造する工程

(10b) (10b')

実施例 18で得られた化合物 1.0 g ( 1.97 mraol) をエタノール 10 ml 及び水 3 ml の混合溶液に溶解した溶液を、氷冷下で、 5M7]酸化ナトリウム水溶液 790 u\を加え、反応液を 100 で 1時間攪拌した。反応液に氷冷下、 5M塩酸水溶液 790 1 を加えた後減圧下溶媒を留去した。残查を酢酸ェチル及び水の混合溶液にあけ、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。標記化合物を含むオイル状混合物 1.1 g を得た。得られた残査は精製することなく次の工程に用いた。単離精製した上記標記化合物のスぺクトルデ一夕を以下に示す。

IR (Nujol)レ丽 1734, 1691， 1683, 1662 cm"¹; ¾ NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 1.15 (6Η, br s), 1.42 (12H， br s)， 1.94 (1H, m)， 2.55 (1H, m)， 2.83 (2H， m), 3.54 (1H, m) , 3.79 (1H, m), 4.40 (1H, m), 4.78 (1H， m), 5.01 (1H, m)， 5.52 (1H， m), 7.21 (4H, s)。〔実施例 24〕

実施例 22で製造された化合物から（2 4 ) -2- [4- [( - 1 - /-ブトキシカルポニルァミノ ] -2- /-力ルバモイルェチル]フェニル] -卜 /-ブトキシカルポ二ル- 4_ メシロキシピロリジンを製造する工程

NHBoc

(10b') (He)

実施例 22で得られた混合物 9.15 gをテトラヒドロフラン 200 mlに溶解した溶液に- 20 で、トリェチルァミン 11.3 ml (81.3 mmol) 及びメタンスルホニルクロリド 4.72 ml (60.9 mmol) を順次加え、反応液を同温度で 1時間攪拌した後反応液に 28容量 %アンモニア水溶液 16 mlを加え、減圧下溶媒を留去した。残查を酢酸ェチル及び水の混合溶液にあけ、有機層を 3M水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗诤し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残查をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Wakogel™C-300酢酸ェチル -アセトン 10:1)で精製し、上記標記化合物の白色固体を 5.07 g (収率： 47.3 )得た。

IR (Nujol) _max 3233, 1714, 1698, 1683， 1649, 909 cm"¹; ¾ NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 1.12 (6H, br s)， 1.39 (12H, s)， 2.32 (1H, m)， 2.69 (3H, m), 2.69 (3H, br s), 3.84 (lH,m), 3.92 (1H, m), 4.93 (1H, m), 5.23 (1H, m), 5.29 (1H， m)， 5.98 (1H， m), 7.18 (2H, d, /= 8. Hz), 7.22 (2H, d, /- 8.2 Hz)₀

〔実施例 2 5〕

実施例 2 3 で製造された化合物から（2 4 - 4-ァセチルチオ -2 - [4- [ (R) -1- / -ブ卜キシカルポニルァミノ]- 2- /-力ルバモイルェチル]フエ二ル] - 1- / -ブトキシカルポニルピ口リジンを製造する工程

NHBoc NHBoc

(He) (12b)

実施例 23で得られた化合物 4.03g (7.64 mmol) を N, -ジメチルホルムァミド 120mlに溶解した溶液に窒素気流中室温で、チォ酢酸カリウム 2.6g(22.9 mmol) を加え、反応液を 55 °Cで 16時間攪拌した。反応液を酢酸ェチル及び水の混合溶液にあけ、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗った。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Wakogel™ C-300 酢酸ェチル -アセトン 10:1)で精製し、標記化合物の白色固体を 2.69 g (収率： 69.2%)得た。

IR (Nujol) ν_ΜΧ 3231, 1709, 1694, 1683, 1652 cm—¹; ¾ NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 1.16 (6H, br s)， 1.44 (12H, s)， 2.21 (1H, m), 2.32(3H, s)， 2.36 (1H, m), 2.73 (2H, br s), 3.53 (lH，m), 4.01 (2H, m), 4.98 (1H, m), 5.28 (1H, m), 5.70 (1H， m), 5.84 (1H, m), 7.16 (2H, d，い 8.2 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.2 Hz)。

〔実施例 26〕

実施例 2 1で製造された化合物から (U, 4 -2- [4- [( - 1-ァミノ -2-力ルバモイルェチル]フエエル]- 4-メルカプトピロリジン二塩酸塩を製造する工程である。

(12a) (13a) 本実施例は、工程 10の実施例である。

実施例 22で得られた化合物 5.8 g (11.4腿01) をメタノール 60 ml及びテトラヒドロフラン 10mlの混合溶液に溶解した溶液に、窒素気流中氷冷下で、 5 M水酸化ナトリウム水溶液 2.5 ml (12.5画 ol) を加え、反応液を同温度で 20 時間攪拌した。反応液に 5M塩酸水溶液 2.5 ml (12.5匪01) を加え酢酸ェチル及び水の混合溶液にあけた。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残査を 10容量塩化水素-クロ口ホルム溶液 60 mlに溶かし窒素気流中室温で 14時間攪拌した。得られた析出物を窒素気流中クロ口ホルムで洗浄し標記化合物の白色固体を 3.72 g (収率: 96.2%)得た。

IR (Nujol) _MX 1668, 1610, 1305, 1255, 759, 572 ci¹; Ή NMR (300 MHz, D₂0) δ 2.46 (1H, ddd, / = 14.1, 7.4, 3.4 Hz), 2.75 (1H， ddd, /= 14.1, 10.6, 7.0 Hz), 2.98 (1H， dd， 15.4, 7.6 Hz), 3.05 (1H, dd, J= 15.4, 7.4 Hz), 3.38 (1H， dd, /= 12.6, 3.9 Hz), 3.90 (1H, dd, J= 12.6, 6.6 Hz), 3.98 (1H, m), 5.13 (1H, dd, J : 10.6, 7.4 Hz)， 7.53 (4H, s)。

〔実施例 27)

実施例 24で製造された化合物（2 ， 45) -2- [4- [ 0?) - 1-ァミノ -2-力ルバモイルェチル]フエニル] -4-メルカブトピロリジン二塩酸塩を製造する工程

本実施例は、工程 10の実施例である。

実施例 24で得られた化合物 200 mg (0.394讓 ol) をメタノール 5 ml 及びテトラヒドロフラン 2 ml の混合溶液に溶解した溶液を、窒素気流中氷冷下で、 5M水酸化ナトリウム水溶液 86 nl (0.431 mmol) を加え、反応液を同温度で 20分間攪拌した。反応液に 5M塩酸水溶液 86 \ (0.431讓 ol) を加え酢酸ェチル及び水の混合溶液にあけた。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残査を 10%塩化水素 -クロ口ホルム溶液 5mlに溶かし窒素気流中室温で 16時間攪拌した。得られた析出物を窒素気流中クロ口ホルムで洗浄し標記化合物（128mg, 収率： 96.2%) の白色固体を得た。

IR (Nujol)レ隨 1667, 1620, 1302, 1254, 766, 576 cm"¹; ^]H NMR (300 MHz, D₂0) δ 2.47 (1H, ddd, J = 14.2, 7.4, 3.6 Hz), 2.74 (1H, ddd, /= 14.2, 10.8, 7.0 Hz), 2.97 (1H, dd, 15.5, 7.6 Hz), 3.03 (1H, dd, /= 15.5, 7.4 Hz), 3.38 (1H， dd, /= 12.6， 4.0 Hz), 3.92 (1H, dd, /= 12.6, 6.7 Hz), 3.99 (1H, m), 5.12 (1H, dd, / = 10.8, 7.4 Hz), 7.51 (4H, s)_n 〔実施例 28〕

実施例 2 6 で製造された化合物からニトロべンジル ( 6 -2- [(3 & 5 - 5- [4- [( -1-アミノ -2 -（力ルバモイル）ェチル]フエ二ル]ピロリジン- 3 -ィルチオ]- 6- [( - 1-ヒドロキシェチル ]_1 -メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルポキシラート二塩酸塩を製造する工程

本実施例は、工程 1 1の実施例である。

(2R, 45) -2- [4- [( - 1 -ァミノ -2-力ルバモイルェチル]フェニル] -4-メルカプトピロリジン二塩酸塩 1.5 g (4.43麵01) を N, ^ジメチルホルムアミド 31 mlに溶解した溶液に、窒素気流中氷冷下で、ニト口べンジル（1R， 5S, 6S)-2- ジフエノキシホスホリルォキシ- 6- [ (1R) -1-ヒドロキシェチル] - 1-メチル- 1 -力ルバペン- 2-ェム -3-カルボキシラート 2.37 g (3.99 nimol) 及びトリェチルァミン 2.04 ml (14.6 mmol) を順次加え、反応液を同温度で 5時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。得られた残査を逆相シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一 (50 ml, 30 〜 40%ァセトニトリルで溶出）で精製し、目的画分を集め、減圧下溶媒を留去し、 1N塩酸水溶液を加え pH 5.8として、凍結乾燥して、標記化合物を 1.64 g (収率： 60.2%)得た。

IR (Nujol) y_max 3340, 1766, 1763, 1606, 1519, 721 cm-¹; ^]H NMR (300 MHz, CD₃0D) δ 1.28 (3H, d， / = 7.3 Hz), 1.31 (3H, d， / = 6.2), 2.38 (1H， m), 2.49 (1H, m), 2.94 (2H, m), 3.17 (1H, m), 3.58 (1H, m), 3.83 (1H, m), 4.18 (2H, m), 4.32 (1H, m), 4.08 (1H, m), 4.72 (1H, m)， 5.29 (1H, d, / = 13.9 Hz), 5.47 (1H, d, /= 13.9 Hz), 7.78 (2H, d, / = 8.7 Hz), 8.30 (2H, d, J = 8.7 Hz)。

〔実施例 29〕

実施例 2 5 で製造された化合物からニトロべンジル (IR, 5 ,65)-2-[ (3 & 5 —5 - [4- [ (S) -卜ァミノ -2- (力ルバモイル）ェチル]フエ二ル]ピロリジン- 3-ィルチオ]- 6-[0?)- 1-ヒドロキシェチル] -卜メチル-卜力ルバペン -2-ェム -3-カルボキシラート二塩酸塩を製造する工程

本実施例は、工程 1 1の実施例である。

実施例 25で得た化合物、（2Α4·5)- 2- [4- [(S) -卜ァミノ- 2-力ルバモイルェチル]フエニル] -4-メルカプトピロリジン二塩酸塩 500 mg (1.47mmol) を N, N - ジメチルホルムアミド 10 ml に溶解した溶液に窒素気流中氷冷下で、 "ニトロベンジル（1R, 5S, 6S) - 2-ジフエノキシホスホリルォキシ - 6- [ (1R) - 1-ヒドロキシェチル] -卜メチル -卜力ルバペン- 2-ェム- 3-カルポキシラート 790 mg (1.33 mmol) 及びトリェチルァミン 680 \ (4.86mmol) を順次加え、反応液を同温度で 5時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。得られた残査を逆相カラムクロマトグラフィー（50 ml, 30〜 40%ァセトニトリルで溶出）で精製し、目的画分を集め、減圧下溶媒を留去し、 1N塩酸水溶液を加え pH 5.8として、凍結乾燥して、標記化合物 468 mg (収率： 51.6%)を得た。

IR (Nujol)レ隨 3333, 1764, 1763, 1609, 1509， 727 cm—¹; ¾ NMR (300 MHz, CD₃0D) δ 1.25 (3Η, d， / = 7.3 Hz), 1.29 (3H, d， / = 6.3), 2.37 (1H, m)， 2.48 (1H, m), 2.94 (2H, 1), 3.14 (1H， m), 3.54(1H, m), 3.83 (1H, m), 4.19 (2H， m), 4.33 (1H, m), 4.08 (1H, m), 4.72 (1H, m), 5.26 (1H， d, / = 13.7 Hz), 5.45 (1H, d, /= 13.7 Hz), 7.82 (2H, d, / = 8.5 Hz)， 8.29 (2H, d, J = 8.5 Hz)。

〔実施例 30〕

実施例 2 5で製造された化合物から ( , 5S, 6 - 2_[(3 & 5 - 5- [4- 卜ァミノ -2 -力ルバモイルェチル]フェニル]ピ口リジン- 3-ィルチオ] -6- [ (R) - 1 -ヒド口キシェチル] -卜メチル -1-力ルバべン- 2-ェム- 3-力ルポン酸一塩酸塩を製造する工程.

NH。

(2R, 4 -2- [4- [ (5) - 1-ァミノ - 2 -力ルバモイルェチル]フエニル] -4-メルカプトピロリジン二塩酸塩 30 g ( 88.75 顧 ol) 及び p~二ト口べンジル (1 ， 5 6 - 2 -ジフエノキシホスホリルォキシ- 6-[ ?)- 1-ヒドロキシェチル]-卜メチル -卜力ルバペン -2-ェム- 3-カルポキシラート 4.85 g (75.44mmol, 0.85 eq) を無水 ^メチル- 2-ピロリジノン 500 ml に溶解した溶液に窒素気流中、 2 から 4 °Cで、トリェチルァミン 40.8 ml (293腿 ol) を 10分間かけて加え、反応液を 5 °Cで 14時間攪拌した。

反応液にテトラヒドロフラン 1120 ml、水 1120 ml及び 3-モルホリノプロパンスルホン酸 37.14 g (177. 謹 ol) を加えた。反応液に 10重量 %パラジウム炭素 7.5 gを加え、水素気流下、室温、 1気圧で反応液を 3時間激しく攪拌した後、反応液から触媒を濾別した。濾液から減圧下、テトラヒドロフランを留去した。溶液は 5M水酸化ナトリウム水溶液で PH 7.3 とした後、クロ口ホルム (4000 ml)で 3回洗浄し、水層の不溶物を濾別した。濾液は、中圧逆相カラムクロマトグラフィー (YMC-GEL, ODS-AQ 120S-50, 1000 ml; 10 ァセトニトリル水溶液で溶出）で精製し、目的画分を集め、減圧下溶媒を留去し、 1N塩酸水溶液を加え pH 6.5とした。

得られた水溶液をイオン交換樹脂 (Mitsubishi Chemical, 画 0N， SA-10A, 1500 cc; 水で溶出）に付して塩交換を行い目的画分を集め、減圧下濃縮し、室温で無水アセトンに投入した。析出物を窒素気流中濾取しアセトンで洗浄した。得られた固体は減圧下、室温で 40時間乾燥し標記化合物 21.3 g (収率； 55.2%) を得た。

IR (KBr) V _max 1751, 1672, 1585, 1388, 1259, 1147, 773, 665 cm"¹; ¾ NMR (500 MHz, D₂0) δ 1.04 (3H, d, /= 7.0 Hz), 1.08 (3H, d， 6.4 Hz), 2.36 (1H, dd, /= 14.0, 7.0 Hz), 2.61 (1H， m), 2.81 (1H, dd, /= 15.6, 7.3 Hz), 2.88 (1H, dd, / = 15.6， 7.3)， 3.18 (1H, dq, / = 8.8, 7.0 Hz), 3.28 (1H， dd, /= 5.8, 2.8 Hz) , 3.31 (1H, br d, / = 12.8 Hz)， 3.72 (1H， dd, 12.8, 5.8 Hz), 4.05 (3H， m), 4.59 (1H, t， / = 7.3 Hz), 4.92 (1H, dd, /= 11.0， 7.0 Hz), 7.36 (4H， m).

〔実施例 3 1〕

「保護されたピロリドン (pyrrolidone)からアルデヒド (Aldehyde)中間体まで (グリニア経由)」

(ステップ 1)

i3R)-4-iert-Butoxycarbonylamino-3-tert-butyldimethylsiloxy-l-(4-dimethoxymethylOhe nyl)butanone

(3R)-4-t-ブトキシカルポニルァミノ- 3-t-ブチルジメチルシロキシ -1-(4-ジメトキシメチルフエニル)ブ夕ノン

金属マグネシウム（163 g, 6.71 mol)の THF (3000 mL)溶液に窒素気流下、室温で、 4-ブロモベンズアルデヒドジメチルァセタール（120 g, 0.52 mol)および 1 , 2一ジブロモェタン (8mL)を加え激しく攪拌した（内温約 40°Cで反応は開始した）。さらにこの反応液に、 4-ブロモベンズアルデヒドジメチルァセ夕一ル（1340 g, 5.80 mol)の THF(1500mL)溶液を内温 65~70°Cを保ちつつ加えた。攪拌は反応液の温度が約 30°Cに下がるまで続け、その後静置し Grignard試薬として用いた。次に、約 _ 4 0 °Cに冷却した (4R)-l-t-ブトキシカルポニル -4-t-プチルジメチルシロキシ -2-ピロリドン (700g, 2.22mol)の THF(5000mL)溶液に、先に調製した Grignard試薬を内温力-30°Cを越えない様に 30分ほどかけて滴下した。 Grignard 試薬の滴下終了後、 -40°Cでさらに 1.5時間攪拌し、飽和塩化アンモニゥム水溶液 (10L)に注いだ。有機層を分離し、水層を酢酸ェチルで 2回抽出した。

以上の操作を全く同じスケールで同時に行い、 2回の反応操作で得られた有機層を合わせ、 IN NaOH水溶液 (7000mL)を加え 1時間攪拌した。有機層を分離し、水層を酢酸ェチルで 2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残さ (赤色油状物質， 3400_g)にへキサン (12L)、トリェチルァミン (25mL)および Wakogel™ C-300(800g)を加え、室温で 40分攪拌した。 Wakogel™ C-300をろ別し、残さをへキサン (22L)で洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、上記標記粗製化合物 (2880_g)を黄色油状物質として得た。

(3R)-4-te^Butoxycarbonylamino-3-tert-butyldimethylsiloxy-l-(4-dimethox methylphe nyl)butanol (3R)-4-t-ブトキシカルポニルァミノ -3-t-ブチルジメチルシロキシ -1-(4-ジメトキシメチルフエニル)ブ夕ノール

-78°C の冷却浴で冷却したステップ 1で得られた粗製化合物（1440g)の THF(6000 ml)溶液に、窒素気流下 1M LiB(C₂H₅)₃H(Super-Hydride)の THF溶液 (2700mL)を反応液の温度が- 66°Cを越えない様に滴下し加えた。滴下終了後も冷却を続けてさらに 1.5時間攪拌し、その後、飽和塩化アンモニゥム水溶液 (10L) に注いだ。有機層を分離し水層を酢酸ェチルで抽出した。得られた有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した。

以上の操作全てを、同時に全く同じ量で行い、得られた有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残さ (赤色油状物質, 3410g)を THF(8000mL)に溶解し、その溶液を 2分割した。それぞれの溶液に水 (8000mL)、過ほう酸ナトリウム四水和物 (lOOOg, 6.66mol)を加え室温で終夜攪拌した。次いで、有機層を分離し、水層を酢酸ェチルで 2回抽出し、得られた有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し上記標記粗製化合物 (2820g)を赤色油状物質として得た。

(2R,4i?)- 1 -tert-Butoxycarbonyl-4-teri-butyldimethylsiloxy-2-C 4-dimethoxymethylpheny l)Dvrrolidine

(2R,4R)-l-t-ブトキシカルポニル -4-ί-ブチルジメチルシロキシ -2ィ 4-ジメトキシメチルフエニル)ピロリジン

ステップ 2で得られた化合物（1410g)のメチレンクロライド (10L)溶液に、窒素気流下室温でトリェチルァミン (1340_g, 13.32 mol)、メ夕ンスルホニルク口ライド (507 g， 4.44 mol)を順次加え、同温度で終夜攪拌した。反応液を水 (10L)に注ぎ、有機層を分離した。水層をクロ口ホルムで 3回抽出した。得られた有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。

以上の操作全てを同時にもう 1回行い、上記標記粗製化合物 (2870g)を暗赤色油状物質として得た。（出発原料が残っている場合は同じ反応を繰り返した。）得られた暗赤色油状物質にへキサン (12L)、トリェチルァミン (25mL)および Wakogel™ C-300(800g)を加え、室温で 30分攪拌した後、 Wakogel™ C-300をろ別し、'残さをへキサン (20L)で洗浄する事により高極性の副生成物の大部分を除去した。ろ液を減圧下濃縮し、上記標記粗製化合物 (2400g)を赤色油状物質として得た。

(ステップ 4)

i2i?，4R)-上- tert-Butoxvcarbonyl-4-iert-butyldimethylsiloxv-2-f4-formylphenyl)nvrrolidi ne

(2R,4R)-l-t-ブトキシカルポニル -4-t-ブチルジメチルシ口キシ -2-(4-フオルミルフェニル）ピロリジン

ステップ 3で得られた化合物 (2400g)の酢酸ェチル (10 溶液に、 IN HC1水溶液 (2000mL)を加え、室温で 1時間攪拌した。有機層を分離し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を 2分割し、それぞれに 10% 亜硫酸水素ナトリウム水溶液 (7000mL)およびへキサン (2500mL)を加え室温で終夜攪拌した。有機層を分離し、水層を酢酸ェチルで抽出した。得られた有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。 2分割して行った操作により得られた残さを合わせ、粗製の上記標記化合物 (1440g)を黄色ァモルファスとして得た。

得られた黄色アモルファス (1440g)を、へキサン (700mL)を加え攪拌し、減圧ろ過することにより洗浄した。この操作を 3回繰り返した後、減圧下乾燥し上記標記化合物 (748.6g， total yield:41.6%)を白色固体として得た。（HPLC 分析： 99.3%purity, 99.4%de)

1H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 0.03 (6H, s), 0.72 (9H, s)， 1.18 (6H, s), 1.43 (3H， s), 1.88 (1H， m)， 2.48 (1H， m), 3.43 (1H, m)， 3.80 (1H， m), 4.40 (1H， m), 4.79 (0.34H, m), 4.81 (0.66H, m), 7.40 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.78 (2H, d, J = 7.0 Hz), 9.96 (1H， s)

〔実施例 3 2〕

(lS,3R)-4-iert-Butoxycarbonylamino-3-tert-butyldimethylsiloxy-l-(4-dimethoxymethyl phenyl)butanol

(lS,3i?)-4-t-ブトキシカルポニルァミノ- 3-t-ブチルジメチルシロキシ小(4-ジメトキシメチルフエニル)ブタノール

エタノール (4.3mL, 73.8mmol)およぴテトラヒドロフルフリルアルコール (33.4mL, 344mmol)のクロ口ホルム (lOOmL)溶液を 17°Cに冷却し窒素雰囲気下、水素化ホウ素ナトリゥム (931mg, 24.6mmol)を加え室温 (25°C)で 20分間攪拌した。 (A溶液）（3R)-4-t-ブトキシカルポニルァミノ- 3-t-プチルジメチルシロキシ -1-(4- ジメトキシメチルフエニル)ブタノン (5g, 10.7mmol)のクロロホルム (90mL)溶液を- 55°C に冷却し窒素雰囲気下、（L ,2S)-WN'-ビス [3-ォキソ -2-(2,4,6-トリメチルベンゾィル）ブチリデン] -1，2-ジフエニルエチレンジァミネ一トコバルト (II)(149mg, 0.213mmol)を加え同温度で 5分間攪拌した。（ B溶液）この B溶液に内温- 48°C以下で上記の方法で調製した A溶液を 10分間かけて滴下し、引き続き- 40°Cで 2時間、 -25°Cで 5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えク口口ホルム層を分離した。水層を酢酸ェチルで抽出し先のク口口ホルム層と合せた後、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。テトラヒドロフルフリルアルコールを除くため、得られた残さにへキサンを加え水洗した後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残さをシリカゲルクロマトダラフィ一 (Wakogel™ C-300 へキサン-酢酸ェチル (0.1%のトリェチルアミンを含む )10:0 - 3:1)で精製し、上記標記化合物 (4.7g, 収率： 95%)を黄色固体として得た。光学純度、 76.2%de (HPLC分析、 column: YMC ODS-AQ303, mobile phase: lOmM (NH₄)₂HP0₄/CH₃CN=3〃， detection:230nm, flow rate:1.0mL/min, column temperature:30°C)。〔実施例 3 3〕

(2R, 4R)-4-Acetoxy-2" [4- [(S) - 1 - ier^butoxycarbonylamino -2 - ier^butoxycarbon ylethyl]phenyl] - 1 - ier^butoxycarbonylpyrrolidine

(2i?，4 ) -4-ァセトキシ -2-[4-[( -l- ter ブトキシカルポニルァミノ- ブトキシカルポニルェチル]フエニル] - 1- terf"ブトキシカルポニルピロリジン COOtBu

HBoc

(2Ε,4 )-2-[4-[( )- ブトキシカルポニルァミノ- ブトキシカルボニル）ェチル]フエニル] ブトキシカルポニル -4-ヒドロキシピロリジン (3.40g, 6.71mmol)のクロ口ホルム溶液 (34ml)に氷冷下、ピリジン (3.26ml， 40.3mmol)、無水酢酸 (1.90ml, 20.1mmol)を加えた後、 4- (Λζ ジメチルァミノ）ピリジン (82.0mg, 0.671mmol)を加え反応液を同温度で 3. 0分間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止し、クロ口ホルムで 3回抽出後、有機相を飽和硫酸銅水溶液で 3回、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより油状の (2i?,4i?)-4-ァセトキシ -2- [4-[0¾-l- ter ブトキシカルポニルァミノ- ブトキシカルポニル]ェチル] フエニル] -l- ter ブトキシカルポニルピロリジン (3.64g， 6.63mmol)を 98.9%の収率で得た。

!Η-ΝΜΕ(300ΜΗζ, CDC1₃) δ 1.22(6H, brs), 1.36(9Η, s), 1.43(12Η, s)， 1.82(3Η, s), 2.01-2.15(1Η, m), 2.53-2.82(3Η, m), 3.58-3.68(lH, m), 3.90(lH, dd, J=12.5Hz, 5.83Hz), 4.81-5.10(2H, m), 5.19-5.29(1H, m)， 5.45(lH, brs), 7.19(2H, d, J=10.0Hz), 7.27(2H, d, J=10.0Hz)

〔実施例 3 4〕

(2E, - 4- Acetoxy -2- [4- 1- ier^butoxycarbonyl-A^methylamino^- ier^but oxycarbonylethyl]p enyl] - 1 - feri-butoxycarbonylpyrrolidine

(2i?, ff)-4-ァセトキシ -2- [4- [( -l- fer ブトキシカルポニル - メチルァミノ -2- z¾r ブトキシカルポニルェチル]フエニルブトキシカルポ二

(2i?,4i$-4-ァセトキシ -2-[4-[[½)-l-ter ブトキシカルポニルァミノ- 2- er ブトキシカルボニル]ェチル]フエニル] - 1- fer ブトキシカルボニルピロリジン (3.03g, 5.53mmol)の D M F溶液 (24ml)に窒素気流中ヨウ化メチル (6ml)、酸化銀 (6.40g, 27.7mmol)を加え、 45°Cで 12時間攪拌した。反応液を酢酸ェチル /水の混合液に開け、水相を酢酸ェチルで 3回抽出後、有機相を水 ( 3回)、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲル力ラムクロマトグラフィーにより精製することによりオイル状の (2i?，4i?)-4-ァセトキシ -2-[4-[( -1- OV-fer ブトキシカルボニル - メチル）ァミノ- ブトキシカルポニル]ェチル]フエニル] ブトキシカルポニルピロリジン (2.69g, 4.78mmol)を 86.5%の収率で得た。

iH-NMR(300MHz, CDC1₃) δ 1.26(6H, br.s), 1.48(9H， s)， 1.5l(l2H, s), 1.85(3H, s), 2.08-2.19(lH, m), 2.65(3H, brs), 2.78-2.98(2H, m)， 3.64-3.80(lH, m)， 3.94(1H, dd, J=12.5Hz, 5.83Hz), 4.82-5.15(lH, m), 5.22-5.3l(lH, m), 5.69-5.96(lH, m), 7.22(4H, s)

〔実施例 3 5〕

(2i¾4i2)-2-[4-[(>^-l-fer^Butoxycarbonyl -methylamino"2-carboxylethyl]phe nyl]-l-ie2*rbutoxycarbonyl-4-hydroxypyrrolidine

(2i?，4i¾-2-[4-[(^)-l-ferたブトキシカルポニル - メチルァミノ- 2-カルボキシェチル]フエニルブトキシカルボニル -4-ヒドロキシピロリジン

(2 , 4 ) -4-ァセトキシ -2-[4-[[(^»-l- ( - teri"ブトキシカルポニル - メチル）ァミノ -2-tertブトキシカルポニル]ェチル]フエニル ] - 1 - ブトキシカルポ二ルピロリジン (2.68g， 4.77nmioDのエタノ一ル (16.1ml)/水 (6.17ml)の混合溶液に、氷冷下 5.0規定水酸化ナトリウム水溶液 (4.77ml, 23.9nimol)を加えた。反応液を 100°Cに昇温し、同温度で還流下 3時間攪拌した後、氷冷下 5.0規定塩酸 (4.77ml, 23.9mmol)を加え反応を停止した。酢酸ェチルで 3回抽出後、有機相を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗精製し (2i?， S)-2-[4-[[(^)-l- (

ブトキシカルポ二ル- メチル）ァミノ- 2-力ルポキシ]ェチル]フェニル ]-1- tertブトキシカルポニル -4-ヒドロキシピロリジンを含む油状の混合物 (2.46g)を得た。

iH-NMR(300MHz, CDC1₃) δ 1·13(6Η, br-s), 1.27(3H, s), 1.44(9H, s), 1.87-2.03(1H, m)， 2.43-2.6l(lH, m), 2.59(3H， brs), 2.80·3.06(2Η， m), 3.43-3.59(lH, m)， 3.72-3.90(lH, m), 4.32-4.47(lH, m), 4.64_5.05(1H， m), 5.55-5.89(lH, m)， 7.17(2H, d, J=8.75Hz)， 7.23(2H, d, J=8.75Hz)

〔実施例 3 6〕

(2i?,4i?)-2-[4-[(^-l-ier^Butoxycarbonyl-i\-methylamino-2-carbamoylethyl]p henyl] - 1 - zier butoxycarbonyl- 4 - hy droxypyrrolidine

(2i?,4 ) -2-[ 4 -[G9-l- ter ブトキシカルポニル - メチルァミノ- 2-力ルバモイルェチル]フェニル] -1- ter ブトキシカルポニル -4-ヒドロキシピロリジ

(2i?，4i?)-2-[4-[[GS)-l- OV-ter ブトキシカルポニル - メチル）ァミノ- 2-カルポキシ]ェチル]フエニル] - 1 - fe ブトキシカルポニル -4-ヒドロキシピロリジンを含む混合物 (2.46g)のクロロホルム溶液 (24.6ml)に氷冷下トリェチルァミン (1.33ml, 9.54mmol), クロロギ酸ェチル (0.684ml, 7.16nmiol)を加え、同温度で 3 0分間攪拌した。反応液に 28%アンモニア水 (12.3ml)を加えた後、クロロホルムにより 3回抽出し、有機相を飽和塩化アンモニゥム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られる残査に er ブチルメチルエーテル一へキサンを加えることにより生じる固体を濾別、減圧乾燥することにより、白色固体の (2i?，4 - 2-[4 -[[( -1- ( er ブトキシカルポニル - メチル）ァミノ- 2-カルパモイル]ェチル]フエニル] たブトキシカルボニル -4-ヒドロキシピロリジン (1.65g， 3.57mmol)を製造例 3より 2工程 74.8%の収率で得た。

!H-NMROOOMHz, CDCls) δ 1.18(6H, brs), 1.27(3H, s), 1.49(9H, s), 1.91-2.03(1H, m), 2.49"2.63(lH, m), 2.60(3H, s), 2.79"2.99(2H, m), 3.55(lH, dd, J=11.6Hz, 4.14Hz), 3.74"3.93(lH, m), 4.46(lH, ddd, J=8.69Hz, 4.14Hz, 4.14Hz), 4.70-5.07(lH, m)， 5.41-5.7l(2H, m), 7.18(2H, d, J=8.13Hz)， 7.25(2H， d， J=8.13Hz) 〔実施例 3 7〕

(2.¾4^-2-[4-[(^-l-Allyloxycarbonyl-iV^:methylamino-2-carbamoylethyl]-phe nyl] - 1 - allyloxycarbonyl-4-hydroxypyrrolidine

(2i?,4 ) -2-[ 4 -[½)-l-ァリルォキシカルポニルメチルァミノ- 2-力ルバモイルェチル]フエニル] -1-ァリルォキシカルボニル -4-ヒドロキシピロリジン

NMeAUoc

(2^,4^)-2-[4 -[[(^-1- ( er ブトキシカルポニル - メチル）ァミノ- 2'カルバモイル]ェチル]フェニル] -1- ter ブトキシカルボニル -4-ヒドロキシピロリジン (1.56g, 3.36nmiol)のクロ口ホルム溶液 (16ml)に窒素気流中氷冷下トリフルォ口酢酸 (8ml)を加え、同温度で 1.5時間攪拌した後、減圧下溶媒およびトリフルォロ酢酸を留去した。得られた残査を 1、 4-ジォキサン (10ml)および水 (5ml)に溶解し、 5.0M水酸ィ匕ナトリゥム水溶液により反応液が pH9-10になるように調節した後に、クロロギ酸ァリル (1.07ml, lO.lmmol)を加え、再び 5.0M水酸化ナトリウム水溶液により反応液が pH9〜： 10になるように調節した。 30分間攪拌後、酢酸ェチルにより 3回抽出し、有機相を水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより (27?,4 ) -2-[4

( ァリルォキシカルボニル - メチル）ァミノ- 2-力ルバモイル]ェチル]フエ二ル] -1-ァリルォキシカルボニル -4-ヒドロキシピロリジンを含むオイル状混合物 (1.40g)を得、精製することなく次工程に用いた。

iH-NMR(300MHz, CDC1₃) δ 1.95(lH, brd, J=12.4Hz), 2.40'3.15(3H， m), 2.67(3H, s)， 3.58(1H, d, J=9.93Hz), 3.85(lH, dd, J=9.93Hz, 4.55Hz), 4.30-4.70(5H, m), 4.95(2H， brs), 5.19(1H, d, J=9.52Hz), 5.20-5.40(lH, m)， 5.28(1H, d， J=15.7Hz), 5.6l(2H, br-s), 5.80"6.08(lH, m), 6.54(lH, br-s), 7.19(2H, s), 7.23(2H， s)

〔実施例 3 8〕

(2i？， S) -2- [4- [(^> - 1 -Allyloxycarbonyl-iV-methylamino-2-carbamoylethyl] -phe nyl] - 1 - allyloxy carbony 1- 4. me syloxypyrrolidine

(2i?，4i?)-2-[4 -[(^)-l-ァリルォキシ力ルポ二ゾレ- メチルァミノ- 2-力ルバモイルェチル]フエ二リレ] - 1-ァリルォキシカルポニル -4-メシルォキシピロリジン

(2 ， 4i¾-2_[4 -[[(^-l- ( ァリルォキシカルポニル - メチル) ァミノ- 2-カルパモイル]ェチル]フェニル] -1-ァリルォキシカルポニル -4-ヒドロキシピロリジンを含む混合物 (1.40g)の D M F溶液 (21ml)に窒素気流中氷冷下トリェチルアミン (1.44ml， 10.3mmol)ついで塩化メタンスルホニル (0.601ml， 7.75mmol)を加え、同温度で 1時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止し、酢酸ェチルで 3回抽出後、有機相を水 (3回)および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ一により粗精製することにより (2 ， ¾)_2-[4 -[[½)-1- N-了リルォキシカルボ二ル- メチル）ァミノ -2-力ルバモイル]ェチル]フェニル] -1-ァリルォキシカルポニル -4-メシルォキシピ口リジンを含む油状の混合物 (1.39g)を得、そのまま次ェ程に用いた。

iH-NMR(300MHz, CDCls) δ 1.92(1H, br's)， 2.34(1H, d, J=13.6Hz), 2.66(3H， s)， 2.70(3H, s)， 2.80_3.06(2H， m), 3.90(1H, d, J=12.4Hz), 4.02(lH, dd, J=12.4Hz, 4.55Hz), 4.39.4.68(4H, m), 5.10(lH, d, J=7.86Hz), 5.14-5.39(4H, m), 5.51-5.76(2H, brs), 5.82-6.00(2H, m), 6.32(1H， br-s), 7.2l(4H, s)

〔実施例 3 9〕

(2i?,4i2)-4-Acetylthio"2-[4-[(^-l-allyloxycarbonyl-A^-methylamino-2-carbam^ ylet yl] -phenyl] - 1 - allyloxycarbonylpyrrolidine (2 ?，4 -4-ァセチルチオ- 2-[ 4 - [(^十ァリルォキシ力ルポニル- メチルァミノ -2-カルパモイルェチル]フエニル] -1-ァリルォキシカルポニルピロリジン

(2 ，4 -2-[4 -[[( -1- ( ァリルォキシカルポニル - メチル）ァミノ- 2-カルバモイル]ェチル]フエニル ]-1-ァリルォキシカルポニル -4-メシルォキシピロリジンを含む油状の混合物 (1.37g)の D M F溶液 (21ml)にチォ酢酸力リウム (616mg， 5.38mmol)を加え、 70°Cに昇温した。 1時間攪拌後、反応液を室温に冷却し、水 Z酢酸ェチル混合液に開け、酢酸ェチルで 3回抽出した。有機相を 5 % 食塩水および飽和食塩水で洗浄した後無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより、油状の (2i?, 6^-4-ァセチルチオ- 2-[4 -[[06?)-1- ( ァリルォキシカルボニル - メチル）ァミノ- 2-力ルバモイル]ェチル]フエニル] -1-ァリルォキシカルポニルピロリジン (699mg, 1.43mmol)を (2i?, ff)-2-[4 -[[( -1- ( ブトキシカルボニル - メチル）ァミノ- 2-力ルバモイル]ェチル]フエニルブトキシカルポ二ル -4-ヒドロキシビ口リジンより 4工程 42.5%の収率で得た。

iH-NMR(300MHz， CDC1₃) <5 2.13-2.28(1H， m), 2.32(3H, s)， 2.70(3H, s), 2.82-3.13(2H, m), 3.50-3.70(lH, m), 3.95_4.13(2H, m), 4.36-4.70(4H, m), 4.87-5.09(lH, m), 5.15-5.36(4H, m)， 5.40(1H, br-s), 5.63(1H, br-s), 5.74-6.00(2H, m), 6.32(1H, brs), 7.10"7.30(4H, m)

〔実施例 4 0〕

Allyl-(li?,5 6^-2-[(3S5 ) -l-allyloxycarb。nyl-5-[4-(^)-l-allyloxycarbQnyl- methylamino-2 arbamoylethyl]phenyl]pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(i?)-l-liydroxy ethyl] - 1 -methyl- l-carbapen"2-em-3-carboxylate

(1 ，5 ：6^-2-[(3 5 )-1-ァリルォキシカルポニル [4 ァリルォキシカルポ二ル- メチルァミノ -2-力ルバモイルェチル]フエニル]ピ口リジン- 3-ィルチォ] -6-[0?)-1-ヒド口キシェチル]十メチル力ルバペン- 2-ェム -3-力ルポン酸ァリルエステル

(2i?，4 -4-ァセチルチオ- 2-[4 -[[( -1- ( ァリルォキシカルポニル - メチル）ァミノ- 2-力ルバモイル]ェチル]フエニル] -1-ァリルォキシカルポニルピロリジン (692mg, 1.41mmol)の T H F (lOml)ノメタノール (10ml)混合溶液に、氷冷下 1.0M水酸化ナトリゥム水溶液 (1.55ml， 1.55mmol)を加え、同温度で 1.5時間攪拌した。反応液に 1.0M塩酸 (1.55ml, 1.55mmol)を加えて反応を停止し、酢酸ェチルで 3回抽出した後、有機相を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残查をァセトニトリル（18ml) に溶解した。反応液に氷冷下 (lR，5S,6S)-2-ジフエ二ルフォスフォリルォキシ -6-[(R)-l- ヒドロキシェチル ]-1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸ァリルエステル (785mg, 1.57mmol)のァセトニトリル溶液 (3.91ml)、ェチルジィソプロピルァミン (0.319ml, 1.83mmol)を加え、同温度で一終夜攪拌した。反応液を水酢酸ェチル混合液にあけ、酢酸ェチルで 3回抽出後、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後シリカゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製することにより、白色固体の (L¾5S6^)-2-[(3S5 $-l-ァリルォキシカルポニル -5-[4 -[[( -1- ( ァリルォキシカルポニル - メチル）ァミノ -2-力ルバモイル]ェチル]フエニル]ピ口リジン -3-ィルチオ] -6_[Cff)-l-ヒドロキシェチル] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸ァリルエステル (452mg, 0.649mmol)を収率 46.0%で得た。

1.98-2.10(1H， m), 2.18_2.50(1H, m)， 2.52_2.66(1H， m), 2.69, 2.70(each 3H, s), 2.80-3.12(2H， m), 3.18-3.33(lH, m), 3.62(lH, dd, J=12.4Hz, 3.31Hz), 3.70-3.83(lH, m), 3.85-4.07(lH, m), 4.17-4.29(lH, m), 4.34-4.66(5H, m), 4.69(1H, dd, J=12.8Hz, 5.38Hz), 4.82(lH, dd, J=12.8Hz， 6.62Hz), 4.90-5.16(2H, m), 5.17"5.50(6H, m), 5.65(2H, br_s)， 5.83_6.05(2H, m), 6.34(1H, brs), 7.17(2H, d, J=8.28Hz), 7.25(2H, d, J=8.28Hz)

〔実施例 4 1〕

(li?,5^6^-2-[(3^,5i$-5-[4-[(^)-l-iVMethylamino-2-carbamoylethyl]phenyl]p yrrolidin-3-yltmo]-6- [(^) - 1 -hy droxyethyl] - 1 -methyl-l-carbapen-2-em-3-cabox ylic acid hydrochloride

(l ?,5S6 -2-[(3 5 ¾-5-[4 -[( -l- メチルァミノ- 2-力ルバモイルェチル]フエニル]ピロリジン- 3-ィルチオ] -6-[(i?)-l-ヒドロキシェチル] -1-メチル -1-力ルバべン -2-ェム -3-カルボン酸 ·一塩酸塩

(L¾5S6 -2-[(3S5 i:)-l-ァリルォキシカルポニル ·5-[4 -[[( -1- ( ァリルォキシカルポニル - メチル）ァミノ- 2-力ルバモイル]ェチル]フエニル]ピロリジン -3-ィルチオ] -6-[ひ 1-ヒドロキシェチル] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルポン酸ァリルエステル (235mg， 0.338mmol)のジクロ口メタン溶液 (7.05ml)に氷冷下ビス（トリフエニルホスフィン）パラジウムジクロリド（23.7mg, 0.0338mmol), 水 (0.114ml)を加え激しく攪拌させた。反応液に水素化トリブチルスズ (0.409ml, 1.52mmol)を一気に加え、 30分間攪拌した。再び、ビス（トリフエニルホスフィン)パラジウムジク口リド (23.7mg， 0.0338mmol), 水素化トリプチルスズ (0.409ml, 1.52imnol)を加え 20分間攪拌した。反応液を水で 3回抽出し、水相をジクロロメタンで 2回洗浄後、水を減圧留去し、生じる固体を GFP フィル夕一により除去した。 0.1M塩酸により pH6.7に調節した後、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、溶出液を 0.1M塩酸により ρΗβ.Οに調節した。減圧濃縮し、凍結乾燥することにより白色固体の (1 5S6^)-2-[(3S5 ¾-5-[4 ■[[(^■l-N-メチルァミノ -2-力ルバモイル]ェチル]フエニル]ピ口リジン -3-ィルチォ ]-6-[(i?)-l七ドロキシェチル] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 ·一塩酸塩 (29.63mg, 0.0605minol)を 17.9%の収率で得た。

iH-NMR OOMHz, D₂0) 6 0.86(3H, d, J=6.92Hz), 0.90(3H, d, J=6.67Hz) 2.18(1H, dd, J=15.2Hz, 6.99Hz), 2.22(3H, s), 2.40(lH, ddd, J=15.2Hz， 10.69Hz, 6.81Hz), 2.65(lH, dd, J=15.5Hz, 7.73Hz), 2.88(lH, dd, J=15.5Hz, 6.04Hz), 3.00(1H, dq, J=16.4Hz, 6.67Hz), 3.10(1H， d, J=9.10Hz), 3.13(1H， dd, J= 12.9Hz, 2.31Hz), 3.54(1H, dd, J=12.9Hz, 5..53Hz), 3.80"3.92(3H, m)， 4.24(1H, dd, J=7.73Hz, 6.04Hz), 4.74(1H， dd, J=10.7Hz, 6.99Hz), 7.17(2H, d， J=8.53Hz), 7.22(2H， d, 8.53Hz)

〔実施例 4 2〕

(2R,4i?)-2-[4-[(15) -ニトロベンジルォキシカルポニルァミノ- 2-(ί-ブトキシカルポニル)ェチル]フェニル] -l-t-ブトキシカルポニル -4-ヒドロキシピロリジン

(2R,4R)-2-[4-[(lS)-ァミノ- 2-(t-ブトキシカルポニル)ェチル]フエニル] ブトキシカルボニル -4-ヒドロキシピロリジン酢酸塩（196g, 0.42mol)のテトラヒドロフラン (5.5L)、水 (2.5L)の混合溶液を 0°Cに冷却し、 IN NaOH水溶液で pH 8-9 を保ちつつニトロべンジルォキシカルボニルクロライド (99.8g, 0.46mol)のテトラヒドロフラン (200ml)溶液を加えた。反応液を同温度で 1.5時間攪拌した後、飽和食塩水に注ぎ有機層を分離した。水層を酢酸ェチルで抽出し、先の有機層と合せた。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィ一 (Wakogel™ C-300へキサン—酢酸ェチル 10:0 ~ 10:15)で精製し、白色固体の上記標記化合物 (147g, 収率： 59.7%)を得た。

1H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 1.12-1.67 (18H， m)， 1.93 (1H， m)， 2.57 (1H， m), 2.74(2H, m), 3.53 (1H， dd, J=3.5, 11.3Hz), 3.85(1H, br s), 4.44(1H, br s), 5.05-5.24(4H， m), 7.24(4H, br s)， 7.46(2H, br d), 8.19(2H, br d)

(2/?，4R)-2-[4-[(lS)- -二ト口ベンジルォキシカルポニルァミノ- 2-カルポキシェチル]フェニル] -l-ί-ブトキシカルポニル -4-ヒドロキシピロリジン

1で得られた化合物（147g, 0.25 mol)のクロ口ホルム (2.5L)溶液にトリフルォ口酢酸 (150mL)を加え 2時間加熱還流し、トリフルォロ酢酸 (lOOmL)を追加してさらに 3時間加熱還流した。減圧下濃縮して得られた黄色油状物質を TH F (6L)-水 (2L)の混合溶媒に溶解し、 1M NaOH水溶液で pH8~9を保ちつつ、 0°Cにてジ -ί-プチル-ジカーボネート (71g, 0.32mol)を加えた。同温度で 3時間攪拌し、 1M HC1水溶液を加え pH 4.5に調整した後、有機層を分離し、水層を酢酸ェチルで抽出した。得られた有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残さをジクロロメタン (1L)に溶解し、ジェチルエーテル (4L)を加えた後氷冷することにより、生成した析出物をろ取、減圧下乾燥して上記標記化合物 (117g,収率： 88.6%)を白色固体として得た。

1H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 1.05-1.57 (9Η, m),1.95 (1H, m), 2.53 (1H, m)， 2.86 (2H, m), 3.52(1H, m), 3.80 (1H, m), 4.41(1H, m), 5.09-5.21(4H, m)， 7.20(4H, br s), 7.45(2H, br d), 8.15(2H， br d)

(2 ?,4 -2-[4-[(15) 二ト口ベンジルォキシカルボニルアミノ -2-力ルバモイルェチル]フエニル] -l-ί-ブトキシカルポニル -4-ヒドロキシピロリジン

(2/?,4 -2-[4-[(1 -二トロベンジルォキシカルポニルァミノ- 2-力ルポキシェチル]フエニル] ブトキシカルポニル -4-ヒドロキシピロリジン (117g, 0.22mol) クロ口ぎ酸ェチル (30.7g, 0.28mol)のクロロホルム溶液 (80mL)を加え、 0°Cで 1.5h 攪拌し、続いて 28%アンモニア水溶液 (250ml)を加え室温で 1時間攪拌した。減圧下に濃縮して有機溶媒及び過剰のアンモニアを留去した後、反応液をクロ口ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィ一 (Wakogel™ C-300クロ口ホルム-メタノール 10:0 ~ 14:1)で精製することにより、上記標記化合物 g, 収率： 57.0%)を黄色固体として得た。

1H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 1.10-1.65 (9H， m), 1.95-2.70 (4Η， m), 3.52(1Η, m), 3.81(1Η， m), 4.25(1Η, m), 4.95-5.25 (4Η, m), 7.09-7.55(6H, m)， 8.10-8.25 (2H, m)

(2R,4R)-2-[4-[(lS)-_p-二トロベンジルォキシカルポニルァミノ- 2-ί-力ルバモイルェチル]フエニル] -1-t-ブトキシカルポニル -4-メシルォキシピロリジン

ステップ 3で得られた化合物（66g， 0.12 mol)およびトリェチルァミン (21.2g， 0.21mol)をクロ口ホルム (1.8L)、 TH F (1.8L)の混合溶媒に溶かし、 10°C にてメタンスルホニルクロライド (18.3g， 0.16mol)のクロ口ホルム (100ml)溶液を加えた。反応液を室温で 2時間攪拌した後、飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えた。有機層を分取、水層をクロ口ホルムで抽出し、有機層を合わせ、減圧下濃縮した。得られた残さに酢酸ェチル -TH Fの混合溶媒を加え、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、上記標記化合物 (72.4 g)を淡黄色粉末として得た。これを精製せず次の反応に用いた。

1H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 1.45 (9H， m), 2.31 (1H, m), 2.55-2.71 (5H, m), 3.11 (1H, m), 3.81-4.12(3H, m)， 5.05-5.41 (4H, m), 7.13-7.52(6H, m), 8.19(2H, br d)

(2R, S)-4-ァセチルチオ-² -[⁴_[(15) -二トロベンジルォキシカルポニルァミノ- ²- 力ルバモイルェチル]フェニル] ブトキシカルポニルピ口リジン

ステップ 4で得られた化合物 (71g, 0.12mol)の DMF(1.4L)溶液にチォ酢酸カリゥム (40.2g， 0.35mol)を加え、 80°Cで 1時間攪拌した。反応液を氷冷水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィ -(Wakogel™ C-300酢酸ェチル-アセトン 10:0 - 9:1)で精製し、上記標記化合 (59.9 g,収率： 87.2%)を淡黄色粉末として得た。

1H-NMR(CDC1₃) δ: 1.16 (3H，br s), 1.44 (3H,br s), 1.63 (3H，br s)， 2.13-2.39 (lH,m), 2.32 (3H,s), 2.59-2.80 (3H,m), 3.40-3.62 (lH,m), 3.92 (lH，m), 4.80-5.80 (3H,m), 5.17 (2H,br s)， 7,14 (2H, br d)， 7.26 (2H, br d), 7.48(2H,br d), 8.18(2H, br d)

(2R,4S)-²-[4-[(LS)- -ニトロベンジルォキシカルポ二

チル]フェニル] -4-メルカプトピロリジン一塩酸塩

ステップ 5で得られた化合物 (500mg, 0.85mmol)のメタノ一ル (25ml)溶液に 4°Cで 5M NaOH水溶液 (0.19ml)を加え、同温度で 30分攪拌した。反応液に 5M HC1 水溶液 (0.19ml)を加えた後、酢酸ェチルに注ぎ、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残さのクロ口ホルム (50ml)溶液に 4°Cで、 HC1ガスを 5分間導入した。反応液を室温で終夜攪拌した後、適時へキサンを加えながら減圧下濃縮し大部分の有機溶媒をへキサンに置き換えた。生成した固体を口取し減圧下乾燥することにより、上記標記化合物 (440mg)を淡桃色粉末として得た。

1H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 2.41 (1H， m), 2.72 (3H, m), 3.32(1H, m), 3.90(2H, m), 4.95-5.22 (2H, m), 5.15(2H, br s)， 7.45-7.53 (4H, m), 7.90 (2H, m), 8.18 (2H, br d)

(LR,5 & 6S)-2-[(3S，5R)-5-[4-[(5)-l -二トベンジルォキシカルポニルァミノ- 2- (カルバモイル)ェチル]フエニル]ピロリジン- 3-ィルチオ] -6-[(R)-l-ヒドロキシェチル]小メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 P-二ト口べンジルエステル一塩酸塩

6で得られた化合物 (200mg, 0.42mmol)および（lR,5S,6S)-2-ジフエニルホスホリルォキシ -6-[(lR)-l-ヒドロキシェチル] -1-メチル小カルバぺン -2-ェム -3-カルポン酸 P-二トロべンジルエステル (200mg, 0.34 mmol)の無水 N-メチル -2-ピロリジノン (4ml)溶液に、窒素気流下 2°C でトリエヂルァミン (93.5mg， 0.92mmol)を加えた。 5°C で 14 時間攪拌した後、反応液を NaHCO₃(705mg， 8.4mmol)水溶液 (40ml)に注ぎ 10分間攪拌した。析出物をろ取し、水洗してから減圧下乾燥した。得られた固体を T H F (lOml)に溶解し、不溶物をろ別した。ろ液に 1M HC1水溶液 (0.24ml)を加え、 5分間攪拌して生成する析出物をろ取し、 T H F (14ml)で洗浄して、上記標記化合物 (186m g,収率： 67.1%)を淡黄色粉末として得た。

1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.30 (3H， d, J=6.5Hz), 1.35 (3H, d, J=5.9Hz), 2.05 (1H， m), 2.68(2H, m), 2.39 (1H， m), 3.04 (IH, m), 3.43 (2H, m), 3.58 (IH, m), 3.87 (IH, m), 4.23 (1H， m), 4.37 (IH, m), 5.04-5.22 (2H, m), 5.17 (2H, br s), 5.28 (IH, d, J=13.8Hz), 5.50(1H, d, J=13.8Hz), 7.18-7.70(8H,m), 8.21(4H, m)

(ステップ 8 )

(lR,5S,6S)-2-[(3S5 - 5-[4-[½)-l-ァミノ- 2-力ルバモイルェチル]フ：ニル]ピロリジン- 3-ィルチオ] -6-[(i?)-l-ヒドロキシェチル] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3- カルボン酸一塩酸塩

ステップ 7で得られた化合物 (126mg, 0.15mmol)の T H F (15ml)、水 (15ml)の混合溶液に 20%水酸ィヒパラジウム (60mg)を加え、水素気流下 (3.5 atm)、室温で 14 時間振とう攪拌した。水酸化パラジウムをろ別し、ろ液を 10mlまで減圧下濃縮し不溶物をろ別した。ろ液を 5mlまで減圧下濃縮した後、中圧逆相（O D S ) カラムクロマトグラフィーで精製した。目的物を含むフラクションを集め、 0.1M HC1水溶液で pH 5.8に調整してから減圧下 lmlまで濃縮、凍結乾燥を行い、上記標記化合物 (50.3mg, 64.3%)を白色固体として得た。実施例 3 0と同一の NMR ¾示し 7こ。

〔実施例 4 3〕

(2R,4R)-2-[4-[(lS)-ァリルォキシカルポニルァミノ- 2-(t-ブトキシカルポニル)ェチル]フェニル] -1-ί-ブトキシカルボニル -4-ヒドロキシピロリジン

AcOH (2R,4R)-²-[⁴-[(LS ァミノ -2-(t-ブトキシカルポニル)ェチル]フエニル] -： -ブトキシカルボニル -4-ヒドロキシピロリジン酢酸塩 (70g, 150mmol) の酢酸ェチル懸濁液（300mL) へ飽和 NaHCOs水溶液（200mL) およびトリェチルアミン (50mL)を加え、 30分間激しく攪拌した。水層を分離し、有機層を硫酸マグネシゥム上で乾燥後、濃縮してフリー体を淡黄色固体として得た。得られた淡黄色固体を THF (800mL) に懸濁し、 1—ァリルォキシカルボニルォキシー 1 , 2 , 3—ベンツトリァゾ一ル（Alloc-OBT) を加え、室温で 30分間攪拌した。次いで、 N，N—ジメチルエチレンジァミン（3mL，21.4mmol) を加え、 30分間室温で攪拌した。反応溶液を酢酸ェチル (500mL)で希釈し、 1N塩酸 (500niL)、飽和 NaHC0₃水溶液（500mL)、飽和食塩水 (500mL) で洗浄し、無水硫酸マグネシゥム上で乾燥後、濃縮した。得られた残さから t-プチルメチルエーテル (lOOmL) およびへキサン（500mL) を用いた結晶化により 55g (75%) の標記化合物を無色結晶として得た。

300MHz NMR (CDCls) δ 7.12— 7.40 (m, 4H), 5.62— 5.98 (m, 2H), 4.71— 5.33 (m, 5H), 4.33— 4.61 (m, 3H), 3.71 - 3.92 (m, 1H), 3.47— 3.55 (m, 1H), 2.63 - 2.83 (m， 1H), 2.47— 2.61 (m, 1H), 1.89— 2.00 (m, 1H), 1.72, 1.31, and 1.15 (br s each, 18H).

(2R,4R)-2-[4-[(lS)-ァリルォキシカルボニルァミノ- 2-力ルバモイルェチル]フエ: ル] -l-ί-ブトキシカルポニル -4-ヒドロキシピロリジン

上記で得られた (2Z?，4R)-2-[4-[(lS)-ァリルォキシカルポニルァミノ -2-(t-ブトキシカルポニル)ェチル]フエニル] -1-t-ブトキシカルポニル -4-ヒドロキシピロリジン（1.3g、 2.6mmol) のメタノール溶液（lOmL) へ 5M水酸化ナトリウム水溶液（l.lmL)を加え、 1時間加熱還流した。 5M水酸化ナトリゥム水溶液（1.75mL) を加え、さらに 1時間加熱還流後、反応溶液を 0 °Cに冷却した。 5M塩酸 (3mL) を加え、反応溶液を酸性にした後、水（50mL)で希釈し、クロ口ホルム（50mL) で 3回抽出した。集めた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥後、濃縮し黄色ガム状のカルボン酸誘導体を得、単離精製することなく次の操作に用いた。

上記で得られたカルボン酸誘導体およびトリェチルァミン（0.6mL、 4.30mmol) のクロ口ホルム溶液 (10mL)へ 0 °Cにてクロロギ酸ェチル（0.26mL、 2.7mmol) をゆっくり加え、同温で 30分間攪拌した。トリェチルァミン（0.6mL、4.30mmol) およびクロロギ酸ェチル（0.26mL、 2.7mmol) を再び加え、さらに 30分攪拌した後、濃アンモニア水（10mL) を加え、室温で 1時間激しく攪拌した。反応溶液を水（50mL) で希釈し、クロ口ホルム（50mL) で 3回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、濃縮する事により標記化合物 (l.lg, 2.5mmol, 96%) を無色結晶として得た。

300MHz NMR (CDC1₃) δ 7.14—7.27 (m, 4H), 6.51, 6.38 and 6.18 (br s each, 2H)， 5.79- 5.98 (m, 1H), 4.91— 5.32 (m， 5H), 4.41一 4.72 (m, 4H)， 3.50— 3.91 (m, 2H), 2.45 -2.77 (m, 3H), 1.91一 2.02 (m， 1H), 1.15 and 1.48 (br s each, 9H). (2R,4i?)-2-[4-[(15)-ァリルォキシ力ルポニルァミノ- 2-カルパモイルェチル]フエ二ル] -1-t-ブトキシカルポニル -4-ヒドロキシピロリジン

NHADoc 上記で得られた (2R,4R)-2-[4-[(15)-ァリルォキシカルポニルァミノ -2-カルバモィルェチル]フエニル] -1-t-ブトキシカルボニル -4-ヒドロキシピロリジン（13.2g、 30.5mmol) の酢酸ェチル懸濁液 (200mL) へ、ゆっくりと 4M塩化水素（酢酸ェチル溶液、 lOOmL) を加え、室温で 30分間攪拌した。生じた固体を濾取し、酢酸ェチルで洗浄後、 1M7J酸化ナトリウム水溶液（300mL) に溶解し、この水溶液をク口口ホルム（150mL)で 2回洗浄した。水層を THF(200mL)で希釈し、 1一（P—ニトロべンジルォキシカルボニルォキシ）一 1， 2， 3—ベンツトリアゾ一ル (9.6g， 30.6mmol)を加え、室温で 3 日間攪拌し、生じた結晶性固体を濾取した。濾液をクロ口ホルム一メタノール（9:1， 250mL) で 3回抽出し得られた有機層を先に濾取した結晶性固体のク口口ホルム—メタノール（9:1， 250mL) 溶液とあわせ、硫酸マグネシウム上で乾燥後、約 250mL になるまで減圧濃縮した。得られた懸濁液に t-ブチルメチルエーテル（200mL) および酢酸ェチル（50mL) を加え、よく攪拌した後、約 250mLまで減圧濃縮した。得られた懸濁液へ再び t-プチルメチルエーテル（200mL) および酢酸ェチル (50mL) を加えよく攪拌した後、約 200mLまで減圧濃縮した。得られた懸濁液を室温でゆつくりと 14時間攪拌した後、濾か乾燥することにより標記化合物 (ll.Og, 21.5mmol, 70%) を結晶性固体として得た。

300MHz NMR (DMSO"d₆) δ 8.16— 8.27 (m, 1H), 7.99— 8.09 (m, 1H), 7.68 - 7.81 (m, 1H)， 7.55 - 7.65 (m, 1H), 7.14—7.31 (m, 5H), 6.91— 7.01 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.74- 5.94 (m, 1H), 4.72 - 5.30 (m, 9H), 4.22— 4.94 (m， 3H), 3.68 - 3.90 (m, 1H), 3.20 - 3.45 (m, 1H), 2.39 - 2.60 (m, 1H), 1.67— 1.80 (m, 1H).

(2R,4R)-2-[4-[(15 -ァリルォキシカルポニルァミノ -2-力ルバモイルェチル]フェ：ル] -1- (p-ニトロベンジルォキシカルポニル） -4-メシルォキシピロリジン

NHAUoc NHAUoc 上記で得られた (2R,4R)-2-[4-[(LS ァリルォキシカルボニルァミノ- 2-カルバモィルェチル]フエニル] -1-t-ブトキシカルポニル -4-ヒドロキシピロリジン (9.00g、 17.5nmiol)の THF-DMF溶液（2:1， 150mL) にトリエチルァミン（7.5mL、 53.8mmol) を加え、 0 °Cで 20分間攪拌した。反応溶液に塩化メタンスルホ二ル（2.1mL、 27.1mmol) を加え、同温で 90分間攪拌した。トリェチルァミン (7.5mL、 53.8mmol) および塩化メタンスルホニル（2.1mL、 27.1mmol) を加え、さらに 0°Cで 30分間攪拌した。反応溶液を水（200mL) で希釈した後、酢酸ェチルーへキサン（2:1, 150mL) で 2回抽出した。有機層をあわせ、飽和 NaHCO3水溶液（200mL) および飽和塩化アンモニゥム水溶液（lOOmL) で洗浄した。生じた不溶物固体を濾別した後、濾液から水層を分離しクロ口ホルム（lOOmL) で 3回抽出した。得られた有機層と先に濾別した固体のクロロホルムーメタノール（9:1， 200mL)溶液を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残さにトルエン（lOOmL) を加え減圧下濃縮を行い DMF を共沸留去した。この共沸操作を 3 回繰り返した後、残さを酢酸ェチル (200mL)に溶解し、得られた溶液に t-ブチルメチルエーテル (lOOmL)を加え、生じた結晶性固体を濾取する事により標記化合物（7.8g, 13.2mmol, 7 5 % ) を得た。

300MHz NMR (CD₃OD) δ 7.92— 8.30 (m, 2H), 7.42— 7.68 (m, 2H)， 7.20 - 7.40 (m, 5H), 6.95 - 7.13 (m, 2H), 5.70— 5.96 (m, 1H), 4.98— 5.39 (m, 9H), 4.41 -4.58 (m, 3H), 3.85— 4.13 (m, 1H), 2.60— 2.89 (m, 5H), 2.24—2.33 (m, 1H).

(2R,4i?)-2-[4-[(LS)-t-ブトキシカルボニルァミノ- 2-力ルバモイルェチル]フエ. ル] -1- (P-二ト口べンジルォキシカルボニル） -4-ヒドロキシピロリジン MsO

NHBoc 先に得られた (2R，4R)-2-[4-[(15)-ァリルォキシカルポニルァミノ- 2-力ルバモイルェチル]フエニル] -1- ( -ニトロベンジルォキシカルポニル） -4-メシルォキシピ口リジン（20.9g、 35.4mmol) の塩化メチレン溶液（700mL) へ水 (3.5mL、 194nmiol)およびジクロロ（ビストリフエニルホスフィン）パラジウム（1.24g、 1.77mmol) を加え室温で 10分間攪拌した。得られた懸濁液へ水素化トリプチルスズ（12.0mL, 44.6mmol) を一気に加え、 10時間室温で攪拌した。反応溶液を 0.1M塩酸水溶液（500mL) で 2回抽出した後、 1M水酸化ナトリウム水溶液（120mL) を加え水層を塩基性とした後、クロ口ホルム（300mL) で 3回抽出した。集めた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧下濃縮し無色泡状物質（6.6g) を得た。このものは単離精製することなく次の反応に用いた。得られたァミン体（6.6g) の THF (lOOmL) 溶液にトリェチルァミン (3.7mL)およびジ t-プチルジカルボナート（3.2g) を加え、室温で 2 日間攪拌した。得られた懸濁液を THF (lOOmL) で希釈した後、加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却後、 Ν,Ν-ジメチルエチレンジァミン（5mL) を加え、室温で 2時間攪拌した。反応溶液を酢酸ェチル（lOOmL)で希釈した後、 1M塩酸 (100ml)で 2回、および 1M水酸化ナトリウム水溶液（lOOmL) で洗浄し、無水硫酸マグネシゥム上で乾燥後、減圧下、乾燥し標記化合物（6.0g,9.9nmiol,76%) を無色粉末として得た。

300MHz NMR (DMSO-d₆) δ 8.01 - 8.30 (m, 2H), 7.59— 7.72 (m, 1H)， 7.01— 7.41 (m, 6H), 6.76 (s, 1H), 4.82 - 5.31 (m, 6H), 3.92 - 4.11 (m, 1H), 3.71— 3.90 (m, 1H), 2.91 - 3.08 (m, 3H), 2.70 -2.89 (m, 1H), 2.38 - 2.48 (m, 2H), 2.07 - 2.16 (m, 1H), 1.32 (br s， 9H). (2R 4S)-4-ァセチルチオ- 2-[4-[(lS)-i-ブトキシカルボニルァミノ- 2-力ルバモイルェチル]フエニル] 二トロべンジルォキシカルポニルピロリジン

NHBoc NHBoc 上記で得られた (2R,4R)-2-[4-[(lS)-t-ブトキシカルボニルァミノ -2-力ルバモイルェチル]フエニル] -1- ( ニトロベンジルォキシカルポニル） -4-ヒドロキシピロリジン（5.4g 8.9mmol) の DMF (l50mL) 溶液にチォ酢酸カリウム（2.6g

23mmol) を加え、 65°Cから 70°Cで 3時間加熱攪拌した。反応溶液を冷却した後、 0 Cの水 (1.75L)へ攪拌しながらゆっくりと注いだ。 30分間攪拌した後、生じたゲル状物質を濾取し、次いで THF(50mL)に溶解し無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、活性炭で脱色処理した。この溶液から不溶物を濾別後、減圧濃縮した。得られた残さをクロ口ホルム一酢酸ェチル Zへキサン（5:1) —クロ口ホルムメタノール（30:1— 10:1— 6:1) を溶出溶媒に用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製した。得られた無色固体を THF (50mL) に加熱溶解し、攪拌しながらゆっくりと t-プチルメチルェ一テル（lOOmL) を加えた。得られた懸濁液を約 lOOmLまで濃縮し、生成する固体を濾取、 t-ブチルメチルエーテルで洗浄、乾燥する事により標記化合物（3.0g 5.1mmol, 57%) を結晶性固体として得た。

300MHz NMR (DMSO-d₆) δ 8.18— 8.28 (m, 1H), 8.03— 8.12 (m, 1H), 7.58— 7.66 (m, 1H), 7.12— 7.43 (m, 5H)， 6.96— 7.08 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.83— 5.21 (m, 5H), 3.88-4.13 (m, 3H), 3.48— 3.62 (m 1H), 2.38— 2.48 (m, 2H), 2.32 (s 3H), 2.08-2.28 (m, 1H), 1.38 and 1.30 (br s each, 9H).

(2R S)-2-[4-[(15)-ァミノ- 2-力ルバモイルェチル]フエニル] -4-メルカプト- 1- (p- ニトロベンジルォキシカルポニル）ピロリジン一塩酸塩

NHBoc NH₂.HCI 上記で得られた (2i?,45)-4-ァセチルチオ- 2-[4-[(lS)-i-ブトキシカルポニルァミノ -2-力ルバモイルェチル]フエニル] -l-p-ニトロべンジルォキシカルポニルピロリジン（2.93g、 5.0mmol)の THF-MeOH溶液（2:1, 45mL) に窒素雰囲気下、 1M水酸化ナトリウム水溶液（5mL) を加え、室温で 30分間攪拌した。反応溶液に 1M塩酸 (5mL) を加え中和した後、 30分間攪拌した。反応溶液に酢酸ェチル (50mL)を加えた後、水 (50mL)で洗浄し無水硫酸マグネシゥム上で乾燥後、減圧下濃縮しチオール体を淡黄色固体として得た。このものは単離精製することなく次の反応に用いた。上記で得られた淡黄色固体のクロ口ホルム（lOOmL) 溶液に- 30°Cにて別途調整した飽和塩化水素クロ口ホルム溶液（lOOmL) を加え窒素雰囲気下 8時間室温で攪拌した。混合物を減圧下で濃縮、乾燥し橙色固体 (2.9g) を得た。このものは単離精製することなく次の反応に用いた。

300MHz NMR (DMSO-d₆) δ 8.31 - 8.51 (m, 2H)， 8.12— 8.20 (m, 1H), 8.01 - 8.09 (m, 1H), 7.51 - 7.60 (m， 2H), 7.32- 7.45 (m, 2H), 7.18— 7.30 (m, 2H), 7.08 - 7.17 (m, 1H), 6.92— 7.00 (m, 1H), 4.88— 5.15 (m, 3H), 4.41一 4.58 (m, 1H), 3.83- 4.08 (m, 1H), 3.35— 3.48 (m, 2H)， 2.99— 3.03 (m, 1H), 2.62— 2.83 (m, 2H), 2.18-2.36 (m, 1H)， 1.94—2.09 (m, 1H). ^-Nitrobenzyl

(LR,55,65)-2-[(35,5R)-5-[4-[(15)-l-amino-2-(carbamoyl)ethyl]phenyl]-l-( ?-nitrobenzyl oxycarbonyl)pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyet yl]-l-methyl-l-carbapen-2-em-3 -carboxylate monohydrochloride (lR,5S,65)-2-[(3S,5R)-5-[4-[(lS)-アミノ -2-力ルバモイルェチル]フエニル] 二トベンジルォキシカルポニルピロリジン- 3-ィルチオ] -6-[(R)-l-ヒドロキシェチル] -1-メチル -1-力ルバべン -2-ェム -3-力ルポン酸 P-二トロベンジルエステル

上記で得られた (2«,45 2-[4-[(15)-ァミノ -2-力ルバモイルェチル]フエニル] -4- メルカプト- 1- ( ニトロべンジルォキシカルボニル）ピロリジン一塩酸塩 ( 980mg、 2.0mmol) および（lR,5S,6S)-2-ジフエニルホスホリルォキシ -6-[(lR)-l-ヒドロキシェチル] -1-メチル小力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 P-二トロべンジルエステル（857mg、 1.4mmol) の NMP溶液（25mL) に 0°Cにてトリェチルァミン（0.7mL、 5.0mmol) を加え 4°Cで 6時間攪拌した。反応溶液を激しく攙拌したリン酸緩衝液（pH7.52, 800mL) に少しづつ加え、さらに 1 時間攪拌を続けた。生じた淡黄色粉末を濾取し、水で洗浄後乾燥して標記化合物（961mg、 H P L C定量）を含む淡黄色粉末を得た。

300MHz NMR (DMSO-d₆) δ 8.01— 8.26 (m, 4H), 6.77 - 7.75 (m, 10H), 5.45 and 5.51 (s each, 1H)， 4.92— 5.33 (m, 6H), 3.92— 4.32 (m, 5H), 3.57— 3.85 (m， 3H), 3.17 - 3.50 (m, 1H), 2.09— 2.57 (m, 5H), 1.13— 1.22 (m, 3H).

(1 ?,5&65)-2-[(3 ：5^-5-[4-[0 -1-アミノ _2·カルパモイルェチル]フエニル]ピ口リジン- 3-ィルチオ] -6-[( -1-ヒドロキシェチル] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3- カルボン酸一塩酸塩

上記で得られた (ϋ?，5&65)-2-[(3&5 )-5-[4-[(15)-ァミノ -2-力ルバモイルェチル] フエニル]小ニトベンジルォキシカルポニルピロリジン- 3-ィルチオト 6-[(R)-l- ヒドロキシェチル]小メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 -ニトロベンジルエステル（961mg)の THF (50mL)溶液へ MOPS緩衝液（pH6.6、 50mL) , 20%wet Pd(OH)₂/C (828mg) を加え、 1気圧の水素雰囲気下、室温で 12時間激しく攪拌した。不溶物を濾別した後、減圧下約 30mLまで濃縮した。新たに生じた不溶物を濾別し、減圧下約 20mLまで濃縮した。得られた水溶液を ODS カラムクロマトグラフィー（50mL)で精製し、 10%ァセトニトリル/水溶出分画に溶出された目的物を含む溶出分画（pH8.2) を集め 0.1M塩酸を用い pH5.3に調整した後、減圧下約 10mLまで濃縮した。濃縮水溶液を凍結乾燥し、標記化合物（368mg、 2工程で 50%〉を白色固体として得た。実施例 3 0と同一の NMR を示した。

〔実施例 4 4〕

(lR,5S,6S)-2-{(3S,5R)-5-[(S)-4-(l-amino-2-methylcarbamoylethyl)phenyl]pyrr oli in-3-ylthior6-[(E)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-l-carbapen-2-em-3-carboxyli c acia hydrochloride

(2R,4R)-2-[4-[(S)-l-tert-ブトキシカルボニルァミノ- 2-(N-メチルカルバモイル）ェチル]フエニル] -1-tert-ブトキシカルポニル -4-ヒドロキシピロリジン

NHBoc NHBoc

(2R,4R)-2-[4-[(S)-l-tert-ブトキシカルポニルァミノ- 2-力ルポキシェチル]フエ：ル] -1-tert-ブトキシカルボニル -4-ヒドロキシピロリジン（3.30 g, 7.32 mmol) のクロ口ホルム溶液（66 ml)に窒素気流中、氷冷下で、トリェチルァミン（1.53 ml, 11.0 mmol) 及びクロ口蟻酸ェチル（821 il l, 8.78 mmol) を加え反応液を同温度で 45分間攪拌した。反応液にメチルァミン（2 M、 THF溶液、 18.7 ml， 37.4 mmol) を加え反応液を同温度で 30分間攪拌した。さらに反応液を室温で 30分間攪拌した後、水にあけた。有機層を 0.2M塩酸水溶液及び飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し (2R,4R)-2-[4-[(S)-l'tert-ブトキシカルポニルアミノ -2· (N—メチルカルバモイル）ェチル]フエニル] -1-tert-ブトキシカルボニル -4七ドロキシピロリジンを含む白色固体（3.85 g) を得た。得られた残查は精製することなく次の工程に用いた。

Ή NMR(CD₃OD) δ 1.12(br s, 6H), 1.40(br s, 12H), 1.26-1.90(m, 1H), 2.51-2.70(m, 3H), 2.63(s, 3H)， 3.51-3.94(m, 1H), 3.70-3.88(m, 2H), 4.30-4.42(m, 1H), 4.66-5.02(m, 2H), 7.18-7.28(m, 4H)

(2R，4R)-2-[4-[(S)-l-ァリルォキシカルポニルアミノ ·2- (Nーメチルカルバモイル）エヂル]フエニル ]-1-ァリルォキシカルポニル -4七ドロキシピロリジン

ステップ 1で得られた (2R，4R)-2-[4-[(S)-l-tert-ブトキシカルポニルァミノ -2- (N—メチルカルバモイル）ェチル]フエニル] -1-tert-ブトキシカルボニル -4-ヒドロキシピロリジンを含む白色固体（3.72 g)のクロ口ホルム溶液（60 ml) に、窒素気流中氷冷下でトリフルォロ酢酸 (30 ml) を加え、室温で 1.5時間攪拌した。反応液を減圧下留去して得られた残査 (8.02 g)のうち 7.57gを 1,4-ジォキサン-水 (1:1, 150 ml)に溶かし、 2M水酸化ナトリゥム水溶液を用い pHIOを保持しながら、室温でァリルクロ口ホルメート（1.94 ml, 18.3 mmol)を加えた。反応液を酢酸ェチルにあけ、有機層を飽和食塩水で洗った。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し (2R，4R)-2-[4-[(S)-l-ァリルォキシ力ルポニルァミノ -2- (N—メチルカルバモイル）ェチル]フエニル] -1-ァリルォキシカルポニル -4- ヒドロキシピロリジンを含む白色固体 (2.72 を得た。

Ή NMR(CD₃OD), 1.81-1.93(m, 1H), 2.53-2.68(m, 1H)， 2.64(s, 3H), 3.42-3.53(m, 1H), 3.86"3.95(m, 1H), 4.30-4.55(m, 5H), 4.78-4.97(m, 1H), 5.00-5.38(m, 4H), 5.48(br s, 1H), 5.90(br s, 1H)， 7.21-7.30(m, 4H)

(2R,4R)-2-[4-[(S)-l-ァリルォキシ力ルポニルァミノ- 2- (N—メチルカルバモイル）ェチル]フエニル] -1-ァリルォキシカルポニル -4-

NHAUoc NHAUoc

ステップ 2 で得られた (2R,4R)-2-[4-[(S)-l-ァリルォキシ力ルポニルァミノ- 2- (N—メチルカルバモイル）ェチル]フエニルト1-ァリルォキシカルボニル -4-ヒドロキシピロリジンを含む白色固体 (2.47 の DMF(50 ml)溶液に窒素気流中氷冷下でトリェチルァミン（2.39 ml, 17.2 mmol) 及び塩化メ夕ンスルホニル (1.06 ml, 13.7 mmol)を加え、反応液を同温度で 45分間攪拌した。反応液を 4% 炭酸水素ナトリゥム水溶液及び酢酸ェチルの混合溶液にあけ、有機層を分離後これを水及び飽和食塩水で洗った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残查をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Wakoge MC-300 クロ口ホルム：メタノ一ル =9:1)で精製し、上記標記化合物 (1.80 g, 収率: 62%)の白色固体を得た。

Ή NMR(CDC1₃) δ 2.32-2.78(m, 3H), 2.64(br s, 3H), 2.66, 2.67(s， each 3H), 3.85-4.10(m, 2H), 4.42'4.63(m, 4H), 4.90-6.03(m, 7H)， 6.56(br s, 1H), 7.18(d, 2H, ^8. Hz), 7.24(d, 2H, ^8.0 Hz)

(2R,4S)-4-ァセチルチオ- 2-[4-[(S)-l-ァリルォキシカルボニルァミノ- 2- (N—メチルカルバモイル）ェチル]フエニル]十ァリルォキシカルボニルピロリ

NHAUoc NHAUoc

ステップ 3 で得られた (2R,4R)-2-[4-[(S)-l-ァリルォキシ力ルポニルァミノ- 2- (N—メチルカルバモイル）ェチル]フエニル] -1-ァリルォキシカルポニル -4-メシルォキシピロリジン (1.75 g, 3.43 mmol)の DMF(27 ml)溶液に窒素気流中室温でチォ酢酸力リゥム (873 mg, 6.89 mmol)を加え、反応液を 70 で 2時間攪拌した。反応液を水及び酢酸ェチルの混合溶液にあけ、有機層を分離後これを水及び飽和食塩水で洗った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (WakogelTMC-300クロロホルム：ァセトン =8:2)で精製し、上記標記化合物 (1.56 g, 収率: 93%)の白色固体を得た。

NMR(CDC1₃) <5 2.18-2.40(m, 1H), 2.32(s, 3H), 2.50-2.79(m, 2H), 2.69, 2.88(s， each 3H), 3.51-3.70(m, 1H)， 3.95-4.62(m, 3H), 4.88-6.02(m, 7H), 6.50(br s, 1H), 7.15(d, 2H, ^7.8 Hz), 7.25(d, 2H, 7.8 Hz)

(ステップ 5 )

(lR,5S,6S)-2-[(3S,5R)-l ァリルォキシカルポニル -5-[4_[(S)-l-ァリルォキシカルポニルァミノ- 2- (N—メチルカルバモイル）ェチル]フエニル]ピロリジン- 3- ィルチオ ]-6-[(R)-l-ヒドロキシェチル] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸ァリルエステル

ステップ 4で得られた (2H,4S)-4-ァセチルチオ- 2-[4-[(S)-l_ァリルォキシカルポニルァミノ- 2- (N—メチルカルバモイル）ェチル]フエニル] -1-ァリルォキシカルポニルピロリジン（1.53 g, 3.13 mmol)の THF-メタノール (1:1, 46 ml)混合溶液に窒素気流中氷冷下で 1M水酸化力リゥム水溶液 (3.44 ml, 3.44 mmol)を加え、反応液を同温度で 30分間攪拌した。反応液を 1M塩酸で中和後、溶媒を減圧留去し、水及び酢酸ェチルの混合溶液にあけた。有機層を分離後これを飽和食塩水で洗った。有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残査をァセトニトリル (40 ml)に溶解し、氷冷下で (lR，5S，6S)-2-ジフエニルフォスフォリルォキシ -6- [(R)-l-ヒドロキシェチル] -1-メチル -1-カルパペン -2-ェム -3-カルボン酸ァリルエステル (1.69 g， 3.38 mmol)のァセトニトリル溶液 (8.45 ml)及びジイソプロピルアミン (688 ju l, 3.95 mmol)を加え、反応液をで 20時間攪拌した。反応液を減圧留去した後、水および酢酸ェチルの混合溶媒にあけた。有機層を分離後これを飽和食塩水で洗った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残查をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 (WakogelTMC-300酢酸ェチル：ァセトン =8:2)で精製し、上記標記化合物 (1.18 g, 収率: 60%)の白色固体を得た。

Ή NMR(CDC1₃) δ 1.21(d, 2H， 6.3 Hz), 1.35(d， 2H， 6.3 Hz), 1.56-1.80(m, 1H)， 2.16-2.70(m, 4H), 2.67, 2.69(s, each 3H), 3.20-3.36(m, 2H), 3.60-3.84(m, 2H), 3.96"4.07(m, 1H), 4.18-4.26(m, 2H), 4.32-4.60(m, 3H), 4.64-4.73(m, 1H), 4.76"4.88(m, 1H), 4.90-5.50(m, 7H), 5.53-6.05(m, 3H), 6.46-6.70(m, 1H), 7.12(d, 2H, 8.2 Hz), 7.26(d， 2H, ^8.2 Hz) (li?,5S,65)-2-[(3 5 ) -5-[4-[( -1-アミノ ·2-(Ν-メチルカルバモイル)ェチル]フェニル]ピ口リジン- 3-ィルチオ] -6-[CS)-l-ヒド口キシェチル] -1-メチル -1-力ルバべン -2-ェム -3-カルボン酸一塩酸塩

ステップ 5 で得られた (lR,5S,6S)-2-[(3S，5R)-l ァリルォキシカルポニル -5-[4-[(S)-l-ァリルォキシ力ルポニルァミノ- 2- (N—メチルカルバモイル）ェチル]フエニル]ピロリジン- 3-ィルチオ] -6-[(R)-l-ヒドロキシェチル] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸ァリルエステル (200 mg, 0.287 mmol)のジクロロメタン-水の混合溶媒 (125:1, 6 ml)にビス（トリフエニルホスフィン)パラジゥムジクロリド (10.0 mg, 14.4 / mol)及びトリ- n-ブチルスズヒドリド (270 il l, l.OO mmol)を加え、反応液を同温度で 20分間攪拌した。反応液を水にあけ水層を濾過後、逆層カラムクロマトグラフィー (ァセトニトリル冰 =3:97-10:90)で分離した。溶出液を 0.1M塩酸により pH6.0に調整した後、減圧濃縮、凍結乾燥し、上記標記化合物 (97.7 mg，収率: 65%)の白色固体を得た。

iH NMR(D₂O) δ 1.22(d, 2H, J=1.S Hz), 1.26(d, 2H， 6.3 Hz), 2.50-2.61(m, 1H), 2.57(s, 3H), 2.71-3.06(m, 3H), 3.30-3.52(m, 3H), 3.85"3.9l(m, 1H), 4.21-4.25(m, 3H), 5.06-5.12(m, 1H), 7.46-7.56(m, 4H)

〔実施例 4 5〕

(lR,5S,65)-2-[(3 5 - 5-[4-[(1^)-ァミノ- 2-(N,N-ジメチルカルバモイル)ェチル] フエニル]ピロリジン- 3-ィルチオ] -6-[(i?)-l-ヒドロキシェチル] -1-メチル -1-カルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸一塩酸塩 CONMe.

COOH HC1 上記化合物を実施例 4 4と同様にして製造した <

(2R，4R)-2-[4'[(S)-l-tert-ブトキシカルポニルァミノ- 2-(N，N-ジメチルカルバモィル)ェチル]フェニル ]-l-tert-ブトキシカルポニル -4-ヒドロキシピロリジン

NHBoc

Ή NMR(CDC1₃) δ 1.12(br s， 6H), 1.40(br s, 12H)， 1.92-2.02(m, IH), 2.50-2.62(m, IH), 2.68-3.04(m, 8H), 3.47-3.56(m, IH), 3.70-3.95(m, 2H), 4.40-4.48(m, 1H)， 4.72-5.12(m, 2H), 6.33(br s, IH), 7.18"7.3θ(ηι, 4H)

(ステップ 2 )

(2R,4R)-2-[4-[(S)-l-ァリルォキシカルポニルァミノ -2- (N—メチルカルバモイル）ェチル]フエニル] -1-ァリルォキシカルポニル -4-ヒドロキシピロリジン

NHADoc

NMR(CDC1₃), 1.96-2.07(m, IH), 2.50"2.66(m, IH), 2.70-3.00(m, 2H), 2.79, 2.84(s, each 3H), 3.58-3.65(m, IH), 3.70(s, 3H), 3.80'3.99(m， IH), 4.40-4.62(m, 4H), 4.87"5.40(m, 5H), 5.54-6.02(m, 2H)， 6.57(br s, IH), 7.17-7.3l(m, 4H)

(2R,4R)-2-[4-[(S)-l-ァリルォキシカルポニルァミノ -2- (N—メチルカルバモイル）ェチル]フエニル] -1-ァリルォキシカルポニル -4-メシルォキシピロリジン

NHADoc

NMR(CDC1₃) δ 2.34-3.02(m, 3H)， 2.6l(s, 3H)， 2.81(s, 3H), 2.65(s, 3H), 3.88-4.13(m, 2H), 4.48-4.62(m, 4H), 4.93-5.37(m, 6H), 5.65-6.00(m, 2H)， 6.62(br s, 1H), 7.17-7.30(m, 4H) (2R,4S)-4-ァセチルチオ- 2_[4-[(lS)-ァリルォキシ力ルポニルァミノ- 2- (N—メチルカルバモイル）ェチル]フエニル] -1-ァリルォキシカルポニルピロリジン

NHAUoc

iH NMR(CDC1₃) δ 2.16-2.40(m, 1H), 2.32(s， 3H), 2.72-3.00(m, 2H), 2.79(s, 3H), 2.86(s, 3H), 3.52-3.70(m, 1H)， 3.95-4.18(m, 2H)， 4.40-4.62(m, 4H), 4.85-5.36(m, 6H), 5.56"6.00(m, 2H), 6.60(br s, 1H)， 7.14-7.30(m, 4H)

(lR，5S，6S)-2-[(3S，5R)-l-ァリルォキシカルポニル _5-[4-[(S)-l-ァリルォキシカルポニルァミノ -2- (N，N—ジメチルカルバモイル）ェチル]フエニル]ピ口リジン -3- ィルチオ] -6-[(R)-l-ヒドロキシェチル] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-力ルポン酸ァリルエステル〇AV

Λ

O 〇

CO

f'

(2R，4R)-2-[4-[(S)'l-tert-ブトキシカルボニルァミノ- 3- (ピロリジン- 1-ィル) -3-ォキソプロピル]フエニル] -1-tert-ブトキシカルボニル -4-ヒドロキシピロリジン

NMR(CDC1₃) δ 1.18(br s， 6H), 1.39(br s， 12H)， 1.65-2.00(m, 5H)，

2.50-2.62(m, IH), 2.65"2.84(m, 2H), 2.93-3.02(m, IH), 3.18"3.40(m, 4H),

3.50-3.56(m, IH), 3.74-3.93(m, 2H), 4.40"4.47(m, 1H)， 4.72-5.06(m, 2H), 6.53(br s, IH), 7.16-7.30(m, 4H)

(2R，4R)-2-[4-[(S)-l-ァリルォキシ力ルポニルァミノ- 3- (ピロリジン- 1-ィル) -3-ォキソプロピル]フェニル] -1-ァリルォキシカルポニル -4-ヒドロキシピロリジン

iH NMR(CDC1₃), 1.60-1.90(m, 4H), 1.96-2.07(m, IH), 2.50-2.64(m, 1H)，

2.68-2.85(m, 2H), 2.91'3.02(m, IH), 3.18_3.40(m, 4H), 3.56-3.64(m, IH),

3.80-3.97(m, IH), 4.40-4.62(m, 4H)， 4.90-5.40(m, 5H), 5.57-6.00(m, 2H)， 6.80(br s, IH), 7.19-7.30(m, 4H) (2R,4R)-2-[4-[(S)-l-ァリルォキシ力ルポニルァミノ- 3- (ピロリジン- 1-ィル) -3- ォキソプロピル]フエニル] -1-ァリルォキシカルボニル -4-メシルォキシピロリジン

NMR(CDC1₃) δ 1.70-1.86(m, 4H), 2.32-2.40(m, 1H)， 2.60(s， 3H), 2.56-3.08(m, 4H), 3.21-3.40(m, 4H), 3.87-4.08(m, 2H), 4.49-4.6 Km, 4H), 5.00-5.32(m, 6H)， 5.62'5.98(m, 2H)， 6.8l(br s, 1H), 7.19(d， 2H, ^8.2 Hz), 7.29(d， 2H, 8.2 Hz)

(2R，4S)-4-ァセチルチオ- 2-[4-[(S)-l-ァリルォキシカルポニルァミノ -3- (ピロリジン- 1-ィル) -3-ォキソプロピル]フエニル] -1-ァリルォキシカルボニルピロリジン

Ή NMR(CDC1₃) δ 1.66-1.86(m, 4H), 2.32(s, 3H), 2.16-2.38(m, 1H),

2.68-3.04(m, 4H)， 3.20-3.42(m, 4H), 3.52-3.68(m, 1H), 3.96'4.12(m， 2H), 4.41-4.60(m, 4H), 4.48-5.35(m, 6H), 5.58"5.98(m, 2H)， 6.81(br s, 1H)， 7.12-7.32(m, 4H) ( ，5S，6S)-2-[(3S，5R)-l-ァリルォキシカルボニル _5-[4-[(S)-l-ァリルォキシカルポニルァミノ- 3- (ピロリジン- 1-ィル) -3-ォキソプロピル]フエニル]ピロリジン- 3- ィルチオ ]-6-[(R)-l-ヒドロキシェチル] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-力ルポン酸ァリルエステル

NMR(GDC1₃) δ 1.21(d, 2H， 6.3 Hz), 1.36(d, 2H, ^6.3 Hz),

1.68-1.86(m, 4H), 2.16'2.46(m, 2H), 2.78-3.10(m, 4H), 3.20-3.38(m, 4H)，

3.58-3.80(m, 2H), 3.97-4.07(m, IH), 4.20-4.26(m, 2H), 4.42"4.58(m, 3H),

4.65-4.73(m, IH), 4.78-4.86(m, IH), 4.92-5.48(m, 7H), 5.52-6.04(m， 2H)， 6.84(br s, 1H)， 7.12(d, 2H, ^8.2 Hz), 7.30(d, 2H， 8.2 Hz)

(lR,5S,6S)-2-[(3S,5R)-5-[4-[(S)-l-ァミノ -3-(ピ口リジン- 1-ィル) -3-ォキソプロピル]フェ二フレ]ピ口リジン- 3-ィルチオ] -6-[(R)-l-ヒドロキシェチル ]-1-メチル -1- 力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 ·一塩酸塩

NMR(D₂0) δ 1.23(d, 2H, 7.3 Hz), 1.27(d, 2H, ^6.3 Hz), 1.75-1.90(m, 4H), 2.48-2.60(m, IH), 2.70-2.85(m, IH), 3.08"3.53(m, 7H), 3.86-3.93(m, IH), 4.21-4.26(m, 3H), 5.07-5.13(m, IH), 7.51-7.57(m, 4H)

〔実施例 4 7〕 (lS,3R)-4-iert-Butoxycarbonylamino-3-tert-butyldimethylsiloxy-l-(4-dimethoxymethyl phenyl)butanol

(l&3R)-4-t-ブトキシカルポニルァミノ- 3-i-プチルジメチルシロキシ -l-(4-ジメトキシメチルフエニル)ブタノール

(R)-5,5-ジフエ二ル -2-メチル -3,4-プロパノ -1，3，2-ォキサザポロリジン (6.1mg, 0.022mmol)の THF(2.5mL)溶液に窒素気流下室温で、ポランの THF(1.0M， 0.5mL, 0.5mmol)溶液を加え、同温度で 40分間攪拌した。反応液に (3R)-4-t-ブトキシカルポニルァミノ- 3-ί-プチルジメチルシロキシ -1-(4-ジメトキシメチルフエニル）ブタノン（50mg, O.llmmol)の T H F (0.5 ml)溶液を加え室温で 20分間攪拌後、メタノ一ルを加え反応を停止させた。反応液を減圧下濃縮し、得られた残さに酢酸ェチルおよび水を加え有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧下留去した。得られた残さを THFに溶解し、水および過ほう酸ナトリウム四水和物を加え室温で終夜攪拌した。有機層を分離し、水層を酢酸ェチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧下留去した。得られた無色油状残さをシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（Wakogel™ C-300へキサン-酢酸ェチル (0.1%のトリェチルァミンを含む) 10:0~4:1)で精製し上記標記化合物 ( 95%)を得た。

光学純度、 86.3%de (HPLC、 column: YMC ODS-AQ303, mobile phase :i0mM

detection:230mn, flow rate:1.0mL/min, column temperature -30°C)。産業上の利用可能性

式（1 6 ) で表される医薬品として有用な力ルバぺネム系抗生物質が工業的有利に製造される。

Claims

請求の範囲

1. 式（1)

IT (式中、 R¹は水酸基の保護基を表し、 R ²はァミノ基の保護基を表す。）で表される（4R) —ヒドロキシー 2—ピロリドン誘導体と式（2) ：

(式中、 M¹は金属又は金属含有基を表し、 R³は置換基を表す。）で表されるァリ一ル金属試薬とを作用させて、式（3) ：

(式中、 R¹ R²及び R³は前記定義に同じ。）

で表されるカルポニル化合物を製造し、続いてカルポニル化合物を還元反応付して、式（4) ：

R¹0 ,

(4)

R'HN' (式中、 R R²及び R³は前記定義に同じ。）

で表されるアルコール化合物を製造した後、 (a) このアルコール化合物の二級水酸基を脱離基へ変換し、次いで分子内環化反応に付するか、または（b) 光延反応に付するかして、式（5) ：

(式中、 R R²及び R³は前記定義に同じ。）

(式中、 R²は前記定義に同じ。 R¹'は Hまたは R¹ (前記定義と同義）を表し、 R⁴は水素原子又は置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいァラルキル基等のエステル残基を表す。）

(式中、 Ri'、 R2 及び R⁴は前記定義に同じ。

ZlはNR5Rδまたは l![R5R6 を表す。 R 5及び R 6は前記定義に同じ。）で表されるァミン化合物を製造し、次いで該ァミン化合物のァミノ基に結合する置換基 R⁵及び R⁶を除去して、式（9) ：

(式中、 R R ²及び R ⁴は前記定義に同じ。

NH₂は NH₂または NH₂を表す。）

で表されるァミノ化合物を製造し、次いで該化合物の 1級ァミノ基に保護基 R ⁵ ^Dを導入し、さらに、所望により置換基 R⁶⁽⁾を導入して、式（10)：

(式中、 Ri'、 R2及び R⁴は前記定義に同じ。

i

Z² は NR⁵⁰ R60または NR50R60を表す。

Rsoはァミノ基の保護基を表し、 R 60は Hまたは置換基を表す。）で表されるアミノカルポン酸誘導体を製造し、該ァミノカルボン酸誘導体の一 COOR⁴で表される置換基を、カルパモイル基、 N—置換力ルバモイル基または N, N—ジ置換力ルバモイル基に変換して、式（11) :

(式中、 R¹' R²及び Z ²は前記定義に同じ。 R⁷及び R⁸ は同一又は異なって Hまたは置換基を表すか、 R⁷及び R⁸ が結合する窒素原子と一緒になつて複素環基を形成する。）

で表されるアミド化合物を製造し、これを所望によりヒドロキシ基の保護基を除去した後に、（a) 該アミド化合物のヒドロキシ基を脱離基に変換し、さらに置換メルカブタンまたはそれらの塩を作用させるか、または（b) 光延反応に付するかにより、式（12)：

R。

(式中、： ²、 R⁷、 R⁸及び Z ²は前記定義に同じ。 R⁹は置換基を表す。）で表される化合物を製造し、次いで、置換基 R⁹を除去し、所望によりアミノ基の保護基も除去して、式（13)： (13)

(式中、 R ⁷及び R ⁸は前記定義に同じ。 R 20は Hまたは R2 (前記と同意義）

Ϊ i

を表し、 Z 20は NR⁵ R60または NR51 R60を表し、

1 ⁵1は1[または1^⁵0 (前記と同意義）を表す。）

(式中、 R^1Qはカルボキシル基の保護基を表し、 Wは脱離基を表す。）で表される 1—/3—メチルカルバぺネム化合物とを縮合させて、式（15)

(式中、 R⁷、 R⁸、 R¹⁰, R²°、 Z²°は前記定義に同じ。）

で表される 1一 /3—メチルカルバぺネム誘導体またはその塩を製造し、次いで該 1一 /3—メチルカルバぺネム誘導体の力ルポキシル基の保護基及び所望によりァミノ基の保護基を除去する事を特徴とする、式（16)：

(式中、 R 7及び R 8は前記定義に同じ。 Z 3は NHR60

I

または NHR60を表す。 R ⁶0は前記定義に同じ）で表される 1一 ;6—メチルカルバぺネムまたはその理学的に許容しうる塩の製造方法。

2. 式（1 a)

Boc

(式中、 TBSは t—プチルジメチルシリル基を表し、 Bo cは t一ブトキシカルボ二ル基を表す。）

で表される（4R) —ヒドロキシー 2—ピロリドン誘導体と式（2 a) ：

(式中、 Μは L iまたは MgB rを表し、 Meはメチル基を表す。）で表されるァリール金属試薬とを作用させることを特徴とする、式（3 a)

(式中、 Me、 TB S及び Bo cは前記定義に同じ。）

で表されるカルボニル化合物の製造方法。

3. 式（6 a) ：

N 、r^ (6a)

Boc 、COOBu -

(式中、 R¹' は Hまたは TBSを表す。 TBSは t—プチルジメチルシリル基を表し、 B o cは t一ブトキシカルポ二ル基を表し、 Bu— tは t一ブチル基を表す。）

で表される不飽和エステル誘導体と式（7 a) ： (7a)

(式中、 Phはフエ二ル基を表し、 Meはメチル基を表す。）

(式中、 R"、 Bu— t、 Bo c、 Me及び Phは前記定義に同じ。）で表されるァミン化合物またはその塩の製造方法。 4. 式（6 a)

(式中、 R¹' は Hまたは TBSを表す。 TBSは t一プチルジメチルシリル基を表し、 B o cは t—ブトキシカルポ二ル基を表し、 Bu— tは t一ブチル基を表す。）

で表される不飽和エステル誘導体と式（7 b) ：

(式中、 Phはフエ二ル基を表し、 Meはメチル基を表す。）

で表される有機金属アミドとを共役付加反応に付することを特徴とする、式 ( 8 b) ： (8b)

(式中、 R 、 Bu— t、 Boc, Me及び Phは前記の定義に同じ。）で表されるァミン化合物またはその塩の製造方法。 5. 式（3 b)：

(式中、 TBSは t—プチルジメチルシリル基を表し、 80じは1:ーブトキシカルボ二ル基を表し、 R ³は置換基を表す。）

で表される力ルポニル化合物。

6. R³がテトラヒドロピラエルォキシ基、ベンジルォキシ基、 t一プチルジメチルシリルォキシ基、 B r、 C l、 I、ビュル基、またはジメトキシメチル基である請求の範囲第 5項に記載のカルポニル化合物。 7. 式（4 a)

(式中、 TBSは t—ブチルジメチルシリル基を表し、 Bo cは t一ブトキシ力ルポ二ル基を表し、 T H Pはテトラヒドロピラ二ル基を表す。 )

で表されるアルコール化合物。 8. 式（4b)：

で表されるアルコール化合物。

9 式（4 c)：

(式中、 R^3Qはベンジルォキシ基、 t一プチルジメチルシリルォキシ基、 C 1 Iまたはビニル基を表す。）

で表されるアルコール化合物。

0. 式（5 a)：

(式中、 TBSは t一プチルジメチルシリル基を表し、 B O Cは t一ブトキシ力ルポ二ル基を表す。）

で表されるピロリジン誘導体。

11. 式（5 b)：

(式中、 TBSは t一プチルジメチルシリル基を表し、 Bo cは t—ブトキシ力ルポ二ル基を表し、 T H Pはテトラヒドロビラ二ル基を表す。）

で表されるピロリジン誘導体。

2. 式（5 c)

で表されるピロリジン誘導体。

(式中、 TBSは t一プチルジメチルシリル基を表し、 Bo cは t—ブトキシ力ルポ二ル基を表し、 T f Oはトリフルォロメタンスルホ二ルォキシ基を表す。）

で表されるピロリジン誘導体。

14. 式（5 e)：

(式中、 TBSは t一プチルジメチルシリル基を表し、 Bo cは t一ブトキシ力ルポ二ル基を表し、 R^3Qはベンジルォキシ基、 t一プチルジメチルシリルォキシ基、 C l、 Iまたはビエル基を表す。）

で表されるピロリジン誘導体。 15. 式（1 7)：

で表される不飽和エステル誘導体。 16. 式（6 a) ：

(式中、 B ο cは t一ブトキシカルボ二ル基を表し、 811— 1;は1;—ブチル基を表す。）

で表される不飽和エステル誘導体。

17. 式（6 b) ：

(式中、 TBSは t—プチルジメチルシリル基を表し、 Bo cは t一ブトキシカルボ二ル基を表し、 Bu— tは t一プチル基を表す。）

で表される不飽和エステル誘導体。

18. 式（6)：

で表される化合物において、 R¹' が Hまたは！；—プチルジメチルシリル基、 R ²が t一ブトキシカルボ二ル基、 R⁴がメチル基、イソプロピル基またはべンジル基である不飽和エステル誘導体。

19. 請求の範囲第 18項に記載の式（6) で表される不飽和エステル誘導体において、 R¹' が H、 R ²が t一ブトキシカルポニル基、 R⁴がェチル基である不飽和エステル誘導体。

または式（8 b)

(式中、 Phはフエ二ル基を表し、 Bu— tは t一ブチル基を表し、 Bo cは t一ブトキシカルポ二ル基を表し、 Meはメチル基を表す。）

で表されるアミン化合物またはその塩。 21. 式（8)

(式中、 Z 1は NR5R6または NR5R6を表す。）

で表されるァミン化合物において、 R¹' が Hまたは t一プチルジメチルシリル基、 R²が t—ブトキシカルポニル基、 R⁴がメチル基、イソプロピル基またはベンジル基、 R ⁵がべンジル基、 R⁶が（R) — 一メチルベンジル基であるァミン化合物またはその塩。

22.請求の範囲第 21項に記載の式（8)で表されるァミン化合物において、 R¹' が H、 R²が t一ブトキシカルポニル基、 R⁴がェチル基、 R⁵がべンジル基、 R⁶が（R) —ひ一メチルベンジル基であるアミン化合物またはその塩。

23. 式（9 a) ：

NH。または式（9 b)

(式中、 B o cは t一ブトキシカルポ二ル基を表し、 Bu— tは t一プチル基を表す。）

で表されるァミノ化合物またはその塩。

24. 式（9)：

(式中、 NH₂はNH₂またはNH₂を表す。）

で表されるァミノ化合物において、 R¹'が Hまたは t _プチルジメチルシリル基、 R²が t—ブトキシカルボ二ル基、 R⁴がメチル基、イソプロピル基またはベンジル基であるアミノ化合物またはその塩。

25.請求の範囲第 24項に記載の式（9)で表されるァミノ化合物において、 R¹'が H、 R ²が t一ブトキシカルポニル基、 R ⁴がェチル基であるアミノ化合物またはその塩。

26. 式（10 a) HO

N (10a)

Boc 、COOBu_t

NHBoc または、式（1 0 b) ：

NHBoc

(式中、 B o cは t一ブトキシカルポニル基を、 B u— tは t—ブチル基を表す。）

で表されるァミノカルボン酸誘導体。

27. 式（1 0) R^rO

(式中、 Z² は NRSOR⁶⁰または N IR50R60を表す。）

で表されるァミノカルボン酸誘導体において、 R¹' が Hまたは t—プチルジメチルシリル基、 R²が t—ブトキシカルポニル基、 R⁴がメチル基、イソプロピル基またはべンジル基、 R^5Q が t一ブトキシカルポニル基、 R^6Qが Hであるァミノカルボン酸誘導体。

28. 請求の範囲第 27項に記載の式（10) で表されるアミノカルボン酸誘導体において、 R¹' が H、 R²が t一ブトキシカルボ二ル基、 R⁴が t—ブチル基、 R^5Q がァリルォキシ力ルポニル基または p—二トロベンジルォキシカルポニル基、 R ^{6 Q}が Hであるァミノカルボン酸誘導体またはその塩。

29. 請求の範囲第 27項に記載の式（10) で表されるァミノカルボン酸誘導体において、 R¹' が H、 R²がァリルォキシカルポニル基、 R⁴がェチル基、 R⁵⁰ がァリルォキシカルポニル基、 R^6Qが Hであるァミノカルボン酸誘導体。

30. 式（11 a) ：

NHBoc

または式（l i b)

NHBoc (式中、 Bo Cは t一ブトキシカルポ二ル基を表す。）

で表されるアミド化合物またはその塩。

31. 式（11 c)

(式中、 Z 2は jR 5 OR 60または 5 OR 60を表す。）で表されるアミド化合物において、 R²が t一ブトキシカルポニル基、 R^5Q がァリルォキシ力ルポニル基または P—二ト口べンジルォキシカルボニル基、 R ⁶ 。が Hであるアミド化合物またはその塩。

32. 請求の範囲第 31項に記載の式（1 1 c) で表される化合物において、 R²及び R^5Q がァリルォキシカルポニル基、 R^6Gが Hであるアミド化合物またはその塩。 33. 式（11 d)

MsO

(lid)

Boc 、CONH。

NHBoc または式（l i e)

NHBoc

(式中、 Msはメシル基を表し、 Bocは t—ブトキシカルボ二ル基を表す。）で表される化合物またはその塩。 34. 式（12 a) ：

NHBoc

または式（12 b)

NHBoc

(式中、 Acはァセチル基を表し、 Bo cは t一ブトキシカルポ二ル基を表す。）で表される化合物またはその塩。

35. 式（12 c)

(式中、 Z 2は NR50R60または NR50R60を表す。）

で表される化合物において、 R²が t—ブトキシカルポニル基、 R^5Q がァリルォキシ力ルポニル基または P—二卜口べンジルォキシカルポニル基、 R⁶⁰ が H、 R ⁹がァセチル基である化合物またはその塩。

36. 請求の範囲第 35項に記載の式（12 c) で表される化合物において、 R²及び R^5Q がァリルォキシカルポニル基、 R⁶°が H、 R⁹がァセチル基である化合物またはその塩。

37. 請求の範囲第 35項に記載の式（12 c) で表される化合物において、尺²及び尺⁵⁽⁾ が t一ブトキシカルボ二ル基、尺⁶⁽⁾が1、 R ⁹がベンゾィル基である化合物またはその塩。

38. 式（13 a) ：

NH₀ または式（13 b)

で表されるメルカプト化合物またはその塩。

39. 式 (13 c)

ϊ

(式中、 Ζ 20は NR51R60または N 1R51R60を表す。）

で表される化合物において、 R²⁰及び R⁵¹がともに t一ブトキシカルボニル基またはァリルォキシカルポニル基、 R ^{6 Q}が Hであるメルカプト化合物またはその塩。 4.0. 請求の範囲第 39項に記載の式（13 c) で表されるメルカプト化合物において、 R^2Qが Hまたは t—ブトキシカルポニル基、 R⁵¹が p—ニトロベンジルォキシカルボ二ル基、 R ^{6 G}が Hであるメルカプト化合物またはその塩。

41. 請求の範囲第 39項に記載の式（13 c) で表されるメルカプト化合物において、 R ² Qが p—ニトロべンジルォキシカルボ二ル基、 R ⁵¹が Hまたはァリルォキシカルポニル基、 R ^{6 G}が Hであるメルカプト化合物またはその塩。

NH。

または式（15 b) ：

(式中、 PNBは p—二トロベンジル基を表す。）

で表される 1一 0—メチルカルバぺネム誘導体またはその塩。

Ϊ i

(式中、 Z 20は NR51R60または NR51R60を表す。で表される 1一; S—メチルカルバぺネム誘導体において、 R¹⁰がァリル基、 R² ⁰及び R⁵¹ がともにァリルォキシカルボニル基、 R^6Qが Hである 1一) 3—メチルカルバぺネム誘導体またはその塩。 44. 請求の範囲第 43項に記載の式（15 c) で表される 1一 ]3—メチルカルバぺネム誘導体において、 R¹。が p—ニトロべンジル基、 R^2Q及び R⁵¹ がともに t一ブトキシカルポニル基、 R^6Qが Hである 1— ]3—メチルカルバぺネム誘導体またはその塩。

45. 請求の範囲第 43項に記載の式（15 c) で表される 1一ーメチルカルバぺネム誘導体において、 R^1Qが p—二トロべンジル基、 1 ²°がーニトロベンジルォキシカルポニル基、 R⁵¹ が Hまたはァリルォキシカルポニル基、 R ^6Qが Hである 1一 3—メチルカルバぺネム誘導体またはその塩。 46. 請求の範囲第 43項に記載の式（15 c) で表される 1一 /3—メチルカルバぺネム誘導体において、 R ¹⁽⁵が p—二トロべンジル基、 R^2t^ H、 R⁵¹ が p—二トロべンジルォキシカルポニル基、 1 ⁶⁽⁾が11でぁる 1一 i3—メチルカルバぺネム誘導体またはその塩。