WO2001040186A1 - Procede relatif a l'elaboration de derives de pyridine - Google Patents

Procede relatif a l'elaboration de derives de pyridine Download PDF

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WO2001040186A1
WO2001040186A1 PCT/JP2000/008025 JP0008025W WO0140186A1 WO 2001040186 A1 WO2001040186 A1 WO 2001040186A1 JP 0008025 W JP0008025 W JP 0008025W WO 0140186 A1 WO0140186 A1 WO 0140186A1
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Taichi Shintou
Fumiaki Ikeuchi
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Sankio Chemical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to important intermediates in the production of organic photoreceptors and dyes used in the fields of pharmaceuticals, agricultural chemicals, catalyst ligands, silver halide photosensitive materials, liquid crystals, electronic photography, organic electroluminescence devices, and the like.
  • the present invention relates to a method for producing a pyridine derivative which can be obtained at a low cost, a high yield and a high purity. Background technology>
  • 2,5-norbornadiene is toxic enough to require a large excess of at least 10 equivalents to the substrate, prolong the reaction, be expensive, and even cause a headache when aspirated even slightly.
  • mass production there were many problems, including the fact that there was a problem and the problem of stable supply on an industrial scale.
  • An object of the present invention is to obtain a pyridine derivative useful as an intermediate for pharmaceuticals, agricultural chemicals, liquid crystals, etc. with high purity, high yield, and low cost, and to carry out the method on an industrial scale without causing pollution problems.
  • An object of the present invention is to provide a method for producing the obtained pyridine derivative.
  • the following method for producing a pyridine derivative is provided, and the above object of the present invention is achieved.
  • a method for producing a pyridine derivative comprising reacting a 1,2,4-triazine compound with a vinyl carboxylate represented by the following general formula (I).
  • R represents an alkyl group having 3 or more carbon atoms, a substituted or unsubstituted aryl group, or a substituted or unsubstituted heterocyclic residue.
  • R 1, 12 and 13 may be the same or different and include a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group, a heterocyclic residue, an alkylthio group, an alkylsulfinyl group, an alkylsulfonyl group, and an aryl group.
  • 1 ⁇ 2 and 1 ⁇ 3 may be bonded to each other to form a ring.
  • a method for producing a pyridine derivative comprising reacting a 1,2,4-triazine compound with a vinyl carboxylate represented by the following general formula (II).
  • n represents an integer of 0 to 18.
  • R 1, 12 and 113 may be the same or different, and include a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group, a heterocyclic residue, an alkylthio group, an alkylsulfinyl group, an alkylsulfonyl group, and an arylsulfinyl group.
  • R 2 and R 3 may be bonded to each other to form a ring.
  • R in the carboxylic acid vinyl ester represented by the general formula (I) or (II) is a linear, branched or cyclic alkyl group having 3 or more carbon atoms, a substituted or unsubstituted aryl group, or Represents a substituted or unsubstituted heterocyclic residue.
  • Substituents on aryl groups and heterocyclic residues include those having a Hammett's substituent constant and m in the range of ⁇ 0.21 to 0.39, and may be mono- or polysubstituted. In the case of substitution, each substituent may be the same or different.
  • substituent having a Hammett's ⁇ value in the range of 0.21 to 0.39 include an alkyl group such as methyl and t-butyl, and a cycloalkyl such as cyclopentyl and cyclohexyl.
  • alkyl group such as methyl and t-butyl
  • a cycloalkyl such as cyclopentyl and cyclohexyl.
  • examples include an alkyl group, an aryl group such as phenyl and naphthyl, an alkoxy group such as methoxy and ethoxy, an amino group such as amino and dimethylamino, a nitro group, a halogen atom such as a chlorine atom and a bromine atom.
  • alkyl groups 17 to 17 include propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, cyclopentyl, isopentyl, neopentyl, t-pentyl, 1 — Methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 1-ethylpropyl group, 1,2-dimethylpropyl group, 2,2-dimethylpropyl group, hexyl group, cyclohexyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 4-methylpentyl group, 1-ethylbutyl group, 2-ethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 1,3-dimethylbutyl group, 2,3-di
  • aryl group for R examples include phenyl, naphthyl, tolyl, xylyl, cumenyl, mesityl, dimethylaminophenyl, diphenylaminophenyl, methoxyphenyl, phenoxyphenyl, and cyclohexyl.
  • heterocyclic ring residue in R examples include pyridyl group, birazinyl group, pyrimidyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, piperyl group, pyrazolyl group, imidazolyl group, phenyl group, freel group, thiazolyl group, isothiazolyl group, and oxazolyl group.
  • Sosoxazolyl methylpyridyl, phenylpyridyl, nitropyridyl, chloropyridyl, bromopyridyl, methoxypyridyl, diphenylaminopyridyl, methylvirazinyl, phenylpyrazinyl, nitrovirazinyl, chloropyrazinyl, promopyrazinyl Group, a methoxypyrazinyl group, a diphenylaminovirazinyl group and the like.
  • N in the general formula (II) is an integer of 0 to 18, preferably 3 to 12.
  • R a carbon number? It is preferably an alkyl group of ⁇ 17. It is also preferred that R is a substituted or unsubstituted phenyl group or a substituted or unsubstituted nitrogen-containing heterocyclic residue.
  • R examples include propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, cyclopentyl, isopentyl, neopentyl, t-pentyl, 1 —Methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 1-ethylpropyl group, 1,2-dimethylpropyl group, 2,2-dimethylpropyl group, hexyl group, cyclohexyl group, 1-methylpentyl group, 2-methyl Pentyl group, 3-methylpentyl group, 4-methylpentyl group, 1-ethylbutyl group, 2-ethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 1,3-dimethylbutyl group, 2,3-dimethylbutyl group , 1,1-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 3,3-dimethylbutyl
  • 1,2,4-triazine compound a 1,2,4-triazine compound represented by the following general formula (III) is preferable.
  • R l, 112 and 113 may be the same or different, and include a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group, a heterocyclic residue, an alkylthio group, an alkylsulfinyl group, an alkylsulfonyl group, and an aryl group.
  • Sulfinyl group, arylsulfonyl group, alcohol Represents a xy group, a phenoxy group, an alkoxycarbonyl group, or a phenoxycarbonyl group.
  • R2 and R3 may be bonded to each other to form a ring.
  • n is an integer of 0-18, preferably an integer of 3-12.
  • Rl, 12 and 13 have the same meaning as described above.
  • R 1, R 2 and R 3 in the general formulas (a) and (III) will be described in detail.
  • the alkyl group include a linear or branched alkyl group having 1 to 18 carbon atoms. Preferably, it is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, and a tert-butyl group. Methyl inducible to aldehyde Group.
  • aryl group examples include a substituted or unsubstituted phenyl group, a naphthyl group, an anthryl group, and a phenanthryl group. Preferred are a substituted or unsubstituted phenyl group and a naphthyl group, and more preferred are a substituted or unsubstituted phenyl group.
  • substituents having a Hammett's substituent constant ⁇ in the range of -0.21 to 0.39 examples include substituents having a Hammett's substituent constant ⁇ in the range of -0.21 to 0.39, and may be mono- or polysubstituted. In the case of each substituent may be the same or different.
  • specific examples of the substituent having a Hammett's m-value in the range of 0.21 to 0.39 include alkyl groups such as methyl and t-butyl, and cyclopentyl and cyclohexyl.
  • Examples include an aryl group such as a cycloalkyl group, phenyl and naphthyl, an alkoxy group such as methoxy and ethoxy, an amino group such as amino and dimethylamino, a nitro group, a halogen atom such as a chlorine atom and a bromine atom.
  • an aryl group such as a cycloalkyl group, phenyl and naphthyl, an alkoxy group such as methoxy and ethoxy, an amino group such as amino and dimethylamino, a nitro group, a halogen atom such as a chlorine atom and a bromine atom.
  • heterocyclic residue examples include a substituted or unsubstituted pyridyl group, virazinyl group, pyrimidyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, pyrrolyl group, pyrazolyl group, imidazolyl group, chenyl group, freel group, thiazolyl group, and isothiazolyl.
  • a substituted or unsubstituted pyridyl group virazinyl group, pyrimidyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, pyrrolyl group, pyrazolyl group, imidazolyl group, chenyl group, freel group, thiazolyl group, and isothiazolyl.
  • Group, an oxazolyl group and an isoxazolyl group examples include a substituted or unsubstituted pyridyl group, virazinyl group, pyrimidyl group,
  • substituent of the heterocyclic residue having a substituent include substituents having a Hammett's substituent constant cr m in the range of 0.21 to 0.39, and may be monosubstituted or polysubstituted.
  • each substituent may be the same or different.
  • specific examples of the substituent having a Hammett's m-value in the range of 0.21 to 0.39 include an alkyl group such as methyl and t-butyl, and a cycloalkyl such as cyclopentyl and cyclohexyl. Examples thereof include an alkyl group, an aryl group such as phenyl and naphthyl, an alkoxy group such as methoxy and ethoxy, an amino group such as amino and dimethylamino, a nitro group, a halogen atom such as a chlorine atom and a bromine atom.
  • alkylthio group examples include a linear or branched alkylthio group having 1 to 18 carbon atoms, preferably a methylthio group, an ethylthio group, a propylthio group, an isopropylthio group, a butylthio group, a sec-butylthio group.
  • alkylthio groups having 1 to 4 carbon atoms such as a tert-butylthio group, and more preferably a methylthio group and an ethylthio group.
  • alkylsulfinyl group (—S OR) and the alkylsulfonyl group (—S0 2 R) include an alkylsulfinyl group and an alkylsulfonyl group having the same alkyl group as the alkylthio group. Preferred are a methylsulfinyl group, an ethylsulfinyl group, a methylsulfonyl group and an ethylsulfonyl group.
  • arylsulfinyl group examples include those having a substituted or unsubstituted aryl group, preferably a benzenesulfinyl group and a toluenesulfinyl group.
  • substituents having a Hammett's substituent constant and m in the range of -0.21 to 0.39 examples include substituents having a Hammett's substituent constant and m in the range of -0.21 to 0.39, and may be mono- or polysubstituted. In the case of polysubstitution, each substituent may be the same or different.
  • specific examples of the substituent having a Hammett crm value in the range of -0.21 to 0.39 include an alkyl group such as methyl and t-butyl, a cycloalkyl group such as cyclopentyl and cyclohexyl, phenyl, and the like.
  • Examples include an aryl group such as naphthyl, an alkoxy group such as methoxy and ethoxy, an amino group such as amino and dimethylamino, a nitro group, and a halogen atom such as a chlorine atom and a bromine atom.
  • arylsulfonyl group examples include those having a substituted or unsubstituted aryl group, and are preferably a benzenesulfonyl group and a toluenesulfonyl group.
  • substituent of the arylsulfonyl group having a substituent examples include those having a Hammett's substituent constant m in the range of -0.21 to 0.39. In the case of multi-substitution, each substituent may be the same or different.
  • specific examples of the substituent having a Hammett's m-value in the range of 0.21 to 0.39 include alkyl groups such as methyl and t-butyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like.
  • aryl groups such as phenyl and naphthyl, alkoxy groups such as methoxy and ethoxy, amino groups such as amino and dimethylamino, nitro groups, halogen atoms such as chlorine atom and bromine atom, and the like.
  • the alkoxy group include a linear or branched alkoxy group having 1 to 18 carbon atoms.
  • it is an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms such as a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, an isobutoxy group, a sec-butoxy group, a tert-butoxy group, and more preferably.
  • It is a linear alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms such as a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group and a butoxy group.
  • alkoxycarbonyl group examples include an alkoxycarbonyl group having the above-mentioned alkoxy group. Preferred are a methoxycarbonyl group and an ethoxycarbonyl group.
  • R1, R2, and R3, which may be the same or different, include a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group, and a heterocyclic residue.
  • Further preferred examples of 1 include an alkyl group, an aryl group and a heterocyclic residue, and particularly preferred examples include a phenyl group and a nitrogen-containing heterocyclic residue.
  • the 1,2,4-triazine compound which is a starting material of the present invention can be produced by the following methods (1) to (4).
  • the vinyl ester carboxylate represented by the general formula (I) or (II) used in the present invention may be an alkyl group having 3 or more carbon atoms, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted hetero group. It can be easily produced from a carboxylic acid containing a ring residue by the methods described below, but is not limited to these methods. In addition, many of these vinyl carbonates are commercially available, easily available, and can be used as they are.
  • Examples of the method for producing the carboxylic acid vinyl esters include a direct vinylation method (J. Am. Chem. Soc., 69, pp. 2439 (1947), J. Polmerr. Sci., 1, pp. 207 (1951), Trans. Farad a SoC., 49, pp. 1108 (1953), USP at. 2, 992, 246 (1961) , Europe, Polymer J., 4, pp. 373 (1968)), vinyl exchange method (J. Org. Chem., 25, pp. 623 (1960)), Mak omo l. Chem., 73, pp. 173 (1964)), Makromo 1. Chem., 29, pp. 119 (1959), J.
  • vinyl carboxylate examples include vinyl butyrate, vinyl hexanoate, vinyl octoate, vinyl decanoate, vinyl laurate, vinyl myristate, vinyl palmitate, vinyl stearate, and cyclohexane carboxylic acid.
  • Particularly preferred are those having a large number of carbon atoms, such as vinyl hexanoate, vinyl octanoate, vinyl decanoate, and lauric acid, which are easily separated after completion of the reaction.
  • the amount of the carboxylic acid vinyl ester used is not limited as long as it is equal to or more than m01 with respect to 1,2,4-triazine. It is usually used in the range of 1.0 1-2 Omo 1 for 4-triazine (lmol), preferably 1.2-10 Omo 1, more preferably 1.5-5 Omo 1. is there.
  • the vinyl carboxylate represented by the general formula (II) since there are two reaction sites in the molecule, the reaction proceeds in half the amount in the case of (I). That is, the vinyl carboxylate of the general formula (II) is usually used in the range of 0.505 to 1 Omo 1 with respect to 1,2,4-triazine (lmol), preferably 0.6 to 1 Omo 1.
  • reaction solvent may or may not be used.
  • Preferred reaction solvents are solvents having a boiling point of 100 ° C. or higher, more preferably 130 to 300 ° C., and even more preferably 180 to 250 ° C.
  • reaction solvent an aromatic compound is preferable.
  • 1,2,3,4-tetrahydroquinoline 5,6,7,8-tetrahydroquinoline, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, 5,6,7,8-tetrahydroisoquinoline, 1— Phenylbiperidine, 1-phenylbiperazine, indoline, julolidine and the like.
  • examples of the aliphatic compound having a boiling point of 100 ° C. or higher that can be used as a reaction solvent include the following.
  • 1,3-Dimethyl-1-imidazolidinone (DMI), 1,4,7-Trithiacyclononane, 1,4,7-Trithiacyclodecane, 1,4,7,10-Tetraoxacyclododecane, 1, 4,7,10,13—Penoxaoxapenecane, 1,4,7—Triazacyclononane, 1,4,7,10—Tetraazac mouth dodecane.
  • solvents can be used alone or in combination of two or more as a reaction solvent.
  • getylbenzene, diisopropylbenzene, quinoline, nitrobenzene, and 1,3-dimethyl-12-imidazolidinone (DMI) are preferable, and diisopropylbenzene and getyl are particularly preferable. It is benzene.
  • the amount of the reaction solvent to be used is generally within a range of 1 to 1,000 ml, preferably 5 to 500 ml, and more preferably 10 to 200 ml, relative to 0.1 mol of 1,2,4-triazine. .
  • the reaction temperature is usually in the range of 80 to 350 ° C, preferably in the range of 120 to 300 ° C, more preferably in the range of 180 to 250 ° C.
  • the reaction time is usually 3 to 6 hours, and disappearance of the 1,2,4-triazine compound is confirmed.
  • dilute hydrochloric acid is added to move the target substance to the aqueous layer, liquid separation is performed, the aqueous layer is further made basic, extracted with a solvent such as ethyl acetate or toluene, and the solvent is concentrated under reduced pressure.
  • a solvent such as ethyl acetate or toluene
  • the solvent is concentrated under reduced pressure.
  • H PLC high performance liquid chromatography
  • HPLC analysis is measured under the following conditions, and when the conditions are changed, the conditions are described in detail.
  • the obtained aqueous layer was washed with 90 ml of toluene, and this operation was repeated once.
  • the aqueous layer was made basic with 50 ml of 9 mo 1/1 aqueous sodium hydroxide solution, and then extracted with 120 ml of toluene.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the crystals were precipitated from hexane to obtain 22.4 g (yield: 90.7%) of the desired product as pale yellow crystals.
  • the purity was 99.3%. 60-62 ° C. Examples 2 to 7
  • 2,4'-dipyridyl (A-1) was prepared in the same manner as in Example 1 except that vinyl carboxylate shown in Table 1 below was used in place of n-vinyl decanoate. ) was synthesized, and the yield and purity by HP LC were evaluated. Comparative Examples 1-2
  • 2,4, dipyridyl (A-1) can be synthesized with high purity and high yield.
  • Comparative Examples 1 and 2 are cases where the number of carbon atoms of R in the vinyl carboxylate represented by the general formula (I) is as small as 1 or 2, and the reaction is not completed. The fact that the reaction is not completed is the same in Comparative Examples 4 and 5 in which the reaction was performed under pressure using an autoclave. Even if post-treatment was performed without completing the reaction, separation using acids and bases was difficult, and the yield and purity were reduced.
  • Comparative Example 3 is a conventional method, that is, a method in which a 1,2,4-triazine compound is reacted with 2,5-norbornadiene. In this case, 2,5-norbornadiene requires at least 10 equivalents to 3- (4-pyridyl) 1-1,2,4-triazine. Moreover, since 2,5-norbornadiene is expensive, the cost is extremely high as compared with the method of the present invention.
  • a pyridine derivative was synthesized in the same manner as in Example 1 except that the triazine derivatives described in Tables 2 and 3 below were used in place of 3 _ (4-pyridyl) -1,2,4-triazine in Example 1. .
  • the reaction was carried out for 3 hours, and in the other cases, the reaction was carried out for 2 hours. The yield and purity of each reaction were evaluated based on HPLC. Table 2
  • Example 11 89.8 99.1
  • Example 12 93.3 99.5
  • Example 13 88.7 99.0
  • the method of the present invention enables the synthesis of a pyridine derivative with high purity and high yield.
  • pyridine useful as an intermediate for organic photoconductors and dyes in the fields of pharmaceuticals, agricultural chemicals, catalyst ligands, silver halide photosensitive materials, liquid crystals, electrophotography, and organic electroluminescence devices.
  • Derivatives can be produced with high purity, high yield and low cost, and there is no pollution problem because no organic metal is used. Therefore, the method for producing a pyridine derivative of the present invention has industrially extremely high practicality.

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Description

明 細 書 ピリジン誘導体の製造方法 ぐ技術分野 >
本発明は、 医薬品、 農薬、 触媒配位子、 ハロゲン化銀感光材料、 液晶、 電子写 真や有機エレク トロルミネッセンス素子等の分野に用いられる有機感光体や染料 等の製造において重要な中間体となるピリジン誘導体を、 低コスト、 高収率かつ 高純度で得ることができるピリジン誘導体の製造方法に関する。 ぐ背景技術 >
置換ピリジン類の製造方法は種々報告されている。 例えば白金添加 P d— C存 在下ピリジン化合物とピリジン化合物の N—ォキシドを加熱縮合させる方法 （ Y aku g a ku Z a s s h i , 99 ( 1 2 ) ， pp.1 176、 1 1 8 1 ( 1 97 9) ) が報告されているが、 低収率である。 また、 G r i gna r d反応を利用 したクロスカツプリング反応 （特開昭 64— 003 1 69号） が報告されている が、ピリジン類の Gr i gn a r d試薬を得るために必要なヨウ化ピリジン化合 物の入手及び合成が困難であること、 特別な設備が必要であること等の問題があ つた。
更に、 ハロゲン化ピリジン化合物同士のウルマン縮合反応 （Kh im. G e o 1. N auk. ， pp.1 14 ( 1 970 ) ) や、 P d触媒存在下ハロゲン化ピリジ ン化合物を種々の金属誘導体とクロスカツプリングさせる方法が提案されている 例えば、ボラン誘導体とクロスカツプリングさせる方法（Chem. Pha rm. Bu l l. , 33 ( 1 1 ) , pp.475 5 ( 1 985) 、 He t e r o c y c l e s， 23 (9 ) ， pp.2375 ( 1 98 5) ) 、 アルキルスズ誘導体とクロスカツ プリングさせる方法 （T e t r ahe d r o n L e t t . ， 33 , pp.2 1 99 ( 1992 ) ) 、 N i触媒存在下ハロゲン化ピリジン化合物をクロスカツプリン グさせる方法 （WO 9852922号） 等が報告されている。 しかし、 いずれも使用する触媒や試薬が高価であったり、 生じる金属廃液は特 別な処理が必要であるなど、 大量生産するには問題点が多い。 またこれらの反応 は副生成物が多く分離が非常に困難で、 医薬品や電子材料等の中間体として使用 するのに耐えうる高純度なものは得られていなかった。
一方、 1， 2， 4一トリアジン化合物かち 2， 5—ノルボルナジェンを使用し てピリジン誘導体を合成する方法は古くから知られている （例えば、 T e t r a he d r o n L e t t . ， 39， pp.88 17、 882 1、 8825 ( 1 9 98
) ) o
しかし、 2, 5—ノルボルナジェンは、 基質に対し 10当量以上の大過剰量が 必要であること、 反応が長時間に及ぶこと、 高価であること、 わずかでも吸引す ると頭痛を引き起こすほど有毒であること、 及び工業的な規模での安定供給性に 問題があること等、 大量生産の場合は問題点が多かった。
また、 1， 2， 4—トリァジンと酢酸ビニルによりピリジン化合物を得る方法 (T e t r ahe d r o n L e t t . , 59， pp.5 17 1 ( 1 96 9) ) が報 告されているが、 収率が低く、 また 1 , 2， 4—トリァジンの 3， 5 , 6位にァ ルコキシカルボ二ル基を有する高活性な基質に適用が限られていた。
本発明の目的は、 医薬品や農薬、 液晶等の中間体として有用なピリジン誘導体 を、 高純度、 高収率、 低コス トで取得でき、 しかも公害問題を生ぜずに、 工業的 規模で実施し得る該ピリジン誘導体の製造方法を提供することにある。
<発明の開示 >
本発明によれば、 下記のピリジン誘導体の製造方法が提供されて、 本発明の上 記目的が達成される。
( 1 ) 1， 2， 4—トリアジン化合物と下記一般式 （ I ) で表されるカルボ ン酸ビニルエステル類とを反応させることを特徴とするピリジン誘導体の製造方 法。
0
0人 R ひ） 式中、 Rは、 炭素数 3以上のアルキル基、 置換若しくは未置換のァリール基、 又は置換若しくは未置換のへテロ環残基を表す。
(2) 一般式 （ I) において、 Rが炭素数 7〜1 7のアルキル基である前記 ( 1 ) 記載のピリジン誘導体の製造方法。
(3) 一般式 （ I ) において、 Rが置換若しくは未置換のフエ二ル基、 又は 置換若しくは未置換の含窒素へテロ環残基である前記 （ 1 ) 記載のピリジン誘導 体の製造方法。
(4) 下記一般式 （III) で表される 1 , 2， 4—トリアジン化合物と上記一 般式 （ I ) で表されるカルボン酸ビニルエステル類とを反応させる前記 （ 1 ) 記 載のピリジン誘導体の製造方法。
Figure imgf000004_0001
式中、 R l、 1 2及び1 3は、 同一でも異なってもよく、 水素原子、 アルキル 基、 ァリール基、 ヘテロ環残基、 アルキルチオ基、 アルキルスルフィニル基、 ァ ルキルスルホニル基、 ァリ一ルスルフィニル基、 ァリ一ルスルホニル基、 アルコ キシ基、 フエノキシ基、 アルコキシカルボニル基、 又はフエノキシカルボニル基 を表す。 また、 1^ 2と1^ 3は、 互いに結合して環を形成していてもよい。
( 5) —般式 （III) において、 R 1がフエニル基又は含窒素へテロ環残基で ある前記 （4) 記載のピリジン誘導体の製造方法。
( 6) 1 , 2 , 4一トリアジン化合物 1 mo 1に対し、 カルボン酸ビニルェ ステル類を 1. 0 1〜2 Omo 1用いる前記 （ 1 ) 記載のピリジン誘導体の製造 方法。
(7) 1 , 2 , 4ートリアジン化合物 1 mo 1に対し、 カルボン酸ビニルェ ステル類を 1. 5〜5 mo l用いる前記（ 1 )記載のピリジン誘導体の製造方法。
(8) 沸点 1 00°C以上の反応溶媒を用いる前記 （ 1 ) 記載のピリジン誘導 体の製造方法。 ( 9 ) 沸点が 1 80〜2 50°Cの反応溶媒を用いる前記 （ 1 ) 項記載のピリ ジン誘導体の製造方法。
( 1 0) 1 , 2 , 4—トリアジン化合物と下記一般式 （II) で表されるカル ボン酸ビニルエステル類とを反応させることを特徴とするピリジン誘導体の製造 方法。
Figure imgf000005_0001
式中、 nは、 0〜 1 8の整数を表す。
( 1 1 ) 一般式 （II) において、 nが 3〜1 2の整数である前記 （ 1 0 ) 記 載のピリジン誘導体の製造方法。
( 1 2) 下記一般式 （III) で表される 1 , 2， 4ー トリアジン化合物と上記 一般式 （II) で表されるカルボン酸ビニルエステル類とを反応させる前記 （ 1 0
) 記載のピリジン誘導体の製造方法。
(III)
Figure imgf000005_0002
式中、 R l、 1 2及び113は、 同一でも異なってもよく、 水素原子、 アルキル 基、 ァリール基、 ヘテロ環残基、 アルキルチオ基、 アルキルスルフィニル基、 ァ ルキルスルホニル基、 ァリ一ルスルフィニル基、 ァリールスルホニル基、 アルコ キシ基、 フエノキシ基、 アルコキシカルボニル基、 又はフエノキシカルボニル基 を表す。 また、 R 2と R 3は、 互いに結合して環を形成していてもよい。
( 1 3) 一般式 （III) において、 R 1がフエニル基又は含窒素へテロ環残基 である前記 （ 1 2) 記載のピリジン誘導体の製造方法。
( 1 4) 1， 2， 4—トリアジン化合物 l mo 1に対し、 カルボン酸ビニル エステル類を 0. 5 05〜1 0mo l用いる前記 （ 1 0) 記載のピリジン誘導体 の製造方法。
( 1 5) 1 , 2 , 4—トリアジン化合物 1 mo 1に対し、 カルボン酸ビニル エステル類を 0. 75〜2. 5 mo 1用いる前記 （ 10) 記載のピリジン誘導体 の製造方法。
( 1 6) 沸点 1 00°C以上の反応溶媒を用いる前記 （ 10) 記載のピリジン 誘導体の製造方法。
( 17) 沸点が 180〜250°Cの反応溶媒を用いる前記 （ 1 0) 記載のビ リジン誘導体の製造方法。
<発明を実施するための最良の形態 >
以下に本発明を更に詳しく説明する。
上記一般式（ I )又は（II)で表されるカルボン酸ビニルエステル類中の Rは、 直鎖状、 分岐状若しくは環状の炭素数 3以上のアルキル基、 置換若しくは未置換 のァリール基、 又は置換若しくは未置換のへテロ環残基を表す。 ァリール基、 へ テロ環残基に置換する基としては、ハメッ 卜の置換基定数び mが— 0.2 1〜 0. 39の範囲にある置換基が挙げられ、 一置換でも多置換でもよく、 多置換の場合 は各々の置換基は同一でも異なってもよい。 ここで、 ハメッ トの σπι値が一 0. 2 1〜0. 39の範囲にある置換基として具体的には、 例えばメチル、 t—プチ ル等のアルキル基、 シクロペンチル、 シクロへキシル等のシクロアルキル基、 フ ェニル、 ナフチル等のァリール基、 メ トキシ、 エトキシ等のアルコキシ基、 アミ ノ、 ジメチルァミノ等のアミノ基、 ニトロ基、 塩素原子、 臭素原子等のハロゲン 原子等が挙げられる。
Rにおける、 直鎖状、 分岐状または環状の炭素数 3以上、 好ましくは炭素数 5 以上、 より好ましくは炭素数？〜 17のアルキル基としては、 プロビル基、 イソ プロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s—ブチル基、 t一ブチル基、 ペンチル 基、 シクロペンチル基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 t—ペンチル基、 1 —メチルブチル基、 2—メチルブチル基、 1—ェチルプロピル基、 1 , 2—ジメ チルプロピル基、 2 , 2—ジメチルプロピル基、へキシル基、 シクロへキシル基、 1—メチルペンチル基、 2—メチルペンチル基、 3—メチルペンチル基、 4—メ チルペンチル基、 1—ェチルブチル基、 2—ェチルブチル基、 1， 2—ジメチル ブチル基、 1， 3—ジメチルブチル基、 2 , 3—ジメチルブチル基、 1 , 1—ジ メチルブチル基、 2 , 2—ジメチルブチル基、 3， 3—ジメチルブチル基、 1— ェチル— 2—メチル—プロピル基、 ヘプチル基、 1—メチルへキシル基、 2—メ チルへキシル基、 3—メチルへキシル基、 4—メチルへキシル基、 5—メチルへ キシル基、 1—ェチルペンチル基、 2—ェチルペンチル基、 3—ェチルペンチル 基、 1 , 2—ジメチルペンチル基、 1 , 3—ジメチルペンチル基、 1 , 4—ジメ チルペンチル基、 2 , 3—ジメチルペンチル基、 2， 4—ジメチルペンチル基、 3 , 4—ジメチルペンチル基、 1， 1一ジメチルペンチル基、 2 , 2—ジメチル ペンチル基、 3， 3—ジメチルペンチル基、 4, 4一ジメチルペンチル基、 2 _ ェチル— 1ーメチル—ブチル基、 1—ェチル— 2—メチルーブチル基、 1—ェチ ル— 3—メチルブチル基、 1 _ェチル— 3—メチルブチル基、 2—ェチル— 3— メチルブチル基、 1—ェチル— 1一メチルブチル基、 2—ェチル— 2—メチルブ チル基、 1， 2， 3—トリメチルブチル、 1 , 1， 2—トリメチルプチル、 1， 2 , 2—トリメチルプチル、 1， 1， 3—トリメチルプチル、 1 , 3， 3—トリ メチルブチル、 2 , 2， 3—トリメチルプチル、 2， 3 , 3—トリメチルプチル、
1—ィソプロピル— 2—メチルプロピル基、ォクチル基、 1—メチルへプチル基、
2—メチルヘプチル基、 3—メチルヘプチル基、 4一メチルヘプチル基、 5—メ チルヘプチル基、 6—メチルヘプチル基、 1—ェチルへキシル基、 2—ェチルへ キシル基、 3—ェチルへキシル基、 4—ェチルへキシル基、 1—プロピルペンチ ル基、 2—プロピルペンチル基、 1—ブチルプチル基、 1 , 2—ジメチルへキシ ル基、 1 , 3—ジメチルへキシル基、 1 , 4—ジメチルへキシル基、 1 , 5—ジ メチルへキシル基、 2， 3—ジメチルへキシル基、 2 , 4—ジメチルへキシル基、 2， 5—ジメチルへキシル基、 3 , 4—ジメチルへキシル基、 3 , 5—ジメチル へキシル基、 4， 5—ジメチルへキシル基、 1 , 1ージメチルへキシル基、 2， 2—ジメチルへキシル基、 3， 3—ジメチルへキシル基、 4, 4—ジメチルへキ シル基、 5， 5—ジメチルへキシル基、 1 , 2， 3— トリメチルペンチル基、 1， 2， 4 一トリメチルペンチル基、 2， 3 , 4 —トリメチルペンチル基、 2—ェチ ル— 1—メチルペンチル基、 3—ェチル— 1ーメチルペンチル基、 1—ェチル— 2—メチルペンチル基、 3 —ェチル— 2—メチルペンチル基、 1 一ェチル— 3— メチルペンチル基、 2 —ェチル— 3 —メチルペンチル基、 1—ェチル—4—メチ ルペンチル基、 2—ェチル— 1—メチルペンチル基、 1—ェチルー 1—メチルぺ ンチル基、 2 —ェチル _ 2—メチルペンチル基、 3 —ェチル— 3 —メチルペンチ ル基、 1， 2—ジェチルブチル基、 1 , 1—ジェチルブチル基、 2， 2—ジェチ ルブチル基、 ノニル基、 イソノニル基、 s—ノニル基、 t—ノニル基、 ネオノニ ル基、 デシル基、 イソデシル基、 s—デシル基、 t—デシル基、 ネオデシル基、 ゥンデシル基、 イソゥンデシル基、 s—ゥンデシル基、 t—ゥンデシル基、 ネオ ゥンデシル基、 ドデカン基、 イソドデカン基、 s— ドデカン基、 t —ドデカン基、 ネオドデカン基、 トリデシル基、 イソトリデシル基、 s —トリデシル基、 t —ト リデシル基、 ネオトリデシル基、 テトラデシル基、 イソテトラデシル基、 s—テ トラデシル基、 t—テトラデシル基、 ネオテトラデシル基、 ペン夕デシル基、 ィ ソペン夕デシル基、 s—ペン夕デシル基、 t—ペン夕デシル基、 ネオペン夕デシ ル基、 へキサデシル基、 イソへキサデシル基、 s—へキサデシル基、 t —へキサ デシル基、 ネオへキサデシル基、 ヘプ夕デシル基、 イソヘプ夕デシル基、 s—へ プ夕デシル基、 t 一ヘプ夕デシル基、 ネオヘプ夕デシル基、 ォク夕デシル基、 ィ ソォク夕デシル基、 s—ォク夕デシル基、 t _ォク夕デシル基、 ネオォク夕デシ ル基、 ノナデシル基、 イソノナデシル基、 s—ノナデシル基、 tーノナデシル基、 ネオノナデシル基等が挙げられる。
Rにおけるァリール基としては、 フエニル基、 ナフチル基、 トリル基、 キシリ ル基、 クメニル基、 メシチル基、 ジメチルァミノフエニル基、 ジフエニルァミノ フエニル基、 メ トキシフエ二ル基、 フエノキシフエニル基、 シクロへキシルフェ ニル基、 ニトロフエニル基、 クロ口フエ二ル基、 ブロモフエニル基、 フルオロフ ェニル基、ョードフエニル基、 トリフルオロフェニル基、 ヒドロキシフエニル基、 カルボキシフエニル基、 メチルォキシカルボニルフエニル基、 シァノフエニル基 等が挙げられる。 Rにおけるヘテロ環残基としては、 ピリジル基、 ビラジニル基、 ピリミジル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 ピ口リル基、 ピラゾリル基、 ィミダゾリル基、 チ ェニル基、 フリール基、 チアゾリル基、 イソチアゾリル基、 ォキサゾリル基、 ィ ソォキサゾリル基、メチルビリジル基、フエ二ルビリジル基、ニトロピリジル基、 クロ口ピリジル基、 ブロモピリジル基、 メ トキシピリジル基、 ジフエニルァミノ ピリジル基、メチルビラジニル基、フエ二ルピラジニル基、二トロビラジニル基、 クロロビラジニル基、 プロモピラジニル基、 メ トキシピラジニル基、 ジフエニル ァミノビラジニル基等が挙げられる。
一般式 （I I ) の nは、 0〜 1 8、 好ましくは 3〜 1 2の整数である。
なお、 上記一般式（ I )で、 Rが炭素数 1または 2のアルキル基であると、 1， 2 , 4 —トリアジン化合物とカルボン酸ビニルエステル類との反応の進行が著し く遅く、 ピリジン誘導体を工業的に生産するのには不適当である。
一般式 （ I ) において、 Rが炭素数？〜 1 7のアルキル基であることが好まし い。 また、 Rが置換若しくは未置換のフエニル基、 又は置換若しくは未置換の含 窒素へテロ環残基であることも好ましい。
Rの好ましい具体例としては、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソ ブチル基、 s—ブチル基、 t—ブチル基、 ペンチル基、 シクロペンチル基、 イソ ペンチル基、 ネオペンチル基、 t—ペンチル基、 1—メチルブチル基、 2—メチ ルブチル基、 1—ェチルプロピル基、 1 , 2—ジメチルプロピル基、 2 , 2—ジ メチルプロピル基、 へキシル基、 シクロへキシル基、 1—メチルペンチル基、 2 —メチルペンチル基、 3—メチルペンチル基、 4—メチルペンチル基、 1—ェチ ルプチル基、 2—ェチルブチル基、 1 , 2—ジメチルブチル基、 1 , 3—ジメチ ルブチル基、 2， 3—ジメチルブチル基、 1 , 1—ジメチルブチル基、 2 , 2— ジメチルブチル基、 3 , 3 —ジメチルプチル基、 ヘプチル基、 1—メチルへキシ ル基、 2—メチルへキシル基、 3 —メチルへキシル基、 4—メチルへキシル基、 5 —メチルへキシル基、 1—ェチルペンチル基、 2—ェチルペンチル基、 3—ェ チルペンチル基、 1， 2—ジメチルペンチル基、 1 , 3 —ジメチルペンチル基、 1， 4—ジメチルペンチル基、 2， 3—ジメチルペンチル基、 2 , 4—ジメチル ペンチル基、 3， 4一ジメチルペンチル基、 1 , 1 _ジメチルペンチル基、 2， 2 _ジメチルペンチル基、 3 , 3—ジメチルペンチル基、 4， 4一ジメチルペン チル基、 ォクチル基、 1一メチルヘプチル基、 2—メチルヘプチル基、 3—メチ ルへプチル基、 4—メチルヘプチル基、 5—メチルヘプチル基、 6—メチルヘプ チル基、 1—ェチルへキシル基、 2—ェチルへキシル基、 3 _ェチルへキシル基、 4—ェチルへキシル基、 1—プロピルペンチル基、 2—プロピルペンチル基、 1 —プチルブチル基、 1， 2—ジメチルへキシル基、 1 , 3—ジメチルへキシル基、 1， 4—ジメチルへキシル基、 1， 5—ジメチルへキシル基、 2， 3—ジメチル へキシル基、 2 , 4—ジメチルへキシル基、 2， 5—ジメチルへキシル基、 3， 4—ジメチルへキシル基、 3 , 5—ジメチルへキシル基、 4， 5—ジメチルへキ シル基、 1 , 1—ジメチルへキシル基、 2， 2—ジメチルへキシル基、 3 , 3— ジメチルへキシル基、 4 , 4—ジメチルへキシル基、 5， 5—ジメチルへキシル 基、 1， 2—ジェチルブチル基、 1 , 1ージェチルブチル基、 2 , 2—ジェチル ブチル基、 ノニル基、 イソノニル基、 s—ノニル基、 t—ノニル基、 ネオノニル 基、 デシル基、 イソデシル基、 s—デシル基、 t—デシル基、 ネオデシル基、 フ ェニル基、 ナフチル基、 トリル基、 キシリル基、 クメニル基、 メシチル基、 ニト 口フエニリレ基、 クロ口フエ二ノレ基、 ブロモフエニル基、 フルオロフェニル基、 ョ —ドフエニル基、 トリフルオロフェニル基、 シァノフエニル基、 ピリジル基、 ピ ラジニル基、 ピリミジル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 ピ口リル基、 ピラゾ リル基、 イミダゾリル基、 チェニル基、 フリール基等が挙げられる。
1， 2 , 4—トリアジン化合物としては下記一般式 （I I I ) で表される 1 , 2， 4—トリアジン化合物が好ましい。
Figure imgf000010_0001
式中、 R l、 11 2及び11 3は、 同一でも異なってもよく、 水素原子、 アルキル 基、 ァリール基、 ヘテロ環残基、 アルキルチオ基、 アルキルスルフィニル基、 ァ ルキルスルホニル基、 ァリ一ルスルフィニル基、 ァリ一ルスルホニル基、 アルコ キシ基、 フエノキシ基、 アルコキシカルボニル基、 又はフエノキシカルボニル基 を表す。 また、 R2と R3は、 互いに結合して環を形成していてもよい。 まず、 本発明の方法をより詳しく説明するために、 1, 2， 4—トリアジン化 合物とカルボン酸ビニルエステル類を反応させる一態様を詳述するが、 本発明の 範囲は決してこれに限定されるものではない。
1, 2， 4ートリアジン化合物 （III) とカルボン酸ビニルエステル類との反応 は、 下記式に従って進み、 ピリジン誘導体 （a) が生成する。
0
'
1,
Figure imgf000011_0001
カルボン酸ビニルエステル類（II)
Figure imgf000011_0002
ピリジン誘導体 (a) 式中、 I ま前記と同義である。 nは、 0〜18の整数、 好ましくは 3〜12の 整数である。 また、 R l、 1 2及び1 3は、 前記と同義である。 上記一般式 （a) 及び一般式 （III) 中の: R 1、 R2、 R3について詳述する。 アルキル基としては炭素数 1〜 18の直鎖状または分岐状のアルキル基が挙げ られる。 好ましくはメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロビル基、 ブチル 基、 イソブチル基、 s e c—プチル基、 t e r t—ブチル基等の炭素数 1〜4個 のアルキル基であり、 より好ましくはカルボン酸やアルデヒドに誘導可能なメチ ル基である。
ァリール基としては、 具体的に置換または未置換のフエニル基、 ナフチル基、 アントリル基、 フエナントリル基等が挙げられる。 好ましくは、 置換または未置 換のフヱニル基、 ナフチル基であり、 より好ましくは置換または未置換のフエ二 ル基である。
置換基を有するァリール基の該置換基として、 ハメッ 卜の置換基定数 σπιが— 0 . 2 1〜0 . 3 9の範囲にある置換基が挙げられ、一置換でも多置換でもよく、 多置換の場合は各々の置換基は同一でも異なってもよい。 ここで、 ハメッ トのび m値が一 0 . 2 1〜0 . 3 9の範囲にある置換基として具体的には、 例えばメチ ル、 t—プチル等のアルキル基、 シクロペンチル、 シクロへキシル等のシクロア ルキル基、 フエニル、 ナフチル等のァリール基、 メ トキシ、 エトキシ等のアルコ キシ基、 ァミノ、 ジメチルァミノ等のアミノ基、 ニトロ基、 塩素原子、 臭素原子 等のハロゲン原子等が挙げられる。
ヘテロ環残基としては、 具体的に置換または未置換のピリジル基、 ビラジニル 基、 ピリミジル基、 キノ リル基、 イソキノリル基、 ピロリル基、 ピラゾリル基、 イミダゾリル基、 チェニル基、 フリール基、 チアゾリル基、 イソチアゾリル基、 ォキサゾリル基、 イソォキサゾリル基が挙げられる。 好ましくは置換または未置 換のピリジル基、 ビラジニル基、 ピリミジル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 ピロリル基、 ピラゾリル基であり、 より好ましくは、 置換または未置換のピリジ ル基、 ビラジニル基、 ピリミジル基、 キノ リル基、 イソキノリル基である。 置換基を有するヘテロ環残基の該置換基として、 ハメッ 卜の置換基定数 cr mが 一 0 . 2 1〜0 . 3 9の範囲にある置換基が挙げられ、 一置換でも多置換でもよ く、 多置換の場合は各々の置換基は同一でも異なってもよい。 ここで、 ハメッ ト のび m値が一 0 . 2 1〜0 . 3 9の範囲にある置換基として具体的には、 例えば メチル、 t—ブチル等のアルキル基、 シクロペンチル、 シクロへキシル等のシク 口アルキル基、 フエニル、 ナフチル等のァリール基、 メ トキシ、 エトキシ等のァ ルコキシ基、 ァミノ、 ジメチルァミノ等のアミノ基、 ニトロ基、 塩素原子、 臭素 原子等のハロゲン原子等が挙げられる。 アルキルチオ基としては、 具体的に炭素数 1〜 18の直鎖状または分岐状のァ ルキルチオ基が挙げられ、 好ましくはメチルチオ基、 ェチルチオ基、 プロピルチ ォ基、 イソプロピルチオ基、 ブチルチオ基、 s e c—ブチルチオ基、 t e r t— プチルチオ基等の炭素数 1 ~ 4個のアルキルチオ基であり、 より好ましくはメチ ルチオ基、 ェチルチオ基である。
アルキルスルフィニル基 （― S OR) 及びアルキルスルホニル基 （—S02R) としては、 アルキルチオ基と同様のアルキル基を有するアルキルスルフィニル基 あるいはアルキルスルホニル基が挙げられる。 好ましくは、 メチルスルフィニル 基、 ェチルスルフィニル基、 メチルスルホニル基、 ェチルスルホニル基である。 ァリ一ルスルフィニル基 （一 SOAr) としては、 置換または非置換のァリー ル基を有するものが挙げられ、 好ましくはベンゼンスルフィニル基、 トルエンス ルフィニル基である。
置換基を有するァリールスルフィニル基の該置換基として、 ハメッ 卜の置換基 定数び mが— 0. 2 1〜0. 39の範囲にある置換基が挙げられ、 一置換でも多 置換でもよく、多置換の場合は各々の置換基は同一でも異なってもよい。ここで、 ハメッ 卜の crm値が— 0.2 1〜 0.39の範囲にある置換基として具体的には、 例えばメチル、 t一プチル等のアルキル基、 シクロペンチル、 シクロへキシル等 のシクロアルキル基、 フエニル、 ナフチル等のァリール基、 メ トキシ、 エトキシ 等のアルコキシ基、 ァミノ、 ジメチルアミノ等のアミノ基、 二ト口基、塩素原子、 臭素原子等のハロゲン原子等が挙げられる。
ァリールスルホニル基 （― S 02A r ) としては、 置換または未置換のァリール 基を有するものが挙げられ、 好ましくはベンゼンスルホニル基、 トルエンスルホ ニル基である。
置換基を有するァリ一ルスルホニル基の該置換基として、 ハメッ 卜の置換基定 数び mが— 0. 2 1〜0. 39の範囲にある置換基が挙げられ、 一置換でも多置 換でもよく、 多置換の場合は各々の置換基は同一でも異なってもよい。 ここで、 ハメッ トのび m値が一 0.2 1〜0.39の範囲にある置換基として具体的には、 例えばメチル、 t—ブチル等のアルキル基、 シクロペンチル、 シクロへキシル等 のシクロアルキル基、 フエニル、 ナフチル等のァリール基、 メ トキシ、 エトキシ 等のアルコキシ基、 ァミノ、 ジメチルァミノ等のアミノ基、 二ト口基、塩素原子、 臭素原子等のハロゲン原子等が挙げられる。
アルコキシ基としては、 具体的に炭素数 1〜18の直鎖状または分岐状のアル コキシ基が挙げられる。 好ましくは、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 イソブトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 t er t—プトキシ基等の炭素数 1〜4のアルコキシ基であり、 より好ましくはメ トキ シ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 ブトキシ基等の直鎖状の炭素数 1〜4のアル コキシ基である。
アルコキシカルボニル基 （― COOR) としては、 上記のアルコキシ基を有す るアルコキシカルボニル基が挙げられる。 好ましくはメ トキシカルボニル基、 ェ トキシカルボニル基である。
一般式 （III) において、 R l、 R2、 R 3の好ましい例としては、 同一でも異 なっていてもよく、 水素原子、 アルキル基、 ァリール基、 ヘテロ環残基が挙げら れる。 更に: 1のより好ましい例はアルキル基、 ァリール基、 ヘテロ環残基が挙 げられ、 特に好ましい例はフエニル基又は含窒素へテロ環残基である。
また、 1 2と1 3は、 同一の基であることが好ましい。
本発明の出発物質である 1， 2， 4—トリアジン化合物は、 次のような （ 1) 〜 （4) の方法により製造することができる。
(1) シァノ複素環化合物とヒドラジンとを反応させアミ ドラゾンへと誘導し、 更にジケトン類を反応させて、 1， 2, 4—トリアジン化合物を得る方法 （T e t rahedron Let t. ， 39， pp.8817、 882 1、 8825 ( 1 998 ) ) 。 また、 この反応系に水を添加する 1， 2 , 4—トリアジン化合物の 製造方法も見出されている （特願平 1 1一 167308号） 。 その一態様を下記 に示す。
Figure imgf000014_0001
( 2)シァノ複素環化合物から力ルバメート及びアミ ドラゾンを経由し、 1， 2， 4—トリアジン化合物を得る方法 （J. K o r e an. Chem. S o c. ， 3 9 ( 9) , pp.755 ( 19 95 ) ) 。 その一態様を下記に示す。 NHNHo
Figure imgf000015_0001
(3) 酸ヒ ドラジド及びジケトンを酢酸溶媒中、 酢酸アンモニゥムと反応させて 1 , 2， 4—トリアジン化合物を得る方法 （T e t r ahe d r o n, 1 , pp. 103 ( 1 957 ) ) 。 その一態様を下記に示す。
酢酸アンモニゥ厶
酢酸
Figure imgf000015_0002
(4) ひ一ハロケトン及び酸ヒドラジドとを反応させて、 1 , 2 , 4—トリアジ ン化合物を得る方法 （T e t r ahe d r o n, 33 , pp.1 043 ( 1 977 )
) 。 その一態様を下記に示す。
Figure imgf000016_0001
本発明で用いられる一般式 （I) 又は （Π) で表されるカルボン酸ビニルエス テル類は、 炭素数 3以上のアルキル基、 置換または未置換のァリール基、 置換ま たは無置換のへテロ環残基を含有するカルボン酸から以下に記載の方法で容易に 製造することができるが、 これらの方法に限定されない。 また、 これらのカルボ ン酸ビニルエステルは多種市販されており、 容易に入手可能であり、 そのまま用 いることもできる。
上記カルボン酸ビニルエステル類の製造方法として、 例えば直接ビニル化法 （ J. Am. Ch em. S o c . , 69 , pp.2439 ( 1 947) 、 J. P o l me r . S c i. ， 1， pp.207 ( 1 95 1) 、 T r ans . F ar ad a S o c. ， 49， pp.1 1 08 ( 1 953) 、 USP a t . 2， 992 , 246号 ( 1 96 1 ) 、 Eur op e an P o l yme r J. ， 4, pp.373 ( 1 96 8) ) 、 ビニル交換法 （J. Or g. Ch em. , 2 5 , pp.623 ( 1960 ) 、 Mak r omo l . Chem. , 73, pp.1 73 ( 1 9 64) ) , Makr o mo 1. Chem. , 29, pp.1 19 ( 1 959 ) 、 J. P o l yme r S c i. ， 27， pp.2 69 ( 1 958) 、 高分子化学， 1 7， pp.227 ( 1 9 60 ) 、 J. S c i. E ng. Re s. I nd i an I n s t . T e c h n o 1. K har agpur, 4， pp.265 ( I 9 6 0) ) 、 ハルコン法 （J. Am. C h em. S o c , 8 1 , pp.2552 ( 19 59) ) 等が挙げられる。
カルボン酸ビニルエステル類は具体的に、 酪酸ビニル、 へキサン酸ビニル、 ォ クタン酸ビニル、 デカン酸ビニル、 ラウリン酸ビニル、 ミ リスチン酸ビニル、 パ ルミチン酸ビニル、 ステアリン酸ビニル、 シクロへキサンカルボン酸ビニル、 ピ バリン酸ビニル、 ォクチル酸ビニル、 モノクロ口酢酸ビニル、 アジピン酸ジビニ ル、 メ夕クリル酸ビニル、 クロトン酸ビニル、 ソルビン酸ビニル、 安息香酸ビニ ル、 桂皮酸ビニル、 ネオデカン酸ビニル、 ネオノナン酸ビニル、 4— t—ブチル 安息香酸ビニル、 トリフルォロ酢酸ビニル、 ビニル 2—ピリジンカルボキシレー ト、 ビニルニコチネート、 ビニルイソニコチネート、 ビニル 2—フロェ一ト、 ビ ニル 2—チォフェンカルボキシレ一ト、 アジピン酸ジビニルが挙げられる。 好ましくは酪酸ビニル、 へキサン酸ビニル、 オクタン酸ビニル、 デカン酸ビニ ル、 ラウリン酸ビニル、 ミリスチン酸ビニル、 パルミチン酸ビニル、 シクロへキ サンカルボン酸ビニル、ピバリン酸ビニル、ォクチル酸ビニル、安息香酸ビニル、 ネオデカン酸ビニル、 ネオノナン酸ビニル、 トリフルォロ酢酸ビニル、 アジピン 酸ジビニルであり、 特に好ましくは反応終了後分離が容易な、 炭素数の多いへキ サン酸ビニル、 オクタン酸ビニル、 デカン酸ビニル、 ラウリン酸ビニル、 シクロ へキサンカルボン酸ビニル、 ォクチル酸ビニル、 安息香酸ビニル、 ネオデカン酸 ビニル、 ネオノナン酸ビニル、 アジビン酸ジビニルである。
カルボン酸ビニルエステル類の使用量は、 1 , 2， 4—トリアジンに対し等 m 01以上であれば制限はないが、 一般式 （ I ) のカルボン酸ビニルエステル類の 場合は、 1， 2， 4—トリアジン （ l mo l) に対し通常 1. 0 1〜2 Omo 1 の範囲内で用いられ、 好ましくは 1. 2〜 1 0. Omo 1、 より好ましくは 1. 5〜5. Omo 1である。 一般式 （II) のカルボン酸ビニルエステル類の場合は 分子内に反応部位が 2箇所存在するので、 （ I) の場合の半分量で反応が進行す る。 即ち、 1， 2， 4—トリアジン （ lmo l) に対し一般式 （II) のカルボン 酸ビニルエステル類を通常 0. 505〜1 Omo 1の範囲内で用いられ、 好まし くは 0. 6〜5. 0mo l、 より好ましくは 0. 75〜 2. 5mo lである。 本発明において、 反応溶媒は使用しなくても使用してもよい。 好ましい反応溶 媒は、 沸点が 1 00°C以上の溶媒であり、 より好ましくは 130〜300°Cの溶 媒、 さらに好ましくは 1 80〜2 50 °Cの溶媒である。
また、 反応溶媒として、 芳香族化合物が好ましい。
反応溶媒として用いることができる沸点が 100 °C以上の芳香族化合物として 以下のものを挙げることができる。
( i ) 芳香族炭化水素化合物
トルエン、 キシレン、 ジェチルベンゼン、 ジイソプロピルベンゼン、 ェチルベ ンゼン、 プロピルベンゼン、 プチルベンゼン、 1—フエ二ルへキサン、 クロ口べ ンゼン、 ジクロロベンゼン、 トリクロ口ベンゼン、 ブロモベンゼン、 ジブロモべ ンゼン、 メ トキシベンゼン、 メ トキシフエノール、 ジメ トキシベンゼン、 ニトロ ベンゼン、 1， 4—シクロへキシルベンゼン、 ジフエニルメタン、 1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン等。
(ii) 芳香族複素環式化合物
2 , 4—ジクロロピリミジン、 2， 3， 5—トリクロ口ピリジン、 キノリン、 キナゾリン、 1， 4—ベンゾジォキサン等。
(iii)水素化芳香族複素環式化合物
1, 2， 3， 4—テトラヒ ドロキノ リン、 5, 6 , 7 , 8—テトラヒドロキノ リン、 1, 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン、 5, 6 , 7, 8—テトラヒ ドロイソキノリン、 1—フエ二ルビペリジン、 1—フエ二ルビペラジン、 インド リン、 ジュロリジン等。
また、 反応溶媒として用いることができる沸点が 100°C以上の脂肪族化合物 としては、 以下のものを挙げることができる。
(iv) 飽和脂肪族化合物、
オクタン、 ノナン、 デカン、 ゥンデカン、 ドデカン、 トリデカン、 ェチルシク 口へキサン、 2—メチルドデカン、 4—ェチルゥンデカン、 テトラデカン、 ペン 夕デカン、 3， 3—ジメチルトリデカン、 へキサデカン、 ヘプ夕デカン、 2—メ チル一 4—ェチルテトラデカン等。
(V) 飽和環式脂肪族化合物
ジシクロへキシル、 デカヒ ドロナフタレン、 ドデカヒドロフルオレン等。
(vi) 飽和複素環式脂肪族化合物
1， 3—ジメチル一 2—イミダゾリジノン （DM I ) 、 1， 4 , 7— トリチア シクロノナン、 1， 4, 7— トリチアシクロデカン、 1， 4， 7 , 10—テトラ ォキサシクロ ドデカン、 1, 4， 7, 10、 13—ペン夕ォキサシクロペン夕デ カン、 1, 4， 7—トリァザシクロノナン、 1, 4, 7 , 10—テトラァザシク 口 ドデカン。 これら溶媒は、 1種単独でまたは 2種以上を組み合わせて反応溶媒として使用 することもできる。
上記の反応溶媒のなかでも、 ジェチルベンゼン、 ジイソプロビルベンゼン、 キ ノリン、 ニトロベンゼン、 1， 3—ジメチル一 2—イミダゾリジノン （DM I ) が好ましく、特に好ましくはジィソプロピルベンゼン、ジェチルベンゼンである。 これらの溶媒を用いることにより、 反応が短時間で終了し、 高収率で目的物が得 られる。
反応溶媒の使用量は、 1， 2， 4—トリアジン 0. lmo lに対し通常 1〜1 000mlの範囲内で用いられ、 好ましくは 5〜 500 m 1、 より好ましくは 1 0〜200 mlである。
反応温度は、 通常 80〜350°Cの範囲内で行われ、 好ましくは 120〜 30 0°C、 より好ましくは 1 80〜 2 50°Cの範囲内で行われる。 反応時間は通常 3 〜6時間で 1 , 2， 4—トリアジン化合物の消失が確認される。
反応終了後、 希塩酸を添加して目的物を水層へ移動し分液して、 更に水層を塩 基性にした後酢酸ェチルやトルエン等の溶媒により抽出し、 溶媒を減圧濃縮しァ ルコールやへキサン等を添加して晶析することにより、 高純度なビリジン誘導体 を得ることができる。 また、 蒸留により精製してもよい。
本発明によって得られるピリジン誘導体の好ましい具体例を下記 （A— 1 ) 〜 (D— 1 1 ) に示すが、 本発明はこれらに限定されるものではない。
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0002
Figure imgf000020_0003
(A- 12)
Figure imgf000020_0004
(A - 16)
si OAV
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
<実施例 >
次に本発明を実施例により更に具体的に説明するが、 本発明はこれらに限定さ れるものではない。 なお、 純度の評価は高速液体クロマトグラフィー （以下 「H PLC」 と略記する） によった。
なお、 以下で、 「HPLC分析」 と記載したものは、 下記条件で測定したもの であり、 条件を変えた場合にはその条件を詳しく記載する。
( H P L C分析による測定条件）
カラム ： YMC— A— 312
検出 UV波長： 254 nm
溶離液： ァセ トニトリル/水 = 25/75、 バッファ—として酢酸及びトリエ チルァミンを各々 0. 2質量％含有
溶離液流量： 1. Oml/mi n 合成例 1 (出発原料 3— (4—ピリジル） — 1， 2, 4—トリァジンの合成）
200 Omlの四つ口フラスコに、水 20 Oml、 4—シァノピリジン 200. 0 g ( 1. 92mo l) 、 ヒ ドラジン一水和物 192. 0 g (3. 84 mo 1 ) を仕込み、 撹拌下 50°Cで 4時間反応した。 HP LC分析で原料消失を確認した 後、 トルエン 40 Omlを添加して過剰のヒドラジン一水和物を留去し、 更にこ の操作をもう 1度行った。水 800ml,次いで 40%グリオキサール水溶液 27 8. 4g (1. 92mo 1) を加え、 外温 100°Cで 2時間反応した。 反応終了後 、 5°Cに冷却し、 淡黄色結晶として目的物を 222. 4 g (収率 85. 2%) 得 た。 実施例 1 (2， 4，—ジピリジル （A— 1 ) の合成）
次に、 50 Omlの四つ口フラスコに、 ジイソプロピルベンゼン 45 m 1、 合 成例 1で合成した 3— ( 4—ピリジル） 一 1 , 2 , 4—トリアジン 25. 0 g ( 0. 158mo 1)、 n—デカン酸ビニル 60. l g (0. 316mo l) を仕 込み、撹拌下 210°Cで 2時間反応した。 HP L C分析で原料消失を確認した後、 トルエン 1 00mlで希釈し、 1 mo 1/ 1塩酸 1 80mlにて酸性にした後分 液した。 得られた水層をトルエン 90mlにて洗浄し、 この操作をもう一度繰り 返した。 水層を 9 mo 1/1水酸化ナトリゥム水溶液 50 mlを用いて塩基性に した後、 トルエン 120mlで抽出した。 減圧下溶媒を留去し、 へキサンから晶 祈して淡黄色結晶として目的物 22. 4 g (収率 90. 7%) を得た。 HPLC 分析の結果、 純度は 99. 3%であった。 融点 60〜62°C。 実施例 2〜 7
実施例 1において n—デカン酸ビニルの代わりに、 下記表 1で示されるカルボ ン酸ビニルエステルを用いた以外は、実施例 1と同様に操作して 2 , 4'—ジピリ ジル （A— 1 ) を合成し、 収率及び HP L Cによる純度を評価した。 比較例 1〜 2
実施例 1において、 n—デカン酸ビニルの代わりに表 1に記載されたものを用 いた以外は、 実施例 1と同様に合成した。 比較例 3
500m 1の四つ口フラスコに、 キシレン 145ml、 3— (4—ピリジル） 一 1， 2， 4ートリアジン 25. 0 g ( 0. 1 58mo l) 、 2， 5—ノルボル ナジェン 146 g ( l . 58mo 1) を仕込み、 還流下 4時間反応した。 反応終 了後、 過剰の 2， 5—ノルボルナジェン及びキシレンを減圧下留去し、 へキサン から晶析して淡黄色結晶として目的物 1 9. 8 g (収率 80. 0%) を得た。 H PLC分析の結果、 純度は 99. 2%であった。 比較例 4、 5
オートクレープに、 ジイソプロピルベンゼン 45 m 1、 3 - (4一ピリジル） 一 1 , 2 , 4—トリアジン 2 5. 0 g ( 0. 1 58mo l) 、 酢酸ビニル 60. 1 g (0. 3 1 6mo 1) を仕込み、 撹拌下、 2 1 0。 で各々 1 0時間 （比較 例 4) 、 72時間 （比較例 5 ) 反応した。 この時内圧は 1 0 1 0 kPaまで上昇 した。 以上の結果を表 1に表す。 表 1
Figure imgf000025_0001
表 1に示された結果から以下のことが明らかである。
本発明の方法では （実施例 1〜10)、 高純度、 高収率で 2 , 4，ージピリジル (A- 1) を合成することができる。
比較例 1、 2は、 一般式 （ I) で示されるカルボン酸ビニルエステルの Rの炭 素数が 1または 2と少ない場合であり、 反応が完結しない。 反応が完結しないこ とは、 オートクレープを用いて加圧下で反応を行った比較例 4、 5の場合でも同 じである。 なお、 反応完結しないまま後処理を行っても、 酸 ·塩基を利用した分 離が困難であり、 収率及び純度は低下した。 比較例 3は、従来行われている方法、即ち 1 , 2， 4—トリアジン化合物と 2 , 5—ノルボルナジェンを反応させる方法である。 この場合、 2 , 5—ノルボルナ ジェンは、 3— (4—ピリジル） 一 1， 2 , 4—トリアジンに対して 10当量以 上を必要とする。 しかも 2， 5—ノルボルナジェンは高価なので、 本発明方法と 比べて非常にコスト高となる。 実施例 1 1〜 20
実施例 1において、 3 _ (4—ピリジル） — 1 , 2， 4—トリアジンの代わり に下記表 2、 3に記載される トリアジン誘導体を用い、 実施例 1と同様の操作で ピリジン誘導体を合成した。 実施例 1 5、 1 6、 1 9は 3時間、 それ以外は 2時 間反応を行い、 それそれの収率及び HP L Cより純度を評価した。 表 2
トリアジン誘導体 ピリジン誘導体 収率 HPLC含量（％)
(%) 実施例 11 89.8 99.1 実施例 12 93.3 99.5 実施例 13 88.7 99.0
実施例 14 89.4 99.3
実施例 15 90.2 99.1
実施例 16 90.8 98.9
Figure imgf000026_0001
表 3
ト リアジン誘導体 ピリジン誘導体 収率 HPLC含」
( ) ( % ) 実施例 17
実施例 18
実施例 19
実施例 20
Figure imgf000027_0001
上記表 2、 表 3をみると明らかなように、 本発明の方法では、 高純度、 高収率 でピリジン誘導体を合成することができる。
<産業上の利用可能性 >
本発明の方法によれば、 医薬品、 農薬、 触媒配位子、 ハロゲン化銀感光材料、 液晶、 電子写真や有機エレク トロルミネッセンス素子等の分野における有機感光 体や染料等の中間体に有用なピリジン誘導体を、 高純度、 高収率、 低コス トで製 造することができると共に、 有機金属などを使用していないので公害の問題が生 じない。 従って、 本発明のピリジン誘導体の製造方法は、 工業的に極めて高い実 用性を有するものである。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 1 , 2, 4—トリアジン化合物と下記一般式 （ I ) で表されるカル ボン酸ビニルエステル類とを反応させることを特徴とするピリジン誘導体の製造 方法。
0
^0人 R (I) 式中、 Rは、 炭素数 3以上のアルキル基、 置換若しくは未置換のァリール基、 又は置換若しくは未置換のへテロ環残基を表す。
2. 一般式 （I) において、 Rが炭素数 7〜 17のアルキル基であるこ とを特徴とする請求の範囲第 1項記載のビリジン誘導体の製造方法。
3. —般式 （I) において、 Rが置換若しくは未置換のフエニル基、 又 は置換若しくは未置換の含窒素へテロ環残基であることを特徴とする請求の範囲 第 1項記載のピリジン誘導体の製造方法。
4. 下記一般式 （III)で表される 1 , 2, 4—トリアジン化合物と上記 一般式 （I) で表されるカルボン酸ビニルエステル類とを反応させることを特徴 とする請求の範囲第 1項記載のピリジン誘導体の製造方法。
Figure imgf000028_0001
式中、 R l、 1 2及び1 3は、 同一でも異なってもよく、 水素原子、 アルキル 基、 ァリール基、 ヘテロ環残基、 アルキルチオ基、 アルキルスルフィニル基、 ァ ルキルスルホニル基、 ァリールスルフィニル基、 ァリールスルホニル基、 アルコ キシ基、 フエノキシ基、 アルコキシカルボニル基、 又はフエノキシカルボニル基 を表す。 また、 1 2と1 3は、 互いに結合して環を形成していてもよい。
5. —般式 （III)において、 R 1がフエニル基又は含窒素へテロ環残基 であることを特徴とする請求の範囲第 4項記載のピリジン誘導体の製造方法。
6. 1, 2, 4—トリアジン化合物 1 mo 1に対し、 カルボン酸ビニル エステル類を 1. 01〜2 Omo 1用いることを特徴とする請求の範囲第 1項記 載のピリジン誘導体の製造方法。
7. 1, 2， 4—トリアジン化合物 1 mo 1に対し、 カルボン酸ビニル エステル類を 1. 5〜5mo 1用いることを特徴とする請求の範囲第 1項記載の ピリジン誘導体の製造方法。
8. 沸点 100°C以上の反応溶媒を用いることを特徴とする請求の範囲 第 1項記載のピリジン誘導体の製造方法。
9. 沸点が 180〜250°Cの反応溶媒を用いることを特徴とする請求 の範囲第 1項記載のピリジン誘導体の製造方法。
10. 1， 2, 4—トリアジン化合物と下記一般式 （II) で表されるカル ボン酸ビニルエステル類とを反応させることを特徴とするピリジン誘導体の製造 方法。 (ID
Figure imgf000029_0001
式中、 nは、 0 8の整数を表す。
1 1. 一般式 （II) において、 nが 3〜 1 2の整数であることを特徴とす る請求の範囲第 1 0項記載のピリジン誘導体の製造方法。
1 2. 下記一般式 （III) で表される 1， 2 , 4—トリアジン化合物と上記 一般式 （II) で表されるカルボン酸ビニルエステル類とを反応させることを特徴 とする請求の範囲第 1 0項記載のピリジン誘導体の製造方法。
Figure imgf000030_0001
式中、 R l、 112及び113は、 同一でも異なってもよく、 水素原子、 アルキル 基、 ァリール基、 ヘテロ環残基、 アルキルチオ基、 アルキルスルフィニル基、 ァ ルキルスルホニル基、 ァリ一ルスルフィニル基、 ァリールスルホニル基、 アルコ キシ基、 フエノキシ基、 アルコキシカルボニル基、 又はフエノキシカルボニル基 を表す。 また、 R 2と R 3は、 互いに結合して環を形成していてもよい。
1 3. —般式 （III) において、 R 1がフエニル基又は含窒素へテロ環残基 であることを特徴とする請求の範囲第 1 2項記載のピリジン誘導体の製造方法。
1 4. 1 , 2 , 4ートリアジン化合物 1 mo 1に対し、 カルボン酸ビニル エステル類を 0. 5 0 5〜 1 O mo 1用いることを特徴とする請求の範囲第 1 0 項記載のピリジン誘導体の製造方法。
1 5. 1 , 2 , 4ートリアジン化合物 1 mo 1に対し、 カルボン酸ビニル エステル類を 0. 7 5〜2. 5 mo 1用いることを特徴とする請求の範囲第 1 0 項記載のピリジン誘導体の製造方法。
1 6. 沸点 1 0 0°C以上の反応溶媒を用いることを特徴とする請求の範囲 第 1 0項記載のピリジン誘導体の製造方法。
1 7 . 沸点が 1 8 0〜2 5 0 °Cの反応溶媒を用いることを特徴とする請求 の範囲第 1 0項記載のピリジン誘導体の製造方法。
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