WO2001037839A1

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Publication number: WO2001037839A1
Application number: PCT/JP2000/008239
Authority: WO
Inventors: Shusei Ito; Kenji Yamada; Ayumi Koda; Mari Nakano
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1999-11-24
Filing date: 2000-11-22
Publication date: 2001-05-31
Also published as: CA2389869A1; EP1308162A1; CN1399551A; AU1548701A; US6617353B1; KR20020040871A; AU778321B2

Description

明細書

経鼻投与製剤

技術分野

本発明は、プロスタグランジン誘導体を有効成分として含有する経鼻投与製剤に関する。

背景技術

プロスタグランジン（以下、 P Gという）は微量で種々の重要な薬理学的、生理学的作用を発揮することから、医薬への応用を意図して天然 P Gより夥しい数の誘導体が合成され、生物活性の検討が行われてきた。特に佐藤らにより 1 3， 1 4位に三重結合を有する化合物は、多数合成されており、その一つとして特開平 7— 2 3 3 1 4 4号公報に記載の P Gがある。

上記公報記載のプロスタグランジン誘導体は、優れた眼圧下降作用を示し、点眼剤および眼軟膏として使用できることが記載されている。しかし、当該プロスタグランジン誘導体を含有した経鼻投与製剤及びその睡眠誘発効果については知られていない。

発明の開示

本発明者らは、上記目的を解決するために鋭意検討を重ねた結果、下記に示した P G誘導体をある種の高分子と併用し、これを経鼻投与することにより優れた睡眠誘発効果が得られることを見いだし、本発明を完成するに至った。

すなわち本発明の 1態様によると、有効成分として、式（I )

(CH₂)_mS(CH₂)_nC0₂R2 (式中、 Xはハロゲン原子を示し、 R ¹は C ₃ _ _{1 0}のシクロアルキル基、（： ₄のアルキル基で置換された C ₃ _ i 0のシクロアルキル基又は C ₄ _ i ₃のシクロアルキルアルキル基を示し、 R ²は水素原子、 _{1 Q}のアルキル基又は C _{3 1 Q}のシクロアルキル基を示し、 mは 0〜3の整数を示し、 nは 1〜4の整数を示し、波線は、 Rまたは Sのいずれの立体配置であってもよいことを意味する。）で表されるプロス夕グランジン誘導体又はその薬学的に許容される塩、及び、水溶性高分子を含有することを特徴とする経鼻投与製剤を提供する（以下「本発明の製剤」または「本願製剤」という）。

本発明の他の態様によると、有効成分として、式（A) で表されるプロスタグランジン誘導体又はその薬学的に許容される塩、及び、水溶性高分子を含有することを特徴とする経鼻投与製剤を提供する。

本発明の他の態様によると、水溶性高分子が、架橋ビニル重合体及び水溶性セルロースェ一テルからなる群より選ばれる 1種又は 2種以上である前記経鼻投与製剤を提供する。

本発明の他の態様によると、水溶性高分子が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース.ポリビニルピロリドン及びメチルセル口ースからなる群より選ばれる 1種又は 2種以上である前記経鼻投与製剤を提供する。

本発明の他の態様によると、水溶性高分子がヒドロキシプロピルセルロースである前記経鼻投与製剤を提供する。

本発明の他の態様によると、水溶性高分子が式（I ) 又は（A) で表されるプロスタグランジン誘導体又はその薬学的に許容される塩を担持している上記経鼻投与製剤を提供する。本発明の他の態様によると、式（I ) 又は（A) で表されるプロスタグランジン誘導体又はその薬学的に許容される塩が水溶性高分子に付着及び _/ /又は水溶性高分子中に分散している、前記経鼻投与製剤を提供する。

本発明の他の態様によると、式（I ) 又は（A) で表されるプロスタグランジン誘導体又はその薬学的に許容される塩が水溶性高分子中で分散しているものが被覆層として、薬物担持用の水溶性高分子の上に付着している、前記経鼻投与製剤を提供する。

本発明の他の態様によると、睡眠誘発剤である前記経鼻投与製剤を提供する。本発明の他の態様によると、前記睡眠誘発剤と投与器とを含む経鼻投与製剤キットを提供する。

本発明の他の態様によると、薬学的に有効量の前記睡眠誘発剤を経鼻により、ヒ卜に投与することを特徴とする、睡眠誘発方法を提供する。

本発明において用いられる式（I ) 化合物を以下に詳細に説明する。

式（ I ) 化合物の一般製造方法

式（I ) 化合物は、以下の反応式により製造することができる。

ハロゲン化

脱保護

(CHJ_mS(CH,) CO,R³

加水分解

CH₂)_mS(CH CO。H

(反応式中、 R ³はのアルキル基又は C 3^ oのシクロアルキル基を示し、 TB Sは t e r t—プチルジメチルシリル基を示し、 X、 R¹および m、 nは前記と同意義である。）

上記反応式を説明すると、

(1) まず、佐藤らの方法 [ジャーナル ·ォブ ·オーガニック 'ケミストリー（J. Or . Ch em.), 第 53巻、第 5590ページ（1988年）] により公知の式（I I) の化合物に、式（I I I) で示される有機アルミニウム化合物 0. 8 〜2. 0当量を一 10〜30 ：、好ましくは 0〜10 で不活性溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、テ卜ラヒドロフラン、ジェチルェ一テル、塩化メチレン、 _n—へキサンなど）中で反応させることにより立体特異的に式（ I V) の化合物を得る。

(2) 式（ I V) の化合物を式（V) あるいは式（V I) で表される化合物 0. 5〜4当量とラジカル発生剤（例えば、ァゾビスイソプチロニトリル、ァゾビスシクロへキサンカルボ二トリル、過酸化べンゾィル、トリェチルボランなど） 0. 05〜2当量、さらに必要に応じて、ラジカル性還元剤（例えば、水素化卜リブチルスズ、水素化トリフエニルスズ、水素化ジブチルスズ、水素化ジフエニルスズなど） 1〜5当量を用い不活性溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、 n—へキサン、 n—ペンタン、アセトンなど）中、 — 78〜 100でで反応させることにより、式（V I I) の化合物を得る。

あるいは、式（I V) の化合物を式（V) あるいは式（V I) で表される化合物 0. 5〜4当量と、塩基（例えばトリエヂルァミン、ジイソプロピルァミン、ピリジン、ジメチルァニリンなどの有機ァミン、ポリビニルポリピロリドン、ジイソプロピルアミノメチルーポリスチレン、（ピペリジノメチル）ポリスチレンなどの塩基レジン） 0. 05〜 2当量を用い不活性溶媒（例えば、ベンゼン、トルェン、キシレン， n—へキサン、 n—ペンタン、アセトンなど）中、一 78〜1 00 で反応させることによつても、式（V I I) の化合物を得ることができる。

(3) 式（V I I) の化合物を水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素ナトリウム、リチウムトリシアノボロヒド、リチウムトリ s e c—プチルポ口ヒド、ジィソブチルアルミニウムヒドリド— BHT (2， 6—ジー t e r t—ブチル— p— クレゾール）などの還元剤 0. 5〜 5当量を有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジェチルェ一テル、エチルアルコール、メチルアルコール、トルエンなど）中、 — 78〜40°Cで反応させ、式（V I I I) および式 (V I I I ') の化合物を得る。これらの式 (V I I I) および式（V I I Γ) の化合物はカラムクロマ卜グラフィ一など通常用いられる分離法にて精製することができる。

(4) 式（V I I I) (又は式（V I I I ')) の化合物を、例えばメタンスルホ二ルクロりドあるいは！）—トルエンスルホニルクロリド 1〜6当量を用い、トリエチルァミン、ピリジン、 4ージメチルァミノピリジンなどの塩基存在下、ピリジン、トルエンなどの適当な溶媒中、一 20〜40 でメシル化あるいはトシル化した後、テトラー n—ブチルアンモニゥムクロリド 1〜16当量でクロル化し式 (I X) (又は式（I X')) の化合物（Xは塩素原子）を得る。ここでブロム化、フッ素化も通常の方法で行うことができる。例えば、ブロム化は、 1〜10当量の四臭化炭素を用い、トリフエニルホスフィン 1〜10当量およびピリジン 1〜 10当量の存在下、ァセトニトリル中反応させることにより得られる。フッ素化は例えば、塩化メチレン中、ジェチルアミノサルファートリフロリド（DAST) 5〜20当量を反応させることにより得られる。

(5) 式（I X) (又は式（I X')) の化合物をフッ化水素酸、ピリジニゥムポリ（ハイドロゲンフロリド）、塩酸などを用い通常行われる条件にて、メタノール、エタノール、ァセトニトリルあるいはこれらの混合溶媒又は、これらと水との混合溶媒中、水酸基の保護基である t e r t—プチルジメチルシリル基をはずし、式（I) において R²が。のアルキル基又は Cg— i。のシクロアルキル基である、本発明に係わる式（I a) (又は式（l a')) の PG誘導体を得る。

(6) 式（ I a) (又は式（I a')) の化合物を 1〜 6当量の塩基を用い、通常加水分解に用いられる溶媒中にて加水分解することにより、式（I) において R ² が水素である、本発明に係わる式（I b) (又は式（l b')) の PG誘導体を得る。塩基としては、水酸化リチウム、炭酸カリウムなどが例示され、溶媒としては、ァセトニトリル、アセトン、メタノール、エタノール、水あるいはこれらの混合溶媒などが例示される。

または、式（l a) の化合物をリン酸緩衝液、トリス—塩酸緩衝液などの緩衝液中、必要に応じて有機溶媒（アセトン、メタノール、エタノールなどの水と混和するもの）を用いて酵素と反応させることにより加水分解することにより、本発明に係わる PG誘導体、式（l b) を得ることもできる。酵素としては、微生物が生産する酵素（例えば、キャンディダ属、シユードモナス属に属する微生物が生産する酵素）、動物の臓器から調製される酵素（例えば、ブ夕肝臓やブ夕膝臓より調製される酵素）などであり、市販の酵素で具体例を挙げると、リパーゼ V I I (シグマ社製、キャンディダ属の微生物由来）、リパーゼ A Y (天野製薬製、キャンディダ属の微生物由来）、リパーゼ PS (天野製薬製、シユードモナス属の微生物由来）、リパーゼ MF (天野製薬製、シユードモナス属の微生物由来）、 P LE (シグマ社製、ブ夕肝臓より調製）、リパーゼ I I (シグマ社製、ブ夕塍臓より調製）、リポプロテインリパーゼ（東京化成工業社製、ブ夕塍臓より調製）などである。

酵素の使用量は、酵素の力価および基質 [式（I a) の化合物] の量に応じて適宜選択すればよいが、通常は基質の 0. 1〜20倍重量部である。反応温度は、 25〜5 O :、好ましくは 30〜40でである。

本発明の式（I) 化合物の置換基の定義を以下に詳細に説明する。

Xの定義における「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。好ましい Xの例は、塩素原子及び臭素原子であり、さらに好ましい Xの例は、塩素原子である。

R ¹の定義を以下に説明する。

「C₃_₁₍₎のシクロアルキル基」及び、 Ci— ₄のアルキル基で置換された

。のシクロアルキル基の「c ₃__{1 0}のシクロアルキル基」の例としては、シクロプ口ピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロヘプチル基などを挙げることができる。

(：卜₄のアルキル基で置換された C₃_₁₍₎のシクロアルキル基の「(：卜 ₄のアルキル基」は、直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を示し、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 t e r t—ブチル基などを挙げることができる。

「 C i _₄のアルキル基で置換された C ₃ _ i 0のシクロアルキル基」の例としては、メチルシクロプロピル基、メチルシクロへキシル基、ェチルシクロへキシル基などを挙げることができる。

「c ₄ _ _{1 3}のシクロアルキルアルキル基」の例としては、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロペンチルェチル基、シクロへキシルメチル基、シクロへキシルェチル基、シクロへプチルメチル基などを挙げることができる。

R ¹の好ましい例は、 C ₅ _ ₇のシクロアルキル基であり、さらに好ましくは、シクロへキシル基である。

R ²の定義における「じ卜^のアルキル基」とは、直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を示し、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、プチル基、イソブチル基、 t e r t —ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、 2— ェチルプロピル基、へキシル基、イソへキシル基、 1—ェチルブチル基、へプチル基、イソへプチル基、ォクチル基、ノニル基、デシル基などである。

R ²の好ましい例は、水素原子、メチル基である。

m及び nの好ましい組み合わせは、 111= 3及び11 = 1、又は、 m= 0及び n = 4である。

「薬学的に許容される塩」とは、例えば、ナトリウム、カリウムなどのアル力リ金属との塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩、アンモニァ、メチルァミン、ジメチルァミン、シクロペンチルァミン、ベンジルアミン、ピぺリジン、モノエタノールァミン、ジエタノールァミン、モノメチルモノエタノールァミン、トロメタミン、リジン、テトラアルキルアンモニゥム、トリス（ヒドロキシメチル）ァミノメタンなどとの塩である。

本発明において「水溶性高分子」とは、水に溶ける高分子を意味し、例えば架橋ビニル重合体及び水溶性セルロースエーテルがあげられ、これらの 1種又は 2 種以上を用いることができる。

架橋ビニル重合体とは、架橋ポリビニルアルコール（例えば、ポリビニルアルコール）、架橋ポリアクリル酸及びその塩（例えば、ポリアクリルアミド）、ポリビニルピロリドンを包含する。

水溶性セルロースエーテルとは、具体的には、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース），メチルセルロース、ヒドロキシェチルセルロース、ェチルヒドロキシェチルセルロース、力ルポキシメチルヒドロキシェチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリゥム、カチオン性セルロースエーテルを包含する。

製剤上の簡便さ及び経鼻投与製剤の薬効の点で、好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース >ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン及びメチルセルロースからなる群より選ばれる 1種又は 2種以上が用いられる。特に好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロースが用いられる。

ここで用いる水溶性高分子は、溶解度、置換度（すなわち、粘度)、粒度等が異なる種々なものが含まれ、市販品でも合成品でもよく、医薬製剤に使用可能な純度を満たす限り、任意に選択できる。

「水溶性高分子が式（I ) 又は（A) で表されるプロスタグランジン誘導体又はその薬学的に許容される塩を担持している」とは、プロスタグランジン誘導体又はその薬学的に許容される塩（以下、「薬物」ということもある）が薬物吸収部位で吸収されるように水溶性高分子によって支持されている状態をいう。ここで、薬物を担持している水溶性高分子を「担体」という。

ここで、水溶性高分子担体の粒径は、薬物の脳への移行性の点から好ましくは約 2 0〜約 2 5 0 rn, さらに好ましくは約 7 5〜約 2 5 0 / mである。

本願発明において、「薬物が水溶性高分子中に分散」とは、薬物が水溶性高分子中で単分子の形で存在している状態をいう。大半の薬物が固体分散状（薬物が非晶質の状態）になっていることが好ましい。

この薬物の分散状態は、固体分散体の一般的な製造方法、例えば、溶融法、溶媒法、溶融一溶媒法、メカノケミカル法等により生成できる。

具体的には、溶媒法では、この薬物の分散状態は、薬物と水溶性高分子を溶媒に溶解して、その後溶媒を留去することにより得ることができる。

「薬物の水溶性高分子への付着」とは薬物と水溶性高分子とが、直接付着する場合のみならず、結合剤などを介して間接的に付着している場合も包含される。付着の仕方は、薬物が水溶性高分子の表面上に付着している（薬物の一部が水溶性高分子中に取り込まれ、その他の部分が水溶性高分子の表面から外部に露出しているような場合も含む）ことが好ましい。

薬物の付着のために用いられる水溶性高分子は、付着性の点で粘度が高いもの

(例えば、 2 %水溶液の粘度が約 4 O O c p s ( 4 0 O m P a · s ) 以上、好ましくは、約 1 0 0 0 c p s ( 1 0 0 O m P a · s ) 以上）が好ましく用いられる。ここで、粘度とは、動粘度のことであり、キャノン一フェンスケ、キャノン一フェンスケ不透明液用、ウベローデ、ォストワルドなどの粘度計により測定される。なかでも、ウベローデ粘度計による測定が精度が高く好ましい。本明細書に記載の粘度値は、 3 7での環境下において、柴田科学機械工学社製のウベローデ粘度計により求めたものである。

ここで、「結合剤などを介して間接的に付着している場合」とは、例えば、薬物が分散しているものが被覆層として、水溶性高分子担体の上に付着している場合も包含される。ここで、被覆層には、例えば水溶性高分子が用いられる。

本願製剤においては、薬物が水溶性高分子等中に分散しているものが被覆層として、水溶性高分子担体の上に付着している場合の方が、薬物が水溶性高分子担体の上に直接付着している場合よりも好ましく用いられる。

この理由は、薬物が水溶性高分子等に分散していると、薬物が水溶性高分子等中で単分子の形で存在しているので溶解が速い点で好ましいからである。

ここで水溶性高分子担体の上に付着している被覆層に用いる水溶性高分子は、上記で例示されたものが包含され、水溶性高分子担体に用いるものと、同じでも異なる種類であってもよいが、分散しやすさの点で好ましくは粘度の低いものが用いられる。

「薬物の水溶性高分子への付着」は、通常の方法に従って行うことができるが、好ましくは薬物と水溶性高分子とを混合することによる（任意に、この混合物を加熱することによる）薬物付着方法、又は、薬物を溶媒に溶解した溶液若しくは薬物と水溶性高分子とを溶媒に溶解した溶液を水溶性高分子担体に噴霧しコーテイング（任意に、さらに乾燥する）することによる薬物付着方法である。また、これらの方法を組み合わせることもできる。

ここにおいて「加熱」は、好ましくは、約 7 0〜8 5 °Cである。

ここにおいて、「薬物を溶解するために用いられる溶媒」は、製剤学的に許容される溶媒であり、例えば、アルコール類、それらの希釈物があげられる。

「噴霧しコーティング」する手段としては、通常の方法に従って行うことができ、例えば、パンコーティング、流動層コーティング装置、通気乾燥パン 'コ一ティング装置を用いる方法及び湿式造粒機、例えば流動層造粒機（攪拌流動層造粒機）などを用いることができる。

上記のようにして薬物を水溶性高分子に担持させたものの粒径は、任意に篩過することによって、約 2 5 0 m以下に調節することができる。

薬物を担持するために用いる水溶性高分子と薬物との重量割合は、水溶性高分子 1重量部に対し、薬物が、好ましくは、約 0 . 0 0 1〜約 0 . 1 0重量部であり、より好ましくは、約 0 . 0 0 2〜約0 . 0 4重量部である。

本発明の薬物を担持させた水溶性高分子は、発明の効果に支障がない限り、一般的に用いられている添加剤を任意に加えて、経鼻投与製剤とすることができる。一般的に用いられている添加剤としては、例えば香料（メントール等）、着色剤、滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、硬化油等）、保存剤（例えば、パラォキシ安息香酸エステル類等）などがある。

本発明の薬物を担持させた水溶性高分子（任意に添加剤を伴って）は、使用前 (例えば、鼻腔内への投与前）の薬物の損失を防止するため、投与単位毎に、力プセル（硬ゼラチンカプセル）に充填して、本願の経鼻投与製剤の 1態様とすることができる。

本願製剤中の有効成分は、製剤全重量当たり、好ましくは、約 0 . 0 5〜約 5 重量％、より好ましくは、 0 . 1 ~ 3重量％含有する。

本願製剤は、一般に、薬物を含有した溶液および粉末（粉末を上記のように硬カプセルに充填したものも含む）を適当な投与器、例えば点鼻器あるいは噴霧器 (例えば、粉体投与デバイス) を用い、鼻腔内に定量的に噴霧して投与することができる。具体例としては、粉剤を充填したカプセルを、針を備えた専用のスプレーにセットして針を貫通させ、それにより、カプセルの上下に微小な孔をあけ、次いで空気をゴム球などで送りこんで粉剤を噴出させる方法などがある。

投与量は、患者の年齢、体重、症状などにより異なるが、成人に対し、有効成分の量として 1 n g〜l m g Z日が好ましい。産業上の利用可能性

本発明により、優れた睡眠誘発作用を示す経鼻投与製剤の提供が可能となった。本発明により、バイオアベイラビリティ（以下、 BAという）が上昇するだけでなく、脳への直接効果が高い経鼻投与製剤の提供することができる。さらに、本発明により、以下の試験例 4に示すように、プロスタグランジンの保存安定性も優れた経鼻投与製剤を提供することができる。

発明を実施するための最良の形態

以下、実施例及び試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

なお、式（A) で表されるプロスタグランジン誘導体（以下薬物 A) は、特開平 7— 233 144に記載の方法に従って合成を行った。

実施例 1

薬物 A3 Omgをヒドロキシプロピルセルロース 1 g (粒径 75〜250 , 粘度 1000〜4000 c p s) と混合後、 8 O :で 30分間ナスフラスコ中にて攪拌しながら加熱した。室温まで冷却した後、さらに本品にステアリン酸マグネシゥム 5mgを添加し、混合したこの試料の薬物 A 100 g相当量及び 30 0 g相当量を各々カプセルに充填し経鼻投与製剤を得た。実施例 2

薬物 Al Omgのエーテル溶液約 2m 1を少量ずっヒドロキシプロピルセル口 —ス 400mg (粒径 75〜250 m、粘度 1000〜 4000 c p s ) に混合し、これを室温状態にて一晩放置した。さらに 40でにて 1時間乾燥し篩過整粒（250 ^m) したものに、ステアリン酸マグネシウム 2 mgを添加した。ミックスロータ一にて 1時間混合した後、 10. 4mgをカプセルに充填し経鼻投与製剤を得た。実施例 3

薬物 A 1 5 mgのエタノール溶液 2m 1をヒドロキシプロピルセルロース 50 Omg (粒径 75〜250 Atm、粘度 1000〜4000 c p s) に噴霧しコ一ティング、乾燥した。本品に硬化油 5 mgを添加後、 10. 4mgをカプセルに充填し経鼻投与製剤を得た。実施例 4

薬物 A 2 Omgのエタノール溶液 2m 1をヒドロキシプロピルセルロース 5 0 Omg (粒径 75〜250 m、粘度 1000〜 4000 c p s ) に噴霧しコ —ティング、乾燥した。本品にステアリン酸マグネシウム 3mgを添加後、 10. 4 m gをカプセルに充填し経鼻投与製剤を得た。

' 実施例 5

薬物 A 1 5mgとポリビニルピロリドン 3 Omgのエタノール溶液 2m 1をヒドロキシプロピルセルロース 50 Omg (粒径 75〜250 / m、粘度 100 0〜4000 c p s) に噴霧しコーティング、乾燥した。本品に硬化油 5mgを添加後、 1 lmgをカプセルに充填し経鼻投与製剤を得た。実施例 6

薬物 A 4 gを 50 %エタノール水溶液 10 Om 1に溶解した。この液をスプレー速度 1. 5 gZ分で、攪拌流動層造粒機（マルチプレックス、（株）パゥレツク製）を用いてヒドロキシプロピルセルロース 400 g (粒径 75〜250 m、粘度 1000〜4000 c p s) に噴霧、乾燥した。乾燥後、ステアリン酸マグネシゥム 1 gと混合したもの 3 Omgをカプセルに充填し、経鼻投与製剤とした。試験例 1 [サル B A試験]

実施例 1の経鼻投与製剤を粉体投与デバイス（J e t 1 i z e r ： (株）ュニシアジエックス）により、力二クイザルに経鼻投与した。経時的に採血し、血漿中の薬物 A濃度を LC/MS/MSにより測定した。また、薬物 Al O O gの等張リン酸緩衝液溶液を静脈内投与したものの血漿中濃度推移も同様に測定した。これにより、血中薬物濃度時間曲線下面積（AUC) 及びバイオアベイラピリティ（BA) (経鼻投与によって得られる AUCの静脈投与によって得られる AU Cに対する比）を得た。

その結果、実施例 1の経鼻投与製剤の B Aは約 70%であった。

試験例 2 [サル睡眠試験 1]

実施例 1の経鼻投与製剤（薬物 A 300 μ g含有）を粉体投与デバィス（ J e t 1 i z e r ： (株）ュニシアジエックス）により、力二クイザルに経鼻投与した。投与後、ビデオ撮影し、 3時間までの累積睡眠時間を求めたところ、 2041秒であった。

従って、実施例 1の経鼻投与製剤は明確な睡眠作用を示すことが認められた。試験例 3 [サル睡眠試験 2]

実施例 4の経鼻投与製剤を粉体投与デバイス（J e t 1 i z e r ： (株）ュニシアジエックス）により、力二クイザルに経鼻投与した。投与後、ビデオ撮影し、 3時間までの累積睡眠時間を求めた。また、薬物 A 400 gの等張リン酸緩衝液溶液を静脈内投与したときの睡眠時間も同様に測定した。

その結果、累積睡眠時間は、静脈内投与した場合、 1221秒であるのに対し、実施例 4の経鼻投与製剤を投与した場合には、 3792秒であった。

すなわち、同投与量にもかかわらず経鼻投与の方が、静脈内投与よりも 3倍程度強い作用を示した。本結果は実施例 4の経鼻投与製剤投与時の薬物の脳内移行率が静脈内投与時に比べ高いことを示すものであつた。

試験例 4 [安定性試験]

薬物 Aおよび実施例 3の経鼻投与製剤を 65°Cに保存し、経時的な薬物 Aの残存率を HP LCにより定量した。

その結果、薬物 Aの残存率は、保存期間 7及び 14日で各々 28. 5%及び 1 2. 3%であるのに対し、実施例 3中の薬物 Aの残存率は、保存期間 7及び 14 日で各々 99. 7%及び 98. 0%であった。

従って、薬物 Aでは顕著な残存率の低下が確認されたが、実施例 3中の薬物 A の安定性は良好であることが示された。

Claims

請求の範囲

有効成分として、式（I)

(式中、 Xはハロゲン原子を示し、 R¹は C_{3 10}のシクロアルキル基、（^ -4のアルキル基で置換された C ₃ _ i 0のシク口アルキル基又は C ₄— i ₃のシクロアルキルアルキル基を示し、 R²は水素原子、のアルキル基又は C₃_₁₍₎のシクロアルキル基を示し、 mは 0〜3の整数、 nは 1〜4の整数を示す）で表されるプロスタグランジン誘導体又はその薬学的に許容される塩、及び、水溶性高分子を含有することを特徴とする経鼻投与製剤。

2. 有効成分として、式（A) で表されるプロスタグランジン誘導体又はその薬学的に許容される塩、及び、水溶性高分子を含有することを特徴とする経鼻投与製剤。

3. 水溶性高分子が、架橋ビエル重合体及び水溶性セルロースエーテルからなる群より選ばれる 1種又は 2種以上である請求項 1又は 2に記載の経鼻投与製剤。

4. 水溶性高分子がヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン及びメチルセルロースからなる群より選ばれる 1種又は 2種以上である請求項 1又は 2に記載の経鼻投与製剤。

5. 水溶性高分子がヒドロキシプロピルセルロースである請求項 1又は 2に記載の経鼻投与製剤。

6. 水溶性高分子が式（I) 又は（2) で表されるプロスタグランジン誘導体又はその薬学的に許容される塩を担持している請求項 1〜 5のいずれかに記載の経鼻投与製剤。

7. 式（I) 又は（2) で表されるプロスタグランジン誘導体又はその薬学的に許容される塩が、水溶性高分子に付着及び又は水溶性高分子中に分散している請求項 6に記載の経鼻投与製剤。

8. 式（I) 又は（2) で表されるプロスタグランジン誘導体又はその薬学的に許容される塩が水溶性高分子中で分散しているものが被覆層として、薬物担持用の水溶性高分子の上に付着している請求項 6に記載の経鼻投与製剤。

9. 睡眠誘発剤である請求項 1〜 8のいずれかに記載の経鼻投与製剤。

10. 請求項 9に記載の睡眠誘発剤と投与器とを含む経鼻投与製剤キット。

11. 薬学的に有効量の請求項 8に記載の睡眠誘発剤を経鼻により、ヒトに投与することを特徴とする、睡眠誘発方法。