WO2001029043A1 - Derives ucs1025 - Google Patents

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WO2001029043A1
WO2001029043A1 PCT/JP2000/007287 JP0007287W WO0129043A1 WO 2001029043 A1 WO2001029043 A1 WO 2001029043A1 JP 0007287 W JP0007287 W JP 0007287W WO 0129043 A1 WO0129043 A1 WO 0129043A1
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compound
unsubstituted
hydrogen
defined above
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PCT/JP2000/007287
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French (fr)
Inventor
Tsutomu Akama
Akira Asai
Tsutomu Agatsuma
Shinji Nara
Yoshinori Yamashita
Tamio Mizukami
Shun-Ichi Ikeda
Yutaka Saitoh
Yutaka Kanda
Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to UCS1025 derivatives having antitumor or antibacterial activity.
  • F-12434 (JP-A-9-227514) represented by formula (IX) is a compound having antibacterial and antitumor activity represented by formula (X)
  • An object of the present invention is to provide a novel UCS1025 derivative having excellent antitumor activity or antibacterial activity.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (I)
  • R 1 is hydrogen, lower alkyl, NR 9 R 10 wherein R 9 and R lfl are the same or different and are hydrogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted Or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aralkyl or OR 11 (where R 11 represents hydrogen or lower alkyl), or R 9 and R 1Q are adjacent Together with N to form a substituted or unsubstituted heterocyclic ring], SR 12 wherein R 12 is hydrogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted Represents a substituted lower alkynyl, a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted aralkyl, or OR 13 wherein
  • R 14 represents hydrogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted aralkyl
  • R 5 represents hydrogen or, together with R 6 , represents a bond
  • R fi represents hydrogen, OR 19 (where R 19 is as defined above for R 15 ), or represents a bond together with R 5 ,
  • R 8 represents hydroxy or, together with R 7 , represents 20; -Represents a single bond or a double bond,
  • a represents a single bond (the two carbon atoms to which a is bonded form a single bond with each other, resulting in the formation of a double bond) or an oxygen atom.
  • R 1 represents hydrogen, represents hydrogen or hydroxy
  • R 5 represents hydrogen
  • R 5 represents hydrogen
  • a compound in which 6 represents hydroxy
  • R 1 represents hydrogen
  • R 2 and R 3 taken together represent a bond
  • R 4 represents carboxy
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I) in R 4 is hydrogen, C0 2 R 16 (wherein R 16 is Ru as defined above der) or C0NR 17 Ri 8 (wherein each of R 17 and R 18 wherein And a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the present invention provides a compound of the general formula (I) wherein R 1 is hydrogen, NR 1D (wherein R 9 is as defined above), SR 12 (where R 12 is as defined above) Or a UCS1025 derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof, which is OR 13 (wherein R 13 is as defined above).
  • the present invention relates to a UCS1025 derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 2 and R 3 in the general formula (I) represent hydrogen simultaneously, or R 2 and R 3 together form a bond.
  • R 4 is hydrogen, C 0 2 R 16 (wherein R 16 is as defined above) or C0NR 17 R 18 (wherein R 17 and R 18 are each as defined above)
  • R 1 is hydrogen, NR 9 R 1Q (wherein R 9 and R lfl are as defined above), SR 12 (where R 12 is as defined above) Or OR 13 (wherein, R 13 has the same meaning as described above), or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to an antibacterial agent comprising a UCS1025 derivative represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention relates to an antitumor agent comprising, as an active ingredient, a UCS1025 derivative represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to a medicament comprising a UCS1025 derivative represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention relates to a method for treating a malignant tumor, comprising a step of administering a therapeutically effective amount of a UCS1025 derivative represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to the use of a UCS1025 derivative represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for producing an antitumor agent.
  • the compound represented by the general formula (I) is referred to as compound (I). The same applies to compounds of other formula numbers.
  • lower alkyl is a straight or branched chain having 1 to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, hexyl and the like. Include. Lower alkanols include straight or branched ones having 1 to 6 carbon atoms, such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isoptyryl, pentanoyl, hexanoyl and the like.
  • Lower alkenyl includes C 2 -C 6, such as vinyl, aryl, butenyl, pentenyl, hexenyl, etc.
  • Lower alkynyl includes C 2 -C 6, such as ethynyl, provinyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, etc. Include.
  • Halogen means iodine, bromine, chlorine or fluorine atoms.
  • Examples of aryl include phenyl, naphthyl, pyridyl, phenyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrimidinyl, oxazolyl, thiazolyl and the like.
  • heterocyclic ring formed examples include pyrrolidinyl, piperidino, biperazinyl, morpholino, thiomorpholino, pyrrolyl, imidazolyl, and pyrazolyl.
  • the aryl moiety in aralkyl has the same meaning as the aryl, and the alkylene moiety represents a group obtained by removing one hydrogen atom from the lower alkyl.
  • Substituents in substituted lower alkyl, substituted lower alkenyl, substituted lower alkynyl, substituted lower alkanol, substituted aryl, and substituted aralkyl may be the same or different and have 1 to 1 substitutable number, preferably 1 substituted number.
  • NI R 21 wherein I and R 21 are the same or different and represent hydrogen, lower alkyl, aryl or aralkyl, or ⁇ and R 21 are taken together with adjacent N to form a heterocyclic ring you form), nitro, carboxy, C0NR 2 23 (wherein, R 22 and R 23 are the same or different, represent hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, lower Arukanoiru, the Ariru or Ararukiru), Shiano , Halogen, hydroxy, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, lower alkylthio, lower alkanol, lower alkyl Noiruokishi, Ariru, Ararukiru, and the like.
  • Lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, lower alkanoyl, aryl, aralkyl, the heterocyclic ring formed together with adjacent N and halogen are as defined above, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl,
  • the lower alkyl moiety in lower alkylthio has the same meaning as the lower alkyl, respectively, and the lower alkyl moiety in lower alkoxy is the same as the lower alkyl.
  • substituent in the substituted heterocyclic group examples include aralkyloxy, in addition to those mentioned as the substituent for substituted lower alkyl, substituted lower alkenyl, substituted lower alkynyl, substituted lower alkanol, and substituted aralkyl.
  • the aryl and alkylene portions of aralkyl in aralkyloxy are as defined above.
  • Examples of the pharmacologically acceptable salt of compound (I) include pharmacologically acceptable acid addition salts, metal addition salts, and base addition salts.
  • Pharmacologically acceptable acid addition salts include inorganic salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, oxalate, acetate, malonate, Succinate, fumarate, Organic acid salts such as maleate, tartrate and citrate; or amino acid addition salts such as lysine, glycine and phenylalanine salts.
  • Examples of pharmacologically acceptable metal addition salts include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt, aluminum salt, zinc salt and the like.
  • Examples of pharmacologically acceptable base addition salts include ammonium salts such as ammonium and tetramethylammonium, and organic amine addition salts such as morpholine and piperidine.
  • Some of the compounds (I) in the present invention may have various stereoisomers, positional isomers, geometric isomers, tautomers and the like.
  • the present invention embraces all of these possible isomers and mixtures thereof, and the mixing ratio may be any ratio.
  • a halogen represented by R 16a X (where R lf! A is as defined above, and X represents chlorine, bromine or iodine) in an inert solvent in the presence of a suitable base. It can be produced by reacting with a compound.
  • examples of the inert solvent include ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, dimethylformamide, dichloromethane, and the like.
  • examples of the base include sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, carbon dioxide, sodium hydroxide, hydroxylase, and hydrogen.
  • Compounds such as sodium iodide, potassium tert-butoxide, diisoprovirethylamine, 1,4-diazabicyclo [2,2,2] octane, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -7-pentane (Lb) or 1 to 30 equivalents relative to compound (Ic).
  • the halide represented by R 16a X (wherein R 16a and X have the same meanings as described above) is used in an amount of 1 to 30 equivalents based on compound (lb) or compound (Ic), and may be used if necessary. In some cases, 1 to 30 equivalents of sodium iodide or potassium iodide may be added.c The reaction is completed at 0 to the boiling point of the solvent used, preferably 20 to 30 ° C, and 1 to 48 hours. You.
  • Compound (la) can also be obtained by the following method. That is, compound (lb) or compound (Ic) is reacted with a compound represented by 1 to 100 equivalents of H0R lfia (wherein, R 16a is as defined above) in an inert solvent in the presence of a condensing agent. It can be produced by reacting.
  • the inert solvent is the same as in the above case, and the condensing agent is not particularly limited as long as it can be used for the condensation of carboxylic acid and alcohol.
  • the condensing agent is not particularly limited as long as it can be used for the condensation of carboxylic acid and alcohol.
  • 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodium examples include imido hydrochloride, dicyclohexylcarbodiimide, 2-chloro-: I-methylbiridinidine, carbonyldiimidazole, and ethyl chloroformate.
  • the reaction can be promoted by adding 1 to 10 equivalents of a base such as 4-dimethylaminopyridine, diisopropylethylamine, triethylamine or pyridin.
  • the reaction is completed at 0 ° C. to the boiling point of the solvent used, preferably at 20 to 30 ° C., usually for 0.5 to ⁇ hours.
  • R 4 is CONR 18 (wherein R 17 and R 18 are as defined above), or R 2 and R 4 are taken together to form —NR 14
  • Compound (Id) or compound (le) is prepared by subjecting compound (lb) in which R 4 is carboxy in compound (I) to 1 to 10 equivalents of HNR 17 R 18 in an inert solvent in the presence of a suitable condensing agent.
  • R 17 and R 18 have the same meanings as defined above
  • 3 ⁇ 4NR 14 wherein R 14 has the same meaning as defined above
  • the inert solvent include those similar to the inert solvents described in Production Method 1.
  • the condensing agent used is not particularly limited as long as it can be used for the condensation of carboxylic acid and amine.
  • the reaction can be promoted by adding 1 to 10 equivalents of a base such as 4-dimethylaminoviridine, diisopropylethylamine, triethylamine or pyridine.
  • the reaction is completed at 0 ° C. to the boiling point of the solvent used, preferably at 20 to 30 ° C., usually for 0.5 to 72 hours.
  • a suitable condensing agent 1 to 10 equivalents of an amine represented by the formula HNR 17 R 18 (wherein R 17 and R 18 are as defined above) or H 2 NR 14 (formula Wherein R 14 is as defined above) to produce a compound (Id) or a compound (Ie).
  • Suitable condensing agents are the same as those used for producing compound (Id) or compound (Ie) from compound (lb).
  • the reaction can be promoted by adding a base.
  • the reaction temperature and reaction time are the same as in the case of producing compound (Id) or compound (Ie) from compound (lb).
  • Compound (Ifa) and compound (Ifb) are compounds (I) wherein Nini represents a single bond, R 5 is hydrogen and R 6 is OR 19 (wherein R 19 is as defined above) Ig) in an inert solvent with a suitable acid catalyst.
  • inert solvent examples include hydrocarbons such as toluene and hexane; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; dichloromethane and chloroform; and suitable acid catalysts include P-toluenesulfonic acid and P-toluenesulfonic acid.
  • suitable acid catalysts include P-toluenesulfonic acid and P-toluenesulfonic acid.
  • protonic acid such as pyridium toluenesulfonate, hydrogen chloride, hydrogen bromide, acetic acid, and trifluoroacetic acid or Lewis acid such as aluminum chloride, boron trifluoride ether complex, and titanium tetrachloride are used. .
  • the reaction is completed usually in 0.1 to 10 hours from 0 ° C to the boiling point of the solvent used. Manufacturing method 4
  • Compound (Ih) is obtained by converting compound (Ii) in which R 3 is hydrogen in compound (I) into an inert solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, or dichloromethane in an amount of 1 to 10 equivalents of N-chlorosuccinate. It can be obtained by reacting with acid imide, N-bromosuccinic acid imid, N-iodosuccinic acid imid and the like. The reaction is completed at 0 ° C. to the boiling point of the solvent used, preferably 20 to 80 ° C., usually for 0.5 to 10 hours. Manufacturing method 5
  • R ', R 4, R 5, R 6, R 7, R 8, a and - A have the same meanings as defined above, Y a represents a bromine or iodine
  • Compound (Ij) are compounds compound in which R 2 represents hydrogen Y a represents bromine or iodine (I) in the (lha), tetrahydrofuran, Jiokisan, dimethylformamide ⁇
  • R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , a and -one are as defined above, and R la is NR 9 R 10 (wherein, R 9 and R 1Q are Represents the same as defined above) or SR 12 (wherein, R 12 has the same meaning as described above) ⁇
  • Compound (Ika) is prepared by converting compound (Ija) in which R 2 and R 3 together form a bond and R 1 represents hydrogen in compound (I) in an inert solvent, if necessary, in the presence of a base.
  • 10 equivalents of an amine represented by HNR 9 R 10 (wherein R 9 and R 1Q are as defined above) or HSR 12 (where R 12 is as defined above) It can be obtained by reacting with thiol.
  • an organic solvent such as dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane or the like, or pH 6 to 10; To 8 are used alone or in combination.
  • the base is 1 to 10 equivalents of pyridine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, diisopropyl Tertiary amines such as ethylamine are preferably used.
  • the reaction is completed at a temperature ranging from o ° C to the boiling point of the solvent used, preferably from 20 to 30 ° C, and usually from 0.1 to 10 hours. Manufacturing method 7
  • Compound (Im) in which a is an oxygen atom in compound (I) can be produced by the following reaction step.
  • Compound (Im) can be obtained by treating compound (In) in which a represents a single bond in compound (I) with 1 to 10 equivalents of an oxidizing agent in an inert solvent.
  • the inert solvent dichloromethane, chloroform, methanol, ethanol, or the like is used alone or in combination.
  • the oxidizing agent for example, m-chloroperbenzoic acid, dimethyldioxysilane, etc. are preferably used. .
  • the reaction is completed at 0 ° C. to the boiling point of the solvent used, preferably at 20 to 30 ° C., usually for 0.5 to 24 hours. Manufacturing method 8.
  • R 3 and / or R 6 is 0R 15a (where R 15a is a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted lower alkenyl, a substituted or unsubstituted lower alkynyl, or a substituted or unsubstituted (Ip) can be produced by the following reaction steps.
  • R 3a or R 6a represents 0R 15a (wherein, R 15a has the same meaning as described above); and when R 3a is not 0R 15a (where R 15a has the same meaning as described above), And R 3a represents a group obtained by removing 0R 15a (wherein R 15a has the same meaning as described above) from the definition of R 3 .
  • R 6a is not 0R 15a (wherein R 15a is as defined above)
  • R 6a excludes 0R 15a (where R 15a is as defined above) from the definition of R 6 .
  • R 3b and R 6b represents a hydroxy.
  • R 3b represents a group obtained by removing hydroxy from the definition of R 3 .
  • R 6b represents a group obtained by removing hydroxy from the definition of RG .
  • Compound (Ip) is prepared by reacting compound (Iq) wherein R 3 and / or R 6 is hydroxy in compound (Iq) in an inert solvent in the presence of a base in the presence of R 15a X (wherein R 15a and X are The same as defined above) can be produced by reacting with a halide represented by the following formula:
  • the inert solvent include ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, dimethylformamide, and dichloromethane.
  • the base include sodium hydride, potassium tert-butoxide, isopropylethylamine, and lithium diisopropylamide. It is used in an amount of 1 to 5 equivalents based on the starting compound (Iq).
  • the halide represented by R 15a X (wherein, R 15a and X are as defined above) is used in an amount of 1 to 10 equivalents to the starting compound (Iq), and if necessary, sodium iodide or iodine is used. In some cases, 1 to 10 equivalents of chemical rim are added.
  • the reaction is completed at a boiling point of the solvent used from ⁇ 78 ° C., preferably 0 to 30 ° C., for 1 to 48 hours.
  • Manufacturing method 9 Compound (Ir) in which R 3 and / or R 6 in compound (I) is OR 151 ′ (wherein, R 15b represents a substituted or unsubstituted lower alkanol) can be produced by the following reaction step. it can.
  • R 'or R B' (wherein, R 15b has the same meaning as defined above) of at least one of 0R 15b (wherein, R 151 'has the same meaning as defined above)
  • R 3e is 0R 15b representing the non- In such a case, R 3e represents a group obtained by removing 0R 15b (where R 15b has the same meaning as described above) from the definition of R 3 .
  • R 6e is 0R 15b
  • R 15b is not the same as defined above, represents a group obtained by removing 0R 15I) (where R 15b has the same meaning as described above ) from the definition of R 6 ] ⁇
  • the compound (Ir) is obtained by converting the compound (Iq) in which the compound (I) and / or is hydroxy in an inert solvent, if necessary in the presence of a base, from 1 to 10 equivalents of R 15b 0H (wherein R 15b has the same meaning as described above).
  • Examples of the inert solvent include dichloromethane, chloroform, dimethylformamide and the like, and examples of the reactive derivative of the carboxylic acid include acid halides, acid anhydrides and mixed acid anhydrides.
  • Tertiary amines such as pyridine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine and diisopropylethylamine are preferably used as the base, and these may be used also as a solvent.
  • the reaction is completed at 0 ° C. to the boiling point of the solvent used, preferably at 20 to 30 ° C., for 1 to 48 hours. Manufacturing method 1 0
  • R 1 represents hydrogen
  • R 2 and R 3 are linked to each other to represent -0-
  • R 4 is C00R 16 (Wherein, R 16 has the same meaning as described above) or C0NR 17 R 18 (wherein, R 17 and R 18 have the same meanings as described above), respectively. Can be manufactured.
  • R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , a and ---- are as defined above, I represents bromine or iodine, and R 4a represents C00R 16 (where R 16 is the same meaning as defined above) or C0NR "R 18
  • R 17 and R 18 are as defined above.
  • Examples of the inert solvent include dichloromethane, dimethylformamide, and tetrahydrofuran.
  • the alcohol include lower alcohols such as methanol, ethanol, and aryl alcohol. The alcohol may be used also as the solvent.
  • As the base 1 to 10 equivalents of potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine, diisopropylethylamine, dimethylaminopyridine and the like are used.
  • As the amine any primary amine or secondary amine is used, and examples thereof include dialkylamines such as dimethylamine and getylamine, and cyclic amines such as morpholine, piperidine and piperazine.
  • the reaction is started at a temperature of 20 ° C, Preferably, the reaction is completed at 0 to 30 ° C. for 1 to 48 hours. Manufacturing method 1 1
  • R 1 represents 0R 13a (where R 13a represents a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted lower alkenyl, or a substituted or unsubstituted lower alkynyl) (Ikb )
  • R 13a represents a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted lower alkenyl, or a substituted or unsubstituted lower alkynyl
  • Compound (Ikb) is obtained by converting compound (Ija), which represents a bond in which R 1 is hydrogen and R 2 and R 3 are ⁇ in compound (I), in an inert solvent in the presence of an acid catalyst in an amount of 1 equivalent.
  • H0R 13a (wherein, R 13a has the same meaning as defined above) of ⁇ the solvent amount can be obtained by Rukoto reacted with a lower alcohol represented by.
  • inert solvent examples include dichloromethane, chloroform, dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane, and toluene.
  • acid catalyst trifluoracetic acid, P-toluenesulfonic acid and the like are used in an amount of 0.01 to 10 equivalents. The reaction is completed at 0 ° C. to the boiling point of the solvent used, preferably 0 to 30 ° C., for 1 to 72 hours.
  • ethers such as ether, tetrahydrofuran and dioxane, and alcohols such as methanol and ethanol are used alone or as a mixture.
  • the reaction is completed at -20 ° C to the boiling point of the solvent used, preferably 0 to 20 ° C, in 0.1 to 1 hour.
  • Appropriate combinations of the methods described above and methods commonly used in organic synthetic chemistry The compound (I) having a desired functional group at a desired position can be obtained by carrying out the reaction.
  • the target compound in each of the above production methods can be isolated and purified by a purification method commonly used in organic synthetic chemistry, for example, filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, various types of chromatography, etc. .
  • compound (I) when it is desired to obtain a salt of compound (I), if compound (I) is obtained in the form of a salt, the compound may be purified as it is, and when compound (I) is obtained in a free form, it may be purified by a usual method.
  • (I) may be dissolved or suspended in an appropriate solvent, and a desired acid or metal or base may be added to form a salt, and then isolated and purified.
  • the compound (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof may exist in the form of adducts with water or various solvents, and these adducts are also included in the present invention.
  • Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be used as it is or in various pharmaceutical forms depending on its pharmacological action and its purpose of administration.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be produced by uniformly mixing an effective amount of compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the carrier may take a wide variety of forms depending on the form of preparation desired for administration. These pharmaceutical compositions are desirably in a unit dosage form suitable for oral or parenteral administration, such as injection.
  • excipients such as lactose, glucose, sucrose, mannitol, methylcellulose, etc., starch, sodium alginate, carboxymethylcellulose calcium, disintegrants such as crystalline cellulose, lubricating agents such as magnesium stearate, talc, etc.
  • Agents binders such as gelatin, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, hydroxypropylcellulose, methylcellulose and the like, and surfactants such as sucrose fatty acid ester and sorbite fatty acid ester may be used in a conventional manner. Tablets containing 1 to 300 m of active ingredient per tablet are preferred.
  • excipients such as lactose and sucrose
  • disintegrants such as starch, binders such as gelatin, and the like
  • excipients such as lactose and mannitol
  • cell preparation for example, gelatin, water, sucrose, acacia, sorbitol, glycerin, crystalline cellulose, magnesium stearate, talc, and the like may be used in a conventional manner.
  • Capsules containing 1 to 300 mg of active ingredient per capsule are preferred.
  • water physiological saline, vegetable oils (eg, olive oil, peanut oil, etc.), solvents such as ethyl oleate, propylene glycol, solubilizing agents such as sodium benzoate, sodium salicylate, urethane, salt, Isotonic agents such as glucose, preservatives such as phenol, cresol, p-hydroxybenzoic acid ester, chlorobutanol, and antioxidants such as ascorbic acid and sodium pyrosulfite may be used in a conventional manner. .
  • vegetable oils eg, olive oil, peanut oil, etc.
  • solvents such as ethyl oleate, propylene glycol
  • solubilizing agents such as sodium benzoate, sodium salicylate, urethane, salt
  • Isotonic agents such as glucose
  • preservatives such as phenol, cresol, p-hydroxybenzoic acid ester, chlorobutanol
  • antioxidants such as ascorbic acid and sodium pyro
  • Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be administered orally or parenterally such as an injection.
  • the effective dose and frequency of administration vary depending on the form of administration, the age, weight, and symptoms of the patient, but it is usually preferable to administer 0.01 to 20 mg / kg once to four times a day.
  • Table 1 (1) to Table 1 (9) show specific examples of the compound (I) obtained by the present invention, but the scope of the present invention is not limited to these compounds.
  • Table 2 shows the antibacterial activity of compound (I) against various bacteria [minimum inhibitory concentration (MIC: mg / ml)].
  • the antibacterial activity was determined by agar dilution using a medium (PH7) consisting of 3 g / L of pacttotripton (Difco), 3 g / L of meat extract, 1 g / L of yeast extract, 1 g / L of glucose and 16 g / L of agar.
  • PH7 pacttotripton
  • Test Example 2 Growth inhibitory effect on human renal cancer cell line ACHN:
  • ACHN cells prepared as 3xl0 4 cells / ml in RPMI (Rosell Park Memorial Institute) medium containing 10% fetal bovine serum and 2 mmol / L glutamine was cultivated in a carbon dioxide gas incubator overnight at 37 ° C for 24 hours.
  • the test compound diluted stepwise with the above medium was added to each well in an amount of 50 ⁇ L, and the cells were cultured in a carbon dioxide incubator at 37 ° C. for 72 hours. After removing the culture supernatant, each well was washed twice with 0.1 ml of phosphate buffered saline (PBS), and 0.1 ml of the above medium was added to each well again.
  • PBS phosphate buffered saline
  • Cell proliferation kit II ⁇ (Boehringer Mannheim) was used to measure the number of cells in each well. After adding the color reaction reagent, incubate at 37 ° C for 3 hours in a carbon dioxide gas incubator, and absorbance at 490 nm and 655 nm using a microplate reader. was measured, and the value obtained by subtracting the absorbance at 655 nm from the absorbance at 490 nm for each well (differential absorbance) was calculated. By comparing the differential absorbance obtained from cells treated with test compounds of untreated cells and a known concentration. Cell proliferation and calculate the concentration of test compound that inhibits 50%, which IC 5. And Table 3 shows the results. Table 3 Compound No.IC 50 (M)
  • compound (I) has excellent antitumor activity and is useful as a therapeutic agent for malignant tumors. It is also useful as an antibacterial agent.
  • a novel UCS1025 derivative having antitumor activity or antibacterial activity can be provided.

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Description

明 細 書
UCS1025誘導体 技術分野
本発明は抗腫瘍活性または抗菌活性を有する UCS1025誘導体に関する。
景技術
デカリン環の 1位と 2-ピロリ ドンの 3位がカルボニルを介して結ばれている化 合物としては、 血小板活性化因子ァセチルトランスフヱラーゼ阻害活性を有し、 式 （Π)
Figure imgf000003_0001
(II) で表される ZG- 1494ひ [ジャーナル ·ォブ ·アンチバイオティックス （J.
Antibiotics), 49, 967-973 ( 1996 )] 、 エンドセリ '夕一アン夕ゴニス ト活性を有し、 式 （I I I)
Figure imgf000003_0002
で表されるオテロマイシン （oteromycin) [ジャーナル 'ォブ 'オーガニック ケミストリ一 (J. Org. Chem. ), 60, 7040-7042 (1995)] などが知られている。 ピロリジジノン （pyrrol izidinone) 骨格を有する化合物としては、 式 （IV)
Figure imgf000004_0001
で表されるピロラム A (pyrrol am A) [リービッヒ 'アナ一レン 'デァ .ケミ 一 (Liebig. Ann. Chem.) , 525-530 (1990)] 、 式 （V)〜 (VIII)
Figure imgf000004_0002
(V) (VI) (VII) (VIII) で表される化合物 [リービッヒ 'アナ一レン'デァ'ケミー（Liebig. Ann. Chem. )， 381-385 (1988)] などが知られているが、 上記の各化合物において抗菌および 抗腫瘍活性は知られていない。
抗菌活性を有する化合物としては、 式 （IX)
Figure imgf000004_0003
(IX) で表される F- 12434 (特開平 9- 227514) が、 抗菌および抗腫瘍活性を有する化合 物としては、 式 （X)
Figure imgf000005_0001
で表され、 Rが水素である UCS1025Aおよび Rがヒドロキシである UCS1025B (特開 平 10-245385) が知られている。 発明の開示
本発明の目的は、 優れた抗腫瘍活性または抗菌活性を有する新規な UCS1025誘 導体を提供することにある。
本発明は、 一般式 （I)
Figure imgf000005_0002
{式中、 R1は水素、 低級アルキル、 NR9R10 [式中、 R9および Rlflは同一または異な つて、 水素、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級 アルケニル、 置換もしくは非置換の低級アルキニル、 置換もしくは非置換のァ リール、 置換もしくは非置換のァラルキルまたは OR11 (式中、 R11は水素または低 級アルキルを表す） を表すか、 R9と R1Qが隣接する Nと一緒になつて置換もしくは 非置換の複素環を形成する] 、 SR12 (式中、 R12は水素、 置換もしくは非置換の低 級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換の低 級アルキニル、 置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換のァ ラルキルを表す） または OR13 (式中、 R13は水素、 置換もしくは非置換の低級アル キル、 置換もしくは非置換の低級アルケニルまたは置換もしくは非置換の低級 アルキニルを表す） を表し、
R2は水素を表すか、 R3と一緒になつて結合、 - 0-または- CH=N-NH- (R2が- CH=N- NH - の CH側で結合し、 R3が NH側で結合する）を表すか、 R4と一緒になつて- 0(C=0)- (R2 が- 0(C=0)-の 0側で結合し、 R4が (00)側で結合する） または- NR14(C=0) - (R2が- NR14(C=0)-の NR14側で結合し、 R4が (C=0)側で結合する） （式中、 R14は水素、 置換 もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アルケニル、 置換 もしくは非置換の低級アルキニル、 置換もしくは非置換のァリ一ルまたは置換 もしくは非置換のァラルキルを表す） を表し、
R3は水素、 OR15 (式中、 R15は水素、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換も しくは非置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換の低級アルキニル、 置換 もしくは非置換のァラルキルまたは置換もしくは非置換の低級アルカノィルを 表す） またはハロゲンを表すか、 R2と一緒になつて結合、 - 0-または- NH- N=CH -
(R3が- NH- N=CH-の NH側で結合し、 R2が CH側で結合する） を表し、
R4は水素、 C02R16 (式中、 R16は水素、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換 もしくは非置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換の低級アルキニル、 置 換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換のァラルキルを表す） または C0NR17R18 (式中、 R17および R18は同一または異なって、 水素、 置換もしくは 非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アルケニル、 置換もしくは 非置換の低級アルキニル、 置換もしくは非置換のァリ一ルまたは置換もしくは 非置換のァラルキルを表すか、 R17と R18が隣接する Nと一緒になつて置換もしくは 非置換の複素環を形成する）を表すか、 R2と一緒になつて- (C=0)0- (R4が- (C=0)0- の（C=0)側で結合し、 R2が 0側で結合する） または- (C=0)NR14- (R4が- (C=0)NR14- の（C=0)側で結合し、 R2が NR14側で結合する） （式中、 R14は前記と同義である） を表し、
R5は水素を表すか、 または R6と一緒になつて結合を表し、
Rfiは水素、 OR19 (式中、 R19は前記 R15と同義である） を表すか、 R5と一緒になつて 結合を表し、
は水素を表すか、 R8と一緒になつて =0を表し、
R8はヒドロキシを表すか、 R7と一緒になつて二 0を表し、 -は単結合または二重結合を表し、
aは単結合 （aが結合をしている 2つの炭素原子が互いに単結合を形成し、 結 果的に二重結合が形成される） または酸素原子を表す。
但し、 1 ) R2と R4がー緖になって- 0(C=0)-を表し、 R1が水素を表し、 が水素ま たはヒドロキシを表し、 R5が水素を表し、 R6がヒドロキシを表し、 と R8がー緒 になって =0を表し、 - ---および aが単結合を表す化合物、 および
2 ) R1が水素を表し、 R2と R3が一緒になつて結合を表し、 R4がカルボキシを表し、
R5が水素を表し、 がヒドロキシを表し、 R7と R8が一緒になつて =0を表し、 —- および aが単結合を表す化合物を除く }
で表される UCS1025誘導体またはその薬理学的に許容される塩に関する。
本発明は、 一般式 （I) において R4が水素、 C02R16 (式中、 R16は前記と同義であ る） または C0NR17Ri8 (式中、 R17および R18はそれぞれ前記と同義である） である UCS1025誘導体またはその薬理学的に許容される塩に関する。
本発明は、 一般式 （I) において R1が水素、 NR 1D (式中、 R9および はそれぞ れ前記と同義である） 、 SR12 (式中、 R12は前記と同義である） または OR13 (式中、 R13は前記と同義である）である UCS1025誘導体またはその薬理学的に許容される 塩に関する。
本発明は、 一般式 （I) において R2と R3が同時に水素を表すか、 または R2と R3 が一緒になつて結合を表す UCS1025誘導体またはその薬理学的に許容される塩 に関する。中でも、 R4が水素、 C02R16 (式中、 R16は前記と同義である）または C0NR17R18 (式中、 R17および R18はそれぞれ前記と同義である）である UCS1025誘導体または その薬理学的に許容される塩、 R1が水素、 NR9R1Q (式中、 R9および Rlflはそれぞれ 前記と同義である） 、 SR12 (式中、 R12は前記と同義である） または OR13 (式中、 R13は前記と同義である） である UCS1025誘導体またはその薬理学的に許容され る塩が好ましい。
本発明は、 一般式 （I) において R7と RHがー緖になって =0を表す UCS1025誘導体 またはその薬理学的に許容される塩に関する。 中でも、 R4が水素、 C02R16 (式中、 R16は前記と同義である） または C0N R18 (式中、 R17および R18はそれぞれ前記と 同義である） である UCS1025誘導体またはその薬理学的に許容される塩、 R1が水 素、 NR 1() (式中、 R9および R はそれぞれ前記と同義である） 、 SR12 (式中、 R 12 は前記と同義である） または OR13 (式中、 R13は前記と同義である）である UCS1025 誘導体またはその薬理学的に許容される塩、 R2と R3が同時に水素を表すか、 また は R2と が一緒になつて結合を表す UCS1025誘導体またはその薬理学的に許容さ れる塩が好ましい。
本発明は、 一般式 （I) で表される UCS1025誘導体またはその薬理学的に許容 される塩を有効成分とする抗菌剤に関する。
本発明は、 一般式 （I) で表される UCS1025誘導体またはその薬理学的に許容 される塩を有効成分とする抗腫瘍剤に関する。
本発明は、 一般式 （I) で表される UCS1025誘導体またはその薬理学的に許容 される塩を有効成分とする医薬に関する。
本発明は、 一般式 （I) で表される UCS1025誘導体またはその薬理学的に許容 される塩の治療有効量を投与する工程を含む悪性腫瘍の治療方法に関する。 本発明は、 抗腫瘍剤の製造のための一般式 （I) で表される UCS1025誘導体ま たはその薬理学的に許容される塩の使用に関する。 以下、 一般式 （I) で表される化合物を化合物 （I) という。 他の式番号の化 合物についても同様である。
一般式 （I) の各基の定義において、 低級アルキルは炭素数 1から 6の直鎖ま たは分岐状の、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 ィ ソブチル、 ペンチル、 へキシル等を包含する。 低級アルカノィルは炭素数 1か ら 6の直鎖または分岐状の、 例えばホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 プチ リル、 イソプチリル、 ペンタノィル、 へキサノィル等を包含する。 低級アルケ ニルは炭素数 2から 6の、 例えばビニル、 ァリル、 ブテニル、 ペンテニル、 へ キセニル等を包含し、 低級アルキニルは炭素数 2から 6の、 例えばェチニル、 プロビニル、 プチニル、 ペンチニル、 へキシニル等を包含する。 ハロゲンは、 ヨウ素、 臭素、 塩素またはフッ素の各原子を意味する。 ァリールとしては、 フ ェニル、 ナフチル、 ピリジル、 チェニル、 フリル、 ピロリル、 イミダゾリル、 ピリミジニル、 ォキサゾリル、 チァゾリル等が挙げられる。 隣接する Nと一緒に なって形成される複素環としては、 ピロリジニル、 ピペリジノ、 ビペラジニル、 モルホリノ、 チオモルホリノ、 ピロリル、 ィミダゾリル、 ピラゾリル等が挙げ られる。 ァラルキルにおけるァリール部分は前記ァリールと同義であり、 アル キレン部分は前記低級アルキルから水素原子 1つを除去した基を表す。
置換低級アルキル、 置換低級アルケニル、 置換低級アルキニル、 置換低級ァ ルカノィル、 置換ァリール、 置換ァラルキルにおける置換基としては、 同一ま たは異なって、 置換数 1〜置換可能な数の、 好ましくは置換数 1〜3の、 NI R21 (式中、 I および R21は同一または異なって、 水素、 低級アルキル、 ァリールま たはァラルキルを表すか、 ί と R21が隣接する Nと一緒になつて複素環を形成す る） 、 ニトロ、 カルボキシ、 C0NR2 23 (式中、 R22および R23は同一または異なって、 水素、 低級アルキル、 低級アルケニル、 低級アルキニル、 低級アルカノィル、 ァリールまたはァラルキルを表す） 、 シァノ、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 低級ァ ルコキシ、 低級アルコキシカルボニル、 低級アルキルチオ、 低級アルカノィル、 低級アルカノィルォキシ、 ァリール、 ァラルキル等が包含される。 低級アルキ ル、 低級アルケニル、 低級アルキニル、 低級アルカノィル、 ァリール、 ァラル キル、 隣接する Nと一緒になつて形成される複素環およびハロゲンはそれそれ前 記と同義であり、 低級アルコキシ、 低級アルコキシカルボニル、 低級アルキル チォにおける低級アルキル部分はそれぞれ前記低級アルキルと同義であり、 低 級アル力ノィルォキシにおける低級アル力ノィル部分は前記低級アル力ノィル と同義である。
置換複素環基における置換基としては、 置換低級アルキル、 置換低級アルケ ニル、 置換低級アルキニル、 置換低級アルカノィル、 置換ァラルキルの置換基 として挙げたものの他にァラルキルォキシが挙げられる。 ァラルキルォキシに おけるァラルキルのァリール部分、 アルキレン部分はそれぞれ前記と同義であ る。
化合物 （I) の薬理学的に許容される塩としては、 薬理学的に許容される酸付 加塩、 金属付加塩、 塩基付加塩等が挙げられる。 薬理学的に許容される酸付加 塩としては、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩等の無機酸塩、 メタン スルホン酸塩、 シユウ酸塩、 酢酸塩、 マロン酸塩、 コハク酸塩、 フマル酸塩、 マレイン酸塩、 酒石酸塩、 クェン酸塩等の有機酸塩、 あるいはリジン塩、 グリ シン塩、 フヱニルァラニン塩等のアミノ酸付加塩が挙げられる。 薬理学的に許 容される金属付加塩としては、 ナトリウム塩、 カリウム塩等のアルカリ金属塩、 マグネシウム塩、 カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、 アルミニウム塩、 亜 鉛塩等が挙げられる。 薬理学的に許容される塩基付加塩としては、 アンモニゥ ム、 テトラメチルアンモニゥム等のアンモニゥム塩、 モルホリン、 ピぺリジン 等の有機アミン付加塩が挙げられる。
本発明における化合物 （I) の中には種々の立体異性体、 位置異性体、 幾何異 性体、 互変異性体等が存在し得るものがある。 本発明はこれらの可能な全ての 異性体およびそれらの混合物を包含し、 その混合比についても任意の比率でよ い。
次に化合物 （I) の製造法について説明する。
なお、 以下に示した製造方法において、 定義した基が実施方法の条件下で変 化するか、 または方法を実施するのに不適切な場合、 有機合成化学で常用され る方法、 例えば、 官能基の保護、 脱保護 [例えば、 プロテクティブ 'グループ ス-イン-オーガ二ック ·シンセシス (Protective Groups in Organic Synthesis)、 グリーン （T. W. Greene) 著、 ジョン 'ワイリー 'アンド 'サンズ ·ィンコ一 ポレイテツド （John Wiley & Sons, Inc. ) (1981年） 等参照] 等の手段に付 すことにより容易に製造を実施することができる。 また、 必要に応じて置換基 導入等の反応工程の順序を変えることもできる。 製造法 1
化合物 （I) において が C02Rlfia (式中、 R16aは置換もしくは非置換の低級アル キル、 置換もしくは非置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換の低級アル キニルまたは置換もしくは非置換のァラルキルを表す） である化合物 （la) は、 次の反応工程により製造することができる。
Figure imgf000011_0001
(式中、 R1 R2、 R\ R5, R6、 R7、 R8、 R1R\ aおよび- ---はそれぞれ前記と同義 である）
工程 1 .
化合物 （la) は、 化合物 （I) において R4がカルボキシである化合物 （lb) ま たは と R4が一緒になつて- 0(C=0)-を表し R3が水素である化合物 （Ic) を、 不活 性溶媒中、 適当な塩基の存在下、 R16aX (式中、 Rlf!aは前記と同義であり、 Xは塩素 、 臭素またはヨウ素を表す） で表されるハロゲン化物と反応させることによつ て製造できる。
不活性溶媒としてはテトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル類、 ジメ チルホルムアミ ド、 ジクロロメタン等が挙げられ、 塩基としては炭酸ナトリウ ム、 炭酸水素ナトリゥム、 炭酸力リゥム、 水酸化ナ卜リゥム、 水酸化力リゥム、 水素化ナトリウム、 カリウム tert-ブトキシド、 ジイソプロビルェチルァミン、 1,4-ジァザビシクロ [2，2，2]オクタン、 1，8-ジァザビシクロ [5，4, 0]- 7-ゥンデセ ン等が化合物 （lb) または化合物 （Ic) に対して 1〜30当量用いられる。
R16aX (式中、 R16aおよび Xはそれぞれ前記と同義である） で表されるハロゲン化 物は、 化合物 （lb) または化合物 （Ic) に対して 1〜30当量用いられ、 必要によ りヨウ化ナトリゥム、 あるいはヨウ化力リウムを 1〜30当量添加する場合もある c 反応は 0°Cから用いる溶媒の沸点、 好ましくは 20~30°Cで、 1〜48時間で終了す る。
化合物 （la) は以下の方法によっても得ることができる。 すなわち、 化合物' (lb) または化合物（Ic)を不活性溶媒中、縮合剤の存在下、 1〜100当量の H0Rlfia (式中、 R16aは前記と同義である） で表される化合物と反応させることによって 製造できる。
不活性溶媒は上記の場合と同様であり、 縮合剤はカルボン酸とアルコールの 縮合に利用可能なものであれば特に限定されないが、 例えば 1- (3-ジメチルァ ミノプロピル） -3-ェチルカルポジイミ ド塩酸塩、 ジシクロへキシルカルボジィ ミ ド、 2-クロ口-: I-メチルビリジニゥムョ一ジド、 カルボニルジイミダゾール、 ェチルクロ口ホルメート等が挙げられる。 必要に応じて、 1〜10当量の 4-ジメチ ルァミノピリジン、 ジイソプロピルェチルァミン、 トリェチルァミン、 ピリジ ン等の塩基を添加することにより反応を促進することができる。 反応は 0°Cから 用いる溶媒の沸点、 好ましくは 20〜30°Cで、 通常 0.5〜^時間で終了する。
上記の製造法において、 化合物 ( Ic) を原料として用いた場合には、 化合物 ( la) において R2および R3が一緒になつて結合を形成する化合物が得られる。 製造法 2
化合物 ( I ) において、 R4が C0N R18 (式中、 R17および R18はそれぞれ前記と同 義である） である化合物 （Id) または R2と R4が一緒になつて- NR14(C=0)- (式中、 R14は前記と同義である） である化合物 （Ie) は、 次の反応工程により製造する ことができる。
Figure imgf000013_0001
(式中、 R\ R R:!ヽ l\ R6、 R7、 R8、 R14、 R17、 R18、 aおよび- -—はそれぞれ前記 と同義である）
工程 2
化合物 （Id) または化合物 （le) は、 化合物 （I) において R4がカルボキシで ある化合物 （lb) を不活性溶媒中、 適当な縮合剤の存在下、 1〜： 10当量の HNR17R18 (式中、 R17および R18はそれぞれ前記と同義である） で表されるァミンまたは ¾NR14 (式中、 R14は前記と同義である） で表されるァミンと反応させることに よって製造できる。 不活性溶媒としては製造法 1に記載した不活性溶媒と同様のものが挙げられ、 用いる縮合剤は、 カルボン酸とァミンの縮合に利用可能なものであれば特に限 定されないが、 例えば卜 （3-ジメチルァミノプロピル） -3-ェチルカルポジイミ ド塩酸塩、 ジシクロへキシルカルポジイミ ド、 2-クロ口- 1-メチルピリジニゥム ョ一ジド、 カルボニルジイミダゾール、 ェチルクロ口ホルメート等が挙げられ る。 必要に応じて、 1〜10当量の 4-ジメチルアミノビリジン、 ジイソプロピルェ チルァミン、 トリェチルァミン、 ピリジン等の塩基を添加することにより反応 を促進することができる。 反応は 0°Cから用いる溶媒の沸点、 好ましくは 20〜 30°Cで、 通常 0.5〜72時間で終了する。
化合物 ( lb)の代わりに、 化合物 ( I) において R2と R4が一緒になつて- 0(C=0) - を表し R3が水素を表す化合物 （Ic) を原料として用い、 不活性溶媒中、 適当な縮 合剤の存在下、 1〜10当量の HNR17R18 (式中、 R17および R18はそれぞれ前記と同義で ある） で表されるァミンまたは H2NR14 (式中、 R14は前記と同義である） で表され るァミンと反応させることによって化合物 （Id) または化合物 （Ie) を製造す ることもできる。
不活性溶媒としては、 製造法 1に記載した不活性溶媒と同様のものが挙げら れ、 適当な縮合剤としては化合物 （lb) から化合物 （Id) または化合物 （Ie) を製造する際と同様のものが挙げられる。 化合物 （lb) から化合物 （Id) また は化合物 （Ie) を製造した際と同様に、 必要に応じて、 1〜10当量の 4-ジメチル アミノビリジン、 ジイソプロピルェチルァミン、 トリェチルァミン、 ピリジン 等の塩基を添加することにより反応を促進することもできる。 また反応温度お よび反応時間は、 化合物 （lb) から化合物 （Id) または化合物 （Ie) を製造す る場合と同様である。
原料として、 化合物 （Ic) を用いた場合には、 化合物 ( Id) においては R2およ び R3がー緒になつて結合を形成する化合物が得られる。 製造法 3
化合物 （I) において、 —--が単結合を表し R5と R6が一緒になつて結合を表す 化合物 （Ifa) 、 および ----が二重結合を表し R5と R6がそれぞれ一緒になつて結 合を表す化合物 （Ifb) は、 次の反応工程により製造することができる <
Figure imgf000015_0001
(Ifb)
(式中、 R R2、 R\ R4、 R7、 R8、 R19および aはそれぞれ前記と同義である） 工程 3
化合物 （Ifa) および化合物 （Ifb) は、 化合物 （I) においてニニが単結合を 表し R5が水素であり R6が OR19 (式中、 R19は前記と同義である） である化合物 （Ig) を不活性溶媒中、 適当な酸触媒で処理することにより得ることができる。
不活性溶媒としてはトルエン、 へキサン等の炭化水素類、 テトラヒドロフラ ン、 ジォキサン等のェ一テル類、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等が挙げられ、 適当な酸触媒としては、 P-トルエンスルホン酸、 P-トルエンスルホン酸ピリジ 二ゥム、 塩化水素、 臭化水素、 酢酸、 トリフルォロ酢酸等のプロトン酸または 塩化アルミニウム、 三フッ化ホウ素エーテル錯体、 四塩化チタン等のルイス酸 が、 0.1〜10当量用いられる。 反応は 0°Cから用いる溶媒の沸点で、 通常 0.1〜10 時間で終了する。 製造法 4
化合物 （I) において R3が塩素、 臭素またはヨウ素を表す化合物 （Ih) は、 次 の反応工程により製造することができる。
Figure imgf000016_0001
(li) (Ih)
(式中、 R R2、 R\ R5、 R6、 R7、 R8、 aおよび--一はそれそれ前記と同義であり、 Yは塩素、 臭素またはヨウ素を表す）
工程 4
化合物 （Ih) は、 化合物 （I) において R3が水素である化合物 （I i) をテトラ ヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジクロロメタン等の不活 性溶媒中、 1〜10当量の N-クロロコハク酸イミ ド、 N -プロモコハク酸イミ ド、 N- ョ一ドコハク酸イミ ド等と反応させることにより得ることができる。 反応は 0°C から用いる溶媒の沸点、 好ましくは 20〜80°Cで、 通常 0.5〜10時間で終了する。 製造法 5
化合物 （I) において R2と R3が一緒になつて結合を表す化合物 （Ij) は、 次の 反応工程により製造することができる。
Figure imgf000016_0002
(lha)
(式中、 R'、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 aおよび--一はそれぞれ前記と同義であり、 Ya は臭素またはヨウ素を表す）
工程 5
化合物 （Ij) は、 化合物 （I) において R2が水素を表し Yaが臭素またはヨウ素 を表す化合物 （lha) を、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメチルホルムァ
1.4 ミ ド、 ジクロロメタン等の不活性溶媒中、 1〜10当量のカリウム tert-ブトキシ ド、 ジイソプロピルェチルァミン、 4-ジメチルアミノビリジン、 1,4-ジァザビ シクロ [2, 2，2]オクタン、 1，8-ジァザビシクロ [5，4, 0]-7-ゥンデセン等の塩基で 処理することにより得ることができる。 反応は一 20°Cから用いる溶媒の沸点、 好ましくは 0〜30°Cで、 通常 0.5〜10時間で終了する。 製造法 6
化合物 （I) において R1が NR¾1(1 (式中、 R9および はそれぞれ前記と同義であ る） または SR12 (式中、 R12は前記と同義である） である化合物 （Ika) は、 次の 反応工程により製造することができる。
Figure imgf000017_0001
(Ija) (Ika)
{式中、 R4、 R5、 R6, R7、 R8、 aおよび -一-はそれぞれ前記と同義であり、 Rlaは NR9R10 (式中、 R9および R1Qはそれぞれ前記と同義である） または SR12 (式中、 R12 は前記と同義である） を表す }
工程 6
化合物 ( Ika) は、 化合物（I )において R2と R3が一緒になつて結合を表し R1が水 素を表す化合物（Ija) を不活性溶媒中、 必要により塩基の存在下、 1〜10当量の HNR9R10 (式中、 R9および R1Qはそれぞれ前記と同義である）で表されるァミンまた は HSR12 (式中、 R12は前記と同義である） で表されるチオールと反応させること により得ることができる。
不活性溶媒としてはジメチルスルホキシド、 ジメチルホルムアミ ド、 テトラ ヒドロフラン、 ジォキサン等の有機溶媒、 あるいは p H6〜； 10、 好ましくは？〜 8 のリン酸緩衝液等が単独もしくは混合して用いられる。 塩基としては 1〜10当量 のビリジン、 4-ジメチルァミノピリジン、 トリェチルァミン、 ジイソプロピル ェチルァミン等の三級ァミンが好ましく用いられる。 反応は o°cから用いる溶媒 の沸点、 好ましくは 20〜30°Cで、 通常 0.1〜10時間で終了する。 製造法 7
化合物 （I) において aが酸素原子である化合物 （Im) は、 次の反応工程によ り製造することができる。
Figure imgf000018_0001
(in) (Im)
(式中、 R1 R2、 R3、 R\ R5、 R6 R7s R8および- ---はそれぞれ前記と同義である) 工程 7
化合物 （Im) は、 化合物 （I) において aが単結合を表す化合物 （In) を不活 性溶媒中、 1〜10当量の酸化剤で処理することにより得ることができる。
不活性溶媒としてはジクロロメタン、 クロ口ホルム、 メタノール、 エタノー ル等が単独もしくは混合して用いられ、 酸化剤としては例えば m—クロ口過安 息香酸、 ジメチルジォキシラン等が好適に用いられる。 反応は 0°Cから用いる溶 媒の沸点、 好ましくは 20〜30°Cで、 通常 0.5〜24時間で終了する。 製造法 8 .
化合物 (I) において R3および/または R6が 0R15a (式中、 R15aは置換もしくは非 置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アルケニル、 置換もしくは非 置換の低級アルキニルまたは置換もしくは非置換のァラルキルを表す） である 化合物 （Ip) は、 次の反応工程により製造することができる。
Figure imgf000019_0001
(iq) (IP)
{式中、 II1、 R2、 R4、 R5、 R aおよび一--はそれぞれ前記と同義である。 R3a または R6aの少なくとも一方は 0R15a (式中、 R15aは前記と同義である） を表し [R3a が 0R15a (式中、 R15aは前記と同義である） ではない場合には、 R3aは R3の定義から 0R15a (式中、 R15aは前記と同義である） を除いた基を表す。 R6aが 0R15a (式中、 R15a は前記と同義である） ではない場合には、 R6aは R6の定義から 0R15a (式中、 R15aは 前記と同義である） を除いた基を表す] 、 R3bまたは R6bの少なくとも一方はヒド 口キシを表す [R3bがヒドロキシではない場合は、 R3bは R3の定義からヒドロキシ を除いた基を表す。 R6bがヒドロキシではない場合は、 R6bは RGの定義からヒドロ キシを除いた基を表す] }
工程 8
化合物 （Ip) は、 化合物 （I ) において R3および/または R6がヒドロキシであ る化合物 （Iq) を不活性溶媒中、 塩基の存在下、 R15aX (式中、 R15aおよび Xは前記 と同義である） で表されるハロゲン化物と反応させることによって製造できる。 不活性溶^;としてはテトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル類、 ジメ チルホルムアミ ド、 ジクロロメタン等が挙げられ、 塩基としては水素化ナトリ ゥム、 カリウム tert-ブトキシド、 イソプロピルェチルァミン、 リチウムジイソ プロピルアミ ド等が原料化合物 （Iq) に対して 1〜5当量用いられる。
R15aX (式中、 Rl5aおよび Xは前記と同義である） で表されるハロゲン化物は原料 化合物 （Iq) に対して 1〜10当量用いられ、 必要によりヨウ化ナトリウム、 ある いはヨウ化力リゥムを 1〜10当量添加する場合もある。 反応は— 78°Cから用いる 溶媒の沸点、 好ましくは 0〜30°Cで、 1〜48時間で終了する。 製造法 9 化合物 ( I) において R3および/または R6が OR151' (式中、 R15bは置換もしくは非 置換の低級アルカノィルを表す） である化合物 （Ir) は、 次の反応工程により 製造することができる。
Figure imgf000020_0001
{式中、 II1、 R2、 R3b、 R4 S R6b、 R7、 R8、 aおよび一一はそれぞれ前記と同義 である。 R' または RB':の少なくとも一方は 0R15b (式中、 R15bは前記と同義である） を表す [R3eが 0R15b (式中、 R151'は前記と同義である） ではない場合には、 R3eは R3 の定義から 0R15b (式中、 R15bは前記と同義である） を除いた基を表す。 R6eが 0R15b
(式中、 R15bは前記と同義である) ではない場合には、 は R6の定義から 0R15I) ( 式中、 R15bは前記と同義である） を除いた基を表す] }
工程 9
化合物 （Ir) は、 化合物 （I) において および/または がヒドロキシであ る化合物 （Iq) を不活性溶媒中、 必要により塩基の存在下、 1〜： 10当量の R15b0H (式中、 R15bは前記と同義である） で表されるカルボン酸の反応性誘導体と反応 させることにより得ることができる。
不活性溶媒としてはジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ジメチルホルムアミ ド 等が挙げられ、 カルボン酸の反応性誘導体としては、 酸ハロゲン化物、 酸無水 物、 混合酸無水物等が挙げられる。 塩基としてはピリジン、 4-ジメチルァミノ ピリジン、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン等の三級ァミンが 好ましく用いられ、 これらは溶媒を兼ねて用いられることもある。 反応は 0°Cか ら用いる溶媒の沸点、 好ましくは 20〜30°Cで、 1〜48時間で終了する。 製造法 1 0
化合物（ I )において R1が水素を表し R2と R3がー緒になって- 0-を表し、 R4が C00R16 (式中、 R16は前記と同義である) または C0NR17R18 (式中、 R17および R18はそれぞ れ前記と同義である） を表す化合物 （Is) は、 次の反応工程により製造するこ とができる。
Figure imgf000021_0001
(it) (Is)
{式中、 R5、 R6、 R7、 R8、 aおよび----はそれぞれ前記と同義であり、 I は臭素 またはヨウ素を表し、 R4aは C00R16 (式中、 R16は前記と同義である）または C0NR"R18
(式中、 R17および R18はそれぞれ前記と同義である） を表す }
工程 1 0
化合物 （Is) は、 化合物 （I ) において R1が水素であり R3が臭素またはヨウ素 であり、 R2と R4がー緒になって- 0(C=0)-を表す化合物 （It) を不活性溶媒中、 必 要により塩基の存在下、 1当量〜溶媒量の、 好ましくは 10当量以上の H0R16 (式中 、 R16は前記と同義である） で表される水もしくはアルコールまたは HNR17R18 (式 中、 R17および R18はそれぞれ前記と同義である） で表されるァミンと反応させる ことにより得ることができる。
不活性溶媒としてはジクロロメタン、 ジメチルホルムアミ ド、 テトラヒドロ フラン等が挙げられ、 アルコールとしてはメタノール、 エタノール、 ァリルァ ルコール等の低級アルコール類が挙げられ、 アルコールは溶媒を兼ねて用いら れることもある。 塩基としては炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナト リウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 トリェチルァミン、 ジイソプロ ビルェチルァミン、 ジメチルァミノピリジン等が 1〜10当量用いられる。 ァミン としては、 任意の一級ァミンまたは二級ァミンが用いられ、 例えばジメチルァ ミン、 ジェチルァミン等のジアルキルァミン、 モルホリン、 ピぺリジン、 ピぺ ラジン等の環状アミン等が挙げられる。 反応は一 20°Cから用いる溶媒の沸点、 好ましくは 0~30°Cで、 1〜48時間で終了する。 製造法 1 1
化合物 ( I) において R1が 0R13a (式中、 R13aは置換もしくは非置換の低級アルキ ル、 置換もしくは非置換の低級アルケニルまたは置換もしくは非置換の低級ァ ルキニルを表す） を表す化合物 （Ikb) は、 次の反応工程により製造することが できる。
Figure imgf000022_0001
(Ija) (Ikb)
(式中、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R13\ aおよび- ---はそれぞれ前記と同義である） 工程 1 1
化合物 （Ikb) は、 化合物 （I) において R1が水素であり R2と R3がー緖になって 結合を表す化合物 （Ija) を、 不活性溶媒中、 酸触媒の存在下、 1当量〜溶媒量 の H0R13a (式中、 R13aは前記と同義である） で表される低級アルコールと反応させ ることによって得ることができる。
不活性溶媒としてはジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ジメチルホルムアミ ド、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 トルエン等が挙げられ、 酸触媒としてはト リフルォロ酢酸、 P-トルエンスルホン酸等が 0.01〜10当量用いられる。 反応は 0 °Cから用いる溶媒の沸点、 好ましくは 0〜30°Cで、 1〜72時間で終了する。
R6が OR19 (式中、 R19は前記と同義である） である化合物 （Ija) を原料として 用いた場合には、 化合物 ( Ikb) において R6が 0R13a (式中、 R13aは前記と同義であ る） である化合物が得られることがある。 製造法 1 2 化合物 ( I) において R2と R3がー-緒になって- CH=N- NH-を表す化合物 ( Iu) また は R1がメチルで と R3が一緒になつて結合を表す化合物 （Iv) は、 次の反応工程 により製造することができる。
Figure imgf000023_0001
(工程 1 2 )
または または
Figure imgf000023_0002
(式中、 R4、 R5、 R6、 R7、 R aおよび ----はそれそれ前記と同義である) 工程 1 2
化合物 （Iu) または化合物 （Iv) は、 化合物 （I) において R1が水素であり R2 と R3が一緒になつて結合を表す化合物 （Ija) または化合物 （I) において R2と R4 が一緒になつて- 0(C=0)_を形成し R1が水素を表し R3が水素を表す化合物 （Iw) を 不活性溶媒中、 1当量〜過剰量のジァゾメタンで処理することにより得ることが できる。
不活性溶媒としてはエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のェ一テ ル類、 メタノール、 エタノール等のアルコール類が単独もしくは混合して用い られる。 反応は— 20°Cから用いる溶媒の沸点、 好ましくは 0〜20°Cで、 0.1〜1時 間で終了する。 以上に記載した方法および有機合成化学で常用される方法を適宜組み合わせ て反応を実施することにより、 所望の位置に所望の官能基を有する化合物 （I ) を得ることができる。
上記各製造法における目的化合物は、 有機合成化学で常用される精製法、 例 えば、 濾過、 抽出、 洗浄、 乾燥、 濃縮、 再結晶、 各種クロマトグラフィー等に 付して単離精製することができる。
化合物 （I ) の塩を取得したいとき、 化合物 （I ) が塩の形で得られる場合に はそのまま精製すればよく、 また遊離の形で得られる場合には、 通常の方法に より、 すなわち化合物 （I ) を適当な溶媒に溶解または懸濁し、 所望の酸または 金属または塩基を添加し塩を形成させ単離精製すればよい。
また、 化合物 （I) およびその薬理学的に許容される塩は、 水または各種溶媒 との付加物の形で存在することもあるが、 これら付加物も本発明に包含される。 化合物 （I ) またはその薬理学的に許容される塩は、 その薬理作用およびその 投与目的に応じ、 そのままあるいは各種の製薬形態で使用することができる。 本発明の製薬組成物は、 活性成分として有効な量の化合物 （I ) またはその薬理 学的に許容される塩を薬理学的に許容される担体と均一に混合して製造できる。 この担体は投与に対して望ましい製剤の形態に応じて、 広い範囲の形態をとる ことができる。 これらの製薬組成物は、 経口的または注射等の非経口的投与に 対して適する単位服用形態にあることが望ましい。
錠剤の調製にあたっては、 例えば乳糖、 グルコース、 ショ糖、 マンニット、 メチルセルロース等の賦形剤、 デンプン、 アルギン酸ナトリウム、 カルボキシ メチルセルロースカルシウム、 結晶セルロース等の崩壊剤、 ステアリン酸マグ ネシゥム、 タルク等の滑沢剤、 ゼラチン、 ポリビニルアルコール、 ポリビニル ピロリ ドン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 メチルセルロース等の結合剤、 ショ糖脂肪酸エステル、 ソルビット脂肪酸エステル等の界面活性剤等を常法に 従って用いればよい。 錠剤 1個あたり 1〜300 m の活性成分を含有する錠剤が好 適である。
顆粒剤の調製にあたっては、 例えば乳糖、 ショ糖等の賦形剤、 澱粉等の崩壊 剤、 ゼラチン等の結合剤等を常法により用いればよい。 粉剤の調製にあたって は、 例えば乳糖、 マンニット等の賦形剤等を常法に従って用いればよい。 カブ セル剤の調製にあたっては、 例えばゼラチン、 水、 ショ糖、 アラビアゴム、 ソ ルビット、 グリセリン、 結晶セルロース、 ステアリン酸マグネシウム、 タルク 等を常法により用いればよい。 カプセル 1個あたり 1〜300 mgの活性成分を含有 するカプセル剤が好適である。
注射剤の調製にあたっては、 水、 生理食塩水、 植物油 （例えばォリーブ油、 落花生油等） 、 ォレイン酸ェチル、 プロピレングリコール等の溶剤、 安息香酸 ナトリウム、 サリチル酸ナトリウム、 ウレタン等の可溶化剤、 食塩、 グルコ一 ス等の等張化剤、 フヱノール、 クレゾール、 p—ヒドロキシ安息香酸エステル、 クロ口ブ夕ノール等の保存剤、 ァスコルビン酸、 ピロ亜硫酸ナトリゥム等の抗 酸化剤等を常法により用いればよい。
化合物 （I) またはその薬理学的に許容される塩は、 経口的方法または注射剤 等の非経口的方法で投与可能である。 その有効用量および投与回数は投与形態、 患者の年齢、 体重、 症状等により異なるが、 通常一日当たり、 0.01〜20mg/kg を 1〜 4回投与するのが好ましい。
以下、 第 1表 （ 1 ) 〜第 1表 （9 ) に本発明によって得られる化合物 （I ) の 具体例を示すが、 本発明の範囲はこれらの化合物に限定されることはない。
第. 1 表 （ 1 ) 化合物番号 構造
Figure imgf000026_0001
第 1 表 （2) 化合物番号 構造
Figure imgf000027_0001
第 1 表 （3) 化合物番号 構造
Figure imgf000028_0001
第 1 表 （4) 化合物番号 構造
Figure imgf000029_0001
第 1 表 （5) 化合物番号 構造
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000030_0002
Figure imgf000030_0003
第 1 表 （6) 化合物番号 構造
Figure imgf000031_0001
第 1 表 （7) 化合物番号 構造
Figure imgf000032_0001
第 1 表 （8) 化合物番号 構造
Figure imgf000033_0001
第 1 表 （9 ) 化合物番号 構造
Figure imgf000034_0001
次に、 代表的な化合物 （I) の生物活性について試験例で説明する。
試験例 1 抗菌活性：
化合物 （I) の各種細菌に対する抗菌活性 [最小生育阻止濃度 （MIC : mg/ml) ] を第 2表に示す。 抗菌活性はパクトトリプトン （Difco社製） 3g/L、 肉エキス 3g/L、 酵母エキス lg/L、 グルコース lg/Lおよび寒天 16g/Lの組成からなる培地 （ PH7) を用いて寒天希釈法により測定した。
第 2 表 化合物番号 EH1) SA2) B S3) 丄 U.o l.U 0.52
D 0 Q · ϋ o . D 丄 · 0
7 5.0 10 1.3
8 1.5 12 0.38
32 13 53 13
36 48 95 48
38 8.1 33 16
1)ェンテロコヅカス · ヒラエ
(Enterococcus hirae) AT CC 10541
2)ス夕フイロコヅカス ' ァウレウス
(Staphylococcus aureus) AT C C 6538 P
3)バチルス · ズプチリス
(Bacillus subtilis) AT CC 10707
試験例 2 ： ヒト腎癌細胞株 ACHNに対する増殖阻害作用：
96穴マイクロタイ夕一プレートの各ゥエルに、 10%牛胎児血清および 2 mmol/L グルタミンを含む RPMI (Ros ell Park Memorial Institute) 培地で 3xl04個/ mlに調製したヒト腎癌細胞株 ACHN細胞を 50〃Lずつ分注し、 炭酸ガスインキュべ 一夕一内で 24時間、 37°Cで培養した。 上記培地により段階的に希釈した試験化 合物を各ゥエルに 50〃Lずつ加え、 炭酸ガスインキュベーター内で 37 °C、 72時 間培養した。培養上清を除去後、各ゥエルを 0.1 mlのリン酸緩衝生理食塩水（PBS) で 2度洗浄し、 改めて各ゥエルに 0.1 mlの上記培地を添加した。 各ゥエルの細 胞数の測定には、 cell proliferation kit II· (Boehringer Mannheim社） を 用いた。 発色反応試薬を添加後炭酸ガスインキュベーター内で 3時間、 37°Cで 保温した後、 マイクロプレートリーダーにより 490 nmおよび 655 nmでの吸光度 を測定し、 各ゥエルごとの 490 nmでの吸光度から 655 nmでの吸光度を減じた値 (差吸光度） を算出した。 無処理細胞と既知濃度の試験化合物で処理した細胞 から得られた差吸光度を比較することにより、.細胞の増殖を 50% 阻害する試験 化合物の濃度を算出し、 それを IC5。とした。 結果を第 3表に示す。 第 3 表 化合物番号 I C50 ( M)
1 4.4
6 5.6 8 2.7
1 2 5.7 1 6 64
第 2表および第 3表によれば、 化合物 (I) は優れた抗腫瘍活性を有し、 悪性 腫瘍の治療剤として有用である。 また抗菌剤としても有用である。 発明を実施するための最良の形態
以下に実施例を示す。 下記実施例中の各化合物の物理化学デ一夕は、 以下の 機器類によって測定した。
Ή NMR: Bruker D X 500 (500 MHz)
JEOL Alpha 400 (400 MHz)
JEOL Lambda 300 (300 MHz)
FAB S: JEOL JMS-HX110 以下の実施例においては、 下式 （Xa) で表される UCS1025Aおよび下式 （Xb) で表される UCS1025Bを原料として用いた。
Figure imgf000037_0001
(Xb) 実施例 1 (化合物 1)
UCS1025A (100 mg, 0.280 mmol) をジメチルホルムアミ ド （6 mL) に溶解し、 炭酸ナトリウム （30 mg, 0.28 mmol) およびョ一ドメタン （0.52 mL， 8.4 mmol) を加え、 室温で 18時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減 圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （2:1へキサン/酢酸ェ チル） にて精製し、 化合物 1 (39 mg, 37%) を得た。
!H腿 (500 MHz, CDC13) 50.79 (d， J = 7.1 Hz, 3H), 0.85 (m， 1H)， 1.10 (m5 1H), 1.2-1.9 (m， 8H)， 2.5-2.6 (m, 2H), 2.71 (ddt, J = 6.8, 13.2， 9.0 Hz, 1H), 3.18 (d， J = 6.8 Hz, 1H)， 3.35 (ddd, J = 11.0, 9.0, 2.9 Hz, 1H), 3.52 (dd， J = 11.3， 5.7 Hz, 1H), 3.59 (s， 3H)， 3.79 (dt, J = 11.0, 9.0 Hz, 1H)， 5.39 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.53 (ddd, J = 9.8， 4.6, 2.5 Hz, 1H)， 7.48 (s, 1H)
FAB S m/z 374 ( +H)+ C21H27N05 = 373 実施例 2 (化合物 2)
UCS1025A (20 mg, 0.056 mmol) をジメチルホルムアミ ド （2 mL) に溶解し、 炭酸ナトリゥム （6.0 mg, 0.056 mmol) およびベンジルブ口ミ ド （0.020 mL, 0. 17 mmol) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （1:1へキサン /酢酸ェチル） にて精製し、 化合物 2 (17 mg, 68%) を得た。
Ή NMR (300 MHz, CDC13) 60.78 (d， J = 7.2 Hz, 3H), 1.0-1.9 (m, 10H), 2. 5-2.8 (m, 4H), 3.28 (dd， J = 7,1, .1 Hz, 1H)， 3.35 (m, 1H)， 3.54 (dd, J 二 11.2， 5.7 Hz, 1H)， 3.80 (dt5 J = 11.2, 8.6 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 12.1 Hz, 1H)， 5.00 (d， J二 12.3 Hz, 1H), 5.39 (br d， J = 9.9 Hz, 1H), 5.53 (ddd， J = 9.7, 4.4, 2.6 Hz, 1H), 7.3-7.4 (m, 5H)， 7.49 (s， 1H)
FABMS m/z 450 (M+H)+ C27H;ilN05 = 449 実施例 3 (化合物 3, 45)
UCS1025A (200 mg, 0.557腿 ol) をジメチルホルムアミ ド （10 mL) に溶解し、 2 -クロ口-卜メチルピリジニゥムョージド （711 mg, 2.79 誦 ol) を加え室温で 35分間攪拌した。 アンモニアのメタノール溶液 （約 6.8 , 0.82 mL, 5.6 mmol) を加え、 室温で 25分間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留 去し、 酢酸ェチルから再結晶することにより、 化合物 3 (85 mg, 43¾) を得た。 母液を濃縮し、 分取薄層クロマトグラフィー （9:1クロ口ホルム/メタノール） にて精製することにより、 化合物 3 (12 mg, 6¾) および化合物 45 (39 mg, 20¾) を得た。 ·
化合物 3：
JH NMR (300 MHz, CDC13) 50.66 (d, J = 7.2 Hz, 3H)， 0.7-1.5 (m, 5H), 1.6-1.9 (m, 5H), 2.23 (m, 1H), 2.4-2.5 (m， 2H), 2.93 (d， J = 5.9 Hz, 1H), 3.12 (m, 1H)， 3.4-3.6 (m， 2H)， 5.37 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.54 (ddd, J = 9.7, 4.2, 2.4 Hz, 1H), 6.54 (s， 1H), 6.96 (br s， 1H), 7.52 (br s， 1H), 7. 59 (s， 1H) FABMS m/z 359 (M+H)+ C20H26N204 = 358
化合物 45 ：
!H NMR (300 MHz, CDC13) (50.78 (d， J = 7.0 Hz, 3H), 0.8-1.8 (m, 10H)， 2. 4-2.7 (m, 2H)， 2.92 (m, 1H)， 3.05 (dd, J = 9.2， 2.4 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 11.2, 5.5 Hz, 1H)， 3.33 (ddd, J = 11.9, 9.7, 5.5 Hz, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.82 (s， 1H)， 4.04 (s, 1H), 4.82 (s, 1H)， 5.40 (d， J = 9.9 Hz, 1H), 5.59 (ddd, J = 9.9， 4.8, 2.4 Hz, 1H), 6.61 (br s, 1H)
FABMS m/z 359 (M+H)+ C20H26N204 = 358 実施例 4 (化合物 4)
UCS1025A (20 mg, 0.056 腿 ol) をジクロロメタン （5 mL) に溶解し、 2-クロ ロ-卜メチルピリジニゥムョ一ジド （42 mg， 0.17 誦 ol) 、 プロピルアミン (0.014 mL, 0.17醒 ol) を加え、 室温で 45分間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （酢酸ェチル） にて精製し、 化合物 4 (10 mg, 45%) を得た。
Ή NMR (300 MHz, CDC13) (50.78 (d， J = 7.2 Hz, 3H), 0.88 (t， J = 7.4 Hz, 3H)， 1.0-1.9 (m, 12H)， 2.3-2.7 (m, 3H), 2.94 (dd， J = 7.0, 2.6 Hz, 1H), 3.0-3.3 (m, 3H)， 3.32 (m， 1H), 3.56 (dd, J = 11.0, 5.1 Hz, 1H), 3.89 (dt, J = 11.2， 8.1 Hz, 1H), 5.38 (br d， J : 9.7 Hz, 1H), 5.53 (ddd, J = 9. 9， 4.4, 2.5 Hz, 1H)， 5.86 (br s， 1H), 7.46 (s, 1H)
FABMS m/z 401 (M+H)+ C23 2N204 = 400 実施例 5 (化合物 5)
UCS1025A (20 mg, 0.056 腿 ol) をジクロロメタン （5 mL) に溶解し、 2-クロ 口-卜メチルピリジニゥムョ一ジド （71 mg， 0.28誦 ol) 、 ジメチルァミン （2 M テトラヒドロフラン溶液， 0.14 mL， 0.28 腿 ol) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣を分取薄層クロマト グラフィー （酢酸ェチル） にて精製し、 化合物 5 (5.2 mg, 24%) を得た。
Ή NMR (300 MHz, CDC13) 6 .7S (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.0-2.0 (m, 10H), 2. 4-2.7 (m, 3H)， 2.85 (s, 3H)， 3.16 (s, 3H)， 3.30 (m, 1H)， 3.44 (dd, J = 11.2, 5.7 Hz, 1H)， 3.5-3.6 (m, 2H)， 3.89 (m, 1H)， 5.38 (d， J = 9.7 Hz, 1H), 5.51 (m， 1H)， 7.30 (s， 1H)
FABMS m/z 387 (M+H)+ C22H30N204 = 386 実施例 6 (化合物 6) UCS1025A (120 mg, 0.334腿 ol) をジクロロメタン （20 mL) に溶解し、 2-ク 口口-卜メチルピリジニゥムョ一ジド （426 mg, 1.67 mmol) を加え、 室温で 20 分間攪拌した。 その後ジェチルァミン （0.173 mL， 1.67 mmol) を加え、 室温で 20分間攪拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （2:3へキサン/酢酸ェチル） にて精製し、 化合物 6 (100 mg, 70%) を得た。
Ή NMR (400 MHz, CDC1,) 50.77 (d， J = 7.3 Hz, 3H)， 0.80 (m, 1H)， 0.99 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.16 (m, 1H), 1.22 (t， J = 7.1 Hz, 3H)， 1.31 (m, 2H), 1.50 (m; 1H), 1.6-1.9 (m, 5H), 2.4-2.7 (m, 3H)， 2.62 (s, 1H)， 2.98 (m, 1H), 3.2-3.4 (m， 2H), 3.40 (dd， J = 7.1, 2.7 Hz, 1H), 3.57 (m， 2H)， 3.65 (dd, J = 11.2,
5.6 Hz, 1H)， 3.94 (dt， J = 10.5, 8.1 Hz, 1H), 5.38 (br d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.52 (ddd, J = 9.8, 4.6， 2.7 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H)
FABMS m/z 415 (M+H)+ C24H34N204 = 414 実施例 7 (化合物 7)
UCS1025A (20 mg, 0.056 mmol) をジクロロメタン （4 mL) に溶解し、 2-クロ 口-卜メチルピリジニゥムョージド （71 mg, 0.28誦 ol)、 ジプロピルアミン (0.038 mL, 0.28 mmol) を加え、 室温で 35分間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣を分取薄層クロマトグラフィー （7:1クロ口 ホルム/ァセトニトリル） にて精製し、 化合物 7 (16 mg, 65¾) を得た。
¾ NMR (400 MHz, CDC13) (50.77 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.81 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.0-1.9 (m, 14H), 2.4-3.0 (m, 4H), 3.1-
3.7 (m, 6H), 3.93 (m, 1H), 5.37 (d， J = 9.5 Hz, 1H), 5.53 (ddd, J = 9.5， 4.4， 2.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H)
FABMS m/z 443 (M+H)+ C26H38N204 = 442 実施例 8 (化合物 8) UCS1025A (20 mg, 0.056 mmol) をジクロロメタン （4 mL) に溶解し、 2-クロ 口-卜メチルピリジニゥムョ一ジド （71 mg, 0.28 mmol) 、 ジブチルァミン (0.047 mL, 0.28 mmol) を加え、 室温で 15分間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣を分取薄層クロマトグラフィー （7:1クロ口 ホルム/ァセトニトリル） にて精製し、 化合物 8 (16 mg, 61%) を得た。
Ή NMR (400 MHz, CDC13) d0.76 (d， J = 7.2 Hz, 3H)， 0.88 (t， J = 7.3 Hz, 3H), 0.98 (t， J = 7.3 Hz, 3H)， 1.0-2.0 (m, 18H), 2.4-2.7 (m, 3H), 2.87 (m， 1H), 3.1-3.6 (m， 6H), 3.89 (m， 1H), 5.37 (d， J = 9.9 Hz, 1H)， 5.52 (m， 1H), 7.29 (s， 1H)
FABMS m/z 471 (M+H)+ C28H42N204 = 470 実施例 9 (化合物 9)
UCS1025A (20 mg, 0.056 mmol) をジクロロメタン （4 mL) に溶解し、 2-クロ. 口- 1-メチルピリジニゥムョ一ジド （71 mg, 0.28 mmol) 、 N-メチルブチルアミ ン （0.029 mL, 0.28 mmol) を加え、 室温で 4時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣を分取薄層クロマトグラフィー （7:1クロ口 ホルム/ァセトニ卜リル） にて精製し、 化合物 9 (7.6 mg, 33%) を得た。
Ή匿 (主回転異性体) (400 MHz, CDC13) 50.77 (d， J = 7.0 Hz, 3H), 0.82 (t, J二 7.3 Hz, 3H)， 1.0-1.9 (m, 12H), 2.4-2.7 (m， 3H), 3.0-4.0 (m, 6H)， 3.13 (s, 3H)， 5.37 (d， J = 9.7 Hz, 1H), 5.52 (ddd, J = 9.7， 4.6， 2.4 Hz, 1H)， 7.34 (s, 1H)
FABMS m/z 415 (M+H)+ C24H34N204 = 414 実施例 10 (化合物 10 )
UCS1025A (20 mg, 0.056 mmol) をジクロロメタン （4 mL) に溶解し、 2-クロ 口-卜メチルピリジニゥムョ一ジド （71 mg, 0.28 mmol) 、 N-メチルベンジルァ ミン （0.036 mL, 0.28 mmol) を加え、 室温で 19時間攪袢した。 反応液に水を加 え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣を分取薄層クロマトグラフィー （7:1ク ロロホルム/ァセトニトリル） にて精製し、 化合物 10 (7.0 mg, 27%) を得た。 Ή NMR (主回転異性体） (400 MHz, CDC13) (50.78 (d， J = 7.0 Hz, 3H), 1.0- 2.0 (m, 10H), 2.4-2.7 (m， 3H), 3.05 (s, 3H), 3.2-4.0 (m, 4H), 4.42 (d， J = 14.3 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 14.3 Hz, 1H)， 5.39 (d， J = 9.5 Hz, 1H)， 5.60 (m, 1H), 7.1-7.5 (m， 5H), 7.29 (s, 1H)
FABMS m/z 463 (M+H)+ C28H34N204 = 462 実施例 11 (化合物 11 )
UCS1025A (20 mg, 0.056 mmol) をジクロロメタン （4 mL) に溶解し、 2-クロ 口-卜メチルピリジニゥムョージド （71mg， 0.28腿 ol) 、ピペリジン （0.028mL， 0.28 mmol) を加え、 室温で 18時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶 媒を減圧留去し、 残渣を分取薄層クロマトグラフィー （1:2へキサン/酢酸ェチ ル） にて精製し、 化合物 11 (5.7 mg, 24%) を得た。
Ή NMR (300 MHz, CDC13) 50.77 (d， J = 7.2 Hz, 3H)， 1.0-2.0 (m, 16H)， 2. 4-2.7 (m, 3H), 3.2-3.7 (m， 8H)， 3.87 (m, 1H)， 5.37 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.52 (ddd, J = 9.7, 4.6， 2.6 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H)
FABMS m/z 427 (M+H)+ C25H34N204 = 426 実施例 12 (化合物 12 )
化合物 6 (17 mg, 0.041 mmol) をジメチルスルホキシド （3 mL) に溶解し、 カリウムリン酸緩衝液 （10 mM, pH = 7.0, 12 mL)およびエタンチオール （0.0060 mL, 0.082 mmol) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をへキサンでトリチュレーシヨンすることにより、 化 合物 12 (12 mg, 61%) を得た。
!H NMR (300 MHz, CDC13) 50.82 (d, J = 7.1 Hz, 3H)， 0.9-2.0 (m， 10H), 1. 18 (t， J = 7.1 Hz, 3H)， 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.26 (t， J = 7.4 Hz, 3H)， 2.18 (m, 1H)， 2.5-2.7 (m, 3H)， 3.17 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H)， 3.2-3.3 (m， 3H), 3.5-3.6 (m, 3H)， 3.59 (dd, J = 11.3, 5.8 Hz, 1H), 3.7-3.8 (m, 1H), 3.77 (d， J = 9.7 Hz, 1H), 4.09 (s, 1H)， 4.41 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.41 (d， J = 9.7 Hz, 1H)， 5.54 (ddd, J = 9.8， 4.6, 2.7 Hz, 1H)
FABMS m/z 477 (M+H)+ C26H40N204S = 476 実施例 13 (化合物 13)
化合物 6 (15 mg, 0.036誦 ol) をジメチルスルホキシド （1 mL) に溶解し、 カリウムリン酸緩衝液 （lOmM, pH = 7.0， 0.5mL)および 2-プロパンチオール （0. 0067 mL, 0.072翻 ol) を加え、 室温で 15分間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (2:3へキサン/酢酸ェチル） にて精製し、 化合物 13 (14 mg, 79%) を得た。 ¾ NMR (300 MHz, CDC13) (50.81 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.0-2.1 (m, 10H), 1. 18 (t， J = 7.2 Hz, 3H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.26 (t， J = 6.8 Hz, 3H), 1.32 (t， J二 6.6 Hz, 3H), 2.5-2.7 (m, 2H), 2.89 (m， 1H), 3.1-3.8 (m， 9H), 3.74 (d, J = 9.5 Hz, 1H)， 4.42 (s， 1H), 4.54 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 9.5 Hz, 1H)， 5.55 (ddd, J = 9.7, 4.5, 2.7 Hz, 1H)
FABMS m/z 491 (M+H)+ C27H42N204S = 490 実施例 14 (化合物 14 )
化合物 6 (15 mg, 0.036腿 ol) をジメチルスルホキシド （1 mL) に溶解し、 カリウムリン酸緩衝液 （lOmM, pH = 7.0, 0.5mL)およびチォフエノール （0.0074 mL, 0.072誦 ol) を加え、 室温で 35分間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣を分取薄層クロマトグラフィー （1:2へキサン /酢酸ェチル） にて精製し、 化合物 14 (12 mg, 64%) を得た。
lE NMR (300 MHz, CDC1J 50.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H)， 0.84 (d， J = 7.0 Hz, 3H), 1.0-2.2 (m， 10H), 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.5-3.4 (m， 9H)， 3.62 (dd， J = 11.2, 5.7 Hz, 1H)， 3.73 (m, 1H), 3.91 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.35 (s， 1H)， 4.83 (d， J = 9.9 Hz, 1H)， 5.42 (d， J = 9.9 Hz, 1H)， 5.56 (ddd, J = 9.9, 4.4, 2.6 Hz, 1H), 7.3-7.4 (m， 3H), 7.6-7.7 (m， 2H)
FABMS m/z 525 (M+H)+ C30H40N204S： 524 実施例 15 (化合物 15)
化合物 6 (18 mg, 0.043 mmol) をエタノール （3 mL) に溶解し、 塩酸ヒドロ キシルァミン （30 mg, 0.43 mmol) およびピリジン （36 mL) を加え、 室温で 30 分間攪拌した。 反応液にクェン酸水溶液を加え、 エーテルで抽出した。 有機層 を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をへキサンでトリチユレ一シヨンすることにより、 化合物 15 (7.0 mg, 34%) を得た。
Ή NMR (300 MHz, CDC13) 50.76 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.9-2.0 (m, 10H), 1. 16 (t, J二 7.0 Hz, 3H)， 1.20 (t， J = 7.2 Hz, 3H)， 2.1-2.7 (m, 3H), 3.1-3.9 (m, 9H)， 4.26 (d, J = 9.4 Hz, 1H)， 5.41 (d， J = 9.7 Hz, 1H), 5.5-5.6 (m， 1H)
FABMS m/z 448 (M+H)+ C24¾7N305 = 447 実施例 16 (化合物 16, 17)
UCS1025A (40 mg, 0.11 mmol) をトルエン （8 mL) に溶解し、 p-トルエンス ルホン酸 （4.0 mg, 0.021 mmol) を加え 1時間加熱還流した。 反応液を室温まで 冷却し、 炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （9:1へキサン/酢酸ェチル） にて精 製し、 化合物 16 (51 mg, 15%) を得た。 上で得られた水層に 1規定塩酸を加え pH を 7とし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 化合物 17 (246 mg, 65%) を得た。
化合物 16 (エノ一ル型） ： Ή NMR (300 MHz, CDC13) (51.06 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.1-2.0 (m, 10H)， 2.
46 (m, 1H)， 2.53 (dd， J = 11.0， 5.9 Hz， 1H), 3.51 (s， 2H), 5.43 (d, J = 9.7 Hz, 1H)， 5.5-5.6 (m, 1H), 6.00 (m, 1H)， 6.44 (t， J = 3.1 Hz, 1H), 7. 10 (d, J： 2.9 Hz, 1H)， 11.6 (br s， 1H)
FABMS m/z 298 (M+H)+ Cl9H23N02 = 297
化合物 17 (ェノール型） ：
Ή NMR (300 MHz, CDC13) 50.8-2.0 (m， 10H)， 1.06 (d， J = 7.0 Hz, 3H), 2.
47 (m, 1H), 2.59 (dd, J二 11.2, 5.9 Hz, 1H), 3.79 (s, 2H), 5.44 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.5-5.6 (m， 1H), 6.82 (d， J = 2.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 3.1 Hz, 1H)， 11.4 (br s， 1H)
FABMS m/z 342 (M+H)+ C20H23N04 = 341 実施例 17 (化合物 18 )
化合物 17 (6.7 mg, 0.020 mmol) をメタノール （2 mL) に溶解し、 硫酸 1滴を 加え、 5時間加熱還流した。 反応液を室温まで冷却し、 炭酸水素ナトリウム水溶 液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 化合物 18 (6.9 mg, 97%) を得た。 Ή NMR (300 MHz, CDC13) (51.0-2.0 (m， 10H), 1.06 (d, J = 7.2 Hz, 3H)， 2.
48 (m， 1H)， 2.60 (dd, J = 11.2, 5.9 Hz, 1H)， 3.85 (s, 5H), 5.45 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.58 (ddd, J = 9.9， 4.4, 2.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 3.3 Hz, 1H)， 7.08 (d， J = 3.3 Hz, 1H), 11.4 (br s， 1H)
FABMS m/z 356 (M+H)+ C21H25N04 = 355 実施例 18 (化合物 19)
化合物 17 (30 mg, 0.088 mmol) をジクロロメタン （7 mL) に溶解し、 2-クロ 口-卜メチルピリジニゥムョージド （111 mg, 0.44 mmol) を加え、 室温で 20分 間攪拌した。 その後ジェチルァミン （0.045齓， 0.44 mmol) を加え、 室温で 10 分間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （2:1へキサン/酢酸ェチル） にて精製し、 化 合物 19 (29 mg, 83%) を得た。
Ή N R (300 MHz, CDC13) (51.0-2.0 (m, 10H)， 1.04 (d， J = 7.2 Hz, 3H), 1. 24 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 2.45 (m, 1H)， 2.59 (dd, J二 11.2， 5.9 Hz, 1H), 3.52 (q， J = 7.0 Hz, 4H)， 3.75 (s， 2H), 5.41 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.5-5. 6 (m, 1H)， 6.52 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.08 (d， J = 3.1 Hz, 1H), 11.3 (br s, 1H) FABMS m/z 397 (M+H)+ C24H32N203 = 396 実施例 19 (化合物 20 )
化合物 17 (10 mg, 0.029 mmol) をテトラヒドロフラン （3 mL) に溶解し、 N- プロモコハク酸ィミ ド （6.0 mg, 0.035 mmol) を加え、 室温で 10分間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 化合物 20 (12 mg, 99%) を 得た。
Ή N R (300 MHz, CDC13) 60.72 (d， J = 7.2 Hz, 1.5H), 0.8-1.9 (m, 10H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 1.5H), 2.60 (m， 0.5H), 2.88 (m, 0.5H), 3.57 (d, J = 19.3 Hz, 0.5H), 3.65 (d, J = 19.4 Hz, 0.5H)， 3.70 (dd, J = 11.8, 5.8 Hz, 0.5H), 3.74 (dd, J = 11.5, 5.8 Hz, 0.5H), 4.37 (d, J = 19.4 Hz, 0.5H), 4.56 (d， J = 19.3 Hz, 0.5H), 5.42 (d, J二 9.9 Hz, 1H), 5.5-5.6 (m, 1H), 6.91 (d， J =3.3 Hz, 1H)， 7.06 (d, J = 3.5 Hz, 0.5H), 7.09 (d, J = 3.3 Hz, 0.5H) FABMS m/z 422, 420 (M+H)+ C2。H22 79BrN04 = 419 実施例 20 (化合物 21)
化合物 20 (12 mg， 0.029 mmol) をテトラヒドロフラン （3mL) に溶解し、 1,8- ジァザビシクロ [5.4.0]- 7-ゥンデセン （0.0095 mL, 0.064 mmol) を加え、 室温 で 1時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣を分 取薄層クロマトグラフィー （9:1クロ口ホルム/メタノール） にて精製し、 化合 物 21 (6.1 mg, 62%) を得た。 Ή NMR (300 MHz, CDC13) (50.82 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.0-2.0 (m， 10H), 2. 60 (m， 1H), 3.50 (m, 1H)， 5.43 (d, J二 9.7 Hz, 1H), 5.56 (m， 1H), 6.56 (br s, 1H), 7.00 (br s， 1H)， 8.14 (s， 1H)
FABMS m/z 340 (M+H)+ C2。H21N04 = 339 実施例 21 (化合物 22)
化合物 18 (20 mg, 0.056 腿 ol) をテトラヒドロフラン （4 mL) に溶解し、 N- プロモコハク酸ィミ ド （11 mg, 0.062 腿 ol) を加え、 室温で 10分間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、 化合物 18の臭素化体 （23mg， 95%) を得た。
上記で得られた化合物 18の臭素化体 （23 mg, 0.053 腿 ol) をテトラヒドロフ ラン （4 mL) に溶解し、 1,8-ジァザビシクロ [5.4.0]- 7-ゥンデセン （0.013 mL, 0.085 腿 ol) を加え、 室温で 20分間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチル で抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （6:1へキ サン/酢酸ェチル） にて精製し、 化合物 22 (10 mg, 53%) を得た。
'Η NMR (300 MHz, CDC13) 60.82 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.9-2.0 (m, 10H), 2. 59 (m, 1H), 3.51 (dd， J = 11.2, 5.9 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H)， 5.43 (d, J = 9.7 Hz, 1H)， 5.57 (ddd, J = 9.7, 4.4， 2.4 Hz, 1H), 6.53 (d， J = 3.3 Hz, 1H), 6.98 (d， J = 3.1 Hz, 1H)， 8.11 (s， 1H)
FABMS m/z 354 (M+H)+ C21H23N04 = 353 実施例 22 (化合物 23)
化合物 19 (29 mg, 0.073 醒 ol) をテトラヒドロフラン （4 mL) に溶解し、 N - プロモコハク酸ィミ ド （16 mg, 0.088 讓 ol) を加え、 室温で 10分間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣を分取薄層クロマトグ ラフィ一（2： 1へキサン /酢酸ェチル）にて精製し、化合物 19の臭素化体 （20 mg, 58%) を得た。
上記で得られた化合物 19の臭素化体 （20 mg, 0.056 mmol) をテトラヒドロフ ラン （4 mL) に溶解し、 1，8-ジァザビシクロ [5.4.0]- 7-ゥンデセン （0.010 mL， 0.067 mmol) を加え、 室温で 30分間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチル で抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （4:1へキ サン Z酢酸ェチル） にて精製し、 化合物 23 (8.7 mg, 53%) を得た。
Ή NMR (300 MHz, CDC13) (50.81 (d, J = 7.2 Hz, 3H)， 1.0-2.0 (m, 10H)， 1. 22 (t， J = 7.2 Hz, 6H), 2.58 (m, 1H), 3.4-3.6 (m, 5H)， 5.41 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.56 (ddd， J = 9.7, 4.4, 2.6 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 3.1 Hz, 1H)， 7.00 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H)
FABMS m/z 395 (M+H)+ C24H30N203 = 394 実施例 23 (化合物 24 )
化合物 1 (20 mg, 0.054 mmol) をジクロロメタン （4 mL) に溶解し、 無水酢 酸 （0.025 mL, 0.27腿 ol)、 4-ジメチルアミノビリジン （1.3 mg, 0.011 mmol) を加え、 室温で 35分間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留 去し、 残渣を分取薄層クロマトグラフィー （3:2へキサン/酢酸ェチル） にて精 製し、 化合物 24 (15 mg, 78%) を得た。
Ή NMR (300 MHz, CDC13) (50.79 (d, J = 7.2 Hz, 3H)， 1.0-2.0 (m， 10H)， 2. 65 (m， 1H), 3.34 (t, J = 7.5 Hz, 2H)， 3.77 (dd， J = 11.2， 5.7 Hz, 1H)， 3.85 (s， 3H)， 3.88 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 5.41 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.56 (ddd, J = 9.7， 4.6， 2.6 Hz, 1H)， 7.86 (s， 1H)
FABMS m/z 356 (M+H)+ C21H25N04 = 355 実施例 24 (化合物 25)
化合物 6 (15 mg, 0.036 mmol) をジクロロメタン （4 mL) に溶解し、 無水酢 酸 （0.017 mL, 0.18 mmol), 4-ジメチルァミノピリジン （1.0 mg， 0.0082 mmol) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留 去し、 残渣を分取薄層クロマトグラフィー （酢酸ェチル） にて精製し、 化合物 25 (10 mg, 70%) を得た。
Ή NMR (300 MHz, CDC13) (50.77 (d， J = 7.2 Hz, 3H)， 1.0-2.0 (m, 10H), 1. 21 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 2.68 (m, 1H)， 3.4-3.5 (m, 6H), 3.84 (dd, J二 11. 2, 5.7 Hz, 1H)， 3.90 (t， J = 7.4 Hz, 2H), 5.40 (d， J =9.7 Hz, 1H), 5.56 (m, 1H), 7.57 (s， 1H)
FABMS m/z 397 (M+H)+ C24H32N20,： 396 実施例 25 (化合物 26)
化合物 3 (10 mg, 0.028 mmol) をジメチルスルホキシド （1 mL) に溶解し、 エタンチオール （0.024 mL, 0.34 mmol) およびトリェチルァミン （0.0040 mL， 0.028 mmol) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をへキサンでトリチュレーシヨンすることにより、 ィ匕 合物 26 (4.9 mg, 42%) を得た。
Ή NMR (300 MHz, CDC13) (50.75 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.9-2.1 (m， 10H), 1. 14 (t， J = 7.4 Hz, 3H), 2.4-2.7 (m, 5H), 2.81 (br d, J = 5.9 Hz, 1H)， 3. 07 (m, 1H), 3.28 (dd, J = 13.6, 5.7 Hz, 1H), 3.43 (m, 1H)， 4.07 (d, J： 10.6 Hz, 1H)， 4.22 (d, J = 10.5 Hz, 1H)， 5.38 (d， J二 9.7 Hz, 1H), 5.59 (ddd, J = 9.7, 4.2, 2.2 Hz, 1H), 6.02 (s， 1H), 7.12 (br s， 1H)， 7.62 (br s, 1H)
FABMS m/z 421 (M+H)+ C22H32N204S = 420 実施例 26 (化合物 27 )
化合物 6 (21 mg, 0.050 mmol) をジクロロメタン （2 mL) に溶解し、 メ夕ノ —ル （1 mL) およびトリフルォロ酢酸 （0.004 mL, 0.05 mmol) を加え、 室温で
23時間攪袢した。 反応液を減圧留去し、 残渣を分取薄層クロマトグラフィー （ 9:1クロ口ホルム/ァセトニトリル） にて精製し、 化合物 27 (11 mg, 48%) を得 た。
!H NMR (400 MHz, CDCl;i) d0.79 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.9-1.9 (m， 10H)， 1. 22 (t， J = 7.2 Hz, 3H)， 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.2-2.4 (m, 2H)， 2.60 (m， 1H)， 3.0-3.3 (m， 3H), 3.30 (dd, J = 7.2, 3.3 Hz, 1H)， 3.35 (s, 3H)， 3.39 (s, 3H)， 3.56 (dd, J = 11.2, 5.7 Hz, 1H)， 3.62 (m, 2H), 3.8-3.9 (m, 2H)， 4.56 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 5.41 (d, J = 9.7 Hz, 1H)， 5.56 (ddd, J = 9.7, 4.6, 2.6 Hz, 1H)
FABMS m/z 461 (M+H)+ C26H40N205 = 460 実施例 27 (化合物 28, 29)
UCS1025A (54 mg, 0.15 mmol) をジクロロメタン （8 mL) に溶解し、 m—ク ロロ過安息香酸 （50%, 156 mg, 0.45 mmol) を加え室温で 5時間攪拌した。 反応 液に 10%亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層 を炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣を分取薄層クロマトグラフィー （9:1 ク ロロホルム Zメタノール） にて精製し、 化合物 28 (22 mg, 38%) および化合物 29 (14 mg, 24%) を得た。
化合物 28：
'Η NMR (500 MHz, CDC13) 50.88 (d， J = 7.1 Hz, 3H)， 1.0-1.9 (m， 10H)， 2. 64 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.86 (m, 1H)， 2.95 (dd, J = 10.9， 6.5 Hz, 1H), 3.02 (d， J = 4.1 Hz, 1H), 3.18 (dd, J二 5.2, 4.0 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 8.9, 1.4 Hz, 1H), 3.45 (ddd, J = 12.0, 10.0； 4.4 Hz, 1H)， 3.72 (br s， 1H), 3.82 (ddd, J = 12.0, 9.1, 6.6 Hz, 1H), 4.34 (s， 1H), 5.13 (br s, 1H) FABMS m/z 392 (M+H)+ C20¾5N07 = 391
化合物 29：
lH NMR (500 MHz, CDC13) 50.98 (d， J = 7.2 Hz, 3H), 1.0-1.9 (m, 10H)， 2. 63 (m, 1H)， 2.75 (m, 1H), 2.78 (m， 1H), 3.01 (dd, J - 3.7， 1.4 Hz, 1H), 3.05 (m， 1H), 3.11 (dd, J二 10.9, 4.4 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 9.0， 1.8 Hz, 1H), 3.44 (ddd, J = 11.9, 9.8， 4.9 Hz, 1H), 3.74 (br s, 1H), 3.89 (m， 1H)， 4.36 (s， 1H), 5.11 (br s, 1H)
FABMS m/z 392 (M+H)+ C2。H25N07 = 391 実施例 28 (化合物 30)
アルゴン雰囲気下、 UCS1025B (15 mg, 0.040 mmol) をジメチルホルムアミ ド (2 mL) に溶解し、 氷冷した。 ここにョ一ドメタン （0.025 mL, 0.40 mmol) お よび水素化ナトリウム （4.0 mg， 0.10 mmol) を加え、 1時間攪拌した。 反応液 に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（2:1へキサン/酢酸ェチル）にて精製し、化合物 30(9.4mg， 58%) を得た。
Ή NMR (300 MHz, CDC13) (50.94 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.1-1.9 (m， 10H), 2. 3-2.7 (m， 3H), 3.2-3.4 (m, 3H)， 3.39 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 4.16 (ddd, J = 12.1, 9.2, 3.5 Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 5.37 (d， J = 9.7 Hz, 1H), 5.60 (ddd, J二 9.7, 5.0, 2.4 Hz, 1H)
FABMS m/z 404 (M+H)+ C22H29N06 = 403 実施例 29 (化合物 31 )
UCS1025A (20 mg, 0.056 mmol) をジクロロメタン （5 mL) に溶解し、 無水酢 酸 （0.026 mL, 0.28 mmol) 、 4-ジメチルアミノビリジン （2.0 mg, 0.017 mmol) を加え、 室温で 20分間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧 留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （3:1へキサン/酢酸ェチ ル） にて精製し、 化合物 31 (15 mg, 67%) を得た。
Ή NMR (300 MHz, CDC13) 51.00 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.0-2.0 (m, 10H)， 2. 14 (s, 3H)， 2.3-2.8 (m， 3H)， 3.2-3.7 (m, 3H)， 3.97 (m, 1H)， 5.39 (d， J： 9.9 Hz, 1H)， 5.50 (s, 1H), 5.5-5.6 (m, 1H), 11.8 (br s， 1H)
FABMS m/z 402 (M+H)+ C22H27N0fi = 401 実施例 30 (化合物 32)
UCS1025A (200 mg， 0.557腿 ol) をテトラヒドロフラン （10 mL) に溶解し、 N -プロモコハク酸イミ ド （100 mg, 0.562腿 ol) を加え、 室温で 15分間攪拌し た。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 酢酸ェチルから再 結晶することにより化合物 32 (155 mg, 64%) を得た。
Ή NMR (400 MHz, CDC13) 50.8-1.1 (m, 2H)， 0.95 (d, J = 7.1 Hz, 3H)， 1.2-1.3 (m, 2H), 1.5-1.9 (m， 6H), 2.54 (m, 1H)， 2.68 (m, 1H)， 2.88 (m, 1H)， 3.20 (dd, J = 9.0, 1.7 Hz, 1H), 3.44 (ddd, J = 12.0, 9.8， 4.9 Hz, 1H), 3.70 (dd， J = 11.2, 5.4 Hz, 1H), 3.87 (ddd, J二 12.2, 9.5， 6.1 Hz, 1H)， 5.21 (s， 1H)， 5.39 (d， J = 10.0 Hz, 1H), 5.57 (ddd, J = 9.8， 4.9, 2.7 Hz, 1H)
FABMS m/z 440, 438 (M+H)+ C20H24 79BrN05 = 437 実施例 31 (化合物 33)
化合物 32 (33 mg, 0.075 腿 ol) をトルエン （10 mL) に溶解し、 ジェチルァ ミン （0.078 mL, 0.75腿 ol) を加え、 80分間加熱還流した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣を分取薄層クロマトグラフィー （9:1ク ロロホルム メタノール） にて精製し、 化合物 33 (25 mg, 76%) を得た。
lH NMR (400 MHz, CDC13) (50.76 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.0-1.9 (m, 10H)， 2. 4-2.6 (m, 2H), 2.69 (m， 1H), 3.36 (dd, J二 9.3, 2.2 Hz, 1H)， 3.40 (m， 1H)， 3.95 (m, 1H), 4.05 (dd, J = 11.2， 5.5 Hz, 1H), 4.48 (br s, 1H)， 5.06 (s, 1H), 5.39 (d， J = 9.8 Hz, 1H)， 5.50 (ddd, J = 9.8, 4.6, 2.6 Hz, 1H) FABMS m/z 440, 438 (M+H)+ C20H24 79BrN05 二 437 実施例 32 (化合物 34)
化合物 32 (10 mg, 0.023匪 ol) をメタノール （2 mL) に懸濁し、 炭酸力リウ ム （6.3 mg, 0.046画 ol) を加え、 室温で 20分間攪拌した。 反応液に 0.1 Mクェ ン酸水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 化合物 34 (9.0 mg, 定量 的） を得た。
Ή NMR (400 MHz, CDC13) 50.67 (m, 1H)， 0.91 (d， J = 7.2 Hz, 3H)， 1.0-1. 9 (m, 9H)， 2.3-2.5 (m, 2H)， 2.68 (m3 1H)， 2.81 (dd， J二 11.2, 5.7 Hz, 1H)， 3.19 (dd, J = 7.2, 4.6 Hz, 1H)， 3.31 (m, 1H)， 3.64 (m， 1H)， 3.79 (s, 3H)， 4.11 (s， 1H), 5.37 (d, J： 9.7 Hz, 1H), 5.53 (ddd, J = 9.7, 4.4, 2. 4 Hz, 1H)
FABMS m/z 390 (M+H)+ C21H27N06 = 389 実施例 33 (化合物 35)
化合物 33 (20 mg, 0.046 mmol) をメタノール （4 mL) に懸濁し、 炭酸力リウ ム （13 mg, 0.094 mmol) を加え、 室温で 30分間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 化合物 35 (11 mg, 61%) を得た。
Ή -NMR (400 MHz, CDC13) (50.85 (d， J = 7.3 Hz, 3H)， 0.9-1.8 (m, 10H), 2. 38 (m， 1H), 2.64 (m， 1H), 2.88 (m， 1H)， 3.16 (dd, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.42 (dd, J = 11.3, 5.5 Hz, 1H), 3.71 (s， 3H), 3.74 (m， 1H), 4.17 (s， 1H)， 5.39 (d, J = 10.0 Hz, 1H)， 5.57 (ddd, J = 9.8， 4.6, 2.4 Hz, 1H)
FABMS m/z 390 (M+H)+ C21H27N06 = 389 実施例 34 (化合物 36)
化合物 32 (438 mg, 1.00 mmol) をァリルアルコール （15 mL) に懸濁し、 炭 酸カリウム （276 mg, 2.00 mmol) を加え、 室温で 80分間攪拌した。 反応液に塩 化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （2:1へキサン/酢酸ェチル） にて精製し、 化 合物 36 (188 mg, 45%) を得た。 Ή NMR (400 MHz, CDC13) (50.86 (m, 1H), 0.92 (d, J = 7.2 Hz, 3H)， 1.0-1. 9 (m, 9H), 2.3-2.5 (m, 2H), 2.68 (m, 1H)， 2.81 (dd, J： 11.2， 5.8 Hz, 1H)， 3.2-3.4 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.82 (m， 1H)， 4.09 (s, 1H)， 4.68 (m, 2H), 5.2-5.4 (m, 3H), 5.53 (ddd, J = 9.7, 4.4, 2.6 Hz, 1H)
FAB S m/z 416 (M+H)+ C23H29N06 = 415 実施例 35 (化合物 37)
アルゴン雰囲気下、 化合物 36 (176 mg, 0.424腿 ol) をテトラヒドロフラン (10 mL) に溶解し、 氷冷した。 ピロリジン （0.106 mL, 1.3誦 ol) およびテト ラキストリフエニルホスフィンパラジウム （25 mg, 0.021 薩 ol) を加え、 0°C で 4時間攪拌した。 反応液に塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶 媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （9:1クロ口ホル ム /メタノール） にて精製し、 化合物 37 (48 mg, 30%) を得た。
¾ NMR (400 MHz, CDC13) (50.7-3.8 (m, 20H), 4.21 (br s, 1H), 5.37 (d， J = 9.9 Ηζ,ΙΗ), 5.50 (s， 1H), 5.52 (m, 1H)
FABMS m/z 376 (M+H)+ C2。H25N06 = 375 実施例 36 (化合物 38)
化合物 37 (20 mg, 0.053腿 ol) をジクロロメタン （4 mL) に溶解し、 2-クロ 口-卜メチルビリジニゥムョージド （68 mg， 0.27誦 ol) 、 ジェチルァミン (0.028 mL, 0.27画 ol) を加え、 室温で 12時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (19:1 クロ口ホルム/メタノール） にて精製し、 化合物 38 (19 mg, 83%) を 得た。
Ή NMR (400 MHz, CDC13) (50.66 (m, 1H)， 0.91 (d， J = 7.2 Hz, 3H), 1.0-1. 9 (m, 9H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H)， 1.25 (t， J = 7.1 Hz, 3H), 2.31 (m, 1H)， 2.47 (m， 1H)， 2.72 (m, 1H)， 2.81 (dd, J = 11.2, 5.7 Hz, 1H), 3.2- 3. 4 (m， 5H)， 3.65 (m, 1H)， 3.78 (m, 1H)， 3.89(s, 1H)， 5.35 (d， J = 9.7 Hz, 1H), 5.52 (ddd， J = 9.7, 4.4， 2.6 Hz, 1H)
FABMS m/z 431 (M+H)+ C24H34N205 = 430 実施例 37 (化合物 39, 40)
UCS1025A (4.8 mg, 0.013 mmol) をメタノール （1 mL) に溶解し、 氷冷下、 過剰のジァゾメタン （エーテル溶液， 1 mL) を加え 30分間放置した。 反応液を 濃縮後、 分取薄層クロマトグラフィー （1:1へキサン/酢酸ェチル） にて精製し、 化合物 39 (1.3 mg, 24%) および化合物 40 (2.3 mg, 45¾) を得た。
化合物 39：
H腿 (500 MHz, CDC13) (50.73 (td， J = 12.0, 3.7 Hz, 1H)， 0.86 (d， J = 7.1 Hz, 3H), 1.0-1.9 (m, 9H), 2.42 (m, 1H)， 2.64 (m, 1H)， 2.68 (m， 1H)， 3.13 (dd, J = 11.2, 5.6 Hz, 1H), 3.18 (dd， J = 7.6, 1.5 Ηζ,Ι H), 3.33 (ddd, J 二 12.2， 9.5, 2.7 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 8.3, 5.9 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H)， 4.21 (d， J = 2.0 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.55 (ddd, J = 9.8， 4.6， 2.7 Hz, 1H)， 6.70 (br s， 1H)
FABMS m/z 416 (M+H)+ C22H29N305 = 415
化合物 40：
Ή NMR (500 MHz, CDC13) 50.78 (d， J = 7.1 Hz, 3H)， 0.85 (m, 1H), 1.08 (m, 1H)， 1.2-1.4 (m， 2H)， 1.54 (m, 1H), 1.7-1.8 (m, 4H), 1.86 (m， 1H), 2. 31 (s, 3H), 2.39 (s, 1H)， 2.51 (ddd, J = 13.2, 10.8， 2.1 Hz, 1H)， 2.60 (m, 1H), 2.72 (ddt， J = 13.2, 6.8， 9.3 Hz, 1H)， 3.18 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.36 (ddd, J = 10.8, 9.2, 2.1 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.71 (dd, J = 11.3， 5.7 Hz, 1H), 3.82 (td， J = 10.8, 9.3 Hz, 1H), 5.37 (br d， J = 9,8 Hz, 1H), 5.52 (ddd, J = 9.8， 5.1, 2.6 Hz, 1H)
FABMS m/z 388 (M+H)+ C22H29N05 二 387 実施例 38 (化合物 4 1)
UCS1025A (2.0 mg, 0.0056 mmol) をトリス緩衝液 (50 mM, pH 8.0， 2.0 mL) とメタノール （0.2 mL) の混合溶媒に溶解し、 氷冷した。 ここへ 2-メルカプト エタノール水溶液 （500 mM, 0.020 mL) を加え、 30分間攪拌した。 リン酸緩衝 液 （1.0 , pH 5.9, 0.2 mL) を加え酸性とした後、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （100:1酢酸ェチル Z酢酸） にて精製し、 化合物 41 (2.0 mg, 82%) を得た。
Ή NMR (400 MHz, CDC13) (50.81 (d， J = 7.1 Hz, 3H)， 0:9-1.9 (m, 10H), 2. 42 (dd, J = 13.3, 8.0 Hz, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.6-2.8 (m, 2H)， 2.97 (dt， J ='14.5, 5.9 Hz, 1H)， 3.04 (d， J = 6.5 Hz, 1H)， 3.34 (t, J = 10.5 Hz, 1H)， 3.47 (dd, J = 11.3， 5.8 Hz, 1H), 3.68 (dt, J = 10.5, 8.0 Hz, 1H), 3. 89 (t, J = 5.9 Hz, 2H)3 3.92 (d, J =10.5 Hz, 1H), 4.43 (d， J = 10.5 Hz, 1H)， 5.40 (d， J = 9.8 Hz, 1H), 5.54 (ddd, J = 9.8, 4.5, 2.6 Hz, 1H)
FAB S m/z 436 (M-H)" C22H31N06S = 437 実施例 39 (化合物 42)
2-メルカプトェ夕ノールの代わりに 3-メルカプトプロパノ一ルを用レ、、 実施 例 38と同様にして化合物 42 (2.0 mg, 79%) を得た。
Ή NMR (400 MHz, CDC13) 50.82 (d， J = 7.1 Hz, 3H)， 0.95 (m， 1H), 1.0-2. 0 (m， 11H), 2.42 (dd, J = 12.0, 7.8 Hz, 1H), 2.5-2.9 (m， 4H), 3.01 (d， J = 6.4 Hz, 1H), 3.32 (t， J： 10.8 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 11.2, 5.9 Hz, 1H)， 3.73 (dt, J = 10.8， 8.3 Hz, 1H), 3.75 (m, 1H)， 3.80 (m， 1H)， 3.84 (d, J = 10.3 Hz, 1H)， 4.35 (d， J = 10.3 Hz, 1H)， 5.41 (d, J二 10.0 Hz, 1H)， 5.55 (ddd, J = 10.0, 4.6, 2.7 Hz, 1H) 実施例 40 (化合物 43)
2-メルカプトエタノールの代わりに； l -プロパンチオールを用い、 実施例 38 と同様にして化合物 43 (2.0 mg, 80%) を得た。
Ή NMR (500 MHz, CDC13) (50.81 (d， J = 7.1 Hz, 3H)， 0.93 (m, 1H), 0.99 (t， J = 7.3 H， 3H), 1.0-1.9 (m, 11H), 2.46 (dd, J = 12.8, 7.8 Hz, 1H)， . 5-2.8 (m， 4H), 2.99 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.31 (t， J = 11.0 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 11.2, 5.8 Hz, 1H), 3.70 (dt, J = 11.0， 8.6 Hz, 1H), 3.77 (d， J = 9.7 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 9.8 Hz, 1H)， 5.55 (ddd， J = 9.8, 4.6, 2.7 Hz, 1H)
FABMS m/z 436 (M+H)+ C23H33N05S = 435 実施例 41 (化合物 44)
UCS1025B (38 nig, 0.10 mmol) をメタノール （3 mL) に溶解し、 氷冷した。 ここに水素化ホウ素ナトリウム （9.0 mg, 0.22 mmol) を加え、 室温で 1時間攪 拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （19:1クロ口ホルム/メタノール） にて精製し、 化合物 44 (25 mg, 66%) を得た。
FABMS m/z 378 (M+H)+ C2。H27N06二 377 産業上の利用可能性
本発明により、 抗腫癟活性または抗菌活性を有する新規な UCS1025誘導体を提 供することができる。

Claims

請求の範囲
1. 一般式 （I)
Figure imgf000058_0001
{式中、 R1は水素、 低級アルキル、 NR 1D [式中、 R9および Rlflは同一または異な つて、 水素、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級 アルケニル、 置換もしくは非置換の低級アルキニル、 置換もしくは非置換のァ リール、 置換もしくは非置換のァラルキルまたは OR11 (式中、 R11は水素または低 級アルキルを表す） を表すか、 R9と Rlflが隣接する Nと一緒になつて置換もしくは 非置換の複素環を形成する] 、 SR12 (式中、 R12は水素、 置換もしくは非置換の低 級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換の低 級アルキニル、 置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換のァ ラルキルを表す） または OR13 (式中、 R13は水素、 置換もしくは非置換の低級アル キル、 置換もしくは非置換の低級アルケニルまたは置換もしくは非置換の低級 アルキニルを表す） を表し、
R2は水素を表すか、 R3と一緒になつて結合、 -0-または- CH二 N- NH- が- CH=N- NH- の CH側で結合し、 が NH側で結合する） を表すか、 R4と一緒になつて- 0(C=0) - ( R2が- 0(C=0)-の 0側で結合し、 が (C=0)側で結合する) または- NR14(O0)- が - NR14(C=0)-の 4側で結合し、 R4が (C=0)側で結合する） （式中、 R14は水素、 置 換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アルケニル、 置 換もしくは非置換の低級アルキニル、 置換もしくは非置換のァリールまたは置 換もしくは非置換のァラルキルを表す） を表し、
R3は水素、 OR15 (式中、 R15は水素、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換も しくは非置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換の低級アルキニル、 置換 もしくは非置換のァラルキルまたは置換もしくは非置換の低級アルカノィルを 表す） またはハロゲンを表すか、 R2と一緒になつて結合、 - 0-または- NH- N=CH-
(R3が- NH- N=CH-の NH側で結合し、 R2が CH側で結合する） を表し、
R4は水素、 C02R1G (式中、 R16は水素、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換 もしくは非置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換の低級アルキニル、 置 換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換のァラルキルを表す） または C0NR17R18 (式中、 R17および R18は同一または異なって、 水素、 置換もしくは 非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アルケニル、 置換もしくは 非置換の低級アルキニル、 置換もしくは非置換のァリ一ルまたは置換もしくは 非置換のァラルキルを表すか、 R17と R18が隣接する Nと一緒になつて置換もしくは 非置換の複素環を形成する）を表す'か、 と一緒になつて- (C=0)0- (R4が- (C=0)0- の (C=0)側で結合し、 R2が 0側で結合する） または- (C=0)NR14- (R4が- (C=0)NR14- の (C=0)側で結合し、 R2が NR14側で結合する） （式中、 R14は前記と同義である） を表し、
R5は水素を表すか、 または R6と一緒になつて結合を表し、
R6は水素、 OR19 (式中、 R19は前記 R15と同義である） を表すか、 と一緒になつて 結合を表し、
R7は水素を表すか、 R8と一緒になつて =0を表し、
R8はヒドロキシを表すか、 R7と一緒になつて =0を表し、
——は単結合または二重結合を表し、
aは単結合 （aが結合をしている 2つの炭素原子が互いに単結合を形成し、 結 果的に二重結合が形成される） または酸素原子を表す。
但し、 1 ) R2と R4が一緒になつて- 0(C=0)-を表し、 R1が水素を表し、 R3が水素ま たはヒドロキシを表し、 R5が水素を表し、 RBがヒドロキシを表し、 R7と R8がー緖 になって二 0を表し、 ----および aが単結合を表す化合物、 および
2 ) R1が水素を表し、 R2と R3がー緒になって結合を表し、 R4がカルボキシを表し、 R5が水素を表し、 R6がヒドロキシを表し、 と R8が一緒になつて =0を表し、 —- および aが単結合を表す化合物を除く }で表される UCS1025誘導体またはその薬 理学的に許容される塩。
2. R4が水素、 C02R16 (式中、 R16は前記と同義である） または C0NR17R18 (式中、 R17および R18はそれぞれ前記と同義である） である請求の範囲第 1項に記載の UCS1025誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
3. R1が水素、 R9R10 (式中、 R9および Rlflはそれぞれ前記と同義である） 、 SR12 (式中、 R12は前記と同義である） または OR13 (式中、 R13は前記と同義である） で ある請求の範囲第 1項または 2項に記載の UCS1025誘導体またはその薬理学的 に許容される塩。
4. R2と R3が同時に水素を表すか、 または R2と R3が一緒になつて結合を表す請求 の範囲第 1項〜 3項のいずれかに記載の UCS1025誘導体またはその薬理学的に 許容される塩。
5. R7と R8が一緒になつて =0を表す請求の範囲第 1項〜 4項のいずれかに記載 の UCS1025誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
6. 請求の範囲第 1項〜 5項のいずれかに記載の UCS1025誘導体またはその薬 理学的に許容される塩を有効成分とする抗菌剤。
7. 請求の範囲第 1項〜 5項のいずれかに記載の UCS1025誘導体またはその薬 理学的に許容される塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
8. 請求の範囲第 1項〜 5項のいずれかに記載の UCS1025誘導体またはその薬 理学的に許容される塩を有効成分とする医薬。
9. 請求の範囲第 1項〜 5項のいずれかに記載の UCS1025誘導体またはその薬 理学的に許容される塩の治療有効量を投与する工程を含む悪性腫瘍の治療方法。
10. 抗腫瘍剤の製造のための請求の範囲第 1項〜 5項のいずれかに記載の UCS1025誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
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Citations (2)

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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09227514A (ja) * 1996-02-20 1997-09-02 Sankyo Co Ltd 新規化合物ｆ−１２４３４
EP0849267A1 (en) * 1996-12-18 1998-06-24 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Furoindolizines

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