WO2001021186A1 - Compositions inhibant l'amyotrophie - Google Patents

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WO2001021186A1
WO2001021186A1 PCT/JP2000/006237 JP0006237W WO0121186A1 WO 2001021186 A1 WO2001021186 A1 WO 2001021186A1 JP 0006237 W JP0006237 W JP 0006237W WO 0121186 A1 WO0121186 A1 WO 0121186A1
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WO
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composition
muscle atrophy
atrophy
fruit
muscle
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PCT/JP2000/006237
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Inventor
Keitaro Matsumoto
Kae Yanagisawa
Masao Sakurai
Koji Okamura
Original Assignee
Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • A61K31/05—Phenols
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    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps

Definitions

  • the present invention relates to a composition for inhibiting muscle atrophy and a composition for inhibiting a decrease in bone weight and bone mineral content, and more particularly to a composition for inhibiting muscle atrophy containing fruit polyphenol as an active ingredient, and a method for inhibiting bone weight and bone during disuse muscle atrophy.
  • the present invention relates to a composition for suppressing a decrease in salt amount.
  • Muscular atrophy can be broadly classified into inactive (disuse) muscle atrophy and progressive muscular atrophy.
  • Progressive muscular atrophy includes, for example, muscular atrophy Neurogenic atrophy, such as chordosis sclerosis, progressive spinal muscular atrophy, Kugelberg-Jörland's disease, Weldnig-Hoffmann disease, and for example progressive muscular dystrophy (Duchenne, Becker, limb Myogenic atrophy such as zonal, facial and upper arm, myotonic dystrophy) is included.
  • oxidative stress may affect the progress of disuse muscle atrophy.
  • the effect of oxidative stress on the progress of disuse muscle atrophy was studied in a study to which the antioxidant Biyumin E was administered. (Kondo, H. et al., Acta. Physiol. Scand., 142, 527-528 (1991)), which reduces muscle atrophy by reducing oxidative stress in atrophic muscle It was suggested that the progression of was suppressed.
  • Appell et al. Reported that intraperitoneal administration of bimin Min E suppressed disuse muscle atrophy during cast fixation (Appell, H.-J. et al., Int. J. Sports Med., 18, 157-160 (199 7)).
  • Polyphenols can be produced by extracting juice from unripe fruits belonging to the family Rosaceae and extracting and purifying the same (Japanese Patent Application Laid-open No. Hei 7-285876), or by extracting juice from grape fruits.
  • a method for producing proanthocyanidins, in which seeds are extracted into water at a temperature of 70 ° C or higher, as a pretreatment, contacting with water at a temperature lower than 70 ° C to remove water-soluble substances (Patent No. 2694748) ) are known.
  • An object of the present invention is to provide a muscle atrophy inhibitor, particularly a muscle atrophy inhibitor capable of exerting an inhibitory effect on disused muscle atrophy due to fixation of a cast. Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted intensive studies in order to achieve the above-mentioned object.
  • a substance having an antioxidant action From the viewpoint that the intake of quality is effective, various investigations were conducted on substances having antioxidant effects. As a result, they discovered that certain polyphenols exerted an inhibitory effect on the above-mentioned disuse muscle atrophy, and at the same time, the dry weight and ash weight of bone and bone calcium associated with the disuse muscle atrophy.
  • the inventors have found the fact that the reduction of the content is also suppressed, and have now completed the present invention.
  • composition for inhibiting muscle atrophy comprising a fruit polyphenol as an active ingredient.
  • the above-mentioned muscle atrophy inhibitory composition which is a disuse muscle atrophy inhibitory composition.
  • composition for suppressing a decrease in bone weight and bone mineral amount during disuse muscle atrophy characterized by containing fruit polyphenol as an active ingredient.
  • the fruit polyphenol as an active ingredient in the composition of the present invention will be described in detail.
  • the fruit polyphenol is purified from squeezed juice and extract of fruits belonging to the family Rosaceae, particularly apples, pears and peaches.
  • the purification of the polyphenol fraction is performed by treating the squeezed juice and extract with an adsorbent, and the polyphenol is contained in a fraction adsorbed by the adsorbent (hereinafter referred to as an adsorbed fraction). ing.
  • the polyphenol fraction is purified by eluting the adsorbed fraction with aqueous alcohol (such as ethanol).
  • the polyphenol fraction can then be concentrated to give a liquid preparation. Further, a powder preparation can be obtained by spray-drying or freeze-drying the concentrated solution of the polyphenol fraction.
  • fruits belonging to the family Rosaceae specifically, for example, apples, pears, peaches, and the like can be mentioned, and apples are particularly preferable.
  • apples are particularly preferable.
  • both mature and immature fruits can be used as fruits, they contain more polyphenol compounds and contain a large amount of various active ingredients having a wide range of physiological effects. Unripe fruits are particularly preferred.
  • the raw material is washed, and crushed and squeezed to obtain a squeezed fruit juice as it is or while adding sulfurous acid.
  • pectin-degrading enzyme is added.
  • a method of obtaining a clear juice by means such as centrifugation and filtration can be mentioned.
  • the washed raw material is mixed with alcohol (ethanol, methanol, etc.), crushed, and immersed and squeezed as it is, or extracted while heating and refluxing. Then, the alcohol is distilled off by vacuum concentration, and then centrifuged. And a method of obtaining a clear extract by performing filtration and partitioning with an organic solvent (hexane, black form, etc.) and filtration.
  • an adsorbent capable of selectively adsorbing and eluting polyphenols, for example, a styrene-divinylbenzene-based synthetic adsorption resin, an anion exchange resin, silica gel (ODS), etc.
  • the polyphenol fraction is adsorbed by passing the above clarified juice or clarified extract through a column packed with. Then, after washing by passing distilled water, the polyphenol fraction is eluted by passing a 20% to 100% alcohol (for example, ethanol) solution, preferably about 50% alcohol solution through the column. , Can be collected.
  • the alcohol is distilled off by concentrating the obtained polyphenol solution under reduced pressure to obtain a fruit polyphenol liquid preparation (preferably, an organic acid such as linoleic acid is added). Further, the liquid preparation is added as it is or a powder auxiliary such as dextrin is added, and spray drying or freeze drying is performed to obtain a fruit polyphenol powder preparation.
  • a fruit polyphenol liquid preparation preferably, an organic acid such as linoleic acid is added.
  • the liquid preparation is added as it is or a powder auxiliary such as dextrin is added, and spray drying or freeze drying is performed to obtain a fruit polyphenol powder preparation.
  • composition of the fruit polyphenol used in the present invention may be a simple polyphenol compound such as a caffeic acid derivative, a p-coumaric acid derivative, a flavan-1-ols (force techins), a flavonols (quercetin glycosides) ), Dihydrochalcone (furoretin glycosides), and condensed tannins as high-molecular-weight polyphenol compounds.
  • a caffeic acid derivative such as a caffeic acid derivative, a p-coumaric acid derivative, a flavan-1-ols (force techins), a flavonols (quercetin glycosides) ), Dihydrochalcone (furoretin glycosides), and condensed tannins as high-molecular-weight polyphenol compounds.
  • composition for inhibiting muscle atrophy of the present invention is prepared into general pharmaceuticals and food forms using the above-mentioned fruit polyphenol as an active ingredient, and is administered to mammals including humans or provided for food.
  • the composition of the present invention When the composition of the present invention is prepared into a pharmaceutical form, the obtained pharmaceutical form depends on the active ingredient. It is prepared by a general formulation method using an ordinary formulation carrier.
  • the formulation carrier may be a diluent or excipient, such as a filler, a bulking agent, a binder, a humectant, a disintegrant, a surfactant, a lubricant, etc., which is generally used depending on the use form of the formulation. These are appropriately selected and used depending on the dosage unit form of the obtained preparation.
  • various forms can be selected according to the purpose of treatment, and typical examples are tablets, pills, powders, solutions, suspensions, emulsions, granules, capsules Injections (solutions, suspensions, etc.).
  • the above-mentioned pharmaceutical carriers include excipients such as lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, caic acid and potassium phosphate; Binders such as ethanol, propanol, simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, carboxymethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, methylcellulose, polyvinyl virolidone; carboxymethylcellulose sodium, carboxy Methylcellulose calcium, low-substituted hydroxypropyl cellulose, croscarmellose sodium, dried starch, sodium alginate, agar powder, laminaran powder, sodium bicarbonate, potassium carbonate Disintegrators such as lucium, carboxymethylsulfuric acid sodium, and partially pregelatinized starch; surfactants such as polyoxyethylene sorbin fatty acid esters, sodium lauryl sulfate and monoglyceride stearate; surfactants
  • Disintegration inhibitors such as hydrogenated oils; quaternary ammonium bases, absorption promoters such as sodium lauryl sulfate, humectants such as glycerin and starch; starch, lactose, dextrin, bentonite, colloidal cholic acid, etc.
  • Adsorbents lubricating agents such as purified talc, stearates, boric acid powder, and polyethylene glycol can be used.
  • the tablet can be a tablet coated with a usual coating, if necessary, for example, a sugar-coated tablet, a gelatin-coated tablet, an enteric-coated tablet, a film-coated tablet or a double tablet or a multilayer tablet.
  • excipients such as glucose, lactose, starch, cocoa butter, hydrogenated vegetable oil, kaolin, and talc; binders such as gum arabic powder, tragacanth powder, gelatin, and ethanol ; Collapse of laminaran, agar, etc. Disintegrators and the like can be used.
  • Capsules are prepared by mixing the active ingredient with the various pharmaceutical carriers exemplified above, and then filling the mixture into hard gelatin capsules, soft capsules, or the like.
  • liquids supension
  • granules and the like can be easily prepared according to a conventional method using the above-mentioned various pharmaceutical carriers.
  • a coloring agent a preservative, a flavoring agent, a flavoring agent, a sweetening agent and the like and other pharmaceuticals can be contained as necessary.
  • the amount of the fruit polyphenol which is an active ingredient to be contained in the above-mentioned pharmaceutical preparation is not particularly limited and may be appropriately selected from a wide range, but is usually about 1 to 70% by weight in the pharmaceutical preparation. It is good to do.
  • the dosage of the above pharmaceutical preparation is appropriately selected depending on the usage, age, gender and other conditions of the patient, the degree of the disease, and the like, but it is usually determined that the effective amount of the active ingredient is an effective amount capable of exerting its original action. Good to be.
  • the amount is appropriately determined depending on the active ingredient used and is not particularly limited, but is generally about 0.5 to 50 mg / kg of body weight per adult per day.
  • the formulation can be administered once or in 2 to 4 divided doses.
  • composition of the present invention can be put to practical use as a food form.
  • the food form includes all ordinary food forms such as beverages, tablets, chewable tablets, confectionery, block forms, cookies, cakes and the like.
  • composition of the present invention in the form of a food contains various additives commonly known as active ingredients, such as sugars (excluding oligosaccharides), sugar alcohols, sweeteners, etc., as well as excipients, binders, and disintegrants.
  • active ingredients such as sugars (excluding oligosaccharides), sugar alcohols, sweeteners, etc., as well as excipients, binders, and disintegrants.
  • Agents, lubricants, thickeners, surfactants, electrolytes, fragrances, dyes, pH regulators, flow improvers, vitamins, and the like can be appropriately added and blended.
  • additives examples include starches such as wheat starch, potato starch, corn starch and dextrin; sugars such as sucrose, glucose, fructose, maltose, xylose, lactose; sorbitol, mannitol, maltitol, xylitol and the like.
  • Sugar alcohols excipients such as calcium phosphate and calcium sulfate; starch, sugars, gelatin, gum arabic, dextrin, methylcellulose, polyvinyl alcohol, polyvinyl alcohol, hydroxypropyl cellulose, xanthan gum, pectin, traga Binders or thickeners such as cement gum, casein, and alginic acid; lubricating agents such as leucine, iso-isocyanate, L-valine, sugar ester, hydrogenated oil, stearic acid, magnesium stearate, talc, macrogol; CMC; Disintegrators such as CMC-Na and CMC-Ca; surfactants such as polysorbate and lecithin; dipeptides such as aspartame and alitame; fluidity improvers such as silicon dioxide; and sweeteners such as stevia and saccharin And the like can appropriately select and use an appropriate amount thereof.
  • the preparation of the composition of the present invention in the form of a food
  • the amount of ingestion can be based on the amount of several tablets prepared to be about 0.5 to 6 g per tablet, for example.
  • Each raw material compound was mixed and dissolved in water so as to have the composition shown in Table 1 below to prepare the composition of the present invention.
  • the compositions of the examples are further blended with fragrances and / or bimins as appropriate.
  • Each formulation was made up to 1000 ml with water.
  • composition of the present invention was prepared by wrapping (granules) each in the form of a pharmaceutical preparation.
  • the “Applephenon 50” is a fruit porifenol powder (concentration: 50%, hereinafter referred to as “AP”) manufactured by Nitsuka Pesky Co., Ltd.
  • composition of the present invention in the form of a foam formulation having the composition shown in Table 2 below was prepared.
  • the gas volume value in the table is an index indicating the carbon dioxide content calculated assuming that the same volume of carbon dioxide gas as the solution is dissolved, and the larger the value, the larger the carbon dioxide content.
  • Test animals were tested by the following method. (1) Test animals:
  • Rats were housed under one condition per cage and under a 12-hour light-dark cycle (light period 8: 00-20: 00).
  • the rats were cast under general anesthesia with Penton Leviyl sodium (50 mg / kg) with the tarsal joint extended to the right tarsal joint. Casting was performed for 12 days to induce disuse muscle atrophy. Immediately after releasing the cast, the soleus muscle and tibia on both sides were collected.
  • group A was a powdered diet (referred to as “AD”) supplemented with 1% AP in a commercially available rat powdered diet AIN-93G (the composition of which is shown in Table 1), and no AP was added to group C.
  • AD powdered diet
  • AIN-93G the composition of which is shown in Table 1
  • the meals were given twice a day by pair feeding, in which the amount of food was adjusted so that there was no difference in the amount of food between the groups.
  • Meal time was 8:00 -9: 00 and 20: 00-21: 00.
  • Drinking water during the experiment was allowed to freely take tap water.
  • Body weight was measured after each breakfast meal (9:00). The amount of food consumed was measured every day after the meals at 9:00 and 21:00, and before and after food intake, the weight of the food box was measured, and the difference was taken as the food intake. An automatic balance was used for all measurements.
  • Soleus muscle is weighed immediately after collection, frozen in liquid nitrogen, and cryopreserved until analysis. 80 ° C).
  • the muscle atrophy rate was calculated by the following equation.
  • Muscle atrophy rate (%) [(contralateral muscle wet weight-atrophy muscle wet weight) / contralateral muscle wet weight] x 100
  • Free iron in muscle was obtained from Ma (Ma) modified by the method of Zhang et al. (Zhang, D. et al., Biochem. Mol. Biol. Int., 35, 635-641 (1995)). Extraction was performed based on these methods (Ma, Y. et al., Path. Int., 47, 203-208 (1997)). Approximately 20 mg of muscle tissue was homogenized with 1.8 ml of Hanks solution, 500 O of this homogenized solution was mixed with 80 OmM nitrotriacetic acid (NTA) solution (pH 7.0, 50 jl), stirred, and then stirred at room temperature. Left for 30 minutes.
  • NTA OmM nitrotriacetic acid
  • This solution was subjected to centrifugal filtration (4, 3000 rpm, 60 minutes) using an ultrafiltration filter (fraction molecular weight: 30,000, Ultrafree CL UFC4LTK25, manufactured by Millipore).
  • the collected filtrate was subjected to ultracentrifugation (4 ° (: 2, 1460 g, 60 minutes)) to recover the supernatant, which was used as a sample solution for measuring free iron. It was measured by atomic absorption spectrometry based on the atomization method.
  • the bone sample was placed in a test tube that had been previously weighed and weighed, and dried in a vacuum oven until constant weight was obtained (100 ° C, evacuation, 6 days). The weight at this time was weighed, and the dry weight of the bone was calculated from the difference from the weight of the test tube alone. The dried bone sample was ashed in an oven (600 ° C., 3 days), cooled to room temperature, and weighed. The ash weight was calculated from the difference between the weight at this time and the weight of the test tube alone.
  • the muscle atrophy rate in group A was 13% significantly lower than that in group C (41.8 ⁇ 5.5 vs. 48.1 ⁇ 4. 0.01)
  • the dry weight of the tibia was significantly lower on the atrophy side in group C than on the control side, but no difference was observed between the atrophy side and the control side in group A. On the atrophy side / control side (%), no significant difference was observed between Group A and Group C.
  • the ash weight of the tibia was significantly lower in the atrophy side in group C than in the control side, but no difference was observed in the atrophy side and control side in group A. On the atrophy side / control side (%), no significant difference was observed between Group A and Group C.
  • the calcium content of the tibia was significantly lower on the atrophy side in Group C than on the control side, but no difference was observed between the atrophy side and the control side in Group A. On the atrophy side / control side (%), no significant difference was observed between Group A and Group C.
  • a composition for inhibiting muscle atrophy and a composition for inhibiting a decrease in bone weight and bone mineral content are provided.
  • this composition not only disuse muscle atrophy due to casting and the like but also oxidation It can also be expected to suppress muscle loss in elderly people with muscular atrophy (sarconia) and progressive muscular atrophy, which may be involved in stress.
  • suppressing a decrease in muscle mass leads to suppressing a decrease in muscle strength proportional to the muscle mass. Maintaining muscle strength, especially in the elderly, can help maintain balance and reduce the risk of falling, as well as the risk of a fracture from falling and forcing a bedridden life. Also leads to.
  • muscle is the largest energy-consuming tissue in the body, maintaining muscle mass prevents deterioration of glucose and lipid metabolism and prevents lifestyle-related diseases such as diabetes and arteriosclerosis. We can expect to prevent it. Furthermore, it is expected that the decrease in bone weight and bone mineral density, which is reported to decrease with the decrease in muscle mass, can be suppressed.

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Description

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筋萎縮抑制組成物
技術分野
本発明は筋萎縮抑制組成物および骨重量および骨塩量低下抑制組成物、 より詳 しくは果実ポリフエノールを有効成分として含有する筋萎縮抑制組成物および廃 用性筋萎縮時における骨重量および骨塩量低下抑制組成物に関する。 背景技術
筋萎縮 (muscular atrophy) は、 非活動性 (廃用性) 筋萎縮 (disuse atrophy) と進行性筋萎縮 （progressive muscular atrophy) とに大別でき、 進行性筋萎縮 には、 例えば筋萎縮性側索硬化症、 進行性脊髄性筋萎縮、 クーゲルバーグ · ゥェ ランダ一病、 ウエルドニッヒ ·ホフマン病等の神経原性筋萎縮 （neurogenic atr ophy) および例えば進行性筋ジストロフィー （デュシェンヌ型、 ベッカー型、 肢 帯型、 顔面型甲上腕型、 筋緊張性ジストロフィー）等の筋原性筋萎縮（myogenic atrophy) が包含される。
之等のうちでも、 ギプス固定による廃用性筋萎縮時には、 萎縮した筋肉内で T BA (チォバルビツール酸） 反応陽性物質 （TBARS) の増加、 酸化型グル夕 チオン （GS SG) の増加、 総グル夕チオンに対する GS SGの比の増加が認め られ、 脂質過酸化反応の亢進および酸化ス トレスの増加が示唆されている （Kond ο,Η. et al.， Acta. Physiol. Scand., 142, 527-528 (1991)) 。 萎縮筋での酸 化ストレスの増加は、 萎縮筋で抗酸化酵素の活性が増加していることよりも示唆 されている (Kondo,H. et al.， Am. J.Physiol . , 265, E839-E844 (1993)) 。 ま た、 ギプス固定による廃用性筋萎縮時には、 萎縮した筋肉のミクロゾーム画分で 鉄の増加と共に TBARSの増加が見られ、 この鉄の増加がヒドロキシラジカル の産生を増大させ過酸化脂質が増加することが示唆されている（Kondo，H. et al.， Acta. Physiol. Scand.， 142, 527-528 (1991))。
このため酸化ストレスが廃用性筋萎縮の進行に影響を及ぼすことが考えられ、 酸化ストレスが廃用性筋萎縮の進行に及ぼす影響が抗酸化物質のビ夕ミン Eを投 与した試験で検討されており （Kondo,H. et al.， Acta. Physiol. Scand., 142, 527-528 (1991))、萎縮筋の酸化ストレスをビ夕ミン Eが軽減することで筋萎縮 の進行を抑制したことが示唆された。 また、 アツベル（Appell)らによっても、 ビ 夕ミン Eの腹腔内投与によってギプス固定時の廃用性筋萎縮が抑制されることが 報告されている (Appell, H.-J. et al., Int. J. Sports Med., 18, 157-160 (199 7))。
更に、廃用性筋萎縮時の萎縮した筋肉での鉄の増加が筋萎縮の進行に関与してい るかどうかを鉄キレート剤のデフエロキサミン （DFX) の投与によって検討し た報告があり (Kondo5H. et al., Pflugers Arch., 421, 295-297 (1992)) 、 該 報告によると鉄が廃用性筋萎縮の酸化ストレスに重要な役割を担っていることが 示唆されている。
一方、 ポリフエノールがラジカルス力べンジ作用による抗酸化能を有すること は広く知られている。 ポリフエノールの一種であるフラボノィ ド類はラジカルス 力ベンジング作用だけでなく、 遷移金属のキレ一ト作用も有することが報告され ている（Afanasev,I.B. et al., Biochem.Pharmacol. , 38, 1763-1769 (1989))。 また、 これまでに筋肉量と骨塩密度の間に正の相関関係があること （Nichols, D.L.， et al., Med.Sci. Sports Exerc, 27, 178-182 (1995)) や、 不動化時に は筋肉量の低下と共に骨重量および骨塩量も低下することが報告されている （Gr obus，R.K.， et al., Enfocrinology, 114, 2264-2270 (1984); einreb,M., et al., Bone, 10, 187-194 (1989))。
ポリフエノ一ルの製造法としては、バラ科に属する果実の未熟果実より、搾汁- 抽出し精製する方法 (特開平 7— 2 8 5 8 7 6号公報）あるいはブドウの果実の搾 汁粕又は種子を水に 7 0°C以上で抽出するに際し、 前処理として 7 0°C未満で水 と接触させて水可溶性物質を除去するプロアントシァニジンの製造法 (特許第 2 6 94 748号公報）などが知られている。
本発明の目的は、 筋萎縮抑制剤、 殊にギプス固定による廃用性筋萎縮に対して 抑制効果を奏し得る筋萎縮抑制剤を提供することにある。 発明の開示
本発明者らは、 上記目的達成のために鋭意研究を重ねる過程において、 酸化ス トレスの関与が示唆されている廃用性筋萎縮の抑制には、 抗酸化作用を有する物 質の摂取が有効であるとの観点から、 種々の抗酸化作用を有する物質につき検討 を重ねた。 その結果、 特定のポリフエノールが上記廃用性筋萎縮に対して抑制効 果を奏するという事実を発見すると共に、 これと同時に廃用性筋萎縮に伴われる 骨の乾燥重量および灰重量、 骨カルシウム含量低下をも抑制するという事実を発 見し、 ここに本発明を完成するに至った。
本発明によれば、 果実ポリフエノールを有効成分として含有することを特徴と する筋萎縮抑制組成物が提供される。
特に本発明によれば、廃用性筋萎縮抑制組成物である上記筋萎縮抑制組成物が提 供される。
また本発明によれば、 果実ポリフエノールを有効成分として含有することを特 徴とする廃用性筋萎縮時における骨重量および骨塩量低下抑制組成物が提供され る。 発明を実施するための最良の形態
本発明組成物において有効成分とする果実ポリフエノールにつき詳述すれば、 該果実ポリフエノールとしては、 バラ科に属する果実、 特にリンゴ、 ナシ、 モモ の未熟果実の搾汁果汁、 抽出液より精製されたポリフエノール画分、 あるいはブ ドウの果実の搾汁粕または種子から抽出されるプロトンァニジンなどを含む。 こ のポリフエノール画分の精製は、 搾汁果汁、 抽出液を吸着剤で処理することによ り行なわれ、 ポリフエノールは吸着剤に吸着する画分 （以下、 吸着画分という） に含有されている。 そして吸着画分を含水アルコール （エタノール等） で溶出さ せることにより、 ポリフエノール画分が精製される。
このポリフエノール画分は、 次いで濃縮処理することにより液体製剤を得るこ とができる。 さらに、 ポリフエノール画分の濃縮液を噴霧乾燥もしくは凍結乾燥 処理することにより粉末製剤を得ることもできる。
上記において原料としては、バラ科に属する果実、具体的には例えば、 リンゴ、 ナシ、モモ等が挙げられ、特にリンゴが好ましい。また、果実としては成熟果実、 未熟果実ともに用いることができるが、 より多くのポリフエノ一ル化合物を含有 すること、 および広範な生理作用を有する各種活性成分を多量に含むことから、 未熟果実が特に好ましい。
搾汁方法としては原料を洗浄し、そのまま、または亜硫酸を添加しながら破砕、 圧搾により搾汁果汁を得、 好ましくはべクチン分解酵素を添加する。 次いで遠心 分離、 濾過等の手段により清澄果汁を得る方法を挙げることができる。 また抽出 方法としては、 洗浄した原料をアルコール （エタノール、 メタノール等） と混合 して破碎し、 そのまま浸漬および圧搾、 または加熱還流しながら抽出し、 次いで 減圧濃縮によりアルコールを留去した後、 遠心分離および濾過、 または有機溶媒 (へキサン、 クロ口ホルム等） による分配および濾過を行ない、 清澄抽出液を得 る方法を挙げることができる。
精製方法としては、 ポリフエノール類を選択的に吸着且つ溶離できる吸着剤、 例えばスチレン—ジビニルベンゼン系の合成吸着樹脂、 陰イオン交換樹脂、 ォク 夕デシル基ィ匕学結合型シリカゲル （O D S ) 等を充填したカラムに、 上記の清澄 果汁又は清澄抽出液を通すことによりポリフエノール画分を吸着させる。次いで、 蒸留水を通すことにより洗浄した後、 2 0〜 1 0 0 %アルコール （例えばェ夕ノ ール） 溶液、 好ましくは約 5 0 %アルコール溶液をカラムに通すことによりポリ フエノール画分が溶出、 回収できる。 得られたポリフヱノール溶液を減圧濃縮す ることによりアルコールを留去し、 果実ポリフエノール液体製剤 （好ましくはリ ンゴ酸等の有機酸を添加） を得ることができる。 さらに、 液体製剤をそのままも しくはデキストリン等の粉末助剤を添加し、 噴霧乾燥又は凍結乾燥を行ない、 果 実ポリフエノール粉末製剤を得ることができる。
本発明で用いる果実ポリフエノールの組成としては、 単純ポリフエノ一ル化合 物としてカフェ一酸誘導体、 p—クマル酸誘導体、 フラバン一 3—オール類 （力 テキン類） 、 フラボノール類 （ケルセチン配糖体類） 、 ジヒドロカルコン類 （フ ロレチン配糖体類） など、 また高分子ポリフヱノール化合物として縮合型タン二 ン類など、 により大部分が占められる。
本発明筋萎縮抑制組成物は、 上記果実ポリフエノールを有効成分として、 一般 的な医薬品および食品形態に調製して、 ヒトを含む哺乳動物に投与または食用に 供する。
本発明組成物を医薬品形態に調製する際、 得られる医薬品形態は、 有効成分と 通常の製剤担体とを用いて、 一般的な製剤化手段により調製される。 ここで製剤 担体としては、 製剤の使用形態に応じて、 通常使用される充填剤、 増量剤、 結合 剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤を例示でき、 これらは得られる製剤の投与単位形態に応じて適宜選択使用される。
上記医薬製剤の投与単位形態としては、 各種の形態が治療目的に応じて選択で き、 その代表的なものとしては錠剤、 丸剤、 散剤、 液剤、 懸濁剤、 乳剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 注射剤 （液剤、 懸濁剤等） 等が挙げられる。
錠剤の形態に成形するに際しては、 上記製剤担体として例えば乳糖、 白糖、 塩 化ナトリウム、 ブドウ糖、 尿素、 デンプン、 炭酸カルシウム、 カオリン、 結晶セ ルロース、 ケィ酸、 リン酸カリウム等の賦形剤；水、エタノール、 プロパノール、 単シロップ、 ブドウ糖液、 デンプン液、 ゼラチン溶液、 カルボキシメチルセル口 ース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 ヒドロキシプロピルセルロース、 メチルセルロース、 ポリビニルビロリ ドン等の結合剤；カルボキシメチルセル口 ースナトリウム、 カルボキシメチルセルロースカルシウム、 低置換度ヒドロキシ プロビルセルロース、 クロスカルメロ一スナトリウム、 乾燥デンプン、 アルギン 酸ナトリウム、 カンテン末、 ラミナラン末、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸カルシゥ ム、 カルボキシメチルス夕一チナトリウム、 部分アルファ一化デンプン等の崩壊 剤；ポリオキシエチレンソルビ夕ン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリゥム、 ステアリン酸モノグリセリ ド等の界面活性剤；白糖、ステアリン、カカオバタ一、 水素添加油等の崩壊抑制剤；第 4級アンモニゥム塩基、 ラウリル硫酸ナトリウム 等の吸収促進剤、 グリセリン、 デンプン等の保湿剤；デンプン、乳糖、 力オリン、 ベントナイ ト、 コロイ ド状ケィ酸等の吸着剤；精製タルク、 ステアリン酸塩、 ホ ゥ酸末、 ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。
更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、 例えば糖衣錠、 ゼラチン被包 錠、 腸溶被錠、 フィルムコーティング錠あるいは二重錠、 多層錠とすることがで きる。
丸剤の形態に成形するに際しては、 製剤担体として例えばブドウ糖、 乳糖、 デ ンプン、 カカオ脂、硬化植物油、 カオリン、 タルク等の賦形剤；アラビアゴム末、 トラガント末、 ゼラチン、 エタノール等の結合剤；ラミナラン、 カンテン等の崩 壊剤等を使用できる。
カプセル剤は有効成分を、 上記で例示した各種の製剤担体と混合後、 硬質ゼラ チンカプセル、 軟質カプセル等に充填して調製される。
また、 液剤 （懸濁剤） 、 顆粒剤等も、 上述した各種製剤担体を用いて、 常法に 従い容易に調製することができる。
更に、 医薬製剤中には、 必要に応じて着色剤、 保存剤、 香料、 風味剤、 甘味剤 等や他の医薬品を含有させることもできる。
上記医薬製剤中に含有されるべき有効成分である果実ポリフエノールの量は、 特に限定されず広範囲より適宜選択されるが、 通常医薬製剤中に約 1〜7 0重 量％程度含有されるものとするのがよい。
上記医薬製剤の投与量は、 その用法、 患者の年齢、 性別その他の条件、 疾患の 程度等により適宜選択されるが、 通常有効成分が、 その本来の作用を奏し得る有 効量となるものとされるのがよい。 該量は、 用いる有効成分に応じて適宜決定さ れ特に制限されるものではないが、一般には、 1日成人 1人当り体重 1 k g当り、 約 0 . 5〜5 0 O m g程度とするのがよく、 該製剤は 1曰に 1回又は 2〜4回に 分けて投与することができる。
また、 本発明組成物は、 食品形態として実用することもできる。 ここで食品形 態には、例えば飲料、錠剤、 チユアブル錠剤、菓子類、 ブロック形態、 クッキ一、 ケーキ等の通常の食品形態の全てが包含される。
食品形態の本発明組成物は、 有効成分に通常知られている各種の添加剤成分、 例えば糖類 （オリゴ糖を除く） 、 糖アルコール類、 甘味料等の他、 賦形剤、 結合 剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 増粘剤、 界面活性剤、 電解質、 香料、 色素、 p H調整剤、 流動性改善剤、 ビタミン類等を適宜添加配合して調製することができる。 上記添 加剤としては、 例えば小麦澱粉、 馬鈴薯澱粉、 コーンスターチ、 デキストリン等 の澱粉類； ショ糖、 ブドウ糖、 果糖、 麦芽糖、 キシロース、 乳糖等の糖類； ソル ビトール、 マンニトール、 マルチトール、 キシリ トール等の糖アルコール類； リ ン酸カルシウム、 硫酸カルシウム等の賦形剤；澱粉、 糖類、 ゼラチン、 アラビア ガム、 デキストリン、 メチルセルロース、 ポリビニルビ口リ ドン、 ポリビニルァ ルコール、 ヒドロキシプロピルセルロース、 キサンタンガム、 ぺクチン、 トラガ ントガム、 カゼイン、 アルギン酸等の結合剤乃至増粘剤； ロイシン、 イソ口イシ ン、 Lーバリン、 シュガーエステル、 硬化油、 ステアリン酸、 ステアリン酸マグ ネシゥム、 タルク、 マクロゴール等の滑沢剤； C M C、 C M C— N a、 C M C— C a等の崩壊剤、 ポリソルベート、 レシチン等の界面活性剤；アスパルテーム、 ァリテーム等のジぺプチド ；二酸化ケイ素等の流動性改善剤；その他ステビア、 サッカリン等の甘味料等を例示でき、 之等はその適当量を適宜選択使用できる。 之等食品形態の本発明組成物の調製は、 通常の技術に従うことができる。
かくして得られる本発明食品は経口摂取される。 その摂取 （服用） 量は、 一般 には錠剤を例にとれば 1錠約 0 . 5〜6 gに調製された錠剤の数錠が摂取される 量を目安とすることができる。 実施例
以下、 本発明を更に詳しく説明するため、 本発明組成物の調製例を実施例とし て挙げ、 次いで本発明組成物につき行なった試験例を挙げる。 尚、 各例中、 ％は 重量基準である。
実施例 1〜 6
下記表 1に記載の組成となるように各原料化合物を水中に混合、 溶解させて本 発明組成物を調製した。 各実施例の組成物には、 更に適宜、 香料および/又はビ 夕ミン類が配合される。 各配合は、 水により全量を 1 0 0 0 m lとした。
【表 1】
Figure imgf000009_0001
実施例 7
下記成分 （全量 5g) を混合して直接打錠により調製 （錠剤） するか、 各成分 を抨量混合し分包 （散剤） するか、 又は各成分を秤量混合し、 造粒乾燥後、 分包 (顆粒剤） して、 それそれ製剤形態の本発明組成物を調製した。
アップルフエノン 50 34%
Lーァスコルビン酸 21 %
L—酒石酸 20%
甘味料 適量
炭酸水素ナトリウム 21% 塩化ナトリウム
炭酸カリウム 0. 5% 合計 100 %
尚、 上記 「アップルフエノン 50」 は、 ニツカゥヰスキー株式会社製、 果実ポ リフエノール粉末 （濃度 50%、 以下 「AP」 という） である。
実施例 8〜： L 0
実施例 7と同様にして、 下記各成分を含む錠剤、 散剤および顆粒剤形態の本発 明組成物を調製した。
〈実施例 8処方〉
AP 40%
L—ァスコルビン酸 10%
L一酒石酸 23%
甘味料 適量
炭酸水素ナトリウム 22%
クェン酸ナ卜リウム
炭酸カリウム 0. 4%
莕 fe · ^M MM
口吕十 100% (全量 5 g)
〈実施例 9処方〉
AP 40%
L—ァスコルビン酸 1 1%
L一酒石酸 23%
甘味料 適堇
炭酸水素ナトリウム 22%
クェン酸アンモニゥム 0. 8%
シァノコバラミン 微量
クェン酸ナトリウム 微量
炭酸カリウム 0. 4% 呑蚪 ·着色弒
合計 100% (全量 4. 6 g)
〈実施例 10処方〉
AP 40%
L—酒石酸 29%
甘味料
炭酸水素ナトリウム 24%
クェン酸鉄アンモニゥム 3. 6%
シァノコバラミン
炭酸カリウム 0. 5%
呑弒 ·着色斜
合計 100% (全量 4g)
実施例 11〜： L 8
実施例 7〜 10と同様にして、 下記表 2に示す組成の発泡製剤形態の本発明組 成物を調製した。
【表 2】
Figure imgf000012_0001
実施例 19 25
下記表 3に示す各成分 （mg) を混合し、 直接圧縮法により、 チユアブル錠形 態の本発明組成物を調製した。
【表 3】
Figure imgf000013_0001
実施例 26 34
下記表 4に示す各成分を混合し、 水を加えて全量を 10 Omlとして、 健康飲 料形態の本発明組成物を調製した。
【表 4】
Figure imgf000014_0001
実施例 3 5 〜 4 5
下記表 5に示す各成分を混合し、 水を加えて全量を 1 0 0 m lとして、 飲料形 態の本発明組成物を調製した。
尚、 表中のガスボリューム値は、 溶液と同体積の二酸化炭素の気体を溶解させ た場合を 1として算出された含有二酸化炭素量を示す指標であり数値が大きいほ ど含有二酸化炭素量が多いことを示す。 【表 5】
Figure imgf000015_0001
試験例 1
筋萎縮抑制試験例
以下の方法にて試験を行った。 (1)供試動物：
ウィスター系雄性ラット （12週齢、 微生物学的品質： SPF/VAF)全 2 1匹を使用した。
(2)実験群：
実験群： AP投与群 （A群、 n= 11)
対照群： （C群、 n= 10)
(3)実験方法：
ラットは 1ケージ当たり 1匹の条件で飼育し、 12時間の明暗サイクル（明期 8: 00-20:00) とした。
ラットはペントノ レビ夕一ルナトリウム （50mg/kg) による全身麻酔下 で、 右側足根関節部に足根関節を伸展させた状態でギプス固定を施した。 ギプス 固定は 12日間行い、 廃用性筋萎縮を誘導した。 ギプス解除直後速やかに両側の ヒラメ筋および脛骨を採取した。
(4)試験食投与方法
ギプス固定期間中、 A群は市販のラット用粉末食 AIN—93G (その組成は 表 1に示す） に APを 1 %添加した粉末食 （ 「AD」 という） を、 C群には AP 無添加の粉末食 A IN— 93Gを与えた。
【表 6】
Figure imgf000017_0001
尚、 表 6中、 ※丄はオリエンタル酵母社製であり、 ※ はケー ·エス社製であ り、 ※ 3は和光純薬工業社製である。
食事は群間の摂食量に差が付かないように摂食量を調整しながら給餌するペア 一フィーディング （pair feeding) により 1日 2回ずつ与えた。 食事時間は 8:00 -9 :00と 20:00-21 : 00とした。 実験期間中の飲水は水道水を自由摂取させた。
(5)測定項目
•体重および摂食量：
体重は毎朝食事摂取後（9: 00) に測定した。摂食量は毎日、 9 : 00と 21 :00の食事 終了後に、 摂食前後での餌箱の重量を測定して、 その差を摂食量とした。 いずれ の測定にも自動天秤を用いた。
- ヒラメ筋萎縮率：
ヒラメ筋は、採取後速やかに秤量し、液体窒素で凍結させ分析まで凍結保存（一 80°C) した。 筋肉の萎縮率は次式にて算出した。
筋萎縮率 (％)= [(対側筋湿重量一萎縮筋湿重量)/対側筋湿重量] X 100
• ヒラメ筋中遊離鉄濃度：
筋肉中の遊離鉄は、 ザング（Zhang)らの方法 （Zhang, D. et al., Biochem.Mol. Biol. Int., 35, 635-641 (1995)) に改変を加えたマー (Ma)らの方法 (Ma,Y. et al., Path. Int., 47, 203-208 (1997)) に基づいて抽出した。 筋肉組織約 20m gをハンクス溶液 1. 8mlでホモジナイズし、 このホモジナイズ液 500〃 1 に 80 OmMニトロトリァセチックアシッド （NTA) 溶液 （pH7. 0， 50 j l) を加えて攪拌した後、 室温で 30分間放置した。 この溶液を限外濾過フィ ルター （分画分子量 3万、 ウルトラフリー CL UFC4LTK25, ミ リポア社製） を用 いて遠心濾過した （4 、 3000 r pm, 60分間） 。 回収した濾過液を超遠 心 （4° (：、 2 1460 g、 60分間） にかけて上清を回収した。 この上清を遊離 鉄測定用サンプル溶液とした。 サンプル溶液の鉄濃度は、 グラフアイ ト原子化法 による原子吸光度分析法で測定した。
·脛骨の乾燥重量および灰重量：
予め恒量化および秤量した試験管に骨サンプルを入れ、 恒量化するまで真空ォ 一ブンで乾燥した （ 100°C、 真空引き、 6日間） 。 このときの重量を秤量し、 試験管のみの重量との差より骨の乾燥重量を算出した。 また、 乾燥した骨サンプ ルをオーブンで灰化させ （ 600°C、 3日間） 、 室温まで冷却した後、 重量を秤 量した。 このときの重量と試験管のみの重量との差より灰重量を算出した。
•脛骨のカルシウム含量：
灰重量を測定したサンプルに、 約 2mlの濃硝酸を加えて、 ヒーティングプロ ッティングにて 130°Cで加熱し乾固した。 この操作を 2回繰り返し、 得られた サンプルを 1 %硝酸に溶解させて順次希釈した。 最終希釈サンプル溶液には塩化 ランタンを安定化剤として添加した。 次いで、 サンプル溶液をフレーム法による 原子吸光分析法 （圧縮空気一アセチレンガス、 測定波長： 422. 7 nm、 スリ ット ： 1. 3 mm、 フォトマル電圧： 5 60 V、 ランプ電流： 7. 5 mA) で測 定した。 ガラス容器は全て 1 %硝酸で酸処理したものを用いた。
(6)統計方法 デ一夕はすべて平均値と標準偏差で示した。 同一個体のギプス固定した萎縮側 後肢と対照側後肢の比較をペア一ド tテストで行い、 ギプス固定の影響を検討し た。 A群と C群の比較をアンペア一ド tテストで行った。 p<0. 05のときを 有意な差とした。
(7)結果
結果を下記表 7および表 8に示す。
Figure imgf000020_0001
*: ρく 0.05 vs. 対照側（paired t test) #: p<0.05 vs. C¾¥( unpaired t test)
【表 8】
Figure imgf000021_0001
*: pく 0.05 vs. 対照側（paired t test) 該表 7および 8より、 以下のことが判る。
体重および摂食量：
ギプス固定期間中は、 両群 （ A群および C群） で体重は減少したが、 群間に差 は認められなかった。 ギプス固定期間中の摂食量は、 群間に差は認められなかつ た。 A群の AP平均摂取量は 37 9 ±36mg/kg/d (平均土標準偏差） で あった。
筋萎縮率：
A群の筋萎縮率は C群よりも 1 3%有意に低い値を示した （41.8±5.5v.s.48. 1±4. ん Ρく 0.01)
ヒラメ筋中遊離鉄濃度：
ヒラメ筋中の遊離鉄濃度は、 C群で萎縮側が対照側よりも有意に高い値を示し たが、 A群では萎縮側と対照側に差は認められなかった。
A群と C群の間に差は認められなかった。 対照側に対する萎縮側の筋肉中遊離 鉄濃度の比率は、 A群で C群よりも有意に低い値を示した。
脛骨の乾燥重量、 灰重量およびカルシウム含量：
脛骨の乾燥重量は、 C群で萎縮側が対照側よりも有意に低い値を示したが、 A 群では萎縮側と対照側に差は認められなかった。 萎縮側/対照側 （％) は、 A群 と C群とで有意な差は認められなかった。
脛骨の灰重量は、 C群で萎縮側が対照側よりも有意に低い値を示したが、 A群 では萎縮側と対照側に差は認められなかった。 萎縮側/対照側 （％) は、 A群と C群とで有意な差は認められなかった。
脛骨のカルシウム含量は、 C群で萎縮側が対照側よりも有意に低い値を示した が、 A群では萎縮側と対照側に差は認められなかった。萎縮側/対照側（％)は、 A群と C群とで有意な差は認められなかった。
以上のことから、 ギプス固定中に A Pの投与は、 ヒラメ筋の萎縮抑制に有効で あり、 また脛骨の乾燥重量、 灰重量およびカルシウム含量の減少抑制に有効であ ることが明らかとなった。 この A P投与によるヒラメ筋の萎縮抑制には、 萎縮筋 での遊離鉄の増加抑制が関与していることが考えられる。 産業上の利用可能性
本発明によれば、 筋萎縮抑制組成物および骨重量および骨塩量低下抑制組成物 が提供され、 この組成物は、 これを摂取することでギプス固定等による廃用性筋 萎縮はもとより、 酸化ストレスの関与が考えられる高齢者での筋萎縮 （サルコぺ ニァ） や進行性筋萎縮に対しても筋肉量の低下を抑制することが期待できる。 ま た、 筋肉量の低下を抑制することは、 筋肉量に比例する筋力の低下を抑制するこ とにつながる。 特に高齢者においては、 筋力の維持は、 体のバランス能力を維持 することにつながり、 転倒する危険を低下させたり、 転倒による骨折やこれによ つて寝たきりの生活を強いられる危険をも予防することにもつながる。 また、 筋 肉は生体内の最大のエネルギー消費組織であるため、 筋肉量を維持することで糖 代謝および脂質代謝が悪化するのを防ぎ、 糖尿病や動脈硬化等の生活習慣病を予 防することも期待できる。 更に、 筋肉量の低下と共に減少することが報告されて いる骨重量や骨塩密度の低下を抑制できることも期待できる。

Claims

請求の範囲
1 . 果実ポリフエノールを有効成分として含有することを特徴とする筋萎縮 抑制組成物。
2 . 廃用性筋萎縮抑制組成物である請求の範囲第 1項記載の筋萎縮抑制組成 物。
3 . 果実ポリフエノールがバラ科に属する果実から分離精製されたものであ る請求の範囲第 1項記載の筋萎縮抑制組成物。
4 . バラ科に属する果実がリンゴ、 ナシまたはモモである請求の範囲第 3項 記載の筋萎縮抑制組成物。
5 . 医薬品用組成物または食品用組成物である請求の範囲第 1項記載の筋萎 縮抑制組成物。
6 . 果実ポリフエノールを有効成分として含有することを特徴とする廃用性 筋萎縮時における骨重量および骨塩量低下抑制組成物。
7 . 果実ポリフエノールがバラ科に属する果実から分離精製されたものであ る請求の範囲第 6項記載の廃用性筋萎縮時における骨重量および骨塩量低下抑制 組成物。
8 . バラ科に属する果実がリンゴ、 ナシまたはモモである請求の範囲第 7項 記載の廃用性筋萎縮時における骨重量および骨塩量低下抑制組成物。
9 . 医薬品用組成物または食品用組成物である請求の範囲第 6項記載の廃用 性筋萎縮時における骨重量および骨塩量低下抑制組成物。
1 0 . 果実ポリフエノールの有効量を含む組成物を哺乳動物に摂取させること を特徴とする哺乳動物の筋萎縮抑制方法。
1 1 . 廃用性筋の萎縮を抑制する請求の範囲第 1 0項記載の哺乳動物の筋萎縮 抑制方法。
1 2 . 果実ポリフエノールの有効量を含む組成物を廃用性筋萎縮時の哺乳動物 に摂取させることを特徴とする哺乳動物の廃用性筋萎縮時における骨重量および 骨塩量低下抑制方法。
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