WO2001017998A2 - Verfahren zur herstellung substituierter pyrimidinderivate - Google Patents

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WO2001017998A2
WO2001017998A2 PCT/EP2000/008362 EP0008362W WO0117998A2 WO 2001017998 A2 WO2001017998 A2 WO 2001017998A2 EP 0008362 W EP0008362 W EP 0008362W WO 0117998 A2 WO0117998 A2 WO 0117998A2
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straight
formula
substituted
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Jan JÄNICHEN
Michael Preiss
Christina Alonso-Alija
Alexander Straub
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Bayer Aktiengesellschaft
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/31—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of 3- (5-cycloalkyl-4-amino-l, 3-pyrimidin-2-yl) -l- (2-fluorobenzyl) -lH-pyrazolo [3,4-b ] pyridine derivatives, in which amidine derivatives are reacted with enol carboxylates in the presence of a base.
  • Cyclic guano sinmonophosphate is a "second messenger" messenger found in practically all mammals. CGMP activates certain protein kinases, especially those found in smooth muscle cells, thrombocytes and the cerebellum, as well as certain ion channels and phosphodiesterases.
  • the cGMP plays an important role Role in processes such as vasodilation, anti-aggregation, anti-proliferation and neuronal signal transmission as well as in diseases which are based on a disturbance of the above-mentioned processes, among which cardiovascular diseases are of particular importance since they are one of the most important causes of death in industrialized countries
  • a treatment option for such diseases aimed at influencing the cGMP signaling pathway in organisms is a promising approach due to the expected high efficiency and few side effects.
  • cGMP is released from guanosine triphosphate (GTP) in animals. This reaction is catalyzed by the enzyme guanylate cyclase, which occurs in membrane-bound and soluble form.
  • GTP guanosine triphosphate
  • the soluble guanylate cyclase is a dimer that occurs in various isoforms and is very likely to contain one heme group per dimer.
  • the soluble guanylate cyclase can be highly stimulated by NO or NO releasing compounds such as sodium nitroprusside (SNP), which leads to an increase in the level of cGMP in the organism (see, for example, Murad et al., Proc. Natl. Acad. Be. USA 74: 3203 (1977).
  • SNP sodium nitroprusside
  • some substances have been described which are able to stimulate soluble guanylate cyclase directly, ie without prior release of NO, for example carbon monoxide (Ullrich et al., Eur. J. Biochem. 192 (1990), 683) , 3- (5'-Hydroxymethyl-2'-furyl) -l-benzylindazole (YC-1, Wu et al, Blood 84 (1994), 4226),
  • the present invention relates to a process for the preparation of the compounds of the general formula (I)
  • R 1 represents saturated or partially unsaturated C 3 -C 8 cycloalkyl
  • straight-chain or branched or cyclic alkyl having up to 6 carbon atoms which in turn is replaced by amino, mercaptyl, carboxyl, hydroxy, morpholino, piperidino, pyrrolidino, straight-chain, cyclic or branched acyl, acylamino, alkoxy, alkylamino, dialkylamino Alkylsulfonyl, alkylthio, phenyl, alkylsulfonamino, alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms, nitro, cyano, halogen can be substituted,
  • R 1 has the meaning given above
  • R 10 represents straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms
  • radicals R 1 and R 10 have the following meaning in the case of the compounds of the formula (I), (II) and (III):
  • R stands for saturated C -C 6 cycloalkyl
  • R, 10 ⁇ stands for methyl or ethyl.
  • amidine of the formula (II) in the process according to the invention in the form of the corresponding hydrochloride leads to a considerable improvement compared to the use of the corresponding free amidine.
  • the free amidine is relatively unstable and therefore difficult to handle, which is disadvantageous in particular when the method described above is carried out on a larger scale and leads to losses in yield.
  • the present invention thus provides a process for the preparation of the compounds of the formula (I), in which enol carboxylates of the formula (III) are prepared in a one-step process from cycloalkylacetonitriles and then reacted with amidine hydrochlorides of the formula (II). This overall process is compared to
  • organic solvent such as ethers such as diethyl ether, butyl methyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, or hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene or petroleum ether, or amides such as dimethylformamide or hexamethylphosphorus triamid, or l, 3-dimethyl-imidazolidin-2-one, l, 3-dimethyl-tetrahydropyrimidin-2-one or dimethyl sulfoxide can be used. It is of course also possible to use mixtures of the abovementioned solvents.
  • the process according to the invention can particularly preferably be carried out in toluene.
  • Bases preferred for the process according to the invention comprise basic compounds conventionally used for basic reactions.
  • alkali metal hydrides such as sodium hydride or potassium hydride
  • alkali metal alcoholates such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium methoxide, potassium ethoxide or potassium t-butoxide
  • amides such as sodium amide or lithium diisopropyl amide or sodium hexamethyl disilazane
  • amines such as triethylamine or diethylisamine.
  • the use of an amine, in particular triethylamine is preferred.
  • the inventive method is in a temperature range of 80 ° C to
  • the process according to the invention can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g. 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure.
  • the compound of the formula (II) is obtainable in a multistage synthesis from the sodium salt of the cyanobenzofruvic acid ethyl ester (Borsche and Manteuffel, Liebigs. Ann. Chem. 1934, 512, 97) known from the literature. By reacting it with 2-fluorobenzylhydrazine under heating and in a protective gas atmosphere in an inert atmosphere
  • an acid such as trifluoroacetic acid
  • This ethyl l- (2-fluorobenzyl) -IH-pyrazolo [3,4-b] pyridine-3-carboxylate is formed by a multistage sequence, consisting of converting the ester with ammonia in an organic solvent such as an alcohol, preferably methanol, into the corresponding amide, dehydrating in ethers and in the presence of bases with a dehydrating agent such as trifluoroacetic anhydride to give the corresponding nitrile derivative, reacting the nitrile derivative with sodium methylate and finally Reaction with ammonium chloride and glacial acetic acid converted into the compound of formula (II).
  • the production can be illustrated by the following scheme:
  • Suitable solvents for the conversion of the amide to the corresponding nitrile are ethers, such as diethyl ether or tetrahydrofuran, dimethylformamide and dioxane; tetrahydrofuran is preferred.
  • organic amines such as triethylamine, or heterocycles such as 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec -7-ene (DBU), pyridine, dimethylaminopyridine,
  • Methyl piperidine or morpholine can be used. Pyridine is preferred.
  • the reaction takes place in a temperature range from 0 ° C to 40 ° C, preferably at room temperature.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g. 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure.
  • the elimination of water from the amide to the nitrile can be carried out with all conventional dehydrating agents.
  • Trifluoroacetic anhydride (TFAA) is preferred according to the invention.
  • the conversion of the nitrile into the imino ether can be carried out in the basic form, e.g. with methanol / sodium methoxide. It is usually carried out at 0 ° C to 40 ° C, for example at room temperature.
  • Alcohols such as methanol or ethanol are suitable as solvents for converting the imino ether to the amidine hydrochloride. Methanol is preferred.
  • the reaction takes place in a temperature range from 0 ° C to 40 ° C, preferably at room temperature.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g. 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure.
  • R 1 has the meaning given above
  • R 1 represents straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms
  • Cycloalkyl and R 10 represents methyl or ethyl.
  • the reaction is preferably carried out in an inert gas atmosphere, for example under nitrogen or argon, preferably under nitrogen, in an ether such as, for example, tetrahydrofuran.
  • an inert gas atmosphere for example under nitrogen or argon, preferably under nitrogen
  • an ether such as, for example, tetrahydrofuran.
  • the acetonitrile of the formula (IV) and the formic acid ester derivative in a molar ratio of 1: 1 to 1: 3, preferably about 1: 2, at a temperature which does not exceed 40 to 50 ° C., preferably 40 ° C. should be mixed with a base and stirred for several hours, preferably 2 to 3 hours.
  • the mixture is then cooled, preferably to 0 to 10 ° C., and a preferably equimolar mixture of a carboxylic anhydride of the formula (V) and the corresponding carboxylic acid is added with cooling.
  • the temperature must not rise above 30-40 ° C, preferably 30 ° C.
  • the mixture is stirred for a few minutes, for example 10 minutes, and the reaction is then ended by adding water.
  • Bases preferred for this include basic compounds conventionally used for basic reactions.
  • alkali metal hydrides such as sodium hydride or potassium hydride
  • alkali metal alcoholates such as sodium methoxide, sodium ethanolate, potassium methoxide, potassium ethanolate or
  • Potassium t-butoxide or amides such as sodium amide or lithium diisopropylamide or sodium hexamethyldisilazane can be used.
  • Products (III) obtained can then be subjected to further reactions, for example an acylation or derivatization of free amino groups, chlorination, catalytic hydrogenation, reduction, oxidation, removal of protective groups and or nucleophilic substitution.
  • the catalytic hydrogenation reactions which may be carried out in the process according to the invention can generally be carried out using hydrogen in water or in inert organic solvents such as alcohols, ethers or halogenated hydrocarbons, or mixtures thereof, with catalysts such as Raney nickel, palladium, palladium on animal charcoal or platinum, or with hydrides or Boranes can be carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a catalyst.
  • inert organic solvents such as alcohols, ethers or halogenated hydrocarbons, or mixtures thereof
  • catalysts such as Raney nickel, palladium, palladium on animal charcoal or platinum, or with hydrides or Boranes can be carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a catalyst.
  • the chlorination reactions which may be carried out in the process according to the invention are generally carried out using the customary chlorination agents, for example PC1 3 , PC1 5 , POCl 3 or elemental chlorine.
  • POCl 3 is preferred in the context of the invention.
  • acylations and derivatizations of free amino groups which may be carried out within the process according to the invention can be carried out by customary methods which are familiar to the person skilled in the art.
  • corresponding free amino groups can be converted into the respective by reaction with an acid halide, preferably an acid chloride, or with an acid anhydride in the presence of a base such as sodium hydride, pyridine or dimethylaminopyridine in a solvent such as tetrahydrofuran or dichloromethane
  • Amides by reaction with a corresponding aldehyde in a solvent such as ethanol or acetonitrile in the respective N, O-half acetals or N, O-full acetals, by reaction with a sulfonyl halide, preferably a sulfonyl chloride, in the respective sulfonamides Reaction with a chloroformic acid ester in the respective urethanes or by reaction with an isocyanate in a solvent such as dichloromethane in the respective urea derivatives.
  • a solvent such as ethanol or acetonitrile in the respective N, O-half acetals or N, O-full acetals
  • a sulfonyl halide preferably a sulfonyl chloride
  • nucleophilic substitutions to be carried out, if appropriate, within the process according to the invention are carried out according to customary methods known to the person skilled in the art
  • Any reductions to be carried out within the process according to the invention are generally carried out using reducing agents.
  • Reduction with metal hydrides or complex metal hydrides in inert solvents, if appropriate in the presence of a trialkylborane, is particularly suitable.
  • the reduction is preferably carried out with complex metal hydrides such as, for example, lithium boranate, sodium boranate, potassium boranate, zinc boranate, lithium trialkylhydrido boranate, diisobutylaluminium hydride or lithium aluminum hydride.
  • the reduction is very particularly preferably carried out using diisobutylaluminum hydride and sodium borohydride.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can also be present in the form of their salts.
  • salts with organic or inorganic bases or acids may be mentioned here.
  • Physiologically acceptable salts are preferred in the context of the present invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the formula (I) according to the invention can be salts with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the formula (I) according to the invention can be salts with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids.
  • particular preference is given to Salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-
  • Toluenesulfonic acid benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid or benzoic acid.
  • Physiologically acceptable salts can also be metal or ammonium salts of the compounds of the formula (I) according to the invention.
  • metal or ammonium salts of the compounds of the formula (I) according to the invention.
  • Sodium, potassium, magnesium or calcium salts as well as ammonium salts derived from ammonia, or organic amines such as ethylamine, di- or triethylamine, di- or triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, arginine, lysine or ethylenediamine.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can exist in stereoisomeric forms (enantiomers).
  • the invention relates both to the production of the enantiomers and to their mixtures.
  • the racemic forms can be separated into the stereoisomerically uniform constituents in a known manner.
  • the invention is explained in more detail below by preferred exemplary embodiments, to which, however, it is not restricted. Unless otherwise stated, all quantities given below refer to percentages by weight. Examples
  • the solution obtained from i) is mixed with 61.25 ml (60.77 g, 0.613 mol) of dimethylaminoacrolein and 56.28 ml (83.88 g, 0.736 mol) of trifluoroacetic acid and under
  • Example iii) are dissolved in 330 ml of THF and mixed with 27 g (341 mmol) of pyridine. Then 47.76 ml (71.66 g, 341 mmol) of trifluoroacetic anhydride are added over the course of 10 minutes, the temperature rising to 40.degree. The mixture is stirred overnight at room temperature. The mixture is then poured into 11 water and extracted three times with 0.5 l of ethyl acetate each time. The organic phase is washed with saturated sodium bicarbonate solution and with 1N HCl, dried with MgSO4 and evaporated. Yield: 33.7 g (100% of theory) mp: 81 ° C. Rr (SiO 2 , T1E1): 0.74
  • 3-carboximidic acid methyl ester in methanol is mixed with 33.76 g (32.19 ml, 562 mmol) glacial acetic acid and 9.28 g (173 mmol) ammonium chloride and stirred under reflux overnight.
  • the solvent is evaporated off in vacuo, the residue is triturated well with acetone and the precipitated solid is filtered off with suction.
  • the phases are separated, the organic phase is stirred with 20% NaCl solution for 20 minutes and concentrated.
  • the crude product is taken up in 3.75 L of diisopropyl ether and stirred with 1.5 kg of silica gel for one hour. It is then suctioned off, concentrated and the crude product is distilled on a thin-film evaporator at a jacket temperature of 100 ° C. and a pressure of 1.3 mbar.

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-(5-Cycloalkyl-4-amino-1,3-pyrimidin-2-yl)-1-(2-fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridinderivaten der Formel (I), bei welchem Amidinderivate der Formel (II) mit Enolcarboxylaten der Formel (III), in Gegenwart einer Base umgesetzt werden.

Description

Verfahren zur Herstellung substituierter Pyrimidinderivate
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zu Herstellung von 3-(5-Cycloal- kyl-4-amino-l,3-pyrimidin-2-yl)-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridinderi- vaten, bei welchem Amidinderivate mit Enolcarboxylaten in Gegenwart einer Base umgesetzt werden.
Cyclisches Guano sinmonophosphat (cGMP) ist ein in praktisch allen Säugetieren vorkommender „Second Messenger"-Botenstoff. cGMP aktiviert bestimmte, insbesondere in glatten Muskelzellen, Thrombozyten und im Kleinhirn vorkommende Proteinkinasen sowie bestimmte Ionenkanäle und Phosphodiesterasen. Aufgrund dieser aktivierenden Wirkung spielt das cGMP eine wichtige Rolle in Vorgängen wie der Vasodilatation, Antiaggregation, Antiproliferation und der neuronalen Signalübertragung sowie bei Erkrankungen, welche auf einer Störung der vorstehend genannten Vorgänge beruhen. Unter diesen Erkrankungen besitzen Herz-Kreislauf- Erkrankungen eine besondere Bedeutung, da sie eine der bedeutensten Todesursachen in Industrieländern darstellen. Eine auf die Beeinflussung des cGMP-Signal- weges in Organismen abzielende Behandlungsmöglichkeit für derartige Erkrankun- gen ist aufgrund der zu erwartenden hohen Effizienz und geringen Nebenwirkungen ein vielversprechender Ansatz.
cGMP wird in Lebewesen aus Guanosintriphosphat (GTP) freigesetzt. Diese Reaktion wird von dem Enzym Guanylatcyclase katalysiert, welches in membrangebun- dener und löslicher Form vorkommt. Die lösliche Guanylatcyclase ist ein in verschiedenen Isoformen vorkommendes Dimer, das mit hoher Wahrscheinlichkeit eine Häm-Gruppe pro Dimer enthält.
Die lösliche Guanylatcyclase kann in hohem Maße durch NO oder NO freisetzende Verbindungen wie beispielsweise Natriumnitroprussid (SNP) stimuliert werden, was zu einem Anstieg des cGMP-Spiegels im Organismus führt (vgl. z.B. Murad et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 74(1977), 3203). In den letzten Jahren wurden einige Substanzen beschrieben, welche in der Lage sind, die lösliche Guanylatcyclase direkt, d.h. ohne vorherige Freisetzung von NO zu stimulieren, beispielsweise Kohlenmonoxid (Ullrich et al., Eur. J. Biochem. 192(1990), 683), 3-(5'- Hydroxymethyl-2'-furyl)-l-benzylindazol (YC-1, Wu et al, Blood 84(1994), 4226),
Fettsäuren (Goldberg et al, J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279), verschiedene Naturstoffe wie Hormone, Pflanzenhormone, Vitamine oder Echsengifte (Vesely, Eur. J. Clin. Invest. 15 (1985), 258, Biochem. Biophys. Res. Commun. 88 (1979), 1244), Diphenyliodoniumhexafluorophosphat (Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 1 16(1985), 307), Isoliquiritiginin (Yu et al, Brit. J. Pharmacol. 114(1995), 1587), sowie verschiedene substituierte Pyrazolderivate (WO 98/16223, WO 98/16507 und WO 98/23619).
In der WO 98/16223, WO 98/16507 und WO 98/23619 sind verschiedene Synthesen für substituierte Pyrazolderivate beschrieben. Es ist jedoch kein Darstellungsweg beschrieben, bei welchem man substituierte Pyrazolderivate durch Umsetzung von entsprechenden Amidinderivaten erhält.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000003_0001
in welcher R1 für gesättigtes oder teilweise ungesättigtes C3-C8-Cycloalkyl steht,
das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch Amino, Azido, Formyl, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxyl, Morpholino, Piperidino, Pyrrolidino, Sulfonamino, geradkettiges, cyclisches oder verzweigtes Acyl, Acylamino, Alkoxy, Benzyloxy, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonamino, Alkylthio, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Halogen, Phenyl
und/oder gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Amino, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxy, Morpholino, Piperidino, Pyrrolidino, geradkettiges, cyclisches oder verzweigtes Acyl, Acylamino, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylsulfonyl, Alkylthio, Phenyl, Alkylsulfonamino, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Halogen substituiert sein kann,
und deren isomere Formen und Salze,
umfassend die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000004_0001
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
Figure imgf000005_0001
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat;
R10 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht;
in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base,
und gegebenenfalls die Variation oder Einführung von unter R aufgeführten Substi- tuenten nach üblichen Methoden, vorzugsweise durch Acylierung und Derivatisierung freier Aminogruppen, Chlorierung, katalytische Hydrierung, Reduktion, Oxidation, Abspaltung von Schutzgruppen und/oder nucleophile Substitution.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform haben hierbei bei den Verbindungen der Formel (I), (II) und (III) die Reste R1 und R10 folgende Bedeutung:
R steht für gesättigtes C -C6-Cycloalkyl, und
R , 10 υ steht für Methyl oder Ethyl.
Insbesondere bevorzugt ist die Herstellung von 3-(4-Amino-5-cyclopropylpyrimidin- 2-yl)-l-(2-fluorbenzyl)/H-pyrazolo[3,4-b]pyridin aus l-(2-Fluorbenzyl)7H-pyra- zolo[3,4-b]pyridin-3-carboxamidinhydrochlorid und 2-Cyano2-cyclopropylethenyl- acetat gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren.
Die Verwendung des Amidins der Formel (II) beim erfindungsgemäßen Verfahren in Form des entsprechenden Ηydrochlorids führt zu einer erheblichen Verbesserung gegenüber dem Einsatz des entsprechenden freien Amidins. Das freie Amidin ist relativ instabil und damit schwer zu handhaben, was insbesondere bei Durchführung des vorstehend beschriebenen Verfahrens im größeren Maßstab von Nachteil ist und zu Ausbeuteverlusten führt.
Die Verwendung von Enolacarboxylaten der Formel (III) zur Darstellung der Verbindungen der Formel (I) anstelle von Enaminen, Enolethern oder Aldehyden, welche in der Literatur zur Herstellung von Pyrimidinsystemen eingesetzt werden, führt erfindungsgemäß zu einer erheblichen Steigerung der Ausbeute, was insbesondere bei der Durchführung der Reaktion im großtechnischen Maßstab von erheblicher ökonomischer und ökologischer Bedeutung ist.
Weiterhin wurde gemäß der vorliegenden Erfindung gefunden, daß die Enolcarboxylate der Formel (III) auf einfache Weise in einem Eintopfverfahren aus den entsprechenden Cycloalkylacetonitrilen zugänglich sind. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung somit ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) bereit, bei welchem Enolcarboxylate der Formel (III) in einem Einstufenprozeß aus Cycloalkylacetonitrilen hergestellt und anschließend mit Amidinhydrochloriden der Formel (II) umgesetzt werden. Dieser Gesamtprozeß stellt im Vergleich zur
Verwendung von Enaminen, Enolethern oder Aldehyden anstatt der Enolcarboxylate der Formel (III) sowie im Vergleich zur Verwendung des freien Amidins anstatt des Amidinhydrochlorids der Formel (II) eine erhebliche Verfahrensverbesserung sowohl im Hinblick auf die technische Durchführung als auch auf das Ergebnis, d.h. der Ausbeute, dar.
Das vorstehend beschriebene Verfahren wird in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt. Hierfür können gängige organische Lösungsmittel wie Ether wie Diethylether, Butylmethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol oder Petrolether, oder Amide wie Dimethylformamid oder Hexamethylphosphor- triamid, oder l,3-Dimethyl-imidazolidin-2-on, l,3-Dimethyl-tetrahydropyrimidin-2- on oder Dimethylsulfoxid verwendet werden. Es ist selbstverständlich auch möglich, Gemische der vorstehend genannten Lösungsmittel zu verwenden. Besonders bevorzugt kann das erfindungsgemäße Verfahren in Toluol durchgeführt werden.
Für das erfindungsgemäße Verfahren bevorzugte Basen umfassen herkömmlicherweise für basische Reaktionen eingesetzte basische Verbindungen. Beispielsweise können Alkalimetallhydride wie beispielsweise Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, oder Alkalimetallalkoholate wie Natriummethanolat, Natriumethanolat, Kalium- methanolat, Kaliumethanolat oder Kalium-t.-butylat, oder Amide wie Natriumamid oder Lithiumdiisopropylamid oder Natriumhexamethyldisilazan, oder Amine wie Triethylamin oder Diethylisoproylamin verwendet werden. Bevorzugt ist die Verwendung eines Amins, insbesondere von Triethylamin.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird in einem Temperaturbereich von 80°C bis
120°C, vorzugsweise bei 100°C bis 1 10°C oder unter Rückfluß durchgeführt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann bei normalen, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Verbindung der Formel (II) ist in einer mehrstufigen Synthese aus dem literaturbekannten Natriumsalz des Cyanobrenztraubensäureethylesters (Borsche und Man- teuffel, Liebigs. Ann. Chem. 1934, 512, 97) erhältlich. Durch dessen Umsetzung mit 2-Fluorbenzylhydrazin unter Erhitzen und Schutzgasatmosphäre in einem inerten
Lösungsmittel wie einem Ether, vorzugsweise Dioxan, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure erhält man den 5-Amino-l-(2-fluorbenzyl)-pyτazol-3-carbonsäu- reethylester, der durch Umsetzung mit Dimethylaminoacrolein im sauren Medium in inerten Lösemitteln, vorzugsweise Dioxan, unter Schutzgasatmosphäre und Erhitzen zum entsprechenden Pyridinderivat cyclisiert. Dieser l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyra- zolo[3,4-b]pyridin-3-carbonsäureethylester wird durch eine mehrstufige Sequenz, bestehend aus Überführung des Esters mit Ammoniak in einem organischen Lösungsmittel wie einem Alkohol, vorzugsweise Methanol, in das entsprechende Amid, Dehydratisierung in Ethern und in Anwesenheit von Basen mit einem wasserentziehenden Mittel wie Trifluoressigsäureanhydrid zum entsprechenden Nitrilderi- vat, Umsetzung des Nitrilderivats mit Natriummethylat und abschließende Reaktion mit Ammoniumchlorid und Eisessig in die Verbindung der Formel (II) überführt. Die Herstellung läßt sich durch folgendes Schema veranschaulichen:
Figure imgf000008_0001
HCI Als Lösemittel für die Umsetzung des Amids zum entsprechenden Nitril eignen sich Ether, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, Dimethylformamid und Dioxan; bevorzugt ist Tetrahydrofuran. Als Basen können hierbei organische Amine (Trialkyl- (Cι-C6)-amine) wie Triethylamin, oder Heterocyclen wie l,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO), l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), Pyridin, Dimethylaminopyridin,
Methylpiperidin oder Morpholin eingesetzt werden. Bevorzugt ist Pyridin. Die Umsetzung erfolgt in einem Temperaturbereich von 0°C bis 40°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Die Umsetzung kann bei normalen, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. Die Eliminierung von Wasser aus dem Amid zum Nitril kann mit allen üblichen wasserentziehenden Mitteln durchgeführt werden. Erfindungsgemäß bevorzugt ist Trifluoressigsäureanhydrid (TFAA).
Die Überführung des Nitrils in den Iminoether kann im Basischen wie z.B. mit Methanol/ Natriummethanolat erfolgen. Sie erfolgt üblicherweise bei 0°C bis 40°C, beispielsweise bei Raumtemperatur.
Als Lösemittel für Umsetzung des Iminoethers zum Amidinhydrochlorid eignen sich Alkohole wie Methanol oder Ethanol. Bevorzugt ist Methanol. Die Umsetzung erfolgt in einem Temperaturbereich von 0°C bis 40°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur.
Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Das als Zwischenstufe beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Enolcarboxylat der Formel (III)
Figure imgf000009_0001
in welcher R1 die oben angegebene Bedeutung hat;
R1 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht;
ist ebenfalls neu und somit ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäß Enolcarboxylate, bei denen R1 für C3-6-
Cycloalkyl und R10 für Methyl oder Ethyl steht.
Es wurde gefunden, daß sich Enolcarboxylate der Formel (III) auf einfache Weise in einem Einstufenverfahren aus einem Acetonitril der Formel (IV)
R1
L (iv), CN woπn
R die oben angegebene Bedeutung hat,
durch Umsetzung mit einem Ameisensäureester und einem Carbonsäureanhydrid der Formel (V)
(R10CO)2O (V) worin
R die oben angegebene Bedeutung hat,
in Gegenwart einer Base erhalten lassen.
Die Reaktion wird vorzugsweise in einer Inertgasatmosphäre, beispielsweise unter Stickstoff oder Argon, vorzugsweise unter Stickstoff, in einem Ether wie beispielsweise Tetrahydrofuran durchgeführt. Zunächst werden hierbei das Acetonitril der Formel (IV) und das Ameisensäureesterderivat in einem molaren Verhältnis von 1:1 bis 1: 3, vorzugsweise von etwa 1:2 bei einer Temperatur, die 40 bis 50°C, vorzugsweise 40°C, nicht übersteigen sollte, mit einer Base versetzt und für mehrere Stunden, vorzugsweise 2 bis 3 Stunden gerührt. Anschließend kühlt man ab, vorzugsweise auf 0 bis 10°C, und gibt unter Kühlung eine vorzugsweise äquimolare Mischung aus einem Carbonsäureanhydrid der Formel (V) und der entsprechenden Carbonsäure hinzu. Hierbei darf die Temperatur nicht über 30-40°C, vorzugsweise 30°C, ansteigen. Man rührt für wenige Minuten, beispielsweise 10 Minuten, nach und beendet die Reaktion anschließend durch Zugabe von Wasser.
Hierfür bevorzugte Basen umfassen herkömmlicherweise für basische Reaktionen eingesetzte basische Verbindungen. Beispielsweise können Alkalimetallhydride wie beispielsweise Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, oder Alkalimetallalkoholate wie Natriummethanolat, Natriumethanolat, Kaliummethanolat, Kaliumethanolat oder
Kalium-t.-butylat, oder Amide wie Natriumamid oder Lithiumdiisopropylamid oder Natriumhexamethyldisilazan, verwendet werden. Bevorzugt ist die Verwendung eines Alkalimetallalkoholats, insbesondere von Kalium-t.-butylat.
Die aus der Umsetzung der Verbindung der Formel (II) mit den Verbindungen der
Formel (III) erhaltenen Produkte können anschließend noch weiteren Reaktionen unterworfen werden, beispielsweise einer Acylierung oder Derivatisierung freier Aminogruppen, Chlorierung, katalytischen Hydrierung, Reduktion, Oxidation, Abspaltung von Schutzgruppen und oder nukleophilen Substitution.
Die gegebenenfalls innerhalb des erfindungsgemäßen Verfahrens durchzuführenden katalytischen Hydrierungsreaktionen können im allgemeinen durch Wasserstoff in Wasser oder in inerten organischen Lösemitteln wie Alkoholen, Ethern oder Halogenkohlenwasserstoffen, oder deren Gemischen, mit Katalysatoren wie Raney- Nickel, Palladium, Palladium auf Tierkohle oder Platin, oder mit Hydriden oder Boranen in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators durchgeführt werden.
Die gegebenenfalls innerhalb des erfindungsgemäßen Verfahrens durchzuführenden Chlorierungsreaktionen erfolgen im allgemeinen mit den üblichen Chlorierungsmitteln wie beispielsweise PC13, PC15, POCl3 oder elementarem Chlor. Bevorzugt ist im Rahmen der Erfindung POCl3.
Die gegebenenfalls innerhalb des erfindungsgemäßen Verfahrens durchzuführenden Acylierungen und Derivatisierungen freier Aminogruppen können nach üblichen, dem Fachmann geläufigen Methoden durchgeführt werden. Beispielsweise können entsprechende freie Aminogruppen durch Umsetzung mit einem Säurehalogenid, vorzugsweise einem Säurechlorid, oder mit einem Säureanhydrid in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Natriumhydrid, Pyridin oder Dimethylaminopyridin in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Dichlormethan in die jeweiligen
Amide, durch Reaktion mit einem entsprechenden Aldehyd in einem Lösungsmittel wie Ethanol oder Acetonitril in die jeweiligen N,O-Halbacetale oder N,O-Vollace- tale, durch Umsetzung mit einem Sulfonylhalogenid, vorzugsweise einem Sul- fonylchlorid, in die jeweiligen Sulfonamide, durch Reaktion mit einem Chloramei- sensäureester in die jeweiligen Urethane oder durch Umsetzung mit einem Isocyanat in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan in die jeweiligen Harnstoffderivate überführt werden.
Die gegebenenfalls innerhalb des erfindungsgemäßen Verfahrens durchzuführenden nukleophilen Substitutionen werden nach üblichen, dem Fachmann geläufigen
Methoden durchgeführt.
Die gegebenenfalls innerhalb des erfindungsgemäßen Verfahrens durchzuführenden Reduktionen werden im allgemeinen mit Reduktionsmitteln durchgeführt. Besonders geeignet ist hierbei die Reduktion mit Metallhydriden oder komplexen Metallhydriden in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Trialkylborans. Bevorzugt wird die Reduktion mit komplexen Metallhydriden wie beispielsweise Lithiumboranat, Natriumboranat, Kaliumboranat, Zinkboranat, Lithium-trialkylhy- drido-boranat, Diisobutylaluminiumhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt. Ganz besonders bevorzugt wird die Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid und Natriumborhydrid durchgeführt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder Säuren genannt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können Salze mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasser- stoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, p-
Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propi- onsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Ben- zoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin oder Ethylendiamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können in stereoisomeren Formen (Enantiomere) existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Herstellung der Enantiomeren als auch deren Gemische. Die Racemformen lassen sich in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen. Die Erfindung wird nachstehend durch bevorzugte Ausführungsbeispiele näher erläutert, auf weiche sie jedoch nicht eingeschränkt ist. Soweit nicht anders angegeben, beziehen sich nachstehend alle Mengenangaben auf Gewichtsprozente. Beispiele
1. Herstellung des Amidins der Formel (II)
i) Herstellung von 5-Amino-l-(2-fluorbenzyl)-pyrazol-3-carbonsäureethylester
Figure imgf000014_0001
100 g (0.613 mol) Natriumsalz des Cyanobrenztraubensäureethylester (Darstellung analog Borsche und Manteuffel, Liebigs Ann. 1934, 512, 97) werden unter gutem Rühren unter Argon in 2.5 1 Dioxan bei Raumtemperatur mit 111.75 g (75 ml, 0.98 mol) Trifluoressigsäure versetzt und 10 min gerührt, wobei ein großer Teil des
Eduktes in Lösung geht. Dann gibt man 85.93 g (0.613 mol) 2-Fluorbenzylhydrazin hinzu und kocht über Nacht. Nach Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle des Natriumtrifluoracetats abgesaugt, mit Dioxan gewaschen und die Lösung roh weiter umgesetzt. i) Herstellung von l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonsäure- ethylester
Figure imgf000015_0001
Die aus i) erhaltene Lösung wird mit 61.25 ml (60.77 g, 0.613 mol) Dimethylami- noacrolein und 56.28 ml (83.88 g, 0.736 mol) Trifluoressigsäure versetzt und unter
Argon 3 Tage lang gekocht. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, der Rückstand in 2 1 Wasser gegeben und dreimal mit je 1 1 Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und einrotiert. Man chromatographiert auf 2.5 kg Kieselgel und eluiert mit einem Toluol / Toluol-Essigester=4:l -Gradienten. Ausbeute: 91.6 g (49.9 % d.Th. über zwei Stufen). Smp. 85 °C Rf (SiO2, T1E1): 0.83
iii) Herstellung von l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxamid
Figure imgf000015_0002
10.18 g (34 mmol) des in Beispiel ii) erhaltenen Esters werden in 150 ml mit Ammoniak bei 0 - 10°C gesättigtem Methanol vorgelegt. Man rührt zwei Tage bei Raumtemperatur und engt anschließend im Vakuum ein. Rf (SiO2, TlEl): 0.33
iv) Herstellung von 3-Cyano-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo [3, 4-b] pyridin
Figure imgf000016_0001
36.1 g (133 mmol) l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxamid aus
Beispiel iii) werden in 330 ml THF gelöst und mit 27 g (341 mmol) Pyridin versetzt. Anschließend gibt man innerhalb von 10 min 47.76 ml (71.66 g, 341 mmol) Trifluor- essigsäureanhydrid hinzu, wobei die Temperatur bis auf 40 °C ansteigt. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Anschließend wird der Ansatz in 11 Wasser gegeben und dreimal mit je 0.5 1 Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und mit 1 N HC1 gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und einrotiert. Ausbeute: 33.7 g (100% d.Th.) Smp: 81 °C Rr (SiO2, T1E1): 0.74
v) Herstellung von (2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximidsäure- methylester
Figure imgf000017_0001
Man löst 30.37 g (562 mmol) Natriummethylat in 1.5 1 Methanol und gibt 36.45 g (144.5 mmol) 3-Cyano-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin (aus Beispiel iv) hinzu. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur und setzt die erhaltene Lösung direkt für die nächste Stufe ein.
vi) Herstellung von 1 -(2-Fluorbenzyl) 1 H-pyrazolo [3 ,4-b] pyridin-3-carboxamidin
Figure imgf000017_0002
HCI
Die aus Beispiel v erhaltene Lösung von (2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-
3-carboximidsäuremethylester in Methanol wird mit 33.76 g (32.19 ml, 562 mmol) Eisessig und 9.28 g (173 mmol) Ammoniumchlorid versetzt und über Nacht unter Rückfluß gerührt. Man verdampft das Lösungsmittel im Vakuum, verreibt den Rückstand gut mit Aceton und saugt den ausgefallenen Feststoff ab.
1H-NMR (d6-DMSO, 200 MHz): δ= 5,93 (s, 2H); 7,1-7,5 (m, 4 H); 7,55 (dd, 1H); 8,12 (dd, 1H); 8,30 (dd, 1H); 9,5 (bs, 4H-austauschbar) ppm. MS (EI): m/z = 270,2 (M-HC1) 2. Herstellung der Enolcarboxylate der Formel (III)
2-Cyano-2-cyclopropylethenylacetat
Figure imgf000018_0001
Zu 16,8 L einer 20%igen Lösung von Kahumtertiärbutylat in THF (entsprechend 2,2 eq. KOtBu) wird unter Stickstoff eine Lösung von 2,2 L Ameisensäureethylester (2,2 eq.) und 1000 g Cyclopropylacetonitril (1 eq.) in 1,15 L THF langsam und bei einer Temperatur unter 40°C zugetropft. Die entstehende Suspension wird 2 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt, dann auf 5-10°C abgekühlt und eine Mischung aus 1,43 L Essigsäure und 1,63 L Essigsäureanhydrid unter weiterer Kühlung so zugetropft, daß die Innentemperatur 30°C nicht überschreitet. Die Suspension wird 10 Minuten nachgerührt und anschließend mit 3,75 L Wasser versetzt. Die Phasen werden getrennt, die organische Phase wird mit 20%iger NaCl-Lösung für 20 Minuten ausgerührt und eingeengt. Das Rohprodukt wird in 3,75 L Diisopropylether aufge- nommen und mit 1,5 kg Kieselgel für eine Stunde verrührt. Anschließend wird abgesaugt, eingeengt und das Rohprodukt am Dünnschichtverdampfer bei 100°C Manteltemperatur und 1,3 mbar Druck destilliert.
Ausbeute: 1584 g (85,0 %, E/Z-Gemisch ca. 61:39) Gehalt (GC-ISTD): 85,3 %
Η-NMR (200 MHz, d6-DMSO, E/Z-Gemisch):
= 0,5-1 ,0 (2 x m, 4 H, CH2-Cyclopropyl); 1,7-2,0 (2 x m, 1 H, -CH-Cyclopropyl);
2,22 und 2,25 (2 x s, 3 H, H-OAc); 7,9 und 7,95 (s, 1H, H-Olefin).
Massenspektrum: M+ = 151 Synthesebeispiele
Synthese von 3-(4-Amino-5-cyclopropylpyrimidin-2-yl)-l -(2-fluorbenzyl) 1 H-pyrazolo [3, 4-b] pyridin
Figure imgf000019_0001
Unter Stickstoff werden zu einer Suspension von 1,1 kg Amidinhydrochlorid aus Bsp. 1 in 3,3 L Toluol 0,598 kg (1,1 eq.) E/Z-Enolacetat aus Bsp. 2 und 0,99 L (2 eq.) Triethylamin bei Raumtemperatur zugesetzt. Das Gemisch wird zum Rückfluß erwärmt und bei dieser Temperatur für 9 Stunden gerührt. Es wird anschließend auf
Raumtemperatur abgekühlt mit 3 L Toluol verdünnt und abgesaugt. Das Rohprodukt wird in 16 L 10% wäßrigem n-Butanol aufgenommen, in der Siedehitze klar gelöst, filtriert und kristallisiert. Das Kristallisat wird abgesaugt, mit wenig n-Butanol gewaschen und bei 60°C im Vakuum getrocknet. Ausbeute 1 ,094 kg (84,3 %)
Gehalt (ESTD): 99,9 %
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 0.61 (m, 2H, 2-Cyclopropyl), 0.9 (m, 2H, 2-Cyclo- propyl), 1.65 (m, 1H, 1-Cyclopropyl), 5.7 (s, 2H, Benzyl-CH2), 6.98 (breites s, 2H, NH ), 7.1-7.3 (peak cluster, 3H, aromatische Benzylische H3,5,6), 7.3-7.4 (peak cluster, 2H, H5, Benzylische H4), 8.0 (1H, Ppyrimidinyl-H6), 8.6 (d, 1H, H6), 8.95
(d, 1H, H4) MS (ESI-POS): 361 (100%, M+H)

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000020_0001
in welcher
R für gesättigtes oder teilweise ungesättigtes C3-C8-Cycloalkyl steht,
das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch
Amino, Azido, Formyl, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxyl, Morpholino, Piperidino, Pyrrolidino, Sulfonamino, geradkettiges, cyclisches oder verzweigtes Acyl, Acylamino, Alkoxy, Benzyloxy, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonamino, Alkylthio, Alkoxy- carbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Halogen, Phenyl
und/oder gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Amino, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxy, Morpholino,
Piperidino, Pyrrolidino, geradkettiges, cyclisches oder verzweigtes Acyl, Acylamino, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylsulfonyl, Alkylthio, Phenyl, Alkylsulfonamino, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Halogen substituiert sein kann,
und deren isomere Formen und Salze,
umfassend die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000021_0001
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
Figure imgf000021_0002
in welcher
R die oben angegebene Bedeutung hat;
R , 10 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4
Kohlenstoffatomen steht;
in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base,
und gegebenenfalls die Variation oder Einführung von unter R aufgeführten Substituenten nach üblichen Methoden, vorzugsweise durch Acylierung und Derivatisierung freier Aminogruppen, Chlorierung, katalytische Hydrierung, Reduktion, Oxidation, Abspaltung von Schutzgruppen und/oder nucleophile Substitution.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
R1 für gesättigtes C3-C6-Cycloalkyl steht, und
R10 für Methyl oder Ethyl steht.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das organische Lösungsmittel Toluol ist.
4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeich- net, daß die Verbindung der Formel (III) in einem Einstufenprozeß aus einem
Acetonitril der Formel (IV)
Figure imgf000022_0001
woπn
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
durch Umsetzung mit einem Ameisensäureester und einem Carbonsäureanhydrid der Formel (V)
(R10CO)2O (V)
worin
R10 die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart einer Base erhalten wird.
5. Verbindungen der Formel (III)
Figure imgf000023_0001
in welcher
R für gesättigtes oder teilweise ungesättigtes C3-C8-Cycloalkyl steht,
das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch Amino, Azido, Formyl, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxyl, Morpholino, Piperidino, Pyrrolidino, Sulfonamino, geradkettiges, cyclisches oder verzweigtes Acyl, Acylamino, Alkoxy, Benzyloxy, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonamino, Alkylthio, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Halogen, Phenyl
und/oder gegebenenfalls durch
geradkettiges oder verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit bis zu 6
Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Amino, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxy, Morpholino, Piperidino, Pyrrolidino, geradkettiges, cyclisches oder verzweigtes Acyl, Acylamino, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylsulfonyl, Alkylthio, Phenyl, Alkylsulfonamino, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Halogen substituiert sein kann.
R für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4
Kohlenstoffatomen steht. und deren isomere Formen.
6. Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß
R1 für gesättigtes C3-C6-Cycloalkyl steht, und
R » 1'0 u für Methyl oder Ethyl steht.
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