WO2001012607B1 - Compositions pharmaceutiques comprenant des 4-quinolones pour le traitement des cancers - Google Patents

Compositions pharmaceutiques comprenant des 4-quinolones pour le traitement des cancers

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Abstract

La présente invention concerne une composition pharmaceutique non cytotoxique ayant une activité sur la prolifération de cellules clonogènes dans les tumeurs malignes et qui comprend une quantité efficace d'un composé choisi parmi les composés de formules (I) et (Ia) dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6 et R6a sont tels que définis à la revendication 1.

Claims

REVENDICATIONS MODIFIEES
[reçues par le Bureau international le 3 avril 2001 (03 04 01), revendications originales 13 à 17 modifiées, autres revendications inchangées (3 pages)]
R2, R3 et R4 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, OH, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe aikoxy en C1 -C4, un groupe -OCO-R7, et un groupe dérivé d'un ose, R2 et R3 pouvant former ensemble un groupe méthylènedioxy, R5 est un groupe phenyle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe aikoxy en C1-C4, un groupe -OCOR7, un groupe phényl(alkoxy en C1 -C4), un groupe -0-S02-R'7, R'7 étant un groupe alkyle en C1-C40U un groupe CF3, un groupe benzylamino et un groupe dérivé d'un ose,
R6 est choisi parmi H, un groupe alkyle en C1 -C4, alkényle en C2-C4, un groupe -CO-RB et un groupe -A-R9,
R6a est choisi parmi un groupe alkyle en C1-C4, , alkényle en C2-C4, un groupe -CO-Re et un groupe -A-R9,
R8 étant un groupe alkyle en C1 -C4, A étant un groupe alkylene en C1 -C4, R9 étant choisi parmi les groupes hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons ayant 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, les groupes CN, hydroxy, -COOR10, -CONRuR^, un groupe -NR13R14, un groupe -COR15, et -0S02Rl 6
R10, R„, R12, R13, R14 et R15 étant indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 -C4 et un groupe phényl(alkyle en C1 -C4),
R16 étant choisi parmi un groupe phenyle et un groupe alkyl(C*ι -C4) phenyle, R4 et R5 pouvant en outre former ensemble un groupe -CO-CH2-CH2- à l'exclusion des composés où
Ri, R2, R4. Re ***** H, R3 = OH et R5 est un groupe phényle, 4-méthoxyphényle, 2,4- diméthoxyphényle et 2,5-dιméthoxyphényle,
R, = OH ou OCH3, R2 = H, R3 = OCH3, R4 = H, R5 = 4-méthoxyphényle et R6 = H, Ri = OCH3, R2 = H , R3 = OCH3, R4 = H, R5 = 4-méthoxyphényle et R6 = CH3 R, = OH, R2 = H, R3 = OH, R4 = H, R5 = 4-hydroxyphényle et R6 = CH3, R, = H, R2 = H, R3 = OCH3, R4 = H, R5 = phényle et R6 = H, R, = H, R2 = H, R3 = OCH3, R4 = H, R5 = phényle et R6 = CH3,
R1 = H, R2 = H, R3 = OH, R4 = OCH3, R5 = phényle et R6 = H, R1 t R2, R3, R4, R6 = H et R5 = phényle ou 4-méthoxyphényle, 190
R , R2, R3, R4, = H, R5 = phényle ou 4-méthoxyphényle et R6 = COCH3, R,, R2, R3, R4, = H, R5 = phényle et R6 = CH3,
R,, R2, R3, R4, R6 = H et R5 = 4-méthoxyphényle, 2-méthoxyphényle ou 4- methylphényle, Ri = OH, R2, R3, R4= H et R5 = phényle, 4 éthoxyphényle, 2,4 diméthoxyphényle ou 2,5 diméthylphényle, 14 Composés selon la revendication 13, choisis parmi les composés de formules I et la dans lesquelles
Ri est choisi parmi H, OH, les groupes alkyle en C1-C4, alkényle en C2-C4, aikoxy en C-1-C4, phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe -OCOR7, R7 étant un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -0-S02-R'7, R'7 étant un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe CF3, et un groupe benzylamino,
R2, R3 et R4 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, OH, un groupe alkyle en C-1-C4, un groupe aikoxy en C-1-C4, un groupe -OCO-R7, et un groupe dérivé d'un ose et R2 et R3 pouvant former ensemble un groupe méthylènedioxy,
R5 est un groupe phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe aikoxy en C1 -C4, un groupe -OCOR7, un groupe phényl(alkoxy en C1-C4), un groupe -0-Sθ2-R'7, R'7 étant un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe CF3, un groupe benzylamino et un groupe dérivé d'un ose,
RQ est choisi parmi H, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -CO-R8 et un groupe -A-Rg,
R6a est choisi parmi un groupe alkyle en C-1-C4, un groupe -CO-Rs et un groupe -A-Rg,
Rβ étant un groupe alkyle en C1-C4, A étant un groupe alkylène en C1-C4,
Rg étant choisi parmi les groupes hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons ayant 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, le groupe CN, un groupe -COOR10, -CONR-| *ι R-|2> un groupe -NR13R14, et un groupe -COR15, 191
Rl O. R1 1 - R12. R13, 14 et R-15 étant indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 et un groupe phényl(alkyle en C-j-
C4),
R4 et R6 pouvant en outre former ensemble un groupe -CO-CH2-CH2-. 15 Composés selon la revendication 13 choisis parmi les composés de formule I et la dans lesquelles :
R5 est un groupe phényle, 4-méthoxyphényle, 2,4-diméthoxyphényle et 2,5- diméthoxyphényle,
16 Composés selon la revendication 13 choisis parmi les composés de formules I ou la dans lesquelles :
R, est choisi parmi les groupes alkyle en C1-C4, alkényle en C2-C4 phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe -OCOR7, R7 étant un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -0-S02-R'7, R'7 étant un groupe alkyle en C1-C40U un groupe CF3, et un groupe -NR16R17, R16 et R17 étant choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, les groupes alkyle en C1-C4, alkényle en C2-C4, phényl alkyle (C1-C4) ou un groupe phényl alkyle (C1-C4) 1 à 3 fois substitué sur le groupe alkyle par des groupes choisis parmi H, OH, et aikoxy en C1-C4 ou un groupe diméthylaminoalkyle (C-1-C4), ou formant ensemble et avec l'atome d'azote un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons comportant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre, ou un groupe méthyipipérazinyle, et R2, R3 et R4 sont choisis parmi un atome d'hydrogène et un groupe aikoxy en C1-C4.
17 Composés selon la revendication 13 qui sont : la 7-méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 ,4-dihydro-4-quinolinone la N-{2-[5,8-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-quinolyl]oxy}éthyl-N,N-diméthylamine la 5-benzylamino-7-méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 -méthyl-1 ,4-dihydro-4-quinolinone la 2-[5,8-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1 ,4-dihydro-1-quinolinyl]acétate d'éthyle la N-[3-(diméthyiamino)éthyl]-5,8-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro -quinoiinone.
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