CA2381968A1

CA2381968A1 - Compositions pharmaceutiques comprenant des 4-quinolones pour le traitement des cancers

Info

Publication number: CA2381968A1
Application number: CA002381968A
Authority: CA
Inventors: Benoit Joseph; Francis Darro; Gerald Guillaumet; Robert Kiss; Armand Frydman
Original assignee: Individual
Current assignee: Cephalon France SAS
Priority date: 1999-08-13
Filing date: 2000-08-11
Publication date: 2001-02-22
Also published as: EP1202971A2; AU7012200A; FR2797444A1; IL148106A0; WO2001012607B1; FR2797444B1; US6645983B1; WO2001012607A3; WO2001012607A2

Abstract

La présente invention concerne une composition pharmaceutique non cytotoxiqu e ayant une activité sur la prolifération de cellules clonogènes dans les tumeurs malignes et qui comprend une quantité efficace d'un composé choisi parmi les composés de formules (I) et (Ia) dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6 et R6a sont tels que définis à la revendication 1.

Description

Compositions pharmaceutiques comprenant des 4-quinolones La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant des 4-quinolones ou des composés dérivés.
Un cancer est un désordre des gènes somatiques au cours duquel des dysfonctionnements génétiques s'amplifient au fur et à mesure que le processus tumoral progresse de l'état de lésion précancéreuse à celui de transformation maligne, la tumeur cancéreuse devenant métastasique et souvent résistante aux médicaments cytotoxiques.
En dépit des efforts très importants conduits dans tous les pays développés, en particulier à travers des programmes de recherche expérimentale et clinique, la mortalité due aux différents cancers (tumeurs solides et néoplasies hématologiques) demeure inacceptablement élevée. Dans de nombreux pays, la mortalité par cancer est au second rang, juste après les maladies cardio-vasculaires.
En termes de cancers nouvellement diagnostiqués, la répartition entre tumeurs solides et néoplasies hématologiques (moëlle osseuse, sang, système lymphatique) montre que 9 cancers sur 10 sont des tumeurs solides. Au contraire de ce qui est observé en oncologie hématologique (succès thérapeutiques dans 40 à 90 % des cancers des cellules du sang), seulement un petit nombre de tumeurs solides avancées ou disséminées répondent aux seuls traitements chimiothérapeutiques. C'est en partie pour cette raison que la mortalité globale par cancer a cru aux U.S.A. entre 1973 et 1992.
II n'est malheureusement pas sûr que cette tendance pourra s'inverser seulement par l'apparition, à côté de l'arsenal chimiothérapeutique établi, de nouveaux médicaments antitumoraux tels que les taxanes (paclitaxel et docetaxel) qui interfèrent avec la formation des microtubules (W.P. Mc Guire et al., Am. Intern. Med., 1989), les inhibiteurs de topoisomérases I dérivés de la camptothécine (topotecan et irinotecan), la vinorelbine (nouvel alcaldide issu de la pervenche), la gemcitabine (nouvel antimétabolique cytotoxique), le raltitrexed (inhibiteur de la thymidylate synthétase) et la miltefosine (premier représentant de la famille des alkyl-lysophospholipides).
Ces traitements s'ajoutent, soit en première intention, soit en seconde intention, aux médicaments dont l'activité spécifique est maintenant bien reconnue comme la doxorubicine, le cisplatine, la vincristine, le méthotréxate, le 5-fluorouracile.
La grande majorité des traitements classiques de chimiothérapie ou à base de ces nouveaux composés consiste en l'administration de composés hautement cytotoxiques soit en monothétrapie soit en polythérapie. L'efficacité
thérapeutique de ces traitements est fréquemment limitée par l'intensité des effets secondaires qui oblige à
réduire le nombre d'administration et la durée des traitements, alors que pour certaines

2 tumeurs solides, les protocoles thérapeutiques en intensification de dose améliorent l'efficacité.
Un autre des difficiles problèmes actuels de la chimiothérapie anticancéreuse est dû au fait que de nombreuses populations de cellules malignes présentent une résistance importante aux substances cytotoxiques établies. Le plus souvent cette situation résulte de l'existence de gènes de multi-résistance - ou ,.de la fréquence de mutations génétiques chez certains types de tumeurs. Ainsi, le fraitément des cancers nécessite de nouvelles approches, complémentaires de celles actuellement mises en oeuvre, et destinées à mieux lutter contre l'extension et l'hétérogénéité de la charge tumorale et l'acquisition de la résistance "multi-drogues cytotoxiques".
Une première approche est celle de la prévention ou du traitement des cancers « multidrogue-résistants » (MDR) par' l'utilisation de substances inhibant ou entrainant la réversibilité de la résistance MDR associée ou non à
l'expression du transporteur membranaire de la glycoprotéine-P. Une telle approche est décrite dans US
5,726,184. D'autres approches nouvelles, semblent déjà prometteuses. C'est le cas de l'induction de l'apoptose, de l'inhibition de l'angiogénèse tumorale et des processus métastasiques sans parler de la thérapie génique ou de l'immunothérapie.
Les inventeurs se sont intéressés à une approche différente. L'objectif recherché était de rendre la population de cellules tumorales plus sensible aux traitements anticancéreux de référence afin d'atteindre un double bénéfice 1 ) augmenter l'activité cytotoxique donc l'efficacité de médicaments anticancéreux cytotoxiques, et 2) diminuer la fréquence et la sévérité de certains effets secondaires grâce à
la réduction de posologie qui pourrait suivre l'induction de l'augmentation de l'efficacité
anti-tumorale.
C'est cette stratégie qui est à l'origine de la découverte de compositions capables d'induire une augmentation très significative de l'activité
cytotoxique de médicaments anticancéreux éprouvés. Les inventeurs se sont intéressés à un groupe particulier de dérivés originaux de la famille des 3-aryl-4-quinolones. Ces compositions ont la capacité soit de stimuler le recrutement de cellules clonogènes au sein de la tumeur rendant celle-ci plus sensible au traitement conventionnel par des agents çytotoxiques, soit d'inhiber la prolifération de cellules clonogènes, contribuant ainsi à la régression de la tumeur. Elles ont l'avantage de ne pas êtré cytôtoxiques par elles-mêmes, à la différence d'une part des inhibiteurs de tyrosine kinases de la famille des 3-aryl-4-quinolones essentiellement 7-chloro, décrites dans WO 98/17662 et revendiquées dans le traitement des tumeurs bénignes ou malignes, et plus spécifiquement pour traiter

3 le psoriasis, les néoplasies en particulier épithéliales ainsi que pour le traitement des leucémies et des atteintes du système immunitaire et, d'autre part, des dérivés de 2-aryl-

4-quinolones décrits dans W094/02145 pour leurs propriétés antitumorales intrinsèques.
X.Mingxia et al. (Bopuxue 1993 ; 927-929) ont décrit la synthèse de dérivés de S quinolone aux propriétés oestrogéniques et antiostéoporotiques. Y. L.
Kanghou et al.
(Zhogguo Haiyang Yaowu. 1989 ; 8 : 2-9) ont synthétisé des nouveaux dérivés de quinolone décrits comme antispamodiqués et antiarhytmiques. M. Croissy et al.
ont proposé un procédé de synthèse par cyclisation thermique pour la préparation de 2- et de 4- quinolones (Heterocycle 1'997, 45, 683-690) tandis que Price et al.
comparent les spectres infrarouge d'une série de dérivés de 2 ét 4 quinolones (Aust. J.
Chem. 1959 ;
12 : 589-600).
La présente invention a ainsi pour objet l'utilisation, dans le traitement des cancers avec au moins un antitumoral choisi parmi les agents cytotoxiques, d'un composé ayant une activité sur la prolifératiôn de cellules clonogènes dans les tumeurs, mais dépourvu d'activité antitumorale intrinsèque (permettant une utilisation thérapeutique) et choisi parmi les composés de formules O ~ R6a (I) et (la) . ,6 Ra dans lesquelles R, est choisi parmi H, OH, les groupes alkyle en C1-C4, alkényle en C2-C4, alkoxy en C1-C4, phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe -OCOR,, R, étant un groupe alkyle eri C1-C4, un groupe -O-SOZ-R'~, R', étant un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe CF3, et un groupe -NR,6R», R,6 et R~~ étant choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, les groupes alkyle en (C1-C4), alkènyle en C2-C4, phényl alkyle (C1-C4), un groupe phényl alkyle (C1-C4) 1 à 3 fois substitué sur le groupe alkyle par des groupes choisis parmi H, OH et alkoxy, en C1-C4, ou un groupe diméthylaminoalkyle (C1-C4), ou formant ensemble et avec l'atome d'azote un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons compbrtant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre, ou un groupe méthylpipérazinyle, R2, R3 et R4 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, OH, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe -OCO-R~, et un groupe dérivé
S d'un ose, au moins l'un des substituants RZ, R3 ou R4 étant autre que H, et RZ et R3 pouvant former ensemble un groupe méthylènedioxy, R5 est un groupe phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe -OCOR~, un groupe phényl(alkoxy en C1-C4), un groupé -O-SOZ-R',, R', étant un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe CF3, un groupe benzylamino et un groupe dérivé d'un ose, R6 est choisi parmi H, un groupe alkyle en C1-C4, alkényle en C2-Cq., un groupe -CO-R8 et un groupe -A-R9, Rsa, est choisi parmi un groupe alkyle en C1-C4, alkényle en C2-C4, un groupe -CO-R$ et un groupe -A-R9, R8 étant un groupe alkyle en C1-C4, A étant un groupe alkylène en C1-Cq., R9 étant choisi parmi les groupes hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons ayant.1 à

hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, les groupes CN, hydroxy -COOR,a, -CONR"R,2, un groupe -NR~3R,4, un groupe -CORS, et OS02R16, R,o, R", R;2, R,3, R,4 et R,5 étant indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 et un groupe phényl(alkyle en C1-Cç), R,6 étant choisi parmi un groupe phényle et un groupe alkyl(C1-C4) phényle, R4 et R6 pouvant en outre former ensemble un.groupe -CO-CH2-CHZ-, Les agents cytotoxiques.peuvent être utilisés à leur dose habituelle et, dans ce cas, leur efficacité est améliorée, ou à des doses plus faibles compte tenu de l'augmentation de leur efficacité antitumorale, pour réduire la sévérité des effets secondaires (ex : leucopénie, nausées, vomissements,:..) presque constamment rencontrés.
La présente invention a également pour objet une composition ayant une activité sur la prolifération de cellules clonogènes dans lés tûmeurs en -interférant sur la génération de cellules clonogènes, soit par stimulation de la prolifération et recrutement, soit par inhibition de la prolifération, et qui comprend une quantité efficace d'un composé
de formules O ~ Rsa Rs R5 (I) et (la) . ,6 Ra dans lesquelles

5 R, est choisi parmi H, OH, les groupes alkyle én C1-Cç, alkényle en C2-C4, alkoxy en C1-C4, phényle ou un groupe phénylé 1 à 3 fois substitué 'par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe -OCOR,, R~ étant un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -O-SOZ-R'~, R', étant un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe CF3, et un groupe -NR,6R", R,6 et R" étant choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, les groupes-alkyle en C1-C4, alkènyle en C2-C4, phényl alkyle (C1-C4), un groupe phényl alkyle (C1-C4) 1 à 3 fois substitué sur le groupe alkyle par des groupes choisis parmi H, OH et alkoxy en C1-C4, ou un groupe diméthylaminoalkyle (C1-C4), ou formant ensemble et, avec l'atome d'azote un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons comportant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre, ou un groupe méthylpipérazinyle, R2, R3 et R4 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, OH, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe alkoxy en C1--C4, un groupe -OCO-R,, et un groupe dérivé
d'un ose, RZ et R3 pouvant former ensemble un groupe méthylènedioxy, R5 est un groupe phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe -OCOR,, un groupe phényl(alkoxy en C1-C4), un groupe -O-SOZ-R'~, R', étant un groupe alkyle en C1-Cç ou un groupe CF3, un groupe benzylamino et un groupe dérivé d'un ose, R6 est choisi parmi H, un groupe alkyle en C1-C4, alkényle en (C2-C4), un groupe -CO-Re et un groupe -A-R9, R6a est choisi parmi un groupe alkyle en C1-C4, alkényle en C2-C4, un groupe -CO-R8 et un groupe -A-R9, R8 étant un groupe alkyle en C1-C4, A étant un groupe alkylène en C1-Cq.,

6 R9 étant choisi parmi les groupes hétérocycliques à 5 ou 6 chaïnons ayant 1 à

hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, les groupes CN, hydroxy, -COOR,o, -CONR"R,2, un groupe -NR,3R~4, un groupe -CORS, et -OS02R16 R,o, R", R,Z, R,3, R;4 et R,5 étant indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-Cq. et un groupe phényl(alkyle en C1-C4), R16 étant choisi parmi un groupe phényle et un groupe alkyl(C1-C4) phényle R4 et R6 pouvant en outre former ensemble un groupe -CO-CH2-CH2-.
La présente invention a également pour objet des composés nouveaux, à
savoir des composés de formules O , Rsa Rs Rs et rw6 dans lesquelles R, est choisi parmi H, OH, les groupes alkyle en C1-C4, alkényle en C2-Cq., alkoxy en C1-C4, phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH', un groupe -OCOR~; R~ étant un groupe alkyle en C1-C4; un groupe -O-S02-R',, R', étant un groupe alkyle en C1-Cç ou un groupe CF3, et un groupe -NR,6R", R,6 et R,~ étant choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, les groupes alkyle en C1-C4, alkènyle en C2-Cç, phényl alkylé (C1-C4), un groupe phényl.
alkyle (C1-C4) 1 à 3 fois substitué sur le groupe alkyle par des groupes choisis parmi H, OH et alkoxy en C1-C4, ou un groupe diméthylaminoalkjrle (C1-C4), ou formant ensemble et avec l'atome d'azote un hétérocycle à S ou 6 chaînons comportant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi ¿'oxygène, l'azote ou le soufre, ou un groupe méthylpipérazinyle, R2, R3 et R4 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, OH, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe alkoxy en C1-Cq., un groupe -OCO-R,, et un groupe dérivé
d'un ose, RZ et R3 pouvant former ensemble un groupe méfhylènedioxy,

7 PCT/FR00/02310 R5 est un groupe phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe -OCOR~, un groupe phényl(alkoxy en C1-C4), un groupe -O-SOz-R'~, R'~ étant un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe CF3, un groupe benzylamino et un groupe dérivé d'un ose, R6 est choisi parmi H, un groupe alkyle en C1-C4, alkényle en (C2-C4), un groupe -CO-R8 et un groupe -A-R9, Rsa est choisi parmi un groupe alkyle en C1-C4, alkényle en (C2-C4), un groupe -CO-R8 et un groupe -A-R9, R8 étant un groupe alkyle en C1-C4, A étant un groupe alkylène en C1-C4, R9 étant choisi parmi les groupes hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons ayant 1 à

hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, les groupes CN, hydroxy, -COOR,o, -CONR"R,z, un groupe -NR,3R,4, un groupe -CORPS, et -OS02R16 Rio, R», RAZ, R13, R,4 et R,5 étant indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 et un groupe phényl(alkyle en C1-C4), R,6 étant choisi parmi un groupe phényle et un groupe alkyl(C~-C4) phényle, R4 et R6 pouvant en outre former ensemble un groupe -CO-CHz-CHz-.
à l'exclusion des composés où : , R,, Rz, R4, R6 = H, R3 = OH et R5 est un groupe phényle, 4-méthoxyphényle, 2,4-diméthoxyphényle et 2,5-diméthoxyphényle, R~ = OH ou OCH3, Rz = H, R3 = OCH3, R4 = H, R5 = 4-méthoxyph~nyle et. R6 = H, R1 = OCH3, R2 = H , R3 = OCH3, R4 = H, R5 = 4-methoxyphényle et Rg = CH3 R, = OH, Rz = H, R3 = OH, R4 = H, R5 = 4-hydroxyphényle et R6 = CH3, R, = H, Rz = H, R3 = OCH3, R4 = H, R5 = phényle et R6 = H, R, = H, Rz = H, R3 = OCH3, R4 = H, R5 = phényle et R6 = CH3, R, = H, Rz = H, R3 = OH, R4 = OCH3, RS = phényle et R6 = H, R,, Rz, R3, R4, R6 = H et RS = phényle ou 4-méthoxyphényle, R,, Rz, R3, R4, = H, R5 = phényle ou 4-méthoxyphényle et R6= COCH3, R,; Rz, R3, R4, = H, R5 = phényle et R6= CH3, R,, Rz, R3, R4, R6 = H et R5 = 4-méthoxyphényle, 2-méthoxyphényle ou 4-' methylphényle.
Un .grôupe particulier des composés est celui constitué par [es composés de formules I ou la selon lesquelles

8 R1 est choisi parmi H, OH, les groupes alkyle en C1-C4, alkényle en C2-C4, alkoxy en C1-C4, phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe -OCOR7, R7 étant un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -O-S02-R'7, R'7 étant un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe CF3, et un groupe benzylamino, S R2, R3 et R4 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, OH, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe -OCO-R7, et un groupe dérivé d'un ose et R2 et R3 pouvant former ensemble un groupe méthylénedioxy, R5 est un groupe phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe -OCOR7, un groupe phényl(alkoxy en C1-C4), un groupe -O-S02-R'7, R'7 étant un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe CF3, un groupe benzylamino et un groupe dérivé d'un ose, Rg est choisi parmi H, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -CO-Rg et un groupe -A-Rg, Rga est choisi parmi un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -CO-Rg et un groupe -A-Rg, Rg étant un groupe alkyle en C1-C4, A étant un groupe alkylène en C1-C4, Rg étant choisi parmi les groupes hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons ayant 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, le groupe CN, un groupe -COOR10, -CONR11 R12, un groupe -NR13R14, et un groupe -COR15, R10, R11, R12, R13, R14 et R15 étant indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 et un groupe phényl(alkyle en C1-C4), R4 et R6 pouvant en outre former ensemble un groupe -CO-CHZ-CHZ-.
Un autre groupe particulier des, composés est celui constitué par les composés de formules I ou la dans lesquelles R5 est un groupe phényle, 4-méthoxyphényle, 2,4-diméthoxyphényle et 2,5-diméthoxyphényle, Un autre groupe particuler des composés est celui constitué par les composés de formules I ou la dans lesquelles R, est choisi parmi les groupes alkyle en C1-C4, alkényle en C2-C4, phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe -OCOR,, R, étant un groupe alkyle en C1-C4, ûn groupe -O-SOZ-R'~, R', étant ûn groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe CF3, et un groupe -NR,6R", R,6 et R" étant choisis

9 indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, les groupes alkyle en C1-C4, alkènyle en C2-C4, phényl alkyle (C1-C4), un groupe phényle alkyle (C1-C4) 1 à
3 fois substitué sur le groupe alkyle par des groupes choisis parmi H, OH et alkoxy en C1-C4, ou un groupe diméthylaminoalkyle (C1-C4), ou formant ensemble et, avec l'atome d'azote un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons comportant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre, ou un groupe méthylpipérazinyle, et R2, R3 et R4 sont choisis parmi un atome d'hydrogène et un groupe alkoxy en C1 _C4.
Un autre groupe particulier de composés est celui constitué par les composés de formules I ou la dans lesquelles R1, R2, R3 et R4 sont choisis parmi un atome d'hydrogène et un groupe alkoxy en C1-C4.
Dans les définitions qui précédent on désigne par groupe dérivé d'un ose un groupe qui forme avec .le reste de la molécule un hétéroside. Par hydrolyse, ces hétérosides sont susceptibles de donner un composé de formule I ou la avec un groupe hydroxy et un ose. Les oses peuvent être notamment monosaccharidique (glucose, rhamnose) ou disaccharidique (par exemple rutinose).
Dans le traitement chimiothérapeutique des cancers par des agents cytotoxiques, les composés de formules (I) et (la) peuvent être administrés au début des traitements chimiothérapeutiques soit en une fois, soit sur plusieurs jours au début de ces traitements (par exemple pendant 5 à 7 jours) et, en fonction du protocole chimiothérapeutique, au début de chaque cycle de traitement (par exemple pendant 2 à
5 jours) au cours de chaque cure.
Les composés de formules (I) et (la) sont avantageusement administrés par perfusion (généralement en 1 à 3. heures) à des doses de 1 à 50 mg/kg/jour ou 40 à
2000 mg/mz/jour.
Afin d'obtenir un éffet maximal sur la production (inhibition ou stimulation) de cellules clonogènes, les composés de formules (I) et (la) doivent être administrés de telle manière que les concentrâtions tissulaires obtenues soient les plus élevées qu'il est possible d'envisager.
Pour les protocoles de traitement dans les phases aiguës des cures, la voie intraveineuse est à privilégier en utilisant - des solutés de perfusion prêts à l'emploi (poches, flacons ...) destinés à
être administrés tels quels par perfusion intraveineuse à l'aide d'une ligne de perfusion et selon le débit recommandé
- des lyophilisats à remettre en solution pour la perfusion intraveineuse à
S l'aide des solutés pharmaceutiques connus de l'homme de l'art ;
- pour les traitements d'entretien, il est également possible d'envisager la voie orale lorsque le traitement de la chimiothérapie privilégie l'administration de cytostatiques par voie orale. A cette fin, pourront être utilisés des lyocs (pour absorption orale ou perlinguale), des comprimés à libération instantanée ou retardée, les solutions

10 orales, les suspensions, les granulés, les gélules ...
Les agents cytotoxiques peuvent être choisis parmi i) des agents intercalants, notamment la doxorubicine (Adriamycine), la daunorubicine, l'épirubicine, l'idarubicine, la zorubicine, l'aclarubicine, la pirarubicine, l'acridine, la mitoxanthrone, l'actinomycine D, l'acétate d'eptilinium ;
ü) des agents alkylants choisis parmi les dérivés du platine (cisplatine, carboplatine, oxaliplatine) ;
iii) un composé choisi parmi les autres groupes d'agents alkylants - cyclophosphamide, ifosfamide, chlormétrine, melphalan, chlorambucil, estramustine, - busulfan, mitomycine C, - nitrosourées : BCNU (carmustine), CCNU (lomustine), fotémustine, streptozotocine, - triazènes ou dérivés : procarbazine, dacarbazine, - pipobroman, - éthylène-imines : altretamine, triéthylène-thiophosphoramide, .
iv) un composé choisi parmi les autres groupes d'agents anti-métaboliques - antifoliques : méthotrexate, raltitrexed, - antipyrimidiques : 5-fluorouracil (5-FU), cytarabine (Ara-C), - hydroxyurée - antipuriques : purinéthol, thioguanine, pentostatine, cladribine - inducteurs de la synthèse de nucléosides cytotoxiques : gemcitabine, v) un composé choisi parmi les autres groupes d'agents tubûlo-affins - vinca-alcaldides désorganisant le fuseau mitotique : vincristine, vinblastine, vindésine, navelbine - agents bloquant la dépolymérisation du fuseau mitotique : paclitaxel, docetaxel

11 - agents induisant des cassures de l'ADN par inhibition de la topoisomérase II
étoposide, téniposide - inhibiteurs de la topoisomérase I induisant des coupures de l'ADN :
topotécan, irinotécan, vi) un agent scindant, fragmentant l'ADN, telle la bléomycine, vii) un des composés suivants ; plicamycine, L-asparaginase, mitoguazone, dacarbazine, viii) un stéroïde progestatif anticancéreux : médroxy-progestérone, mégestrol, ix) un stéroïde oestrogénique anticancéreux : diéthylstilbestrol ; fosfestrol tétrasodique, x) un anti-oestrogène : tamoxifène, droloxifène, raloxifène, amino-gluthétimide, xi) un anti-androgène stéroïdien (ex cyprotérone) ou un anti-androgène non stéroïdien (flutamide, nilutamide).
En particulier, les composés de formule (I) et (la) peuvent être associés à
tous les traitements par les agents cytotoxiques majeurs utilisés dans les polychimiothérapies des tumeurs solides tels - la doxorubicine - les agents alkylants : oxazophorines (cyclophosphamide, ifosfamide, chlorambucil, melphalan) - les nitrosourées - la mitomycine C
- les anti-métabolites comme le méthotrexate, le 5-FU, l'Ara-C, la capécitabine - les agents interférant avec la tubuline : vinca-alcaldides (vincristine, vinblastine, vindésine, navelbine), les taxoïdes (paclitaxel, docétaxel), les dérivés des épipodophyllotoxines (étoposide, téniposide) - la bléomycine - les inhibiteurs de la topoisomérase I : topotécan, irinotécan.
De même, les composés de formule (I) et (la) peuvent être associés aux traitements par les agents cytotoxiques majeurs utilisés en oncohématologie pour le traitement des cancers du sang - maladie de Hodgkin : cyclophosphamide, mechloréthamine, chlorambucil, melphalan, ifosfamide, étoposide, doxorubicine, daunorubicine ; , - leucémies aiguës : méthotrexate, 6-mercaptopurine, cytarabine, vinblastine, vincristine, doxorubicine, daunorubicine, L-asparaginase ;
- lymphomes malins non hodgkiniens : mechloréthamine, chlorambucil, cyclophosphamide, melphalan, ifosfamide, methotrexate, cytarabine, vinblastine,

12 vincristine, étoposide, doxorubicine, daunorubicine, carmustine, lomustine, cisplatine ;
- leucémies lymphôides chroniques : méchloréthamine, chlorambucil, cyclophosphamide, melphalan, ifosfamide.

13 D'une manière générale, les composés de formule (I) et (la) peuvent être préparés selon les schémas réactionnels suivants SCHEMAI
R, R, Toluène refl ux R5 EtOOC
H
Diphényléther Biphényl SCHEMA II
~ R6a R2 / R5 R2 / R5 R2 / ~ R5 ~ I ~I ~ I I ~
H R3 ~ ~ R3 ~ N
R4 Ra R6 Ra Comme réactif alkylant, on peut utiliser un réactif de type XR6 où X = I, Br, CI.
En outre, il est possible de transformer une partie ou la totalité des groupes alkoxy en groupes hydroxy selon des méthodes connues. De même les groupes hydroxy peuvent être transformés en ester ou en sulfonate selon les méthodes connues, les

14 sulfonates pouvant, à leur tour, étre convertis en groupes alkènyle, phényle ou phényle substitué et - NR,6R,~ selon les méthodes connues.
De même, il est possible de convertir selon des méthodes connues un groupe -A-COOR,o dans laquelle Rio est un groupe alkyle ou phénylalkyle en un groupe -A-COOH et de convertir un groupe -A-COOH en un groupe -A-CONR"R,Z.
Les composés dans lesquels R4 et R6 forment un groupe -CO-CHZ-CH2-peuvent être obtenus par cyclisation d'un composé dans lequel R4 = H et R6 = -COOH.

3-Phényl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 2) CRL 8326 a) cz~Formylphénylacétate d'éthyle i ~o , o 5 Sous atmosphère d'azote, 4,50 g (0,11 mol) d'hydrure de sodium à 60%, lavé
préalablement avec de l'éther de pétrole, sont mis en suspension dans 35 ml d'éther.
Le ballon est placé dans un.bain de glace. Dans un premier temps, 7,60 ml (0,09 mol) de formiate d'éthyle sont additionnés au mélange initial, puis 10 ml de phénylacétate d'éthyle (0,06 mol) sont ajoutés très lentement (surveiller le dégagement d'hydrogéne l0 pour éviter l'emballement de la réaction). L'addition effectuée, la solution est agitée à
35°C pendant 3-4 h. Le mélange devient blanc pâteux. Au cours de l'agitation, il est indispensable de veiller à ce que la réaction ne s'emballe pas (si nécessaire, ajouter de l'éther). Le mélange réactionnel est filtré, le solide blanc obtenu est lavé avec de l'éther. Ce dernier est dissous dans l'eau puis la solution résultante est acidifiée par

15 HCI 10%. Le composé final est extrait par de l'acétate d'éthyle (deux fois). La phase organique est séchée sur MgS04 puis évaporée sous pression réduite pour donner 10,00 g (71%) d'c~formylphénylacétate d'éthyle sous forme d'huile incolore.

16 b) (~-3-Anilino-2-phényl-2-propénoate d'éthyle (Composé 1) /
~tooc /
N
H
Une solution d'aniline (1,40 ml, 15,36 mmol) et d'a-formylphénylacétate d'éthyle (3,25 g, 1,1 eq) dans le toluène (20 ml) est chauffée à reflux pendant 18 h. Après refroidissement, le mélange est dilué avec du toluène (10 ml) puis .acidifié
par HCI
10%. Après extraction, la phase organique obtenue est séchée sur MgS04 puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: EP/AcOEt 7:3) pour donner 2,46 g (60%) du composé 1 (isomère Z) sous forme d'une huile jaune.
~ IR (film): v 3296, 1664, 1622, 1599, 1584 cm-' ~ 1 H RMN (250 MHz, CDC13): 8 1.34 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 4.29 (q, 2H, J =
7.2 Hz, CHz), 7.01-7.07 (m, 3H, HA~), 7.26-7.40 (m, 7H, HA~), 7.44 (d, 1 H, J = 12.8 Hz, =CH), 10.37 (d large, 1 H, J = 12.8 Hz, NH).
~ 13C RMN (62.90 MHz, CDC13): 8 14.4, 59.8, 102.9, 115.5 (2), 122.6, 126.0, 127.9 (2), 129.4 (2), 129.6 (2), 137.9, 140.7, 143.6, 169.2.
~ MS (ionspray): m/z 268 (M+H)+
~ Anal. calculé pour C~~H~~N02: C, 76.38; H, 6.41; N, 5.24. Trouvé: C,76.15;
H, 6.30;
N, 5.29.
c) 3-Phényl-1,4-dihydro-4-quinolinone (Composé 2) - CRL 8326 N
H
Sous agitation, le composé 1 (1,10 g, 4,11 mmol) est additionné par petites portions et ce, rapidement, à une solution de biphényle (1,70 g) et de diphényl éther (13,10 g) z5 chauffée à 250°C. Après 10 min, le chauffage est stoppé. Lors du refroidissement, la quinolone 2 précipite dans le milieu réactionnel. Ce produit est recueilli par filtration puis rincé par de l'éther de pétrole. Après séchage, 859 mg (94%) du composé 2 sont obtenus sous forme de cristaux blancs.
~ PF 253-254°C (EtOH)

17 ~ IR (KBr): v 1628, 1615, 1583, 1562, 1515 cm-' ~ 1 H NMR (250 MHz, DMSO-ds): â 7.25-7.42 (m, 4H, HAr), 7.57-7.74 (m, 4H, HA~), 8.15 (s, 1 H, =CH), 8.20 (d, 1 H, J = 7.5 Hz, HAr), 12.00 (s large, 1 H, NH).
13C RMN (62.90 MHz, DMSO-ds): 8 118.2, 119.7, 123.3, 125.4, 125.6, 125.8, 127.8 (2), 128.4 (2), 131.5, 136.2, 138.1, 139.3, 174.7.
~ MS (ionspray): m/z 222 (M+H)+
~ Anal. calculé pour C~SH~~NO: C, 81.43; H, 5.01; N, 6.33. Trouvé: C, 81.65;
H, 4.80;
N, 6.10.
l0 EXEMPLE 2 8-Méthoxy-3-phényl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 4)-CRL 8328 a) (2~-3-(2-Méthoxyanilino)-2-phényl-2-propénoate d'éthyle (composé 3) i ~ ooc i N
H
OMe . . Une solution de 2-méthoxyaniline (1,20 ml, 10,64 mmol) et d'a-formylphénylacétate d'éthyle (2,25 g, 1,1 eq) dans le toluène (20 ml) est chauffée à reflux pendant 18 h.
Après refroidissement, lé mélange réactionnel est dilué avec du toluène (10 ml) puis acidifié par HCI 10%. Après extraction, la phase organique obtenue est séchée sur MgS04 puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant CHZCIZ) pour donner 2,15 g (68%) du z0 composé 3 (isomère Z) sous forme d'une huile jaune.
~ IR (KBr): v 3295, 1667, 1617, 1589, 1509 cm-' ~ 1 H RMN (250 MHz, CDC13): â 1.28 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 3.87 (s, 3H, OCH3), 4.26 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 6.81-7.00 (m, 3H, HA~), 7.16-7.44 (m, 6H, HA~), 7.42 (d, 1 H, J = 12.5 Hz, =CH); 10.49 (d large, 1 H, J = 12.5 Hz, NH).
~ 13C RMN (62.90 MHz, CDC13): 8 14.2, 55.6, 59.6, 103.1, 110.6, 112.1, 121.0, 122.0, 125.7, 127.7 (2), 129.3 (2), 130.1, 138.1, 142.2, 147.8, 168.7.
~ MS (ionspray): m/z 298 (M+H)+
~ Anal. calculé pour C~$H~9N03: C, 72.71; H, 6.44; N, 4.71. Trouvé: C, 72.60;
H, 6.65;
N, 4.70.

18 b) 8-Méthoxy-3-phényl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 4) - CRL 8328 \

N
H
OMe Sous agitation, le composé 3 (1,10 g, 3.70 mmol) est additionné par petites portions et ce, rapidement, à une solution de biphényle (1,52g) et de diphényl éther (11,60 g) à
250°C. Après 10 min, le chauffage est stoppé. Lors du refroidissement, le produit final 4 précipite dans le milieu réactionnel. Ce produit est recueilli par filtration puis rincé
par de l'éther de pétrole. Après séchage, 762 mg (82%) du composé 4 sont obtenus sous forme de cristaux blancs.
l0 ~ PF : 148-149°C (EtOH) ~ IR (KBr): v 1624, 1618, 1577, 1553, 1527 cm-' ~ 1 H RMN (250 MHz, DMSO-ds): â 4.00 (s, 3H, OCH3), 7.25-7.41 (m, 5H, HA~), 7.67 (d large, 2H, J = 7.8 Hz, HA~), 7.75 (dd, 1 H, J = 3.0, 7.5 Hz, HA~), 7.90 (s, 1 H, =CH), 11.64 (s large, 1 H, NH).
~ 13C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6): 8 56.7, 111.2, 117.3, 120.5, 123.3, 126.8, 127.3, 128.4 (2), 128.8 (2), 131.1, 136.8, 138.4, 149.3, 174.8.
~ MS (ionspray): m/z 252 (M+H)+
~ Anal. calculé pour C~6H~3N02: C, 76.48; H, 5.21; N, 5.57. Trouvé: C, 76.18;
H, 5.00;
N, 5.60.

6-Méthoxy-3-phényl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 6) - CRL 8488 a) (~-3-(4-Méthoxyanilino)-2-phényl-2-propénoate d'éthyle (composé 5) /
Me0 \tOOC \
N
H
Une solution de 4-méthoxyaniline (1,76 g, 14,29 mol) et d'a-formylphénylacétate d'éthyle (3,02 g, 1,1 eq) dans le toluène (20 ml) est chauffée à reflux pendant 18 h.
Après refroidissement, le mélange réactionnel est dilué avec du toluène (15 ml) puis acidifié par HCI 10%. Après extraction, la phase organique obtenue est séchée sur

19 MgS04 puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est repris dans le méthanol où
le composé 5 (isomère Z) cristallise (2,68 g, 63%).
~ PF : 64-65°C (MeOH) ~ IR (KBr): v 3290, 1661, 1609, 1584, 1517 cm-' ~ 1 H RMN (250 MHz, CDC13): 8 1.29 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 3.78 (s, 3H, OCH3), 4.26 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CHz), 6.85 (d, 2H, J = 9.0 Hz, HA~), 6.96 (d, 2H, J =
9.0 Hz, HA~), 7.24-7.41 (m, 6H, HA~ + =CH), 10.27 (d large, 1 H, J = 12.5 Hz, NH).
13C RMN (62.90 MHz, CDC13): â 14.4, 55.6, 59.7, 101.7, 114.9 (2), 117.2 (2), 125.8, 127.9 (2), 129.4 (2), 134.4, 138.1, 144.8, 155.6, 169.4.
l0 ~ MS (ionspray): m/z 298 (M+H)+
~ Anal. calculé pour C~aH~9N03: C, 72.71; H, 6.44; N, 4.71. Trouvé: C, 73.00;
H, 6.42;
N, 4.87.
b) 6-Méthoxy-3-phényl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 6) - CRL 8488 o i Me0 \ \
~, N
Sous agitation, le composé 5 (600 mg, 2,02 mmol) est additionné par petites portions et ce, rapidement, à une solution de biphényle (885 mg) et de diphényl éther (6,5 g) chauffée à 250°C. Après 10 min, le chauffage est stoppé. Lors du refroidissement, la quinolone 6 précipite dans le milieu réactionnel. Ce produit est recueilli par filtration 2o puis rincé par de l'éther de pétrole. Après séchage, 411 mg (81 %) du composé 6 sônt obtenus sous forme de cristaux blancs.
~ PF : 355-356°C (lavage EtOH) ~ IR (KBr): v 3214, 1624, 1600, 1591, 1549, 1512 cm'' ~ 1 H RMN (250 MHz, DMSO-ds): â 4.00 (S, 3H, OCH3), 7.26-7.41 (m, 4H, HAr), 7.54-7.61 (m, 2H, HA~), 7.73 (d, 2H, J = 8.0 Hz, HA~), 8.11 (s, 1 H, =CH), 12.00 (s large, 1 H, NH).
~ MS (ionspray): m/z 252 (M+H)+
~ Anal. calculé pour C~6H~3NOz: C, 76.48; H, 5.21; N, 5.57. Trouvé: C, 76.29;
H, 5.37;
N, 5.67.

6-Méthoxy-1-méthyl-3-phényl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 7)-CRL 8379 o i Me0 \ \

N

5 Sous atmosphère d'azote, 200 mg (0,79 mmol) du composé 6 sont solubilisés dans 10 ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre. A cette suspension sont additionnés successivement 823 mg de carbonate de potassium (7,5 eq), puis 0,15 ml d'iodure de méthyle (3 eq). La réaction est agitée à température ambiante pendant 18 h.
Les solvants sont évaporés. Le résidu obtenu est repris dans le CHZCIZ et lavé par deux fois Io par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le solide brut est recristallisé dans l'éthanol pour donner 200 mg (95%) du dérivé 7.
~ PF : 156-157°C (lavage EtOH) ~ IR (KBr): v 1627, 1616, 1576, 1560, 1507 cm-' 15 ~ 1 H RMN (250 MHz, DMSO-ds): 8 3.87 (s, 3H, NCH3), 3.91 (s, 3H, OCH3), 7.27-7.42 (m, 4H, HA~), 7.68 (d, 1 H, J = 9.0 Hz, HA~), 7.73-7.77 (m, 3H, HAN), 8.25 (s, 1 H, =CH).
13C RMN (62.90 MHz, DMSO-ds): 8 40.2, 55.4, 105.9, 118.5, 121.7, 125.4, 126.3, 127.8 (2), 128.3 (2), 134.5, 136.1, 143.0, 155.8, 173.4.
~ MS (ionspray): m/z 266 (M+H)+

20 ~ Anal. calculé pour C~~H~SN02: C, 76.96; H, 5.70; N, 5.28. Trouvé: C, 77.33; H, 5.79;
N, 5.09.

7-Méthoxy-3-phényl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 9)-CRL 8359 a) (~-3-(3-Méthoxyanilino)-2-phényl-2-propénoate d'éthyle (composé 8) i \cooc \
Me0 / N
H
Une solution de 3-méthoxyaniline (1,55 ml, 13,79 mol) et d'a-formylphénylacétate d'éthyle (2,92 g, 1,1 eq) dans le toluène (20 ml) est 'chauffée à reflux pendant 18 h.
Après refroidissement, le mélange réactionnel est dilué avec du toluène (15 ml) puis

21 acidifié par HCI 10%. Après extraction, la phase organique obtenue est séchée sur MgS04 puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: CH2C12) pour donner 2,30 g (56%) du composé 8 (isomère Z) sous forme d'un solide jaune qui cristallise dans le méthanol.
~ PF : 49-50°C (MeOH) ~ IR (KBr): v 3305, 1665, 1588 cm-' ~ 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 1.29 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 3,79 (s, 3H, OCH3), 4.25 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 6.53-6.61 (m, 3H, HAr), 6.16-7.35 (m, 6H, HAr), 7.39 (d, 1 H, J = 12.5 Hz, =CH), 10.32 (d large, 1 H, J = 12.5 Hz, NH).
1o ~ 13C RMN (62.90 MHz, CDC13): 8 14.4, 55.2, 59.9, 101.6, 103.0, 108.0 (2), 126.0, 127.9 (2), 129.5 (2), 130.5, 137.9, 142.0, 143.5, 160.8, 169.2.
~ MS (ionspray): m/z 298 (M+H)+
~ Anal. calculé pour C~$H~9N03: C, 72.71; H, 6.44; N, 4.71. Trouvé: C, 72.56;
H, 6.61;
N, 4.54.
b) 7-Méthoxy-3-phényl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 9)-CRL 8359 o i w Me0 / N
H
Sous agitation, le composé 8 (600 mg, 2,02 mmol) est additionné par petites portions et ce, rapidement, à une solution de biphényle (885 mg) et de diphényl éther (6,50 g) 2o chauffée à 250°C. Après 10 min, le chauffage est stoppé. Lors du refroidissement, la quinolone brute précipite dans le milieu réactionnel. Ce produit est recueilli par filtration puis rincé par de l'éther de pétrole. Ce dernier est ensuite repris dans de l'éthanol à chaud. Après refoidissement, le solide insoluble est filtré pour donner 477 mg (94%) du composé 9 sous forme de cristaux blancs.
~ PF : 297-298°C (lavage EtOH) ~ IR (KBr): v 3225, 1634, 1616, 1591, 1560, 1519 cm-' ~ 1 H RMN (250 MHz, DMSO-ds): 8 3.86 (s, 3H, OCH3), 6.95 (dd, 1 H, J = 2.5, 8.8 Hz, HAr), 6.97 (d, 1 H, J = 2.5 Hz, HAr), 7.23-7.40 (m, 3H, HAr), 7.70 (d, 2H, J =
9.0 Hz, HAr), 8.07 (s, 1 H, =CH), 8.10 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HAr), 11.81 (s large, 1 H, NH).
~ 13C RMN (62.90 MHz, DMSO-ds): 8 55.9, 99.4, 113.9, 120.1, 120.7, 126.8, 128.0, 128.3 (2), 128.9 (2), 136.7, 138.3, 141.5, 162.3, 174.8.

22 ~ MS (ionspray): m/z 252 (M+H)+
~ Anal. calculé pour C~6H~3N02: C, 76.48; H, 5.21; N, 5.57. Trouvé: C, 76.80;
H, 5.39;
N, 5.66.
EXEMPLE6:
5,8-Diméthoxy-1-méthyl-3-phényl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 11)-a) (27-3-(2,5-Diméthoxyanilino)-2-phényl-2-propénoate d'éthyle (composé 10) OMe /
~ OOC
N
H
OMe 1o Une solution de 2,5-diméthoxyaniline (1,76 g, 11,49 mmol) et d'a-formylphénylacétate d'éthyle (2,43 g, 1,1 eq) dans le toluène (20 ml) est chauffée à reflux pendant 18 h.
Après refroidissement, le mélange réactionnel est dilué avec du toluène (10 ml) puis acidifié par HCI 10%. Après extraction, la phase organique obtenue est séchée sur MgS04 puis évaporée sous pression réduite. Le résidu isolé est cristallisé
dans le 1s méthanol, puis filtré sur verre fritté pour donner 2,71 g (72 %) du composé
10.
~ PF : 93-94°C (MeOH) .
~ IR (KBr): v 3262, 1672, 1605, 1590, 1514 cm-' ~ 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 1.32 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 3.76 (s, 3H, OCH3), 3.91 (s, 3H, OCH3), 4.30 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CHZ), 6.47 (dd, 1 H, J = 2.8, 8.9 Hz, HA~), 20 6.65 (d, 1 H, J = 2.8 Hz, HA~), 6.81 (d, 1 H, J = 8.9 Hz, HA~), 7.20-7.45 (m, 6H, HAN +
=CH), 10.45 (d large, 1 H, J = 12.5 Hz, NH).
13C RMN (62.90 MHz, CDC13): 8 14.4, 55.7, 56.3, 59.9, 99.8, 103.7, 105.4, 111.6, 126.0, 127.9 (2), 129.5 (2), 131.1, 138.1, 142.0, 142.5, 154.3" 168.8.
~ MS (ionspray): m/z 328 (M+H)+
25 ~ Anal. calculé pour C~9HZ~N04: C, 69.71; H, 6.47; N, 4.28. Trouvé: C, 70.02; H, 6.52;
N, 4.18.
b) 5,8-Diméthoxy-3-phényl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 11) CRL 8353

23 OMe O

\
N
H
OMe Sous agitation, le composé 10 (1,20 g, 3,66 mmol) est additionné rapidement et ce, rapidement, à une solution de biphényle (1,52 g) et de diphényl éther (11,60 g) chauffée à 250°C. Après 10 min, le chauffage est stoppé. Lors du refroidissement, le produit final 11 précipite dans le milieu réactionnel. Le produit brut est recueilli par filtration puis rincé par de l'éther de pétrole. Ce dernier est repris dans de l'éthanol. La suspension est chauffé à reflux sous agitation. Après refroidissement et filtration, 753 mg (73%) du composé 11 sont obtenus sous forme de cristaux blancs.
~ PF : 231-232°C (lavage EtOH) ~ IR (KBr): v 1617, 1576, 1558, 1524 cm'' ~ 1 H RMN (250 MHz, DMSO-d6): 8 3.75 (s, 3H, OCH3), 3.93 (s, 3H, OCH3), 6.67 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HA~), 7.14 (d, 1 H, J = 8.8' Hz, HA~), 7.23-7.39 (m, 3H, HA~), 7.58-7.61 (m, 2H, HA~), 7.74 (s, 1 H, =CH), 11.20 (s large, 1 H, NH).
13C RMN (62.90 MHz, DMSO-ds): â 56.3, 56.4, 104.0, 111'.4, 117.1, 122.3, 126.4, 127.8 (2), 128.6 (2), 132.2, 135.7, 136.3, 141.8, 153.2, 174.6.
~ MS (ionspray): m/z 282 (M+H)+
~ Anal. calculé pour C~~H~5NO3: C, 72.58; H, 5.37; N, 4.98. Trouvé: C, 72.83;
H, 5.26;
N, 5.09.
2o EXEMPLE 7 5,8-Diméthoxy-1-méthyl-3-phényl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 12) - CRL

OMe O /
\ \

N
OMe CH3 Sous atmosphère d'azote, 400 mg (1,42 mmol) du composé 11 sont solubilisés dans 15 ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre. A cette suspension sont additionnés successivement 1,47 g de carbonate de potassium (7,5 eq), puis 0,26 ml d'iodure de méthyle (3 eq). La réaction est agitée à température ambiante pendant 6 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu obtenu est repris dans le CH2C12 et lavé par deux fois par de

24 l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié sur colonne de gel de silice (éluant:
CH2CI2/AcOEt 7:3) pour donner 293 mg (70%) du dérivé 12.
~ PF : 125-126°C (lavage AcOEt) ~ IR (KBr): v 1631, 1592, 1569 cm-' ~ 1 H RMN (250 MHz, CDC13): â 3.86 (s, 3H, NCH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 4.03 (s, 3H, OCH3), 6.71 (d, 1 H, J = 9.0 Hz, HAr), 7.05 (d, 1 H, J = 9.0 Hz, HAr), 7.26-7.36 (m, 3H, HAr),7.42 (s, 1 H, =CH), 7.66 (d, 2H, J = 7.8 Hz, HAr).
13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): 8 46.7, 56.9, 57.1, 105.6, 115.0, 120.2, 123.4, 126.8, l0 127.9 (2), 128.9 (2), 134.5, 135.5, 143.8, 155.2, 175.8.
~ MS (ionspray): m/z 296 (M+H)+
~ Anal. calculé pour C~BH~~N03: C, 73.20; H, 5.80; N, 4.74. Trouvé: C, 72.88;
H, 5.96;
N, 4.94.

6,7-Diméthoxy-3-phényl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 14)-CRL 8355 a) (2~-3-(3,4-Diméthoxyanilino)-2-phényl-2-propénoate d'éthyle (composé 13) i Me0 ~tOOC
Me0 N
H
Une solution de 3,4-diméthoxyaniline (1,50 g, 9,79 mmol) et d'a-formylphénylacétate 2o d'éthyle (2,07 g, 1,1 eq) dans le toluène (20 ml) est chauffée à reflux pendant 18 h.
Après refroidissement, le mélange réactionnel est dilué avec du toluène (10 ml) puis acidifié par HCI 10%. Après extraction, la phase organique obtenue est séchée sur MgS04 puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: CH2CIz) pour donner 1,92 g (60%) du composé 13 sous forme d'une huile qui cristallise dans le méthanol.
~ PF : 107-108°C (MeOH) ~ IR (KBr): v 3270, 1658, 1615, 1587, 1519 cm-' ~ 1 H RMN (250 MHz, CDC13): 8 1.29 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 3.84 (s, 3H, OCH3), 3.86 (S, 3H, OCH3), 4.25 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CHZ), 6.54-6.58 (m, 2H, HAr), 6.80 (d, 1 H, J = 9.2 Hz, HAr), 7.21-7.48 (m, 6H, HAr + =CH), 10.30 (d large, 1 H, J = 12.5 Hz, NH).

13C RMN (62.90 MHz, CDC13): 8 14.3, 55.9, 56.2, 59.7, 101.0, 101.9, 106.9, 112.3, 125.8, 127.9 (2), 129.5 (2), 134.5, 138.0, 144.5, 145.0, 149.9, 169.3.
~ MS (ionspray): m/z 328 (M+H)+
~ Anal. calculé pour C~9H2~N04: C, 69.71; H, 6.47; N, 4.28. Trouvé: C, 69.83;
H, 6.63;
5 N, 4.26.
b) 6,7-Diméthoxy-3-phényl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 14) - CRL 8355 o i Meo Me0 N
H
Sous agitation, le composé 13 (500 mg, 1,53 mmol) est additionné par petites portions et ce, rapidement, à une solution de biphényle (675 mg) et de diphényl éther (4,90 g) chauffée à 250°C. Après 10 min, le chauffage est stoppé. Lors du refroidissement, le produit final 14 précipite dans le milieu réactionnel. Ce produit est recueilli par filtration puis rincé par de l'éther de pétrole. Après séchage, 391 mg (91 %) du composé 14 sont obtenus sous forme de cristaux gris.
15 ~ PF : 331-332°C -(lavage EtOH) ~ IR (KBr): v 3228, 1620, 1600, 1590, 1545, 1508 cm-' ~ 1 H RMN (250 MHz, DMSO-ds): b 3,85 (s, 3H, OCH3), 3.88 (s, 3H, OCH3), 7.02 (s, 1 H, HA~), 7.23-7.40 (m, 3H, HA~), 7.57 (s, 1 H, HA~), 7.73 (d, 2H, J = 8.2 Hz, HA~), 8.04 (s, 1 H, =CH), 11.82 (s large, 1 H, NH).
20 ~ 13C RMN (62.90 MHz, DMSO-ds): 8 55.5, 55.7, 99.0, 104.8, 118.8, 119.8, 126.1, 127.8, (2), 128.4 (2), 134.9, 136.6 (2), 146.7, 152.8, 173.5.
~ MS (ionspray): m/z 282 (M+H)+
~ Anal. calculé pour C17H15NOs: C, 72.58; H, 5.37; N, 4.98. Trouvé: C, 72.85;
H, 5.54; N, 5.17.

5,7-Diméthoxy-3-phényl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 16) CRL8352 a) (Z)-3-(3,5-Diméthoxyanilino)-2-phényl-2-propénoate d'éthyle (composé 15) OMe \tOOC \
Me0 N
S H
Sous atmosphère d'azote, 1,54 g (10,05 mmol) de 3,5-diméthoxyaniline et 2,12 g (1,1 eq) d'c~formylphénylacétate d'éthyle dans 20 ml de toluène sont agités à
reflux pendant 18 h. Après refroidissement, le mélange réactionnel est dilué avec du toluène (20 ml), acidifié avec HCI à10% puis extrait. La phase organique est séchée sur MgS04, filtrée puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans du méthanol où le composé 15 cristallise. Le produit est recueilli par filtration. Le filtrat est, quant à lui, entreposé dans un congélateur à -78°C où le dérivé 15 cristallise de nouveau. Les deux portions réunis conduisent à l'obtention de 2,47 g (75%) du composé 15 (isomère Z).
is '~ PF : 75-76°C (MeOH) ~ IR (KBr): v 3274, 1664, 1618, 1593 cm-' ~ 1 H RMN (250 MHz, CDC13): â 1.27 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 3.71 (s, 6H, OCH3), 4.23 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CHZ), 6.10-6.14 (m, 3H, HA~), 7.18-7.37 (m, 6H, HA~ +
=CH), 10.27 (d large, 1 H, J = 12.5 Hz, NH).
~ 13C RMN (62.90 MHz, CDC13): b 14.4, 55.4 (2), 59.9, 94.2 (2), 94.7, 103.1, 126:1, 127.9 (2), 1-29.5 (2), 137.8, 142.5, 143.4, 161.8 (2), 169.3.
~ MS (ionspray): m/z 328 (M+H)+
~ Anal. calculé pour C~9H2~NOç: C, 69.71; H, 6.47; N, 4.28. Trouvé: C, 69.42;
H, 6.29;
N, 4.30.
b) 5,7-Diméthoxy-3-phényl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 16) - CRL8352 OMe O /
\ \

Me0 N
H
Sous agitation, le composé 15 (1,20 g, 3,67 mmol) est additionné par petites portions et ce, rapidement, à une solution de biphényle (1,52 g) et de diphényl éther (11,60 g) chauffée à 250°C. Après 10 min, le chauffage est stoppé. Lors du refroidissement, la quinolone 16 précipite dans le milieu réactionnel. Ce produit est recueilli par filtration puis rincé par de l'éther de pétrole. Après séchage, 650 mg (63%) du composé

sont obtenus sous forme de cristaux blancs.
~ PF : 254-255°C (lavage EtOH) ~ IR (KBr): v 3268, 1631, 1598, 1567, 1522 cm' ~ 1 H RMN (250 MHz, DMSO-ds): 8 3.81 (s, 3H, OCH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 6.36 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HA~), 6.45 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HA~), 7.32-7.42 (m, 3H, HA~), 7.69 (d, 2H, J = 7.0 Hz, HA~), 8.01 (s, 1 H, =CH), 11.81 (s, 1 H, NH).
1o ~ 13C RMN (62.90 MHz, DMSO-ds): b 55.5, 55.7, 91.2, 94.5, 111.4, 121.6, 126.1, 127.9 (2), 128.6 (2), 135.7, 136.5, 143.5, 161.4; 161.8, 174.3.
~ MS (ionspray): m/z 282 (M+H)+
~ Anal. calculé pour C~~H~SNOg: C, 72.58; H, 5.37; N, 4.98. Trouvé: C, 72.31;
H, 5.40;
N, 5.23.

5,7-Diméthoxy-3-phényl-1-méthyl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 17~)-CRL

OMe O
\
Me0 / N
CHI
2o Sous atmosphère d'azote, 200 mg (0,71 mmol) du composé 16 sont additionnés à 10 ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre. A cette suspension sont successivement ajoutés 734 mg de KZC03 anhydre (7,5 eq), puis 0,13 ml d'iodure de méthyle (3 eq). La réaction est agitée à température ambiante pendânt 18 h. Les solvants sont évaporés.
Le résidu est repris dans le CHZCIz et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite.
Le résidu brut est purifié sur colonne de silice (éluant: CH2CI2/AcOEt 9:1 ) pour donner 162 mg (77%) du dérivé 17.
~ PF : 179-180°C (lavage ethanol) ~ I R (KBr): v 1634, 1611, 1588, 1506 cm-' ~ 1 H RMN (250 MHz, CDC13): b 3.68 (s, 3H, NCH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 3.94 (s, 3H, OCH3), 6.24 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HAr), 6.37 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HAr), 7.20-7.38 (m, 3H, HAr), 7.44 (s, 1 H, =CH), 7.60-7.64 (m, 2H, HAr).
13C RMN (62.90 MHz, CDC13): 8 41.7, 55.5, 56.3, 89.9, 94.6, 112.8, 123.9, 126.9, 128.0 (2), 129.1 (2), 135.8, 140.8, 144.3, 162.8, 163.1, 175.8.
~ MS (ionspray): m/z 296 (M+H)+
~ Anal. calculé pour C~BH~~N03: C, 73,20 ; H, 5.80; N, 4.74. Trouvé: C, 73,37 ; H, 5.67; N, 4,95.
l0 3-(4-Méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 19)-CRL 8327 a) a-Formyl-4-méthoxyphénylacétate d'éthyle Sous atmosphère d'azote, 4,08 g (0,10 mol) d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile sont mis en suspension dans 35 ml d'éther. Le ballon est placé dans un bain de glace. Dans un premier temps, 6,86 ml (0,08 mol) de formiate d'éthyle sont additionnés au mélange initial, puis 10 ml de p-méthoxyphénylacétate d'éthyle (0.06 2o mol) sont ajoutés très lentement (surveiller le dégagement d'hydrogéne pour éviter l'emballement de la réaction). L'addition effectuée, la solution est agitée à
35°C
pendant 3-4 h. Le mélange devient blanc pâteux. Au cours de l'agitation, il est indispensable de veiller à ce que la réaction ne s'emballe pas (si nécessaire, ajouter de l'éther). Le mélange réactionnel est filtré, le solide blanc obtenu est lavé avec de l'éther. Ce dernier est dissous dans l'eau puis la solution résultante est acidifiée par HCI 10%. Le composé final est extrait par de l'acétate d'éthyle (deux fois).
La phase organique est séchée sur MgS04 puis évaporée sous pression réduite pour donner 9,60 g (77%) d'a-formyl-4-méthoxyphénylacétate d'éthyle sous forme d'une huile brune.
b) (~-3-Anilino-2-(4-méthoxyphényl)-2-propénoate d'éthyle (composé 18) / OMe \tOOC
N
H
Une solution d'aniline (1,85 ml, 20,30 mmol) et d'a-formyl-4-méthoxyphénylacétate d'éthyle (4,96 g, 1,1 eq) dans le toluène (15 ml) est chauffée à reflux pendant 18 h.
Après refroidissement, le mélange réactionnel est dilué avec du toluène (10 ml) puis acidifié par HCI 10%. Après extraction, la phase organique obtenue est séchée sur MgS04 puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: EP/CHZCIZ 4/6) pour donner 4,29 g (71 %) du composé 18 (isomère Z) sous forme d'une huile jaune.
~ IR (film): v 3302, 1665, 1621, 1600, 1584 cm-' l0 ~ 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): â 1.30 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 3.83 (s, 3H, OCH3), 4.24 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 6.87-7.00 (m, 5H, HA~), 7.24-7.33 (m, 4H, HA~), 7.36 (d, 1 H, J = 12.5 Hz, =CH), 10.26 (d large, 1 H, J = 12.5 Hz, NH).
13C RMN (62.90 MHz, CDC13): 8 14.3, 55.1, 59.8, 102.4, 113.3 (2), 115.4 (2), 122.3, 129.6 (2), 130.2, 130.5 (2), 140.7, 143.0, 158.0, 169.4.
~ MS (ionspray) : m/z 298 (M+H)+
~ Anal. calculé pour C~8H~9N03: C, 72.71; H, 6.44; N, 4.71. Trouvé: C, 72.47;
H, 6.63;
N, 4.50.
c) 3-(4-Méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 19) - CRL 8327 OMe O
\ \

N
H
Sous agitation, le composé 18 (1,81 g, 6,09 mmol) est additionné par petites portions et ce, rapidement, à une solution de biphényle (2,30 g) et de diphényl éther (17,58 g) chauffée à 250°C. Après 10 min, le chauffage est stoppé. Lors du refroidissement, la quinolone 19 précipite au sein du milieu réactionnel. Ce produit est recueilli par filtration puis rincé par de l'éther de pétrole. Après séchage, 1,40 g (91 %) du composé
19 sont obtenus sous forme de cristaux blancs.
~ PF : 292-293°C (EtOH) ~ IR (KBr): v 1629, 1607, 1562, 1561, 1516 cm~' ~ 1 H RMN (250 MHz, DMSO-ds): 8 3.77 (s,. 3H, OCH3), 6.94 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.31 (t, 1 H, J = 7.8 Hz, HAr), 7.54-7.67 (m, 4H, HAr), 8.09 (s, 1 H, =CH), 8.19 (d, 1 H, J =
7.8 Hz, HAr), 11.96 (s, 1 H, NH).
13C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6): 8 55.5, 113.7 (2), 119.6, 119.8, 123.4, 126.0, 5 126.3, 129.2, 129.9 (2), 131.6, 138.5, 140.2, 158.3, 175.1.
~ MS (ionspray): m/z 252 (M+H)+
~ Anal. calculé pour C~6H~3N02: C, 76.48; H, 5.21; N, 5.57. Trouvé: C, 76.08;
H, 5.03;
N, 5.60.
1o EXEMPLE 12 8-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 21) - CRL

a) (ZJ-3-(2-Méthoxyanilino)-2-(4-méthoxyphényl)-2-propénoate d'éthyle (composé
20) / OMe \tOOC
N
H
OMe Une solution de 2-méthoxyaniline (1,25 ml, 11,08 mmol) et d'a-formyl-4-méthoxyphénylacétate d'éthyle (2,70 g, 1,1 eq) dans le toluène (20 ml) est chauffée à
reflux pendant 18 h. Après refroidissement, le mélange réactionnel est dilué
avec du 2o toluène (10 ml) puis acidifié par HCI 10%. Après extraction, la phase organique obtenue est séchée sur MgS04 puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: CHZCIz) pour donner 1,96 g (54%) du composé 20 (isomère Z) sous forme d'une huile jaune qui cristallise dans le méthanol.
~ PF : 58-59°C (MeOH) ~ IR (KBr): v 3316, 1665, 1640, 1614, 1596 cm-' ~ 1 H RMN (250 MHz, CDC13): 8 1.31 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 3.83 (s, 3H, OCH3), 3.87 (s, 3H, OCH3), 4.28 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CHZ), 6.87-7.07 (m, 6H, HAr), 7.28 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.39 (d, 1 H, J = 13.0 Hz, =CH), 10.39 (d large, 1 H, J =
13.0 Hz, NH).
~ 13C RMN (62.90 MHz, CDC13): 8 14.5, 55.3, 55.8, 59.8, 102.9, 110.8, 112.2, 113.4 (2), 121.1, 122.0, 130.5, 130.7 (3), 141.8, 148.0, 158.0, 169.1.

~ MS (ionspray): m/z 328 (M+H)+
~ Anal. calculé pour C~9HZ~N04: C, 69.71; H, 6.47; N, 4.28. Trouvé: C, 69.39;
H, 6.40;
N, 4.52.
b) 8-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 21) Sous agitation, le composé 20 (1,30 g, 3,97 mmol) est additionné par petites portions et ce, rapidement, à une solution de biphényle (1,36 g) et de diphényl éther (10,40 g) 1o chauffée à 250°C. Après 10 min, le chauffage est stoppé. Lors du refroidissement du milieu réactionnel, le produit précipite. 972 mg (87%) du composé 21 sont ainsi recueillis par filtration sous forme de cristaux blancs.
~ PF : 192-193°C (EtOH) ~ IR (KBr): v 3250, 1611, 1545 cm'' .
~ 1 H RMN (250 MHz, DMSO-ds): 8 3.79 (s, 3H, OCH3), 4.05 (s, 3H, OCH3), 6.96 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.21-7.29 (m, 2H, HA~), 7.62 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAN), 7.75 (dd, 1 H, J = 2.8, 7.0 Hz, HA~), 7.86 (s, 1 H, =CH), 11.57 (s large, 1 H, NH).
13C RMN (62.90 MHz, DMSO-dfi): 8 55.1, 56.1, 110.7, 113.4 (2), 116.8, 120.0, 122.9, 126.5, 128.3, 129.4 (2), 130.1, 136.7, 148.5, 158.0, 174.6.
~ MS (ionspray): m/z 282 (M+H)+
~ Anal. calculé pour C»H~5N03: C, 72.58; H, 5.37; N, 4.98. Trouvé: C, 72.50;
H, 5.55;
N, 5.11.

6-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 23)-CRL 8490 a) (27-3-(4-Méthoxyanilino)-2-(4-méthoxyphényl)-2-propénoate d'éthyle (composé
22) / OMe Me0 \tOOC \
N
H

Une solution de 4-méthoxyaniline (1,47 g, 11,94 mmol) et d'a-formyl-4-méthoxyphénylacétate d'éthyle (2,92 g, 1,1 eq) dans le toluène (25 ml) est chauffée à
reflux pendant 18 h. Après refroidissement, le mélange réactionnel est dilué
avec du toluène (15 ml) puis acidifië par HCI 10%. Après extraction, la phase organique obtenue est séchée sur MgS04 puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: CH2CI2) pour donner 2,89 g (74%) du composé 22 (isomère Z) sous forme d'un solide jaune qui cristallise dans le méthanol.
~ PF : 90-91 °C (MeOH) ~ IR (KBr): v 3283, 1660, 1613, 1586, 1518 cm-' ~ 1 H RMN (250 MHz, CDC13): 8 1.32 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 3.79 (s, 3H, OCH3), 3.84 (s, 3H, OCH3), 4.27 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 6.87-7.02 (m, 6H, HAN), 7.27-7.33 (m, 3H, HA~ + =CH), 10.24 (d large, 1 H, J = 13.0 Hz, NH).
13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): â 14.4, 55.2, 55.5, 59.6, 101.2, 113.3 (2), 114.9 (2), 116.8 (2), 130.5 (2), 134.4, 141.2, 155.4, 157.9, 169.5.
~ MS (ionspray): m/z 328 (M+H)+
~ Anal. calculé pour C~9HZ~NO4: C, 69.71; H, 6.47; N, 4.28. Trouvé: C, 69.99;
H, 6.62;
N, 4.10.
2o b) 6-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 23)-CRL

/ OMe O
Me0 \ \
J
N
H
Sous agitation, le composé 22 (1,00 g, 3,05 mmol) est additionné par petites portions et ce, rapidement, à une solution de biphényle (1,35 g) et de diphényl éther (9,80 g) chauffée à 250°C. Après 10 min, le chauffage est stoppé. Lors du refroidissement, la quinolone 23 précipite dans le milieu réactionnel. Ce produit est recueilli par filtration puis rincé par de l'éther de pétrole. Après séchage, 790 mg (92%) du composé

sont obtenus sous forme de cristaux blancs.
~ PF : 335-336°C (lavage EtOH) ~ IR (KBr): v 3212, 1621, 1607, 1588, 1557, 1515 cm-' ~ 1 H RMN (250 MHz, DMSO-ds): 8 3.78 (s, 3H, OCH3), 3.85 (s, 3H, OCH3), 6.95 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.29 (dd, 1 H, J = 3.0, 9.0 HZ, HA~), 7.54 (d, 1 H, J =
9.0 HZ, HAr), 7.60 (d, 1 H, J = 3.0 Hz, HA~), 7.68 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA~), 8.06 (s, 1 H, =CH), 12.0 (s large, 1 H, NH).
~ 13C RMN (62.90 MHz, DMSO-ds): 8 55.1, 55.3, 104.7, 113.3 (2), 118.4, 119.9, 122.0, 125.3, 126.7, 128.7, 129.4 (2), 133.9, 155.6, 157.9, 173.9.
~ MS (ionspray): m/z 282 (M+H)+
~ Anal. calculé pour C~~H15NO3: C, 72.58; H, 5.37; N, 4.98. Trouvé: C, 72.77;
H, 5.40;
N, 4.80.

6-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 24)-OMe O
Me0 \ \

N
CHI
Sous atmosphère d'azote, 200 mg (0,71 mmol) du composé 23 sont solubilisés dans 10 ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre. A cette suspension sont additionnés successivement 736 mg de carbonate de potassium (7,5 eq), puis 0,13 ml d'iodure de méthyle (3 eq). La réaction est agitée à température ambiante pendant 18 h.
Les solvants sont évaporés. Le résidu obtenu est repris dans l'acétate d'éthyle et lavé par 2o deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le residu est purifié sur colonne de silice (éluant:
CHZCI2/AcOEt 9:1 ) pour donner 188 mg (90%) du composé 24 sous forme de cristaux blancs.
~ PF : 139-140°C (EtOH) ~ IR (KBr): v 1608, 1559, 1512 cm-' ~ 1 H RMN (250 MHz, DMSO-ds): 8 3.78 (s, 3H, NCH3), 3.87 (s, 3H, OCH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 6.96 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA~), 7.38 (dd, 1 H, J = 3.0, 9.3 Hz, HA~), 7.65-7.72 (m, 4H, HA~), 8.20 (s, 1 H, =CH).
13C RMN (62.90 MHz, DMSO-ds): 840.3, 55.1, 55.4, 105.8, 113.3 (2), 118.3, 118.4, 121.6, 127.7, 128.4, 129.4 (2), 134.5, 142.5, 155.7, 157.9, 173.5.
~ MS (ionspray): m/z 296 (M+H)+

~ Anal. calculé pour C~BH»N03: C, 72.95; H, 6.12; N, 4.73. Trouvé: C, 73.06;
H, 6.01;
N, 4.60.
EXEMPLE15:
7-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 26)-CRL8358 et 5-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 27)-a) (2~-3-(3-Méthoxyanilino)-2-(4-méthoxyphényl)-2-propénoate d'éthyle (25) / OMe \tOOC \
Me0 N
H
Une solution de 3-méthoxyaniline (1,75 ml, 15,57 mmol) et d'a-formyl-4-méthoxyphénylacétate d'éthyle (3,81 g, 1,1 eq) dans le toluène (25 ml) est chauffée à
reflux pendant 18 h. Après refroidissement, le mélange réactionnel est dilué
avec du toluène (15 ml) puis acidifié par HCI 10%. Après extraction, la phase organique obtenue est séchée sur MgS04 puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: CH2C12) pour donner 3,57 g (70%) du composé 25 (isomère Z) sous forme d'un solide blanc qui cristallise dans le méthanol.
~ PF : 60-61 °C (MeOH) ~ IR (KBr): v 3306, 1668, 1626, 1600, 1586 cm-' ~ 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 1.29 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 3.79 (s, 3H, OCH3), 3.82 (s, 3H, OCH3), 4.25 (q, 2H, J = T:2 Hz, CHZ), 6.53-6.61 (m, 3H, HA~), 6.88 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA~), 7.19 (t, 1 H, J = 8.0 Hz, HA~), 7.25 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAN), 7.34 (d, 1 H, J = 12.5 Hz, =CH), 10.25 (d large, 1 H, J = 12.5 Hz, NH).
13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): 8 14.4, 55.3 (2), 59.9, 101.5, 102.6, 107.9, 108.0, 113.4 (2), 130.3, 130.5, 130.7 (2), 142.1, 143.0, 158.1, 160.9, 169.5.
~ MS (ionspray): m/z 328 (M+H)+
~ Anal. calculé pour C~9H21N04: C, 69.71; H, 6.47; N, 4.28. Trouvé: C, 69.47;
H, 6.63;
N, 4.41.
b) 7-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 26) -/ OMe O
\ I \ CRL8358 Me0 / N/
H
Sous agitation, le composé 25 (1,00 g, 3,05 mmol) est additionné par petites portions et ce, rapidement, à une solution de biphényle (1,35 g) et de diphényl éther (9,80 g) chauffée à 250°C. Après 10 min, le chauffage est stoppé. Lors du refroidissement, la 5 quinolone 25 précipite dans le milieu réactionnel. Ce produit est recueilli par filtration puis rincé par de l'éther de pétrole. Le solide blanc obtenu est lavé de nouveau avec de l'éthanol. Après séchage, 440 mg (51 %) du composé 26 sont obtenus.
~ PF : 306-307°C (lavage EtOH) ~ IR (KBr): v 3225, 1636, 1590, 1560, 1517 cm-' 10 ~ 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6): b 3.78 (s, 3H, OCH3), 3.86 (s, 3H, OCH3), 6.91-6.97 (m, 4H, HA~), 7.65 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA~), 8.01 (s, 1 H, =CH), 8.09 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HA~), 11.74 (s large, 1 H, NH).
13C RMN (62.90 MHz, DMSO-ds): 8 55.1, 55.4, 98.8, 113.3 (2), 119.4, 120.1, 125.4, 127.4, 128.5, 129.4 (2), 137.0, 141.0, 157.9, 161.7, 174.4.
15 ~ MS (ionspray): m/z 282 (M+H)+
~ Anal. calculé pour C»H~SN03: C, 72.58; H, 5.37; N, 4.98. Trouvé: C, 72.80;
H, 5.51;
N, 4.78.
c) 5-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 27)-OMe O / OMe \ \
J
N
H
Le filtrat obtenu précédemment (qui a contenu le composé 26) est évaporé pour donner 43 mg (5%) du composé 27.
~ PF : 215-216°C (EtOH)

25 ~ IR (KBr): v 1664, 1628, 1573, 1518 cm-' ~ 1 H RMN (250 MHz, DMSO-ds): 8 3.77 (s, 3H, OCH3), 3.80 (s, 3H, OCH3), 6.73 (d, 1 H, J = 7.8 Hz, HA~), 6.92 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA~), 7.05 (d, 1 H, J = 7.8 Hz, HAN), 7.47 (t, 1 H, J = 7.8 Hz, HAr), 7.53 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA~), 7.85 (s, 1 H, =CH), 11.74 (s large, 1 H, NH).

13C RMN (62.90 MHz, DMSO-ds): 8 55.5, 56.2, 104.6, 110.6, 113.7 (2), 116.7, 122.0, 129.1, 130.2 (2), 132.3, 136.1, 142.6, 158.4, 160.4, 175.1.
~ MS (ionspray): m/z 312 (M+H)+
~ Anal. calculé pour C»H~5N03: C, 72.58; H, 5.37; N, 4.98. Trouvé: C, 72.36;
H, 5.19;
N, 5.13.
EXEMPLE16:
5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone(composé 29) - CRL

a) (~-3-(2,5-Diméthoxyanilino)-2-(4-méthoxyphényl)-2-propénoate d'éthyle (composé 28) Une solution de 2,5-diméthoxyaniline (1,07 g, 7,00 mmol) et d' a-formyl-4-méthoxyphénylacétate d'éthyle (1,71 g, 1,1 eq) dans le toluène (15 ml) est chauffée à
reflux pendant 18 h. ApPès refroidissement, le mélange réactionnel est dilué
avec du toluène (15 ml) puis acidifié par HCI 10%. Après extraction, la phase organique obtenue est séchée sur MgS04 puis évaporée sous pression réduite. Le résidu isolé
est cristallisé dans le méthanol, puis filtré sur verre fritté pour donner 1,30 g (52%) du composé 28.
~ PF : 65-66°C (EtOH) ~ IR (KBr): v 3288, 1667, 1593, 1514 cm-' ~ 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 1.30 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 3.75 (s, 3H, OCH3), 3.82 (s, 3H, OCH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 4.28 (q, 2H, J =,7.2 Hz, CHZ), 6.44 (dd, 1 H, J
= 2.8, 8.9 Hz, HA~), 6.63 (d, 1 H, J = 2.8 Hz, HA~), 6.80 (d, 1 H; J = 9.0 Hz, HA~), 6.88 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA~), 7.26 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA~), 7.31 (d, 1 H, J = 12.5 Hz, =CH), 10.37 (d large, 1 H, J = 12.5 Hz, NH).
13C RMN (62.90 MHz, DMSO-ds): 8 14.4, 55.3, 55.7, 56.4, 59.9, 100.0, 103.3, 105.2, 111.6, 113.4 (2), 130.5, 130.6 (2), 131.3, 141.4, 142.4, 158.1, 154.4, 169.0 ~ MS (ionspray): m/z 358 (M+H)+

~ Anal. calculé pour CZOHZ3N05: C, 67.21; H, 6.49; N, 3.92. Trouvé: C, 66.97;
H, 6.56;
N, 4.08.
b) 5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 29) Sous agitation, le composé 28 (1.10 g, 3,08 mmol) est additionné par petites portions et ce, rapidement, à une solution de biphényle (3,00 g) et de diphényl éther (7,51 g) chauffée à 250°C. Après 10 min, le chauffage est stoppée. Lors du refroidissement, la 1o quinolone 29 précipite dans le milieu réactionnel. Ce produit est recueilli par filtration puis rincé par de l'éther de pétrole. Après séchage, 680 mg (71 %) du composé

sont obtenus sous forme de cristaux blancs.
~ PF : 124-125°C (EtOH) ~ IR (KBr): v 3282, 1618, 1580, 1560, 1532 cm-' ~ 1 H RMN (250 MHz, DMSO-ds): b 3.74 (s, 3H, OCH3), 3.77 (s, 3H, OCH3), 3.93 (s, 3H, OCH3), 6.66 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HA~), 6.92 (d, 2H, J = 9.0 Hz, HA~), 7.13 (d, 1 H, J =
8.8 Hz, HA,), 7.52 (d, 2H, J = 9.0 Hz, HA~), 7.68 (s, 1 H, =CH), 11.12 (s large, 1 H, NH).
13C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6): 8 55.0, 56.2, 56.3, 103.8, 111.2, 113.2 (2), 117:0, 122.0, 128.5, 129.6 (2), 132.1, 135.0, 141.8, 153.2, 157.9, 174.7.
~ MS (ionspray): m/z 312 (M+H)+
~ Anal. calculé pour C~BH~~NOç: C, 69.44; H, 5.50; N, 4.50. Trouvé: C, 69.29;
H, 5.40;
N, 4.55.

6,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone(composé 31) -a) (27-3-(3,4-Diméthoxyanilino)-2-(4-méthoxyphényl)-2-propénoate d'éthyle (composé 30) / OMe Me0 ~tOOC
.
Me0 N
H
Une solution de 3,4-diméthoxyaniline (1,76 g, 11,49 mmol) et d'a-formyl-4-méthoxyphénylacétate d'éthyle (2,81 g, 1,1 eq) dans le toluène (20 ml) est chauffée à
reflux pendant 18 h. Après refroidissement, le mélange réactionnel est dilué
avec du toluène (10 ml) puis acidifié par HCI 10%. Après extraction, la phase organique obtenue est séchée sur MgS04 puis évaporée.sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant: EP/AcOEt 7/3) pour donner 2,67 g (65%) du composé 30 sous forme d'un solide jaune pâle.
~ PF : 88-89°C (EtOH) ~ IR (KBr): v 1663, 1620, 1586, 1522, 1513 cm-' ~1 H RMN (250 MHz, CDC13): 8 1.30 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 3.82 (s, 3H, OCH3), 3.85 (s, 3H, OCH3), 3.87 (s, 3H, OCH3), 4.28 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CHz), 6.44 (dd, 1 H, J =
2.8, 9.0 Hz, HAr), 6.63 (d, 1 H, J = 2.8 Hz, HA~), 6.80 (d, 1 H, J = 9.0 Hz, HA~), 6.88 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA~), 7.26 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA~), 7.31 (d, 1 H, J = 12.5 Hz, =CH), 10.37 (d large, 1 H, J = 12.5 Hz, NH).
13C RMN (62.90 MHz, CDC13): 8 14.5, 55.3, 56.0, 56.3, 59.8, 101.0, 101.5, 106.9, 112.3, 113.4 (2), 130.4 (2), 130.7, 134.9, 144.0, 145.0, 150.0, 158.0, 169.6.
~ MS (ionspray): m/z 358 (M+H)+
~ Anal. calculé pour C2oH23N05: C, 67.21; H, 6.49; N, 3.92. Trouvé: C, 67.49;
H, 6.63;
N, 3.82.
b) 6,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 31) OMe O /
Me0 ~ ~ I ~ CRL8354 Me0 / NJ
H

Sous agitation, le composé 30 (900 mg, 2,52 mmol) est additionné par petites portions et ce, rapidement, à une solution de biphényle (1,18 g) et de diphényl éther (8,05 g) chauffée à 250°C. Après 10 min, le chauffage est stoppé.
Lors du refroidissement, le produit final précipite au sein du milieu réactionnel. Ce produit est recueilli par filtration puis rincé abondamment par de l'éther de pétrole.
Après séchage, 667 mg (85%) du composé 31 sont obtenus sous forme de cristaux blancs.
~ PF : 310-311 °C (lavage EtOH) ~ IR (KBr): v 3218, 1618, 1606, 1589, 1547, 1515 cm-' ~ 1 H RMN (250 MHz, DMSO-ds): 8 3.76 (s, 3H, OCH3), 3.83 (s, 3H, OCH3), 3.86 (s, 3H, OCH3), 6.92 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA~), 6.99 (s, 1 H, HA~), 7.54 (s, 1 H, HA~), 7.65 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAN), 7.97 (s, 1 H, =CH), 11.74 (s large, 1 H, NH).
13C RMN (62.90 MHz, DMSO-ds): 8 55.0, 55.4, 55.6, 98.9, 104.7, 113.2 (2), 118.5, 119.7, 128.8, 129.4 (2), 134.8, 135.9, 146.6, 152.7, 157.8, 173.6.
~ MS (ionspray): m/z 312 (M+H)+
~ Anal. calculé pour C~8H~7N04: C, 69.44; H, 5.50; N, 4.50. Trouvé: C, 69.19;
H, 5.33;
N, 4.65.
EXEMPLE18:
5,7-Diméthoxy-3-(4-méthdxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 33) -a) (Z)-3-(3,5-Diméthoxyanilino)-2-(4-méthoxyphényl)-2-propénoate d'éthyle (composé 32) OMe / ~Me \tOOC \
Me0 N
H
Sous atmosphère d'azote, 4,59 g (29,96 mmol) de 3,5-diméthoxyaniline et 7,32 g (1,1 eq) d'a-formyl-4-méthoxyphénylacétate d'éthyle dans 20 ml de toluène sont agitées à
reflux pendant 18 h. Après refroidissement, le mélange réactionnel est diluë
avec du toluène (20 ml), acidifié avec HCI à10% et extraite. La phase organique est séchée sur MgS04 , filtrée puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans du méthanol où le composé 32 cristallise. Le produit est recueilli par filtration. Le filtrat est, 3o quant à lui, entreposé dans un congélateur à -78 °C où le composé 32 cristallise de nouveau. Les deux portions réunies conduisent à l'obtention de 6,10 g (57%) du composé 32 (isomère Z).

~ PF : 93-94°C (EtOH) ~ IR (KBr): v 1666, 1608, 1588, 1513 cm~' ~ 1 H RMN (250 MHz, CDC13): 8 1.30 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 3.78 (s, 6H, OCH3), 3.84 (s, 3H, OCH3), 4.26 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CHz), 6.13-6.16 (m, 3H, HA~), 6.89 (d, 2H, s J = 7.5 Hz, HA~), 7.25-7.34 (m, 3H, HA~ + =CH), 10.27 (d large, 1 H, J =
12.5 Hz, NH).
13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): 8 14.4, 55.2, 55.3, 55.4, 59.9, 94.0 (2), 94.5, 102.6, 113.3 (2), 130.1, 130.6 (2), 142.5, 142.8, 158.1, 161.8 (2), 169.4.
~ MS (ionspray): m/z 358 (M+H)+
1o b) 5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 33) -OMe O / OMe / ~ - CRL8337 Me0 N
H
Le composé 32 (3,1 g, 8,67 mmol) est additionné par petites portions et ce, rapidement, à une solution de biphényle (8,45 g) et de diphényl éther (21,13 g) 15 chauffée à 250°C. Après 10 min, le chauffage est stoppé. Lors du refrôidissement, le produit final précipite au sein du milieu réactionnel. Le produit est recueilli par filtration puis rincé par de l'éther de pétrole. Après séchage, 900 mg du composé final 33 sont obtenus sous forme de cristaux blancs. Le filtrat est, quant à lui, évaporé
puis repris par de l'éther de pétrole pour donner une pâte visqueuse. Le surnageant est éliminé
2o et le résidu est dissous dans de l'acétate d'éthyle où le produit final précipite de nouveau. Après filtration sur verre fritté et séchage, 750 mg du composé 33 sont recueillis. Le rendement global de la réaction est de 62%.
~ PF : 262-263°C (lavage EtOH) ~ IR (KBr): v 3261, 1625, 1606, 1557, 1519, 1511 cm-' 25 ~ 1 H RMN (250 MHz, DMSO-d6): b 3.76 (s, 6H, OCH3), 3.82 (s, 3H, OCH3), 6.30 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HAr), 6.49 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, H,~r), 6.90 (d, 2H, J = 7.5 Hz, HA~), 7.52 (d, 2H, J = 7.5 Hz, HA~), 7.75 (s, 1 H, =CH), 11.45 (s large, 1 H, NH).
13C RMN (62.90 MHz, DMSO-ds): 8 55.5, 55.7, 56.1, 91.6, 94.9, 111.8, 113.6 (2), 121.8, 129.2, 130.1 (2), 135.4, 144.0, 158.3, 161.9, 162.2, 174.8.
3o ~ MS (ionspray): m/z 312 (M+H)+

5-Hydroxy-7-méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé
34) - CRL 8492 OH p / OMe J
Me0 N
H
Le composé 33 (1,00 g, 3,21 mmol) est solubilisé dans 30 ml de N,N-diméthylformamide anhydre (DMF). Quinze gouttes de HBr 48% dans H20 sont additionnés à la solution. La réaction est agitée à 90°C pendant 5 h.
Le DMF est évaporé et le résidu est repris dans 15 ml de CHZCIZ et 15 ml d'HZO. Après extraction, la phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée. Le produit obtenu est recristallisé dans l'éthanol pour donner 762 mg (80%) du composé 34.
~ PF : 236-237°C (EtOH) ~ IR (KBr): v 3206, 1667, 1610, 1557, 1515, 1448 cm-' ~ 1 H RMN (250 MHz, DMSO-d6): 8 3.77 (s, 3H, OCH3), 3.81 (s, 3H, OCH3), 6.19 (d, 1 H, J = 2.5 Hz, HA~), 6.43 (d, 1 H, J = 2.5 Hz, HA,), 6.96 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA~), 7.60 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAN), 8.07 (s, 1 H, =CH), 12.23 (s large, 1 H, NH), 14.99 (s, 1 H, OH).
13C RMN (62.90 MHz, DMSO-ds): 8 55.1, 55.4, 89.5, 96.4, 108.3, 113.4 (2), 118.0, 126.9, 129.6 (2), 138.5, 141.4, 158.2, 163.0, 163.4, 179.1.
~ MS (ionspray): m/z 298 (M+H)+

5-Hydroxy-7-méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-1,4-d i hydro-4-qu i no l inone (composé 35)- CRL 8377 Sous atmosphère d'azote, 760 mg (2,56 mmol) du composé 34 sont solubilisés dans 15 ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre. A cette suspension sont additionnés successivement 706 mg de carbonate de potassium (2 eq), puis 0,16 ml d'iodure de méthyle (1 eq). La réaction est agitée à température ambiante pendant 2 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu obtenu est repris dans l'acétate d'éthyle et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le solide brut est lavé avec de l'acétate d'éthyle chaud pour donner 710 mg (89%) du dérivé 35.
~ PF : 166-167°C (lavage AcOEt) ~ IR (KBr): v 1648, 1615, 1561, 1516 cm-' ~ 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): â 3,74 (s, 3H, OCH3), 3.83 (s, 3H, OCH3), 3.88 (s, 3H, NCH3), 6.17 (d, 1 H, J = 2.5 Hz, HA~), 6.38 (d, 1 H, J = 2.5 Hz, HA~), 6.95 (d, 2H, J = 7.5 Hz, HA~), 7.50 (s, 1 H, =CH), 7.54 (d, 2H, J = 7.5 Hz, HA~), 15.22 (s, 1 H, OH).
13C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6): 8 41.4, 55.3, 55.5, 89.1, 96.4, 109.0, 113.8 (2), 120.0, 126.4, 129.7 (2), 142.0, 142.2, 159.0, 164.3, 165.1, 179.6.
~ MS (ionspray): m/z 312 (M+H)+
~ Anal. calculé pour C~$H~~NO4: C; 69.44; H, 5.50; N, 4.50. Trouvé: C, 69.27;
H, 5.67;
N, 4.47.

7-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-5-trifluorométhanesufonate-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 36)-CRL8493 F
F F
I/O
Sous atmosphère d'azote, 200 mg (0,64 mmol) du composé 35 sont solubilisés dans 15 ml de CHZCIZ anhydre et 0,16 ml de pyridine (3 eq) à 0°C. A cette solution sont additionnés 0,32 ml d'anhydride triflique (3 eq) à 0°C. La réaction est agitée à
température ambiante pendant 1,5 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu obtenu est repris dans le CHZCIZ et lavé par deux fois par une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie' sur colonne de silice (éluant: AcOEt/EP 4:6) pour donner 201 mg (71 %) du dérivé
36.
~ PF : 184-185°C
~ IR (KBr): v 1628, 1593, 1513 cm-' ~ 1 H RMN (250 MHz, CDC13): â 3,76 (s, 3H, NCH3), 3.81 (s, 3H, OCH3), 3.94 (s, 3H, OCH3), 6.71 (s, 1 H, HA~), 6.74 (s, 1 H, HA~), 6.89 (d, 2H, J = 8.5 Hz, HA~), 7.51 (d, 2H, J
= 8.5 Hz, HA~), 7.52 (s, 1 H, =CH).
13C RMN (62.90 MHz, DMSO-ds): b 41.2, 55.1, 56.4, 99.5, 106.7, 113.2, 113.4 (2), 121.1, 127.2, 129.8 (2), 143.0, 143.1, 149.0, 158.3, 160.9, 172.9.
~ MS (ionspray): m/z 444 (M+H)+

7-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-5-vinyl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 37)-CRL8494 OMe \ U
Me0 / N

Sous atmosphère d'azote, 62 mg de tétrakistriphénylphosphine palladium (0) et mg de chlorure de lithium sont mis en suspension dans 4 ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre. Parallèlement, 400 mg (0,90 mmol) du composé 36 et 0,4 ml (1,5 eq) de vinyltributylétain sont dissous dans 10 ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre. A
l'aide d'une aiguille de transfert, la solution contenant le triflate est versée à la première solution. Le mélange réactionnel final est agité à 90°C pendant 1,5 h.
Après refroidissement, le solvant est évaporé. Le résidu est repris avec de l'acétate d'éthyle, puis lavé par une solution de fluorure de potassium à 10%. La phase organique obtenue 2o est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: CHZCIZ/AcOEt 7:3) pour donner 200 mg (69%) du composé 37.
~ PF : 130-131 °C (AcOEt/EP) ~ IR (KBr): v 1624, 1603, 1582, 1506 cm-' ~ 1 H RMN (250 MHz, CDC13): 8 3.68 (s, 3H, NCH3), 3.80 (s, 3H, OCH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 5.29 (dd, 1 H, J = 1.8, 11.00 Hz, =CHZ), 5.45 (dd, 1 H, J = 1.8, 17.3 Hz, =CHZ), 6.59 (s, 1 H, HA~), 6.89 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA~), 6.91 (s, 1 H, HAN), 7.45 (s, 1 H, =CH), 7.52 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA~), 8.10 (dd, 1 H, J = 11.0, 17.3 Hz, CH"inye)~
13C RMN (62.90 MHz, CDC13): 8 41.3, 55.2, 55.4, 97.4, 111.7, 113.5 (2), 114.4, 118.8, 122.5, 127.8, 129.9 (2), 139.8, 140.8, 142.8, 144.2, 158.6, 161.3, 177.2.
~ MS (ionspray): m/z 322 (M+H)+

~ Anal. calculé pour CZOH,9N03: C, 74.75; H, 5.96 N, 4.36. Trouvé: C, 74.97;
H, 6.16;
N, 4.44.

5-Ethyl-7-méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 38) )- CRL 8393 OMe O
\
Me0 / N
CHI
Sous atmosphère d'azote, 200 mg (0,62 mmol) du composé 37 sont solubilisés dans ml d'acétate d'éthyle. A cette solution sont additionnés 20 mg de palladium sur 10 charbon (10%). L'hydrogénation est effectuée à l'aide d'un appareil de Parr sous 50 psi d'hydrogène à température ambiante pendant 7 h. Le catalyseur est éliminé par filtration sur célite. Le filtrat est évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: CHzCl2/AcOEt 9:1 ) pour donner 160 mg (79%) du composé 38.
15 ~ PF : 124-125°C (AcOEt) ~ IR (KBr): v 1634, 1610, 1586, 1557, 1508 cm-' ~ 1 H RMN (250 MHz, CDC13): 8 1.29 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 3.44 (q, 2H, J =
7.2 Hz, CHZ), 3.67 (s, 3H, NCH3), 3.80 (s, 3H, OCH3), 3.89 (s, 3H, OCH3), 6.51 (d, 1 H, J = 2.5 Hz, HAr), 6.74 (d, 1 H, J = 2.5 Hz, HAr), 6.91 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.44 (S, 1 H, =CH), 7.52 (d, 2H, J = 8.8 HZ, HAr).
13C RMN (62.90 MHz, CDC13): 8 15.4, 28.8, 40.5, 54.4 (2), 94.9, 112.5, 112.6 (2), 118.4, 121.8, 127.4, 129.1 (2), 139.6, 142.7, 149.8, 157.5, 160.3, 176.3.
~ MS (ionspray): m/z 324 (M+H)+
~ Anal. calculé pour C2oH2, N03: C, 74.28; H, 6.55; N, 4.33. Trouvé: C, 74.50;
H, 6.31;
N, 4.50.

7-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-5-phényl-1,4-dihydro-4-qûinolinone (composé 39)- CRL 8394 Me Me0 Sous atmosphère d'azote, 100 mg (0,22 mmol) du composé 35 et 17 mg de tétrakistriphénylphosphine palladium (0) sont dissous dans 4 ml de dioxane. La solution est agitée à température pendant 30 minutes. 42 mg (1,5 eq) d'acide phénylboronique 5 dissous dans 2 ml d'éthanol sont additionnés à la solution réactionnelle, puis 2 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate est ajoutée. Le mélange biphasique est agité à
reflux pendant 3 h. Après refroidissement, le dioxane est évaporé, la phase aqueuse obtenue est extraite avec de l'acétate d'éthyle (2 x 5 ml). La phase organique est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur 1o MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: CHZCIZ/AcOEt 9:1 ) pour donner 60 mg (71 %) du composé
39.
~ PF : 204-205°C
~ IR (KBr): v 1635, 1612, 1579, 1558, 1510 cm-' 15- ~ 1 H RMN (250 MHz, CDC13): 8 3.78 (s, 3H, NCH3), 3.80 (s, 3H, OCH3), 3.93 (s, 3H, OCH3), 6.75 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HA~), 6.77 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HA~), 6.85 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA~), 7.26-7.34 (m, 5H, HAr), 7.48 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.53 (s, 1 H, =CH).
13C RMN (62.90 MHz, CDC13): 8 41.4, 55.4, 55.7, 97.9, 113.6 (2), 115.5, 115.6, 118.8, 122.8, 126.4, 127.5 (2), 128.1 (2), 130.1 (2), 141.2, 143.2, 143.8, 146.8, 158:6, 2o 160.8, 175.7.
~ MS (ionspray): m/z 372 (M+H)+
~ Anal. calculé pour C24H21NOs: C, 77.61; H, 5.70; N, 3.77. Trouvé: C, 77.27;
H, 5.81; N, 3.59.

5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1méthyl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé
40) - CRL 8340 OMe O / OMe Me0 N

Sous atmosphère d'azote, 500 mg (1,61 mmol) du composé 33 sont additionnés à

ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre. A cette suspension sont successivement ajoutés 1,66 g de K2C03 anhydre (7,5 eq), puis 0,30 ml d'iodure de méthyle (3 eq). La réaction est agitée à température ambiante pendant 18 h. Les solvants sont évaporés.
1o Le résidu est repris dans le CHzCl2 et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite.
Le résidu brut est purifié sur colonne de silice (éluant: CHZCIZ/AcOEt 9:1 ) pour donner 418 mg (80%) du dérivé 40.
~ PF : 172-173°C (lavage EtOH) ~ IR (KBr): v 1636, 1610, 1587, 1505 cm-' ~ 1 H RMN (250 MHz, DMSO-d6): 8 3.76 (s, 3H, NCH3), 3.77 (s, 3H, OCH3), 3.79 (s, 3H, OCH3), 3.86 (S, 3H, OCH3), 6.43 (S, 1 H, HA~), 6.49 (S, 1 H, HA,.), 6.91 (d, 2H, J = 8.5 Hz, HA,-), 7.54 (d, 2H, J = 8.5 Hz, HA,.), 7.92 (S, 1 H, =CH).
13C RMN (62.90 MHz, DMSO-ds): b 40.9, 55.0, 55.5, 55.8, 90.5, 94.5, 111.8, 113.1 (2), 121.2, 128.4, 129.7 (2), 141.0, 143.9, 157.8, 161.9, 162.2, 173.9.
~ MS (ionspray): m/z 326 (M+H)+

1-Allyl-5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé
41)-CRL8495 et 4-(Allyloxy)-5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphenyl)quinoline (composé 42)CRL 8496 a) 1-Allyl-5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 41)- CRL8495 Sous atmosphère d'azote, 200 mg (0,64 mmol) du composé 33 sont additionnés à

ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre. A cette suspension sont ajoutés successivement 666 mg de carbonate de potassium anhydre (7,5 eq), puis 0,17 ml de bromure d'allyle (3 eq). Après 5 h d'agitation, 3 eq de bromure d'allyle sont de nouveau ajoutés au mélange réactionnel. La réaction est agitée à température ambiante pendant 18 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu obtenu est repris dans l'acétate d'éthyle et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur 1o colonne de silice (éluant: CHZCIZ/AcOEt 7:3) pour donner 25 mg (11 %) du composé 42 et 160 mg (71%) du dérivé 41.
~ PF 169-170°C
~ IR (KBr): v 1629, 1610, 1581, 1511 cm-' ~ 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): â 3.82 (s, 3H, OCH3), 3.88 (s, 3H, OCH3), 3.95 (s, 3H, - .
OCH3), 4.63-4.65 (m, 2H, CHZ), 5.20 (d, 1 H, J = 17.0 Hz, =CH2), 5.32 (d, 1 H, J = 11.3 Hz, =CH2), 5.92-6.07 (m, 1 H, CH=), 6.27 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HAN), 6.35 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HA~), 6.91 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA~), 7.45 (s, 1 H, =CH), 7.60 (d, 2H, J =
8.8 Hz, HA~).
13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): b 55.1, 55.2, 55.6, 56.0, 90.2, 94.2, 112.6, 113.2 (2), 118.1, 123.3, 127.9, 129.9 (2), 131.2, 139.3, 143.3, 158.4, 162.3, 162.8, 175.6.
~ MS (ionspray): m/z 352 (M+H)+
~ Anal. calculé pour C21 H21 NOa: C, 71.78; H, 6.02; N; 3.99. Trouvé: C, 72.03; H, 5.88; N, 3.80.
b) 4-(Allyloxy)-5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphenyl)quinoline (composé 42)-CRL

i OMe O~ ~ OMe \ \ \
/ i Me0 N
~ huile ~ IR (KBr): v 1617, 1567, 1512 cm-' ~ 1 H RMN (250 MHz, CDC13): 8 3.87 (s, 3H, OCH3), 3.94 (s, 3H, OCH3), 3.96 (s, 3H, OCH3), 4.16 (d, 2H, J = 6.0 Hz, CH2), 5.01 (d, 1 H, J = 8.5 Hz, =CHZ), 5.15 (d, 1 H, J =
17.0 Hz, =CHZ), 5.78-5.89 (m, 1 H, =CH), 6.56 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HAr), 6.99 (d, 2H, J =
8.8 Hz, HAr), 7.06 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HAr), 7.58 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 8.74 (s, 1 H, Ha,r).
13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): b 55.3, 55.5, 56.0, 75.0, 99.3, 100.5, 111.9, 113.8 (2), 117.8, 125.4, 127.8, 130.8 (2), 133:6, 152.7, 153.2, 157.0, 159.0, 159.8, 160.7.
~ MS (ionspray): m/z 352 (M+H)+
~ Anal. calculé pour C21 H21 NOa: C, 71.78; H, 6.02; N, 3.99. Trouvé: C, 71.67; H, 5.93; N, 4.21.

1-(3-Butényl)-5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 43)-CRL 8497 et 4-(3-Butényloxy)-5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)quinoline (composé 44)-CRL 8498 a) 1-(3-Butényl)-5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 43)-CRL 8497 , Sous atmosphère d'azote, 500 mg (1,61 mmol) du composé 33 sont additionnés à

2o ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre. A cette suspension sont ajoutés successivement 1,67 g de carbonate de potassium anhydre (7,5 eq), puis 0,82 ml de 4-bromobut-1-éne (5 eq). La réaction est agitée à température ambiante pendant 18 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et lavé
par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: CHZC12/AcOEt 7:3) pour donner 47 mg (8%) du composé 44 et 335 mg (57%) du dérivé 43.
~ huile ~ IR (KBr): v 1633, 1612, 1592, 1579 cm~' ~ 1 H RMN (250 MHz, CDC13): b 2.52 (q, 2H, J = 7.0 Hz, CH2), 3.75 (s, 3H, OCH3), 3.84 (s, 3H, OCH3), 3.88 (s, 3H, OCH3), 3.99 (t, 2H, J = 7.0 Hz, CHZ), 5.03 (dd, 1 H, J

= 1.5, 17.2 Hz, =CHZ), 5.09 (d, 1 H, J = 9.8 Hz, =CH2), 5.67-5.81 (m, 1 H, =CH), 6.23 (d, 1 H, J = 2.5 Hz, HAr), 6.30 (d, 1 H, J = 2.5 HZ, HAr), 6.84 (d, 2H, J =
8.8 HZ, HAr), 7.34 (s, 1 H, =CH), 7.51 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr).
13C RMN (62.90 MHz, CDC13): 8 32.3, 53.0, 55.1, 55.2, 56.0, 89.7, 93.9, 112.7, ' 113.1 (2), 118.4, 122.8, 128.0, 129.8 (2), 133.1, 139.6, 142.8, 158.3, 162.3, 162.9, 175.5.
~ MS (ionspray): m/z 352 (M+H)+
~ Anal. calculé pour C22H23NOa: C, 72.31; H, 6.34; N, 3.83. Trouvé: C, 72.63;
H, 6.14; N, 3.72.
1o b) 4-(3-Butényloxy)-5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)quinoline (composé 44)-OMe O / OMe i Me0 / NJ
. huile ~ IR (KBr): v 1616, 1568, 1514 crn-' ~ 1 H RMN (250 MHz, CDC13): 8 2.31 (q, 2H, J = 7.0 Hz, CHz), 3.68 (t, 2H, J =
7.0 Hz, CHZ), 3.86 (s, 3H, OCH3), 3.93 (s, 3H, OCH3), 3.96 (s, 3H, OCH3), 4.96-5.03 (m, 2H, =CHZ), 5.60-5.77 (m, 1 H, =CH), 6.54 (d, 1 H, J = 2.5 Hz, HAr), 6.99 (d, 2H, J
= 8.8 Hz, HAr), 7.04 (d, 1 H, J = 2.5 Hz, HAr), 7.56 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 8.72 (S, 1 H, HAr).
~ 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): 8 34.4, 55.2, 55.5, 56.0, 73.6, 99.6, 100.4, 111.8, 113.8 (2), 116.5, 125.3, 127.8, 130.8 (2), 134.7, 152.7, 153.2, 156.9, 159.0, 160.2, 160.6.
~ MS (ionspray): m/z 352 (M+H)+
~ Anal. calculé pour C22H23N04: C, 72.31; H, 6.34; N, 3.83. Trouvé: C, 72.56;
H, 6.44; N, 4.02.

1-[2-(1,3-Dioxolan-2-yl)éthyl]-5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 45)-CRL 8499 et 4-[2-(1,3-Dioxolan-2-yl)éthoxy]-5,7-3o diméthoxy-3-(4-méthoxyphenyl)quinoline(composé 46)-CRL 8500 a) 1-[2-(1,3-Dioxolan-2-yl)éthyl]-5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 45)-CRL 8499 M
Sous atmosphère d'azote, 500 mg (1,61 mmol) du composé 33 sont additionnés à
5 10 ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre. A cette suspension sont ajoutés successivement 1,67 g de carbonate de potassium anhydre (7,5 eq), puis 0,94 ml de 2-(2-bromoéthyl)-1,3-dioxolane (5 eq). Le milieu réactionnel est agité à
température ambiante pendant 18 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur 1o MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice (CHZCIZ/AcOEt 7:3) pour donner 139 mg (21 %) du composé 46 et 450 mg (68%) du dérivé 45.
~ PF : 141-142°C
~ IR (KBr): v cm-' 15 ~ 1 H RMN (250 MHz, CDC13): â 2.20-2.28 (m, 2H, CHZ), 3.81 (s, 3H, OCH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 3.93 (s, 3H, OCH3), 3.85-4.05 (m, 4H, CH2), 4.18 (t, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 4.97 (t, 1 H, J = 3.8 Hz, CH), 6.34 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HAr), 6.42 (d, 1 H, J
= 2.2 Hz, HAr), 6.90 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.48 (s, 1 H, =CH), 7.58 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr).
13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): 8 31.7, 48.4, 55.2, 55.3, 56.1, 65.1 (2), 89.6, 94.3, 20 101.6, 112.8, 113.3 (2), 123.4, 128.1, 129.9 (2), 139.5, 142.9, 158.5, 162.6, 163.0, 175.6.
~ MS (ionspray): m/z 412 (M+H)+
~ Anal. calculé pour C23H25NO6: C, 67.14; H, 6.12; N, 3.40. Trouvé: C, 67.41;
H, 5.95; N, 3.17.
b) 4-[2-(1,3-Dioxolan-2-yl)éthoxy]-5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphenyl)quinoline (composé 46)-CRL 8500 'o OMe O / OMe U
i Me0 / N
~ hUlle ~ IR (KBr): v 1616, 1568, 1514 cm-' ~ 1 H RMN (250 MHz, CDC13): 8 1.91 (q, 2H, J = 7.0 Hz, CH2), 3.73-3.88 (m, 6H, CH2), 3.85 (s, 3H, OCH3), 3.93 (s, 3H, OCH3), 3.96 (s, 3H, OCH3), 4.84 (t, 1 H, J =
4.7 Hz, CH); 6.54 (d, 1 H, J = 2.5 Hz, HAr), 6.98 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA~), 7.05 (d, 1 H, J = 2.5 Hz, HA~), 7.54 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA~), 8.71 (s, 1 H, HA~).
13C RMN (62.90 MHz, CDC13): 8 34.5, 55.2, 55.5, 56.0, 64.7 (2), 70.3, 99.2, 100.3, 102.0, 111.8, 113.8 (2), 125.4, 127.7, 130.8 (2), 152.6, 153.1, 156.9, 159.0, 160.2, l0 160.7.
~ MS (ionspray): m/z 412 (M+H)+
~ Anal. calculé pour C23H25NOs: C, 67.14; H, 6.12; N, 3.40. Trouvé: C, 66.81;
H, 6.30; N, 3.62.

N,N-Diéthyl-2-[5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydro-1-quinolinyl]acétamide (composé 47) - CRL 8349 Sous atmosphère d'azote, 1,0 g (3,21 mmol) de composé 33 est solubilisé dans 30 ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre. 115 mg (1,5 eq) d'hydrure de sodium, préalablement lavés dans de l'éther de pétrole, sont additionnés par petites portions~au milieu réactionnel (réaction exothermique). Le 2-chloro-N,N-diéthylacétamide (0,88 ml, 2 eq) diluée dans 5 ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre est ajouté au milieu. La réaction est chauffée pendant 3 h à 90°C. Après refroidissement, de l'eau est verséé sur le mélange réactionnel qui est extrait ensuite par de l'acétate d'éthyle (deux fois). La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (CHZCI2/AcOEt 7:3) pour donner 1,17 g (86%) du composé 47.
~ PF : 245-246°C (lavage EtOH) ~ IR (KBr): v 1655, 1630, 1613, 1581 cm-' ~ ~ H RMN (250 MHz, CDC13): â 1.15 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 1.27 (t, 3H, J =
7.2 Hz, CH3), 3.40-3.45 (m, 4H, CHZ), 3,81 (s, 3H, OCH3), 3.83 (s, 3H, OCH3), 3.92 (s, 3H, OCH3), 4.70 (s, 2H, NCHZCO), 5.98 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HAr), 6.32 (d, 1 H, J =
2.0 Hz, HAr), 6.88 (d, 2H, J = 8.5 HZ, HAr), 7.34 (S, 1 H, =CH), 7.56 (d, 2H, J = 8.5 HZ, HAr).
13C RMN (62.90 MHz, CDC13): 8 13.0, 14.4, 40.9, 41.5, 54.8, 55.1, 55.2, 56.1, 89.8, 94.3, 112.5, 113.2 (2), 123.2, 128.0, 130.0 (2), 140.3, 143.8, 158.4, 162.3, 162.8, 164.8, 175.8.
~ MS (ionspray): m/z 425 (M+H)+
~ Anal. calculé pour C24H28Nz05: C, 67.91; H, 6.65; N, 6.60. Trouvé: C, 68.14;
H, 6.80; N, 6.45.

2-[5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo1,4-dihydro-1-quinolinyl]acétate d'éthyle (composé 48) - CRL 8360 et 2-{[5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-quinolinyl]oxy}acétate d'éthyle (composé 49)-CRL 8502 2o a) 2-[5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo1,4-dihydro-1-quinolinyl]acétate d'éthyle (composé 48) -CRL 8360 OMe O\
Sous atmosphère d'azote, 150 mg (0,48 mmol) de composé 33 sont solubilisés dans 10 ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre. 173 mg (1,5 eq) d'hydrure de sodium, préalablement lavés dans de l'éther de pétrole, sont additionnés par pétites portions au milieu réactionnel (réaction exothermique). Une solution de bromoacétate d'éthyle (0,11 ml, 2 eq) est ajoutée au milieu. La réaction est chauffée pendant 2,5 h à
90°C.~ Après refroidissement, de l'eau est versée sur le mélange réactionnel qui est ensuite agité
pendant 15 min. La solution est extraite par de l'acétate d'éthyle (deux fois). La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (CHZCIZ/AcOEt 7:3) pour donner et19 mg (10%) du composé 49 et 120 mg (63%) de dérivé 48.
~ PF : 238-239°C (AcOEt/EP) ~ IR (KBr): v 1747,1635, 1614, 1582 cm-1 ~ 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 1.25 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CHZCH3), 3.81 (s, 3H, OCH3), 3.87 (s, 3H, OCH3), 3.94 (s, 3H, OCH3), 4.26 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CHZCH3), 4.66 (s, 2H, CH2C0), 6.07 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HAr), 6.36 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HAr), 6.89 (d, 2H, J =
8.5 Hz, HAr), 7.38 (s, 1 H, =CH), 7.56 (d, 2H, J = 8.5 Hz, HAr).
13C RMN (62.90 MHz, CDC13): 8 14.1, 55.0, 55.2, 55.3, 56.2, 62.2, 89.4, 94.4, 112.5, 113.4 (2), 124.0, 127.7, 130.1 (2), 139.8, 143.6, 158.7, 162.8, 163.2, 167.4, 175.9.
~ MS (ionspray): m/z 398 (M+H)+
~ Anal. calculé pour C22H23N06: C, 66.49; H, 5.83; N, 3.52. Trouvé: C, 66.23;
H, 6.96; N, 3.75.
b) 2-f [5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-quinolinyl]oxy}acétate d'éthyle (composé 49)-CRL 8502 o\/o OMe OJ'~ / OMe \
\ \ \/
i Me0 / N
~ hUlle ~ IR (KBr): v 1739, 1617, 1569, 1514 cm-' ~ 1 H RMN (250 MHz, CDC13): 8 1.26 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH2CH3), 3.86 (s, 3H, OCH3), 3.92 (s, 3H, OCH3), 3.94 (s, 3H, OCH3), 4.20 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CHzCH3), 4.21 (s, 2H, CHZCO), 6.56 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HAr), 6.99 (d, 1 H, J = 8.8 HZ, HAr), 7.06 (d, 2H, J =
2.2 Hz, HAr), 7.61 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 8.74 (s, 1 H, =CH).
~ 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): 8 14.3, 55.4, 55.7, 56.2, 61.1, 68.3, 99.6, 100.6, 111.3, 114.2 (2), 125.1, 126.9, 130.9 (2), 152.8, 153.4, 156.8, 158.9, 159.4, 161.0, 168.5.
~ MS (ionspray): m/z 398 (M+H)+
~ Anal. calculé pour C22H23N06: C, 66.49; H, 5.83; N, 3.52. Trouvé: C, 66.55;
H, 5.72; N, 3.46.

s4 [5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydro-1-quinolinyl]acétonitrile (composé 50)-CRL 8372 et f[5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-2-quinolinyl]oxy}acétonitrile (composé 51)-CRL 8503 a) [5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydro-1-quinolinyl]acétonitrile (composé 50)- CRL 8372 OMe O / OMe \ \/

Me0 ~ N
CN
Sous atmosphère d'azote, 200 mg (0,64 mmol) du composé 33 sont solubilisés dans 15 ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre. A cette solution sont ajoutés successivement 665 mg de carbonate de potassium anhydre (7,5 eq), puis 0,13 ml de bromoacétonitrile (3 eq). La réaction est agitée à température ambiante pendant 18 h. Le carbonate de potassium est éliminé par filtration et les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le solide brut est recristallisé dans le méthanol pour donner 27 mg (12%) du composé 51 et 140 mg (62%) du dérivé 50.
~ PF : 256-257°C (EtOH) ~ IR (KBr): v 2216, 1660, 1607 cm-1 ~ 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 3.82 (s, 3H, OCH3), 3.96 (s, 6H, OCH3), 4.83 (s, 2H, CH2), 6.24 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HAr), 6.43 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HAr), 6.91 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.34 (s, 1 H, =CH), 7.51 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr).
13C RMN (62.90 MHz, DMSO-ds): â 39.4, 55.1, 55.8, 56.0, 90.7, 94.8, 111.5, 113.1 (2), 115.9, 122.5, 127.6, 129.7 (2), 139.8, 142.5, 158.2, 162.3, 162.5, 174.2.
2s ~ MS (ionspray): m/z 351 (M+H)+
~ Anal. calculé pour C2pH18N204: C, 68.56; H, 5.18; N, 8.00. Trouvé: C, 68.67;
H, 5.03; N, 7.78.

b) {[5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-2-quinolinyl]oxy}acetonitrile (composé 51)-CRL 8503 CN
OMe ~ / OMe \ \ \/
i Me0 / N
5 ~ huile ~ IR (KBr): v 1616, 1572, 1516 cm-' ~ 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): â 3.88 (s, 3H, OCH3), 3.96 (s, 3H, OCH3), 4.03 (s, 3H, OCH3), 4.39 (s, 2H, OCHZ), 6.63 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HAr), 7.04 (d, 2H, J =
8.8 Hz, HAr), 7.09 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HAr), 7.55 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 8.77 (s, 1 H, HAr).
10 ~ 13C RMN (62.90 MHz, CDC13): 8 ~ MS (ionspray): m/z 351 (M+H)+
~ Anal. calculé pour C2pH 18N204: C, 68.56; H, 5.18; N, 8.00. Trouvé: C, 68.79; H, 4.95; N, 7.78.

N-[3-(Diméthylamino)propyl]-5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 52) - CRL 8357 et N-{2-[5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-quinolyl]oxy}propyl-N,N-diméthylamine (composé 53)-CRL 8504 a) N-[3-(Diméthylamino)propyl]-5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-20 quinolinone (composé 52) - CRL 8357 Sous atmosphère d'azote, 300 mg (0,96 mmol) du composé 33 sont solubilisés dans 20 ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre. 35 mg d'hydrure de sodium (1,5 eq), préalablement lavés dans de l'éther de pétrole, sont additionnés par petites portions au 25 milieu réactionnel (réaction exothermique). Le chlorure de 3-diméthylaminopropyle (234 mg, 2 eq) dissous dans 5 ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre est ajouté
au milieu réactionnel. La réaction est chauffée pendant 2 h à 90°C. Après refroidissement, le solvant est évaporé. Le résidu est repris dans le CHZCIZ et l'eau. Après extraction, la phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromâtographie sur colonne de silice (Et20/MeOH 8:2, puis CHZC12/MeOH 9:1 ) pour donner 50 mg (13%) du composé 53 et 191 mg (50%) du dérivé
52.
~ huile ~ IR (KBr): v 1636, 1609, 1594, 1514 cm-1 ~ 1 H RMN (250 MHz, CDC13): â 1.91-1.97 (m, 2H, CHZ), 2.18 (s, 6H, CH3), 2.25 (t, 2H, J = 7.2 Hz, CHz), 3.78 (s, 3H, OCH3), 3.86 (s, 3H, OCH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 4.07 (t, 2H, J = 7.2 Hz, CHZ), 6.31 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HAr), 6.34 (d, 1 H, J
= 2.0 Hz, HAr), 6.87 (d, 2H, J = 8.5 HZ, HAr), 7.52 (S, 1 H, =CH), 7.55 (d, 2H, J = 8.5 HZ, HAr).
13C RMN (62.90 MHz, CDC13): s 25.7, 45.0 (2), 51.0, 55.0, 55.2, 55.4, 55.9, 89.7, 94.0, 112.7, 113.4 (2), 122.8, 128.0, 129.8 (2), 139.9, 142.9, 158.2, 162.3, 162.7, 175.5.
~ MS: m/z 397 (M+H)+
~ Anal. calculé pour C23H28N204: C, 69.68; H, 7.12; N, 7.07. Trouvé: C, 70.14;
H, 6.90; N, 7.21.
2o b) N-f2-[5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-quinolyl]oxy}propyl-N,N-diméthylamine (composé 53)-CRL8504 Me0 ~ huile ~ IR (KBr): v 1617, 1568, 1514 1246 cm-' ~ 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): â 1.85-1.91 (m, 2H, CHZ), 2.36 (s, 6H, CH3), 2.45 (t, 2H, J = 7.0 Hz, CHZ), 3.71 (t, 2H, J = 7.0 Hz, CHZ), 3,86 (s, 3H, OCH3), 3.93 (s, 3H, OCH3), 3.97 (s, 3H, OCH3), 6.56 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HAr), 6.99 (d, 2H, J =
8.8 Hz, HAr), 7.05 (d, 1 H, J = 2.2 HZ, HAr), 7.50 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 8.70 (S, 1 H, HAr).

13C RMN (62.90 MHz, CDC13): b 26.6, 44.1 (2), 55.5, 55.7, 56.3, 56.4, 72.4, 99.6, 100.7, 111.6, 114.0 (2), 125.6, 127.9, 131.2 (2), 153.0,.. 153.2, 156.7, 158.9, 159.9, 160.9.
~ MS (ionspray): m/z 397 (M+H)+
~ Anal. calculé pour C23H28N204: C, 69.68; H, 7.12; N, 7.07. Trouvé: C, 69.53;
H, 6.92; N, 7.16.

N-[3-(Diméthylamino)éthyl]-5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-l0 quinolinone (composé 54) - CRL 8350 et N-{2-[5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-quinolyl]oxy}éthyl-N,N-diméthylamine (55)-CRL8505 a) N-[3-(Diméthylamino)éthyl]-5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 54) - CRL 8350 OMe /N~
Sous atmosphère d'azote, 300 mg (0,96 mmol) du composé 33 sont solubilisés dans 10 ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre. 35 mg d'hydrure de sodium (1,5 eq), préalablement lavés dans de l'éther de pétrole, sont additionnés par petites portions au milieu réactionnel (réaction exothermique). Le chlorure de 3-diméthylaminoéthyle (206 mg, 2 eq) dissous dans 5 ml de DMF anhydre est ajouté au milieu réactionnel.
La 2o réaction est chauffée pendant 2-3 h à 90°C. Après refroidissement, le solvant est évaporé. Le résidu est repris dans le CH2CI2 et l'eau. Après extraction, la phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice traité par de la triéthylamine (éluant CH2CI2/MeOH 99,5:0,5) pour donner 55 mg (15%) du composé 55 et 221 mg 2s (60%) du dérivé 54.
~ PF : 172-173°C (EtOH) ~ IR (KBr): v 1637, 1609, 1594, 1514 cm-1 ~ 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 2.26 (s, 6H, CH3), 2.64 (t, 2H, J = 7.2 Hz, CHZ), 3.76 (s, 3H, OCH3), 3.84 (s, 3H, OCH3), 3.89 (s, 3H, OCH3), 4.03 (t, 2H, J = 7.2 Hz, CHZ), 6.29 (d, 2H, J = 2.0 Hz, HAr), 6.84 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.40 (s, 1 H, =CH), 7.52 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr).
13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): â 45.6 (2), 51.9, 55.1, 55.2, 56.0, 56.8, 89.5, 94.0, 112.7, 113.2 (2), 123.0, 128.0, 129.9 (2), 139.7, 143.0, 158.3, 162.4, 162.9, 175.5.
~ MS : m/z 383 (M+H)+
~ Anal. calculé pour C22H26N204: C, 69.09; H, 6.85; N, 7.32. Trouvé: C, 68.87;
H, 7.01; N, 7.49.
b) N-{2-[5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-quinolyl]oxy}éthyl-N,N-1o diméthylamine (55)-CRL8505 I
~N~
OMe Jr / OMe \ \ u Me0 ~ N
~ PF : 100-101 °C (EtOH) ~ IR (KBr): v 1616, 1577, 1566, 1512, 1243 cm-' ~ 1 H RMN (250 MHz, CDC13): 8 2.16 (s, 6H, NCH3), 2.46 (t, 2H, J = 6.5 Hz, NCHZ), 3.73 (t, 2H, J = 6.5 Hz, OCHZ), 3,77 (s, 3H, OCH3), 3.94 (s, 3H, OCH3), 3.97 (s, 3H, OCH3), 6.55 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HAr), 6.99 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.05 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HAr), 7.56 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 8.71 (s, 1 H, HAr).
13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): 8 45.6 (2), 55.3, 55.5, 56.0, 58.8, 71.7, 99.2, 100.4, 111.8, 113.8 (2), 125.4, 127.7, 130.9 (2), 152.8, 153.3, 157.0, 159.1, 160.5, 160.7.
~ MS (ionspray): m/z 383 (M+H)+
~ Anal. calculé pour C22H26N204: C, 69.09; H, 6.85; N, 7.32. Trouvé: C, 68.87;
H, 6.69; N, 7.47.

5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 56) -59 ' OMe O / OMe -/ N
I
OMe CH3 Sous atmosphère d'azote, 400 mg ( 1,28 mmol) du composé 29 sont additionnés à

ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre. A cette suspension sont successivement ajoutés 1,33 g de KZC03 anhydre (7,5 eq), puis 0,24 ml d'iodure de méthyle (3 eq). La -réaction est agitée à température ambiante pendant 18 h. Les solvants sont évaporés.
Le résidu est repris dans le CHZCIZ et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite.
Le résidu brut est purifié sur colonne de silice (éluant: CHZCIZ puis AcOEt) pour donner 313 mg (75%) du dérivé 56.
~ PF : 78-79°C (AcOEt/EP) ~ IR (KBr): v 1630, 1589, 1568, 1511 cm~' ~ 1 H RMN (250 MHz, CDC13): 8 3.82 (s, 3H, NCH3), 3.87 (s, 3H, OCH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 4.04 (s, 3H, OCH3), 6.70 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HAr), 6.92 (d, 2H, J =
8.8 Hz, HAr), 7.05 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.40 (s, 1 H, =CH), 7.60 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr).
~ 13C RMN (62.90 MHz, CDC13): 8 46.8, 55.3, 56.9, 57.1, 105.4, 113.5 (2), 114.9, 120.0, 123.1, 127.8, 130.0 (2), 134.5, 143.4, 143.8, 155.1, 158.6, 176Ø
~ MS (ionspray): m/z 326 (M+H)+
~ Anal. calculé pour ClgH1gN04: C, 70.14; H, 5.89; N, 4.30. Trouvé: C, 69.85;
H, 5.75; N, 4.13.
EXEMPLE 35 : N,N-Diéthyl-2-[5,8-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydro-1-quinolinyl]acétamide (composé 57)-CRL 8380 OMe ~N~
Sous atmosphère d'azote, 300 mg (0,96 mmol) du composé 29 sont solubilisés dans 15 ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre. 35 mg (1,44 mmol, 1,5 eq) de NaH, préalablement lavés dans de l'éther de pétrole, sont additionnés par petites portions au milieu réactionnel (réaction exothermique). Le 2-chloro-N,N-diéthylacétamide (2 eq) est ajouté. La réaction est chauffée pendant 3 h à 90°C. Après refroidissement, le solvant est évaporé. Le résidu est repris dans de l'acétate d'éthyle. La phase organique est' lavée par de l'eau, séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (CHZCI2/AcOEt 7:3) pour donner 258 mg (63%) du composé 57.
5 ~ PF : 162-163°C (AcOEt) ~ IR (KBr): v 1653, 1627, 1604, 1570, 1513 cm-' ~ 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 1.17 (t, 3H, J = 7.0 Hz, CH3), 1.28 (t, 3H, J =
7.0 Hz, CH3), 3.36 (q, 2H, J = 7.0 Hz, CHZ), 3.45 (q, 2H, J = 7.0 Hz, CHz), 3,73 (s, 3H, OCH3), 3.80 (s, 3H, OCH3), 3.88 (s, 3H, OCH3), 5.02 (s, 2H, CHZCO), 6.65 (d, 1 H, J =
9.0 Hz, 10 HA~), 6.87 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA~), 6.98 (d, 1 H, J = 9.0 Hz, HA~), 7.29 (s, 1 H, =CH), 7.61 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA~).
13C RMN (62.90 MHz, CDC13): 8 13.1, 14.1, 40.6, 41.1, 55.2, 57.2, 57.5, 58.5, 105.5, 113.3 (2), 114.9, 119.9, 123.3, 127.7, 130.1 (2), 134.2, 143.2, 143.6, 155.3, 158.6, 166.4, 1'76.1.
15 ~ MS (ionspray): m/z 425 (M+H)+
~ Anal. calculé pour C24H28N205: C, 67.91; H, 6.65; N, 6.60. Trouvé: C, 68.29;
H, 6.78; N, 6.43.

20 2-[5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydro-1-quinolinyl]acétate d'éthyle (composé 58) - CRL 8381 et 2-{[5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-quinolinyl]oxy}acétate d'éthyle (composé 59)-CRL 8506 a) 2-[5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydro-1-quinolinyl]acétate d'éthyle (composé 58) - CRL 8381 Me Sous atmosphère d'azote, 300 mg (0,96 mmol) du composé 29 sont solubilisés dans 15 ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre. A 0°C, 35 mg (1,5 eq) de NaH, préalablement lavés dans de l'éther de pétrole, sont additionnés par petites portions à la solution réactionnelle (réaction exothermique). Une solution de bromoacétate d'éthyle (0,22 ml, 2 eq) diluée dans 5 ml de DMF est ajoutée au milieu. La réaction est chauffée pendant 3 h à 90°C. Après refroidissement, de l'eau est versée sur le mélange réactionnel. La solution réactionnelle est extraite par de l'acétate d'éthyle (deux fois). La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite.
Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (CHZCIZ/AcOEt 7:3) pour donner 47 mg (12%) de composé 59 et 212 mg (55%) de dérivé 58.
~ PF : 116-117°C (lavage Et20) ~ IR (KBr): v 1752, 1634, 1592, 1572, 1514 cm-' ~ 1 H RMN (250 MHz, CDC13): 8 1.28 (t, 3H, J = 7.0 Hz, CH3), 3.77 (s, 3H, OCH3), -3.81 (s, 3H, OCH3), 3.85 (s, 3H, OCH3), 4.25 (q, 2H, J = 7.0 Hz, CHZ), 4.90 (s, 2H, CHZ), 6.69 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HA~), 6.89 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA~), 6.99 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.30 (s, 1 H, =CH), 7.60 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA~).
13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): 8 14.2, 55.2, 56.5, 56.9, 59.1, 61.4, 105.6, 113.4 (2), 114.1, 119.7, 123.6, 127.5, 130.0 (2), 133.5, 142.9, 142.9, 155.1, 158.7, 168.3, 176.1.
~ MS (ionspray): m/z 398 (M+H)+
~ Anal. calculé pôur C22H23NOs: C, 66.49; H, 5.83; N, 3.52. Trouvé: C, 66.19;
H, 5.96; N, 3.72.
b) 2-{(5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-quinolinyljoxy}acétate d'éthyle (composé 59)-CRL8506 ~ PF : 90-91 °C (lavage Et20) ~ IR (KBr): v 1763, 1611, 1590, 1517 cm-' ~ 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 1.24 (t, 3H, J = 7.0 Hz, CH3), 3,86 (s, 3H, OCH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 4.05 (s, 3H, OCH3), 4.20 (q, 2H, J = 7.0 Hz, CHZ), 4.23 (s, 2H, CHZ), 6.83 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HA~), 6.96 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA~), 7.00 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HA~), 7.63 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA~), 8.88 (s, 1 H, =CH).
13C RMN (62.90 MHz, CDC13): â 14.3, 55.4, 56.2, 56.5, 61.1, 70.1, 106.3, 107.3, 114.2 (2), 116.8, 126.7, 127.6, 131.1 (2), 142.5, 149.2, 149.9, 152.1, 158.4, 159.6, 168.5.
~ MS (ionspray): m/z 398 (M+H)+

~ Anal. calculé pour C22H23NOs: C, 66.49; H, 5.83; N, 3.52. Trouvé: C, 66.17;
H, 6.01; N, 3.67.

1-[3-(Diméthylamino)propyl]-5,8-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 60)-CRL8507 et N-{2-[5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-quinolyl]oxy}propyl-N,N-diméthylamine (composé 61)-CRL 8508 -a) 1-[3-(Diméthylamino)propyl]-5,8-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 60)-CRL 8507 Sous atmosphère d'azote, 300 mg (0,96 mmol) du composé 29 est solubilisé dans ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre. A 0°C, 35 mg (1,5 eq) de NaH, préalablement lavés dans de l'éther de pétrole, sont additionnés par petites portions à la solution réactionnelle (réaction exothermique). Le chlorure de 3-diméthylaminopropyle 15, (305 mg, 2 eq) dissous dans 5 ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre est ajouté
au milieu réactionnel. La réaction est chauffée pendant 3 h à 90°C.
Après refroidissement, de l'eau est versée sur le mélange réactionnel. La solution réactionnelle est extraite par de l'acétate d'éthyle (deux fois). La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié
par 2o chromatographie sur colonne de silice (AcOEt/NH3 95:5 puis 1 % MeOH) pour donner 46 mg (12%) de composé 61 et 283 mg (74%) de dérivé 60.

~ huile ~ IR (film): v 1629, 1598, 1569, 1512 cm~' ~ 1H RMN (250 MHz, CDCI3): b 1.84 (t, 2H, J = 7.0 Hz, CHZ), 2.11 (s, 6H, CH3), 2.11-2.16 (m, 2H, CH2), 3,77 (s, 3H, OCH3), 3.84 (s, 3H, OCH3), 3.86 (s, 3H, OCH3), 4.42 (t, 2H, J = 7.0 Hz, CHZ), 6.67 (d, 1 H, J = 8.8 HZ, HAr), 6.87 (d, 2H, J = 8.8 HZ, HAr), 6.99 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.52 (s, 1 H, =CH), 7.59 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr).
13C RMN (62.90 MHz, CDC13): 8 28.5, 45.0 (2), 55.2, 56.0, 56.1, 56.7, 56.9, 105.5, 113.4 (2), 114.2, 120.5, 122.8, 128.0, 129.9 (2), 133.1, 143.3, 143.5, 155.1, 158.6, 176.2.
~ MS (ionspray): m/z 397 (M+H)+
~ Anal. calculé pour C23H28N204: C, 69.68; H, 7.12; N, 7.07. Trouvé: C, 69.77;
H, 6.80; N, 7.03 .
b) N-~2-[5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4.-quinolyl]oxy}propyl-N,N-diméthylamine (composé 61)-CRL 8508 OMe ~ huile ~ IR (film): v 1611, 1588, 1515 cm-' ~ 1 H RMN (250 MHz, CDC13): 8 1.69-1.75 (m, 2H, CHZ), 2.11 (s, 6H, CH3), 2.19 (t, 2H, J = 7.0 Hz, CHZ), 3.68 (t, 2H, J = 7.0 Hz, CHZ), 3,84 (s, 3H, OCH3), 3.93 (s, 3H, OCH3), 4.02 (S, 3H, OCH3), 6.80 (d, 1 H, J = 8.8 HZ, HAr), 6.92 (d, 2H, J =
8.8 Hz, HAr), 7.48 (d, 1 H, J = 8.8 HZ, HAr), 7.56 (d, 2H, J = 8.8 HZ, HAr), 8.84 (S, 1 H, =CH).
13C RMN (62.90 MHz, CDC13): 8 28.3, 45.4 (2), 55.4, 56.2, 56.5, 56.7, 73.4, 105.9, 107.0, 114.0 (2), 117.4, 127.7, 128.0, 131.1 (2), 142.6, 149.5, 149.9, 152.1, 159.4, 160.1.
~ MS (ionspray): m/z 397 (M+H)+
~ Anal. calculé pour C23H28N204: C, 69.68; H, 7.12; N, 7.07. Trouvé: C, 69.43;
H, \N~
OMe 0 / OMe ~ , NJ
6.99; N, 6.88.

N-[3-(Diméthylamino)éthyl]-5,8-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 62) - CRL 8382 et N-{2-[5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-quinolyl]oxy}éthyl-N,N-diméthylamine (composé 63) - CRL 8370 a) N-[3-(Diméthylamino)éthyl]-5,8-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 62) - CRL 8382 -/N~
Sous atmosphère d'azote, 300 mg (0,96 mmol) du composé 29 sont solubilisés dans l0 10 ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre. A 0°C, 35 mg (1,5 eq) de NaH, préalablement lavés dans de l'éther de pétrole, sont additionnés par petites portions à la solution réactionnelle (réaction exothermique). Le chlorure de 3-diméthylaminoéthyle (280 mg, 2 eq) dissous dans 5 ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre est ajouté
au milieu réactionnel. La réaction est chauffée pendant 3 h à 90°C.
Après refroidissement, de l'eau est versée sur le mélange réactionnel. La solution réactionnelle est extraite par de l'acétate d'éthyle (deux fois). La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié
par chromatographie sur colonne de silice (CHZCI2/AcOEt 7:3) pour donner 40 mg (11 %) de composé 63 et 236 mg (64%) de dérivé 62.
~ PF : 69-70°C (lavage Et20) ~ IR (KBr): v 1627, 1590, 1570, 1514 cm-' ~ 1 H RMN (250 MHz, CDC13): 8 2.23 (s, 6H, CH3), 2.61 (t, 2H, J = 7.0 Hz, CH2), 3,78 (s, 3H, OCH3), 3.85 (s, 3H, OCH3), 3.87 (s, 3H, OCH3), 4.44 (t, 2H, J = 7.0 Hz, CH2), 6.66 (d, 1 H, J = 9.0 Hz, HA~), 6.88 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA~), 6.99 (d, 1 H, J
= 9.0 Hz, HA~), 7.44 (S, 1 H, =CH), 7.60 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA,.).
13C RMN (62.90 MHz, CDC13): b 45.8 (2), 55.3, 55.8, 56.5, 56.9, 59.6, 105.4, 113.4 (2), 114.0, 1,20.3, 123.1, 128.0, 130.0 (2), 133.3, 143.1, 143.3, 155.1, 158.6, 176.1.
~ MS (ionspray): m/z 383 (M+H)+
~ Anal. calculé pour C22H26N204~ C, 69.09; H, 6.85; N, 7.32. Trouvé: C, 68.78;
H, 6.67; N, 7.16.

b) N-~2-[5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-quinolyl]oxy}éthyl-N,N-diméthylamine (composé 63) - CRL 8370 I
~N~
Jr OMe OMe /

J

N

OMe ~ huile 5 ~ IR (film): v 1611, 1582, 1514 cm-' ~ 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 2.16 (s, 6H, NCH3), 2.48 (t, 2H, J = 6.5 Hz, CHZ), 3.75 (t, 2H, J = 6.5 Hz, CH2), 3,87 (s, 3H, OCH3), 3.96 (s, 3H, OCH3), 4.05 (s, 3H, OCH3), 6.82 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HA~), 6.94 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA~), 7.00 (d, 1 H, J
= 9.0 Hz, HA~), 7.59 (d, 2H, J = 9.0 Hz, HA~), 8.85 (s, 1 H, =CH).
10 ~ 13C RMN (62.90 MHz, CDC13): 8 45.7 (2), 55.5, 56.2, 56.5, 58.9, 71.9, 105.8, 107.1, 114.0 (2), 117.4, 127.7, 128.0, 131.1 (2), 142.6, 149.6, 149.9, 152.1, 159.4, 160.3.
~ MS (ionspray): m/z 383 (M+H)+
~ Anal. calculé pour C22H26N204: C, 69.09; H, 6.85; N, 7.32. Trouvé: C, 68.77;
H, 6.80; N, 7.22 .

1-[2-( 1,3-Dioxolan-2-yl)éthyl]-5,8-d iméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-quinolinone (composé 64) -CRL8509 et 4-[2-(1,3-Dioxolan-2-yl)éthoxy]-5,8-diméthoxy-3-(4-méthoxyphenyl)quinoline (exemple 65)-CRL8510 a) 1-[2-(1,3-Dioxolan-2-yl)éthyl]-5,8-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 64)-CRL8509 Sous atmosphère d'azote, 300 mg (0,96 mmol) du composé 29 sont additionnés à

ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre. A cette suspension sont ajoutés successivement 1,00 g de K2C03 anhydre (7,5 eq), puis 0,34 ml de 2-(2-bromoéthyl)-1,3-dioxolane (3 eq). Le milieu réactionnel~est agité à température ambiante pendant 18 h.
Les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice (AcOEt puis AcOEt/MeOH 95:5) pour donner 105 mg (26%) du composé 65 et mg (61 %) du dérivé 64.
~ huile ~ IR (film): v 1631, 1596, 1568, 1512 cm-' ~ 1 H RMN (250 MHz, CDC13): 8 2.12-2.19 (m, 2H, CHz), 3.81 (s, 3H, OCH3), 3.89 (s, 3H, OCH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 3.80-3.97 (m, 4H, CH2), 4.53 (t, 2H, J = 7.2 Hz, CHZ), 4.83 (t, 1 H, J = 4.4 Hz, CH), 6.70 (d, 1 H, J = 9.0 Hz, HAr), 6.91 (d, 1 H, J
= 8.8 Hz, HAr), 7.03 (d, 2H, J =.9.0 Hz, HA~), 7.49 (s, 1 H, =CH), 7.62 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA~).
13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): 8 34.7, 53.5, 55.4, 56.7, 57.1, 65.1 (2), 102.0, 105.7, 113.6 (2), 114.2, 120.6, 123.3, 128.1, 130.1, 133.3 (2), 143.0, 143.4, 155.3, 158.7, 176.3.
~ MS (ionspray): m/z 412 (M+H)+
~ Anal. calculé pour C23H25N04: C, 67.14; H, 6.12; N, 3.40. Trouvé: C, 66.82;
H, 6.28; N, 3.31.
2o b) 4-[2-(1,3-Dioxolan-2-yl)éthoxy]-5,8-diméthoxy-3-(4-méthoxyphenyl)quinoline (composé 65)-CRL8510 o~
~,o OMe O / OMe \ \
~ , NJ
OMe ~ huile ~ IR (film): v 1611, 1584, 1572, 1517 cm-' ~ 1 H RMN (250 MHz, CDC13): â 1.86-1.93 (m, 2H, CHZ), 3.70-3.84 (m, 6H, CHZ), 3.81 (s, 3H, OCH3), 3.91 (s, 3H, OCH3), 4.00 (s, 3H, OCH3), ; 4.80 (t, 2H, J = 5.0 Hz, CH), 6.77 (d, 1 H, J = 8.5 Hz, HA~); 6.90 (d, 1 H, J = 8.5 Hz, HA~), 6.96 (d, 2H, J
= 8.5 Hz, HAr), 7.55 (d, 2H, J = 8.5 Hz, HA~). 8.81 (s, 1 H, =CH).

13C RMN (62.90 MHz, CDC13): 8 34.5, 53.5, 56.1, 56.3, 64.7 (2), 70.5, 102.0, 105.7, 107.0, 113.9 (2), 117.2, 127.5, 127.9, 131.0 (2), 142.4, 149.4, 149.7, 152.0, 159.3, 159.9.
~ MS (ionspray): m/z 412 (M+H)+
~ Anal. calculé pour C23H25NOa: C, 67.14; H, 6.12; N, 3.40. Trouvé: C, 67.31;
H, 6.36; N, 3.56.

5-Hydroxy-8-méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé
66)-CRL 8391 OMe OH O
\ \
J
N
H
OMe Sous atmosphère d'azote, 1,00 g (3,22 mmol) du composé 29 est solubilisé dans ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre, puis 10 gouttes d'une solution d'HBr à
48% dans H20 sont additionnées. La réaction est agitée à reflux pendant 2 h.
Les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans le CHzCl2 et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu brut est purifié sur colonne de silice (éluant:
CH2C12/AcOEt 9:1 ) pour donner 850 mg (89%) du dérivé 66.
~ PF : 169-170°C (EtOH) ~ IR (KBr): v 3254, 3222, 1651, 1612, 1589, 1567, 1515 cm-' ~ 1 H RMN (250 MHz, CDC13): 8 3.71 (s, 3H, OCH3), 3.84 (s, 3H, OCH3), 6.55 (d, 1 H, J
= 8.8 Hz, HA~), 6.86 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAN), 6.92 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HA~), 7.43 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA~), 7.56 (s, 1 H, =CH), 10.21 (s large, 1 H, NH), 13.56 (s, 1 H, OH).
13C RMN (62.90 MHz, CDC13): 8 55.3, 56.4, 106.5, 113.1, 113.9 (2), 114.0, 120.9, 126.7, 129.9 (2), 130.3, 137.3, 139.4, 154.3, 158.9, 180.6.
~ MS (ionspray): m/z 298 (M+H)+
~ Anal. calculé pour C"H,5N04: C, 68.68; H, 5.09; N, 4.71. Trouvé: C, 69.03;
H, 5.32;
N, 4.66.
3o EXEMPLE 41 5-Hydroxy-8-méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 67) - CRL 8392 OMe OH O /
N
OMe CH3 Sous atmosphère d'azote, 850 mg (2.86 mmol) du composé 66 sont solubilisés dans -15 ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre. A cette solution sont successivement ajoutés 790 mg de KZC03 anhydre (2 eq), puis 0,18 ml ml d'iodure de méthyle (1 eq). La réaction est agitée à température ambiante pendant 18 h. Les solvants sont évaporés.
Le résidu est repris dans le CH2C12 et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite.
Le 1o résidu brut est purifié sur colonne de silice (éluant: CH2CI2/AcOEt 9:1 ) pour donner 863 mg (97%) du dérivé 67.
~ PF : 140-141 °C (AcOEt/EP) ~ I R (KBr): v 1636, 1621, 1571, 1563, 1517 cm~' ~ 1 H RMN (250 MHz, CDC13): â 3.84 (s, 3H, NCH3), 3.85 (s, 3H, OCH3), 4.15 (s, 3H, OCH3), 6.68 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HAr), 6.96 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA~), 7.11 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HA~), 7.53 (s, 1 H, =CH), 7.54 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAN), 14.80 (s, 1 H, OH).
13C RMN (62.90 MHz, CDC13): 8 47.3, 55.4, 57.8, 108.8, 113.8 (2), 115.4, 118.2, 120.0, 126.5, 129.8 (2), 131.9, 141.0, 145.5, 156.6, 158.9, 179.9.
~ MS (ionspray): m/z 312 (M+H)+
~ Anal. calculé pour C~BH"N04: C, 69.44; H, 5.50; N, 4.50. Trouvé: C, 69.76;
H, 5.32;
N, 4.69.

8-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-5-trifluorométhanesufonate-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 68)-CRL8511 F
F~F
O

Sous atmosphère d'azote, 400 mg (1,28 mmol) du composé 67 sont solubilisés dans 15 ml de CH2CIz anhydre et 0,32 ml de pyridine (3 eq) à 0°C. A cette solution sont additionnés 0,65 ml d'anhydride triflique (3 eq) dilué dans 5 ml de CH2C12 anhydre à 0°C.
La réaction est agitée à température ambiante pendant 1,5 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu obtenu est repris dans le CHZCIZ et lavé par deux fois par une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le produit brut est recristallisé
dans l'acétate d'éthyle pour donner 397 mg (70%) du dérivé 68.
~ PF : 179-180°C (AcOEt) ~ IR (KBr): v 1630, 1610, 1592, 1560, 1515 cm-' ~ 1 H RMN (250 MHz, CDC13): 8 3.78 (s, 3H, NCH3), 3.93 (s, 3H, OCH3), 4.05 (s, 3H, OCH3), 6.85 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA~), 6.98 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.03 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HA~), 7.46 (s, 1 H, =CH), 7.53 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA~).
13C RMN (62.90 MHz, CDC13): 8 46.3, 54.4, 55.6, 110.8, 112.8 (2), 116.1, 121.1, 122.4, 125.9, 128.9 (2), 132.7, 141.2, 143.6, 149.2, 158.0, 173Ø
~ MS (ionspray): m/z 444 (M+H)+

8-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-5-vinyl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 69)-CRL8512 Sous atmosphère d'azote, 31 mg (6% mol) de tétrakistriphénylphosphine palladium (0) et 54 mg de chlorure de lithium sont mis en suspension dans 2 ml de N,N-diméthylformamide anhydre. Parallèlement, 200 mg (0,45 mmol) du composé 68 et 0,2 2s ml (1,5 eq) de vinyltributylétain sont dissous dans 5 ml de N,N-diméthylformamide anhydre. A l'aide d'une aiguille de transfert, la solution contenant le triflate est versée à
la première solution. Le mélange réactionnel final est agité à reflux pendant 1 h 30.
Après refroidissement, le solvant est évaporé. Le résidu est repris avec de l'acétate d'éthyle, puis lavé par une solution de fluorure de potassium à 10%. La phase organique 3o obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: EP/AcOEt 6:4) pour donner 123 mg (85%) du composé 69.

~ PF : 104-105°C (lavage Et20) ~ IR (KBr) : v 1623, 1591, 1560, 1514 cm-' ~ 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 3.80 (s, 3H, OCH3), 3.88 (s, 3H, OCH3), 4.02 (s, 3H, NCH3), 5.17 (dd, 1 H, J = 1.9, 10.7 Hz, =CHZ), 5.30 (dd, 1 H, J = 1.9, 17.5 Hz, =CHZ), 5 6.90 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.00 (d, 1 H, J = 8.3 Hz, HAr), 7.21 (d, 1 H, J = 8.3 Hz, HAr), 7.42 (s, 1 H, =CH), 7.58 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.97 (dd, 1 H, J =
10.7, 17.5 Hz, CHvinyle)~
13C RMN (62.90 MHz, CDC13): 8 47.1, 55.3, 56.2, 112.0, 112.9, 113.5 (2), 122.1, 124.0, 126.7, 127.8, 129.8 (2), 132.8, 134.1, 140.3, 144.0, 149.7, 158.6, 177Ø
10 ~ MS (ionspray): m/z 322 (M+H)+
~ Anal. calculé pour C2oH,9N03: C, 74.75; H, 5.96; N, 4.36. Trouvé: C, 74.53;
H, 5.78;
N, 4.10.

15 5-Ethyl-8-méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 70) - CRL 8414 Sous atmosphère d'azote, 190 mg (0,60 mmol) du composé 69 sont solubilisés dans 15 ml d'acétate d'éthyle. A cette solution sont additionnés 19 mg de palladium sur 2o charbon (10%). L'hydrogénation est effectuée à l'aide d'un appareil de Parr sous 50 psi d'hydrogène à température ambiante pendant 7 h. Le catalyseur est éliminé par filtration sur célite. Le filtrat est évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: CHZCI2/AcOEt 9:1 ) pour donner 155 mg (81 %) du composé 70.
25 ~ PF : 94-95°C (AcOEt) ~ IR (KBr) : v 1624, 1588, 1567, 1511 cm-' ~ 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): b 1.27 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 3.37 (q, 2H, J =
7.2 Hz, CH2), 3.82 (s, 3H, OCH3), 3.89 (s, 3H, OCH3), 4.03 (s, 3H, NCH3), 6.94 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.00 (d, 1 H, J = 8.3 Hz, HAr), 7.04 (d, 1 H, J = 8.3 Hz, HAr), 7.43 (s, 1 H, =CH), 30 7.56 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr).

13C RMN (62.90 MHz, CDC13): 8 17.0, 29.4, 47.1, 55.5, 56.5, 113.6, 113.9 (2), 122.8, 125.3, 127..5, 128.4, 130.1 (2), 134.1, 139.9, 143.8, 148.5, 158.8, 177.6.
~ MS (ionspray): m/z 324 (M+H)+
~ Anal. calculé pour CZOH2,N03: C, 74.28; H, 6.55; N, 4.33. Trouvé: C, 74.50;
H, 6.41;
N, 4.23.

8-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-5-phényl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 71) - CRL 8405 Sous atmosphère d'azote, 200 mg (0,45 mmol) du composé 68 et 32 mg de tétrakistriphénylphosphine palladium (0) sont dissous dans 8 ml de dioxane. La solution est agitée à température ambiante pendant 30 minutes. L'acide phénylboronique (84 mg, 1,5 eq) dissous dans 5 ml d'éthanol est additionné à la solution réactionnelle, puis 5 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate est ajoutée. Le mélange biphasique est agité à reflux pendant 3 h. Après refroidissement, le dioxane est évaporé, la phase aqueuse obtenue est extraite avec de l'acétate d'éthyle (2 x 5 ml). La phase organique est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié
par 2o chromatographie sur colonne de silice (éluant: AcOEt/EP 6:4) pour donner 105 mg (60%) du composé 71.
~ PF : 180-181 °C (AcOEt) ~ IR (KBr) : v 1629, 1588, 1565, 1511 cm'' ~ 1 H RMN (250 MHz, CDC13): s 3.78 (s, 3H, OCH3), 4.00 (s, 3H, OCH3), 4.12 (s, 3H, NCH3), 6.86 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.03 (d, 1 H, J = 8.3 Hz, HAr), 7.09 (d, 1 H, J = 8.3 Hz, HAr), 7.23-7.32 (m, 5H, HAr); 7.48 (S, 1 H, =CH), 7.52 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr).
13C RMN (62.90 MHz, CDC13): 8 47.2, 55.4, 56.5, 112.3, 113.7 (2), 122.5, 125.8, 126.9, 127.4 (2), 127.5, 128.1, 128.3 (2), 130.1 (2), 133.3, 136.4, 144.2, 144.4, 149.7, 158.7, 175.6.
~ SM (ionspray): m/z 372 (M+H)+

~ Anal. calculé pour CZ4HZ,N03: C, 77.61; H, 5.70; N, 3.77. Trouvé: C, 77.87;
H, 5.89; ' N, 3.69.

5-Benzylamino-7-méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 72) - CRL8424 Dans un tube scellé, le composé 36 (200 mg, 0,45 mmol) et la benzylamine (0,24 ml, 2,2 mmol) sont dissous dans le dioxane (2 ml). La solution finale est chauffée à 100°C
pendant 16 h. Après refroidissement et évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice traitée avec de la triéthylamine (éluant: EP/AcOEt 4:6) pour donner 150 mg (83%) du dérivé 72.
~ PF : 176-177°C (AcOEt) ~ IR (KBr): v 3174, 1632, 1607, 1570, 1557, 1508, 1471 cm-' ~ 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): b 3.62 (s, 3H, NCH3), 3.77 (s, 3H, OCH3), 3.82 (s, 3H, CH3), 4.44 (d, 2H, J = 5.6 Hz, CHz), 5.85 (s, 1 H, HA~), 5.87 (s, 1 H, HA~), 6.94 (d, 2H, J
= 8.8 Hz, HAr), 7.22-7.33 (m, 3H, HAr), 7.38-7.41 (m, 3H, =CH + HAN), 7.48 (d, 2H, J =
8.8 Hz, HA~), 11.02 (t, 1 H, J = 5.6 Hz, NH).
13C RMN (62.90 MHz, CDC13): 8 41.6, 47.3, 55.2, 55.5, 85.2, 89.7, 108.1, 113.8 (2), 122.0, 127.1, 127.4 (2), 128.1, 128.7 (2), 130.2 (2), 138.8, 140.5, 144.4, 153.8, 158.8, 163.6, 178.9.
~ SM (ionspray): m/z 401 (M+1 )+
~ Anal. calculé pour C25H24N20s: C, 74.98; H, 6.04; N, 6.99. Trouvé: C, 75.25;
H, 5.89; N, 7.13.

3-[5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydro-1-quinolinyl]propanoate de méthyle (composé 73) - CRL 8404 OMe Sous atmosphère d'azote, 400 mg (1,30 mmol) du composé 33 sont additionnés à
15 ml de N,N-diméthylformamide anhydre. A cette suspension sont ajoutés successivement 1,33 g de KZC03 anhydre (7,5 eq), puis 0,5 ml de 3-bromopropionate d'éthyle (3 eq). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 18 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle puis lavé
par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée 1o sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice (CHZC12/MeOH 98:2) pour donner 170 mg (32%) du dérivé 73.
~ PF : 128-129°C (AcOEt) ~ IR (KBr): v1720, 1634, 1609, 1590, 1513 cm-1 ~ 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 1.22 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 2.86 (t, 2H, J =
6.8 Hz, CHZ), 3.81 (s, 3H, OCH3), 3.91 (s, 3H, OCH3), 3.94 (s, 3H, OCH3), 4.15 (q, 2H, J =
6.8 Hz, CH2), 4.37 (t, 2H, J = 6.5 Hz, CHZ), 6.30 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HAN), 6.36 (d, 1 H, J
= 2.0 Hz, HA~), 6.90 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA~), 7.57 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA~),7.59 (s, 1 H, =CH).
13C RMN (62.90 MHz, CDC13): 8 14.2, 33.2, 49.2, 55.4, 55.6, 56.4, 61.5, 89.8, 94.4, 112.9, 113.6 (2), 123.6, 128.0, 130.3 (2), 140.1, 142.8, 158.8, 162.9, 163.4, 170.8, 175.8.
~ MS (ionspray): m/z 412 (M+H)+
~ Anal. calculé pour C23HZSNOs: C, 67.14; H, 6.12; N, 3.40. Trouvé: C, 67.37;
H, 5.89;
N, 3.47.
EXEMPLE 48 : ' 3-[5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydro-1-quinolinyl]propanenitrile (composé 74) - CRL 8412 CN
Sous atmosphère d'azote, 300 mg (1,00 mmol) du composé 33 sont additionnés à
15 ml de N,N-diméthylformamide anhydre. A cette suspension sont ajoutés _ successivement 1,00 g de KzC03 anhydre (7,5 eq), puis 0,37 ml de 3-bromopropionitrile s (3 eq). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 24 h.
Les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et lavé
par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice traitée avec de la triéthylamine (CHZCIZ/MeOH 95:5) pour donner 130 mg (54%) du 1o dérivé 74.
~ PF : 120-121 °C (Et20) ~ IR (KBr): v 2243, 1636, 1615, 1566, 1512 cm-1 ~ 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 2.88 (t, 2H, J = 6.5 Hz, CHz), 3.81 (s, 3H, OCH3), 3.91 (s, 3H, OCH3), 3.94 (s, 3H, OCH3), 4.83 (t, 2H, J = 6.5 Hz, CH2), 6.16 (d, 1 H, J =
15 2.0 Hz, HA~), 6.37 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HA~), 6.89 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.45 (s, 1 H, =CH), 7.53 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA~).
13C RMN (62.90 MHz, CDC13): 8 17.5, 48.9, 55.4, 55.7, 56.4, 89.5, 94.2, 112.8, 113.6 (2), 116.5, 124.5, 127.5, 130.3 (2), 138.8, 142.5, 159.0, 163.2, 163.8, 176Ø
~ MS (ionspray): m/z 365 (M+H)+
20 ~ Anal. calculé pour Cz,HzoN204: C, 69.22; H, 5.53; N, 7.69. Trouvé: C, 65.97; H, 5.71;
N, 7.53.

[5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydro-1-quinolinyl]acétonitrile 25 (composé 75) - CRL 8413 OMe O / OMe \ \/
N
OMe CN
Sous atmosphère d'azote, 200 mg (0,64 mmol) du composé 29 sont solubilisés dans 15 ml de N,N-diméthylformamide anhydre. A cette solution sont ajoutés successivement 665 mg de carbonate de potassium anhydre (7,5 eq), puis 0;09 mol de bromoacétonitrile (2 eq). La réaction est agitée à température ambiante pendant 18 h. Le carbonate de potassium est éliminé par filtration et les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue 5 est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu brut est purifié
par chromatographie sur colonne de silice (éluant: CHZCIZ/AcOEt 7:3) pour donner 115 mg (51 %) du dérivé 75.
~ PF : 207-208°C (AcOEt) ~ IR (KBr): v 2216, 1628, 1594, 1571, 1511 cm-1 10 ~ 1 H RMN (250 MHz, CDC13): â 3.81 (s, 3H, OCH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 3.97 (s, 3H, OCH3), 5.15 (s, 2H, CHz), 6.76 (d, 1 H, J = 9.1 Hz, HA~), 6.89 (d, 1 H, J =
8.8 Hz, HA~), 7.11 (d, 2H, J = 9.1 Hz, HAN), 7.29 (S, 1 H, =CH), 7.53 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr).
13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): 8 45.2, 55.4, 57.0, 57.3, 106.6, 113.7 (2), 115.3, 115.4, 119.8, 125.1, 126.8, 130.1 (2), 132.6, 141.1, 142.8, 155.2, 159.2, 176.4.
15 ~ MS (ionspray): m/z 351 (M+H)+
~ Anal. calculé pour C2pH18N204: C, 68.56; H, 5.18; N, 8.00. Trouvé: C, 68.75;
H, 4.99; N, 8.04.

5,7-diacétoxy-3-[4-(acétoxy)phényl]-1-méthyl-1,4-dihydro-4-quinolmone (composé
76)-CRL 8513 Ac O / OAc Ac0 / N
I

25 Sous atmosphère inerte, 200 mg (0,61 mmol) du composé 40 sont solubilisés dans 15 ml de dichlorométhane. A 0°C, 0,35 ml (3,7 mmol, 6 eq) de tribromure de bore sont additionnés goutte à goutte (réaction exothermique) au mélange réactionnel. La solution finale est agitée à température ambiante pendant 96 h. La réaction est hydrolysée par addition (goutte à goutte) d'eau, puis neutralisée avec une solution d'hydroxyde de 3o sodium à 10% (pH= 6-7). Le produit final est recueilli par filtration puis rincé avec de l'éthanol (140 mg, 80%, PF 316°C (EtOH). Sous atmosphère d'azote, ce composé est solubilisé dans 2 ml de pyridine et 2 ml d'anhydride acétique à 0°C. La réaction est agitée à température ambiante pendant 48 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu obtenu est repris dans le CHZCI2 et lavé par deux fois avec de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (élûant: CH2CIz/AcOEt 7:3) pour donner 235 mg (86%) du dérivé 76.
~ PF : 219-220°C (AcOEt/EP) ~ IR (KBr): v 1769, 1751, 1635, 1618, 1600, 1504 cm-' -~ 1 H RMN (250 MHz, DMSO-ds): 8 2.28 (s, 6H, CH3), 2.33 (s, 3H, CH3), 3.84 (s, 3H, NCH3), 6.94 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HAr), 7.15 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA~), 7..40 (d, 1 H, J = 2.2 l0 Hz, HA~), 7.62 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA~), 8.25 (s, 1 H, =CH).
13C RMN (62.90 MHz, DMSO-dfi): 8 20.9, 21.2, 41.2, 107.4, 112.6, 117.0, 120.9, 121.3 (2), 121.5, 129.8 (2), 132.8, 142.4, 143.6, 149.3, 151.1, 152.6, 168.7, 168.9, 169.4, 173.1.
~ SM (ionspray): m/z 410 (M+1 )+
~ Anal. calculé pour C22H1gN0,: C, 64.54; H, 4.68; N, 3.42. Trouvé: C, 64.77;
H, 4.75; N, 3.25.

5,8-diacétoxy-3-[4-(acétoxy)phényl]-1-méthyl-1,4-dihydro-4-quinolmone acétate (composé 77) - CRL8460 Ac O / OAc / N
I
OAc CH3 Sous atmosphère inerte, 200 mg (0,61 mmol) de composé 56 sont solubilisés dans ml de dichlorométhane. A 0°C, 0,35 ml (3,7 mmol, 6 eq) de tribromure de bore sont additionnés goutte à goutte (réaction exothermique) au mélange réactionnel. La solution finale est agitée à température ambiante pendant 96 h. La réaction est hydrolysée par addition (goutte à goutte) d'eau, puis neutralisée avec une solution d'hydroxyde de sodium à 10% (pH= 6-7). Le produit est recueilli par filtration puis rincé par de l'éthanol (131 mg, 75%). Sous atmosphère d'azote, ce composé est solubilisé dans 2 ml de pyridine et 2 ml d'anhydride acétique à 0°C. La réaction est agitée à
température ambiante pendant 48 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu obtenu est repris dans le CHZC12 et lavé par deux fois avec de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: CHZC12/AcOEt 9:1 ) pour donner 149 mg (79%) du dérivé
77.
~ PF : 183-184°C (AcOEt/EP) ~ IR (KBr): v 1775, 1756, 1628, 1598, 1562, 1513, 1499 cm-' ~ 1 H RMN (250 MHz, CDC13): 8 2.29 (s, 3H, CH3), 2.37 (s, 3H, CH3), 2.42 (s, 3H, CH3), 3.89 (S, 3H, NCH3), 6.92 (d, 1 H, J = 8.5 Hz, HAr), 7.08 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.26 (d, 1 H, J = 8.5 Hz, HAr), 7.39 (s, 1 H, =CH), 7.54 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr).
13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): 8 21.3, 21.4, 21.5, 45.4, 117.9, 121.5 (2), 121.9, 123.0, 127.3, 130.0 (2), 132.4, 135.8, 137.1, 144.5, 148.7, 150.1, 169.1, 169.7, 170.3, 174.5.
~ SM (ionspray): m/z 410 (M+1 )+
~ Anal. calculé pour C22H1gN0,: C, 64.54; H, 4.68; N, 3.42. Trouvé: C, 64.66;
H, 4.82; N, 3.53.

4-[5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydro-1-quinolinyl]butanenitrile (composé 78) - CRL8420 et ~[5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-quinolyl]oxy~butanenitrile (composé 79)-CRL 8514 1) 4-[5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydro-1-quinolinyl]butanenitrile (composé 78) - CRL8420 Sous atmosphère d'azote, 200 mg (6,43 mmol) du composé 33 sont solubilisés dans 30 ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre. 19 mg (1,2 eq) d'hydrure de sodium, préalablement lavés dans de l'éther de pétrole, sont additionnés par petites portions au milieu réactionnel (réaction exothermique). Le 4-chlorobutyronitrile (0,12 ml, 2 eq) est ajouté au milieu. La réaction est chauffée pendant une nuit à 90°C.
Après refroidissement et évaporation du DMF, de l'eau est versée sur le mélange réactionnel 3o qui est extrait ensuite par de l'acétate d'éthyle (deux fois). La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice traitée avec de la triéthylamine (CHZCIZ/AcOEt 9:1 ) pour donner 110 mg (45%) du composé 78 et 40 mg (16%) du composé 79.
~ PF : 100-101 °C (éther) ~ IR (KBr): v 2244, 1635, 1615, 1569, 1541, 1512 cm'' ~ 1 H RMN (250 MHz, CDC13): â 2.07-2.16 (m, 2H, CHZ), 2.38 (t, 2H, J = 6.9 Hz, CH2CN), 3.74 (s, 3H, OCH3), 3.87 (s, 6H, OCH3), 4.11 (t, 2H, J = 6.9 Hz, NCHZ), 6.24 -(d, 1 H, J = 1.9 Hz, HA,), 6.31 (d, 1 H, J = 1.9 Hz, HA~), 6.80 (d, 2H, J =
8.8 Hz, HAr), 7.40 (s, 1 H, =CH), 7.47 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA~).
~ 13C RMN (62.90 MHz, CDC13): 8 14.5, 24.2, 51.5, 55.2, 55.6, 56.2, 89.4, 94.6, 112.7, 113.4 (2), 118.7, 123.7, 127.7, 130.1 (2), 139.3, 142.9, 158.7, 162.9 (2), 175.8.
~ SM (ionspray): m/z 379 (M+1 )+
~ Anal. calculé pour C22H22N20a: C, 69.83; H, 5.86; N, 7.40. Trouvé: C, 69.56;
H, 6.00; N, 7.25.
2) {(5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-quinolyl]oxy}butanenitrile (composé
79)-CN
OMe ~ OMe Me0 / NJ
~ PF : 94-95°C (éther) ~ IR (KBr): v 2240, 1616, 1577, 1512 cm'' ~ 1 H RMN (250 MHz, CDC13): 8 1.76-1.87 (m, 2H, CH2), 2.32 (t, 2H, J = 7.2 Hz, CHZCN), 3.72 (t, 2H, J = 7.2 Hz, OCHZ), 3.85 (s, 3H, OCH3), 3.92 (s, 3H, OCH3), 3.96 (s, 3H, OCH3), 6.56 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HAr), 6.99 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA~), 7.05 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HA,), 7.48 (d, 2H, J = 8.8 HZ, HA~). 8.69 (S, 1 H, HA,.).
13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): b 14.0, 26.3, 55.4, 55.6, 56.3, 71.9, 99.6, 100.7, 111.5, 114.1 (2), 119.5, 125.5, 127.6, 130.9 (2), 152.9, 153.3, 156.7, 159.3, 159.6, 160.8.
~ SM (ionspray): m/z 379 (M+1 )+

~ Anal. calculé pour C22H22N20a: C, 69.83; H, 5.86; N, 7.40. Trouvé: C, 69.95;
H, 5.97; N, 7.31.

4-[5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydro-1-quinolinyl]butanenitrile (composé 80) - CRL8421 et ~[5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-quinolyl]oxy}butanenitrile (composé 81)-CRL8501 -1) 4-[5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydro-1-1o quinolinyl]butanenitrile (composé 80) Sous atmosphère d'azote, 400 mg (1,28 mmol) du composé 29 sont additionnés à

ml de N,N-diméthylformamide anhydre. A cette suspension sont ajoutés successivement 1,35 g de carbonate de potassium anhydre (7,5 eq), puis 0,35 ml de 4-chlorobutyronitrile (3 eq). La réaction est agitée à 90°C pendant 18 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans le CHzCl2 et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié
par chromatographie sur colonne de silice traitée avec de la triéthylamine (éluant:
2o CHZCI2/AcOEt 7:3) pour donner 180 mg (37%) du composé 80 et 274 mg (56%) du dérivé 81.
~ PF : 126-127°C (éther) ~ IR (KBr): v 2242, 1631, 1596, 1557, 1512 cm-' ~ 1 H RMN (250 MHz, CDC13): 8 1.97-2.08 (m, 2H, CHZ), 2.27 (t, 2H, J = 7.2 Hz, CHzCN), 3.74 (s, 3H, OCH3), 3.85 (s, 3H, OCH3), 3.86 (s, 3H, OCH3), 4.45 (t, 2H, J =
7.2 Hz, NCHZ), 6.67 (d, 1 H, J = 9.1 Hz, HA~), 6.82 (d, 2H, J = 9.1 Hz, HA~), 7.00 (d, 1 H, J = 9.1 Hz, HAr), 7.38 (s, 1 H, =CH), 7.53 (d, 2H, J = 9.1 Hz, HAr).
13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): â 14.3, 26.4, 55.2, 56.5, 56.1, 56.8, 105.6, 113.4 (2), 114.2, 118.8, 120.1, 123.4, 127.5, 129.9 (2), 132.6, 142.2, 143.0, 155.0, 158.6, 176.1.
~ SM (ionspray): m/z 379 (M+1 )+

~ Anal. calculé pour C22H22Nz04: C, 69.83; H, 5.86; N, 7.40. Trouvé: C, 69.65;
H, 5.72; N, 7.49.
2) ~[5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-quinolyl]oxy}butanenitrile (composé
81)-~ PF : 117-118°C (éther) ~ IR (KBr): v 2247, 1612, 1584, 1514, 1497 cm-' 10 ~ 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 1.79-1.90 (m, 2H, CH2), 2.34 (t, 2H, J = 7.2 Hz, CHZCN), 3.76 (t, 2H, J = 7.2 Hz, OCHZ), 3.87 (s, 3H, OCH3), 3.97 (s, 3H, OCH3), 4.05 (s, 3H, OCH3), 6.85 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HAr), 6.96 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.02 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.53 (d, 2H, J = 8.8 HZ, HAr), 8.85 (S, 1 H, HAr).
13C RMN (62.90 MHz, CDC13): 8 14.2, 26.4, 55.5, 56.3, 56.6, 72.2, 106.2, 107.3, 15 114.2 (2), 117.1, 119.6, 127.3, 128.1, 131.1 (2), 143.0, 149.2, 150.0, 152.1, 159.4, 159.6.
~ SM (ionspray): m/z 379 (M+1 )+
~ Anal. calculé pour C22H22NZOa: C, 69.83; H, 5.86; N, 7.40. Trouvé: C, 69.48;
H, 5.70; N, 7.22.

1-(2-Hydroxyéthyl)-5,8-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 82)-CRL8515 et 2-{[5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-quinolyl]oxy~-1-éthanol (composé 83)-CRL 8516 1) 1-(2-Hydroxyéthyl)-5,8-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 82)-CRL8515 Sous atmosphère d'azote, 500 mg (1,61 mmol) du composé 29 sont additionnés à

ml de N,N-diméthylformamide anhydre. A cette suspension sont ajoutés successivement 1,66 g de carbonate de potassium anhydre (7,5 eq), puis 0,34 ml de 2-bromoéthanol (3 eq). La réaction est agitée à 90°C pendant 24 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié
par chromatographie sur colonne de silice traitée avec de la triéthylamine (éluant:
CHzCl2/AcOEt 7:3) pour donner 330 mg (57%) du composé 82 et 147 mg (25%) du l0 dérivé 83.
~ PF : 126-127°C (AcOEt) ~ IR (KBr): v 3296, 1628, 1591, 1568, 1512 cm-' ~ 1 H RMN (250 MHz, CDCI3 + DZO): â 3.82 (s, 3H, OCH3), 3.85 (s, 3H, OCH3), 3.88 (s, 3H, OCH3), 3.97 (t, 2H, J = 5.0 Hz, CH2), 4.58 (t, 2H, J = 5.0 Hz, CH2), 6.67 (d, 1 H, J
= 8.8 Hz, HA~), 6.85 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.01 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HA~), 7.50 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA~), 7.56 (s, 1 H, =CH).
13C RMN (62.90 MHz, CDC13): 8 55.3, 56.4, 56.8, 61.3, 62.1, 105.0, 113.1 (2), 114.4, 120.0, 121.2, 127.9, 129.6 (2), 133.0, 143.4, 144.6, 154.9, 158.2, 176Ø
~ SM (ionspray): m/z 356 (M+1 )+
~ Anal. calculé pour C2pH21 NOS: C, 67.59; H, 5.96; N, 3.94. Trouvé: C, 67.29;
H, 6.11; N, 4.07.
2) 2-~(5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-quinolyl]oxy}-1-éthanol (composé
83)-CRL 8516 OMe ~ PF : 124-125°C (AcOEt) ~ IR (KBr): v 3238, 1612, 1583, 1514, 1498 cm-' ~ 1 H RMN (250 MHz, CDCI3 + DZO): 8 3.58 (t, 2H, J = 4.5 Hz, CHZ), 3.77 (t, 2H, J =
4.5 Hz, CH2), 3.84 (s, 3H, OCH3), 3.95 (s, 3H, OCH3), 4.02 (s, 3H, OCH3), 6.88 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HAN), 6.94 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA~), 7.00 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HA~), 7.55 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA~) 8.81 (s, 1 H, HAr).
13C RMN (62.90 MHz, CDC13): 8 55.4, 56.2, 57.3, 61.7, 76.3, 107.2, 107.7, 114.4 (2), 117.2, 127.0, 127.7, 130.8 (2), 142.4, 149.0, 150.4, 152.3, 159.6, 160Ø
~ SM (ionspray): m/z 356 (M+1 )+
1o ~ Anal. calculé pour C2pH21 N05: C, 67.59; H, 5.96; N, 3.94. Trouvé: C, 67.78; H, 5.79; N, 4.05.

p-Toluenesulfonate de 2-[5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydro-1-quinolyl]éthyle 4- (composé 84)-CRL8517 OMe OMe O
u N
OMe _1I
o I¿ ~

Sous atmosphère d'azote, 180 mg (0,5 mmol) du composé 82 sont additionnés à 10 ml de CHZCIZ anhydre. A cette solution sont ajoutés 0,21 ml de triéthylamine (3 eq), puis 2o à 0°C 145 mg de chlorure de p-toluènesulfonyle (1,5 eq). Le mélange réactionnel est ensuite agité à température ambiante pendant 24 h. La solution organique est lavée par deux fois avec de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: CH2CIz/AcOEt 7:3) pour donner 185 mg (72%) du composé 84.
~ PF : 85-86°C (AcOEt/EP) ~ IR (KBr): v 1631, 1596, 1557, 1512 cm-' ~ 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 2.29 (s, 3H, CH3), 3.79 (s, 3H, OCH3), 3.82 (s, 3H, OCH3), 3.88 (s, 3H, OCH3), 4.39 (t, 2H, J = 5.0 Hz, CH2), 4.60 (t, 2H, J = 5.0 Hz, CHZ), 6.65 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HAr), 6.90 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 6.95 (d, 2H, J
= 8.8 Hz, HAr), 7.08 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.29 (S, 1 H, =CH), 7.51 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.54 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr).
13C RMN (62.90 MHz, CDC13): b 21.5, 55.3, 56.4, 56.7, 56.8, 68.9, 105.3, 113.5 (2), 114.3, 120.0, 123.1, 127.5 (2), 129.8 (2), 130.0 (2), 131.8, 132.3, 142.5, 143.1, 145.3, 155.2, 158.8, 176Ø
~ SM (ionspray): m/z 510 (M+1 )+
~ Anal. calculé pour C27H27NO,S: C, 63.64; H, 5.34; N, 2.75. Trouvé: C, 63.89;
H, 5.40; N, 2.60.
1o EXEMPLE 56 3-[5,8-D i méth oxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1,4-d i hydro-1-quinolinyl]propanenitrile (composé 85)-CRL 8518 Sous atmosphère d'azote, 100 mg (0,20 mmol) du composé 84 sont additionnés à 3 ml de diméthylsulfoxyde anhydre. A cette suspension sont ajoutés 18 mg de cyanure de sodium (2 eq). Le mélange final est agité à température ambiante pendant 48 h.
La solution est diluée avec de l'acétate d'éthyle et lavée par deux fois par de l'eau. La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice traitée avec de la triéthylamine (éluant: CH2Clz/AcOEt 7:3) pour donner 30 mg (40%) du composé
85.
~ PF : 79-80°C (AcOEt/EP) ~ IR (KBr): v 2252, 1631, 1596, 1562, 1512 cm-' ~ 1 H RMN (250 MHz, CDC13): b 2.89 (t, 2H, J = 5.0 Hz, CHZ), 3.81 (s, 3H, OCH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 3.93 (s, 3H, OCH3), 4.64 (t, 2H, J = 5.0 Hz, CH2), 6.74 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HAr), 6.91 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.08 (d, 1 H, J = 8.8 HZ, HAr), 7.44 (s, 1 H, =CH),.
7.60 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr).
13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): 8 19.8, 55.1, 55.4, 56.9, 57.1, 106.1, 113.7 (2), 114.5, 117.2, 120.2, 127.3, 130.2 (2), 132.6, 141.9, 142.6, 155.5, 159.0, 176.3.
~ SM (ionspray): m/z 364 (M+1 )+

~ Anal. calculé pour C21 H20NZOa: C, 69.22; H, 5.53; N, 7.69. Trouvé: C, 68.93; H, 5.35; N, 7.77.

3-[5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydro-1-quinolinyl]pentanenitrile (composé 86) - CRL8463 et ~[5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-quinolyl]oxy}pentanenitrile (composé 87)-CRL8519 -1) 3-[5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydro-1-quinolinyl]pentanenitrile (composé 86) - CRL8463 Sous atmosphère d'azote, 400 mg (1,28 mmol) du composé 29 sont additionnés à

ml de N,N-diméthylformamide anhydre. A cette suspension sont ajoutés successivement 1,33 g de carbonate de potassium anhydre (7,5 eq), puis 0,44 ml de 5-chlorovaléronitrile I5 (3 eq). La réaction est agitée à 80°C pendant 5 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu obtenu est repris dans le CHzCIz et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice traitée avec de la triéthylamine (éluant: CHZCIZ/AcOEt 9:1 ) pour donner 150 mg (30%) du composé 86 et 300 mg (59%) 2o du dérivé 87.
~ PF : 126-127°C (AcOEt) ~ IR (KBr): v 2241, 1627, 1590, 1569, 1517 cm-' ~ 1 H RMN (250 MHz, CDC13): â 1.54-1.66 (m, 2H, CHz), 1.85-1.97 (m, 2H, CHZ), 2.33 (t, 2H, J = 7.0 Hz, CHzCN), 3.80 (s, 3H, OCH3), 3.89 (s, 6H, OCH3), 4.41 (t, 2H, J =
25 7.0 Hz, NCHZ), 6.71 (d, 1 H, J = 8.9 Hz, HA~), 6.89 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.04 (d, 1 H, J = 8.9 Hz, HA~), 7.39 (s, 1 H, =CH), 7.59 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA,).
13C RMN (62.90 MHz, CDC13): S 17.0, 22.6, 30.0, 55.3, 56.8, 56.9, 57.2, 105.6, 113.5 (2), 114.4, 119.2, 120.3, 123.3, 127.7, 130.0 (2), 133.0, 142.5, 143.2, 155.2, 158.7, 176.1.

~ SM (ionspray): m/z 393 (M+1 )+
~ Anal. calculé pour C23H24NzOa: C, 70.39; H, 6.16; N, 7.14. Trouvé: C, 70.65;
H, 5.99; N, 7.26.
5 2) {[5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-quinolyl]oxy}pentanenitrile (composé
87)-CRL8519 ~ PF : 126-127°C (AcOEt) 10 ~ IR (KBr): v 2244, 1612, 1584, 1515 cm-' ~ 1 H RMN (250 MHz, CDC13): 8 1.65-1.70 (m, 4H, CH2), 2.15 (t, 2H, J = 7.0 Hz, CHzCN), 3.67 (t, 2H, J = 7.0 Hz, OCH2), 3.87 (s, 3H, OCH3), 3.95 (s, 3H, OCH3), 4.04 (S, 3H, OCH3), 6.83 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HAr), 6.95 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.01 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.53 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 8.85 (S, 1 H, HAr).
15 ~ 13C RMN (62.90 MHz, CDC13): 8 16.7, 22.3, 28.8, 55.5, 56.2, 56.6, 73.2, 106.1, 107.1, 114.0 (2), 117.2, 119.6, 127.5, 128.2, 131.2 (2), 142.6, 149.3, 150.0, 152.1, 159.5, 159.8.
~ SM (ionspray): m/z 393 (M+1 )+
~ Anal. calculé pour C23H24N204: C, 70.39; H, 6.16; N, 7.14. Trouvé: C, 70.13;
H, 20 6.30; N, 7.31.

7-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-5-pipéridino-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 88)- CRL8425 Dans un tube scellé, le composé 36 (90 mg, 2,03 mmol) et de la pipéridine (0,1 ml, 1,0 mmol) sont dissous dans le dioxane (2 ml). La solution finale est chauffée à 100°C
pendant 6 h. Après refroidissement et évaporation du solvant, le résidu est purifié par s chromatographie sur colonne de silice traitée avec de la triéthylamine (éluant: EP/AcOEt 4:6) pour donner 60 mg (75%) du composé 88.
~ PF : 197-198°C (AcOEt/EP) ~ IR (KBr): v 1633, 1601, 1572, 1506, 1465 cm-' ~ 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): â 1.50-1.65 (m, 2H, CHZ), 1.70-1.90 (m, 4H, CH2), 2.90-3.20 (m, 4H, CH2), 3.67 (s, 3H, NCH3), 3.81 (s, 3H, OCH3), 3.89 (s, 3H, OCH3), 6.23 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HA~), 6.45 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HAr), 6.91 (d, 2H, J =
8.8 Hz, HAr), 7.38 (s, 1 H, =CH), 7.54 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr).
13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): b 24.6, 26.1 (2), 41.7, 54.6 (2), 55.3, 55.4, 90.6, 100.2, 113.7 (2), 114.6, 123.1, 128.9, 130.2 (2), 139.9, 145.1, 156.8, 158.6, 162.1, 175.5.
~ SM (ionspray): m/z 379 (M+1 )+
~ Anal. calculé pour C23H26NZOs: C, 72.99; H, 6.92; N, 7.40. Trouvé: C, 73.27;
H, 7.12; N, 7.26.

7-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-5-pyrrolidino-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 89) - CRL8434 Dans un tube scellé, le composé 36 (100 mg, 2,2 mmol) et de la pyrrolidine (0,10 ml, 1,2 mmol) sont dissous dans le dioxane (4 ml). La solution finale est chauffée à 100°C

pendant 6 h. Après refroidissement et évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice traitée avec de la triéthylamine (éluant: EP/AcOEt 3:7) pour donner 80 mg (97%) du composé 89.
~ PF : 201-202°C (AcOEt/EP) ~ IR (KBr): v 1630, 1605, 1570, 1511, 1449 cm-' ~ 1 H RMN (250 MHz, CDC13): â 1.88-1.93 (m, 4H, CH2), 3.35-3.40 (m, 4H, CH2), 3.63 (s, 3H, NCH3), 3.82 (s, 3H, OCH3), 3.89 (s, 3H, OCH3), 6.04 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HAr), 6.20 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HA~), 6.93 (d, 2H, J = 8.8 Hz, CHZ), 7.34 (s, 1 H, =CH), 7.56 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr).
~ 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): 8 25.9 (2), 41.3, 52.2 (2), 55.3, 55.4, 87.3, 94.1, 111.5, 113.8 (2), 122.2, 128.8, 129.8 (2), 139.4, 144.8, 152.1, 158.5, 162.1, 175.5.
~ SM (ionspray): m/z 365 (M+1 )+
~ Anal. calculé pour C22H24NzOs: C, 72.51; H, 6.64; N, 7.69. Trouvé: C, 72.31;
H, 6.53; N, 7.50.

7-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-5-morpholino-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 90) - CRL8435 Dans un tube scellé, le composé 36 (150 mg, 0,33 mmol) et de la morpholine (0,15 ml, 1,69 mmol) sont dissous dans le dioxane (4 ml). La solution finale est chauffée à
100°C pendant 6 h. Après refroidissement et évaporation du solvant, le résidu est purifié
par chromatographie sur .colonne de silice traitée avec de la triéthylamine (éluant:
EP/AcOEt 1:9) pour donner 120 mg (93%) du dérivé 90.
~ PF : 194-195°C (AcOEt) ~ IR (KBr): v 1636, 1606, 1583, 1557, 1503, 1446 ~ 1 H RMN (250 MHz, CDC13): 8 3.05-3.17 (m, 4H, CHZ), 3.71 (s, 3H, NCH3), 3.82 (s, 3H, OCH3), 3.92 (s, 3H, OCH3), 3.95-4.00 (m, 4H, CHZ), 6.32 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HA~), 6.44 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HA~), 6.93 (d, 2H, J = 8.8 Hz, CHz), 7.42 (s, 1 H, .=CH), 7.53 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA~).
13C RMN (62.90 MHz, CDC13): 8 41.8 (2), 53.5 (2), 55.4, 55.5, 67.4, 91.4, 100.4, 113.8 (2), 114.8, 123.6, 128.7, 130.3 (2), 140.1, 145.3, 156.0, 158.8, 162.3, 175.4.
~ SM (ionspray): m%z 381 (M+1 )+
~ Anal. calculé pour C22H24NzOa: C, 69.46; H, 6.36; N, 7.36. Trouvé: C, 69.72;
H, 6.47; N, 7.30.

7-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-5-(1-méthylpipérazino)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 91) - CRL8436 Dans un tube scellé, le composé 36 (100 mg, 0,22 mmol) et de la N-méthylpipérazine (0,13 ml, 1,1 mmol) sont dissous dans le dioxane (2 ml). La solution finale est chauffée à
100°C pendant 5 h. Après refroidissement et évaporation du solvant, le résidu est purifié
par chromatographie sur colonne de silice traitée avec de la triéthylamine (éluant:
CH2CIz/MeOH 97:3) pour donner 80 mg (90%) du dérivé 91.
~ PF : 205-206°C (AcOEt/EP) ~ IR (KBr): v 1632, 1610, 1558, 1531, 1513 cm-' ~ 1 H RMN (250 MHz, CDC13): 8 2.40 (s, 3H, NCH3), 2.76-2.80 (m, 4H, CHz), 3.15-3.20 (m, 4H, CHz), 3.70 (s, 3H, NCH3), 3.81 (s, 3H, OCH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 6.31 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HA~), 6.45 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HA,), 6.92 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA~), 7.42 (s, 1 H, =CH), 7.52 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA~).
~ 13C RMN (62.90 MHz, CDC13): 8 41.9, 45.9, 52.7 (2), 55.3 (2), 55.4 (2), 91.4, 100.7, 113.8 (2), 114.6, 123.5, 128.7, 130.3 (2), 140.2, 145.1, 155.6, 158.7, 162.2, 175.4.
~ SM (ionspray): m/z 394 (M+1 )+
~ Anal. calculé pour C23H27NsOs: C, 70.21; H, 6.92; N, 10.68. Trouvé: C, 69.89; H, 7.02; N, 10.81.

5-Diéthylamino-7-méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 92) - CRL8437 OMe Dans un tube scellé, le composé 36 (100 mg, 2,2 mmol) et de la N,N-diéthylamine (0,11 ml, 1,1 mmol) sont dissous dans le dioxane (4 ml). La solution finale est chauffée à
100°C pendant 24 h. Après refroidissement et évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice traitée avec de la triéthylamine (éluant:
EP/AcOEt 2:8) pour donner 40 mg (50%) du composé 92.
~ huile ~ IR (film): v 1634, 1599, 1582, 1511 cm-' ~ 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 1.07 (t, 6H, J = 7.2 Hz, CH3), 3.34 (q, 4H, J =
7.2 Hz, CHZ), 3.67 (s, 3H, NCH3), 3.81 (s, 3H, OCH3), 3.89 (s, 3H, OCH3), 6.20 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HAr), 6.42 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HA~), 6.91 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.39 (s, 1 H, =CH), 7.54 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA~).
13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): 8 11.9 (2), 41.7, 46.6 (2), 55.3, 55.4, 90.1, 102.2, 113.7 (2), 115.0, 129.5, 128.8, 130.2 (2), 139.7, 145.2, 154.1, 158.6, 161.8, 175.3.
~ SM (ionspray): m/z 367 (M++1 ) ~ Anal. calculé pour C22H26NZOs: C, 72.11; H, 7.15; N, 7.64. Trouvé: C, 71.84;
H, 6.99; N, 7.76.

5-Allylamino-7-méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 93)-CRL8520 Me0 Dans un tube scellé, le composé 36 (100 mg, 2,2 mmol) et de l'allylamine (84 ~I, 1,1 mmol) sont dissous dans le dioxane (2 ml). La solution finale est chauffée à
100°C
pendant 18 h. Après refroidissement et évaporation du solvant, le résidu est purifié par 5 chromatographie sur colonne de silice traitée avec de la triéthylamine (éluant: EP/AcOEt 3:7) pour donner 71 mg (90%) du dérivé 93.
~ PF : 154-155°C (AcOEt/EP) ~ IR (KBr): v 1641, 1616, 1568, 1510 cm-' ~ 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): ~ 3.66 (s, 3H, NCH3), 3.83 (s, 3H, OCH3), 3.87 (s large, l0 5H, CHZ + OCH3), 5.17 (dd, 1 H, J = 1.3, 10.2 Hz, CHZ=), 5.32 (dd, 1 H, J =
1.3, 17.2 Hz, CHZ=), 5.85 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HA~), 5.91 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HAr), 5.85-6.02 (m, 1 H, CH=), 6.94 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA~), 7.39 (s, 1 H, =CH), 7.47 (d, 2H, J =
8.8 Hz, HA~), 10.71 (s large, 1 H, NH).
13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): 8 41.6, 45.6, 55.2, 55.5, 85.0, 89.3, 108.0, 113.8 (2), 15 116.3, 121.9, 128.1, 130.3 (2), 134.4, 140.5, 144.4, 153.9, 158.8, 163.7, 178.9.
~ SM (ionspray): m/z 351 (M+1 )+
~ Anal. calculé pour C21 H22NzOs: C, 71.98; H, 6.33; N, 7.99. Trouvé: C, 72.24; H, 6.25; N, 8.08.

5-(4-Méthoxybenzylamino)-7-méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 94)-CRL8521 Me0 Dans un tube scellé, le composé 36 (200 mg, 0,45 mmol) et de la 4-méthoxybenzylamine (0,30 ml, 2,2 mmol) sont dissous dans le dioxane (2 ml). La solution finale est chauffée à 100°C pendant 16 h. Après refroidissement et évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice traitée avec de la triéthylamine (éluant: EP/AcOEt 1:1 ) pour donner 168 mg (86%) du dérivé
94.
~ PF : 144-145°C (AcOEt/EP) ~ IR (KBr): v 1638, 1613, 1572, 1521, 1509, 1465 cm-' -~ 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 3.65 (s, 3H, NCH3), 3.78 (s, 3H, OCH3), 3.80 (s, 3H, OCH3), 3.82 (s, 3H, OCH3), 4.36 (d, 2H, J = 5.4 Hz, , CHz), 5.85 (d, 1 H, J =
2.2 Hz, 1o HA~), 5.89 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HAN), 6.84 (d, 2H, J = 8.5 Hz, HA~), 6.94 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA~), 7.31 (d, 2H, J = 8.5 Hz, HA~), 7.40 (s, 1 H, =CH), 7.48 (d, 2H, J =
8.8 Hz, HA~), 10.93 (t, 1 H, J = 5.4 Hz, NH).
13C RMN (62.90 MHz, CDC13): s 41.4, 46.6, 55.1, 55.3, 55.4, 85.1, 89.6, 108.0, 113.7 (2), 114.0 (2), 121.8, 128.0, 128.6 (2), 130.1 (2), 130.8, 140.4, 144.3, 153.6, 158.7, 163.5, 178.8.
~ SM (ionspray): m/z 431 (M+1 )+
~ Anal. calculé pour C26H26NzOa: C, 72.54; H, 6.09; N, 6.51. Trouvé: C, 72.80;
H, r 5.98; N, 6.71.

5-Amino-7-méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 95) - CRL8461 Sous atmosphère d'azote, 100 mg (0,23 mmol) du composé 94 sont solubilisés dans 3 ml d'acide trifluoroacétique. La réaction est agitée à 65°C pendant 1 h. L'acide est évaporé. Le résidu obtenu est repris dans l'acétate d'éthyle et lavé par deux fois avec une solution de soude à 10%. La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne 3o de silice de silice traitée avec de la triéthylamine (éluant: EP/AcOEt 3:7) pour donner 50 mg (69%) du composé 95.

~ PF : 161-162°C (AcOEt/EP) ~ IR (KBr): v 3446, 3381, 1635, 1610, 1569, 1511 cm-' ~ 1 H RMN (250 MHz, CDC13): 8 3.62 (s, 3H, NCH3), 3.82 (s, 3H, OCH3), 3.84 (s, 3H, OCH3), 5.92 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HA~), 5.98 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HA~), 6.94 (d, 2H, J = 8.8 s Hz, HA~), 7.11 (s large, 2H, NH2), 7.40 (s, 1 H, =CH), 7.49 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr).
13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): 8 41.5, 55.3, 55.5, 87.1, 93.8, 108.4, 113.8 (2), 121.8, 128.1, 130.2 (2), 140.9, 144.2, 153.7, 158.8, 163.2, 179.1.
~ SM (ionspray): m/z 311 (M+1 )+
~ Anal. calculé pour C18H18N203: C, 69.66; H, 5.85; N, 9.03. Trouvé: C, 70.01;
H, l0 5.69; N, 8.92.

5-{[(Diméthylamino)éthyl]amino}-7-méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 96) - CRL8462 u Me0 Dans un tube scellé, le composé 36 (200 mg, 0,45 mmol) et de la N,N-diméthylethylènediamine (0,25 ml, 2,2 mmol) sont dissous dans le dioxane (2 ml). La solution finale est chauffée à 100°C pendant 5 h. Après refroidissement et évaporation 2o du solvant, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice traitée avec de la triéthylamine (éluant: CH2CI2/MeOH 97:3) pour donner 155 mg (90%) du dérivé
96.
~ PF : 130-131 °C (lavage éther) , ~ IR (KBr): v 1637, 1608, 1572, 1509, 1467 cm-' ~ 1 H RMN (250 MHz, CDC13): b 2.33 (s, 6H, CH3), 2.68 (t, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 3.36-2s 3.39(m, 2H, CHZ), 3.63 (s, 3H, NCH3), 3.81 (s, 3H, OCH3), 3.88 (s, 3H, OCH3), 5.85 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HAr), 5.93 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HA,.), 6.93 (d, 2H, J =
8.8 Hz, HAr), 7.38 (s, 1 H, CH=), 7.46 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA~), 10.51 (s large, 1 H, NH).
13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): 8 41.1, 41.6, 45.6 (2), 55.3, 55.5, 58.0, 85.1, 88.8, 108.0, 113.8 (2), 122.0, 128.1, 130.3 (2), 140.6, 144.5, 153.8, 158.8, 163.8, 178.9.

~ SM (ionspray): m/z 382 (M+1 )+
~ Anal. calculé pour CZZH2,N303: C, 69.27; H, 7.13; N, 11.02.~.Trouvé: C, 68.93; H, 6.94; N, 10.98.

7-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 97) Sous atmosphère d'azote, 200 mg (0,71 mmol) du composé 26 sont additionnés à

ml de N,N-diméthylformamide anhydre. A cette suspension sont ajoutés successivement 735 mg de carbonate de potassium anhydre (7,5 eq), puis 0,13 ml d'iodure de méthyle (3 eq). La réaction est agitée à température ambiante pendant 24 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans le CHZCIZ et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite.
Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice traitée avec de la triéthylamine (éluant: AcOEt) pour donner 171 mg (81 %) du composé 97.
~ PF : 154-155°C (AcOEt/EP) ~ IR (KBr): v 1622, 1570, 1549, 1511 cm-' ~ 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 3.69 (s, 3H, NCH3), 3.79 (s, 3H, OCH3), 3.88 (s, 3H, OCH3), 6.61 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HA~), 6.88 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAN), 6.94 (dd, 1 H, J =
2.2, 8.8 Hz, HA~), 7.51 (s, 1 H, =CH), 7.53 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA~), 8.42 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HA~).
13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): S 40.7, 55.4, 55.6, 97.7, 112.4, 113.7 (2), 121.3, 121.4, 128.0, 129.3, 129.8 (2), 141.6, 141.9, 158.7, 162.6, 175.5.
~ SM (ionspray): m/z 296 (M+1 )+
~ Anal. calculé pour C~BH~~NO3: C, 73.20; H, 5.80; N, 4.74. Trouvé: C, 73.45;
H, 5.63;
N, 4.97.

[7-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydro-1-quinolinyl]acétonitrile (composé 98)-CRL8522 Me0 C:N
Sous atmosphère d'azote, 200 mg (0,71 mmol) du composé 26 sont additionnés à

ml de N,N-diméthylformamide anhydre. A cette suspension sont ajoutés successivement 736 mg de carbonate de potassium anhydre (7,5 eq), puis 0,15 ml de bromoacétonitrile (3 eq). La réaction est agitée à température ambiante pendant 18 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu obtenu est repris dans le dichlorométhane et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le produit brut est recristallisé dans l'acétate d'éthyle pour donner 84 mg (37%) du composé 98.
~ PF : 206-207°C (AcOEt) ~ IR (KBr): v 2240, 1622, 1576, 1513 cm-' ~ 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 3.82 (s, 3H, OCH3), 3.97 (s, 3H, OCH3), 4.91 (s, 2H, CH2), 6.71 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HAr), 6.94 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.05 (dd, 1 H, J = 2.2, 8.8 Hz, HAr), 7.51 (s, 1 H, =CH), 7.53 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 8.47 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HAr).
13C RMN (62.90 MHz, CDC13): 8 40.7, 55.4, 55.6, 97.7, 112.4, 113.7 (2), 121.3, 121.4, 128.0, 129.3, 129.8 (2), 141.6, 141.9, 158.7, 162.6, 175.5.
~ SM (ionspray): m/z 321 (M+1 )+
~ Anal. calculé pour C~9H~6N203: C, 71.24; H, 5.03; N, 8.74. Trouvé: C, 71.88;
H, 4.89;
N, 8.77.

2-[7-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydro-1-quinolinyl]acétate d'éthyle (composé 99) - CRL8465 Sous atmosphère d'azote, 200 mg (0,71 mmol) du composé 26 sont additionnés à

ml de N,N-diméthylformamide anhydre. A cette suspension sont ajoutés successivement 736 mg de carbonate de potassium anhydre (7,5 eq), puis 0,24 ml de bromoacétate 5 d'éthyle (3 eq). La réaction est agitée à 90°C pendant 3 h. Les solvants sont évaporés.
Le résidu est repris dans le dichlorométhane et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice traitée avec de la triéthylamine (éluant: AcOEt) pour donner 220 mg (84%) du composé 99.
10 ~ PF : 138-139°C (AcOEt) ~ IR (KBr): v 1747, 1619, 1581, 1515, 1472 cm' ~ 1 H RMN (250 MHz, CDC13): 8 1.27 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 3.83 (s, 3H, OCH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 4.26 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CHZ), 4.74 (s, 2H, CH2), 6.55 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HA~), 6.94 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 6.98 (dd, 1 H, J = 2.2, 8.8 Hz, HA~), 7.53 (s, 1 H, 15 =CH), 7.59 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA~), 8.47 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HAr)-13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): 8 14.2, 54.1, 55.3, 55.6, 62.3, 97.5, 112.9, 113.6 (2), 121.2, 122.0, 127.6, 129.6, 129.8 (2), 141.2, 141.8, 158.8, 162.8, 167.4, 175.8.
~ SM (ionspray): m/z 368 (M+1 )+
~ Anal. calculé pour Cz~H2~N05: C, 68.65; H, 5.76; N, 3.81. Trouvé: C, 68.93;
H, 5.93;
2o N, 3.98.

N,N-Diéthyl-2-[7-méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydro-1-quinolinyl]acétamide (composé 100) - CRL8466 I:UN((:H2C:H~)Z

Sous atmosphère d'azote, 200 mg (0,71 mmol) du composé 26 sont solubilisés dans ml de N,N-diméthylformamide anhydre. 26 mg (1,5 eq) d'hydrure de sodium 60%, préalablement lavés dans de l'éther de pétrole, sont additionnés par petites portions au milieu réactionnel (réaction exothermique). Le 2-chloro-N,N-diéthylacétamide (0,20 ml, 2 5 eq) est ajouté au milieu. La réaction est chauffée pendant 18 à 90°C.
Après refroidissement, de l'eau est versée sur le mélange réactionnel qui est extrait ensuite par de l'acétate d'éthyle (deux fois). La phase organique est séchée sur MgS04, puis _ évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (AcOEt) pour donner 230 mg (82%) du composé 100.
10 ~ PF : 166-167°C (AcOEt) ~ IR (KBr): v 1647, 1627, 1587, 1513, 1471 cm-' ~ 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 1.15 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 1.30 (t, 3H, J =
7.2 Hz, CH3), 3.42 (q, 4H, J = 7.2 Hz, CH2), 3.81 (s, 3H, OCH3), 3.84 (s, 3H, OCH3), 4.74 (s, 2H, CHZ), 6.40 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HAN), 6.89 (d, 2H, J = 8.8 HZ, HAr), 6.93 (dd, 1 H, J =
2.2, 8.8 Hz, HA~), 7.46 (s, 1 H, =CH), 7.56 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAN), 8.44 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HA~).
13C RMN (62.90 MHz, CDC13): 8 13.1, 14.7, 41.2, 41.7, 54.2, 55.4, 55.6, 98.0, 112.0, 113.7 (2), 121.5, 121.9, 128.0, 129.7, 130.0 (2), 141.6, 142.2, 158.8, 162.7, 164.7, 175.9.
~ SM (ionspray): m/z 310 (M+1 )+
~ Anal. calculé pour C23H26NzO4: C, 70.03; H, 6.64; N, 7.10. Trouvé: C, 70.27;
H, 6.76;
N, 7.05.

3-[7-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydro-1-quinolinyl]propanenitrile (composé 101) - CRL8467 CN
Sous atmosphère d'azote, 200 mg (0,71 mmol) du composé 26 sont additionnés à

3o ml de N,N-diméthylformamide anhydre. A cette suspension sont ajoutés successivement 1,35 g de carbonate de potassium anhydre (7,5 eq), puis 0,35 ml de 1-bromopropionitrile (3 eq). La réaction est agitée à température ambiante pendant 18 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans..le dichlorométhane et lavé par deux fois par de l'eau.
La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice traitée avec de la s triéthylamine (éluant:AcOEt) pour donner 175 mg (74%) du composé 101.
~ PF : 179-180°C (AcOEt/EP) ~ IR (KBr): v 2248, 1624, 1582, 1550, 1512 cm-' ~ 1 H RMN (250 MHz, CDC13): â 2.91 (t, 2H, J = 6.6 Hz, CHZCN), 3.82 (s, 3H, OCH3), 3.94 (s, 3H, OCH3), 4.39 (t, 2H, J = 6.6 Hz, NCH2), 6.64 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HA~), 6.93 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA~), 7.01 (dd, 1 H, J = 2.2, 8.8 Hz, HA~), 7.57 (d, 2H, J
= 8.8 Hz, HA~), 7.63 (s, 1 H, =CH), 8.49 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HA~).
13C RMN (62.90 MHz, CDC13): 8 17.8, 48.2, 55.5, 55.9, 97.7, 111.8, 113.9 (2), 116.5, 121.7, 122.6, 127.4, 130.0 (2), 130.5, 140.0, 140.6, 159.1, 163.1, 175.8.
~ SM (ionspray): m/z 335 (1V1+1 )+
~ Anal. calculé pour CzoH~8N203: C, 71.84; H, 5.43; N, 8.38. Trouvé: C, 71.62;
H, 5.55;
N, 8.19.

3-(7-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydro-1-quinolinyl]propanoate 2o d'éthyle (composé 102) - CRL8468 Me0 Sous atmosphère d'azote, 200 mg (0,71, mmol) du composé 26 sont additionnés à

ml de N,N-diméthylformamide anhydre. A cette suspension sont ajoutés successivement 735 mg de carbonate de potassium anhydre (7,5 èq), puis 0,27 ml de 3-bromopropionate d'éthyle (3 eq). La réaction est agitée à température ambiante pendant 18 h.
Les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans le CHZCI2 et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique ést séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite.
Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice traitée avec de la 3o triéthylamine (éluant: AcOEt) pour donner 166 mg (61 %) du composé 102.
~ PF : 138-139°C (AcOEt/EP) ~ IR (KBr): v 1730, 1618, 1579, 1548, 1514 cm' ~ ~ H RMN (250 MHz, CDC13): 8 1.18 (t, 3H, J = 7.0 Hz, CH3), 2.84 (t, 2H, J =
6.6 Hz, CHZCO), 3.79 (s, 3H, OCH3), 3.89 (s, 3H, OCH3), 4.11 (q, 2H, J = 7.0 Hz, OCHZ), 4.37 (t, 2H, J = 6.6 Hz, NCH2), 6.70 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HAr), 6.89 (d, 2H, J =
8.8 Hz, HAr), 6.95 (dd, 1 H, J = 2.2, 8.8 Hz, HAr), 7.56 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.71 (s, 1 H, =CH), 8.44 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HAr).
13C RMN (62.90 MHz, CDC13): 8 14.1, 33.3, 48.4, 55.3, 55.7, 61.4, 97.7, 112.0, 113.7 (2), 121.5, 121.6, 127.8, 129.8 (2), 129.8, 140.3, 141.8, 158.7, 162.7, 170.7, 175.5.
~ SM (ionspray): m/z 382 (M+1 )+
~ Anal. calculé pour C22H2sNOs: C, 69.28; H, 6.08; N, 3.67. Trouvé: C, 68.98;
H, 5.90;
N, 3.55.

N-[3-(Diméthylamino)éthyl]-7-méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 103) - CRL8469 et N-f2-[7-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-quinolyl]oxy}éthyl-N,N-diméthylamine (composé 104)-CRL8523 1)N-[3-(Diméthylamino)éthyl]-7-méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 103) - CRL8469 Me0 /N~

Sous atmosphère d'azote, 200 mg (0,71 mmol) de composé 26 sont solubilisés dans 15 ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre. A 0°C, 26 mg (1,5 eq) de NaH, préalablement lavés dans de l'éther de pétrole, sont additionnés par petites portions au mélange réactionnel (réaction exothermique). Une solution de chlorure de 3-diméthylaminoéthyle (205 mg,2 eq) dans 5 ml de DMF est ajoutée au milieu. La réaction est chauffée pendant 18 h à 90°C. Après refroidissement, de l'eau est versée sur le mélange réactionnel, puis ce dernier est agité pendant 15 min. La solution est extraite par de l'acétate d'éthyle (deux fois). La phase organique est séchée sur MgS04, puis 3o évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: AcOEt, puis AcOEt2/MeOH 97:3) pour donner 180 mg (72%) de composé 103 et 30 mg (12%) de dérivé 104.
~ PF : 142-143°C (AcOEt) ~ IR (KBr): v 1616, 1572, 1546, 1512 cm-' ~ 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 2.29 (s, 6H, NCH3), 2.68 (t; 2H, J = 6.9 Hz, CHZ), 3.80 (s, 3H, OCH3), 3.89 (s, 3H, OCH3), 4.11 (t, 2H, J = 6.9 Hz, CHZ), 6.74 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HA~), 6.89 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA~), 6.95 (dd, 1 H, J = 2.2, 8.8 Hz, HAN), 7.57 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA~), 7.59 (s, 1 H, =CH), 8.44 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HA~).
13C RMN (62.90 MHz, CDC13): â 45.8 (2), 51.3, 55.3, 55.6, 57.3, 97.7, 112.1, 113.6 1o (2), 121.2, 121.6, 128.0, 129.6, 129.7 (2), 140.7, 141.7, 158.6, 162.6, 175.4.
~ SM (ionspray): m/z 353 (M+1 )+
~ Anal. calculé pour CZ~HZ4N203: C, 71.57; H, 6.86; N, 7.95. Trouvé: C, 71.43, H, 6.99;
N, 8.09. .
2) N-f2-[7-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-quinolyl]oxy}éthyl-N,N-diméthylamine (composé 104)-CRL8523 ~ huile ~ IR (film): v 1620, 1566, 1515, 1492 cm-' ~ 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 2.20 (s, 6H, CH3), 2.53 (t, 2H, J = 6.0 Hz, CHZ), 3.77 (t, 2H, J = 6.0 Hz, OCHZ), 3.87 (s, 3H, OCH3), 3.95 (s, 3H, OCH3), 7.01 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAN), 7.21 (dd, 1 H, J = 2.2, 8.8 Hz, HA~), 7.40 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HA~), 7.56 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA~), 8.17 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HA~), 8.75 (s, 1 H, HA~).
~ 13C RMN (62.90 MHz, CDC13): 8 45.8 (2), 55.5, 55.6, 59.1, 71.2, 107.3, 114.3 (2), 119.0, 119.5, 122.8, 123.9, 128.2, 130.6 (2), 151.0, 153.8, 159.4, 159.7, 161Ø
~ SM (ionspray): m/z 353 (M+1 )+
~ Anal. calculé pour CZ~H24N203: C, 71.57; H, 6.86; N, 7.95. Trouvé: C, 71.67, H, 6.97;
N, 7.89.

4-[7-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydro-1-qu inolinyl]butanenitrile (composé 105) - CRL8470 et {[7-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-quinolyl]oxy)butanenitrile (composé 106)-CRL8524 1) 4-(7-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydro-1-quinolinyl]butanenitrile (composé 105) - CRL8470 Sous atmosphère d'azote, 200 mg (0,71 mmol) du composé 26 sont additionnés à

1o ml de N,N-diméthylformamide anhydre. A cette suspension sont ajoutés successivement 735 mg de carbonate de potassium anhydre (7,5 eq), puis 0,20 ml de 4-chlorobutyronitrile (3 eq). La réaction est agitée à 80°C pendant 18 h.
Les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans le CH2CI2 et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice traitée avec de la triéthylamine (éluant: AcOEt) pour donner 80 mg (32%) du composé 105 et 130 mg (53%) du dérivé 106.
~ PF : 151-152°C (AcOEt) ~ IR (KBr): v 2252, 1621, 1575, 1552, 1509 cm-' ~ 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 2.22-2.30 (m, 2H, CHZ), 2.46 (t, 2H, J = 7.2 Hz, CHZCN), 3.83 (s, 3H, OCH3), 3.94 (s, 3H, OCH3), 4.28 (t, 2H, J = 7.2 Hz, NCH2), 6.76 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HA~), 6.95 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.00 (dd, 1 H, J =
2.2, 8.8 Hz, HA~), 7.59 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAN), 7.61 (s, 1 H, =CH), 8.49 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HAr).
13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): 8 14.7, 24.6, 51.0, 55.4, 55.9, 97.6, 112.4, 113.9 (2), 118.5, 121.7, 122.2, 127.6, 129.9 (2), 130.1, 140.5, 140.8, 159.0, 163.1, 175.6.
~ SM (ionspray): m/z 349 (M+1 )+
~ Anal. calculé pour C21H2oNzO3: C, 72.40; H, 5.79; N, 8.04. Trouvé: C, 72.07;
H, 5.65;
N, 7.93.

2) ~[7-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-quinolyl]oxy)butanenitrile (composé 106)-~ huile ~ IR (film): v 2248, 1620, 1565, 1514 cm-' ~ 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 1.87-1.97 (m, 2H, CH2), 2.43 (t, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 3.80 (t, 2H, J = 7.2 Hz, CHZ), 3.86 (s, 3H, OCH3), 3.94 (s, 3H, OCH3), 7.02 (d, 2H, J =
8.8 Hz, HA,), 7.21 (dd, 1 H, J = 2.2, 8.8 Hz, HAN), 7.41 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HA,), 7.49 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA~), 8.02 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HA~), 8.74 (s, 1 H, HA,).
13C RMN (62.90 MHz, CDC13): 8 14.2, 26.3, 55.5, 55.6, 71.2, 107.5, 114.4 (2), 118.5, 119.1, 119.9, 123.1, 123.2, 127.7, 130.6 (2), 151.0, 153.7, 158.8, 159.5, 161Ø
~ Anal. calculé pour CZ~HzoNpOg: C, 72.40; H, 5.79; N, 8.04. Trouvé: C, 72.21;
H, 5.93;
N, 8.12.

N,N-Diéthyl-3-[7-méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydro-1-quinolinyl]propanamide (composé 107)-CRL8525 Sous atmosphère d'azote, 330 mg (1.1 mmol) du composé 26 sont additionnés à 10 ml de N,N-diméthylformamide anhydre. A cette suspension sont ajoutés successivement 1.18 g de carbonate de potassium anhydre (7,5 eq), puis 546 mg de l'acide 3-bromopropionique (3 eq). La réaction est agitée à 80°C pendant 48 h.
Les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans le CHZCIz et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite.
Sous atmosphère d'azote, le composé brut est solubilisé dans 10 ml de CHZCIZ
anhydre. A
0°C, 263 mg (2,1 mmol) de diméthylaminopyridine et 275 mg (1,4 mmol) d'EDCI sont additionnés à la solution réactionnelle. La réaction est agitée 10 minutes à
0°C, avant d'ajouter 0,15 ml (1,4 mmol) de diéthylamine. La solution finale est agitée 2 h à 0°C, puis 24 h à température ambiante. La phase organique est lavée plusieurs fois à
l'eau. La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (AcOEt) pour donner 140 -mg (26%) du composé 113.
~ PF : 158-159°C (AcOEt) ~ IR (KBr): v 1633, 1570, 1550, 1513 cm-' ~ 1 H RMN (250 MHz, CDC13): 8 1.03 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 1.07 (t, 3H, J =
7.2 Hz, CH3), 2.83 (t, 2H, J = 7.0 Hz, COCHz), 3.16 (q, 2H, J = 7.0 Hz, NCHZ), 3.36 (q, 2H, J =
7.0 Hz, NCH2), 3,82 (s, 3H, OCH3), 3.93 (s, 3H, OCH3), 4.52 (t, 2H, J = 7.0 Hz, NCH2), 6.83 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HA~), 6.94 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA~), 6.98 (dd, 1 H, J =
2.2, 8.8 Hz, HA~), 7.61 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA~), 7.79 (s, 1 H, =CH), 8.49 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HA~).
13C RMN (62.90 MHz, CDC13): 8; 13.1, 14.4, 32.0, 40.7, 42.0, 49.1, 55.5, 55.9, 97.9, 111.9, 113.8 (2), 121.7, 121.9, 128.0, 129.9 (2), 130.1, 140.6, 141.8, 158.8, 162.8, 168.5, 175.7.
~ SM (ionspray): m/z 409 (M+1 )+
~ Anal. calculé pour C24H28Nz04: C, 70.57; H, 6.91; N, 6.86. Trouvé: C, 70.21;
H, 6.80; N, 6.77.

7-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1-[2-(2H-1,2,3,4-tétrazol-5-yl)éthyl]-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 108)-CRL8474 Me0 Sous atmosphère d'argon, 150 mg (0.45 mmol) du composé 101 et 0,19 ml (0,67 mmol) d'azoture de tributylétain sont solubilisés dans 20 ml de toluène anhydre. La solution réactionnelle est agitée à 105°C pendant 48 h. Après refroidissement, le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (CHZCI2/MeOH 97:3) pour donner 152 mg (90%) du composé 108.
~ PF : 245-246°C (lavage MeOH) ~ IR (KBr) v 1617, 1556, 1524, 1511 cm-1 -~ 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): â 3.46 (t, 2H, J = 7.0 Hz, CH2), 3.79 (s, 3H, OCH3), 3.93 (s, 3H, OCH3), 4.60 (t, 2H, J = 7.0 Hz, CHZ), 6.86-6.93 (m, 3H, HAr), 6.97 (dd, 1 H, 1o J = 2.2, 8.8 Hz, HAr), 7.43 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.64 (s, 1 H, =CH), 8.38 (d, 1 H, J =
8.8 HZ, HAr).
13C RMN (62.90 MHz, DMSO-ds): 8 25.1, 51.8, 55.4, 55.8, 97.6, 113.1, 113.9 (2), 121.5, 121.9, 127.7, 129.6, 130.0 (2), 140.7, 142.0, 158.9, 163.1, 175.7.
~ SM (ionspray): m/z 378 (M+1 )+
~ Anal. calculé pour C2pH 1 gN5O3: C, 61.91; H, 5.20; N, 17.19. Trouvé: C, 62.00; H, 5.19; N, 17.30.
Les résultats des essais pharmacologiques, présentés ci-après, mettent en évidence les propriétés des composés de formule (I) et (la).

1 - Activité cytotoxique sur des lignées cellulaires non-clonogènes en culture (test Mn) L'influence des composés de formule (I) et (la) sur les cellules non-clonogènes a été
évaluée à l'aide du test colorimétrique MTT (T. Mosman. J. Immunol Methods 1983 ; 65 55-63, J. Carmichael et al. Cancer Res. 1987 ; 47 : 936-942).
Le principe, du test MTT est basé sur la réduction mitochondriale par les cellules vivantes métaboliquement actives du produit MTT (bromure de 3-(4,5-diméthylthiazol-2 y1)-2,5 diphényltétrazoliûm) de couleur jaune én un produit de couleur bleue, le formazan. La quantité de formazan ainsi obtenue est directement proportionnelle à la quantité de cellules vivantes présentes dans le ou (les) puits) de culture.
Cette quantité
de formazan est mesurée par spectrophotométrie.
Les lignées cellulaires sont maintenues en culture monocouche à 37° C
dans des boîtes de culture à bouchon fermé contenant du milieu de base MEM 25 MM HEPES
(Minimum Essential Medium). Ce milieu est bien adapté à la croissance d'une gamme de cellules variées diploïdes ou primaires de mammifères. Ce milieu est ensuite additionné
- d'une quantité de 5% de SVF (Sérum de Veau Foetal) décomplémenté à
56° C
pendant 1 heure, - de 0,6 mg/ml de L-glutamine, - de 200 IU/ml de pénicilline, - de 200 pg/ml de streptomycine, - de 0,1 mg/ml de gentamicine.
Les 12 lignées cellulaires cancéreuses humaines qui ont été utilisées ont été
obtenues auprès de l'American Type Culture Collection (ATCC, Rockville, MD, USA).
Ces 12 lignées cellulaires sont - U-373MG (code ATCC : HTB-17) et U-87MG (code ATCC : HTB-14) qui sont deux glioblastomes, - SW1088 (code ATCC : HTB-12) qui est un astrocytome, - A549 (code ATCC : CCL-185) et A-427 (code ATCC : HTB-53) qui sont deux cancers du poumon non-à-petites-cellules, - HCT-15 (code ATCC : CCL-225) et LoVo (code ATCC : CCL-229) qui sont deux cancers colorectaux, S - T-47D (code ATCC : HTB-133) et MCF7 (code ATCC : HTB-22) qui sont deux cancers du sein, - J82 (code ATCC : HTB-1 ) et T24 (code ATCC : HTB-4) qui sont deux cancers de la vessie, - PC-3 (code ATCC : CRL-1435) qui est un cancer de la prostate.
Au plan expérimental : 100 p1 d'une suspension cellulaire contenant 20 000 à

(selon le type cellulaire utilisé) cellules/ml de milieu de culture sont ensemencés en plaques multi-puits de 96 puits à fond plat et sont mis à incuber à
37°C, sous atmosphère comprenant 5% de C02 et 70% d'humidité. Au bout de 24 heures d'incubation, le milieu de culture est remplacé par 100 NI de milieu frais contenant soit les différents composés à tester -à des concentrations variant de 10 5 à 10 10 M- soit le solvant ayant servi à la mise en solution des produits à tester (condition contrôle). Après 72 heures d'incubation dans les conditions définies ci-dessus, le milieu de culture est remplacé par 100 NI d'une solution jaunâtre de MTT dissous à raison de 1 mg/ml dans du RPMI 1640. Les microplaques sont remises à incuber pendant 3 heures à 37°C puis centrifugées pendant 10 minutes à 400 g. La solution jaunâtre de MTT est éliminée et les cristaûx de formazan bleu formés au niveau cellulaire sont dissous dans 100 p1 de DMSO. Les microplaques sont ensuite mises sous agitation pendant 5 minutes. L'intensité de la coloration bleue résultant donc de la transformation du produit MTT jaune en formazan bleu par les cellules encore vivantes au terme de l'expérience est quantifiée par spectrophotométrie à
l'aide d'un appareil de type DYNATECH IMMUNOASSAY SYSTEM aux longueurs d'onde de 570 nm et 630 nm correspondant respectivement aux longueurs d'ondes d'absorbance maximale du formazan et au bruit de fond. Un logiciel intégré au spectrophotomètre calcule les valeurs moyennes de densité optique ainsi que les valeurs de déviation standard (Dév. Std.) et d'erreur standard sur la moyenne (ESM).
A titre d'exemple, on donnera dans les tableaux la, Ib, Ic et Id les résultats de la densité optique moyenne, exprimés en pourcentage par rapport à la densité
optique moyenne mesurée dans la condition contrôle (posée égale à 100%), obtenus à la concentration de 10-5 M sur les 12 lignées cellulaires tumorales précitées m u7m m os In v m n m N ~'!o M r r N r N < O r r N
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x Ces résultats montrent que ces produits de formule (I) et (la) présentent un pouvoir antitumoral faible. Ces produits non cytotoxiques induisent, lorsque c'est le cas, une inhibition de la prolifération cellulaire globale de ces lignées seulement à
la concentration de 10-5 M et cette inhibition à quelques exceptions près ne dépasse pas 30 %.
Aux autres concentrations testées seuls quelques effets marginaux peuvent être mis en évidence.
2. - Détermination de la dose maximale tolérée (DMT) L'évaluation de la dose maximale tolérée a été réalisée chez des souris B6D2F1/Jico âgées de 4 à 6 semaines. Les composés ont été administrés par voie intrapéritonéale à
des doses croissantes s'échelonnant de 2,5 à 160 mg/kg. La valeur de la DMT
(exprimée en mg/kg) est déterminée à partir de l'observation du taux de survie des animaux sur une période de 14 jours après une administration unique du produit considéré. L'évolution pondérale des animaux est également suivie pendant cette période. Lorsque que la valeur de la DMT est supérieure à 160 mg/kg, la valeur de la DMT est assimilée à 160 mg/kg par défaut.
Les résultats de l'estimation de la dose maximale tolérée (DMT) sont rassemblés dans le tableau II suivant TABLEAU II
Dose maximales tolérées Com oss DMT m /k CRL

CRL8326 Exem le > 160 CRL8327 Exem le > 160 CRL8328 Exem le 80 CRL8329 Exem le > 160 CRL8337 Exem le > 160 CRL8340 Exem le > 160 CRL8349 Exem le > 160 CRL8350 Exem le > 160 CRL8351 Exem le . 40 CRL8352 Exem le > 160 CRL8353 Exem le > 160 CRL8354 Exem le > 160 CRL8355 Exem le > 160 CRL8357 Exem le 80 CRL8358 Exem le > 160 CRL8359 Exem le > 160 CRL8360 Exem le > 160 CRL8371 Exem le 40 CRL8372 Exem le > 160 CRL8377 Exem le > 160 CRL8378 Exem le > 160 CRL8379 Exem le > 160 CRL8380 Exem le > 160 CRL8381 Exem le > 160 CRL8382 Exem le > 160 CRL8383 Exem le > 160 CRL8391 Exemple > 160 CRL8392 Exem le > 160 CRL8393 Exem le > 160 CRL8394 Exem le > 160 CRL8404 Exem le > 160 CRL8405 Exem le > 160 CRL8412 Exem le > 160 CRL8413 Exem le > 160 CRL8414 Exem le > 160 CRL8420 Exemple > 160 CRL8460 Exem le > 160 CRL8424 Exem le > 160 CRL8425 Exemple > 160 CRL8434 Exem le > 160 CRL8435 Exem le > 160 CRL8436 Exem le > 160 CRL8437 Exem le > 160 CRL8461 Exem le > 160 CRL8462 Exem le > 160 CRL8464 Exem le > 160 CRL8465 Exem le > 160 CRL8466 Exem le > 160 CRL8467 Exem le > 160 CRL8468 Exem le > 160 CRL8470 Exem le > 160 A de très rares exceptions près, les produits de cette famille ne présentent pas de toxicité
directe et peuvent donc être utilisés in vivo à des concentrations tissulaires élevées, donc à des posologies fortes.
3. Propriété d'amplification de la réponse antitumorale des associations « 4-quinolones-médicaments cytotoxiques» sur lignées cellulaires non-clonogènes -en culture La propriété inattendue des 4-quinolones revendiquées se rapporte à une activité
amplificatrice de la réponse anti-tumorale de médicaments cytotoxiques établis lorsque une 4-quinolone est ajoutée au traitement conventionnel. Cette propriété
d'amplification de la réponse thérapeutique standard (avec ses avantages revendiqués :
majoration de l'efficacité et optimisation du rapport bénéfice/risque) est mise en évidence par les résultats des études in vitro décrites ci-après.
L'activité antitumorale in vitro de l'association des « composés de formules (I) et (la) combinés à différents cytotoxiques connus et utilisés en chimiothérapie »
a été
évaluée sur les deux lignées cellulaires tumorales humaines d'origine colorectale HCT-15 et LoVo à l'aide du test colorimétrique MTT comme décrit dans le paragraphe précédent intitulé « 1-Activité cytotoxique sur des lignées cellulaires non-clonogènes en culture (test MTT) ». .
A titre d'exemple non limitatif, les résultats obtenus sur la lignée HCT-15 sont donnés ci-après. Dans cet exemple, les composés ~ de formules (I) et (la), à
la concentration de 10-5M (non significativement cytotoxique), ont été combinés avec l' adriamycine (concentration 10-'M) ou avec l'étoposide (concentration 10-6M).
Les concentrations de 10'M pour l' adriamycine et de 10-6M pour l'étoposide représentent respectivement les concentrations des deux cytotoxiques qui inhibent de 50%
(1C50) la croissance cellulaire in vitro de la lignée HCT-15. Le gain d'activité
antitumorale obtenu avec le traitement « composés de formules (I) ou (la) » combinés à « l' étoposide 10~M
par rapport à l'activité antitumorale l'étoposide utilisé seul (traitement de référence) est calculé de la même manière.
L'association CRL8370 (composé 63) 10-5M- adriamycine 10-'M permet d'inhiber la croissance de la lignée cellulaire HCT-15 de 15,2% de plus (en valeur absolue) que l' adriamycine 10-'M utilisée seule. L' adriamycine 10-'M inhibe la prolifération de la lignée HCT-15 de 42,8% et le traitement combiné CRL8370 10-5M + adriamycine 10-'M de 58%
d'ou le gain d'activité de 15,2% (58% - 42,8%) du traitement combiné par rapport à
l'activité à l' adriamycine utilisé seule.

Dans les mêmes conditions que ci-dessus, la combinaison d'autres produits revendiqués à ces mêmes cytotoxiques a conduit aux amplifications de réponse anti-tumorale suivantes - avec adriamvcine 10-~ M
CRL8327com os 19 +16,0%

CRL8358com os 26 +23,0%

CRL8424(compos 72) +15,0% -- avec étoaoside 10-6 M
CRL8327com os 19) +20%

CRL8340com os 40 +16%

CRL8350com os 54 +15,5%

CRL8353com os 11 +16,0%

CRL8354com os 31 +15%

CRL8358com os 26 +22%

CRL8370com os 63) +23%

CRL8383com os 12 +23%

CRL8382(compos 62) +27%

Les résultats obtenus sur la lignée cellulaire LoVo sont de même amplitude que ceux obtenus sur la lignée HCT-15.
Ces exemples non limitatifs indiquent ainsi que, même si les composés de formules (I) et (la) ne présentent pas d'activité cytotoxique lorsqu'ils sont utilisés seuls, [voir paragraphe précédent intitulé « 1-Activité cytotoxique sur des lignées cellulaires non-clonogènes en culture (test MTT) »], ils augmentent de manière significative l'activité
antitumorale des cytotoxiques utilisés à ce jour en chimiothérapie lorsqu'ils sont combinés avec ces derniers.
De fait, l'amplification de réponse antitumorale est plus importante puisque, à titre d'exemple pour le composé CRL 8370, le gain d'activité obtenu avec la combinaison (+15,20%) représente une amplification de l'ordre de 35% (soit 15,2/42,8 =
35,5%) par rapport à l'activité de l'adriamycine seule.
Ces résultats montrent qu'il est ainsi possible, grâce aux traitements combinés, entre ces composés de formules (I) ou (la) non cytotoxiques avec un cytotoxique usuel, d'obtenir une activité antitumorale plus importante qui ne pourrait être obtenue avec le cytotoxique considéré utilisé seul que si ce dernier était utilisé à une concentration bien plus élevée, ce qui - par voie de conséquence - augmenterait également de façon considérable les effets secondaires indésirables du protocole thérapeutique conventionnel. Les composés de formules (1) ou (1a) améliorent donc le ratio bénéfice thérapeutique/risque de chaque chimiothérapie conventionnelle.
On donnera ci-après des exemples de modalité d'utilisation des composés de formule (I) et (la) dans des protocoles de mono ou polychimiothérapie par des agents cytotoxiques. Dans ces protocoles, les composés de formule (I) et (la) seront appelés, pour simplifier, "4-quinolone".
A. Tumeurs solides 1 °/ Cancers du poumon 1.1. Non à petites cellules (stade avancé) - au protocole recommandé (T. Le Chevalier et al., J. Clin. Oncol. 1994 ; 12 :

367) sont ajoutées les perfusions intraveineuses d'une 4-quinolone dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour J~, J8, J,5, J2Z, ou 1 - 50 mg/kg/jouri.v. J29, et J3s erfusion de 1 h 3h navelbine 30 mg /mz/jour i.v. J,, J8, J,S, J2z, J29, et J3s cisplatine 120 mg/m2 i.v. J, et J29 Cette cure est à répéter 8 fois.
1.2. A petites cellules (stade avancé) - au protocole recommandé CAV ou VAC (B.J. Roth et al., J. Clin. Oncol. 1992 ; 10 : 282-291 ) sont ajoutées les perfusions de 4-quinolone dose voie jours 4- uinolone 40-2000 m /m2/jour ou 1 - 50 mg/kg/jouri.v. J, , erfusion de 1 h 3h cyclosphophamide 1000 mg /m2 i.v. J, bolus doxorubicine 40 50 mg/m2 i.v. J, bolus vincristine 1 1,4 mg/m2 i.v. J, -bolus (max 2 m ) Cette cure est à répéter 6 fois tous les 21 jours.
- au protocole recommandé Pt-E (B.J. Roth et al., J. Clin. Oncol. 1992 ; 10 282-291 ) sont ajoutées les perfusions de 4-quinolone.
dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour ou 1 - 50 mg/kg/jouri.v. J, - JS

erfusion de 1 h 3h cisplatine 20 mg mg /m2/jour i.v. J, - J5 perfusion de 20 minutes toposide 80 mg/m2/jour i.v. J, - J5 erfusion de 60 minutes chaque cycle est répété tous les 21 jours et la cure comprend 6 cycles.
1.3. Cancer bronchique non à petites cellules, localement avancé ou métastatique ~ monochimiothérapie dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/mz/jour J,, J8, J,5 ou 1 - 50 mg/kg/jouri.v. puis 1 semaine/repos erfusion de 1 h -3h gemcitabine 1000 mg/m2/jour i.v. J,, J8, J,5 perfusion de 0,5 puis 1 semaine/repos heure la cure pouvant comporter la répétition de ce cycle de 4 semaines.
~ association gemcitabine/cisplatine dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour ou 1 - 50 mg/kg/jouri.v. J, -J5, J8 -J,5 perfusion de 1 h 3h gemcitabine 1000 mg/m2/jour i.v. J,, Ja, J,5 perfusion de 0,5 heure cisplatine 20 mg/m2/jour i.v. J, perfusion de 20-60 minutes la cure comportant la répétition de ce cycle tous les 21 jours.
2°/ Cancers du sein - protocole CMF en traitement adjuvant du cancer du sein opérable (G.
Bonnadonna et al., N. Engl. J. Med. ;1976 ; 294 : 405-410) dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour ou 1 - 50 mg/kg/jouri.v. J, J,4 erfusion de 1 h 3h cyclophosphamide100 mg /m2/jour orale J, J,4 mthotrexate 40 mg/mz i.v. J, et J8 bolus 5-FU 600 mg/m2 i.v. J, et J8 chaque cycle est répété tous les 28 jours et la cure comporte 6 cycles.
- protocole AC (B. Fisher et al., J. Clin. Oncol. ; 1990 ; 8 : 1483 - 1496) en traitement adjuvant dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/mz/jour ou 1 - 50 mg/kg/jouri.v. J, erfusin de 1 h 3h doxorubicine 60 mg /m2 i.v. J, bolus cyclophosphamide 600 mg/mz i.v. J, bolus chaque cycle est répété tous les 21 jours et la cure comporte 4 cycles.
- cancers du sein avec métastases - dans le protocole FAC (A.U. Buzdar et al., Cancer 1981 ; 47 : 2537 - 2542) et ses différentes adaptations, les perfusions de 4-quinolone sont ajoutées selon le schéma (non limitatif) suivant dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/mz/jour J,-JS et J$-J,2 ou 1 - 50 mg/kg/jouri.v. ou J, -J5 perfusion de 1 h 3h 5-FU 500 mg /m2/jour i.v. J, et J8 ou J, -JZ

_ bolus doxorubicine 50 mg/m2 i.v. J, ou bolus J, et JZ

cyclophosphamide 500 mg/m2 bolus i.v.J, ou orale J, chaque cycle est répété toutes les 3 semaines jusqu'au diagnostic d'une nouvelle progression de la maladie.
- dans le protocole CAF (G. Falkson et al., Cancer 1985 ; 56 : 219 - 224) dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour ou 1 - 50 mg/kg/jouri.v. J, -J,4 erfusion de 1 h 3h cyclophosphamide 100 mg /m2/jour orale J,-J,4 doxorubicine 30 mg/m2 i.v. J, et J8 bolus 5-FU 500 mg/m2 i.v. J, et JB

bolus chaque cycle est répété tous les 28 jours jusqu'au diagnostic d'une nouvelle progression de la maladie.

- dans le protocole CMF
dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour ou 1 - 50 mg/kg/jouri.v. J,-J5 et J8-J,2 erfusion de 1 h 3h cyclophosphamide 600 mg /mz/jour I.v. J, et J8 bolus mthotrexate 40 mg/m2/jour i.v. J, et J8 bolus 5-FU 600 mg/m2/jour i.v. J, et J8 bolus ce cycle est à répéter toutes les 3 à 5 semaines et la cure comporte 6 cycles.
- dans le protocole CMF-VP
dose voie jours J, -Js 4-quinolone 40-2000 mg/mz/jour J8-J,2 ou 1 - 50 mg/kg/jour.v. J,5-J,9 perfusion de Jzz-J26 1 h 3h cyclophosphamide 2 2,5 mg /kg/jourorale chaque jour mthotrexate 25 50 mg/m2/jouri.v. J,, J8,J,5, 5-FU 300 500 mg/m2/jouri.v. J,, J8 J,S, vincristine 0,6 1,2 mg/m2/jouri.v. J,, J8 J,S, JZz prednisone 30 mg/m2/jour orale de J, J,o cette cure est à répéter toutes les 4 semaines.

- dans le protocole FEC
dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour J, -JS
ou 1 - 50 mg/kg/jouri.v. et J8-J,2 erfusion de 1 h 3h 5-FU 600 mg /m2/jour i.v J, et J$

pirubicine 50 mg/mz i.v. J, cyclophosphamide600 mg/m2 i.v. J, cette cure est à répéter toutes les 3 semaines.
- dans le protocole MMC-VBC (C. Brambilla et al., Tumori, 1989 ; 75 : 141-144) dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour J, -J5 ou 1 - 50 mg/kg/jouri.v. et J,5-J,9 -erfusion de 1 h 3h mitomycine 10 mg /m2 i.v J, C

bolus vinblastine 50 mg/m2/jour i.v. J, et J,5 bolus cette cure est à répéter tous les 28 jours jusqu'au diagnostic de progression de la maladie.
- dans le protocole NFL (S.E. Jones et al., J. Clin. Oncol. 1991 ; 9 : 1736 -1739) dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/mz/jour J, -JS

ou 1 - 50 mg/kg/jouri.v.

perfusion de 1 h 3h mitoxantrone 10 mg /m2 i.v J, bolus 5-FU 1000 mg /m2 i.v J, -J3 en perfusion de 24 heures leucovorine 100 mg/m2 i.v. J, bolus la cure comporte deux cycles espacés de 21 jours puis nécessite une évaluation.
Les perfusions de 4-quinolone peuvent également être associées au traitement des cancers du sein avec métastases lorsque un taxoïde est utilisé, par exemple:
- avec paclitaxel (F.A. Holmes et al., J. Natl Cancer Inst. 1991 ; 83 : 1797 -1805) dans le traitement des formes avec métastases éventuellement résistantes aux anthracyclines dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour ou 1 - 50 mg/kg/jouri.v. J, - J5 perfusion de 1 h 3h paclitaxel 175 mg /m2 i.v J, en perfusion de 3 24 heures Ce cycle est répété tous les 21 jours jusqu'à ce qu'une nouvelle progression de la maladie soit diagnostiquée.

- avec docetaxel (C.A. Hudis et al., J. Clin. Oncol. 1996 ; 14 : 58 -65), dans le cancer du sein localement avancé ou métastatique, résistant ou en rechute , après chimiothérapie cytoxique (ayant comporté une anthracycline) ou en rechute au cours d'un traitement adjuvant dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour ou 1 - 50 mg/kg/jouri.v. J, - J5 erfusion de 1 h 3h docetaxel 100 mg Im2 i.v J, ou 60-100 mg/m2 en perfusion de 1 heure ou de 24 heures Ce cycle est répété tous les 21 jours pour une cure de 2 cycles ou jusqu'à
apparition d'une progression de la maladie.
- dans les protocoles d'intensification de dose, associant une transplantation de cellules médullaires autologues et de cellules-souches du sang périphérique, en consolidation du traitement de première intention, par exemple - protocole CPB (W.P. Peters et al., J. Clin. Oncol. 1993 ; 11 : 132 -1143), dans lequel la perfusion i.v. de cellules-souches a lieu les jours J_,, Jo et J, dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour ou 1 - 50 mg/kg/jouri.v. J~ J_, erfusion de 1 h 3h cyclophosphamide 1875 mg /m2 i.v J~ J~

en perfusion de 1 heure cisplatine 55 mg/m2/jour i.v. J~ J~

en perfusion continue de 24 heures carmustine 600 mg/m2/jour i.v. J_3 BCNU en perfusion de 2 heures - protocole CTCb (K. Antman et al., J. Clin. Oncol. 1992 ; 10 : 102 -110), dans lequel la perfusion i.v. de cellules-souches a lieu le jour Jo dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour ou 1 - 50 mg/kg/jouri.v. J_, J_, erfusion de 1 h 3h cyclophosphamide 1500 mg /m2 i.v J_, J_3 en perfusion continue de 24 heures 4 doses) thiotepa 125 mg/m2 i.v. J_, J_3 en perfusion continue de 24 heures 4 doses carboplatine 200 mg/m2 i.v. J_, J_3 en perfusion continue de 24-heures(4 doses - protocole CTM (L.E. Damon et al., J. Clin. Oncol. 1989 ; 7 : 560-571 et I.C. Henderson et al., J. Cellular Biochem. 1994 (Suppl 18B) : 95) dans lequel la perfusion i.v. de cellules-souches hématopoïetiques a lieu le jour Jo dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour ou 1 - 50 mg/kg/jouri.v. J_6 J_, erfusion de 1 h 3h cyclophosphamide 1500 mg /mz/jour i.v J~ J_3 en perfusion de 1 heure thiotepa 150 mg/m2/jour i.v. J_6 J_3 en erfusion de 2 heures mitoxantrone 10 - 15 mg/m2 i.v. J.~ J_3 en perfusion de 1 heure 3°/ Cancers gynécologiques 3.1 Cancer de l'ovaire - pour le traitement des carcinomes ovariens, en particulier métastatiques i) protocole PAC (G. A. Omura et al. J. Clin. Oncol. 1989 ; 7 : 457 - 465) :
les perfusions de 4-quinolones sont administrées selon le schéma suivant dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour ou 1 - 50 mg/kg/jour' i.v. J, -J5 erfusion de 1 h 3h cisplatine 50 mg /m2 J, (ou 40 -90 mg/m2) i.v.

perfusion de 1 2 heures doxorubicine 50 mg/mz bolus i.v. J, (ou 30 50 m /m2 cyclosphosphamide 1000 mg/m2 i.v. J, perfusion de 1 2 heures ou 200 600 m /m2) ce cycle est répété tous les 21 à 28 jours et la cure comporte 8 cycles.
ü) protocole altretamine, d'après A. Marietta et al. (Gynecol. Oncol. 1990 ;
36:
93 -96) dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/mz/jour J~ -J5 ou 1 - 50 mg/kg/jouri.v. J$-J,2 erfusion de 1 h 3h altretamine 200 mg /m2/jour J, -J15 diviss en 4 doses orale la cure comportant deux cycles, espacés de 28 jours.

ü) protocole paclitaxel : les 4-quinolones peuvent être ajoutées au protocole de paclitaxel tel qu'il a été décrit par W.P. Mc Guire et al. (Ann. Intern.
Med.
1989 ; 111 : 273 - 279) dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour ou 1 -50 mg/kg/jour i.v. J,-J3 erfusion de 1 h 3h paclitaxel 135 mg /m2 perfusion de 3 heuresi.v. J, ou de 24 heures la cure comportant deux de ces cycles, espacés de 28 jours (avec évaluation à l'issue).
pour le traitement des carcinomes ovariens métastatiques et réfractaires, les 4-quinolones peuvent être ajoutés au protocole de seconde intention, à base de topotécan dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour ou 1 - 50 mg/kg/jour i.v. J, -J5 erfusion de 1 h 3h topotecan 1,5 mg /m2/jour perfusion de 0,5 heurei.v. J, -J5 la cure comportant deux cycles, espacés de 21 jours (avec évaluation à
l'issue) d'après A.P. Kudelka et al. (J. Clin. Oncol. 1996 ; 14 : 1552 - 1557).
3.2 Tumeurs trophoblastiques - chez les patientes à faible risque, les 4-quinolones pourront être associées au protocole décrit par H. Takamizawa et al. (Semin. Surg. Oncol. 1987 ;
3 : 36 - 44) dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour ou 1 - 50 mg/kg/jouri.v. J, -J5 perfusion de 1 h 3h methotrexate (MTX) 20 mg /jour i.m. J,-J5 dactinomycine 0,5 mg /jour en i.v. J, -J5 bolus (DACT) (protocole MTX-DATC).
3.3 Cancers de l'utérus - les 4-quinolones peuvent également être associées au protocole CAV (ou VAC) selon le schéma ci-après dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour ou 1 -50 mg/kg/jouri.v. J~-J3 perfusion de 1 h 3h cyclophosphamide 750 - 1200 mg/m2 i.v. J, en perfusion doxorubicine 45 -50 mg/m2 i.v. J, en erfusion vincristine 1,4 mg/m2 i.v. J, la cure comportant la répétition de ce cycle tous les 21 jours.
- dans le protocole FAP
dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour ou 1 - 50 m /k i.v. J, -J5 /jour erfusion de 1 h 3h fluorouracile 600 mg/m2/jour i.v. J,, J8 (5-FU) doxorubicine 30 mg/m2 i.v. J, cisplatine 75 mg/m2 i.v. J, la cure comportant la répétition de ce cycle tous les 21 ou 28 jours.
4°/ Cancers du testicule - les 4-quinolones peuvent également être associées aux protocoles du cancer des testicules Protocole BEP dose voie jours :

4-quinolone 40-2000 mg/mz/jour ou 1 - 50 mg/kg/jouri.v. J, -JS

perfusion de 1 h 3h blomycine 30 mg/m2 i.v. J~

en erfusion toposide 100 mg/m2/jour i.v. J, -J5 en perfusion cisplatine 20 mg/m2/jour i.v. J, -J5 la cure comportant 3 cycles, à raison de 1 cycle tous les 21 jours.
5°/ Cancers de la vessie - les 4-quinolones peuvent être associées au protocole CISCA2 (aussi appelé
PAC) dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour ou 1 - 50 mg/kg/jouri.v. J, -J5 erfusion de 1 h 3h cis latine 50 m /m2 i.v. J, cyclophosphamide 600 mg/mz i.v. J, en erfusion doxorubicine 75 mg/m2 i.v. J, en perfusion le cycle étant à répéter toutes les 3 semaines.
- dans le protocole MVAC (d'après CN Sternberg et I., J. Urol. 1988 ; 139 :

469) dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/mz/jour J,-J3 ou 1 - 50 mg/kg/jouri.v. J,5-J,s perfusion de 1 h Jzz-Jzs 3h mthotrexate 30 mg/m2 bolus i.v. J,, J,S, Jzz vinblastine 3 mg/mz i.v. Jz ou J2, J,s, Jzz doxorubicine 30 mg/m2 bolus i.v. J2 cisplatine 70-100 mg/mz i.v. J, ou J2 perfusion de 1 h ce cycle étant répété toutes les 4 à 5 semaines, au minimum pour 2 cycles.
6°/ Carcinomes naso-pharyngés I Cancers de la téte et du cou - Les 4-quinolones peuvent être valablement associées aux protocoles de polychimiothérapie utilisés dans le traitement de ces cancers 6.1 Cancers naso-pharyngés - protocole ABVD
Dose voie jours 4-quinolone ~ 40-2000 mg/m2/jour~ J, -J3 ~

ou 1 - 50 mg/kg/jouri.v. J8-J,o erfusion de 1 h u J,5-J,~
3h doxorubicine 30 mg/m2/jour i.v. J, et J8 ou J,5 blomycine 10 mg/mZ/jour i.v. J, et J8 ou J,5 vinblastine 6 mg/m2/jour i.v. J, etJBOU J,5 dacarbazine 200 mg/m2/jour i.v. J, et J8 ou J,5 la cure comportant 1 à 6 cycles répétés à raison de 1 cycle toutes les 4 semaines.
6.2 Cancers de la tête et du cou avec métastases - dans le protocole Pt-FU (ex : pour les cancers du pharynx) : d'après le DVAL
Study Group (New Engl. J. M. 1991 ; 324 : 1685 - 1690) dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/ma/jour ou 1 - 50 mg/kg/jouri.v. J, -J5 erfusion de 1 h 3h cisplatine 100 mg/m2 i.v. J, erfusion de 1 heure fluorouracile (5-FU)~ 1000 mg/m2/jour ~ i.v. ~ J, -J5 perfusion continue la cure comportant deux cycles, à raison de 1 cycle toutes les 3 semaines.

7°! Sarcomes des tissus mous Les 4-quinolones peuvent être introduites dans un protocole tel que le protocole CYVADIC
- d'après H.M. Pinedo et ai. (Cancer 1984 ; 53 : 1825) dose voe jours J,-J5 4-quinoione 40-2000 mg/mz/jour J8-J,a ou 1 - 50 mglkg/jouri.v. J,5'J17 erfusion de 1 h 3h cyclophosphamide 500 mg/m2 bolus i,v. J2 (Cy) vincristine (V} 1,5 mg/mzljour i.v. J,, J$,J,S
bolus doxorubicine (A) 50 mglm2 boius i.v. J~

dacarbazine (D!C) 250 mglm2ljour .v. J,-JS

erfusion de 15 minutes !a cure comportant la répétition de ce cycle toutes les 4 semaines, d'abord pour 2 cycles.
8°I Cancer de !a rostate hormono-refractaire avec métastases - dans le protocole VBL-estramustine, d'aprés G.R. Hudis et al. (J. Cün.
Oncoi.
1992 ; 10 : 1754 : 1761 }

Dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour J,-J3, J8-J,o ou 1 - 50 mg/kg/jouri.v. J,5-J", J22-Jz4 erfusion de 1 h J29-J3,, J3s-Jss 3h vinblastine 4 mg/m2/jour bolusi.v. J,, J8,J,5, Jz2, J29, Jss estramustine 200 mg/m2 tid orale chaque jour pendant (600 mg/m2/jour) semaines un cycle de traitement durant 6 semaines et étant suivi de 2 semaines d'intervalle libre.
9°I Cancers des cellules germinales i) pour les tumeurs de pronostic favorable - protocole Pt-E, d'après G.J. Bosl et al. (J. Clin. Oncol. 1988 ; 6 : 1231 -1238) Dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour ou 1 - 50 mg/kg/jouri.v. J , -J5 perfusion de 1 h 3h cisplatin (Pt)20 mg/m2/jour i.v. J,-J5 perfusion de 20 minutes toposide (E) 100 mg/m2/jour i.v. J,-J5 perfusion de 1 heure la cure comportant 4 cycles, à raison de 1 cycle tous les 21 ou 28 jours.
ü) pour les tumeurs avec métastases - protocole PEB, d'après S.D. Williams et al. (N. Eng. J. Med. 1987 ; 316 1435-1440):
Dose voie jours 4- uinolone 40-2000 m /mz/'our J,-J5 ou 1 - 50 mg/kg/jouri.v. J 9-J"

perfusion de 1 J,6-J,$
h 3h cisplatine (P) 20 mg/m2/jour i.v. J , -J5 perfusion de 20 minutes toposide (E) 100 mg/m2/jour i.v. JZ, J9, J,6 erfusion de 1 heure blomycine (B) 30U (ou mg)/jour i.v. J,-J5 bolus la cure comportant 4 cycles, à raison de 1 cycle tous les 21 jours.
10°/ Cancers du rein - carcinome rénal métastatique : les 4-quinolones peuvent être introduites dans le protocole décrit par M. J. Wilkinson et al. (Cancer 1993 ; 71 : 3601-3604):
dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour J, -JS

ou 1 - 50 mg/kg/jouri.v. J8-J,5 erfusion de 1 h 3h floxuridine 0,075 mg/kg/jouri.v. J, -J,4 perfusion continue la cure comportant deux cycles espacés de 28 jours.
- néphroblastome : les 4-quinolones peuvent être introduites dans le protocole DAVE
dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/mZ/jour J, -J3 ou 1 - 50 mg/kg/jouri.v. J8-J,o erfusion de 1 h 3h dactinomycine 0,6 mg/m2/jour i.v. J,, J8 doxorubicine 30 mg/mz/jour i.v. J,, J$

cyclophosphamide 200 mg/m2 /jour i.v. J,, J8 erfusion de 1 heure à raison d'un cycle toutes les 3 à 4 semaines.
1 1 °/ Cancers du tube digiestif 11.1 Cancers de l'oesophagé
- les 4-quinolones peuvent être introduites dans le protocole FAP selon dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour J, -J3 ou 1 - 50 mg/kg/jouri.v. J8-J,o perfusion de 1 h 3h 5-fluorouracile 600 mg/m2 i.v. J,; J8 (5-FU) doxorubicine 30 mg/m2 i.v. J , cisplatine 75 mg/m2 i.v. J, ce cycle étant répété toutes les 3 à 4 semaines.
11.2 Cancers de l'estomac - dans les carcinomes gastriques avancés et/ou avec métastases - protocole EAP (d'après P. Preusser et al. , J. Clin. Oncol. 1989 ; 7 : 1310) dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour ou 1 - 50 mg/kg/jouri.v. J, -J5, J8-J,o erfusion de 1 h 3h toposide 120 mg/m2/jour i.v. J3, J4, JS ou perfusion de 1 J4-J6 heure doxorubicine 20 mg/m2/jour i.v. J,, J, bolus cisplatine 40 mg/m2/jour i.v. J2, J8 erfusion de 1 heure à raison de 1 cycle tous les 28 jours.
- protocole FAMtx : d'après J.A. Wils et al. (J. Clin. Oncol. 1991 ; 89 :
827):
dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour ou 1 - 50 mg/kg/jouri.v. J, -J3 erfusion de 1 h 3h fluorouracile (5-FU)1500 mg/mz bolus i.v. J, (F) 1 heure prs le mthotrexate _ doxorubicine (A) 30 mg/m2 bolus i.v. J,5 mthotrexate (Mtx) 1500 mg/mz i.v. J, perfusion de 30 minutes la cure comportant d'abord deux cycles, espacés de 28 jours.
- chez certains malades, ce protocole ou sa variante (l'épirubicine remplaçant la doxorubicine) pourront être utilisés selon le schéma suivant dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour ou 1 - 50 mg/kg/jour i.v. J, -J3 erfusion de 1 h 3h fluorouracile (5-FU)1500 mg/m2 i.v. J, doxorubicine (A) 30 mg/m2 bolus i.v. J, = FAMTx ou pirubicine (A) 60 mg/m2 bolus i.v. J, = FEMTx mthotrexate 1500 mg/m2 i.v. J, perfuser avant le leucovorine 15 mg/m2/jour orale J2-J4 12°/ Cancers colo-rectaux - les 4-quinolones peuvent étre introduites dans le protocole de trâitement S adjuvant FU-Levamizole du cancer colo-rectal (d'après C.G. Moertel et al. , N. Eng. J. Med. 1990 ; 322 : 352) dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour J, -JS

ou 1 - 50 mg/kg/jouri.v. JZS-Js, erfusion de 1 h 3h 5-fluorouracile 450 mg/m2/jour bolusi.v. J,-JS

5-fluorouracile 450 mg/m2 bolus i.v. Jzs lvamisole 50 mg tid orale 3 jours/semaine une semaine sur deux le traitement en bolus par le 5-FU étant répété chaque semaine après la phase d'induction J, - J5, pendant .52 semaines ; celui par une 4-quinolone étant répété sur le même rythme, le jour du bolus de 5-FU puis les 2 jours suivants.
- pour le traitement du cancer colo-rectal, refractaire au traitement par 5-fluorouracile (5-FU) et avec métastases - d'après M.L. Rothenberg et al. (J. Clin. Oncol. 1996 ; 14 : 1128-1135) dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour J, -J3, JS-J,o, J,5-J", ou 1 - 50 mg/kg/jouri.v. J22-J24 perfusion de 1 h 3h irinotecan 125 mg/m2/jour i.v. J,, Je, J,S, la cure comportant deux cycles, espacés de 42 jours.
13°/ Sarcomes de Ka~osi - les 4-quinolones peuvent étre associées aux deux protocoles utlisant des antracyclines formulées en liposomes i) protocole décrit par P.S. Gill et al. (J. Clin. Oncol. 1995 ; 13 : 996-1003) et C.A. Presant et al. (Lancet 1993 ; 341 : 1242-1243) dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour J,-J3 ou 1 - 50 mg/kg/jouri.v. et J,5-J"

erfusion de 1 h 3h daunorubicine liposomale20 mg/m2/jour i.v. J,, J,5 erfusion de 1 heure la cure comportant deux cycles répétés à 28 jours d'intervalle avant d'évaluer les effets.
ü) protocole de M. Harrison et al. (J. Clin. Oncol. 1995 ; 13 : 914-920) dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour J~ -J3 ou 1 - 50 mg/kg/jouri.v.

erfusion de 1 h 3h doxorubicine 20 mg/m2 i.v. J~

liposomale perfusion de 30 minutes la cure comportant deux cycles répétés à 28 jours d'intervalle avant d'évaluer les effets.
14°/ Mélanomes métastatigues - les 4-quinolones peuvent également étre incorporées aux protocoles combinés de traitement des mélanomes malins métastatiques - protocole DTIC/TAM : d'après G. Cocconi et al. (N. Eng. J. Med. 1992 ; 327 516), la cure comprenant la répétition de 4 cycles, à raison de 1 cycle tous les 21 jours, selon le schéma ci-après :. _ dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/mz/jour J, -J5 ou 1 - 50 mg/kg/jour i.v.

erfusion de 1 h 3h dacarbazine 250 mg/m2/jour i.v. J, -J5 (DTIC) perfusion [15 30 min.
si cathter central] ou [30 min. si perfusion priphri ue dans 250 ml tamoxifen (TAM)20 mg/m2/jour orale J, -J5 la cure comportant 4 cycles à raison de 1 cycle tous les 21 jours.
15°I Carcinome neuroendocrine - les 4-quinolones peuvent être associées au protocole décrit par C.G. Moertel et al. (Cancer 1991 ; 68 : 227) - protocole Pt-E
dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour J, -J3 ou 1 - 50 mg/kg/jouri.v.

erfusion de 1 h 3h toposide 130 mg/mz/jour i.v. J, -J3 perfusion de 1 heure cisplatine 45 mg/m2/jour i.v. J2, J3 erfusion de 1 heure la cure comportant deux cycles répétés tous les 28 jours.
16°/ Cancer du pancréas - adéno-carcinome pancréatique de stade avancé : les 4-quinolones peuvent être associées au traitement par gemcitabine, selon le protocle de M. Moore et al. (Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1995 ; 14 : 473) dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour J,-J3, J8-J,o, Jas, ou 1 - 50 mg/kg/jouri.v. JZZ,J2s, Jss, J43, Js, erfusion de 1 h 3h gemcitabine 1000 mg/m2 i.v. J,, J8, J,s, Jzz, JZ9, perfusion de 0,5 J3g,J43, puis heure Js, puis une fois/semaine pendant 3 semaines puis 1 semaine repos et valuation B. Onco-hématologie 1°/ Leucémies algues de l'adulte 1.1. Leucémie lymphoblastique gigue 1.1.1. Protocole de Linker Les 4-quinolones peuvent être ajoutées aux protocoles de Linker -Chimiothérapie d'induction et chimiothérapie de consolidation . (voir C.A.
S Linker et al. Blood 1987 ; 69 : 1242-1248 et C.A. Linker et al. Blood 1991 ;

2814-2822) selon les schémas suivants i) chimiothérapie d'induction dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour J,-J5, J8-J,z, J,5-ou 1 - 50 mg/kg/jour i.v. J,9 erfusion de 1 h 3h daunorubicine 50 mg/m2 bolus i.v. J,, J2, J3 toutes les 24 heures (30 mg/m2 chez les atients de +
de 50 ans) vincristine 2 mg bolus i.v. J,, Ja, J,S, prednisone 60 mg/m2/jour oraleJ, -J2a L-asparaginase 6000 U/m2 i.m. J"-J2$

ü) chimiothérapie de consolidation (régime A) dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour J,-J5, J8-J,2 ou 1 - 50 mg/kg/jouri.v.

perfusion de 1 h 3h daunorubicine 50 mg/m2 bolus i.v. J,, JZ

toutes les 24 heures vincristine 2 mg bolus i.v. J,, J$

prednisone 60 mg/m2/jour orale J~ -J,a diviss en 3 doses L-asparaginase 12000 U/m2 i.m. JZ, J4, J,, J9 et J,a la cure de consolidation A comprend 4 cycles consécutifs tels que celui décrit ci-dessus = Cycles 1, 3, 5 et 7.
iii) chimiothérapie de consolidation (régimes B et C) Les régimes décrits ci-dessous correspondent aux cycles de consolidation 2, 4, 6 et 8 (régime ,B) et 9 (régime C), décrits par C.A. Linker et al.
rgime B : dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/mz/jour J,-J5, J8-J,z ou 1 - 50 mg/kg/jouri.v.

perfusion de 1 h 3h Ara-C 300 mg/m2 i.v. J,, J4, J8, J"

perfusion de 2 heures tniposide 165 mg/mz i.v. J,, J4, Je, J"

perfusion de 2 heures 4 c cles rgime C : dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour J, -J5 ou 1 - 50 mg/kg/jouri.v.

erfusion de 1 h 3h mthotrexate 690 mg/m2 i.v. J,-J2 perfusion continue de 42 heures leucovorin 15 mg/m2 orale JZ-JS

toutes les 6 heures 1.1.2. Protocole de Hoelzer Les produits revendiqués pourront être ajoutés aux cytotoxiques de ce protocole de polychimiothérapie (D. Hoelzer et al., Blood 1984 ; 64 : 38-47, D. Hoelzer et al. , Blood 1988 ; 71 : 123-131 ) selon le schéma suivant i) chimiothérapie d'induction / Phase 1 : .
dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour J,-J5, J8-J,Z, J,5-J,9 ou 1 - 50 mg/kg/jouri.v.

erfusion de 1 h 3h daunorubicine 25 mg/mz i.v. J,, J8, J,S, Jzz vincristine 1,5 mg/m2 i.v. J,, J8, J,S, (maximum 2 mg) prednisone 60 mg/mz orale J,-JZ$

L-asparaginase 5000 U/m2 i.m. J,-J,4 (maximum 2 mg) ü) chimiothérapie d'induction / Phase 2 La phase 2 de l'induction pourra être réalisée comme suit dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour J29-J33~ Jss-Jao, , ou 1 - 50 mg/kg/jouri.v. J43-J47 erfusion de 1 h 3h cyclosphosphamide 650 mg/m2 i.v. Jz9, J43, J5, (maximum 1000 mg) cytarabine 75 mg/m2/jour i.v. J3,-J34, J3g-J41, perfusion de 1 J45-J48~ Jsz-Jss heure mercaptopurine 60 mg/m2 orale Jz9-J5, methotrexate 10 mg/mz/jour i.v. J3,, J38, J45, Jsz (maximum 15 mg) iii) chimiothérapie de ré-induction / Phase 1 dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour J, -J5, J8-J,z, ou 1 - 50 mg/kg/jouri.v. J,5-J,9, Jzz-Jz6 erfusion de 1 h 3h doxorubicine 25 mg/m2/jour i.v. J,, J8, J,S, Jzz dexamethasone 10 mg/m2/jour orale J,-Jz$

vincristine 1,5 mg/m2/jour orale J,, J8, J,Set (maximum 2 mg) Jzz iv) chimiothérapie de ré-induction / Phase 2 dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour ou 1 -50 mg/kg/jouri.v. J3,-J35, Jse-J4z erfusion de 1 h 3h cyclophosphamide 650 mg/m2 i.v. Jz9 (maximum : 1000 mg) cytarabine 75 mg/mz i.v. J3, -J34, J38-J4, thioguanine 60 mg/mz orale Jz9-J4z 1.2. Leucémies myéloïdes aiguës 1.2.1. Traitement de l'adulte de tout âge Les 4-quinolones peuvent être ajoutées, selon le schéma ci-dessous, au traitement incorporant la dose standard de cytarabine antérieurement décrit par R.O. Dilleman et al. (Blond, 1991 ; 78 : 2520-2526), Z.A. Arlin et al.
(Leukemia 1990 ; 4 : 177-183) et P.H. Wiernik et al. (Blond 1992 ; 79 : 313-319) dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/mz/jour J, -J,z ou 1 - 50 mg/kg/jouri.v.

erfusion de 1 h 3h cytarabine 100-200 mg/m2/jouri.v. J, -J~

en erfusion continue daunorubicine 45 mg/m2/jour i.v. J, -J3, en bolus ou (30 mg/mz/jour J8-J,o si ge >_ 60 ans) ou mitoxantrone 12 mg/m2 i.v. J, -J3 en bolus quotidien ou idarubicine 13 mg/m2 i.v. J, -J3 en bolus uotidien 1.2.2. Traitement de l'adulte d'âge inférieur à 60 ans i) chimiothérapie d'induction Ce cycle d'induction incorpore l'administration de cytarabine à forte dose selon le schéma suivant dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour J,-J,o ou 1 - 50 mg/kg/jouri.v.

perfusion de 1 h 3h Ara-C (cytarabine)2000 mg/m2/jour i.v. J, -J6 en perfusion de 2 heures, toutes les 12 heures daunorubicine 60 mg/mz/jour i.v. J4-Js en perfusion continue de 24 heures ou cytarabine 3000 mg/m2/jour i.v. J,-J6 . .en perfusion de 1 heure, toutes les 12 heures daunorubicine 45 mg/m2 bolus i.v. J,-J9 toutes les 24 heures (afin de réduire le risque de toxicité S.N.C., en cas d'insuffisance rénale, ajuster la posologie de cytarabine à la clairance de la créatinine) d'après L.E. Damon et al. (Leukemia 1994 ; 8 : 535-541), G.L. Phillips et al.
(Blond 1991 ; 77 : 1429-1435) et G. Smith et al. (J. Clin. Oncol. 1997 ; 15 833-839).
ü) chimiothérapie de consolidation Le cycle, décrit ci-après, sera répété 8 fois, à raison de 1 cycle toutes les 4 à 6 semaines (d'après R.J. Mayer et al., N. Engl J. Med. 1994 ; 331 : 896-903):
dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jouri.v. J,-JS

ou 1 - 50 m /k /cour erfusion de 1 h 3h cytarabine 3000 mg/mz i.v. J,, J3, JS

en perfusion de 3 heures toutes les 12 heures (4 cycles) puis 100 mg/m2/jour c tarabine toues les 12 heuress.c. J, daunorubicine 45 mg/m2 bolus i.v. J, (4 cycles) iii) chimiothérapie de consolidation (avec forte dose de cytarabine) Le cycle, décrit ci-après, devra étre. répété 2 fois et est adapté d'après G.L.
Phillips et al. (Blond 1991 ; 77 : 1429-1435) ; S.N. Wolff et al. (J. Clin.
Oncol.
1989 ; 7 : 1260 -1267) ; R.J. Mayer et al. (N. Engl J. Med. 1994 ; 331 : 896-903) dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour i.v. J,-J,o ou 1 - 50 mg/kg/jour erfusion de 1 h 3h cytarabine 3000 mg/m2 i.v. J, -J6 1 heure toutes les 12 heures daunorubicine 30-45 mg/m2/jour i.v. J,-J9 bolus 1 fois/jour 1.2.3. Traitement de l'adulte d'âge égal ou supérieur à 60 ans Les substances revendiquées pourront étre ajoutées aux protocoles de chimiothérapies de consolidation ci-après i) selon R.O. Dilman et al. (Blond 1991 ; 78 ; 2520-2526), Z.A. Arlin et al.
(Leukemia 1990 ; 4 : 177-183), P.H. Wiernik et al. (1992 ; 79 : 313-319) dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jouri.v. J, -Js ou 1 - 50 mg/kg/jour erfusion de 1 h 3h cytarabine (Ara-C)100-200 mg/mz i.v. J,-JS

perfusion continue de 24 heures daunorubicine 30-45 mg/m2/jour i.v. J,, J2 bolus OU

mitoxantrone 12 mg/mz/jour i.v. J,, J2 bolus ou idarubicine 13 mg/m2/jour i.v. J,, Jz bolus -S ü) selon R.J. Mayer et al. (N. Engl. J. Med. 194 ; 331 : 896-903) dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jouri.v. J,-J6 ou 1 - 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h 3h cytarabine 100 mg/m2 i.v. J,-J5 perfusion continue de 24 heures (4 cycles) puis cytarabine 100 mg/m2 s.c. J,, J5 toutes les 12 heures daunorubicine 45 mg/m2/jour i.v. J, bolus (4 cycles) iii) selon C.A. Linker et al. (Blond 1993 ; 81 : 311-318), N. Chan et al.
(Blond 1993 ;
81 : 319-323) et A.M. Yeager at al. (N. Eng. J. Med. 1986 ; 315 : 145-147) Ce protocole comprend une transplantation de moëlle osseuse autologue (pratiquée le jour Jo) dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/mZ/jouri.v. J_,-J_2 ou 1 - 50 mg/kg/jour erfusion de 1 h 3h busulfan 1 mg/kg qid orale J_, J~

(au total 16 doses) toposide 60 mg/kg/jour i.v. J_3 perfusion de 10 heures OU
dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/mz/jouri.v. J_9-J_, ou 1 - 50 mg/kg/jour erfusion de 1 h 3h busulfan 1 mg/kg qid orale J_9 J~

cyclophosphamide50 mg/kg/jour i.v. J_5 J_z perfusion- de 1 heure iv) en cas de transplantation de moëlle osseuse allogène HLA-compatible selon:
P.J. Tutscha et al. Blood 1987 ; 70 : 1382-1388, F.R. Applebaum et al., Ann. Int. Med. 1984 ; 101 : 581-588 dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/mz/jouri.v. J_,-J_, ou 1 - 50 mg/kg/jour erfusion de 1 h 3h busulfan 1 mg/kg qid orale J_, J~

(au total 16 doses) cyclophosphamide60 mg/kg/jour i.v. J_3 J_2 perfusion de 1 heure 2°/ Leucémies chroniques de l'adulte 2.1 Leucémie myéloïde chronique En phase myéloblastique, les 4-quinolones peuvent être ajoutées au traitement HU-Mith, décrit par C.A. Koller et al. (N. Engl. J. med. 1986 ; 315 1433-1438) dose voie jours J, - Js 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour i.v. J8-J,Z

ou 1 - 50 mg/kg/jour J,5-J,s erfusion de 1 h J22-Jzs 3h hydroxyure 500 mg/jour orale tous les jours quotidien pendant mithramycine25Ng/kg/jour i.v. 3 semaines puis erfusion de 2-4 3 fois/semaine heures 2.2 Leucémie lymphocytaire chronique 2.2.1 Protocole FCG-CLL
Les 4-quinolones peuvent être ajoutées aux combinaisons "chlorambucil pulsé" telles que décrites par E. Kimby et al. (Leuk. Lymphoma 1991 ; 5 (Suppl.) 93-96) et par le FCGCLL (Blond 1990 ; 75 : 1422-1425) dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jouri.v. J,-J5, J_8-J,2, J,5-J22 ou 1 - 50 mg/kg/jour erfusion de 1 h 3h chlorambucil 0,1 mg/kg/jor orale 1 fois/jour _ou chlorambucil 0,4 mg/kg/jour orale J, tous les 14 jours _et prednisone 75 mg/jour orale J,-J3 2.2.2 Protocole fludarabine-CdA
d'après H.G. Chun et al. (J. Clin. Oncol. 1991 ; 9 : 175-188), M.J. Keating et al. (Blond 1989 ; 74 : 19-25 / J. Clin. Oncol. 1991 ; 9 : 44-49) et A. Saven et al. (J. Clin. Oncol. 1995 ; 13 : 570-574) dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour i.v. J, -J8 ou 1 - 50 mg/kg/jour (1 fois/mois pour 6 erfusion de 1 h 12 cycles) 3h fludarabine 25-30 mg/m2/jour i.v. J,-J5 perfusion de 30 minutes [toutes les 4 semaines pour 6 12 cycles) ou cladibrine 0,09 mg/kg/jour i.v. J,-J, en perfusion continue [1 cycle tous les jours pour 1 9 cycles mdiane : 4 c cles 3°I Maladies lymphoprolifératives 3.1 Maladie de Hodgkin Les 4-quinolones peuvent être incorporées aux protocoles de polychimiothérapie utilisés classiquement pour le traitement du lymphome de Hodgkin 3.1.1 Protocole AVDB
d'après G. Bonnadonna et al. (Cancer Clin. Trials 1979 ; 2 : 217-226) et G.P.
Canellos et al. (N. Engl. J. Med. 1993 ; 327 : 1478-1484) dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jouri.v. J,-J3, J,5-J,8 ou 1 - 50 mg/kg/jour erfusion de 1 h 3h doxorubicine 25 mg/mz bolus i.v. J,, J,5 (A) blomycine (B) 10 U/m2 bolus i.v. J,, J,5 vinblastine 6 mg/m2 bolus i.v. J,, J,5 (V) dacarbazine 375 mg/m2 bolus i.v. J,, J,5 (D) la cure comportant 6 à 8 cycles, à raison de 1 cycle tous les 28 jours.
3.1.2 Protocole MOPP/ABVD
d'après G. Bonnadonna et al. (Ann. Intern. fVled. 1986 ; 104 : 739-746) et G.
P. Canellos et al. (N. Engl. J. Med.,1993 ; 327 : 1478-1484) Le protocole MOPP doit être alterné avec le protocole ABVD (cf. ~ 3.1.1 ) tous les 28 jours et la cure comporte 6 cycles Protocole dose voie jours MOPP :

4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour i.v. J,-J3, J8-J"

ou 1 - 50 mg/kg/jour et J,4-J"

erfusion de 1 h 3h mechlorethami6 mg/m2 bolus i.v. J,, J8 ne (M) vincristine 1,4 mg/m2 bolus i.v. J,, JB
(O) (pas de maximum) procarbazine 100 mg/m2/jour orale J, -J,4 (P) prednisone 40 m /m2/jour orale J,-J,4 P

3.1.3 Protocole Stanford V
d'après N.L. Bartlett et al. (J. Clin. Oncol. 1995 ; 13 : 1080-1088) dose voie jours J, -Js 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour i.v. J8-J,Z

ou 1 - 50 mg/kg/jour J,5-J,9 erfusion de 1 h J22-Jzs 3h doxorubicine 25 mg/m2 i.v. J,, J,5 vinblastine 6 mg/m2 bolus i.v. J,, J,5 (4mg/m2 au cours du cycle 3 si ge >_ 50 ans) mechlorethamine6 mg/m2 bolus i.v. J, (M) vincristine 1,4 mg/m2 bolus i.v. J,, Jz2 (dose max : 2 mg) [1 mg/mz au cours du cycle 3 si e>_50ans blomycine S U/m2 i.v. J8, Jzz toposide 60 mg/mz orale J,S, J,s prednisone 40 mg/m2/jour orale 1/fois semaine (semaines 1_g) la cure comportant 3 cycles à raison de 1 cycle tous les 28 jours.

3.1.4 Protocole EVA
d'après G.P. Canellos et al. (Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1991 ; 10 : 273) dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/mz/jouri.v. J,-J5 ou 1 - 50 mg/kg/jour erfusion de 1 h 3h toposide (E) 100 mg/m2 orale J,, JZ, J3 perfusion de 2 heures vinblastine (V) 6 mg/m2 bolus i.v. J, doxorubicine 50 mg/m2 bolus i.v. J, (A) la cure comportant 6 cycles, à raison de 1 cycle tous les 28 jours.
3.1.5 Protocole B-CAVe d'après W.G. Harker et al. (Ann. Intern. Med. 1984 ; 101 : 440-446) dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/mz/jouri.v. J, -J3 ou 1 - 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h 3h blomycine (B) 5 U/m2 bolus i.v. J, lomustine (CCNU) 100 mg/m2 orale J, .

doxorubicine (A) 60 mg/mz bolus i.v. J, _ vinblastine (Ve) 5 mg/m2 bolus i.v. J, la cure comportant 8 cycles, à raison de 1 cycle tous les 28 jours.

3.2. Lymphomes non hodgkiniens.
3.2.1. de bas grade de malignité
i)- protocole CVP
- d'après C.M. Bagley et al. (Ann. Intern. Med. 1972 ; 76 : 227 - 234) et C.S.
Portlock et al. (Blond 1976 ; 47 : 747 - 756) dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour J,-J5 ou 1 - 50 mg/kg/jouri.v.
perfusion de 1 h 3h cyclophosphamide 300-400 mg/m2/jourorale J,, J5 (c) vincristine (V) 1.4 mg/ m2 bolus i.v. J, (max : 2 mg) prednisone (P) 100 mg/m2/jour orale J,-J5 .

Ce cycle est répété tous les 21 jours jusqu'à réponse maximale ü)- protocole I-COPA
- d'après RV Smalley et al. (N. Eng. J. Med. 1992 ; 327 : 1336 - 1341 ) dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour J,-JS
ou 1 - 50 mg/kg/jouri.v.
erfusion de 1 h 3h cyclophosphamide 600 mg/mz jour i.v. J, (C) vincristine (O) 1.2 mg/m2 bolus i.v. J, max : 2 m prednisone (P) 100 mg/m2/jour i.v. J, -J5 doxorubicine (A) 50 mg/m2 bolus i.v. J, interfron-alpha 6 MU/m2 i.m. JZZ-Jzs (I) La cure comprend 8 à 10 cycles, à raison d'un cycle tous les 28 jours.
iii)- protocole fludarabine-CdA
- d'après P. Solol-Celigny et al. (Blond 1994 ; 84 (Supp. 1 ) : 383a), H.
Hoeschster et al. ; (Blond 1994 ; 84 (Suppl. 1 ) : 564a et A.C. Kay (J. Clin.
Oncol.
1992 ; 10 : 371 - 377) dose voie jours 4-quinolone J 40-2000 mg/m2/jour J, -J, ou 1 - 50 mg/kg/jouri.v.

perfusion de 1 h 3h fludarabine 25 mg/m2 jour i.v. J, -JS

perfusion de 0.5 heure _ou fludarabine 20 mg/m2/jour i_v, J, -et cyclophosphamide600 - 1000 mg/m2/jouri.v_ J, ou cladribine 0.1 mg/m2/jour i.v, J, -J, - perfusion de 24 heures Pour la fludaribine, chaque cycle est répété tous les 28 jours ; pour la cladribine, chaque cycle est répété tous les 35 jours.
S 3.2.2. de grade de malignité intermédiaire i)- protocole CHOP ou CNOP
- d'après EM McKelvey et al. (Cancer 1976 ; 38 : 1484 - 1493), J.O Armitage et al. (J. Clin. Oncol. 1984 ; 2 : 898 - 902) , S. Paulovsky et al. (Ann.
Oncol.
1992 ; 3 : 205 - 209) dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jouri.v. J,-J5 ou 1 - 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h 3h cyclophosphamide 750 mg/m2 jour i.v. J, (C) doxorubicine (H) 50 mg/ m2 bolus i.v. J, vincristine (O) 1.4 mg/ m2 bolus i.v. J, (max : 2 mg) prednisone (P) 100 mg/m2/jour orale J,-J5 (en 1 dose/jour) pour le protocole CHOP
La mitoxantrone (N) peut être utilisée pour remplacer (protocole CNOP) la doxorubicine chez les patients de plus de 60 ans (dose : 12 mg/m2 en bolus i;v. au jour J1 de chaque cycle).
La cure par le protocole CHOP ou CNOP comprend 6 à 8 cycles à raison de 1 cycle tous les 21 jours.

ii)- protocole MACOP-B
- d'après P. Klimo et al. (Ann. Intern. Med. 1985 ; 102 : 596 -602) et I.A. Cooper et al. (J. Clin. Oncol. 1994 ; 12 : 769 - 778) dose voie jours J,-Js.Je-J,2 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour J,5-J22, J29-Jss ou 1 - 50 mg/kg/jouri.v. J43-J4,, J5,-J6, erfusion de 1 h J" -J,5 3h methotrexate (M) 100 mg/mz bolus i.v. J8, J36, Jsa puis 300 mg/mz erfusion de 4 heures leucovorin 15 mg qid orale J9. J3,, Jss doxorubicine (A) 50 mg/m2 bolus i.v J,, J,S, J29, cyclophosphamide 350 mg/m2 bolus i.v J,, J5, J29 (~) J43e Js~, J~, vincristine (O) 1.4 mg/ m2 bolus i.v. J8, Jz2, J36 (max : 2 mg) JSO, Js4. J,a Chaque jour pendant prednisone (P) 75 mg/jour orale 12 semaines blomycine (B) 10 U/ m2 bolus i.v. J22, Jso, J,8 Ce protocole de traitement s'étale sur 12 semaines et correspond à 1 cycle.
iii)- protocole VACOP-B
- d'après J.M. Connors et al. (Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1990 ; 9 :254) dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jouri.v. J,-JS,JB-J,z ou 1 - 50 mg/kg/jour J,5-Jzz, Jz9-J~, perfusion de 1 J43-J4,, J5,-Js, h 3h J~, -Jas etoposide (V) 50 mg/m2 i.v. J,5, J43 J"

etoposide 100 mg/m2 orale J,6, J", J44, J4s J~z Jas doxorubicine (A) 50 mg/m2 bolus i.v J,, J,S, Jz9, J4s Js~. Jm cyclophosphamide 350 mg/mz jour i.v J8, Jzz, Js6 bolus Jso~ Jsa, J~a vincristine (O) 1.2 mg/ m2 bolus i.v. J8, Jzz, J3s Jso. Jsa, Jas 1/jour prednisone (P) 45 mg/mz/jour orale pendant 1 semaine, puis 4/jour les semaines suivantes Chaque cycle durant 12 semaines.
iv)- protocole m-BACOD / M-BACOD
- d'après M.A. Shipp et al. (Ann. Int. Med. 1986 ; 140 : 757 -765) et A.T. Skarin et al. (J. Clin. Oncol. 1983 ; 1 : 91 - 98) dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jouri.v. J,-J5, J8-J,2 ou 1 - 50 mg/kg/jour J,5-J,9 erfusion de 1 h 3h methotrexate (m) 200 mg/m2 i.v. J8, J,5 perfusion de 4 heures ou ou (M) 3000 mg/m2 i.v. J,5 erfusion de 4 heures leucovorin 10 mg/mz qid orale Js, J,6 (6 doses au total)) oU J,s blomycine (B) 4 U/m2 bolus i.v J, doxorubicine 45 mg/m2 bolus i.v J, (A) cyclophosphamide600 mg/m2 bolus i.v J;

(C) vincristine (O) 1.mg/ m2 bolus i.v. J, dexamthasone . 6 mg/m2/jour orale Js -(D) La cure comportant 10 cycles, à raison de 1 cycle tous les 21 jours.
v)- protocole ProMACEICytaBOM
- d'après D.L. Longo et al. (J. Clin. Oncol. 1991 ; 9 : 25 - 38):

dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jouri.v. J,-JS,JB-J,z ou 1 - 50 mg/kg/jour erfusion de 1 h 3h cyclophosphamide 650 mg/m2 i.v J, (C) perfusion de 0.5 heure doxorubicine (A) 25 mg/m2 bolus i.v J, toposide 120 mg/mz i.v J, perfusion de 1 heure prednisone (P) 60 mg/jour orale J, cytarabine 300 mg/m2 bolus i.v Ja . . blomycine (B) 5 U/m2 bolus i.v JS

vincristine (O) 1,4 mg/ m2 bolus i.v J8 , methotrexate 120 mg/m2bolus i.v Je leucovorin 25 mg/m2 qid orale J
(4 doses au total) La cure comportant 6 à 8 cycles, à raison de 1 cycle tous les 14 jours.
3.2.3. de grade de malignité bas ou intermédiaire i)- protocole de sauvetage ESHAP
- en cas de récidive ou en cas d'échec du traitement de première ligne, d'après W.S. Velasquez et al. (J. Clin. Oncol. 1994 ;
12 : 1169 - 1176) dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jouri.v. J, -J5 ou 1 - 50 mg/kg/jour erfusion de 1 h 3h toposide (E) 40 mg/m2 i.v J,-J4 perfusion de 2 heures mthylprednisolone 500 mg/jour i.v J,, J4 (S) perfusion de 15 minutes cytarabine (HA) 2000 mg/m2 i.v J5 perfusion de 3 heures cisplatine (P) 25 mg/ m2/jour i.v. J, - J4 bolus perfusion continue de 24 heures La cure comportant 6 cycles, à raison de 1 cycle tous les 28 jours.
ü)- protocole de sauvetage MINE
- en cas de récidive ou en cas d'échec du traitement de première ligne, d'après F.
Cabanillas et al. (Semin. Oncol. 1990 ; 17 (Suppl. 10) : 28 - 33) dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jouri.v. J,-JS

ou 1 - 50 mg/kg/jour erfusion de 1 h 3h ifosfamide (I) 1330 mg/ m2 i.v. J,-J3 perfusion de 1 heure mesna (M) 1330 mg/ m2 i.v. J, -J3 dans la perfusion de ifosfamide puis 266 mg/ m2 bolus 4 et 8 heures aprs chaque dose de ifosfamide mitoxantrone (M) 8 mg/ m2 i.v. J, perfusion de 15 minutes toposide (E) 65 mg/m2/jour i.v J, -J3 perfusion de 1 heure Ce cycle étant à répéter tous les 21 jours.

3.3. Lymphomes non hodgkiniens : lymphome de Burkitt, lymphome à
petites cellules, lymphome lymphoblastique.
3.3.1. Protocole de Magrath S - Les produits revendiqués pourront étre associés aux protocoles de Magrath selon les schémas suivants i)- cycle 1 - d'après I.T. Magrath et al. ( Blood 1984 ; 63 : 1102 - 1111 ) dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour i.v. J,-J5, ou 1 - 50 mg/kg/jour J8-J,2 perfusion de 1 h 3h cytarabine 30 mg/m2 intra- J,, J2, J3, J, thcale cyclophosphamide 1200 mg/ m2 bolus i.v. J, methotrexate 12.5 mg/m2 Intra- J,o max : 12.5 m thcale methotrexate 300 mg/m2/jour i.v J,o-J"

perfusion de 1 heure puis 60 mg/mz/h perfusion de 41 heures leucovorin 15 mg/m2 bolus qid i.v A commencer (8 doses successives) heures aprs le dbut de l'administration de mthotrexate ü)- cycles 2 à 15 - d'après I.T. Magrath et al. (1984) également dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/mz/jouri.v. J,-J3 ou 1 - 50 mg/kg/jour J,o-J"

erfusion de 1 h 3h cytarabine 45 mg/mz Intra-J,, JZ

thcale(cycles 2 et 3) J, (cycles 4 et 6) Cyclophosphamide 1200 mg/m2 bolus i.v. J, doxorubicine 40 mg/m2 bolus i.v. J, vincristine 1.4 mg/m2 bolus i.v. J, (max : 2 mg) mthotrexate 12.5 mg/m2 Intra-J3.J,o (max : 12.5 mg) thcale(cycles 2 et 3) J,o (cycles 4, 5, 6) mthotrexate 300 mg/mz i.v. J,o, J"

perfusion de 1 (cycles 2 et heure 6 puis J,4. J,s 60 mg/m2 (cycles 7 -15) perfusion continue de 41 heures leucovorin 15 mg/mz bolus i.v. Commencer la qid 42e (8 doses conscutives) heure du traitement par mthotrexate la cure comportant 14 cycles, à raison d'un cycle tous les 28 jours.
3.4 Macroglobulinémie de Waldenstr~m 3.4.1 Protocole CVP
d'après le protocole CVP décrit par M.A. Dimopoulous et al. (Blond 1994 ; 83 1452-1459) et C.S. Portlock et al. (Blond 1976 ; 47 : 747-756) dose ~ voie ~ jours 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour i.v. ~ J,-JS
ou 1 - 50 mg/kg/jour erfusion de 1 h 3h cyclophosphamide 300-400 mg/m2/jourorale J, -J5 (C) vincristine (V) 1,4 mg/mz/jour i.v. J, bolus (max : 2 mg) prednisone (P) 100 mg/m2/jour orale J,-J5 la cure étant à poursuivre indéfiniment (1 cycle tous les 21 jours).
3.4.2 Protocole Fludarabine-CdA
d'après H.M. Kantarjian et al. (Blond 1990 ; 75 : 1928-1931 ) et M.A.
Dinopoulous et al. (Ann. Intern. Med. 1993 ; 118 : 195-198) dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jouri.v. J,-J5 ou 1 - 50 mg/kg/jour. .

perfusion de 1 h 3h fludarabine 25-30 mg/m2 i.v. J,-J5 perfusion de 0,5 heure ou dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jouri.v. J, -J, ou 1 - 50 mg/kgljour erfusion de 1 h 3h cladribine (CdA) 0,09 mg/mz/jour i.v. J, -J, perfusion continue la cure comportant 6 à 12 cycles espacés de 28 jours dans le cas de la fludarabine et 2 cycles espacés de 28 jours également dans le cas de la cladribine.
3.5 Myélome multiple 3.5.1 Protocole MP
d'après R. Alexanian et al. (JAMA 1969 ; 208 : 1680-1685), A. Belch et al.
(Br.

J. Cancer 1988 ; 57 : 94-99) et F. Mandelli et al: (N. Engl. J. med. 1990 ;

1430-1434) dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jouri.v. J,-JS
ou 1 - 50 mg/kg/jour erfusion de 1 h 3h melphalan (M) 0,25 mg/kg/jour orale J,-JQ

prednisone (P) 100 mg/jour orale J,-J4 ou dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jouri.v. J, -JS
ou 1 - 50 mg/kg/jour eriusion de 1 h 3h melphalan (M) 9 mg/m2/jour orale J,-J4 prednisone (P) 100 mg/jour orale J,-J4 la cure comportant au moins 12 cycles, à raison de 1 cycle toutes les 4 à 6 semaines.
3.5.2 Protocole VAD
d'après B. Barlogie et al. (N. Engl. J. Med. 1984 ; 310 : 1353-1356) dose ~ voie ~ jours 4-quinolone ~ 40-2000 mg/m2/jour ~ i.v. ~ J,-J5 ou 1 - 50 mg/kg/jour erfusion de 1 h 3h vincristine 0,4 mg/jour i.v. J,-J4 (V) perfusion continue de 24 heures doxorubicine 9 mg/m2/jour i.v. J, -J4 (A) perfusion continue de 24 heures dexamthasone 40 mg/jour i.v. J,-J4, J9-J,z, J"-Jzo (D) 3.5.3 Protocole MP-interferon a d'après O. Osterborg et al. (Blond 1993 ; 81 : 1428-1434) dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/mz/jour i.v. J, -J5 ou 1 - 50 mg/kg/jour erfusion de 1 h 3h melphalan (M) 0,25 mg/kg/jour orale J,-J4 prednisone (P) 2 mg/kgljour orale J, -J4 interfron-alpha7 MU/mZ/jour s.c. J,-J5, et Jzz-Jzs la cure comportant la répétion indéfinie de ce cycle, à raison de 1 cycle tous les 42 jours.

3.5.4 Protocole VCAP ou VBAP
d'après S.E. Salmon et al. (J. Clin. Oncol. 1983 ; 1 : 453-461) protocole VCAP
dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour i.v. J, -J5 ou 1 - 50 mg/kg/jour erfusion de 1 h 3h vincristine (V) 1 mg/m2 bolus i.v. J, (max : 1,5 mg) doxorubicine (A) 30 mg/m2 bolus i.v. J, prednisone (P) 60 mg/m2/jour orale J, -J4 cyclophosphamide 125 mg/mz orale J,-J4 (C) perfusion de 1 heure S protocole VBAP : le cyclophosphamide est remplacé par la carmustine (BCNU), le reste étant identique dose voie jours carmustine 30 mg/mz i.v. J, perfusion de 1 heure C. TUMEURS DE L'ENFANT - Oncologie pédiatrique Les 4-quinolones peuvent également étre incorporés aux protocoles polychimiothérapeutiques de traitement des tumeurs pédiatriques afin d'améliorer l'efficacité antitumorale tout en réduisant la sévérité des effets secondaires grâce à
l'action sur le recrutement et la mobilisation des cellules clonogènes et à la possibilité de réduire les doses actives.
1°I Sarcome d'Ewing / Tumeur neuroectodermale primitive Les 4-quinolones peuvent être introduites dans le protocole VCR-Doxo-CY-Ifos-Mesna-E (E. D. Berger et al., J. Clin. Oncol. 1990 ; 8 : 1514 - 1524 ; W.H.
Meyer et al., J. Clin. Oncol. 1992 ; 10 : 1737 - 1742) dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour J, - JS et ou 1 - 50 mg/kg/jour i.v. J22 - J2, et perfusion de 1 h 3h, J43 - J48 et Js3 - Js8 et vincristine 2 mg/m2 bolus i.v J,, J8, J,S, (dose maximale = 2 mg) doxorubicine 30 mg/m2/jour i.v. J, - J3, en perfusion de 24 heures J43 - Jas cyclophos- 2,2 g/mz i.v. J, , J4s phamide en perfusion de 0,5 heure ifosfamide 1800 mg/mz/jour i.v.

en prfusion de 1 heure Jss - Js~

mesna 360 mg/m2 i.v. administr avec en perfusion de 15 minutes cyclophosphamide et raison de 5 doses toutes ifosfamide les 3 heures toposide 100 mg/m2 i.v. J22 - Jzs en perfusion de 1 heure la cure comprend 6 à 10 de ces cycles en fonction de la sévérité initiale du sarcome et de l'amplitude de la réponse.
2°/ Leucémie lymphoblastique algue de l'enfant 2.1. Chimiothérapie d'induction (jours J, - J_3o) Les 4-quinolones peuvent être ajoutées aux protocoles recommandés (P.S.
Gaynon et al., J. Clin. Oncol., 1993, 11, 2234-2242 ; J. Pullen et al., J.
Clin.
Oncol. 1993 ; 11 : 2234 -2242 ; J. Pullen et al., J. Clin. Oncol. 1993 ; 11 :

-849 ; V.J. Land et al., J. Clin. Oncol. 1994 ; 12 :1939 -1945) dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour J, - J5 , ou 1 - 50 mg/kg/jouri.v. J8-J", J,5 -J,8 , perfusion de 1 h J22 - J2, 3h vincristine 1,5 mg/mz bolus i.v J,, J8, J,S, (dose maximale -2 mg) L-asparaginase 6000 IU/m2 i.m. 3 fois/semaine endant 3 semaines prednisone 60 mg/m2 orale J, J28 en 3 doses/jour daunorubicine 25 mg/m2/jour i.v. J,, J8, J,5 et en erfusion de 15 minutes mthotrexate fonction de l'ge intrathcaleJ,S, J28 cytarabine fonction de l'ge intrathcaleJ, en fonction du résultat de l'examen de la moëlle osseuse, le passage à la phase de consolidation se fait le jour J28 du protocole de traitement.
2.2. Chimiothérapie de consolidation / maintenance Les 4-quinolones peuvent être introduites dans le protocole de maintenance (P.S. Gaynon et al., J. Clin. Oncol. 1993 ; 11 : 2234 -2242 ; J. Pullen et al., J.
Clin. Oncol. 1993 ; 11 : 839 -849 ; V.J. Land et al., J. Clin. Oncol. 1994 ;

1939 -1945) selon le schéma suivant dose voie jours 4- uinolone 40-2000 m /m2/'our J, - J5, J,5 - JZO et ou 1 - 50 mg/kg/jouri.v. J94 - J99, J,o, - J,oe perfusion de 1 J~o$ - J"3, J,z2 h 3h - J,Z, cyclophosphamide 1000 mg/m2 i.v J,, J,S, J,ZZ

en erfusion de 0,5 heure L-asparaginase 6000 U/m2 i.m. 3 fois/semaine entre J9~ et J,22 cytarabine 75 mg/m2/jour i.v./s.c.une squence de en perfusion de jours dmarrant minutes J2, J9, J,6 JZ3, J,23, J,ao doxorubicine 25 mg/m2/jour i.v. J94, J,o,, J,oB

en perfusion de minutes mercaptopurine 60 mg/m2/jour orale J,-J93, J,as fin de traitement mthotrexate 20 mg/m2/jour orale 1 fois/semaine entre J36 et J~z et entre J~43 et la fin du traitement prednisone 40 mg/m2/jour orale 5 jours conscutifs (diviss en 3 doses/jour) par mois entre J~43 et la fin du traitement thioguanine 60 mg/m2/jour orale J,z2 - J135 vincristine 1,5 mg/m2 bolus i.v J94, J,o,, J~~a, ensuite (dose maximale 1 fois/mois entre = 2 mg) J,43 et la fin du traitement mthotrexate fonction de l'ge intra- J,, Js, J,5 J22, J,zs, J130 . , thcale puis 1 fois/3mois entre J143 et la fin du traitement 3°/ Leucémie myéloïde algue de l'enfant Les 4-quinolones sont ajoutées aux protocoles d'induction et de consolidation /
maintenance selon les schémas suivants 3.1. Chimiothérapie d'induction D'après Y. Ravindranath et al., J. Clin. Oncol. 1991 ; 9 : 572 -580 ; M.E.
Nesbit et al., J. Clin. Oncol. 1994 ; 12 : 127 - 135 ; RJ Wells et al., J.
Clin.
Oncol. 1994 ; 12 : 2367 - 2377) dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour J, - J5 , J,o - J,3 ou 1 - 50 mg/kg/jouri.v.

erfusion de 1 h 3h - . cytarabine selon l'ge intrathcaleJ, daunorubicine 20 mg/m2/jour i.v. J, - J4 , J,o - J,3 en perfusion de 24 heures cytarabine 200 mg/mz/jour i.v. J, - J4 , J,o - J,3 en perfusion de 24 heures thioguanine 100 mg/m2/jour orale J, - J4 J,o - J, , diviss en 2 doses/jour 3 toposide 100 mg/m2/jour i.v. J, - J4 , J,o - J,3 en perfusion de 24 heures dxamthasone 6 mg/m2 i.v./orale J, - J4 J,o - J

, diviss en 3 doses/jour ,3 ', ce cycle étant répété à 'partir de JzB.
3.2. Chimiothérapie de consolidatiôn / maintenance D'après Y. Ravidranath et al., J. Clin. Oncol. 1991 ; 9 : 572 -580 ; M.E.
Nesbit et al., J. Clin. Oncol. 1994 ; 12 : 127 - 135 ; R.J. Wells et al, J. Clin.
Oncol.
1994 ; 12 : 2367 - 2377) dose voie jours cytarabine selon l'ge intrathcaleJ,, J28 , Jes 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour i.v. J, - J5 , Je - J,3 ou 1 - 50 mg/kg/jour J28 - J33, J56 - Js, erfusion de 1 h J89 - J94 3h cytarabine 3000 mg/m2 i.v. J, - Jz, et en perfusion de 3heures toutes les 12 heures L-asparaginase 6000IU/mz i.m.

3 heures aprs la cytarabine vincristine 1,5 mg/m2 bolus i.v. J28, J56 (dose maximale =
2 mg) thioguanine 75 mg/mz/jour orale Jz8 - J84 cytarabine 75 mg/m2/jour i.v. J28 - J3,, J56 - Jss bolus cyclophosphamide 75 mg/m2/jour i.v. J28 - J3,, J56 - Jss en perfusion de 0,5 heure cytarabine 25 mg/m2/jour sc/i.v. J89 - J93 bolus thioguanine 50 mg/m2/jour orale Je9 - J93 toposide 100 mg/m2/jour i.V. J89 , J92 en perfusion de 1 heure dexamthasone 2 mg/m2/jour orale J89 - Jsz daunorubicine 30 mg/mz i.v. J89 en perfusion de 15 minutes 4°/ Maladie de Hodgkin de l'enfant Les 4-quinolones peuvent être ajoutées au protocole MOPP-ABVD selon EA
Gehan et al. (Cancer 1990 ; 65 : 1429 - 1437), SP Hunger et al. (J. Clin.
Oncol.
1994 ; 12 : 2160 - 2166) et MM Hudson et al. (J. Clin. Oncol. 1993 ; 11 : 100 -108) dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour J, - JS et J8 - J,2 ou 1 - 50 mg/kg/jouri.v.

erfusion de 1 h 3h mechlorthamine (M) 6 mg/mz bolus i.v. J,, J8 vincristine (O) 1,5 mg/mz bolus i.v. J,, J8 (maximum 2 mg) procarbazine (P) 100 mg/m2/jour orale J, - J,4 prednisone (P) 40 mg/m2/jour orale J, - J,4 (diviss en 3 doses/j) doxorubicine (A) 25 mg/m2/jour i.v. J29, J~3 en perfusion de 15 minutes blomycine (B) 10 U/m2. i.v. J29, J43 en perfusion de 15 minutes vinblastine (V) 6 mg/mz bolus i.v. J29, J43 (maximum 2 mg) dacarbazine (D) 375 mg/mz i.v. J29, J43 en perfusion de 15 minutes Ce cycle doit être répété 6 fois à raison de 1 cycle toutes les 8 semaines, la cure comportant 6 cycles.
Si une transplantation de moëlle osseuse autologue (autogreffe) est prescrite, le protocole CVB décrit par R. Chopra et al. (Blond 1993 ; 81 : 1137 - 1145), C.
Wheeler et al. (J. Clin. Oncol. 1990 ; 8 : 648 - 656) et RJ Jones et al (J..
Clin.
Oncol. 1990, 8, 527-537) pourra être mis en oéuvre selon le schéma suivant (l'allogreffe ayant lieu le jour Jo) dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/mz/jour J_,, J_, ou 1 - 50 mg/kg/jouri.v.

erfusion de 1 h 3h cyclophosphamide 1800 mg/m2/jour i.v. J_,, J~

en 2 perfusions de 1 heure carmustine (BCNU) 112 mg/m2/jour i.v. J.,, J~

en perfusion de 0,5 heure toposide 500 mg/ma/jour i.v. J_,, J_6 en 2 perfusions de 1 heure 5°/ Lymphome lymphoblastique de l'enfant Les composés revendiqués pourront également étre associés aux protocoles de chimiothérapie d'induction (A.T. Meadows et al., J. Clin. Oncol. 1989 ; 7 : 92 - C. Patte et al., Med. Ped. Oncol. 1992 ; 20 : 105 - 113 et A. Reiter et al., J.
Clin. Oncol. 1995 ; 13 : 359 - 372) et de chimiothérapie de maintenance 5.1 Chimiothérapie d'induction dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour J, - JS , ou 1 - 50 mg/kg/jouri.v. "- JZZ , J24 - J2e erfusion de 1 h 3h cyclophosphamide 1200 mg/m2 i.v. J, en perfusion de 0,5 heure cytarabine selon l'ge intra-thcaleJ, vincristine 1,5 mg/m2 bolus i.v. J3, J,o, J", J24 (maximum 2 mg) prednisone 60 mg/m2/jour orale J3 - JZ8 diviss en 3 doses/jour daunorubicin 60 mg/m2 i.v. J"

en perfusion de 15 minutes L-asparaginase 6000 U/mz/jour im J" - J3s en perfusion de 3 fois/semaine 15 minutes mthotrexate selon l'ge intra-thcaleJ", J_31 5.2 Chimiothérapie de maintenance selon le schéma suivant dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour J, - Js , ou 1 - 50 mg/kg/jouri.v. J,5 - J2o , Jzs - J34 perfusion de 1 h 3h cyclophosphamide 1000 mg/mz i.v. J, -en perfusion de 0,5 heure vincristine 1,5 mg/m2 bolus orale J,, J5, , (maximum 2 mg) (des cycles 2 10) mthotrexate 300 mg/m2/jour i.v. J,5 (60% en perfusion de 15 minutes et 40% en perfusion de 4 heures) leucovorin 10 mg/m2/toutes orale J,6 les 4 h daunorubicine 30 mg/m2 i.v. J29 en perfusion de 0,5 heure methotrexate selon l'ge intra- J,, J8, J,5 thcale (cycle 1 ), puis 1 fois/mois (cycles 2 10) la cure comportant 10 cycles 6°/ Neuroblastome pédiatrique Le protocole de polychimiothérapie recommandé Doxo-E-Cy-Pt est adapté de R.P. Castleberry et al. (J. Clin. Oncol. 1992 ; 10 : 1299 -1304), A. Garaventa et al. (J. Clin. Oncol. 1993 ; 11 : 1770 - 1779) et D.C. West et al. (J. Clin.
Oncol.
1992 ; 11 : 84 - 90) dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour J, - J5, ou 1 - 50 mg/kg/jouri.v. J28 - J35, erfusion de 1 h J58 - Jss 3h doxorubicine 25 mg/m2/jour i.v. J2, J3o, J5a _ en perfusion de 15 minutes toposide 100 mg/mz orale/ Jz, J5, J3o, J33, en perfusion de nasogas-J58, J6, 1 heure tri ue cyclosphosphamide 1000 mg/m2 i.v. J3, J4, J3,, J3z, en perfusion de J59, Jso 0,5 heure cisplatine 60 mg/m2 i.v. J, , J28, J5s en perfusion de 6 heures L'évaluation de la réponse thérapeutique est faite après 9 semaines afin de décider de l'attitude : résection chirurgicale, radiothérapie ou nouvelle chimiothérapie.
7°/ Ostéosarcome pédiatrique Les 4-quinolones peuvent étre ajoutés au protocole Doxo-Pt-Mtx-Lcv tel qu'il est décrit par M. Hudson et al. (J. Clin. Oncol. 1990 ; 8 : 1988 - 1997), PA
Meyers (J.
Clin. Oncol. 1992 ; 10 : 5 - 15), et V.H.C. Bramwell et al. (J. Clin. Oncol.
1992 ;
: 1579-1591 ) dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour J, - J5, J2, -ou 1 - 50 mg/kg/jouri.v. J26, erfusion de 1 h J28 - J33 3h doxorubicine 25 mg/m2/jour i.v. J, - J3 _ en perfusion de 24 heures cisplatine 120 mg/m2 i.v. J, en perfusion de 6 heures methtrexate 12 mg/m2/jour i.v. J2,, JZ8 en perfusion de 1 heure leucovorin 100 mg/m2 orale Jzz, Jzs toutes les 6 heures 8°/ Rhabdomyosarcome de l'enfant Le protocole Vcr-Dact-CY-Mesna (H. Maurer et al., Cancer 1993 ; 71 : 1904 -1922 et LR Mandell et al., Oncology 1993 ; 7 : 71 - 83) peut inclure la perfusion i.v. des composés revendiqués selon le schéma suivant dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour J, - J5, J8 - J,z, ou 1 - 50 mg/kg/jouri.v. JZZ - J2,, J43 - J4, perfusion de 1 h 3h vincristine 1,5 mg/mz bolus (max.i.v. J,, J8, J,S, 2 mg) J22, Jzs, J36, J43e J50 et J5~

dactinomycin 0,015 mg/kg bolus i.v: J, - J5, Jzz ~J - Jz,, (dose journalire Jas - Jas max : 0,5 mg) .. cyclophosphamide2,2 g/m2 i.v. ~J,, J22, en perfusion de 1 heure mesna 360 mg/m2 i.v. J,, J22, J43 en perfusion de 1 heure toutes les 3 heures pour 5 doses A la fin de la 9é'"e semaine de traitement, l'efficacité doit étre évaluée pour décider des suites (chirurgie, radiothérapie, poursuite de la chimiothérapie).

9°/ Tumeur de Wilms chez l'enfant Dans le protocole Vcr - Dact tel qu'il est décrit par GJ D'Angio et al.
(Cancer, 1989 ; 64 : 349 - 360) et DM Green et al. (J. Clin. Oncol. 1993 ; 11 : 91 -95) dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour J, - J5, J$
- J,Z

ou 1 - 50 mg/kg/jour i.v. puis chaque semaine perfusion de 1 h 3h J, vincristine 2 mg/mz bolus i.V. puis chaque semaine (dose max : 2 mg) dactinomycine 0,045 mg/kg bolus (P<_i.v. J,, puis toutes 3o kg) ies s 1,35 mg/m2 (P>30 kg) semaines (dose max : 3 mg Ce protocole étant démarré après la résection chirurgicale.
En cas de transplantâtion de moëlle osseuse autologue (auto-greffe) selon A.
Garaventar et al. (Med. Pediatr. Oncol. 1994 ; 22 : 11 - 14), le protocole E-Thio-Cy pourra être modifié comme suit dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/mz/jour J_8 - J_, ou 1 - 50 mg/kg/jouri.v.

erfusion de 1 h 3h toposide 1800 mg/m2 i.v. J_8 .

(perfusion de 24 heures) thiotepa ~ 300 mg/rri2/jour i.v. J_,, J_6, J_5 en perfusion de 2 heures cyclosphophamide 50 mg/kg/jour i.v. J~, J_3, J_Z, J_, en perfusion de 1 heure la transplantation de moëlle osseuse ayant lieu à Jo.

Claims

REVENDICATIONS

1. Composition pharmaceutique ayant une activité sur la prolifération de cellules clonogènes dans les tumeurs et qui comprend une quantité efficace d'un composé choisi parmi les composés de formules :

dans lesquelles :
R1 est choisi parmi H, OH, les groupes alkyle en C1-C4, alkényle en C2-C4, alkoxy en C1-C4, phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe -OCOR7, R7 étant un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -O-SO2-R'7, R'7 étant un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe CF3, et un groupe -NR16R17, R16 et R17 étant choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, les groupes alkyle en C1-C4, alkènyle en C2-C4, phényl alkyle (C1-C4) ou un groupe phényl alkyle (C1-C4) 1 à 3 fois substitué sur le groupe alkyle par des groupes choisis parmi H, OH, et alkoxy en C1-C4 ou un groupe diméthylaminoalkyle (C1-C4), ou formant ensemble et, avec l'atome d'azote un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons comportant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre, ou un groupe méthylpipérazinylé, R2, R3 et R4 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, OH, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe -OCO-R7, et un groupe dérivé
d'un ose, R2 et R3 pouvant former ensemble un groupe méthylènedioxy, R5 est un groupe phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe -OCOR7, un groupe phényl(alkoxy en C1-C4), un groupe -O-SO2-R'7, R'7 étant un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe CF3, un groupe benzylamino et un groupe dérivé d'un ose, R6 est choisi parmi H, un groupe alkyle en C1-C4, alkényle en C2-C4, un groupe -CO-R8 et un groupe -A-R9, R6a est choisi parmi un groupe alkyle en C1-C4; alkényle en C2-C4, un groupe -CO-R8 et un groupe -A-R9, R8 étant un groupe alkyle en C1-C4, A étant un groupe alkylène en C1-C4, R9 étant choisi parmi les groupes hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons ayant 1 à

hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, les groupes CN, hydroxy, -COOR10, -CONR11R12, un groupe -NR13R14, un groupe -COR15, et-OSO2R16 R10, R11, R12, R13, R14 et R15 étant indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 et un groupe phényl(alkyle en C1-C4), R16 étant choisi parmi un groupe phényle et un groupe alkyl(C1-C4) phényle, R4 et R6 pouvant en outre former ensemble un groupe -CO-CH2-CH2-.

2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 qui comprend une quantité efficace d'un composé de formules I ou la dans lesquelles:

R1 est choisi parmi H, OH, les groupes alkyle en C1-C4, alkényle en C2-C4, alkoxy en C1-C4, phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe -OCOR7, R7 étant un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -O-SO2-R'7, R'7 étant un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe CF3, et un groupe benzylamino, R2, R3 et R4 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, OH, un groupé alkyle en C1-C4, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe -OCO-R7, et un groupe dérivé d'un ose et R2 et R3 pouvant former ensemble un groupe méthylènedioxy, R5 est un groupe phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe -OCOR7, un groupe phényl(alkoxy en C1-C4), un groupe -O-SO2-R'7, R'7 étant un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe CF3, un groupe benzylamino et un groupe dérivé d'un ose, R6 est choisi parmi H, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -CO-R8 et un groupe -A-R9, R6a est choisi parmi un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -CO-R8 et un groupe -A-R9, R8 étant un groupe alkyle en C1-C4, A étant un groupe alkylène en C1-C4, R9 étant choisi parmi les groupes hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons ayant 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, le groupe CN, un groupe -COOR10, -CONR11R12, un groupe -NR13R14, et un groupe -COR15, R10, R11, R12, R13, R14 et R15 étant indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 et un groupe phényl(alkyle en C1-C4), R4 et R6 pouvant en outre former ensemble un groupe -CO-CH2-CH2-

3. Composition pharmaceutique, selon la revendication 1, qui comprend une quantité efficace d'un composé choisi parmi les composés de formules I et la dans lesquelles:

- R5 est un groupe phényle, 4-méthoxyphényle, 2,4-diméthoxyphényle et 2,5-diméthoxyphényle,

4. Composition pharmaceutique, selon la revendication 3, qui comprend une quantité efficace d'un composé choisi parmi les composés de formule I et la dans lesquelles:

R1 est choisi parmi les groupes alkyle en C1-C4, alkényle en C2-C4, phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe -OCOR7, R7 étant un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -O-SO2-R'7, R'7 étant un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe CF3, et un groupe -NR16R17, R16 et R17 étant choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, les groupes alkyle en C1-C4, alkènyle en C2-C4, phényl alkyle (C1-C4) ou un groupe phényl alkyle (C1-C4) 1 à 3 fois substitué sur le groupe alkyle par des groupes choisis parmi H, OH, et alkoxy en C1-C4 ou un groupe diméthylaminoalkyle (C1-C4), ou formant ensemble et avec l'atome d'azote un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons comportant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre, ou un groupe méthylpipérazinyle, et R2, R3 et R4 sont choisis parmi un atome d'hydrogène et un groupe alkoxy en C1-C4.

5. Composition pharmaceutique, selon la revendication 3, qui comprend une quantité efficace d'un composé choisi parmi les composés de formules I et la dans lesquelles:
R1, R2, R3 et R4 sont choisis parmi un atome d'hydrogène et un groupe alkoxy en C1-C4.

6. Composition pharmaceutique, selon la revendication 1, qui comprend une quantité
efficace d'un composé choisi parmi:
la 3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone la 7-méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone la N-{2-[5,8-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-quinolyl]oxy}éthyl-N,N-diméthylamine la 5-benzylamino-7-méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-1,4-dihydro-4-quinolinone la 2-[5,8-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydro-1-quinolinyl]acétate d'éthyle la N-[3-(diméthylamino)éthyl]-5,8-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4dihydro-4-quinolinone la 5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 méthyl-1,4-dihydro-4-quinolinone

7. Utilisation d'un composé choisi parmi les composés de formules:
dans lesquelles:
R1 est choisi parmi H, OH, les groupes alkyle en C1-C4, alkényle en C2-C4, alkoxy en C1-C4, phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe -OCOR7, R7 étant un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -O-SO2-R'7, R'7, étant un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe CF3, et un groupe -NR16R17, R16 et R17 étant choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, les groupes alkyle en C1-C4, alkènyle en C2-C4, -phényl alkyle (C1-C4) ou un groupe phénylalkyle (C1-C4) 1 à 3 fois substitué sur le groupe alkyle par des groupes choisis parmi H, OH, et alkoxy en C1-C4 ou un groupe diméthylaminoalkyle (C1-C4), ou formant ensemble et, avec l'atome d'azote un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons comportant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre, ou un groupe méthylpipérazinyle, R2, R3 et R4 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, OH, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe -OCO-R7, et un groupe dérivé
d'un ose, au moins l'un des substituants R2, R3 ou R4 étant autre que H, et R2 et R3 pouvant former ensemble un groupe méthylènedioxy, R5 est un groupe phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe -OCOR7, un groupe phényl(alkoxy en C1-C4), un groupe -O-SO2-R7, R7 étant un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe CF3, un groupe benzylamino et un groupe dérivé d'un ose, R6 est choisi parmi H, un groupe alkyle en C1-C4., alkényle en C2-C4, un groupe -CO-R8 et un groupe -A-R9, R6a est choisi parmi un groupe alkyle en C1-C4, alkényle en C2-C4, un groupe -CO-R8 et un groupe -A-R9, R8 étant un groupe alkyle en C1-C4, A étant un groupe alkylène en C1-C4, R9 étant choisi parmi les groupes hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons ayant 1 à

hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, les groupes CN, hydroxy -COOR10, -CONR11R12, un groupe -NR13R14, un groupe -COR15, et OSO2R16.
R10, R11, R12, R13, R14 et R15 étant indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 et un groupe phényl(alkyle en C1-C4), R16 étant choisi parmi un groupe phényle et un groupe alkyl(C1-C4) phényle R4 et R6 pouvant en outre former ensemble un groupe -CO-CH2-CH2-, pour la fabrication d'un médicament destiné à interférer, à une dose non significativement cytotoxique, avec la génération de cellules clonogènes dans les tumeurs lors d'un traitement de ces tumeurs par au moins un agent cytotoxique.

8 Utilisation selon la revendication 2, d'un composé choisi parmi les composés de formules I et la dans lesquelles:
R1 est choisi parmi H, OH, les groupes alkyle en C1-C4, alkényle en C2-C4, alkoxy en C1-C4, phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe -OCOR7, R7 étant un groupe alkyle en C1-C4, un groupe-O-SO2-R'7, R'7 étant un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe CF3, et uh groupe benzylamino, R2, R3 et R4 sont çhoisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, OH, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe -OCO-R7, et un groupe dérivé d'un ose et R2 et R3 pouvant former ensemble un groupe méthylènedioxy, R5 est un groupe phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe -OCOR7, un groupe phényl(alkoxy en C1-C4), un groupe -O-SO2-R'7, R'7 étant un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe CF3, un groupe benzylamino et un groupe dérivé d'un ose, R6 est choisi parmi H, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -CO-R8 et un groupe -A-R9, R6a est choisi parmi un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -CO-R8 et un groupe -A-R9, R8 étant un groupe alkyle en C1-C4, A étant un groupe alkylène en C1-C4, R9 étant choisi parmi les groupes hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons ayant 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, le groupe CN, un groupe -COOR10, -CONR11R12, un groupe -NR13R14, et un groupe -COR15, R10, R11, R12, R13, R14 et R15 étant indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 et un groupe phényl(alkyle en C1-C4), R4 et R6 pouvant en outre former ensemble un groupe -CO-CH2-CH2-

9~ Utilisation, selon la revendication 3 d'un composé choisi parmi les composés de formules I et la dans lesquelles - R5 est un groupe un groupe phényle, 4-méthoxyphényle, 2,4-diméthoxyphényle et 2,5-diméthoxyphényle.

Utilisation, selon la revendication 9, d'un composé choisi parmi les composés de formule (I) dans laquelle R1 est choisi parmi les groupes alkyle en C1-C4, alkényle en C2-C4, phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe -OCOR7, R7 étant un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -O-SO2-R'7, R'7 étant un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe CF3, et un groupe -NR16R17, R16 et R17 étant choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, les groupes alkyle en C1-C4, alkènyle en C2-C4, phényl alkyle (C1-C4) ou un groupe phényle alkyle (C1-C4) 1 à 3 fois substitué sur le groupe alkyle par des groupes choisis parmi H, OH, et alkoxy en C1-C4 ou un groupe diméthylaminoalkyle(C1-C4), ou formant ensemble et avec l'atome d'azote un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons comportant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre, ou un groupe méthylpipérazinyle, et R2, R3 et R4 sont choisis parmi un atome d'hydrogène et un groupe alkoxy en C1-C4.

11 Utilisation, selon la revendication 9, d'un composé choisi parmi les composés de formules I et la dans lesquelles:
R1, R2, R3 et R4 sont choisis parmi un atome d'hydrogène et un groupe alkoxy en C1-C4,

12 Utilisation, selon la revendication 7, d'un composé choisi parmi:
la 3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone la 7-méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone la N-{2-(5,8-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-quinolyl]oxy}éthyl-N,N-diméthylamine la 5-benzylamino-7-méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-1,4-dihydro-4-quinolinone la 2-[5,8-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydro-1-quinolinyl]acétate d'éthyle la N-[3-(diméthylamino)éthyl]-5,8-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)1,4-dihydro-4-quinolinone la 5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1méthyl-1,4-dihydro-4-quinolinone

13. Composés de formules dans lesquelles R1 est choisi parmi H, OH, les groupes alkyle en C1-C4, alkényle en C2-C4, alkoxy en C1-C4, phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe -OCOR7, R7 étant un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -O-SO2-R'7, R'7 étant un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe CF3, et un groupe -NR16R17, R16 et R17 étant choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, les groupes alkyle en C1-C4, alkènyle en C2-C4, phényl alkyle (C1-C4) ou un groupe phényle alkyle (C1-C4) 1 à 3 fois substitué sur le groupe alkyle par des groupes choisis parmi H, OH, et alkoxy en C1-C4 ou un groupe diméthylaminoalkyle (C1-C4), ou formant ensemble et avec l'atome d'azote un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons comportant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre, ou un groupe méthylpipérazinyle, R2, R3 et R4 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, OH, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe -OCO-R7, et un groupe dérivé d'un ose, R2 et R3 pouvant former ensemble un groupe méthylènedioxy, R5 est un groupe phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe -OCOR7, un groupe phényl(alkoxy en C1-C4), un groupe -O-SO2-R'7, R'7 étant un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe CF3, un groupe benzylamino et un groupe dérivé d'un ose, R6 est choisi parmi H, un groupe alkyle en C1-C4, alkényle en C2-C4, un groupe -CO-R8 et un groupe -A-R9, R6a est choisi parmi un groupe alkyle en C1-C4, , alkényle en C2-C4, un groupe -CO-R8 et un groupe -A-R9, R8 étant un groupe alkyle en C1-C4, A étant un groupe alkylène en C1-C4, R9 étant choisi parmi les groupes hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons ayant 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, les groupes CN, hydroxy, -COOR10, -CONR11R12, un groupe -NR13R14, un groupe -COR15, et-OSO2R16 R10, R11, R12, R13, R14 et R15 étant indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 et un groupe phényl(alkyle en C1-C4), R16 étant choisi parmi un groupe phényle et un groupe alkyl(C1-C4) phényle, R4 et R6 pouvant en outre former ensemble un groupe -CO-CH2-CH2-.
à l'exclusion des composés où:
R1, R2, R4, R6 = H, R3 = OH et R5 est un groupe phényle, 4-méthoxyphényle, 2,4-diméthoxyphényle et 2,5-diméthoxyphényle, R1 = OH ou OCH3, R2 = H, R3 = OCH3, R4 = H, R5 = 4-méthoxyphényle et R6= H, R1 = OCH3, R2 = H, R3 = OCH3, R4 = H, R5 = 4-méthoxyphényle et R6 = CH3 R1 = OH, R2 = H, R3 = OH, R, = H, R5 = 4-hydroxyphényle et R6= CH3, R1 = H, R2 = H, R3 = OCH3, R4 = H, R5 = phényle et R6= H, R1 = H, R2 = H, R3 = OCH3, R4 = H, R5 = phényle et R6= CH3, R1 = H, R2 = H, R3 = OH, R4 = OCH3, R5 = phényle et R6= H, R1, R2, R3, R4, R6 = H et R5 = phényle ou 4-méthoxyphényle, R1, R2, R3, R4, = H, R5 = phényle ou 4-méthoxyphényle et R6= COCH3, R1, R2, R3, R4, = H, R5 = phényle et R6= CH3, R1, R2, R3, R4, R5 = H et R5 = 4-méthoxyphényle, 2-méthoxyphényle ou 4-methylphényle, R1 = OH, R2, R3, R4= H et R5 = phényle, 4 méthoxyphényle, 2,4 diméthoxyphényle ou 2,5 diméthylphényle,

14 Composés selon la revendication 13, choisis parmi les composés de formules I et la dans lesquelles:
R1 est choisi parmi H, OH, les groupes alkyle en C1-C4, alkényle en C2-C4, alkoxy en C1-C4, phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe -OCOR7, R7 étant un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -O-SO2-R'7, R'7 étant un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe CF3, et un groupe benzylamino, R2, R3 et R4 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, OH, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe -OCO-R7, et un groupe dérivé d'un ose et R2 et R3 pouvant former ensemble un groupe méthylènedioxy, R5 est un groupe phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe -OCOR7, un groupe phényl(alkoxy en C1-C4), un groupe -O-SO2-R'7, R'7 étant un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe CF3, un groupe benzylamino et un groupe dérivé d'un ose, R6 est choisi parmi H, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -CO-R8 et un groupe -A-R9, R6a est choisi parmi un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -CO-R8 et un groupe -A-R9, R8 étant un groupe alkyle en C1-C4, A étant un groupe alkylène en C1-C4, R9 étant choisi parmi les groupes hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons ayant 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, le groupe CN, un groupe -COOR10, -CONR11R12, un groupe -NR13R14, et un groupe -COR15, R10, R11, R12, R13, R14 et R15 étant indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 et un groupe phényl(alkyle en C1-C4), R4 et R6 pouvant en outre former ensemble un groupe -CO-CH2-CH2-.

15 Composés selon la revendication 13 choisis parmi les composés de formule I
et la dans lesquelles:
R5 est un groupe phényle, 4-méthoxyphényle, 2,4-diméthoxyphényle et 2,5-diméthoxyphényle,

16 Composés selon la revendication 13 choisis parmi les composés de formules I ou Ia dans lesquelles:
R1 est choisi parmi les groupes alkyle en C1-C4, alkényle en C2-C4, phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe -OCOR7, R7 étant un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -O-SO2-R7, R'7, étant un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe CF3, et un groupe -NR16R17R16 set R17 étant choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, les groupes alkyle en C1-C4, alkènyle en C2-C4, phényl alkyle (C1-C4) ou un groupe phényl alkyle (C1-C4) 1 à 3 fois substitué sur le groupe alkyle par des groupes choisis parmi H, OH, et alkoxy en C1-C4 ou un groupe diméthylaminoalkyle (C1-C4), ou formant ensemble et avec l'atome d'azote un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons comportant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre, ou un groupe méthylpipérazinyle, et R2, R3 et R4 sont choisis parmi un atome d'hydrogène et un groupe alkoxy en C1-C4.

17 Composés selon la revendication 13 qui sont:
la 7-méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone la N-{2-[5,8-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-quinolyl]oxy}éthyl-N,N-diméthylamine la 5-benzylamino-7-méthoxy-3-(4-méthoxyphényl}-1-méthyl-1,4-dihydro-4-quinolinone la 2-[5,8-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl}-4-oxo-1,4-dihydro-1-quindinyl]acétate d'éthyle la N-(3-(diméthylamino)éthyl]-5,8-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone.