FR2825090A1 - Derives chimiques et leur application comme agent antitelomerase - Google Patents

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Abstract

La présente invention est relative à la thérapie du cancer et concerne de nouveaux agents anticancéreux ayant un mécanisme d'action bien particulier. Elle concerne aussi de nouveaux composés chimiques ainsi que leur application thérapeutique chez l'homme.

Description

d'application de ces compositions.
DERIVES CHIMIQUES ET LEUR APPLICATION COMME AGENT
ANTITELOMERASE
La présente invention est relative à la thérapie du cancer et concerne de nouveaux agents anticancéreux ayant un mécanisme d'action bien particulier. Elle concerne aussi de nouveaux composés chimiques ainsi que
leur application thérapeutique chez l'homme.
La présente invention concerne l'utilisation de nouveaux composés chimiques non nucléotidiques qui interagissent avec des structures spécifiques de l'acide désoxyribonuclélque (ADN). ou de l'acide ribonuclélque (ARN). Ces nouveaux composés sont constitués d'un agent répartiteur lié à deux groupes aminoaromatiques. Ces nouveaux composés sont utiles dans le traitement des cancers et agissent en particulier en tant qu'agents inhibiteurs de la télomérase. Ils sont particulièrement utiles pour stabiliser l'ADN en structure G-quadruplexe (tétrades de guanines). L'application thérapeutique de l'inhibition de la télomérase via la stabilisation de ces G quadruplexes est l'arrét de la mitose cellulaire et la mort des cellules à division rapide tel les q ue les cell u les cancéreuses et éventuel lement
l'i n d uction de la sénescence des cel l ul es cancé reuses.
Les composés de la présente invention présentent l'avantage du point de vue thérapeutique de bloquer la télomérase. Du point de vue blologique, la télomérase permet l'ajout de séquences d'ADN répétées du type T T A G G G. dites séquences télomériques, à l'extrémité du télomère, lors de la division cellulaire. Par cette action la télomérase rend la cellule immortelle. En effet, en l'absence de cette activité enzymatique, la cellule perd à chaque division 100 à 150 bases, ce qui la rend rapidement senescente. Lors de l'apparition de cellules cancéreuses à division rapide, il est apparu que ces cellules présentaient des télomères maintenus à une longueur stable au cours de la division cellulaire. Dans ces cellules cancéreuses il est apparu que la télomérase était fortement activée et qu'elle permettait l'addition de motifs répétés de séquences télomériques à la fin du télomère et permettait donc la conservation de la longueur du télomère dans les cellules cancéreuses. Il est apparu depuis quelques temps que plus de % des cellules cancéreuses présentaient des tests positifs à la présence de télomérase alors que les cellules somatiques ne présentent pas cette caractéristique. Ainsi la télomérase est une cible très convoitée pour traiter les cellules cancéreuses. La première approche évidente pour bloquer la télomérase a été l'utilisation de structures nucléotidiques (Chen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93(7), 2635-2639). Parmi les composés non nucléotidiques qui ont été utilisées dans l'art antérieur on peut citer les diaminoanthraquinones (Sun et al. J. Med. Chem. 40(14), 2113-6) ou les diethyloxadicarbocyanines (Wheelhouse R. T. Et al. J. Am. Chem. Soc.
1998(120) 3261-2).
Le brevet WO 99/40087 décrit l'utilisation de composés qui interagissent avec les structures G-quadruplexes qui sont des composés perylenes et des carbocyanines contenant au moins sept cycles dont deux heterocycles. Il est apparu de façon tout à fait surprenante que des structures simples permettaient d'obtenir un résultat au moins équivalent avec des structures beaucoup moins compliquées du point de vue chimique. Les composés de la présente invention qui répondent à l'objectif visé c'est-à- dire qui fixent la structure G-quadruplex d'ADN ou d'ARN et notamment la structure G-quadruplex des télomères et par ce fait présentent une activité inhibitrice des télomérases répondent à la formule générale suivante: cycle aromatique azoté - NR3 - (CO)n- répartiteur- (CO)m - NR'3 - cycle aromatique ou non aromatique avec n et m identiques ou différents représentent l'entier O ou 1, dans laquelle Ie cycle aromatique azoté, représente: 0 une quinoléine éventuellement substituée par au moins - un groupe N(Ra)(Rb) dans lequel Ra et Rb, identiques ou différents représentent l'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4 ou - un groupe alkyle ou alkoxy à chane courte en C1 C4 ou O une quinoléine possédant un atome d'azote sous forme quaternaire ou O une benzamidine ou O une pyridine 35. Ie cycle aromatique ou non aromatique représente O une quinoléine éventuellement substituée par au moins - un groupe N(Ra)(Rb) dans lequel Ra et Rb, identiques ou différents représentent l'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C40u - un groupe alkyle ou alkoxy à chane courte en C1 C40u O une quinoléine possédant un atome d'azote sous forme quaternaire ou O une benzamidine ou 0 une pyridine ou O un noyau phényle éventuellement substitué par un groupement halogène, alkoxy en C1-C4, cyano, carbonylamino éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C4, guanyl, alkylthio en C1-C4, amino, alkylamino en C1-C4, dialkylamino en C1 C4 pour chaque groupe alkyle, nitro, alkylèneamino en C1-C40u alkénylèneamino en C2-C40u O un noyau hétérocyclique aromatique ou non aromatique mono ou bi ou tricyclique comportant O à 2 hétéroatome par cycle à la condition qu'au moins un hétéroatome soit présent dans au moins un cycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C4 ou par des groupes alkylène en C1-C40u alkénylène en C2- C4 R3 et R'3, identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4 À Ie répartiteur représente: O un groupe triazine éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone et les radicaux thio, oxy ou amino eux mêmes éventuellement substitués par une ou plusieurs chanes alkyle à chane courte contenant 1 à 4 atomes de carbone ou O un radical hétérocyclique renfermant 5 à 6 chanons renfermant un atome de soufre, d'oxygène ou d'azote 0 un radical phényle, -NH-phényle-NH-, -NH-phényle- CH2 NH-, -NH-CH2-phényle-CH2-NH- ou 0 un groupe diazine, les radicaux hétérocycliques, phényle, -NH-phényle-NH-, -NH phényle-CH2-NH-, -NH-CH2phényle-CH2-NH- et diazine étant éventuellement substitués par les mêmes groupes que la triazine étant entendu que lorsque le répartiteur représente phényle éventuellement substitué par NH2, que n et m représentent 1 et R3 et R3' représentent hydrogène alors le cycle aromatique azoté et le cycle aromatique ne représentent pas tous deux une quinoléine non substituée ou substituée sur son atome d'azote par un radical alkyle renfermant 1 à 6 atomes de carbone,
ou un de ses sels.
On entend au sens de la formule ci-dessus par cycle aromatique azoté un hétérocycle comportant au moins un atome d'azote ou un groupe aromatique ne comportant pas d'hétéroatome dans le cycle mais contenant au moins un atome d'azote dans une chane hydrocarbonée liée au cycle
comme par exemple une chane guanidino ou guanyl.
On préfère parmi l'ensemble des composés ci-dessus inclus utiliser ceux comportant un répartiteur choisi parmi les groupes hétérocycliques tels que par exemple thiényle et pyridyle, un radical phényle, -NH-phényle-NH-, NH-phényle-CH2-NH-, -NH-CH2-phényle-CH2-NH- et diazine tels que définis ci-dessus et éventuellement substitués comme indiqué ci-dessus. Parmi les
groupes diazines on préfère utiliser les pyrimidines.
Parmi les composés de la présente invention, on préfère les composés répondant à la formule (1) ci-dessous: []m
INR3 INR3' (I)
Ar, Ar2 avec n et m identiques ou différents représentent l'entier 0 ou 1 et dans laquelle: - A représente: 0 un radical hétérocyclique renfermant 5 à 6 chanons renfermant un atome de soufre, d'oxygène ou d'azote, O un radical phényle, -NH-phényle-NH-, -NH-phényle-CH2 NH-, -NH-CH2-phényleCH2-NH- ou O un groupe diazine, les radicaux hétérocycliques, phényle, NH-phényle-NH-, -NH-phényle-CH2 NH-, -N H-C H2-ph ényle-CH2-N H- et diazi n e que peut rep résente r A, éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone et les radicaux thio, oxy ou amino eux mêmes éventuellement substitués par une ou plusieurs chaines alkyle à chaine courte contenant 1 à 4 atomes de carbone, - R3 et R'3, identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 - Ar, et Ar2 identiques ou différents représentent 1. quand Ar, et Ar2 sont identiques: À un motif quinoléine éventuellement substitué par au moins - un groupe N(Ra)(Rb) dans lequel Ra et Rb identiques ou différents représentent l'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4 ou - un groupe alkyle ou alkoxy à chaine courte contenant 1 à 4 atome de carbone ou À une quinoléine possédant un atome d'azote sous forme quaternaire ou À une benzamidine ou À une pyridine attachée en position -4 ou fusionnée avec un groupe aryle ou hétéroaryle éventuellement substituée par un groupe alkyle en C1-C4 2. quand Ar' et Ar2 sont différents À Ar, et Ar2 représentent tous les deux l'une des possibilités évoquées ci-dessus pour Ar et Ar2 ou À Ar, représente l'une des possibilités ci-dessus et Ar2 représente * un noyau phényle éventuellement substitué par un groupement halogène, alkoxy en C1-C4, cyano, carbonylamino éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C4, guanyl, alkylthio en C1-C4, amino, alkylamino en C1-C4, dialkylamino en C1-C4 pour chaque groupe alkyle, nitro, alkylèneamino en C1-C4 ou alkénylèneamino en C2-C4 * un noyau pyridyle * un noyau hétérocyclique aromatique ou non aromatique mono ou bi ou tricyclique comportant 0 à 2 hétéroatome par cycle à la condition qu'au moins un hétéroatome soit présent dans au moins un cycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C4 ou par des groupes alkylène en C1 C4 ou alkénylène en C2-C4, étant entendu que lorsque A représente phényle éventuellement substitué par NH2, que n et m représentent 1 et R3 et R3' représentent hydrogène alors le cycle aromatique azoté et le cycle aromatique ne représentent pas tous deux une quinoléine non substituée ou substituée sur son atome d'azote par un radical alkyle renfermant 1 à 6 atomes de carbone,
ou un de ses sels.
11 est évident que les motifs quinoléines peuvent être substitués par tout autre groupe n'intervenant pas dans l'application visée, ainsi des groupes acridines ou isoquinoléines ou quinazolines ou quinoxalines ou phtalazines ou benzothiazines ou benzoxazines ou phénoxazines ou phénothiazines sont
inclus dans la définition des groupes quinoléines.
Dans les composés ci-dessus, les groupes diazines que peut représenter A
sont de préférence des pyrimidines.
On préfère parmi les composés de formule (I) ci-dessus, ceux pour lesquels A est choisi parmi les groupes hétérocycliques tels que notamment thiényle et pyridyle, les radicaux phényle, -NH-phényle-NH-, - NH-phényle-CH2-NH-,
NH-CH2-phényle-CH2-NH- et pyrimidines tels que définis ci-dessus.
Parmi les composés de formule (I) ci-dessus, on cite particulièrement les composés caractérisés en ce que Ar et Ar2 représentent: un motif quinoléine éventuellement substitué par au moins - un groupe N(Ra)(Rb) dans lequel Ra et Rb identiques ou différents représentent l'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4 ou - un groupe alkyle ou alkoxy à chane courte contenant 1 à 4 atome de carbone ou À une quinoléine possédant un atome d'azote sous forme quaternaire ou
À une pyridine.
Parmi les composés de formule (I) ci-dessus, on cite plus particulièrement les composés caractérisés en ce que Ar et Ar2 représentent un groupe choisi parmi les groupes suivants: 4-amino- ou 4- méthylamino-, 4-diméthylamino ou 4-alcoxy- quinolyl ou quinolinium dont le noyau quinolinium est
éventuellement substitué par un groupe méthyle.
Parmi les composés de formule (I) ci-dessus, on cite également les composés caractérisés en ce que A est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux thioalkyl, amino, alkylamino ou dialkylamino, radicaux dans lesquels les groupes alkyle possèdent 1 à 4 atomes de carbone et tout particulièrement les composés caractérisés en ce que A est éventuellement substitué par un
groupe méthylthio et éventuellement par un atome d'halogène.
La présente invention concerne notamment les composés de formule (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle: À n et m identiques ou différents représentent l'entier O ou 1 - A représente: 0 un radicalthiényleou pyridyle, O un radical phényle, -NH-phényle-NH-, -NH- phényle-CH2 NH-, -NH-CH2-phényle-CH2-NH- ou O un radical pyrimidyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkylthio ayant 1 à 4 atomes de carbone, - R3 et R'3, identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 - Ar et Ar2 identiques ou différents représentent 1. quand Ar, et Ar2 sont identiques: À un motif quinoléine éventuellement substitué par au moins - un groupe N(Ra)(Rb) dans lequel Ra et Rb identiques ou différents représentent l'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4 ou - un groupe alkyle ou alkoxy à chane courte contenant 1 à 4 atome de carbone ou À une quinoléine possédant un atome d'azote sous forme quaternaire ou 2.quand Ar, et Ar2 sont diflérents Ar, et Ar2 représentent tous les deux l'une des possibilités évoquées ci-dessus pour Ar, et Ar2 ou À Ar, représente l'une des possibilités ci-dessus et Ar2 représente * un noyau pyridyle * un noyau hétérocyclique aromatique ou non aromatique mono ou bi ou tricyclique comportant O à 2 hétéroatome par cycle à la condition qu'au moins un hétéroatome soit présent dans au moins un cycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C4 ou par des groupes alkylène en C1 C4 ou alkénylène en C2-C4
ou un de ses sels.
La présente invention concerne ainsi particulièrement les composés définis ci-dessus caractérisés en ce que Ar, et Ar2 identiques ou différents représentent un groupe choisi parmi les groupes 4-amino- ou 4- méthylamino ou 4-diméthylamino-, ou 4-alcoxy-quinolyl ou -quinolinium dont le noyau
quinolinium est éventuellement substitué par un groupe méthyle.
Parmi les composés de formule (I) de la présente invention, on peut citer les
composés caractérisés en ce que R3 et R3' représentent l'hydrogène.
Parmi les composés de formule (I) de la présente invention, on peut citer les composés caractérisés en ce que: 1 Ar' représente: 35. un motif quinoléine substitué par au moins - un groupe N(Ra)(Rb) dans lequel Ra et Rb identiques ou différents représentent l'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4 ou - un groupe alkyle ou alkoxy à chane courte contenant 1 à 4 atome de carbone ou À une quinoléine possédant un atome d'azote sous forme quaternaire ou 2 Ar2 représente * un noyau tel que défini ci-dessus mais différent ou * un noyau pyridyle * un noyau quinoline, benzimidazole, indole, benzothiophène, benzofurane, benzothiazole, benzoxazole, carbazole, quinazoline, quinoxaline, pipéridyle, pipérazinyle, morpholino, azépine, diazaazépine, éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C4 ou par des groupes alkylène en C1-C4 ou alkénylène en C2-C4
ou un de ses sels.
On peut citer à titre de composés représentatifs de la form u le (I) les composés suivants: - I'acide-2,5-thiophène dicarboxylique bis-[(4-méthoxy2-méthyl-quinolin-6 yl)-amide] - I'acide -2,5-thiophène dicarboxylique bis-[(4-diméthylamino-2-méthyl quinolin-6-yl)-amide] - I'acide -2,5thiophène dicarboxylique bis-[(4-amino-2-méthyl-quinolin-6-yl) amide - le N,N'-bis-(4-amino-2-méthyl-quinolin-6-yl)-isophthalamide - le N,N'-bis-(4diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)-térephthal amide - la 1 -(4-méthOxy2-méthyl-quinolin-6-yl)-3-{3-[3-(4-méthoxy-2-méthyl quinolin-6-yl)-uréido] -phényl}-urée - la 1-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)-3-{4-[3-(4diméthylamino-2 méthyl-quinolin-6-yl)-uréldo]-phényl}-urée - la N,N'bis(4-amino-2-méthyl-6-quinolyl)-2,4-diamino-6-chloro-5 méthylsulfanylpyrimidine On peut citer plus particulièrement à titre de composés représentatifs de la formule (I) les composés suivants - I'acide -2,5thiophène dicarboxylique bis-[(4-diméthylamino-2-méthyl quinolin-6-yl)amide] - le N,N'-bis-(4-amino-2-méthyl-quinolin-6-yl)-isophthalamide - la 1-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)-3-{4-[3-(4-diméthylamino-2 méthyl-quinolin-6-yl)-uréldo]-phényl}-urée - la N,N'-bis(4-amino-2-méthyl6-quinolyl)-2,4-diamino-6-chloro-5 1 0 méthylsulfanyl-pyrimidine Parmi les produits de formule (I) de la présente invention on peut citer tout particu l ièrem ent les composés défi n is par la form u le su ivante Oq'A:O
7NH HN,
dans laquelle R représente un groupement méthoxy, amino, ou diméthylamino et A représente un système aromatique Un autre objet de la présente invention concerne l'utilisation des composés
de la formule (I) comme produit pharmaceutique à usage humain.
Les procédés de préparation des composés de formule (I)
[O::AO
l R3 INR3' (I) Ar1 Ar2
sont décrits ci-après.
Les composés de formule générale (I) peuvent être obtenus notamment par condensation de diacides et de quinaldines en utilisant la méthode A ou B qui sont décrites ci-après et qui sont illustrées dans la préparation des exemples de la présente demande ci-après. Ces méthodes ne sont pas limitatives et d'autres méthodes d'activation de mono- ou de di-acides pour former les dérivés amides correspondant peuvent être également utilisées. On peut se référer en cela à 'Compréhensive Organic Transformation' de Richard C. Larock. q,Af> Oq'Af>O
H2N OH OH NH HN
N\ Méthode A ou B:4R R (1) Les quinaldines peuvent notamment être préparées comme indiqué dans les références suivantes: - J. Chem. Soc., 1953, 50 comme par exemple pour la préparation du chlorhydrate du chlorure de 1-méthyl-4,6-diaminoquinaldinium, - J. Amer. Chem. Soc., 1948, 70, 4065 comme par exemple pour la préparation de la 6-acétamido-4méthoxy-quinaldine Méthode générale A Selon une première méthode les produits de formule générale (I) peuvent être préparés après activation du diacide par le bromotripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate en s'inspirant des
conditions décrites dans Bioorg. Med. Chem. Lett. 7(1997) 1903-1908.
Méthode générale B Selon une seconde méthode les produits de formule générale (I) peuvent être
également préparés en utilisant le chlorure de 4-(4,6-diméthoxy-1,3,5-
triazine-2-yl)-4-méthylmorpholinium comme agent de couplage en reprenant
les conditions décrites dans Tetrehedron 2001, 57,1 551 -1 558.
Le chlorure de 4-(4,6-diméthoxy-1,3,5-triazine-2-yl)-4-méthylmorpholinium a été préparé en reprenant les conditions décrites dans Tetrehedron 1999, 55,
13159-13170.
Méthode générale C Une autre voie de synthèse générale des produits décrits dans les
descriptions qui suivent consiste à faire réagir, selon une substitution
nucléophile aromatique, un composé aminé (Il) avec un dérivé (111):
R1 R1
HN, + Ar-X, Ar- N R2 R2
(11) (111)
Le groupement Ar est un dérivé aromatique ou hétéroaromatique substitué ou non. Le substituant X peut être un atome d'halogène ou un groupe activé tel qu'un
groupe triflate (-OSO2CF3).
Les substituants R1 et R2 représentent éventuellement au moins les substituants "cycle aromatique azoté et R3" ou "cycle aromatique ou non
aromatique et R'3".
Cette réaction peut s'effectuer avec ou sans catalyseur (Pd ou Cu par
exemple), avec ou sans base organique ou minérale.
Le composé aminé (1) peut être éventuellement activé en le transformant en
amidure.
Il est entendu que les composés de formule générale (1) peuvent être obtenues sous forme de librairies, en appliquant les méthodes A, B ou C décrites ci-dessus en chimie parallèle et/ou combinatoire en phase liquide ou en phase solide, étant entendu que, lorsqu'on travaille en phase solide, I'un quelconque des réactifs est préalablement fixé sur un support solide, choisi en fonction de la réaction chimique mise en jeu, et que ladite réaction chimique est suivie d'une opération de clivage du produit de la réaction du
support solide.
La présente invention concerne aussi les compositions thérapeutiques contenant un composé selon 1'invention, en association avec un support pharmaceutiquement acceptable selon le mode d'administration choisi. La composition pharmaceutiq ue peut se prése nter sous form e sol ide,
liquide ou de liposomes.
Parmi les compositions solides on peut citer les poudres, les gélules, les comprimés. Parmi les formes orales on peut aussi inclure les formes solides protégées vis-à-vis du milieu acide de l'estomac. Les supports utilisés pour les formes solides sont constitués notamment de supports minéraux comme les phosphates, les carbonates ou de supports organiques comme le lactose, les celluloses, I'amidon ou les polymères. Les formes liquides sont constituées de solutions de suspensions ou de dispersions. Elles contiennent comme support dispersif soit l'eau, soit un solvant organique (éthanol, NMP ou autres) ou de mélanges d'agents tensioactifs et de solvants ou d'agents
complexants et de solvants.
La dose ad min istrée des composés de l'invention sera adaptée par le praticien en fonction de la voie d'administration du patient et de 1'état de ce dernier. Les composés de la présente invention peuvent être administrés seuis ou en mélange avec d'autres anticancéreux. Parmi les associations possibles on peut citer 15. Ies agents alkylants et notamment le cyclophosphamide, le melphalan, I'ifosfamide, le chlorambucil, le busulfan, le thiotepa, la prednimustine, la carmustine, la lomustine, la semustine, la steptozotocine, la decarbazine, la témozolomide, la procarbazine et l'hexaméthylmélamine À Ies dérivés du platine comme notamment le cisplatine, le carboplatine ou l'oxaliplatine Ies agents antibiotiques comme notamment la bléomycine, la mitomycine, la dactinomycine, À Ies agents antimicrotubules comme notamment la vin blastine, la vi ncristine, la vindésine, la vinorelbi n e, les taxoides (paclitaxel et docétaxel) À Ies anthracyclines comme notamment la doxorubicine, la daunorubicine, I'idarubicine, I'épirubicine, la mitoxantrone, la losoxantrone 30. Ies topoisomérases des groupes I et 11 telles.que l'étoposide, le teniposide, I'amsacrine, I'irinotecan, le topotecan et le tomudex, Ies fluoropyrimidines telles que le 5fluorouracile, I'UFT, la floxuridine, À Ies analogues de cytidine telles que la 5-azacytidine, la cytarabine, la gemcitabine, la 6-mercaptomurine, la 6-thioguanine À Ies anal ogues d'adénosi n e tel les q ue la pentostati ne, la cytarabine ou le phosphate de fludarabine Ie méthotrexate et l'acide folinique 5. Ies enzymes et composés divers tels que la L-asparaginase, l'hydroxyurée, l'acide trans-rétinoique, la suramine, la dexrazoxane, l'amifostine, l'herceptin ainsi que les hormones oetrogéniques, androgéniques Ies agents antivasculaires tels que les dérivés de la
combretastatine ou de la coichicine et leur prodrug.
Il est également possible d'associer aux composés de la présente invention un traitement par les radiations. Ces traitements peuvent être administrés simultanément, séparément, séquentiellement. Le traitement sera
adapté au malade à traiter par le praticien.
L'activité de stabilisation des G-quadruplexes peut être determinée par une méthode utilisant la formation d'un complexe avec la fluoresceine
dont le protocole expérimental est décrit ci-après.
Oligonucléotides Tous les olignucléotides, modifiés ou non, ont été synthétisés par Eurogentec SA, Seraing, Belgique. L'oligoncléotide FAM + DABCYL porte la référence catalogue, OL-0371-0802.11 possède la séquence: GGGTTAGGGTTAGGGTTAGGG correspondant à 3.5 répétitions du motif télomérique humain (brin riche en G). La fluorésceine est attaché à l'extrémité ', le DABCYL à l'extrémité 3', par les bras chimiques décrit par Eurogentec. La concentration des échantillons est vérifiée par spectrophotométrie, en en registrant le spectre d'absorbance entre 220 et 700 n m et en uti l isant le
coefficient d'extinction molaire fourni par le fournisseur.
Tampons Toutes les expériences ont été réalisées dans un tampon cacodylate de sodium 10 mM pH 7.6 contenant 0.1 M de Chlorure de Lithium (ou de Chlorure de Sodium). L'absence de contamination fluorescente dans le tampon a été préalablement vérifiée. L'oligonucléotide fluorescent est ajouté
à la concentration finale de 0.2,uM.
Etude de Fluorescence Toutes les mesures de fluorescence ont été effectuées sur un appareil Spex Fluorolog DM1 B. en utilisant une largeur de raie d'excitation de 1.8 nm et une largeur de raie d'émission de 4.5 nm. Les échantillons sont placés dans une cuvette en quartz micro de 0.2 x 1 cm. La température de l'échantillon est contrôlée par un bain-marie extérieur. L'oligonucléotide seul a été analysé à 20, 30, 40, 50, 60, 70 et 80 C. Les spectres d'émission sont enregistrés en utilisant une longueur d'onde d'excitation de 470 nm. Les spectres d'excitation sont enregistrés en utilisant soit 515 nm soit 588 nm comme longueur d'onde d'émission. Les spectres sont corrigés de la réponse de l'instrument par des courbes de référence. Une extinction importante (80 90 %) de la fluorescence de la fluoresceine à température ambiante est observée, en accord avec un repli intramoléculaire de l'oligonucléotide à 20 C sous forme d'un G-quadruplex, ce qui induit une juxtaposition de ses
extrémités 5' et 3', respectivement liées à la fluoresceine et au DABCYL.
Cette juxtaposition entrane un phénomène déjà décrit d'extinction de
fluorescence, utilisé pour les "Molecular Beacons".
Tm en fluorescence Une solution stock d'oligonucléotide à la concentration en brin de 0.2,uM dans un tampon 0.1 M LiCI 10 mM cacodylate pH 7.6 est préalablement préparée, chauffée brièvement à 90 C et refroidie lentement à 20 C, puis distribuée par aliquots de 600 pI dans les cuves de fluorescence. 3 ul d' eau (pour le contrôle) ou 3,ul du produit à tester (stock à 200 M, concentration finale 1 uM) sont alors ajoutés et mélangés. Les échantillons sont alors laissés à incuber pendant au moins 1 heure à 20 C avant chaque mesure. L'utilisation de temps d'incubation plus longs Jusqu'à 24 heures) n'a
pas d'influence sur le résultat obtenu.
Chaque expérience ne permet que la mesure d'un seul échantillon.
Celui ci est d'abord incubé à une température initiale de 20 C, porté à 80 C
en 38 minutes, laissé 5 minutes à 80 C, puis refroidi à 20 C en 62 minutes.
Durant ce temps, la fluorescence est mesurée simultanément à deux longueurs d'onde d'émission (515 nm et 588 nm) en utilisant 470 nm comme longueur d'onde d'excitation. Une mesure est effectuée toutes les secondes. La température du bain-marie est enregistrée en parallèle, et le profil de fluorescence en fonction de la température est reconstitué à partir de ces valeurs. Les profils de fluorescence sont ensuite normalisés entre 20 C et 80 C, et la température pour laquelle l'intensité d'émission à 515 nm est la moyenne de celles à haute et basse température est appelée Tm. Dans ces conditions, le Tm de l'échantillon de référence sans addition de produit est de 44 C dans un tampon Chlorure de Lithium. Cettetempérature est portée à plus de 55 C dans un tampon Chlorure de Sodium. L'addition d'un composé stabilisant le G-quadruplex induit une augmentation du Tm. Cette
augmentation est jugée significative si elle est supérieure à 3 .
L'activité biologique antitélomérase est déterminée par le protocole expérimental suivant: Préparation de l'extrait enrichi en activité télomérase humaine La lignée de leucémie HL60 est obtenue auprès de l'ATCC (Americam Type Culture Collection, Rockville USA). Les cellules sont cultivées en suspension dans du milieu RPMI 1640 contenant, L- Glutamine à 2 mM, Pénicilline 200 U/ml, streptomycine 200 g/ml, gentamycine 50 g/ml
et additionné de 10 % de sérum f_tal de veau inactivé par la chaleur.
Une aliquote de 105 cellules est centrifugée à 3000xG et le surnageant écarté. Le culot de cellules est resuspendu par plusieurs pipettages successifs dans 200,ul de tampon de Iyse contenant CHAPS 0.5 %, Tris-HCI pH 7,5 10 mM, MgCI2 1mM, EGTA 1 mM"-mercaptoéthanol mM, PMSF 0.1 mM et glycérol 10 % et est conservé dans la glace pendant 30 minutes. Le Iysat est centrifugé à 16 OOOOxG pendant 20 minutes à 4 C et pI du surnageant est récupéré. Le dosage des proteines de l'extrait est
effectué par la méthode de Bradford. L'extrait est conservé à -80 C.
Dosage de l'activité télomérase L'inhibition de l'activité télomérase est déterminée par un protocole d'extension de l'oligonucléotide TS (5AATCGTTCGAGCAGAGTT3), en présence d'un extrait cellulaire enrichi en activité télomérase et des composés qui sont ajoutés à différentes concentrations (10, 1, 0.1 et 0,01 M). La réaction d'extension est suivie d'une amplification PCR des produits d'extension à l'aide des oligonucléotides TS et CXext
(5 GTGCCCTTACCCTTACCCTTACCCTAA3).
Le milieu réactionnel est préparé selon la composition suivante: Tris HCI pH 8,3 20 mM MgCI2 1,5 mM Tween 20 0,005 % (PN) EGTA 1 mM dATP 50,uM dGTP 50,uM dCTP 50'uM dTTP 50,uM Oligonucléotide TS 2,ug/ml Oligonucléotide CXext 2,ug/ml Sérum Albumine bovine 0,1 mg/ml Taq DNA polymérase 1 U/ml alpha 32P dCTP (3000 Ci/mmole) 0.5 pl Extrait télomérase 200 ng sous un volume de 10 pl Produit à tester ou solvant sous un volume de 5,ul Eau bi-distillée QS 50 ul Les oligonucléotides sont obtenus auprès d'Eurogentec (Belgique) et sont conservés à -20 C à une concentration stock de 1 mg/ml dans de l'eau
1 5 distillée.
Les échantillons réactionnels sont assemblés dans des tubes à PCR de 0.2 ml et une goutte d'huile de paraffine est déposée sur chacune des
réactions de l'expérience avant la fermeture des tubes.
Les échantillons réactionnels sont ensuite incubés dans un appareil à PCR de type Cetus 4800 selon les conditions de températures suivantes: minutes à 30 C, 1 minute à 90 C, suivis de 30 cycles de, secondes à 94 C, 30 secondes à 50 C, et 1 minute 30 secondes à 72 C,
suivis d'un cycle final de 2 minutes à 72 C.
Pour chacun des échantillons, une aliquote de 10 pl est pipettée sous la couche d'huile et mélangée avec 5,ul d'un tampon de dépôt contenant:
TBE 3X
glycérol 32 % (PN) Bleu de bromophénol 0.03 % Xylène cyanol 0.03 % Les échantillons sont ensuite analysés par électrophorèse en gel d'acrylamide 12 % dans un tampon TBE 1X pendant 1 heure sous une
tension de 200 volts, à l'aide d'un système d'électrophorèse Novex.
Les gels d'acrylamides sont ensuite séchés sur une feuille de papier
Whatmann 3 mm à 80 C pendant 1 heure.
L'analyse et la quantification des produits de la réaction sont effectuées à l'aide d'un appareil Instantimager (Pacard). Pour chaque concentration de composé testée, les résultats sont exprimés en pou rcentage d' in h ibition de la réaction et calculés à parti r d u contrôle enzymatique non traité et de l'échantillon sans enzyme (blanc) selon la formule suivante: (Valeur Composé - valeur blanc/ Valeur contrôle enzymatique -valeur
blanc) x 100.
La concentration de composé induisant une inhibition de 50 % de la réaction télomérase (IC50) est déterminée à l'aide d'une représentation graphique semi logarithmique des valeurs d'inhibition obtenues en fonction de
chacune des concentrations de composé testée.
On considère qu'un composé est actif en tant qu'agent antitélomérase lorsque la quantité inhibant 50 % de la réaction télomérase est notamment inférieure à 5 M. L'activité blologique cytotoxique sur des lignées de tumeur humaines est déterminée selon le protocole expérimental suivant: Les lignées de cellules humaines A549 sont originaires de l'ATCC (Americam Type Culture Collection, Rockville USA). Les cellules A549 sont cultivées en couche en flacon de culture dans du milieu RPMI 1640, L- Glutamine à 2 mM, Pénicilline 200 U/ml, streptomycine 200 ug/ml et additionné de 10 % de sérum f_tal de veau inactivé par la chaleur. Les cellules KB sont cultivées en couche en flacon de culture dans du milieu de Dulbelco's contenant, L-Glutamine à 2 mM, Pénicilline 200 U/ml, streptomycine 200 g/ml et additionné de 10 % de sérum f_tal de veau
inactivé par la chaleur.
Les cellules en phase exponentielles de croissances sont trypsinées, lavées dans du PBS 1X et sont ensemencées en microplaques 96 puits (Costar) à raison de 4x104 cellules/ml pour A549 et de 1,5x104 cellules/ml (0.2 ml/puit) puis incubées pendant 96 heures en présence de concentrations variables de produit à étudier (10,1, 0.1 et 0.01,uM, chaque point en quadruplicata).16 heures avant la fin de lincubation, 0. 02 % final de rouge neutre est ajouté dans chaque puits. A la fin de l'incubation, les cellules sont
lavées par du PBS 1 X et Iysées par 1 % de lauryl sulfate de sodium.
L'incorporation cellulaire du colorant, qui reflète la croissance cellulaire, est évaluée par spectrophotométrie à une longueur d'onde de 540 nm pour chaque échantillon à l'aide d'un appareil de lecture Dynatech MR5000. Pour chaque concentration de composé testée, les résultats sont exprimés en pourcentage d'inhibition de croissance cellulaire et calculés à partir du contrôle non traité et du milieu de culture sans cellules (blanc) selon la formule suivante: (Valeur Composé - valeur blancNaleur contrôle cellules - valeur blanc) x 100 La concentration de composé induisant une inhibition de 50 % de la croissance (IC50) est déterminée à l'aide d'une représentation graphique semi logarithmique des valeurs d'inhibition obtenues en fonction de chacune
des concentrations de composé testée.
On considère qu'un composé est actif comme agent cytotoxique si la concentration inhibitrice de 50 % de la croissance des cellules tumorales testées est notamment inférieure à 10 M. Les exemples suivants et non limitatifs sont donnés pour illustrer
I'invention.
Exemple 1: préparation de l'acide-2,5-thiophène dicarboxylique bis-[(4-
méthoxy-2-méthyl-quinolin-6-yl)-amide]: O O O O A une solution de 50 mg (0,29 mmoles) d'acide-2,5-thiophène dicarboxylique dans 1,5 cm3 de diméthylformamide, sous atmosphère inerte d'argon, à une température voisine de 20 C, sont ajoutés successivement, 338 mg (0,72 mmoles) de bromotripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate et 0,304 cm3 (1,7 mmoles) de N,N-dilsopropyléthylamine. La solution obtenue est agitée à une température voisine de 20 C pendant environ 15 minutes. On ajoute 164 mg (0,87 mmoles) de 4-méthoxy-6-amino-quinaldine, l'agitation
est maintenue à une température voisine de 20 C pendant environ 12 heures.
Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40 C. Le résidu obtenu est repris à chaud par 8 cm3 d'acétronitrile. On laisse refroidir, on filtre sur un verre fritté et on lave le solide obtenu par 3 cm3 d'oxyde de dilsopropyle, on obtient 150 mg de solide brun. Une partie de ce solide (50 mg) est reprise avec 2 cm3 d'un mélange ternaire (chloroforme / méthanol / solution aqueuse d'ammoniaque à 20%) (12 / 6 / 1 en volumes). L'insoluble est filtré sur verre fritté. On obtient ainsi 15
mg de l'acide-2,5-thiophène dicarboxylique bis-[(4-méthoxy-2-méthylquinolin-
6-yl)-amide] sous forme de solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de R.M.N. H (300 MHz, (CD3)2SO d6, en ppm).: 15. 2, 63 (s: 6H); 4,08 (s: 6H); 6,96 (s: 2H); 7,88 (d, J = 9 Hz: 2H);8,06(dd, =9et2Hz:2H);8,16(s:2H);8,62(d,=2
Hz: 2H); 10,69 (mf: 2H).
Exemple 2: préparation de l'acide -2,5-thiophène dicarboxylique bis-[(4 diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)-amide N- -N A une solution de 50 mg (0,29 mmoles) d'acide-2,5-thiophène dicarboxylique dans 1,5 cm3 de diméthylformamide, sous atmosphère inerte d'argon, à une température voisine de 20 C, sont ajoutés successivement, 271 mg (0,58 mmoles) de bromotripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate et 0,304 cm3 (1,7 mmoles) de N,N-diisopropyléthylamine. La solution obtenue est agitée à une température voisine de 20 C pendant environ 15 minutes. On ajoute 116 mg (0,58 mmoles) de 4-diméthylamino-6-amino-quinaldine, I'agitation est maintenue à une température voisine de 20 C pendant environ 12 heures. Le mélange réactionnel est filtré sur un verre fritté, le solide obtenu est lavé successivement par de l'acétonitrile (2 cm3) puis par de d'oxyde de diisopropyle (2 cm3), on obtient ainsi 40 mg de l'acide -2,5 thiophène dicarboxylique bis-[(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)-amide] sous forme de solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de R.M.N. H (300 MHz, (CD3)2SO d6, en ppm): 2,62 (s: 6H); 3,21 (mf:12H);6,87(s:2H);7,89(d,J=9 Hz: 2H);8,06(dlarge,J=9
Hz: 2H);8,20(s:2H);8,77(slarge:2H); 10,82 (mf:2H).
Exemple 3: Préparation de l'acide -2,5-thiophène dicarboxylique bis-[(4-
amino-2-méthyl-quinolin-6-yl)-amide]:
N H H2N
ohoN A une solution de 50 mg (0,29 mmoles) d'acide-2,5-thiophène dicarboxylique dans 1,5 cm3 de diméthylformamide, sous atmosphère inerte d'argon, à une température voisine de 20 C, sont ajoutés successivement, 270 mg (0,58 mmoles) de bromotripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate et 0,304 cm3 (1,7 mmoles) de N,N- diisopropyléthylamine. La solution obtenue est agitée à une température voisine de 20 C pendant environ 15 minutes. On ajoute 100 mg (0,58 mmoles) de 2-méthyl-quinoline-4,6-diamine, l'agitation
est maintenue à une température voisine de 20 C pendant environ 12 heures.
Le milieu réactionnel est précipité par de l'acétonitrile (1 cm3) I'insoluble est filtré sur un verre fritté puis lavé par de d'oxyde de dilsopropyle (1 cm3).0n obtient 96 mg de solide. Une partie de ce solide (26 mg) est reprise avec de l'éthanol (1 cm3). L'insoluble est filtré sur verre fritté. On obtient ainsi 16 mg de l'acide -2,5-thiophène dicarboxylique bis-[(4-amino-2-méthyl-quinolin-6-yl) amide] sous forme de solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de R.M. N. lH (300 MHz, (CD3)2SO d6, en ppm): 2,55 (s: 6H); 6,57(s:2H);7,82(d,J=9 Hz: 2H);8,02(dlarge,J=9 Hz: 2H);8,24(s:
2H); 8,70 (s large: 2H); 10,93 (mf: 2H).
Exemple 4: Préparation de l'acide-3,5-pyridine dicarboxylique bis-[(4amino 2-méthyl-quinolin-6-yl)-amide]: N O:O
::N H H N
A une solution de 48 mg (0,29 mmoles) d'acide 3,5-pyridine dicarboxylique dans 1,5 cm3 de diméthylformamide, sous atmosphère inerte d'argon, à une température voisine de 20 C, sont ajoutés successivement, 270 mg (0,58 mmoles) de bromotripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate et 0,304 cm3 (1,7 mmoles) de N,N-diisopropyléthylamine. La solution obtenue est agitée à une température voisine de 20 C pendant environ 10 minutes. On ajoute 100 mg (0,58 mmoles) de 2-méthyl-quinoline-4,6-diamine, l'agitation
est maintenue à une température voisine de 20 C pendant environ 12 heures.
Le mélange réactionnel est filtré sur un verre fritté, le solide obtenu est lavé successivement par de l'acétonitrile (3 cm3) puis par de d'oxyde de dilsopropyle (3 cm3), on obtient ainsi 55 mg d'un solide qu'on reprend par avec 2 cm3 d'un mélange ternaire (chloroforme / méthanol / solution aqueuse d'ammoniaque à 20%) (12 / 6 / 1 en volumes). L'insoluble est filtré sur verre fritté. On obtient ainsi 47 mg de l'acide-3,5-pyridine dicarboxylique bis-[(4 amino-2-méthyl-quinolin-6-yl)-amide] sous forme de poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de R.M. N. H (400 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 373K, en ppm): 2,55 (s: 6H); 6,61 (s: 2H); 7,09 (mf: 2H); 7,82 (d large, J = 8,5 Hz: 2H); 8,01 (d large, J = 8,5 Hz: 2H); 8,55 (s large: 2H); 9,00 (mf: 1 H);
9,36 (s large: 2H); 10,65 (mf: 1 H).
Exemple 5: Préparation du N,N'-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6yl) isophthalamide: N H lÉjl H N N N qÉ
J: O O N J:
A une solution de 60 mg (0,36 mmoles) d'acide isophtalique dans 2 cm3 de diméthylformamide, sous atmosphère inerte d'argon, à une température voisine de 20 C, sont ajoutés successivement, 337 mg (0,72 mmoles) de bromotripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate et 0,379 cm3 (2,17 mmoles) de N,N-dilsopropyléthylamine. La solution obtenue est agitée à une température voisine de 20 C pendant environ 10 minutes. On ajoute 145 mg (0,72 mmoles) de 4-diméthylamino-6-amino-quinaldine, l'agitation est maintenue à une température voisine de 20 C pendant environ 12 heures. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40 C. Le résidu obtenu est repris dans le méthanol puis déposé sur une cartouche BOND-ELUT VARIAN de référence 12256027 contenant 5 g de phase SCX conditionnée au méthanol. La
cartouche est lavée au méthanol puis éluée au méthanol ammoniacal 2M.
Les fractions ammoniacales sont concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40 C. On obtient ainsi 49 mg du N, N'-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)-isophthalamide sous forme de solide crème dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de R.M.N. 'H (300 MHz, (CD3)2SO d6, en ppm): 2,62 (s: 6H); 3,24(mf:12H);6, 86(s:2H);7,78(t,J=8Hz:1H);7,88(d,J=9 Hz: 2H); 8,17 (d très large, J = 8 Hz: 2H); 8,25 (dd, J = 9 et 1,5 Hz: 2H); 8,70
(s large: 1 H); 8,83 (s large: 2H); 10,87 (s large: 2H).
Exemple 6: Préparation du N,N'-bis-(4-amino-2-méthyl-quinolin-6-yl) isophthalamide:
N H2 H2
A une solution de 100 mg (0,60 mmoles) d'acide isophtalique dans 3 cm3 de diméthylformamide, sous atmosphère inerte d'argon, à une température voisine de 20 C, sont ajoutés successivement, 561 mg (1,2 mmoles) de bromotripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate et 0,630 cm3 (3,6 mmoles) de N,N-diisopropyléthylamine. La solution obtenue est agitée à une température voisine de 20 C pendant environ 10 minutes. On ajoute 208 mg (1,2 mmoles) de 4,6-diamino-2-méthyl-quinoline, l'agitation est maintenue à une température voisine de 20 C pendant environ 12 heures. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40 C. Le résidu obtenu est repris par 5 cm3 d'acétronitrile, filtré sur un verre fritté puis lavé par 3 cm3 d'oxyde de dilsopropyle. La poudre marron ainsi obtenue est purifiée par chromatographie FLASH sur cartouche BOND-ELUT (27 mm de diamètre) garnie de 20 g de silice (15-35m) conditionnée puis éluée avec un mélange (dichlorométhane / méthanol ammoniacal 2M) (75-25 en volumes). Les fractions contenant le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 C. On obtient ainsi 77 mg de N,N'bis-(4 amino-2-méthyl-quinolin-6-yl)-isophthalamide sous forme de poudre marron dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de R.M.N.1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, en ppm): 2,48 (s: 6H); 6,52 (s:2H);7,27(mf:4H);7, 76(d,=9 Hz: 2H);7,78(t,=7,5 Hz: 1H);7,92(dd,J=9et2 Hz: 2H);8,25(dd,J=7, 5et1,5 Hz: 2H);8,56(d large, J = 2 Hz: 2H); 8,70 (mt: 1 H); 10,71 (s large: 2H) Exemple 7: préparation du N,N'-bis-(4-diméthylamino-2-méthylquinolin-6 yl)-térephthalamide NN: N- -N / \ A une solution de 48 mg (0, 29 mmoles) d'acide téréphtalique et de 128 mg (0,64 mmoles) de 4diméthylamino-6-amino-quinaldine dans 6 cm3 de diméthylformamide, à une température voisine de 20 C, est ajouté, 177 mg de chlorure de 4-(4,6diméthoxy-1,3,5-triazine-2-yl)-4-méthylmorpholinium. Le mélange obtenu est agité à une température voisine de 20 C pendant environ 12 heures. Le mélange réactionnel est repris successivement avec 2 cm3 d'acétonitrile et 2 cm3 d'oxyde de dilsopropyle, le précipité ainsi obtenu est
filtré lentement sur cartouche BOND-ELUT de 6 cm3 munie d'un fritté.
L'insoluble obtenu est lavé à d'oxyde de dilsopropyle puis séché par
circulation d'argon. On obtient ainsi 154 mg de N,N'-bis-(4-diméthylamino2-
méthyl-quinolin-6-yl)-térephthalamide sous forme de poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de R.M.N. 'H (400 MHz, (CD3) 2SO d6, à une temperature de 373K, enppm): 2,70 (s:6H);3,44(s: 12H); 6, 87(s:2H);7,98(d,J=9Hz: 2H); 8,23 (s: 4H); 8,27 (dd, J = 9 et 1,5 Hz: 2H); 8,94 (s large: 2H); 10,64
(s large: 2H).
Exemple 8: préparation de la 1-(4-méthoxy-2-méthyl-quinolin-6-yl)-3-{3-[3(4-
méthoxy-2-méthyl-quinolin-6-yl)-uréido]-phényl}-urée:
HNJ(N:
NJ(NH H O N: Une solution de 50 mg de phénylène-1,3-diisocyanate et 235,1 mg de 6 amino-4-méthoxy-2-méthyl-quinoline dans 1 cm3 de diméthylformamide est agitée à une température voisine de 20 C pendant 3 heures. Le mélange réactionnel est filtré sur fritté, et le résidu solide est rincé avec 1 cm3 de diméthylformamide. Le filtrat ainsi obtenu est dilué avec 2 cm3 de diméthylformamide, puis on ajoute 333 mg de résine polystyrène-isocyanate (Arçonaut, 1,49 mMol/g) et 419 mg de résine polystyrène-trisamine (Argonaut, 3,75 mMol/g). La suspension obtenue est agitée à une température voisine de 20 C pendant 19 heures, filtrée sur fritté, puis le résidu solide est lavé avec 20 cm3 d'un mélange dichlorométhane-méthanol (90-10 en volumes). Le filtrat obtenu est concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 50 C. On obtient ainsi 0,404 g d'une suspension marron-violet. A ce mélange réactionnel sont ajoutés 7 cm3 de dichlorométhane, 2 cm3 de diméthylformamide et 333 mg de résine polystsyrènelsocyanate (Argonaut, 1, 49 mMol/g). La suspension obtenue est agitée à une température voisine de 60 C pendant 19 heures, filtrée sur fritté, puis le résidu solide est lavé avec un mélange dichlorométhane-méthanol (90-10 en volumes). Le filtrat obtenu est concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 50 C, repris avec un mélange dichlorométhane- méthanol, et concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 50 C. On obtient ainsi 81 mg d'une poudre violette, qui est purifiée par chromatographie flash sur une colonne de gel de silice (Flashpack,10 g de silice, granulométrie 0,015 - 0,035 mm) en éluant avec un mélange dichlorométhane-méthanol (90-10 en volumes). Les fractions contenant le produit recherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 50 C. On obtient 54 mg de 1-(4-méthoxy-2-méthyl-quinolin-6-yl)-3-{3-[3-(4-méthoxy-2 méthylquinolin-6-yl)-uréldo]-phényl}-urée sous forme d'une poudre blanche rosée. Spectre de R.M.N. lH (300 MHz, (CD3)2SO d6, en ppm): 2,63 (s: 6H); 4, 08(s:6H);6,96(s:2H);7,88(d,J=9 Hz: 2H);8,06(dd,J=9et2Hz:
2H); 8,16 (s: 2H); 8,62 (d, J = 2 Hz: 2H); 10,69 (mf: 2H).
Exemple 9: préparation de la 1-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)-3-
{4-[3-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)-uréldo]-phényl}-urée HN N h H,N H N' HNNÉ
O N'J:
Une solution de 25 mg de phénylène-1,4-dilsocyanate et 62,8 mg de 6 amino4-diméthylamino-2-méthyl-quinoline dans 1 cm3 de diméthylformamide est agitée à une température voisine de 20 C pendant 5 heures. On ajoute alors au milieu réactionnel 2 cm3 de diméthylformamide, 218 mg de résine polystyrène-isocyanate (Argonaut, 1,49 mMol/g) et 42 mg de résine polystyrène-trisamine (Argonaut, 3,75 mMol/g). La suspension obtenue est agitée à une température voisine de 20 C pendant 17 heures, filtrée sur fritté, puis le résidu solide est lavé avec 10 cm3 d'un mélange dichlorométhane méthanol (90-10 en volumes). Le filtrat obtenu est concentré sous flux d'air à une température voisine de 50 C. On obtient ainsi 42,4 mg de 1 -(4 diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)-3-{4-[3-(4diméthylamino-2-méthyl
quinolin-6-yl)-uréido]-phényl}-urée sous forme d'un solide jaune.
Spectre de R.M.N. H (300 MHz, (CD3)2SO d6, en ppm): 2,56 (s: 6H); 3,05 (mf:12H);6,79(s:2H);7,42(d,J=9 Hz: 4H);7,60(dd,J=9et2 Hz: 2H); 7,77 (d, J = 9 Hz: 2H); 8,38 (mf: 2H); 8,70 (s large: 2H); 8,99
(mf: 2H).
Exemple 10: préparation de la 1-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)3 {3-[3-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)-uréldo]-phényl}-urée
H,N,N_
Une solution de 25 mg de phénylène-1,3-dilsocyanate et 125,8 mg de 6 amino-4-diméthylamino-2-méthyl-quinoline dans 2 cm3 de diméthylformamide est agitée à une température voisine de 20 C pendant environ 5 heures. On ajoute alors au milieu réactionnel 2 cm3 de diméthylformamide, 437 mg de résine polystyrène-isocyanate (Argonaut, 1,49 mMol/g) et 83,2 mg de résine polystyrène-trisamine (Argonaut, 3,75 mMol/g). La suspension obtenue est agitée à une température voisine de 20 C pendant environ 20 heures, filtrée sur fritté, puis le résidu solide est lavé avec 10 cm3 d'un mélange dichlorométhane-méthanol (90-10 en volumes). Le filtrat obtenu est concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 50 C, et le résidu obtenu est coévaporé dans les mêmes conditions que précédemment successivement avec du toluène, de l'eau, du dichlorométhane, et du méthanol. On obtient ainsi 113 mg d'un solide jaune. Ce solide est repris avec 2 cm3 de diméthylsulfoxyde, filtré sur fritté, filtré sur cartouche de Célite. Le résidu insoluble est lavé avec 1 cm3 de diméthylsulfoxyde et 1 cm3 de méthanol. Le filtrat obtenu est centrifugé (5 minutes à 3000 tours/min), et le liquide surnageant est purifié par HPLC en 7 injections (colonne: C18 Waters, 5 M; éluant: gradient d'élution eau-acétonitrile-TFA (0,07%) de 95-5 à 5-95 en 25 minutes). Les fractions contenant le produit recherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 50 C. On obtient 25,8 mg de 1 -(4-diméthylamino-2 méthylquinolin-6-yl)-3-{3-[3-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)-uréldo]
phényl}-urée sous forme d'un solide crème.
Spectre de R.M.N. H (300 MHz, (CD3)2SO d6, en ppm): 2,65 (s: 6H); 3,41 (s:12H);6,88(s:2H);de7,15à7,30(mt:3H);7,67(mf:1H);7,83 (mt: 4H); 8,69 (s large: 2H); 9,09 (s large: 2H); 9,35 (mf: 2H).* Exemple 11: préparation de la 1-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)-3 {4-[3-(4-diméthylamino2-méthyl-quinolin-6-yl)-uréldo]-tolyl}-urée H H N O
H N N
Une solution de 0,025 cm3 de tolylène-1,4-diisocyanate et 70,4 mg de 6-
amino-4-diméthylamino-2-méthyl-quinoline dans 2 cm3 de diméthylformamide est agitée à une température voisine de 20 C pendant environ 18 heures. On ajoute alors au milieu réactionnel 2 cm3 de diméthylformamide, 232 mg de résine polystyrène-isocyanate (Argonaut, 1,51 mMol/g) et 47 mg de résine polystyrène-trisamine (Arçonaut, 3,75 mMol/g). La suspension obtenue est agitée à une température voisine de 20 C pendant environ 23 heures, filtrée sur fritté, puis le résidu solide est lavé avec 4 fois 2 cm3 d'un mélange dichlorométhane-méthanol (90-10 en volumes). Le filtrat obtenu est concentré sous flux d'air à une température voisine de 40 C, puis reconcentré sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40 C. On obtient ainsi 83 mg de 1-(4-diméthylamino-2-méthylquinolin-6-yl)-3-{4-[3-(4 diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)-uréldo]tolyl}-urée sous forme d'un
solide collant marron.
Spectre de R.M.N. H (300 MHz, (CD3)2SO d6, en ppm): 2,57 (s: 6H); 3,06 (s:6H);3,08(s:6H);4,30(d,J=5,5 Hz: 2H);6,71 (mt:1H);6,77 (s: 1 H); 6,79 (s: 1 H); 7,28 (d, J = 8,5 Hz: 2H); 7,47 (d, J = 8,5 Hz: 2H); 7,60 (mt:2H) ;7,74(d,J=9Hz:1H);7,78(d,J=9 Hz: 1H);8,39(slarge:
2H); 8,87 (s large: 1 H); 8,97 (s large: 1 H); 9,11 (s large: 1 H).
Exemple 12: préparation de l'amide (4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6 ylamino) de l'acide 6-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-ylamino)-2 méthylsulfanyl-pyrimidine-4-carboxylique N li: J N NiN H,N S Une solution de 54 mg de 6-amino-4-diméthylamino-2-méthyl-quinoline, 50 mg de l'amide (4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-ylamino) de l'acide 6 chloro-2méthylsulfanyl-pyrimidine-4-carboxylique, 32 mg de carbonate de sodium dans 3 cm3 de diméthylformamide est chauffée à une température voisine de 80 C pendant environ 20 heures. Après refroidissement jusqu'à une température voisine de 20 C, on ajoute au milieu réactionnel 10 cm3 d'eau et 10 cm3 de dichlorométhane. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis concentrée sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40 C. Le résidu obtenu est purifié par HPLC (colonne: C18 Waters, 5 M, 50x19 mm; éluant: gradient d'élution eau-acétonitrile-TFA (0,07%) de 95-5 à 5-95 en 30 minutes). Les fractions contenant le prod u it reche rché sont réun ies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40 C. On obtient 23 mg de l'amide (4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-ylamino) de
l'acide 6-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-ylamino)-2-méthylsulfanyl-
pyrimidine-4-carboxylique. Spectre de R.M.N. 'H (300 MHz, (CD3)2SO d6, en ppm): 2,64 (s: 6H); 2,73 (s: 3H); 3,45 (s: 6H); 3,48 (s: 6H); 6,81 (s large: 1 H); 6,84 (s large: 1 H); 7,28 (s: 1 H); 7,89 (d large, J = 8,5 Hz: 2H); 7,98 (d large, J = 8,5 Hz: 1H); 8,22 (dd, J = 8,5 et2 Hz: 1H); 8, 90 (d large, J = 2 Hz: 1H); 8,97 (s
large: 1H); 10,60 (s large: 1H); 10,80 (s large: 1H); 14,12 (mf: 1H).
L'amide (4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-ylamino) de l'acide 6-chloro2 méthylsulfanyl-pyrimidine-4-carboxylique peut être préparé en opérant de la façon suivante: A une solution de 400 mg du chlorure de l'acide 6chloro-2-méthylsulfanyl pyrimidine-4-carboxylique dans 20 cm3 de tétrahydrofurane, à une température voisine de 20 C, sont ajoutés successivement 1,6 cm3 de
triéthylamine et 800 mg de 6-amino-4-diméthylamino-2-méthyl-quinoline.
Après environ 20 heurs d'agitation à une température voisine de 20 C, le milieu réactionnel est dilué avec 20 cm3 d'eau puis concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40 C. Le résidu obtenu est dissout dans 20 cm3 de diméthylsulfoxyde et purifié par HPLC (colonne: C18 Waters, 5 M, 50x19 mm; éluant: gradient d'élution eauacétonitrile-TFA (0,07%) de 95-5 à 5-95 en 30 minutes). Les fractions contenant le produit recherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40 C. On obtient 520 mg de l'amide (4 d iméthylam ino-2-méthyl-quinolin-6-ylami no) de l'amide (4-d iméthylami no-2 méthyl-quinolin-6-ylamino) de l'acide 6chloro-2-méthylsulfanyl-pyrimidine-4 carboxylique. A une solution de 2 g de l'acide 6-hydroxy-2-méthylsulfanyl-pyrimidine-4 carboxylique dans 10 cm3 de chlorure de phosphoryle, est ajouté, à une température voisine de 20 C,1,1 cm3 de N,N-diméthylaniline. Le mélange réactionnel bleu ainsi obtenu est chauffé à une température voisine de 100 C pendant environ 2,5 h. L'excès de chlorure de phosphoryle est ensuite distillé
à pression atmosphérique. Le chlorure de l'acide 6-chloro-2méthylsulfanyl- pyrimidine-4-carboxylique ainsi obtenu est utilisé en l'état pour l'étape
suivante. Exemple 13: L'amide (4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6ylamino) de
l'acide 6-(4-méthoxy-2-méthyl-quinolin-6-ylamino)-
2-méthylsulfanyl-pyrimidine-4-carboxylique
', N - N
N Nf N H,N S
L'amide (4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-ylamino) de l'acide 6-(4-
méthoxy-2-méthyl-quinolin-6-ylamino)-2-méthylsulfanyl-pyrimidine-4-
carboxylique peut étre préparé en opérant comme pour la préparation de l'amide (4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-ylamino) de l'acide 6-(4
diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-ylamino)-2-méthylsulfanyl-pyrimidine-4-
carboxylique: A partir de 19 mg de 6-amino-4-méthoxy-2-méthyl-quinoline, 50 mg de
l'amide (4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-ylamino) de l'acide 6-chloro2-
méthylsulfanyl-pyrimidine-4-carboxylique, 32 mg de carbonate de sodium et 3 cm3 de diméthylformamide, on obtient 15 mg de l'amide (4-diméthylamino2 méthyl-quinolin-6-ylamino) de l'acide 6-(4-méthoxy-2-méthyl-quinolin-6 ylamino)-2-méthylsulfanyl-pyrimidine-4-carboxylique. Spectre de R.M.N. 'H (300 MHz, (CD3)2SO d6, en ppm): 2,65 (s: 3H); 2,79(s:3H);2,85(s:3H);3, 47(s:6H);4,27(s:3H);6,87(slarge:1H); 7,33(s:1H);7,47(slarge:1H);7,89(d, J=9Hz:1H);8,04(dd,J=9et2 Hz:1H);8,12(d,J=9Hz:1H);8,34(dd,J=9et2Hz:1H);8, 93(d,J=2 Hz: 1H); 9,18 (d, J = 2 Hz: 1H); 10,81 (s large: 1H); 10,84 (s large: 1H);
13,93 (mf: 1 H).
Exemple 14: préparation de L'amide (4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6
ylamino) de l'acide 6-(4-amino-2-méthyl-quinolin-6-ylamino)-2méthylsulfanyl-
pyrimidine-4-carboxylique H
N N(N H,N
S L'amide (4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-ylamino) de l'acide 6-(4amino 2-méthyl-quinolin-6-ylamino)-2-méthylsulfanyl-pyrimidine-4carboxylique peut
être préparé en opérant comme pour la préparation de l'amide (4-
diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-ylamino) de l'acide 6-(4-diméthylamino2-
méthyl-quinolin-6-ylamino)-2-méthylsulfanyl-pyrimidine-4-carboxylique: A partir de 19 mg de 6-amino-4-amino-2-méthyl-quinoline, 50 mg de l'amide (4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-ylamino) de l'acide 6-chloro-2 méthylsulfanyl-pyrimidine-4-carboxylique, 32 mg de carbonate de sodium et 3 cm3 de diméthylformamide, on obtient 12 mg de l'amide (4-diméthylamino2 méthyl-quinolin-6-ylamino) de l'acide 6-(4-amino-2-méthyl-quinolin-6 ylamino)-2-méthylsulfanyl-pyrimidine-4-carboxylique. Spectre de R.M.N. H (300 MHz, (CD3)2SO d6, en ppm): 2,66 - 2,77 - 2,81 et 2,82 (4 s: 9H en totalité); 3,47 (s: 6H); 6,90 (s large: 1 H); 7,37 (s large: 1H);7, 70(mf:1H);7,92(d,J=9Hz:1H);8,15(mt:2H);8,35(dd,J=9 et 1,5 Hz: 1H); 8,81 (mf: 1H); 8,96 (d, J = 1,5 Hz: 1H); 10,79 (mf: 1H);
* 10,81 (s large: 1 H); 13,99 (mf: 1 H).
Exemple 15: préparation de L'amide (4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-
ylamino) de l'acide 6-(4-amino-2-méthyl-quinolin-6-ylamino)-2méthylsulfanyl pyrimidine-4-carboxylique N N Nf N H,N S
L'amide (4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-ylamino) de l'acide 2-
méthylsulfanyl-6-(pyridin-4-ylamino)-pyrimidine-4-carboxylique peut être
préparé en opérant comme pour la préparation de l'amide (4-diméthylamino-
2-méthyl-quinolin-6-ylamino) de l'acide 6-(4-diméthylamino-2-méthylquinolin-
6-ylamino)-2-méthylsulfanyl-pyrimidine-4-carboxylique:
A partir de 9,4 mg de 4-amino-pyridine, 50 mg de l'amide (4-diméthylamino2-
méthyl-quinolin-6-ylamino) de l'acide 6-chloro-2-méthylsulfanylpyrimidine-4-
carboxylique, 32 mg de carbonate de sodium et 3 cm3 de diméthylformamide, on obtient 9 mg de l'amide (4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-ylamino) de
I'acide 2-méthylsulfanyl-6-(pyridin-4-ylamino)-pyrimidine-4-carboxylique.
Spectre de R.M.N. H (400 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 373K, enppm): 2,69 (s:3H);2,74(s:3H);3,48(s:6H);6,88(s: 1H);7,37(s: 1H); 7,79 (d large, J = 5,5 Hz: 2H); 7,92 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,29 (dd, J = 9 et2 Hz: 1H); 8,53 (d large, J =5,5 Hz: 2H); 8,94(d, J=2 Hz: 1H); 10,29
(mf: 1H); 10,56 (s large: 1 H).
Exemple 16: préparation de La N,N'-bis(4-amino-2-méthyl-6-quinolyl)-2,4-
diamino-6-chloro-5-méthylsulfanyl-pyrimidine
NH2 H H NH2
NNN-
N N/S N':
Cl I
Un mélange de 43 mg de N-(4-amino-2-méthyl-6-quinolyl)-2-amino-4,6-
dichloro-5-méthylsulfanyl-pyrimidine et 55 mg de 4,6-diamino-2-méthyl-
quinoline dans 5 cm3 d'éthanol, est porté au reflux pendant environ 3 heures, laissé à une température voisine de 20 C pendant environ 16 heures puis filtré. Le filtrat est concentré sous pression réduite (2, 7kPa) à une température voisine de 40 C, puis le résidu obtenu est purifié par HPLC
(colonne: C18 Waters, 5 M, 50x19 mm; éluant: gradient d'élution eau-
acétonitrile-TFA (0,07%) de 95-5 à 5-95 en 30 minutes). Les fractions contenant le p rod u it reche rché sont réu nies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40 C. On obtient 12
mg de N,N'-bis(4-amino-2-méthyl-6-quinolyl)-2,4-diamino-6-chloro-5-
méthylsulfanyl-pyrimidine sous forme d'un solide écru.
Spectre de R.M.N. H (400 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 353K, enppm): 2,40 (s:3H);2,61 (s:3H);2,63(s:3H);6,52(s:1H);6,54(s: 1H);7,68(d, J=9Hz: 1H);7,72(d,J=9Hz: 1H);7,98(dlarge,J=9 Hz: 1H);7,99(mf:2H);8, 18(mf:2H);8,23(dd,J=9et1,5Hz: 1H);8,29(s large: 1 H); 8,45 (s large: 1 H); 9,25 (s large: 1 H); 9,88 (s large: 1 H);
13,23 (mf étalé: 1 H).
La N N-(4-amino-2-méthyl-6-quinolyl)-2-amino-4,6-dichloro-5méthylsulfanyl-
pyrimidine peut être préparée en opérant de la façon suivante: A une solution de 1 g de 2,4,6-trichloro-5-méthylsulfanyl-pyrimidine 6 cm3 de 2butanone, à une température voisine de 0 C, on ajoute par portions 1,1 g de 4,6-diamino-2-méthyl-quinoline, puis à une température voisine de 20 C, 0,434 cm3 de soude à 30%. Après 3 heures dagitation à une température voisine de 20 C, le milieu réactionnel est filtré, le résidu solide est rincé avec de la 2-butanone, avec de l'acétone, puis séché à l'air. On obtient ainsi 875 mg d'une poudre beige qui est purifiée par chromatographie flash sur une colonne de gel de silice (Flashpack, 50 g de silice, granulométrie 0,015 0,035 mm) en éluant avec un mélange dichlorométhane-méthanol ammoniacal 2N (95-5 en volumes). Les fractions contenant le produit recherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40 C. On obtient 80 mg de N N-(4-amino-2 méthyl-6-quinolyl)-2-amino-4,6-dichloro-5méthylsulfanyl-pyrimidine sous
forme d'un solide blanc cassé.
La 2,4,6-trichloro-5-méthylsulfanyl-pyrimidine peut être préparée comme décrit dans: Mattioda, Georges; Obellianne, Pierre; Gauthier, Henri; Loiseau, Gerard; Millischer, Rene; Donadieu, Anne M.; Mestre, Michel. Synthesis and
pharmacological properties of 4-piperazino-5-méthylthiopyrimidines.
Selection of new antiemetic agents. J. Med. Chem. (1975), 18(6), 553-9.
Exemple 17: Les activités G-quartet, antitélomérase et cytotoxique des différents composés exemplifiés sont déterminées selon les protocoles
opératoires décrits ci-avant.
Le tableau qu i suit don ne des rés u ltats blologiq ues obten us selon les protocoles indiqués ci-dessus pour les produits de la présente demande. l G4 Tm l Inhibition de la Exemple (différentiel de stabilisation du G4 télomérase en C, Test TRAP
(IC50, M)
produit testé à 1 M)
1 2.5 1.7
2 10.5 0.9
3 1.7 0.95
6 16 0.31
7 2 1.5
8 2.5 0.75
9 11.5 0.8
16 5 0.55

Claims (18)

REVENDICATIONS
1 - Composés fixant la structure G-quadruplex d'ADN ou d'ARN caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale suivante: cycle aromatique azoté - NR3- (CO)n- répartiteur- (CO)m - NR'3 - cycle aromatique ou non aromatique avec n et m identiques ou différents représentent l'entier 0 ou 1, dans laquelle À Ie cycle aromatique azoté, représente: 0 une quinoléine éventuellement substituée par au moins - un groupe N(Ra)(Rb) dans lequel Ra et Rb, identiques ou différents représentent l'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4 ou - un groupe alkyle ou alkoxy à chane courte en C1 C4OU 0 une quinoléine possédant un atome d'azote sous forme quaternaire ou 0 une benzamidine ou 0 une pyridine À Ie cycle aromatique ou non aromatique représente 0 une quinoléine éventuellement substituée par au moins - un groupe N(Ra)(Rb) dans lequel Ra et Rb, identiques ou différents représentent l'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4 ou - un groupe alkyle ou alkoxy à chane courte en C1-C4 ou 0 une quinoléine possédant un atome d'azote sous forme quaternaire ou 0 une benzamidine ou 0 unepyridineou 0 un noyau phényle éventuellement substitué par un groupement halogène, alkoxy en C1-C4, cyano, carbonylamino éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C4, guanyl, alkylthio en C1-C4, amino, alkylamino en C1-C4, dialkylamino en C1 C4 pour chaque groupe alkyle, nitro, alkylèneamino en C1-C4 ou alkénylèneamino en C2-C4 ou O un noyau hétérocyclique aromatique ou non aromatique mono ou bi ou tricyclique comportant O à 2 hétéroatome par cycle à la condition qu'au moins un hétéroatome soit présent dans au moins un cycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C4 ou par des groupes alkylène en C1-C4 ou alkénylène en C2-C4 R3 et R'3, identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4 À Ie répartiteur représente: O un groupe triazine éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone et les radicaux thio, oxy ou amino eux mêmes éventuellement substitués par une ou plusieurs chaines alkyle à chaine courte contenant 1 à 4 atomes de carbone ou O un radical hétérocyclique renfermant 5 à 6 chanons renfermant un atome de soufre, d'oxygène ou d'azote O un radical phényle, -NH-phényle-NH-, -NH-phényle-CH2 NH-, -NH-CH2-phényle-CH2-NH- ou O un groupe diazine, les radicaux hétérocycliques, phényle, -NH-phényle-NH-, NH phényle-CH2-NH-, -NH-CH2-phényle-CH2-NH- et diazine étant éventuellement substitués par les mêmes groupes que la triazine étant entendu que lorsque le répartiteur représente phényle éventuellement substitué par NH2, que n et m représentent 1 et R3 et R3' représentent hydrogène alors le cycle aromatique azoté et le cycle aromatique ne représentent pas tous deux une quinoléine non substituée ou substituée sur son atome d'azote par un radical alkyle renfermant 1 à 6 atomes de carbone,
ou un de ses sels.
2 - Composés fixant la structure G-quadruplex des télomères caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale telle que définie à la
revendication 1.
3 - Composés selon les revendications 1 et 2 caractérisés en ce que le
répartiteur est choisi parmi les groupes hétérocycliques, un radical phényle, -
NH-phényle-NH-, -N H-phényle-CH2-N H-, -NH-CH2-phényle-CH2-N H- et
diazine tels que définis à la revendication 1.
4 - Composés selon les revendications 1 et 2 caractérisés en ce que le
répartiteur est choisi parmi les groupes thiényle, pyridyle, phényle, -NH-
phényle-NH-, -NH-phényle-CH2-NH-, -NH-CH2-phényle-CH2-NH- et diazine
tels que définis à la revendication 1.
- Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisés
en ce que les groupes diazines sont des pyrimidines.
6 - Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule (I) ci-dessous: ] m INR3 l R3' (I) Ar' Ar2 avec n et m identiques ou différents représentent l'entier O ou 1 et dans laquelle: À - A représente: O un radical hétérocyclique renfermant 5 à 6 chanons renfermant un atome de soufre, d'oxygène ou d'azote, O un radical phényle, -NH-phényle-NH-, -NH-phényle-CH2 NH-, -NH-CH2-phényle-CH2-NH- ou O un groupe diazine, les radicaux hétérocycliques, phényle, -NH-phényle-NH-, NH-phényle-CH2 NH-, -N H-CH2-phényle-CH2-N H- et diazine que peut représenter A, éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone et les radicaux thio, oxy ou amino eux mêmes éventuellement substitués par une ou plusieurs chaines alkyle à chaine courte contenant 1 à 4 atomes de carbone, - R3 et R'3, identiques ou différents, représentent indépendamment I'un de l'autre l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 - Ar, et Ar2 identiques ou différents représentent quand Ar, et Ar2 sont identiques: À un motif quinoléine éventuellement substitué par au moins - un groupe N(Ra)(Rb) dans lequel Ra et Rb identiques ou différents représentent l'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4 ou - un groupe alkyle ou alkoxy à chane courte contenant 1 à 4 atome de carbone ou 10. une quinoléine possédant un atome d'azote sous forme quaternaire ou À une benzamidine ou À une pyridine attachée en position -40u fusionnée avec un groupe aryle ou hétéroaryle éventuellement substituée par un groupe alkyle en C1-C4 quand Ar et Ar2 sont différents À Ar, et Ar2 représentent tous les deux l'une des possibilités évoquées ci-dessus pour Ar' et Ar2 ou À Ar, représente l'une des possibilités ci-dessus et Ar2 représente * un noyau phényle éventuellement substitué par un groupement halogène, alkoxy en C1-C4, cyano, carbonylamino éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C4, guanyl, alkylthio en C1-C4, amino, alkylamino en C1-C4, dialkylamino en C1-C4 pour chaque groupe alkyle, nitro, alkylèneamino en C1-C40u alkénylèneamino en C2-C4 * un noyau pyridyle * un noyau hétérocyclique aromatique ou non aromatique mono ou bi ou tricyclique comportant 0 à 2 hétéroatome par cycle à la condition qu'au moins un hétéroatome soit présent dans au moins un cycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C40u par des groupes alkylène en C1 C40u alkénylène en C2-C4, étant entendu que lorsque A représente phényle éventuellement substitué par NH2, que n et m représentent 1 et R3 et R3' représentent hydrogène alors le cycle aromatique azoté et le cycle aromatique ne représentent pas tous deux une quinoléine non substituée ou substituée sur son atome d'azote par un radical alkyle renfermant 1 à 6 atomes de carbone,
ou un de ses sels.
7 - Composés selon la revendication 6 caractérisés en ce que les groupes
diazines que peut représenter A sont des pyrimidines.
8 - Composés selon la revendication 6 ou 7 caractérisés en ce que A est choisi parmi les groupes hétérocycliques tels que notamment thiényle et pyridyle, les radicaux phényle, -NH-phényle-NH-, -NH-phényle-CH2-NH-, -NHCH2-phényle-CH2-NH- et pyrimidines tels que définis à la revendication 6;
9 - Composés selon l'une quelconque des revendications 6 à 8 caractérisés
en ce que Ar, et Ar2 représentent: À un motif quinoléine éventuellement substitué par au moins - un groupe N(Ra)(Rb) dans lequel Ra et Rb identiques ou différents représentent l'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4 ou - un groupe alkyle ou alkoxy à chane courte contenant 1 à 4 atome de carbone ou une quinoléine possédant un atome d'azote sous forme quaternaire ou À une pyridine
- Composés selon l'une quelconque des revendications 6 à 9 caractérisés
en ce que Ar, et Ar2 représentent un groupe choisi parmi les groupes suivants: 4-amino- ou 4-méthylamino-, 4-diméthylamino- ou 4-alcoxy quinolyl ou quinolinium dont le noyau quinolinium est éventuellement
substitué par un groupe méthyle.
11 - Composés selon l'une quelconque des revendications 6 à 10
caractérisés en ce que A est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux thioalkyl, amino, alkylamino ou dialkylamino, radicaux dans lesquels les groupes alkyle
possèdent 1 à 4 atomes de carbone.
12 - Composés selon l'une quelconque des revendications 6 à 11
caractérisés en ce que A est éventuellement substitué par un groupe
méthylth io et éve ntuel lement par un atome d' halogè n e.
13 - Composés selon la revendication 1 ou 2 caractérisés en ce qu'ils ont une activité inhibitrice des télomérases.
14 - Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes
caractérisés en ce qu'ils ont une activité anticancéreuse.
- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications
précédentes dans laquelle: 10. n et m identiques ou différents représentent l'entier 0 ou 1 À - A représente: O un radical thiényle ou pyridyle, O un radical phényle, -NH-phényle-NH-, -NH-phényle-CH2 NH-, -NHCH2-phényle-CH2-NH- ou 0 un radical pyrimidyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkylthio ayant 1 à 4 atomes de carbone, - R3 et R'3, identiques ou différents, représentent indépendamment I'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 - Ar et Ar2 identiques ou différents représentent quand Ar et Ar2 sont identiques: À un motif quinoléine éventuellement substitué par au moins - un groupe N(Ra)(Rb) dans lequel Ra et Rb identiques ou différents représentent l'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4 ou - un groupe alkyle ou alkoxy à chane courte contenant 1 à 4 atome de carbone ou À une quinoléine possédant un atome d'azote sous forme quaternaire ou quand Ar, et Ar2 sont différents À Ar, et Ar2 représentent tous les deux l'une des possibilités évoquées cidessus pour Ar, et Ar2 ou 35. Ar, représente l'une des possibilités cidessus et Ar2 représente * un noyau pyridyle * un noyau hétérocyclique aromatique ou non aromatique mono ou bi ou tricyclique comportant O à 2 hétéroatome par cycle à la condition qu'au moins un hétéroatome soit présent dans au moins un cycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C4 ou par des groupes alkylène en C1 C4 ou alkénylène en C2-C4
ou un de ses sels.
16 - Composés selon la revendication 15 caractérisés en ce que Ar, et Ar2 identiques ou différents représentent un groupe choisi parmi les groupes 4 amino- ou 4-méthylamino- ou 4-diméthylamino-, ou 4-alcoxy -quinolyl ou quinolinium dont le noyau quinolinium est éventuellement substitué par un
groupe méthyle.
17 - Composés selon l'une quelconque des revendications 15 et 16
caractérisés en ce que R3 et R3' représentent l'hydrogène.
18 - Composés selon l'une quelconque des revendications 15 à 17
caractérisés en ce que: 1. Ar représente: un motif quinoléine substitué par au moins - un groupe N(Ra)(Rb) dans lequel Ra et Rb identiques ou différents représentent l'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4 ou - un groupe alkyle ou alkoxy à chane courte contenant 1 à 4 atome de carbone ou une quinoléine possédant un atome d'azote sous forme quaternaire ou 2. Ar2 représente * un noyau tel que défini ci-dessus mais différent ou * un noyau pyridyle * un noyau quinoline, benzimidazole, indole, benzothiophène, benzofu ran e, benzoth iazole, benzoxazole, carbazole, quinazoline, quinoxaline, pipéridyle, pipérazinyle, morpholino, azépine, diazaazépine, éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C4 ou par des groupes alkylène en C1-C4 ou alkénylène en C2- C4 ou un de ses sels. 19 - Composés de formule (I) choisis parmi:
- I'acide-2,5-thiophène dicarboxylique bis-[(4-méthoxy-2-méthyl-quinolin6-
yl)-amide] - I'acide -2,5-thiophène dicarboxylique bis-[(4-diméthylamino2-méthyl 1 0 quinolin-6-yl)-amide] - I'acide -2,5-thiophène dicarboxylique bis-[(4-amino-2-méthyl-quinolin-6-yl) amide - le N,N'-bis(4-amino-2-méthyl-quinolin-6-yl)-isophthalamide - le N,N'-bis-(4diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)-térephthalamide - la 1-(4-méthoxy-2méthyl-quinolin-6-yl)-3-{3-[3-(4-méthoxy-2-méthyl quinolin-6-yl)-uréldo]phényl}-urée - la 1-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)-3-{4-[3-(4diméthylamino-2 méthyl-quinolin-6-yl)-uréido]-phényl}-urée - la N,N'bis(4-amino-2-méthyl-6-quinolyl)-2,4-diamino-6-chloro-5 méthylsulfanylpyrimidine - Composés selon la revendication 19 choisis parmi: - I'acide 2,5-thiophène dicarboxylique bis-[(4-diméthylamino-2-méthyl quinolin-6-yl) -amide] - - le N,N'-bis-(4-amino-2-méthyl-quinolin-6-yl)-isophthalamide la 1-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)-3-{4-[3-(4-diméthylamino-2 méthyl-quinolin-6-yl)-uréido]-phényl}-urée - la N,N'-bis(4-amino-2-méthyl6-quinolyl)-2,4-diamino-6-chloro-5 méthylsulfanyl-pyrimidine. 21 Utilisation des composés de la revendication 6 ou 15 comme produit
pharmaceutique à usage humain.
22 - Associations th érapeutiques constituées d' u n composé se lon la
revendication 1 et d'un autre composé anticancéreux.
23 - Associations selon la revendication 22 caractérisées en ce que le composé anticancéreux est choisi parmi les agents alkylants, les dérivés du platine, les agents antiblotiques, les agents antimicrotubules, les anthracyclines, les topoisomérases des groupes I et 11, les fluoropyrimidines, les analogues de cytidine, les analogues d'adénosine, les enzymes et
composés divers tels que la L-asparaginase, I'hydroxyurée, I'acide trans-
rétinoique, la suramine, I'irinotecan, le topotecan, la dexrazoxane, I'amifostine, I'herceptin ainsi que les hormones oetrogéniques,
androgéniques, les agents antivasculaires.
24 - Association thérapeutiq ue constituée d' un composé se lon la
revendication 1 et de radiations.
- Associations selon l'une quelconque des revendications 22 à 24
caractérisées en ce que chacun des composés ou des traitements est
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US5863936A (en) * 1995-04-18 1999-01-26 Geron Corporation Telomerase inhibitors
DE19935219A1 (de) * 1999-07-27 2001-02-01 Boehringer Ingelheim Pharma Carbonsäureamide, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Herstellung

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