FR2797444A1 - Compositions pharmaceutiques comprenant des 4-quinolones - Google Patents

Compositions pharmaceutiques comprenant des 4-quinolones Download PDF

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Abstract

La présente invention concerne une composition pharmaceutique ayant une activité sur la prolifération de cellules clonogènes dans les tumeurs malignes et qui comprend une quantité efficace d'un composé choisi parmi les composés de formule (CF DESSIN DANS BOPI) (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle R1 , R2 , R3 , R4 , R5 , R6 et R6a sont tels que définis à la revendication 1.

Description

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1
La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant des 4-quinolones ou des composés dérivés.
Un cancer est un désordre des gènes somatiques au cours duquel des dysfonctionnements génétiques s'amplifient au fur et à mesure que le processus umoral progresse de l'état de lésion précancéreuse à celui de transformation maligne, a tumeur cancéreuse devenant métastasique et souvent résistante aux médicaments ytotoxiques.
En dépit des efforts très importants conduits dans tous les pays développés, en Darticulier à travers des programmes de recherche expérimentale et clinique, la nortalité due aux différents cancers (tumeurs solides et néoplasies hématologiques) jemeure inacceptablement élevée. Dans de nombreux pays, la mortalité par cancer est au second rang, juste après les maladies cardio-vasculaires.
En termes de cancers nouvellement diagnostiqués, la répartition entre tumeurs solides et néoplasies hématologiques (moelle osseuse, sang, système lymphatique) nontre que 9 cancers sur 10 sont des tumeurs solides. Au contraire de ce qui est observé en oncologie hématologique (succès thérapeutiques dans 40 à 90 % des cancers des cellules du sang), seulement un petit nombre de tumeurs solides avancées ou disséminées répondent aux seuls traitements chimiothérapeutiques.
:'est en partie pour cette raison que la mortalité globale par cancer a cru aux U.S.A.
=ntre 1973 et 1992.
Il n'est malheureusement pas sûr que cette tendance pourra s'inverser seulement par l'apparition, à côté de l'arsenal chimiothérapeutique établi, de nouveaux médicaments antitumoraux tels que les taxanes (paclitaxel et docetaxel) qui interfèrent avec la formation des microtubules (W.P. Mc Guire et al., Am. Intern. Med., 1989), les nhibiteurs de topoisomérases 1 dérivés de la camptothécine (topotecan et irinotecan), a vinorelbine (nouvel alcaloïde issu de la pervenche), la gemcitabine (nouvel antimétabolique cytotoxique), le raltitrexed (inhibiteur de la thymidylate synthétase) et a miltefosine (premier représentant de la famille des alkyl-lysophospholipides). Ces :raitements s'ajoutent, soit en première intention, soit en seconde intention, aux médicaments dont l'activité spécifique est maintenant bien reconnue comme la joxorubicine, le cisplatine, la vincristine, le méthotréxate, le 5-fluorouracile.
Un des plus difficiles problèmes actuels de la chimiothérapie anticancéreuse est dû au fait que de nombreuses populations de cellules malignes présentent une 'ésistance importante aux substances cytotoxiques établies. Le plus souvent cette situation résulte de l'existence de gènes de multi-résistance ou de la fréquence de
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mutations génétiques chez certains types de tumeurs. Ainsi, le traitement des cancers nécessite de nouvelles approches, complémentaires de celles actuellement mises en oeuvre, et destinées à mieux lutter contre l'extension et l'hétérogénéité de la charge tumorale et l'acquisition de la résistance "multi-drogues cytotoxiques".
Parmi ces nouvelles approches, certaines sont déjà prometteuses. C'est le cas de l'induction de l'apoptose, l'inhibition de l'angiogénèse tumorale et des processus métastasiques sans parler de la thérapie génique ou de l'immunothérapie.
Les inventeurs se sont intéressés à une approche différente. L'objectif recherché était de rendre la population de cellules tumorales plus sensible aux traitements anticancéreux de référence afin d'atteindre un double bénéfice : 1) augmenter l'activité cytotoxique donc l'efficacité, et
2) diminuer la fréquence et la sévérité de certains effets secondaires grâce à la réduction de posologie qui pourrait suivre l'induction de l'augmentation de l'efficacité anti-tumorale.
C'est cette stratégie qui est à l'origine de la découverte de compositions capables d'induire une augmentation très significative de l'activité cytotoxique de médicaments anticancéreux éprouvés. Ces compositions ont la capacité soit de stimuler le recrutement de cellules clonogènes au sein de la tumeur rendant celle-ci plus sensible au traitement conventionnel par des agents cytotoxiques, soit d'inhiber la prolifération de cellules clonogènes, contribuant ainsi à la régression de la tumeur.
La présente invention a ainsi pour objet l'utilisation, dans le traitement des cancers avec au moins un antitumoral choisi parmi les agents cytotoxiques, d'un composé ayant une activité sur la prolifération de cellules clonogènes dans les tumeurs, choisi parmi les composés de formule :
Figure img00020001

dans laquelle :
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Figure img00030001

R, est choisi parmi parmi H, OH, les groupes alkyle en C,-C,, alkényle en ClC4, alkoxy en CI-C4, phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe -OCOR7, R7 étant un groupe alkyle en C,-C4, un groupe -0-SO,-R'7, R'7 étant un groupe alkyle en C,.C4 ou un groupe CF3, et un groupe benzylamino,
R2, R3 et R4 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, OH, un
Figure img00030002

groupe alkyl en C,-C4, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe -OCO-R7, et un groupe dérivé d'un ose, au moins l'un des substituants R2, R3 ou R4 étant autre que H, et R2 et R3 pouvant former ensemble un groupe méthylènedioxy,
R5 est un groupe phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des
Figure img00030003

groupes choisis parmi H, OH, un groupe alkoxy en Cl-C,, un groupe -OCOR7, un groupe phényl(alkoxy en Cl-C4), un groupe -0-SO.-R',, R'7 étant un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe CF,, un groupe benzylamino et un groupe dérivé d'un ose, R6 est choisi parmi H, un groupe alkyle en Cl-C,, un groupe -CO-R8 et un groupe -A-R9, R6a est choisi parmi un groupe alkyle en Cl-C4, un groupe -CO-R8 et un groupe -A-R9,
Figure img00030004

R, étant un groupe alkyle en C,-C.,
A étant un groupe alkylène en C,-C4,
R9 étant choisi parmi les groupes hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons ayant 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, le groupe CN, un groupe
Figure img00030005

-COOR1Q' -CONR"R,2, un groupe -NR,3R,4, et un groupe -COR15J Rlo, R11. R12, R13, R14et R15 étant indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C,-C4 et un groupe phényl(alkyle en C,-C4),
R4 et R6 pouvant en outre former ensemble un groupe -CO-CH2-CH2-.
Les agents cytotoxiques peuvent être utilisés à leur dose habituelle et, dans ce cas, leur efficacité est améliorée, ou à des doses plus faibles compte tenu de l'augmentation de leur efficacité antitumorale.
La présente invention a également pour objet une composition ayant une activité sur la prolifération de cellules clonogènes dans les tumeurs en interférant sur la génération de cellules clonogènes, soit par stimulation de la prolifération et
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recrutement, soit par inhibition de la prolifération, et qui comprend une quantité efficace d'un composé de formule :
Figure img00040001

dans laquelle :
Figure img00040002

R, est choisi parmi parmi H, OH, les groupes alkyle en C,-C4, alkényle en C,- C4, alkoxy en C,-C4, phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe -OCOR7, R7 étant un groupe alkyle en C1-C4,
Figure img00040003

un groupe -O-SO2-R'7, R'7 étant un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe CF3, et un groupe benzylamino,
R2, R3 et R4 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, OH, un
Figure img00040004

groupe alkyl en CI-C4, un groupe alkoxy en CI-C4, un groupe -OCO-R7, et un groupe dérivé d'un ose, au moins l'un des substituants R2, R3 ou R4 étant autre que H, et R2 et R3 pouvant former ensemble un groupe méthylènedioxy,
R5 est un groupe phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe alkoxy en C,-C4, un groupe -OCOR7, un groupe phényl(alkoxy en CI-CI), un groupe -O-SO2-R'7, R'7 étant un groupe alkyle en
Figure img00040005

C1-C4 ou un groupe CF3, un groupe benzylamino et un groupe dérivé d'un ose,
R6 est choisi parmi H, un groupe alkyle en C,-C4, un groupe -CO-Rg et un groupe -A-Rg,
Figure img00040006

Rsa est choisi parmi un groupe alkyle en C,-C4, un groupe -CO-R, et un groupe -A-Rg,
R8 étant un groupe alkyle en C,-C4,
A étant un groupe alkylène en C,-C4,
R9 étant choisi parmi les groupes hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons ayant 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, le groupe CN, un groupe
Figure img00040007

-COOR,o, -CONR"R,2, un groupe -NR13R14' et un groupe -COR15'
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Figure img00050001

Rio. R11' R12. R,3, Ri4et R,5 étant indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C,-C4 et un groupe phényl(alkyle en C,-C4),
R4 et R6 pouvant en outre former ensemble un groupe -CO-CH2-CH2--
La présente invention a également pour objet des composés nouveaux, à savoir des composés de formule :
Figure img00050002

dans laquelle :
R, est choisi parmi parmi H, OH, les groupes alkyle en C,-C4, alkényle en C,-
Figure img00050003

C4, alkoxy en Cl-C4, phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe -OCOR,, R7 étant un groupe alkyle en C,-C4, un groupe -O-SO2-R'7, R'7 étant un groupe alkyle en Cl.C4 ou un groupe CF3, et un groupe benzylamino,
R2, R3 et R4 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, OH, un
Figure img00050004

groupe alkyl en Cl-C4, un groupe alkoxy en C,-C4, un groupe -OCO-R7, et un groupe dérivé d'un ose, au moins l'un des substituants R2, R3 ou R4 étant autre que H, et R2 et R3 pouvant former ensemble un groupe méthylènedioxy,
R5 est un groupe phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des
Figure img00050005

groupes choisis parmi H, OH, un groupe alkoxy en Cl-C4, un groupe -OCOR7, un groupe phényl(alkoxy en C,-C4), un groupe -O-SO2-R'7, R'7 étant un groupe afkyle en
Figure img00050006

C1.C4 ou un groupe CF3, un groupe benzylamino et un groupe dérivé d'un ose, R6 est choisi parmi H, un groupe alkyle en C,-C4, un groupe -CO-R. et un groupe -A-Rg,
Figure img00050007

Rsa est choisi parmi un groupe alkyle en Cl-C4, un groupe -CO-Ra et un groupe -A-Rg,
Figure img00050008

R. étant un groupe alkyle en Cl-C4, A étant un groupe alkylène en C,-C4,
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R9 étant choisi parmi les groupes hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons ayant 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, le groupe CN, un groupe
Figure img00060001

-COOR,O, -CONR11R12' un groupe -NR13R14' et un groupe -COR15' R1O' Ru. R12, R13. R,4et Ris étant indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C,-C, et un groupe phényl(alkyle en C,-C4),
R4 et R6 pouvant en outre former ensemble un groupe -CO-CH2-CH2-,
Dans le traitement chimiothérapeutique des cancers par des agents cytotoxiques, les composés de formule (I) et (la) peuvent être administrés au début des traitements chimiothérapeutiques soit en une fois, soit sur plusieurs jours au début de ces traitements (par exemple pendant 5 à 7 jours) et, en fonction du protocole chimiothérapeutique, au début de chaque cycle de traitement (par exemple pendant 2 à 5 jours) au cours de chaque cure.
Les composés de formule (I) et (la) sont avantageusement administrés par perfusion (généralement en 1 à 3 heures) à des doses de 1 à 50 mg/kg/jour ou 40 à
Figure img00060002

2000 mg/mzljour.
Afin d'obtenir un effet maximal sur la production (inhibition ou stimulation) de cellules clonogènes, les composés de formule (I) et (la) doivent être administrés de telle manière que les concentrations tissulaires obtenues soient les plus élevées qu'il est possible d'envisager.
Pour les protocoles de traitement dans les phases aiguës des cures, la voie intraveineuse est à privilégier en utilisant : - des solutés de perfusion prêts à l'emploi (poches, flacons ...) destinés à être administrés tels quels par perfusion intraveineuse à l'aide d'une ligne de perfusion et selon le débit recommandé : - des lyophilisats à remettre en solution pour la perfusion intraveineuse à l'aide des solutés pharmaceutiques connus de l'homme de l'art ; - pour les traitements d'entretien, il est également possible d'envisager la voie orale lorsque le traitement de la chimiothérapie privilégie l'administration de cytostatiques par voie orale. A cette fin, pourront être utilisés des lyocs (pour absorption orale ou perlinguale), des comprimés à libération instantanée ou retardée, les solutions orales, les suspensions, les granulés, les gélules ...
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Les agents cytotoxiques peuvent être choisis parmi : i) des agents intercalants, notamment la doxorubicine (Adriamycine), la daunorubicine, l'épirubicine, l'idarubicine, la zorubicine, l'aclarubicine, la pirarubicine, l'acridine, la mitoxanthrone, l'actinomycine D, l'acétate d'eptilinium ii) des agents alkylants choisis parmi les dérivés du platine (cisplatine, carboplatine, oxaliplatine) ; iii) un composé choisi parmi les autres groupes d'agents alkylants : - cyclophosphamide, ifosfamide, chlormétrine, melphalan, chlorambucil, estramustine, - busulfan, mitomycine C, - nitrosourées : (carmustine), CCNU (lomustine), fotémustine, streptozotocine, - triazènes ou dérivés : procarbazine, dacarbazine, - pipobroman, - éthylène-imines : altretamine, triéthylène-thiophosphoramide, iv) un composé choisi parmi les autres groupes d'agents anti-métaboliques : - antifoliques : méthotrexate, raltitrexed, - antipyrimidiques : 5-fluorouracil (5-FU), cytarabine (Ara-C), - hydroxyurée - antipuriques : purinéthol, thioguanine, pentostatine, cladribine - inducteurs de la synthèse de nucléosides cytotoxiques : gemcitabine, v) un composé choisi parmi les autres groupes d'agents tubulo-affins : - vinca-alcaloïdes désorganisant le fuseau mitotique : vincristine, vinblastine, vindésine, navelbine - agents bloquant la dépolymérisation du fuseau mitotique : paclitaxel, docetaxel - agents induisant des cassures de l'ADN par inhibition de la topoisomérase Il : étoposide, téniposide - inhibiteurs de la topoisomérase # induisant des coupures de l'ADN : topotécan, irinotécan, vi) un agent scindant, fragmentant l'ADN, telle la bléomycine, vii) un des composés suivants ; plicamycine, L-asparaginase, mitoguazone, dacarbazine, viii) un stéroïde progestatif anticancéreux : médroxy-progestérone,mégestrol,
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ix) un stéroïde oestrogénique anticancéreux : diéthylstilbestrol ; fosfestrol tétrasodique, x) un anti-oestrogène : tamoxifène, droloxifène, raloxifène, amino-gluthétimide, xi) un anti-androgène stéroïdien (ex cyprotérone) ou un anti-androgène non stéroïdien (flutamide, nilutamide).
En particulier, les composés de formule (1) et (la) peuvent être associés à tous les traitements par les agents cytotoxiques majeurs utilisés dans les polychimiothérapies des tumeurs solides tels : - la doxorubicine - les agents alkylants : oxazophorines (cyclophosphamide, ifosfamide, chlorambucil, melphalan) - les nitrosourées - la mitomycine C - les anti-métabolites comme le méthotrexate, le 5-FU, l'Ara-C, la capécitabine - les agents interférant avec la tubuline : vinca-alcaloïdes (vincristine, vinblastine, vindésine, navelbine), les taxoïdes (paclitaxel, docétaxel), les dérivés des épipodophyllotoxines (étoposide, téniposide) - la bléomycine - les inhibiteurs de la topoisomérase I : topotécan, irinotécan.
De même, les composés de formule (I) et (la) peuvent être associés aux traitements par les agents cytotoxiques majeurs utilisés en oncohématologie pour le traitement des cancers du sang : - maladie de Hodgkin : cyclophosphamide, mechloréthamine, chlorambucil, melphalan, ifosfamide, étoposide, doxorubicine, daunorubicine ; - leucémies aiguës : méthotrexate, 6-mercaptopurine, cytarabine, vinblastine, vincristine, doxorubicine, daunorubicine, L-asparaginase ; - lymphomes malins non hodgkiniens : mechloréthamine, chlorambucil, cyclophosphamide, melphalan, ifosfamide, methotrexate, cytarabine, vinblastine, vincristine, étoposide, doxorubicine, daunorubicine, carmustine, lomustine, cisplatine ; - leucémies lymphoïdes chroniques méchlorétamine, chlorambucil, cyclophosphamide, melphalan, ifosfamide.
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D'une manière générale, les composés de formule (I) et (la) peuvent être préparés selon les schémas réactionnels suivants :
SCHEMA
Figure img00090001
Figure img00090002

Comme réactif alkylant, on peut utiliser un réactif de type XR6 où X = 1, Br, CI.
En variante, on peut utiliser un composé CH2 = CH-R pour fixer un groupe R6 = -CH2-CH2-R (correspondant au groupe -A-Rg précédemment défini).
En outre, il est possible de transformer une partie ou la totalité des groupes alkoxy en groupes hydroxy selon des méthodes connues. De même les groupes
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hydroxy peuvent être transformés en ester ou en sulfonate selon les méthodes connues.
De même, il est possible de convertir selon des méthodes connues un groupe -
Figure img00100001

A-COOR,, dans laquelle R10 est un groupe alkyle ou phénylalkyle en un groupe -ACOOH et de convertir un groupe -A-COOH en un groupe -A-CONR11R12'
Les composés dans lesquels R4 et R6 forment un groupe -CO-CH2-CH2peuvent être obtenus par cyclisation d'un composé dans lequel R4 = H et R6 = -CH2- CH2-COOH- EXEMPLE 1 : 3-Phényl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 2)
CRL 8326
Figure img00100002

a) a-Formylphénylacétate d'éthyle
Figure img00100003

Sous atmosphère d'azote, 4,50 g (0,11 mol) d'hydrure de sodium à 60%, lavé préalablement avec de l'éther de pétrole, sont mis en suspension dans 35 ml d'éther. Le ballon est placé dans un bain de glace. Dans un premier temps, 7,60 ml (0,09 mol) de formiate d'éthyle sont additionnés au mélange initial, puis 10 ml de phénylacétate d'éthyle (0,06 mol) sont ajoutés très lentement (surveiller le dégagement d'hydrogène pour éviter l'emballement de la réaction). L'addition effectuée, la solution est agitée à 35 C pendant 3-4 h. Le mélange devient blanc pâteux. Au cours de l'agitation, il est indispensable de veiller à ce que la réaction ne s'emballe pas (si nécessaire, ajouter de l'éther). Le mélange réactionnel est filtré, le solide blanc obtenu est lavé avec de l'éther. Ce dernier est dissous dans l'eau puis la solution résultante est acidifiée par HCI 10%. Le composé final est extrait par de l'acétate d'éthyle (deux fois). La phase organique est séchée sur MgS04 puis évaporée sous pression réduite pour donner 10,00 g (71%) d'a-formylphénylacétate d'éthyle sous forme d'huile incolore.
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b) (Z)-3-Anilino-2-phényl-2-propénoate d'éthyle (Composé 1)
Figure img00110001

lr---OOC1--,1 N
H Une solution d'aniline (1,40 ml, 15,36 mmol) et d'a-formylphénylacétate d'éthyle (3,25 g, 0. 017 eq) dans le toluène (20 ml) est chauffée à reflux pendant 18 h. Après refroidissement, le mélange est dilué avec du toluène (10 ml) puis acidifié par HCI 10%. Après extraction, la phase organique obtenue est séchée sur MgS04 puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: EP/AcOEt 7 :3) donner 2,46 g (60%) du composé 1 (isomère Z) sous forme d'une huile jaune.
# IR (film): v 3296,1664, 1622, 1599, 1584 cm-' # 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 1. 34 (t, 3H, J = 7. 2 Hz, CH3), 4. 29 (q, 2H, J = 7.2
Figure img00110002

Hz, CH2), 7.01-7.07 (m, 3H, HAr), 7.26-7.40 (m, 7H, HAr), 7.44 (d, 1 H, J = 12.8 Hz, =CH), 10. 37 (d large, 1 H, J = 12. 8 Hz, NH).
. 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): 5 14. 4, 59. 8, 102.9, 115. 5 (2), 122. 6, 126. 0, 127.9 (2), 129.4 (2), 129.6 (2), 137. 9, 140. 7, 143. 6, 169.2.
# MS (ionspray) : m/z 268 (M+H)+
Figure img00110003

Anal. calculé pour C17 H 17 N02: C, 76.38; H, 6.41; N, 5.24. Trouvé: C,76.15; H,
6.30 ; N, 5.29. c) 3-Phényl-1,4-dihydro-4-quinolinone (Composé 2) - CRL 8326
Figure img00110004

Sous agitation, le composé 1 (1,10 g, 4,11mmol) est additionné par petites portions et ce, rapidement, à une solution de biphényle (1,70 g) et de diphényl éther (13,10 g) chauffée à 250 C. Après 10 min, le chauffage est stoppé. Lors du refroidissement, la quinolone 2 précipite dans le milieu réactionnel. Ce produit est recueilli par filtration puis rincé par de l'éther de pétrole. Après séchage, 859 mg (94%) du composé 2 sont obtenus sous forme de cristaux blancs.
# PF 253-254 C (EtOH)
<Desc/Clms Page number 12>
# IR (KBr) : v 1628, 1615,1583, 1562,1515 cm-'
Figure img00120001

#1H NMR (250 MHz, DMSO-de): 8 7.25-7.42 (m, 4H, HAr) , 7.57-7.74 (m, 4H, H), 8.15 (s, 1 H, =CH), 8.20 (d, 1 H, J = 7.5 Hz, HJ, 12.00 (s large, 1 H, NH).
. 13C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6): 5 118.2, 119.7, 123.3, 125.4, 125.6, 125.8, 127. 8 (2), 128.4 (2), 131. 5, 136. 2, 138.1, 139. 3, 174. 7. # MS (ionspray): m/z 222 (M+H)+
Figure img00120002

Anal. calculé pour C'5H"NO: C, 81.43; H, 5.01; N, 6.33. Trouvé: C, 81.65; H, 4.80;
N, 6.10.
EXEMPLE 2 : 8-Méthoxy-3-phényl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 4)
CRL 8328 a) (Z)-3-(2-Méthoxyanilino)-2-phényl-2-propénoate d'éthyle (composé 3)
Figure img00120003

Une solution de 2-méthoxyaniline (1,20 ml, 10,64 mmol) et d'a-formylphénylacétate d'éthyle (2,25 g, 0. 012 eq) dans le toluène (20 ml) est chauffée à reflux pendant 18 h. Après refroidissement, le mélange réactionnel est dilué avec du toluène (10 ml) puis acidifié par HCI 10%. Après extraction, la phase organique obtenue est séchée sur MgS04 puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant CH2CI2) pour donner 2,15 g (68%) du composé 3 (isomère Z) sous forme d'une huile jaune.
# IR (KBr) : v 3295,1667, 1617, 1589, 1509 cm-' # 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 1. 28 (t, 3H, J = 7. 2 Hz, CH3), 3 87 (s, 3H, OCH3),
Figure img00120004

4.26 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 6.81-7.00 (m, 3H, HA,), 7.16-7.44 (m, 6H, HA,), 7.42 (d, 1 H, J = 12. 5 Hz, =CH), 10. 49 (d large, 1 H, J = 12. 5 Hz, NH).
. 13C RMN (62. 90 MHz, CDCI3): # 14. 2, 55. 6, 59. 6, 103. 1, 110.6, 112. 1, 121. 0, 122. 0, 125. 7, 127. 7 (2), 129. 3 (2), 130. 1, 138. 1, 142. 2, 147. 8, 168.7.
# MS (ionspray) : m/z 298 (M+H)+
Figure img00120005

Anal. calculé pour C8H9N03: C, 72.71; H, 6.44; N, 4.71. Trouvé: C, 72.60; H, 6.65 ; N, 4.70.
<Desc/Clms Page number 13>
@) 8-Méthoxy-3-phényl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 4) - CRL 8328
Figure img00130001

Sous agitation, le composé 3 (1,10 g, 3. 70 mmol) est additionné par petites portions et ce, rapidement, à une solution de biphényle (1,52g) et de diphényl éther (11,60 g) à 250 C. Après 10 min, le chauffage est stoppé. Lors du refroidissement, le produit final 4 précipite dans le milieu réactionnel. Ce produit est recueilli par filtration puis rincé par de l'éther de pétrole. Après séchage, 762 mg (82%) du composé 4 sont obtenus sous forme de cristaux blancs.
# PF : 148-149 C (EtOH)
Figure img00130002

IR (KBr): v 1624, 1618, 1577, 1553, 1527 cm*' 1H RMN (250 MHz, DMSO-dg): 8 4.00 (s, 3H, OCH3), 7.25-7.41 (m, 5H, Ha, 7.67 (d large, 2H, J = 7.8 Hz, HAr), 7.75 (dd, 1 H, J = 3.0, 7.5 Hz, HAr), 7.90 (s, 1 H, =CH), 11.64 (s large, 1 H, NH).
. 13C RMN (62. 90 MHz, DMSO-ds): 8 56.7, 111. 2, 117. 3, 120. 5, 123. 3, 126. 8, 127.3, 128.4 (2), 128.8 (2), 131. 1, 136. 8, 138.4, 149.3, 174. 8.
# MS (ionspray) : m/z 252 (M+H)+
Figure img00130003

. Anal. calculé pour C16H13N02: C, 76.48; H, 5.21; N, 5.57. Trouvé: C, 76.18; H,
5.00 ; N, 5.60.
EXEMPLE 3 : 6-Méthoxy-3-phényl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 6) @) (Z)-3-(4-Méthoxyanilino)-2-phényl-2-propénoate d'éthyle (composé 5)
Figure img00130004

Une solution de 4-méthoxyaniline (1,76 g, 14,29 mol) et d'a-formylphénylacétate d'éthyle (3,02 g, 0. 016 eq) dans le toluène (20 ml) est chauffée à reflux pendant 18 h. Après refroidissement, le mélange réactionnel est dilué avec du toluène (15 ml) puis acidifié par HCI 10%. Après extraction, la phase organique obtenue est séchée
<Desc/Clms Page number 14>
sur MgS04 puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est repris dans le méthanol où le composé 5 (isomère Z) cristallise (2,68 g, 63%).
# PF : 64-65 C (MeOH)
Figure img00140001

IR (KBr): v 3290, 1661, 1609, 1584, 1517 cari' 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 1.29 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 3.78 (s, 3H, OCH3), 4.26 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 6.85 (d, 2H, J = 9.0 Hz, HA,), 6.96 (d, 2H, J = 9.0 Hz, HAr), 7.24-7.41 (m, 6H, HAr + =CH), 10.27 (d large, 1 H, J = 12.5 Hz, NH). . 13C RMN (62. 90 MHz, CDCI3): # 14. 4, 55. 6, 59. 7, 101.7, 114. 9 (2), 117.2 (2), 125.8, 127.9 (2), 129.4 (2), 134. 4, 138. 1, 144.8, 155.6, 169. 4.
# MS (ionspray): m/z 298 (M+H)+
Figure img00140002

Anal. calculé pour C8H9N03: C, 72.71; H, 6.44; N, 4.71. Trouvé: C, 73.00; H,
6.42 ; N, 4.87. b) 6-Méthoxy-3-phényl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 6)
Figure img00140003

Sous agitation, le composé 5 (600 mg, 2,02 mmol) est additionné par petites portions et ce, rapidement, à une solution de biphényle (885 mg) et de diphényl éther (6,5 g) chauffée à 250 C. Après 10 min, le chauffage est stoppé. Lors du refroidissement, la quinolone 6 précipite dans le milieu réactionnel. Ce produit est recueilli par filtration puis rincé par de l'éther de pétrole. Après séchage, 411 mg (81%) du composé 6 sont obtenus sous forme de cristaux blancs.
Figure img00140004
PF : 355-356 C (lavage EtOH) IR (KBr): v 3214, 1624, 1600, 1591, 1549, 1512 cm-' z 1H RMN (250 MHz, DMSO-de): 8 4.00 (s, 3H, OCH3), 7.26-7.41 (m, 4H, HAr), 7.54- 7.61 (m, 2H, Ha, 7.73 (d, 2H, J = 8.0 Hz, HAr), 8.11 (s, 1H, =CH), 12.00 (s large, 1 H, NH).
# MS (ionspray): m/z 252 (M+H)+
Figure img00140005

Anal. calculé pour CsH13N02: C, 76.48; H, 5.21; N, 5.57. Trouvé: C, 76.29; H, 5.37 ; N, 5. 67.
<Desc/Clms Page number 15>
Figure img00150001

EXEMPLE 4 : 6-Méthoxy-1-méthyl-3-phényl-1 ,4-dihydro-4-quinolinone (composé 7)
CRL 8379
Figure img00150002
Sous atmosphère d'azote, 200 mg (0,79 mmol) du composé 6 sont solubilisés dans 10 ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre. A cette suspension sont additionnés successivement 823 mg de carbonate de potassium (7,5 eq), puis 0,15 ml d'iodure de méthyle (3 eq). La réaction est agitée à température ambiante pendant 18 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu obtenu est repris dans le CH2CI2 et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le solide brut est recristallisé dans l'éthanol pour donner 200 mg (95%) du dérivé 7.
# PF : 156-157 C (lavage EtOH) # IR (KBr) : v 1627, 1616,1576, 1560, 1507 cm'' # 1 H RMN (250 MHz, DMSO-ds): 8 3. 87 (s, 3H, NCH3), 3. 91 (s, 3H, OCH3), 7. 27-
Figure img00150003

7.42 (m, 4H, HA,), 7.68 (d, 1H, J = 9.0 Hz, HA,), 7.73-7.77 (m, 3H, HJ, 8.25 (s, 1 H, =CH).
Figure img00150004

. 13C RMN (62.90 MHz, DMSO-d,): 8 40.2, 55.4, 105.9, 118.5, 121.7, 125.4, 126.3, 127. 8 (2), 128.3 (2), 134.5, 136. 1, 143. 0, 155. 8, 173. 4. # MS (ionspray) : m/z 266 (M+H)+
Figure img00150005

Anal. calculé pour CI7H1sN02: C, 76.96; H, 5.70; N, 5.28. Trouvé: C, 77.33; H,
5.79 ; N, 5.09.
EXEMPLE 5 : 7-Méthoxy-3-phényl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 9)
CRL 8359
Figure img00150006

a) (-3-(3-Méthoxyanilino)-2-phényl-2-propénoate d'éthyle (composé 8)
Figure img00150007
<Desc/Clms Page number 16>
Une solution de 3-méthoxyaniline (1,55 ml, 13,79 mol) et d'a-formylphénylacétate d'éthyle (2,92 g, 0. 015 eq) dans le toluène (20 ml) est chauffée à reflux pendant 18 h. Après refroidissement, le mélange réactionnel est dilué avec du toluène (15 ml) puis acidifié par HCI 10%. Après extraction, la phase organique obtenue est séchée sur MgS04 puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: CH2CI2) pour donner 2,30 g (56%) du composé 8 (isomère Z) sous forme d'un solide jaune qui cristallise dans le méthanol.
# PF : 49-50 C (MeOH)
Figure img00160001

#IR (KBr): v 3305, 1665, 1588 cm-' 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 5 1.29 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 3,79 (s, 3H, OCH3), 4.25 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 6.53-6.61 (m, 3H, H,,,), 6.16-7.35 (m, 6H, HA,), 7.39 (d, 1 H, J = 12. 5 Hz, =CH), 10. 32 (d large, 1 H, J = 12. 5 Hz, NH).
. 13C RMN (62. 90 MHz, CDCI3): 5 14.4, 55. 2, 59.9, 101.6, 103. 0, 108. 0 (2), 126.0, 127. 9 (2), 129.5 (2), 130. 5, 137.9, 142. 0, 143.5, 160. 8, 169. 2.
# MS (ionspray) : m/z 298 (M+H)+
Figure img00160002

. Anal. calculé pour C8H9N03: C, 72.71; H, 6.44; N, 4.71. Trouvé: C, 72.56; H,
6.61 ; N, 4.54. b) 7-Méthoxy-3-phényl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 9)-CRL 8359
Figure img00160003

Sous agitation, le composé 8 (600 mg, 2,02 mmol) est additionné par petites portions et ce, rapidement, à une solution de biphényle (885 mg) et de diphényl éther (6,50 g) chauffée à 250 C. Après 10 min, le chauffage est stoppé. Lors du refroidissement, la quinolone brute précipite dans le milieu réactionnel. Ce produit est recueilli par filtration puis rincé par de l'éther de pétrole. Ce dernier est ensuite repris dans de l'éthanol à chaud. Après refoidissement, le solide insoluble est filtré pour donner 477 mg (94%) du composé 9 sous forme de cristaux blancs.
# PF : 297-298 C (lavage EtOH) # IR (KBr) : v 3225,1634, 1616,1591, 1560,1519 cm-'
<Desc/Clms Page number 17>
. 1 H RMN (250 MHz, DMSO-d6): # 3. 86 (s, 3H, OCH3), 6. 95 (dd, 1 H, J = 2.5, 8. 8
Figure img00170001

Hz, H*), 6.97 (d, 1 H, J = 2.5 Hz, H,), 7.23-7.40 (m, 3H, HAr), 7.70 (d, 2H, J = 9.0 Hz, HJ, 8.07 (s, 1 H, =CH), 8.10 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, H), 11.81 (s large, 1 H, NH). . 13C RMN (62. 90 MHz, DMSO-d6): 8 55. 9, 99. 4, 113. 9, 120.1, 120.7, 126. 8, 128. 0, 128. 3 (2), 128.9 (2), 136. 7, 138.3, 141. 5, 162.3, 174. 8. # MS (ionspray) : m/z 252 (M+H)+
Figure img00170002

Anal. calculé pour C6H3N0z: C, 76.48; H, 5.21; N, 5.57. Trouvé: C, 76.80; H, 5.39; N, 5.66.
EXEMPLE 6 : 5,8-Diméthoxy-1-méthyl-3-phényl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 11)-CRL8353 a) (Z)-3-(2,5-Diméthoxyanilino)-2-phényl-2-propénoate d'éthyle (composé 10)
Figure img00170003

Une solution de 2,5-diméthoxyaniline (1,76 g, 11,49 mmol) et d'aformylphénylacétate d'éthyle (2,43 g, 0. 013 eq) dans le toluène (20 ml) est chauffée à reflux pendant 18 h. Après refroidissement, le mélange réactionnel est dilué avec du toluène (10 ml) puis acidifié par HCI 10%. Après extraction, la phase organique
Figure img00170004

obtenue est séchée sur MgS04 puis évaporée sous pression réduite. Le résidu isolé est cristallisé dans le méthanol, puis filtré sur verre fritté pour donner 2,71 g (72 %) du composé 10.
Figure img00170005

PF : 93-94 C (MeOH) # IR (KBr) : v 3262,1672, 1605, 1590,1514 cm-'
Figure img00170006

1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 1.32 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 3.76 (s, 3H, OCH3), 3.91 (s, 3H, OCH3), 4.30 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 6.47 (dd, 1 H, J = 2.8, 8.9 Hz, HAr) , 6.65 (d, 1 H, J = 2.8 Hz, HAr), 6.81 (d, 1 H, J = 8.9 Hz, HAr), 7.20-7.45 (m, 6H, HAr + =CH), 10. 45 (d large, 1 H, J = 12. 5 Hz, NH).
. 13C RMN (62. 90 MHz, CDCI3): 8 14.4, 55. 7, 56 3, 59.9, 99.8, 103.7, 105.4, 111.6, 126.0, 127.9 (2), 129.5 (2), 131. 1, 138.1, 142.0, 142.5, 154.3,, 168. 8.
# MS (ionspray): m/z 328 (M+H)+
<Desc/Clms Page number 18>
Figure img00180001

. Anal. calculé pour C9HZN04: C, 69.71; H, 6.47; N, 4.28. Trouvé: C, 70.02; H,
6.52 ; N, 4. 18. b) 5,8-Diméthoxy-3-phényl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 11) CRL 8353
Figure img00180002

Sous agitation, le composé 10 (1,20 g, 3,66 mmol) est additionné rapidement et ce, rapidement, à une solution de biphényle (1,52 g) et de diphényl éther (11,60 g) chauffée à 250 C. Après 10 min, le chauffage est stoppé. Lors du refroidissement, le produit final 11 précipite dans le milieu réactionnel. Le produit brut est recueilli par filtration puis rincé par de l'éther de pétrole. Ce dernier est repris dans de l'éthanol.
La suspension est chauffé à reflux sous agitation. Après refroidissement et filtration, 753 mg (73%) du composé 11 sont obtenus sous forme de cristaux blancs.
# PF : 231-232 C (lavage EtOH) . IR (KBr) : v 1617,1576, 1558,1524 cm-' . 1 H RMN (250 MHz, DMSO-ds): 8 3. 75 (s, 3H, OCH3), 3. 93 (s, 3H, OCH3), 6. 67 (d,
Figure img00180003

1 H, J = 8.8 Hz, Ha,), 7.14 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HAt), 7.23-7.39 (m, 3H, HAr), 7.58-7.61 (m, 2H, HAr) , 7.74 (s, 1H, =CH), 11.20 (s large, 1H, NH). . 13C RMN (62.90 MHz, DMSO-ds): 8 56.3, 56. 4, 104. 0, 111. 4, 117. 1, 122. 3, 126. 4, 127. 8 (2), 128.6 (2), 132.2, 135. 7, 136.3, 141. 8, 153. 2, 174. 6.
# MS (ionspray): m/z 282 (M+H)+
Figure img00180004

Anal. calculé pour C17H5NO3: C, 72.58; H, 5.37; N, 4.98. Trouvé: C, 72.83; H,
5.26 ; N, 5.09.
EXEMPLE 7 : 5,8-Diméthoxy-1-méthyl-3-phényl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 12) - CRL 8383
Figure img00180005
<Desc/Clms Page number 19>
Sous atmosphère d'azote, 400 mg (1,42 mmol) du composé 11 sont solubilisés dans 15 ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre. A cette suspension sont additionnés successivement 1,47 g de carbonate de potassium (7,5 eq), puis 0,26 ml d'iodure de méthyle (3 eq). La réaction est agitée à température ambiante pendant 6 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu obtenu est repris dans le CH2CI2 et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié sur colonne de gel de silice
Figure img00190001

(éluant: CHzCI2lAcOEt 7:3) pour donner 293 mg (70%) du dérivé 12. # PF : 125-126 C (lavage AcOEt) # IR (KBr) : v 1631,1592, 1569 cm'' # 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 3. 86 (s, 3H, NCH3), 3. 90 (s, 3H, OCH3), 4. 03 (s,
Figure img00190002

3H, OCH3), 6.71 (d, 1 H, J = 9.0 Hz, HA,), 7.05 (d, 1 H, J = 9.0 Hz, H*), 7.26-7.36 (m, 3H, HAr),7.42 (s, 1 H, =CH), 7. 66 (d, 2H, J = 7. 8 Hz, HAr)- . 13C RMN (62. 90 MHz, CDC13): 8 46.7, 56. 9, 57. 1, 105.6, 115. 0, 120. 2, 123. 4, 126.8, 127.9 (2), 128. 9 (2), 134. 5, 135. 5, 143.8, 155.2, 175. 8.
# MS (ionspray): m/z 296 (M+H)+
Figure img00190003

Anal. calculé pour CeH N03: C, 73.20; H, 5.80; N, 4.74. Trouvé: C, 72.88; H,
5.96 ; N, 4.94.
EXEMPLE 8 : 6,7-Diméthoxy-3-phényl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 14)
CRL 8355 a) (Z)-3-(3,4-Diméthoxyanilino)-2-phényl-2-propénoate d'éthyle (composé 13)
Figure img00190004

Une solution de 3,4-diméthoxyaniline (1,50 g, 9,79 mmol) et d'[alpha]- formylphénylacétate d'éthyle (2,07 g, 0.011 eq) dans le toluène (20 ml) est chauffée à reflux pendant 18 h. Après refroidissement, le mélange réactionnel est dilué avec du toluène (10 ml) puis acidifié par HCI 10%. Après extraction, la phase organique obtenue est séchée sur MgS04 puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est
Figure img00190005

purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: CH2C'2) pour donner 1,92 g (60%) du composé 13 sous forme d'une huile qui cristallise dans le méthanol. # PF : 107-108 C (MeOH)
<Desc/Clms Page number 20>
Figure img00200001

IR (KBr): v 3270, 1658, 1615, 1587, 1519 cm-' # 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 1. 29 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 3. 84 (s, 3H, OCH3),
Figure img00200002

3.86 (s, 3H, OCH3), 4.25 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 6.54-6.58 (m, 2H, HAr), 6.80 (d, 1 H, J = 9.2 Hz, HAT)' 7.21-7.48 (m, 6H, HAr + =CH), 10.30 (d large, 1 H, J = 12.5 Hz, NH).
. 13C RMN (62. 90 MHz, CDCI3): 8 14. 3, 55. 9, 56.2, 59.7, 101. 0, 101. 9, 106. 9, 112.3, 125. 8, 127. 9 (2), 129. 5 (2), 134. 5, 138.0, 144.5, 145.0, 149. 9, 169. 3.
# MS (ionspray) : m/z 328 (M+H)+
Figure img00200003

. Anal. calculé pour C9H2N04: C, 69.71; H, 6.47; N, 4.28. Trouvé: C, 69.83; H, 6.63; N, 4.26.
) 6,7-Diméthoxy-3-phényl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 14) - CRL 8355
Figure img00200004

Sous agitation, le composé 13 (500 mg, 1,53 mmol) est additionné par petites portions et ce, rapidement, à une solution de biphényle (675 mg) et de diphényl éther (4,90 g) chauffée à 250 C. Après 10 min, le chauffage est stoppé. Lors du refroidissement, le produit final 14 précipite dans le milieu réactionnel. Ce produit est recueilli par filtration puis rincé par de l'éther de pétrole. Après séchage, 391 mg (91 %) du composé 14 sont obtenus sous forme de cristaux gris.
Figure img00200005
#PF : 331-332 C (lavage EtOH) IR (KBr): v 3228, 1620, 1600, 1590, 1545, 1508 cm-' 1 H RMN (250 MHz, DMSO-de): 5 3,85 (s, 3H, OCH3), 3.88 (s, 3H, OCH3), 7.02 (s, 1H, H), 7.23-7.40 (m, 3H, HAr) , 7.57 (s, 1H, HAr) , 7.73 (d, 2H, J = 8.2 Hz, H,), 8.04 (s, 1 H, =CH), 11. 82 (s large, 1 H, NH).
. 13C RMN (62.90 MHz, DMSO-ds): # 55. 5, 55. 7, 99. 0, 104. 8, 118. 8, 119. 8, 126. 1, 127.8, (2), 128.4 (2), 134.9, 136.6 (2), 146. 7, 152. 8, 173.5.
# MS (ionspray) : m/z 282 (M+H)+ Anal. calculé pour C17H15N03: C, 72.58; H, 5.37 ; N, 4. 98. Trouvé : 72.85; H, 5.54 ; N, 5.17.
<Desc/Clms Page number 21>
EXEMPLE 9 : 5,7-Diméthoxy-3-phényl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 16)
CRL8352
Figure img00210001

a) (-3-(3,5-Diméthoxyanilino)-2-phényl-2-propénoate d'éthyle (composé 15)
Figure img00210002

Sous atmosphère d'azote, 1,54 g (10,05 mmol) de 3,5-diméthoxyaniline et 2,12 g (0. 011 eq) d'a-formylphénylacétate d'éthyle dans 20 ml de toluène sont agités à reflux pendant 18 h. Après refroidissement, le mélange réactionnel est dilué avec du toluène (20 ml), acidifié avec HCI à10% puis extrait. La phase organique est séchée sur MgS04, filtrée puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans du méthanol où le composé 15 cristallise. Le produit est recueilli par filtration. Le filtrat est, quant à lui, entreposé dans un congélateur à -78 C où le dérivé 15 cristallise de nouveau. Les deux portions réunis conduisent à l'obtention de 2,47 g (75%) du composé 15 (isomère Z).
# PF : 75-76 C (MeOH) # IR (KBr) : v 3274, 1664,1618, 1593 cm-' # 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 1. 27 (t, 3H, J = 7. 2 Hz, CH3), 3. 71 (s, 6H, OCH3),
Figure img00210003

4.23 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 6.10-6.14 (m, 3H, H,), 7.18-7.37 (m, 6H, HAr + =CH), 10. 27 (d large, 1H, J = 12. 5 Hz, NH).
. 13C RMN (62. 90 MHz, CDC13): 8 14. 4, 55. 4 (2), 59.9, 94.2 (2), 94. 7, 103. 1, 126.1, 127. 9 (2), 129.5 (2), 137. 8, 142.5, 143.4, 161.8 (2), 169. 3.
# MS (ionspray): m/z 328 (M+H)+
Figure img00210004

Anal. calculé pour C19H21N04: C, 69.71; H, 6.47; N, 4.28. Trouvé: C, 69.42; H,
6.29 ; N, 4.30. b) 5,7-Diméthoxy-3-phényl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 16) - CRL8352
Figure img00210005
<Desc/Clms Page number 22>
Sous agitation, le composé 15 (1,20 g, 3,67 mmol) est additionné par petites portions et ce, rapidement, à une solution de biphényle (1,52 g) et de diphényl éther (11,60 g) chauffée à 250 C. Après 10 min, le chauffage est stoppé. Lors du refroidissement, la quinolone 16 précipite dans le milieu réactionnel. Ce produit est recueilli par filtration puis rincé par de l'éther de pétrole. Après séchage, 650 mg (63%) du composé 16 sont obtenus sous forme de cristaux blancs.
# PF : 254-255 C (lavage EtOH) # IR (KBr) : v 3268,1631, 1598,1567, 1522 cm-' . 1 H RMN (250 MHz, DMSO-ds): 5 3. 81 (s, 3H, OCH3), 3. 90 (s, 3H, OCH3), 6. 36 (d,
Figure img00220001

1 H, J = 2.0 Hz, H), 6.45 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HA,), 7.32-7.42 (m, 3H, HAr), 7.69 (d, 2H, J = 7.0 Hz, HAr), 8. 01 (s, 1 H, =CH), 11. 81 (s, 1 H, NH).
. 13C RMN (62.90 MHz, DMSO-ds): 8 55. 5, 55.7, 91.2, 94. 5, 111. 4, 121. 6, 126. 1, 127. 9 (2), 128.6 (2), 135. 7, 136. 5, 143.5, 161.4, 161.8, 174. 3.
. MS (ionspray) : m/z 282 (M+H)+
Figure img00220002

Anal. calculé pour C17H5N03: C, 72.58; H, 5.37; N, 4.98. Trouvé: C, 72.31; H,
5.40 ; N, 5.23.
EXEMPLE 10 : 5,7-Diméthoxy-3-phényl-1-méthyl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 17)
Figure img00220003
Sous atmosphère d'azote, 200 mg (0,71 mmol) du composé 16 sont additionnés à 10 ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre. A cette suspension sont successivement ajoutés 734 mg de K2CO3 anhydre (7,5 eq), puis 0,13 ml d'iodure de méthyle (3 eq). La réaction est agitée à température ambiante pendant 18 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans le CH2CI2 et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous
Figure img00220004

pression réduite. Le résidu brut est purifié sur colonne de silice (éluant: CHZCIz/AcOEt 9:1) pour donner 162 mg (77%) du dérivé 17. # PF : 179-180 C
Figure img00220005

. IR (KBr): v 1634, 1611, 1588, 1506 cm-'
<Desc/Clms Page number 23>
# 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 3. 68 (s, 3H, NCH3), 3. 90 (s, 3H, OCH3), 3. 94 (s,
Figure img00230001

3H, OCH3), 6.24 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, H,), 6.37 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, H*), 7.20-7.38 (m, 3H, H*), 7.44 (s, 1 H, =CH), 7.60-7.64 (m, 2H, Ho.
. 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): s 41.7, 55.5, 56.3, 89.9, 94.6, 112.8, 123.9, 126.9,
128. 0 (2), 129.1 (2), 135. 8, 140. 8, 144. 3, 162.8, 163.1, 175. 8.
# MS (ionspray): m/z 296 (M+H)+ EXEMPLE 11 : 3-(4-Méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 19)
CRL 8327 a) a-Formyl-4-méthoxyphénylacétate d'éthyle
Figure img00230002
Sous atmosphère d'azote, 4,08 g (0,10 mol) d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile sont mis en suspension dans 35 ml d'éther. Le ballon est placé dans un bain de glace. Dans un premier temps, 6,86 ml (0,08 mol) de formiate d'éthyle sont additionnés au mélange initial, puis 10 ml de p-méthoxyphénylacétate d'éthyle (0. 06 mol) sont ajoutés très lentement (surveiller le dégagement d'hydrogéne pour éviter l'emballement de la réaction). L'addition effectuée, la solution est agitée à 35 C pendant 3-4 h. Le mélange devient blanc pâteux. Au cours de l'agitation, il est indispensable de veiller à ce que la réaction ne s'emballe pas (si nécessaire, ajouter de l'éther). Le mélange réactionnel est filtré, le solide blanc obtenu est lavé avec de l'éther. Ce dernier est dissous dans l'eau puis la solution résultante est acidifiée par HCI 10%. Le composé final est extrait par de l'acétate d'éthyle (deux fois). La phase organique est séchée sur MgS04 puis évaporée sous pression réduite pour donner
9,60 g (77%) d'a-formyl-4-méthoxyphénylacétate d'éthyle sous forme d'une huile brune. b) (Z)-3-Anilino-2-(4-méthoxyphényl)-2-propénoate d'éthyle (composé 18)
<Desc/Clms Page number 24>
Figure img00240001

Une solution d'aniline (1,85 ml, 20,30 mmol) et d'a-formyl-4-méthoxyphénylacétate d'éthyle (4,96 g, 0. 022 eq) dans le toluène (15 ml) est chauffée à reflux pendant 18 h. Après refroidissement, le mélange réactionnel est dilué avec du toluène (10 ml) puis acidifié par HCi 10%. Après extraction, la phase organique obtenue est séchée sur MgS04 puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: EP/CH2CI2 4/6) pour donner 4,29 g (71%) du composé 18 (isomère Z) sous forme d'une huile jaune.
Figure img00240002
IR (film): v 3302, 1665, 1621, 1600, 1584 cm'' 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): â 1.30 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 3.83 (s, 3H, OCH3), 4.24 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 6.87-7.00 (m, 5H, H,), 7.24-7.33 (m, 4H, Hij, 7.36 (d, 1 H, J = 12. 5 Hz, =CH), 10. 26 (d large, 1H, J = 12. 5 Hz, NH).
. 13C RMN (62. 90 MHz, CDC13): # 14. 3, 55.1, 59. 8, 102. 4, 113. 3 (2), 115. 4 (2), 122.3, 129.6 (2), 130.2, 130.5 (2), 140.7, 143.0, 158. 0, 169. 4.
# MS (ionspray) : m/z 298 (M+H)+
Figure img00240003

Anal. calculé pour C18H19N03: C, 72.71; H, 6.44; N, 4.71. Trouvé: C, 72.47; H,
6.63 ; N, 4.50. c) 3-(4-Méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 19) - CRL 8327
Figure img00240004

Sous agitation, le composé 18 (1,81 g, 6,09 mmol) est additionné par petites portions et ce, rapidement, à une solution de biphényle (2,30 g) et de diphényl éther (17,58 g) chauffée à 250 C. Après 10 min, le chauffage est stoppé. Lors du refroidissement, la quinolone 19 précipite au sein du milieu réactionnel. Ce produit est recueilli par filtration puis rincé par de l'éther de pétrole. Après séchage, 1,40 g (91%) du composé 19 sont obtenus sous forme de cristaux blancs.
# PF : 292-293 C (EtOH) # IR (KBr): v 1629,1607, 1562,1561, 1516 cm-'
<Desc/Clms Page number 25>
. 1 H RMN (250 MHz, DMSO-d6): 8 3. 77 (s, 3H, OCH3), 6. 94 (d, 2H, J = 8. 8 Hz,
Figure img00250001

HA,), 7.31 (t, 1 H, J = 7.8 Hz, HAr), 7.54-7.67 (m, 4H, HAr), 8.09 (s, 1 H, =CH), 8.19 (d,
1 H, J = 7. 8 Hz, HAr), 11.96 (s, 1 H, NH).
. 13C RMN (62. 90 MHz, DMSO-d6): # 55.5, 113. 7 (2), 119. 6, 119. 8, 123. 4, 126.0,
126. 3, 129. 2, 129. 9 (2), 131.6, 138. 5, 140. 2, 158.3, 175.1.
# MS (ionspray): m/z 252 (M+H)+ # Anal, calculé pour C16H13NO2: C, 76.48 ; H,5.21; N, 5. 57. Trouvé: C, 76.08 ; H,
5.03 ; N, 5.60.
EXEMPLE 12 : 8-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 21) - CRL 8329
Figure img00250002

a) (Z)-3-(2-Méthoxyanilino)-2-(4-méthoxyphényi)-2-propénoate d'éthyle (composé 20)
Figure img00250003

Une solution de 2-méthoxyaniline (1,25 ml, 11,08 mmol) et d'a-formyl-4méthoxyphénylacétate d'éthyle (2,70 g, 0. 012 eq) dans le toluène (20 ml) est chauffée à reflux pendant 18 h. Après refroidissement, le mélange réactionnel est dilué avec du toluène (10 ml) puis acidifié par HCI 10%. Après extraction, la phase organique obtenue est séchée sur MgS04 puis évaporée sous pression réduite. Le
Figure img00250004

résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: CH2C'2) pour donner 1,96 g (54%) du composé 20 (isomère Z) sous forme d'une huile jaune qui cristallise dans le méthanol.
# PF : 58-59 C (MeOH) # IR (KBr) : v 3316,1665, 1640, 1614,1596 cm-' # 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 1. 31 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 3. 83 (s, 3H, OCH3),
Figure img00250005

3.87 (s, 3H, OCH3), 4.28 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 6.87-7.07 (m, 6H, HAr), 7.28 (d, 2H, J = 8. 8 Hz, HAr), 7. 39 (d, 1 H, J = 13.0 Hz, =CH), 10. 39 (d large, 1 H, J = 13. 0 Hz, NH).
<Desc/Clms Page number 26>
. 13c RMN (62. 90 MHz, CDCI3): 8 14. 5, 55.3, 55. 8, 59. 8, 102. 9, 110.8, 112. 2, 113.4 (2), 121. 1, 122. 0, 130. 5, 130. 7 (3), 141. 8, 148. 0, 158.0, 169.1.
# MS (ionspray): m/z 328 (M+H)+
Figure img00260001

. Anal. calculé pour C19H21N04: C, 69.71; H, 6.47; N, 4.28. Trouvé: C, 69.39; H,
6.40 ; N, 4.52. b) 8-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 21)
CRL 8329
Figure img00260002
Figure img00260003

oous agitation, le compose u (\,ou g, o,yt mmol est aaamonne par peines portions et ce, rapidement, à une solution de biphényle (1,36 g) et de diphényl éther (10,40 g) chauffée à 250 C. Après 10 min, le chauffage est stoppé. Lors du refroidissement du milieu réactionnel, le produit précipite. 972 mg (87%) du composé 21 sont ainsi recueillis par filtration sous forme de cristaux blancs.
# PF : 192-193 C (EtOH) # IR (KBr) : v 3250,1611, 1545 cm-'
Figure img00260004

1 H RMN (250 MHz, DMSO-d6): 5 3.79 (s, 3H, OCH3), 4.05 (s, 3H, OCH3), 6.96 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA,), 7.21-7.29 (m, 2H, HAr), 7.62 (d, 2H, J = 8.8 Hz, Hij, 7.75 (dd, 1 H, J = 2.8, 7.0 Hz, HAr), 7.86 (s, 1 H, =CH), 11.57 (s large, 1 H, NH). . 13C RMN (62. 90 MHz, DMSO-d6): 8 55.1, 56.1, 110. 7, 113. 4 (2), 116.8, 120.0, 122. 9, 126.5, 128. 3, 129. 4 (2), 130. 1, 136. 7, 148. 5, 158. 0, 174.6.
# MS (ionspray) : m/z 282 (M+H)+
Figure img00260005

. Anal. calculé pour CH5N03: C, 72.58; H, 5.37; N, 4.98. Trouvé: C, 72.50; H,
5.55 ; N, 5.11.
EXEMPLE 13 : 6-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 23) a) (Z)-3-(4-Méthoxyanilino)-2-(4-méthoxyphényl)-2-propénoate d'éthyle (composé
22)
<Desc/Clms Page number 27>
Figure img00270001

Une solution de 4-méthoxyaniline (1,47 g, 11,94 mmol) et d'a-formyl-4méthoxyphénylacétate d'éthyle (2,92 g, 0. 013 eq) dans le toluène (25 ml) est chauffée à reflux pendant 18 h. Après refroidissement, le mélange réactionnel est dilué avec du toluène (15 ml) puis acidifié par HCI 10%. Après extraction, la phase organique obtenue est séchée sur MgS04 puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: CH2CI2) pour donner 2,89 g (74%) du composé 22 (isomère Z) sous forme d'un solide jaune qui cristallise dans le méthanol.
# PF : 90-91 C(MeOH) # IR (KBr) : v 3283, 1660, 1613, 1586, 1518 cm-' # 1H RMN (250 MHz, CDCI3): # 1. 32 (t, 3H, J = 7. 2 Hz, CH3), 3. 79 (s, 3H, OCH3), 3. 84 (s, 3H, OCH3), 4. 27 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 6. 87-7.02 (m, 6H, HAr), 7. 27-7.33 (m, 3H, HAr + =CH), 10. 24 (d large, 1 H, J = 13.0 Hz, NH).
. 13C RMN (62. 90 MHz, CDC13): # 14. 4, 55. 2, 55. 5, 59. 6, 101.2, 113. 3 (2), 114.9 (2), 116.8 (2), 130.5 (2), 134. 4, 141. 2, 155. 4, 157. 9, 169. 5.
# MS (ionspray) : m/z 328 (M+H)+
Figure img00270002

Anal. calculé pour C19H21N04: C, 69.71; H, 6.47; N, 4.28. Trouvé: C, 69.99; H,
6.62 ; N, 4.10. b) 6-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 23)
Figure img00270003

Sous agitation, le composé 22 (1,00 g, 3,05 mmol) est additionné par petites portions et ce, rapidement, à une solution de biphényle (1,35 g) et de diphényl éther (9,80 g) chauffée à 250 C. Après 10 min, le chauffage est stoppé. Lors du refroidissement, la quinolone 23 précipite dans le milieu réactionnel. Ce produit est
<Desc/Clms Page number 28>
recueilli par filtration puis rincé par de l'éther de pétrole. Après séchage, 790 mg (92%) du composé 23 sont obtenus sous forme de cristaux blancs.
# PF : 335-336 C (lavage EtOH)
Figure img00280001

IR (KBr): v 3212, 1621, 1607, 1588, 1557, 1515 cm*' . 1 H RMN (250 MHz, DMSO-d6): 8 3.78 (s, 3H, OCH3), 3.85 (s, 3H, OCH3), 6.95 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HJ, 7.29 (dd, 1 H, J = 3.0, 9.0 Hz, HAr)' 7.54 (d, 1 H, J = 9.0 Hz, H), 7.60 (d, 1 H, J = 3.0 Hz, HA,), 7.68 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr)' 8.06 (s, 1 H, =CH), 12.0 (s large, 1 H, NH).
. 13C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6): 8 55. 1, 55. 3, 104. 7, 113. 3 (2), 118.4, 119. 9, 122. 0, 125. 3, 126. 7, 128. 7, 129. 4 (2), 133. 9, 155. 6, 157.9, 173. 9.
# MS (ionspray): m/z 282 (M+H)+
Figure img00280002

Anal. calculé pour C H5N03: C, 72.58; H, 5.37; N, 4.98. Trouvé: C, 72.77; H, 5.40; N, 4.80.
EXEMPLE 14 : 6-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-1,4-dihydro-4- quinolinone (composé 24)
Figure img00280003
Sous atmosphère d'azote, 200 mg (0,71 mmol) du composé 23 sont solubilisés dans 10 ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre. A cette suspension sont additionnés successivement 736 mg de carbonate de potassium (7,5 eq), puis 0,13 ml d'iodure de méthyle (3 eq). La réaction est agitée à température ambiante pendant 18 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu obtenu est repris dans l'acétate d'éthyle et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le residu est purifié sur colonne de silice (éluant:
Figure img00280004

CHzCIz/AcOEt 9:1) pour donner 188 mg (90%) du composé 24 sous forme de cristaux blancs.
# PF : 139-140 C (EtOH)
Figure img00280005

IR (KBr): v 1608, 1559, 1512 carr1
<Desc/Clms Page number 29>
. 1 H RMN (250 MHz, DMSO-d6): 8 3.78 (s, 3H, NCH3), 3. 87 (s, 3H, OCH3), 3. 90 (s,
Figure img00290001

3H, OCH3), 6.96 (d, 2H, J = 8.8 Hz, Hij, 7.38 (dd, 1 H, J = 3.0, 9.3 Hz, H), 7.65- 7.72 (m, 4H, HAt), 8.20 (s, 1 H, =CH). . 13C RMN (62. 90 MHz, DMSO-d6): 8 40. 3, 55. 1, 55. 4, 105.8, 113. 3 (2), 118.3, 118. 4, 121. 6, 127. 7, 128. 4, 129. 4 (2), 134.5, 142. 5, 155. 7, 157. 9, 173. 5.
# MS (ionspray): m/z 296 (M+H)+
Figure img00290002

Anal. calculé pour CeH N03: C, 72.95; H, 6.12; N, 4.73. Trouvé: C, 73.06; H, 6.01; N, 4.60.
EXEMPLE 15 : 7-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 26) et 5-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4- quinolinone (composé 27) a) (Z)-3-(3-Méthoxyanilino)-2-(4-méthoxyphényl)-2-propénoate d'éthyle (25)
Figure img00290003

Une solution de 3-méthoxyaniline (1,75 ml, 15,57 mmol) et d'a-formyl-4méthoxyphénylacétate d'éthyle (3,81 g, 0. 017 eq) dans le toluène (25 ml) est chauffée à reflux pendant 18 h. Après refroidissement, le mélange réactionnel est dilué avec du toluène (15 ml) puis acidifié par HCI 10%. Après extraction, la phase organique obtenue est séchée sur MgS04 puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: CH2CI2) pour donner 3,57 g (70%) du composé 25 (isomère Z) sous forme d'un solide blanc qui cristallise dans le méthanol.
Figure img00290004
. PF : 60-61 C(MeOH) # IR (KBr) : v 3306,1668, 1626, 1600,1586 cm-' . 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 1. 29 (t, 3H, J = 7. 2 Hz, CH3), 3. 79 (s, 3H, OCH3),
Figure img00290005

3.82 (s, 3H, OCH3), 4.25 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 6.53-6.61 (m, 3H, HA,), 6.88 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HJ, 7.19 (t, 1 H, J = 8.0 Hz, HAr), 7.25 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.34 (d, 1 H, J = 12.5 Hz, =CH), 10. 25 (d large, 1 H, J = 12.5 Hz, NH).
. 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): # 14. 4, 55. 3 (2), 59. 9, 101. 5, 102.6, 107.9, 108. 0, 113. 4 (2), 130. 3, 130.5, 130. 7 (2), 142. 1, 143.0, 158. 1, 160.9, 169. 5.
# MS (ionspray): m/z 328 (M+H)+
<Desc/Clms Page number 30>
Figure img00300001

Anal. calculé pour C9HzN04: C, 69.71; H, 6.47; N, 4.28. Trouvé: C, 69.47; H,
6.63 ; N, 4.41. b) 7-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 26)
Figure img00300002

Sous agitation, le composé 25 (1,00 g, 3,05 mmol) est additionné par petites portions et ce, rapidement, à une solution de biphényle (1,35 g) et de diphényl éther (9,80 g) chauffée à 250 C. Après 10 min, le chauffage est stoppé. Lors du refroidissement, la quinolone 25 précipite dans le milieu réactionnel. Ce produit est recueilli par filtration puis rincé par de l'éther de pétrole. Le solide blanc obtenu est lavé de nouveau avec de l'éthanol. Après séchage, 440 mg (51 %) du composé 26 sont obtenus.
Figure img00300003
#PF : 306-307 C (lavage EtOH) IR (KBr): v 3225, 1636, 1590, 1560, 1517 cm-' 1 H RMN (250 MHz, DMSO-d,): S 3.78 (s, 3H, OCH3), 3.86 (s, 3H, OCH3), 6.91- 6.97 (m, 4H, Ho, 7.65 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HJ, 8.01 (s, 1 H, =CH), 8.09 (d, 1 H, J = 8. 8 Hz, HAr), 11. 74 (s large, 1 H, NH).
, 13C RMN (62.90 MHz, DMSO-de): 8 55. 1, 55.4, 98. 8, 113. 3 (2), 119.4, 120.1, 125. 4, 127. 4, 128. 5, 129. 4 (2), 137.0, 141.0, 157. 9, 161. 7, 174. 4.
. MS (ionspray): m/z 282 (M+H)+
Figure img00300004

#Anal. calculé pour CHSN03: C, 72.58; H, 5.37; N, 4.98. Trouvé: C, 72.80; H,
5.51; N, 4.78. c) 5-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 27)
OMe
Figure img00300005
Le filtrat obtenu précédemment (qui a contenu le composé 26) est évaporé pour donner 43 mg (5%) du composé 27.
Figure img00300006

#PF: 215-216 C (EtOH)
<Desc/Clms Page number 31>
Figure img00310001

#IR (KBr): v 1664, 1628, 1573, 1518 cm-1 z 1 H RMN (250 MHz, DMSO-d,): 5 3.77 (s, 3H, OCH3), 3.80 (s, 3H, OCH3), 6.73 (d, 1 H, J = 7.8 Hz, HAt), 6.92 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA,), 7.05 (d, 1 H, J = 7.8 Hz, H,), 7.47 (t, 1 H, J = 7.8 Hz, H*), 7.53 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.85 (s, 1 H, =CH), 11.74 (s large, 1 H, NH).
. 13C RMN (62. 90 MHz, DMSO-de): # 55.5, 56. 2, 104. 6, 110.6, 113. 7 (2), 116.7, 122. 0, 129. 1, 130. 2 (2), 132. 3, 136. 1, 142. 6, 158. 4, 160.4, 175.1.
# MS (ionspray): m/z 312 (M+H)+
Figure img00310002

Anal. calculé pour C17HSNO3: C, 72.58; H, 5.37; N, 4.98. Trouvé: C, 72.36; H, 5.19; N, 5.13.
EXEMPLE 16 : 5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 29) - CRL 8351 a) (Z)-3-(2,5-DiméthoxyaniIino)-2-(4-méthoxyphényl)-2-propénoate d'éthyle (composé 28)
Figure img00310003

Une solution de 2,5-diméthoxyaniline (1,07 g, 7,00 mmol) et d' a-formyl-4méthoxyphénylacétate d'éthyle (1,71 g, 0,008 eq) dans le toluène (15 ml) est chauffée à reflux pendant 18 h. Après refroidissement, le mélange réactionnel est dilué avec du toluène (15 ml) puis acidifié par HCI 10%. Après extraction, la phase organique obtenue est séchée sur MgS04 puis évaporée sous pression réduite. Le résidu isolé est cristallisé dans le méthanol, puis filtré sur verre fritté pour donner 1,30 g (52%) du composé 28.
# PF : 65-66 C (EtOH)
Figure img00310004

IR (KBr): v 3288, 1667, 1593, 1514 cari' # 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 1. 30 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 3. 75 (s, 3H, OCH3), 3. 82 (s, 3H, OCH3), 3. 90 (s, 3H, OCH3), 4. 28 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 6. 44 (dd, 1 H,
Figure img00310005

J = 2.8, 8.9 Hz, HA,), 6.63 (d, 1 H, J = 2.8 Hz, HJ, 6.80 (d, 1 H, J = 9.0 Hz, HAr), 6.88
<Desc/Clms Page number 32>
Figure img00320001

(d, 2H, J = 8.8 Hz, HA,), 7.26 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HJ, 7.31 (d, 1 H, J = 12.5 Hz, =CH), 10. 37 (d large, 1 H, J = 12. 5 Hz, NH).
. 13C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6): # 14. 4, 55. 3, 55.7, 56.4, 59. 9, 100. 0, 103. 3, 105. 2, 111. 6, 113. 4 (2), 130. 5, 130. 6 (2), 131. 3, 141.4, 142.4, 158.1, 154. 4, 169. 0 # MS (ionspray) : m/z 358 (M+H)+
Figure img00320002

. Anal. calculé pour C20H23NOs: C, 67.21; H, 6.49; N, 3.92. Trouvé: C, 66.97; H,
6.56 ; N, 4.08. b) 5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 29)
CRL 8351
Figure img00320003

Sous agitation, le composé 28 (1.10 g, 3,08 mmol) est additionné par petites portions et ce, rapidement, à une solution de biphényle (3,00 g) et de diphényl éther (7,51 g) chauffée à 250 C. Après 10 min, le chauffage est stoppée. Lors du refroidissement, la quinolone 29 précipite dans le milieu réactionnel. Ce produit est recueilli par filtration puis rincé par de l'éther de pétrole. Après séchage, 680 mg (71%) du composé 29 sont obtenus sous forme de cristaux blancs.
Figure img00320004
. pif : 124-125 C (EtOH) # I R (KBr) : v 3282,1618, 1580, 1560, 1532 cm-' # 1 H RMN (250 MHz, DMSO-ds): 5 3.74 (s, 3H, OCH3), 3. 77 (s, 3H, OCH3), 3. 93 (s,
Figure img00320005

3H, OCH3), 6.66 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HA,), 6.92 (d, 2H, J = 9.0 Hz, H*,), 7.13 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, H*), 7.52 (d, 2H, J = 9.0 Hz, HAr), 7.68 (s, 1 H, =CH), 11.12 (s large, 1 H, NH).
Figure img00320006

. 13C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6): 8 55.0, 56.2, 56.3, 103.8, 111.2, 113.2 (2), 117. 0, 122. 0, 128.5, 129.6 (2), 132. 1, 135.0, 141. 8, 153. 2, 157. 9, 174. 7. # MS (ionspray): m/z 312 (M+H)+
Figure img00320007

Anal. calculé pour CaHN04: C, 69.44; H, 5.50; N, 4.50. Trouvé: C, 69.29; H, 5.40 ; N, 4.55.
<Desc/Clms Page number 33>
Figure img00330001

EXEMPLE 17 : 6,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 31) - CRL 8354 a) (Z)-3-(3,4-Diméthoxyanilino)-2-(4-méthoxyphényl)-2-propénoate d'éthyle (composé 30)
Figure img00330002

Une solution de 3,4-diméthoxyaniline (1,76 g, 11,49 mmol) et d'a-formyl-4méthoxyphénylacétate d'éthyle (2,81 g, 0,013 eq) dans le toluène (20 ml) est chauffée à reflux pendant 18 h. Après refroidissement, le mélange réactionnel est dilué avec du toluène (10 ml) puis acidifié par HCI 10%. Après extraction, la phase organique obtenue est séchée sur MgS04 puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant: EP/AcOEt 7/3) pour donner 2,67 g (65%) du composé 30 sous forme d'un solide jaune pâle.
# PF : 88-89 C (EtOH) # IR (KBr) : v 1663, 1620,1586, 1522,1513 cm-'
Figure img00330003

1 H RMN (250 MHz, CDC13): 8 1.30 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 3.82 (s, 3H, OCH3), 3.85 (s, 3H, OCH3), 3.87 (s, 3H, OCH3), 4.28 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 6.44 (dd, 1 H, J = 2.8, 9.0 Hz, HA,), 6.63 (d, 1 H, J = 2.8 Hz, HAr), 6.80 (d, 1 H, J = 9.0 Hz, H), 6.88 (d, 2H, J = 8.8 Hz, Par), 7.26 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.31 (d, 1 H, J = 12.5 Hz, =CH), 10. 37 (d large, 1 H, J = 12.5 Hz, NH).
. 13C RMN (62.90 MHz, CDC13): 8 14. 5, 55.3, 56. 0, 56. 3, 59. 8, 101.0, 101. 5, 106. 9, 112.3, 113.4 (2), 130.4 (2), 130.7, 134.9, 144. 0, 145. 0, 150. 0, 158.0, 169. 6.
# MS (ionspray) : m/z 358 (M+H)+
Figure img00330004

Anal. calculé pour C20H23NO5: C, 67.21; H, 6.49; N, 3.92. Trouvé: C, 67.49; H,
6.63 ; N, 3.82. b) 6,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 31)
CRL 8354
Figure img00330005
<Desc/Clms Page number 34>
Sous agitation, le composé 30 (900 mg, 2,52 mmol) est additionné par petites portions et ce, rapidement, à une solution de biphényle (1,18 g) et de diphényl éther (8,05 g) chauffée à 250 C. Après 10 min, le chauffage est stoppé. Lors du refroidissement, le produit final précipite au sein du milieu réactionnel. Ce produit est recueilli par filtration puis rincé abondamment par de l'éther de pétrole. Après séchage, 667 mg (85%) du composé 31 sont obtenus sous forme de cristaux blancs.
# PF : 310-311 C (lavage EtOH)
Figure img00340001

IR (KBr): v 3218, 1618, 1606, 1589, 1547, 1515 cm"1 . 1 H RMN (250 MHz, DMSO-d,): 8 3.76 (s, 3H, OCH3), 3.83 (s, 3H, OCH3), 3.86 (s, 3H, OCH3), 6.92 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H), 6.99 (s, 1 H, HAr), 7.54 (s, 1 H, HA,), 7.65 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA,), 7. 97 (s, 1H, =CH), 11. 74 (s large, 1 H, NH).
. 13C RMN (62. 90 MHz, DMSO-de): # 55. 0, 55.4, 55. 6, 98.9, 104. 7, 113. 2 (2), 118. 5, 119.7, 128. 8, 129. 4 (2), 134. 8, 135.9, 146.6, 152.7, 157. 8, 173. 6.
# MS (ionspray) : m/z 312 (M+H)+
Figure img00340002

. Anal. calculé pour C,8H17N04: C, 69.44; H, 5.50; N, 4.50. Trouvé: C, 69.19; H,
5.33; N, 4.65.
EXEMPLE 18 : 5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 33) - CRL 8337 a) (Z)-3-(3,5-Diméthoxyanilino)-2-(4-méthoxyphényl)-2-propénoate d'éthyle (composé 32)
Figure img00340003
Sous atmosphère d'azote, 4,59 g (29,96 mmol) de 3,5-diméthoxyaniline et 7,32 g (0. 033 eq) d'a-formyl-4-méthoxyphénylacétate d'éthyle dans 20 ml de toluène sont agitées à reflux pendant 18 h. Après refroidissement, le mélange réactionnel est dilué avec du toluène (20 ml), acidifié avec HCI à10% et extraite. La phase organique est séchée sur MgS04 , filtrée puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans du méthanol où le composé 32 cristallise. Le produit est recueilli par filtration. Le filtrat est, quant à lui, entreposé dans un congélateur à -78 C où le composé 32 cristallise de nouveau. Les deux portions réunies conduisent à l'obtention de 6,10 g (57%) du composé 32 (isomère Z).
<Desc/Clms Page number 35>
# PF : 93-94 C (EtOH)
Figure img00350001

IR (KBr): v 1666, 1608, 1588, 1513 cm-' . 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 1. 30 (t, 3H, J = 7. 2 Hz, CH3), 3. 78 (s, 6H, OCH3),
Figure img00350002

3.84 (s, 3H, OCH3), 4.26 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 6.13-6.16 (m, 3H, HAr), 6.89 (d, 2H, J = 7.5 Hz, Hij, 7.25-7.34 (m, 3H, H + =CH), 10.27 (d large, 1H, J = 12.5 Hz,
NH).
. 13C RMN (62. 90 MHz, CDCI3): # 14. 4, 55. 2, 55.3, 55. 4, 59. 9, 94. 0 (2), 94. 5,
102.6, 113.3 (2), 130.1, 130.6 (2), 142.5, 142.8, 158. 1, 161. 8 (2), 169.4.
# MS (ionspray): m/z 358 (M+H)+ b) 5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 33) -
CRL 8337
Figure img00350003

Le composé 32 (3,1 g, 8,67 mmol) est additionné par petites portions et ce, rapidement, à une solution de biphényle (8,45 g) et de diphényl éther (21,13 g) chauffée à 250 C. Après 10 min, le chauffage est stoppé. Lors du refroidissement, le produit final précipite au sein du milieu réactionnel. Le produit est recueilli par filtration puis rincé par de l'éther de pétrole. Après séchage, 900 mg du composé final 33 sont obtenus sous forme de cristaux blancs. Le filtrat est, quant à lui, évaporé puis repris par de l'éther de pétrole pour donner une pâte visqueuse. Le surnageant est éliminé et le résidu est dissous dans de l'acétate d'éthyle où le produit final précipite de nouveau. Après filtration sur verre fritté et séchage, 750 mg du composé 33 sont recueillis. Le rendement global de la réaction est de 62%.
# PF : 262-263 C (lavage EtOH) # IR (KBr) : v 3261,1625, 1606,1557, 1519,1511 cm-'
Figure img00350004

1H RMN (250 MHz, DMSO-d6): 3 3.76 (s, 6H, OCH3), 3.82 (s, 3H, OCH3), 6.30 (d, 1H, J = 2. 0 Hz, HAr), 6. 49 (d, 1 H, J = 2. 0 Hz, HAr), 6. 90 (d, 2H, J = 7.5 Hz, HAr), 7. 52
Figure img00350005

(d, 2H, J = 7.5 Hz, HAr), 7.75 (s, 1H, =CH), 11.45 (s large, 1 H, NH).
. 13C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6): 5 55.5, 55.7, 56.1, 91.6, 94.9, 111.8, 113.6 (2), 121. 8, 129. 2, 130. 1 (2), 135.4, 144.0, 158.3, 161.9, 162. 2, 174. 8. # MS (ionspray) : m/z 312 (M+H)+
<Desc/Clms Page number 36>
EXEMPLE 19 : 5-Hydroxy-7-méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4- quinolinone (composé 34)
Figure img00360001

Le composé 33 (1,00 g, 3,21 mmol) est solubilisé dans 30 ml de N,Ndiméthylformamide anhydre (DMF). Quinze gouttes de HBr 48% dans H2O sont additionnés à la solution. La réaction est agitée à 90 C pendant 5 h. Le DMF est évaporé et le résidu est repris dans 15 ml de CH2CI2 et 15 ml d'H20. Après extraction, la phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée. Le produit obtenu est recristallisé dans l'éthanol pour donner 762 mg (80%) du composé 34.
# PF : 236-237 C (EtOH) # IR (KBr) : v 3206, 1667, 1610, 1557, 1515, 1448 cm-' # 1 H RMN (250 MHz, DMSO-d6): # 3. 77 (s, 3H, OCH3), 3. 81 (s, 3H, OCH3), 6. 19 (d,
Figure img00360002

1 H, J = 2.5 Hz, Hij, 6.43 (d, 1 H, J = 2.5 Hz, HAr) , 6.96 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.60 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA,), 8.07 (s, 1 H, =CH), 12.23 (s large, 1 H, NH), 14.99 (s, 1H,
OH).
. 13C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6): 8 55. 1, 55. 4, 89. 5, 96.4, 108. 3, 113. 4 (2),
118. 0, 126.9, 129. 6 (2), 138.5, 141.4, 158. 2, 163. 0, 163. 4, 179. 1.
# MS (ionspray): m/z 298 (M+H)+ EXEMPLE 20 : 5-Hydroxy-7-méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-1,4-dihydro-
4-quinolinone (composé 35)
Figure img00360003

Sous atmosphère d'azote, 760 mg (2,56 mmol) du composé 34 sont solubilisés
Figure img00360004

dans 15 ml de N, N-d iméthylformam ide (DMF) anhydre. A cette suspension sont additionnés successivement 706 mg de carbonate de potassium (2 eq), puis 0,16 ml d'iodure de méthyle (1 eq). La réaction est agitée à température ambiante pendant 2 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu obtenu est repris dans l'acétate d'éthyle et lavé
<Desc/Clms Page number 37>
par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le solide brut est lavé avec de l'acétate d'éthyle chaud pour donner 710 mg (89%) du dérivé 35.
# PF : 166-167 C (lavage AcOEt) # IR (KBr) : v 1648,1615, 1561,1516 cm-' # 1 H RMN (250 MHz, CDC13): # 3,74 (s, 3H, OCH3), 3. 83 (s, 3H, OCH3), 3. 88 (s,
Figure img00370001

3H, NCH3), 6.17 (d, 1 H, J = 2.5 Hz, HAr), 6.38 (d, 1 H, J = 2.5 Hz, H), 6.95 (d, 2H, J = 7.5 Hz, HAr), 7.50 (s, 1 H, =CH), 7.54 (d, 2H, J = 7.5 Hz, H,), 15.22 (s, 1 H, OH).
, 13C RMN (62.90 MHz, DMSO-de): 5 41.4, 55.3, 55.5, 89.1, 96.4, 109.0, 113.8 (2), 120. 0, 126. 4, 129. 7 (2), 142.0, 142.2, 159. 0, 164.3, 165. 1, 179. 6. # MS (ionspray): m/z 312 (M+H)+
Figure img00370002

Anal. calculé pour CeHN04: C, 69.44; H, 5.50; N, 4.50. Trouvé: C, 69.27; H,
5.67 ; N, 4. 47.
EXEMPLE 21 : 7-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-5- trifluorométhanesufonate-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé
36)
Figure img00370003
Sous atmosphère d'azote, 200 mg (0,64 mmol) du composé 35 sont solubilisés dans 15 ml de CH2CI2 anhydre et 0,16 ml de pyridine (3 eq) à 0 C. A cette solution sont additionnés 0,32 ml d'anhydride triflique (3 eq) à 0 C. La réaction est agitée à température ambiante pendant 1,5 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu obtenu est repris dans le CH2CI2 et lavé par deux fois par une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: AcOEt/EP 4:6) pour donner 201 mg (71%) du dérivé 36.
Figure img00370004
PF : 184-185 C IR (KBr): v 1628, 1593, 1513 cm-'
<Desc/Clms Page number 38>
Figure img00380001

. 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 3,76 (s, 3H, NCH3), 3.81 (s, 3H, OCH3), 3.94 (s, 3H, OCH3), 6.71 (s, 1 H, Ha,), 6.74 (s, 1 H, H*), 6.89 (d, 2H, J = 8.5 Hz, HAr) , 7.51 (d, 2H, J = 8.5 Hz, H*), 7.52 (s, 1 H, =CH).
. 13C RMN (62.90 MHz, DMSO-de): 8 41.2, 55.1, 56.4, 99.5, 106.7, 113.2, 113.4 (2), 121.1, 127. 2, 129. 8 (2), 143.0, 143. 1, 149.0, 158.3, 160.9, 172. 9. # MS (ionspray): m/z 444 (M+H)+
Figure img00380002

EXEMPLE 22 : 7 -Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-5-vinyl-1 ,4-dihydro-4- quinolinone (composé 37)
Figure img00380003
Sous atmosphère d'azote, 62 mg de tétrakistriphénylphosphine palladium (0) et 54 ng de chlorure de lithium sont mis en suspension dans 4 ml de N,Nliméthylformamide (DMF) anhydre. Parallèlement, 400 mg (0,90 mmol) du composé 6 et 0,4 ml (1,5 eq) de vinyltributylétain sont dissous dans 10 ml de N,Nliméthylformamide (DMF) anhydre. A l'aide d'une aiguille de transfert, la solution :ontenant le triflate est versée à la première solution. Le mélange réactionnel final est agité à 90 C pendant 1,5 h. Après refroidissement, le solvant est évaporé. Le résidu est repris avec de l'acétate d'éthyle, puis lavé par une solution de fluorure de )otassium à 10%. La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice
Figure img00380004

éluant: CHZC12/AcOEt 7:3) pour donner 200 mg (69%) du composé 37.
# PF : 130-131 C (AcOEt/EP) # IR (KBr) : v 1624,1603, 1582,1506 cm-' . 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 3. 68 (s, 3H, NCH3), 3. 80 (s, 3H, OCH3), 3. 90 (s, 3H, OCH3), 5. 29 (dd, 1 H, J = 1. 8, 11. 00 Hz, =CH2), 5. 45 (dd, 1 H, J = 1.8, 17. 3 Hz,
Figure img00380005

=CH2), 6.59 (s, 1 H, HA,), 6.89 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA,), 6.91 (s, 1 H, HA,), 7.45 (s, 1 H, =CH), 7.52 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA,), 8.10 (dd, 1 H, J = 11.0, 17.3 Hz, CHvlnyle)' . 13C RMN (62. 90 MHz, CDC13): 8 41. 3, 55. 2, 55. 4, 97. 4, 111. 7, 113. 5 (2), 114.4, 118. 8, 122. 5, 127. 8, 129. 9 (2), 139. 8, 140. 8, 142.8, 144.2, 158.6, 161. 3, 177. 2.
# MS (ionspray): m/z 322 (M+H)+
<Desc/Clms Page number 39>
Figure img00390001

Anal. calculé pour CzoH,9N03: C, 74.75; H, 5.96 N, 4.36. Trouvé: C, 74.97; H, 6.16; N, 4.44.
EXEMPLE 23 : 5-Ethyl-7 -méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-1 ,4-dihydro-4- quinolinone (composé 38) )- CRL 8393
Figure img00390002

f"\1\,f""
Figure img00390003
Figure img00390004

JOUS aLrTlU::JIII UtILULt-,, LUU illy u,u4 IIIIIIUI) UU uullipucqe .et ;:)UIIl aVIUUIIIJCJ dans 15 ml d'acétate d'éthyle. A cette solution sont additionnés 20 mg de palladium sur charbon (10%). L'hydrogénation est effectuée à l'aide d'un appareil de Parr sous 50 psi d'hydrogène à température ambiante pendant 7 h. Le catalyseur est éliminé par filtration sur célite. Le filtrat est évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié par
Figure img00390005

chromatographie sur colonne de silice (éluant: CH2CliAcOEt 9:1) pour donner 160 mg (79%) du composé 38.
# PF : 124-125 C (AcOEt)
Figure img00390006

IR (KBr): v 1634, 1610, 1586, 1557, 1508 cm-' # 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): # 1. 29 (t, 3H, J = 7. 2 Hz, CH3), 3. 44 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 3. 67 (s, 3H, NCH3), 3. 80 (s, 3H, OCH3), 3. 89 (s, 3H, OCH3), 6. 51 (d, 1 H, J = 2. 5 Hz, HAr), 6. 74 (d, 1 H, J = 2. 5 Hz, HAr), 6. 91 (d, 2H, J = 8. 8 Hz, HAr), 7.44 (s, 1 H, =CH), 7. 52 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr).
. 13C RMN (62. 90 MHz, CDCI3): 8 15. 4, 28. 8, 40. 5, 54. 4 (2), 94. 9, 112. 5, 112.6 (2), 118. 4, 121. 8, 127. 4, 129. 1 (2), 139. 6, 142. 7, 149. 8, 157. 5, 160. 3, 176.3.
# MS (ionspray) : m/z 324 (M+H)+
Figure img00390007

Anal. calculé pour C2oH21N03: C, 74.28; H, 6.55; N, 4.33. Trouvé: C, 74.50; H, 6.31; N, 4.50.
EXEMPLE 24 : 7-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 -méthyl-5-phényI-1 ,4-dihydro-4- quinolinone (composé 39) - CRL 8394
<Desc/Clms Page number 40>
Figure img00400001
Sous atmosphère d'azote, 100 mg (0,22 mmol) du composé 35 et 17 mg de tétrakistriphénylphosphine palladium (0) sont dissous dans 4 ml de dioxane. La solution est agitée à température pendant 30 minutes. 42 mg (1,5 eq) d'acide phénylboronique dissous dans 2 ml d'éthanol sont additionnés à la solution réactionnelle, puis 2 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate est ajoutée. Le mélange biphasique est agité à reflux pendant 3 h. Après refroidissement, le dioxane est évaporé, la phase aqueuse obtenue est extraite avec de l'acétate d'éthyle (2 x 5 ml). La phase organique est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le
Figure img00400002

résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: CH2CVAcOEt 9:1) pour donner 60 mg (71 %) du composé 39.
Figure img00400003
PF : 204-205 C IR (KBr): v 1635, 1612, 1579, 1558, 1510 cm-' 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 0 3.78 (s, 3H, NCH3), 3.80 (s, 3H, OCH3), 3.93 (s, 3H, OCH3), 6.75 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HAr) , 6.77 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, Ha, 6.85 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.26-7.34 (m, 5H, Ha, 7.48 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.53 (s, 1 H, =CH).
Figure img00400004

. 13C RMN (62.90 MHz, CDC13): 8 41.4, 55.4, 55.7, 97.9, 113.6 (2), 115.5, 115.6, 118. 8, 122.8, 126. 4, 127. 5 (2), 128. 1 (2), 130. 1 (2), 141. 2, 143. 2, 143. 8, 146.8, 158. 6, 160.8, 175. 7.
# MS (ionspray) : m/z 372 (M+H)+
Figure img00400005

Anal. calculé pour C24H21N03: C, 77.61; H, 5.70; N, 3.77. Trouvé: C, 77.27; H, 5.81 ; N, 3. 59.
<Desc/Clms Page number 41>
Figure img00410001

EXEMPLE 25 : 5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényt)-1 méthyl-1,4-dihydro-4- quinolinone (composé 40) - CRL 8340
Figure img00410002
Sous atmosphère d'azote, 500 mg (1,61 mmol) du composé 33 sont additionnés à 20 ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre. A cette suspension sont successivement ajoutés 1,66 g de K2CO3 anhydre (7,5 eq), puis 0,30 ml d'iodure de méthyle (3 eq). La réaction est agitée à température ambiante pendant 18 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans le CH2CI2 et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous
Figure img00410003

pression réduite. Le résidu brut est purifié sur colonne de silice (éluant: CH2CliAcOEt 9:1) pour donner 418 mg (80%) du dérivé 40. # PF : 172-173 C (lavage EtOH)
Figure img00410004

IR (KBr): v 1636, 1610, 1587, 1505 cm'' . 1 H RMN (250 MHz, DMSO-de): S 3.76 (s, 3H, NCH3), 3.77 (s, 3H, OCH3), 3.79 (s, 3H, OCH3), 3.86 (s, 3H, OCH3), 6.43 (s, 1 H, HA,), 6.49 (s, 1 H, HAr) , 6.91 (d, 2H, J = 8.5 Hz, Par), 7.54 (d, 2H, J = 8.5 Hz, HAr), 7.92 (s, 1 H, =CH). . 13C RMN (62.90 MHz, DMSO-de): 8 40. 9, 55. 0, 55. 5, 55. 8, 90. 5, 94.5, 111.8, 113. 1 (2), 121. 2, 128. 4, 129. 7 (2), 141. 0, 143. 9, 157. 8, 161. 9, 162. 2, 173.9.
' MS (ionspray): m/z 326 (M+H)+
Figure img00410005

EXEMPLE 26 : 1-Allyl-5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4- quinolinone (composé 41) et 4-{Allyloxy)-5,7-diméthoxy-3-(4- méthoxyphenyl)quinoline (composé 42)
Figure img00410006

a) 1-Allyl-5, 7 -diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 ,4-dihydro-4-quinolinone (composé 41)
Figure img00410007
<Desc/Clms Page number 42>
Sous atmosphère d'azote, 200 mg (0,64 mmol) du composé 33 sont additionnés à 10 ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre. A cette suspension sont ajoutés successivement 666 mg de carbonate de potassium anhydre (7,5 eq), puis 0,17 ml de bromure d'allyle (3 eq). Après 5 h d'agitation, 3 eq de bromure d'allyle sont de nouveau ajoutés au mélange réactionnel. La réaction est agitée à température ambiante pendant 18 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu obtenu est repris dans l'acétate d'éthyle et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: CH2CI2/AcOEt 7 :3) pour donner 25 mg (11%) du composé 42 et 160 mg (71%) du dérivé 41.
# PF 169-170 C
Figure img00420001

iR (KBr): v 1629, 1610, 1581, 1511 cari' . 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): S 3.82 (s, 3H, OCH3), 3. 88 (s, 3H, OCH3), 3. 95 (s, 3H, OCH3), 4. 63-4.65 (m, 2H, CH2), 5. 20 (d, 1H, J = 17.0 Hz, =CH2), 5. 32 (d, 1H, J = 11. 3 Hz, =CH2), 5. 92-6.07 (m, 1 H, CH=), 6. 27 (d, 1 H, J = 2. 0 Hz, HA,), 6. 35 (d, 1 H, J
Figure img00420002

= 2.0 Hz, HJ, 6.91 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H,,), 7.45 (s, 1 H, =CH), 7.60 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr).
. 13C RMN (62. 90 MHz, CDCI3): # 55.1, 55.2, 55. 6, 56.0, 90.2, 94. 2, 112. 6, 113. 2 (2), 118. 1, 123. 3, 127. 9, 129. 9 (2), 131. 2, 139. 3, 143. 3, 158. 4, 162. 3, 162. 8, 175.6.
# MS (ionspray) : m/z 352 (M+H)+ # Anal. calculé pour C21 H21 N04: C, 71.78 ; 6.02 ; 3. 99. Trouvé: C, 72.03 ; H, 5.88 ; N, 3.80. b) 4-(Allyloxy)-5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphenyl)quinoline (composé 42)
Figure img00420003

. huile # IR (KBr) : v 1617, 1567, 1512 cm-' . 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 3.87 (s, 3H, OCH3), 3. 94 (s, 3H, OCH3), 3. 96 (s, 3H, OCH3), 4. 16 (d, 2H, J = 6.0 Hz, CH2), 5.01 (d, 1 H, J = 8. 5 Hz, =CH2), 5. 15 (d, 1 H, J = 17.0 Hz, =CH2), 5. 78-5.89 (m, 1 H, =CH), 6. 56 (d, 1 H, J = 2. 0 Hz, HAr), 6. 99 (d, 2H,
<Desc/Clms Page number 43>
Figure img00430001

J = 8.8 Hz, Ho, 7.06 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HAr), 7.58 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H), 8.74 (s, 1 H, HA).
. 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): # 55. 3, 55. 5, 56. 0, 75.0, 99. 3, 100.5, 111. 9, 113. 8 (2), 117.8, 125.4, 127. 8, 130. 8 (2), 133. 6, 152.7, 153.2, 157. 0, 159. 0, 159. 8, 160. 7.
# MS (ionspray): m/z 352 (M+H)+ # Anal. calculé pour C21 H21 N04: C, 71.78; H, 6.02 ; N, 3. 99. Trouvé : 71.67 ; 5.93; N, 4.21.
EXEMPLE 27 : 1-(3-Butényl)-5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4- quinolinone (composé 43) et 4-(3-Butényloxy)-5,7-diméthoxy-3-(4- méthoxyphényl)quinoline (composé 44) a) 1-(3-Butényl)-5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 43)
Figure img00430002
Figure img00430003

bous atmospnere a-azote, 5uu mg t 1,01 mmoi) au compose 3s sont additionnés à 10 ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre. A cette suspension sont ajoutés successivement 1,67 g de carbonate de potassium anhydre (7,5 eq), puis 0,82 ml de 4-bromobut-1-éne (5 eq). La réaction est agitée à température ambiante pendant 18 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et lavé par
Figure img00430004

deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: CH2CI2/Ac0Et 7:3) pour donner 47 mg (8%) du composé 44 et 335 mg (57%) du dérivé 43.
# huile # IR (KBr) : v 1633, 1612,1592, 1579 cm-' . 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): # 2. 52 (q, 2H, J = 7. 0 Hz, CH2), 3. 75 (s, 3H, OCH3),
3. 84 (s, 3H, OCH3), 3 88 (s, 3H, OCH3), 3. 99 (t, 2H, J = 7.0 Hz, CH2), 5.03 (dd, 1 H,
J = 1. 5, 17. 2 Hz, =CH2), 5. 09 (d, 1H, J = 9. 8 Hz, =CH2), 5.67-5.81 (m, 1H, =CH),
Figure img00430005

6.23 (d, 1 H, J = 2.5 Hz, HAr) , 6.30 (d, 1 H, J = 2.5 Hz, H,v), 6.84 (d, 2H, J = 8.8 Hz, Ho, 7.34 (s, 1 H, =CH), 7.51 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H).
<Desc/Clms Page number 44>
. 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): 8 32.3, 53. 0, 55. 1, 55. 2, 56. 0, 89. 7, 93. 9, 112.7, 113. 1 (2), 118. 4, 122. 8, 128. 0, 129.8 (2), 133. 1, 139.6, 142.8, 158. 3, 162. 3, 162. 9, 175.5.
# MS (ionspray): m/z 352 (M+H)+ # Anal. calculé pour C22H23N04: C, 72.31; H, 6.34; N, 3. 83. Trouvé : 72.63 ; 6.14; N, 3. 72.
Figure img00440001

b) 4-(3-Butényloxy)-5,7-diméthoxy-3-{4-méthoxyphényl)quinoline (composé 44)
Figure img00440002

huile
Figure img00440003

IR (KBr): v 1616, 1568, 1514 crri' #1H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 2.31 (q, 2H, J = 7.0 Hz, CH.), 3.68 (t, 2H, J = 7.0 Hz, CH2), 3. 86 (s, 3H, OCH3), 3. 93 (s, 3H, OCH3), 3. 96 (s, 3H, OCH3), 4. 96-5.03 (m,
Figure img00440004

2H, =CH2). 5.60-5.77 (m, 1 H, =CH), 6.54 (d, 1 H, J = 2.5 Hz, HA,), 6.99 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H), 7.04 (d, 1 H, J = 2.5 Hz, HJ, 7.56 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA,), 8.72 (s, 1 H, HAr).
. 13C RMN (62. 90 MHz, CDC13): # 34. 4, 55. 2, 55.5, 56. 0, 73. 6, 99. 6, 100. 4, 111. 8, 113. 8 (2), 116. 5, 125. 3, 127.8, 130 8 (2), 134. 7, 152. 7, 153. 2, 156. 9, 159. 0, 160.2, 160. 6.
# MS (ionspray): m/z 352 (M+H)+ # Anal. calculé pour C22H23N04: C, 72.31 ; 6.34 ; 3. 83. Trouvé : 72.56 ; 6.44 ; 4.02.
Figure img00440005

EXEMPLE 28 : 1-[2-(1,3-Dioxolan-2-yl)éthyl]-5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-
1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 45) et 4-[2-(1,3-Dioxolan-2- yl)éthoxy]-5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphenyl)quinoline (composé 46) a) 1-[2-(1,3-Dioxolan-2-yl)éthyl]-5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-
4-quinolinone (composé 45)
<Desc/Clms Page number 45>
Figure img00450001
Sous atmosphère d'azote, 500 mg (1,61 mmol) du composé 33 sont additionnés à 10 ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre. A cette suspension sont ajoutés successivement 1,67 g de carbonate de potassium anhydre (7,5 eq), puis 0,94 ml de 2-(2-bromoéthyl)-1,3-dioxolane (5 eq). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 18 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le produit brut est purifié par
Figure img00450002

chromatographie sur colonne de silice (CH2CI2/Ac0Et 7:3) pour donner 139 mg (21 %) du composé 46 et 450 mg (68%) du dérivé 45.
Figure img00450003
. pif: 141-142 C IR (KBr): v cm-' . 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 2.20-2.28 (m, 2H, CH2), 3.81 (s, 3H, OCH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 3.93 (s, 3H, OCH3), 3.85-4.05 (m, 4H, CH2), 4.18 (t, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 4.97 (t, 1 H, J = 3.8 Hz, CH), 6.34 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HAr) , 6.42 (d, 1H, J = 2.2 Hz, HAr), 6.90 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr) , 7.48 (s, 1 H, =CH), 7.58 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr).
. 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): 8 31. 7, 48.4, 55. 2, 55.3, 56.1, 65. 1 (2), 89. 6, 94.3, 101. 6, 112. 8, 113. 3 (2), 123.4, 128.1, 129. 9 (2), 139. 5, 142.9, 158.5, 162. 6, 163. 0, 175. 6.
# MS (ionspray) : m/z 412 (M+H)+ # Anal. calculé pour C23H25NOs: C, 67.14; H, 6.12 ; N, 3. 40. Trouvé : 67.41 ; 5.95; N, 3.17.
Figure img00450004

b) 4-(2-(1,3-Dioxolan-2-yl)éthoxy]-5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphenyl)quinoline (composé 46)
<Desc/Clms Page number 46>
Figure img00460001
Figure img00460002

I IUIIC IR (KBr): v 1616, 1568, 1514 cari' 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 1.91 (q, 2H, J = 7.0 Hz, CH2), 3.73-3.88 (m, 6H, CH2), 3.85 (s, 3H, OCH3), 3.93 (s, 3H, OCH3), 3.96 (s, 3H, OCH3), 4.84 (t, 1 H, J = 4.7 Hz, CH), 6.54 (d, 1 H, J = 2.5 Hz, HAr) , 6.98 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA,), 7.05 (d, 1 H, J = 2.5 Hz, HAr), 7.54 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H*), 8.71 (s, 1 H, HA,). . 13C RMN (62. 90 MHz, CDCI3): # 34. 5, 55. 2, 55.5, 56. 0, 64. 7 (2), 70.3, 99. 2, 100.3, 102. 0, 111. 8, 113. 8 (2), 125. 4, 127. 7, 130. 8 (2), 152. 6, 153.1, 156.9, 159. 0, 160.2,160.7.
# MS (ionspray): m/z 412 (M+H)+
Figure img00460003

Anal. calculé pour C23H25N06: C, 67.14; H, 6.12; N, 3.40. Trouvé: C, 66.81; H, 6.30; N, 3.62.
EXEMPLE 29 : N,N-Diéthyl-2-[5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1,4- dihydro-1-quinolinyl]acétamide (composé 47) - CRL 8349
Figure img00460004
Sous atmosphère d'azote, 1,0 g (3,21 mmol) de composé 33 est solubilisé dans 30 ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre. 115 mg (1,5 eq) d'hydrure de sodium, préalablement lavés dans de l'éther de pétrole, sont additionnés par petites portions au milieu réactionnel (réaction exothermique). Le 2-chloro-N,N-diéthylacétamide (0,88
Figure img00460005

ml, 2 eq) diluée dans 5 ml de N,N diméthylformamide (DMF) anhydre est ajouté au milieu. La réaction est chauffée pendant 3 h à 90 C. Après refroidissement, de l'eau est versée sur le mélange réactionnel qui est extrait ensuite par de l'acétate d'éthyle (deux fois). La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression
<Desc/Clms Page number 47>
réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice
Figure img00470001

(CH2CI2/Ac0Et 7:3) pour donner 1,17 g (86%) du composé 47.
# PF : 245-246 C (lavage EtOH) # IR (KBr) : v 1655,1630, 1613,1581 cm-' # 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 1.15 (t, 3H, J = 7. 2 Hz, CH3), 1. 27 (t, 3H, J = 7. 2 Hz, CH3), 3. 40-3.45 (m, 4H, CH2), 3,81 (s, 3H, OCH3), 3. 83 (s, 3H, OCH3), 3. 92 (s, 3H,
Figure img00470002

OCH3), 4.70 (s, 2H, NCH2CO), 5.98 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HAr), 6.32 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, H*), 6.88 (d, 2H, J = 8.5 Hz, H), 7.34 (s, 1H, =CH), 7.56 (d, 2H, J = 8.5 Hz, HA).
. 13C RMN (62. 90 MHz, CDCI3): 8 13. 0, 14. 4, 40. 9, 41. 5, 54. 8, 55. 1, 55. 2, 56. 1, 89.8, 94.3, 112. 5, 113. 2 (2), 123. 2, 128. 0, 130. 0 (2), 140. 3, 143.8, 158.4, 162. 3, 162. 8, 164. 8, 175. 8.
# MS (ionspray): m/z 425 (M+H)+ # Anal. calculé pour C24H28N205: C, 67.91; H, 6.65 ; 6. 60. Trouvé : 68.14 ; 6.80 ; 6.45.
Figure img00470003

EXEMPLE 30 : 2-[5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo1,4-dihydro-1- quinolinyl]acétate d'éthyle (composé 48) - CRL 8360 et 2-{[5,7- Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-quinolinyl]oxy}acétate d'éthyle (composé 49)
Figure img00470004

a) 2-[5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo1 ,4-dihydro-1 -quinolinyljacétate d'éthyle (composé 48)
Figure img00470005
Sous atmosphère d'azote, 150 mg (0,48 mmol) de composé 33 sont solubilisés dans 10 ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre. 173 mg (1,5 eq) d'hydrure de sodium, préalablement lavés dans de l'éther de pétrole, sont additionnés par petites portions au milieu réactionnel (réaction exothermique). Une solution de bromoacétate d'éthyle (0,11 ml, 2 eq) est ajoutée au milieu. La réaction est chauffée pendant 2,5 h à 90 C. Après refroidissement, de l'eau est versée sur le mélange réactionnel qui est ensuite agité pendant 15 min. La solution est extraite par de l'acétate d'éthyle (deux
<Desc/Clms Page number 48>
fois). La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite.
Figure img00480001

Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (CH2CliAcOEt 7 :3) pour donner et19 mg (10%) du composé 49 et 120 mg (63%) de dérivé 48.
# PF : 238-239 C (AcOEt/EP) # IR (KBr) : v 1747,1635,1614, 1582 cm-1 # 1H RMN (250 MHz, CDC13): 8 1. 25 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH2CH3), 3. 81 (s, 3H,
OCH3), 3. 87 (s, 3H, OCH3), 3. 94 (s, 3H, OCH3), 4. 26 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2CH3),
Figure img00480002

4.66 (s, 2H, CH2CO), 6.07 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HA,), 6.36 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HA,), 6.89 (d, 2H, J = 8.5 Hz, HAr), 7.38 (s, 1H, =CH), 7.56 (d, 2H, J = 8.5 Hz, H,). . 13C RMN (62. 90 MHz, CDCI3): 8 14. 1, 55. 0, 55. 2, 55. 3, 56. 2, 62. 2, 89. 4, 94. 4, 112.5, 113.4 (2), 124. 0, 127. 7, 130. 1 (2), 139. 8, 143. 6, 158.7, 162.8, 163. 2, 167. 4, 175. 9.
# MS (ionspray): m/z 398 (M+H)+ # Anal. calculé pour C22H23N06: C, 66.49 ; 5.83 ; 3. 52. Trouvé : 66.23 ; 6.96 ; 3.75.
Figure img00480003

b) 2-{[5, 7 -Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-quinolinyl]oxy}acétate d'éthyle (composé 49)
Figure img00480004

. huile
Figure img00480005

IR (KBr): v cm-' # 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 1. 26 (t, 3H, J = 7. 2 Hz, CH2CH3), 3. 86 (s, 3H, OCH3), 3. 92 (s, 3H, OCH3), 3. 94 (s, 3H, OCH3), 4. 20 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2CH3),
Figure img00480006

4.21 (s, 2H, CH2CO), 6.56 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, H), 6.99 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HA), 7.06 (d, 2H, J = 2.2 Hz, HAr)' 7.61 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA,), 8.74 (s, 1 H, =CH). . 13C RMN (62. 90 MHz, CDCI3): 8 14.3, 55. 4, 55.7, 56. 2, 61. 1, 68. 3, 99. 6, 100. 6, 111.3, 114.2 (2), 125. 1, 126. 9, 130.9 (2), 152. 8, 153. 4, 156. 8, 158. 9, 159. 4, 161. 0, 168. 5.
# MS (ionspray): m/z 398 (M+H)+
<Desc/Clms Page number 49>
# Anal. calculé pour C22H23NO6: C, 66.49 ; 5.83 ; 3. 52. Trouvé : 66.55 ; 5.72; N, 3.46.
EXEMPLE 31 : [5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydro-1- quinolinyl]acétonitrile (composé 50) - CRL 8372 et {[5,7-
Figure img00490001

Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-2-quinolinyl]oxy}acétonitrile (composé 51) a) [5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydro-1- quinolinyl]acétonitrile (composé 50)- CRL 8372
Figure img00490002
Sous atmosphère d'azote, 200 mg (0,64 mmol) du composé 33 sont solubilisés dans 15 ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre. A cette solution sont ajoutés successivement 665 mg de carbonate de potassium anhydre (7,5 eq), puis 0,13 ml de bromoacétonitrile (3 eq). La réaction est agitée à température ambiante pendant 18 h.
Le carbonate de potassium est éliminé par filtration et les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le solide brut est recristallisé dans le méthanol pour donner 27 mg (12%) du composé 51 et 140 mg (62%) du dérivé 50.
# PF : 256-257 C (EtOH) # IR (KBr) : v 2216, 1660, 1607 cm-1 # 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 3. 82 (s, 3H, OCH3), 3. 96 (s, 6H, OCH3), 4. 83 (s,
Figure img00490003

2H, CH2), 6.24 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, H,), 6.43 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, H,,,,), 6.91 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HJ, 7.34 (s, 1 H, =CH), 7.51 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HJ. . 13C RMN (62. 90 MHz, DMSO-de): 8 39. 4, 55. 1, 55. 8, 56. 0, 90.7, 94.8, 111. 5, 113. 1 (2), 115.9, 122.5, 127.6, 129.7 (2), 139.8, 142.5, 158.2, 162.3, 162.5, 174.2.
# MS (ionspray): m/z 351 (M+H)+
Figure img00490004

Anal. calculé pour C20H18N204: C, 68.56; H, 5.18; N, 8.00. Trouvé: C, 68.67; H, 5.03 ; N, 7.78.
<Desc/Clms Page number 50>
Figure img00500001

b){[5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényI)-2-quinolinyl]oxy}acetonïtriIe (composé 51)
Figure img00500002

. huile
Figure img00500003

. IR (KBr): v cm-1 . 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 3. 88 (s, 3H, OCH3), 3. 96 (s, 3H, OCH3), 4. 03 (s, 3H,
Figure img00500004

OCH3), 4.39 (s, 2H, OCH2), 6.63 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HAr)' 7.04 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr) , 7.09 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HAr), 7.55 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H), 8.77 (s, 1 H, HA). . 13C RMN (62. 90 MHz, CDCI3): # # MS (ionspray) : m/z 351 (M+H)+
Figure img00500005

Anal. calculé pour C20Hl8N204: C, 68.56; H, 5.18; N, 8.00. Trouvé: C, 68.79; H, 4.95; N, 7.78.
EXEMPLE 32 : N-[3-(Diméthylamino)propyl]-5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)- 1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 52) - CRL 8357 et N-{2-[5,7Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-quinolyl]oxylpropyl-N,N- diméthylamine (composé 53) a) N-[3-(Diméthylamino)propyl]-5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro- 4-quinolinone (composé 52) - CRL 8357
Figure img00500006
Sous atmosphère d'azote, 300 mg (0,96 mmol) du composé 33 sont solubilisés dans 20 ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre. 35 mg d'hydrure de sodium (1,5 eq), préalablement lavés dans de l'éther de pétrole, sont additionnés par petites portions au milieu réactionnel (réaction exothermique). Le chlorure de 3diméthylaminopropyle (234 mg, 2 eq) dissous dans 5 ml de N,N-diméthylformamide
<Desc/Clms Page number 51>
(DMF) anhydre est ajouté au milieu réactionnel. La réaction est chauffée pendant 2 h à 90 C. Après refroidissement, le solvant est évaporé. Le résidu est repris dans le
Figure img00510001

CH2C'2 et l'eau. Après extraction, la phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (Et20/MeOH 8:2, puis CH2CI2/Me0H 9:1) pour donner 50 mg (13%) du composé 53 et 191 mg (50%) du dérivé 52.
# huile # IR (KBr) : v 1636,1609, 1594,1514 cm-1
Figure img00510002

1H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 1.91-1.97 (m, 2H, CH2), 2.18 (s, 6H, CH3), 2.25 (t, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 3.78 (s, 3H, OCH3), 3.86 (s, 3H, OCH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 4.07 (t, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 6.31 (d, 1H, J = 2.0 Hz, H,), 6.34 (d, 1H, J = 2.0 Hz, Hij, 6.87 (d, 2H, J = 8.5 Hz, HAr), 7.52 (s, 1 H, =CH), 7.55 (d, 2H, J = 8.5 Hz, HA,).
. 13C RMN (62. 90 MHz, CDCI3): 5 25.7, 45.0 (2), 51. 0, 55. 0, 55.2, 55.4, 55. 9, 89. 7, 94.0, 112.7, 113.4 (2), 122.8, 128.0, 129. 8 (2), 139. 9, 142. 9, 158. 2, 162. 3, 162.7, 175. 5.
# MS : m/z 397 (M+H)+ # Anal. calculé pour C23H28N204: C, 69.68 ; 7.12 ; 7.07. Trouvé: C, 70.14 ; 6.90; N, 7. 21.
Figure img00510003

b) N-{2-[5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-quinolyt]oxy}propyl-N,N- diméthylamine (composé 53)
Figure img00510004

. huile
Figure img00510005

. IR (KBr): v 1617, 1568, 1514 1246 cm-' # 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 5 1.85-1.91 (m, 2H, CH2), 2. 36 (s, 6H, CH3), 2. 45 (t, 2H, J = 7. 0 Hz, CH2), 3. 71 (t, 2H, J = 7. 0 Hz, CH2), 3,86 (s, 3H, OCH3), 3. 93 (s, 3H,
Figure img00510006

OCH3), 3.97 (s, 3H, OCH3), 6.56 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, H,), 6.99 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H,), 7.05 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HAr), 7.50 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 8.70 (s, 1 H, HA).
<Desc/Clms Page number 52>
. 13C RMN (62. 90 MHz, CDCI3): 8 26.6, 44.1 (2), 55.5, 55.7, 56. 3, 56. 4, 72. 4, 99.6, 100. 7, 111. 6, 114. 0 (2), 125.6, 127.9, 131. 2 (2), 153. 0, 153.2, 156.7, 158. 9, 159. 9, 160. 9.
# MS (ionspray) : m/z 397 (M+H)+ # Anal. calculé pour C23H28N204: C, 69.68; H, 7.12 ; N, 7. 07. Trouvé : 69.53 ; 6.92 ; 7.16.
Figure img00520001
EXEMPLE 33 : N-[3-(Diméthylamino)éthyl]-5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)- 1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 54) - CRL 8350 et A/-{2-[5,7Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-quinolyl]oxy}éthyl-N,Ndiméthylamine (55) a) N-[3-(Diméthylamino)éthyi]-5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4- quinolinone (composé 54) - CRL 8350
Figure img00520002
Sous atmosphère d'azote, 300 mg (0,96 mmol) du composé 33 sont solubilisés dans 10 ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre. 35 mg d'hydrure de sodium (1,5 eq), préalablement lavés dans de l'éther de pétrole, sont additionnés par petites portions au milieu réactionnel (réaction exothermique). Le chlorure de 3diméthylaminoéthyle (206 mg, 2 eq) dissous dans 5 ml de DMF anhydre est ajouté au milieu réactionnel. La réaction est chauffée pendant 2-3 h à 90 C. Après
Figure img00520003

refroidissement, le solvant est évaporé. Le résidu est repris dans le CH2CI2 et l'eau. Après extraction, la phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel
Figure img00520004

de silice traité par de la triéthylamine (éluant CHzCI2/MeOH 99,5:0,5) pour donner 55 mg (15%) du composé 55 et 221 mg (60%) du dérivé 54.
# PF : 172-173 C (EtOH) # IR (KBr): v 1637,1609, 1594,1514 cm-1
Figure img00520005

1H RMN (250 MHz, CDCI3): 5 2.26 (s, 6H, CH3), 2.64 (t, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 3. 76 (s, 3H, OCH3), 3. 84 (s, 3H, OCH3), 3. 89 (s, 3H, OCH3), 4. 03 (t, 2H, J = 7. 2 Hz,
<Desc/Clms Page number 53>
Figure img00530001

CH2), 6.29 (d, 2H, J = 2.0 Hz, HAr) , 6.84 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA,), 7.40 (s, 1 H, =CH), 7. 52 (d, 2H, J = 8. 8 Hz, HAr).
. 13C RMN (62. 90 MHz, CDCI3): # 45. 6 (2), 51. 9, 55. 1, 55. 2, 56. 0, 56. 8, 89. 5, 94.0, 112.7, 113. 2 (2), 123.0, 128. 0, 129. 9 (2), 139.7, 143. 0, 158. 3, 162. 4, 162. 9, 175. 5.
# MS : m/z 383 (M+H)+ # Anal. calculé pour C22H26N204: C, 69.09 ; 6.85 ; 7. 32. Trouvé : 68.87 ; 7.01 ; 7.49.
Figure img00530002

b) N-{2-[5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-quinolyl]oxyéthyl-N,N- diméthylamine (55)
Figure img00530003

. PF : 100-101 C (EtOH) # IR (KBr) : v 1616,1577, 1566, 1512,1243 cm-'
Figure img00530004

1 H RMN (250 MHz, CDCI3): ≈2.16 (s, 6H, NCH3), 2.46 (t, 2H, J = 6.5 Hz, NCH2), 3.73 (t, 2H, J = 6.5 Hz, OCH2), 3,77 (s, 3H, OCH3), 3.94 (s, 3H, OCH3), 3.97 (s, 3H, OCH3), 6.55 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HAr) , 6.99 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA,), 7.05 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HA,), 7.56 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H), 8.71 (s, 1 H, HA,).
. 13C RMN (62.90 MHz, CDC13): 8 45.6 (2), 55.3, 55.5, 56.0, 58.8, 71.7, 99.2, 100.4, 111. 8, 113. 8 (2), 125.4, 127. 7, 130. 9 (2), 152. 8, 153. 3, 157.0, 159.1, 160.5, 160. 7.
# MS (ionspray) : m/z 383 (M+H)+ Anal. calculé pour C22H26N204: C, 69.09; H, 6.85 ; N, 7. 32. Trouvé : 68.87 ; 6.69; N, 7. 47.
Figure img00530005

EXEMPLE 34 : 5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 56) - CRL 8371
<Desc/Clms Page number 54>
Figure img00540001
Figure img00540002

Sous atmosphère d'azote, 4UU mg ( 1,20 mmol) du compose 2 sont additionnes a 20 ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre. A cette suspension sont successivement ajoutés 1,33 g de K2CO3 anhydre (7,5 eq), puis 0,24 ml d'iodure de méthyle (3 eq). La réaction est agitée à température ambiante pendant 18 h. Les
Figure img00540003

solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans le CH2C'2 et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu brut est purifié sur colonne de silice (éluant: CH2CI2 puis AcOEt) pour donner 313 mg (75%) du dérivé 56.
. PF : 78-79 C (AcOEt/EP) # IR (KBr) : v 1630,1589, 1568,1511 cm-' # 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 3. 82 (s, 3H, NCH3), 3. 87 (s, 3H, OCH3), 3. 90 (s,
Figure img00540004

3H, OCH3), 4.04 (s, 3H, OCH3), 6.70 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HAr) , 6.92 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr) , 7.05 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.40 (s, 1 H, =CH), 7.60 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr).
. 13C RMN (62. 90 MHz, CDC13): 8 46.8, 55. 3, 56. 9, 57. 1, 105. 4, 113. 5 (2), 114.9, 120. 0, 123. 1, 127.8, 130. 0 (2), 134.5, 143. 4, 143. 8, 155. 1, 158. 6, 176. 0.
# MS (ionspray): m/z 326 (M+H)+
Figure img00540005

Anal. calculé pour ClgH1gN04: C, 70.14; H, 5.89; N, 4.30. Trouvé: C, 69.85; H, 5.75; N, 4.13.
EXEMPLE 35 : N,N-Diéthyl-2-[5,8-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1,4- dihydro-1-quinolinyl]acétamide (composé 57)
Figure img00540006
Sous atmosphère d'azote, 300 mg (0,96 mmol) du composé 29 sont solubilisés dans 15 ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre. 35 mg (1,44 mmol, 1,5 eq) de NaH, préalablement lavés dans de l'éther de pétrole, sont additionnés par petites
<Desc/Clms Page number 55>
portions au milieu réactionnel (réaction exothermique). Le 2-chloro-N,Ndiéthylacétamide (2 eq) est ajouté. La réaction est chauffée pendant 3 h à 90 C. Après refroidissement, le solvant est évaporé. Le résidu est repris dans de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par de l'eau, séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de
Figure img00550001

silice (CH2CliAcOEt 7:3) pour donner 258 mg (63%) du composé 57.
# PF : 162-163 C (AcOEt) # IR (KBr) : v 1653,1627, 1604,1570, 1513 cm-' . 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 1. 17 (t, 3H, J = 7. 0 Hz, CH3), 1. 28 (t, 3H, J = 7. 0 Hz, CH3), 3. 36 (q, 2H, J = 7. 0 Hz, CH2), 3. 45 (q, 2H, J = 7. 0 Hz, CH2), 3,73 (s, 3H, OCH3), 3. 80 (s, 3H, OCH3), 3. 88 (s, 3H, OCH3), 5. 02 (s, 2H, CH2CO), 6. 65 (d; 1 H, J
Figure img00550002

= 9.0 Hz, HA,), 6.87 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA,), 6.98 (d, 1 H, J = 9.0 Hz, H*), 7.29 (s, 1 H, =CH), 7.61 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H,,,).
. 13C RMN (62. 90 MHz, CDCI3): 8 13.1, 14. 1, 40. 6, 41. 1, 55. 2, 57. 2, 57. 5, 58. 5,
105.5, 113.3 (2), 114. 9, 119. 9, 123. 3, 127. 7, 130. 1 (2), 134. 2, 143. 2, 143. 6, 155. 3,
158.6, 166.4, 176.1.
# MS (ionspray): m/z 425 (M+H)+ # Anal. calculé pour C24H28N20s: C, 67.91 ; H, 6.65 ; 6. 60. Trouvé : 68.29 ; 6.78 ; 6.43.
EXEMPLE 36 : 2-[5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydro-1- quinolinyl]acétate d'éthyle (composé 58) - CRL 8381 et 2-{[5,8-
Figure img00550003

Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-quinolinyl]oxyacétate d'éthyle (composé 59) a) 2-[5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydro-1 -qui nolinyl]acétate d'éthyle (composé 58) - CRL 8381
Figure img00550004
Sous atmosphère d'azote, 300 mg (0,96 mmol) du composé 29 sont solubilisés dans 15 ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre. A 0 C, 35 mg (1,5 eq) de NaH, préalablement lavés dans de l'éther de pétrole, sont additionnés par petites portions à
<Desc/Clms Page number 56>
la solution réactionnelle (réaction exothermique). Une solution de bromoacétate d'éthyle (0,22 ml, 2 eq) diluée dans 5 ml de DMF est ajoutée au milieu. La réaction est chauffée pendant 3 h à 90 C. Après refroidissement, de l'eau est versée sur le mélange réactionnel. La solution réactionnelle est extraite par de l'acétate d'éthyle (deux fois). La phase organique obtenue est séchée sur MgSO, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de
Figure img00560001

silice (CH2CI2/Ac0Et 7:3) pour donner 47 mg (12%) de composé 59 et 212 mg (55%) de dérivé 58.
Figure img00560002

PF : 116-117 C (lavage Et20) # IR (KBr) : v 1752,1634, 1592, 1572,1514 cm-'
Figure img00560003

1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 1.28 (t, 3H, J = 7.0 Hz, CH3), 3.77 (s, 3H, OCH3), 3.81 (s, 3H, OCH3), 3.85 (s, 3H, OCH3), 4.25 (q, 2H, J = 7.0 Hz, CH2), 4.90 (s, 2H, CH2), 6.69 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HA,), 6.89 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr) , 6.99 (d, 1 H, J = 8.8
Hz, H), 7.30 (s, 1 H, =CH), 7. 60 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr).
. 13C RMN (62. 90 MHz, CDCI3): 8 14. 2, 55. 2, 56. 5, 56. 9, 59. 1, 61.4, 105. 6, 113. 4 (2), 114. 1, 119. 7, 123. 6, 127. 5, 130. 0 (2), 133. 5, 142. 9, 142. 9, 155. 1, 158.7, 168.3,
176. 1.
# MS (ionspray) : m/z 398 (M+H)+ # Anal. calculé pour C22H23N06: C, 66.49 ; H, 5.83; N, 3. 52. Trouvé : C, 66.19 ; H,
5.96 ; N, 3.72. b) 2-{[5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-quinolinyl]oxy}acétate d'éthyle (composé 59)
Figure img00560004
Figure img00560005

.PF: 90-91 C (lavage Et20) IR (KBr): v 1763, 1611, 1590, 1517 cm-' 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 1.24 (t, 3H, J = 7.0 Hz, CH3), 3,86 (s, 3H, OCH3), 3. 90 (s, 3H, OCH3), 4. 05 (s, 3H, OCH3), 4. 20 (q, 2H, J = 7.0 Hz, CH2), 4.23 (s, 2H,
<Desc/Clms Page number 57>
Figure img00570001

CH2), 6.83 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, Ha, 6.96 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA,), 7.00 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, Ha,), 7.63 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H,), 8.88 (s, 1 H, =CH).
. 13C RMN (62. 90 MHz, CDCI3): 5 14. 3, 55. 4, 56. 2, 56. 5, 61. 1, 70.1, 106.3, 107.3, 114.2 (2), 116.8, 126. 7, 127. 6, 131. 1 (2), 142.5, 149.2, 149. 9, 152. 1, 158.4, 159. 6, 168. 5.
# MS (ionspray): m/z 398 (M+H)+ # Anal. calculé pour C22H23N06: C, 66.49 ; 5.83 ; 3. 52. Trouvé : 66.17 ; H,6.01; N, 3. 67.
Figure img00570002
EXEMPLE 37 : 1-[3-(Diméthylamino)propyl]-5,8-diméthoxy-3-{4-méthoxyphényl)- 1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 60) et N-{2-[5,8-Diméthoxy-3- (4-méthoxyphényl)-4-quinolyl]oxy}propyl-N,N-diméthylamine (composé 61) a) 1-[3-(Diméthylamino)propyl]-5,8-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-
4-quinolinone (composé 60)
Figure img00570003
Sous atmosphère d'azote, 300 mg (0,96 mmol) du composé 29 est solubilisé dans 10 ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre. A 0 C, 35 mg (1,5 eq) de NaH, préalablement lavés dans de l'éther de pétrole, sont additionnés par petites portions à la solution réactionnelle (réaction exothermique). Le chlorure de 3-
Figure img00570004

diméthylaminopropyle (305 mg, 2 eq) dissous dans 5 ml de N,N diméthylformamide (DMF) anhydre est ajouté au milieu réactionnel. La réaction est chauffée pendant 3 h à 90 C. Après refroidissement, de l'eau est versée sur le mélange réactionnel. La solution réactionnelle est extraite par de l'acétate d'éthyle (deux fois). La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (AcOEt/NH3 95 :5 puis 1% MeOH) pour donner 46 mg (12%) de composé 61 et 283 mg (74%) de dérivé 60.
<Desc/Clms Page number 58>
# huile # IR (film): v 1629, 1598, 1569, 1512 cm-'
Figure img00580001

1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 1.84 (t, 2H, J = 7.0 Hz, CH2), 2.11 (s, 6H, CH3), 2. 11-2.16 (m, 2H, CH2), 3,77 (s, 3H, OCH3), 3. 84 (s, 3H, OCH3), 3. 86 (s, 3H,
Figure img00580002

OCH3), 4.42 (t, 2H, J = 7.0 Hz, CH2), 6.67 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, H,), 6.87 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr) , 6.99 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, H,), 7.52 (s, 1 H, =CH), 7.59 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr).
. 13C RMN (62. 90 MHz, CDCI3): 8 28. 5, 45. 0 (2), 55.2, 56.0, 56. 1, 56. 7, 56. 9, 105.5, 113. 4 (2), 114. 2, 120. 5, 122.8, 128. 0, 129. 9 (2), 133.1, 143.3, 143.5, 155. 1, 158. 6, 176. 2.
# MS (ionspray): m/z 397 (M+H)+ # Anal. calculé pour C23H28N204: C, 69.68 ; 7.12; N, 7. 07. Trouvé : C, 69.77 ; 6.80 ; N,7.03 .
Figure img00580003

1) N-{2-j5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-quinolyl]oxy}propyl-N,N- diméthylamine (composé 61)
Figure img00580004

huile
Figure img00580005

IR (film): v 1611, 1588, 1515 cm' 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 1.69-1.75 (m, 2H, CH2), 2.11 (s, 6H, CH3), 2.19 (t, 2H, J = 7. 0 Hz, CH2), 3. 68 (t, 2H, J = 7. 0 Hz, CH2), 3,84 (s, 3H, OCH3), 3. 93 (s, 3H, OCH3), 4. 02 (s, 3H, OCH3), 6. 80 (d, 1H, J = 8. 8 Hz, HA,), 6. 92 (d, 2H, J = 8 8 Hz,
Figure img00580006

HA,), 7.48 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, H*), 7.56 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H*), 8.84 (s, 1 H, =CH). . 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): # 28. 3, 45. 4 (2), 55.4, 56 2, 56. 5, 56. 7, 73. 4, 105. 9, 107. 0, 114. 0 (2), 117.4, 127. 7, 128.0, 131. 1 (2), 142.6, 149. 5, 149. 9, 152. 1, 159.4, 160.1.
# MS (ionspray): m/z 397 (M+H)+
<Desc/Clms Page number 59>
. Anal. calculé pour C23H28N204: C, 69.68 ; H,7.12; N, 7. 07. Trouvé : 69.43; H,
6.99 ; N, 6.88.
EXEMPLE 38 : N-[3-(Diméthylamino)éthyl]-5,8-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-
1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 62) - CRL 8382 et N-{2-[5,8-
Figure img00590001

Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-quinolyl]oxy}éthyl-N,N- diméthylamine (composé 63) a) N-[3-(Diméthylamino)éthyl]-5,8-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4- quinolinone (composé 62) - CRL 8382
Figure img00590002
Sous atmosphère d'azote, 300 mg (0,96 mmol) du composé 29 sont solubilisés dans 10 ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre. A 0 C, 35 mg (1,5 eq) de NaH, préalablement lavés dans de l'éther de pétrole, sont additionnés par petites portions à la solution réactionnelle (réaction exothermique). Le chlorure de 3-diméthylaminoéthyle (280 mg, 2 eq) dissous dans 5 ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre est ajouté au milieu réactionnel. La réaction est chauffée pendant 3 h à 90 C. Après refroidissement, de l'eau est versée sur le mélange réactionnel. La solution réactionnelle est extraite par de l'acétate d'éthyle (deux fois). La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu
Figure img00590003

est purifié par chromatographie sur colonne de silice (CH2CliAcOEt 7:3) pour donner 40 mg (11 %) de composé 63 et 236 mg (64%) de dérivé 62.
Figure img00590004
PF : 69-70 C (lavage Et20) for (KBr): v 1627, 1590, 1570, 1514 cm-' # 1H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 2. 23 (s, 6H, CH3), 2. 61 (t, 2H, J = 7. 0 Hz, CH2), 3,78 (s, 3H, OCH3), 3. 85 (s, 3H, OCH3), 3. 87 (s, 3H, OCH3), 4. 44 (t, 2H, J = 7. 0 Hz,
Figure img00590005

CH2), 6.66 (d, 1 H, J = 9.0 Hz, HAr), 6.88 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 6.99 (d, 1 H, J = 9.0 Hz, HA,), 7.44 (s, 1 H, =CH), 7.60 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H,). . 13C RMN (62. 90 MHz, CDCI3): 8 45. 8 (2), 55. 3, 55. 8, 56. 5, 56. 9, 59. 6, 105. 4, 113. 4 (2), 114. 0, 120. 3, 123. 1, 128. 0, 130. 0 (2), 133. 3, 143. 1, 143.3, 155.1, 158. 6, 176. 1.
<Desc/Clms Page number 60>
Figure img00600001

#MS (ionspray): m/z 383 (M+H)t # Anal. calculé pour C22H26N204: C, 69.09 ; 6.85 ; 7. 32. Trouvé : 68.78 ; 6.67; N, 7. 16.
Figure img00600002

z) N-{2-[5,8-Diméthoxy-3-{4-méthoxyphényl)-4-quinolyl]oxy}éthyl-N,N- diméthylamine (composé 63)
Figure img00600003

. huile
Figure img00600004

IR (film): v 1611, 1582, 1514 cm'' 1 H RMN (250 MHz, CDC13): 8 2.16 (s, 6H, NCH3), 2.48 (t, 2H, J = 6.5 Hz, CH2), 3.75 (t, 2H, J = 6.5 Hz, CH2), 3,87 (s, 3H, OCH3), 3.96 (s, 3H, OCH3), 4.05 (s, 3H, OCH3), 6.82 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HAr), 6.94 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.00 (d, 1 H, J = 9.0 Hz, Hij, 7.59 (d, 2H, J = 9.0 Hz, H), 8.85 (s, 1 H, =CH).
. 13C RMN (62. 90 MHz, CDCI3): # 45. 7 (2), 55.5, 56. 2, 56. 5, 58. 9, 71. 9, 105.8, 107.1, 114.0 (2), 117. 4, 127. 7, 128. 0, 131. 1 (2), 142. 6, 149.6, 149.9, 152.1, 159. 4, 160. 3.
* # MS (ionspray): m/z 383 (M+H)+ # Anal. calculé pour C22H26N204: C, 69.09 ; 6.85 ; 7. 32. Trouvé: C, 68.77 ; H, 6.80; N, 7.22 .
Figure img00600005
EXEMPLE 39 : 1-[2-(1,3-Dioxolan-2-yl)éthyl]-5,8-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)- 1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 64) et 4-[2-(1,3-Dioxolan-2- yl)éthoxy]-5,8-diméthoxy-3-(4-méthoxyphenyl)quinoline (exemple 65)
Figure img00600006

i) 1-[2-(1,3-Dioxolan-2-yl)éthyl]-5,8-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro- 4-quinolinone (composé 64)
<Desc/Clms Page number 61>
Figure img00610001
Sous atmosphère d'azote, 300 mg (0,96 mmol) du composé 29 sont additionnés à 10 ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre. A cette suspension sont ajoutés
Figure img00610002

successivement 1,00 g de KzC03 anhydre (7,5 eq), puis 0,34 ml de 2-(2-bromoéthyl)- 1,3-dioxolane (3 eq). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 18 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice (AcOEt puis AcOEt/MeOH 95 :5) pour donner 105 mg (26%) du composé 65 et 240 mg (61 %) du dérivé 64.
# huile
Figure img00610003

#IR (film): v cm-' . 1H RMN (250 MHz, CDCI,): 8 2.12-2.19 (m, 2H, CH2), 3.81 (s, 3H, OCH3), 3.89 (s, 3H, OCH3), 3. 90 (s, 3H, OCH3), 3. 80-3.97 (m, 4H, CH2), 4. 53 (t, 2H, J = 7.2 Hz,
Figure img00610004

CH2), 4.83 (t, 1 H, J = 4.4 Hz, CH), 6.70 (d, 1 H, J = 9.0 Hz, HAt), 6.91 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, Hij, 7.03 (d, 2H, J = 9.0 Hz, Ha. 7.49 (s, 1 H, =CH), 7.62 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr)- . 13C RMN (62. 90 MHz, CDCI3): 8 34.7, 53. 5, 55. 4, 56. 7, 57. 1, 65. 1 (2), 102.0, 105.7, 113.6 (2), 114. 2, 120. 6, 123. 3, 128. 1, 130. 1, 133. 3 (2), 143.0, 143.4, 155. 3, 158.7, 176.3.
# MS (ionspray) : m/z 412 (M+H)+ Anal. calculé pour C23H25N04: C, 67.14 ; H,6.12; N, 3. 40. Trouvé : 66.82 ; 6.28; N, 3.31.
Figure img00610005

b) 4-[2-(1,3-Dioxolan-2-yl)éthoxy]-5,8-diméthoxy-3-(4-méthoxyphenyl)quinoline (exemple 65)
<Desc/Clms Page number 62>
Figure img00620001

. huile
Figure img00620002

IR (film): v cm-1 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 5 1.86-1.93 (m, 2H, CH2), 3.70-3.84 (m, 6H, CH2),
3. 81 (s, 3H, OCH3), 3. 91 (s, 3H, OCH3), 4. 00 (s, 3H, OCH3), , 4. 80 (t, 2H, J = 5.0
Hz, CH), 6. 77 (d, 1 H, J = 8. 5 Hz, HAr), 6. 90 (d, 1 H, J = 8.5 Hz, HAr), 6. 96 (d, 2H, J =
8. 5 Hz, HAr), 7. 55 (d, 2H, J = 8. 5 Hz, HAr). 8. 81 (s, 1 H, =CH).
. 13C RMN (62.90 MHz, CDCl3): # 34. 5, 53. 5, 56. 1, 56.3, 64. 7 (2), 70. 5, 102. 0,
105.7, 107.0, 113. 9 (2), 117. 2, 127. 5, 127. 9, 131. 0 (2), 142. 4, 149. 4, 149. 7, 152.0,
159. 3, 159. 9.
# MS (ionspray): m/z 412 (M+H)+ # Anal. calculé pour C23H25NO4: C, 67.14; H, 6.12 ; N, 3. 40. Trouvé : 67.31 ; 6.36 ; 3.56.
EXEMPLE 40 : 5-Hydroxy-8-méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4- quinolinone (composé 66) -CRL 8391
Figure img00620003
Sous atmosphère d'azote, 1,00 g (3,22 mmol) du composé 29 est solubilisé dans 15 ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre, puis 10 gouttes d'une solution d'HBr à 48% dans H20 sont additionnées. La réaction est agitée à reflux pendant 2 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans le CH2CI2 et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous
Figure img00620004

pression réduite. Le résidu brut est purifié sur colonne de silice (éluant: CH2CI2/Ac0Et 9:1) pour donner 850 mg (89%) du dérivé 66.
# PF : 169-170 C (EtOH) # IR (KBr) : v 3254,3222, 1651, 1612,1589, 1567,1515 cm-'
<Desc/Clms Page number 63>
# 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 5 3. 71 (s, 3H, OCH3), 3. 84 (s, 3H, OCH3), 6. 55 (d, 1 H,
Figure img00630001

J = 8.8 Hz, H), 6.86 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA,), 6.92 (d, 1H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.43 (d, 2H, J = 8. 8 Hz, HAr), 7. 56 (s, 1 H, =CH), 10. 21 (s large, 1 H, NH), 13. 56 (s, 1 H, OH).
. 13C RMN (62. 90 MHz, CDCI3): # 55. 3, 56. 4, 106. 5, 113. 1, 113. 9 (2), 114.0, 120.9, 126.7, 129.9 (2), 130.3, 137. 3, 139. 4, 154. 3, 158. 9, 180. 6.
# MS (ionspray) : m/z 298 (M+H)+ Anal. calculé pour C17H15NO4: C, 68.68; H, 5.09 ; N, 4. 71. Trouvé : 69.03; H, 5.32 ; N, 4.66.
Figure img00630002
EXEMPLE 41 : 5-Hydroxy-8-méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-1,4-dihydro- 4-quinolinone (composé 67) - CRL 8392
Figure img00630003
Sous atmosphère d'azote, 850 mg (2.86 mmol) du composé 66 sont solubilisés dans 15 ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre. A cette solution sont successivement ajoutés 790 mg de K2C03 anhydre (2 eq), puis 0,18 ml ml d'iodure de méthyle (1 eq). La réaction est agitée à température ambiante pendant 18 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans le CH2CI2 et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous
Figure img00630004

pression réduite. Le résidu brut est purifié sur colonne de silice (éluant: CH2CI2/Ac0Et 9: 1) pour donner 863 mg (97%) du dérivé 67. # PF : 140-141 C(AcOEt/EP)
Figure img00630005

#IR(KBr): v 1636, 1621, 1571, 1563, 1517 cm-' # 1H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 3. 84 (s, 3H, NCH3), 3. 85 (s, 3H, OCH3), 4. 15 (s, 3H,
Figure img00630006

OCH3), 6.68 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, Hij, 6.96 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr) , 7.11 (d, 1 H, J = 8. 8 Hz, HAr), 7.53 (s, 1 H, =CH), 7. 54 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 14.80 (s, 1 H, OH).
. 13C RMN (62. 90 MHz, CDCI3): 8 47. 3, 55. 4, 57. 8, 108. 8, 113. 8 (2), 115. 4, 118.2, 120.0, 126. 5, 129. 8 (2), 131.9, 141. 0, 145.5, 156. 6, 158. 9, 179. 9.
# MS (ionspray): m/z 312 (M+H)+ Anal. calculé pour C18H17NO4: C, 69.44 ; 5.50 ; 4. 50. Trouvé : 69.76 ; 5.32 ; 4.69.
<Desc/Clms Page number 64>
Figure img00640001

EXEMPLE 42 : 8-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-5- trifluorométhanesufonate-1 ,4-dihydro-4-quinolinone (composé 68)
Figure img00640002
Sous atmosphère d'azote, 400 mg (1,28 mmol) du composé 67 sont solubilisés dans 15 ml de CH2CI2 anhydre et 0,32 ml de pyridine (3 eq) à 0 C. A cette solution sont additionnés 0,65 ml d'anhydride triflique (3 eq) dilué dans 5 ml de CH2CI2 anhydre à 0 C. La réaction est agitée à température ambiante pendant 1,5 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu obtenu est repris dans le CH2CI2 et lavé par deux fois par une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le produit brut est recristallisé dans l'acétate d'éthyle pour donner 397 mg (70%) du dérivé 68.
# PF : 179-180 C (AcOEt) # IR (KBr) : v 1630,1610, 1592,1560, 1515 cm-' . 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 3.78 (s, 3H, NCH3), 3. 93 (s, 3H, OCH3), 4. 05 (s, 3H,
Figure img00640003

OCH3), 6.85 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 6.98 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HA,), 7.03 (d, 1 H, J = 8. 8 Hz, HAr), 7. 46 (s, 1 H, =CH), 7. 53 (d, 2H, J = 8. 8 Hz, HAr).
. 13C RMN (62. 90 MHz, CDCI3): 8 46.3, 54. 4, 55. 6, 110. 8, 112. 8 (2), 116. 1, 121.1, 122. 4, 125. 9, 128. 9 (2), 132.7, 141. 2, 143. 6, 149.2, 158.0, 173. 0.
# MS (ionspray): m/z 444 (M+H)+
Figure img00640004

EXEMPLE 43 : 8-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 -méthyl-5-viny 1-1 ,4-dihydro-4- quinolinone (composé 69)
Figure img00640005
<Desc/Clms Page number 65>
Sous atmosphère d'azote, 31 mg (6% mol) de tétrakistriphénylphosphine palladium (0) et 54 mg de chlorure de lithium sont mis en suspension dans 2 ml de N,Ndiméthylformamide anhydre. Parallèlement, 200 mg (0,45 mmol) du composé 68 et 0,2 ml (1,5 eq) de vinyltributylétain sont dissous dans 5 ml de N,N-diméthylformamide anhydre. A l'aide d'une aiguille de transfert, la solution contenant le triflate est versée à la première solution. Le mélange réactionnel final est agité à reflux pendant 1 h 30.
Après refroidissement, le solvant est évaporé. Le résidu est repris avec de l'acétate d'éthyle, puis lavé par une solution de fluorure de potassium à 10%. La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: EP/AcOEt 6 :4) pour donner 123 mg (85%) du composé 69.
# PF : 104-105 C (lavage Et20) # IR (KBr) : v 1623,1591, 1560,1514 cm-' # 1H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 3. 80 (s, 3H, OCH3), 3. 88 (s, 3H, OCH3), 4. 02 (s,
3H, NCH3), 5. 17 (dd, 1 H, J = 1. 9, 10. 7 Hz, =CH2), 5. 30 (dd, 1 H, J = 1. 9, 17. 5 Hz,
Figure img00650001

=CH2), 6.90 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.00 (d, 1 H, J = 8.3 Hz, HA,), 7.21 (d, 1H, J = 8.3 Hz, H,,,), 7.42 (s, 1 H, =CH), 7.58 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.97 (dd, 1 H, J = 10.7, 17. 5 Hz, CHvinyle).
. 13C RMN (62. 90 MHz, CDCI3): 8 47. 1, 55. 3, 56. 2, 112. 0, 112. 9, 113. 5 (2), 122.1, 124. 0, 126.7, 127.8, 129. 8 (2), 132. 8, 134. 1, 140. 3, 144.0, 149.7, 158. 6, 177. 0.
# MS (ionspray): m/z 322 (M+H)+
Figure img00650002

Anal. calculé pour C20H19NO3: C, 74.75; H, 5.96; N, 4.36. Trouvé: C, 74.53; H, 5.78; N, 4.10.
EXEMPLE 44 : 5-Ethyl-8-méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 -méthyl-1 ,4-dihydro-4- quinolinone (composé 70)
Figure img00650003
Sous atmosphère d'azote, 190 mg (0,60 mmol) du composé 69 sont solubilisés dans 15 ml d'acétate d'éthyle. A cette solution sont additionnés 19 mg de palladium sur charbon (10%). L'hydrogénation est effectuée à l'aide d'un appareil de Parr sous 50 psi d'hydrogène à température ambiante pendant 7 h. Le catalyseur est éliminé par
<Desc/Clms Page number 66>
filtration sur célite. Le filtrat est évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié par
Figure img00660001

chromatographie sur colonne de silice (éluant: CH2CliAcOEt 9:1) pour donner 155 mg (81%) du composé 70.
. PF : 94-95 C (AcOEt) # IR (KBr) : v 1624, 1588,1567, 1511 cm-1 . 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 1. 27 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 3. 37 (q, 2H, J = 7.2
Hz, CH2), 3. 82 (s, 3H, OCH3), 3. 89 (s, 3H, OCH3), 4. 03 (s, 3H, NCH3), 6. 94 (d, 2H,
Figure img00660002

J = 8.8 Hz, HA,), 7.00 (d, 1 H, J = 8.3 Hz, H), 7.04 (d, 1 H, J = 8.3 Hz, H), 7.43 (s, 1 H, =CH), 7. 56 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr).
. 13C RMN (62. 90 MHz, CDCI3): 8 17. 0, 29.4, 47. 1, 55. 5, 56. 5, 113. 6, 113. 9 (2), 122.8, 125.3, 127. 5, 128. 4, 130. 1 (2), 134. 1, 139. 9, 143. 8, 148. 5, 158. 8, 177.6.
# MS (ionspray) : m/z 324 (M+H)+
Figure img00660003

Anal. calculé pour C2 HZ,N03: C, 74.28; H, 6.55; N, 4.33. Trouvé: C, 74.50; H, 6.41; N, 4.23.
EXEMPLE 45 : 8-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényi)-l -méthyl-5-phényl-1,4-dihydro-4- quinolinone (composé 71) - CRL 8405
Figure img00660004
Sous atmosphère d'azote, 200 mg (0,45 mmol) du composé 68 et 32 mg de tétrakistriphénylphosphine palladium (0) sont dissous dans 8 ml de dioxane. La solution est agitée à température ambiante pendant 30 minutes. L'acide phénylboronique (84 mg, 1,5 eq) dissous dans 5 ml d'éthanol est additionné à la solution réactionnelle, puis 5 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate est ajoutée. Le mélange biphasique est agité à reflux pendant 3 h. Après refroidissement, le dioxane est évaporé, la phase aqueuse obtenue est extraite avec de l'acétate d'éthyle (2 x 5 ml). La phase organique est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: AcOEt/EP 6 :4) pour donner 105 mg (60%) du composé 71.
# PF : 180-181 C (AcOEt)
<Desc/Clms Page number 67>
# IR (KBr) : v 1629, 1588, 1565, 1511 cm-1 # 1H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 3. 78 (s, 3H, OCH3), 4. 00 (s, 3H, OCH3), 4. 12 (s,
Figure img00670001

3H, NCH3), 6.86 (d, 2H, J = 8.8 Hz, Char), 7.03 (d, 1 H, J = 8.3 Hz, HAr), 7.09 (d, 1 H, J = 8.3 Hz, HAr) , 7.23-7.32 (m, 5H, HA,), 7.48 (s, 1 H, =CH), 7.52 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr).
. 13C RMN (62. 90 MHz, CDCI3): 8 47. 2, 55. 4, 56.5, 112. 3, 113. 7 (2), 122.5, 125.8, 126.9, 127.4 (2), 127.5, 128.1, 128.3 (2), 130.1 (2), 133. 3, 136. 4, 144. 2, 144.4, 149.7,158.7,175.6.
# SM (ionspray): m/z 372 (M+H)+
Figure img00670002

. Anal. calcufé pour C24H21N03: C, 77.61; H, 5.70; N, 3.77. Trouvé: C, 77.87; H, 5.89; N, 3.69.
EXEMPLE 46 : 5-Benzylamino-7-méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-1,4- dihydro-4-quinolinone (composé 72)
Figure img00670003
Sous atmosphère d'azote, 103 mg (1,4 eq) de carbonate de césium anhydre, 3 mg d'acétate de palladium et 10 mg de 2,2'-bis(diphénylphosphino)-1,1'-binaphtyl sont placés dans un ballon. Parallèlement dans un second ballon, 100 mg (0,23 mmol) du composé 36 et 0,05 ml (2 eq) de benzylamine fraîchement distillée sont dissous dans le dioxane anhydre et dégazé (10 ml). Le contenu de ce dernier ballon est transféré dans le premier. La solution finale est agitée à température ambiante pendant 30 min, puis une nuit à 100 C. Après refroidissement, la solution est filtrée et évaporée. Le
Figure img00670004

résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: CH2CI!AcOEt 9:1) pour donner 20 mg (28%) du composé 72.
# huile # 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): # 3. 62 (s, 3H, NCH3), 3. 77 (s, 3H, OCH3), 3. 82 (s,
Figure img00670005

3H, OCH3), 4.44 (d, 2H, J = 5.6 Hz, CH2), 5.85 (s, 1 H, HA,), 5.87 (s, 1 H, HAr), 6.94
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Figure img00680001

(d, 2H, J = 8.8 Hz, HA,), 7.22-7.33 (m, 3H, HAr) , 7.38-7.41 (m, 3H, =CH + HAr), 7.48 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 11. 02 (t, 1 H, J = 5. 6 Hz, NH).
. 13C RMN (62. 90 MHz, CDC13): 8 41.6, 47.3, 55. 2, 55. 5, 85. 2, 89. 7, 108. 1, 113. 8 (2), 122. 0, 127. 1, 127. 4 (2), 128. 1, 128. 7 (2), 130. 2 (2), 138.8, 140.5, 144.4, 153. 8,
158.8, 163.6, 178. 9.
# SM (ionspray): m/z 401 (M+H)+ EXEMPLE 47 : 3-[5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydro-1 - quinolinyl]propanoate de méthyle (composé 73) - CRL 8404
Figure img00680002
Sous atmosphère d'azote, 400 mg (1,30 mmol) du composé 29 sont additionnés à 15 ml de N,N-diméthylformamide anhydre. A cette suspension sont ajoutés successivement 1,33 g de KZC03 anhydre (7,5 eq), puis 0,5 ml de 3-bromopropionate d'éthyle (3 eq). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 18 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle puis lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgSO, puis évaporée sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur
Figure img00680003

colonne de silice (CH2CI2/Me0H 98:2) pour donner 170 mg (32%) du dérivé 73.
# PF :128-129 C (AcOEt) # IR (KBr) : v1720, 1634, 1609, 1590, 1513 cm-1 # 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): # 1. 22 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 2. 86 (t, 2H, J = 6.8 Hz, CH2), 3. 81 (s, 3H, OCH3), 3. 91 (s, 3H, OCH3), 3. 94 (s, 3H, OCH3), 4. 15 (q, 2H, J =
Figure img00680004

6.8 Hz, CHz), 4.37 (t, 2H, J = 6.5 Hz, CH2), 6.30 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HAr), 6.36 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HAr), 6. 90 (d, 2H, J = 8. 8 Hz, HAr), 7. 57 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr),7.59 (s, 1 H, =CH).
. 13C RMN (62. 90 MHz, CDC13): 8 14. 2, 33.2, 49. 2, 55. 4, 55. 6, 56. 4, 61.5, 89. 8, 94.4, 112.9, 113.6 (2), 123. 6, 128. 0, 130. 3 (2), 140. 1, 142.8, 158.8, 162. 9, 163. 4, 170.8, 175.8.
# MS (ionspray): m/z412 (M+H) +
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Figure img00690001

Anal. calculé pour C23H25NO6: C, 67.14; H, 6.12; N, 3.40. Trouvé: C, 67.37; H, 5.89; N, 3.47.
EXEMPLE 48 : 3-[5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydro-1- quinolinyl]propanenitrile (composé 74)
Figure img00690002
Sous atmosphère d'azote, 300 mg (1,00 mmol) du composé 29 sont additionnés à 15 ml de N,N-diméthylformamide anhydre. A cette suspension sont ajoutés successivement 1,00 g de K2CO3 anhydre (7,5 eq), puis 0,37 ml de 3bromopropionitrile (3 eq). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 24 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie
Figure img00690003

sur colonne de silice traitée avec de la triéthylamine (CH2CI2/Me0H 95:5) pour donner 130 mg (54%) du dérivé 74.
#PF: 120-121 C (Et20) # IR (KBr) : v 2243, 1636, 1615, 1566,1512 cm-1 # 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 2. 88 (t, 2H, J = 6.5 Hz, CH2), 3. 81 (s, 3H, OCH3), 3. 91 (s, 3H, OCH3), 3.94 (s, 3H, OCH3), 4. 83 (t, 2H, J = 6.5 Hz, CH2), 6. 16 (d, 1 H, J
Figure img00690004

= 2.0 Hz, HAr), 6.37 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HAr), 6.89 (d, 2H, J = 8.8 Hz, Hij, 7.45 (s, 1H, =CH), 7.53 (d, 2H, J = 8. 8 Hz, HAr).
. 13C RMN (62. 90 MHz, CDCI3): 8 17.5, 48.9, 55. 4, 55. 7, 56.4, 89. 5, 94. 2, 112. 8, 113. 6 (2), 116. 5, 124. 5, 127. 5, 130.3 (2), 138. 8, 142.5, 159. 0, 163. 2, 163. 8, 176. 0.
# MS (ionspray) : m/z 365 (M+H)+
Figure img00690005

#Anal. calculé pour C21H2oN204: C, 69.22; H, 5.53; N, 7.69. Trouvé: C, 65.97; H, 5.71 ; N, 7.53.
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EXEMPLE 49 : [5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydro-1- quinolinyl]acétonitrile (composé 75)
Figure img00700001
Sous atmosphère d'azote, 200 mg (0,64 mmol) du composé 29 sont solubilisés dans 15 ml de N,N-diméthylformamide anhydre. A cette solution sont ajoutés successivement 665 mg de carbonate de potassium anhydre (7,5 eq), puis 0,09 mol de bromoacétonitrile (2 eq). La réaction est agitée à température ambiante pendant 18 h. Le carbonate de potassium est éliminé par filtration et les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le
Figure img00700002

résidu brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: CHzCl2/AcOEt 7 :3) pour donner 115 mg (51%) du dérivé 75.
# PF : 207-208 C (AcOEt) # IR (KBr) : v 2216,1628, 1594, 1571, 1511 cm-1 . 1H RMN (250 MHz, CDC13): 8 3. 81 (s, 3H, OCH3), 3. 90 (s, 3H, OCH3), 3. 97 (s,
3H, OCH3), 5. 15 (s, 2H, CH2), 6. 76 (d, 1H, J = 9. 1 Hz, HAr), 6. 89 (d, 1H, J = 8. 8 Hz,
Figure img00700003

HAr), 7.11 (d, 2H, J = 9.1 Hz, HAr), 7.29 (s, 1 H, =CH), 7.53 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr)' . 13C RMN (62. 90 MHz, CDCI3): # 45. 2, 55. 4, 57. 0, 57. 3, 106. 6, 113. 7 (2), 115.3, 115. 4, 119. 8, 125. 1, 126. 8, 130. 1 (2), 132.6, 141.1, 142.8, 155.2, 159.2, 176. 4.
# MS (ionspray) : m/z 351 (M+H)+
Figure img00700004

Anal. calculé pour C2pH18N204: C, 68.56; H, 5.18; N, 8.00. Trouvé: C, 68.75; H,
4.99 ; N, 8.04.
Les résultats des essais pharmacologiques, présentés ci-après, mettent en évidence les propriétés cytotoxiques des composés de formule (I) et (la), ainsi que les doses maximales tolérées.
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1 -Activité cytotoxique sur des lignées cellulaires non-clonogènes en culture (test MTT)
L'influence des composés de formule (I) et (la) sur les cellules non-clonogènes a été évaluée à l'aide du test colorimétrique MTT (T. Mosman. J. Immunol Methods 1983 ; 65 : 55-63, J. Carmichael et al. Cancer Res. 1987 ; 47 : 936-942).
Le principe du test MTT est basé sur la réduction mitochondriale par les cellules vivantes métaboliquement actives du produit MTT (bromure de 3-(4,5-diméthylthiazol- 2-yl)-2,5 diphényltétrazolium) de couleur jaune en un produit de couleur bleue, le formazan. La quantité de formazan ainsi obtenue est directement proportionnelle à la quantité de cellules vivantes présentes dans le ou (les) puit (s) de culture. Cette quantité de formazan est mesurée par spectrophotométrie.
Les lignées cellulaires sont maintenues en culture monocouche à 37 C dans des boîtes de culture à bouchon fermé contenant du milieu de base MEM 25 MM HEPES (Minimum Essential Medium). Ce milieu est bien adapté à la croissance d'une gamme de cellules variées diploïdes ou primaires de mammifères. Ce milieu est ensuite additionné : - d'une quantité de 5% de SVF (Sérum de Veau Foetal) décomplémenté à 56 C pendant 1 heure, - de 0,6 mg/ml de L-glutamine, - de 200 IU/ml de pénicilline, - de 200 g/ml de streptomycine, - de 0,1 mg/ml de gentamicine.
Les 12 lignées cellulaires cancéreuses humaines qui ont été utilisées ont été obtenues auprès de l'American Type Culture Collection (ATCC, Rockville, MD, USA).
Ces 12 lignées cellulaires sont : - U-373MG (code ATCC : et U-87MG (code ATCC : qui sont deux glioblastomes, - SW1088 (code ATCC : HTB-12) qui est un astrocytome, - A549 (code ATCC : et A-427 (code ATCC : HTB-53) qui sont deux cancers du poumon non-à-petites-cellules, - HCT-15 (code ATCC : CCL-225) et LoVo (code ATCC : CCL-229) qui sont deux cancers colorectaux,
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- T-47D (code ATCC : et MCF7 (code ATCC : qui sont deux cancers du sein, - J82 (code ATCC : HTB-1) et T24 (code ATCC : qui sont deux cancers de la vessie, - PC-3 (code ATCC : qui est un cancer de la prostate.
Au plan expérimental : 100 l d'une suspension cellulaire contenant 20 000 à 50 000 (selon le type cellulaire utilisé) cellules/ml de milieu de culture sont ensemencés en plaques multi-puits de 96 puits à fond plat et sont mis à incuber à 37 C, sous atmosphère comprenant 5% de C02 et 70% d'humidité. Au bout de 24 heures d'incubation, le milieu de culture est remplacé par 100 l de milieu frais contenant soit les différents composés à tester -à des concentrations variant de 10 -5 à 10 -10 M- soit le solvant ayant servi à la mise en solution des produits à tester (condition contrôle).
Après 72 heures d'incubation dans les conditions définies ci-dessus, le milieu de culture est remplacé par 100 l d'une solution jaunâtre de MTT dissous à raison de 1 mg/ml dans du RPMI 1640. Les microplaques sont remises à incuber pendant 3 heures à 37 C puis centrifugées pendant 10 minutes à 400 g. La solution jaunâtre de MTT est éliminée et les cristaux de formazan bleu formés au niveau cellulaire sont dissous dans 100 l de DMSO. Les microplaques sont ensuite mises sous agitation pendant 5 minutes. L'intensité de la coloration bleue résultant donc de la transformation du produit MTT jaune en formazan bleu par les cellules encore vivantes au terme de l'expérience est quantifiée par spectrophotométrie à l'aide d'un appareil de type DYNATECH IMMUNOASSAY SYSTEM aux longueurs d'onde de 570 nm et 630 nm correspondant respectivement aux longueurs d'ondes d'absorbance maximale du formazan et au bruit de fond. Un logiciel intégré au spectrophotomètre calcule les valeurs moyennes de densité optique ainsi que les valeurs de déviation standard (Dév.
Std. ) et d'erreur standard sur la moyenne (ESM).
A titre d'exemple, on donnera dans les tableaux la et Ib les résultats de la densité optique moyenne, exprimés en pourcentage par rapport à la densité optique moyenne mesurée dans la condition contrôle (posée égale à 100%), obtenus à la concentration de 10-5 M sur les 12 lignées cellulaires tumorales précitées.
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Figure img00730001
<tb>
TABLEAU <SEP> la <SEP>
<tb>
Figure img00730002

4-QUINOlONES LIGNEES CELLULAIRES U-87MG U-373MG SW1088 T24 J82 HCT-15 LoVo MCF7 T-47D A549 A-427 PC-3 CR18326 101.6 96,9:1: 2,3 10912.3 92,8:1: 3 86,9:t 1,4 109,6:1: 2,5 87,7:t 1,6 94,1:1: 2 80.2*2,3 104,2*3.3 , JJ,,1 95.410.8 CRL8327 89*3,1 58,7 . * 1,9 99 NS * 3,9 107,4:1:4,2 85.111.5 87,5*2,8 47,3 '.' * 2,9 90,7 . 2,7 79 N * 1,4 71,5 N,v * 2,8 77.5*3.7 87,4 r * 1,5 CRL8328 95.714.7 98,1 t 91 t 2,7 94,8 t 4,1 95,91,5 85,9 t 2,3 94,3 + 4,5 93,7 t. 3,4 96*3.6 92,5 * 2,5 101i4.1 91,9 * 1,9 NS NS NS NS NS NS NS ~~NS######### CRl8329 101,9:1: 3,1 94:1: 2,3 96,2:1: 3,9 96,4:1: 3 96,8:1: 0,7 96:1: 2 1 94,6:1: 2,8 96-31-5 78,5:1: 1,5 96,5:1: 4,1 101>"2'4 93,1:1: 1,8 uc Mt MS NS MS MS NS # MS NS####### CRL8337 84,4 NS * 3,5 95,6 NS * 4,1 84,9 NS * 3,4 102,3 NS * 1,6 90,9 ' * 0,3 98,5 NS * 2,2 93,3 NS * 2,6 76,5:1:0,8 79,4 " * 4,2 96,9 NS * 2,9 105,6 NS t 3,4 92,8 ' = 2,9 NS NS ... NS NS ** NS ~~~NS####NS## CRL8340 87,fi " * 2,2 97,9 NS * 2,5 84*1 82,8 NS * 1,8 90,2 '* 1,1 92,6 NS 2,2 93 NS 3,3 72,3*1,3 *6<2-7 84:1:4,4 84,2 N5 t 1,4 84,8 NS * 1,5 NS *" *** NS ******~~~~~~~~~################## CR18349 iiûlM- 86.7*3.4 100,5 * 2 95,1 '' * 1,4 93,3 "", * 0,6 91,2 * 2,4 104,4 * 3,4 97,4 Ni * 1,6 9112.4 90,2 N * 4,2 90,7 . * 2,9 96,6 N * 1,4 NS - NS * NS NS * NS N5 55 CRL8350 95,6 * 1,9 99,5 * 1,8 100.712 .6.912.3 91.511.3 96,3 * 2,8 92 * 1.7 100.6*1.5 87.1*2.5 9314.7 99.514.8 95.312.8 CRt8351 i15,8 2,7 52,8 1,4 NS NS t 1,4 - 1,3 - 0,5 NS 0,3 67 1,8 NS NS * 0,7 * 2,4 NS NS * 1,6 33,7 NS * 0,4 63,2 NS * 1,7 CRL8351 115,8:1:2,7 52,8:1:1,4 62,3:1:1,4 38,4:1:1,3 39,2:1:0,5 39,1:1:0,3 67:1:1,8 40:1:0,7 2.4 351-6 33.70.4 1.7 *** ......... ,,'il ................ *** *** ...........
CRL8352 100,7*1,8 103.612.7 96.92.7 83,7 * 2,4 93 * 1,7 106,7 3,3 102,6 2,6 85.611.5 105 * 4,1 94.213.1 102.8*2,4 97.310.8 CRL8353 107,4 2,2 54,5 1,6 74 NS * 2,6 1,9 1,1 NS 0,9 NS NS * 1,9 1,5 87,2 NS * 2,3 NS NS * 1,3 52,5 NS * 2,1 81 NS * -CRL8353- 107,4*2,2 54.11.6 7412.6 -689.--49 87.2*2,3 42.31.3 52.5*2.1 81Jt1 CRL8354 102,4r3,6 97.72,2 933,5 91.4*0,8 96,2 .e. * 2,d 95,9 sN t 2,1 98,4 N t 1,6 101,7 N. * 2,3 104,4 rr 3 3,8 98,5 N. * 3,1 97.214 93,7*1,2 CRL8355 94,4 NS 1,8 97,7 NS 1,2 NUS - 1,9 NS NS 3,9 NS 2,1 94,9 NS NS 3,1 NS 4,7 102,8 NS * 2,3 100,2 ' * 1,2 CRL8355 94.4N*S1,8 ~T 97*3 89,4*1,9 h 94,9:1:2 .513.1 98.614.7 102.82.3 100.1.2 M MS NS NS NS NS NS ~~HS#####NS## CRL8357 84,4:1: 0,9 96*1,6 89,6 NS * 1,8 9912 2 84,7 NS t 1 79,5 NS 1,6 97,8 NS * 2,7 95,8 NS 1,9 84.111.9 73,3 NS * 1,3 59,5 NS 2,6 85,6 NS * 2,5 CRL8358 , 1,5 41 NS 1 I 86,3 3,8 NS - 1,3 "* 1,5 NS NS * 1,7 NS 2,5 82,1 * 4,1 55 * 2 34,5 ..- * 0,8 89,1 N * 2,3 CRL8359 114,2 NY * 1,4 41,2 NY 0,5 110,3 . * 2,2 34,7 iN * 0,5 52,2 . * 0,8 59,9 H1 * 0,9 30,9 .H * 1 65,6 N 1,6 41,2:1:2 73,9:1:0,8 25,8 N. * 0,9 122,5:1:4 CRL8360 87,4 .N * 1,8 88:1:2 7S.rW 87.53 81,2 N. * 2,4 91,8 rrr * 2,4 98,6 Nr * 1,2 95.3*3,5 82,1 N. 4,1 85,6:1:2 71.313 81.5*3.4 x * y valeur moyenne erreur standard sur la moyenne Condition contrOle = 100 . (N5 : : P . 5 p < 0.05- : p < 0,01; < O.OU
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Figure img00740001

TABLEAU 1 B
Figure img00740002
<tb> 4-QUINOLONES <SEP> LIGNEES <SEP> CELLULAIRES
<tb> U-87MG <SEP> U-373MG <SEP> SW1088 <SEP> T24 <SEP> J82 <SEP> HCT-15 <SEP> LoVo <SEP> MCF7 <SEP> T-47D <SEP> A549 <SEP> A-427 <SEP> PC-3
<tb>
Figure img00740003

CRL8370 104,3 * 2,6 105,4 4,4 99,4 * 2,4 74,3 1,3 102,1 * 0,8 103,3 * 2,6 95,1 3,8 88,5 * 2,5 86,6 14.3 85,8 1,3 76 * 3,2 87,1 t 2,3 NS NS NS ... NS NS NS - - - CRL8371 58,7 * 1,3 42,8 1,6 40,8 1 52,2 1,8 78,3 * 1,7 25,2 1,2 48,6 2 45,6 t 2,5 49,3 * 4,1 42,9 0,6 30,8 0,7 54,2 0,6 . ,* # ***#####**#******** *** *** CRL8372 92,9 * 2,7 94,5 * 1,3 98,1 t 0,6 91.211.1 93 * 1,1 84,3 3,3 83,9 * 96,6 * 1,4 85,1 * 2,2 93,4 93,9 * 3,6 106,8 NS . NS "' - " " NS 2 NS NS * CRL8377 49,5 * 0,6 56,7 * 2,9 99,8 3,5 95 * 1,3 98,7 * 1,7 76,5 * 3,3 86 t 3.4 104.213.1 66,9 3,1 87 * 1,9 26,5 * 1,5 87,4 * 1,8 . # NS NS - NS # " !!! *** CRL8378 73TÛ6 98,1%1,1 108,4:!:4,4 99,2:1:1,5 99,8 0,9 104,6 2,3 107,3 4,1 93,5:1:2,9 106,8 3,1 91 72.3 2,8 10D,2 * 1,6 ~~~*** NS NS NS NS NS NS NS NS 2 ~ NS CRL8379 95,3 * 1,6 112,6 * 0,8 98,3 * 3,7 101,7 * 1,6 100,6 * 2,7 105,7 * 0,9 102.2 * 1,3 91,6 2,6 99,3 3,5 94 * 1,5 94,2 1,9 99,2 1,5 NS z NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS CRL8380 8T,5 * 2,2 100,9 * 0,7 100,3 * 2,8 99,9 * 1,2 98,9 * 102,6 * 2,3 107,8 * 102,2 * 85,1 2.9 96 * 3,5 89,3 * 2,5 101,911.1 " NS NS NS NS NS NS NS 2 NS " NS CRL8381 48,1%1,4 91,8 2,2 SB,9 * 83,2 t 2,5 90,9 * 0,5 90,5 * 1,9 105 * 3,4 67,2:!:1,3 92,8:1:3,9 73,8:1:1,2 84,2 1,7 79,1 1,3 m . m # ### NS - NS m m *** CRL8382 89,2 * 1,3 1 101,3:1:1 117,8:1:1,2 99,7 1,1 98,6 1,4 93,1 1,9 96,7 933 1,9 94,1 1,2 90,4 1,7 89.2 1,7 100,3 0.9 " NS NS NS " NS NS - - NS CRL8383 69,5 0,9 93.612 75,9 * 1,3 100,8 * 1,3 94,6 * 0,9 100,3 0,9 89,1 85 * 0,9 75,3 t 1,4 84.1 1,7 92,1 1,2 98,3 t 0,9 #####*# NS " NS ** *** *** 21 NS NS CRL8391 74:1:2,1 93,8:1:0,9 92,5:1:1,5100,6:1:0,899,8:1:1,2 ÎÔfi2 87,2 * 3,2 97,3 * 99.3 3,6 88.32,9 80,5 1.4 80 2,1 r" NS NS NS - - NS NS ** *" *" CRL8392 82,7 90,2:1:2,7 69,8 * 2,7 63 2,2 70,6 * 2,1 77,4 * 2,4 79,7 Z 1,7 74 NS 1,3 68,6 0,8 77,6:1:1 49,7:1:2 51,6 * 1,7 # m . .#" # "* #" 2! # *** CRL8393 89,9 1,6 74,7 1,8 82,8 * 1,5 96,3:1:1,3 97,9 * 1,4 41,8 * 0,9 84,6 1,4 89,7:1:0,8 66,6:1:3,7 93 2,4 23,7 0,5 87,3:!:2,9 ** *** ** NS NS *#* #*## NS .....
CRL8394 42,2 1,3 73,5 68,5 1,9 92,9:1: 93,5 + 1,3 37,7 * 0,8 45,1 * 0,T 78 1,1 94,3 3,7 52,9 t 0,7 38,9 * 1,T 83,2 1,9 ... rsr m rr ru ~ ** *" NS * *** *** ##CRL8404##91.512.5 104.512.1 72,1 t 99.811,1 93,612.7 9,7712,3 9,.712,3 93.413,4 86,713,4 93.511.8 93.311.7 99.710.7 CRL8404 . 2,5 104,5 2,1 72JÏ4 *** 99,8 1,1 93,6 NS 2.7 93,7 NS + 2,3 . 2,3 93,4 NS 3,4 86,7 "r 3,4 .. 1,7 99,7 NS CRL8405 25,8 * 0,7 28,8 * 0,7 40,8 * 1,8 57,8 * 3,5 93,9 0,9 15,9 * 0,7 32,3 1,4 60,2 2,5 77,1 * 2,2 32 * 0,8 19,4 * 0,6 85,5 1,2 ****"#"*"***"* m m m m *** *** x 1 y - valeur moyenne erreur standard sur la moyenne Condition contrôle = 100 #/. (NS : p > 0,05; * : p < 0,05; " : p < 0,01; .... : p < 0,001)
<Desc/Clms Page number 75>
Ces résultats montrent que ces produits de formule (I) et (la) présentent un pouvoir antitumoral faible. Ces produits non cytotoxiques induisent, lorsque c'est le cas, une inhibition de la prolifération cellulaire globale de ces lignées seulement à la concentration de 10-5 M et cette inhibition à quelques exceptions près ne dépasse pas 30 %. Aux autres concentrations testées seuls quelques effets marginaux peuvent être mis en évidence.
2. - Détermination de la dose maximale tolérée (DMT) :
L'évaluation de la dose maximale tolérée a été réalisée chez des souris B6D2F1/Jico âgées de 4 à 6 semaines. Les composés ont été administrés par voie intrapéritonéale à des doses croissantes s'échelonnant de 2,5 à 160 mg/kg. La valeur de la DMT (exprimée en mg/kg) est déterminée à partir de l'observation du taux de survie des animaux sur une période de 14 jours après une administration unique du produit considéré. L'évolution pondérale des animaux est également suivie pendant cette période. Lorsque que la valeur de la DMT est supérieure à 160 mg/kg, la valeur de la DMT est assimilée à 160 mg/kg par défaut.
<Desc/Clms Page number 76>
Les résultats de l'estimation de la dose maximale tolérée (DMT) sont rassemblés dans le tableau Il suivant : TABLEAU #
Dose maximales tolérées
Figure img00760001
<tb>
<tb> Composés <SEP> CRL <SEP> DMT <SEP> (mg/k
<tb> CRL8326 <SEP> (Exemple <SEP> 2) <SEP> > <SEP> 160
<tb> CRL8327 <SEP> (Exemple <SEP> 11) <SEP> > <SEP> 160
<tb> CRL8328 <SEP> (Exemple <SEP> 2) <SEP> 80 <SEP>
<tb> CRL8329 <SEP> (Exemple <SEP> 12) <SEP> > <SEP> 160
<tb> CRL8337 <SEP> (Exemple <SEP> 18) <SEP> > <SEP> 160
<tb> CRL8340 <SEP> (Exemple <SEP> 25) <SEP> > <SEP> 160
<tb> CRL8349 <SEP> (Exemple <SEP> 29) <SEP> > <SEP> 160
<tb> CRL8350 <SEP> (Exemple <SEP> 33) <SEP> > <SEP> 160
<tb> CRL8351 <SEP> (Exemple <SEP> 16) <SEP> 40 <SEP>
<tb> CRL8352 <SEP> (Exemple <SEP> 9) <SEP> > <SEP> 160 <SEP>
<tb> CRL8353 <SEP> (Exemple <SEP> 6) <SEP> > <SEP> 160
<tb> CRL8354 <SEP> (Exemple <SEP> 17) <SEP> > <SEP> 160
<tb> CRL8355 <SEP> (Exemple <SEP> 8) <SEP> > <SEP> 160
<tb> CRL8357 <SEP> (Exemple <SEP> 32) <SEP> 80 <SEP>
<tb> CRL8358 <SEP> (Exemple <SEP> 15) <SEP> > <SEP> 160
<tb> CRL8359 <SEP> (Exemple <SEP> 5) <SEP> > <SEP> 160
<tb> CRL8360 <SEP> (Exemple <SEP> 30) <SEP> > <SEP> 160
<tb> CRL8371 <SEP> (Exemple <SEP> 34) <SEP> 40 <SEP>
<tb> CRL8372 <SEP> (Exempte <SEP> 31) <SEP> > <SEP> 160
<tb> CRL8377 <SEP> (Exemple <SEP> 20) <SEP> > <SEP> 160
<tb> CRL8378 <SEP> (Exemple <SEP> 14) <SEP> > <SEP> 160
<tb> CRL8379 <SEP> (Exemple <SEP> 4) <SEP> > <SEP> 160
<tb> CRL8380 <SEP> (Exemple <SEP> 35) <SEP> > <SEP> 160
<tb> CRL8381 <SEP> (Exemple <SEP> 36) <SEP> > <SEP> 160
<tb> CRL8382 <SEP> (Exemple <SEP> 38) <SEP> > <SEP> 160
<tb> CRL8383 <SEP> (Exemple <SEP> 7) <SEP> > <SEP> 160
<tb> CRL8391 <SEP> (Exemple <SEP> le <SEP> 40 <SEP> > <SEP> 160
<tb> CRL8392 <SEP> (Exemple <SEP> 41) <SEP> > <SEP> 160
<tb> CRL8393 <SEP> (Exemple <SEP> 23) <SEP> > <SEP> 160
<tb> CRL8394 <SEP> (Exempte <SEP> 24) <SEP> > <SEP> 160
<tb> CRL8404 <SEP> (Exempte <SEP> 47) <SEP> > <SEP> 160
<tb>
<Desc/Clms Page number 77>
Figure img00770001
<tb>
<tb> (Exemple <SEP> 45) <SEP> > <SEP> 160
<tb>
A de très rares exceptions près, les produits de cette famille ne présentent pas de toxicité directe et peuvent donc être utilisés in vivo à des concentrations tissulaires élevées, donc à des posologies fortes.
On donnera ci-après des exemples de modalité d'utilisation des composés de formule (I) et (la) dans des protocoles de mono ou polychimiothérapie par des agents cytotoxiques. Dans ces protocoles, les composés de formule (I) et (la) seront appelés, pour simplifier, "4-quinolone".
A. Tumeurs solides
1 / Cancers du poumon
1. 1. Non à petites cellules (stade avancé) : - au protocole recommandé (T. Le Chevalier et al., J. Clin. Oncol. 1994 ; 12 : 360- 367) sont ajoutées les perfusions intraveineuses d'une 4-quinolone :
Figure img00770002
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb>
Figure img00770003

. 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour J1, J8s J15, J22- J29, et J
Figure img00770004
<tb>
<tb> ou <SEP> 1- <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour <SEP> i.v.
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h
<tb>
Figure img00770005

. navelbine 30 mg lm2/jour i.v. J,, Ja, J15, J22, J29. et J
Figure img00770006
<tb>
<tb> # <SEP> cisplatine <SEP> 120 <SEP> mg/m <SEP> 2 <SEP> i.v. <SEP> J1 <SEP> et <SEP> J29
<tb>

Cette cure est à répéter 8 fois.
<Desc/Clms Page number 78>
1. 2. A petites cellules (stade avancé) : - au protocole recommandé CAV ou VAC (B. J. Roth et al., J. Clin. Oncol.
1992 ; 10 : 282-291) sont ajoutées les perfusions de 4-quinolone :
Figure img00780001
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb> # <SEP> 4-quinolone <SEP> 40-2000 <SEP> mg/m2/jour
<tb> ou <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour <SEP> i.v. <SEP> J1
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h
<tb> # <SEP> cyclosphophamide <SEP> 1000 <SEP> mg <SEP> /m2 <SEP> i.v. <SEP> J1
<tb> bolus
<tb> # <SEP> doxorubicine <SEP> 40 <SEP> à <SEP> 50 <SEP> mg/m2 <SEP> i.v. <SEP> J1
<tb> bolus
<tb> # <SEP> vincristine <SEP> 1 <SEP> à <SEP> 1,4 <SEP> mg/m2 <SEP> i.v. <SEP> J1
<tb> bolus
<tb> (max <SEP> 2 <SEP> mg)
<tb>
Cette cure est à répéter 6 fois tous les 21 jours.
- au protocole recommandé Pt-E (B.J. Roth et al., J. Clin. Oncol. 1992 ; 10 :
282-291) sont ajoutées les perfusions de 4-quinolone.
Figure img00780002
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb> . <SEP> 4-quinolone <SEP> 40-2000 <SEP> mg/m2/jour
<tb>
Figure img00780003

ou 1 - 50 mg/kgfJour i.v. J, - J, perfusion de 1 h à 3h . cisplatine 20 mg mg /m2/jour i.v. J1 - J5
Figure img00780004
<tb>
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 20 <SEP> à <SEP> 60
<tb> minutes
<tb>
Figure img00780005

. étoposide 80 mg/m2/jour i.v. J, - J5
Figure img00780006
<tb>
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 60 <SEP> minutes
<tb>
chaque cycle est répété tous les 21 jours et la cure comprend 6 cycles.
1. 3. Cancer bronchique non à petites cellules, localement avancé ou métastatique :
<Desc/Clms Page number 79>
# monochimiothérapie :
Figure img00790001
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb> . <SEP> 4-quinolone <SEP> 40-2000 <SEP> mg/m2/jour <SEP> J1, <SEP> J8, <SEP> J15
<tb> ou <SEP> 1- <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour <SEP> i.v. <SEP> puis <SEP> 1 <SEP> semaine/repos
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h
<tb>
Figure img00790002

. gemcitabine 1000 mg/m2/jour i.v. J,, Je, J,5
Figure img00790003
<tb>
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 0,5 <SEP> heure <SEP> puis <SEP> 1 <SEP> semaine/repos
<tb>
la cure pouvant comporter la répétition de ce cycle de 4 semaines.
# association gemcitabine/cisplatine :
Figure img00790004
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb> # <SEP> 4-quinolone <SEP> 40-2000 <SEP> mg/m2/jour
<tb> ou <SEP> 1- <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour <SEP> i.v. <SEP> J,- <SEP> J5, <SEP> J8-J15
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h <SEP>
<tb> . <SEP> gemcitabine <SEP> 1000 <SEP> mg/m2/jour <SEP> i.v. <SEP> J1, <SEP> J8, <SEP> J15
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 0,5 <SEP> heure
<tb> . <SEP> cisplatine <SEP> 20 <SEP> mg/m2/jour <SEP> i.v. <SEP> J,
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 20-60
<tb> minutes
<tb>
la cure comportant la répétition de ce cycle tous les 21 jours.
2 / Cancers du sein protocole CMF en traitement adjuvant du cancer du sein opérable (G.
Bonnadonna et al., N. Engl. J. Med. ;1976 ; 294 : 405-410) :
<Desc/Clms Page number 80>
Figure img00800001
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb> # <SEP> 4-quinolone <SEP> 40-2000 <SEP> mg/m2/jour
<tb> ou <SEP> 1- <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour <SEP> i.v. <SEP> J, <SEP> à <SEP> J14
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h
<tb>
Figure img00800002

. cyclophosphamide 100 mg /m2/jour orale JI à J14 . méthotrexate 40 mg/m i.v. J, et Je
Figure img00800003
<tb>
<tb> bolus
<tb> . <SEP> 5-FU <SEP> 600 <SEP> mg/m <SEP> 2 <SEP> i.v. <SEP> J, <SEP> et <SEP> J8 <SEP>
<tb>
chaque cycle est répété tous les 28 jours et la cure comporte 6 cycles.
- protocole AC (B. Fisher et al., J. Clin. Oncol. ; 1990 ;8 : 1483 - 1496) en traitement adjuvant :
Figure img00800004
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb> # <SEP> 4-quinolone <SEP> 40-2000 <SEP> mg/m2/jour
<tb> ou <SEP> 1- <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour <SEP> i.v. <SEP> J,
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h
<tb> # <SEP> doxorubicine <SEP> 60 <SEP> mg <SEP> /m2 <SEP> i.v. <SEP> J1
<tb> bolus
<tb> # <SEP> cyclophosphamide <SEP> 600 <SEP> mg/m2 <SEP> i.v. <SEP> J,
<tb> bolus
<tb>
chaque cycle est répété tous les 21 jours et la cure comporte 4 cycles.
- cancers du sein avec métastases : - dans le protocole FAC (A. U. Buzdar et al., Cancer 1981 ; 2537 - 2542) et ses différentes adaptations, les perfusions de 4-quinolone sont ajoutées selon le schéma (non limitatif) suivant :
<Desc/Clms Page number 81>
Figure img00810001
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb>
Figure img00810002

. 4-quinolone 40-2000 MgIM2/joUr J1-JS et J8-J12
Figure img00810003
<tb>
<tb> ou <SEP> 1- <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour <SEP> i.v. <SEP> ou <SEP> J1-J5
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h
<tb>
Figure img00810004

. 5-FU 500 mg /m2/jour i.v. J1 etJa ou J1-J2
Figure img00810005
<tb>
<tb> bolus
<tb> . <SEP> doxorubicine <SEP> 50 <SEP> mg/m <SEP> 2 <SEP> i.v. <SEP> J, <SEP> ou <SEP>
<tb> bolus <SEP> J, <SEP> et <SEP> J
<tb> . <SEP> cyclophosphamide <SEP> 500 <SEP> mg/m2 <SEP> bolus <SEP> i.v. <SEP> J,
<tb> ou <SEP> orale <SEP> J,
<tb>
chaque cycle est répété toutes les 3 semaines jusqu'au diagnostic d'une nouvelle progression de la maladie.
- dans le protocole CAF (G. Falkson et al., Cancer 1985 ; 219 - 224) :
Figure img00810006
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb> # <SEP> 4-quinolone <SEP> 40-2000 <SEP> mg/m2/jour
<tb> ou <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour <SEP> i.v. <SEP> J1-J14
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h <SEP>
<tb> # <SEP> cyclophosphamide <SEP> 100 <SEP> mg <SEP> /m2/jour <SEP> orale <SEP> J1-J14
<tb> # <SEP> doxorubicine <SEP> 30 <SEP> mg/m2 <SEP> i.v <SEP> J, <SEP> et <SEP> J8
<tb> bolus
<tb> # <SEP> 5-FU <SEP> 500 <SEP> mg/m2 <SEP> i.v. <SEP> J; <SEP> et <SEP> J8
<tb> bolus
<tb>
chaque cycle est répété tous les 28 jours jusqu'au diagnostic d'une nouvelle progression de la maladie.
<Desc/Clms Page number 82>
Figure img00820001
<tb>
<tb>
- <SEP> dans <SEP> le <SEP> protocole <SEP> CMF <SEP> :
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb> . <SEP> 4-quinolone <SEP> 40-2000 <SEP> mg/m2/jour
<tb> ou <SEP> 1- <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour <SEP> i.v. <SEP> J1-J5 <SEP> et <SEP> J8-J12
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h
<tb> . <SEP> cyclophosphamide <SEP> 600 <SEP> mg <SEP> /m2/jour <SEP> I.v. <SEP> J, <SEP> et <SEP> Je
<tb> bolus
<tb> . <SEP> méthotrexate <SEP> 40 <SEP> mg/m2/jour <SEP> i.v. <SEP> J1 <SEP> et <SEP> Je
<tb> bolus
<tb> . <SEP> 5-FU <SEP> 600 <SEP> mg/m2/jour <SEP> i.v. <SEP> J, <SEP> et <SEP> Je
<tb> bolus
<tb>
ce cycle est à répéter toutes les 3 à 5 semaines et la cure comporte 6 cycles.
- dans le protocole CMF-VP :
Figure img00820002
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb> J1-J5
<tb> . <SEP> 4-quinolone <SEP> 40-2000 <SEP> mg/m2/jour <SEP> J8-J12
<tb> ou <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour <SEP> i.v. <SEP> J15-J19
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h <SEP> J22-J26
<tb> . <SEP> cyclophosphamide <SEP> 2 <SEP> à <SEP> 2,5 <SEP> mg <SEP> /kg/jour <SEP> orale <SEP> chaque <SEP> jour <SEP>
<tb>
Figure img00820003

. méthotrexate 25 à 50 mg/m2/jour i.v. J1. J8J15, J22 . 5-FU 300 à 500 mg/m2/jour i.v. J11 J8J,5, J22 . vincristine 0,6 à 1,2 mg/m2/jour i.v. J11 Ja,J15' J22
Figure img00820004
<tb>
<tb> # <SEP> prednisone <SEP> 30 <SEP> mg/m2/jour <SEP> orale <SEP> de <SEP> J, <SEP> à <SEP> J10
<tb>
cette cure est à répéter toutes les 4 semaines.
<Desc/Clms Page number 83>
Figure img00830001
<tb>
<tb>
- <SEP> dans <SEP> le <SEP> protocole <SEP> FEC:
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb> . <SEP> 4-quinolone <SEP> 40-2000 <SEP> mg/m2/jour <SEP> J1-J5
<tb>
Figure img00830002

ou 1 - 50 mg/kg/jour i.v. et Je - J12
Figure img00830003
<tb>
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h
<tb> . <SEP> 5-FU <SEP> 600 <SEP> mg <SEP> Im2/jour <SEP> i.v <SEP> J1 <SEP> et <SEP> J8
<tb> . <SEP> épirubicine <SEP> 50 <SEP> mg/m2 <SEP> i.v. <SEP> J,
<tb> . <SEP> cyclophosphamide <SEP> 600 <SEP> mg/m2 <SEP> i.v. <SEP> J,
<tb>
Figure img00830004

ucuc ouïe coi a 1 WPWLWJ LUU Lqzà iva a aai ICI Il 11:;:;:>. - dans le protocole MMC-VBC (C. Brambilla et al., Tumori, 1989 ; 75 : 141-
144):
Figure img00830005
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb> # <SEP> 4-quinolone <SEP> 40-2000 <SEP> mg/m2/jour <SEP> J1-J5
<tb> ou <SEP> 1- <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour <SEP> i.v. <SEP> et <SEP> J15-J19
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h
<tb> # <SEP> mitomycine <SEP> C <SEP> 10 <SEP> mg <SEP> /m2 <SEP> i.v <SEP> J,
<tb> bolus
<tb>
Figure img00830006

. vinblastine 50 mg/m2/jour i.v. - - J et J., cette cure est à répéter tous les 28 jours jusqu'au diagnostic de progression de la maladie.
- dans le protocole NFL (S. E. Jones et al., J. Clin. Oncol. 1991 ; 9 : 1736 -
1739) :
<Desc/Clms Page number 84>
Figure img00840001
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb> # <SEP> 4-quinolone <SEP> 40-2000 <SEP> mg/m2/jour <SEP> J1-J5
<tb> ou <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour <SEP> i.v.
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h
<tb> # <SEP> mitoxantrone <SEP> 10 <SEP> mg <SEP> /m2 <SEP> i.v <SEP> J,
<tb> bolus
<tb> 5-FU <SEP> 1000 <SEP> mg <SEP> /m2 <SEP> i.v <SEP> J,-J3
<tb> en <SEP> perfusion <SEP> de <SEP> 24 <SEP> heures
<tb> # <SEP> leucovorine <SEP> 100 <SEP> mg/m2 <SEP> i.v. <SEP> J,
<tb>
la cure comporte deux cycles espacés de 21 jours puis nécessite une évaluation.
Les perfusions de 4-quinolone peuvent également être associées au traitement des cancers du sein avec métastases lorsque un taxoïde est utilisé, par exemple: - avec paclitaxel (F.A. Holmes et al., J. Natl Cancer Inst. 1991 ; 83 : 1797 -
1805) dans le traitement des formes avec métastases éventuellement résistantes aux anthracyclines :
Figure img00840002
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb> . <SEP> 4-quinolone <SEP> 40-2000 <SEP> mg/m2/jour
<tb> ou <SEP> 1- <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour <SEP> i.v. <SEP> J1-J5
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h
<tb> . <SEP> paclitaxel <SEP> 175 <SEP> mg <SEP> /m2 <SEP> i.v <SEP> J1
<tb> en <SEP> perfusion <SEP> de
<tb> 3 <SEP> à <SEP> 24 <SEP> heures
<tb>
Ce cycle est répété tous les 21 jours jusqu'à ce qu'une nouvelle progression de la maladie soit diagnostiquée.
<Desc/Clms Page number 85>
- avec docetaxel (C. A. Hudis et al., J. Clin. Oncol. 1996 ; 14 : 58 -65), dans le cancer du sein localement avancé ou métastatique, résistant ou en rechute après chimiothérapie cytoxique (ayant comporté une anthracycline) ou en rechute au cours d'un traitement adjuvant :
Figure img00850001
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb> . <SEP> 4-quinolone <SEP> 40-2000 <SEP> mg/m2/jour
<tb> ou <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour <SEP> i.v. <SEP> J1-J5
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h <SEP>
<tb> . <SEP> docetaxel <SEP> 100 <SEP> mg <SEP> /m2 <SEP> i.v <SEP> J1
<tb> ou <SEP> 60-100 <SEP> mg/m2 <SEP> en
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> heure
<tb> (ou <SEP> de <SEP> 24 <SEP> heures)
<tb>
Ce cycle est répété tous les 21 jours pour une cure de 2 cycles ou jusqu'à apparition d'une progression de la maladie.
- dans les protocoles d'intensification de dose, associant une transplantation de cellules médullaires autologues et de cellules-souches du sang périphérique, en consolidation du traitement de première intention, par exemple : - protocole CPB (W.P. Peters et al., J. Clin. Oncol. 1993 ; 11 : 132 -
1143), dans lequel la perfusion i.v. de cellules-souches a lieu les jours J-1,
Jo et J, :
Figure img00850002
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb> # <SEP> 4-quinolone <SEP> 40-2000 <SEP> mg/m2/jour
<tb> ou <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour <SEP> i.v. <SEP> J-6 <SEP> à <SEP> J-1
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h
<tb>
Figure img00850003

. cyclophosphamide 1875 mg /m2 i.v J~6 à J en perfusion de 1 heure . cisplatine 55 mg/m2fJour i.v. J,6 à j4
Figure img00850004
<tb>
<tb> en <SEP> perfusion <SEP> continue <SEP> de <SEP> 24
<tb> heures
<tb> # <SEP> carmustine <SEP> 600 <SEP> mg/m2/jour <SEP> i.v. <SEP> J-3
<tb> (BCNU) <SEP> en <SEP> perfusion <SEP> de <SEP> 2 <SEP> heures
<tb>
<Desc/Clms Page number 86>
- protocole CTCb (K. Antman et al., J. Clin. Oncol. 1992 ; 10 : 102 - 110), dans lequel la perfusion i.v. de cellules-souches a lieu le jour Jo:
Figure img00860001
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb> . <SEP> 4-quinolone <SEP> 40-2000 <SEP> mg/m2/jour
<tb> ou <SEP> 1- <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour <SEP> i.v. <SEP> J-7 <SEP> à <SEP> J.,
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h
<tb>
Figure img00860002

. cyclophosphamide 1500 mg 1m2 i.v J-7 à J.3
Figure img00860003
<tb>
<tb> en <SEP> perfusion <SEP> continue <SEP> de <SEP> 24
<tb> heures <SEP> (4 <SEP> doses)
<tb> . <SEP> thiotepa <SEP> 125 <SEP> mg/m <SEP> 2 <SEP> i.v. <SEP> J-7 <SEP> à <SEP> J-3
<tb> en <SEP> perfusion <SEP> continue <SEP> de <SEP> 24
<tb> heures(4 <SEP> doses)
<tb> . <SEP> carboplatine <SEP> 200 <SEP> mg/m2 <SEP> i.v. <SEP> J-7 <SEP> à <SEP> J-3
<tb> en <SEP> perfusion <SEP> continue <SEP> de <SEP> 24
<tb> heures(4 <SEP> doses)
<tb>
- protocole CTM (L. E. Damon et al., J. Clin. Oncol. 1989 ; 7 : 560- 571 et I.C. Henderson et al., J. Cellular Biochem. 1994 (Suppl 18B) : 95) dans lequel la perfusion i.v. de cellules-souches hématopoïetiques a lieu le jour Jo:
Figure img00860004
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb> # <SEP> 4-quinolone <SEP> 40-2000 <SEP> mg/m2/jour
<tb> ou <SEP> 1- <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour <SEP> i.v. <SEP> J-6 <SEP> à <SEP> J-1
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h
<tb>
Figure img00860005

. cyclophosphamide 1500 mg /m2/jour i.v J-6 à J-1
Figure img00860006
<tb>
<tb> en <SEP> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> heure
<tb> # <SEP> thiotepa <SEP> 150 <SEP> mg/m2/jour <SEP> i.v. <SEP> J-6 <SEP> à <SEP> J.3
<tb> en <SEP> perfusion <SEP> de <SEP> 2 <SEP> heures
<tb> # <SEP> mitoxantrone <SEP> 10 <SEP> - <SEP> 15 <SEP> mg/m2 <SEP> i.v. <SEP> J-6 <SEP> à <SEP> J-3
<tb> en <SEP> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> heure
<tb>
<Desc/Clms Page number 87>
3 / Cancers gynécologiques 3. 1 Cancer de l'ovaire : - pour le traitement des carcinomes ovariens, en particulier métastatiques : i) protocole PAC (G. A. Omura et al. J. Clin. Oncol. 1989 ; 7 : 457 - 465) : les perfusions de 4-quinolones sont administrées selon le schéma suivant :
Figure img00870001
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb>
Figure img00870002

. 4-quinolone 40-2000 mg/m2fjour ou 1 - 50 mg/kgfJour i.v. il - J5
Figure img00870003
<tb>
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h
<tb> # <SEP> cisplatine <SEP> 50 <SEP> mg <SEP> /m2 <SEP> J1
<tb> (ou <SEP> 40-90 <SEP> mg/m2) <SEP> i.v.
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> à <SEP> 2 <SEP> heures
<tb> # <SEP> doxorubicine <SEP> 50 <SEP> mg/m2 <SEP> bolus <SEP> i.v. <SEP> J1
<tb> (ou <SEP> 30 <SEP> à <SEP> 50 <SEP> mg/m2)
<tb> # <SEP> cyclosphosphamide <SEP> 1000 <SEP> mg/m2 <SEP> i.v. <SEP> J1
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> à <SEP> 2 <SEP> heures
<tb>
Figure img00870004

(ou 200 à 600 mglm2) - - - - ce cycle est répété tous les 21 à 28 jours et la cure comporte 8 cycles. ii) protocole altretamine, d'après A. Marietta et al. (Gynecol. Oncol. 1990 ; 36: 93 -96) :
Figure img00870005
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb>
Figure img00870006

. 4-quinolone 40-2000 mg/m2fJour J1-J5
Figure img00870007
<tb>
<tb> ou <SEP> 1- <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour <SEP> i.v. <SEP> J8-J12
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h
<tb>
Figure img00870008

. altretamine 200 mg /m2fJour il - J15
Figure img00870009
<tb>
<tb> divisés <SEP> en <SEP> 4 <SEP> doses <SEP> orale
<tb>
la cure comportant deux cycles, espacés de 28 jours.
<Desc/Clms Page number 88>
ii) protocole paclitaxel : les 4-quinolones peuvent être ajoutées au protocole de paclitaxel tel qu'il a été décrit par W.P. Mc Guire et al. (Ann. Intern. Med.
1989 ; 111 : 273 - 279) :
Figure img00880001
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb> . <SEP> 4-quinolone <SEP> 40-2000 <SEP> mg/m2/jour
<tb> ou <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour <SEP> i.v. <SEP> J1-J3
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h
<tb> # <SEP> paclitaxel <SEP> 135 <SEP> mg <SEP> /m2
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 3 <SEP> heures <SEP> ou <SEP> de <SEP> i.v. <SEP> J,
<tb> 24 <SEP> heures
<tb>
la cure comportant deux de ces cycles, espacés de 28 jours (avec évaluation à l'issue).
- pour le traitement des carcinomes ovariens métastatiques et réfractaires, les
4-quinolones peuvent être ajoutés au protocole de seconde intention, à base de topotécan :
Figure img00880002
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb> . <SEP> 4-quinolone <SEP> 40-2000 <SEP> mg/m2/jour
<tb> ou <SEP> 1- <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour <SEP> i.v. <SEP> J1-J5
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h
<tb> # <SEP> topotecan <SEP> 1,5 <SEP> mg <SEP> /m2/jour
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 0,5 <SEP> heure <SEP> i.v. <SEP> J1-J5
<tb>
la cure comportant deux cycles, espacés de 21 jours (avec évaluation à l'issue) d'après A.P. Kudelka et al. (J. Clin. Oncol. 1996 ; 14 : 1552 - 1557).
3. 2 Tumeurs trophoblastiques : - chez les patientes à faible risque, les 4-quinolones pourront être associées au protocole décrit par H. Takamizawa et al. (Semin. Surg. Oncol. 1987 ;
3 : 36 - 44) :
<Desc/Clms Page number 89>
Figure img00890001
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb> . <SEP> 4-quinolone <SEP> 40-2000 <SEP> mg/m2/jour
<tb> ou <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour <SEP> i.v. <SEP> J1-J5
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h
<tb> # <SEP> methotrexate <SEP> (MTX) <SEP> 20 <SEP> mg <SEP> /jour <SEP> i.m. <SEP> J1-J5
<tb> . <SEP> dactinomycine <SEP> 0,5 <SEP> mg <SEP> /jour <SEP> en <SEP> bolus <SEP> i.v. <SEP> J1-J5
<tb> (DACT)
<tb>
(protocole MTX-DATC).
3. 3 Cancers de l'utérus : - les 4-quinolones peuvent également être associées au protocole CAV (ou
VAC) selon le schéma ci-après :
Figure img00890002
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb> 4-quinolone <SEP> 40-2000 <SEP> mg/m2/jour
<tb> ou <SEP> 1- <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour <SEP> i.v. <SEP> J1-J3
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h
<tb> # <SEP> cyclophosphamide <SEP> 750 <SEP> - <SEP> 1200 <SEP> mg/m2 <SEP> i.v. <SEP> J,
<tb> en <SEP> perfusion
<tb> # <SEP> doxorubicine <SEP> 45-50 <SEP> mg/m2 <SEP> i.v. <SEP> J1
<tb> en <SEP> perfusion
<tb> # <SEP> vincristine <SEP> 1,4 <SEP> mg/m2 <SEP> i.v. <SEP> J1
<tb>
la cure comportant la répétition de ce cycle tous les 21 jours.
- dans le protocole FAP :
<Desc/Clms Page number 90>
Figure img00900001
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb> . <SEP> 4-quinolone <SEP> 40-2000 <SEP> mg/m2/jour
<tb> ou <SEP> 1- <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour <SEP> i.v. <SEP> J1-J5
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h
<tb> . <SEP> fluorouracile <SEP> (5-FU) <SEP> 600 <SEP> mg/m2/jour <SEP> i.v. <SEP> J1, <SEP> J8
<tb> . <SEP> doxorubicine <SEP> 30 <SEP> mg/m2 <SEP> i.v. <SEP> J1
<tb> . <SEP> cisplatine <SEP> 75 <SEP> mg/m2 <SEP> i.v. <SEP> J,
<tb>
la cure comportant la répétition de ce cycle tous les 21 ou 28 jours.
4 / Cancers du testicule - les 4-quinolones peuvent également être associées aux protocoles du cancer des testicules :
Figure img00900002
<tb>
<tb> Protocole <SEP> BEP <SEP> : <SEP> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb> # <SEP> 4-quinolone <SEP> 40-2000 <SEP> mg/m2/jour
<tb> ou <SEP> 1- <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour <SEP> i.v. <SEP> J1-J5
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h
<tb> # <SEP> bléomycine <SEP> 30 <SEP> mg/m2 <SEP> i.v. <SEP> J,
<tb> en <SEP> perfusion
<tb> étoposide <SEP> 100 <SEP> mg/m2/jour <SEP> i.v. <SEP> J1-J5
<tb> en <SEP> perfusion
<tb> # <SEP> cisplatine <SEP> 20 <SEP> mg/m2/jour <SEP> i.v. <SEP> J1-J5
<tb>
la cure comportant 3 cycles, à raison de 1 cycle tous les 21 jours.
5 / Cancers de la vessie - les 4-quinolones peuvent être associées au protocole CISCA2 (aussi appelé PAC) :
<Desc/Clms Page number 91>
Figure img00910001
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb> # <SEP> 4-quinolone <SEP> 40-2000 <SEP> mg/m2/jour
<tb> ou <SEP> 1- <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour <SEP> i.v. <SEP> J1-J5
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h
<tb> # <SEP> cisplatine <SEP> 50 <SEP> mg/m2 <SEP> i.v. <SEP> J,
<tb> # <SEP> cyclophosphamide <SEP> 600 <SEP> mg/m2 <SEP> i.v.
<tb> en <SEP> perfusion
<tb> # <SEP> doxorubicine <SEP> 75 <SEP> mg/m2 <SEP> i.v. <SEP> J,
<tb> en <SEP> perfusion
<tb>
ie cycie étant a répéter toutes les 3 semaines.
- dans le protocole MVAC (d'après CN Sternberg et I., J. Urol. 1988 ; 139 : 461 - 469) :
Figure img00910002
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb> . <SEP> 4-quinolone <SEP> 40-2000 <SEP> mg/m2/jour <SEP> J1-J3
<tb> ou <SEP> 1- <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour <SEP> i.v. <SEP> J15-J18
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h <SEP> J22-J25
<tb> . <SEP> méthotrexate <SEP> 30 <SEP> mg/m2 <SEP> bolus <SEP> i.v. <SEP> J1, <SEP> J15, <SEP> J22
<tb> # <SEP> vinblastine <SEP> 3 <SEP> mg/m2 <SEP> i.v. <SEP> J2 <SEP> ou
<tb>
Figure img00910003

~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~2. 15. J22
Figure img00910004
<tb>
<tb> # <SEP> doxorubicine <SEP> 30 <SEP> mg/m2 <SEP> bolus <SEP> i.v. <SEP> J2
<tb>
Figure img00910005

. cisplatine 70-100 mgfm2 i.v. J, ou J2 ~~~~~ ~~~~~~~~ perfusion de 1 h ~~~~~~~~~ ce cycle étant répété toutes les 4 à 5 semaines, au minimum pour 2 cycles.
6 / Carcinomes naso-pharyngés / Cancers de la tête et du cou - Les 4-quinolones peuvent être valablement associées aux protocoles de polychimiothérapie utilisés dans le traitement de ces cancers :
<Desc/Clms Page number 92>
6. 1 Cancers naso-pharyngés : - protocole ABVD :
Figure img00920001
<tb>
<tb> Dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb> . <SEP> 4-quinolone <SEP> 40-2000 <SEP> mg/m2/jour <SEP> J1-J3
<tb> ou <SEP> 1- <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour <SEP> i.v. <SEP> J8-J10
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h <SEP> ou <SEP> J15-J17
<tb> . <SEP> doxorubicine <SEP> 30 <SEP> mg/m2/jour <SEP> i.v. <SEP> J, <SEP> et <SEP> J8 <SEP> ou <SEP> J,5 <SEP>
<tb>
Figure img00920002

. bléomycine 10 mglmzljour i.v. J1 etJs ou J15 . vinblastine 6 mg/m2/jour i.v. J, et J8 ou J,5 . dacarbazine 2ÔO mg/m2/jour i.v. JI et J8 ou JJS la cure comportant 1 à 6 cycles répétés à raison de 1 cycle toutes les 4 semaines.
6. 2 Cancers de la tête et du cou avec métastases : - dans le protocole Pt-FU (ex : pour les cancers du pharynx) : d'aprèsle DVAL Study Group (New Engl. J. M. 1991 ; 1685 - 1690) :
Figure img00920003
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb> # <SEP> 4-quinolone <SEP> 40-2000 <SEP> mg/m2/jour
<tb> ou <SEP> 1- <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour <SEP> i.v. <SEP> J1-J5
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h
<tb> # <SEP> cisplatine <SEP> 100 <SEP> mg/m2 <SEP> i.v. <SEP> J1
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> heure
<tb> # <SEP> fluorouracile <SEP> (5-FU) <SEP> 1000 <SEP> mg/m2/jour <SEP> i.v. <SEP> J1-J5
<tb> perfusion <SEP> continue
<tb>
la cure comportant deux cycles, à raison de 1 cycle toutes les 3 semaines.
<Desc/Clms Page number 93>
7 / Sarcomes des tissus mous - Les 4-quinolones peuvent être introduites dans un protocole tel que le protocole CYVADIC : - d'après H.M. Pinedo et al. (Cancer 1984 ; 1825) :
Figure img00930001
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb> J1-J5
<tb> . <SEP> 4-quinolone <SEP> 40-2000 <SEP> mg/m2/jour <SEP> J8-J10
<tb> ou <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour <SEP> i.v. <SEP> J15-J17
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h
<tb> . <SEP> cyclophosphamide <SEP> (Cy) <SEP> 500 <SEP> mg/m2 <SEP> bolus <SEP> i.v. <SEP> J2
<tb> . <SEP> vincristine <SEP> (V) <SEP> 1,5 <SEP> mg/m2/jour <SEP> bolus <SEP> i.v. <SEP> J1,J8,J15
<tb> . <SEP> doxorubicine <SEP> (A) <SEP> 50 <SEP> mg/m2 <SEP> bolus <SEP> i.v, <SEP> J2
<tb> . <SEP> dacarbazine <SEP> (DIC) <SEP> 250 <SEP> mg/m2/jour <SEP> i.v. <SEP> J1-J5
<tb> ~~~~~~~~~~~~~~~perfusion <SEP> de <SEP> 15 <SEP> minutes
<tb>
Figure img00930002

la cure comportant la repeimon ae ce cycie tomes les 4 semaines, a-adora pour 2 cycles.
8 / Cancer de la prostate hormono-refractaire, avec métastases - dans le protocole VBL-estramustine, d'après G. R. Hudis et al. (J. Clin.
Oncol. 1992 ; 10 : 1754: 1761) :
<Desc/Clms Page number 94>
Figure img00940001
<tb>
<tb> Dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb>
Figure img00940002

. 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour Ji-J3, J8-JIO
Figure img00940003
<tb>
<tb> ou <SEP> 1- <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour <SEP> i.v. <SEP> J15-J17, <SEP> J22-J24
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h <SEP> J29-J31, <SEP> J36-J38
<tb>
Figure img00940004

. vinblastine 4 mg/m2/jour bolus i.v. J,, J8,J,5, J22, J29, J3s
Figure img00940005
<tb>
<tb> . <SEP> estramustine <SEP> 200 <SEP> mg/m2 <SEP> tid <SEP> orale <SEP> chaque <SEP> jour <SEP> pendant <SEP> 6
<tb> (600 <SEP> mg/m2/jour) <SEP> semaines
<tb>
un cycle de traitement durant 6 semaines et étant suivi de 2 semaines d'intervalle libre.
9 / Cancers des cellules germinales i) pour les tumeurs de pronostic favorable : - protocole Pt-E, d'après G.J. Bosl et al. (J. Clin. Oncol. 1988 ; 6 : 1231 -
1238)
Figure img00940006
<tb>
<tb> Dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb> # <SEP> 4-quinolone <SEP> 40-2000 <SEP> mg/m2/jour
<tb> ou <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour <SEP> i.v. <SEP> J <SEP> , <SEP> -J5 <SEP>
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h
<tb>
Figure img00940007

. cisplatin (Pt) 20 mg/m2fjour i.v. J -J5
Figure img00940008
<tb>
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 20 <SEP> à <SEP> 60
<tb> ~~~~~ <SEP> minutes
<tb> # <SEP> étoposide <SEP> (E) <SEP> 100 <SEP> mg/m2 <SEP> /jour <SEP> i.v. <SEP> J <SEP> , <SEP> -J5
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> heure
<tb>
la cure comportant 4 cycles, à raison de 1 cycle tous les 21 ou 28 jours. ii) pour les tumeurs avec métastases : - protocole PEB, d'après S.D. Williams et al. (N. Eng. J. Med. 1987 ;
1435-1440):
<Desc/Clms Page number 95>
Figure img00950001
<tb>
<tb> Dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb> . <SEP> 4-quinolone <SEP> 40-2000 <SEP> mg/m2/jour <SEP> J <SEP> -J5
<tb> ou <SEP> 1- <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour <SEP> i.v. <SEP> J9-J11
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h <SEP> J16-J18
<tb> . <SEP> cisplatine <SEP> (P) <SEP> 20 <SEP> mg/m2/jour <SEP> i.v. <SEP> J1-J5
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 20 <SEP> à <SEP> 60
<tb> minutes
<tb> . <SEP> étoposide <SEP> (E) <SEP> 100 <SEP> mg/m2/jour <SEP> i.v. <SEP> J2, <SEP> Jg, <SEP> J16
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> heure
<tb> . <SEP> bléomycine <SEP> (B) <SEP> 30U <SEP> (ou <SEP> mg)/jour <SEP> i.v. <SEP> J1-J5
<tb> bolus
<tb>
la cure comportant 4 cycles, à raison de 1 cycle tous les 21 jours.
10 / Cancers du rein - carcinome rénal métastatique : les 4-quinolones peuvent être introduites dans le protocole décrit par M. J. Wilkinson et al. (Cancer 1993 ;
3601-3604):
Figure img00950002
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb> . <SEP> 4-quinolone <SEP> 40-2000 <SEP> mg/m2/jour <SEP> J1-J5
<tb> ou <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour <SEP> i.v. <SEP> J8-J15
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h
<tb> . <SEP> floxuridine <SEP> 0,075 <SEP> mg/kg/jour <SEP> i.v. <SEP> J1-J14
<tb> perfusion <SEP> continue
<tb>
la cure comportant deux cycles espacés de 28 jours.
- néphroblastome : les 4-quinolones peuvent être introduites dans le protocole DAVE :
<Desc/Clms Page number 96>
Figure img00960001
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb> # <SEP> 4-quinolone <SEP> 40-2000 <SEP> mg/m2/jour <SEP> J1-J3
<tb> ou <SEP> 1- <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour <SEP> i.v. <SEP> J8-J10
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h
<tb> . <SEP> dactinomycine <SEP> 0,6 <SEP> mg/m2/jour <SEP> i.v. <SEP> J1, <SEP> J8
<tb> . <SEP> doxorubicine <SEP> 30 <SEP> mg/m2/jour <SEP> i.v. <SEP> J1, <SEP> J8
<tb> # <SEP> cyclophosphamide <SEP> 200 <SEP> mg/m2 <SEP> /jour <SEP> i.v. <SEP> J1, <SEP> J8
<tb>
Figure img00960002

narfi icinn ria 1 ho. '''0
Figure img00960003

r--"--'-"--' à raison d'un cycle toutes les 3 à 4 semaines.
11 / Cancers du tube digestif 11. 1 Cancers de l'oesophage : les 4-quinolones peuvent être introduites dans le protocole FAP selon :
Figure img00960004
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb> . <SEP> 4-quinolone <SEP> 40-2000 <SEP> mg/m2/jour <SEP> J1-J3
<tb> ou <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour <SEP> i.v. <SEP> J8-J10
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h
<tb> . <SEP> 5-fluorouracile <SEP> (5-FU) <SEP> 600 <SEP> mg/m2 <SEP> i.v. <SEP> J1, <SEP> J8
<tb> . <SEP> doxorubicine <SEP> 30 <SEP> mg/m2 <SEP> i.v. <SEP> J <SEP> , <SEP>
<tb> . <SEP> cisplatine <SEP> 75 <SEP> mg/m2 <SEP> i.v. <SEP> J <SEP> , <SEP>
<tb>
Figure img00960005

ce cycie etam répète toutes les ô a 4 semaines.
11. 2 Cancers de l'estomac - dans les carcinomes gastriques avancés et/ou avec métastases : - protocole EAP (d'après P. Preusser et al. , J. Clin. Oncol. 1989 ; 7 : 1310) :
<Desc/Clms Page number 97>
Figure img00970001
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb>
Figure img00970002

. 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour ou 1 - 50 mg/kg/jour i.v. il-j5l J8-J,o
Figure img00970003
<tb>
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h
<tb> # <SEP> étoposide <SEP> 120 <SEP> mg/m2/jour <SEP> i.v. <SEP> J3, <SEP> J4, <SEP> J5 <SEP> ou <SEP>
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> heure <SEP> J4-J6
<tb> # <SEP> doxorubicine <SEP> 20 <SEP> mg/m2/jour <SEP> bolus <SEP> i.v. <SEP> J1, <SEP> J7
<tb> # <SEP> cisplatine <SEP> 40 <SEP> mg/m2/jour <SEP> i.v. <SEP> J2, <SEP> J8
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> heure
<tb>
à raison de 1 cycle tous les 28 jours. - protocole FAMtx : d'après J.A. Wils et al. (J. Clin. Oncol. 1991 ; 89 : 827):
Figure img00970004
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb>
Figure img00970005

. 4-quinolone 40-2000 mg/m2fjour
Figure img00970006
<tb>
<tb> ou <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 50 <SEP> mglkg/jour <SEP> i.v. <SEP> J1-J3
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h
<tb> # <SEP> fluorouracile <SEP> (5-FU) <SEP> (F) <SEP> 1500 <SEP> mg/m2 <SEP> bolus <SEP> i.v <SEP> J1
<tb> 1 <SEP> heure <SEP> près <SEP> le <SEP> méthotrexate
<tb> # <SEP> doxorubicine <SEP> (A) <SEP> 30 <SEP> mg/m2bolus <SEP> i.v. <SEP> J15
<tb> # <SEP> méthotrexate <SEP> (Mtx) <SEP> 1500 <SEP> mg/m2 <SEP> i.v. <SEP> J1
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 30 <SEP> minutes
<tb>
la cure comportant d'abord deux cycles, espacés de 28 jours.
- chez certains malades, ce protocole ou sa variante (l'épirubicine remplaçant la doxorubicine) pourront être utilisés selon le schéma suivant :
<Desc/Clms Page number 98>
Figure img00980001
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb> . <SEP> 4-quinolone <SEP> 40-2000 <SEP> mg/m2/jour
<tb> ou <SEP> 1- <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour <SEP> i.v. <SEP> J1-J3
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h
<tb> . <SEP> fluorouracile <SEP> (5-FU) <SEP> 1500 <SEP> mg/m2 <SEP> i.v. <SEP> J1
<tb> . <SEP> doxorubicine <SEP> (A) <SEP> 30 <SEP> mg/m2 <SEP> bolus <SEP> i.v. <SEP> J, <SEP> = <SEP> FAMTx <SEP>
<tb> ou
<tb> . <SEP> épirubicine <SEP> (A) <SEP> 60 <SEP> mg/m2 <SEP> bolus <SEP> i.v. <SEP> J, <SEP> = <SEP> FEMTx <SEP>
<tb> # <SEP> méthotrexate <SEP> 1500 <SEP> mg/m2 <SEP> i.v. <SEP> J1
<tb> (à <SEP> perfuser <SEP> avant <SEP> le <SEP> 5-FU)
<tb>
Figure img00980002

. leucovorine 15 mglmz/jour orale J2-J4 12 / Cancers colo-rectaux - les 4-quinolones peuvent être introduites dans le protocole de traitement adjuvant FU-Levamizole du cancer colo-rectal (d'après C.G. Moertel et al. ,
N. Eng. J. Med. 1990 ; 322 : 352) :
Figure img00980003
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb> . <SEP> 4-quinolone <SEP> 40-2000 <SEP> mg/m2/jour <SEP> J1-J5
<tb> ou <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour <SEP> i.v. <SEP> J29-J31
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h
<tb> . <SEP> 5-fluorouracile <SEP> 450 <SEP> mg/m2/jour <SEP> bolus <SEP> i.v. <SEP> J1-J5
<tb> . <SEP> 5-fluorouracile <SEP> 450 <SEP> mg/m2 <SEP> bolus <SEP> i.v. <SEP> J29
<tb> . <SEP> lévamis-ole <SEP> 50 <SEP> mg <SEP> tid <SEP> orale <SEP> 3 <SEP> jours/semaine
<tb> une <SEP> semaine <SEP> sur
<tb> deux
<tb>
le traitement en bolus par le 5-FU étant répété chaque semaine après la phase d'induction J,-J5, pendant.52 semaines ; celui par une 4-quinolone
<Desc/Clms Page number 99>
étant répété sur le même rythme, le jour du bolus de 5-FU puis les 2 jours suivants.
- pour le traitement du cancer colo-rectal, refractaire au traitement par
5-fluorouracile (5-FU) et avec métastases : -d'après M. L. Rothenberg et al. (J. Clin. Oncol. 1996 ; 14 : 1128-1135) :
Figure img00990001
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb>
Figure img00990002

. 4-quinolone 40-2000 mg/nrVjour J1-J31 Ja-J1o. J1S-J171
Figure img00990003
<tb>
<tb> ou <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour <SEP> i.v. <SEP> J22-J24
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h
<tb>
Figure img00990004

. irinotecan 125 mglm2ljour i.v. J,, Je. J15. J22 la cure comportant deux cycles, espacés de 42 jours.
13 / Sarcomes de Kaposi - les 4-quinolones peuvent être associées aux deux protocoles utlisant des antracyclines formulées en liposomes : i) protocole décrit par P.S. Gill et al. (J. Clin. Oncol. 1995 ; 13 : 996-1003) et C. A. Presant et al. (Lancet 1993 ; 1242-1243) :
Figure img00990005
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb> # <SEP> 4-quinolone <SEP> 40-2000 <SEP> mg/m2/jour <SEP> J1-J3
<tb>
Figure img00990006

ou 1 - 50 mglkgour i.v. et J15-J17
Figure img00990007
<tb>
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h
<tb> # <SEP> daunorubicine <SEP> liposomale <SEP> 20 <SEP> mg/m2/jour <SEP> i.v. <SEP> J1, <SEP> J15
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> heure
<tb>
la cure comportant deux cycles répétés à 28 jours d'intervalle avant d'évaluer les effets.
<Desc/Clms Page number 100>
ii) protocole de M. Harrison et al. (J. Clin. Oncol. 1995 ; 13 : 914-920) :
Figure img01000001
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb>
Figure img01000002

. 4-quinolone 40-2000 mg/ml/jour J1 - J3
Figure img01000003
<tb>
<tb> ou <SEP> 1- <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour <SEP> i.v.
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h
<tb> . <SEP> doxorubicine <SEP> 20 <SEP> mg/m2 <SEP> i.v. <SEP> J,
<tb> liposomale <SEP> perfusion <SEP> de <SEP> 30
<tb> minutes
<tb>
la cure comportant deux cycles répétés à 28 jours d'intervalle avant d'évaluer les effets.
14 / Mélanomes métastatiques - les 4-quinolones peuvent également être incorporées aux protocoles combinés de traitement des mélanomes malins métastatiques : - protocole DTIC/TAM : d'après G. Cocconi et al. (N. Eng. J. Med. 1992 ;
327 : 516), la cure comprenant la répétition de 4 cycles, à raison de 1 cycle tous les 21 jours, selon le schéma ci-après :
Figure img01000004
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb> . <SEP> 4-quinolone <SEP> 40-2000 <SEP> mg/m2/jour <SEP> J1-J5
<tb> ou <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour <SEP> i.v.
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h
<tb>
Figure img01000005

. dacarbazine 250 mg/m2/jour i.v. J1-JS
Figure img01000006
<tb>
<tb> (DTIC) <SEP> perfusion <SEP> [15 <SEP> à <SEP> 30 <SEP> min. <SEP> si <SEP> cathéter
<tb> central] <SEP> ou <SEP> [30 <SEP> min. <SEP> si <SEP> perfusion
<tb> périphérique <SEP> dans <SEP> 250 <SEP> ml <SEP> ]
<tb> . <SEP> tamoxifen <SEP> 20 <SEP> mg/m2/jour <SEP> orale <SEP> J1-J5
<tb> (TAM)
<tb>
la cure comportant 4 cycles à raison de 1 cycle tous les 21 jours.
<Desc/Clms Page number 101>
15 / Carcinome neuroendocrine - les 4-quinolones peuvent être associées au protocole décrit par C.G.
Moertel et al. (Cancer 1991 ; 227) : - protocole Pt-E :
Figure img01010001
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb> # <SEP> 4-quinolone <SEP> 40-2000 <SEP> mg/m2/jour <SEP> J1-J3
<tb> ou <SEP> 1- <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour <SEP> i.v.
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h
<tb> # <SEP> étoposide <SEP> 130 <SEP> mg/m2/jour <SEP> i.v. <SEP> J1-J3
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> heure
<tb> # <SEP> cisplatine <SEP> 45 <SEP> mg/m2/jour <SEP> i.v. <SEP> J2, <SEP> J3
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> heure
<tb>
la cure comportant deux cycles répétés tous les 28 jours.
16 / Cancer du pancréas - adéno-carcinome pancréatique de stade avancé : les 4-quinolones peuvent être associées au traitement par gemcitabine, selon le protocle de
M. Moore et al. (Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1995 ; 14 : 473) :
Figure img01010002
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb>
Figure img01010003

. 4-quinolone 40-2000 mglmZ/jour J1-J3, J8-J,o, J15, ou 1 - 50 mg/kg/jour i.v. J22, J29, J3s, J43, J57 perfusion de 1 h à 3h gemcitabine 1000 MgIM2 i.v. J,, Je, J,S, J22, JZS,
Figure img01010004
<tb>
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 0,5 <SEP> heure <SEP> J36,J43, <SEP> puis <SEP> J57 <SEP> puis
<tb> une <SEP> fois/semaine
<tb> pendant <SEP> 3 <SEP> semaines
<tb> puis <SEP> 1 <SEP> semaine <SEP> repos
<tb> et <SEP> évaluation
<tb>
<Desc/Clms Page number 102>
Figure img01020001

B. Onco-hématologiie 1 / Leucémies aiguës de l'adulte 1. 1. Leucémie lymphoblastique aiguë : 1. 1.1. Protocole de Linker
Les 4-quinolones peuvent être ajoutées aux protocoles de Linker -
Chimiothérapie d'induction et chimiothérapie de consolidation . (voir C.A.
Linker et al. Blood 1987 ; 69 : 1242-1248 et C. A. Linker et al. Blood 1991 ;
78 : 2814-2822) selon les schémas suivants : i) chimiothérapie d'induction :
Figure img01020002
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb>
Figure img01020003

#4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour Jl-J5, J8-J,z, J15-JI9
Figure img01020004
<tb>
<tb> ou <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour <SEP> i.v.
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h
<tb> . <SEP> daunorubicine <SEP> 50 <SEP> mg/m2 <SEP> bolus <SEP> i.v. <SEP> J1, <SEP> J2, <SEP> J3
<tb> toutes <SEP> les <SEP> 24 <SEP> heures <SEP> (30 <SEP> mg/m2
<tb> chez <SEP> les <SEP> patients <SEP> de <SEP> + <SEP> de <SEP> 50 <SEP> ans)
<tb>
Figure img01020005

. vincristine 2 mg bolus i.v. J,, J8, J,S, Jzz
Figure img01020006
<tb>
<tb> . <SEP> prednisone <SEP> 60 <SEP> mg/m2/jour <SEP> orale <SEP> J1-J28
<tb>
Figure img01020007

. L-asparaginase 6000 U/m2 i.m. Bzz25
<Desc/Clms Page number 103>
ii) chimiothérapie de consolidation (régime A) :
Figure img01030001
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb> 4-quinolone <SEP> 40-2000 <SEP> mg/m2/jour <SEP> J1-J5, <SEP> J8-J12
<tb> ou <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour <SEP> i.v.
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h
<tb> . <SEP> daunorubicine <SEP> 50 <SEP> mg/m2 <SEP> bolus <SEP> i.v. <SEP> J1, <SEP> J2
<tb> toutes <SEP> les <SEP> 24 <SEP> heures
<tb> vincristine <SEP> 2 <SEP> mg <SEP> bolus <SEP> i.v. <SEP> J,, <SEP> J8 <SEP>
<tb> prednisone <SEP> 60 <SEP> mg/m2/jour <SEP> orale <SEP> J1-J14
<tb> divisés <SEP> en <SEP> 3 <SEP> doses
<tb>
Figure img01030002

L-asparaginase 12000 U/m2 i.m. J2, J4, J,, J9 et J,a la cure de consolidation A comprend 4 cycles consécutifs tels que celui décrit ci-dessus = Cycles 1, 3,5 et 7. iii) chimiothérapie de consolidation (régimes B et C) :
Les régimes décrits ci-dessous correspondent aux cycles de consolidation 2,
4,6 et 8 (régime B) et 9 (régime C), décrits par C. A. Linker et al. :
Figure img01030003
<tb>
<tb> régime <SEP> B <SEP> : <SEP> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb> 4-quinolone <SEP> 40-2000 <SEP> mg/m2/jour <SEP> J1-J5, <SEP> J8-J12
<tb> ou <SEP> 1- <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour <SEP> i.v.
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h
<tb>
Figure img01030004

Ara-C 300 mg/m2 i.v. J1. J4- Je. J11
Figure img01030005
<tb>
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 2 <SEP> heures
<tb> téniposide <SEP> 165 <SEP> mg/m2 <SEP> i.v. <SEP> J1, <SEP> J4, <SEP> J8, <SEP> J.,
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 2 <SEP> heures
<tb> (4 <SEP> cycles)
<tb>
<Desc/Clms Page number 104>
Figure img01040001
<tb>
<tb> régime <SEP> C <SEP> : <SEP> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb> # <SEP> 4-quinolone <SEP> 40-2000 <SEP> mg/m2/jour <SEP> J1-J5
<tb> ou <SEP> 1- <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour <SEP> i.v.
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h
<tb> # <SEP> méthotrexate <SEP> 690 <SEP> mg/m2 <SEP> i.v. <SEP> J1-J2
<tb> perfusion <SEP> continue <SEP> de <SEP> 42
<tb> heures
<tb> # <SEP> leucovorin <SEP> 15 <SEP> mg/m2 <SEP> orale <SEP> J2-J5
<tb> toutes <SEP> les <SEP> 6 <SEP> heures
<tb>
1. 1.2. Protocole de Hoelzer
Les produits revendiqués pourront être ajoutés aux cytotoxiques de ce protocole de polychimiothérapie (D. Hoelzer et al., Blood 1984 ; 64 : 38-47,
D. Hoelzer et al. , Blood 1988 ; 71 : 123-131) selon le schéma suivant : i) chimiothérapie d'induction / Phase 1 :
Figure img01040002
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb>
Figure img01040003

. 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour J,-J5, Ja-J'2' J1S-J'9
Figure img01040004
<tb>
<tb> ou <SEP> 1- <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour <SEP> i.v.
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h
<tb> . <SEP> daunorubicine <SEP> 25 <SEP> mg/m2 <SEP> i.v. <SEP> J,, <SEP> J8, <SEP> J15, <SEP> J22
<tb> . <SEP> vincristine <SEP> 1,5 <SEP> mg/m <SEP> 2 <SEP> i.v. <SEP> J,, <SEP> J8, <SEP> J15, <SEP> J22
<tb> (maximum <SEP> 2 <SEP> mg)
<tb> . <SEP> prednisone <SEP> 60 <SEP> mg/m <SEP> 2 <SEP> orale <SEP> J1-J28
<tb>
Figure img01040005

. L-asparaginase 5000 Ulm2 i.m. j 1 - j 14
Figure img01040006
<tb>
<tb> (maximum <SEP> 2 <SEP> mg)
<tb>
<Desc/Clms Page number 105>
ii) chimiothérapie d'induction / Phase 2 :
La phase 2 de l'induction pourra être réalisée comme suit :
Figure img01050001
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb> # <SEP> 4-quinolone <SEP> 40-2000 <SEP> mg/m2/jour <SEP> J29-J33. <SEP> J36-J40,
<tb> ou <SEP> 1- <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour <SEP> i.v. <SEP> J43 <SEP> - <SEP> J47 <SEP>
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h
<tb> # <SEP> cyclosphosphamide <SEP> 650 <SEP> mg/m2 <SEP> i.v. <SEP> J29, <SEP> J43, <SEP> J57
<tb> (maximum <SEP> 1000 <SEP> mg)
<tb> # <SEP> cytarabine <SEP> 75 <SEP> mg/m2/jour <SEP> i.v. <SEP> J31-J34. <SEP> J38-J41,
<tb>
Figure img01050002

perfusion de 1 heure J4 -J , J5?-Jss . mercaptopurine 60 mg/m2 orale J29-JS7 . methotrexate 10 mg/m2/jour i.v. J311 J38, J45- J52
Figure img01050003
<tb>
<tb> (maximum <SEP> 15 <SEP> mg)
<tb>
iii) chimiothérapie de ré-induction / Phase 1 :
Figure img01050004
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb>
Figure img01050005

. 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour J1-JS' Je-J12J
Figure img01050006
<tb>
<tb> ou <SEP> 1- <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour <SEP> i.v. <SEP> J15-J19, <SEP> J22-J26
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h
<tb>
Figure img01050007

. doxorubicine 25 mglm2ljour i.v. J1, J8, JIS, J22
Figure img01050008
<tb>
<tb> . <SEP> dexamethasone <SEP> 10 <SEP> mg/m2/jour <SEP> orale <SEP> J1-J28
<tb>
Figure img01050009

. vincristine 1,5 mg/m2/jour orale J,, Je, J1s et J22
Figure img01050010
<tb>
<tb> (maximum <SEP> 2 <SEP> mg)
<tb>
<Desc/Clms Page number 106>
iv) chimiothérapie de ré-induction / Phase 2 :
Figure img01060001
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb> # <SEP> 4-quinolone <SEP> 40-2000 <SEP> mg/m2/jour
<tb> ou <SEP> 1- <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour <SEP> i.v. <SEP> J31-J3S. <SEP> J38-J42
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h
<tb> . <SEP> cyclophosphamide <SEP> 650 <SEP> mg/m2 <SEP> i.v. <SEP> J29
<tb> (maximum <SEP> : <SEP> 1000 <SEP> mg)
<tb> . <SEP> cytarabine <SEP> 75 <SEP> mg/m <SEP> 2 <SEP> i.v. <SEP> J31-J34. <SEP> J38-J41
<tb> . <SEP> thioguanine <SEP> 60 <SEP> mg/m2 <SEP> orale <SEP> J29-J42
<tb>
1.2. Leucémies myéloïdes aiguës : 1. 2.1. Traitement de l'adulte de tout âge
Les 4-quinolones peuvent être ajoutées, selon le schéma ci-dessous, au traitement incorporant la dose standard de cytarabine antérieurement décrit par R.O. Dilleman et al. (Blood, 1991 ; 78 : 2520-2526), Z. A. Arlin et al. (Leukemia 1990 ; 177-183) et P.H. Wiernik et al. (Blood 1992 ; 79 :
313-319) :
Figure img01060002
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb> . <SEP> 4-quinolone <SEP> 40-2000 <SEP> mg/m2/jour <SEP> J1-J12
<tb> ou <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour <SEP> i.v.
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h <SEP>
<tb>
Figure img01060003

. cytarabine 100-200 mg/m2fJour i.v. J1 - J7
Figure img01060004
<tb>
<tb> en <SEP> perfusion <SEP> continue
<tb> . <SEP> daunorubicine <SEP> 45 <SEP> mg/m2/jour <SEP> en <SEP> bolus <SEP> i.v. <SEP> J1-J3, <SEP> ou
<tb> (30 <SEP> mg/m2/jour <SEP> si <SEP> âge <SEP> J8-J10
<tb> # <SEP> 60 <SEP> ans)
<tb> ou
<tb>
Figure img01060005

. mitoxantrone 12 mglm2 i.v. J,-J3
Figure img01060006
<tb>
<tb> en <SEP> bolus <SEP> quotidien
<tb> ou
<tb> # <SEP> idarubicine <SEP> 13mg/m2 <SEP> i.v. <SEP> J1-J3
<tb> en <SEP> bolus <SEP> quotidien
<tb>
<Desc/Clms Page number 107>
1.2.2. Traitement de l'adulte d'âge inférieur à 60 ans i) chimiothérapie d'induction :
Ce cycle d'induction incorpore l'administration de cytarabine à forte dose selon le schéma suivant :
Figure img01070001
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb>
Figure img01070002

. 4-quinolone 40-2000 mglm2ljour J,-J,a
Figure img01070003
<tb>
<tb> ou <SEP> 1- <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour <SEP> i.v.
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h
<tb> # <SEP> Ara-C <SEP> (cytarabine) <SEP> 2000 <SEP> mg/m2/jour <SEP> i.v. <SEP> J1-J6
<tb> en <SEP> perfusion <SEP> de <SEP> 2 <SEP> heures,
<tb> toutes <SEP> les <SEP> 12 <SEP> heures
<tb> . <SEP> daunorubicine <SEP> 60 <SEP> mg/m2/jour <SEP> i.v. <SEP> J4-J6
<tb> en <SEP> perfusion <SEP> continue <SEP> de <SEP> 24
<tb> heures
<tb> ou
<tb> . <SEP> cytarabine <SEP> 3000 <SEP> mg/m2/jour <SEP> i.v. <SEP> J1-J6
<tb> en <SEP> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> heure,
<tb> toutes <SEP> les <SEP> 12 <SEP> heures
<tb>
Figure img01070004

. daunorubicine 4 mg/m2 bolus i.v. J7-J9
Figure img01070005
<tb>
<tb> toutes <SEP> les <SEP> 24 <SEP> heures
<tb>
(afin de réduire le risque de toxicité S.N.C., en cas d'insuffisance rénale, ajuster la posologie de cytarabine à la clairance de la créatinine) d'après L. E. Damon et al. (Leukemia 1994 ; 535-541), G.L. Phillips et al. (Blood 1991 ; 77 : 1429-1435) et G. Smith et al. (J. Clin. Oncol. 1997 ; 15 :
833-839). ii) chimiothérapie de consolidation :
Le cycle, décrit ci-après, sera répété 8 fois, à raison de 1 cycle toutes les 4 à 6 semaines (d'après R. J. Mayer et al., N. Engl J. Med. 1994 ; 896-
903):
<Desc/Clms Page number 108>
Figure img01080001
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb> . <SEP> 4-quinolone <SEP> 40-2000 <SEP> mg/m2/jour <SEP> i.v. <SEP> J1-J5
<tb> ou <SEP> 1- <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h
<tb>
Figure img01080002

. cytarabine 3000 mg/m2 i.v. J1, J3, J5
Figure img01080003
<tb>
<tb> en <SEP> perfusion <SEP> de <SEP> 3 <SEP> heures
<tb> toutes <SEP> les <SEP> 12 <SEP> heures
<tb> (4 <SEP> cycles)
<tb> puis <SEP> 100 <SEP> mg/m2/jour
<tb> . <SEP> cytarabine <SEP> toues <SEP> les <SEP> 12 <SEP> heures <SEP> s.c. <SEP> J1-J5
<tb> # <SEP> daunorubicine <SEP> 45 <SEP> mg/m2 <SEP> bolus <SEP> i.v. <SEP> J,
<tb>
Figure img01080004

~~~~~ (4 cycles) ~~~~~~~~~~~~~~~~~ iii) chimiothérapie de consolidation (avec forte dose de cytarabine) :
Le cycle, décrit ci-après, devra être répété 2 fois et est adapté d'après G.L.
Phillips et al. (Blood 1991 ; 77 : 1429-1435) ; S. N. Wolff et al. (J. Clin. Oncol. 1989 ; 7 : 1260-1267) ; R. J. Mayer et al. (N. Engl J. Med. 1994 ; 896-
903) :
Figure img01080005
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb> # <SEP> 4-quinolone <SEP> 40-2000 <SEP> mg/m2/jour <SEP> i.v. <SEP> J1-J10
<tb> ou <SEP> 1- <SEP> 50 <SEP> mg/kgfjour
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h
<tb> # <SEP> cytarabine <SEP> 3000 <SEP> mg/m2 <SEP> i.v. <SEP> J1-J6
<tb> 1 <SEP> heure <SEP> toutes <SEP> les <SEP> 12 <SEP> heures
<tb> # <SEP> daunorubicine <SEP> 30-45 <SEP> mg/m2/jour <SEP> bolus <SEP> i.v. <SEP> J7-J9
<tb> 1 <SEP> fois/jour
<tb>
1.2.3. Traitement de l'adulte d'âge égal ou supérieur à 60 ans
Les substances revendiquées pourront être ajoutées aux protocoles de chimiothérapies de consolidation ci-après :
<Desc/Clms Page number 109>
i) selon R. O. Dilman et al. (Blood 1991 ; 78 ; 2520-2526), Z.A. Arlin et al. (Leukemia 1990 ; 4 : 177-183), P.H. Wiemik et al. (1992 ; 79 : 313-319) :
Figure img01090001
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb> . <SEP> 4-quinolone <SEP> 40-2000 <SEP> mg/m2/jour <SEP> i.v. <SEP> J1-J6
<tb> ou <SEP> 1- <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h
<tb> . <SEP> cytarabine <SEP> (Ara-C) <SEP> 100-200 <SEP> mg/m2 <SEP> i.v. <SEP> J1-J5
<tb> perfusion <SEP> continue <SEP> de <SEP> 24
<tb> heures
<tb> # <SEP> daunorubicine <SEP> 30-45 <SEP> mg/m2/jour <SEP> i.v. <SEP> J1, <SEP> J2
<tb> bolus
<tb> ou
<tb> # <SEP> mitoxantrone <SEP> 12 <SEP> mg/m2/jour <SEP> i.v. <SEP> J1, <SEP> J2
<tb> bolus
<tb> ou
<tb> # <SEP> idarubicine <SEP> 13 <SEP> mg/m2/jour <SEP> i.v. <SEP> J1, <SEP> J2
<tb> bolus <SEP> ~~~~~~~
<tb>
ii) selon R. J. Mayer et al. (N. Engl. J. Med. 194 ; 331 : 896-903) :
Figure img01090002
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb> . <SEP> 4-quinolone <SEP> 40-2000 <SEP> mg/m2/jour <SEP> i.v. <SEP> J, <SEP> -Jô <SEP>
<tb> ou <SEP> 1- <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h
<tb> # <SEP> cytarabine <SEP> 100 <SEP> mg/m <SEP> 2 <SEP> i.v. <SEP> J1-J5
<tb> perfusion <SEP> continue <SEP> de <SEP> 24
<tb> heures <SEP> (4 <SEP> cycles)
<tb> puis
<tb>
Figure img01090003

. cytarabine 100 mglmz s.c. J;, jus ~~~~~~~~~~~ toutes les 12 heures
Figure img01090004
<tb>
<tb> . <SEP> daunorubicine <SEP> 45 <SEP> mg/m2/jour <SEP> i.v. <SEP> J1
<tb> bolus <SEP> (4 <SEP> cycles)
<tb>
iii) selon C.A, Linker et al. (Blood 1993 ; 81 : 311-318), N. Chao et al. (Blood 1993 ; 81 : 319-323) et A.M. Yeager at al. (N. Eng. J. Med. 1986 ; 145-
147) :
<Desc/Clms Page number 110>
Ce protocole comprend une transplantation de moelle osseuse autologue (pratiquée le jour Jo) :
Figure img01100001
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb> . <SEP> 4-quinolone <SEP> 40-2000 <SEP> mg/m2/jour <SEP> i.v. <SEP> J.7-J.2
<tb> ou <SEP> 1- <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h
<tb> . <SEP> busulfan <SEP> 1 <SEP> mg/kg <SEP> qid <SEP> orale <SEP> J-7 <SEP> à <SEP> J
<tb>
Figure img01100002

(au total 16 doses) ~~~ ~~~~~~~~~~~~
Figure img01100003
<tb>
<tb> . <SEP> étoposide <SEP> 60 <SEP> mg/kg/jour <SEP> i.v. <SEP> J-3
<tb>
Figure img01100004

perfusion de 10 heures ~~~~~~~~~~~~
Figure img01100005
<tb>
<tb> ou
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb> . <SEP> 4-quinolone <SEP> 40-2000 <SEP> mg/m2/jour <SEP> i.v. <SEP> J-9-J-1
<tb> ou <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h
<tb> . <SEP> busulfan <SEP> 1 <SEP> mg/kg <SEP> qid <SEP> orale <SEP> J-9 <SEP> à <SEP> J-6
<tb> . <SEP> cyclophosphamide <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour <SEP> i.v. <SEP> J-5 <SEP> à <SEP> J-2
<tb>
Figure img01100006

perfusion de 1 heure ~~~ ~~~~~~~~~~~ iv) en cas de transplantation de moëlle osseuse allogène HLA-compatible selon:
P. J. Tutscha et al. Blood 1987 ; 70 : 1382-1388,
F. R. Applebaum et al., Ann. Int. Med. 1984 ; 101 : 581-588 :
Figure img01100007
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb> . <SEP> 4-quinolone <SEP> 40-2000 <SEP> mg/m2/jour <SEP> i.v. <SEP> J-7-J-1
<tb> ou <SEP> 1- <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h
<tb> . <SEP> busulfan <SEP> 1 <SEP> mg/kg <SEP> qid <SEP> orale <SEP> J-7 <SEP> à <SEP> J
<tb> ~~~ <SEP> (au <SEP> total <SEP> 16 <SEP> doses)
<tb> # <SEP> cyclophosphamide <SEP> 60 <SEP> mg/kg/jour <SEP> i.v. <SEP> J-3 <SEP> à <SEP> J-2
<tb>
Figure img01100008

~~~~~ ~~~~~~~~ perfusion de 1 heure
<Desc/Clms Page number 111>
111 2 / Leucémies chroniques de l'adulte 2. 1 Leucémie myéloïde chronique
En phase myéloblastique, les 4-quinolones peuvent être ajoutées au traitement HU-Mith, décrit par C.A. Koller et al. (N. Engl. J. med. 1986 ;
315 : 1433-1438) :
Figure img01110001
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb> J1-J5
<tb>
Figure img01110002

. 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour i.v. Je-J,2
Figure img01110003
<tb>
<tb> ou <SEP> 1- <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour <SEP> J15-J19
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h <SEP> J22-J26 <SEP>
<tb> . <SEP> hydroxyurée <SEP> 500 <SEP> mgljour <SEP> orale <SEP> tous <SEP> les <SEP> jours
<tb> quotidienpendant
<tb>
Figure img01110004

. mithramycine 25ug/kg/jour i.v. 3 semaines puis
Figure img01110005
<tb>
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 2-4 <SEP> heures <SEP> 3 <SEP> fois/semaine
<tb>
2. 2 Leucémie lymphocytaire chronique 2. 2.1 Protocole FCG-CLL
Les 4-quinolones peuvent être ajoutées aux combinaisons "chlorambucil pulsé" telles que décrites par E. Kimby et al. (Leuk. Lymphoma 1991 ; 5(Suppl.) 93-96) et par le FCGCLL (Blood 1990 ; 75 : 1422-1425) : 1 1 1
Figure img01110006
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb>
Figure img01110007

. 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour i.v. J,-J5, J - J12' J15 - J22
Figure img01110008
<tb>
<tb> ou <SEP> 1- <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h
<tb> # <SEP> chlorambucil <SEP> 0,1 <SEP> mg/kg/jour <SEP> orale <SEP> 1 <SEP> fois/jour
<tb> ou
<tb> . <SEP> chlorambucil <SEP> 0,4 <SEP> mg/kg/jour <SEP> orale <SEP> J,
<tb> tous <SEP> les <SEP> 14 <SEP> jours
<tb> et
<tb> . <SEP> prednisone <SEP> 75 <SEP> mg/jour <SEP> orale <SEP> J1-J3
<tb>
<Desc/Clms Page number 112>
2. 2.2 Protocole fludarabine-CdA d'après H.G. Chun et al. (J. Clin. Oncol. 1991 ; 9 : 175-188), M. J. Keating et al. (Blood 1989 ; 74 : 19-25 / J. Clin. Oncol. 1991 ; 9 : 44-49) et A. Saven et al. (J. Clin. Oncol. 1995 ; 13 : 570-574) :
Figure img01120001
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb>
Figure img01120002

. 4-quinolone 40-2000 mglmljour i.v. il-j8
Figure img01120003
<tb>
<tb> ou <SEP> 1- <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour <SEP> (1 <SEP> fois/mois <SEP> pour <SEP> 6 <SEP> à
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h <SEP> 12 <SEP> cycles)
<tb>
Figure img01120004

. fludarabine 25-30 mg/m2fJour i.v. J,,-JS
Figure img01120005
<tb>
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 30 <SEP> minutes
<tb> [toutes <SEP> les <SEP> 4 <SEP> semaines <SEP> pour <SEP> 6
<tb> à <SEP> 12 <SEP> cycles)
<tb> ou
<tb> # <SEP> cladibrine <SEP> 0,09 <SEP> mg/kg/jour <SEP> i.v. <SEP> J1-J7
<tb> en <SEP> perfusion <SEP> continue
<tb> [1 <SEP> cycle <SEP> tous <SEP> les <SEP> 28 <SEP> à <SEP> 35
<tb> jours <SEP> pour <SEP> 1 <SEP> à <SEP> 9 <SEP> cycles
<tb> (médiane <SEP> : <SEP> 4 <SEP> cycles)]
<tb>
3 / Maladies lymphoprolifératives 3. 1 Maladie de Hodgkin
Les 4-quinolones peuvent être incorporées aux protocoles de polychimiothérapie utilisés classiquement pour le traitement du lymphome de Hodgkin : 3. 1.1 Protocole AVDB d'après G. Bonnadonna et al. (Cancer Clin. Trials 1979 ; 2 : 217-226) et
G. P. Canellos et al. (N. Engl. J. Med. 1993 ; 327 : 1478-1484) :
<Desc/Clms Page number 113>
Figure img01130001
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb> . <SEP> 4-quinolone <SEP> 40-2000 <SEP> mg/m2/jour <SEP> i.v. <SEP> J,-J3, <SEP> J-5-J18
<tb> ou <SEP> 1- <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h
<tb> # <SEP> doxorubicine <SEP> (A) <SEP> 25 <SEP> mg/m2 <SEP> bolus <SEP> i.v. <SEP> J;, <SEP> ils
<tb> . <SEP> bléomycine <SEP> (B) <SEP> 10 <SEP> U/m <SEP> 2 <SEP> bolus <SEP> i.v. <SEP> J1, <SEP> J15
<tb> . <SEP> vinblastine <SEP> (V) <SEP> 6 <SEP> mg/m2 <SEP> bolus <SEP> i.v. <SEP> J1, <SEP> J15
<tb> . <SEP> dacarbazine <SEP> (D) <SEP> 375 <SEP> mg/m2 <SEP> bolus <SEP> i.v. <SEP> J1, <SEP> J15
<tb>
la cure comportant 6 à 8 cycles, à raison de 1 cycle tous les 28 jours.
3. 1.2 Protocole MOPP/ABVD d'après G. Bonnadonna et al. (Ann. Intern. Med. 1986 ; 739-746) et
G. P. Canellos et al. (N. Engl. J. Med. 1993 ; 327 : 1478-1484) :
Le protocole MOPP doit être alterné avec le protocole ABVD (cf. ≈3. 1.1) tous les 28 jours et la cure comporte 6 cycles :
Figure img01130002
<tb>
<tb> Protocole <SEP> MOPP <SEP> : <SEP> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb>
Figure img01130003

. 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour i.v. J, -J3, Ja-J11
Figure img01130004
<tb>
<tb> ou <SEP> 1- <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour <SEP> et <SEP> J14-J17
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h
<tb> . <SEP> mechlorethami <SEP> 6 <SEP> mg/m2 <SEP> bolus <SEP> i.v. <SEP> J1, <SEP> J8
<tb> ne <SEP> (M)
<tb> . <SEP> vincristine <SEP> (0) <SEP> 1,4 <SEP> mg/m <SEP> 2 <SEP> bolus <SEP> i.v. <SEP> J1, <SEP> Je
<tb> ~~~ <SEP> (pas <SEP> de <SEP> maximum)
<tb> . <SEP> procarbazine <SEP> 100 <SEP> mg/m2/jour <SEP> orale <SEP> J1-J14
<tb> (P)
<tb>
Figure img01130005

prednisone (P) 40 mq/m /jour orale J1-J14
<Desc/Clms Page number 114>
d'après N.L. Bartlett et al. (J. Clin. Oncol. 1995 ; 13 : 1080-1088) :
Figure img01140001
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb> J1-J5
<tb>
Figure img01140002

. 4-quinolone 40-2000 mglmzljour i.v. J8-J12
Figure img01140003
<tb>
<tb> ou <SEP> 1- <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour <SEP> J15-J19
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h <SEP> J22-J26
<tb> # <SEP> doxorubicine <SEP> 25 <SEP> mg/m2 <SEP> i.v. <SEP> J,, <SEP> J15
<tb> . <SEP> vinblastine <SEP> 6 <SEP> mg/m2 <SEP> bolus <SEP> i.v. <SEP> J,, <SEP> J15
<tb> (4mg/m2 <SEP> au <SEP> cours <SEP> du <SEP> cycle <SEP> 3
<tb> si <SEP> âge <SEP> > <SEP> 50 <SEP> ans)
<tb> . <SEP> mechlorethamine <SEP> 6 <SEP> mg/m2 <SEP> bolus <SEP> i.v. <SEP> J1
<tb> (M)
<tb> . <SEP> vincristine <SEP> 1,4 <SEP> mg/m <SEP> 2 <SEP> bolus <SEP> i.v. <SEP> J1, <SEP> J22
<tb> (dose <SEP> max <SEP> : <SEP> 2 <SEP> mg)
<tb> [1 <SEP> mg/m2 <SEP> au <SEP> cours <SEP> du <SEP> cycle <SEP> 3
<tb> si <SEP> âge <SEP> # <SEP> 50 <SEP> ans)
<tb> . <SEP> bléomycine <SEP> 5 <SEP> U/m2 <SEP> i.v. <SEP> Je, <SEP> J22
<tb> . <SEP> étoposide <SEP> 60 <SEP> mg/m2 <SEP> orale <SEP> J15, <SEP> J16
<tb> . <SEP> prednisone <SEP> 40 <SEP> mg/m2/jour <SEP> orale <SEP> 1/fois <SEP> semaine <SEP> (semaines
<tb> 1-9)
<tb>
la cure comportant 3 cycles à raison de 1 cycle tous les 28 jours.
<Desc/Clms Page number 115>
3. 1.4 Protocole EVA d'après G.P. Canellos et al. (Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1991 ; 10 : 273) :
Figure img01150001
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb> . <SEP> 4-quinolone <SEP> 40-2000 <SEP> mg/m2/jour <SEP> i.v. <SEP> J1-J5
<tb> ou <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h
<tb> # <SEP> étoposide <SEP> (E) <SEP> 100 <SEP> mg/m <SEP> 2 <SEP> orale <SEP> J1, <SEP> J2, <SEP> J3
<tb>
Figure img01150002

perfusion de 2 heures ~~~~~~~~~~~~~~~~
Figure img01150003
<tb>
<tb> . <SEP> vinblastine <SEP> (V) <SEP> 6 <SEP> mg/m2 <SEP> bolus <SEP> i.v. <SEP> J,
<tb> . <SEP> doxorubicine <SEP> (A) <SEP> 50 <SEP> mg/m2 <SEP> bolus <SEP> i.v. <SEP> J,
<tb>
la cure comportant 6 cycles, à raison de 1 cycle tous les 28 jours.
3. 1.5 Protocole B-CAVe d'après W.G. Harker et al. (Ann. lntern. Med. 1984 ; 101 : 440-446) :
Figure img01150004
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb> # <SEP> 4-quinolone <SEP> 40-2000 <SEP> mg/m2/jour <SEP> i.v. <SEP> J1-J3
<tb> ou <SEP> 1- <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h
<tb> . <SEP> bléomycine <SEP> (B) <SEP> 5 <SEP> U/m2 <SEP> bolus <SEP> i.v. <SEP> J,
<tb> . <SEP> lomustine <SEP> (CCNU) <SEP> 100 <SEP> mg/m <SEP> 2 <SEP> orale <SEP> J1
<tb> # <SEP> doxorubicine <SEP> (A) <SEP> 60 <SEP> mg/m2 <SEP> bolus <SEP> i.v. <SEP> J,
<tb> # <SEP> vinblastine <SEP> (Ve) <SEP> 5 <SEP> mg/m2 <SEP> bolus <SEP> i.v. <SEP> J,
<tb>
la cure comportant 8 cycles, à raison de 1 cycle tous les 28 jours.
<Desc/Clms Page number 116>
Figure img01160001

j./. Lympnomes non noagKmens.
3.2.1. de bas grade de malignité i) - protocole CVP - d'après C.M. Bagley et al. (Ann. Intern. Med. 1972 ; 227 - 234) et
C. S. Portlock et al. (Blood 1976 ; 47 : 747 - 756)
Figure img01160002
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb> . <SEP> 4-quinolone <SEP> 40-2000 <SEP> mg/m2/jour <SEP> J1-J5
<tb> ou <SEP> 1- <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour <SEP> i.v.
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h
<tb> . <SEP> cyclophosphamide <SEP> (c) <SEP> 300-400 <SEP> mg/m2/jour <SEP> orale <SEP> J1, <SEP> J5
<tb> . <SEP> vincristine <SEP> (V) <SEP> 1. <SEP> 4 <SEP> mg/ <SEP> m2 <SEP> bolus <SEP> i.v. <SEP> J1
<tb> (max <SEP> : <SEP> 2 <SEP> mg)
<tb> . <SEP> prednisone <SEP> (P) <SEP> 100 <SEP> mg/m2/jour <SEP> orale <SEP> J1-J5
<tb>
Ce cycle est répété tous les 21 jours jusqu'à réponse maximale ii)- protocole I-COPA - d'après RV Smalley et al. (N. Eng. J. Med. 1992 ;327 : 1336-1341)
<Desc/Clms Page number 117>
Figure img01170001
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb>
Figure img01170002

. 4-quinolone 40-2000 mg/m2fJour J1- jus
Figure img01170003
<tb>
<tb> ou <SEP> 1- <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour <SEP> i.v.
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h <SEP>
<tb> . <SEP> cyclophosphamide <SEP> (C) <SEP> 600 <SEP> mg/m2 <SEP> jour <SEP> i.v. <SEP> J1
<tb> . <SEP> vincristine <SEP> (0) <SEP> 1.2 <SEP> mg/m <SEP> 2 <SEP> bolus <SEP> i.v. <SEP> J1
<tb> (max: <SEP> 2 <SEP> mg)
<tb>
Figure img01170004

. prednisone (P) 100 mg/m2fJour i.v. J,-J5
Figure img01170005
<tb>
<tb> . <SEP> doxorubicine <SEP> (A) <SEP> 50 <SEP> mg/m2 <SEP> bolus <SEP> i.v. <SEP> J,
<tb> . <SEP> interféron-alpha <SEP> (I) <SEP> 6 <SEP> MU/m2 <SEP> i.m. <SEP> J22-J26
<tb>
La cure comprend 8 à 10 cycles, à raison d'un cycle tous les 28 jours. iii)- protocole fludarabine-CdA - d'après P. Solol-Celigny et al. (Blood 1994 ; 84 (Supp. 1) : 383a), H.
Hoeschster et al. ;(Blood 1994 ; 84 (Suppl. 1) : 564a et A.C. Kay (J. Clin. Oncol.
1992; 10 : 371 - 377)
Figure img01170006
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb>
Figure img01170007

. 4-quinolone 40-2000 mglm2our JI -J7
Figure img01170008
<tb>
<tb> ou <SEP> 1- <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour <SEP> i.v.
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h
<tb>
Figure img01170009

. fludarabine 25 mglm2jour i.v. J,-J5
Figure img01170010
<tb>
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 0.5 <SEP> heure
<tb> ou
<tb>
Figure img01170011

#fludarabine 20 mg/m2/Jour Lv. J1-J5 et cyclophosphamide 600 - 1000 mg/m2/jour i.v. J, ou c(adribine 0.1 mg/m2/jour Lv. Jl-j7
Figure img01170012
<tb>
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 24 <SEP> heures
<tb>
<Desc/Clms Page number 118>
Pour la fludaribine, chaque cycle est répété tous les 28 jours ; pour la cladribine, chaque cycle est répété tous les 35 jours.
3. 2.2. de grade de malignité intermédiaire i) - protocole CHOP ou CNOP - d'après EM McKelvey et al. (Cancer 1976 ; 38 : 1484 - 1493), J.O
Armitage et al. (J. Clin. Oncol. 1984 ; 2 : 898 - 902) , S. Paulovsky et al.
(Ann. Oncol. 1992 ; 3 : 205 - 209)
Figure img01180001
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb> . <SEP> 4-quinolone <SEP> 40-2000 <SEP> mg/m2/jour <SEP> i.v. <SEP> J1-J5
<tb> ou <SEP> 1- <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h <SEP>
<tb> . <SEP> cyclophosphamide <SEP> (C) <SEP> 750 <SEP> mg/m2 <SEP> jour <SEP> i.v. <SEP> J1
<tb> . <SEP> doxorubicine <SEP> (H) <SEP> 50 <SEP> mg/ <SEP> m2 <SEP> bolus <SEP> i.v. <SEP> J1,
<tb> . <SEP> vincristine <SEP> (0) <SEP> 1.4 <SEP> mg/ <SEP> m2 <SEP> bolus <SEP> i.v. <SEP> J,
<tb> (max <SEP> : <SEP> 2 <SEP> mg)
<tb> . <SEP> prednisone <SEP> (P) <SEP> 100 <SEP> mg/m2/jour <SEP> orale <SEP> J1-J5
<tb> (en <SEP> 1 <SEP> dose/jour)
<tb>
pour le protocole CHOP La mitoxantrone (N) peut être utilisée pour remplacer (protocole CNOP) la doxorubicine chez les patients de plus de 60 ans (dose : 12 mg/m2 en bolus i;v. au jour J1 de chaque cycle).
La cure par le protocole CHOP ou CNOP comprend 6 à 8 cycles à raison de 1 cycle tous les 21 jours. ii)- protocole MACOP-B - d'après P. Klimo et al. (Ann. Intem. Med. 1985 ; 102 : 596 -
602) et I.A. Cooper et al. (J. Clin. Oncol. 1994 ; 12 : 769 - 778)
<Desc/Clms Page number 119>
Figure img01190001
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb>
Figure img01190002

J1-JS, Je-J12 . 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour Jis-J22J29-J33 ou 1 - 50 mg/kg/jour i.v. J43-J47iJ57-Js1 perfusion de 1 h à 3h J71 -J75 . methotrexate (M) 100 mg/m2 bolus i.v. Je. J3ô, J64
Figure img01190003
<tb>
<tb> puis <SEP> 300 <SEP> mg/m2
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 4 <SEP> heures
<tb> . <SEP> leucovorin <SEP> 15 <SEP> mg <SEP> qid <SEP> orale <SEP> J9, <SEP> J37, <SEP> J65
<tb>
Figure img01190004

. doxorubicine (A) 50 mg/m2 bolus i.v J1, J1s, J2s, J43
Figure img01190005
<tb>
<tb> J57, <SEP> J71
<tb>
Figure img01190006

. cyclophosphamide 350 mg/m2 bolus i.v J,. Js. J29 (C) J43' JS71 J71
Figure img01190007
<tb>
<tb> . <SEP> vincristine <SEP> (0) <SEP> 1.4 <SEP> mg/ <SEP> m <SEP> 2 <SEP> bolus <SEP> i.v. <SEP> J8, <SEP> J22, <SEP> J36
<tb>
Figure img01190008

(max : 2 mg) Jso, J64 J7e
Figure img01190009
<tb>
<tb> Chaque <SEP> jour <SEP> pendant
<tb> . <SEP> prednisone <SEP> (P) <SEP> 75 <SEP> mg/jour <SEP> orale <SEP> 12 <SEP> semaines
<tb>
Figure img01190010

. bléomycine (B) 10 U/ mz bolus i.v. J22,Jso.J7e Ce protocole de traitement s'étale sur 12 semaines et correspond à 1 cycle, iii)- protocole VACOP-B - d'après J. M. Connors et al. (Proc. Am. Soc. Clin. Oncol.
1990 ; 9 :254) :
<Desc/Clms Page number 120>
Figure img01200001
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb>
Figure img01200002

#4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour i.v. J--J5Ja-J12 ou 1 - 50 mg/kg/jour J,5-JZ,J29-J perfusion de 1 h à 3h J43-J4,, J5,-J6,
Figure img01200003
<tb>
<tb> J71-J75
<tb> . <SEP> etoposide <SEP> (V) <SEP> 50 <SEP> mg/m <SEP> 2 <SEP> i.v. <SEP> J15, <SEP> J43 <SEP> J71
<tb>
Figure img01200004

. etoposide 100 mg/m2 orale J 16, J 17, J44, J45 ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ ~~~~~~~~~~ J, J . doxorubicine (A) 50 mg/m2 bolus i.v J1, J,S, J29, J43
Figure img01200005
<tb>
<tb> J57, <SEP> J71
<tb>
Figure img01200006

. cyclophosphamide 350 mg/m2 jour bolus i.v J8, J22l J (c) Jso, J64, J78
Figure img01200007
<tb>
<tb> . <SEP> vincristine <SEP> (0) <SEP> 1. <SEP> 2 <SEP> mg/ <SEP> m2 <SEP> bolus <SEP> i.v. <SEP> J8, <SEP> J22, <SEP> J36
<tb> J50, <SEP> J64, <SEP> J78
<tb> 1/jour
<tb>
Figure img01200008

. prednisone (P) 45 mg/m2/jour orale pendant 1 semaine,
Figure img01200009
<tb>
<tb> puis <SEP> 4fjour <SEP> les <SEP> 11 <SEP>
<tb> semaines <SEP> suivantes
<tb>
Chaque cycle durant 12 semaines. iv)- protocole m-BACOD / M-BACOD - d'après M. A. Shipp et al. (Ann. Int. Med. 1986 ; 140 : 757 -
765) et A.T. Skarin et al. (J. Clin. Oncol. 1983 ; 1 : 91 - 98)
<Desc/Clms Page number 121>
Figure img01210001
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb>
Figure img01210002

. 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour i.v. Ji-JsJs-Ji2
Figure img01210003
<tb>
<tb> ou <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour <SEP> J@5-J19
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h
<tb> . <SEP> methotrexate
<tb> (m) <SEP> 200 <SEP> mg/m <SEP> 2 <SEP> i.v. <SEP> J8, <SEP> J15
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 4 <SEP> heures
<tb> ou <SEP> ou
<tb> (M) <SEP> 3000 <SEP> mg/m2 <SEP> i.v. <SEP> J15
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 4 <SEP> heures
<tb>
Figure img01210004

. leucovorin 10 mg/mz qid orale J9.J,6
Figure img01210005
<tb>
<tb> (6 <SEP> doses <SEP> au <SEP> total)) <SEP> ou <SEP> J16
<tb> . <SEP> bléomycine <SEP> (B) <SEP> 4 <SEP> U/m2 <SEP> bolus <SEP> i.v <SEP> J1
<tb> . <SEP> doxorubicine <SEP> (A) <SEP> 45 <SEP> mg/m2 <SEP> bolus <SEP> i.v <SEP> J,
<tb> . <SEP> cyclophosphamide <SEP> 600 <SEP> mg/m2 <SEP> bolus <SEP> i.v <SEP> J.
<tb>
(C)
<tb> . <SEP> vincristine <SEP> (0) <SEP> 1.mg/ <SEP> m2 <SEP> bolus <SEP> i.v. <SEP> J,
<tb> . <SEP> dexaméthasone <SEP> 6 <SEP> mg/m2/jour <SEP> orale <SEP> J3-J5
<tb> (D)
<tb>
La cure comportant 10 cycles, à raison de 1 cycle tous les 21 jours. v) - protocole ProMACE/CytaBOM - d'après D. L. Longo et al. (J. Clin. Oncol. 1991 ; 9 : 25 - 38):
<Desc/Clms Page number 122>
Figure img01220001
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb>
Figure img01220002

. 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour i.v. J, -J5, Je-J;z
Figure img01220003
<tb>
<tb> ou <SEP> 1- <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h
<tb> . <SEP> cyclophosphamide <SEP> 650 <SEP> mg/m2 <SEP> i.v <SEP> J,
<tb> (C) <SEP> perfusion <SEP> de <SEP> 0. <SEP> 5 <SEP> heure
<tb> # <SEP> doxorubicine <SEP> (A) <SEP> 25 <SEP> mg/m2 <SEP> bolus <SEP> i.v <SEP> J,
<tb> . <SEP> étoposide <SEP> 120 <SEP> mg/m <SEP> 2 <SEP> i.v <SEP> J,
<tb>
Figure img01220004

~~~~ perfusion de 1 heure ~~~~~ ~~~~~~~~~~~~
Figure img01220005
<tb>
<tb> . <SEP> prednisone <SEP> (P) <SEP> 60 <SEP> mg/jour <SEP> orale <SEP> J1-J14
<tb> . <SEP> cytarabine <SEP> 300 <SEP> mg/m2 <SEP> bolus <SEP> i.v <SEP> J8
<tb> . <SEP> bléomycine <SEP> (B) <SEP> 5 <SEP> U/m2 <SEP> bolus <SEP> i.v <SEP> J8
<tb> # <SEP> vincristine <SEP> (0) <SEP> 1,4 <SEP> mg/ <SEP> m2 <SEP> bolus <SEP> i.v <SEP> J8
<tb> . <SEP> methotrexate <SEP> 120 <SEP> mg/m2bolus <SEP> i.v <SEP> J8
<tb> . <SEP> leucovorin <SEP> 25 <SEP> mg/m2 <SEP> qid <SEP> orale <SEP> J9
<tb> (4 <SEP> doses <SEP> au <SEP> total)
<tb>
La cure comportant 6 à 8 cycles, à raison de 1 cycle tous les 14 jours.
3. 2.3. de grade de malignité bas ou intermédiaire i)- protocole de sauvetage ESHAP - en cas de récidive ou en cas d'échec du traitement de première ligne, d'après W.S. Velasquez et al. (J. Clin. Oncol. 1994 ;
12 : 1169 - 1176)
<Desc/Clms Page number 123>
Figure img01230001
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb>
Figure img01230002

. 4-quinolone 40-2000 mglm2/jour i.v. J, - J5
Figure img01230003
<tb>
<tb> ou <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h
<tb> . <SEP> etoposide <SEP> (E) <SEP> 40 <SEP> mg/m2 <SEP> i.v <SEP> J,-J4
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 2 <SEP> heures
<tb> . <SEP> méthylprednisolone <SEP> (S) <SEP> 500 <SEP> mg/jour <SEP> i.v <SEP> J1, <SEP> J4
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 15 <SEP> minutes
<tb> . <SEP> cytarabine <SEP> (HA) <SEP> 2000 <SEP> mg/m2 <SEP> i.v <SEP> J5
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 3 <SEP> heures
<tb> . <SEP> cisplatine <SEP> (P) <SEP> 25 <SEP> mg/ <SEP> m2/jour <SEP> bolus <SEP> i.v. <SEP> J1-J4
<tb> perfusion <SEP> continue
<tb> de <SEP> 24 <SEP> heures
<tb>
La cure comportant 6 cycles, à raison de 1 cycle tous les 28 jours. ii)- protocole de sauvetage MINE - en cas de récidive ou en cas d'échec du traitement de première ligne, d'après F.
Cabanillas et al. (Semin. Oncol. 1990 ; 17 (Suppl. 10) : 28 - 33)
Figure img01230004
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb> . <SEP> 4-quinolone <SEP> 40-2000 <SEP> mg/m2/jour <SEP> i.v. <SEP> J1-J5
<tb> ou <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h
<tb>
Figure img01230005

. ifosfamide (1) 1330 mg/ mz i.v. J,-J3 perfusion de 1 heure ~~~~~~~~~~~~~~
Figure img01230006
<tb>
<tb> . <SEP> mesna <SEP> (M) <SEP> 1330 <SEP> mg/ <SEP> m2 <SEP> i.v. <SEP> J1-J3
<tb> dans <SEP> la <SEP> perfusion <SEP> de
<tb> ifosfamide
<tb> puis <SEP> 266 <SEP> mg/ <SEP> m2 <SEP> bolus
<tb> 4 <SEP> et <SEP> 8 <SEP> heures <SEP> après
<tb> chaque <SEP> dose <SEP> de
<tb> ifosfamide
<tb> . <SEP> mitoxantrone <SEP> (M) <SEP> 8 <SEP> mg/ <SEP> m2 <SEP> i.v. <SEP> J,
<tb>
Figure img01230007

~~~~~~~~~~~~~~~~ perfusion de 15 minutes
Figure img01230008
<tb>
<tb> . <SEP> étoposide <SEP> (E) <SEP> 65 <SEP> mg/m2/jour <SEP> i.v <SEP> J1-J3
<tb>
Figure img01230009

perfusion de 1 heure ~~~~~~~~~~~~~~
<Desc/Clms Page number 124>
Ce cycle étant à répéter tous les 21 jours.
3. 3. Lymphomes non hodgkiniens : lymphome de Burkitt, lymphome à petites cellules, lymphome lymphoblastique.
3.3.1. Protocole de Magrath - Les produits revendiqués pourront être associés aux protocoles de
Magrath selon les schémas suivants : i) - cycle 1 - d'après I.T. Magrath et al. ( Blood 1984 ; 63 : 1102 - 1111 )
Figure img01240001
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb>
Figure img01240002

4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour i.v. 11 - 15
Figure img01240003
<tb>
<tb> ou <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour <SEP> Ja-J12
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h
<tb> . <SEP> cytarabine <SEP> 30 <SEP> mg/m <SEP> 2 <SEP> intra- <SEP> J1, <SEP> J2, <SEP> J3, <SEP> J7 <SEP>
<tb> thécale
<tb> . <SEP> cyclophosphamide <SEP> 1200 <SEP> mg/ <SEP> m2 <SEP> bolus <SEP> i.v. <SEP> J1
<tb> # <SEP> methotrexate <SEP> 12.5 <SEP> mg/m2 <SEP> Intra- <SEP> J10
<tb> (max: <SEP> 12. <SEP> 5 <SEP> mg) <SEP> thécale
<tb> . <SEP> methotrexate <SEP> 300 <SEP> mg/m2/jour <SEP> i.v <SEP> J10-J11
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> heure
<tb> puis
<tb> 60 <SEP> mg/m2/h
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 41 <SEP> heures
<tb> . <SEP> leucovorin <SEP> 15 <SEP> mg/m2 <SEP> bolus <SEP> qid <SEP> i.v <SEP> A <SEP> commencer <SEP> 42
<tb> (8 <SEP> doses <SEP> successives) <SEP> heures <SEP> après <SEP> le <SEP> début
<tb> de <SEP> l'administration <SEP> de
<tb> méthotrexate
<tb>
ii)- cycles 2 à 15 - d'après I.T. Magrath et al. (1984) également
<Desc/Clms Page number 125>
Figure img01250001
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb> # <SEP> 4-quinolone <SEP> 40-2000 <SEP> mg/m2/jour <SEP> i.v. <SEP> J,-J3
<tb> ou <SEP> 1- <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour <SEP> J10-J11
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h
<tb> # <SEP> cytarabine <SEP> 45 <SEP> mg/m2 <SEP> Intra- <SEP> J,, <SEP> J2
<tb> thécale <SEP> (cycles <SEP> 2 <SEP> et <SEP> 3)
<tb> J1
<tb> (cycles <SEP> 4 <SEP> et <SEP> 6)
<tb> . <SEP> Cyclophosphamide <SEP> 1200 <SEP> mg/m2 <SEP> bolus <SEP> i.v. <SEP> J,
<tb> . <SEP> doxorubicine <SEP> 40 <SEP> mg/m2 <SEP> bolus <SEP> i.v. <SEP> J,
<tb> . <SEP> vincristine <SEP> 1.4 <SEP> mg/m2 <SEP> bolus <SEP> i.v. <SEP> J,
<tb> (max <SEP> : <SEP> 2 <SEP> mg)
<tb> . <SEP> méthotrexate <SEP> 12.5 <SEP> mg/m2 <SEP> Intra- <SEP> J3, <SEP> J10
<tb> (max <SEP> : <SEP> 12. <SEP> 5 <SEP> mg) <SEP> thécale <SEP> (cycles <SEP> 2 <SEP> et <SEP> 3)
<tb> J10
<tb> (cycles <SEP> 4,5, <SEP> 6)
<tb> . <SEP> méthotrexate <SEP> 300 <SEP> mg/m2 <SEP> i.v. <SEP> J10, <SEP> J11
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> heure <SEP> (cycles <SEP> 2 <SEP> et <SEP> 6
<tb> puis <SEP> J14, <SEP> J15
<tb> 60 <SEP> mg/m <SEP> 2 <SEP> (cycles <SEP> 7 <SEP> - <SEP> 15) <SEP>
<tb> perfusion <SEP> continue
<tb> de <SEP> 41 <SEP> heures
<tb> . <SEP> leucovorin <SEP> 15 <SEP> mg/m2 <SEP> bolus <SEP> qid <SEP> i.v. <SEP> Commencer <SEP> à <SEP> la <SEP> 42e
<tb> (8 <SEP> doses <SEP> consécutives) <SEP> heure <SEP> du <SEP> traitement
<tb> par <SEP> méthotrexate
<tb>
la cure comportant 14 cycles, à raison d'un cycle tous les 28 jours.
3. 4 Macroglobulinémie de Waldenstrôm 3. 4.1 Protocole CVP d'après le protocole CVP décrit par M.A. Dimopoulous et al. (Blood 1994 ;
83 : 1452-1459) et C.S. Portlock et al. (Blood 1976 ; 47 : 747-756) :
<Desc/Clms Page number 126>
Figure img01260001
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb> . <SEP> 4-quinolone <SEP> 40-2000 <SEP> mg/m2/jour <SEP> i.v. <SEP> J1-J5
<tb> ou <SEP> 1- <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h <SEP> ~~~~~~~~~~
<tb>
Figure img01260002

. cyclophosphamide (C) 300-400 mg/m2fJour orale Ji-Js . vincristine (V) 1,4 mg/m2/jour bolus i.v. J, ~~~~ (max : 2 mag) ~~~~~~~~~~~~~
Figure img01260003
<tb>
<tb> . <SEP> prednisone <SEP> (P) <SEP> 100 <SEP> mg/m <SEP> 2/jour <SEP> orale <SEP> J1-J5
<tb>
la cure étant à poursuivre Indéfiniment (1 cycle tous les 21 jours).
3. 4.2 Protocole Fludarabine-CdA d'après H.M. Kantarjian et al. (Blood 1990 ; 75 : 1928-1931) et M.A.
Dinopoulous et al. (Ann. Intern. Med. 1993; 118 : 195-198) :
Figure img01260004
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb> . <SEP> 4-quinolone <SEP> 40-2000 <SEP> mg/m2/jour <SEP> i.v. <SEP> Ji-Js
<tb> ou <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h
<tb> . <SEP> fludarabine <SEP> 25-30 <SEP> mg/m2 <SEP> i.v. <SEP> J1-J5
<tb>
Figure img01260005

~~~~~~~~~~ perfusion de 0,5 heure
Figure img01260006
<tb>
<tb> OU
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb> . <SEP> 4-quinolone <SEP> 40-2000 <SEP> mg/m2/jour <SEP> i.v. <SEP> J1-J7
<tb> ou <SEP> 1- <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h
<tb> . <SEP> cladribine <SEP> (CdA) <SEP> 0,09 <SEP> mg/m2/jour <SEP> i.v. <SEP> J1-J7
<tb> perfusion <SEP> continue
<tb>
la cure comportant 6 à 12 cycles espacés de 28 jours dans le cas de la fludarabine et 2 cycles espacés de 28 jours également dans le cas de la cladribine.
<Desc/Clms Page number 127>
3. 5 Myélome multiple 3. 5.1 Protocole MP d'après R. Alexanian et al. (JAMA 1969 ; 208 : 1680-1685), A. Belch et al.
(Br. J. Cancer 1988 ; 57 : 94-99) et F. Mandelli et al. (N. Engl. J. med. 1990 ;
322 : 1430-1434) :
Figure img01270001
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb> # <SEP> 4-quinolone <SEP> 40-2000 <SEP> mg/m2/jour <SEP> i.v. <SEP> J1-J5
<tb> ou <SEP> 1- <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h
<tb> # <SEP> melphalan <SEP> (M) <SEP> 0,25 <SEP> mg/kg/jour <SEP> orale <SEP> J1-J4
<tb> . <SEP> prednisone <SEP> (P) <SEP> 100 <SEP> mg/jour <SEP> orale <SEP> J1-J4
<tb>
ou
Figure img01270002
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb> . <SEP> 4-quinolone <SEP> 40-2000 <SEP> mg/m2/jour <SEP> i.v. <SEP> J1 <SEP> -J5
<tb> ou <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h
<tb> # <SEP> melphalan <SEP> (M) <SEP> 9 <SEP> mg/m2/jour <SEP> orale <SEP> J1-J4
<tb> # <SEP> prednisone <SEP> (P) <SEP> 100 <SEP> mg/jour <SEP> orale <SEP> J1-J4
<tb>
la cure comportant au moins 12 cycles, à raison de 1 cycle toutes les 4 à 6 semaines.
<Desc/Clms Page number 128>
3. 5.2 Protocole VAD d'après B. Barlogie et al. (N. Engl. J. Med. 1984 ; 310 : 1353-1356) :
Figure img01280001
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb> . <SEP> 4-quinolone <SEP> 40-2000 <SEP> mg/m2/jour <SEP> i.v. <SEP> J1-J5
<tb> ou <SEP> 1- <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h
<tb> . <SEP> vincristine <SEP> (V) <SEP> 0,4 <SEP> mg/jour <SEP> i.v. <SEP> J1-J4
<tb> ~~~~~~ <SEP> perfusion <SEP> continue <SEP> de <SEP> 24 <SEP> heures
<tb> # <SEP> doxorubicine <SEP> (A) <SEP> 9 <SEP> mg/m2/jour <SEP> i.v. <SEP> J1-J4
<tb> ~~~~ <SEP> perfusion <SEP> continue <SEP> de <SEP> 24 <SEP> heures
<tb> . <SEP> dexaméthasone <SEP> 40 <SEP> mg/jour <SEP> i.v. <SEP> J,-J4, <SEP> J9-J12, <SEP> J17-J20
<tb> (D)
<tb>
3. 5.3 Protocole MP-interferon a d'après O. Osterborg et al. (Blood 1993 ; 81 : 1428-1434) :
Figure img01280002
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb>
Figure img01280003

4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour i.v. J1-JS
Figure img01280004
<tb>
<tb> ou <SEP> 1- <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h
<tb> melphalan <SEP> (M) <SEP> 0,25 <SEP> mg/kg/jour <SEP> orale <SEP> J1-J4
<tb> prednisone <SEP> (P) <SEP> 2 <SEP> mg/kg/jour <SEP> orale <SEP> J1-J4
<tb>
Figure img01280005

interféron-alpha 7 MU/m2/jour s.c. J1-JS' et
Figure img01280006
<tb>
<tb> J22-J26
<tb>
Figure img01280007

10 v41 G trV111Nm LOI U. ICA 1 t-'\lVI i m mcm nc UC OC oyuic, Q 1 QI;;:'UII I UC 1 l"Yvlt:: tous les 42 jours.
<Desc/Clms Page number 129>
3. 5.4 Protocole VCAP ou VBAP d'après S.E. Salmon et al. (J. Clin. Oncol. 1983 ; 1 : 453-461) : protocole VCAP :
Figure img01290001
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb> . <SEP> 4-quinolone <SEP> 40-2000 <SEP> mg/m2/jour <SEP> i.v. <SEP> J1-J5
<tb> ou <SEP> 1- <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h
<tb> . <SEP> vincristine <SEP> (V) <SEP> 1 <SEP> mg/m2 <SEP> bolus <SEP> i.v. <SEP> J,
<tb> (max <SEP> : <SEP> 1,5 <SEP> mg)
<tb> . <SEP> doxorubicine <SEP> (A) <SEP> 30 <SEP> mg/m2 <SEP> bolus <SEP> i.v. <SEP> J,
<tb> . <SEP> prednisone <SEP> (P) <SEP> 60 <SEP> mg/m2/jour <SEP> orale <SEP> J1-J4
<tb> # <SEP> cyclophosphamide <SEP> 125 <SEP> mg/m <SEP> 2 <SEP> orale <SEP> J1-J4
<tb> (C) <SEP> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> heure
<tb>
protocole VBAP : le cyclophosphamide est remplacé par la carmustine (BCNU), le reste étant identique :
Figure img01290002
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb> . <SEP> carmustine <SEP> 30 <SEP> mg/m2 <SEP> i.v. <SEP> J,
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> heure
<tb>
C. TUMEURS DE L'ENFANT - Oncologie pédiatrique Les 4-quinolones peuvent également être incorporés aux protocoles polychimiothérapeutiques de traitement des tumeurs pédiatriques afin d'améliorer l'efficacité antitumorale tout en réduisant la sévérité des effets secondaires grâce à l'action sur le recrutement et la mobilisation des cellules clonogènes et à la possibilité de réduire les doses actives.
<Desc/Clms Page number 130>
1 / Sarcome d'Ewing 1 Tumeur neuroectodermale primitive
Les 4-quinofones peuvent être introduites dans le protocole VCR-Doxo-CY-Ifos-
Mesna-E (E. D. Berger et al., J. Clin. Oncol. 1990 ; 8 : 1514 - 1524 ; Meyer et al., J. Clin. Oncol. 1992 ; 10 : 1737 - 1742) :
Figure img01300001
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb>
Figure img01300002

. 4-quinolone 40-2000 mglm2/jour J, - J5 et
Figure img01300003
<tb>
<tb> ou <SEP> 1- <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour <SEP> i.v. <SEP> J22 <SEP> - <SEP> J27 <SEP> et <SEP>
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h <SEP> J43 <SEP> - <SEP> J4a <SEP> et
<tb> J63-J68 <SEP> et
<tb> . <SEP> vincristine <SEP> 2 <SEP> mg/m2 <SEP> bolus <SEP> i.v <SEP> J1, <SEP> J8, <SEP> J15, <SEP> J43
<tb> (dose <SEP> maximale <SEP> = <SEP> 2 <SEP> mg) <SEP>
<tb> . <SEP> doxorubicine <SEP> 30 <SEP> mg/m2/jour <SEP> i.v. <SEP> J, <SEP> - <SEP> J3,
<tb> en <SEP> perfusion <SEP> de <SEP> 24 <SEP> heures <SEP> J43 <SEP> - <SEP> J45
<tb>
Figure img01300004

cyclophos- 2,2 g/m2 i.v. J1 , J43 phamide en perfusion de 0,5 heure . ifosfamide 1800 Mg/M2rjoUr i.v. J22 - J26
Figure img01300005
<tb>
<tb> en <SEP> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> heure <SEP> J63 <SEP> - <SEP> J67
<tb> . <SEP> mesna <SEP> 360 <SEP> mg/m2 <SEP> i.v. <SEP> administré <SEP> avec
<tb> en <SEP> perfusion <SEP> de <SEP> 15 <SEP> minutes <SEP> à <SEP> raison <SEP> cyclophosphamide <SEP> et
<tb> de <SEP> 5 <SEP> doses'toutes <SEP> les <SEP> 3 <SEP> heures <SEP> ifosfamide
<tb> # <SEP> étoposide <SEP> 100 <SEP> mg/m <SEP> 2 <SEP> i.v. <SEP> J22 <SEP> - <SEP> J26 <SEP>
<tb> en <SEP> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> heure <SEP> J63 <SEP> - <SEP> J67
<tb>
la cure comprend 6 à 10 de ces cycles en fonction de la sévérité initiale du sarcome et de l'amplitude de la réponse.
2 / Leucémie lymphoblastique aiguë de l'enfant 2. 1. Chimiothérapie d'induction (jours J, - J-30)
Les 4-quinolones peuvent être ajoutées aux protocoles recommandés (P.S.
Gaynon et al., J. Clin. Oncol., 1993, 11, 2234-2242 ; J. Pullen et al., J. Clin.
Oncol. 1993 ; 11 : 2234-2242 ; J. Pullen et al., J. Clin. Oncol. 1993 ; 11 :
<Desc/Clms Page number 131>
839 -849 ; V. J. Land et al., J. Clin. Oncol. 1994 ; 12 : 1939 -1945) :
Figure img01310001
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb> . <SEP> 4-quinolone <SEP> 40-2000 <SEP> mg/m2/jour <SEP> J1-J5,
<tb>
Figure img01310002

ou 1 - 50 mg/kg/jour i.v. J8-J", J15 -J,8 ,
Figure img01310003
<tb>
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h <SEP> J22 <SEP> - <SEP> J27
<tb>
Figure img01310004

. vincristine 1,5 mg/m2 bolus i.v J1, J8i J15, J22
Figure img01310005
<tb>
<tb> (dose <SEP> maximale <SEP> # <SEP> 2 <SEP> mg) <SEP>
<tb> . <SEP> L-asparaginase <SEP> 6000 <SEP> IU/m2 <SEP> i.m. <SEP> 3 <SEP> fois/semaine
<tb> pendant <SEP> 3 <SEP> semaines
<tb> . <SEP> prednisone <SEP> 60 <SEP> mg/m2 <SEP> orale <SEP> J, <SEP> à <SEP> J28
<tb> en <SEP> 3 <SEP> doses/jour
<tb> . <SEP> daunorubicine <SEP> 25 <SEP> mg/m2/jour <SEP> i.v. <SEP> J1, <SEP> Ja, <SEP> J15 <SEP> et <SEP> J22
<tb> en <SEP> perfusion <SEP> de <SEP> 15 <SEP> minutes
<tb> # <SEP> méthotrexate <SEP> fonction <SEP> de <SEP> l'âge <SEP> intrathécale <SEP> J15, <SEP> J28
<tb> . <SEP> cytarabine <SEP> fonction <SEP> de <SEP> l'âge <SEP> intrathécale <SEP> J,
<tb>
en fonction du résultat de l'examen de la moëlle osseuse, le passage à la phase de consolidation se fait le jour J28 du protocole de traitement.
2. 2. Chimiothérapie de consolidation / maintenance
Les 4-quinolones peuvent être introduites dans le protocole de maintenance (P. S. Gaynon étal., J. Clin. Oncol. 1993 ; 11 : 2234 -2242 ; J. Pullen et al.,
J. Clin. Oncol. 1993 ; 11 : 839 -849 ; V. J. Land et al., J. Clin. Oncol. 1994 ;
12 :1939 -1945) selon le schéma suivant :
<Desc/Clms Page number 132>
Figure img01320001
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb> . <SEP> 4-quinolone <SEP> 40-2000 <SEP> mg/m2/jour <SEP> J1- <SEP> J5, <SEP> J15 <SEP> - <SEP> J20 <SEP> et <SEP>
<tb>
Figure img01320002

ou 1 - 50 mg/kg/jour i.v. J9a - J99, J101 - J106 perfusion de 1 h à 3h J 108 Jus. J122 - J 127 . cyclophosphamide 1000 mg/m2 i.v J1. J15. J122
Figure img01320003
<tb>
<tb> en <SEP> perfusion <SEP> de <SEP> 0,5 <SEP> heure
<tb> . <SEP> L-asparaginase <SEP> 6000 <SEP> U/m2 <SEP> i.m. <SEP> 3 <SEP> fois/semaine
<tb> entre <SEP> J97 <SEP> et <SEP> J122
<tb> . <SEP> cytarabine <SEP> 75 <SEP> mg/m2/jour <SEP> i.v./s.c. <SEP> une <SEP> séquence <SEP> de <SEP> 4
<tb> en <SEP> perfusion <SEP> de <SEP> 15 <SEP> jours <SEP> démarrant
<tb> minutes <SEP> J2, <SEP> J9, <SEP> J16 <SEP> J23, <SEP> J123. <SEP> J1
<tb>
Figure img01320004

. doxorubicine 25 mg/m2/jour i.v. J94.J101.J10s
Figure img01320005
<tb>
<tb> en <SEP> perfusion <SEP> de <SEP> 15
<tb> minutes
<tb>
Figure img01320006

#mercaptopurine 60 Mg/M2/joUr orale J1-J93. J143 à fin de
Figure img01320007
<tb>
<tb> traitement
<tb> . <SEP> méthotrexate <SEP> 20 <SEP> mg/m2/jour <SEP> orale <SEP> 1 <SEP> fois/semaine <SEP> entre
<tb> J36 <SEP> et <SEP> J72 <SEP> et <SEP> entre <SEP> J143 <SEP>
<tb> et <SEP> la <SEP> fin <SEP> du <SEP> traitement
<tb> . <SEP> prednisone <SEP> 40 <SEP> mg/m2/jour <SEP> orale <SEP> 5 <SEP> jours <SEP> consécutifs
<tb> (divisés <SEP> en <SEP> 3 <SEP> doses/jour) <SEP> par <SEP> mois <SEP> entre <SEP> J143 <SEP> et
<tb> la <SEP> fin <SEP> du <SEP> traitement
<tb> . <SEP> thioguanine <SEP> 60 <SEP> mg/m2/jour <SEP> orale <SEP> J122 <SEP> - <SEP> J135
<tb>
Figure img01320008

. vincristine 1,5 mg/m2 bolus i.v J94, J101' J10s, ensuite
Figure img01320009
<tb>
<tb> (dose <SEP> maximale <SEP> = <SEP> 2 <SEP> mg) <SEP> 1 <SEP> fois/mois <SEP> entre <SEP> J143 <SEP>
<tb> et <SEP> la <SEP> fin <SEP> du <SEP> traitement
<tb>
Figure img01320010

. méthotrexate fonction de l'âge intra- J,, J8, J15 J22. J,23, J130
Figure img01320011
<tb>
<tb> thécale <SEP> puis <SEP> 1 <SEP> fois/3mois
<tb> entre <SEP> J143 <SEP> et <SEP> la <SEP> fin <SEP> du
<tb> traitement
<tb>
<Desc/Clms Page number 133>
3 / Leucémie myéloïde aiguë de l'enfant
Les 4-quinolones sont ajoutées aux protocoles d'induction et de consolidation / maintenance selon les schémas suivants :
3. 1. Chimiothérapie d'induction
D'après Y. Ravindranath et al., J. Clin. Oncol. 1991 ; 9 : 572-580 ; M. E.
Nesbit et al., J. Clin. Oncol. 1994 ; 12 : 127 - 135 ; RJWells et al., J. Clin.
Oncol. 1994 ; 12 : 2367 - 2377) :
Figure img01330001
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb>
Figure img01330002

. 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour J1 - J51 J10 - J13
Figure img01330003
<tb>
<tb> ou <SEP> 1- <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour <SEP> i.v.
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h
<tb> # <SEP> cytarabine <SEP> selon <SEP> l'âge <SEP> intrathécale <SEP> J1
<tb> # <SEP> daunorubicine <SEP> 20 <SEP> mg/m2/jour <SEP> i.v. <SEP> J1- <SEP> J4, <SEP> J10 <SEP> - <SEP> J13
<tb> en <SEP> perfusion <SEP> de <SEP> 24 <SEP> heures
<tb>
Figure img01330004

. cytarabine 200 mg/m2/jour i.v. J1 - J4, J.o - J13
Figure img01330005
<tb>
<tb> en <SEP> perfusion <SEP> de <SEP> 24 <SEP> heures
<tb>
Figure img01330006

. thioguanine 100 mg/m2/jour orale J1 - J4, J10 - J13 divisés en 2 doses/jour . étoposide 100 mg/m2/jour i.v. J1 - Ja , J-o - J13
Figure img01330007
<tb>
<tb> en <SEP> perfusion <SEP> de <SEP> 24 <SEP> heures
<tb> # <SEP> déxaméthasone <SEP> 6 <SEP> mg/m2 <SEP> i.v./orale <SEP> J1- <SEP> J4 <SEP> , <SEP> J10 <SEP> - <SEP> J13
<tb> divisés <SEP> en <SEP> 3 <SEP> doses/jour
<tb>
ce cycle étant répété à partir de J28 3. 2. Chimiothérapie de consolidation / maintenance
D'après Y. Ravidranath et al., J. Clin. Oncol. 1991 ; 9 : 572-580 ; M. E. Nesbit et al., J. Clin. Oncol. 1994 ; 12 : 127 - 135 ; R.J.Wells et al, J. Clin.
Oncol. 1994 ; 12 : 2367 - 2377) :
<Desc/Clms Page number 134>
Figure img01340001
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb>
Figure img01340002

. cytarabine selon l'âge intrathécale J" J28 1 J56 . 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour i.v. Jl J5, J8 - J13
Figure img01340003
<tb>
<tb> ou <SEP> 1- <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour <SEP> J28 <SEP> - <SEP> J33, <SEP> J56 <SEP> - <SEP> J6;
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h <SEP> J89 <SEP> - <SEP> J94
<tb>
Figure img01340004

. cytarabine 3000 MgIM2 i.v. J, - J2, et J8 - J9
Figure img01340005
<tb>
<tb> en <SEP> perfusion <SEP> de <SEP> 3heures
<tb> toutes <SEP> les <SEP> 12 <SEP> heures
<tb> . <SEP> L-asparaginase <SEP> 6000 <SEP> IU/m2 <SEP> i.m. <SEP> J2, <SEP> J9
<tb> 3 <SEP> heures <SEP> après <SEP> la <SEP> cytarabine <SEP> ~~~~~~~~~~
<tb> . <SEP> vincristine <SEP> 1,5 <SEP> mg/m2 <SEP> bolus <SEP> i.v. <SEP> J28, <SEP> J56
<tb>
Figure img01340006

~~~~ ~~~ (dose maximale = 2 mg) ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ . thioguanine 75 mg/m2/jour orale J28 - J84 . cytarabine 75 mg/m2/jour i.v. J28 - J3;, JS6 - J59 bolus ~~~~~ ~~~~~~~~~~~
Figure img01340007
<tb>
<tb> . <SEP> cyclophosphamide <SEP> 75 <SEP> mg/m2/jour <SEP> i.v. <SEP> J28- <SEP> J31, <SEP> J56- <SEP> J59
<tb> en <SEP> perfusion <SEP> de <SEP> 0,5 <SEP> heure
<tb> # <SEP> cytarabine <SEP> 25 <SEP> mg/m2/jour <SEP> sc/i.v. <SEP> J89 <SEP> - <SEP> J93
<tb> ~~~~~~~~ <SEP> bolus
<tb> . <SEP> thioguanine <SEP> 50 <SEP> mg/m2/jour <SEP> orale <SEP> J89- <SEP> J93
<tb> . <SEP> étoposide <SEP> 100 <SEP> mg/m2/jour <SEP> i.v. <SEP> J89 <SEP> , <SEP> J92
<tb> en <SEP> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> heure
<tb> . <SEP> dexaméthasone <SEP> 2 <SEP> mg/m2/jour <SEP> orale <SEP> J89- <SEP> J92
<tb> # <SEP> daunorubicine <SEP> 30 <SEP> mg/m2 <SEP> i.v. <SEP> J89
<tb> en <SEP> perfusion <SEP> de <SEP> 15 <SEP> minutes
<tb>
4 / Maladie de Hodgkin de l'enfant
Les 4-quinolones peuvent être ajoutées au protocole MOPP-ABVD selon EA
Gehan et al. (Cancer 1990 ; 65 : 1429 - 1437), SP Hunger et al. (J. Clin. Oncol.
<Desc/Clms Page number 135>
Figure img01350001

l 4 ; l : [IOU - [100) et IVIIVI nuason et ai. i. Ivlln. uncoi. 1 " ; 1 i . 1 UU - 108) :
Figure img01350002
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb>
Figure img01350003

. 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour J1 - J. et Ja - J12
Figure img01350004
<tb>
<tb> ou <SEP> 1- <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour <SEP> i.v.
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h
<tb> . <SEP> mechloréthamine <SEP> (M) <SEP> 6 <SEP> mg/m2 <SEP> bolus <SEP> i.v. <SEP> J1, <SEP> J8
<tb> # <SEP> vincristine <SEP> (0) <SEP> 1,5 <SEP> mg/m2 <SEP> bolus <SEP> i.v. <SEP> J,, <SEP> J8
<tb>
Figure img01350005

~~~~ (maximum 2 mg) ~~~~~~~~~~~~~~~
Figure img01350006
<tb>
<tb> . <SEP> procarbazine <SEP> (P) <SEP> 100 <SEP> mg/m2/jour <SEP> orale <SEP> J1-J14
<tb> # <SEP> prednisone <SEP> (P) <SEP> 40 <SEP> mg/m2/jour <SEP> orale <SEP> J, <SEP> - <SEP> J14
<tb> (divisés <SEP> en <SEP> 3 <SEP> doses/j)
<tb> . <SEP> doxorubicine <SEP> (A) <SEP> 25 <SEP> mg/m2/jour <SEP> i.v. <SEP> J29, <SEP> J-43
<tb> en <SEP> perfusion <SEP> de <SEP> 15 <SEP> minutes
<tb> . <SEP> bléomycine <SEP> (B) <SEP> 10 <SEP> U/m2 <SEP> i.v. <SEP> J29, <SEP> J43
<tb>
Figure img01350007

~~~ en perfusion de 15 minutes ~~~~~~~~~~~ . vinblastine (V) 6 mg/m2 bolus i.v. J29, J43 ~~~~~~~~~~ (maximum 2 mg) ~~~~~~~~~~~~~~~ . dacarbazine (D) 375 mg/m2 i.v. J29, J43 ~~~~ ~~~ en perfusion de 15 minutes ~~~~~~~~~~~~~~~~
Ce cycle doit être répété 6 fois à raison de 1 cycle toutes les 8 semaines, la cure comportant 6 cycles.
Si une transplantation de moëlle osseuse autologue (autogreffe) est prescrite, le protocole CVB décrit par R. Chopra et al. (Blood 1993 ; 81 : 1137 - 1145), C. Wheeler et al. (J. Clin. Oncol. 1990 ; 8 : 648 - 656) et RJ Jones et al (J. Clin. Oncol. 1990,8, 527-537) pourra être mis en #uvre selon le schéma suivant (l'allogreffe ayant lieu le jour Jo) :
<Desc/Clms Page number 136>
Figure img01360001
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb>
Figure img01360002

. 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour J.7, J.1
Figure img01360003
<tb>
<tb> ou <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour <SEP> i.v.
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h
<tb>
Figure img01360004

. cyclophosphamide 1800 mg/m2fJour i.v. J.I. J.6
Figure img01360005
<tb>
<tb> en <SEP> 2 <SEP> perfusions <SEP> de <SEP> 1 <SEP> heure <SEP> J-5, <SEP> J
<tb> . <SEP> carmustine <SEP> (BCNU) <SEP> 112 <SEP> mg/m2/jour <SEP> i.v. <SEP> J-7, <SEP> J-6
<tb> en <SEP> perfusion <SEP> de <SEP> 0,5 <SEP> heure <SEP> J-5, <SEP> J-4
<tb> . <SEP> étoposide <SEP> 500 <SEP> mg/m2/jour <SEP> i.v. <SEP> J-7, <SEP> J
<tb> en <SEP> 2 <SEP> perfusions <SEP> de <SEP> 1 <SEP> heure <SEP> J-5, <SEP> J-4
<tb>
5 / Lymphome lymphoblastique de l'enfant
Les composés revendiqués pourront également être associés aux protocoles de chimiothérapie d'induction (A.T. Meadows et al., J. Clin. Oncol. 1989 ; 7 : 92 - 99 - C. Patte et al., Med. Ped. Oncol. 1992; 20 : 105 - 113 et A. Reiter et al.,
J. Clin. Oncol. 1995 ; 13 : 359 - 372) et de chimiothérapie de maintenance :
<Desc/Clms Page number 137>
5. 1 Chimiothérapie d'induction
Figure img01370001
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb> . <SEP> 4-quinolone <SEP> 40-2000 <SEP> mg/m2/jour <SEP> J1- <SEP> J5 <SEP> , <SEP>
<tb> ou <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour <SEP> i.v. <SEP> J17 <SEP> - <SEP> J22, <SEP> J24 <SEP> - <SEP> J29
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h
<tb> # <SEP> cyclophosphamide <SEP> 1200 <SEP> mg/m2 <SEP> i.v. <SEP> J1
<tb> en <SEP> perfusion <SEP> de <SEP> 0,5 <SEP> heure
<tb> . <SEP> cytarabine <SEP> selon <SEP> l'âge <SEP> intra-thécale <SEP> J,
<tb>
Figure img01370002

vincristine 1,5 mg/m2 bolus i.v. J3, J1O' J17, J24 ~~~~~~~~~~~~~ (maximum 2 mg)
Figure img01370003
<tb>
<tb> . <SEP> prednisone <SEP> 60 <SEP> mg/m2/jour <SEP> orale <SEP> J3 <SEP> - <SEP> J28
<tb> divisés <SEP> en <SEP> 3 <SEP> doses/jour
<tb> # <SEP> daunorubicin <SEP> 60 <SEP> mg/m2 <SEP> i.v. <SEP> J17
<tb>
Figure img01370004

~~~~~~~~~~~~~~~ en perfusion de 15 minutes
Figure img01370005
<tb>
<tb> . <SEP> L-asparaginase <SEP> 6000 <SEP> U/m2/jour <SEP> im <SEP> J17 <SEP> - <SEP> J35
<tb> en <SEP> perfusion <SEP> de <SEP> 15 <SEP> minutes <SEP> 3 <SEP> fois/semaine
<tb> . <SEP> méthotrexate <SEP> selon <SEP> l'âge <SEP> intra-thécale <SEP> J@7, <SEP> J-31
<tb>
5. 2 Chimiothérapie de maintenance : selon le schéma suivant :
<Desc/Clms Page number 138>
Figure img01380001
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb> . <SEP> 4-quinolone <SEP> 40-2000 <SEP> mg/m2/jour <SEP> J1-J5,
<tb> ou <SEP> 1- <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour <SEP> i.v. <SEP> J15- <SEP> J20, <SEP> J29 <SEP> - <SEP> J34
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h
<tb> . <SEP> cyclophosphamide <SEP> 1000 <SEP> mg/m2 <SEP> i.v. <SEP> J1
<tb> en <SEP> perfusion <SEP> de <SEP> 0,5 <SEP> heure
<tb>
Figure img01380002

. vincristine 1,5 mg/m2 bolus orale J1. J5,
Figure img01380003
<tb>
<tb> (maximum <SEP> 2 <SEP> mg) <SEP> (des <SEP> cycles <SEP> 2 <SEP> à <SEP> 10)
<tb> # <SEP> méthotrexate <SEP> 300 <SEP> mg/m2/jour <SEP> i.v. <SEP> J15
<tb> (60% <SEP> en <SEP> perfusion <SEP> de <SEP> 15
<tb> minutes <SEP> et <SEP> 40% <SEP> en <SEP> perfusion
<tb> de <SEP> 4 <SEP> heures)
<tb> . <SEP> leucovorin <SEP> 10 <SEP> mg/m2/toutes <SEP> les <SEP> 4 <SEP> h <SEP> orale <SEP> J16
<tb> . <SEP> daunorubicine <SEP> 30 <SEP> mg/m2 <SEP> i.v. <SEP> J29
<tb>
Figure img01380004

~~~~~~~~~~~~~~~ en perfusion de 0,5 heure . methotrexate selon l'âge intra- J1. je, J15
Figure img01380005
<tb>
<tb> thécale <SEP> (cycle <SEP> 1), <SEP> puis
<tb> 1 <SEP> fois/mois
<tb> (cycles <SEP> 2 <SEP> à <SEP> 10)
<tb>
la cure comportant 10 cycles 6 / Neuroblastome pédiatrique
Le protocole de polychimiothérapie recommandé Doxo-E-Cy-Pt est adapté de
R. P. Castleberry et al. (J. Clin. Oncol. 1992 ; 10 : 1299-1304), A. Garaventa et al. (J. Clin. Oncol. 1993 ; 11 : 1770 - 1779) et D. C. West et al. (J. Clin. Oncol.
1992 ; 11 : 84 - 90) :
<Desc/Clms Page number 139>
Figure img01390001
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb> # <SEP> 4-quinolone <SEP> 40-2000 <SEP> mg/m2/jour <SEP> J, <SEP> - <SEP> J5,
<tb> ou <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour <SEP> i.v. <SEP> J28 <SEP> - <SEP> J35,
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h <SEP> J58- <SEP> J65
<tb> # <SEP> doxorubicine <SEP> 25 <SEP> mg/m2/jour <SEP> i.v. <SEP> J2, <SEP> J30, <SEP> J58
<tb> en <SEP> perfusion <SEP> de <SEP> 15 <SEP> minutes
<tb>
Figure img01390002

. étoposide 100 mg/m2 orale/ J21 J5, J30, J33,
Figure img01390003
<tb>
<tb> en <SEP> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> heure <SEP> nasogas- <SEP> J58, <SEP> J61
<tb> trique
<tb>
Figure img01390004

. cyclosphosphamide 1000 mg/m2 i.v. J3, J4, J3" J32 J59,
Figure img01390005
<tb>
<tb> en <SEP> perfusion <SEP> de <SEP> 0,5 <SEP> heure <SEP> J60
<tb> # <SEP> cisplatine <SEP> 60 <SEP> mg/m2 <SEP> i.v. <SEP> J, <SEP> , <SEP> J28, <SEP> J56
<tb> en <SEP> perfusion <SEP> de <SEP> 6 <SEP> heures
<tb>
L'évaluation de la réponse thérapeutique est faite après 9 semaines afin de décider de l'attitude : résection chirurgicale, radiothérapie ou nouvelle chimiothérapie.
7 / Ostéosarcome pédiatrique
Les 4-quinolones peuvent être ajoutés au protocole Doxo-Pt-Mtx-Lcv tel qu'il est décrit par M. Hudson et al. (J. Clin. Oncol. 1990 ; 8 : 1988 - 1997), PA
Meyers (J. Clin. Oncol. 1992 ; 10 : 5 - 15), et V.H.C. Bramwell et al. (J. Clin.
Oncol. 1992 ; 10 : 1579-1591):
<Desc/Clms Page number 140>
Figure img01400001
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb>
Figure img01400002

. 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour J1 - J5, J21 - J26,
Figure img01400003
<tb>
<tb> ou <SEP> 1- <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour <SEP> i.v. <SEP> J28 <SEP> - <SEP> J33
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h
<tb> # <SEP> doxorubicine <SEP> 25 <SEP> mg/m2/jour <SEP> i.v. <SEP> J; <SEP> - <SEP> J3
<tb> en <SEP> perfusion <SEP> de <SEP> 24 <SEP> heures
<tb> # <SEP> cisplatine <SEP> 120 <SEP> mg/m2 <SEP> i.v. <SEP> J1
<tb> en <SEP> perfusion <SEP> de <SEP> 6 <SEP> heures
<tb>
Figure img01400004

. methotrexate 12 mg/m2/jour i.v. J21, J28
Figure img01400005
<tb>
<tb> en <SEP> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> heure
<tb> leucovorin <SEP> 100 <SEP> mg/m2 <SEP> orale <SEP> J22, <SEP> J29
<tb> toutes <SEP> les <SEP> 6 <SEP> heures
<tb>
8 / Rhabdomyosarcome de l'enfant Le protocole Vcr-Dact-CY-Mesna (H. Maurer et al., Cancer 1993 ; 1904 -
1922 et LR Mandell et al., Oncology 1993 ; 7 : 71 - 83) peut inclure la perfusion i.v. des composés revendiqués selon le schéma suivant :
Figure img01400006
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb>
Figure img01400007

4-quinolone 40-2000 mg/mzljour JI - J5, J8 - j12i
Figure img01400008
<tb>
<tb> ou <SEP> 1- <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour <SEP> i.v. <SEP> J22 <SEP> - <SEP> J27, <SEP> J43 <SEP> - <SEP> J47
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h
<tb>
Figure img01400009

#vincristine 1,5 mg/m2 bolus (max. 2 mg) i.v. J,, J8, J15, J22, J29, ~~~~~~~#~~~~~~~~~~~~ J 43' '-'50 etJ
Figure img01400010
<tb>
<tb> . <SEP> dactinomycin <SEP> 0,015 <SEP> mg/kg <SEP> bolus <SEP> i.v. <SEP> J1- <SEP> J5, <SEP> J22 <SEP> - <SEP> J27,
<tb> (dose <SEP> journalière <SEP> max <SEP> : <SEP> 0,5 <SEP> mg) <SEP> J43- <SEP> J47
<tb> # <SEP> cyclophosphamide <SEP> 2,2 <SEP> g/m2 <SEP> i.v. <SEP> J,, <SEP> J22, <SEP> J43
<tb>
Figure img01400011

~~~~~~~~~~~~~~ en perfusion de 1 heure
Figure img01400012
<tb>
<tb> # <SEP> mesna <SEP> 360 <SEP> mg/m <SEP> 2 <SEP> i.v. <SEP> J1, <SEP> J22, <SEP> J43
<tb> en <SEP> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> heure
<tb> toutes <SEP> les <SEP> 3 <SEP> heures <SEP> pour <SEP> 5
<tb> doses
<tb>
A la fin de la 9ème semaine de traitement, l'efficacité doit être évaluée pour décider des suites (chirurgie, radiothérapie, poursuite de la chimiothérapie).
<Desc/Clms Page number 141>
9 / Tumeur de Wilms chez l'enfant
Dans le protocole Vcr - Dact tel qu'il est décrit par GJ D'Angio et al. (Cancer,
1989 ; 64 : 349 - 360) et DM Green et al. (J. Clin. Oncol. 1993 ; 11 : 91 - 95) :
Figure img01410001
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb>
Figure img01410002

. 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour J1 - J5, JS - J12
Figure img01410003
<tb>
<tb> ou <SEP> 1- <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour <SEP> i.v. <SEP> puis <SEP> chaque <SEP> semaine
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h <SEP>
<tb> J7
<tb> . <SEP> vincristine <SEP> 2 <SEP> mg/m2 <SEP> bolus <SEP> i.v. <SEP> puis <SEP> chaque <SEP> semaine
<tb> (dose <SEP> max <SEP> : <SEP> 2 <SEP> mg)
<tb> . <SEP> dactinomycine <SEP> 0,045 <SEP> mg/kg <SEP> bolus <SEP> (P# <SEP> 30 <SEP> kg) <SEP> i.v. <SEP> J1, <SEP> puis <SEP> toutes <SEP> les <SEP> 3
<tb> 1,35 <SEP> mg/m2 <SEP> (P>30 <SEP> kg) <SEP> semaines
<tb> (dose <SEP> max <SEP> : <SEP> 3 <SEP> mg)
<tb>
Ce protocole étant démarré après la résection chirurgicale.
En cas de transplantation de moëlle osseuse autologue (auto-greffe) selon A. Garaventar et al. (Med. Pediatr. Oncol. 1994 ; 22 : 11 - 14), le protocole E-Thio-Cy pourra être modifié comme suit
Figure img01410004
<tb>
<tb> dose <SEP> voie <SEP> jours
<tb>
Figure img01410005

. 4-quinolone 40-2000 mglm2our J-1 - J-1
Figure img01410006
<tb>
<tb> ou <SEP> 1- <SEP> 50 <SEP> mg/kg/jour <SEP> i.v.
<tb> perfusion <SEP> de <SEP> 1 <SEP> h <SEP> à <SEP> 3h
<tb> # <SEP> étoposide <SEP> 1800 <SEP> mg/m2 <SEP> i.v. <SEP> J-8
<tb> (perfusion <SEP> de <SEP> 24 <SEP> heures)
<tb>
Figure img01410007

. thiotepa 300 mg/m2/jour i.v. J~,, J, J-5
Figure img01410008
<tb>
<tb> en <SEP> perfusion <SEP> de <SEP> 2 <SEP> heures <SEP> ~~~~~~
<tb>
Figure img01410009

. cyclosphophamide 50 mg/kg/jour i.v. J-4, J.3, J.2, J.1 ~~~~~~~~~~~~~ en perfusion de 1 heure la transplantation de moelle osseuse ayant lieu à Jo.

Claims (3)

  1. A étant un groupe alkylène en C1-C4,
    R8 étant un groupe alkyle en C1-C4,
    Rfia est choisi parmi un groupe alkyle en Cl-C4, un groupe -CO-R. et un groupe -A-R9,
    Figure img01420003
    R6 est choisi parmi H, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -CO-Rs et un groupe -A-Rg,
    groupe phényl(alkoxy en C,-C4), un groupe -0-SOZ-R',, R'7 étant un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe CF3, un groupe benzylamino et un groupe dérivé d'un ose,
    Figure img01420002
    R5 est un groupe phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe -OCOR7, un
    R2, R3 et R4 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, OH, un groupe alkyl en C,-C4, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe -OCO-R7, et un groupe dérivé d'un ose, au moins l'un des substituants R2, R3 ou R4 étant autre que H, et R2 et R3 pouvant former ensemble un groupe méthylènedioxy,
    R, est choisi parmi parmi H, OH, les groupes alkyle en C1-C4, alkényle en C,C4, alkoxy en C1-C4, phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe -OCOR,, R7 étant un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -O-SO2-R'7, R'7 étant un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe CF3, et un groupe benzylamino,
    dans laquelle :
    Figure img01420001
    REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique ayant une activité sur la prolifération de cellules clonogènes dans les tumeurs et qui comprend une quantité efficace d'un composé choisi parmi les composés de formule :
    <Desc/Clms Page number 143>
    R4 et R6 pouvant en outre former ensemble un groupe -CO-CH2-CH2-.
    -COOR,O, -CONR"R,2, un groupe -NR13R14' et un groupe -COR15' R10' Ru. R12. Ri3. R14et R15 étant indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C,-C4 et un groupe phényl(alkyle en C1-C4),
    Figure img01430001
    R9 étant choisi parmi les groupes hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons ayant 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, le groupe CN, un groupe
  2. 2. Utilisation d'un composé choisi parmi les composés de formule :
    Figure img01430002
    dans laquelle :
    R, est choisi parmi parmi H, OH, les groupes alkyle en C1-C4, alkényle en C,C4, alkoxy en C1-C4, phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe -OCOR7, R7 étant un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -O-SO2-R'7, R'7 étant un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe CF3, et un groupe benzylamino,
    R2, R3 et R4 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, OH, un groupe alkyl en C,-C4, un groupe alkoxy en C,-C4, un groupe -OCO-R7, et un groupe dérivé d'un ose, au moins l'un des substituants R2, R3 ou R4 étant autre que H, et R2 et R3 pouvant former ensemble un groupe méthylènedioxy,
    R5 est un groupe phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe -OCOR7, un groupe phényl(alkoxy en C,-C4), un groupe -O-SO2-R'7, R'7 étant un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe CF3, un groupe benzylamino et un groupe dérivé d'un ose,
    R6 est choisi parmi H, un groupe alkyle en C,-C4, un groupe -CO-R8 et un groupe -A-R9,
    Figure img01430003
    Rea est choisi parmi un groupe alkyle en C,-C4, un groupe -CO-R. et un groupe -A-Rg,
    Ra étant un groupe alkyle en C1-C4,
    A étant un groupe alkylène en C1-C4,
    <Desc/Clms Page number 144>
    R6 est choisi parmi H, un groupe alkyle en C,-C4, un groupe -CO-R8 et un groupe -A-R9,
    groupe phényl(alkoxy en C,-C4), un groupe -O-SO2-R'7, R'7 étant un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe CF3, un groupe benzylamino et un groupe dérivé d'un ose,
    Figure img01440005
    R5 est un groupe phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe alkoxy en C,-C4, un groupe -OCOR7, un
    groupe alkyl en 0,-04, un groupe afkoxy en 0,-04, un groupe -0C0-R7, et un groupe dérivé d'un ose, au moins l'un des substituants R2, R3 ou R4 étant autre que H, et R2 et R3 pouvant former ensemble un groupe méthylènedioxy,
    Figure img01440004
    R2, R3 et R4 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, OH, un
    un groupe -O-SO2-R'7l R'7 étant un groupe alkyle en C,-C, ou un groupe CF3, et un groupe benzylamino,
    Figure img01440003
    R, est choisi parmi parmi H, OH, les groupes alkyle en C,-C4, alkényle en C,C4, alkoxy en C1-C4, phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe -OCOR,, R7 étant un groupe alkyle en C1-C4,
    dans laquelle :
    Figure img01440002
    R4 et R6 pouvant en outre former ensemble un groupe -CO-CH2-CH2-, pour la fabrication d'un médicament destiné à interférer avec la génération de cellules clonogènes dans les tumeurs lors d'un traitement de ces tumeurs par au moins un agent cytotoxique
  3. 3. Composés de formule :
    -COOR1o, -CONR11R12' un groupe -NR13R14' et un groupe -COR15' R1o, R11' R12, R13, R14et R15 étant indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 et un groupe phényl(alkyle en C,-C,),
    Figure img01440001
    R9 étant choisi parmi les groupes hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons ayant 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, le groupe CN, un groupe
    <Desc/Clms Page number 145>
    -COOR,o, -CONR11R12' un groupe -NR,3R,4, et un groupe -COR15' Rlo, R11. R12. R13, R14et R15 étant indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Cl-C4 et un groupe phényl(alkyle en Cl-C4), R4 et R6 pouvant en outre former ensemble un groupe -CO-CH2-CH2-.
    Figure img01450002
    R9 étant choisi parmi les groupes hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons ayant 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, le groupe CN, un groupe
    A étant un groupe alkylène en C1-C4,
    R8 étant un groupe alkyle en C1-C4,
    R., est choisi parmi un groupe alkyle en C,-C4, un groupe -CO-R8 et un groupe -A-Rg,
    Figure img01450001
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