WO2001012597A2 - Procede de preparation de quinoleine-5,8-diones - Google Patents

Procede de preparation de quinoleine-5,8-diones Download PDF

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    • C07D215/38—Nitrogen atoms

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of quinoline-5,8-diones which find application as intermediates, in particular in the pharmaceutical industry.
  • Bracher Heterocycles, 29, 2093, 1989
  • This process requires a double functionalization of the quinoline nucleus and therefore uses raw materials that are not very accessible and expensive.
  • S. Ghosh J. Fluorine Chem., 1994; 67: 53-56 describes quinoline-5-8diones derivatives obtained by cycloaddition between p-benzoquinone and a substituted diene.
  • 4-chloroquinoline-5,8-dione is described as an intermediate for the synthesis of more complex tri or tetracyclic compounds (M. Croisy-Delsey et al., J. Heterocyclic Chem. 1993; 30: 55-60), while the 2-methoxy-quinoline-5,8-dione is a presented as a secondary product of N-alkylation of 2,5,8 (1 / - /) - quinolinet one (C. Avendano et al. Synthesis 1991; 727- 730).
  • 4-hydroxy-5,8-quinoline-quinone can be synthesized from 2,5-dimethoxy aniline and the ester of methyl acrylic acid (P. Withopf et al.
  • Quinoline-5.8 dione and 2-chloro-4-methyl-quinoline-5.8-dione are the starting materials used for the synthesis of azaanthraquinone derivatives (KT Potts et al., J. Org. Chem ., 1986: 2011 -2021).
  • Antimalarial agents derived from 6-amino-5,8-dimethoxyquinolines are prepared from 2-trifluoro-4-methyl or from 2-4 dimethyl quinoline-5,8-dione (C. Temple et al., J. Med Chem., 1974; 17 (6): 615-619).
  • EP 0433 679 describes quinoline-5,8-diones derivatives as inhibitors of the Maillard reaction in the organism, the latter being responsible (by denaturation of proteins by sugars) for several consequences of the diabetic disease (neuropathies, retinopathies ).
  • the subject of the present invention is a process for the preparation of quinoline-5,8-diones of formula:
  • Ri, R 2 and R 3 are chosen from hydrogen, a halogen atom, a CC 6 alkyl group , -CHO, -OH, -OR, -COOH, -CN, -C0 2 R, -CONHR, -CONRR'-, -NH 2 , -NHCOR, -CH 2 N-COOR, CH 2 -N-COOR, morpholino and
  • R and R ' being chosen from dC 6 alkyl groups and Ar being a C 6 -C ⁇ 4 aryl group, in which one oxidizes with oxygen under the action of actinic radiation in solution in an organic solvent and in the presence of a catalytic amount of a sensitizer, an 8-hydroxyquinoline of formula:
  • the oxidation reaction with oxygen is carried out in an organic solvent in which the starting 8-hydroxyquinoline of formula II is soluble.
  • the solvent is advantageously chosen in such a way that the sensitizer is also soluble therein.
  • the sensitizer can in particular be tetraphenylporphine (or TPP), in which case the solvent can be in particular dichloromethane.
  • DCN dicyanonaphthalene
  • DCA dicyanoanthracene
  • DCB dicyano-benzene
  • the reaction is advantageously carried out near ambient temperature (15 to 25 ° C) under irradiation, with visible light under oxygen bubbling, for a period which can be from 2 to 8 hours.
  • the hydroperoxide formed of formula III decomposes spontaneously with stirring, in particular in the presence of Na 2 S0 4 .
  • a subject of the present invention is also the quinoline-5,8-diones of formula:
  • Ri, R 2 and R 3 are chosen from hydrogen, a halogen atom, a d-Ce alkyl group, -CHO, -OH, -OR, -COOH, -CN, -C0 2 R, -CONHR , - CONRR'-, -NH 2 , -NHCOR, -CH 2 N-COOR, CH 2 -N-COOR, morpholino and II
  • R and R ′ being chosen from CC 6 alkyl groups and Ar being a C 6 -Cu aryl group, with the exception of the compounds in which:
  • Ri H
  • R2 H
  • R 3 is chosen from H, CH 3 , CN and CHO.

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Abstract

La présente invention concerne un procédé de préparation de quinoléine-5,8-diones de formule (I) dans laquelle: R1, R2 et R3 sont tels que définis à la revendication 1, par photo-oxygénation d'une 8-hydroxyquinoléine.

Description

Procédé de préparation de quinoléine-5,8-diones
La présente invention concerne un procédé de préparation de quinoléine-5,8- diones qui trouvent une application comme produits intermédiaires, notamment dans l'industrie pharmaceutique. Bracher (Heterocycles, 29, 2093, 1989) a déjà mentionné un procédé de préparation de quinoléine-5,8-dione à partir de la 5-amino-8-hydroxyquinoléine par oxydation par le dichromate. Ce procédé nécessite une double fonctionnalisation du noyau quinoléine et donc, met en oeuvre des matières premières peu accessibles et coûteuses. S. Ghosh (J. Fluorine Chem., 1994 ; 67 : 53-56) décrit des dérivés de quinoline-5-8diones obtenus par cycloaddition entre la p-benzoquinone et un diène substitué. La 4-chloroquinoline-5,8-dione est décrite comme intermédiaire de synthèse de composés tri ou tétracycliques plus complexes (M. Croisy-Delsey et al., J. Heterocyclic Chem. 1993 ; 30 :55-60), tandis que la 2-méthoxy-quinoléine-5,8- dione est un présentée comme un produit secondaire de N-alkylation de la 2,5,8(1/-/)- quinolinet one (C. Avendano et al. Synthesis 1991 ; 727-730). La 4-hydroxy-5,8- quinoline-quinone peut-être synthétisée à partir de la 2,5-diméthoxy aniline et de l'ester de l'acide méthyl-acrylique (P. Withopf et al. Tetrahedron, 1987 ; 43(20) : 4549-4554). La quinoline-5,8 dione et la 2-chloro-4-méthyl-quinoline-5,8-dione sont les produits de départ servant à la synthèse de dérivés d'azaanthraquinone (K.T. Potts et al., J. Org. Chem., 1986 : 2011 -2021 ). Des agents antimalariques dérivés de 6-amino-5,8-diméthoxyquinolines sont préparés à partir de 2-trifluoro-4-méthyle ou de 2-4 diméthyle quinoline-5,8-dione (C. Temple et al., J. Med. Chem., 1974 ; 17(6) : 615-619). Enfin, EP 0433 679 décrit des dérivés de quinoline-5,8-diones en tant qu'inhibiteurs de la réaction de Maillard dans l'organisme, celle-ci étant responsable (par dénaturation des protéines par des sucres) de plusieurs conséquences de la maladie diabétique (neuropathies, rétinopathies...).
Il existe par ailleurs des méthodes de préparation de quinones par photoxydation de phénols (par exemple Chem. Comm., 2173, 1996) mais il n'a jamais été envisagé d'appliquer de telles méthodes à des composés hétérocycliques et en particulier à des dérivés de quinoléine.
En effet, il n'était pas évident que de telles méthodes ne soient pas gênées par la présence du noyau pyridinique, attracteur d'électrons. On pouvait craindre également des réactions entre les quinones et l'azote du noyau pyridinique pour conduire à des polymères colorés. C'est ce qui a été observé avec la 5- hydroxyisoquinoléine.
Il a maintenant été trouvé qu'un groupe particulier de 8- hydroxyquinoléines donne par photoxydation, en présence d'un sensibilisateur et décomposition de l'hydroxyperoxyde intermédiaire, des quinoléines-5,8-diones avec des rendements importants.
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de quinoléine-5,8-diones de formule :
Figure imgf000003_0001
dans laquelle :
R-i, R2 et R3 sont choisis parmi l'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en C C6, -CHO, -OH, -OR, -COOH, -CN, -C02R, -CONHR, -CONRR'-, -NH2, -NHCOR, -CH2N-COOR, CH2-N-COOR, morpholino et
CH2-COOR' CH2-Ar
S03H, R et R' étant choisis parmi les groupes alkyle en d-C6 et Ar étant un groupe aryle en C6-Cι4, dans lequel on oxyde par l'oxygène sous l'action d'un rayonnement actinique en solution dans un solvant organique et en présence d'une quantité catalytique d'un sensibilisateur, une 8-hydroxyquinoléine de formule :
Figure imgf000003_0002
dans laquelle Ri , R2 et R3 ont la signification donnée ci-dessus, puis l'hydroperoxyde formé, de formule :
Figure imgf000004_0001
est décomposé en composé de formule I.
La réaction d'oxydation par l'oxygène est effectuée dans un solvant organique dans lequel la 8-hydroxyquinoléine de départ de formule II est soluble. Le solvant est choisi avantageusement de telle façon que le sensibilisateur y soit également soluble.
Le sensibilisateur peut être notamment la tétraphénylporphine (ou TPP), auquel cas le solvant peut être notamment le dichlorométhane.
On peut également utiliser d'autres sensibilisateurs et des solvants appropriés, et notamment :
- rose bengale dans CH3CN, MeOH, EtOH, CHCI3 ou eau ;
- bleu de méthylène dans CH3CN, MeOH, EtOH, CHCI3 ou eau ;
- tetra(4-pyridyl)-porphine dans CH2CI2 ou CHCI3 ;
- dicyanonaphtalène (DCN), dicyanoanthracène (DCA), dicyano- benzène (DCB) ;
- bis tetra-fluoroborate de N,N'-diméthyl-2,7-diazapyrénium (DAP2+).
La réaction est effectuée avantageusement au voisinage de la température ambiante (15 à 25° C) sous irradiation, par la lumière visible sous barbotage d'oxygène, pendant une durée qui peut être de 2 à 8 heures. L'hydroperoxyde formé de formule III se décompose spontanément sous agitation, notamment en présence de Na2S04.
La présente invention a également pour objet les quinoléine-5,8-diones de formule :
Figure imgf000004_0002
dans laquelle :
R-i , R2 et R3 sont choisis parmi l'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en d-Ce, -CHO, -OH, -OR, -COOH, -CN, -C02R, -CONHR, - CONRR'-, -NH2, -NHCOR, -CH2N-COOR, CH2-N-COOR, morpholino et I I
CH2-COOR' CH2-Ar
S03H, R et R' étant choisis parmi les groupes alkyle en C C6 et Ar étant un groupe aryle en C6-Cu, à l'exception des composés dans lesquels :
Ri = H, R2 = H et R3 est choisi parmi H, CH3, CN et CHO.
R! = H ou CH3, R2 = F et R3 = H
Figure imgf000005_0001
R = OH, R2 = H et R3 = COOH, COOCH3 ou CH3 Ri = OH, R2 = COOH ou COOC2H5 et R3 = H
Figure imgf000005_0002
R-, = CH3, R2 = H et R3 = CH3
EXEMPLES
On donnera ci-après des exemples de mise en oeuvre du procédé selon la présente invention. Mode opératoire général
Dans une fiole en pyrex à faces planes, une solution du composé de formule II (2 mmol) dans le dichlorométhane (ou autre solvant si insoluble) (20 ml), contenant une quantité catalytique de tétraphénylporphine (TPP, 6 mg, soit 0,5 % en mole), est irradié à 20° C (refroidissement par eau) avec de la lumière visible (arc à xénon 1500 W, filtre pour radiations > 495 nm) sous barbottage d'oxygène pendant 2-8 heures (la réaction est suivie par CCM). La solution irradiée est ensuite versée sur Na2S0 sec (3 g), agitée à température ambiante pendant 12 h et filtrée. Le solvant est évaporé et la quinone brute obtenue est purifiée par chromatographie sur colonne de silice. On a rassemblé dans le tableau suivant les caractéristiques des différentes mises en oeuvre.
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0002
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000010_0001
On donnera ci-après les caractéristiques des produits obtenus.
Produit de l'exemple 1 :
- solide jaune foncé ; F = 120-122° C -IR(CHCI3):1670cπrT1
- RMN 1H 300 MHz (CDCI3) : δ 7,08 (d, 1H, J = 11 Hz) ; 7,18 (d, 1H, J = 11 Hz) ; 7,73 (m, 1H) ; 8,44 (m, 1H) ; 9,07 (m, 1H) ppm
- RMN 13C 75 MHz (CDCI3) : δ 127,9 (d) ; 129,1 (s) ; 134,6 (d) ; 138,0 (d) ; 139,1 (d) ; 147,4 (s) ; 154,8 (d) ; 183,2 (s) ; 184,5 (s) ppm. - SM C9H5N02 (intensité relative) : m/z 159 (M+, 100) ; 131 (25) ;
103(51).
Produit de l'exemple 2 :
- solide jaune foncé ; F = 135-140° C (décomp.) -IR(CHCI3): 1670 cm"1
- RMN 1H 300 MHz (CDCI3) : δ 2,80 (s, 3H) ; 7,03 (d, 1H, J = 11 Hz) ; 7,13 (d, 1H, J = 11 Hz) ; 7,58 (d, 1H, J = 8 Hz) ; 8,30 (d, 1H, J = 8 Hz) ppm.
- RMN 13C 75 MHz (CDCI3) : δ 25,3 (q) ; 127,0 (s) ; 127,8 (d) ; 134,6 (d) ; 137,9 (d) ; 138,8 (d) ; 146,9 (s) ; 165,2 (s) ; 183,5 (s) : 184,6 (s) ppm.
Produit de l'exemple 3 :
- solide jaune-vert foncé ; F = 170-172° C
- IR (CHCI3) : 2250 ; 1680 cm-1
- RMN 1H 300 MHz (CDCI3) : δ 7,20 (d, 1H, J = 11 Hz) ; 7,30 (d, 1H, J = 11 Hz) ; 8,12 (d, 1H, J = 8 Hz) ; 8,64 (d, 1H, J = 8 Hz) ppm
- RMN 13C 75 MHz (CDCI3) : δ 115,7 (s) ; 130,1 (s) ; 131,9 (d) ; 136,4 (d) ; 138,2 (s) ; 138,3 (d) ; 139,7 (d) ; 147,9 (s) ; 181,1 (s) ; 182,8 (s) ppm.
Produit de l'exemple 4 - solide jaune-vert foncé ; F = 185-187° C
-IR(CHCI3): 1720; 1680 cm-1 - RMN 1H 300 MHz (CDCI3) : δ 7,20 (d, 1H, J = 11 MHz) ; 7,30 (d, 1H, J = 11 Hz) ; 8,34 (d, 1H, J = 8 Hz) ; 8,65 (d, 1H, J = 8 Hz) ; 10,32 (s, 1H) ppm.
- RMN 13C 75 MHz (CDCI3) : δ 124,9 (d) ; 131,2 (s) ; 136,4 (d) ; 138,3 (d) ; 139,6 (d) ; 147,6 (s) ; 155,5 (s) ; 182,4 (s) ; 183,6 (s) ; 191,8 (d) ppm.
- SM C10H5NO3 (intensité relative) : m/z 187 (M+, 17) ; 159 (100) ; 103(32).
Produit de l'exemple 5 : - RMN1H 300 MHz (CDCI3) : δ 4,07 (s,3H) ; 7,16 (d,1H,J=10,5 Hz) ;
7,27 (d, 1H, J=10,5 Hz) ; 8,50 (d, 1H, J=8,1 Hz) ; 8,61 (d, 1H, J=8,1 Hz) ppm.
Produit de l'exemple 6 :
- RMN1H 300 MHz (CDCI3) : δ 1,25 (d, 6H, J=7,2 Hz) ; 1,55 (d, 6H, 7,2 Hz) ; 3,62 (sept, 1H, J=7,2 Hz) ; 3,82 (sept, 1H, J=7,2 Hz) ; 7,07 (d, 1H,
J=10,5 Hz) ; 7,17 (d, 1H, J=10,5 Hz) ; 7,88 (d, 1H, J=8,2 Hz) ; 8,49 (d, 1H, J=8,2. Hz) ppm.
Produit de l'exemple 7 : - RMN1H 300 MHz (CDCI3) : (2 rotamères ≈ 50:50) δ 1 ,40 et 1 ,50 (s,
9H) ; 4,50 et 4,55 (s, 2H) ; 4,70 et 4,77 (s, 2H) ; 7,03 (d, 1H, J=10,5 Hz) ; 7,14 (d,1H,J=10,5 Hz) ; 7,15-7,35 (m,5H) ; 7,48 et 7,61 (d,1H,J=8,2 Hz) ; 8,33 (d,1H, J=8,2 Hz) ppm.
Produit de l'exemple 8 :
- RMN1H 300 MHz (CDCI3) : (2 rotamères ≈ 50:50) δ 1,40 et 1,47 (s,9H) ; 3,70 et 3,72 (s,3H) ; 4,02 et 4,13 (s,2H) ; 4,80 et 4,83 (s,2H) ; 7,04 et 7,06 (d,1H,J=10,5 Hz) ; 7,13 et 7,15 (d,1H,J=10,5 Hz) ; 7,89 et 7,91 (d,1H,J=8,3 Hz) ; 8,42 et 8,45(d,1 H,J)8,3 Hz) ppm.
Produit de l'exemple 9 : - RMN1H 300 MHz (CDCI3) : δ 2,81 (s,3H) ; 7,00 (d,1 H,J=10,4 Hz) ; 7,11 (d,1 H,J=10,4 Hz) ; 7,48 (d,1 H,J=4,9 Hz) ; 8,86 (d,1 H,J=4,9 ppm).
- SM [C10H7NO2] (intensité relative) : m/z 173 (M+,100) ; 145 535) ; 117 (23) ; 91 (28).
Produit de l'exemple 10 :
- RMN1H 300 MHz (CDCI3) : δ 2,55(s,3H) ; 7,04 (d,1 H, J=10,4 Hz) ; 7,14 (d,1 H,J=10,4 Hz) ; 8,20 (s,1 H) ; 8,88 (s,1 H) ppm
- SM [Cι0H7NO2] (intensité relative) : m/z 173 (M+,100) ; 145 (23) ; 117 (34) ; 91 (28).
Il apparaît que le succès du procédé dépend étroitement de la nature des produits de départ. Ainsi, par exemple, un composé de formule II dans lequel R3 est un groupe -CH2OH n'est pas transformé en un produit de formule I mais conduit à une coloration brune et à une polymérisation.

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé de préparation de quinoléine-5,8-diones de formule :
Figure imgf000014_0001
dans laquelle :
R-i, R2 et R3 sont choisis parmi l'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en C C6, -CHO, -OH, -OR, -COOH, -CN, -C02R, -CONHR, - CONRR'-, -NH2, -NHCOR, -CH2N-COOR, CH2-N-COOR, morpholino et
I I CH2-COOR' CH2-Ar
S03H, R et R' étant choisis parmi les groupes alkyle en Cι-C6 et Ar étant un • groupe aryle en Cβ-Cu, dans lequel on oxyde par l'oxygène sous l'action d'un rayonnement actinique, en solution dans un solvant organique et en présence d'une quantité catalytique d'un sensibilisateur, une 8-hydroxyquinoléine de formule :
Figure imgf000014_0002
dans laquelle Ri, R2 et R3 ont la signification donnée ci-dessus, puis l'hydroperoxyde formé, de formule :
Figure imgf000014_0003
est décomposé en composé de formule I.
2. Procédé selon la revendication 1 , dans lequel le sensibilisateur est la tétraphénylporphine.
3. Procédé selon la revendication 1 ou la revendication 2, dans lequel le solvant est le dichlorométhane.
4. Quinoléine-5,8-diones de formule :
Figure imgf000015_0001
dans laquelle :
Ri, R2 et R3 sont choisis parmi l'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en Cι-C6, -CHO, -OH, -OR, -COOH, -CN, -C02R, -CONHR, - CONRR'-, -NH2, -NHCOR, -CH2N-COOR, CH2-N-COOR, morpholino et
CH2-COOR' CH2-Ar
S03H, R et R' étant choisis parmi les groupes alkyle en C C6 et Ar étant un groupe aryle en Cβ-C , à l'exception des composés dans lesquels :
Ri = H, R2 = H et R3 est choisi parmi H, CH3, CN et CHO.
Figure imgf000015_0002
Ri = OH, R2 = H et R3 = COOH, COOCH3 ou CH3
Ri = OH, R2 = COOH ou COOC2H5 et R3 = H
Figure imgf000015_0003
5. Quinoléines-5,8-diones selon la revendication 4 de formule I dans laquelle R3 est choisi parmi les groupes -CONRR' et
-CH2N-COOR, et -CH2-N-COOR
CH2-COOR' CH2-Ar
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