WO2009150318A1 - Nouveaux derives de quinoleines 2-substituees et un procede pour leur preparation - Google Patents

Nouveaux derives de quinoleines 2-substituees et un procede pour leur preparation Download PDF

Info

Publication number
WO2009150318A1
WO2009150318A1 PCT/FR2009/000573 FR2009000573W WO2009150318A1 WO 2009150318 A1 WO2009150318 A1 WO 2009150318A1 FR 2009000573 W FR2009000573 W FR 2009000573W WO 2009150318 A1 WO2009150318 A1 WO 2009150318A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
alkenyl
formyl
alkyl
heteroaryl
Prior art date
Application number
PCT/FR2009/000573
Other languages
English (en)
Inventor
Alain Fournet
Bernardin Akagah
Bruno Figadere
Anh Tuan Lormier
Original Assignee
Institut De Recherche Pour Le Developpement
Alpha Chimica
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Institut De Recherche Pour Le Developpement, Alpha Chimica filed Critical Institut De Recherche Pour Le Developpement
Priority to EP09761869A priority Critical patent/EP2291381A1/fr
Priority to BRPI0908627A priority patent/BRPI0908627A2/pt
Priority to US12/993,102 priority patent/US20120225903A1/en
Publication of WO2009150318A1 publication Critical patent/WO2009150318A1/fr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms

Definitions

  • the subject of the invention is novel 2-substituted quinoline derivatives, a process for their preparation and their use for the production of medicaments.
  • Quinolines substituted with various structures have been described for their action on the treatment of protozoal infections, such as leishmaniasis, trypanosomiasis, toxoplasmosis, and / or retrovirus infections such as HIV or HTLV. .
  • a strategy sometimes used to discover new active ingredients consists of subjecting them to the action of the biological medium for which they are intended and then to identifying the metabolites formed. These are often very effective active ingredients.
  • this approach has certain drawbacks: in vivo studies in animals pose ethical problems and the identification of metabolites in an organism, in sometimes very small amounts, is difficult. In vitro metabolism studies do not encounter ethical difficulties, but often these studies lead to such small quantities of products that their identification is difficult. The complexity of the reactions due to the presence of microorganisms in the medium does not make it possible to identify all the compounds likely to be of therapeutic interest because some are retransformed directly without being able to be identified.
  • MEPs metallo porphyrins
  • a first object of the invention is a process for producing molecules derived from 2-substituted quinolines, these molecules having in common to be metabolites or analogs of metabolites of 2-substituted quinolines.
  • This process is characterized in that it comprises at least one step during which a molecule corresponding to the general formula (I) is reacted:
  • R represents a group selected from: - a hydrogen atom, an alkyl group C 1 -C 5 alkenyl, C 2 to C 5 alkynyl, C 2 -C 15, a formyl group or a heteroaryl group, C 4 -C 8 the latter being optionally substituted by one or more hydroxyl groups; a C 1 -C 5 alkyl or C 2 -C 7 alkenyl group carrying at least one substituent chosen from oxygen, halogens and hydroxyl, formyl, carboxyl, C 7 -C 13 aryloxycarbonyl and alkyloxycarbonyl groups; C 2 to C 8 , C 3 to C 9 alkenyloxycarbonyl, cyano (CN), amine (NH 2 ), C 1 to C 7 alkoxy, phenoxy, C 3 to C 6 cycloalkyl, C 6 to C 12 aryl, heteroaryl C 4 to C 8, heteroaryloxy, C 4 -C 18 aryl s
  • a C 2 to C 7 alkynyl group carrying at least one substituent chosen from oxygen, halogens and hydroxyl, formyl, carboxyl, C 7 to C 3 aryloxycarbonyl, C 2 to C 8 alkyloxycarbonyl and alkenyloxycarbonyl groups; C 3 to C 9 , cyano, C 6 to C 2 aryl, C 4 to C 8 heteroaryl, C 6 to C 2 arylsulfone, C 1 to C 7 alkylsulfone, C 1 to C 7 thioalkyl and C 1 to C 7 aminoalkyl 7 ;
  • R is chosen from:
  • a C 1 -C 8 alkyl or C 2 -C 7 alkenyl group carrying at least one substituent chosen from oxygen, halogens and hydroxyl, formyl, carboxyl, cyano (CN), amine (NH 2 ) groups;
  • a C 2 to C 7 alkynyl group carrying at least one substituent chosen from oxygen, halogens and hydroxyl, formyl and carboxyl groups.
  • R is chosen from: A C 2 -C 5 alkyl or alkenyl group, optionally carrying one or more functions chosen from: -OH, CN.
  • the oxidizing agent is advantageously chosen from: H 2 O 2 , sodium hypochlorite, iodosylbenzene, chloroperbenzoic acid, tert-butyl hydroperoxide and 2,6-dichloropyridine N-oxide.
  • the oxidizing agent is hydrogen peroxide H 2 O 2 , which is advantageously used at a concentration of 30 to 45% in solution in water.
  • the reaction is carried out in a solvent or a mixture of solvents.
  • the solvent is advantageously chosen from: water, acetonitrile, dichloromethane, chloroform, as well as their mixtures, and advantageously in a mixture of acetonitrile and dichloromethane.
  • the reaction is carried out in the presence of H 2 O 2 and an imidazole cocatalyst in a solvent or a mixture of solvents composed of dichloromethane and acetonitrile.
  • Other cocatalysts can also be used in place of imidazole to make the reaction more effective.
  • pyridine histidine, triethylamine, 4-methylpyridine, 2,4,6-trimethylpyridine, N, N, N ', N'-tetramethylethylenediamine (TMDEA), N-methylmorpholine and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU).
  • the method of the invention provides access to the molecules of formula (II) (molecules (IIa), (Hb) and (IIc)) and (III) below:
  • R ' represents a group chosen from:
  • a C 2 to C 6 alkynyl group carrying at least one substituent chosen from oxygen, halogens and hydroxyl, formyl, carboxyl, C 7 to C 13 aryloxycarbonyl, C 2 to C 8 alkyloxycarbonyl, alkenyloxycarbonyl groups, C 3 to Cg, cyano, C 6 -C 12 heteroaryl, C 4 -C 18 aryl sulfone C 6 -C 12 alkylsulfone, C 1 -C 7 thioalkyl, C 1 -C 7 aminoalkyl C 1 at C 7 ; or a C 2 to C 4 alkenyl or alkynyl group substituted with at least one C 1 to C 7 trialkylsilyl group.
  • R ' chosen from:
  • a C 1 to C 7 alkyl or C 2 to C 6 alkenyl group carrying at least one substituent chosen from oxygen, halogens and hydroxyl, formyl, carboxyl, cyano (CN), amine (NH 2 ) groups; a C 2 -C 6 alkynyl group carrying at least one substituent chosen from oxygen, halogens and hydroxyl, formyl and carboxyl groups.
  • R ' is chosen from the following groups: H, C 1 -C 4 alkyls and C 2 -C 4 alkenyls optionally bearing one or more functions chosen from: OH, CN.
  • the molecules thus obtained are obtained with yields much higher than those which could be obtained by the biochemical processes of the prior art. In addition, these processes are easily extrapolated on an industrial scale. These molecules can thus be easily separated using methods well known to those skilled in the art such as liquid-liquid extraction and chromatography. They can therefore be obtained in isolated form.
  • the usable MEPs can be defined by the formula below:
  • M represents a metal atom selected from: Mn, Ni, Fe, Co, Mo. Cu;
  • X represents a halogen atom: Cl, Br, I or an acetate group
  • R 1 , R 2 which are identical or different, are chosen from halogen atoms: F, Cl, Br, I, methyl and methoxy groups.
  • MEPs some are known (Lindsey JS et al., Tetrahedron Lett., 1986, 27, 4969, Ram Singh and Geetanjali, J. Braz, Chem Soc), in particular the two following MEPs are used preferentially for the implementation of of the invention:
  • a metalloporphyrin chosen from: Fe (TDCPP) Cl, Fe (TPP) Cl, Fe (TPCFP) C1, Mn (TPP) C1.
  • TPP tetraphenyl porphyrin
  • TPCFP tetraphenyl chloro-fluoro porphyrin
  • TDCPP tetra-dichlorophenyl porphyrin
  • CH (CH 3 ) 2 are new and constitute another object of the invention.
  • the molecules of formula (III) may be subjected to a hydrolysis treatment in an acidic medium which makes it possible to access the molecules of formula (V) according to the scheme below:
  • the invention also relates to a process for preparing compounds of formula (V) in which R has the same definition as for formula (I). It also relates to the compounds of formula (V).
  • the molecules of formula (V) may be subjected to an oxidation treatment which provides access to the molecules of formula (VI) and (VII) according to the scheme below:
  • the subject of the invention is also a process for the preparation of compounds of formula (VI) and (VII) in which R has the same definition as for formula (I). It also relates to compounds of formula (VI) and (VII) in tautomeric equilibrium.
  • the subject of the invention is also any pharmaceutical composition comprising a product of formula (IIa), (Hb), (IIc), (III), (IV), (V) or (VI) as defined above, and a pharmaceutical carrier, in particular with one or more non-toxic inert excipients adapted to the pathology, to the population to be treated and to climatic conditions.
  • the invention particularly relates to any pharmaceutical composition comprising a product of formula 3b, 3c, 3d, 4a, 4b, 4c, 6a, 7a or 8a and a pharmaceutical carrier.
  • compositions of the invention mention may be made of those which allow oral, parenteral, nasal administration, tablets (single or coated), sublingual tablets, capsules, lozenges, suppositories, creams, ointments, injectable preparations, oral suspensions etc.
  • the dosage is adapted according to: the pathology to be treated, the severity of the condition, the age and weight of the patient, the route of administration. It can range from 0.01 to 50 mg per day in one or more doses.
  • the subject of the invention is also a medicinal product comprising a molecule of formula (IIa), (Hb), (IIc), (III), (IV), (V) or (VI) as defined above, for use in the prevention or treatment of a disease selected from protozoal infections, such as leishmaniasis, trypanosomiasis, toxoplasmosis, and / or retrovirus infections such as HIV or HTLV .
  • a disease selected from protozoal infections, such as leishmaniasis, trypanosomiasis, toxoplasmosis, and / or retrovirus infections such as HIV or HTLV .
  • a solution composed of 1 g (5.88 mmol) of n-propyl-2-quinoline 2a, 40 mg (0.58 mmol) of imidazole and 133 mg of Mn (TPCFP) is initially prepared. Cl in a mixture of 20 ml CH 2 Cl 2 / acetonitrile (1/1, v / v). To the stirring mixture, another solution containing 200 mg (2.9 mmol) of imidazole and 3 ml of 35% H 2 O 2 (200 equivalents) in 26.5 ml of water was added dropwise over 1 hr. acetonitrile. The reaction medium is stirred at room temperature for 2 hours.
  • IR 1 2960, 2925, 2855, 1725, 1580, 1275:
  • IR cm- 1 2920, 2215, 1565, 1455, 970;
  • IR cm- 1 2925, 2220, 1745, 1570, 1445, 960
  • a tablet is prepared using the following ingredients:
  • Compound 4a ethyl acetate, corn starch, microcrystalline cellulose, carnauba wax, titanium dioxide, ethanol, 2-ethoxyethanol, starchy sodium glycolate, ammonium hydroxide, hydroxypropylcellulose, hypromellose, shellac, black iron oxide , red iron oxide, polyethylene glycol, propylene glycol and magnesium stearate.

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Dérivés de quinoléines 2-substituées, un procédé pour leur préparation et leur utilisation pour la production de médicaments, notamment pour le traitement des infections dues à des protozoaires, telles que les leishmanioses, les trypanosomiases, les toxoplasmoses, et/ou les infections dues à des rétrovirus comme par exemple le VIH ou le HTLV.

Description

NOUVEAUX DÉRIVÉS DE QUINOLÉINES 2-SUBSTITUÉES ET UN PROCÉDÉ POUR LEUR PRÉPARATION
L'invention a pour objet de nouveaux dérivés de quinoléines 2- substituées, un procédé pour leur préparation et leur utilisation pour la production de médicaments.
Des quinoléines substituées de structures variées ont été décrites pour leur action sur le traitement des infections dues à des protozoaires, telles que les leishmanioses, les trypanosomiases, les toxoplasmoses, et/ou les infections dues à des rétrovirus comme par exemple le VIH ou le HTLV.
Certaines molécules parmi les quinoléines, et notamment les quinoléines 2-substituées, ont montré un potentiel intéressant pour le traitement de ces pathologies, toutefois, il subsiste le besoin de molécules encore plus actives susceptibles d'être produites à une échelle industrielle. En effet, pour permettre le développement d'un médicament, une molécule doit à la fois présenter une activité pharmacologique in vivo satisfaisante, une toxicité réduite, mais aussi la possibilité d'être produite industriellement avec des coûts acceptables.
Une stratégie parfois employée pour découvrir de nouveaux principes actifs consiste à soumettre ceux-ci à l'action du milieu biologique auquel ils sont destinés puis à identifier les métabolites formés. Ceux-ci constituent souvent des principes actifs très efficaces. Cette approche présente toutefois certains inconvénients : les études in vivo chez l'animal posent des problèmes éthiques et l'identification des métabolites dans un organisme, en quantités parfois très faibles, est difficile. Les études de métabolisme in vitro ne se heurtent pas aux difficultés éthiques mais bien souvent ces études conduisent à de si faibles quantités de produits que leur identification est difficile. La complexité des réactions dues à la présence de microorganismes dans le milieu ne permet pas d'identifier tous les composés susceptibles de présenter un intérêt thérapeutique car certains sont retransformés directement sans pouvoir être identifiés.
Plusieurs auteurs ont proposé d'utiliser des métallo porphyrines (MEP) pour mimer des réactions produites chez les mammifères par les cytochromes P450 monooxygénases, les principaux enzymes impliqués dans le métabolisme oxydatif de médicaments (WO01/10797 ; Chorgade M.S. et al., Pure Appli. Chem., 1996, 68, 753 ; Mansuy D. et al., EUT. J ; Soc. Biochem. 1989, 184, 267361 ; Komur M. et al., J. Chem. Soc. Chem. Perkin Trans. I, 1996, 18, 2309 ; Meunier B. Chem. Rev., 1992, 92, 1411). En effet, certaines MEP en présence de donneurs d'oxygène forment une espèce oxo-métallique qui mime le site réactionnel des enzymes au cytochrome (Chauhan S.M.S. et al., Chem. Pharm. Bull., 2003, 51, 1345).
Au cours de précédentes études différents métabolites de quinoléines 2-substituées ont été identifiées. Toutefois, la méthode employée, une étude in vitro à l'aide de microsomes de foie, d'hépatocytes et d'enzymes recombinantes, n'a pas permis d'isoler de molécules. Seule une identification de certaines espèces par LC/MS a été possible (Desrivot J. et al., Toxicology, 2007, 235, 27). Cette étude n'a donc pas permis d'évaluer le potentiel thérapeutique des composés formés.
Différents essais pour produire des métabolites de quinoléines 2-substituées, non publiés, n'ont pas permis d'aboutir aux composés attendus.
Il subsistait donc le besoin d'une méthode permettant de produire des métabolites de quinoléines 2-substitués ainsi que d'autres dérivés de ces molécules, de façon à permettre leur étude du point de vue de leur pharmacologie et de leur toxicité. Un premier objet de l'invention est un procédé de production de molécules dérivées de quinoléines 2-substituées, ces molécules ayant en commun d'être des métabolites ou des analogues de métabolites de quinoléines 2-substituées.
Ce procédé est caractérisé en ce qu'il comporte au moins une étape au cours de laquelle on fait réagir une molécule répondant à la formule générale (I) :
Figure imgf000003_0001
(I) dans laquelle R représente un groupement choisi parmi : - un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à Cj5, un groupe alcényle en C2 à Ci5, un groupe alcynyle en C2 à C15, un groupe formyle ou un groupe hétéroaryle en C4 à Cj8, ce dernier étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyle ; - un groupe alkyle en C1 à Ci5 ou alcényle en C2 à C7 portant au moins un substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes hydroxyle, formyle, carboxyle, aryloxycarbonyle en C7 à C13, alkyloxycarbonyle en C2 à C8, alkényloxycarbonyle en C3 à C9, cyano (CN), aminé (NH2), alcoxy en Ci à C7, phénoxy, cycloalkyle en C3 à C6, aryle en C6 à C12, hétéroaryle en C4 à Ci8, hétéroaryloxy en C4 à C18, arylsulfone en C6 à C12, alkylsulfone en C1 à C7, thioalkyle en Ci à C7 et aminoalkyle en Ci à C7 ;
- un groupe alcynyle en C2 à C7 portant au moins un substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes hydroxyle, formyle, carboxyle, aryloxycarbonyle en C7 à Ci3, alkyloxycarbonyle en C2 à C8, alkényloxycarbonyle en C3 à C9, cyano, aryle en C6 à Ci2, hétéroaryle en C4 à Ci8, arylsulfone en C6 à Ci2, alkylsulfone en Ci à C7, thioalkyle en Ci à C7 et aminoalkyle Ci à C7 ;
- un groupe alcényle ou alcynyle en C2 à Ci5 substitué par au moins un groupe trialkylsilyle en Ci à C7 ; avec une MEP, en présence d'un agent oxydant, dans un solvant. De façon préférentielle, R est choisi parmi :
- un groupe alkyle en Ci à C8, un groupe alcényle en C2 à C8, un groupe alcynyle en C2 à C8 ;
- un groupe alkyle en Ci à C8 ou alcényle en C2 à C7 portant au moins un substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes hydroxyle, formyle, carboxyle, cyano (CN), aminé (NH2) ;
- un groupe alcynyle en C2 à C7 portant au moins un substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes hydroxyle, formyle, carboxyle.
Et encore plus avantageusement R est choisi parmi : Un groupement alkyle ou alcényle en C2-C5, éventuellement porteur d'une ou plusieurs fonctions choisies parmi : -OH, CN. L'agent oxydant est avantageusement choisi parmi : H2O2, Fhypochlorite de sodium, l'iodosylbenzene, l'acide chloroperbenzoïque, le tert-butyl hydroperoxyde et le 2,6-dichloropyridine N-oxyde.
De façon préférentielle, l'agent oxydant est le peroxyde d'hydrogène H2O2, que l'on met en œuvre avantageusement à une concentration de 30 à 45% en solution dans l'eau.
La réaction est réalisée dans un solvant ou un mélange de solvants. Le solvant est avantageusement choisi parmi : l'eau, l'acétonitrile, le dichlorométhane, le chloroforme, ainsi que leurs mélanges, et avantageusement dans un mélange d'acétonitrile et de dichlorométhane.
De façon avantageuse, la réaction est mise en œuvre en présence de H2O2 et d'un imidazole servant de cocatalyseur, dans un solvant ou un mélange de solvants composé de dichlorométhane et d'acétonitrile. D'autres cocatalyseurs peuvent également être utilisés à la place de l' imidazole afin de rendre la réaction plus efficace. On peut citer par exemple : la pyridine, l'histidine, la triéthylamine, la 4- méthylpyridine, la 2,4,6-triméthylpyridine, la N,N,N',N'-tétraméthyléthylènediamine TMDEA), la N-méthylmorpholine et le l,8-diazabicyclo-[5.4.0]-undéc-7-ène (DBU).
Le procédé de l'invention permet d'accéder aux molécules de formule (II) (molécules (lia), (Hb) et (Hc)) et (III) ci-dessous :
MEP, oxydant
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0002
dans lesquelles R a la même définition que dans la formule (I). En outre, dans le cas particulier où R comporte un groupement CH2 en alpha du cycle quinoléine, le procédé de l'invention permet de réaliser l'oxydation de l'atome de carbone en alpha et de transformer les molécules de formule (Ia) en molécules de formule (IV) comme illustré ci-dessous :
Figure imgf000006_0001
(la) (IV)
Dans ce cas, à partir d'un produit (Ia), on obtient cinq molécules : (1Ia)5 (IIb), (Ile), (III) et (IV).
Dans ce cas R' représente un groupement choisi parmi :
- un groupe alkyle en C1 à CH, un groupe alcényle en C2 à C14, un groupe alcynyle en C2 à C14,
- un groupe alkyle en C1 à C14 ou alcényle en C2 à C6 portant au moins un substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes hydroxyle, formyle, carboxyle, aryloxycarbonyle en C7 à C13, alkyloxycarbonyle en C2 à C8, alkényloxycarbonyle en C3 à Cg, cyano (CN) , aminé (NH2), alcoxy en C1 à C7, phénoxy, cycloalkyle en C3 à C6, aryle en C6 à C12, hétéroaryle en C4 à C18, hétéroaryloxy en C4 à C18, arylsulfone en C6 à C12, alkylsulfone en Ci à C7, thioalkyle en Ci à C7 et aminoalkyle en C1 à C7 ;
- un groupe alcynyle en C2 à C6 portant au moins un substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes hydroxyle, formyle, carboxyle, aryloxycarbonyle en C7 à C13, alkyloxycarbonyle en C2 à C8, alkényloxycarbonyle en C3 à Cg, cyano, aryle en C6 à C12, hétéroaryle en C4 à C18, arylsulfone en C6 à C12, alkylsulfone en C1 à C7, thioalkyle en C1 à C7 et aminoalkyle C1 à C7 ; ou bien un groupe alcényle ou alcynyle en C2 à Ci4 substitué par au moins un groupe trialkylsilyle en Ci à C7.
De façon préférentielle, R' est choisi parmi :
- un groupe alkyle en Ci à C7, un groupe alcényle en C2 à C7, un groupe alcynyle en C2 à C7,
- un groupe alkyle en Ci à C7 ou alcényle en C2 à C6 portant au moins un substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes hydroxyle, formyle, carboxyle, cyano (CN), aminé (NH2) ; - un groupe alcynyle en C2 à C6 portant au moins un substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes hydroxyle, formyle, carboxyle.
Avantageusement, pour la mise en œuvre de cette réaction, R' est choisi parmi les groupements suivants : H, les alkyles en Ci-C4 et les alcényles en C2- C4i éventuellement porteurs d'une ou plusieurs fonctions choisies parmi : -OH, CN.
Les molécules ainsi obtenues le sont avec des rendements bien supérieurs à ceux qui pouvaient être obtenus par les procédés biochimiques de l'art antérieur. En outre, ces procédés sont facilement extrapolables à l'échelle industrielle. Ces molécules peuvent ainsi être facilement séparées à l'aide de méthodes bien connues de l'homme du métier comme l'extraction liquide-liquide et la chromatographie. Elles peuvent donc être obtenues sous forme isolée.
Les molécules de formule (I) et (Ia) ont été préparées comme décrit dans l'art antérieur WO 93/07125.
Les MEP utilisables peuvent être définies par la formule ci-dessous :
Figure imgf000007_0001
dans laquelle M représente un atome de métal choisi parmi : Mn, Ni, Fe, Co, Mo. Cu ;
X représente un atome d'halogène : Cl, Br, I ou un groupement acétate ;
R1, R2, identiques ou différents sont choisis parmi les atomes d'halogène : F, Cl, Br, I, les groupements méthyle et méthoxy. Parmi les MEP, certaines sont connues (Lindsey J.S. et al., tetrahedron Lett. , 1986, 27, 4969 ; Ram Singh et Geetanjali, J. Braz. Chem. Soc), notamment les deux MEP suivantes sont utilisées préférentiellement pour la mise en œuvre de l'invention :
Figure imgf000008_0001
Mn(TDCPP)Cl Mn(TPCFP)CI
Mais on peut également utiliser une métalloporphyrine choisie parmi : Fe(TDCPP)Cl, Fe(TPP)Cl, Fe(TPCFP)Cl, Mn(TPP)Cl.
TPP = tétra phényl porphyrine
TPCFP = tétra phényl chloro fluoro porphyrine TDCPP = tétra di chloro phényl porphyrine
Les molécules de formule (lia) dans lesquelles R a la même définition que dans la formule (I) ci-dessus, à l'exclusion du cas où R = n-propyle, sont nouvelles et constituent un autre objet de l'invention.
Les molécules de formule (Hb) dans lesquelles R a la même définition que dans la formule (I) ci-dessus, à l'exclusion des cas où R = H ou R = n- propyle, sont nouvelles et constituent un autre objet de l'invention.
Les molécules de formule (Ile) dans lesquelles R a la même définition que dans la formule (I) ci-dessus, à l'exclusion des cas où R = H ou R = n- propyle, sont nouvelles et constituent un autre objet de l'invention. Les molécules de formule (III) dans lesquelles R a la même définition que dans la formule (I) sont nouvelles et constituent un autre objet de l'invention. Les molécules de formule (IV) dans lesquelles R' a la même définition que dans la formule (Ia) ci-dessus, à l'exclusion des cas où R' représente un groupement choisi parmi la liste ci-dessous :
Figure imgf000009_0001
CH=CH-C6H5
Figure imgf000009_0002
CH2 — CH2-CHg
CH 2 — CH2 — CH2 — CHg
CH2 — CgH5
Figure imgf000009_0003
C C — CH2 — CH 2 — CH2 — CH3
Figure imgf000009_0004
CH3
CH2-CH3
Figure imgf000009_0005
CH(CH3)2 sont nouvelles et constituent un autre objet de l'invention.
En outre, les molécules de formule (III) peuvent être soumises à un traitement d'hydrolyse en milieu acide qui permet d'accéder aux molécules de formule (V) suivant le schéma ci-dessous :
Figure imgf000010_0001
L'invention a encore pour objet un procédé de préparation des composés de formule (V) dans laquelle R a la même définition que pour la formule (I). Elle a également pour objet les composés de formule (V).
En outre, les molécules de formule (V) peuvent être soumises à un traitement d'oxydation qui permet d'accéder aux molécules de formule (VI) et (VII) suivant le schéma ci-dessous :
Figure imgf000010_0002
L'invention a encore pour objet un procédé de préparation des composés de formule (VI) et (VII) dans laquelle R a la même définition que pour la formule (I). Elle a également pour objet les composés de formule (VI) et (VII), en équilibre tautomérique.
En particulier, le procédé de l'invention a été appliqué à la n-propyl- 2-quinoléine 2a pour donner les produits 3a, 4a, 5a ci-dessous :
Figure imgf000011_0001
il a également été appliqué au 2-(3-cyano-n-2-propényl)quinoléine 2b, pour donner les produits 3b, 3c, 3d, 4b et 4c ci-dessous :
Figure imgf000011_0002
4c
Dans les deux cas, le procédé a été appliqué avec MEP=Mn(TDCPP)Cl et MEP=Mn(TPCFP)Cl.
L'oxydation du produit 4a a été poursuivie pour donner les produits 6a, 7a et 8a suivant le schéma ci-dessous :
Figure imgf000012_0001
L'invention a encore pour objet toute composition pharmaceutique comprenant un produit de formule (lia), (Hb), (Ile), (III), (IV), (V) ou (VI) tels que définis ci-dessus, et un support pharmaceutique, notamment avec un ou plusieurs excipients inertes non toxiques et adaptés à la pathologie, à la population à traiter et aux conditions climatiques. L'invention a en particulier pour objet toute composition pharmaceutique comprenant un produit de formule 3b, 3c, 3d, 4a, 4b, 4c, 6a, 7a ou 8a et un support pharmaceutique. Parmi les compositions pharmaceutiques de l'invention, on peut mentionner celles qui permettent une administration orale, parentérale, nasale, les comprimés (simples ou dragéifiés), les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les préparations injectables, les suspensions buvables etc. La posologie est adaptée en fonction : de la pathologie à traiter, de la sévérité de l'affection, de l'âge et du poids du patient, de la voie d'administration. Elle peut varier de 0,01 à 50 mg par jour en une ou plusieurs prises.
L'invention a encore pour objet d'un médicament comprenant une molécule de formule (lia), (Hb), (Ile), (III), (IV), (V) ou (VI) telle que définie ci- dessus, pour son utilisation pour la prévention ou le traitement d'une maladie sélectionnée parmi les infections dues à des protozoaires, telles que les leishmanioses, les trypanosomiases, les toxoplasmoses, et/ou les infections dues à des rétrovirus comme par exemple le VIH ou le HTLV.
PARTIE EXPERIMENTALE Exemples:
Exemple 1 : Oxidation catalytique de 2a (1 g) en présence de Mn(TDCPP)Cl ou de Mn(TDCFP)Cl :
Figure imgf000013_0001
On prépare dans un premier temps une solution composée d' 1 g (5,88 mmole) de n-propyl-2-quinoléine 2a, de 40 mg (0,58 mmole) d'imidazole et de 133 mg de Mn(TPCFP)Cl dans un mélange de 20 ml CH2Cl2/acétonitrile (1/1, v/v). Au mélange sous agitation, on ajoute goutte à goutte pendant lh30-2h, une autre solution contant 200 mg (2,9 mmoles) d'imidazole et 3 ml de H2O2 35% (200 équivalents) dans 26,5 ml d'acétonitrile. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 2 heures. Le solvant est ensuite évaporé sous pression réduite et le résidu brut est purifié par chromatographie sur gel de silice. L'éluant utilisé pour la séparation des produits d'oxydation est un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (7/3, v/v). Les produits 3a, 4a et 5a isolés sont identifiés par GC-MS, RMN et IR.
3a (140 mg): 1U (300MHz, CDCl3) δ 8.12 (dd, J= 8.4, 0.9 Hz, IH), 7.81 (d, J= 7.5 Hz, IH), 7.68 (t, J= 7.8 Hz, IH), 7.48 (t, J= 8.1 Hz, IH), 4.71 (d, J = 5.1 Hz, IH), 4.14 (d, J= 5.1 Hz, IH), 2.30 (m, 2H), 1.36 (m, 2H), 0.61 (t, J= 7.2 Hz, 3H); 13C (75 MHz, CDCl3) δ 202.9, 146.9, 133.9, 130.1, 129.6, 129.3, 124.4, 60.4, 57.3, 42.5, 16.1, 13.2; EIMS (70 eV) m/z (%)187 (M, 34), 172 (36), 159 (100), 143 (10), 103 (10), 77 (9); IRcm-12965, 1725, 1525, 1345, 1260, 1015;
4a (431 mg): 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, J= 7.8 Hz, IH), 7.08 (d, J= 7.8 Hz, IH), 4.01 (dd, J= 5.8, 4.0 Hz, IH), 3.85 (d, J= 4.0 Hz, IH), 3.67 (d, J= 4.0 Hz, IH), 2.74 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 1.73 (m, 2H), 0.95 (t, J= 7.4 Hz, 3H); 13C (75 MHz, CDCl3) δ 162.8, 151.3, 138.7, 124.5, 122.6, 55.3, 54.4, 53.1, 50.7, 39.9, 22.8, 13.6;
EIMS (70 eV) m/z (%) 203 (M, 37), 202 (39), 188 (18), 175 (100), 159 (12), 146 (45), 117 (11), 77 (12);
IR cm"12960, 2925, 2855, 1725, 1580, 1275:
5a (152 mg): 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J= 8.4 Hz, IH), 8.18 (dt, J= 8.4, 0.4
Hz, IH), 8.12 (d, J= 8.6 Hz, IH), 7.86 (dd, J= 8.0, 1.0 Hz, IH), 7.77 (td, J= 7.0, 1.6 Hz, IH), 7.63 (td, J= 6.8, 1.2 Hz, IH), 3.42 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 1.26 (t, J= 4.0 Hz,
3H);
13C (75 MHz, CDCl3) δ 203.0, 153.0, 147.1, 136.7, 130.5, 129.8, 129.5, 128.3, 127.6,
118.1,30.8,8.0;
EIMS (70 eV) m/z (%) 185 (M, 17), 157 (54), 129(100), 101 (25), 77 (15); IRcm-12975, 1690, 1560, 1360, 1115,935;
Exemple 2 : préparation du dérivé tétraol 6a
Dans un ballon de 100 ml contenant 275 mg (1,35 mmole) de bis- époxyde 4a dans 34 ml d'acétone/H2O (1/1, v/v) sous agitation à température ambiante, on ajoute quelques gouttes d'acide sulfurique concentré. L'évolution de la réaction est suivie par CCM, et au bout de 24 h on ajoute du NH3 afin de neutraliser le pH du milieu réactionnel. L'acétone est évaporée sous pression réduite puis la phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle (3x20 ml). On sèche ensuite les phases organiques recueillies avec du MgSO4, on évapore sous pression réduite pour obtenir
260 mg de tétraol 6a (Rdt = 80%). 6a: 1H (300MHz, CDCl3) δ 7.51 (d, J - 7.5 Hz, IH), 7.08 (d, J = 7.5 Hz, IH), 4.45 (brs, 2H), 4.13 (brs, IH), 3.84 (brs, IH), 2.66 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 1.65 (m, 2H), 0.90 (t, J = 6.9 Hz, 3H);
13C (75 MHz, CDCl3) δ 162.1, 151.2, 139.3, 128.4, 123.5, 71.8, 66.2, 57.5, 53.7, 39.6, 22.9, 13.7;
EIMS (70 eV) m/z (%) 239 (, 18), 147 (9), 129 (45), 112 (90), 84 (40), 70 (84), 57 (100) ; IR cm"1 3330, 2960, 1600, 1035;
Exemple 3 : préparation des dérivés 7a et 8a
Figure imgf000015_0001
Dans un ballon de 25 ml contenant 54 mg (0,22 mmole) de tétraol 6a dans 3 ml de chloroforme, on ajoute par portions à température ambiante, 490 mg (5,5 mmoles, 25 éq.) de MnO2. Le mélange est agité durant 24 h. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu brut est purifié par chromatographie sur gel de silice. L'éluant utilisé pour la séparation des produits est un mélange CH2Cl2/MeOH (9/1, v/v). Le produit 7a et 8a (9,8 mg) est isolé et identifié par GC-MS, RMN et IR. (Rdt = 25%).
7a: 1H (300MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J= 8.1 Hz, IH), 7.35 (d, J= 8.1 Hz, IH), 4.56 (d, J= 3.6 Hz, IH), 4.11 (d, J= 3.6 Hz, IH), 2.87 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.00
(t, J= 7.5 Hz, 3H);
13C (75 MHz, CDCl3) δ 190.8, 163.9, 151.4, 137.1, 132.0, 124.2, 71.1, 57.6, 54.0,
40.6, 22.6, 13.8;
EIMS (70 eV) m/z (%) 235 (M, 15), 203 (41), 188 (40), 175 (100), 159 (22), 146 (14), 77 (15);
IR cm-1 2920, 1710, 1590, 1260, 1115. .
Exemple 4 : Synthèse de métabolites de quinoléine 2b Même mode opératoire qu'à l'exemple 1.
Mn(TDCPP)Cl et Mn(TDCFP)Cl oxydation catalytique de 2b
(500mg) :
Figure imgf000016_0001
MEP = Mn(TPCFP)Cl : 3b (trace), 3c (3,4%), 3d (1,8%), 4b (34,8%), 4c (2,6%) MEP = Mn(TDCPP)Cl : 3b (trace), 3c (4,8%), 3d (trace), 4b (17,6%), 4c (7,9%)
composé 3b (trace) : observé seulement en GC-MS
EIMS (70 eV) m/z (%) 196 (M, 17), 168 (20), 140 (15), 129 (15), 128 (100);
composé 3c (18.8 mg) :
1H (300 MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, J=7.8 Hz, IH), 7.41 (d, J=15.9 Hz, IH), 7.25 (d, J=
7.5 Hz, IH), 6.94 (dd, J=9.6 Hz ; 0.6 Hz, IH), 6.80 (dd, J=9.9 Hz ; 3.9 Hz, IH), 6.64 (d, J= 16.2 Hz, IH), 4.49 (d, J=3.9 Hz, IH), 4.17 (d, J=0.9 Hz, IH);
13C (75 MHz, CDCl3) δ 151.6, 150.9, 148.1, 138.2, 133.1, 131.3, 129.8, 122.5, 117.8,
101.5, 56.1, 53.0;
EIMS (70 eV) m/z (%) 196 (M, 100), 179 (12), 168 (17), 145 (30), 143 (20);
IR cm-1 :2920, 2215, 1565, 1455, 970;
composé 3d (10.1 mg) :
1H (300 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J=7.8 Hz, IH), 7.41 (d, J=16.2 Hz, IH), 7.32 (d,
J=7.8 Hz, IH), 6.75 (d, J=9.6 Hz, IH), 6.72 (d, J=I 5.3 Hz, IH), 6.60 (dd, J=9.6 Hz,
3.6 Hz, IH), 4.64 (d, J=3.6 Hz, IH), 4.19 (td, J=3.6 Hz, 1.5 Hz, IH);
13C (75 MHz, CDCl3) δ 151.5, 149.7, 147.8, 146.0, 136.2, 129.6, 128.8, 128.2, 124.3, 117.9, 101.1, 58.1, 53.7; EIMS (70 eV) m/z (%) 196 (M, 100), 168 (34), 145 (12), 140 (12), 70 (9), 63 (9); IR cm-1 : 2920, 2853, 2215, 1740, 1465, 1260, 965;
composé 4b (205.3 mg) : 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, J= 7.6 Hz, IH), 7.35 (d, J= 16.0 Hz, IH), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, IH), 6.67 (d, J= 16.0 Hz, IH), 4.08 (dd, J= 11.2, 3.2 Hz, IH), 3.88 (d, J= 4.0 Hz, IH), 3.73 (d, J= 4.0 Hz, IH) 13C (75 MHz, CDCl3) Ô153.0, 151.0, 147.2, 139.6, 129.4, 124.1, 117.7, 102.0, 55.5, 54.8, 52.9, 50.5; EIMS (70 eV) m/z (%) 212 (M, 32), 183 (100), 155 (86), 128 (18), 102 (14), 77 (11); IR cm-1 3070, 3020, 2920, 2850, 2220, 1730, 1570, 1455, 960.
composé 4c (15.2 mg):
1H (300 MHz, Acetone-d6) δ 7.96 (d, J= 7.8 Hz, IH), 7.66 (d, J= 16.2 Hz, IH), 7.65 (d, J= 7.8 Hz, IH), 6.81 (d, J= 16.2 Hz, IH), 5.14 (m, IH), 4.74 (m, IH), 4.10 (dd, J=
3.6 Hz, 0.3 Hz, IH), 3.94 (m, IH);
13C (75 MHz, Acetone-d6) δ 155.2, 153.1, 149.2, 142.2, 132.8, 126.6, 119.5, 103.2,
69.6, 58.5, 57.2, 54.0;
EIMS (70 eV) m/z (%) 248 (13), 213 (M, 100), 196 (28), 185 (52), 167 (52), 155 (35), 129 (20), 102 (20), 77 (27);
IR cm-1 : 2925, 2220, 1745, 1570, 1445, 960
Références : Synthesis of tetraphenylporphyrins under very mild conditions, Jonathan S. Lindsey, Henry C. Hsu and Irwin C. Schreiman Tetrahedron Lett. 1986, 27(41), 4969-4970
- Formulation
On prépare un comprimé à l'aide des ingrédients suivants :
Composé 4a, acétate d'éthyle, amidon de maïs, cellulose microcristalline, cire de carnauba, dioxyde de titane, éthanol, 2-éthoxyéthanol, glycolate de sodium amylacé, hydroxyde d'ammonium, hydroxypropylcellulose, hypromellose, gomme laque, oxyde de fer noir, oxyde de fer rouge, polyéthylèneglycol, propylèneglycol et stéarate de magnésium.

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé de production de molécules choisies parmi celles de formules (lia), (Hb), (Ile) et (III), ce procédé étant caractérisé en ce qu'il comporte au moins une étape au cours de laquelle on fait réagir une molécule répondant à la formule générale (I) :
Figure imgf000018_0001
dans laquelle R représente un groupement choisi parmi : - un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C15, un groupe alcényle en C2 à C15, un groupe alcynyle en C2 à C15, un groupe formyle ou un groupe hétéroaryle en C4 à C18, ce dernier étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyle ;
- un groupe alkyle en C1 à C15 ou alcényle en C2 à C7 portant au moins un substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes hydroxyle, formyle, carboxyle, aryloxycarbonyle en C7 à C13, alkyloxycarbonyle en C2 à C8, alkényloxycarbonyle en C3 à C9, cyano (CN), aminé (NH2), alcoxy en C1 à C7, phénoxy, cycloalkyle en C3 à C6, aryle en C6 à C12, hétéroaryle en C4 à C18, hétéroaryloxy en C4 à C18, arylsulfone en C6 à C12, alkylsulfone en C1 à C7, thioalkyle en C1 à C7 et aminoalkyle en C1 à C7 ;
- un groupe alcynyle en . C2 à C7 portant au moins un substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes hydroxyle, formyle, carboxyle, aryloxycarbonyle en C7 à C13, alkyloxycarbonyle en C2 à C8, alkényloxycarbonyle en C3 à C9, cyano, aryle en C6 à C12, hétéroaryle en C4 à C18, arylsulfone en C6 à C12, alkylsulfone en Ci à C7, thioalkyle en Ci à C7 et aminoalkyle C1 à C7 ;
- un groupe alcényle ou alcynyle en C2 à C15 substitué par au moins un groupe trialkylsilyle en Ci à C7, avec une métallo porphyrine en présence d'un agent oxydant dans un solvant pour donner les produits (lia), (Hb), (Ile) et (III).
2. Procédé selon la revendication 1, dans lequel R comporte un groupement CH2 en alpha du cycle quinoléine, ce procédé comportant en outre la transformation des molécules de formule (Ia) en molécules de formule (IV) dans laquelle R' représente un groupement choisi parmi :
- un groupe alkyle en C1 à C14, un groupe alcényle en C2 à C14, un groupe alcynyle en C2 à Cj4,
- un groupe alkyle en C1 à Ci4 ou alcényle en C2 à C6 portant au moins un substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes hydroxyle, formyle, carboxyle, aryloxycarbonyle en C7 à Ci3, alkyloxycarbonyle en C2 à C8, alkényloxycarbonyle en C3 à C9, cyano (CN), aminé (NH2), alcoxy en C1 à C7, phénoxy, cycloalkyle en C3 à C6, aryle en C6 à C12, hétéroaryle en C4 à C18, hétéroaryloxy en C4 à C18, arylsulfone en C6 à C12, alkylsulfone en C1 à C7, thioalkyle en Ci à C7 et aminoalkyle en C1 à C7 ;
- un groupe alcynyle en C2 à C6 portant au moins un substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes hydroxyle, formyle, carboxyle, aryloxycarbonyle en C7 à Ci3, alkyloxycarbonyle en C2 à C8, alkényloxycarbonyle en C3 à C9, cyano, aryle en C6 à Ci2, hétéroaryle en C4 à C18, arylsulfone en C6 à Ci2, alkylsulfone en C1 à C7, thioalkyle en Ci à C7 et aminoalkyle Ci à C7 ;
- un groupe alcényle ou alcynyle en C2 à Ci4 substitué par au moins un groupe trialkylsilyle en Ci à C7 :
Figure imgf000019_0001
(la) (IV) 3. Procédé selon la revendication 1 ou la revendication 2, dans lequel la métallo porphyrine est choisie parmi :
Figure imgf000020_0001
Mn(TDCPP)Cl Mn(TPCFP)CI
4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 ci- dessus, dans lequel l'agent oxydant est H2O2 et le solvant est un mélange de CH2Cl2 et d'acétonitrile.
5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 appliqué à la n-propyl-2-quinoléine 2a pour donner les produits 3a, 4a, 5a suivant le schéma :
Figure imgf000020_0002
6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 appliqué au 2-(3-cyano-n-2-propényl)quinoléine 2b, pour donner les produits 3b, 3c, 3d, 4b et 4c suivant le schéma :
Figure imgf000021_0001
4c
7. Molécule de formule (lia), susceptible d'être obtenue par le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 :
Figure imgf000021_0002
(lia) dans laquelle R représente un groupement choisi parmi :
- un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C15, un groupe alcényle en C2 à C15, un groupe alcynyle en C2 à C15, un groupe formyle ou un groupe hétéroaryle en C4 à Ci8, ce dernier étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyle ;
- un groupe alkyle en Ci à C15 ou alcényle en C2 à C7 portant au moins un substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes hydroxyle, formyle, carboxyle, aryloxycarbonyle en C7 à C13, alkyloxycarbonyle en C2 à C8, alkényloxycarbonyle en C3 à C9, cyano (CN), aminé (NH2), alcoxy en Ci à C7, phénoxy, cycloalkyle en C3 à C6, aryle en C6 à Ci2, hétéroaryle en C4 à Ci8, hétéroaryloxy en C4 à Cj8, arylsulfone en C6 à Ci2, alkylsulfone en Ci à C7, thioalkyle en Ci à C7 et aminoalkyle en Ci à C7 ; - un groupe alcynyle en C2 à C7 portant au moins un substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes hydroxyle, formyle, carboxyle, aryloxycarbonyle en C7 à Cj3, alkyloxycarbonyle en C2 à C8, alkényloxycarbonyle en C3 à Cc>, cyano, aryle en C6 à C12, hétéroaryle en C4 à Ci8, arylsulfone en C6 à Cj2, alkylsulfone en Ci à C7, thioalkyle en Ci à C7 et aminoalkyle Ci à C7 ;
- un groupe alcényle ou alcynyle en C2 à Ci5 substitué par au moins un groupe trialkylsilyle en Ci à C7, à l'exclusion du cas où R = n-propyle.
8. Molécule de formule (Hb), susceptible d'être obtenue par le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 :
Figure imgf000022_0001
(Hb) dans laquelle R représente un groupement choisi parmi : - un groupe alkyle en Ci à C]5, un groupe alcényle en C2 à Ci5, un groupe alcynyle en C2 à Ci5, un groupe formyle ou un groupe hétéroaryle en C4 à Ci8, ce dernier étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyle ;
- un groupe alkyle en Cj à Ci5 ou alcényle en C2 à C7 portant au moins un substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes hydroxyle, formyle, carboxyle, aryloxycarbonyle en C7 à Cn, alkyloxycarbonyle en C2 à C8, alkényloxycarbonyle en C3 à C9, cyano (CN), aminé (NH2), alcoxy en Ci à C7, phénoxy, cycloalkyle en C3 à C6, aryle en C6 à Ci2, hétéroaryle en C4 à Ci8, hétéroaryloxy en C4 à Ci8, arylsulfone en C6 à Ci2, alkylsulfone en Ci à C7, thioalkyle en Ci à C7 et aminoalkyle en Ci à C7 ; - un groupe alcynyle en C2 à C7 portant au moins un substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes hydroxyle, formyle, carboxyle, aryloxycarbonyle en C7 à Ci3, alkyloxycarbonyle en C2 à C8, alkényloxycarbonyle en C3 à C9, cyano, aryle en C6 à Ci2, hétéroaryle en C4 à Ci8, arylsulfone en C6 à Ci2, alkylsulfone en Ci à C7, thioalkyle en Ci à C7 et aminoalkyle Ci à C7 ; - un groupe alcényle ou alcynyle en C2 à Ci5 substitué par au moins un groupe trialkylsilyle en Ci à C7, à l'exclusion du cas où R = n-propyle.
9. Molécule de formule (Ile), susceptible d'être obtenue par le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 :
Figure imgf000023_0001
(Ile) dans laquelle R représente un groupement choisi parmi :
- un groupe alkyle en Ci à Ci5, un groupe alcényle en C2 à C15, un groupe alcynyle en C2 à Ci5, un groupe formyle ou un groupe hétéroaryle en C4 à Ci8, ce dernier étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyle ;
- un groupe alkyle en Ci à Ci5 ou alcényle en C2 à C7 portant au moins un substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes hydroxyle, formyle, carboxyle, aryloxycarbonyle en C7 à Ci3, alkyloxycarbonyle en C2 à C8, alkényloxycarbonyle en C3 à Cg, cyano (CN), aminé (NH2), alcoxy en C1 à C7, phénoxy, cycloalkyle en C3 à C6, aryle en C6 à C12, hétéroaryle en C4 à Cj8, hétéroaryloxy en C4 à Ci8, arylsulfone en C6 à Ci2, alkylsulfone en Ci à C7, thioalkyle en Ci à C7 et aminoalkyle en Ci à C7 ;
- un groupe alcynyle en C2 à C7 portant au moins un substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes hydroxyle, formyle, carboxyle, aryloxycarbonyle en C7 à Ci3, alkyloxycarbonyle en C2 à C8, alkényloxycarbonyle en C3 à C9, cyano, aryle en C6 à C12, hétéroaryle en C4 à C18, arylsulfone en C6 à C12, alkylsulfone en C1 à C7, thioalkyle en Ci à C7 et aminoalkyle C1 à C7 ;
- un groupe alcényle ou alcynyle en C2 à C15 substitué par au moins un groupe trialkylsilyle en Ci à C7> à l'exclusion du cas où R = n-propyle.
10. Molécule de formule (III), susceptible d'être obtenue par le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 :
Figure imgf000023_0002
(III) dans laquelle R représente un groupement choisi parmi : - un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci à Ci5, un groupe alcényle en C2 à C15, un groupe alcynyle en C2 à C15, un groupe formyle ou un groupe hétéroaryle en C4 à Ci8, ce dernier étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyle ; - un groupe alkyle en Ci à C15 ou alcényle en C2 à C7 portant au moins un substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes hydroxyle, formyle, carboxyle, aryloxycarbonyle en C7 à Ci3, alkyloxycarbonyle en C2 à C8, alkényloxycarbonyle en C3 à C9, cyano (CN), aminé (NH2), alcoxy en C1 à C7, phénoxy, cycloalkyle en C3 à C6, aryle en C6 à C12, hétéroaryle en C4 à Ci8, hétéroaryloxy en C4 à Ci8, arylsulfone en C6 à C;2, alkylsulfone en Ci à C7, thioalkyle en Ci à C7 et aminoalkyle en Ci à C7 ;
- un groupe alcynyle en C2 à C7 portant au moins un substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes hydroxyle, formyle, carboxyle, aryloxycarbonyle en C7 à Ci3, alkyloxycarbonyle en C2 à C8, alkényloxycarbonyle en C3 à C9, cyano (CN), aryle en C6 à Ci2, hétéroaryle en C4 à Ci8, arylsulfone en C6 à Ci2, alkylsulfone en Ci à C7, thioalkyle en Ci à C7 et aminoalkyle Ci à C7 ;
- un groupe alcényle ou alcynyle en C2 à Qs substitué par au moins un groupe trialkylsilyle en Ci à C7.
11. Molécule de formule (IV), susceptible d'être obtenue par le procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 4 :
Figure imgf000024_0001
(IV) dans laquelle R' représente un groupement choisi parmi : - un groupe alkyle en Cj à Ci4, un groupe alcényle en C2 à C14, un groupe alcynyle en C2 à CH,
- un groupe alkyle en C1 à C14 ou alcényle en C2 à C6 portant au moins un substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes hydroxyle, formyle, carboxyle, aryloxycarbonyle en C7 à C13, alkyloxycarbonyle en C2 à C8, alkényloxycarbonyle en C3 à C9, cyano (CN), aminé (NH2), alcoxy en C1 à C7, phénoxy, cycloalkyle en C3 à C6, aryle en C6 à C12, hétéroaryle en C4 à C18, hétéroaryloxy en C4 à C18, arylsulfone en C6 à C12, alkylsulfone en C1 à C7, thioalkyle en C1 à C7 et aminoalkyle en C1 à C7 ; - un groupe alcynyle en C2 à C6 portant au moins un substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes hydroxyle, formyle, carboxyle, aryloxycarbonyle en C7 à C13, alkyloxycarbonyle en C2 à C8, alkényloxycarbonyle en C3 à Cç>, cyano, aryle en C6 à C12, hétéroaryle en C4 à C18, arylsulfone en C6 à C12, alkylsulfone en Ci à C7, thioalkyle en Ci à C7 et aminoalkyle Ci à C7 ;
- un groupe alcényle ou alcynyle en C2 à Cj4 substitué par au moins un groupe trialkylsilyle en Ci à C7, à l'exclusion des cas où R' représente un groupement choisi parmi :
Figure imgf000025_0001
CH=CH-C6H5
Figure imgf000025_0002
CH2 — CH2 CH3
CH 2 — CH2 — CH 2 — CH3
CH2 — CgH5
Figure imgf000025_0003
C — C — CH2-CH2-CH2 — CH3
CH=CH-CH2-CH2-CH3
CH3
CH2-CH3
Figure imgf000025_0004
CH(CH3)2 C(CH3)3
12. Procédé de production d'une molécule répondant à la formule (V), caractérisé en ce qu'il comporte au moins une étape dans laquelle une molécule de formule (III) selon la revendication 10 est soumise à un traitement d'hydrolyse en milieu acide suivant le schéma ci-dessous :
Figure imgf000026_0001
13. Molécule de formule (V), susceptible d'être obtenue par le procédé selon la revendication 12 :
Figure imgf000026_0002
(V) dans laquelle R représente un groupement choisi parmi :
- un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci à Ci5, un groupe alcényle en C2 à C15, un groupe alcynyle en C2 à Ci5, un groupe formyle ou un groupe hétéroaryle en C4 à C18, ce dernier étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyle ; - un groupe alkyle en C1 à Ci5 ou alcényle en C2 à C7 portant au moins un substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes hydroxyle, formyle, carboxyle, aryloxycarbonyle en C7 à C13, alkyloxycarbonyle en C2 à C8, alkényloxycarbonyle en C3 à C9, cyano (CN), aminé (NH2), alcoxy en C1 à C7, phénoxy, cycloalkyle en C3 à C6, aryle en C6 à C12, hétéroaryle en C4 à C18, hétéroaryloxy en C4 à Ci8, arylsulfone en C6 à C12, alkylsulfone en Ci à C7, thioalkyle en Ci à C7 et aminoalkyle en Ci à C7 ;
- un groupe alcynyle en C2 à C7 portant au moins un substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes hydroxyle, formyle, carboxyle, aryloxycarbonyle en C7 à Ci3, alkyloxycarbonyle en C2 à C8, alkényloxycarbonyle en C3 à C9, cyano, aryle en C6 à Ci2, hétéroaryle en C4 à C18, arylsulfone en C6 à Ci2, alkylsulfone en Ci à C7, thioalkyle en Ci à C7 et aminoalkyle Cj à C7 ; - un groupe alcényle ou alcynyle en C2 à C15 substitué par au moins un groupe trialkylsilyle en C1 à C7.
14. Procédé de production d'une molécule répondant à la formule (VI) ou à la formule (VII), caractérisé en ce qu'il comporte au moins une étape dans laquelle une molécule de formule (V) selon la revendication 13 est soumise à un traitement d'oxydation suivant le schéma ci-dessous :
Figure imgf000027_0001
(VII)
15. Procédé selon l'une quelconque des revendications 12 et 14, appliqué au produit 4a pour donner les produits 6a, 7a et 8a suivant le schéma ci- dessous :
Figure imgf000027_0002
16. Molécule susceptible d'être obtenue par le procédé selon la revendication 14, caractérisée en ce qu'elle répond à la formule (VI) ou à la formule
Figure imgf000028_0001
(Vl) (VII) dans laquelle R représente un groupement choisi parmi :
- un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci à Ci5, un groupe alcényle en C2 à Ci5, un groupe alcynyle en C2 à Ci5, un groupe formyle ou un groupe hétéroaryle en C4 à C18, ce dernier étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyle ; - un groupe alkyle en Ci à C15 ou alcényle en C2 à C7 portant au moins un substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes hydroxyle, formyle, carboxyle, aryloxycarbonyle en C7 à C13, alkyloxycarbonyle en C2 à C8, alkényloxycarbonyle en C3 à C9, cyano (CN), aminé (NH2), alcoxy en Ci à C7, phénoxy, cycloalkyle en C3 à C6, aryle en C6 à Ci2, hétéroaryle en C4 à Ci8, hétéroaryloxy en C4 à Ci8, arylsulfone en C6 à Ci2, alkylsulfone en Ci à C7, thioalkyle en Ci à C7 et aminoalkyle en Ci à C7 ;
- un groupe alcynyle en C2 à C7 portant au moins un substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes hydroxyle, formyle, carboxyle, aryloxycarbonyle en C7 à Ci3, alkyloxycarbonyle en C2 à C8, alkényloxycarbonyle en C3 à C9, cyano, aryle en C6 à Ci2, hétéroaryle en C4 à Q8, arylsulfone en C6 à Ci2, alkylsulfone en Ci à C7, thioalkyle en Ci à C7 et aminoalkyle Ci à C7 ;
- un groupe alcényle ou alcynyle en C2 à Ci5 substitué par au moins un groupe trialkylsilyle en Ci à C7.
17. Molécule susceptible d'être obtenue par le procédé selon l'une quelconque des revendications 5, 6 et 15, choisie parmi la liste suivante :
Figure imgf000028_0002
Figure imgf000029_0001
18. Composition pharmaceutique comprenant un produit de formule (lia) (Hb), (Ile), (III), (IV), (V) ou (VI) selon l'une quelconque des revendications 7, 8, 9,10, 11, 13, 16 et 17 et un support pharmaceutique.
19. Composition selon la revendication 18, pour son utilisation pour la prévention ou le traitement d'une maladie sélectionnée parmi les infections dues à des protozoaires, telles que les leishmanioses, les trypanosomiases, les toxoplasmoses, et/ou les infections dues à des rétrovirus comme par exemple le VIH ou le HTLV.
PCT/FR2009/000573 2008-05-20 2009-05-15 Nouveaux derives de quinoleines 2-substituees et un procede pour leur preparation WO2009150318A1 (fr)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09761869A EP2291381A1 (fr) 2008-05-20 2009-05-15 Nouveaux derives de quinoleines 2-substituees et un procede pour leur preparation
BRPI0908627A BRPI0908627A2 (pt) 2008-05-20 2009-05-15 processo para se produzir moléculas escolhidas entre as das fórmulas (iia), (iib), (iic) e (iii), molécula de fórmula (iia), (iib), (iic), (iii), (iv) e (v), processo para produzir uma molécula que corresponde à formula (v), (vi), ou (vii), moléculas, composição farmacêutica e uso de uma composição
US12/993,102 US20120225903A1 (en) 2008-05-20 2009-05-15 Novel 2-Substituted Quinoline Derivatives, And Method For Preparing Same

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0802745 2008-05-20
FR0802745A FR2931479B1 (fr) 2008-05-20 2008-05-20 Nouveaux derives de quinoleines 2-substituees et un procede pour leur preparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2009150318A1 true WO2009150318A1 (fr) 2009-12-17

Family

ID=40149587

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/FR2009/000573 WO2009150318A1 (fr) 2008-05-20 2009-05-15 Nouveaux derives de quinoleines 2-substituees et un procede pour leur preparation

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20120225903A1 (fr)
EP (1) EP2291381A1 (fr)
BR (1) BRPI0908627A2 (fr)
FR (1) FR2931479B1 (fr)
WO (1) WO2009150318A1 (fr)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE282457C (fr) *
US4440771A (en) * 1982-02-12 1984-04-03 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army 2-Acetyl quinoline thiosemicarbazones useful in treatment of gonorrhea, malaria or bacterial infections
WO1993007125A1 (fr) * 1991-10-03 1993-04-15 Institut Français De Recherche Scientifique Pour Le Developpement En Cooperation (Orstom) Quinoleines 2-substituees pour le traitement des leishmanioses
WO2002057238A1 (fr) * 2001-01-17 2002-07-25 Institut De Recherche Pour Le Developpement (Ird) Quinoleines substituees pour le traitement de co-infections a protozoaires et a retrovirus
WO2005087211A1 (fr) * 2004-03-05 2005-09-22 The Regents Of The University Of California Composes antiparasitaires et leurs procedes d'utilisation

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE282457C (fr) *
US4440771A (en) * 1982-02-12 1984-04-03 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army 2-Acetyl quinoline thiosemicarbazones useful in treatment of gonorrhea, malaria or bacterial infections
WO1993007125A1 (fr) * 1991-10-03 1993-04-15 Institut Français De Recherche Scientifique Pour Le Developpement En Cooperation (Orstom) Quinoleines 2-substituees pour le traitement des leishmanioses
WO2002057238A1 (fr) * 2001-01-17 2002-07-25 Institut De Recherche Pour Le Developpement (Ird) Quinoleines substituees pour le traitement de co-infections a protozoaires et a retrovirus
WO2005087211A1 (fr) * 2004-03-05 2005-09-22 The Regents Of The University Of California Composes antiparasitaires et leurs procedes d'utilisation

Non-Patent Citations (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A.WALKER ET AL: "1,2-di-(2-quinolyl)ethane and certain related compounds", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 16, no. 11, 1951, pages 1805 - 1808, XP002517738 *
AKAGAH, BERNARDIN ET AL: "Oxidation of antiparasitic 2-substituted quinolines using metalloporphyrin catalysts: scale-up of a biomimetic reaction for metabolite production of drug candidates", ORGANIC & BIOMOLECULAR CHEMISTRY , 6(24), 4494-4497 CODEN: OBCRAK; ISSN: 1477-0520, 2008, XP002517742 *
CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN , 30(6), 2003-10 CODEN: CPBTAL; ISSN: 0009-2363, 1982 *
D.R. BUSHMAN AND CO: "Solvolysis of the quinoline 5,6- and 7,8-oxides: Effects of the ring nitrogen", J. AM. CHEM. SOC., vol. 111, 1989, pages 2688 - 2691, XP002517734 *
DATABASE BEILSTEIN [online] BEILSTEIN INSTITUTE FOR ORGANIC CHEMISTRY, FRANKFURT-MAIN, DE; 5 March 2008 (2008-03-05), XP002517744, Database accession no. 10672833 (BRN) *
DATABASE CA [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; 1982, YAMAMOTO, YUTAKA ET AL: "Studies on organometallic compounds. III. Reaction of trimethylstannylazines with acyl chlorides. A novel carbon-carbon bond formation of pyridine nuclei", XP002517746, retrieved from STN Database accession no. 1982:615946 *
DATABASE CA [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; YAMAZAKI, TAKAO ET AL: "The reactions of ethyl 2-quinolyl- and 2-pyridylcyanoacetate", XP002517745, retrieved from STN Database accession no. 1976:421052 *
E.M.BUNNELLE ET AL: "Pt-catalyzed cyclisation/migration of propargylic alcohols for the synthesis of 3(2H)-furanones, pyrrolones,indolizines and indolizinones", TETRAHEDRON, vol. 64, no. 29, 5 March 2008 (2008-03-05), pages 7008 - 7014, XP002517739 *
F.H. CASE ET AL: "The synthesis of certain alkyl- and phenyl-substituted 2,2'-biquinolines", J. AM.CHEM. SOC., vol. 75, no. 20, 1953, pages 4920 - 4921, XP002517737 *
FONTANA, FRANCESCA ET AL: "Homolytic acylation of protonated pyridines and pyrazines with .alpha.-keto acids: the problem of monoacylation", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY , 56(8), 2866-9 CODEN: JOCEAH; ISSN: 0022-3263, 1991, XP002517741 *
HETEROCYCLES , 4(4), 713-18 CODEN: HTCYAM; ISSN: 0385-5414, 1976 *
NOMLAND, ASHLEY ET AL: "2-Quinolinecarboxaldehyde: an unusual partner in the Henry reaction and subsequent elimination", TETRAHEDRON LETTERS , 49(38), 5511-5514 CODEN: TELEAY; ISSN: 0040-4039, 2008, XP002517743 *
R.JAIN ET AL: "A one step preparation of functionalized 3-cyano-2-pyridones", TETRAHEDRON LETTERS, vol. 36, no. 19, 1995, pages 3307 - 3310, XP002517740 *
S.K. AGARWAL ET AL: "Arene oxides and trans-dihydrodiols of quinoline", TETRAHEDRON LETTERS, vol. 27, no. 36, 1986, pages 4253 - 4256, XP009113175 *
S.V. TSUKERMAN ET AL: "Electronic absorption spectra of the cations and anions formed from pyrrole analogs of the chalcones", CHEMISTRY OF HETEROCYCLIC COMPOUNDS, vol. 4, no. 5, 1971, pages 595 - 599, XP002517736, ISSN: 0009-3122 *
S.V.TSUKERMAN ET AL: "Infrared spectra of quinoline analogs of chalcones", JOURNAL OF APPLIED SPECTROSCOPY, vol. 5, no. 4, 1966, new york, pages 365 - 371, XP009113174 *

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0908627A2 (pt) 2015-09-15
FR2931479B1 (fr) 2012-12-07
US20120225903A1 (en) 2012-09-06
EP2291381A1 (fr) 2011-03-09
FR2931479A1 (fr) 2009-11-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1919474B1 (fr) Derives de pyrrolopyridine et leurs utilisations comme modulateurs des recepteurs ppar
EP0684241B1 (fr) N-pyridyl carboxamides et dérivés, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP2379501B1 (fr) Procede de preparation d'esters actives
WO2004029036A1 (fr) Nouveau procede de synthese industriel du ranelate de strontium et de ses hydrates
EP0313458B1 (fr) Nouveaux imidazo (2,1-b) benzothiazoles et leurs sels d'addition avec les acides, leur procédé et les intermédiaires de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2780404A1 (fr) Nouveaux derives de nitrone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0452204A1 (fr) Nouveaux dérivés du 3-aminochromane, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP2291381A1 (fr) Nouveaux derives de quinoleines 2-substituees et un procede pour leur preparation
EP1992619A1 (fr) Procédé de préparation de 2-(2-pyridylmethyl)-sulfinyl-1H-benzimidazoles et produits intermédiaires utilisés dans ce procédé
EP0196943B1 (fr) Nouveaux dérivés 8-thiotétrahydroquinoléines et leurs sels
EP1461319B1 (fr) Derives de quinoleine, procede de synthese, et medicaments renfermant ces derives
FR2801309A1 (fr) Nouveaux composes analogues de la camptothecine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0062580B1 (fr) Dérivés de l'imidazo(1,2-a)quinoléines
EP0027412B1 (fr) Dérivés de la pyridine, procédé pour leur préparation et médicaments les contenant
EP2516400B1 (fr) Derives phenoliques, et leur utilisation pharmaceutique ou cosmetique
EP0412898A1 (fr) Nouveaux dérivés d'oxazolo pyridines, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1050530B1 (fr) 1-Aza-2-Alkyl-6-Aryl-Cycloalcanes utiles pour améliorer la mémoire
FR2846654A1 (fr) Nouveaux derives de la 2,3-dihydro-4(1h)-pyridinone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CN111018784B (zh) 一种苯并氮杂卓类化合物的制备方法
EP0261004A2 (fr) Nouveaux dérivés de l'imidazole et leurs sels, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant
FR2541680A1 (fr) Nouveaux derives de l'amino-5 dithiole-1,2 one-3, leur preparation et les compositions medicinales qui les contiennent
CA2393951C (fr) Procede de preparation de quinoleine-5,8-diones
EP0293294A2 (fr) Nouvelles imidazo /1,2-a/ pyrimidines et leurs sels, leur procédé et les intermédiaires de préparation, l'application à titre de médicaments et les compositions les renfermant
CA2634320A1 (fr) Nouveaux derives d'oximes heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0695747A1 (fr) Dérivés N-oxydes de 1-(7-chloroquinoléin-4-yl)pyrazole-3-carboxamides substitués, procédé pour leur préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 09761869

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2009761869

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12993102

Country of ref document: US

ENP Entry into the national phase

Ref document number: PI0908627

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20101119