FR2931479A1

FR2931479A1 - Nouveaux derives de quinoleines 2-substituees et un procede pour leur preparation

Info

Publication number: FR2931479A1
Application number: FR0802745A
Authority: FR
Inventors: Alain Fournet; Bernardin Akagah; Bruno Figadere
Original assignee: ALPHA CHIMICA; Institut de Recherche pour le Developpement IRD
Current assignee: ALPHA CHIMICA; Institut de Recherche pour le Developpement IRD
Priority date: 2008-05-20
Filing date: 2008-05-20
Publication date: 2009-11-27
Anticipated expiration: 2028-05-20
Also published as: BRPI0908627A2; FR2931479B1; US20120225903A1; EP2291381A1; WO2009150318A1

Abstract

Dérivés de quinoléines 2-substituées, un procédé pour leur préparation et leur utilisation pour la production de médicaments, notamment pour le traitement des infections dues à des protozoaires, telles que les leishmanioses, les trypanosomiases, les toxoplasmoses, et/ou les infections dues à des rétrovirus comme par exemple le VIH ou le HTLV.

Description

L'invention a pour objet de nouveaux dérivés de quinoléines 2-substituées, un procédé pour leur préparation et leur utilisation pour la production de médicaments. Des quinoléines substituées de structures variées ont été décrites pour leur action sur le traitement des infections dues à des protozoaires, telles que les leishmanioses, les trypanosomiases, les toxoplasmoses, et/ou les infections dues à des rétrovirus comme par exemple le VIH ou le HTLV. Certaines molécules parmi les quinoléines, et notamment les quinoléines 2-substituées, ont montré un potentiel intéressant pour le traitement de ces pathologies, toutefois, il subsiste le besoin de molécules encore plus actives susceptibles d'être produites à une échelle industrielle. En effet, pour permettre le développement d'un médicament, une molécule doit à la fois présenter une activité pharmacologique in vivo satisfaisante, une toxicité réduite, mais aussi la possibilité d'être produite industriellement avec des coûts acceptables. Une stratégie parfois employée pour découvrir de nouveaux principes actifs consiste à soumettre ceux-ci à l'action du milieu biologique auquel ils sont destinés puis à identifier les métabolites formés. Ceux-ci constituent souvent des principes actifs très efficaces. Cette approche présente toutefois certains inconvénients : les études in vivo chez l'animal posent des problèmes éthiques et l'identification des métabolites dans un organisme, en quantités parfois très faibles., est difficile. Les études de métabolisme in vitro ne se heurtent pas aux difficultés éthiques mais bien souvent ces études conduisent à de si faibles quantités de produits que leur identification est difficile. La complexité des réactions dues à la présence de microorganismes dans le milieu ne permet pas d'identifier tous les composés susceptibles de présenter un intérêt thérapeutique car certains sont retransformés directement sans pouvoir être identifiés. Plusieurs auteurs ont proposé d'utiliser des métallo porphyrines (MEP) pour mimer des réactions produites chez les mammifères par les cytochromes P450 monooxygénases, les principaux enzymes impliqués dans le métabolisme oxydatif de médicaments (WO01/10797 ; Chorgade M.S. et al., Pure Appli. Chem., 1996, 68, 753 ; Mansuy D. et al., Eur. J ; Soc. Biochem. 1989, 184, 267361 ; Komur M. et al., J. Chem. Soc. Chem. Perkin Trans. I, 1996, 18, 2309 ; Meunier B. Chem. Rev., 1992, 92, 1411). En effet, certaines MEP en présence de donneurs d'oxygène forment une espèce oxo- métallique qui mime le site réactionnel des enzymes au cytochrome (Chauhan S.M.S. et al., Chem. Pharm. Bull., 2003, 51, 1345). Au cours de précédentes études différents métabolites de quinoléines 2-substituées ont été identifiées. Toutefois, la méthode employée, une étude in vitro à l'aide de microsomes de foie, d'hépatocytes et d'enzymes recombinantes, n'a pas permis d'isoler de molécules. Seule une identification de certaines espèces par LC/MS a été possible (Desrivot J. et al., Toxicology, 2007, 235, 27). Cette étude n'a donc pas permis d'évaluer le potentiel thérapeutique des composés formés. Différents essais pour produire des métabolites de quinoléines 2- substituées, non publiés, n'ont pas permis d'aboutir aux composés attendus. Il subsistait donc le besoin d'une méthode permettant de produire des métabolites de quinoléines 2-substitués ainsi que d'autres dérivés de ces molécules, de façon à permettre leur étude du point de vue de leur pharmacologie et de leur toxicité. Un premier objet de l'invention est un procédé de production de molécules dérivées de quinoléines 2-substituées, ces molécules ayant en commun d'être des métabolites ou des analogues de métabolites de quinoléines 2-substituées. Ce procédé est caractérisé en ce qu'il comporte au moins une étape au cours de laquelle on fait réagir une molécule répondant à la formule générale (I) : (I) dans laquelle R représente un groupement choisi parmi : - un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C15, un groupe alcényle en C2 à C15, un groupe alcynyle en C2 à c 15, un groupe formyle ou un groupe hétéroaryle 25 en C4 à C18, ce dernier étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyle ; - un groupe alkyle en C1 à C15 ou alcényle en C2 à C7 portant au moins un substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes hydroxyle, formyle, carboxyle, aryloxycarbonyle en C7 à C13, alkyloxycarbonyle en C2 à C8, 30 alkényloxycarbonyle en C3 à C9, cyano (CN), amine (NH2), alcoxy en C1 à C7, phénoxy, cycloalkyle en C3 à C6, aryle en C6 à C12, hétéroaryle en C4 à C18, hétéroaryloxy en C4 à20 C18, arylsulfone en C6 à C12, alkylsulfone en C I à C7, thioalkyle en C 1 à C7 et aminoalkyle en C1 àC, ; - un groupe alcynyle en C2 à C7 portant au moins un substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes hydroxyle, formyle, carboxyle, aryloxycarbonyle en C7 à C13, alkyloxycarbonyle en C2 à C8, alkényloxycarbonyle en C3 à C9, cyano, aryle en C6 à C12, hétéroaryle en C4 à C18, arylsulfone en C6 à C12, alkylsulfone en CI à ch thioalkyle en CI à c, et aminoalkyle CI à c, ; - un groupe alcényle ou alcynyle en C2 à C15 substitué par au moins un groupe trialkylsilyle en Cl à C, ; avec une MEP, en présence d'un agent oxydant, dans un solvant. De façon préférentielle, R est choisi parmi : - un groupe alkyle en CI à C8, un groupe alcényle en C2 à C8, un groupe alcynyle en C2 à C8 ; - un groupe alkyle en C1 à C8 ou alcényle en C2 à C7 portant au moins un 15 substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes hydroxyle, formyle, carboxyle, cyano (CN), amine (NH2) ; - un groupe alcynyle en C2 à C7 portant au moins un substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes hydroxyle, formyle, carboxyle. Et encore plus avantageusement R est choisi parmi : 20 Un groupement alkyle ou alcényle en C2-05, éventuellement porteur d'une ou plusieurs fonctions choisies parmi : -OH, CN. L'agent oxydant est avantageusement choisi parmi : H2O2, l'hypochlorite de sodium, l'iodosylbenzene, l'acide chloroperbenzoïque, le tert-butyl hydroperoxyde et le 2,6-dichloropyridine N-oxyde. 25 De façon préférentielle, l'agent oxydant est le peroxyde d'hydrogène H2O2, que l'on met en oeuvre avantageusement à une concentration de 30 à 45% en solution dans l'eau. La réaction est réalisée dans un solvant ou un mélange de solvants. Le solvant est avantageusement choisi parmi : l'eau, l'acétonitrile, le dichlorométhane, le 30 chloroforme, ainsi que leurs mélanges, et avantageusement dans un mélange d'acétonitrile et de dichlorométhane. De façon avantageuse, la réaction est mise en oeuvre en présence de H2O2 et d'un imidazole servant de cocatalyseur, dans un solvant ou un mélange de solvants composé de dichlorométhane et d'acétonilrile. D'autres cocatalyseurs peuvent également être utilisés à la place de l'imidazole afin de rendre la réaction plus efficace. On peut citer par exemple : la pyridine, l'histidine, la triéthylamine, la 4-méthylpyridine, la 2,4,6-triméthylpyridine, la N,N,N',N'-tétraméthyléthylènediamine TMDEA), la N- méthylmorpholine et le 1,8-diazabicyclo-[5.4.0]-undéc-7-ène (DBU). Le procédé de l'invention permet d'accéder aux molécules de formule (II) (molécules (Ila), (IIb) et (IIc)) et (III) c:[-dessous + -1- (I) MEP, oxydant dans lesquelles R a la même définition que dans la formule (I). En outre, dans le cas particulier où R comporte un groupement CH2 en alpha du cycle quinoléine, le procédé de l'invention permet de réaliser l'oxydation de l'atome de carbone en alpha et de transformer les molécules de formule (la) en molécules de formule (IV) comme illustré ci-dessous (IV) Dans ce cas, à partir d'un produit (Ia), on obtient cinq molécules : (Ila), (IIb), (IIe), (III) et (IV). Dans ce cas R' représente un groupement choisi parmi : - un groupe alkyle en C1 à C14, un groupe alcényle en C2 à C14, un groupe alcynyle en C2 à C14, - un groupe alkyle en C1 à C14 ou alcényle en C2 à C6 portant au moins un substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes hydroxyle, formyle, carboxyle, aryloxycarbonyle en C7 à C13, alkyloxycarbonyle en C2 à C8, alkényloxycarbonyle en C3 à C9, cyano (CN) , amine (NH2), alcoxy en C1 à C7, phénoxy, cycloalkyle en C3 à C6, aryle en C6 à C12, hétéroaryle en C4 à C18, hétéroaryloxy en C4 à C18, arylsulfone en C6 à C12, alkylsulfone en C1 à C7, thioalkyle en C1 à C7 et aminoalkyle enC1 àC,; - un groupe alcynyle en C2 à C6 portant au moins un substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes hydroxyle, formyle, carboxyle, aryloxycarbonyle en C7 à C13, alkyloxycarbonyle en C2 à C8, alkényloxycarbonyle en C3 à C9, cyano, aryle en C6 à C12, hétéroaryle en C4 à C18, arylsulfone en C6 à C12, alkylsulfone en C1 à ch thioalkyle en C1 à C- et aminoalkyle C1 à C7 ; ou bien un groupe alcényle ou alcynyle en C2 à C14 substitué par au moins un groupe trialkylsilyle en C1 à C7. De façon préférentielle, R' est choisi parmi : - un groupe alkyle en C1 à C7, un groupe alcényle en C2 à C7, un groupe alcynyle en C2 à C7, - un groupe alkyle en C1 à C7 ou alcényle en C2 à C6 portant au moins un substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes hydroxyle, formyle, carboxyle, cyano (CN), amine (NH2) ; - un groupe alcynyle en C2 à C6 portant au moins un substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes hydroxyle, formyle, carboxyle.

Avantageusement, pour la mise en oeuvre de cette réaction, R' est choisi parmi les groupements suivants : H, les alkyles en C1-C4 et les alcényles en C2-C4, éventuellement porteurs d'une ou plusieurs fonctions choisies parmi : -OH, CN. Les molécules ainsi obtenues le sont avec des rendements bien supérieurs à ceux qui pouvaient être obtenus par les procédés biochimiques de l'art antérieur. En outre, ces procédés sont facilement extrapolables à l'échelle industrielle. Ces molécules peuvent ainsi être facilement séparées à l'aide de méthodes bien connues de l'homme du métier comme l'extraction liquide-liquide et la chromatographie. Elles peuvent donc être obtenues sous forme isolée. Les molécules de formule (I) et (la) ont été préparées comme décrit dans l'art antérieur WO 93/07125. Les MEP utilisables peuvent être définies par la formule ci-dessous : dans laquelle M représeni:e un atome de métal choisi parmi : Mn, Ni, Fe, Co, Mo, Cu ; X représente un atome d'halogène : Cl, Br, I ou un groupement acétate ; R', R2, identiques ou différents sont choisis parmi les atomes d'halogène : F, Cl, Br, I, les groupements méthyle et méthoxy. Parmi les MEP, certaines sont connues (Lindsey J.S. et al., tetrahedron Lett. , 1986, 27, 4969 ; Ram Singh et Geetz.njali, J. Braz. Chem. Soc.), notamment les deux MEP suivantes sont utilisées préférentiellement pour la mise en oeuvre de l'invention : Mn(TDCPP)CI Mn(TPCFP)CI Mais on peut également utiliser une métalloporphyrine choisie parmi Fe(TDCPP)Cl, Fe(TPP)Cl, Fe(TPCFP)Cl, Mn(TPP)Cl. TPP = tétra phényl porphyrine TPCFP = tétra phényl chloro fluoro porphyrine TDCPP = tétra di chloro phényl porphyrine Les molécules de formule (IIa) dans lesquelles R a la même définition que dans la formule (I) ci-dessus, à l'exclusion du cas où R = n-propyle, sont nouvelles et constituent un autre objet de l'invention. Les molécules de formule (IIb) dans lesquelles R a la même définition que dans la formule (I) ci-dessus, à l'exclusion du cas où R = n-propyle, sont nouvelles et constituent un autre objet de l'invention. Les molécules de formule (IIc) dans lesquelles R a la même définition que dans la formule (I) ci-dessus, à l'exclusion du cas où R = n-propyle, sont nouvelles et constituent un autre objet de l'invention.

Les molécules de formule (III) dans lesquelles R a la même définition que dans la formule (I) sont nouvelles et constituent un autre objet de l'invention. Les molécules de formule (IV) dans lesquelles R' a la même définition que dans la formule (Ia) ci-dessus sont nouvelles et constituent un autre objet de l'invention. En outre, les molécules de formule (III) peuvent être soumises à un traitement d'hydrolyse en milieu acide qui permet d'accéder aux molécules de formule (V) suivant le schéma ci-dessous : OH NR OH (V) L'invention a encore pour objet un procédé de préparation des composés de formule (V) dans laquelle R a la même définition que pour la formule (I). Elle a également pour objet les composés de formule (V). En outre, les molécules de formule (V) peuvent être soumises à un traitement d'oxydation qui permet d'accéder aux molécules de formule (VI) et (VII) 25 suivant le schéma ci-dessous : 20 agent oxydant OH OH HO HO (V) HO HO (VII) L'invention a encore pour objet un procédé de préparation des composés de formule (VI) et (VII) dans laquelle R a la même définition que pour la formule (I). Elle a également pour objet les composés de formule (VI) et (VII), en équilibre tautomérique. En particulier, le procédé de l'invention a été appliqué à la n-propyl-2-quinoléine 2a pour donner les produits 3a, 4a, 5a ci-dessous : HO HO CH3 2a + 3a + 4a CH3 Il a également été appliqué au 2-(3-cyano-n-2-propényl)quinoléine 2b, pour donner les produits 3b, 3c, 3d, 4b et 4c ci-dessous : CN 2b + + NCN O CN 4b OH 3d + + 4c Dans les deux cas, le procédé a été appliqué avec MEP=Mn(TDCPP)Cl et MEP=Mn(TPCFP)Cl. L'oxydation du produit 4a a été poursuivie pour donner les produits 6a, 5 7a et 8a suivant le schéma ci-dessous : OH 4a OH (a HO HO CH3 H2O, H2SO4 cat N ~~CH3 HO HO. HO MnO2, CH2Cl2 acétone ~~CH3 HO OH 8a L'invention a encore pour objet toute composition pharmaceutique comprenant un produit de formule (IIa), (I[b), (IIc), (III), (IV), (V) ou (VI) tels que définis 10 ci-dessus, et un support pharmaceutique, notamment avec un ou plusieurs excipients inertes non toxiques et adaptés à la pathologie, à la population à traiter et aux conditions climatiques. Parmi les compositions pharmaceutiques de l'invention, on peut mentionner celles qui permettent une administration orale, parentérale, nasale, les 15 comprimés (simples ou dragéifiés), les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les préparations injectables, les suspensions buvables etc. La posologie est adaptée en fonction : de la pathologie à traiter, de la sévérité de l'affection, de l'âge et du poids du patient, de la voie d'administration. Elle peut varier de 0,01 à 50 mg par jour en une ou plusieurs prises. L'invention a encore pour objet d'un médicament comprenant une molécule de formule (IIa), (IIb), (IIc), (III), (IV), (V) ou (VI) telle que définie ci-dessus, pour son utilisation pour la prévention ou le traitement d'une maladie sélectionnée parmi les infections dues à des protozoaires, telles que les leishmanioses, les trypanosomiases, les toxoplasmoses, et/ou les infections dues à des rétrovirus comme par exemple le VIH ou le HTLV. PARTIE EXPERIMENTALE Exemples: Exemple 1 : Oxidation catalytique de 2a (1 g) en présence de 15 Mn(TDCPP)Cl ou de Mn(TDCFP)C1 : CH3 2a + 3a o N CH3 + 4a CH3 On prépare dans un prernier temps une solution composée d' 1 g (5,88 20 mmole) de n-propyl-2-quinoléine 2a, de 40 mg (0,58 mmole) d'imidazole et de 133 mg de Mn(TPCFP)Cl dans un mélange de 20 ml CH2C12/acétonitrile (1/1, v/v). Au mélange sous agitation, on ajoute goutte à goutte pendant 1h30-2h, une autre solution contant 200 mg (2,9 mmoles) d'imidazole et 3 ml de H2O2 35% (200 équivalents) dans 26,5 ml d'acétonitrile. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 2 heures. Le solvant est ensuite évaporé sous pression réduite et le résidu brut est purifié par chromatographie sur gel de silice. L'éluant utilisé pour la séparation des produits d'oxydation est un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (7/3, v/v). Les produits 3a, 4a et 5a isolés sont identifiés par GC-MS, RMN et IR. 3a (140 mg): 1H (300MHz, CDC13) 6 8.12 (dd, J= 8.4, 0.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.68 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.48 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.14 (d, J =-5.1 Hz, 1H), 2.30 (m, 2H), 1.36 (m, 2H), 0.61 (t, J= 7.2 Hz, 3H); 13C (75 MHz, CDC13) 6 202.9, 146.9, 133.9, 130.1, 129.6, 129.3, 124.4, 60.4, 57.3, 42.5, 10 16.1, 13.2; EIMS (70 eV) m/z (%)187 (M, 34), 172 (36), 159 (100), 143 (10), 103 (10), 77 (9); IR cm-1 2965, 1725, 1525, 1345, 1260, 1015; 4a (431 mg): 'H (300 MHz, CDC13) 8 7.59 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 15 4.01 (dd, J = 5.8, 4.0 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.74 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.73 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 13C (75 MHz, CDCl3) 6 162.8, 151.3, 138.7, 124.5, 122.6, 55.3, 54.4, 53.1, 50.7, 39.9, 22.8, 13.6; EIMS (70 eV) m/z (%) 203 (M, 37), 202 (39), 188 (18), 175 (100), 159 (12), 146 (45), 117 20 (11), 77 (12); IR cm"1 2960, 2925, 2855, 1725, 1580, 1275; 5a (152 mg): 'H (300 MHz, CDC13) 8 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.18 (dt, J = 8.4, 0.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.86 (dd, J= 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.77 (td, J= 7.0, 1.6 Hz, 1H), 25 7.63 (td, J= 6.8, 1.2 Hz, 1H), 3.42 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.26 (t, J= 4.0 Hz, 3H); 13C (75 MHz, CDC13) 6 203.0, 153.0, 147.1, 136.7, 130.5, 129.8, 129.5, 128.3, 127.6, 118.1, 30.8, 8.0; EIMS (70 eV) m/z (%) 185 (M, 17), 157 (54), 129(100), 101 (25), 77 (15); IR cm-1 2975, 1690, 1560, 1360, 1115, 935; 30 Exem lp 2 : préparation du dérivé tétraol 6a Dans un ballon de 100 ml contenant 275 mg (1,35 mmole) de bis-époxyde 4a dans 34 ml d'acétone/H20 (1/1, v/v) sous agitation à température ambiante, on ajoute quelques gouttes d'acide sulfurique concentré. L'évolution de la réaction est suivie par CCM, et au bout de 24 h on ajoute du NH3 afin de neutraliser le pH du milieu réactionnel. L'acétone est évaporée sous pression réduite puis la phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle (3x20 ml). On sèche ensuite les phases organiques recueillies avec du MgSO4, on évapore sous pression réduite pour obtenir 260 mg de tétraol 6a (Rdt = 80%). 6a: 1H (300MHz, CDC13) 8 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 4.45 (brs, 2H), 4.13 (brs, 1H), 3.84 (brs, 1H), 2.66 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 1.65 (m, 2H), 0.90 (t, J= 6.9 Hz, 3H); 13C (75 MHz, CDC13) 8 162.1, 151.2, 139.3, 128.4, 123.5, 71.8, 66.2, 57.5, 53.7, 39.6, 22.9, 13.7; EIMS (70 eV) m/z (%) 239 (, 18), 147 (9). 129 (45), 112 (90), 84 (40), 70 (84), 57 (100) ; IR cm 1 3330, 2960, 1600, 1035; Exemple 3 : préparation des dérivés 7a et 8a OH o OH 8a Dans un ballon de 25 ml contenant 54 mg (0,22 mmole) de tétraol 6a dans 3 ml de chloroforme, on ajoute par portions à température ambiante, 490 mg (5,5 mmoles, 25 éq.) de MnO2. Le mélange est agité durant 24 h. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu brut est purifié par chromatographie sur gel de silice. L'éluant utilisé pour la séparation des produits est un mélange CH2C12/MeOH (9/1, v/v). Le produit 7a et 8a (9,8 mg) est isolé et identifié par GC-MS, RMN et IR. (Rdt = 25%). 7a: 1H (300MHz, CDC13) 8 8.18 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 4.56 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.87 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3H); '3C (75 MHz, CDC13) 8 190.8, 163.9, 151.4, 137.1, 132.0, 124.2, 71.1, 57.6, 54.0, 40.6, 22.6, 13.8; EIMS (70 eV) m/z (%) 235 (M, 15), 203 (41), 188 (40), 175 (100), 159 (22), 146 (14), 77 (15); IR cm-1 2920, 1710, 1590, 1260, 1115.

Exemple 4 : Synthèse de métabolites de quinoléine 2b Même mode opératoire qu,'à l'exemple 1. Mn(TDCPP)C1 et Mn(TDCFP)Cl oxydation catalytique de 2b (500mg) : MEP, H202, imidazole CN ~CN N CN 3b 2b 3c + N CN O~ ~CN 4b + OH CN OH 3d HO + HO 4c MEP = Mn(TPCFP)C1 : 3b (trace), 3c (3,4%), 3d (1,8%), 4b (34,8%), 4c (2,6%) MEP = Mn(TDCPP)C1 : 3b (trace), 3c (4,8%), 3d (trace), 4b (17,6%), 4c (7,9%) composé 3b (trace) : observé seulement en GC-MS EIMS (70 eV) m/z (%) 196 (M, 17), 168 (20), 140 (15), 129 (15), 128 (100);

composé 3c (18.8 mg) : 1H (300 MHz, CDC13) 8 7.95 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J=15.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 7.5 25 Hz, 1H), 6.94 (dd, J=9.6 Hz ; 0.6 Hz, 1H), 6.80 (dd, J=9.9 Hz ; 3.9 Hz, 1H), 6.64 (d, J=16.2 Hz, 1H), 4.49 (d, J=3.9 Hz, 1H), 4.17 (d, J=0.9 Hz, 1H); 13C (75 MHz, CDC13) 6 151.6, 150.9, 148.1, 138.2, 133.1, 131.3, 129.8, 122.5, 117.8, 101.5, 56.1, 53.0; EIMS (70 eV) m/z (%) 196 (M, 100), 179 (12), 168 (17), 145 (30), 143 (20); IR cm"1:2920, 2215, 1565, 1455, 970;

composé 3d (10.1 mg) : 1H (300 MHz, CDC13) 6 7.62 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J=16.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J=9.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J=15.3 Hz, 1H), 6.60 (dd, J=9.6 Hz, 3.6 Hz, 1H), 4.64 (d, J=3.6 Hz, 1H), 4.19 (td, J=3.6 Hz, 1.5 Hz, 1H); 13C (75 MHz, CDC13) 8 151.5, 149.7, 147.8, 146.0, 136.2, 129.6, 128.8, 128.2, 124.3, 117.9, 101.1, 58.1, 53.7; EIMS (70 eV) m/z (%) 196 (M, 100), 168 (34), 145 (12), 140 (12), 70 (9), 63 (9); IR cm-1 : 2920, 2853, 2215, 1740, 1465, 1260, 965;

composé 4b (205.3 mg) : 1H (300 MHz, CDC13) 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 11.2, 3.2 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.73 (d, J= 4.0 Hz, 1H) 13C (75 MHz, CDC13) 8153.0, 151.0, 147.2, 139.6, 129.4, 124.1, 117.7, 102.0, 55.5, 54.8, 52.9, 50.5; EIMS (70 eV) m/z (%) 212 (M, 32), 183 (100), 155 (86), 128 (18), 102 (14), 77 (11); IR cm-1 3070, 3020, 2920, 2850, 2220, 1730, 1570, 1455, 960.

composé 4c (15.2 mg): 1H (300 MHz, Acetone-d6) 8 7.96 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 16.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J-7.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 16.2 Hz, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.10 (dd, J= 3.6 Hz, 0.3 Hz, 1H), 3.94 (m, 1H); '3C (75 MHz, Acetone-d6) 8 155.2, 153.1, 149.2, 142.2, 132.8, 126.6, 119.5, 103.2, 69.6, 58.5, 57.2, 54.0; EIMS (70 eV) m/z (%) 248 (13), 213 (M, 100), 196 (28), 185 (52), 167 (52), 155 (35), 129 (20), 102 (20), 77 (27); IR cm-1 : 2925, 2220, 1745, 1570, 1445, 960 Références : Synthesis of tetraphenylporphyrins under very mild conditions, Jonathan S. Lindsey, Henry C. Hsu and Irwin C. Schreiman Tetrahedron Lett. 1986, 27(41), 4969-4970 - Formulation On prépare un comprimé à l'aide des ingrédients suivants : Composé 4a, acétate d'éthyle, amidon de maïs, cellulose microcristalline, cire de carnauba, dioxyde de titane, éthanol, 2-éthoxyéthanol, glycolate de sodium amylacé, hydroxyde d'ammonium, hydroxypropylcellulose, hypromellose, gomme laque, oxyde de fer noir, oxyde de fer rouge, polyéthylèneglycol, propylèneglycol et stéarate de magnésium. 5

Claims

REVENDICATIONS1. Procédé de production de molécules choisies parmi celles de formules (IIa), (IIb), (IIc) et (III), ce procédé étant caractérisé en ce qu'il comporte au moins une étape au cours de laquelle on fait réagir une molécule répondant à la formule générale (I) : 15 R R (I) MEP, oxydant dans laquelle R représente un groupement choisi parmi : - un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C15, un groupe alcényle 10 en C2 à C15, un groupe alcynyle en C2 à C15, un groupe formyle ou un groupe hétéroaryle en C4 à C18, ce dernier étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyle ; - un groupe alkyle en C1 à Cu ou alcényle en C2 à c, portant au moins un substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes hydroxyle, formyle, 15 carboxyle, aryloxycarbonyle en C7 à C13, alkyloxycarbonyle en C2 à C8, alkényloxycarbonyle en C3 à C9, cyano (CN), amine (NH2), alcoxy en C1 à C7, phénoxy, cycloalkyle en C3 à C6, aryle en C6 à C12, hétéroaryle en C4 à C18, hétéroaryloxy en C4 à C18, arylsulfone en C6 à C12, alkylsulfone en C1 à C7, thioalkyle en C1 à C7 et aminoalkyle en C1 àC,; 20 - un groupe alcynyle en C2 à C7 portant au moins un substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes hydroxyle, formyle, carboxyle, aryloxycarbonyle en C7 à C13, alkyloxycarbonyle en C2 à C8, alkényloxycarbonyle en C3 à C9, cyano, aryle en C6 à C12, hétéroaryle en C4 à C18, arylsulfone en C6 à C12, alkylsulfone en C1 à C7, thioalkyle en C1 à c, et aminoalkyle C1 à c, ; 25 - un groupe alcényle ou alcynyle en C2 à C15 substitué par au moins un groupe trialkylsilyle en C1 à avec une métallo porphyrine en présence d'un agent oxydant dans un solvant pour donner les produits (IIa), (IIb), (IIc) et (III).
2. Procédé selon la revendication 1, dans lequel R comporte un groupement CI-12 en alpha du cycle quinoléine, ce procédé comportant en outre la transformation des molécules de formule (Ia) en molécules de formule (IV) dans laquelle R' représente un groupement choisi parmi : - un groupe alkyle en CI à C14, un groupe alcényle en C2 à C14, un groupe alcynyle en C2 à C14, - un groupe alkyle en C 1 à C14 ou alcényle en C2 à C6 portant au moins un substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes hydroxyle, formyle, carboxyle, aryloxycarbonyle en C7 à C13, alkyloxycarbonyle en C2 à C8, alkényloxycarbonyle en C3 à C9, cyano (CN), amine (NH2), alcoxy en CI à C7, phénoxy, cycloalkyle en C3 à C6, aryle en C6 à C12, hétéroaryle en C4 à C18, hétéroaryloxy en C4 à C18, arylsulfone en C6 à C12, alkylsulfone en CI à C7, thioalkyle en CI à C7 et aminoalkyle en C1 à C7; - un groupe alcynyle en C2 à C6 portant au moins un substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes hydroxyle, formyle, carboxyle, aryloxycarbonyle en C7 à C13, alkyloxycarbonyle en C2 à C8, alkényloxycarbonyle en C3 à C9, cyano, aryle en C6 à C12, hétéroaryle en C4 à C18, arylsulfone en C6 à C12, alkylsulfone en C I à c,, thioalkyle en C I à c, et aminoalkyle C I à C, ; - un groupe alcényle ou alcynyle en C2 à C14 substitué par au moins un groupe trialkylsilyle en CI à c, : (la) (IV)
3. Procédé selon la revendication 1 ou la revendication 2, dans lequel la métallo porphyrine est choisie parmi :25Mn(TDCPP)CI Mn(TPCFP)CI
4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 ci-dessus, dans lequel l'agent oxydant est H202 et le solvant est un mélange de CH2C12 et d'acétonitrile.
5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 appliqué à la n-propyl-2-quinoléine 2a pour donner les produits 3a, 4a, 5a suivant le schéma : MEP, H202, imidazole CH3 - N CH3 3a + 2a CH3
6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 appliqué au 2-(3-cyano-n-2-propényl)quinoléine 2b, pour donner les produits 3b, 3c, 3d, 4b et 4c suivant le schéma :15,o + CN 2b 3c + CN O CN 4b + + 4c
7. Molécule de formule (IIa), susceptible d'être obtenue par le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 : o (Ila) dans laquelle R représente un groupement choisi parmi : - un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en CI à C15, un groupe alcényle en C2 à C15, un groupe alcynyle en C2 à C15, un groupe formyle ou un groupe hétéroaryle en C4 à C18, ce dernier étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyle ; - un groupe alkyle en C1 à C15 ou alcényle en C2 à C7 portant au moins un substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes hydroxyle, formyle, carboxyle, aryloxycarbonyle en C7 à C13, alkyloxycarbonyle en C2 à C8, alkényloxycarbonyle en C3 à C9, cyano (CN), amine (NH2), alcoxy en C 1 à C7, phénoxy, cycloalkyle en C3 à C6, aryle en C6 à C12, hétéroaryle en C4 à C18, hétéroaryloxy en C4 à C18, arylsulfone en C6 à C12, alkylsulfone en CI à C7, thioalkyle en CI à c, et aminoalkyle en C1 àC, ; - un groupe alcynyle en C2 à C7 portant au moins un substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes hydroxyle, formyle, carboxyle, aryloxycarbonyle en C7 à C13, alkyloxycarbonyle en C2 à C8, alkényloxycarbonyle en C3 à C9, cyano, aryle en C6 à C12i hétéroaryle en C4 à C18, arylsulfone en C6 à C12, alkylsulfone en CI à C7, thioalkyle en CI à C, et aminoalkyle CI à C7 ;- un groupe alcényle ou alcynyle en C2 à C 15 substitué par au moins un groupe trialkylsilyle en Cl à C-i, à l'exclusion du cas où R = n-propyle.
8. Molécule de formule (Ilb), susceptible d'être obtenue par le procédé 5 selon l'une quelconque des revendications l à 4 : - un groupe alkyle en CI à C15 ou alcényle en C2 à C7 portant au moins un substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes hydroxyle, formyle, carboxyle, aryloxycarbonyle en C7 à C13, alkyloxycarbonyle en C2 à C8, 15 alkényloxycarbonyle en C3 à C9, cyano (CN), amine (NH2), alcoxy en CI à C7, phénoxy, cycloalkyle en C3 à C6, aryle en C6 à C12, hétéroaryle en C4 à C18, hétéroaryloxy en C4 à C18, arylsulfone en C6 à C12, alkylsulfone en CI à C7, thioalkyle en CI à C7 et aminoalkyle en C1 àC, ; - un groupe alcynyle en C2 à C7 portant au moins un substituant choisi 20 parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes hydroxyle, formyle, carboxyle, aryloxycarbonyle en C7 à C13, alkyloxycarbonyle en C2 à C8, alkényloxycarbonyle en C3 à C9, cyano, aryle en C6 à C12, hétéroaryle en C4 à C18, arylsulfone en C6 à C12, alkylsulfone en CI à C7, thioalkyle en CI à c, et aminoalkyle CI à c, ; - un groupe alcényle ou alcynyle en C2 à C15 substitué par au moins un 25 groupe trialkylsilyle en CI à c,, à l'exclusion du cas où R = n-propyle.
9. Molécule de formule (IIc), susceptible d'être obtenue par le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 : (Ilb) dans laquelle R représente un groupement choisi parmi : - un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en CI à C15, un groupe alcényle en C2 à C15, un groupe alcynyle en C2 à C15, un groupe formyle ou un groupe hétéroaryle 10 en C4 à C18, ce dernier étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyle ;(Ilc) dans laquelle R représente un groupement choisi parmi : - un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à Ci,, un groupe alcényle en C2 à Ci5, un groupe alcynyle en C2 à C15, un groupe formyle ou un groupe hétéroaryle en C4 à C18, ce dernier étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyle ; - un groupe alkyle en CI à C15 ou alcényle en C2 à C7 portant au moins un substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes hydroxyle, formyle, carboxyle, aryloxycarbonyle en C7 à Cu, alkyloxycarbonyle en C2 à C8, alkényloxycarbonyle en C3 à C9, cyano (CN), amine (NH2), alcoxy en Ci à C7, phénoxy, cycloalkyle en C3 à C6, aryle en C6 à C12, hétéroaryle en C4 à C18, hétéroaryloxy en C4 à C18, arylsulfone en C6 à C12, alkylsulfone en C1 à C7, thioalkyle en C1 à C7 et aminoalkyle en Cl àC, ; - un groupe alcynyle en C2 à C7 portant au moins un substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes hydroxyle, formyle, carboxyle, aryloxycarbonyle en C7 à C13i alkyloxycarbonyle en C2 à C8, alkényloxycarbonyle en C3 à C9, cyano, aryle en C6 à C12, hétéroaryle en C4 à C18, arylsulfone en C6 à C12, alkylsulfone en C1 à c.7, thioalkyle en C1 à c, et aminoalkyle C1 à c, ; - un groupe alcényle ou alcynyle en C2 à C15 substitué par au moins un 20 groupe trialkylsilyle en Ci à C7, à l'exclusion du cas où R = n-propyle.
10. Molécule de formule (III), susceptible d'être obtenue par le procédé selon l'une quelconque des revendications '[ à 4 : o o N R (III) 25 dans laquelle R représente un groupement choisi parmi : - un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C15, un groupe alcényle en C2 à C15, un groupe alcynyle en C2 à C15, un groupe formyle ou un groupe hétéroaryle en C4 à C18, ce dernier étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyle ;20- un groupe alkyle en C1 à C15 ou alcényle en C2 à C7 portant au moins un substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes hydroxyle, formyle, carboxyle, aryloxycarbonyle en C7 à C13, alkyloxycarbonyle en C2 à C8, alkényloxycarbonyle en C3 à C9, cyano (CN), amine (NH2), alcoxy en C1 à C7, phénoxy, cycloalkyle en C3 à C6, aryle en C6 à C12, hétéroaryle en C4 à C18, hétéroaryloxy en C4 à C18, arylsulfone en C6 à C12, alkylsulfone en C1 à C7, thioalkyle en C1 à C7 et aminoalkyle en C1 à C,; - un groupe alcynyle en C2 à C7 portant au moins un substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes hydroxyle, formyle, carboxyle, aryloxycarbonyle en C7 à C13, alkyloxycarbonyle en C2 à C8, alkényloxycarbonyle en C3 à C9, cyano (CN), aryle en C6 à C12, hétéroaryle en C4 à C18, arylsulfone en C6 à C12, alkylsulfone en C1 à c,, thioalkyle en C1 à c, et aminoalkyle C1 à c, ; - un groupe alcényle ou alcynyle en C2 à C15 substitué par au moins un groupe trialkylsilyle en C 1 à c,.
11. Molécule de formule (IV), susceptible d'être obtenue par le procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 4 : (IV) dans laquelle R' représente un groupement choisi parmi : - un groupe alkyle en C1 à C14, un groupe alcényle en C2 à C14, un groupe alcynyle en C2 à C14, - un groupe alkyle en C1 à C14 ou alcényle en C2 à C6 portant au moins un substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes hydroxyle, formyle, carboxyle, aryloxycarbonyle en C7 à C13, alkyloxycarbonyle en C2 à C8, alkényloxycarbonyle en C3 à C9, cyano (CN), amine (NH2), alcoxy en C1 à C7, phénoxy, cycloalkyle en C3 à C6, aryle en C6 à C12i hétéroaryle en C4 à C18, hétéroaryloxy en C4 à C18, arylsulfone en C6 à C12, alkylsulfone en C1 à C7, thioalkyle en C1 à C7 et aminoalkyle en C1 àC, ; - un groupe alcynyle en C2 à C6 portant au moins un substituant choisi 30 parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes hydroxyle, formyle, carboxyle, aryloxycarbonyle en C7 à C13, alkyloxycarbonyle en C2 à C8, alkényloxycarbonyle en C3 à 5C9, cyano, aryle en C6 à C12, hétéroaryle en. C4 à C18, arylsulfone en C6 à C12, alkylsulfone en C1 à c,, thioalkyle en C1 à C, et aminoalkyle C1 à C7 ; - un groupe alcényle ou alcynyle en C2 à C14 substitué par au moins un groupe trialkylsilyle en C1 à c,.
12. Procédé de production d'une molécule répondant à la formule (V), caractérisé en ce qu'il comporte au moins une étape dans laquelle une molécule de formule (III) selon la revendication 10 est soumise à un traitement d'hydrolyse en milieu acide suivant le schéma ci-dessous : OH S. \ R HO H2O, H HO OH (V)
13. Molécule de formule (V), susceptible d'être obtenue par le procédé selon la revendication 12 : OH HO HO OH (V) dans laquelle R représente un groupement choisi parmi : - un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C15, un groupe alcényle en C2 à C15, un groupe alcynyle en C2 à C15, un groupe formyle ou un groupe hétéroaryle en C4 à C 18, ce dernier étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyle ; - un groupe alkyle en C1 à C15 ou alcényle en C2 à C7 portant au moins un 20 substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes hydroxyle, formyle, carboxyle, aryloxycarbonyle en C7 à. C13, alkyloxycarbonyle en C2 à C8, alkényloxycarbonyle en C3 à C9, cyano (CN), amine (NH2), alcoxy en C 1 à C7, phénoxy, cycloalkyle en C3 à C6, aryle en C6 à C12, hétéroaryle en C4 à C18, hétéroaryloxy en C4 à C18, arylsulfone en C6 à C12, alkylsulfone en C1 à C7, thioalkyle en C1 à C7 et aminoalkyle 25 enC1 àC7; - un groupe alcynyle en C2 à C, portant au moins un substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes hydroxyle, formyle, carboxyle, 10 15aryloxycarbonyle en C7 à C13, alkyloxycarbonyle en C2 à C8, alkényloxycarbonyle en C3 à C9, cyano, aryle en C6 à C12, hétéroaryle en C4 à C18, arylsulfone en C6 à C12, alkylsulfone en C1 à c,, thioalkyle en C1 à c, et aminoalkyle C1 à c, ; - un groupe alcényle ou alcynyle en C2 à C15 substitué par au moins un 5 groupe trialkylsilyle en C1 à c,.
14. Procédé de production d'une molécule répondant à la formule (VI) ou à la formule (VII), caractérisé en ce qu'il comporte au moins une étape dans laquelle une molécule de formule (V) selon la revendication 13 est soumise à un traitement d'oxydation suivant le schéma ci-dessous : agent oxydant OH OH HO HO HO HO (V) 10 HO (VII)
15. Procédé selon l'une quelconque des revendications 12 et 14, appliqué au produit 4a pour donner les produits 6a, 7a et 8a suivant le schéma ci-dessous : HO 1 H2O, H2SO4 cat acétone ÔY N \CH3 HO 4a OH OH 6a HO HO OH 8a 15
16. Molécule susceptible d'être obtenue par le procédé selon la revendication 14, caractérisée en ce qu'elle répond à la formule (VI) ou à la formule (VII) O HO HO HO (VI) dans laquelle R représente un groupement choisi parmi : - un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C15, un groupe alcényle en C2 à C15, un groupe alcynyle en C2 à C15, un groupe formyle ou un groupe hétéroaryle en C4 à C18, ce dernier étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyle ; - un groupe alkyle en C1 à C15 ou alcényle en C2 à c, portant au moins un substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes hydroxyle, formyle, carboxyle, aryloxycarbonyle en C7 à C13, alkyloxycarbonyle en C2 à C8, alkényloxycarbonyle en C3 à C9, cyano (CN), amine (NH2), alcoxy en C1 à C7, phénoxy, cycloalkyle en C3 à C6, aryle en C6 à C12, hétéroaryle en C4 à C18, hétéroaryloxy en C4 à C18, arylsulfone en C6 à C12, alkylsulfone en C1 à C7, thioalkyle en C1 à C7 et aminoalkyle en C1àC7; - un groupe alcynyle en C2 à C7 portant au moins un substituant choisi parmi l'oxygène, les halogènes et les groupes hydroxyle, formyle, carboxyle, aryloxycarbonyle en C7 à C13, alkyloxycarbonyle en C2 à C8, alkényloxycarbonyle en C3 à C9, cyano, aryle en C6 à C12, hétéroaryle en C4 à C18, arylsulfone en C6 à C12, alkylsulfone en C1 à c,, thioalkyle en C1 à c, et aminoalkyle C1 à c, ; - un groupe alcényle ou alcynyle en C2 à C15 substitué par au moins un groupe trialkylsilyle en C1 à c,.
17. Molécule susceptible d'être obtenue par le procédé selon l'une quelconque des revendications 5, 6 et 15, choisie parmi la liste suivante : 0 CH3 HO HOOH OH OH 6a OH 8a OH CN 3b 3d O N CN HO N CN 4b OH 4c
18. Composition pharmaceutique comprenant un produit de formule (IIa) (IIb), (IIc), (III), (IV), (V) ou (VI) selon l'une quelconque des revendications 7, 8, 9,10, 11, 13, 16 et 17 et un support pharmaceutique.
19. Composition selon la revendication 18, pour son utilisation pour la prévention ou le traitement d'une maladie sélectionnée parmi les infections dues à des protozoaires, telles que les leishmanioses, les trypanosomiases, les toxoplasmoses, et/ou les infections dues à des rétrovirus comme par exemple le VIH ou le HTLV.