WO2001009083A1 - Herstellung von n-substituierten 2,7-dialkyl-4-hydroxy-5-amino-8-aryl-octanoylamiden - Google Patents

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Stefan Stutz
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Definitions

  • the invention relates to a process for the preparation of N-substituted 2, 7-D ⁇ alkyl-4-hydro-xy-5-armo-8-aryl-octanoylamides and their physiologically acceptable salts; especially of N- (3-ammo-2, 2-dimethyl-3-ox3propyl) -2, 7-dim (1-methylethyl) -4-hydroxy-5-ammo-8- [4-methoxy / -3 - (3-methoxy-propoxy) phenyl] octanamides and their physiologically acceptable salts, very particularly of 2 (S), 4 (5), 5 (S), 7 (S) -N- (3-Ammo-2, 2 -d ⁇ methyl-3-oxopropyl) -2, 7-d ⁇ (1-methylethyl) -4-hydroxy-5-amino-8- [4-methoxy-3- (3-methoxypropoxy) phenyl] octane a id
  • a first subject of the invention is a process for the preparation of compounds of formula I,
  • Ri and R independently of one another H, C ⁇ -d-alkyl, d _ d-haloalkyl, C : -C c -alkoxy, dd-alkoxy-Cj-d -alkyl, or C ; represent d-alkoxy-dd-alkyloxy, R ⁇ dC. -Alkyl means R. for CC. -Alkyl stands, and R- C -.- C -alkyl, dC.- hydroxyalkyl, Ci-d -alkoxy-dC, -alkyl, dC . -Alkanoyloxy-C -.- C.
  • the azide group of the compound of the formula V is reduced to the amine group, and then the compounds of the formula I are isolated, optionally with the addition of a salt-forming acid.
  • R and R can be linear or branched as alkyl and preferably contain 1 to 4 carbon atoms. Examples are methyl, Ethyl, n- and i-propyl, n-, i- and t-butyl, pentyl and hexyl.
  • R 1 and R 2 can be linear or branched as haloalkyl and preferably contain 1 to 4, particularly preferably 1 or 2, carbon atoms. Examples are fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoroethyl, chloromethyl, dichloromethyl, trichloromethyl, 2-chloroethyl and 2,2,2-trifluoroethyl.
  • Ri and R 2 can be linear or branched as alkoxy and preferably contain 1 to 4 carbon atoms. Examples are methoxy, ethoxy, n- and i-propyloxy, n-, i- and t-butyloxy, pentyloxy and hexyloxy.
  • R] and R_ can be linear or branched as d.-C-alkoxy-dd-alkyloxy.
  • the alkoxy group contains preferably 1 to 4 and especially 1 or 2 C atoms, and the alkyloxy group ent ⁇ keeps preferably 1 to 4 carbon atoms.
  • Examples are methoxy-methyloxy, l-methoxyeth-2-yloxy, l-methoxyprop-3-yloxy, 1-methoxybut-4-yloxy, methoxypentyloxy, methoxyhexyloxy, ethoxymethyloxy, l-ethoxyeth-2-yloxy, l-ethoxyprop-3- yloxy, l-ethoxybut-4-yloxy, ethoxypentyloxy, ethoxyhexyloxy, propyloxymethyloxy, butyloxymethyloxy, l-propyloxyeth-2-yloxy and l-butyloxyeth-2-yloxy.
  • R 1 denotes methoxy or ethoxy -CC 4 -alkyloxy
  • R 2 preferably represents methoxy or ethoxy.
  • R 1 denotes methoxy or ethoxy -CC 4 -alkyloxy
  • R 2 preferably represents methoxy or ethoxy.
  • R ⁇ and RJ can be linear or branched as alkyl and preferably contain 1 to 4 carbon atoms. Examples are methyl, ethyl, n- and i-propyl, n-, i- and t-butyl, pentyl and hexyl. In a preferred embodiment in the compounds of the formula I R, and R j are isopropyl.
  • R can be linear or branched and preferably contain 1 to 4 carbon atoms. Examples of alkyl have been given previously. Methyl, ethyl, n- and 1-propyl, n-, l- and t-butyl are preferred.
  • R ⁇ can be as C -C. -Hydroxyalkyl l_near or branched and preferably contain 2 to 6 carbon atoms. Some examples are 2-hydroxyethy-l-yl, 2-hydroxyprop-l-yl, 3-hydroxyprop-l-yl, 2-, 3- or 4-hydroxybut-l-yl, hy ⁇ roxypentyl and hydroxyhexyl.
  • R 5 can be linear or branched as dd-alkoxy-dd-alkyl.
  • the alkoxy group preferably contains 1 to 4 C atoms and the alkyl group preferably 2 to 4 C atoms.
  • Some examples are 2-methoxyethy-l-yl, 2-metr.oxyprop-l-, 3-methoxyprop-1-yl, 2-, 3- or 4-methoxybut-l-yl, 2-etnoxyethy-l-yi, 2-ethoxyprop-1-yl, 3-ethoxyprop-l-yl ,. and 2-, 3- or 4-ethoxybut-1-yl.
  • R may be branched as dd alkanoyloxy-C -d alkyl linear or ⁇ ver.
  • the alkanoyl group preferably contains 1 to 4 carbon atoms and the alkyl group preferably 2 to 4 carbon atoms.
  • Some examples are formyloxymethx 1, formyloxyethyl, acetyloxyethyl, propionyloxyethyl and butyroyloxyethyl.
  • R 5 may be branched as a C ⁇ -C linear or b -Am ⁇ noalkyl and preferably 2 to 4 C atoms.
  • Some examples are 2-ammoethyl, 2- or 3-aminoprop-1-yl and 2-, 3- or 4-ammobut-1-yl.
  • Rc can be linear or branched as d.-C b -alkylam-dC r -alkyl and C -d-dialkyl-am ⁇ no-C ⁇ -C D -alkyl.
  • the alkylammo group preferably contains C 1 -C alkyl groups and the alkyl group preferably 2 to 4 C atoms.
  • Some examples are 2-methylammoeth-1-yl, 2-dimethylamino-eth-1-yl, 2-ethylammoeth-1-yl, 2-ethylammoeth-1-yl, 3-methylamino-prop-l-yl, 3-dimethylammopropyl l-yl, 4-methylammobut-l-yl and 4-
  • R 5 can be linear or ver ⁇ branched as C ⁇ -C -alkano ⁇ lamido-C -d-alkyl.
  • the alkanoyl group preferably contains 1 to 4 carbon atoms and the alkyl group preferably 1 to 4 carbon atoms.
  • Some examples are 2-Formam ⁇ doeth-l-yl, 2-Acetam ⁇ doeth-l-yl, 3-Prop ⁇ onylam ⁇ doeth-1-yl and 4-Butyroylam ⁇ doeth-l-yl.
  • R- can be linear or branched as HO (0) C -C -alkyl, and the alkyl group preferably contains 2 to 4 carbon atoms. Some examples are carboxy ethyl, carboxyethyl, carboxypropyl and carboxybutyl.
  • R may be branched as a C -C alkylO- (0) -C CC alkyl or linear ⁇ ver, and the alkyl groups preferably contain ⁇ inde pendently from 1 to 4 carbon atoms.
  • Some examples are methoxycarbonylmethyi, 2-methoxycarbonyleth-l-yl, 3-methoxycarbonylprop-1-yl, 4-methoxycarbonylbut-l-yl, ethoxycarbonylethyl, 2-ethoxycarbonyleth-l-yl, 3-ethoxycarbonylprop- 1-yl, 4-ethoxycarbonylbut-l-yl.
  • R * can be linear or branched as H ⁇ NC (0) -C -C alkyl, and the alkyl group preferably contains 2 to 6 carbon atoms.
  • Some examples are carbamidomethyl, 2-carbam ⁇ doeth-l-yl, 2-carbamido-2, 2-dimethyleth-l-yl, 2- or 3-carbamidoprop-l-yl, 2-, 3- or 4-carbamidobut-l-yl, 3-carbamido-2-methyl-prop-1 -yl, 3-carbamido-l, 2 -dimethylprop-1-yl, 3-carbamido-3-methylprop-l-yl, 3-carbamido-2, 2-dimethylprop-l-yl, 2-, 3-, 4 or 5-carbamidopent-l-yl, 4-carbamido-3, 3- or -2,2-dimethylbut-1-yl.
  • R can be linear or branched as dC 6 -alkyl-HN-C (0) -dC-alkyl or (dd ; -alkyl) 2 NC (0) -CC 6 -alkyl, and the NH-alkyl group preferably contains 1 to 4 C. -Atoms, as well as the alkyl group preferably 2 to 6 carbon atoms. Examples are the aforementioned carbamidoalkyl groups, the N atom of which is substituted by one or two methyl, ethyl, propyl or butyl.
  • a preferred subgroup of compounds of formula I is that wherein R is ⁇ dC-alkoxy or dd-alkoxy-Ci-d-alkyloxy, R ; dC 4 represents alkoxy, R is dd-alkyl, R 4 is C 1 -C 4 -alkyl and R represents H : NC (0) -dd-alkyl which is optionally substituted by N-mono- or N-di-dd-alkyl.
  • a more preferred subgroup of compounds of formula I are those wherein R, dd methoxy-alkyloxy, R: represents methoxy or ethoxy, R, C, -C 4 alkyl, RC; -C is alkyl and R- : is H 2 NC (O) -dd-alkyl.
  • a very particularly preferred compound of the formula I is that in which R is 3-methoxy-prop-3-ylpxy, R 2 is methoxy, R 2 and R are 1-methyleth-1-yl, and R-. H : NC (0) - [C (CH 3 );] -CH-.
  • the compounds of formula I have 4 stereogenic carbon atoms. According to the invention, all possible diastereomers and any mixtures are included. The 2 (S), (S), 5 (S), 7 (S) -diastereomers of the formula Ia are preferred.
  • R, R_, R ,, R, and R ⁇ have the meanings given above, including the preferences.
  • the compound of the formula Ib is very particularly preferred
  • the desired diastereomers can be isolated from the mixtures by chromatographic methods or fractional crystallization or can be obtained by means of asymmetric synthesis.
  • R. and R-m formula II can be branched as alkyl and preferably linear and are preferably C -C -alkyl, for example methyl or ethyl.
  • R-ka n as A.lkoxy is preferably linear and is preferably C-2 alkoxy, for example methoxy or ethoxy.
  • P and R together are preferably tetramethylene, -CH CH -O-C (0) - or -CH (CH_C H) CH -O-C (0) -.
  • the individual process steps can m Jacobv.art Lo ⁇ be conducted solvents.
  • Suitable solvents are Waser and or ⁇ aniscne Losungsrittel, especially polar organic solvents which a ⁇ ch can be used as mixtures of at least two solvents.
  • solvents examples include corium hydrogen (petroleum ether, pentane, hexane, cyclohexane, methylcyclohexane, benzene, Toluene, xylene), halogenated hydrocarbon (methylene chloride, chloroform, tetrachloroethane, chlorobenzene); Ether (diethyl ether, dibutyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, ethylene glycol dimethyl or diethyl ether); Carboxylic acid esters and lactones (methyl acetate, ethyl acetate, methyl propionate, valerolactone); N, N-substituted carboxamides and lactams (dimethylformamide, dimethyl acetamide, N-methylpyrrolidone); Ketones (acetone, methyl isobutyl ketone, cyclohexanone); Sulfoxides and sulfones
  • Methylpyrrolid, N-methylpiperazm, N-methylmorpholm and organic acids (acetic acid, formic acid).
  • Suitable chlorination, bromination and iodinating agents are elemental bromine and iodine, in particular N-chloro, N-bromo- and N-iodocarboxamides and -dicarboximides.
  • Preferred are N-chloro-, N-bromo- and ⁇ -Iodphthal ⁇ r ⁇ d and be ⁇ particularly chlorine, N-bromo- and N-iodosuccinimide, and tertiary butyl hypochlorite and N-halogenated sulfonamides and imides, for example chlorine T. Die Reakt_on advantageously becomes organic solvent no.
  • the Itemstem ⁇ temperature may be, for example, from about -.
  • Be "0 ° C to room temperature, and preferably -30 ° C to 10 ° C carboxamides are advantageously ized presence of inorganic or orga ⁇ African acids, at least equimolar amounts of water and water-miscible solvents lacto , for example tetrahydrofuran or dioxane.
  • Suitable acids are for example formic acid, acetic acid, methanesulfonic acid, trifluoroacetic acid, t ⁇ fluoromethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, HS0 4 , H, P0 4 , hydrogen halide acids, acidic ion exchange resins, acids immobilized on solid supports. Water is generally used in at least equimolar amounts.
  • Such connections are generally known. It can be 2-hydroxypy ⁇ dm, N-hydroxycarbonamides and -l ide, and carboximides (N-hydroxysuccimide).
  • As a solvent used to or- ganic solvent preferably tertiary nurse on Bei ⁇ play Trimethyi- o ⁇ er Triethylamm.
  • the reaction temperature can be, for example, about 40 ° C to 150 ° C and preferably 50 ° C to 120 ° C.
  • the reduction of the azide group to the M group in the compounds of the formulas V or Va is carried out in a manner known per se (see Chemical Reviews, Vol. 88 (1988), pages 298 to 317), for example using metal hydrides or, more appropriately, catalytically with hydrogen in the presence of homogeneous (Wilkmson catalyst) or heterogeneous catalysts, for example Raney nickel or noble metal catalysts such as platinum or palladium, optionally on support materials such as carbon.
  • the hydrogenation can also be optionally catalytically under transfer conditions, for example with ammonium formate as hydrogen donor Runaway ⁇ leads.
  • Organic solvents are advantageously used as solvents.
  • the reaction temperature can be, for example, approximately from 0 ° C. to 200 ° C. and preferably from 10 ° C. to 100 ° C.
  • the hydrogenation can be carried out at normal pressure or elevated pressure up to, for example, 100 bar, preferably up to 50 bar.
  • the compounds of formula I can SiCN m at a known manner by treatment with mono- o ⁇ er polybasic, focussed on inorganic or organic acid addition salts are m überge ⁇ leads. Hemifumarates are preferred.
  • Ri is particularly preferably 1-methoxy-prop-3-yloxy
  • F_ is methoxy
  • R and R are isopropyl and is R, methyl or ethyl
  • R is methyl, ethyl or methoxy
  • Another object of the invention are compounds of formula III
  • Ri, R ⁇ , R ,, R and X have the meanings given above, including the preferences.
  • Ri is particularly preferably l-methoxy-prop-3-yloxy, R ⁇ is methoxy, R and R f is isopropyl and X is Cl, Br or I.
  • the compounds of formula II can be obtained by using a compound of formula VI
  • the reaction temperature can be, for example, -50 to 80 ° C, preferably -20 to 50 ° C.
  • Catalytic amounts can mean, for example, 0.1 to 20% by weight, based on a compound of the formula VII.
  • the reaction is carried out in such a way that a compound of the formula VI is first used as a Grignard compound (for example with magnesium) converts and then adds a solution of the compound of formula VII, metal complex and N-methylpyrrolidone, or vice versa.
  • a Grignard compound for example with magnesium
  • Catalytic amounts can, for example, 1 to 10 mol%, preferably 1 to 5 mol%, based on the compounds of the formulas VI or VII.
  • the compounds of the formula VII in the form of their racemates or enantiomers are new and another object of the invention. They can be prepared by reacting metallized isovalane acid esters (for example lithium isovaleric acid esters) with 1,3-tanshalopropene, then halogenating the carboxylic acid formed to give the acid halide and reacting with a secondary amine.
  • the coupling of isovalane acid with Tans-1, 3-halogenopropene can be carried out asymmetrically according to the method described by DA Evans Asymmetrie Synthesis, Vol. 3, 1984 (Academic Press Inc.), pages 2-liO. Further details are described in the examples.
  • Enantiomers are available then a racemate resolution of the carboxylic acids with for example Cmchoni- din, or via an enzymatic resolution of the ent ⁇ speaking Carbonsaureester. Details are described in the examples.
  • Another object of the invention sm ⁇ compounds of formula VII in the form of their racerates or enantiomers
  • R 4 , R 6 and R 7 have the meanings given above, including the preferences, and Z is Cl, Br or I and preferably Cl.
  • the compounds of formula I which are complex per se, can be prepared in a convergent and simple manner, which also applies specifically to an enantio- or diastereoselective synthesis.
  • the total yield over process stages a) to d) can be up to 25% and even 30 5 c and more, which enables industrial use.
  • reaction mixture is taken up in 100 ml of water and washed with diethyl ether (2 x 200 ml).
  • the aqueous phase is acidified with 2N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate (4x).
  • the combined organic phases are dried with sodium sulfate, filtered and evaporated on a Rotavapor.
  • Example B1 A stirred solution of 24.9 ml of diisopropylamm and 240 ml of tetrahydrofuran is cooled to minus 15 ° C. and 100 ml of 1.6 M n-butyllithium solution (m hexane) are added for 10 minutes. The solution is stirred for 30 minutes at -15 ° C. and then a solution of 24.1 ml of ethyl isovalerate and 80 ml of tetrahydrofuran is added dropwise over 30 minutes. The mixture is stirred for a further 5 minutes at -15 ° C. and then 19.5 g of trans-1,3-dichloropropene and 2.4 g of sodium iodide are added in succession.
  • Example B6 A solution of 1.53 g of dimethylamm, 3.66 ml of pyride and 25 ml of dichloromethane is cooled to 0 ° C. and 4.42 g of B5 in 25 ml of dichloromethane are then added dropwise at 0 to -10 ° C. The reaction mixture is stirred for a further 2 hours at 0 ° C. and then evaporated on a Rotavapor. The residue is distributed between diethyl ether (2x) and 2N hydrochloric acid (3x), saturated sodium bicarbonate solution (lx) and saturated sodium chloride solution. The organic phases are combined, dried over ⁇ at ⁇ umsulf t and concentrated.
  • a mixture of 4.28 g of magnesium powder and 50 ml of tetrahydrofuran is heated to 60 ° C. and then mixed with 0.30 ml of 1,2-di-bromethane for 2 minutes (visible exothermic reaction).
  • a solution of 13.85 g A5, 1.6 ml 1,2-di-bromo-ethane and 130 ml tetrahydrofuran is added dropwise at 60-64 ° C. for 15 minutes.
  • the mixture is stirred at reflux for a further 30 minutes and then cooled to room temperature.
  • the reaction mixture is filtered clear under argon and the filtrate is cooled to -2 ° C. in a second reaction vessel.
  • a mixture of 10.7 g magnesium powder and 120 ml tetrahydrofuran is heated to 60 ° C and then during 2 minutes by 0.74 ml of 1, 2-D ⁇ bromethan offset (visible exo ⁇ autothermal reaction).
  • a solution of 34.6 g A5, 4.0 ml 1.2- Dibromoethane and 320 ml of tetrahydrofuran are added dropwise at 62-64 ° C. for 15 minutes.
  • the mixture is 30 Mi ⁇ utes at reflux ger leads and then cooled to room temperature.
  • reaction mixture is filtered under argon and the Grignard solution obtained for 10 minutes to a solution of 20.4 g of B4, 0.240 ml of N-methylpyrrolidone, 0.88 g of iron (III) acetylacetonate in 200 ml of tetrahydrofuran, at -5 ° to 0 ° C, dripped.
  • the reaction mixture is stirred for a further 15 minutes at 0 ° C. and then mixed with 320 ml of 2N hydrochloric acid at 0 to 10 ° C.
  • the compounds C3, C4 and C5 are produced by reacting the compound A5 with the compounds 37, B8 and B9.
  • D1 can also be produced in an analogous manner from C3, C4 and C5.
  • a mixture of 63.1 g DI, 39.0 g sodium azide and 450 ml tripropylene glycol and 150 ml water is stirred at 80 ° C. for 41 hours.
  • the reaction mixture is cooled to room temperature and mixed with 30 ml of dimethylammo-1-propylamm and then stirred at room temperature for 3 hours.
  • the reaction mixture is poured onto 750 ml of water and tert. -Butyl methyl ether (3x 750 ml) extracted.
  • the organic phases are washed successively with 750 ml of 0.5N HCl, 750 ml of NaHCC (5 ⁇ - ⁇ g in water), water (3x 750 ml) and 750 ml of brine.
  • the residue is mixed with 7.31 g of fumaric acid and dissolved in 200 ml of ethanol at 35 ° C. and filtered.
  • the filtrate is concentrated to a total weight of 104 g and 1.7 l of acetonitrile are dissolved at 35.degree.
  • the solution obtained is inoculated with 10 mg of the title compound (hemifumarate) and stirred at room temperature for 17 hours.
  • the suspension is cooled to 0 ° C. and suction filtered after 2 hours.
  • the residue is washed with acetonitrile (3 x 200 ml) and ge ⁇ anschliessen ⁇ dried at 35 ° C mm vacuum.

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Abstract

Aus Verbindungen der Formel (II), worin R1 und R2 unabhängig voneinander H, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Halogenalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkyl, oder C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkyloxy darstellen, R3 C1-C6-Alkyl bedeutet, R4 für C1-C6-Alkyl steht, und R5 C1-C6-Alkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkanoyloxy-C1-C6-alkyl, C1-C6-Aminoalkyl, C1-C6-Alkylamino-C1-C6-alkyl, C1-C6-Dialkylamino-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkanoylamido-C1-C6-alkyl, HO(O)C-C1-C6-alkyl, C1-C6-AlkylO-(O)C-C1-C6-alkyl, H2N-C(O)-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkyl-HN-C(O)-C1-C6-alkyl oder (C1-C6-Alkyl)2N-C(O)-C1-C6-alkyl darstellt, R6 C1-C6-Alkyl darstellt, R7 C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkoxy bedeutet, oder R6 und R7 zusammen gegebenenfalls mit C1-C4-Alkyl, Phenyl oder Benzyl substituiertes Tetramethylen, Pentamethylen, 3-Oxa-1,5-Pentylen oder -CH2CH2O- sind, können durch Halolaktonisierung, Azidierung der Halogengruppe, Ringöffnung mit einem Amin R5-NH2, und Reduktion der Azidgruppe zur Aminogruppe Verbindungen der Formel (I), hergestellt werden, worin R5 C1-C6-Alkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkanoyloxy-C1-C6-alkyl, C1-C6-Aminoalkyl, C1-C6-Alkylamino-C1-C6-alkyl, C1-C6-Dialkylamino-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkanoylamido-C1-C6-alkyl, HO(O)C-C1-C6-alkyl, C1-C6-AlkylO-(O)C-C1-C6-alkyl, H2N-C(O)-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkyl-HN-C(O)-C1-C6-alkyl oder (C1-C6-Alkyl)2N-C(O)-C1-C6-alkyl darstellt. Wenn man 2(S),7(R)-Diastereomere der Formel (II) verwendet, erhält man in hoher Reinheit das 2(S),4(S),5(S),7(S)-Diastereomere der Formel (Ia).

Description

Herstellung von N- substituierten 2 , 7-Dialkyl-4- hγdroxγ-5-a ino-8-arγl-octanoγlaιtιiden .
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N- substituierten 2 , 7-Dιalkyl-4-hydro-xy-5-armo-8-aryl-octan- oylamiden und ihren physiologisch vertraglichen Salzen; besonders von N- ( 3-Ammo-2 , 2-dιmethyl-3-ox3propyl ) -2 , 7-dι ( 1- methylethyl ) -4-hydroxy-5-ammo-8- [ 4-me-thox/- 3- ( 3-methoxy- propoxy) phenyl ] octanamiden und ihren physiologisch vertraglichen Salzen, ganz besonders von 2 ( S ) , 4 ( 5 ) , 5 ( S ) , 7 ( S ) -N- ( 3- Ammo-2 , 2-dιmethyl-3-oxopropyl ) -2 , 7-dι ( 1-methylethyl ) -4-hy- droxy-5-amιno-8- [ 4-methoxy-3- ( 3-methoxypropoxy) phenyl ] octan- a id und ihren physiologisch vertraglicher. Salzen; unα neue im mehrstufigen Verfahren als Zwischenprodukte verwendete Zwischenprodukte .
In der EP-A-0 678 503 werden d-Aitimo-g-hydroxy-w-aryl- alkancarbonsaureamide beschrieben, die Rer.inhemmende Eigenschaften aufweisen und als antihypertensive Mittel m pharmazeutischen Zubereitungen verwendet erden können. Die beschriebenen Herstellungsverfahren sind nmsichtlicr der Anzahl von Verfahrensstufen und Ausbeuten „nbe πediger.d und nicht f r ein industrielles Verfahren geeignet. Nachteilig bei diesen Verfahren ist auch, dass reine Diastereomere m zu geringen Gesamtausbeuten erhältlich sine.
Es wurde nun überraschend gefunden, dass man diese Alkan- carbonsaurea ide sowohl m hohen Gesamtaus eαten als auch m hoher Reinheit, sowie gezielt reine Diastereomere erhalt, wenn man die Doppelbindung von 2 , ~-Dιalkyl-8-aryl-4- octenovlamiden gleichzeitig m 5-Stellung r.aiogemert und m 4-Stellung unter actonisierung hydroxyliert, das Halogen mit Azid ersetzt, das Lacton amidiert unα dann das Azid m die Mingruppe berfuhrt. Ein erster Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,
Figure imgf000004_0001
worin
Ri und R; unabhängig voneinander H, Cι-d--Alkyl, d_d- Halogenalkyl, C:-Cc-Alkoxy, d-d-Alkoxy-Cj-d -Alkyl, oder C;- d-Alkoxy-d-d-Alkyloxy darstellen, R< d-C. -Alkyl bedeutet, R. für C-C. -Alkyl steht, und R- C-.-C -Alkyl, d-C.- Hydroxyalkyl, Ci-d -Alkoxy-d-C, -alkyl, d-C.-Alkanoyloxy-C-.- C. -alkyl, d-d-Aminoalkyl , d-d-Alkylamino-Ci-C. -alkyl, d-d- Dialkyla- ino-C;-CD-alkyl, d-d-Alkanoylamido-Ci-d-alkyl, HO(O) C-C-.-Ce—alkyl, C-,-C,-AlkylO- (0) C-C-C,:-alkyl , H2N-C(0) -d.- Ce-alkyl, Cι-C-Alkyl-HN-C (0) -d-C,—alkyl oder (C:-C6-Alkyl ) :N- C (0) -Ci-C. -alkyl darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man
a) eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000004_0002
worin
R, d-C. -Alkyl darstellt, R- d-d-Alkyl oder d-C. -Alkoxy bedeutet, oder R und R- zusammen gegebenenfalls mit C--d- Alkyl, Phenyl oder Benzyl substituiertes Tetramethylen, Pen- tamethylen, 3-0xa-l , 5-Pentylen oder -CH2CH_0-C (O) - sind, mit einem Halogenierungsmittel in Gegenwart von Wasser und gegebenenfalls einer Säure zu einer Verbindung der Formel III umsetzt,
Figure imgf000005_0001
worin X für Cl, Br oder I steht,
b) die Verbindung der Formel III mit einem Azidierungsmittel zu einer Verbindung der Formel IV umsetzt,
Figure imgf000005_0002
c) danach die Verbindung der Formel IV mit einem Amin der Formel R^-NH^ zu einer Verbindung der Formel V umsetzt,
Figure imgf000005_0003
und
d) zur Herstellung der Verbindung der Formel I die Azidgruppe der Verbindung der Formel V zur Amingruppe reduziert, und dann die Verbindungen der Formel I isoliert, gegebenenfalls unter Zugabe einer salzbildenden Säure.
R und R: können als Alkyl linear oder verzweigt sein und bevorzugt 1 bis 4 C-Atome enthalten. Beispiele sind Methyl, Ethyl, n- und i-Propyl, n-, i- und t-Butyl, Pentyl und Hexyl .
Ri und R2 können als Halogenalkyl linear oder verzweigt sein und bevorzugt 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 oder 2 C-Atome enthalten. Beispiele sind Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluor ethyl, Chlormethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, 2-Chlorethyl und 2, 2 , 2-Trifluorethyl .
Ri und R2 können als Alkoxy linear oder verzweigt sein und bevorzugt 1 bis 4 C-Atome enthalten. Beispiele sind Methoxy, Ethoxy, n- und i-Propyloxy, n- , i- und t-Butyloxy, Pentyloxy und Hexyloxy.
R] und R_ können als Alkoxyalkyl linear oder verzweigt sein. Die Alkoxygruppe enthält bevorzugt 1 bis 4 und besonders 1 oder 2 C-Atome, und die Alkylgruppe enthält bevorzugt 1 bis 4 C-Atome. Beispiele sind Methoxymethyl, l-Methoxyeth-2-yl, l-Methoxyprop-3-yl, l-Methoxybut-4-yl, Methoxypentyl, Methoxyhexyl, Ethoxymethyl, l-Ethoxyeth-2-yl, 1-Ethoxyprop- 3-yl, l-Ethoxybut-4-yl, Ethoxypentyl, Ethoxyhexyl, Propyl- oxy ethyl, Butyloxymethyl , l-Propyloxyeth-2-yl und 1- Butyloxyeth-2-yl .
R] und R_ können als d.-C -Alkoxy-d-d-alkyloxy linear oder verzweigt sein. Die Alkoxygruppe enthält bevorzugt 1 bis 4 und besonders 1 oder 2 C-Atome, und die Alkyloxygruppe ent¬ hält bevorzugt 1 bis 4 C-Atome. Beispiele sind Methoxy- methyloxy, l-Methoxyeth-2-yloxy, l-Methoxyprop-3-yloxy, 1- Methoxybut-4-yloxy, Methoxypentyloxy, Methoxyhexyloxy, Ethoxymethyloxy, l-Ethoxyeth-2-yloxy, l-Ethoxyprop-3-yloxy, l-Ethoxybut-4-yloxy, Ethoxypentyloxy, Ethoxyhexyloxy, Propyloxymethyloxy, Butyloxymethyloxy, l-Propyloxyeth-2- yloxy und l-Butyloxyeth-2-yloxy . In einer bevorzugten Aus fuhrungs form bedeutet Ri Methoxy- oder Ethoxy-Cι-C4-Alkyloxy, und R2 stellt bevorzugt Methoxy oder Ethoxy dar. Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R: l-Methoxyprop-3-yloxy und R^ Methoxy bedeuten.
R^ und RJ können als Alkyl linear oder verzweigt sein und bevorzugt 1 bis 4 C-Atome enthalten. Beispiele sind Methyl, Ethyl, n- und i-Propyl, n-, i- und t-Butyl, Pentyl und Hexyl . In einer bevorzugten Aus fuhrungs form stellen in den Verbindungen der Formel I R, und R j e Isopropyl dar.
R kann als Alkyl linear oder verzweigt sein und bevorzugt 1 bis 4 C-Atome enthalten. Beispiele für Alkyl sind zuvor angegeben worden. Bevorzugt sind Methyl, Ethyl, n- und 1- Propyl, n- , l- und t-Butyl .
R^ kann als C -C. -Hydroxyalkyl l_near oder verzweigt sein und bevorzugt 2 bis 6 C-Atome enthalten. Einige Beispiele sind 2-Hydroxyethy-l-yl, 2-Hydroxyprop-l-yl, 3-Hydroxyprop-l-yl, 2-, 3- oder 4-Hydroxybut-l-yl, Hyαroxypentyl und Hydroxy- hexyl .
R5 kann als d-d-Alkoxy-d-d-alkyl linear oder verzweigt sein. Die Alkoxygruppe enthalt cevorzugt 1 bis 4 C-Atome und die Alkylgruppe bevorzugt 2 bis 4 C-Atome. Einige Beispiele sind 2-Methoxyethy-l-yl, 2-Metr.oxyprop-l- , 3-Methoxyprop- 1-yl, 2-, 3- oder 4-Methoxybut-l-yl, 2-Etnoxyethy-l-yi , 2- Ethoxyprop-1-yl, 3-Ethoxyprop-l-yl,. und 2-, 3- oder 4- Ethoxybut-1-yl.
R= kann als d-d-Alkanoyloxy-C -d -alkyl linear oder ver¬ zweigt sein. Die Alkanoylgruppe enthalt bevorzugt 1 bis 4 C- Atome und die Alkylgruppe bevorzugt 2 bis 4 C-Atome. Einige Beispiele sind Formyloxymethx 1, Formyloxyethyl, Acetyl- oxyethyl, Propionyloxyethyl und Butyroyloxyethyl . R5 kann als Cι-Cb-Amιnoalkyl linear oder verzweigt sein und bevorzugt 2 bis 4 C-Atome enthalten. Einige Beispiele sind 2- Ammoethyl, 2- oder 3-Amιnoprop-l-yl und 2-, 3- oder 4- Ammobut-1-yl .
Rc kann als d.-Cb-Alkylamιno-d-Cr-alkyl und C -d-Dialkyl- amιno-Cι-CD-alkyl linear oder verzweigt sein. Die Alkylammo- gruppe enthalt bevorzugt C1-C -Alkylgruppen und die Alkylgruppe bevorzugt 2 bis 4 C-Atome. Einige Beispiele sind 2- Methylammoeth-1-yl, 2-Dιmethylamιnoeth-l-yl, sind 2-Ethyl- ammoeth-1-yl, 2-Ethylammoeth-l-yl, 3-Methylamιnoprop-l-yl, 3-Dιmethylammoprop-l-yl, 4-Methylammobut-l-yl und 4-
Dιmethylammobut-1-yl .
R5 kann als C^-C -Alkano^ lamido-C -d-alkyl linear oder ver¬ zweigt sein. Die Alkanoylgruppe enthalt bevorzugt 1 bis 4 C- Ato e und die Alkylgruppe bevorzugt 1 bis 4 C-Atome. Einige Beispiele sind 2-Formamιdoeth-l-yl, 2-Acetamιdoeth-l-yl, 3- Propιonylamιdoeth-1-yl und 4-Butyroylamιdoeth-l-yl .
R-= kann als HO(0)C-C -C -alkyl linear oder verzweigt sein, und die Alkylgruppe enthalt bevorzugt 2 bis 4 C-Atome. Einige Beispiele sind Carboxy ethyl, Carboxyethyl, Carboxypropyl und Carboxybutyl .
R kann als C -C -AlkylO- (0) C-C -C -alkyl linear oder ver¬ zweigt sein, und die Alkylgruppen enthalten bevorzugt unab¬ hängig voneinander 1 bis 4 C-Atome. Einige Beispiele sind Methoxycarbonylmethyi, 2-Methoxycarbonyleth-l-yl, 3-Methoxy- carbonylprop-1-yl, 4-Methoxycarbonylbut-l-yl, Ethoxy- carbonyl ethyl, 2-Ethoxycarbonyleth-l-yl, 3-Ethoxycarbonyl- prop-1-yl , 4-Ethoxycarbonylbut-l-yl .
R*, kann als H^N-C (0) -C -C -alkyl linear oder verzweigt sein, und die Alkylgruppe enthalt bevorzugt 2 bis 6 C-Atome.
Einige Beispiele sind Carbamidomethyl, 2-Carbamιdoeth-l-yl, 2-Carbamido-2, 2-dimethyleth-l-yl, 2- oder 3-Carbamidoprop-l- yl, 2-, 3- oder 4-Carbamidobut-l-yl, 3-Carbamido-2-methyl- prop-1-yl, 3-Carbamido-l, 2 -dimethylprop-1-yl, 3-Carbamido- 3-methylprop-l-yl, 3-Carbamido-2, 2-dimethylprop-l-yl, 2-, 3- , 4-oder 5-Carbamidopent-l-yl, 4-Carbamido-3, 3- oder -2,2- dimethylbut-1-yl .
R; kann als d-C6-Alkyl-HN-C (0) -d-C-alkyl oder (d-d;- Alkyl) 2N-C (0) -C-C6-alkyl linear oder verzweigt sein, und die NH-Alkylgruppe enthält bevorzugt 1 bis 4 C-Atome, sowie die Alkylgruppe bevorzugt 2 bis 6 C-Atome. Beispiele sind die zuvor genannten Carbamidoalkylgruppen, deren N-Atom mit einem oder zwei Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl substituiert ist.
Eine bevorzugte Untergruppe von Verbindungen der Formel I ist jene, worin Rα d-C-Alkoxy oder d-d-Alkoxy-Ci-d- alkyloxy bedeutet, R; d-C4-Alkoxy darstellt, R d-d-Alkyl ist, R4 Cι-C-Alkyl bedeutet und R für gegebenenfalls N-mono- oder N-di-d-d-Alkyl substituiertes H:NC (0) -d-d-Alkyl steht .
Eine bevorzugtere Untergruppe von Verbindungen der Formel I ist jene, worin R, Methoxy-d-d-alkyloxy bedeutet, R: Methoxy oder Ethoxy darstellt, R, C:-C4-Alkyl ist, R C;-C-Alkyl bedeutet und R-:, für H2NC (O) -d-d-Alkyl steht.
Eine ganz besonders bevorzugte Verbindung der Formel I ist jene, worin R 3-Methoxy-prop-3-ylpxy bedeutet, R2 Methoxy darstellt, R2 und R für 1-Methyleth-l-yl stehen, und R-. H:NC (0) - [C (CH3) ;] -CH- darstellt.
Die Verbindungen der Formel I weisen 4 stereogene C-Atome auf. Erfindungsgemäss werden alle möglichen Diastereomere und beliebige Mischungen unfasst. Bevorzugt sind die 2 (S) , (S) , 5 (S) , 7 (S) -Diastereomeren der Formel Ia
Figure imgf000010_0001
worin R , R_, R,, R, und R^ die zuvor angebenen Bedeutungen haben, emschliesslich der Bevorzugungen.
Ganz besonders bevorzugt ist die Verbindung der Formel Ib
Figure imgf000010_0002
Die gewünschten Diastereomere können durch chromatographische Methoden oder fraktionierte Kristallisation aus den Gemischen isoliert oder mittels asymmetrischer Synthese erhalten werden.
R. und R- m Formel II können als Alkyl verzweigt und bevorzugt linear sein und bedeuten bevorzugt C -C -Alkyl, zum Beispiel Methyl oder Ethyl. R- ka n als A.lkoxy bevorzugt linear sein und ist bevorzugt C - 2 -Alkoxy, zum Beispiel Methoxy oder Ethoxy. P und R zusammen sird bevorzugt Tetramethylen, -CH CH -O-C (0) - oder -CH (CH_C H ) CH -O-C (0) - .
Die einzelnen Verfahrensstufen können m Gegenv.art von Lo¬ sungsmittel durchgeführt werden. Geeignete Losungsmittel sind Waser und orσaniscne Losungsrittel, besonders polare organische Losungsmittel, die a^ch als Gemische von wenigstens zwei Losungsmitteln verwendet werden können. Beispiele für Lösungsmittel sind Kor.ienwassersto fe (Petrol- ether, Pentan, Hexan, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol) , Halogenkohlenwasserstoff (Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorethan, Chlorbenzol) ; Ether (Diethyl- ether, Dibutylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ethylen- glykoldimethyl- oder diethylether) ; Carbonsaureester und Lactone (Essigsauremethylester, Essigsaureethylester, Propionsauremethylester, Valerolacton) ; N, N-substituierte Carbonsaureamide und Lactame (Dimethylformamid, Dimethyl- acetamid, N-Methylpyrrolidon) ; Ketone (Aceton, Methyliso- butylketon, Cyclohexanon) ; Sulfoxide und Sulfone (Dimethyl- sulfoxid, Dimethylsulfon, Tetramethylensulfon) ; Alkohole (Methanol, Ethanol, n- oder l-Propanol, n-, I- oder t- Butanol, Pentanol, Hexanol, Cyclohexanol, Cyclohexandiol, Hydroxymethyl- oder Dihydroxymeth lcyclohexan, Benzylal- kohol, Ethylenglykol, Diethylenglykol, Propandiol, Butan- diol, Ethylenglykolmonomethyl- oder monoethylether, und
Diethylenglykolmonomethyl- oder monoethylether; Nitile
(Acetomtril, Propioniπl ) ; tertiäre Amme (Tπmethyl-,
Triethyl-, Tripropyl- und Tπbutylamm, Pyridm, N-
Methylpyrrolid , N-Methylpiperazm, N-Methylmorpholm) und organische Sauren (Essigsaure, Ameisensaure) .
Verfahrensstufe a)
Geeignete Chlorierungs- , Bromierung: und Iodierungsmittel sind elememtares Brom und Iod, insoesondere N-Chlor-, N- Brom- und N-Iodcarbonsaureamide und -dicarbonsaureimide . Bevorzugt sind N-Chlor-, N-Brom- und \-Iodphthalιιrιd und be¬ sonders Chlor-, N-Brom- und N-Iodsuccinimid, sowie Tertiar- butylhypochlorit und N-halogenierte Sulfonamide und -lmide, zum Beispiel Chloramm T. Die Reakt_on wird vorteilhaft organischen Losungsmittem durcngef nr . Die Reaktionstem¬ peratur kann zum Beispiel von etwa -"0 °C bis Raumtemperatur und vorzugsweise -30 °C bis 10 °C betragen. Carbonsaureamide werden vorteilhaft Gegenwart von anorganischen oder orga¬ nischen Sauren, wenigstens aquimolaren Mengen Wasser lakto- nisiert und wassermischbaren Lösungsmitteln, zum Beispiel Tetrahydrofuran oder Dioxan umgesetzt. Geeignete Sauren sind zum Beispiel Ameisensaure, Essigsaure, Methansulfonsaure, Trifluoressigsaure, Tπfluormethansulfonsaure, Toluolsulfonsaure, HS04, H,P04, Halogenwasserstoffsauren, saure Ionen- austauschharze, auf festen Tragern immobilisierte Sauren. Wasser wird im allgemeinen in wenigstens aquimolaren Mengen eingesetzt .
Wenn man m dieser Verfahrensstufe Verbindungen der Formel Ha
Figure imgf000012_0001
einsetzt, erhalt man Verbindungen der Formel lila
Figure imgf000012_0002
Verfahrensstufe b)
Geeignete Aziαierungsmittel sind zum Beispiel Metallazide, besonders Erdalkalimetallazide und Alkaliretallazide, sowie Silylazide. Besonders bevorzugte Azidierungsmittel sind Lithiumazid, Natriumazid und Kaliumazid. Die Reaktion kann organischen Losungsmitteln, vorteihaft wassermischbaren Lösungsmitteln m Abmischung mit I>aser durchgeführt werden, wie zum Beispiel Alkoholen oder Ethern (Methanol, Ethanol, Ethvlenglykol, Diethylenglykol, Diethylenglykol- monomethyl- oder -ethylether, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan) . Die Reaktionstemperatur kann zum Beispiel etwa 20 °C bis 150 °C und vorzugsweise 50 °C bis 120 °C betragen. Es kann zweckmassig sein, Phasentransferkatalysatoren mit zu verwenden. Herstellung und synthetische Verwendung von Aziden sind zum Beispiel von E. F. V. Scriven Chemical Reviews, Vol. 88 (1988), Seiten 298 bis 317 beschrieben.
Wenn man Verbindungen der Formel lila einsetzt, erhalt man Verbindungen der Formel IVa
Figure imgf000013_0001
Verfahrensstufe c!
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel IV oder IVa mit einer Verbindung R NH unter Oeffnung des Lactonringes wird zweckmassig Gegenwart von Alkoholen oαer Ammen αurch- gefuhrt, die aktivierte Carbonsaureester oder Carbonsaure¬ amide zu bilden vermögen. Solche Verbindungen sind allgemein bekannt. Es kann sich um 2-Hydroxypyπdm, N-Hydroxycarbon- saureamide und -l ide, sowie Carbonsaureimide (N-Hydroxy- succ imid) handeln. Als Losungsmittel verwendet man orga- nische Losungsmittel, vorteilhaft tertiäre Amme, zum Bei¬ spiel Trimethyi- oαer Triethylamm . Die Reaktionstemperatur kann zum Beispiel etwa 40 °C bis 150 °C und vorzugsweise 50 °C bis 120 °C betragen.
Wenn man Verbindungen der Formel IVa einsetzt, erhalt man bei der Umsetzung Verbindungen αer Formel Va
Figure imgf000013_0002
Verfahrenstufe d)
Die Reduktion der Azidgruppe zur Mingruppe m den Verbindungen der Formeln V oder Va erfolgt an sich bekannter Weise (siehe Chemical Reviews, Vol. 88 (1988), Seiten 298 bis 317 ) zum Beispiel unter Verwendung von Metallhydriden oder zweckmassiger katalytisch mit Wasserstoff m Gegenwart von homogenen (Wilkmson-Katalysator) oder heterogenen Katalysatoren, zum Beispiel Raney-Nickel oder Edelmetallkatalysatoren wie Platin oder Palladium gegebenenfalls auf Tra- germaterialien wie Kohlenstoff. Die Hydrierung kann auch gegebenenfalls katalytisch unter Transferbedingungen, zum Beispiel mit Ammoniumformiat als Wasserstoffdonor durchge¬ führt werden. Als Losungsmittel verwendet man vorteilhaft organische Losungsmittel. Die Reaktionstemperatur kann zum Beispiel etwa von 0 °C bis 200 °C und vorzugsweise 10 °C bis 100 °C betragen. Die Hydrierung kann bei Normaldruck oder erhöhtem Druck bis zum Beispiel 100 bar, bevorzugt bis zu 50 bar durchgeführt werden.
Wenn man Verbindungen der Formel Va einsetzt, erhalt man Verbindungen der Formel Ia.
Die Verbindungen der Formel I können m an sicn bekannter Weise durch Behandlung mit mono- oαer mehrbasischen, anor- ganischen oder organischen Sauren m Additionssalze überge¬ führt werden. Bevorzugt sind Hemifumarate .
Die Halolaktonisierung der Verfahrensstufe a) , die Azidie- rung der Verfahrensstufe b) und die Azidreduktion der Ver- fahrensstufe d) sind vor. P. Herold im Journal of Organic Che istry, Vol. 54 (1989), Seiten 1178-1185 beschrieben.
Die Zwischenprodukte der Formeln II, Ha, III und lila sind neu und stellen weitere Gegenstande der Erfindung dar. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind somit Verbindungen der Formel II
Figure imgf000015_0001
und insbesondere der Formel Ha
Figure imgf000015_0002
worin R; , R2, R , R4, R, und R- die zuvor angegebenen Bedeu¬ tungen haben, einschliesslich der Bevorzugungen. Besonders bevorzugt bedeutet Ri l-Methoxy-prop-3-yloxy, steht F_ für Methoxy, stellen R, und R- Isopropyl dar und bedeutet R, Methyl oder Ethyl, steht R- für Methyl, Ethyl oder Methoxy, oder bedeuten R, und R- zusammen Tetrametylen, Pentamethylen oder -CH(CH^C,H ) CH_-0-C (0) - .
Ein anderer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel III
Figure imgf000015_0003
und bevorzugt Verbindungen der Formel lila
Figure imgf000016_0001
worin Ri, R^, R,, R und X die zuvor angegebenen Bedeutungen haben, emschliesslich der Bevorzugungen. Besonders bevorzugt bedeutet Ri l-Methoxy-prop-3-yloxy, steht R^ für Methoxy, stellen R, und Rf Isopropyl dar und bedeutet X Cl, Br oder I .
Die Verbindungen der Formel II sind erhaltlicn, indem man eine Verbindung der Formel VI
Figure imgf000016_0002
als Racemat oder Enantiomere, mit einer Verbindung der Formel VII, als Racemat oder Enantiomere,
Figure imgf000016_0003
worin R, bis R„ , R und R die die zuvor angegebenen Bedeutungen haben, emschliesslich αer Bevorzugungen, Y Cl, Br oder I und Z Cl, Br oder I bedeuten, Gegenwart eines Alkali- oder Erdalkalimetalls umsetzt. Y und Z bedeuten bevorzugt Br und besonders Cl . Die Kopplung von Grignardreagentien mit Alkenylhalogeniden einem Ether wie zum Beispiel Tetrahydrofuran oder Dioxan als Losungsmittel m Gegenwart von katalytischen Mengen eins loslichen Metallkomplexes, zum Beispiel Eisenkomplexes wie Eisenacetonylacetat, und m Gegenwart von mehr als aquimolaren Mengen eines die Metallkomplexe stabilisierenden Lösungsmittels, zum Beispiel N-Methylpyrrolidon, wird von G. Cahiez et al . m Synthesis (1998), Seiten 1199-1200 beschrieben. Die Reaktionstemperatur kann zum Beispiel -50 bis 80 °C, bevorzugt -20 bis 50 °C betragen. Katalytische Mengen kann zum Beispiel 0,1 bis 20 Gew.-° bedeuten, bezogen auf eine Verbindung der Formel VII. Zweckmassj.g wird die Umsetzung so gefuhrt, dass man zunacnst eine Verbindung der Formel VI m eine Grignardverbindαng (zum Beispiel mit Magnesium) umwandelt und dann eine Losung der Verbindung der Formel VII, Metallkomplex und N-Methylpyrrolidon zugibt, oder umgekehrt.
Es wurde überraschend gefunden, dass es vorteilhaft ist, wenn man nur katalytische Mengen eines die Metallkomplexe stabilisierenden Losungsmittels, zum Beispiel N-Methylpyrro- lidon verwendet. Katalytische Mengen Kann zum Beispiel 1 bis 10 Mol-° , bevorzugt 1 bis 5 Mol- , bezogen auf die Verbindungen der Formeln VI oder VII.
Verbindungen der Formel VI in Form ι rer Racemate oder Enan- tiomeren sind bekannt oder nach analogen Verfahren herstell- oar. Man kann zum Beispiel R R -Phenylaldehyd mit -Diethoxy- phosphorylessigsaureester zu 2-R -3- (R R -Phenyl ) -acrylsaure- estern umsetzen, diese zu entsprechenden
Figure imgf000017_0001
hydrieren, dann die Estergruppe verseifen und die Carbon¬ saure zum Allohol reduzieren, und scrliesslich d_e Hydroxyl¬ gruppe mit Halogen substituieren. Enantiomere sind über eine Racematspaltung der Carbonsauren mit zum Beispiel Chinin, oder über eine enzymatische Racematspaltung der entsprechen¬ den Carbonsaureester erhältlich. Einzelheiten sind den Beispielen beschrieben. Eine mögliche asymmetrische Synthese von Verbindungen der Formel VI ist der EP-A-0 678 503 beschrieben.
Die Verbindungen der Formel VII m Form ihrer Racemate oder Enantiomeren sind neu und ein weiterer Gegenstand der Erfindung. Ihre Herstellung kann durch Umsetzung von metalliertem Isovaleπansaureestern (zum Beispiel Lithium-Isovalerian- saureestern) mit 1, 3-Tanshalogenpropen, anschliessender Halogenierung der gebildeten Carbonsaure zum Saurehalogenid und Umsetzung mit einem sekundären Amm erfolgen. Die Kopplung von Isovaleπansaure mit Tans-1 , 3-halogenpropen kann nach der von D. A. Evans Asymmetrie Synthesis, Vol. 3, 1984 (Academic Press Inc.), Seiten 2-liO beschriebenen asymmetrisch durchgeführt werden. Weitere Einzelheiten sind m den Beispielen beschrieben. Enantiomere sind über eine Racematspaltung der Carbonsauren mit zum Beispiel Cmchoni- din, oder über eine enzymatische Racematspaltung der ent¬ sprechenden Carbonsaureester erh ltlich. Einzelheiten sind m den Beispielen beschrieben.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung smα Verbindungen der Formel VII in Form ihrer Racerate oder Enantiomeren
Figure imgf000018_0001
und bevorzugt Verbindungen αer Formel Vlla
Figure imgf000018_0002
worin R4, R6 und R7 die die zuvor angegebenen Bedeutungen haben, emschliesslich der Bevorzugungen, und Z für Cl, Br oder I und bevorzugt für Cl steht.
Mit der Wahl der Zwischenprodukte der Formel II können die an sich komplexen Verbindungen der Formel I in konvergenter und einfacher Weise hergestellt werden, was speziell auch für eine enantio- beziehungsweise diastereoselektive Synthese gilt. Die Gesamtausbeute über die Verfahrensstufen a) bis d) kann bis zu 25% und sogar 305 c und mehr betragen, was eine industrielle Anwendung ermöglicht.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher.
A) Herstellung von Verbindungen der Formel VI
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( EP-A- 0 678 5 03 ) (AI
Figure imgf000019_0002
(A2 ) (A3 )
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(A4 ) Beispiel AI :
Zu einer Mischung von 18,8 g Kalium-tert . -butylat und 360 ml Tetrahydrofuran wird wahrend 20 Minuten bei Raumtemperatur eine Losung von 44,5 g 2- (Diethoxy-phosphoryl) -3-methyl- buttersaure-ethylester m 60 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach weiteren 30 Minuten wird eine Losung von 25,0 g 4- Methoxy-3- (3-methoxy-propoxy) -benzaldehyd (EP 0 678 503) in 100 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 14 Stunden wird das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer (Rotavapor) emge- engt und der Ruckstand zwischen Diethylether (3 x) , Wasser (lx) und gesättigter wassriger Natriumchloridlosung extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotavapor einge¬ dampft. Aus dem Ruckstand wird mittels Flashchromatographie (SiO. 60F / Essigsaureethylester (Essigester) / Hexan 2:3) die Titelverbindung AI als leicht gelbliches Oel erhalten
(28,4 g, 75 °0 ) : 'H-NMR (400 MHz, CDC1,, δ) : 1,15 - 1,42 (m, 9H) , 2,12 (m, 2H) , 2,70 - 3,30 (m, 1H) , 3,40 (s, 3H) , 3,60 (m, 2H) , 3,85 - 4,35 (m, 7H) , 6,40 - 7,50 (m, 4H) ppm.
Beispiel A2
26 g AI werden m Gegenwart von 13 σ RaNi m 500 ml Ethanol für 6 Stunden bei Raumtemperatur unα Normaldruck hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und am Rotavapor eingeengt. Aus dem Ruckstand wirα mittels Flaschromato- graphie (Sι<d 60F/Essιgester/Hexan 1:1) die Titelverbindung A2 als farbloses Oel erhalten ( 24,7 g, 94 °0 ) : 'H-NMR (400Hz, CDC1,, δ) : 1,00 (d, 3H) , 1,04 (d, 3H) , 1,13 (t, 3H) , 1,92 (m, 1H) , 2,12 (m, 2H) , 2,47 ( , 1H) , 2,8: (m, 2H) , 3,38 (s, 3H) , 3,60 (t, 2H) , 3,82 (s, 3H) , 4,05 (m, 2H) , 4,12 (t, 2H) , 6,68 - 6,80 (ir, 3H) ppm.
Beispiel A3:
Eine Mischung aus 27 g A2, 60 ml Ethanol und 60 ml 2N Natronlauge wird wahrend 24 Stunden am Ruckfluss gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird m 100 ml Wasser aufgenommen und mit Diethylether (2 x 200 ml) gewascnen. Die wassrige Phase wird mit 2N Salzsaure angesäuert und mit Essigester (4x) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotavapor eingedampft. Aus dem Ruckstand wird mittels Flashchromatographie (Sι02 60F / Dichlormethan / Methanol 20:1) die Titelverbindung A3 als leicht gelbliches Oel erhalten (23,1 g, 93 %) : αH-NMR (400 MHz, CDC1,, ό : 0,90 - 1,00 ( , 6H) , 1,80 (m, 1H) , 1,95 (m, 1H) , 1,95 (m, 1H , 2,35 (m, 1H) , 2,70 (m, 2H) , 3,30 (s, 3H) , 3,50 (t, 2H) , 3,75 (s, 3H) , 3,98 (t, 2H) , 6,60 - 6,90 (m, 3H) , 11,95 (s, 1H) ppm.
Beispiel A4 : Racematspaltung von Verbindunσ A3
5,0 g A3 werden in 15 ml Isopropanol und 210 ml Dusopropyl- ether gelost. Nach Zugabe von 2,61 g Cn_nm und 1,235 ml Triethylamm wird das Gemisch unter Puhre- im Oelbad auf 50 ^C erwärmt. Das Oelbad wird sodann entfernt und die klare Losung mit 220 mg fein pulverisiertem Salz von A4 mit Chinin angeimpft. Man rührt wahrend 2 Stunden υei Raumtemperatur und anschliessend noch 2 Stunden unter Eiskuhlung. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit 2 ma_ 50 ml eiskaltem Dusopropylether gewaschen und anschliessend im Vakuum bei 50 C bis zur Gewichtskonstanz getroclnet. Man erhalt 4,22 g des angereicherten Salzes von 4 mit Chιm ; Smp . 123 C. Das so erhaltene Salz wird zwischen 250 ml E^ethylether und 50 ml IN HCl verteilt. Die wassrige Phase wird abgetrennt, die organische Phase mit gesättigter NaC_-Losmg gewaschen, mit MgS04 getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhalt 2,22 g (44,4 ) der angereicherten Veromdung A4.
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(EP-A-0 678 503) (*5) Beispiel A5 :
Eine gerührte Lösung von 174 g 2R- [ 4-Methoxy-3- ( 3-methoxy- propoxy) -benzyl] -3-methyl-butan-l-ol [EP 0678 503] und 1,3 1 Tetrachlorkohlenstoff wird auf 10° C gekühlt. Es werden 393 ml Trioctylphosphin zugetropft und die Reaktionslösung anschliessend 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird vollständig eingedampft und der Rückstand zwischen Methylenchlorid (3x) und Wasser (lx) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet , filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird mittels Flashchromatographie (SiO 60F / Essigester - Hexan 1:9) gereinigt und nach Kristallisation (Hexan bei -50° C) die Titelverbindung A5 als weisser Feststoff erhalten (152,3 g, 82 %) : Schmelzpunkt 51-52 °C; Η-NMR (400 MHz, CDCl., δ) : 1,0 (m, 6H) , 1,71 ( , 1H) , 1,93 (m, 1H) , 2,12 (m, 2H) , 2,53 (m, 1H) , 2,77 (m, 1H) , 3,39 (s, 3H) , 3,40 - 3,55 (m, 2H) , 3,71 (t, 2H) , 3,87 (s, 3H) , 4,13 (t, 2H) , 6,65 - 6,85 (m, 3H) ppm.
B) Herstellung von Verbindungen der Formel VII
Figure imgf000022_0001
(B l ) (B2 ) ( B3 )
Figure imgf000022_0002
( B4 )
Figure imgf000023_0001
Beispiel Bl: Eine gerührte Losung von 24,9 ml Diisopropylamm und 240 ml Tetrahydrofuran wird auf minus 15 °C gekühlt und wahrend 10 Minuten mit 100 ml 1,6 M n-Butyllithiumlosung (m Hexan) versetzt. Die Losung wird 30 Minuten bei -15 °C nachgeruhrt und anschliessend wird wahrend 30 Minuten eine Losung von 24,1 ml Isovaleriansaureethylester 80 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Die Mischung wird weitere 5 Minuten bei -15° C gerührt und dann nacheinander mit 19,5 g trans-1 , 3 -Dichlor- propen und 2,4 g Natriumiodid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird noch 16 Stunden bei Raumtemperatur nachgeruhrt und an- schliessend mit 500 ml 10c-ιger wassriger Ammoniumchlorid- losung versetzt. Die Mischung wird mit Diethylether extra¬ hiert (3x) und die organischen Phasen nacheinander mit Wasser (lx), 0,1 M Natriumthiosulf tlosung (lx) und Sole (lx) gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Aus dem Ruckstand wird mittels Destillation die Titelverb dung Bl als farbloses Oel erhalten (24,8 g, 76 °0 ) . 'H-NER (400 MHz, CDC1,, δ) : 0,95 ( , 6H) , 1,30 (t, 3H , 1,92 (m, 1H) , 2,20 - 2,40 (m, 3H) , 4,20 (m, 2H), 5,80 - 6,10 (m, 2H) ppm.
Beispiel B2 :
Eine Losung von 150,2 g Bl, 5C0 ml Ethanol unα 500 ml 2N Natronlauge wird wahrenα 18 Stunder am Ruckfluss gerührt. Aus dem Reaktionsgemisch wird das Ethanol abgedampft, die wassrige Losung mit IN Salzsaure angesäuert und mit Diethyl¬ ether (3x) extrahiert. Die organiscnen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Aus dem Ruckstand wird mittels Flashchromatographie (SιO; 60F / Dichlor- methan / Methanol 20:1) die Titelverbindung B2 als leicht oranges Oel erhalten (83,7 g, 65 %). αH-NMR (400 MHz, CDC13,
S) : 1,03 ( , 6H) , 1,98 ( , 1H) , 2,20 - 2,45 (m, 3H) , 5,80 - 6,10 (m, 2H) ppm.
Beispiel B3a: Racematspaltuing von Verbindung B2 5, 0 g B2, 5, 0 g Cinchonidin und 1,98 ml Triethylamin werden in 150 ml Tetrahydrofuran vorgelegt und während 15 Minuten unter Ruckfluss gerührt. Das Oelbad wird entfernt und die klare Lösung mit einem Salz von B3 mit Cinchonidin angeimpft. Man rührt während 1 Stunde bei Raumtemperatur und anschliessend noch 1 Stunde unter Eiskuhlung. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit 2 mal 25 ml eiskaltem Aceton gewaschen und anschliessend im Vakuum bei 50 C bis zur Gewichtskon- stanz getrocknet. Man erhalt 6,16 g (46,31) des angereicherten Salzes von B3 mit Cinchonidin; Schmelzpunkt 149 °C . Nach zweimaliger Umkristallisation aus Aceton erhält man 4,20 g (31,6°) des angereicherten Salzes von B3 mit Cinchonidin, Schmelzpunkt 155 °C . Das so erhaltene Salz wird zwischen 250 ml Diethylether und 50 ml IN HCl verteilt. Die wassrige Phase wird abgetrennt, die organische Phase mit gesättigter NaCl-Losung gewaschen, mit MgSO„ getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhalt 1,58 g (31,6") der angereicherten Verbindung B3 als farbloses Oel.
Beispiel 33b: Asymmetrische Synthese von B3
Zu einer bei 0° C gerührten Losung von 155 g B4, 1,3 1 Tetrahydrofuran und 0, 44 1 Wasser werden wahrend 15 Minuten 315 ml 30O-ige Wasserstoffperoxidlosung zugetropft. Das Re- aktionsgenisch wird mit 22,1 g Lithiumhydroxid versetzt, anschliessend das Kuhlbad entfernt und dann 5 Stunden bei 0 - 20° C nachgeruhrt. Die Rekationsmischung wird wiederum auf 0° C gekühlt und wahrend 30 Minuten eine Losung von 350 g Natriumsulfit in 1,4 1 Wasser zugetropft. Durch Zugabe von Natriumhydrogencarbonat wird auf pH 9,8 gestellt. Das Re- aktionsgemisch wird klarfiltriert und aus dem Filtrat das Tetrahydrofuran abgedampft. Die erhaltene wassrige Lösung wird mit Methylenchlorid (3x 3 1) gewaschen. Die Wasserphase wird mit wassriger Salzsäure auf pH 3,.0 gestellt und dann mit Methylenchlorid (3x 21) extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotavapor eingedampft. Aus dem Rückstand v/ird mittels Destillation die Titelverbindung B3 als farbloses Oel erhalten. (142 g, 87 %) . "'H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ) : 1,02 (m, 6H) , 1,98 (m, 1H) , 2,25 - 2,45 (m, 2H) , 5,85 - 6,10 (m, 2H) ppm.
Beispiel B4 :
Eine Lösung von 290 g 4S-Benzyl-3- ( 3-methyl-butyryl ) - oxazolidin-2-one in 0,58 1 Tetrahydrofuran wird auf -78 °C gekühlt und während 65 Minuten 1,14 1 I M Lithiumhexamethyl- disilazid (in Tetrahydrofuran) zugetropft. Das Gemisch wird noch 1 Stunde bei -78 °C nachgerührt und anschliessend mit der vorbereiteten Lösung von trans-l-Chloro-3-iod-propen in Tetrahydrofuran versetzt. Man lasst die Temperatur auf 0 °C steigen und rührt noch weitere 20 Stunden nach. Das Reak- tionsgemisch wird mit 500 ml lO't-iger Ammoniumchloridlosung versetzt und mit Diethylether extrahiert (2x 1 1) . Die organischen Phasen werden mit Wasser (lx 1 1) gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Aus dem Rückstand wird mittels Flashchromatographie (SiO_ 60F / Essig- ester/Hexan 5:1) die Titelverbindung B4 als leicht oranges
Oel erhalten (582 g, 78 ) . ''H-NMR (400 MHz, CDC1,, δ) : 0,85 ( , 6H) , 2,02(m, 1H' , 2,3 - 2,55 (m, 2H) , 2,75 (m, 1H) , 3,30 (m, 1H) , 3,88 (m, 1H) , 4,18 (m, 2H) , 4,70 ( , 1H) , 5,80 - 6,10 (m, 2H) , 7,15 - 7,40 (m, 5K) ppm. Herstellung von trans- l-Chlor-3-iod-propen: Eine Lösung von 184.7 g trans-1, 3 -Dichlorproper. in 0,58 1 Tetrahydrofuran wird mit 266,1 g Natriumiodid versetzt und unter Lichtaus- schluss während 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird klarfiltriert und das Filtrat roh eingesetzt. Beispiel B5 :
Eine Losung von 4,54 g B3 m 25 ml Toluol wird bei Raumtemperatur mit 4,42 ml Oxalylchloπd versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend wahrend 1 Minute mit 0,052 ml N, N-Dimethyl- formamid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird zum Ruckfluss erwärmt und 1 Stunde gerührt. Die Reaktionslosung wird eingedampft und der Ruckstand destilliert. Man erhalt die Titelverbindung B5 als farbloses Oel: (4,43 g, 88 %). JH-NMR (400 MHz, CDCl,, δ) : 1,02 (d, 3H) , 1,08 (d, 3H) , 2,16 ( , 1H) , 2,40 (m, 1H) , 2,45 (m, 1H) , 2,68 (m, 1H) , 5,80 - 6,10 (m, 2H) ppm.
Beispiel B6: Eine Losung von 1,53 g Dimethylamm, 3,66 ml Pyridm und 25 ml Dichlormethan wird auf 0 °C gekühlt und anschliessend 4,42 g B5 in 25 ml Dichlormethan bei 0 bis -10° C zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird noch 2 Stunden bei 0 °C weitergeruhrt und anschliessend am Rotavapor eingedampft. Der Ruckstand wird zwischen Dietnylether (2x) und 2N Salzsaure (3x), gesättigter Natn αmhydrogencarbonatlosung (lx) und gesättigter Kochsalzlosung verteilt. Die organischen Phasen werden vereinigt, über ^atπumsulf t getrocknet und eingeengt. Der Ruckstand wirα destilliert und die Titelverbmdung B6 als farbloses Oel erhalten: (4,13 g, 89 °0) . [α] t - 7,3 (c 1, Chloroform). H-NMR (400 MHz, CDCl , δ) : 0,90 (d, 3H) , 0,95 (α, 3H) , 1,92 , 1H) , 2,20 - 2,30 ( , 1H) , 2,35 - 2,50 (m, 2H, , 2,98 (s,3H , 3,04 (s, 3H) , 5,80 - 6,10 (m, 2H) ppm.
Analog Beispiel B6 werden aus dem Saurechlorid B5 und den entsprecnenden Ammen, die Derivate B7, B8 und B9 hergestellt . C) Herstellung von Verbindungen der Formel II
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Figure imgf000027_0002
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Beispiel Cl :
Eine Mischung von 4,28 g Magnesium-Pulver und 50 ml Tetrahydrofuran wird auf 60 °C erwärmt und dann wahrend 2 Minuten mit 0,30 ml 1, 2-Dιbromethan versetzt (sichtbare exotherme Reaktion) . Eine Losung aus 13,85 g A5, 1,6 ml 1,2-Dιbrom- ethan und 130 ml Tetrahydrofuran wird wahrend 15 Minuten bei 60 - 64° C zugetropft. Das Gemisch wird noch 30 Minuten am Ruckfluss gerührt und anschliessend auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wird unter Argon klar- filtriert und das Filtrat einem zweiten Reaktionsgefass auf -2 °C gekühlt. Eine Losung von 13,43 g B4, 0.71 g Eisen (III) -acetylacetonat, 0,192 ml N-Methylpyrrolidon und 80 ml Tetrahydrofuran wird bei -2 bis 5 °C wahrend 2 Minuten zuge¬ tropft. Das Reaktionsgemisch wird noch 10 Minuten bei 0 °C nachgeruhrt und anschliessend mit 140 ml 2N Salzsaure ver¬ setzt. Man extrahiert mit Diethylether (2x) und wascht die organischen Phasen nacheinander mit Wasser (lx) und gesät¬ tigter wassriger Natπumchloridlosung (lx) . Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotavapor eingedampft. Aus dem Ruckstand wird mittels Flashcnromatographie (SiO 60F / Diethyletner / Hexan 1:1) die Titelverbindung Cl als farbloses Oel erhalten (13,7 g, 59 c ) : TLC R = 0,11 (Diethylether / Hexan 1:1 ; ]H-
NMR (500 MHz, CDC1 , δ) : 0,81 -0,90 (m, 6"-), 0,9^ (d, 6H) , 1,52 (m, 1H) , 1,70 (m, 1H) , 1,84 - 1,91 ( , 1H) , 1,93 - 2,03 (m, 2H) , 2,08 (m, 2H) , 2,31 - 2,39 (m, 2), 2,41 - 2,59 (m, 3H) , 3,29 (da, 1H) , 3,36 (s, 3H) , 3,57 ι, z , 2H) , 3,80 (s, 3H) , 3,78 - 3,85 (m, 1H) , 4,03 - 4,16 (m, -rf), 4,67 (m, 1H) , 5,37 - 5,5. (rr, 2H) , 6,63 (dd, 1H) , 6,67 d, 1H) , 6,70 (d, 1H) , 7,14 - 7,34 ( , 5H) ppm.
Beispiel C2 :
Eine Mischung von 10,7 g Magnesium-Pulver und 120 ml Tetrahydrofuran wird auf 60 °C erwärmt und dann wahrend 2 Minuten mit 0,74 ml 1 , 2-Dιbromethan versetzt (sichtbare exo¬ therme Reaktion). Eine Losung aus 34,6 g A5, 4,0 ml 1,2- Dibromethan und 320 ml Tetrahydrofuran wird wahrend 15 Minuten bei 62 - 64 °C zugetropft. Das Gemisch wird noch 30 Mi¬ nuten am Ruckfluss ger hrt und anschliessend auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wird unter Argon klarfiltriert und die erhaltene Grignardlosung wahrend 10 Minuten zu einer Losung von 20,4 g B4, 0,240 ml N- Methylpyrrolidon, 0,88 g Eisen ( III ) -acetylacetonat in 200 ml Tetrahydrofuran, bei - 5 bis 0°C, getropft. Das Reaktionsgemisch wird noch 15 Minuten bei 0° C nachgeruhrt und anschliessend bei 0 bis 10°C mit 320 ml 2N Salzsaure versetzt. Man extrahiert nun mit Diethylether (3x 500 ml) und wascht die organischen Phasen nacheinander mit Wasser (lx 400 ml) und gesättigter wassriger Natriumchloridlosung (lx 400 ml) . Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotavapor einge¬ dampft. Aus dem Ruckstand wird mittels Flashchromatographie (SiO; 60F / Diethylether / Hexan 2:1) die Titelverbindung C2 als leicht gelbliches Oel erhalten (36,2 g, 81 ): TLC Rr =
0,09 (Diethylether / Hexan 2:1); αH-NMR (500 MHz, CDC1 , δ) : 0,82 - 0,99 ( , 12H) , _,49 (m, 1H) , 1,69 (m, 1H) , 1,78 - 1,98 (m, 3H) , 2,10 ( , 2H) , 2,17 - 2,41 (m, 5Hj , 2,92 (s, 3H) , 3,0 (s, 3H) , 3,37 (s, 3H) , 3,5- (t, 2H) , 3,84 (s, 3H), 4,10 (t, 2H) , 5,26 - 5,3-i (m, 1H) , 5,36 - 5,44 (rr, 1H) , 6,64 (m, 2H) , 6,78 (d, 1H) ppr .
Analog Beispiel C2 werden durch Umsetzen von der Verbindung A5 mit den Verbindungen 37, B8 und B9 die Verbindungen C3, C4 und C5 hergestellt. D) Halolaktonisierung
Figure imgf000030_0001
( D l )
Figure imgf000030_0002
( D2 )
Figure imgf000030_0003
Bei spi el Dl : Eine Losung von 34,2 g C2 und 385 ml Tetrahydrofuran wird mit 3,85 ml Wasser versetzt und unter Runren auf 0 °C gekühlt. Dann wird abwechslungsweise IC mal 1,03 ml 42,5 j-ige o-Phosphorsaure und 10 mal 1,5 g N-Bromsuccmimiα im Abstand von jeweils 3 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird noch 90 Minuten bei 0° C nachgeruhrt und anschliessend wahrend 10 Minuten m 600 ml auf 0 °C gekühlte Natr_umhydrogen- sulfitlosung eingetragen. Die Mischung wird noch 15 Minuten bei 0 °C gerührt und anschliessend ^ιt Diethylether (lx 11 und 2x 0.5 1) extrahiert. Die organischen Phasen werden nacheinander mit IN Salzsaure (lx 0.6 1), Wasser (lx 0.6 1), gesättigter wassriger Natriumhydrogencarbonatlosung (lx 0.6 1) und Sole (lx 0.6 1) gewaschen, mit Natriumsulfat getrock- net und am Rotavapor eingeengt. Aus dem Ruckstand wird durch
Kristallisation (Diisopropylether-Hexan 1:2 bei -25 °C) die
Titelverbindung Dl als weisses Kristallisat erhalten (27,5 g, 72 %) : Schmelzpunkt 48 - 49 °C; TLC R- = 0,09 (Diethyl- ether / Hexan 2:1); [α]25 D = 44,2 (c 1, Chloroform); H-NMR
(500 MHz, CDClj, δ) : 0, 85 - 1,07 ( , 12H) , 1,57 - 1,65 (m,
1H) , 1,79 - 2,00 (m, 3H) , 2,07 - 2,27 (m, 6H) , 2,62 (m, 1H) ,
2,75 (dd, 1H) , 3,37 (s, 3H) , 3,59 (t, 2H) , 3,86 (s, 3H) ,
4,02 (m, 1H) , 4,12 (t, 2H) , 4,35 (m, 1H) , 6,72 (dd, 1H) , 6,75 (d, 1H) , 6,81 (d, 1H) ppm. Dl kann m analoger Weise auch aus C3, C4 und C5 hergestellt werden.
Beispiel D2 :
Eine Mischung von 1,72 g Cl, 36 ml Dichlormethan und 12 ml Wasser wird mit 0,56 g N-Bromsuccmimid versetzt und wahrend 24 Stunden bei 35 °C gerührt. Die organische Phase wird ab¬ getrennt, mit 0,1 N Natriumthiosulfatlosung und Sole gewa¬ schen, mit Natriumsulfat getrocknet und am Rotavapor eingeengt. Aus dem Ruckstand wird nach Flashchromatographie (SιO_ 60F / Diethylether / Hexan 1:1) und Kristallisation (Duso- propylether/Hexan 1:2 bei -25 °C) die Titelverbindung Dl als weisses Kristallisat erhalten (0,61 g, 41 ).
In ähnlicher Weise werden aus C2 die Derivate D2 unα D3 erhalten:
D2: 'H-NMR (500 MHz, CDC1,, δ) : 0,85 - 1,0" (m, 12H) , 1,57 -
1,66 (m, 1H) , 1,69 - 1,93 (m, 3H) , 2,C4 - 2,26 (m, 6H) ,
2,62 (m, 1H) , 2,77 (dd, 1H), 3,37 (s, 3H) , 3,59 (t, 2H) ,
3,86 (s, 3H) , 4,20 (m, 1H) , 4,12 (t, 2H) , 4,20 (m, 1H), 6,70 (dd, 1H) , 6,73 (d, 1H) , 6,80 (d, 1H) ppm.
D3: Η-NMR (500 MHz, CDCl,, δ) : 0,85 - 1,0" (m, 12H) , 1,47 -
1,55 ( , 1H) , 1,75 - 1,97 (m, 3H) , 2,C7 - 2,27 (m, 6H) ,
2,62 (m, 1H) , 2,74 (dd, 1H) , 3,37 (s, 3H) , 3,59 (t, 2H) , 3,86 (s, 3H) , 3,98 (m, lHj , 4,12 (t, 2H) , 4,35 (m, 1H) ,
6,72 (dd, 1H) , 6,75 (d, 1H) , 6,81 (d, 1H) ppm. E ) Azidierung
/
Figure imgf000032_0001
Beispiel El:
Eine Mischung von 63,1 g Dl, 39,0 g Natriumazid und 450 ml Tripropylenglykol und 150 ml Wasser wird wahrend 41 Stunden bei 80 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und mit 30 ml Dιmethylammo-1-propylamm ver- setzt und anschliessend wahrend 3 Stunden bei Raumtemperatur nachgeruhrt. Das Reaktionsgemisch wird auf 750 ml Wasser gegossen und mit tert . -Butylmethylether (3x 750 ml) extrahiert. Die organischen Pnasen werden nacheinander mit 750 ml 0.5 N HCl, 750 ml NaHCC (5^-ιg in Wasser), Wasser (3x 750 ml) und 750 ml Sole gewaschen. Die organischen Pnasen werden mit 150 g Natriumsulf t getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Aus dem Ruckstand ird mittels Flashchromatographie (SiO 60F / Essigester / Hexan 1:3) die Titelveromdung El als leicht farbloses Oel ernalten (32.1 g, 58 ) : 0, 89 - 0, 98 (ir, 9H) , 1,03 (d, 3H) , 1,33 -1,41 (m, 1H) , 1, 65 - 1, 85 ( , 3H«, 1,91 -2,01 (m, 1H), 2,02 - 2,20 (m, 4H) , 2, 42 - 2, 49 (ir, 1H), 2,55 - 2,65 (m, 2H) , 2,92 - 2,97 (m, 1H) , 3,37 (s, 3ri) , 3,59 (t, 2H) , 3,85 (s, 3H) , 4,12 (t, 2H) , 4,27 (m, 1H) , 6,72 (dd, 1H) , 6,75 (d, lr), 6,81 (d, 1H) ppm. F) Amidierung des Lactons
Figure imgf000033_0001
(Fl)
Beispiel Fl :
Eine Mischung von 59,1 g (HPLC-Gehalt : 93,8 —ig) El, 41,82 g 3-Ammo-2, 2-dιmethyl-propιonamide, 2,28 g 2-Hydroxypyπdm m 59,1 ml Triethylamm wird wahrenα 16 Stunden bei 90 °C gerührt. Dann werden 33 ml Triethylamm wahrend 0,5 Stunden abdestilliert und der Ruckstand weitere 8,5 Stunden bei 90 °C gerührt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird zwischen Essigester (3x 500 ml), gesättigter wassriger Natrium- hydrogencarbonatlosung (lx 500 ml) und gesättigter Natπum- chloπdlosung (lx 500 ml) extrahiert. Die vereinigten orga- nischen Phasen werden mit 100g Natriumsulf t getrocknet, filtriert unα am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Ruckstand wird getrocknet und die rohe Titelverbindung Fl als Oel erhalten (78,4g, quantitativ) (HPLC-Gehalt: 88,5 -ig) : TLC R = 0,13 (Essigester / Hexan 4:1); Chromatographierte Probe: TLC R- = 0,13 (Essigester / Hexan 4:1); H-NMR (500
MHz, CDCd, δ : 0,85 - 0,96 ( , 12H), 1,23 (s, 6H), 1,30 -
1,40 ( , 1H) , 1,53 - 1,80 (m, 5H) , 1,82 - 1.93 (m, lHϊ , 2,06 - 2,14 (m, 3'ή ) , 2,45 - 2,57 (m, 2FD, 2,87 - 2,92 (m, 1H) ,
3,13 (d, 1H) , 3,32 - 3,52 (IG, 3H) , 3,36 (s, 3H) , 3,59 (t, 2H) , 3,84 (s, 3H) , 4,12 (t, 2H) , 5,51 (bs, 1H) , 6,01 (bs,
1H) , 6,43 (t, 1H) , 6,72 (dd, 1H) , 6,~5 (d, 1H) , 6,81 (d, 1H) ppm. G) Hydrierung der Azidgruppe
Beispiel Gl
Figure imgf000034_0001
(Gl )
78,4 g (HPLC-Gehalt: 88,5 %-ιg) Fl (roh) werden m Gegenwart von 3,92 g Pd/C 5°o und 7,2 ml Ethanola m in 700 ml tert.- Butylmethylether für 3 Stunden bei Raumtemperatur und 3,0 bar hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und der Katalysator mit 300 ml tert . -Butylmethylether gewaschen. Das Filtrat wird nacheinander mit 400 ml 2N NaOH und 400 ml Sole gewaschen. Die wassrigen Phasen werden mit tert. -Butylmethylether (2 x 400 ml) nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 100 g Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Ruckstand wird mit 7,31 g Fumarsaure versetzt und m 200 ml Ethanol bei 35° C gelost und klarfilt- riert . Das Filtrat wird auf ein Totalgewicht vor 104 g eingeengt und bei 35° C 1,7 1 Acetonitril gelost. Die erhaltene Losung wird mit 10 mg der Titelverbmαung (Hemifumarat ) angeimpft und 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wird auf 0° C gekühlt und nach 2 Stunden abge- nutscht. Der Ruckstand wird mit Acetonitril (3 x 200 ml) ge¬ waschen und anschliessenα bei 35° C mm Vakuum getrocknet. Man erhalt die Titelverb dung (Hemifumarat ) als weisse Kri¬ stalle (59,5 g, 81 bezogen auf El): λE NMR (36C MHz, DMSO- d6) ; δ 0,7 - 0,9 (m, 12H1 , 1,04 (s, H) , 1,27 ( , 3H) , 1,4 - 1,8 ( , 4H) , 1,94 (m, 2Hι, 2,23 (m, 1H), 2,35 (αα, J = 8,4,
!, 0 Hz, 1H) , 2, 45 π\ IF: 3,08 (m, 2H) 1,2 - 2,5 m, 2HI
3,24 (s, 3H) , 3,47 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 3,74 (s, 3H) , 3,97 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 6,37 (s, 1H) , 6,68 (da, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H) , 6,77 (d, J = 6 Hz, 1H) , 6,80 (bs, 1H) , 6,83 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,13 (bs, 1H) , ~,49 (t, J = 6 Hz, 1H) .

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,
Figure imgf000035_0001
worin
R und R: unabhängig voneinander H, d-C. -Alkyl, d.-d-- Halogenalkyl, Ci-d—Alkoxy, d-d-Alkoxy-d-C, -Alkyl, oder d- d--Alkoxy-Cι-d:-Alkyloxy darstellen, R3 Ci-d-Alkyl bedeutet, R für d-d-Alkyl steht, und Rr, d-d-Alkyl, C-C6-Hydroxy- alkyl, Ci-d-Alkoxy-d-C,--alkyl, d-d-Alkanoyloxy-d-d-alkyl, Cι-C6-Aminoalkyl, Ci-d-Alkylamino-d-C. -alkyl, d-C, -Dialkyl- amino-Ci-d-alkyl, d-d-Alkanoylamido-d-C,-alkyl, HO(0)C-d- d-alkyl, Ci-d—AlkylO- (0) C-d-d-alkyl, H;N-C (0) -d-d-alkyl, C-C^-Alkyl-HN-C(0)-d-d-alkyl oder (C-.-C. -Al-kyl ) ,N-C (0) -d- d-alkyl darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000035_0002
worin
R. d-d-Alkyl darstellt, R d-C,—Alkyl oder d-C„-Alkoxy bedeutet, oder R, und R- zusammen gegebenenfalls mit d-d- Alkyl, Phenyl oder Benzyl substituiertes Tetramethylen, Pen¬ tamethylen, 3-0xa-l, 5-Pentylen oder -CHCH:0-C (0) - sind, mit einem Halogenierungsmittel in Gegenwart von Wasser und gegebenenfalls einer Saure zu einer Verbindung der Formel III umsetzt,
Figure imgf000036_0001
worin X für Cl, Br oder I steht, b) die Verbindung der Formel III mit einem Azidierungsmittel zu einer Verbindung der Formel IV umsetzt,
Figure imgf000036_0002
c) danach die Verbindung der Formel IV m t einem Amm der Formel R-.-NH zu einer Verbindung der Formel V umsetzt,
Figure imgf000036_0003
und d) zur Herstellung der Verbindung der Formel I die Azid- gruppe der Verbindung der Formel V zur Amirgruppe reduziert, und dann die Verbindungen der Formel I isoliert, gege¬ benenfalls unter Zuαabe einer salzbildenden Saure.
2. Verfahren gemass Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Rx Ci-d-Alkoxy oder Cι-d-Alkoxy-Cι-C -Alkyloxy bedeutet, R. d~C4-Alkoxy darstellt, R, d-C4-Alkyl ist, R4 d-d-Alkyl bedeutet und R5 für gegebenenfalls N-Mono- oder N-Di-Ci-C,- Alkyl substituiertes H2NC (0) -C -CD-Alkyl steht.
3. Verfahren gemass Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass
R l-Methoxyprop-3-yloxy und R_ Methoxy bedeuten.
4. Verfahren gemass Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass Ri und R, e Isopropyl darstellen.
5. Verfahren gemass Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass
R für H NC(O) -C -C, -Alkyl steht.
6. Verfahren gemass Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
R Methoxy-d-C4-Alkyloxy bedeutet, R Methoxy oder Ethoxy darstellt, R, d-C4-Alkyl ist, R, C_-C -Alkyl bedeutet und R für H:NC (0) -C -C -Alkyl steht.
7. Verfahren gemass Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
Rj 3-Methoxy-prop-3-yloxy bedeutet, P Methoxy darstellt, P und R j e für 1-Methyleth-l-yl stehen, und R HNC(O)- [C(CH,) -CH.- darstellt.
8. Verfanren gemass den Ansprüchen 1 bis 7 , dadurch gekennzeichnet, dass man Diastereomere der Formel I herstellt
Figure imgf000037_0001
worin Rϊ r R2, R3, R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebenen
Bedeutungen haben, indem man a) eine Verbindung der Formel Ha
Figure imgf000038_0001
worin
R. und R- die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Halogenierungsmittel m Gegenwart von Wasser und gegebenenfalls einer Saure zu einer Verbindung der Formel lila umsetzt,
Figure imgf000038_0002
worin X für Cl, Br oder I steht, b) die Verbindung der Formel lila mit einem Azidierungs¬ mittel zu einer Verbindung der Formel IVa umsetzt,
Figure imgf000038_0003
c) danach die Verbindung der Formel iVa mit einem Amin der Formel R -NH_ zu einer Verbindung der Formel Va umsetzt,
Figure imgf000039_0001
und d) zur Herstellung der Verbindung der Formel Ia die Azid- gruppe der Verbindung der Formel Va zur Ammgruppe reduziert, und dann die Verbindungen der Formel Ia isoliert, gegebenenfalls unter Zugabe einer salzbildenden Saure.
9. Verfahren gemass Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass R für CH,0-(CH ,-0- steht, R_ CH,0- bedeutet, R, und R e 1- Methylethyl darstellen, und R. -CH2- (CCH3) 2-C (0) -NH. bedeutet.
10. Verbindungen der Formel II
Figure imgf000039_0002
worin R , R2, R , R, R, und R- die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
11. Verbindungen gemass Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass Ri l-Methoxy-prop-3-yloxy bedeutet, R_ für Methoxy steht, R und R Isopropyl darstellen, und R, Methyl oder Ethyl bedeutet, R- für Methyl, Ethyl oder Methoxy steht, oder R und R- zusammen Tetrametylen, Pentamethylen oder CH (CH;dH=) CH:-0-C (0) - bedeuten.
12. Verbindungen ge ass Ansprüchen 10 und 11, dadurch gekennzeichnet, dass sie der Formel Ha
Figure imgf000040_0001
entsprechen, worin R;, R. , R.,, R4, RL und R-, die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
13. Verbindungen der Formel III
Figure imgf000040_0002
worin Ri , R2, R3, R_ und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
14. Verbindungen gemass Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass Ri l-Methoxy-prop-3-yloxy bedeutet, R_ für Methoxy steht, R und R4 Isopropyl darstellen und X Cl, Br oder I bedeutet .
15. Verbindungen gemass Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass sie der Formel lila
Figure imgf000040_0003
entsprechen, worin Rα, R2, R3, R und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
16. Verbindungen der Formel VII in Form ihrer Racemate oder Enantiomeren
Figure imgf000041_0001
worin R4 , Re und R- die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und Z für Cl, Br oder I steht.
17. Verbindungen gemass Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass R4 1-Methylethyl bedeutet, Z für Cl steht, und R. Methyl oder Ethyl bedeutet, R7 für Methyl, Ethyl oder Methoxy steht, oder Rr und R7 zusammen Tetrametylen, Pentamethylen oder - CH(CH2dH,)CH2-0- bedeuten.
18. Verbindungen gemass Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass sie der Formel Vlla
Figure imgf000041_0002
entsprechen, worin R , R. und R- die Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und Z für Cl, Br oder I steht.
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Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002002508A1 (en) * 2000-07-05 2002-01-10 Speedel Pharma Ag Process for the preparation of substituted octanoyl amides
WO2003103653A1 (en) * 2002-06-11 2003-12-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating alzheimer's disease using aryl alkanoic acid amides
WO2002092828A3 (en) * 2001-05-15 2004-02-26 Speedel Pharma Ag Process for the preparation of substituted carboxylic acid estersby enzymatic hydrolysis
GB2431640A (en) * 2005-10-25 2007-05-02 Novartis Ag Alternative synthesis of aryl-octanoyl amide compounds
WO2007048620A1 (de) * 2005-10-28 2007-05-03 Reuter Chemischer Apparatebau Kg Verfahren zur herstellung von octensäurederivaten
EP1958666A1 (de) 2007-02-13 2008-08-20 Speedel Experimenta AG Heterozyklische substituierte Alkanamide als therapeutische Verbindungen
DE102007049039A1 (de) 2007-10-11 2009-04-16 Reuter Chemischer Apparatebau Kg Verfahren zur Herstellung von 8-Hydrazino-8-Aryl-Octanoylderivaten und deren Verwendung
EP2062874A1 (de) 2007-11-20 2009-05-27 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Verfahren und Zwischenprodukte für die Herstellung von Aliskiren
EP2189442A1 (de) 2008-11-20 2010-05-26 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Verfahren und Zwischenprodukte für die Herstellung von Aliskiren
WO2010089105A2 (en) 2009-02-05 2010-08-12 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Moisture-activated granulation process
US8203005B2 (en) 2009-10-29 2012-06-19 Carbo Design Llc Manufacturing process for enantiomerically pure 8-aryloctanoic acids as Aliskiren
US8703976B2 (en) 2011-10-02 2014-04-22 Milan Soukup Manufacturing process for 8-aryloctanoic acids such as Aliskiren

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2507944C (en) 2002-12-09 2012-04-17 Asahi Glass Company, Limited Process for producing (4e)-5-chloro-2-isopropyl-4-pentenoate and optically active form thereof
EP1626093A1 (de) * 2004-08-11 2006-02-15 Dow Global Technologies Inc. Verfahren zur Herstellung von (S)-5-Clor-2-Isopropylpent-4-Encarbonsäureestern
CA2599409A1 (en) * 2005-03-09 2006-09-28 Dsm Fine Chemicals Austria Nfg Gmbh & Co Kg Process for preparing enantiopure e-(2s)-alkyl-5-halopent-4-enoic acids and esters
US20080171892A1 (en) * 2005-03-17 2008-07-17 Basf Aktiengesellschaft Method for Producing Optically Active 3-Phenylpropionic Acid Derivatives and Follow-On Products of the Latter
WO2006117057A1 (en) * 2005-05-02 2006-11-09 Dsm Fine Chemicals Austria Nfg Gmbh & Co Kg Process for preparing enantiomerically enriched e-(2s)- and (2r)-alkyl-5-halopent-4-enecarboxylic acids or their esters
AT502257B1 (de) * 2005-07-25 2007-04-15 Dsm Fine Chem Austria Gmbh Verfahren zur herstellung von racemischen alkyl-5-halogen-pent-4-en-carbonsäuren bzw. -carbonsäureestern
DE102005042458A1 (de) * 2005-09-06 2007-03-22 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von 2-substituierten Carbonsäuren
WO2007036491A1 (de) * 2005-09-30 2007-04-05 Basf Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von alpha-substituierten carbonsäuren
GB0521083D0 (en) * 2005-10-17 2005-11-23 Novartis Ag Organic compounds
GB2431654A (en) * 2005-10-25 2007-05-02 Novartis Ag Alternative synthesis of aryl-octanoyl amide compounds
JP5182615B2 (ja) * 2005-12-16 2013-04-17 旭硝子株式会社 光学活性な（４ｅ）−５−クロロ−２−イソプロピル−４−ペンテン酸またはその塩基性アミノ酸塩の製造方法
TW200837046A (en) * 2006-11-08 2008-09-16 Speedel Experimenta Ag Process for preparing organic compounds
ES2442266T3 (es) * 2007-12-24 2014-02-10 Dsm Ip Assets B.V. Síntesis convergente de inhibidores de renina y compuestos intermedios útiles en la misma
TW201008902A (en) * 2008-05-23 2010-03-01 Teva Pharma Aliskiren monofumarate and processes for preparation thereof
CN101774986B (zh) 2010-01-06 2012-03-28 浙江天宇药业股份有限公司 一种制备阿利克伦及其中间体的方法
TR201002256A1 (tr) * 2010-03-24 2011-10-21 Sanovel �La� Sanay� Ve T�Caret Anon�M ��Rket� Stabil aliskiren formülasyonları
EP2382969A1 (de) 2010-04-30 2011-11-02 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Mehrfach beschichtete Aliskiren-Formulierungen
ES2528701T3 (es) 2010-10-19 2015-02-11 Mylan Laboratories Limited Síntesis de Aliskiren
WO2013118138A1 (en) 2011-12-13 2013-08-15 Laboratories Ltd Mylan Novel process for the preparation of renin inhibitors
WO2013121443A1 (en) 2012-02-17 2013-08-22 Mylan Laboratories Ltd. An improved process for the preparation of aliskiren
WO2013124868A2 (en) 2012-02-21 2013-08-29 Mylan Laboratories Limited Solid form of aliskiren intermediate
WO2013144979A1 (en) 2012-03-28 2013-10-03 Maylan Laboratories Ltd Process for the preparation of aliskiren
WO2013171767A1 (en) 2012-05-18 2013-11-21 Mylan Laboratories Limited An improved process for the preparation of aliskiren
CN103130677B (zh) * 2013-03-12 2015-01-07 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 一种阿利克仑的制备方法
CA2914899C (en) * 2013-06-27 2022-08-30 Dpx Holdings B.V. Preparation of grignard reagents using a fluidized bed
CN103351300A (zh) * 2013-06-30 2013-10-16 北京万全德众医药生物技术有限公司 一种制备阿利克仑中间体侧链（s）-2-溴代异戊酸甲酯的方法
CN105294478B (zh) * 2014-07-01 2017-06-13 华润双鹤药业股份有限公司 阿利吉仑的一种非对映异构体、其制备方法及用途

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0678503A1 (de) * 1994-04-18 1995-10-25 Ciba-Geigy Ag Delta-Amino-gamma-hydroxy-omega-aryl-alkansäureamide mit Enzym-, insbesondere Renin-hemmenden Eigenschaften

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4492799A (en) * 1979-07-02 1985-01-08 Union Carbide Corporation Halo-4-alkenoic acids and their use as pesticidal intermediates
US4291057A (en) * 1979-07-02 1981-09-22 Union Carbide Corporation Biocidal esters of halo-4-alkenoic acids
US5952507A (en) * 1997-03-10 1999-09-14 Hoffmann La Roche Process for manufacture of chiral succinic acid derivatives

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0678503A1 (de) * 1994-04-18 1995-10-25 Ciba-Geigy Ag Delta-Amino-gamma-hydroxy-omega-aryl-alkansäureamide mit Enzym-, insbesondere Renin-hemmenden Eigenschaften

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GÉRARD CAHIEZ ET AL.: "Highly Stereo- and Chemoselective Iron-Catalyzed Alkenylation of Organomagnesium Compounds", SYNTHESIS, no. 8, August 1998 (1998-08-01), STUTTGART DE, pages 1199 - 1200, XP002149099 *
PETER HEROLD ET AL.: "A Versatile and Stereocontrolled Synthesis of Hydroxyethylene Dipeptide Isosters", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY., vol. 54, no. 5, 3 March 1989 (1989-03-03), AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. EASTON., US, pages 1178 - 1185, XP002149098, ISSN: 0022-3263 *

Cited By (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6730798B2 (en) 2000-07-05 2004-05-04 Speedel Pharma Ag Process for the preparation of substituted octanoyl amides
WO2002002508A1 (en) * 2000-07-05 2002-01-10 Speedel Pharma Ag Process for the preparation of substituted octanoyl amides
WO2002092828A3 (en) * 2001-05-15 2004-02-26 Speedel Pharma Ag Process for the preparation of substituted carboxylic acid estersby enzymatic hydrolysis
US7153675B2 (en) 2001-05-15 2006-12-26 Speedel Pharma Ag Process for the preparation of substituted carboxylic esters
KR100897597B1 (ko) 2001-05-15 2009-05-14 스페델 파르마 아게 치환된 카르복실산 에스테르의 제조방법
WO2003103653A1 (en) * 2002-06-11 2003-12-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating alzheimer's disease using aryl alkanoic acid amides
GB2431640A (en) * 2005-10-25 2007-05-02 Novartis Ag Alternative synthesis of aryl-octanoyl amide compounds
US8445708B2 (en) 2005-10-28 2013-05-21 Reuter Chemischer Apparatebau Kg Process for preparing chiral octenoic acid derivatives
WO2007048620A1 (de) * 2005-10-28 2007-05-03 Reuter Chemischer Apparatebau Kg Verfahren zur herstellung von octensäurederivaten
US8450519B2 (en) 2005-10-28 2013-05-28 Reuter Chemischer Apparatebau Kg Process for preparing octenoic acid derivatives
EP1958666A1 (de) 2007-02-13 2008-08-20 Speedel Experimenta AG Heterozyklische substituierte Alkanamide als therapeutische Verbindungen
DE102007049039A1 (de) 2007-10-11 2009-04-16 Reuter Chemischer Apparatebau Kg Verfahren zur Herstellung von 8-Hydrazino-8-Aryl-Octanoylderivaten und deren Verwendung
EP2062874A1 (de) 2007-11-20 2009-05-27 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Verfahren und Zwischenprodukte für die Herstellung von Aliskiren
EP2189442A1 (de) 2008-11-20 2010-05-26 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Verfahren und Zwischenprodukte für die Herstellung von Aliskiren
WO2010089105A2 (en) 2009-02-05 2010-08-12 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Moisture-activated granulation process
US8203005B2 (en) 2009-10-29 2012-06-19 Carbo Design Llc Manufacturing process for enantiomerically pure 8-aryloctanoic acids as Aliskiren
US8703976B2 (en) 2011-10-02 2014-04-22 Milan Soukup Manufacturing process for 8-aryloctanoic acids such as Aliskiren

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