WO2000075122A1

WO2000075122A1 - Nouveau procede de preparation de derives de propenone a substitution

Info

Publication number: WO2000075122A1
Application number: PCT/JP2000/003456
Authority: WO
Inventors: Masaaki Uenaka; Kyozo Kawata; Masahiko Nagai; Takeshi Endoh
Original assignee: Shionogi & Co., Ltd.
Priority date: 1999-06-02
Filing date: 2000-05-29
Publication date: 2000-12-14
Also published as: BR0011246A; EP1186599A1; MXPA01012299A; CN1367784A; AU4782700A; US6831177B1; KR20020020718A; TR200202129T2; KR100423781B1; EP1186599A4; TR200103801T2; AU763231B2; CA2376043A1

Description

明細書新規な置換プロぺノン誘導体の製造法技術分野

本発明は、新規な置換プロべノン誘導体の製造法およびその結晶に関する。詳しくは、新規な置換プロべノン誘導体、その中間体である 2—ァシルー 5—ベンジルフラン誘導体および 1 , 2 , 4— トリァゾ一ルー 3—力ルボン酸エステル誘導体の製造法に関する。背景技術

2—ァシルー 5—べンジルフラン誘導体に類似する化合物である 2—ァシルー 5 —アルキルフラン誘導体は、 2 —アルキルフラン誘導体にフリ一デルクラフヅ反応によりァシルを導入することによって製造できることが知られている（特公平 7— 7 8 0 5 6、特公平 7— 7 8 0 5 6、特開平 6 1 — 5 3 2 7 5 ) 。

また、 2—アルキルフラン誘導体は、フラン誘導体にフリーデルクラフヅ反応によりアルキルを導入することによって製造できることが知られている（Chem. France. 1962, 1166) ₀

しかし、これらの文献には、 2—ァシルー 5—べンジルフラン誘導体の製造法は記載されていない。一方、 1 , 2 , 4— トリァゾ一ルー 3—力ルボン酸の製造法として、 3—アミノ一 1， 2 , 4— トリァゾ一ルー 5—力ルボン酸のアミノ基をジァゾ基に変換し、いったんジァゾ二ゥム塩を単離し、次いで還元する方法が知られている。

還元法としては、 ①次亜リン酸ナトリウム（NaH₂P0₂)と濃塩酸（HC1)で 1 5 °C 以下で還元する方法（Khim. Geterotsikl. Soedin., 1967, 180- 183)および②メタノ —ル中で 4 5〜 5 0 °Cに加温して還元する方法（Khim. Geterotsikl. Soedin., 1965, 624-G2G)力 ^s知られている。

また、 3—アミノー 1， 2， 4— トリァゾールの脱ァミノ法として、ジァゾ化と還元を同時に行う方法が知られている（ Am. Chem. Soc.76.290， 1954)。また、 1 , 2 , 4—トリァゾ一ルー 3—力ルボン酸エステルの別の製造法として、ァシルァミドラゾンを融点以上（ 1 5 0 〜 2 0 0 °C) に加熱して閉環し、 1 , 2 , 4一トリァゾ一ル一 3—力ルボン酸エステルを製造する方法が知られている (Collect. Czech. Chem. Commun..49, 1984, 2492-2495、 J. Heterocyclic Chem., 25， 651-654, 1998)。しかし、前者の文献には、多量の環化は、生成する水を除くために、減圧下で融点以上に加熱して行なわなければならない旨の記載がある。発明の開示

(式中、 R ¹ R ²、および R ⁴はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、またはハロゲンを表わし、 Aは C R⁶または Nを表わし、 R ⁶は水素、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいァリールを表わす。）で示される化合物は、 H I Vのインテグラ一ゼを阻害することにより、抗 H I V活性を発揮する。

式（V I — 1 ) で示される化合物は、以下の方法で合成することができる。

(式中、 R R ²、 R ⁴、 Aは前記と同意義であり、 Qは保護基を表わし、 Lは脱離基を表わす）

従って、式（ V I— 1 ) で示される化合物の合成中間体である 2 —ァシルー 5 一べンジルフラン誘導体および 1 , 2 , 4 — 卜リアゾ一ル— 3—力ルボン酸エステル誘導体は、有用な化合物であり、工業的かつ商業的に製造する必要がある。まず、 2 —ァシルー 5 —べンジルフラン誘導体の製造法について記載する。 2—ァシルー 5 —べンジルフラン誘導体の製造としては、例えば、以下の方法が考えられる。

( X法）

( Y法）

(式中、環上の水素は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいァルコキシ、および/またはハロゲンで置換されていてもよい）

( X法）は、 2—フロイックアシッドを出発原料として、ベンズアルデヒドとカヅプリングし、次に脱ヒドロキシ反応を行った後、カルボキシを 2—ピリジンチォエステルとし、メチルマグネシウムプロミドを反応させ、 2—ァセチル一 5 一べンジルフランを製造する方法である。この方法では、カルボキシをァセチルに変換するのに、最終的に不要である 2—ピリジンチォエステルを経由する必要がある。 ( Y法）は、フルフラールを出発原料として、フエニルマグネシウムプロミドを反応させ、次に脱ヒドロキシ反応を行った後、フリーデルクラフツ反応を行い、

2 —ァセチルー 5 —べンジルフランを製造する方法である。この方法の最終工程では、フリーデルクラフツ反応を用いる必要があり、フリーデルクラフツ反応は酸性条件下で行う必要がある。しかし、酸性条件下では、 2 —べンジルフランは不安定であり、収率良く 2 —ァセチルー 5 —べンジルフランを製造することができない。

また、（X法）、（Y法）ともに、工程数、試薬数が多く、工業的かつ商業的に 2 —ァセチルー 5 —べンジルフラン誘導体を製造することができない。本発明者らは、上記（X法）および（Y法）の問題点を解決し、 2—ァシルフラン誘導体にフリ一デルタラフッ反応を行うことによって、 2 —ァシル一 5 —べンジルフラン誘導体を、工業的かつ商業的に製造することができることを見出した。すなわち、 2—ァシルー 5—べンジルフラン誘導体に関する本発明は、

A - 1 ) 式（ I 一 1 ) ：

(式中、 R ¹および R ²はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、またはハロゲンを表わし、 R ³は置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいアルコキシを表わす）

で示される化合物に、式（ I I 一 1 ) ：

(式中、 R⁴は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいァルコキシ、またはハロゲンを表わし、 Xはハロゲンを表わす）

で示される化合物を、ルイス酸の存在下で反応させることを特徴とする、式（ I I I - 1 ) ：

(式中、 R R²、 R³、および R⁴は前記と同意義である）

で示される化合物の製造法、

A - 2 ) 反応溶媒が塩化メチレンである上記 A— 1 ) 記載の製造法、

A - 3 ) 反応溶媒が水である上記 A— 1 ) 記載の製造法、

A - 4 ) R³がメチルである上記 A— 1 ) 〜A— 3 ) のいずれかに記載の製造法、

A- 5 ) R ¹および R²が水素である上記 A— 1 ) ~ A- 4 ) のいずれかに記載の製造法、

A— 6 ) R ⁴が 4一フルォロである上記 A— 1 ) 〜A— 5 ) のいずれかに記載の製造法、

に関する。次に、 1 , 2 , 4— トリァゾールー 3—力ルボン酸エステル誘導体の製造法について記載する。

1 , 2 , 4— トリァゾ一ルー 3—力ルボン酸の製造法において、従来技術のようにジァゾ二ゥム塩をいつたん単離して次いで還元する方法は、ジァゾ二ゥム塩を多量に処理する必要が生じ爆発する危険性があり、工業的に行うには問題がある。

また、ァシルアミドラゾンの閉環によって 1， 2 , 4— トリァゾ一ル一 3—力ルボン酸エステルを得る方法においても、融点以上に加熱することが必要であり、上記同様、工業的に行うには問題がある。

そこで、本発明者らは、上記の問題を解決し、以下に示す工業的製造に適した 1 , 2 , 4 一トリァゾ一ルー 3—力ルボン酸エステル誘導体の製造法を見出した _c すなわち、 1 , 2， 4 — トリァゾ一ルー 3—力ルボン酸エステル誘導体に関する本発明は、

B - 1 ) 還元剤の存在下、式（ I V— 1 ) ：

(式中、 R ⁵は水素または置換されていてもよいアルキルである）で示される化合物を亜硝酸アル力リ金属または亜硝酸アル力リ土類金属と反応させることを特徴とする式（ I V— 2 ) ：

(式中、 R ⁵は前記と同意義である）で示される化合物の製造法、

B— 2 ) 還元剤として次亜リン酸の存在下、式（ I V— 1 ) で示される化合物を亜硝酸アルカリ金属と反応させることを特徴とする上記 B— 1 ) 記載の製造法、 B - 3 ) 少量のアルコールを添加して行う上記 B— 1 ) または B— 2 ) 記載の製造法、

B - 4 ) R ⁵が水素である上記 B— 1 ) 〜B— 3 ) のいずれかに記載の製造法、 B— 5 ) 上記 B— 4 ) 記載の方法により、■ 1 , 2 , 4 — トリァゾ一ルー 3 —力ルボン酸を得、次いでエステル化することを特徴とする式（ I V— 3 ) ：

(IV-3)

(式中、 R⁵は置換されていてもよいアルキルである）で示される化合物の製造法、

B - 6 ) 式（ V) ：

(式中、 R⁵は水素または置換されていてもよいアルキル、 R⁶は水素、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいァリールである）で示される化合物を、トリアルキルオルソエステルまたは酸触媒存在下で閉璟させることを特徴とする式（ I V— 4 ) ：

(式中、 R⁵および R⁶は前記と同意義である）で示される化合物の製造法、 B - 7 ) R ⁵が置換されていてもよいアルキルである上記 B— 6 ) 記載の製造法、

B— 8) R⁵が置換されていてもよいアルキルであり、 R^fiが水素である上記 B 一 6 ) 記載の製造法、

B - 9 ) 上記 B— 1 ) 〜B— 3 ) 、 B— 5 ) 〜B— 8 ) のいずれかに記載の方法により、式（ I V— 5 ) ：

(式中、 R ⁵は置換されていてもよいアルキル、 R⁶は水素、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいァリールである）で示される化合物を得、次いで式： R⁷X (式中、 R⁷はトリチル、置換されていてもよいスルファモィル、または置換されていてもよいアルコキシメチル、 Xはハロゲンである）で示される化合物、式：（R⁸0) R ⁹ C = C R ^{1 0} R ^{1 1} (式中、 R⁸は置換されていてもよいアルキル、 R ⁹、 R ^{1 Q}、および R ^{1 1}はそれぞれ独立して水素または置換されていてもよいアルキル、または R⁸と R ¹ Gが一緒になつて置換されていてもよいアルキレンを表わす）で示される化合物、またはホルムアルデヒドを反応させることを特徴とする式（ I V— 6 ) ：

(式中、 R⁵および R⁶は前記と同意義、 R ^{1 2}は式：一 R⁷ (式中、 R⁷は前記と同意義である）で示される基、式： — C (OR⁸) R ⁹ - C H R ^{1 0} R ^{1 1} (式中、 R⁸、 R⁹、 R ¹ °, および R ^{1 1}は前記と同意義である）で示される基、またはヒドロキシメチルである）で示される化合物の製造法、

B— 1 0 ) 上記 B— 4 ) または B— 6 ) 記載の方法により、式（ I V— 7 ) ：

(式中、 R⁶は水素、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいァリールである）で示される化合物を得、次いで式： R ⁷ X (式中、 R ⁷はトリチル、置換されていてもよいスルファモイル、または置換されていてもよいァルコキシメチル、 Xはハロゲンである）で示される化合物、式：（R⁸〇） R ⁹ C = C R ^{1 0} R ^{1 1} (式中、 R ⁸は置換されていてもよいアルキル、 R⁹、 R ¹ °, および R ^{1 1}はそれそれ独立して水素または置換されていてもよいアルキル、または R ⁸と R ^{1 Q}が一緒になつて置換されていてもよいアルキレンを表わす）で示される化合物、またはホルムアルデヒドを反応させることを特徴とする式（ I V— 8) ：

R¹

(式中、 R^sは前記と同意義、 R ^{1 2}は式：一 R⁷ (式中、 R⁷は前記と同意義である）で示される基、式：一 C (OR⁸) R ⁹ - C H R ^{1 0} R ^{1 1} (式中、 R⁸、 R⁹、 R ¹ °, および R ^{1 1}は前記と同意義である）で示される基、またはヒドロキシメチルである）で示される化合物の製造法、

B— 1 1 ) 式： R⁷X (式中、 R⁷はトリチルである）で示される化合物を反応させることを特徴とする上記 B— 9 ) または B— 1 0 ) 記載の製造法、

B - 1 2 ) 式：（R⁸〇）！^ ⁹。：。！^ ¹。！^ ^{1 1} (式中、 R⁸と R ¹。が一緒になつてトリメチレンであり、 R⁹および R ^{1 1}が水素である）で示される化合物を反応させることを特徴とする上記 B— 9 ) または B— 1 0 ) 記載の製造法、 B— 1 3 ) 式：（R⁸0) R⁹ C = CR ¹ ° R ^{1 1} (式中、 R⁸および R⁹がメチルであり、 R ^{1 Q}および R ^{1 1}が水素である）で示される化合物を反応させることを特徴とする上記 B— 9 ) または B— 1 0 ) 記載の製造法、

B— 1 4) 式（ I V— 9 ) ：

(式中、 R ⁶は水素またはアルキル、 R ^{1 3}はアルキル、式：一 R⁷ (式中、 R⁷ はトリチル、置換されていてもよいスルファモイル、またはアルコキシメチルである）で示される基、式：一 C (O R⁸) R ⁹ - C H R ^{1 0} R ^{1 1} (式中、 R⁸はァルキル、 R⁹、 R ¹ °, および R ^{1 1}はそれそれ独立して水素またはアルキル、または R ⁸と R ^{1 0}が一緒になつてアルキレンを表わす）で示される基、またはヒドロキシメチル、 R ^{1 4}は式：一 R⁷ (式中、 R ⁷は前記と同意義である）で示される基、式： — C (O R⁸) R ⁹ - C H R ^{1 0} R ^{1 1} (式中、 R⁸、 R⁹、 R ¹⁰、および R ^{1 1}は前記と同意義である）で示される基、またはヒドロキシメチルである。但し、 R⁶が水素、 R ^{1 3}がメチル、かつ R ^{1 4}がトリチルである場合、 R⁶が水素、 R ^{1 3}がメチル、かつ R ^{1 4}がテトラヒドロピラン一 2—ィルである場合、および R ⁶が水素、 R ^{1 3}がェチル、かつ R ^{1 4}がトリチルである場合を除く。）で示される化合物、

B - 1 5 ) R ⁶が水素であり、 R ^{1 3}がメチルまたはェチルであり、 R ^{1 4}がテトラヒドロピラン一 2—ィル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、 N , N—ジメチルスルファモイル、（ 1ーメトキシ一 1ーメチル）ェチル、 ( 1—エトキシ）ェチル、（ 1一エトキシー 1—メチル）ェチル、（ 1一 n—プロポキシ）ェチル、（ 1一 n—ブトキシ）ェチル、または（ 1一イソブトキシ）ェチルである上記 B - 1 4) 記載の化合物、に関する。また、上記 A ) および/または B ) に記載された製造法を使用した置換プロべノン誘導体に関する本発明は、

C - 1 ) 上記 A— 4 ) 記載の方法により式（ I I I 一 2 ) ：

(式中、 R ¹ R ²、および R ⁴はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、またはハロゲンを表わす）で示される化合物を得、該式（ I I I 一 2 ) で示される化合物に、式（ I V— 1 0 ) ：

(式中、 Aは C R ^Gまたは Nを表わし、 R ⁶は水素、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいァリールであり、 Qは保護基を表わし、 Lは脱離基を表わす）で示される化合物を、塩基の存在下反応させ、次いで Qを脱保護することを特徴とする、式（V I— 1 ) ：

(式中、 R R ²、 R ⁴、および Aは前記と同意義である）で示される化合物の製造法、

C - 2 ) R ¹および R ²が水素であり、 R ⁴がハロゲンである上記 C一 1 ) 記載の製造法、 C - 3 ) R⁴が 4一フルォロである上記 C_ l ) または C— 2 ) 記載の製造法、 C - 4 ) Aが C Hである上記 C一 1 ) 〜C— 3 ) のいずれかに記載の製造法、 C - 5 ) 上記 B— 9 )または B - 1 0 )記載の製造法により、式（ I V— 1 1 ) ：

(式中、 R⁶は水素、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいァリール、 R ^{1 3}は置換されていてもよいアルキル、式： — R⁷ (式中、 R ⁷ はトリチル、置換されていてもよいスルファモイル、または置換されていてもよいアルコキシメチルである）で示される基、式：一 C (OR⁸) R ⁹ - C H R ^{1 0}

R ^{1 1} (式中、 R ⁸はアルキル、 R⁹、 R ^{1 0} , および R ^{1 1}はそれぞれ独立して水素または置換されていてもよいアルキル、または R ⁸と R ¹。が一緒になつてアルキレンを表わす）で示される基、またはヒドロキシメチル、 R ¹⁴は式：一R⁷ (式中、 R ⁷は前記と同意義である）で示される基、式：一 C (OR⁸) R ⁹ - C H R

^{1 0} R ^{1 1} (式中、 R⁸、 R⁹、 R ^{1 Q}、および R ^{1 1}は前記と同意義である）で示される基、またはヒドロキシメチルである）で示される化合物を得、次いで塩基の存在下、式（ I I I一 2 ) ：

(式中、 I ¹、 R²、および R⁴はそれそれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、またはハロゲンである）で示される化合物と反応させ、次いで R ^{1 4}を脱保護することを特徴とする式（V I— 2 ) :

(式中、 R ¹ R²、 R⁴、および Rsは前記と同意義である）で示される化合物の製造法、

C - 6 ) 式（ I I I一 2 ) :

(式中、 R R²、および R ⁴はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、またはハロゲンである）で示される化合物が、 A— 4) 記載の製造法により得られたものである上記 C— 5 ) 記載の製造法、

C一 7 ) R R²、および R ⁶が水素であり、 R ⁴がハロゲンである上記 C一 5 ) または C一 6 ) 記載の製造法、

C— 8 ) 式（V I— 7 ) ：

(式中、 R R²、および R ⁴はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、またはハロゲンであり、 R⁶は水素、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいァリールであり、 R ^{1 4}は式： — R⁷ (式中、 R⁷はトリチル、置換されていてもよいスルファモイル、または置換されていてもよいアルコキシメチルである）で示される基、式：一 C (OR⁸) R^a— CHR R ^{1 1} (式中、 R⁸はアルキル、 R⁹、 R ^{1 0}、および R ^{1 1}はそれぞれ独立して水素または置換されていてもよいアルキル、または R ⁸と R ^{1 0}が一緒になつてアルキレンを表わす）で示される基、またはヒドロキシメチルである）で示される化合物、

C - 9 ) R⁴が 4—フルォロであり、 R ¹ R²および R 6が水素であり、 R ^{1 4} がトリチル、テトラヒドロピラン一 2—ィル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、 N, N—ジメチルスルファモイル、（ 1ーメトキシー 1一メチル）ェチル、（ 1一エトキシ）ェチル、（ 1一エトキシー 1ーメチル）ェチル、（ 1一 n—プロポキシ）ェチル、（ 1一 n—ブトキシ）ェチル、または（ 1 一イソブトキシ）ェチルである上記 C一 8) 記載の化合物、

に関する。また、上記の新規置換プロぺノン誘導体の結晶に関する本発明は、

D - 1 ) 式（V I— 1 ) :

(式中、 Aは C R ⁶または Nを表わし、 R⁶は水素、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいァリールであり、 R R²、および R ⁴はそれそれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、またはハロゲンである）で示される化学構造を有する異性体の結晶、 D - 2 ) R ¹および R ²が水素であり、 R ⁴が P-フルォロであり、 Aが C Hである上記 D— 1 ) 記載の結晶、

D— 3 ) 単結晶 X線回折による結晶パラメータ力 ^s、単位格子寸法： a = 32.432(2) A, b = 10.886(2 )Λ, c = 7.960(2) A, a = 90.00°, β = 90.00°, γ = 90.00°, V = 2810(1)人³, Z = 8, 空間群： Pbca，密度： 1.481 g/cm¹ である上記 D— 2 ) 記載の結晶、

D - 4 ) 粉末 X線回折による回折パターン力 ^s、回折角度（ 2 Θ ) = 20.380, 21.280, 21.340, 23.140, 23.360, 23.540, 25.860, 27.460, 27.500, 28.100, 28.180, 29.400, および 29.480 (度）に主ピークを有する上記 D— 2 ) 記載の結晶、 D - 5 ) 式（V I — 4 ) ：

(式中、 Aは C R ⁶または Nを表わし、 R ⁶は水素、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいァリールであり、 R ¹ R ²、および R ⁴はそれそれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、またはハロゲンである）で示される化学構造を有する異性体の結晶、 D - 6 ) R ¹および R ²が水素であり、 R ⁴が P-フルォロであり、 Aが C Hである上記 D— 5 ) 記載の結晶、

D - 7 ) 単結晶 X線回折による結晶パラメ一夕が、単位格子寸法： a = 11.9003(7)A, b = 9.7183(5)A, c = 13.2617(8)A, a = 90.00°, β = 109.450(4)°, γ = 90.00°, V = 1446.2(1)A³， Z = 4, 空間群： P2,/n，密度： 1.439 g/cm³であるである上記 D— 6 ) 記載の結晶、

D - 8 ) 粉末 X線回折による回折パターンが、回折角度（ 2 Θ ) =8.760, 19.600, 22.080, 23.760, 26.200, 27.580,および 29.080 (度）に主ピークを有する上記 D— 6 ) 記載の結晶、

D - 9 ) 粉末 X線回折による回折パターンが、回折角度（ 2 Θ )= 10.520, 13.860, 15.680, 18.160, 22.840， 26.180,および 28.120 (度）に主ピークを有する、 1-[5-(4- フルォロベンジル）フラン -2-ィル] -3-ヒドロキシ -3-(l H- l，2, 4-トリアゾ一ル -3-ィル）プロぺノンの異性体の結晶、

に関する。以下に本明細書で使用する各用語を説明する。

アルキルとは、炭素数 1 〜 6の直鎖状または分枝状のアルキルを意味し、例えば、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、イソプチル、 sec —ブチル、 tert—ブチル、 n—ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、 tert—ぺンチル、 n—へキシル、イソへキシルなどが挙げられる。特に、メチル、ェチルが好ましい。

アルキレンとは、炭素数 2 〜 6の直鎖状または分枝状のアルキレンを意味し、例えば、エチレン、プロピレン、トリメチレン、ェチルエチレン、テトラメチレン等が挙げられる。特に、トリメチレンが好ましい。

アルコキシとは、炭素数 1 〜 6の直鎖状または分枝状のアルコキシを意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、 n—プロポキシ、イソプロポキシ、 n—ブトキシ、イソブトキシ、 sec—ブトキシ、 tert—ブトキシ、 n—ペンチルォキシ、イソベンチルォキシ、ネオペンチルォキシ、 tert—ペンチルォキシ、 n—へキシルォキシ、イソへキシルォキシなどが挙げられる。特に、メトキシ、エトキシが好ましい。アルコキシメチルとは、上記アルコキシが置換したメチルを意味し、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、 n—プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、 n—ブトキシメチル、イソブトキシメチル、 sec—ブトキシメチル、 tert—ブトキシメチル、 n—ペンチルォキシメチル、イソペンチルォキシメチル、ネオペンチルォキシメチル、 tert—ペンチルォキシメチル、 n—へキシルォキシメチル、イソへキシルォキシメチル等が挙げられる。特に、メトキシメチル、エトキシメチルが好ましい。

ァリールとは、炭素数 6 〜 1 4の芳香族炭素環を意味し、例えば、フエニル、ナフチル、アンスリル、フエナントリル等が挙げられる。特にフエニルが好ましい。

ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素、よう素を意味する。 Xにおけるハロゲンとしては、塩素、臭素が好ましい。 R ^{1 3}におけるハロゲンとしては、フッ素、特にパラ位に置換したフッ素が好ましい。

トリチルは式：一 C P h ₃で示される基（式中、 P hはフエニルである）を意味する。

置換されていてもよいスルファモイルは、非置換スルファモイルおよびモノァルキル置換またはジアルキル置換スルファモイルを意味し、例えば、スルファモィル、 N—メチルスルファモイル、 N , N—ジメチルスルファモイル、 N—ェチルスルファモイル、 N , N—ジェチルスルファモイル等が挙げられる。

置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシメチル、および置換されていてもよいアルキレンにおける置換基は、ァリール（例えば、フェニル等）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シク口へキシル等）、シァノ、ニトロ、ヒドロキシ、ァミノ、ハロゲン化アルキル（例えば、トリフルォロメチル等）等が挙げられる。

置換されていてもよいァリールにおける置換基は、アルキル（例えば、メチル、ェチル等）、アルケニル（例えば、ビニル、ァリル等）、ノ、ロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ等）、ハロゲン化アルキル（例えば、トリフルォロメチル等）、ニトロ、スルファモイル、ァミノ、アルキル置換アミノ（例えば、メチルァミノ、ジメチルァミノ等）、カルボキシ、アルコキシカルボニル（例えば、メ卜キシカルボニル等）、シァノ等が挙げられる。

図面の簡単な説明

図 1 1 - [5- (4-フルォロベンジル）フラン一2-ィル] -3-ヒドロキシ- 3-( 1 - 1 , 2 , 4- トリァゾ一ル- 3-ィル）プロぺノンの I型結晶の粉末 X線測定結果である。図 2 1- [5- (4-フルォロベンジル）フラン一 2-ィル] -3-ヒドロキシ- 3-(1 - 1，2，4- トリァゾ一ル -3-ィル）プロぺノンの I型結晶の赤外線吸収スぺクトル測定結果である。

図 3 1-[5-(4-フルォロベンジル）フラン一 2-ィル] -3-ヒドロキシ- 3- (1 - 1,2,4- トリァゾール -3-ィル）プロぺノンの I型結晶の示差走査熱量測定結果である。図 4 卜 [5-(4-フルォロベンジル）フラン一 2-ィル ]_3-ヒドロキシ- 3- (1 -1,2,4- トリァゾール- 3-ィル）プロぺノンの II型結晶の粉末 X線測定結果である。

図 5 卜 [5-(4-フルォロベンジル）フラン一 2-ィル] - 3-ヒドロキシ- 3-(1 - 1,2,4- トリァゾ一ル -3-ィル）プロぺノンの II 型結晶の赤外線吸収スペクトル測定結果である。

図 6 卜 [5- (4-フルォロベンジル）フラン一 2-ィル] -3-ヒドロキシ -3- (1 -1,2,4- トリァゾール -3-ィル）プロぺノンの II型結晶の示差走査熱量測定結果である。図 7 1- [5- (4-フルォロベンジル）フラン一 2-ィル] -3-ヒドロキシ- 3- (1 - 1,2， 4- 卜リァゾ一ル- 3-ィル）プロぺノンの III型結晶の粉末 X線測定結果である。

図 8 卜 [5- (4-フルォロベンジル）フラン一2-ィル] -3-ヒドロキシ-3-(1 -1,2，4- 卜リアゾ一ル -3-ィル）プロべノンの III型結晶の示差走査熱量測定結果である。図 9 卜 [5-( 4-フルォロベンジル）フラン一 2-ィル] -3-ヒドロキシ- 3- (1 /- 1,2,4- トリアゾ一ル -3-ィル）プロべノンの III型結晶の赤外線吸収スぺクトル測定結果である。発明を実施するための最良の形態

以下に本発明を、工程 A、工程 B、工程 Cに分けて説明する。まず、 2—ァシルー 5—ベンジルフラン誘導体の製造法について説明する。工程 A 1

(式中、 R ¹ R ²、および R ⁴はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、またはハロゲンを表わし、 R ³は置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいアルコキシを表わす）

2 ーァシルフラン誘導体（式（ I 一 1 ) で示される化合物）に、ベンジルハラィド誘導体（式（ I I 一 1 ) で示される化合物）を、ルイス酸の存在下で反応させ、フリーデルクラフツ反応を行うことにより、 2 —ァシルー 5 —ベンジルフラン誘導体（式（ I I I— 1 ) で示される化合物）を製造する工程である。

式（ I 一 1 ) で示される化合物としては、 2 —ァセチルフラン、 2—ァセチル一 3 —メチルフラン、 2—ァセチルー 4ーメチルフラン、 2 —ァセチルー 3 , 4 一ジメチルフラン、 2 —ァセチルー 3 —メトキシフラン、 2 —ァセチルー 4ーメトキシフラン、 2 —ァセチルー 3 , 4 —ジメトキシフラン、 2 —ァセチルー 3— クロ口フラン、 2 —ァセチル一 4 —クロ口フラン、 2 —ァセチルー 3 , 4—ジクロロフラン、 2 —プロピオ二ルフラン、 3 —メチルー 2 _プロピオ二ルフラン、 4ーメチルー 2 —プロピオ二ルフラン、 3 ， 4 —ジメチルー 2 —プロピオニルフラン、 3 —メトキシ一 2 —プロピオ二ルフラン、 4ーメトキシー 2 —プロピオ二ルフラン、 3 , 4 —ジメトキシー 2 —プロピオ二ルフラン、 3 —クロ口一 2 —プ口ピオ二ルフラン、 4 一クロロー 2 —プロピオ二ルフラン、 3 ， 4ージクロロー 2 _プロピオ二ルフラン、メチル 2 —フロイックアセテート、ェチル 2 —フロイツクアセテートなどが挙げられる。特に、 2 —ァセチルフランが好ましい。式（ I I 一 1 ) で示される化合物としては、ベンジルクロリド、ベンジルブ口ミド、 4 一メチルベンジルクロリド、 4 一メチルベンジルブ口ミド、 4ーメトキシベンジルクロリド、 4ーメトキシベンジルブ口ミド、 4一フロォ口ベンジルク口リド、 4一フロォ口ベンジルブ口ミド、 4一クロ口べンジルクロリド、 4ークロロベンジルブ口ミド、 3—メチルベンジルクロリド、 3—メチルベンジルブ口ミド、 3—メトキシベンジルクロリド、 3—メトキシベンジルブ口ミド、 3—フロォ口べンジルクロリド、 3—フロォ口ベンジルブ口ミド、 3—クロ口べンジルクロリド、 3—クロ口ベンジルブロミドなどが挙げられる。特に、 4一フルォロベンジルクロリド、 4一フルォ口べンジルブロミドが好ましい。

ルイス酸としては、塩化亜鉛（ Z n C 1₂ ) 、塩化第二スズ（ S n C 1₄ ) 、塩化鉄（III) ( F e C 13 ) 、塩化アルミニウム（A 1 C 1₃) 、 B F₃ ' e t h e r などが挙げられる。特に、塩化亜鉛または塩化第二スズが好ましい。

反応溶媒は、用いなくてもいいが、用いる場合は、水、二硫化炭素、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロ口ホルムなどが好ましい。特に、水、塩化メチレンが好ましい。

反応溶媒として塩化メチレンを用いた場合、反応生成物である式（ I I I— 1 ) で示される化合物はルイス酸とのコンプレックスを形成し、そのコンプレックスが反応溶媒中に結晶として析出するので、ろ取して、水に再溶解し、有機溶媒で抽出することにより、式（ I I I一 1 ) で示される化合物を高純度に製造することができる。

反応溶媒として水を用いた場合は、反応がマイルドに進行する。また、経済的、環境的にも好ましい。

反応温度は、一 5 0〜 1 5 0 °C、好ましくは、 0〜 1 0 0 °Cである。

反応時間は、 1〜 48時間、好ましくは、 1 ~24時間である。

2—ァシルー 5—べンジルフラン誘導体（式（ I I I一 1 ) で示される化合物、式（ I I I一 2 ) で示される化合物）は、上記工程 A 1以外にも、以下の方法（ェ程 A 2および工程 A 3 ) で製造することができる。工程 A 2

(式中、 R ¹ R²、および R⁴はそれそれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、またはハロゲンである）

上記工程は、以下の 4工程からなる。まず、式（ 1— 2 ) で示される化合物と、式（ I I一 2 ) で示される化合物とをカツプリングし、式（ I I I一 3 ) で示される化合物を得る工程である。次に、式（ I I I _ 3 ) で示される化合物の脱ヒドロキシ反応を行い、式（ I I I一 4) で示される化合物を得る工程である。その次に、式（ I I I— 4 ) で示される化合物のカルボキシ基に脱離基を入れ、式

( I I I一 5 ) で示される化合物とする工程である。最後に、式（ I I I— 5 ) で示される化合物にメチルマグネシウムハライド（例えば、メチルマグネシウムプロミド等）を反応させ、式（ I I 1— 2 ) で示される化合物を製造する工程である。

上記カップリング工程は、塩基（例えば、 LDA等）の存在下、冷却して行うことが好ましい。

脱ヒドロキシ工程は、卜リメチルクロロシランとヨウ化ナトリゥムで還元することにより行うことができる。また、トリェチルァミン存在下で無水舴酸でァセチル化したのち、パラジゥム炭素存在下で接触還元することによっても行うことができる。

なお、カルボキシ基からァセチル基への変換は、式（ I I I— 4 ) で示される化合物に、触媒量のジメチルホルムアミド等の存在下、チォニルハライド（例えば、チォニルクロリド等）を反応させ、次いで、触媒量の鉄ァセチルァセトナー卜の存在下、メチルマグネシウムハライド（例えば、メチルマグネシウムクロリド等）を反応させて行うこともできる。工程 A 3

(111-7) (111-2)

(式中、 R ¹ R ²、および R ⁴はそれそれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、またはハロゲン、 Xはハロゲンである）

上記工程は、式（ I— 3 ) で示される化合物を出発原料として、式（ I I 一 3 ) で示される化合物を反応させ、次に脱ヒドロキシ反応を行った後、フリーデルクラフッ反応を行い、式（ I I I 一 2 ) で示される化合物を製造する工程である。次に、 1 , 2 , 4 — トリァゾ一ルー 3—力ルボン酸エステル誘導体の製造法について説明する。

工程 B 1

(式中、 R ⁵は水素または置換されていてもよいアルキルである）

本工程は、式（ I V— 1 ) で示される化合物の脱ァミノ化反応であり、ジァゾ二ゥム塩を単離せずに直接脱ァミノ化することによって、式（ I V— 2 ) で示される化合物を製造する工程である。

本工程で使用する亜硝酸アルカリ金属としては、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸力リウム、亜硝酸リチウム等が挙げられ、特に亜硝酸ナトリウムが好ましい。

また、亜硝酸アルカリ金属の代わりに亜硝酸アルカリ土類金属を使用することもできる。亜硝酸アルカリ土類金属としては、亜硝酸カルシウム等が挙げられる還元剤としては、次亜リン酸（H₃P0₂) 、亜リン酸（H₃P0₃) 、 Ca(H₂P0₂)₂、 NaBH(OAc)₃、 PhSH、 H₂CO等が挙げられ、特に次亜リン酸（H₃P0₂) が好ましい o

具体的には、式（ I V— 1 ) で示される化合物に、還元剤（例えば、次亜リン酸）の水溶液を加え、 3 0〜 6 0 °C (好ましくは、 4 0 °C〜 5 0 °C ) に加温する _c この懸濁液に、攪拌しながら亜硝酸アル力リ金属または亜硝酸アル力リ土類金属の水溶液を加え、 3 0 ° (：〜 6 0 °C (好ましくは、 5 0 °C以下）で約 1 0〜 6 0分 (好ましくは、約 3 0分）かけて滴下する。滴下後、同温度で 1 0〜 6 0分（好ましくは、約 3 0分）攪拌し、次いで 0 °C〜 2 0 °C (好ましくは、約 5 °C ) に冷却し 1 0〜 6 0分（好ましくは、約 3 0分）攪拌する。得られた懸濁液をろ過し、目的物である式（ I V— 2 ) で示される化合物を得ることができる。

本工程は、希塩酸（例えば、 6 %塩酸等）等を添加してもよい。また、本工程において、少量（全使用溶媒量の 1〜 1 0 (V/V) %、好ましくは、 2〜3 ( V/V) %、または、化合物（ I ) に対して約 0. 2モル当量）のアルコールを加えるのが好ましい。本工程では、亜硝酸アルカリ金属の水溶液の滴下と同時に約 1 0分間ぐらいガスが発生する。ガスの発生量は、滴下速度によりコントロールが可能である力、アルコールを添加することで、激しい発泡現象を回避することができる。

アルコールはアルキルアルコールを意味し、例えば、イソプロピルアルコール、イソブタノール、メタノール、エタノール、 n—プロピルアルコール、 n—ブタノール等が挙げられ、特にィソプロピルアルコールまたはィソブ夕ノールが好ましい。

式（ I V— 1 ) で示される化合物は、 3—アミノー 1 , 2 , 4— トリァゾ一ル一 5—力ルボン酸およびそのアルキルエステル誘導体（例えば、 3—アミノー 1， 2 , 4— トリァゾ一ルー 5—力ルボン酸メチルエステル、 3—ァミノ— 1 , 2， 4— トリアゾール一 5—力ルボン酸ェチルエステル等）が挙げられるが、好ましくは R ⁵が水素である化合物、すなわち、 3—ァミノ— 1 , 2 , 4— トリァゾ一ルー 5—力ルボン酸が好ましい。

なお、式（ I V— 1 ) で示される化合物として 3—アミノー 1 , 2， 4一トリァゾ一ルー 5—力ルボン酸のアルキルエステル誘導体を使用する場合は、エステル部分がカルポン酸とならないように、適切に温度をコントロールする必要がある。工程 B 2

1 , 2 , 4—トリアゾール- 3—力ルボン酸

(式中、 R ⁵は置換されていてもよいアルキルである）

本工程は、工程 B 1 (R ¹が水素の場合）で得られた 1 , 2 , 4— トリァゾ一ルー 3—力ルポン酸のエステル化を行って、式（ I V— 3 ) で示される化合物を製造する工程である。

カルボン酸のエステル化としては、通常良く知られる方法、すなわち酸触媒下でアルコールを反応させればよい。

具体的には、 1， 2 , 4— トリァゾ一ルー 3—力ルポン酸のアルコール溶液（例えば、メタノール、エタノール、 n—プロノノール、 n—ブタノ一ル、ベンジルアルコール等）に、冷却下で攪拌しながら、チォニルハライド（例えば、チォニルクロライド、チォニルブロマイド等）を滴下し、滴下後 6 0°C〜 90°C (好ましくは、約 70°C) で 1〜 1 0時間（好ましくは、約 4時間）攪拌する。反応終了後、溶媒を減圧留去し、残渣をろ過し、適当な有機溶媒（例えば、エーテル、酢酸ェチル、 n—へキサン等）で洗浄し、目的物である式（ I V— 3 ) で示される化合物を得ることができる。

また、カルボン酸とアルコールの縮合に際しては、 D C C、 ED C等の縮合剤を使用してもよい。

他のエステル化の方法としては、ハロゲン化アルキル（よう化メタン、ェチルブロマイド等）を塩基存在下で反応させる方法、ジァゾメタンや卜リメチルシリルジァゾメタンを反応させる方法、アルケン（例えば、イソブチレン等）を反応させる方法等が挙げられる。工程 B 3

(式中、 R ⁵は水素または置換されていてもよいアルキル、 R⁶は水素、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいァリールである）

式（V) で示される化合物を閉環して、式（ I V— 4) で示される化合物を製造する工程である。本工程は従来高温（式（V) で示される化合物の融点以上）で行う必要があつたが、以下に説明する本発明の製造法により、それよりも低い温度、すなわち工場等での製造においても容易である温度で本工程を行うことができる。

本工程には、 2つの方法がある。順に具体的に説明する。

①トリアルキルオルソエステル存在下で行う方法

式（V) で示される化合物に、トリアルキルオルソエステル（例えば、オルトギ酸トリエチル、オルトギ酸トリメチル、オルト酢酸トリェチル、オルト酢酸トリメチル、オルト安息香酸トリェチル、オルト安息香酸トリメチル、オルトプロピオン酸トリエチル、オルトプロピオン酸トリメチル等）および有機溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等）を加え、 1 0 0°C~ 1 3 0°C (好ましくは、 1 1 0 X；〜 1 2 0 °C) で 1〜 1 0時間（好ましくは、約 2. 5時間）反応させる。その後、副生するアルコール（トリアルキルオルソエステルに由来するァルコール）を常圧下で留去する。蒸留物を 0°C；〜 2 0°C (好ましくは、 1 0°C以下）に冷却し、 0. 5〜 1 0時間（好ましくは、約 1時間）放置し、析出した結晶をろ過し、目的物である式（ I V— 4) で示される化合物を得ることができる。

②酸触媒存在下で行う方法

式（V) で示される化合物に、触媒量（式（V) で示される化合物に対して 0. 0 1モル当量〜 0. 5当量、好ましくは、約◦ . 1モル当量）の酸（例えば、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p— トルエンスルホン酸、 p— トルエンスルホン酸 · 一水和物、塩酸、硫酸、硝酸、ポリリン酸等）および有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリドン等）を加え、 1 0 0 °C〜 1 3 0 °C (好ましくは、 1 1 0 °C〜 1 2 0 °C) で 1〜 1 0時間（好ましくは、約 3 時間）反応させる。反応液を 0 °C〜 2 0 °C (好ましくは、 1 0 °C以下）に冷却し、有機溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等）を加え、冷却下で 0. 5 〜 1 0時間（好ましくは、約 1. 5時間）攪拌する。析出した結晶をろ過し、目的物である式（ I V— 4) で示される化合物を得ることができる。

式（V) で示される化合物は、チォホルムイミデートとァシルヒドラジンから製造することができる（Collect. Czech. Chem. Commun., 49, 1984, 2492-2495, J. Heterocyclic Chem., 25, 651-654, 1998) 。その他、ホルムィミデートとァシルヒドラジンの反応によっても製造することができる。

式（V) で示される化合物としては、ェチル ?ホルミルォキザリルアミドラゾン（R ⁵がェチル、 R⁶が水素）、メチル 3ホルミルォキザリルアミドラゾン（R ⁵がメチル、 R⁶が水素）、ェチル 3ァセチルォキザリルアミドラゾン（1 ⁵カェチル、 R ⁶がメチル）、メチル ?ァセチルォキザリルアミドラゾン（ R ⁵がメチル、 R ⁶がメチル）、ェチル 3プロピオ二ルォキザリルアミドラゾン（R⁵力；ェチル、 R ⁶がェチル）、メチル βプロピオ二ルォキザリルァミドラゾン（R ⁵ がメチル、 R ⁶がェチル）、 5ホルミルォキザリルアミドラゾン（ R ⁵および R ⁶ が水素）、 3ァセチルォキザリルアミドラゾン（R⁵が水素、 R ⁶がメチル）、 β プロピオ二ルォキザリルアミドラゾン（ R ⁵が水素、 R ⁶がェチル）等が挙げられる。 R ⁵がアルキルである化合物が好ましく、特に、ェチル ?ホルミルォキザリルアミドラゾン（R ⁵がェチル、 R⁶が水素）、メチル /5ホルミルォキザリルァミドラゾン（R ⁵がメチル、 R⁶が水素）が好ましい。工程 B 4

(式中、 R⁵は置換されていてもよいアルキル、 R⁶は水素、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいァリール、 R ^{1 2}は式：一 R⁷ (式中、 R⁷はトリチル、置換されていてもよいスルファモイル、または置換されていてもよいアルコキシメチルである）で示される基、式： — C (OR⁸) R ⁹ - C H R ^{1 0} R ^{1 1} (式中、 R ⁸は置換されていてもよいアルキル、 R⁹、 R ^{1 0}、および R ¹ ¹はそれぞれ独立して水素または置換されていてもよいアルキル、または R ⁸と R ^{1 0}が一緒になつて置換されていてもよいアルキレンを表わす）で示される基、またはヒドロキシメチルである）

本工程は、式（ I V— 5 ) で示される化合物に、保護基（R ^{1 2}) を入れ、式（ I V - 6 ) で示される化合物を製造する工程である。

具体的には、式（ I V— 5 ) で示される化合物に有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等）を加え、所望により式（ I V— 5 ) で示される化合物に対して 1モル当量以上（好ましくは、約 1 · 1モル当量）の塩基 (例えば、水素化ナトリウム、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン等）の存在下で、式： R⁷X (R⁷はトリチル、置換されていてもよいスルファモイル、または置換されていてもよいアルコキシメチル、 Xはハロゲンである）で示される化合物を式（ I V— 5 ) で示される化合物に対して 1モル当量以上（好ましくは、約 1. 25モル当量）加え、または式（ I V— 5 ) で示される化合物に対して 0. 0 1モル当量〜 0. 5当量（好ましくは、約 0. 03モル当量）の酸（例えば、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p— トルエンスルホン酸、 p— トルェンスルホン酸 . 一水和物、塩酸、硫酸、硝酸等）の存在下で式：（R⁸0) R ⁹ C = C R ^{1 0} R ^{1 1} (式中、 R⁸は置換されていてもよいアルキル、 R⁹、 R ¹ °, および R ^{1 1}はそれそれ独立して水素または置換されていてもよいアルキル、または R ⁸と R ¹。が一緒になつて置換されていてもよいアルキレンを表わす）で示される化合物を式（ I V— 5 ) で示される化合物に対して 1モル当量以上（好ましくは、約 1. 1モル当量）加える。反応液を、室温または所望により加温下、 0. 5〜 1 0時間（好ましくは、約 2時間）攪拌し、抽出、洗浄、減圧留去、乾燥、ろ過等の操作の後に、目的物である式（ I V— 6 ) で示される化合物を得ることができる。

例えば、テトラヒドロピラン一 2—ィル基を保護基として導入する場合は、酸存在下、 TH F溶媒中で 3 , 4—ジヒドロ一 2 H—ピランを反応させればよい。酸は当量使用してもよいし、触媒量使用してもよい。酸としては、 P-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などを使用することができる。

保護基として、 1-メトキシ -1-メチルェチル基を導入する場合は、酸存在下、 T H F溶媒中で 2-メトキシプロペンを反応させればよい。この場合も、酸は当量使用してもよいし、触媒量使用してもよい。また、上記同様、酸として p.トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などを使用することができる。

式： R ⁷ Xで示される化合物としては、トリチルクロライド、トリチルブロマイド、メトキシメチルクロライド、メトキシメチルブロマイド、エトキシメチルクロライド、エトキシメチルブロマイド、スルファモイルク口ライド、 N, N— ジメチルスルファモイルク口ライド、スルファモイルブロマイド、 N， N—ジメチルスルファモイルブロマイド等が挙げられる。

式：（R⁸0) R ⁹ C = C R ¹ Q R ^{1 1}で示される化合物としては、 3 , 4—ジヒドロー 2 H—ピラン（R ⁸と R ¹ Qが一緒になつてトリメチレン、 R⁹および R^{1 1} は水素）、 2—メトキシプロペン（ R ⁸および R ⁹がメチル、 R ¹ °および R ^{1 1}が水素）、 2—エトキシプロペン（R⁸がェチル、 R⁹がメチル、 R ¹。および R ^{1 1} が水素）、メチルビ二ルェ一テル（R⁸がメチル、 R⁹、 R ¹⁰、および R ^{1 1}が水素）、ェチルビ二ルェ一テル（R ⁸がェチル、 R⁹、 R ^{1 U}、および R ^{1 1}が水素）、 n—プロピルビニルエーテル（ R ⁸が n—プロピル、 R ⁹、 R ^{1 0} , および R ^{1 1}が水素）、 n—プチルビニルエーテル（R⁸が n—ブチル、 R⁹、 R ^{1 0}、および R ¹ ¹が水素）、イソプチルビ二ルェ一テル（R⁸がイソプチル、 R⁹、 R ¹ °, および R ^{1 1}が水素）等が挙げられる。

また、上記以外の方法として、式（ I V— 5 ) で示される化合物に、ホルムァルデヒドを反応させて、保護基としてヒド口キシメチルを入れることもできる。これは、 A.R.Katritzky and K.Akutagawa, J. Org. Chem.， 54, 2929 (1989)に記載の方法に準じて行えばよい。工程 B 5

(式中、 R⁶は水素、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいァリール、 R ^{1 2}は式：一 R ⁷ (式中、 R ⁷はトリチル、置換されていてもよぃスルファモイル、または置換されていてもよいアルコキシメチルである）で示される基、式：一 C (OR⁸) R ⁹ - C H R ^{1 0} R ^{1 1} (式中、 R ⁸は置換されていてもよいアルキル、 R⁹、 R ¹ ° および R ^{1 1}はそれぞれ独立して水素または置換されていてもよいアルキル、または R⁸と R ¹ 0が一緒になつて置換されていてもよいアルキレンを表わす）で示される基、またはヒドロキシである）

式（V I— 7 ) で示される化合物に、保護基（R ^{1 2} ) を 2箇所入れ、式（V I 一 8) で示される化合物を製造する工程である。 1種類の保護基を一度に 2箇所入れることは、工程数が少なくなるため、工業的製法としては効率的であり、有用である。本工程は、塩基および式： R ⁷ Xで示される化合物、酸および式：（R⁸0) R ⁹ C = C R ^{1 0} R ^{1 1}で示される化合物、またはホルムアルデヒドの量を工程 B 4の倍にする以外は、上記の工程 B 4と同様である。次に、置換プロぺノン誘導体の製造法を説明する。

工程 C 1

(式中、 R ¹ R²、および R⁴はそれそれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、またはハロゲンであり、 Aは CR ⁶または Nを表わし、 R⁶は水素、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいァリールであり、 Lは脱離基であり、 Qは保護基である。）

2—ァセチルー 5—べンジルフラン誘導体から 1一 [5—べンジルフラン一 2 —ィル ] — 3—ヒドロキシ一 3— ( 1 H— 1 , 2， 4一トリァゾ一ル一 3—ィル）プロべノン誘導体等を製造する工程である。塩基の存在下で反応を行い、反応後、テトラゾリルまたはトリァゾリル上の保護基（Q) を脱保護すればよい。式（ I I I一 2 ) で示される化合物（式（ I I I一 1 ) で示される化合物において、 R ³がメチルである場合）に本工程を用いる。

式（ I I I一 2 ) で示される化合物としては、 2—ァセチルー 5—ベンジルフラン、 2—ァセチルー 5— （4一メチルベンジル）フラン、 2—ァセチル一 5— (4—メトキシベンジル）フラン、 2—ァセチル一 5— （4一フルォロベンジル）フラン、 2—ァセチル一 5— （4一クロ口ベンジル）フラン、 2—ァセチルー 5 一（3—メチルベンジル）フラン、 2—ァセチルー 5— （ 3—メトキシベンジル）フラン、 2—ァセチルー 5— （ 3—フルォロベンジル）フラン、 2—ァセチルー 5 — （ 3 —クロ口ベンジル）フランなどが挙げられる。特に、 2 —ァセチルー 5 一（ 4—フルォロベンジル）フランが好ましい。

式（ I V— 1 0 ) で示される化合物としては、 2 — トリチルー 2 H—テトラゾ —ルー 5 —力ルボン酸ェチルエステル、 1 一トリチルー l ii一 1， 2 , 4 — トリァゾ一ルー 3—力ルボン酸メチルエステル、 1 一トリチル— 1 H一 1 , 2， 4 一トリァゾ一ル一 3—力ルポン酸ェチルエステルなどが挙げられる。特に、 1 一トリチルー 1 H— 1， 2 , 4 — トリァゾ一ル一 3 —力ルボン酸ェチルエステル、 1 一トリチルー 1 H— 1， 2， 4 一トリァゾ一ルー 3 —力ルボン酸メチルエステルが好ましい。

保護基（Q ) としては、メトキシメチル、ジアルコキシメチル、 tert -ブトキシカルボニル、 9 一フルォレニルメトキシカルポニル、トシル、トリチル、ァリル、ホルミルなどが挙げられる。また、保護基には、式：一 R ⁷ (式中、 R ⁷は式中、 R ⁷はトリチル、置換されていてもよいスルファモイル、または置換されていてもよいアルコキシメチルである）で示される基、式： _ C ( O R ⁸ ) R ⁹ - C Η R ^{1 0} R ^{1 1} (式中、 R ⁸は置換されていてもよいアルキル、 R ⁹、 R ^{1 0}、および R ^{1 1}はそれぞれ独立して水素または置換されていてもよいアルキル、または R ⁸ と R ¹ が一緒になつて置換されていてもよいアルキレンを表わす）で示される基、またはヒドロキシメチルなども含まれる。なお、これらの保護基の脱保護は、保護基の種類により適宜選択し行えばよい。例えば、酸性条件下または塩基性条件化で加水分解するなどである。

脱離基（L ) としては、アルコキシ（メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、 tert -ブトキシ、ビフェニルメトキシなど）、へテ口ァリール（ィミダゾリル、テトラゾリル）、ニトリルなどが挙げられる。特にメトキシ、ェトキシが好ましい

塩基としては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert ーブトキシド、 n—ブチルリチウム、リチウムビス卜リメチルシリルアミドなどが挙げられる。特に、ナトリウムメトキシドが好ましい。

反応溶媒としては、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジォキサン、アルコール類（メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）などが挙げられる。これらの反応溶媒は混合溶媒として使用してもよい。特に、テトラヒドロフラン、メタノール、またはこれらの混合溶媒が好ましい。

反応温度は、一 1 0 0〜 1 00 °C、好ましくは、一 5 0 ~ 50 °Cである。

反応時間は、 1〜 48時間、好ましくは、 1 ~24時間である。

式（ I I I— 2 ) で示される化合物、式（ I V— 1 0 ) で示される化合物、塩基は、任意の順番で加えてもよい。例えば、式（ I I I一 2 ) で示される化合物に塩基を加え、数分から数時間後に式（ I V— 1 0 ) で示される化合物を加えてもよい。また、式（ I I I一 2 ) で示される化合物、式（ I V— 1 0 ) で示される化合物の混合物に、塩基（または塩基を含む溶媒）を滴下してもよい。特に、以下の工程 C 2に記載された製造法が好ましい。

工程 C 2

(式中、 R ¹ R²、および R ⁴はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、またはハロゲンであり、 R⁶は水素、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいァリール、 R ^{1 3}は置換されていてもよいアルキル、式：一 R⁷ (式中、 R⁷はトリチル、置換されていてもよいスルファモイル、または置換されていてもよいアルコキシメチルである）で示される基、式： — C (OR ⁸) R g— CHR R ^{1 1} (式中、 R⁸ は置換されていてもよいアルキル、 R⁹、 R ^{1 0} , および R ^{1 1}はそれそれ独立して水素または置換されていてもよいアルキル、または R⁸と R ^{1 0}が一緒になつて置換されていてもよいアルキレンを表わす）で示される基、またはヒドロキシメチル、 R ^{1 4}は式：一 R⁷ (式中、 R ⁷は前記と同意義である）で示される基、式： - C (OR⁸) R⁹— CHR R^{1 1} (式中、 R⁸、 R⁹、 R ^{1 0}、および R ^{1 1}は前記と同意義である）で示される基、またはヒドロキシメチルである）

本工程は、工程 B 4および工程 B 5で得られた式（ I V— 9) で示される化合物を、塩基の存在下、式（ I I I一 2 ) で示される化合物と反応させ、次いでトリァゾ一ル上の R ^{1 4}を脱保護することによって、式（V I— 2) で示される化合物を製造する工程である。

式（ I I I一 2 ) で示される化合物、塩基、反応溶媒、反応温度、反応時間は工程 C 1と同様である。

式（ I V— 9) で示される化合物としては、式（ I V— 9 ) ：

(式中、 R ⁶は水素またはアルキル、 R ^{1 3}はアルキル、式：一 R ⁷ (式中、 R⁷ はトリチル、置換されていてもよいスルファモイル、またはアルコキシメチルである）で示される基、式：一 C (OR⁸) R ⁹ - C H R ^{1 0} R ^{1 1} (式中、 R⁸はァルキル、 R⁹、 R ¹ °, および R ^{1 1}はそれぞれ独立して水素またはアルキル、または R ⁸と R ^{1 0}が一緒になつてアルキレンを表わす）で示される基、またはヒドロキシメチル、 R ^{1 4}は式：一 R⁷ (式中、 R⁷は前記と同意義である）で示される基、式： — C (OR⁸) R ⁹— CHR R ^{1 1} (式中、 R⁸、 R⁹、 R ^{1 0}、および R ^{1 1}は前記と同意義である）で示される基、またはヒドロキシメチルである。但し、 R⁶が水素、 R ^{1 3}がメチル、かつ R ^{1 4}がトリチルである場合、 R⁶が水素、 R ^{1 3}がメチル、かつ R ^{1 4}がテトラヒドロピラン一 2—ィルである場合、および R ⁶が水素、 R ^{1 3}がェチル、かつ R ^{1 4}がトリチルである場合を除く。）で示される化合物が好ましい。特に、 R⁶が水素であり、 R ^{1 3}がメチルまたはェチルであり、 R ^{1 4}がテトラヒドロピラン一 2—ィル、ヒド口キシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、 N, N—ジメチルスルファモイル、（ 1 ーメトキシー 1 ーメチル）ェチル、（ 1 一エトキシ）ェチル、（ 1 一エトキシー 1 一メチル）ェチル、 ( 1 — n—プロポキシ）ェチル、（ 1 一 n—ブトキシ）ェチル、または（ 1 ーィソブトキシ）ェチルである化合物が好ましい。

具体的には、 1 — トリチルー 1 H一 1， 2 , 4— トリァゾ一ルー 3—カルボン酸メチルエステル、 1 — トリチルー 1 H— 1， 2 , 4— トリァゾ一ル一 3—カルボン酸ェチルエステル、 1 — (テトラヒドロピラン一 2—ィル） — 1 U— ί , 2， 4 - トリァゾ一ルー 3—力ルボン酸ェチルエステル、 1 ーヒドロキシメチルー 1 H- 1 , 2 , 4— トリァゾ一ルー 3—力ルボン酸ェチルエステル、 1 —メトキシメチルー 1 一 1 , 2 , 4一トリァゾ一ルー 3—力ルポン酸ェチルエステル、 1 - [ ( 1ーメトキシー 1 ーメチル）ェチル] 一 1 H"— 1， 2， 4一トリァゾ一ル一 3—力ルポン酸ェチルエステル、 1 一 [ ( 1 一エトキシ）ェチル] — 1 H"— 1 , 2， 4一トリァゾ一ル一 3—力ルボン酸ェチルエステル、 1 — [ ( 1 一エトキシ一 1 ーメチル）ェチル] — 1 — 1， 2 , 4— トリァゾ一ルー 3—カルボン酸ェチルエステル、 1 一 [ ( 1 — n—プロポキシ）ェチル] 一 1 H一 1， 2 , 4— トリアゾ一ルー 3—力ルボン酸ェチルエステル、 1 — [ ( 1 一 n—ブトキシ）ェチル] 一 1 1 , 2 , 4— トリァゾ一ルー 3—力ルボン酸ェチルエステル、 1 — トリチルー 1 H一 1 , 2 , 4— トリァゾ一ルー 3—カルボン酸メチルエステル、

1 一（テトラヒドロピラン一 2—ィル）一 1 H— 1 , 2 , 4— トリァゾ一ルー 3

—カルボン酸メチルエステル、 1 ーヒドロキシメチルー 1 H"— 1， 2， 4一トリァゾ—ルー ₃ 一力ルボン酸メチルエステル、 1 ーメトキシメチル— 一 i， ₂ , 4一トリァゾールー 3—カルボン酸メチルエステル、 1 一 [ ( 1 ーメトキシー 1 ーメチル）ェチル] 一 1 H"— 1， 2 , 4— トリァゾ一ルー 3—力ルボン酸メチルエステル、 1一 [ ( 1一エトキシ）ェチル] 一 1 /一 1， 2 , 4一トリァゾ一ル一 3—カルポン酸メチルエステル、 1 — [ ( 1一エトキシ一 1 ーメチル）ェチル] — 1 ^ー 1， 2， 4—トリァゾ一ルー 3—力ルボン酸メチルエステル、 1一 [ ( 1 一 n—プロポキシ）ェチル] — 1 H"— 1， 2 , 4—トリァゾ一ルー 3—力ルボン酸メチルエステル、 1一 [ ( 1一 n—ブトキシ）ェチル] 一 1 H一 1 , 2 , 4 - トリアゾ一ルー 3—力ルボン酸メチルエステル等が挙げられる。

本工程は、具体的には、以下のように行うことができる。すなわち、式（ I I I - 2 ) で示される化合物を有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジェチルエーテル等）に溶解し、式（ I I I一 2 ) で示される化合物に対して 1 . 0〜3 . 0モル当量（好ましくは、約 2モル当量）の上記の塩基を一 8 0 〜一 1 0 °C (好ましくは、一 3 0 °C〜― 2 5 °C) で加え、同温で 1〜 1 0時間（好ましくは、約 1 . 5時間）攪拌する。次に、式（ I V— 9 ) で示される化合物の有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジェチルェ一テル等）の溶液を、一 8 0〜一 5 °C (好ましくは、一 3 2〜一 7 °C)で加え、室温（約 2 5。C) に戻し、 1〜 1 0時間（約 2時間）攪拌する。その後、過剰の塩基を中和すべく、酸（例えば、希塩酸）に反応液を注ぎ、有機溶媒（例えば、塩化メチレン、クロ口ホルム、酢酸ェチル等）で抽出し、水洗後、減圧下で濃縮し、残渣をろ取し、結晶を得る。

得られる保護体としては、式（V I — 7 ) ：

(式中、 R ¹ R ²、および R ⁴はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、またはハロゲンであり、 R ⁶は水素、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいァリールであり、 R ¹⁴は式：一 R⁷ (式中、 R⁷はトリチル、置換されていてもよいスルファモイル、または置換されていてもよいアルコキシメチルである）で示される基、式： — C (OR⁸) R⁹— CHR R ^{1 1} (式中、 R⁸はアルキル、 R⁹、 R ^{1 0}、および R ^{1 1}はそれぞれ独立して水素または置換されていてもよいアルキル、または R ⁸と R ^{1 0}が一緒になつてアルキレンを表わす）で示される基、またはヒドロキシメチルである）で示される化合物が挙げられる。特に、 R⁴が 4一フルォロであり、 R ¹、 R ²および R ⁶が水素であり、 R ^{1 4}がトリチル、テトラヒドロビラン一 2—ィル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、 N, N— ジメチルスルファモイル、（ 1ーメトキシー 1ーメチル）ェチル、（ 1一ェトキシ）ェチル、（ 1—エトキシ— 1ーメチル）ェチル、（ 1一 n—プロポキシ）ェチル、（ l—n—ブトキシ）ェチル、または（ 1一イソブトキシ）ェチルである化合物が特に好ましい。

次に、保護基（トリアゾ一ル上の R ¹ ) を除去するために、結晶を有機溶媒（ェタノ一ル、ジォキサン等）に懸濁し、式（ I I 1— 2 ) で示される化合物に対して 0. 0 1〜 1 0. 0モル当量（好ましくは、 0. 1〜 5. 0モル当量）の酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸等）または塩基（例えば、炭酸カリウム、水酸化ナトリゥム、水酸化力リウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムメ卜キシド、ナトリウムエトキシド等）を加え、 0〜 1 0 0 °C (好ましくは、 2 0 °C ~ 7 0 °C ) で 1〜 1 0時間（例えば、約 1時間）攪拌する。なお、保護基の種類によっては、酸または塩基は触媒として使用することができる。例えば、保護基として、 1ーメトキシ一 1一メチルェチル基を使用した場合は、触媒量の硫酸で脱保護することができる。

脱保護試薬として、塩基を使用した場合は、反応液を冷却後、析出した結晶をろ取し、目的物である式（V I— 2 ) で示される化合物を得ることができる。脱保護試薬として酸を使用した場合は、式（V I— 2 ) で示される化合物は酸と塩を形成している。従って、フリーの結晶として析出させるために、反応液を冷却後、式（ I I I 一 2 ) で示される化合物に対して 1 . 0〜 4 . 0モル当量（好ましくは、約 3 . 0モル当量）の塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリゥム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等）を加え、過剰の酸を中和し、析出した結晶をろ取し、目的物である式（V I— 2 ) で示される化合物を得ることができる。

なお、塩としていつたん結晶として単離して、不純物などを除去することもできる。得られた塩は乾燥後、または乾燥せずに、塩基性水溶液などに加え、フリ —体へと変換することができる。

なお、酸の種類によっては、塩基で中和することなく、得られた塩を水溶液または含水 T H Fに加えることで、フリ一体に変換することができる。

塩としては、塩酸塩等が好ましい。このようにして得られたプロぺノン誘導体は、以下のようにケトェノール異性体、シストランス異性体を取りうる。溶液中では、これらの異性体が平衡状態になっていると思われる。これらの異性体は、結晶化条件（例えば、結晶化溶媒、結晶化温度、時間等）を検討することにより、それぞれ結晶として単離することができる。

(式中、 Aは C R⁶または Nを表わし、 R⁶は水素、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいァリールであり、 II¹、 R²、および R⁴はそれそれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、またはハロゲンである）

なお、本明細書中において、「式（V I— 1 ) で示される化合物」とは、上記のすベての異性体を意味する。一方、「式（V I— 1 ) で示される化学構造を有する異性体」とは、式（V I— 1 ) で示された特定の構造を有する異性体を意味する。

式（V I— 1 ) で示される化合物の例として、 1- [5- (4-フルォロベンジル）フラン -2-ィル]- 3 -ヒドロキシ -3-(1 -1，2，4-トリァゾ一ル -3-ィル）プロぺノン（R ¹ および R ²が水素であり、 R⁴が P-フルォロであり、 Aが CHである式（V I— 1 ) で示される化合物）を使用し、以下の 3つの結晶（ I型結晶、 II型結晶、 III 型結晶）を得た。

I型口曰曰

I型結晶は、単結晶 X線回折によって、式（V I— 1 ) で示される化学構造を有する異性体であることが確認された。 I型結晶は、一般的によく知られている結晶化方法で得ることができる。例えば、— 式（V I— 1 ) で示される化合物を加温した有機溶媒に溶解し、溶解後、ひだ付きろ紙などで不純物を除き、再び冷却することによって、 I型結晶を得ることができる。有機溶媒としては、式（V I - 1 ) で示される化合物が溶解する有機溶媒であれば特に限定する必要はなく、例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムァミド、エタノ一ル、メタノ一ル、イソプロパノール、エーテル、イソプロピルエーテル、酢酸ェチル、塩化メチレン、クロ口ホルム、ジォキサン等の有機溶媒、それらの混合溶媒（例えば、テトラヒド口フラン/エタノールなど）、それらの含水溶媒（例えば、テトラヒドロフラン/水など）等を挙げることができる。また、結晶化の収率等を考慮すると、温度の違いによる溶解度の差が大きい有機溶媒が好ましい。

I I型結晶

I I型結晶は、単結晶 X線回折によって、式（V I— 4 ) で示される化学構造を有する異性体であることが確認された。 I I型結晶は、式（V I— 1 ) で示される化合物を上記 I型結晶を得る結晶化条件よりも希薄な濃度で有機溶媒に溶解し、長時間〜数日間放置することにより得ることができる。 I I型結晶を得るために使用できる有機溶媒としては、室温でも徐々に蒸発していく有機溶媒（例えば、酢酸ェチルなど）が好ましい。すなわち、式（V I— 1 ) で示される化合物を溶解させ、長時間〜数日間かけて有機溶媒を室温で自然蒸発させることにより、 I I型結晶を析出させることができる。

I I I型結晶

粉末 X線回折測定結果、赤外線吸収スペクトル測定結果、および示差走査熱量測定結果より、上記 I型結晶、 I I型結晶とは異なることが確認された。 I I I型結晶は、式（V I— 1 ) で示される化合物の塩酸塩にアルコール（例えば、メタノ —ル、エタノールなど）等を加え加熱攪拌し、アルコールを減圧濃縮し、再度ァルコールを加え、同様の操作を行い、析出する結晶を濾取することにより得ることができる。これらの I型結晶、 II型結晶、 III型結晶は、体内では上記の平衡状態となり、いずれも抗 H I V活性を発揮する。従って、いずれの結晶も抗 H I V剤として有用である。

これらの I型結晶、 II型結晶、 III型結晶の中で、 I型結晶は結晶化が容易であり、安定して供給することができる。従って、これらの結晶の中で、 I型結晶が特に好ましい。これらのそれぞれの結晶の異同は、単結晶 X線回折、粉末 X線回折、赤外線吸収スペクトル、示差走査熱量測定により確認することができる。すなわち、各結晶を、これらの機器分析により特定することができる。

結晶性物質の固有性は、単結晶 X線回折の結晶パラメータである単位格子寸法とその空間群によって特定される。単位格子寸法は、その側面の長さ、側面相互の相対角度、および格子の容積により規定される。単位格子の側面の長さは、 a、 b、および cにより規定される。格子側面の相対角度は、、 β、およびァにより規定される。格子の容積は Vとして規定される。単位格子についてのより詳細な解説は、スタウトおよびジェンセン（S t au t , J e n s e n) 、 X - R a y S t r u c t u r e D e t e rm i n a t i o n ; A P r a c t i c a l Gu i d e、マクミリアン社、ニューヨーク州ニューヨーク（ 1 9 68) に見られる。単結晶 X線回折の測定は、 C uK a線、 1. 54オングストローム（モノクロメータ一）、管電圧 6 0 kV、管電流 3 0 0 mAという条件で行うことができる。なお、測定データには誤差が含まれる。例えば、 a = 32.432(2)Aというデ —夕であれば、 a = 32.432 ± 0.002を意味する力一般的には、 a = 32.432 ± 0.002 x 3 までは誤差範囲であると考えてよい。このような測定誤差を考慮したとしても、上記の各結晶の単結晶 X線回折における特徴的なピークはそれそれまつたく異なる。従って、各結晶の異同は容易に確認できる。

粉末 X線回折により測定する場合、そのピークは、測定機器により、もしくは測定条件などにより、多少の誤差を生じることがある。具体的には、例えば、回折角度（ 2 0 ) の値として、 ± 0 . 2程度の測定誤差が生ずる場合があり、非常に精密な設備を使用した場合でも、 ± 0 . 1程度の測定誤差が生じる場合がある。従って、各結晶構造の同定にあたっては、その測定誤差を考慮するべきである。なお、粉末 X線回折における測定誤差を考慮したとしても、上記の各結晶の粉末 X線回折における特徴的なピークはそれそれまったく異なる。従って、各結晶の異同は容易に確認できる。粉末 X線回折の測定は、 C u K ct線、 1 . 5 4オングストローム（モノクロメータ一）、管電圧 4 0 k V、管電流 4 0 m Aという条件で行うことができる。

赤外線吸収スペクトルを測定する場合、各結晶は、各結晶の有する特徴的な吸収帯により特定することができる。その測定された吸収帯は、測定機器により、もしくは測定条件などにより、多少の誤差を生じることがある。また、液膜法、溶液法、ヌジヨール法、 K B r法のいずれの測定方法を使用するかによっても、多少の誤差を生じることがある。また、溶液法においても、使用する溶媒（例えば、 C C 1 ₄、 C S ₂、 C H C C 1 ₃、 C H ₂ C 1 ₂等）などによって、多少の誤差が生じる。従って、各結晶構造の同定にあたっては、その測定誤差を考慮するべきである。なお、赤外線吸収スペクトルの測定誤差を考慮したとしても、上記の各結晶の赤外線吸収スペクトルにおける特徴的な吸収帯や指紋領域はそれぞれ異なる。従って、各結晶の異同は容易に確認できる。

示差走査熱量測定においても、各結晶はそれぞれ特徴的なピークを有する。これらの特徴的なピークは、得られる測定チヤ一卜からも判断することができる。また、ピーク（融点）、試料の単位質量当りのエネルギー変化量（Δ Η ) によつても、各結晶を特定することができる。測定は、約 1 〜 3 m gの試料を使用し、走査速度 1 0 . 0 °C /分で行うことができる。 2 5 . 0 °C〜 2 0 0 °Cの範囲で行えばよい。実施例

以下に、上記工程 A〜工程 Cの実施例を示すが、本発明は本実施例に限定されるものではない。実施例 1 2-ァセチル -5- ( 4-フルォロベンジル）フランの製造

実施例 1 ( 1 ) 反応溶媒として塩化メチレンを用いた場合

2 —ァセチルフラン 19.71 g (0.18 mol)の塩化メチレン溶液（120 ml)に 4ーフルォ口べンジルクロリド 42.9 ml (2.0 eq)、塩化亜鉛 36.6 g (1.5 eq)を加え、 12 時間還流反応した。析出した結晶をろ別、塩化メチレンで洗浄した。この物を水にて溶解、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、希重曹水で洗後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧下留去した。残留物を n-へキサンより再結晶して 2 —ァセチルー 5— （ 4 一フルォロベンジル）フラン 16.4 g (42 %)を得た。融点 27-29 °C。 iH NMR δ ( CDCla) ： 2.43 (s, 3H)， 4.01 (s, 2H)， 6.09 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.96-7.26 (m, 5H)

実施例 1 ( 2 ) 反応溶媒を用いない場合

2 —ァセチルフラン 9.2 g (83.4 mmol)、 4 一フルォ口べンジルクロリド 20 ml (2.0 eq)、塩化亜鉛 22,8 g (2.0 eq)の混合物を、 25 で 20時間攪拌した。（次第に析出物で攪拌は困難となる。）水に溶解して、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、希重曹水で洗後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧下留去した。残留物を減圧下分別蒸留をして、 2 —ァセチルー 5— ( 4—フルォロベンジル）フラン 9.6 g (53 %)を得た。 2 mmHg / 120- 125 °C。

実施例 1 ( 3 ) 反応溶媒として水を用いた場合

50%塩化亜鉛水溶液 258g(0.94mol) に、水 69.3g、 2-ァセチルフラン 99.0g(0.90mol) および 4-フルォ口べンジルクロリド 260g(1.80mol) を加えた後、 85°Cで 6時間加熱攪拌した。反応液を冷却後、酢酸ェチルで抽出した。この抽出液を 1N塩酸で洗浄した後、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、水洗した後減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣を減圧下で蒸留して粗 2-ァセチル -5-(4-フルォロベンジル）フランを 145.4g(106° (：〜 121°C /0.4mmHg)得た。これをイソプロピルアルコール/ n-へキサンから再結晶して 2-ァセチル -5-(4-フルォロベンジル）フランを 84.4g得た（収率 43%)。実施例 2 1H- 1,2,4-トリァゾ一ル -3-カルポン酸の製造法 Η

3 4

実施例 2 ( 1 ) 希塩酸を添加した場合

3-ァミノ - 1.2, 4-卜リアゾール -5-カルボン酸 2.74g(20mmol)に、 6%希塩酸（12g)、 13.5%次亜憐酸水溶液（12.7g)、およびィソプロピルアルコール 0.2mlを加え 42°C に加温した。この懸濁液に、攪拌しながら亜硝酸ナトリウム 1.52g(22mmol)の水溶液（5.2ml)を 42〜50°Cで約 25分間かけて滴下した。滴下後、同温度でさらに 30 分間攪拌反応した。ついで反応液を約 5°Cに冷却し 30分間攪拌した。得られる懸濁液を濾過し、氷冷水 15mlで洗浄した。得られた結晶を減圧下、加熱（40°C ) 乾燥し 2.02gの 1H- 1, 2，4-トリァゾ一ル -3-カルボン酸を得た（収率 89.4%)。

融点 146〜 149°C

ΐΗ NMR(d6-DMSO) δ 8.53(s, 3H) 実施例 2 ( 2 ) 希塩酸を添加しない場合

3-ァミノ - 1，2，4-トリアゾ一ル -5-カルボン酸 2.74g(20mmol)に、 13.5%次亜燐酸水溶液（12.7g)、およびイソプロピルアルコール 0.3mlを加え 45°Cに加温する。この懸濁液に、攪拌しながら亜硝酸ナトリウム 1.52_g(22mmol)の水溶液（5.2ml)を 45 ~ 50°Cで約 25分間かけて滴下した。滴下後、同温度にて 30分間攪拌反応した。ついで反応液を約 5°Cに冷却し 30分間攪拌した。得られる懸濁液を濾過し、氷冷水 15mlで洗浄した。得られた結晶を減圧下、加熱（40°C ) 乾燥し 2.16gの 1H- 1，2，4-トリアゾ一ル -3-カルポン酸（2)を得た（収率 95.6%)。

融点 145~ 150°C

実施例 3 lH- 1,2.4-トリアゾール -3-カルボン酸ェチルエステル塩酸塩の製造法

Η

.N. N

く;

HCI

0 O .HCI

4 5

1H- 1，2，4-トリァゾ一ル -3-カルボン酸 1.00g(8.85mmol)の 99.5%エタノール (10ml)溶液に、攪拌しながら冷却下（5°C )でチォニルクロリド 1.58g(13.2mmol)を滴下した。この混合物を 70°Cで 4時間加熱攪拌した。反応後、溶媒を減圧下留去し、得られる残渣を酢酸ェチル（18ml)で洗浄した。得られた結晶を減圧下、室温で乾燥し l .OOgの 1H- 1，2，4-トリァゾ一ル -3-カルポン酸ェチルエステル塩酸塩を得た（収率 63.7%)。

融点 115〜： L20°C

ΐΗ NMR(d6-DMSO) δ 1.26(t, 3Η， J=7.2Hz) 4.28(q, 2H, J=7.2Hz) 8.61 (s，1H) 9.19(s,2H)

i3C NMR(d6-DMSO) δ 14.0, 60.8， 142.8, 145.6, 159.09 実施例 4 ェチル /5 -ホルミルォキザルアミドラゾンの製造

8 9

塩化水素 64.1g(1.76mol)の酢酸ェチル溶液（874ml)に無水エタノール 103mlを加え 5°Cに冷却した。その溶液に、攪拌しながらシァノギ酸ェチル 145g(1.46mol) を 5〜9°Cで約 10分間かけて滴下した。滴下後 0〜10°Cで約 20時間反応した。この反応混合物にメタノール 580ml を 10°C以下で加え、析出したホルムイミダ一トの結晶を溶解した。その溶液を、ホルミルヒドラジンのメタノール溶液（メタノ ―リレ 872ml 中ヒドラジン · 一水和物 73g(1.46mol)とギ酸ェチルエステル 119.2g(1.6mol) より調製した。）中に、 10°C以下で攪拌しながら約 20分間かけて滴下した。滴下後 5〜10°Cでさらに 1時間攪拌した後、 10%苛性ソーダ水溶液 702.4gを同温度下で約 30分かけて滴下し、反応液の pH を 7に調整した。この中和液を減圧下加熱して（45°C ) 、メタノールを約 1850ml留去した。得られた濃縮残渣を 5°Cで 1時間攪拌し、結晶を完全に析出させる。これを濾過し、氷冷水 244mlで洗浄した後、得られた結晶を減圧下、加熱（40°C ) 乾燥し 130.97_gのェチル β-ホルミルォキザルアミドラゾンを得た（収率 56.2%)。実施例 5 lH- 1,2,4-トリァゾ一ル -3-カルボン酸ェチルエステルの製造法

_/7ΝΗ Η ΗΝ-Ν

ΗΝ- Η ^N^COOEt

10 1 1 実施例 5 ( 1 ) オルトギ酸トリェチル存在下の場合

ェチル β-ホルミルォキザルアミドラゾン 130.97g(0.82mol)にオルトギ酸トリェチル 243.9g(1.64mol)およびトルエン 1:310ml を加え、油浴（110〜120°C) 上で 2.5時間加熱還流する。その後、常圧下で副生するエタノールを留去した。蒸留物の沸点が約 100°Cになるまで、約 200g留去した。得られた濃縮液を徐冷し、 5〜10°Cで 1時間冷却晶析した。析出結晶を濾過し、氷冷トルエン 249mlで結晶を洗浄後、得られた結晶を減圧下、加熱（45°C) 乾燥し 112gの 1H-1,，2，4-トリァゾール -3-カルボン酸ェチルエステルを得た（収率 96.8%)。

融点 180〜182°C

ΐΗ NMR(CDC ) δ 1.30(t, 3Η， J=6.9Hz) 4.22(q,2H, J=6.9Hz) 8.66(s，1H) 実施例 5 ( 2 ) p-トルエンスルホン酸存在下の場合

ェチル β-ホルミルォキザルアミドラゾン 500mg(3.42mmol)、 p-トルエンスルホン酸 ·一水和物 60mg(0.32mmol)、 DMF lmlの混合物を 120°Cで 3時間加熱攪拌した。室温に冷却した後、トルエン 10ml を加え、氷冷下 1.5時間加熱攪拌した。析出結晶を濾過し、氷冷トルエン 9mlで結晶を洗浄後、得られた結晶を減圧下、加熱（45°C) 乾燥し 389mgの 1H- 1, ,2,4-トリァゾ一ル -3-カルボン酸ェチルエステルを得た（収率 87.8%)。

実施例 6 1- (テトラヒドロビラン -2-ィル） -1,2,4-トリァゾ一ル -3-力ルポン酸ェチルエステルの製造

Et0₂C~ "Ϊ^Η _^DHP ― Et0₂C-X" ■

p-TsOH / THF

11 12 実施例 6 ( 1 ) p-トルエンスルホン酸を用いた場合

1H-1,2,4-トリアゾ一ル -3-カルボン酸ェチルエステル 1.25g(8.86mmol)の THF(4ml)懸濁液に p.トルエンスルホン酸 '一水和物 51mg(0.27mmol) を加えた _c この懸濁液に、攪拌しながら 3，4-ジヒドロ -2H-ビラン lml(llmmol)を室温で滴下した後、そのまま室温で 2時間攪拌した。この反応液を酢酸ェチル（15ml)で抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、乾燥 (Na₂S0₄)した後、溶媒を減圧下濃縮し油状物 1.98gを得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチルで溶出）で精製することにより、 1- (テトラヒドロビラン -2-ィル） -1，2，4-トリアゾ一ル -3-カルボン酸ェチルエステルを無色の油状物として 1.81g (収率 91%) 得た。

NMR(CDC1₃) δ 1.43(t,3H,J=7.2Hz) 1.66-1.74(m,3H) 2.01-2.05(m,2H) 2.21- 2.25(m,lH) 3.72-3.77(m, IH) 4.07-4. ll(m,lH) 4.48(q,2H, J=7.2Hz) 5.54(dd，lH, J=2.7, 9.0Hz) 8.37(s,lH)

IR(neat) 1738 cm.i

実施例 6 ( 2 ) ベンゼンスルホン酸を用いた場合

実施例 6 ( 1 ) の P-トルエンスルホン酸 '一水和物の代わりに、触媒量のベンゼンスルホン酸を用いて反応を行い、 1- (テトラヒドロビラン -2-ィル） -1,2, 4-トリァゾ一ル - 3-カルボン酸ェチルエステルを得た。実施例 7 1-トリチル- 1,2,4-トリァゾ一ル- 3-カルボン酸ェチルエステルの製造

N,N-diisopropylethylamine

11 13

1 - 1,2,4-トリァゾ一ル- 3-カルボン酸ェチルエステル 7.62 g(54 mmol) を

DMF(60ml) に溶解し、室温下、 N, N-ジイソプロピルェチルァミン（ 14 g, 108 mmol ) を加え、次いでトリチルクロリド（15.8 g, 56.7 mmol) を加え、 2時間攪拌した。反応液に水（300 ml) と酢酸ェチル（300 ml) を加え、結晶を濾取し、クロロホルム（150 ml) に溶解、水洗、乾燥した。溶媒を留去後、残留物をエーテルで結晶化すると標題化合物 8.91 gを得た。さらに酢酸ェチル層を水洗、乾燥し、溶媒を留去後、ェ一テルで結晶化すると標題化合物 4.73 g を得た。合わせて 1-トリチル- 1，2,4-卜リアゾ一ル- 3-カルボン酸ェチルエステル 13.64 g (収率： 66 %) を得た。

NMR(CDClj) δ： 1.4K3H, t,J=7.2Hz), 4.45(2H, q, J=7.2Hz), 7.11-7.13(6H, m)， 7.32-7.36, 8.01(1H, s). 実施例 8 1- (Ν,Ν-ジメチルスルファモイル）- 1,2,4-トリアゾ一ル -3-カルボン酸ェチルエステルの製造

Ν,Ν-dimethylsulfamoylchloride 0 //

-_ΝΗ Ν-_Ν^ ヽ

Et0₂C~( j EtO。C z , I

N ^

11 14 lH-1,2,4- トリアゾ一ル -3-カルボン酸ェチルエステル 1.02g(7.23mmol)の DMF(6ml)溶液にトリエチルアミン 1.46g(1.44mmol) を加えた。この溶液に、攪拌しながらジメチルスルファモイルク口ライド 1.14g(7.94mmol)を氷冷下で滴下した後、室温で 8時間攪拌した。この反応液に水（30ml)を加え、酢酸ェチル（20ml) で抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄、水洗、乾燥（Na₂S0₄) した後、溶媒を減圧下濃縮し油状物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィ一（へキサン/酢酸ェチル =2:1で溶出）で精製することにより、 1-ジメチルスルファモイル -1，2，4-トリアゾ一ル -3-カルボン酸ェチルエステルを白色結晶として 1.46g (収率 82%)得た。

融点： 78.5-81.5°C

NMR(CDCls) δ 1.44(t,3H,J=7.2Hz) 3.06(s,6H) 4.50(q,2H. J=7.2Hz) 8.63(s,lH)

実施例 9 ( 1 ) 1- (1-メトキシ-卜メチルェチル）- 1 - 1，2，4-トリァゾール -3-力ルボン酸ェチルの製造 Et0₂C

11 16

lH-1,2,4- トリアゾ一ル -3-カルボン酸ェチルエステル 0.71g(5mmol)の THF(3.5ml)スラリ一液にベンゼンスルホン酸 1水和物 26mg(3mol%) を加えた。続けて 2-メトキシプロペン 0.72_gml(10mmol)を氷冷下で滴下して加えたのち、室温で 2時間攪拌した。この反応液を酢酸ェチル（15ml)で抽出した後、飽和重曹水で洗浄、乾燥（M_gS0₄)し減圧下濃縮し、黄色の油状物を得た。これをシリ力ゲルク口マトグラフィ一（へキサン/舴酸ェチル = 1:1 で溶出）で精製することにより、 1- (卜メトキシ- 1-メチルェチル）- 1 - 1,2,4-トリアゾ一ル -3-カルボン酸ェチルを淡黄色の油状物として 0.50g (収率 47%)得た。

NMR(CDC1₃) δ 1.44(t,3H J=7.2Hz) 1.84(s,6H) 3.20(s,3H) 4.49(q,2H J=7.2Hz) 8.38(s,lH)

HPLC tR=26.7min

Column ： Inertsil ODS-3 (5 μ. m) 4.6 x 250mm

Mobile Phase: りん酸緩衝液（pH7) I ァセトニトリル（85:15)

Flow Rate ： l.OmL/min Detector ： 205nm 以下、実施例 9 ( 1 ) と同様の方法により、実施例 9 ( 2 ) 〜 9 ( 5 ) に記載の化合物を得た。

実施例 9 ( 2 ) 1- (1-エトキシェチル） -1 - 1,2,4-トリァゾ一ル- 3-力ルポン酸ェチル

NMR(CDC1₃) δ 1.20(t,3H J=7.2Hz) 1.45(t,3H J=7.2Hz) 1.73 (d,3H J=6.0Hz) 3.41-3.62(m.2H) 4.50(q,2H J=7.2Hz) 5.69(q,lH J=6.0Hz) 8.36(s,lH)

融点： 59-60°C 実施例 9 ( 3 ) 1- (卜イソブトキシェチル） -1 - 1,2,4-トリァゾ一ル- 3-カルボン酸ェチル

NMR(CDC1₃) δ 0.87(d,3H J=6.9Hz) 0.88(d,3H J=6.9Hz) 1.45(t,3H J=7.2Hz) 1.73 (d,3H J=6.0Hz) 1.77- 1.90(m.1H) 3.14(dd,lH J=6.6, 9.0Hz) 3.28(dd,lH J=6.6.9.0Hz) 4.49(q,2H J=7.2Hz) 5.66 (q'lH J=6.0Hz) 8.34(s，lH)

融点： 67°C 実施例 9 ( 4 ) 1- (卜ブトキシェチル） -1 - 1,2,4-トリァゾ一ル- 3-カルボン酸ェチル

NMR(CDC1₃) δ 0.88(t,3H J=6.9Hz) 1.25- 1.40(m,2H) 1.45(t,3H J=7.2Hz) 1.45-1.60 (m，2H) 1.73(d,3H J=6.0Hz) 3.34-3.42 (m，lH) 3.46-3.54 (m,lH) 4.50(q,2H J=7.2Hz) 5.67 (q，lH J=6.0Hz) 8.35(s,lH)

融点： 42-3°C 実施例 9 ( 5 ) 1-(1-プロポキシェチル）-1 - 1,2,4-トリァゾ一ル- 3-カルボン酸ェチル

NMR(CDCls) δ 0.89(t,3H J=6.9Hz) 1.45(t,3H J=7.2Hz) 1.45-1.60 (m,2H) 1.73(d, 3H J=6.0Hz) 3.34-3.42 (m, lH) 3.46-3.54 (m' lH) 4.50(q,2H J=7.2Hz) 5.67 (q，lH J=6.0Hz) 8.35(s, lH)

融点： 3i- c 実施例 1 0 l - [ 5- ( 4-フル才ロベンジル）フラン- 2-ィル] -3-ヒドロキシ- 3- ( 1 - 1，2，4-トリァゾ一ル- 3-ィル）プロぺノンの製造実施例 1 0 ( 1 ) 保護基がトリチル基の場合

22

5-(4-フルォロベンジル） -2-ァセチルフラン 624g(2.86moI)のテトラヒドロフラン溶液（3.01)に 1.0M Lithium bis(trimethylsilyl)amide テトラヒドロフラン溶液 5.72L(2.0eq)を- 32〜- 25°Cにて加えた。同温度にて 1.5 時間攪拌した。 1-Trityレ 3-ethoxycorbonyl- l,2, 4-triazole 1.26kg( l .15eq)のテトラヒドロフラン溶液 (11.2L)を- 32〜- 7 °Cにて加えた。反応混合物を 25°Cで 2時間攪拌した。希塩酸に反応混合物を注ぎこみ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水洗、溶媒を減圧下濃縮してスラリー状残査を得た。結晶をろ別、 1.53k_g(95.8%)の保護体を得た。この結晶をジォキサン（7.5L)で懸濁させ、 1.5N 塩酸 2.74L(3.0eq)を加え、 70°C にて 1 時間攪拌した。冷却後、 1.5N 苛性ソーダ 2.74L(3.0eq)を加え析出した結晶をろ別した。この結晶を酢酸ェチルに懸濁させ、希苛性ソーダ水溶液にて、化合物を溶解させた。分液後、水溶液を濃塩酸で pH=4にした。析出した結晶をろ過した。この結晶をテトラヒドロフラン一エチルアルコールより再結晶して標題化合物 548g (64%)を得た。

融点： 183-185 °C

元素分析：（^HnF^Os として

計算値（％): C, 61.34; H, 3.86; N， 13.41; F, 6.06.

分析値（50: C, 61.22; H, 3.72; N, 13.41; F, 6.03.

NMR(d_f-DMS0) δ 4.15(2H, s), 6.47(1H, d, J=3.3Hz), 6.93(1H, s)， 7.17(2H, t， J=9.0Hz), 7.31-7.37(2H, m), 7.50(1H, d, J=3.3Hz), 8.70(1H, brs). 実施例 1 0 ( 2 ) 保護基がテトラヒドロピラン- 2-ィルの場合

22

実施例 1 0 ( 2— 1 )

2-ァセチル- 5-(4-フルォロベンジル）フラン 0.70g(3.2mmol)と 1- (テトラヒド口ピラン - 2-ィル）-1，2，4- トリアゾ一ル -3-カルポン酸ェチルエステル 0.72g(3.2mmol)の THF(7ml)混合溶液に 28%ナトリウムメトキシド-メタノ一ル溶液 0.64g(3.2mmol)を氷冷下で滴下した後、室温で 14時間攪拌した。この反応液に 1.8%舴酸水溶液（20ml)を加え、酢酸ェチル（30ml)で抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、水洗、乾燥（Na₂S0₄)した後、溶媒を減圧下濃縮し油状物 1.4gを得た。これをイソプロピルアルコールで結晶化することにより、 1- [5- (4-フルォロベンジル）フラン一 2-ィル] -3-ヒド口キシ- 3- [1- (テトラヒドロビラン -2-ィル） -1,2,4-トリァゾ一ル -3-ィル ]プロぺノンを淡黄色結晶として 0.77g (収率 61%)得た。融点： 128-130°C

NMR(CDC1₃) δ 1.66-1.76(m,3H) 2.03-2.08(m,2H) 2.21-2.27(m, 1H) 3.70- 3.78(m'lH) 3.99-4.13(m, 1H) 4.04(s,2H) 5.55(dd, 1H,J=3.0,9.0Hz) 6.15(d,lH， J=3.3Hz) 6.99-7.25(m,5H) 7.02(s，lH) 8.36(s，lH)

l-[5-(4-フルォロベンジル）フラン一 2-ィル] -3-ヒド口キシ- 3- [1- (テトラヒドロビラン -2-ィル）- 1，2，4-トリァゾ一ル -3-ィル]プロぺノン 0.40g(lmmol)、 1規定希塩酸（2ml)、メタノール（2ml)の混合物を 75°Cの油浴下で 2時間攪拌した。この反応液を室温まで放冷した後に氷冷下で 15 分攪拌した。析出結晶を濾取し、メタノ一ルで洗浄することにより、卜 [5- (4-フルォロベンジル）フラン一 2-ィル] -3- ヒドロキシ -3-(1 - 1,2,4-トリァゾ一ル- 3-ィル）プロぺノンを淡黄色結晶として 0.29g (収率 93%)得た。実施例 1 0 ( 2— 2 )

実施例 1 0(2— 1 )と同様に、 1-[5-(4-フルォロベンジル）フラン一 2-ィル卜3- ヒドロキシ- 3-[1- (テトラヒドロピラン -2-ィル）- 1，2，4-トリァゾ一ル -3-ィル]プロぺノンを得、次に、濃塩酸/イソプロピルアルコールで処理し、 1- [5-(4-フルォロベンジル）フランー 2-ィル]- 3-ヒド口キシ -3- (1 - 1,2,4-トリァゾ一ル -3-ィル）プロぺノン塩酸塩を単離した。得られた塩酸塩を含水 T H Fに加え、析出した結晶をろ取し、卜 [5-(4-フルォロベンジル）フランー 2-ィル]- 3-ヒド口キシ- 3- (1^-1,2,4-トリァゾ一ル- 3-ィル）プロぺノンを得た。実施例 1 0 ( 2— 3 )

実施例 1 0( 2— 1 )と同様に、 1- [5- (4-フルォロベンジル）フランー 2-ィル] -3- ヒドロキシ- 3- [1- (テトラヒドロビラン -2-ィル）- 1，2，4-卜リァゾ一ル -3-ィル]プロぺノンを得、次に、濃塩酸/メ夕ノールで処理し、 1- [5-(4-フルォロベンジル）フラン一 2-ィル] -3-ヒドロキシ- 3-(1 - 1,2,4-トリアゾ一ル -3-ィル）プロぺノン塩酸塩を単離した。得られた塩酸塩を含水 T H Fに加え、当量の炭酸ナトリゥムで中和した。析出した結晶をろ取し、 1-[5- (4-フルォロベンジル）フラン一 2-ィル] -3-ヒド口キシ -3- (1 - 1,2,4-トリアゾ一ル -3-ィル）プロぺノンを得た。実施例 1 1 ( 1 ) 卜 [5- (4-フルォロベンジル）フラン一 2-ィル] -3-ヒドロキシ -3-[1- (1-メトキシ- 1-メチルェチル）-1 - 1，2,4-トリァゾール -3-ィル]プロぺノンの製造

H

O

11

1H-1,2,4-トリァゾ一ル -3-カルボン酸ェチルエステル 7.06g(50mmol)のトルェン（35ml)スラリー液に P- トルエンスルホン酸ピリジニゥム 1 水和物 0.38g(3mol%) を加えた。続けて 2-メトキシプロペン 4.69g(65mmol)を室温で滴下して加え、 45°Cで 2時間攪拌した。反応終了確認後、 2-ァセチル -5-(4-フルォ口ベンジル）フラン 10.91g(50mmol)と THF35mlを加え、 28%ナトリウムメトキシド-メタノール溶液 13.5ml(65mmol)を氷冷下で滴下した。この反応液を 60°Cに昇温し 3 時間攪拌した後、放冷して終夜室温放置した。この反応液に氷冷下で 13.7%醉酸水溶液 28.5gを滴下し、有機層を分取した。抽出液を 5%食塩水（28.5_g) で洗浄した後、 50mmH_g、 45°Cで濃縮し油状物 26.71g を得た。これをイソプロピルアルコール（42ml)で結晶化することにより、1- [5-(4-フルォロベンジル）フラン一 2-ィル] -3-ヒドロキシ- 3- [卜（卜メトキシ-卜メチルェチル）-1 - 1，2，4-トリァゾール -3-ィル]プロぺノンを黄色結晶として 14.58g (収率 75.7%)得た。

NMR(CDC1₃) δ 1.86(s，6H) 3.22(s,3H) 4.05(s,2H) 6.16(d,lH, J=3.3Hz) 6.99- 7.05(m,2H) 7.02(s'lH) 7.20-7.25(m,3H) 8.38(s,lH)

融点： nrc 99

(HI'^S) ε'8 (H8'^ra)9S'L

■OZ L (HI's)SO 'ム (HS'^ra)90"i-66'9 (zH88=f HT'P) 9Γ9 (zH0'9=f Ηΐ'^¾) 99·3 (HS'^s)S0 （zH0'6'9'9=f HT'PP)6 ε (^ΖΗ0·6'9·9=Ρ Hl'PP)iT 8 (HT '™)ΐ6'Τ-8 Τ (^zH0'9=f H8'P)9A'I (^zH9'9=f H8'P)680 (zH9'9=f H8'P)88'09 (^εΙ0α〇）謂 N 91

ベ ^ α [

く、^ a il -ε-[ ^-Z—ベ 4乙（しベ a 乙- ( ε ) Τ Τ

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tΪ >ϋ0 6Ι· を放冷し、室温で 1時間攪拌した。析出結晶を濾取し、 75%メタノール（20ml)で洗浄することにより、卜 [5-(4-フルォロベンジル）フラン一 2-ィル] -3-ヒドロキシ- 3- (1 - 1,2,4-トリアゾ一ル -3-ィル）プロぺノンを淡黄色結晶として 2.72g (収率 83.4%)得た。

なお、実施例 1 1 ( 2 ) 〜 1 1 ( 5 ) で得られた化合物からも、実施例 1 2と同様に脱保護し、 1- [5- (4-フルォロベンジル）フランー 2-ィル] -3-ヒドロキシ -3- (1 - 1,2, 4-トリァゾ一ル- 3-ィル）プロぺノンを得た。実施例 1 3 ( 1 ) 1- [5- (4-フルォロベンジル）フラン一 2-ィル] -3-ヒドロキシ - 3- (1 - 1,2, 4-トリァゾ一ル- 3-ィル）プロぺノンの I型結晶の製造

1.[5-(4-フルォロベンジル）フラン -2-ィル】 -3-ヒドロキシ -3-(lH-l，2，4-卜リアゾ —ル -3-ィル）プロぺノン 712gを THF 7L に加熱溶解し、得られた溶液を濾過した後、 THF 2Lで洗浄した。得られたろ液を減圧下濃縮しながら 99.5% EtOH 14Lを徐々に加えた。さらに減圧下濃縮し残液量を 8.3 k gとした。得られるスラリーを 1時間水冷攪拌した後、ろ過し I型結晶 548 gを得た。 I型結晶は、単結晶 X線回折より、式：

で示される化学構造を有する異性体であることを確認した, 元素分析：（^HnFNsi^ として

計算値 (%)： C, 61.34; H, 3.86; N, 13.41; F, 6.06.

分析値（％)： C, 61.22; H, 3.72; N, 13.41; F, 6.03. 単結晶 X線回折による結晶パラメ一夕単位格子寸法 a = 32.432(2)人

b = 10.886(2)A

c = 7.960(2)A

a = 90.00°

β = 90.00°

γ = 90.00°

V = 2810(1)A³

Z = 8

空間群： Pbca

密度： 1.481 g/c ³

型結晶の粉末 X線回折の主ピークの回折角度（20) および強度

回折角度（ 20) 強度

20.380 5945

21.280 5455

21.340 4958

23.140 4053

23.360 7218

23.540 8173

25.860 4615

27.460 4138

27.500 4068

28.100 5143

28.180 4980

29.400 4528

29.480 4848 示差走査熱量測定

ピーク（⁹C) Δ Η (J/g)

185.831 149.181 実施例 1 3 ( 2 ) 1- [5- (4-フルォロベンジル）フラン一 2-ィル] -3-ヒドロキシ' 3- (1 - 1,2,4-トリアゾ一ル- 3-ィル）プロぺノンの I型結晶の製造 1_[5·(4-フルォロベンジル）フラン -2-ィル] -3-ヒド口キシ -3-(lH-l，2，4-トリアゾ —ル -3-ィル）プロぺノン 4_gを THF/H20(50:3) 21.2mlに加熱溶解し、濾過した後、濾液に氷冷下 THF/H₂0(3:94) 40mlを徐々に加えた。得られたスラリーを 1時間水冷攪拌した後、濾過、水洗し I型結晶を得た。本実施例で得られた結晶について各種機器分析を行った結果、実施例 1 3 ( 1 ) の I型結晶と同様のデ一夕を示した。実施例 1 3 ( 3) 1- [5-(4-フルォロベンジル）フラン一2-ィル] - 3-ヒドロキン- 3-(1^-1,2,4-トリァゾール- 3-ィル）プロぺノンの II型結晶の製造

1-[5-(4-フルォロベンジル）フラン -2-ィル] -3-ヒド口キシ -3-(lH-l,2,4-トリアゾ —ル -3-ィル）プロぺノン 2gを舴酸ェチル 600mlに加熱溶解し、濾過した後室温で放置し、常圧乾固した。得られた結晶を酢酸ェチルで洗浄し II型結晶を得た。 II 型結晶は、単結晶 X線回折より、式：

で示される化学構造を有する異性体であることを確認した, 単結晶 X線回折による結晶パラメータ

単位格子寸法： a = 11.9003(7)A

b = 9.7183(5)人

c = 13.2617(8)A

α = 90.00°

β = 109.450(4)°

γ = 90.00°

V = 1446.2(1)Α³ W

Z = 4

空間群： P2,/n

密度： 1.439 g/cm³

II型結晶の粉末 X線回折の主ピークの回折角度（ 2 0) および強度

回折角度（ 2 0) 強度

8.760 12805

19.600 8023

22.080 8473

23.760 20195

26.200 33235

27.580 11623

29.080 4913 示差走査熱量測定

ピーク（°C) Δ Η (J/g)

177.8 142.09

184.07 3.616 実施例 1 3 ( 4 ) 1-[5-(4-フルォロベンジル）フラン一 2-ィル] -3-ヒドロキシ- 3-(1 -1,2,4-トリアゾ一ル -3-ィル）プロべノンの III型結晶の製造

lgの 1-[5-(4-フルォロベンジル）フラン -2-ィル] -3-ヒドロキシ -3-(lH-l，2，4-トリァゾ一ル -3-ィル）プロぺノン塩酸塩に、メタノ一ル 10mlを加え加熱撹拌した後メタノ一ルを減圧濃縮した。同様にメタノール 10ml で同様の操作を行った。再度同様にメタノール 10ml で同様の操作を行った後、得られたスラリーを一晚を放置し、結晶を分離後メ夕ノ一ルで洗浄して III型結晶を得た。

元素分析： C₁₆H₁₂FN₃0₃として

計算値： C, 61.43; H, 3.86; F, 6.06; N, 13.41; C10.00.

分析値： C, 60.23; H, 3.98; F, 5.85; N, 13.38; C1 <0.10. III型結晶の粉末 X線回折の主ピークの回折角度（ 2 S) および強度回折角度（ 2 0) 強度

10.520 4020

13.860 10368

15.680 11768

18.160 4363

22.840 6723

26.180 6335

28.120 3928 示差走査熱量測定

ピーク C) Δ Η (J/g)

130.8 -9.116

186.13 144.3 以下に 2-ァセチル- 5- (4-フルォロベンジル）フランの製造法の別法を記載する

実施例 1 4 ( 1 ) 2-ァセチル- 5- (4-フルォロベンジル）フランの製造法（別法 1 )

(1) 2-フランカルボン酸（5.6 g, 50 mmol) を文献（Tetrahedron Letters, 1979, 51, p469) 記載の方法に準じて 4-フルォロベンズアルデヒド（6.8 g, 55 mmol) と反応させた。後処理で得られた粗結晶をイソプロピルエーテルで洗浄し、 5- [[1-(4- フルオロフェニル）-1-ヒドロキシ ]メチル] -フラン - 2-カルボン酸（8.1 g，収率：69 % )を得た。融点： 139-140 °C (分解） NMR(CDC1₃) δ ： 5.88(1H, s)， 6.28(1H, d, J=3.6Hz), 7.07(2H, t, J=8.7Hz), 7.25(1H, d, J=3.6Hz), 7.39-7.44(2H, m).

(2) 上記化合物（4.72 g, 20 mmol) を文献（Tetrahedron, 1995, 51, ll043) 記載の方法に準じ、トリメチルクロロシラン（10.8 g， 100 mmol) とヨウ化ナトリウム（15 g, 100 mmol) で還元して、 5-(4-フルォロベンジル） -フラン- 2-カルボン酸 (3.52 g, 収率：80 % ) を結晶として得た。

NMR(d,-DMS0) δ ： 4.05(2H, s)， 6.31(1H, d, J=3.3Hz), 7.12-7.18(3H, m)， 7.27-7.32(2H, m)， 12.9(1H, brs).

(3) 上記化合物（3.52 g, 16 mmol) を文献（Bui 1. Chem. Soc. Japan. , 1974, 47, pl777) 記載の方法に準じ、ジピリジルジスルフィド（4.2 g， 19.2 mmol) とトリフェニルホスフィン（5.04 g, 19.2 mmol) を反応させることにより、 5-(4-フルォロベンジル） -フラン- 2-カルボン酸 2-ピリジルチオエステル（3.7 g, 収率：77 % ) を得た。融点： 88-89 °C

NMR(CDC1₃) δ ： 4.04(2H, s), 6·15(1Η， d, J=3.3Hz), 7.03(2H, t, J=8.7Hz), 7.22(1H, d, J=3.3Hz), 7.22-7.26(2H, m), 7.29-7.34( 1H, m), 7.70-7.79(2H, m), 8.63- 8·66(1Η， m).

(4) 上記化合物（3.7 g， 12.4 mmol) を文献（Bui 1. Chem. Soc. Japan.， 1974, 47, pl777) 記載の方法に準じ、メチルマグネシウムブロミド THF 溶液（1 M， 14ml) と反応させることにより、油状物として 2-ァセチル- 5- (4-フルォロベンジル） -フラン (2.7 g) を定量的に得た。

腿（CDC1₃) δ： 2.43(3H, s)， 4.01(2H, s), 6.10(1H, d, J=3.6Hz), 7.01(2H, t, J=9.0Hz), 7.10(1H, d， J=3.6Hz), 7.18-7.23(2H, m). 実施例 1 4 ( 2 ) 2-ァセチル -5-(4-フルォロベンジル）フランの製造法（別法 2 )

( 1 ) 25%LDA(THF/ヘプタン/ェチルベンゼン）混合溶液 27.5ml(30mmol)を- 50°Cに冷却し、テトラメチルエチレンジァミン 7.5ml(30mmol)を加えた後、攪拌しながら- 45°C以下で 2-フランカルボン酸 2.24g(20mmol)の THF溶液（12ml)を 25 分間で滴下した。滴下後- 5(TCで 1時間攪拌し、得られた!！濁液に THF40mlを加えた後、 4-フルォロベンズアルデヒド 3.8ml(35mmol)を一気に加えることにより温度は- 50°Cから- 15°Cに上昇した。その後氷冷下 30分間攪拌した後、水 40mlを加えた。有機層をさらに 1N水酸化ナトリゥム水溶液で抽出した。得られたアルカリ層をトルエンで洗浄後、希塩酸で酸性とした後酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥（無水硫酸ナトリウム）後溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をトルエンで結晶化し、冷トルエンで洗浄することにより、 4.29g のヒドロキシカルボン酸を得た（収率 91 %)。

( 2 ) ヒドロキシカルボン酸 1.18g(5 mmol) とトリエチルァミン 1.52g(15mmol)の酢酸ェチル溶液（15ml)に、氷冷下、酢酸無水物 1.16g(11.4mmol) の酢酸ェチル溶液（lml)を滴下した。滴下後、氷冷下でさらに 30分間攪拌した。次いでトリエチルアミン 253mg(2.5mmol)および 10%パラジゥム炭素 180mgを力 Π えた後、常圧の水素雰囲気下で 4.5時間攪拌した。反応後、触媒をろ別し得られたろ液に希塩酸を加えた後、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥 (無水硫酸マグネシウム）後溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を _n-へキサンで結晶化し、 n-へキサン洗浄することにより、 991mgのカルボン酸を得た（収率 90%)。

( 3 ) カルポン酸 1.00g( 4.54 mmol)のトルエン（5ml)懸濁液にチォニルクロリド 648mg( 5.44 mmol)および DMF(0.03ml)を加え、 80°Cで 1.5時間加熱攪拌した。溶媒および過剰のチォニルクロリドを減圧下留去し、再度トルエンを 5mlを加え、これを減圧下留去した。得られた残渣に THFlOmlおよび鉄ァセチルァセトナート Fe(acac)348mg(0.12mmol) を加え、 -20°Cに冷却した。窒素雰囲気下で攪拌しながら - 10 °C以下で 3M メチルマグネシウムクロリドの THF 溶液 1.75ml(5.25mmol)を 10分間で滴下した。滴下後- 20°Cで 30分間攪拌した後、反応液に希塩酸を加え、これをトルエンで抽出した。この抽出液を水洗、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、再度水洗した後、減圧下で溶媒を留去して 2-ァセチル -5-(4-フルォロベンジル）フランを 1.02g得た（収率は定量的）。本発明の製造法に従い、以下の化合物を合成した。

1-[5-(4-フルォロベンジル）フラン -2-ィル] -3-ヒドロキシ -3-(2ガ-テトラゾ一ル- 5-ィル） -プロぺノン

融点： 121-123 °C 再結晶溶媒：エーテル

元素分析：

として

計算値（％): C, 57.33; H, 3.53; N, 17.83; F, 6.04.

分析値（％): C, 57.25; H, 3.58; N, 17.53; F, 5.81.

NMR(d,-DMS0) δ 4.16(2H, s), 6.51(1H， d, J=3.6Hz), 7.05(1H, s)， 7.18(2H, t, J=8.7Hz), 7.32-7.38(2H, m), 7.65(1H, d， J=3.6Hz). l-[5- (4-フルォロベンジル）フラン- 2-ィル ]-3-ヒドロキシ - 3-(5-メチル - iH- [1,2,4]トリァゾ一ル -3-ィル） -プロぺノン

融点： 179-182 °C 再結晶溶媒：酢酸ェチル

元素分析： C₁₇H FN₃0₃ として

計算値 (% C, 62.38; H, 4.31; N, 12.84; F, 5.80.

分析値 (%)： C, 62.29; H, 4.16; N, 11.65; F, 5.78.

NMR(d,-DMS0) δ 2.43(3H, s)， 4.14(2H, s), 6.46(1H, d, J=3.3Hz), 6.88(1H， s), 7.15-7.20(2H, m), 7.31-7.36(2H, m)， 7.49(1H, d, J=3.3Hz), 14.3(1H, brs). 1- [5-(4-ク口口ベンジル）フラン- 2-ィル]- 3-ヒド口キシ- 3-(1 - [1，2,4] トリァゾ —ル -3-ィル）-プロぺノン

融点： 96-99 °C 再結晶溶媒：エタノール

元素分析： C_lfH_nClN₃0₃ として

計算値（％): C, 58.28; H, 3.67; N, 12.74; C1, 10.75.

分析値（％): C, 58.16; H, 3.80; N, 12.40; C1, 10.50.

NMR(d₍-DMS0) δ： 4.16(2H, s), 6.49(1H, d, J=3.6Hz), 6.93(1H, s)， 7.30-7.43(4H, m)， 7.52(1H, d, J=3.6Hz), 8.75(1H, brs).

1- (5-ベンジルフラン- 2-ィル）- 3-ヒド口キシ- 3- (1 - [1,2,4] トリァゾ一ル -3-ィル）-プロぺノン

融点： 176-179 °C 再結晶溶媒：酢酸ェチル

元素分析： C₁₍H_UN₃0₃ 0.15 C<H₈0_;として

計算値（％): C, 64.63; H, 4.64; N, 13.62.

分析値）： C, 64.41; H, 4.40; N, 13.42.

NMR(d DMS0) δ： 4.14(2H, s), 6.48(1H, d, J=3.6Hz), 6.93(1H, s)， 7.24-7.38(5H, m), 7.5K1H, d, J=3.6Hz), 8.72(1H, brs), 14.7(1H， brs).

1 - [[5-(4-フルォ口べンジル）-3-メチル ]フラン -2-ィル] -3-ヒドロキシ -3- (1 - [1，2，4]卜リァゾ一ル- 3-ィル）-プロぺノン

融点： 191-192 °C 再結晶溶媒：酢酸ェチル

元素分析： C_nH_HFN₃0₃ として

計算値 (%)： C, 62.38; H, 4.31; N, 12.84; F, 5.80.

分析値 (%) : C, 62.23; H, 4.29; N, 12.79; F, 5.79.

NMR(d,-DMS0) δ： 2.36(3H, s), 4.10(2H, s)， 6.34(1H, s), 6.89(1H, s), 7.18(2H, t, J=9.0Hz), 7.32-7.37(2H, m)， 8.70(1H, brs).

3-ヒド口キシ -1- [5-(4-メトキシベンジル）フラン- 2-ィル] -3- (1〃-[1,2,4]トリアゾ一ル -3-ィル） -プロぺノン

融点： 114-116 V 再結晶溶媒：酢酸ェチル

元素分析： C₁₇H_l5N₃0< として

計算値）： C, 62.76; H, 4.65; N, 12.92.

分析値）： C, 62.90; H, 4.57; N, 12.26.

NMR(d,-DMS0) δ： 3.73(3H, s), 4.07(2H, s)， 6.44(1H, d, J=3.3Hz), 6.91(2H, d， J=8.7Hz), 6.92(1H, s)， 7.22(2H, d, J=8.7Hz), 7.50(1H, d, J=3.3Hz), 8.77(1H, brs) . l-[5-(3-フルォロベンジル）フラン -2-ィル] -3-ヒドロキシ- 3-(1 - [1,2,4]トリアゾ一ル -3-ィル） -プロぺノン

融点： 140-143 °C 再結晶溶媒：エタノール

元素分析： C_lfH₁₂FN₃0₃ として

計算値（％): C, 61.34; H, 3.86; N, 13.41; F, 6.06.

分析値、Vr. C, 61.41; H, 3.84; N, 13.05; F, 5.97.

NMR(d_t-DMS0) δ： 4·19(2Η, s), 6.52(1H, d， J=3.3Hz), 6.95(1H, s)， 7.10-7.18( 3H, m), 7.36-7.4K1H, m)， 7.52(1H, d, J=3.3Hz)， 8.77(1H, brs), 14.7(1H, brs). l-[5- (2-フルォロベンジル）フラン -2-ィル]- 3-ヒド口キシ -3-(1 - [1,2,4]トリアゾ一ル -3-ィル） -プロぺノン

融点： 182-184 °C 再結晶溶媒：エタノール -エーテル

元素分析： C_1SH_UFN₃0₃ として

計算値 (%)： C, 61.34; H, 3.86; N, 13.41; F, 6.06. 分析値）： C, 61.47; H, 3.90; N, 13.04; F, 5.99.

NMR(d_f-DMS0) δ： 4.18(2H， s), 6.46(1H, d, J=3.3Hz), 6.94(1H, s)， 7.17-7.26(2H, m), 7.32- 7.40(2H, m), 7.51(1H, d, J=3.3Hz), 8.79(1H, brs). 3-ヒド口キシ-卜 [5- (4-メチルベンジル）フラン- 2-ィル] -3-(1 - [1,2,4]トリァゾ —ル- 3-ィル） -プロぺノン

融点： 166-167 °C 再結晶溶媒：酢酸ェチル

元素分析： C₁₇H₁₅N₃0₃ 0.1 C,H₈02として

計算値 (%)： C, 65.69; H, 5.01; N, 13.21.

分析値）： C, 65.45; H, 4.93; N, 13.37.

NMR(d_t-DMS0) δ 2.28(3H, s), 4.09(2H, s), 6.46(1H, d, J=3.6Hz), 6.93(1H, s)， 7.13-7.18(4H, m), 7.51(1H, d, J=3.6Hz), 8.76(1H, brs), 14.7(1H, brs). プロぺノン誘導体の HIV-1 インテグラ一ゼ阻害作用を以下に示すアツセィ法に基づき調べた。

( 1 ) D N A溶液の調製

アマシャムフアルマシア社により合成された以下の各 D N Aを、 KTEバッファ —液（組成： lOOmM KC1, ImM EDTA, 10mM Tris-塩酸（pH 7.6)) に溶解させることにより、基質 DNA溶液（2pmol/^ 1) 及び夕一ゲット DNA溶液（5pmol/ z 1) を調製した。各溶液は、一旦煮沸後、ゆるやかに温度を下げて相補鎖同士をァニ一リングさせてから用いた。

(基質 DNA配列）

5'- Biotin-ACC CTT TTA GTC AGT GTG GAA AAT CTC TAG CAG T-3'

3'- GAA AAT CAG TCA CAC CTT TTA GAG ATC GTC A-5' (ターゲット DNA配列）

5'- TGA CCA AGG GCT AAT TCA CT-Dig-3' 3'-Dig-ACT GGT TCC CGA TTA AGT GA -5'

( 2 ) 阻害率（ I C ₅。値）の測定

Streptavidin ( Vector Laboratories社製）を 0.1M炭酸バッファ一液（組成： 90mM Na₂C0₃₎ 10mM NaHC0₃ ) に溶かし、濃度を 40 z g/mlにした。この溶液、各 50 / 1をィムノプレート（ NUNC社製）のゥエルに加え、 4°Cで一夜静置、吸着させる。次に各ゥエルをリン酸バッファ一（組成： 13.7mM NaCl, 0.27mM KC1， 0.43mM Na₂HP0₄， 0. 14mM KH₂P0₄) で 2回洗浄後、 1 % スキムミルクを含むリン酸バッファ一 300〃 1を加え、 3 0分間ブロッキングした。さらに各ゥエルをリン酸バッファーで 2回洗浄後、基質 DNA溶液（2pmol// 1) 50 〃 1を加え、振盪下、室温で 30 分間吸着させた後、リン酸バッファ一で 2回、次いで蒸留水で 1回洗浄した。

次に上記方法で調製した各ゥエルに、'ッファー（組成： 150mM MOPS (pH7.2), 75mM MnCb, 50mM 2-mercaptoethanol, 25% glycerol, 500 j g/ml bovine serum albumin -fraction V) 12 〃 1、ターゲット DNA (5pmol/ z 1) 1〃 1及び蒸留水 32 μ. Iから調製した反応溶液 4 5 μ. 1を加えた。さらに各ゥエルに被検化合物の DMSO溶液 6 1を加え、ポジティブコントロール（PC)としてのゥエルには、 DMSO 6 / 1を加える。次にインテグラ一ゼ溶液（30 pmol) 9〃 1を加え、良く混合した。ネガティブコントロール（NC) としてのゥエルには、希釈液（組成： 20mM MOPS (pH7.2), 400mM potassium glutamate, ImM EDTA, 0.1% NP-40, 20% glycerol, ImM DTT， 4M urea) 9〃 1を加えた。

各プレートを 30 °Cで 1時間インキュベート後、反応液を捨て、リン酸バッファ一で 2回洗浄した。次にアル力リフォスファタ一ゼ標識した抗ジゴキシゲニン抗体（ヒッジ Fab フラグメント：ベ一リンガ一社製）を 100 〃 1加え、 30 °C で 1時間結合させた後、 0.05 % Tween20を含むリン酸バッファーで 2回、リン酸バッファ一で 1回、順次洗浄した。次に、アルカリフォスファタ一ゼ呈色バッファ一（組成： 10mMノ、"ラニトロフエニルホスフエ一卜（Vector Laboratories社製）， 5mM MgC , lOOmM NaCl, lOOmM Tris-塩酸（pH 9.5)) を 150 1加えて 30 °Cで 2時間反応させ、 1 N NaOH溶液 50 1を加え反応を止めた後、各ゥエルの吸光度（OD405nm) を測定し、以下の計算式に従い阻害率を求めた。阻害率（％) = 100[1-{(C abs.- NC abs.) / (PC abs.- NC abs.)}]

C abs.；化合物のゥエルの吸光度

NC abs.： NCの吸光度

PC abs.： PCの吸光度

次に IC₅₀値は、上記の阻害率を用いて以下の計算式で求められる。すなわち阻害率 50 %をはさむ 2点の濃度において、 X 〃g/mlの濃度で阻害率 X%、 y μ. g/mlの濃度で阻害率 Y%をそれぞれ示す時、 IC₅₀ ( /g/ml) = x-{(X-50)(x- y)/(X-Y)} となる。

阻害率 5 0 %に相当する化合物濃度（ I C ₅ c ) を以下の表に示す。化合物 N ο . IC₅₀( μ gノ ml)

22 0.53 産業上の利用可能性

2—ァシルフラン誘導体にフリ一デルクラフッ反応を行うことによって、 2— ァシルー 5—べンジルフラン誘導体を、工業的かつ商業的に製造することができる。また、 1 , 2 , 4— トリァゾールー 3—カルボン酸エステル誘導体を工業的に製造することができる。これらの製造法を実施することにより、抗インテグラーゼ阻害薬、抗 H I V薬である式（ I V— 1 ) または式（ I V— 2 ) で示される化合物を安定して多量に供給することができる。

Claims

請求の範囲

(式中、 R ¹および R ²はそれそれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、またはハロゲンを表わし、 R ³は置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいアルコキシを表わす）

で示される化合物に、式（ I I一 1 ) ：

(式中、 R ⁴は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいァルコキシ、またはハロゲンを表わし、 Xはハロゲンを表わす）

で示される化合物を、ルイス酸の存在下で反応させることを特徴とする、式（ I I I一 1 ) ： (111-1)

(式中、 R R ²、 R ³、および R ⁴は前記と同意義である）

で示される化合物の製造法。

2 . 反応溶媒が塩化メチレンである請求の範囲第 1項記載の製造法。

3 . 反応溶媒が水である請求の範囲第 1項記載の製造法。

4 . R ³がメチルである請求の範囲第 1項〜第 3項のいずれかに記載の製造法。

5 . R ¹および R ²が水素である請求の範囲第 1項〜第 4項のいずれかに記載の製造法。

6. R⁴が 4一フルォロである請求の範囲第 1項〜第 5項のいずれかに記載の製造法。

7. 還元剤の存在下、式（ I V— 1 ) ：

(IV-1)

(式中、 R⁵は水素または置換されていてもよいアルキルである）で示される化合物を亜硝酸アル力リ金属または亜硝酸アル力リ土類金属と反応させることを特徴とする式（ I V— 2 ) ：

(式中、 R⁵は前記と同意義である）で示される化合物の製造法。

8. 還元剤として次亜リン酸の存在下、式（ I V— 1 ) で示される化合物を亜硝酸アルカリ金属と反応させることを特徴とする請求の範囲第 7項記載の製造法 ₍

9. 少量のアルコールを添加して行う請求の範囲第 7項または第 8項記載の製造法。

1 0. R ⁵が水素である請求の範囲第 7項〜第 9項のいずれかに記載の製造法。

1 1. 請求の範囲第 1 0項記載の方法により、 1， 2 , 4—トリァゾ一ル— 3 一力ルボン酸を得、次いでエステル化することを特徴とする式（ I V— 3 ) ：

(式中、 R ⁵は置換されていてもよいアルキルである）で示される化合物の製造法。

1 2. 式（V) ：

(式中、 R⁵は水素または置換されていてもよいアルキル、 R⁶は水素、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいァリールである）で示される化合物を、トリアルキルオルソエステルまたは酸触媒存在下で閉環させることを特徴とする式（ I V— 4 ) ：

(式中、 R⁵および R⁶は前記と同意義である）で示される化合物の製造法。

1 3. R ⁵が置換されていてもよいアルキルである請求の範囲第 1 2項記載の製造法。

14. R ⁵が置換されていてもよいアルキルであり、 R ⁶が水素である請求の範囲第 1 2項記載の製造法。

1 5. 請求の範囲第 7項〜第 9項、第 1 1項〜第 1 4項のいずれかに記載の方法により、式（ I V— 5 ) ：

(IV-5)

(式中、 R⁵は置換されていてもよいアルキル、 R^Bは水素、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいァリールである）で示される化合物を得、次いで式： R ⁷ X (式中、 R ⁷はトリチル、置換されていてもよいスルファモィル、または置換されていてもよいアルコキシメチル、 Xはハロゲンである）で示される化合物、式：（R⁸0) Ra C CR i OR ^{1 1} (式中、 R⁸は置換されていてもよいアルキル、 R ⁹、 R ¹ °、および R ^{1 1}はそれぞれ独立して水素または置換されていてもよいアルキル、または R⁸と R ^{1 0}が一緒になつて置換されていてもよいアルキレンを表わす）で示される化合物、またはホルムアルデヒドを反応させることを特徴とする式（ I V— 6 ) ：

(式中、 R⁵および R⁶は前記と同意義、 R ¹²は式：一 R⁷ (式中、 R⁷は前記と同意義である）で示される基、式：一 C (OR⁸) R⁹ - CHR ^{1 0} R ^{1 1} (式中、 R⁸、 R⁹、 R ^{1 0}、および R ^{1 1}は前記と同意義である）で示される基、またはヒドロキシメチルである）で示される化合物の製造法。

1 6. 請求の範囲第 1 0項または第 1 2項記載の方法により、式（ I V— 7 ) ：

(式中、 R⁶は水素、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいァリールである）で示される化合物を得、次いで式： R⁷X (式中、 R⁷はトリチル、置換されていてもよいスルファモイル、または置換されていてもよいァルコキシメチル、 Xはハロゲンである）で示される化合物、式：（R⁸0) R⁹ C = C R ¹⁰ R ^{1 1} (式中、 R ⁸は置換されていてもよいアルキル、 R⁹、 R ^{1 0}、および R ^{1 1}はそれぞれ独立して水素または置換されていてもよいアルキル、または R ⁸と R ^{1 0}が一緒になつて置換されていてもよいアルキレンを表わす）で示される化合物、またはホルムアルデヒドを反応させることを特徴とする式（ I V— 8) ：

(式中、 R⁶は前記と同意義、 R ^{1 2}は式： —R⁷ (式中、 R⁷は前記と同意義である）で示される基、式：一 C (OR⁸) R⁹— CHR R ^{1 1} (式中、 R⁸、 R⁹、 R ¹ Q、および R ^{1 1}は前記と同意義である）で示される基、またはヒドロキシメチルである）で示される化合物の製造法。

1 7. 式： R⁷X (式中、 R⁷はトリチルである）で示される化合物を反応させることを特徴とする請求の範囲第 1 5項または第 1 6項記載の製造法。

1 8. 式：（R⁸〇） R ⁹ C = C R ^{1 0} R ^{1 1} (式中、 R⁸と R ^{1 0}が一緒になつてトリメチレンであり、 R ⁹および R ^{1 1}が水素である）で示される化合物を反応させることを特徴とする請求の範囲第 1 5項または第 1 6項記載の製造法。

1 9. 式：（R⁸〇） RS C- CR R ^{1 1} (式中、 R⁸および R⁹がメチルであり、 R ¹ Gおよび R ^{1 1}が水素である）で示される化合物を反応させることを特徴とする請求の範囲第 1 5項または第 1 6項記載の製造法。

2 0. 式（ I V— 9 ) ：

(式中、 R ⁶は水素またはアルキル、 R ^{1 3}はアルキル、式： — R⁷ (式中、 R⁷ はトリチル、置換されていてもよいスルファモイル、またはアルコキシメチルである）で示される基、式：一 C (O R⁸) R ⁹ - C H R ¹⁰ R ^{1 1} (式中、 R⁸はァルキル、 R⁹、 R ^{1 Q}、および R ^{1 1}はそれそれ独立して水素またはアルキル、または R ⁸と R ^{1 0}が一緒になつてアルキレンを表わす）で示される基、またはヒドロキシメチル、 R ¹⁴は式：一 R⁷ (式中、 R⁷は前記と同意義である）で示される基、式：一 C (OR⁸) R ⁹ - C H R ^{1 0} R ^{1 1} (式中、 R⁸、 R⁹、 R ¹⁰、および R ^{1 1}は前記と同意義である）で示される基、またはヒドロキシメチルである。但し、 R⁶が水素、 R I ³がメチル、かつ R ^{1 4}がトリチルである場合、 R⁶が水素、 R ^{1 3}がメチル、かつ R ^{1 4}がテトラヒドロピラン一 2—ィルである場合、および R ⁶が水素、 R ^{1 3}がェチル、かつ R ^{1 4}がトリチルである場合を除く。）で示される化合物。

2 1. R ⁶が水素であり、 R ^{1 3}がメチルまたはェチルであり、 R ^{1 4}がテトラヒドロピラン一 2—ィル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、 N , N—ジメチルスルファモイル、（ 1ーメトキシー 1—メチル）ェチル、（ 1 一エトキシ）ェチル、（ 1一エトキシー 1ーメチル）ェチル、（ 1一 n—プロポキシ）ェチル、（ 1— n—ブトキシ）ェチル、または（ 1一イソブトキシ）ェチルである請求の範囲第 2 0項記載の化合物。

22. 請求の範囲第 4項記載の方法により式（ I I I一 2 ) ：

(式中、 R ¹ R²、および R ⁴はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、またはハロゲンを表わす）で示される化合物を得、該式（ I I I一 2 ) で示される化合物に、式（ I V— 1 0 ) ：リ V-10)

(式中、 Aは C R ⁶または Nを表わし、 R⁶は水素、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいァリールであり、 Qは保護基を表わし、 Lは脱離基を表わす）で示される化合物を、塩基の存在下反応させ、次いで Qを脱保護することを特徴とする、式（V I— 1 ) ：

(式中、 R ¹ R²、 R⁴、および Aは前記と同意義である）で示される化合物の製造法。

23. R ¹および R ²が水素であり、 R ⁴がハロゲンである請求の範囲第 22項記載の製造法。

24. R⁴が 4一フルォロである請求の範囲第 22項または第 2 3項記載の製造法。

25. Aが CHである請求の範囲第 2 2項〜第 24項のいずれかに記載の製造法。

26. 請求の範囲第 1 5項または第 1 6項記載の製造法により、式（ I V— 1 1 ) ：

(式中、 R⁶は水素、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいァリール、 R ^{1 3}は置換されていてもよいアルキル、式：一 R⁷ (式中、 R ⁷ はトリチル、置換されていてもよいスルファモイル、または置換されていてもよいアルコキシメチルである）で示される基、式：一 C (OR⁸) R ⁹ - C H R ^{1 0} R ^{1 1} (式中、 R⁸はアルキル、 R⁹、 R ^{1 0}、および R ^{1 1}はそれぞれ独立して水素または置換されていてもよいアルキル、または R ⁸と R ¹ °が一緒になつてアルキレンを表わす）で示される基、またはヒドロキシメチル、 R ¹⁴は式：一 R⁷ (式中、 R ⁷は前記と同意義である）で示される基、式：一 C (OR⁸) R ⁹ - C H R 1⁰ R ^{1 1} (式中、 R⁸、 R⁹、 R ^{1 Q}、および R ^{1 1}は前記と同意義である）で示される基、またはヒドロキシメチルである）で示される化合物を得、次いで塩基の存在下、式（ I I I一 2 ) ：

(式中、 I ¹、 R²、および R⁴はそれそれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、またはハロゲンである）で示される化合物と反応させ、次いで R ^{1 4}を脱保護することを特徴とする式（V I— 2) :

(式中、 R R²、 R⁴、および R⁶は前記と同意義である）で示される化合物の製造法。

2 7. 式（一 2 )

(式中、 R R²、および R ⁴はそれそれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、またはハロゲンである）で示される化合物が、請求の範囲第 4項記載の製造法により得られたものである請求の範囲第 26項記載の製造法。

28. R ¹ R²、および R ⁶が水素であり、 R ⁴がハロゲンである請求の範囲第 2 6項または第 2 7項記載の製造法。

2 9. 式（ V I— 7 ) ：

(式中、 I ¹、 R²、および R ⁴はそれそれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、またはハロゲンであり、 R⁶は水素、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいァリールであり、 R ¹⁴は式：一 R⁷ (式中、 R⁷はトリチル、置換されていてもよいスルファモイル、または置換されていてもよいアルコキシメチルである）で示される基、式： — C (OR⁸) R ⁹ - C H R ^{1 0} R ^{1 1} (式中、 R⁸はアルキル、 R⁹、 R ^{1 0}、および R ^{1 1}はそれそれ独立して水素または置換されていてもよいアルキル、または R⁸と R ¹。が一緒になつてアルキレンを表わす）で示される基、またはヒドロキシメチルである）で示される化合物。

3 0. R ⁴が 4—フルォロであり、 R ¹、 R ²および R ⁶が水素であり、 R ^{1 4}がトリチル、テトラヒドロピラン一 2—ィル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、 N， N—ジメチルスルファモイル、（ 1—メトキシー 1ーメチル）ェチル、（ 1一エトキシ）ェチル、（ 1—エトキシー 1ーメチル）ェチル、 ( 1一 n—プロポキシ）ェチル、（ 1一 n—ブトキシ）ェチル、または（ 1ーィソブトキシ）ェチルである請求の範囲第 2 9項記載の化合物 ₍

3 1 . 式（ V I — 1 ) ：

(式中、 Aは C R ⁶または Nを表わし、 R ⁶は水素、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいァリールであり、 I ¹、 R²、および R⁴はそれそれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、またはハロゲンである）で示される化学構造を有する異性体の結晶。

3 2. R ¹および R²が水素であり、 R⁴が p-フルォロであり、 Aが C Hである請求の範囲第 3 1項記載の結晶。

3 3. 単結晶 X線回折による結晶パラメータが、単位格子寸法： a = 32.432(2)人， b = 10.886(2)A, c = 7.960(2)A, α = 90.00°, β = 90·00。, γ = 90.00°, V = 2810(1)A³, Ζ = 8, 空間群： Pbca, 密度： 1.481 g/cm³である請求の範囲第 3 2項記載の結晶。

3 4. 粉末 X線回折による回折パターンが、回折角度（ 2 0) =20.380, 21.280， 21.340, 23.140, 23.360, 23.540, 25.860, 27.460, 27.500, 28.100, 28.180, 29.400, および 29.480 (度）に主ピークを有する請求の範囲第 3 2項記載の結晶。

3 5. 式（V I — 4 ) ：

(式中、 Aは C R ⁶または Nを表わし、 R ⁶は水素、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいァリールであり、 II ¹、 R ²、および R ⁴はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、またはハロゲンである）で示される化学構造を有する異性体の結晶。

3 6. R ¹および R ²が水素であり、 R ⁴が P-フルォロであり、 Aが CHである請求の範囲第 3 5項記載の結晶。

3 7 . 単結晶 X線回折による結晶パラメ一夕が、単位格子寸法： a= 11.9003(7)A， b = 9.7183(5)人, c = 13.2617(8)Α, α = 90.00°, β = 109.450(4)°, γ = 90.00°, V = 1446.2(1)人³, Ζ = 4, 空間群： Ρ2,/η, 密度： 1.439 g/cm³であるである請求の範囲第 3 6項記載の結晶。

3 8. 粉末 X線回折による回折パターンが、回折角度（ 2 Θ ) =8.760, 19.600， 22.080, 23.760, 26.200， 27.580,および 29.080 (度）に主ピークを有する請求の範囲第 3 6項記載の結晶。

3 9. 粉末 X線回折による回折パターンが、回折角度（ 2 = 10.520, 13.860, 15.680, 18.160, 22.840, 26.180,および 28.120 (度）に主ピークを有する、 1-[5-(4- フルォロベンジル）フラン- 2-ィル] -3-ヒドロキシ -3-(lH-l,2，4-トリァゾール -3-ィル）プロぺノンの異性体の結晶。