KR100423781B1

KR100423781B1 - 신규 치환 프로페논 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR100423781B1
Application number: KR10-2001-7015443A
Authority: KR
Inventors: 우에나까마사아끼; 나가이마사히꼬; 엔도다께시; 가와따교조
Original assignee: 시오노기세이야쿠가부시키가이샤
Priority date: 1999-06-02
Filing date: 2000-05-29
Publication date: 2004-03-22
Also published as: BR0011246A; WO2000075122A1; EP1186599A1; MXPA01012299A; CN1367784A; AU4782700A; US6831177B1; KR20020020718A; TR200202129T2; EP1186599A4; TR200103801T2; AU763231B2; CA2376043A1

Abstract

본 발명은 항-HIV 활성을 갖는 2-아실-5-벤질푸란 유도체, 1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 에스테르 유도체 또는 프로페논 유도체, 및 이들 유도체의 유용한 결정의 공업적 및 상업적 제조방법을 제공한다. 탈보호: (III-2), (IV-10), (VI-1)

(식에서, R¹, R²및 R⁴는 각각 독립적으로 수소 등이고; A 는 CR⁶또는 N 이며; R⁶은 수소 등이고; Q 는 보호기이며; L 은 이탈기이다).

Description

신규 치환 프로페논 유도체의 제조방법{NOVEL PROCESSES FOR THE PREPARATION OF SUBSTITUTED PROPENONE DERIVATIVES}

2-아실-5-알킬푸란 유도체는 2-아실-5-벤질푸란 유도체와 유사하며, 프리델 크라프트(Friedel Crafts) 반응 (일본 특허공고공보 1995-78056 호, 일본 특허공고공보 1995-78056 호 및 일본 특허공개공보 1986-53275 호) 을 통하여, 아실기를 2-알킬푸란 유도체로 도입시킴으로써 제조될 수 있다.

2-알킬푸란 유도체는 프리델 크라프트 반응을 통하여 알킬기를 푸란 유도체로 도입함으로써 제조될 수 있다 (Chem. France. 1962, 1166).

그러나, 2-아실-5-벤질푸란 유도체의 제조는 상기 문헌에 개시되어 있지 않다.

한편, 1,2,4-트리아졸-3-카르복실산이 3-아미노-1,2,4-트리아졸-5-카르복실산의 아미노기를 디아조기로 전환하고, 디아조늄 염을 단리하고, 환원시킴으로써 제조될 수 있다는 것은 알려져 있다.

환원 방법으로서, 1) 디아조늄 염을 15 ℃ 하에서 차아인산나트륨 (NaH₂PO₂) 및 진한 염산 (HCl) 으로 환원시키는 방법 (Khim. Geterotsikl. Soedin., 1967, 180~183) 및 2) 디아조늄 염을 45 ℃ 내지 50 ℃ 에서 메탄올 중에서 환원시키는 방법 (Khim. Geterotsikl. Soedin., 1965, 624~626) 이 알려져 있다.

3-아미노-1,2,4-트리아졸의 탈아민화 방법으로서, 디아조화 및 환원을 동시에 실시하는 것이 알려져 있다 (J. Am. Chem. Soc. 76, 290, 1954).

또다른 방법에서, 1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 에스테르가 아실아미드라존을 이의 용융점 (150 ℃ 내지 200 ℃) 이상으로 가열하여 환형화함으로써 제조될 수 있다는 것이 알려져 있다 (Collect. Czech. Chem. Commun., 49, 1984, 2492~2495, J. Heterocyclic Chem., 25, 651~654, 1998). 상기 문헌은 생성된 물의 제거를 위하여 이의 용융점 이상으로 가열하면서 감압하에서 대규모의 환형화가 수행되어야 한다는 것을 기재하고 있다.

본 발명은 신규 치환 프로페논 유도체 및 이들의 결정의 제조방법에 관한 것으로, 상세하게는 이들의 중간체, 2-아실-5-벤질푸란 유도체 및 1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 에스테르 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

도 1 은 1-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-일]-3-히드록시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로페논 결정 (I 형) 의 분말 X-선 회절 차트를 나타낸다.

도 2 는 1-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-일]-3-히드록시-3-(1H-1,2,4-트리아 졸-3-일)프로페논 결정 (I 형) 의 적외선 흡수 스펙트럼을 나타낸다.

도 3 은 1-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-일]-3-히드록시-3-(1H-1,2,4-트리아 졸-3-일)프로페논 결정 (I 형) 의 시차 주사 열량계 차트를 나타낸다.

도 4 는 1-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-일]-3-히드록시-3-(1H-1,2,4-트리아 졸-3-일)프로페논 결정 (II 형) 의 분말 X-선 회절 차트를 나타낸다.

도 5 는 1-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-일]-3-히드록시-3-(1H-1,2,4-트리아 졸-3-일)프로페논 결정 (II 형) 의 적외선 흡수 스펙트럼을 나타낸다.

도 6 은 1-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-일]-3-히드록시-3-(1H-1,2,4-트리아 졸-3-일)프로페논 결정 (II 형) 의 시차 주사 열량계 차트를 나타낸다.

도 7 은 1-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-일]-3-히드록시-3-(1H-1,2,4-트리아 졸-3-일)프로페논 결정 (III 형) 의 분말 X-선 회절 차트를 나타낸다.

도 8 은 1-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-일]-3-히드록시-3-(1H-1,2,4-트리아 졸-3-일)프로페논 결정 (III 형) 의 적외선 흡수 스펙트럼을 나타낸다.

도 9 는 도 3 은 1-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-일]-3-히드록시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로페논 결정 (III 형) 의 시차 주사 열량계 차트를 나타낸다.

[발명을 실시하기 위한 최선의 형태]

본 발명은 하기 공정 A, 공정 B 및 공정 C 로 설명된다.

먼저, 2-아실-5-벤질푸란 유도체의 제조방법을 하기에서 설명한다.

공정 A1

(식에서, R¹, R²및 R⁴는 각각 독립적으로 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알콕시 또는 할로겐이며; R³은 임의 치환된 알킬 또는 임의 치환된 알콕시이다)

상기 반응식은 루이스산 존재 하에서 프리델 크라프트 반응을 통해, 2-아실푸란 유도체 (I-1) 를 벤질할라이드 유도체 (II-1) 와 반응시키는 것을 포함하는 2-아실-5-벤질푸란 유도체 (III-1) 의 제조방법을 나타낸다.

화합물 (I-1) 은 2-아세틸푸란, 2-아세틸-3-메틸푸란, 2-아세틸-4-메틸푸란, 2-아세틸-3,4-디메틸푸란, 2-아세틸-3-메톡시푸란, 2-아세틸-4-메톡시푸란, 2-아세틸-3,4-디메톡시푸란, 2-아세틸-3-클로로푸란, 2-아세틸-4-클로로푸란, 2-아세틸-3,4-디클로로푸란, 2-프로피오닐푸란, 3-메틸-2-프로피오닐푸란, 4-메틸-2-프로피오닐푸란, 3,4-디메틸-2-프로피오닐푸란, 3-메톡시-2-프로피오닐푸란, 4-메톡시-2-프로피오닐푸란, 3,4-디메톡시-2-프로피오닐푸란, 3-클로로-2-프로피오닐푸란, 4-클로로-2-프로피오닐푸란, 3,4-디클로로-2-프로피오닐푸란, 메틸 2-푸로익 아세테이트, 에틸 2-푸로익 아세테이트 등을 포함한다. 2-아세틸푸란이 바람직하다.

화합물 (II-1) 은 벤질클로라이드, 벤질브로마이드, 4-메틸벤질클로라이드, 4-메틸벤질브로마이드, 4-메톡시벤질클로라이드, 4-메톡시벤질브로마이드, 4-플루오로벤질클로라이드, 4-플루오로벤질브로마이드, 4-클로로벤질클로라이드, 4-클로로벤질브로마이드, 3-메틸벤질클로라이드, 3-메틸벤질브로마이드, 3-메톡시벤질클로라이드, 3-메톡시벤질브로마이드, 3-플루오로벤질클로라이드, 3-플루오로벤질브로마이드, 3-클로로벤질클로라이드, 3-클로로벤질브로마이드 등을 포함한다. 4-플루오로벤질클로라이드 또는 4-플루오로벤질브로마이드가 바람직하다.

루이스산은 염화아연 (ZnCl₂), 염화주석 (SnCl₄), 염화 철 (III) (FeCl₃), 염화알루미늄 (AlCl₃), BF₃/에테르 등을 포함한다. 염화아연 또는 염화주석이 바람직하다.

이 공정은 반응 용매 없이 수행될 수 있다. 반응 용매가 사용되는 경우, 물, 카르본 디술파이드, 염화메틸렌, 디클로로에탄, 클로로포름 등이 사용될 수 있따. 물 또는 염화메틸렌이 바람직하다.

염화메틸렌이 반응 용매로서 사용되는 경우, 생성된 화합물 (III-1) 은 루이스산과 착물을 형성하며, 이의 결정은 반응 용매 중에 침전된다. 결정을 여과하여, 물 중에 용해시키고, 유기 용매로 추출하여 고품질의 화합물 (III-1) 을 수득한다.

물이 반응 용매로서 사용되는 경우, 반응이 온화하게 수행될 수 있어 경제적 및 환경적으로 바람직하다.

반응 온도는 -50 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 100 ℃ 이다.

반응 시간은 1 내지 48 시간, 바람직하게는 1 내지 24 시간이다.

화합물 (III-1) 또는 (III-2) 와 같은 2-아실-5-벤질푸란 유도체는 상기 공정 A1 외에도, 공정 A-2 및 A-3 과 같은 하기 공정을 통하여 제조될 수 있다.

공정 A2

(식에서, R¹, R²및 R⁴는 각각 독립적으로 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알콕시 또는 할로겐이다)

상기 공정은 하기 4 단계를 포함한다. 첫째로, 화합물 (I-2) 및 (II-2) 의 커플링 반응으로 화합물 (III-3) 을 생성시킨다. 두 번째로, 화합물 (III-3) 의 탈히드록시 반응으로 화합물 (III-4) 를 생성시킨다. 세 번째로, 이탈기를 화합물 (III-4) 의 카르복시기로 도입시켜 화합물 (III-5) 를 생성시킨다. 최종적으로, 화합물 (III-5) 의 화합물을 메틸 마그네슘 할라이드 (예로서, 메틸마그네슘 브로마이드) 와 반응시켜, 화합물 (III-2) 을 생성시킨다.

상기 커플링 반응은 냉각 하에서 염기 (예로서, LDA) 존재 하에 수행될 수 있다.

탈히드록시 반응은 트리메틸 클로로실란 및 나트륨 요오다이드로 환원시킴으로써 수행될 수 있다. 이 반응은 트리에틸아민 존재 하에서 아세트산 무수물로 아세틸화한 후 팔라듐 탄소 존재하에서의 수소화에 의해 수행될 수 있다.

카르복시기의 아세틸기로의 전환은 하기 단계에 의해 수행될 수 있다. 먼저, 화합물 (III-4) 를 촉매량의 디메틸포름아미드 등의 존재 하에서 티오닐할라이드 (예로서, 티오닐클로라이드) 와 반응시킨다. 두 번째로, 수득된 화합물을 촉매량의 철 아세틸 아세토네이트 존재 하에서 메틸 마그네슘 할라이드 (예로서, 메틸 마그네슘 클로라이드) 와 반응시킨다.

공정 A3

(식에서, R¹, R²및 R⁴는 각각 독립적으로 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알콕시 또는 할로겐이고; X 는 할로겐이다).

화합물 (III-2) 의 상기 제조 방법은 출발물질인 화합물 (I-3) 을 화합물 (II-3) 과 반응시키고, 히드록시기를 제거한 후, 프리델-크라프트 반응시키는 것을 포함한다.

두 번째로, 1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 에스테르 유도체의 제조방법을 하기에서 설명한다.

공정 B1

(식에서, R⁵는 수소 또는 임의 치환된 알킬이다),

이 반응식은 화합물 (IV-1) 의 탈아민화, 상세하게는 디아조늄 염이 단리되지 않는 직접 탈아민화를 포함하는, 화합물 (IV-2) 의 제조방법을 나타낸다.

사용되는 알칼리 금속 아질산염은 아질산나트륨, 아질산칼륨, 아질산리튬 등을 포함한다. 아질산나트륨이 바람직하다.

알칼리 토금속 아질산염이 알칼리 금속 아질산염 대신 사용될 수 있다. 알칼리 토금속 아질산염은 아질산칼슘 등을 포함한다.

환원제는 차아인산 (H₃PO₂), 아인산 (H₃PO₃), Ca(H₂PO₂)₂, NaBH(OAc)₃, PhSH, H₂CO 등을 포함한다. 차아인산 (H₃PO₂) 이 바람직하다.

화합물 (IV-1) 에 환원제 (예로서, 차아인산) 의 수용액을 첨가하고, 30 ℃ 내지 60 ℃ (바람직하게는 40 ℃ 내지 50 ℃) 에서 가온한다. 현탁액에 알칼리 금속 아질산염 또는 알칼리 토금속 아질산염의 수용액을 교반 하에, 30 ℃ 내지 60 ℃ (바람직하게는 50 ℃ 미만) 에서, 약 10 분 내지 60 분 (바람직하게는 약 30 분) 동안 적가한다. 첨가 후, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 10 분 내지 60 분 (바람직하게는 30 분) 동안 교반하고, 0 ℃ 내지 20 ℃ (바람직하게는, 약 5 ℃) 로 냉각시키고, 10 분 내지 60 분 (바람직하게는, 약 30 분) 동안 교반한다. 수득된 현탁액을 여과하여 목적하는 화합물 (IV-2) 을 제조할 수 있다.

이 방법은 희석된 차아인산 (예로서, 6 % 차아인산) 등의 존재 하에서 수행될 수 있다.

이 방법에서는 소량 (사용되는 용매의 총 부피에 대해 1~10 (v/v) %, 바람직하게는 2~3 (v/v) %, 또는 화합물 (I) 에 대해 약 0.2 몰 당량) 의 알코올을 첨가하는 것이 바람직하다. 알칼리 금속 아질산염 수용액의 첨가에 의해 약 10 분 동안 기체가 생성된다. 알코올 첨가는 기체의 격렬한 생성을 억제할 뿐만 아니라, 알칼리 금속 아질산염 수용액의 첨가 속도를 조절한다.

알코올은 알킬 알코올, 예로서 이소프로필알코올, 이소부탄올, 메탄올, 에탄올, n-프로필알코올, n-부탄올 등을 포함한다. 이소프로필알코올 또는 이소부탄올이 바람직하다.

화합물 (IV-1) 은 3-아미노-1,2,4-트리아졸-5-카르복실산 및 이의 알킬 에스테르 유도체 (예로서, 3-아미노-1,2,4-트리아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르, 3-아미노-1,2,4-트리아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르) 를 포함한다. R⁵가 수소인 화합물인, 3-아미노-1,2,4-트리아졸-5-카르복실산이 바람직하다.

화합물 (IV-1) 이 3-아미노-1,2,4-트리아졸-5-카르복실산의 알킬 에스테르 유도체인 경우, 이의 에스테르 부분이 카르복실산으로 전환되는 것이 방지되도록 반응 온도를 조절하여야 한다.

공정 B2

(식에서, R⁵는 임의 치환된 알킬이다).

이 반응식은 R¹이 수소인, 공정 B1 을 통해 제조된 1,2,4-트리아졸-3-카르복실산을 에스테르화하는 것을 포함하는 화합물 (IV-3) 의 제조방법을 나타낸다.

카르복실산은, 산 촉매 존재 하에서 이를 알코올과 반응시키는 일반적인 방법에 따라 에스테르화될 수 있다.

알코올 (예로서, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, n-부탄올, 벤질알코올) 중의 1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 용액에 티오닐할라이드 (예로서, 티오닐클로라이드, 티오닐브로마이드) 를 냉각 하에, 교반하면서 적가한다. 상기 혼합물을 60 ℃ 내지 90 ℃ (바람직하게는, 약 70 ℃) 에서 1 시간 내지 10 시간 (바람직하게는,약 4 시간) 동안 교반한다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 여과하고 적절한 유기 용매 (예로서, 에테르, 에틸아세테이트, n-헥산) 으로 세척하여 목적하는 화합물 (IV-3) 을 수득한다.

DCC, EDC 등과 같은 축합제가 카르복실산과 알코올의 커플링 반응에 사용될 수 있다.

또다른 방법의 에스테르화 반응은 할로겐화 알킬 (예로서, 메틸 요오다이드, 에틸브로마이드) 를 염기 존재 하에서 반응시키는 방법, 디아조메탄 또는 트리메틸실릴 디아조메탄과 반응시키는 방법, 알켄 (예로서, 이소부틸렌) 등과 반응시키는 방법을 포함한다.

공정 B3

(식에서, R⁵는 수소 또는 임의 치환된 알킬이고, R⁶은 수소, 임의 치환된 알킬 또는 임의 치환된 아릴이다)

이 반응식은 화합물 (V) 의 환형화를 포함하는 화합물 (IV-4) 의 제조방법을 나타낸다. 과거에는, 이 공정은 고온 (화합물 (V) 의 용융점 이상) 에서 수행되어져야 했다. 이 공정은 본 발명을 이용하여, 공업 생산에 적합한 보다 낮은 온도에서 수행될 수 있다.

이 방법은 하기 나타낸 것과 같은 두 종류의 방법을 포함한다.

1) 트리알킬오르토에스테르의 존재 하에서 수행되는 방법.

화합물 (V) 에 트리알킬오르토에스테르 (예로서, 트리에틸오르토포르메이트, 트리메틸 오르토포르메이트, 트리에틸 오르토아세트산, 트리메틸 오르토아세트산, 트리에틸 오르토벤조산, 트리메틸 오르토벤조산, 트리에틸 오르토프로피온산, 트리메틸 오르토프로피온산) 및 유기 용매 (예로서, 벤젠, 톨루엔, 자일렌) 을 첨가한다. 혼합물을 100 ℃ 내지 130 ℃ (바람직하게는, 110 ℃ 내지 120 ℃) 에서 1 시간 내지 10 시간 (바람직하게는, 약 2.5 시간) 동안 교반한다. 부산물인 알코올 (트리알킬오르토 에스테르로부터 생성됨) 을 상압 하에서 제거한다. 증류된 생성물을 0 ℃내지 20 ℃ (바람직하게는 10 ℃ 미만) 에서 냉각시키고, 0.5 시간 내지 10 시간 (바람직하게는 약 1 시간) 동안 정치시켜 둔다. 침전된 결정을 여과함으로써 목적하는 화합물 (IV-4) 을 수득할 수 있다.

2) 산 촉매 하에서 수행된 방법.

화합물 (V) 에 촉매량 (화합물 (V) 에 대해 0.01~0.5, 바람직하게는 약 0.1 몰 당량) 의 산 (예로서, 메탄 술폰산, 벤젠 술폰산, p-톨루엔술폰산, p-톨루엔술폰산 일수화물, 염산, 황산, 질산, 폴리인산) 및 유기 용매 (예로서, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈) 을 첨가한다. 혼합물을 100 ℃ 내지 130 ℃ (바람직하게는, 110 ℃ 내지 120 ℃) 에서 1 시간 내지 10 시간 (바람직하게는, 약 3 시간) 동안 교반한다. 반응 혼합물을 0 ℃ 내지 20 ℃ (바람직하게는, 10 ℃ 미만) 에서 냉각시키고, 유기 용매 (예로서, 벤젠, 톨루엔, 자일렌) 와 혼합하고, 냉각하에 0.5 시간 내지 10 시간 (바람직하게는, 약 1.5 시간) 동안 교반한다. 침전된 결정을 여과함으로써 목적하는 화합물 (IV-4) 을 수득할 수 있다.

화합물 (V) 는 티오포름이미데이트를 아실히드라진 (Collect. Czech. Chem. Commun., 49, 1984, 2492~2495, J. Heterocyclic Chem., 25, 651~654, 1998) 과 반응시킴으로써, 또한 포름이미데이트를 아실히드라진과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

화합물 (V) 는 에틸 β포르밀 옥살릴아미드존 (R⁵가 에틸이고; R⁶이 수소인 화합물), 메틸 β포르밀 옥살릴아미드라존 (R⁵가 메틸이고; R⁶이 수소인 화합물) , 에틸 β아세틸옥살릴아미드라존 (R⁵가 에틸이고, R⁶가 메틸인 화합물), 메틸 β아세틸옥살릴아미드라존 (R⁵가 메틸이고; R⁶이 메틸인 화합물), 에틸 β프로피오닐옥살릴아미드라존 (R⁵가 에틸이고; R⁶이 에틸인 화합물), 메틸 β프로피오닐옥살릴아미드라존 (R⁵가 메틸이고, R⁶이 에틸인 화합물), β포르밀 옥살릴아미드라존 (R⁵및 R⁶이 각각 수소인 화합물), β아세틸옥살릴아미드라존 (R⁵가 수소이고; R⁶이 메틸인 화합물), β프로피오닐옥살릴아미드라존 (R⁵이 수소이고; R⁶이 에틸인 화합물) 등을 포함한다. R⁵가 알킬인 화합물, 특히 에틸 β포르밀 옥살릴아미드라존 (R⁵가 에틸이고; R⁶이 수소인 화합물) 또는 메틸 β포르밀 옥살릴아미드라존 (R⁵가 메틸이고; R⁶이 수소인 화합물) 이 바람직하다.

공정 B4

(식에서, R⁵는 임의 치환된 알킬이고; R⁶은 수소, 임의 치환된 알킬 또는 임의 치환된 아릴이며; R¹²는 화학식 -R⁷(식에서, R⁷은 트리틸, 임의 치환된 술파모일 또는 임의 치환된 알콕시메틸) 의 기, 화학식 -C(OR⁸)R⁹-CHR¹⁰R¹¹(식에서, R⁸은 임의 치환된 알킬이고; R⁹, R¹⁰및 R¹¹은 각각 독립적으로 수소 또는 임의 치환된 알킬이거나; 또는 R⁸및 R¹⁰은 함께 임의 치환된 알킬렌을 형성할 수 있다) 의 기, 또는 히드록시 메틸이다).

이 공정은 보호기 (R¹²) 를 화합물 (IV-5) 로 도입하는 것을 포함하는 화합물 (IV-6) 의 제조방법을 나타낸다.

화합물 (IV-5) 에 유기 용매 (예로서, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미들) 를 첨가하였다. 화합물 (IV-5) 에 1 몰 이상의 당량, 바람직하게는 약 1.25 몰 당량의 화학식 R⁷X (식에서, R⁷은 트리틸, 임의 치환된 술파모일 또는 임의 치환된 알콕시 메틸이고; X 는 할로겐이다)의 화합물을 화합물 (IV-5) 에, 바람직한 경우 화합물 (IV-5)에 대해 1 몰 이상의 당량, 바람직하게는 약 1.1 몰 당량의 염기 (예로서, 수소화나트륨, N,N-디메틸아세트아미드) 존재 하에서 첨가한다. 또다른 방법에서, 화합물 (IV-5) 에, 화합물 (IV-5) 에 대해 1 몰 이상의 당량, 바람직하게는 약 1.1 몰 당량의 화학식 (R⁸O)R⁹C=CR¹⁰R¹¹(식에서, R⁸은 임의 치환된 알킬이고; R⁹, R¹⁰및 R¹¹은 각각 독립적으로 수소 또는 임의 치환된 알킬이거나; 또는 R⁸및 R¹⁰이 함께 임의 치환된 알킬렌을 형성할 수 있다) 의 화합물을, 화합물 (IV-5) 에 대해 0.01 내지 0.5 몰 당량, 바람직하게는 약 0.03 몰 당량의 산 (예로서, 메탄 술폰산, 벤젠 술폰산, p-톨루엔술폰산, p-톨루엔술폰산 일수화물, 염산, 황산, 질산) 존재 하에서 첨가한다.

반응 혼합물을 0.5 시간 내지 10 시간, 바람직하게는 약 2 시간 동안 실온에서, 바람직한 경우 가열 하에서 교반한다. 혼합물을 추출, 세척하고, 감압하에서 건조하고, 여과하여 목적하는 화합물 (IV-6) 을 수득한다.

테트라하이드로피란-2-일을 보호기로서 도입하는 경우, 화합물 (IV-5) 을 THF 중의 산 존재 하에서, 3,4-디하이드로-2H-피란과 반응시킬 수 있다. 산은 화합물 (IV-5) 에 균등량으로 또는 촉매량으로 사용될 수 있다. 산은 p-톨루엔 술폰산, 벤젠 술폰산 등을 포함한다.

1-메톡시-1-메틸에틸을 보호기로서 도입하는 경우, 화합물을 THF 중의 산 존재 하에서, 2-메톡시프로펜과 반응시킬 수 있다. 산은 화합물 (IV-5) 에 균등량으로 또는 촉매량으로 사용될 수 있다. 산은 p-톨루엔 술폰산, 벤젠 술폰산 등을 포함한다.

화학식 R⁷X 의 화합물은 트리틸클로라이드, 트리틸브로마이드, 메톡시메틸클로라이드, 메톡시메틸브로마이드, 에톡시메틸클로라이드, 에톡시메틸브로마이드, 술파모일 클로라이드, N,N-디메틸술파모일 클로라이드, 술파모일 브로마이드, N,N-디메틸술파모일 브로마이드 등을 포함한다.

화학식 (R⁸O)R⁹C=CR¹⁰R¹¹의 화합물은 3,4-디하이드로-2H-피란 (R⁸및 R¹⁰이 함께 트리메틸렌을 형성할 수 있고; R⁹및 R¹¹이 각각 수소인 화합물), 2-메톡시프로페논 (R⁸및 R⁹가 각각 메틸이고; R¹⁰및 R¹¹이 각각 수소인 화합물), 2-에톡시프로펜 (R⁸이 에틸이고; R⁹가 메틸이며; R¹⁰및 R¹¹이 각각 수소인 화합물), 메틸비닐 에테르 (R⁸이 메틸이고; R⁹, R¹⁰및 R¹¹이 각각 수소인 화합물), 에틸비닐 에테르 (R⁸이 에틸이고; R⁹, R¹⁰및 R¹¹이 각각 수소인 화합물), n-프로필비닐 에테르 (R⁸이 n-프로필이고; R⁹, R¹⁰및 R¹¹이 각각 수소인 화합물), n-부틸비닐 에테르 (R⁸이 n-부틸이고; R⁹, R¹⁰및 R¹¹이 각각 수소인 화합물), 이소부틸비닐 에테르 (R⁸이 이소부틸이고; R⁹, R¹⁰및 R¹¹이 각각 수소인 화합물) 등을 포함한다.

상기 방법 외에, [A.R.Katrizky 및 K.A.kutagawa, J. Org. Chem. 54, 2929(1989)]에 기재된 방법에 따라 포름알데히드와 반응시킴으로써 히드록시메틸기를 보호기로서 화합물 (IV-5) 에 도입시킬 수 있다.

공정 B5

(식에서, R⁶은 수소, 임의 치환된 알킬 또는 임의 치환된 아릴이고; R¹²는 화학식 -R⁷(식에서, R⁷은 트리틸, 임의 치환된 술파모일 또는 임의 치환된 알콕시 메틸) 의 기, 화학식 -C(OR⁸)R⁹-CHR¹⁰R¹¹(식에서, R⁸은 임의 치환된 알킬이고; R⁹, R¹⁰, R¹¹은 각각 독립적으로 수소 또는 임의 치환된 알킬이거나; 또는 R⁸및 R¹⁰은 함께 임의 치환된 알킬렌을 형성할 수 있다) 의 기, 또는 히드록시기이다).

이 공정은 보호기 (R¹²) 를 두 위치에서 화합물 (IV-7) 로 도입시키는 것을 포함하는 화합물 (VI-8) 의 제조방법을 포함한다. 동시에 두 위치에서 보호기의 도입은 단계 수를 줄일 수 있어, 공업 생산에 있어 효율적이며 유용하다.

이 단계는 염기 및 화학식 R⁷X 의 화합물, 산 및 화학식 (R⁸O)R⁹C=CR¹⁰R¹¹의 화합물, 또는 포름알데히드의 양을 두배로 하는 것을 제외하고는, 상기 B4) 에서와 같이 수행될 수 있다.

치환된 프로페논 유도체의 제조 방법을 하기에서 설명한다.

공정 C1

(식에서, R¹, R²및 R⁴는 각각 독립적으로 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알콕시 또는 할로겐이고; A 는 CR⁶또는 N 이며; R⁶은 수소, 임의 치환된 알킬 또는 임의 치환된 아릴이고; L 은 이탈기이며; Q 는 보호기이다).

이 반응식은 2-아세틸-5-벤질푸란 유도체로부터의 1-[5-벤질푸란-2-일]-3-히드록시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로페논 유도체의 제조 방법을 나타낸다. 이 단계는 염기 존재 하에서 실시된 후, 테트라졸릴 또는 트리아졸릴 상에서 보호기 (Q) 를 탈보호화할 수 있다. 이 단계에서, 화합물 (III-2), 화합물 (III-1) (식에서, R³이 메틸이다) 이 사용될 수 있다.

화학식 III-2 의 화합물은 2-아세틸-5-벤질푸란, 2-아세틸-5-(4-메틸벤질)푸란, 2-아세틸-5-(4-메톡시벤질)푸란, 2-아세틸-5-(4-플루오로벤질)푸란, 2-아세틸-5-(4-클로로벤질)푸란, 2-아세틸-5-(3-메틸벤질)푸란, 2-아세틸-5-(3-메톡시벤질)푸란, 2-아세틸-5-(3-플루오로벤질)푸란, 2-아세틸-5-(3-클로로벤질)푸란 등을 포함한다. 2-아세틸-5-(4-플루오로벤질)푸란이 바람직하다.

화학식 IV-10 의 화합물은 2-트리틸-2H-테트라졸-5-카르복실산 에틸 에스테르, 1-트리틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 메틸 에스테르, 1-트리틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 에틸 에스테르 등을 포함한다. 1-트리틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 에틸 에스테르, 1-트리틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 메틸 에스테르가 바람직하다.

보호기 (Q) 는 메톡시메틸, 디알콕시 메틸, tert-부톡시카르보닐, 9-플루오레닐메톡시카르보닐, 토실, 트리틸, 알릴, 포르밀 등을 포함한다. 또한, 보호기는 화학식 -R⁷(식에서, R⁷은 트리틸, 임의 치환된 술파모일 또는 임의 치환된 알콕시 메틸이다) 의 기, 화학식 -C(OR⁸)R⁹-CHR¹⁰R¹¹(식에서, R⁸은 임의 치환된 알킬이고; R⁹, R¹⁰, R¹¹은 각각 독립적으로 수소 또는 임의 치환된 알킬이거나; 또는 R⁸및 R¹⁰이 함께 임의 치환된 알킬렌을 형성할 수 있다) 의 기, 또는 히드록시 메틸을 포함한다. 이러한 보호기들의 탈보호는 보호기의 종류에 따라 다르게 실시될 수 있다. 탈보호는 산성 조건 또는 염기성 조건 하에서 가수분해에 의해 실시될 수 있다.

이탈기 (L) 은 알콕시 (메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, tert-부톡시, 비페닐메톡시), 헤테로아릴 (이미다졸릴, 테트라졸릴), 시아노 등을 포함한다. 메톡시 또는 에톡시가 바람직하다.

염기는 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드, n-부틸리튬, 리튬비스트리메틸실릴아미드 등을 포함한다. 나트륨 메톡사이드가 바람직하다.

반응 용매는 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 알코올 (예로서, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올) 등을 포함한다. 혼합 용매가 반응 용매로서 사용될 수 있다. 테트라하이드로푸란, 메탄올 또는 이들의 혼합 용매가 바람직하다.

반응 온도는 -100 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 -50 ℃ 내지 50 ℃ 이다.

반응 시간은 1 시간 내지 48 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 24 시간이다.

화학식 III-2 의 화합물, 화학식 IV-10 의 화합물 및 염기가 임의의 순서로 첨가될 수 있다. 예로서, 염기를 화학식 III-2 의 화합물에 첨가하고, 몇 분 또는 몇 시간 후에 화학식 IV-10 의 화합물을 거기에 첨가할 수 있다. 또다른 방법으로서, 염기 (또는 염기 함유 용매) 를 화학식 III-2 및 화학식 IV-10 의 화합물의 혼합물에 적가할 수 있다.

하기 C2 에 기재된 공정이 바람직하다.

공정 C2

(식에서, R¹, R²및 R⁴는 각각 독립적으로 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알콕시 또는 할로겐이고; R⁶은 수소, 임의 치환된 알킬 또는 임의 치환된 아릴이며; R¹³은 임의 치환된 알킬, 화학식 -R⁷(식에서, R⁷은 트리틸, 임의 치환된 술파모일 또는 임의 치환된 알콕시 메틸이다) 의 기, 화학식 -C(OR⁸)R⁹-CHR¹⁰R¹¹(식에서, R⁸은 임의 치환된 알킬이고; R⁹, R¹⁰및 R¹¹은 각각 독립적으로 수소 또는 임의 치환된 알킬이거나; 또는 R⁸및 R¹⁰이 함께 임의 치환된 알킬렌을 형성할 수 있다) 의 기, 또는 히드록시메틸이고; R¹⁴는 화학식 -R⁷(식에서, R⁷은 상기 정의된 것과 같다) 의 기, 화학식 -C(OR⁸)R⁹-CHR¹⁰R¹¹(식에서, R⁸, R⁹, R¹⁰및 R¹¹은 상기 정의된 것과 같다) 의 기, 또는 히드록시메틸이다)

이 반응식은 공정 B4 또는 B5 에서 수득된 화학식 IV-9 의 화합물을, 염기 존재 하에서 화학식 III-2 의 화합물과 반응시키고, 트리아졸 상의 R¹⁴를 탈보호화하는 것을 포함하는 화학식 VI-2 의 화합물의 제조를 나타낸다.

화학식 III-2 의 화합물, 염기, 반응 용매, 반응 온도 및 반응 시간은 공정 C1 에서와 동일하다.

바람직한 화학식 IV-9 의 화합물은 화학식 IV-9 의 화합물을 포함한다:

[화학식 IV-9]

(식에서, R⁶은 수소 또는 알킬이고; R¹³은 알킬, 화학식 -R⁷(식에서, R⁷은 트리틸, 임의 치환된 술파모일 또는 임의 치환된 알콕시 메틸이다) 의 기, 화학식 -C(OR⁸)R⁹-CHR¹⁰R¹¹(식에서, R⁸은 알킬이고; R⁹, R¹⁰및 R¹¹은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이거나; 또는 R⁸및 R¹⁰이 함께 임의 치환된 알킬렌을 형성할 수 있다) 의 기, 또는 히드록시메틸이고; R¹⁴는 화학식 -R⁷(식에서, R⁷은 상기 정의된 것과 같다) 의 기, 화학식 -C(OR⁸)R⁹-CHR¹⁰R¹¹(식에서, R⁸, R⁹, R¹⁰및 R¹¹은 상기 정의된 것과 같다) 의 기, 또는 히드록시메틸이다; 단 R⁶이 수소이고; R¹³이 메틸이며; R¹⁴가 트리틸인 화합물, R⁶이 수소이고; R¹³이 메틸이며; R¹⁴가 테트라하이드로피란-2-일인 화합물, 및 R⁶이 수소이고; R¹³이 에틸이며; R¹⁴가 트리틸인 화합물은 제외된다) R⁶이 수소이고; R¹³이 메틸 또는 에틸이며; R¹⁴가 테트라하이드로피란-2-일, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, N,N-디메틸술파모일, (1-메톡시-1-메틸)에틸, (1-에톡시)에틸, (1-에톡시-1-메틸)에틸, (1-n-프로폭시)에틸, (1-n-부톡시)에틸 또는 (1-이소부톡시)에틸이 보다 바람직하다.

예로서, 화학식 IV-9 의 화합물은 1-트리틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 메틸 에스테르, 1-트리틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 에틸 에스테르, 1-(테트라하이드로피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 에틸 에스테르, 1-히드록시 메틸-1H--1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 에틸 에스테르, 1-메톡시메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 에틸 에스테르, 1-[(1-메톡시-1-메틸)에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 에틸 에스테르, 1-[(1-에톡시)에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 에틸 에스테르, 1-[(1-에톡시-1-메틸)에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 에틸 에스테르, 1-[(1-n-프로폭시)에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 에틸 에스테르, 1-[(1-n-부톡시)에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 에틸 에스테르, 1-트리틸-1H--1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 메틸 에스테르, 1-(테트라하이드로피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 메틸 에스테르, 1-히드록시 메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 메틸 에스테르, 1-메톡시메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 메틸 에스테르, 1-[(1-메톡시-1-메틸)에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 메틸 에스테르, 1-[(1-에톡시)에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 메틸 에스테르, 1-[(1-에톡시-1-메틸)에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 메틸 에스테르, 1-[(1-n-프로폭시)에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 메틸 에스테르, 1-[(1-n-부톡시)에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 메틸 에스테르 등을 포함한다.

이 공정은 하기 나타낸 것과 같이 실시될 수 있다. 유기 용매 (예로서, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르) 중에 화학식 III-2 의 화합물을 용해시킨다. 화학식 III-2 의 화합물에 대해 1.0 몰 내지 3.0 몰 당량, 바람직하게는 약 2 몰 당량의 상기 기재된 염기를 -80 ℃ 내지 -10 ℃, 바람직하게는 -30 ℃ 내지 -25 ℃ 에서 거기에 첨가한다. 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 내지 10 시간, 바람직하게는 약 1.5 시간 동안 교반한다. 유기 용매 (예로서, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르) 중의 화학식 IV-9 의 화합물의 용액을 -80 ℃ 내지 - 5 ℃ (바람직하게는, -32 ℃ 내지 -7 ℃) 에서 거기에 첨가한다. 혼합물을 실온 (약 25 ℃) 로 가온시키고, 1 시간 내지 10 시간 (약 2 시간) 동안 교반한다. 그 후, 반응 혼합물을, 과량의 염기를 중화하기 위하여 산 (예로서, 희석 염산) 에 부어넣고, 유기 용매 (예로서, 염화메틸렌, 클로로포름, 에틸아세테이트) 로 추출하고, 물로 세척한 후, 감압 하에서 농축시키고, 여과하여 결정을 수득하였다.

보호 유도체는 화학식 IV-7 의 화합물을 포함한다:

(식에서, R¹, R²및 R⁴는 각각 독립적으로 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알콕시 또는 할로겐이고; R⁶은 수소, 임의 치환된 알킬 또는 임의 치환된 아릴이며; R¹⁴는 화학식 -R⁷(식에서, R⁷은 트리틸, 임의 치환된 술파모일 또는 임의치환된 알콕시 메틸) 의 기, 화학식 -C(OR⁸)R⁹-CHR¹⁰R¹¹(식에서, R⁸은 알킬이고; R⁹, R¹⁰및 R¹¹이 각각 독립적으로 수소 또는 임의 치환된 알킬이거나; 또는 R⁸및 R¹⁰은 함께 알킬렌을 형성할 수 있다) 의 기, 또는 히드록시메틸기이다) R⁴가 4-플루오로이고; R¹, R²및 R⁶이 각각 수소이며; R¹⁴가 트리틸, 테트라하이드로피란-2-일, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, N,N-디메틸술파모일, (1-메톡시-1-메틸)에틸, (1-에톡시)에틸, (1-에톡시-1-메틸)에틸, (1-n-프로폭시)에틸, (1-n-부톡시)에틸 또는 (1-이소부톡시)에틸인 화합물이 바람직하다.

유기 용매 (예로서, 에탄올, 디옥산) 중의 결정 현탁액에, 보호기 (트리아졸 상의 R¹⁴) 를 제거하기 위하여, 화학식 III-2 의 화합물에 대해 0.01 몰 내지 10.0 몰 당량, 바람직하게는 0.1 몰 내지 5.0 몰 당량의 산 (예로서, 염산, 황산, 질산) 또는 염기 (예로서, 탄산 칼륨, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 중탄산나트륨, 탄산 나트륨, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드) 를 첨가한다. 혼합물을 0 ℃ 내지 100 ℃ (바람직하게는 20 ℃ 내지 70 ℃) 에서 1 시간 내지 10 시간 (예로서, 약 1 시간) 동안 교반한다. 산 또는 염기가 촉매로서 사용될 수 있으며, 이는 보호기의 종류에 따라 달라진다. 1-메톡시-1-메틸에틸기가 보호기로서 사용되는 경우, 이는 촉매량의 황산을 사용함으로써 제거될 수 있다.

염기가 탈보호제로서 사용되는 경우, 목적하는 화학식 VI-2 의 화합물은, 반응 혼합물을 냉각시키고, 침전된 결정을 여과함으로써 수득될 수 있다.

산이 탈보호제로서 사용되는 경우, 화학식 VI-2 의 화합물은 산과 함께 염을 생성한다. 따라서, 목적하는 화학식 VI-2 의 화합물은 반응 혼합물을 냉각시키고, 과량의 산을 중화하기 위하여 1.0 몰 내지 4.0 몰 당량, 바람직하게는 약 3.0 몰 당량의 염기 (예로서, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 나트륨, 중탄산 나트륨) 를 첨가하여 산과 유리된 결정을 생성하고, 침전된 결정을 여과함으로써 수득할 수 있다.

불순물 등은 결정을 염으로서 단리하여 제거할 수 있다. 수득된 염은 건조 후 또는 건조시키지 않고 염기성 수용액 등을 첨가함으로써 유리 형태로 변화될 수 있다.

수득된 염은 산의 종류에 따라, 염기로 중화하지 않고 수용액 또는 물 함유 THF 를 첨가함으로써 유리 형태로 변화될 수 있다.

염으로서, 염산염 등이 바람직하다.

수득된 프로페논 유도체는 하기 나타낸 것과 같이 케토-엔올 이성질체 또는 시스-, 트랜스- 이성질체를 형성할 수 있다. 용액 중에서, 이들 이성질체는 평형을 이룬다. 각 이성질체는 결정화 조건 (예로서, 결정화 용매, 결정화 온도,시간) 을 선택함으로써 결정으로서 단리될 수 있다.

(식에서, A 는 CR⁶또는 N이고; R⁶은 수소, 임의 치환된 알킬 또는 임의 치환된 아릴이며; R¹, R²및 R⁴는 각각 독립적으로 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알콕시 또는 할로겐이다).

본 명세서에서, 화학식 VI-1 의 화합물은 상기 이성질체를 모두 포함한다. 한편, 화학식 VI-1 의 구조를 갖는 이성질체는 화학식 VI-1 로 표시되는 특정 구조를 갖는 이성질체를 의미한다.

화학식 VI-1 의 화합물이 1-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-일]-3-히드록시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로페논 (R¹및 R²가 각각 수소이고; R⁴가 p-플루오로이며; A 가 CH 인 화학식 VI-1 의 화합물) 인 경우, 하기의 세 개의 결정 (I 형, II 형 및 III 형) 이 수득될 수 있다.

결정 (I 형)

단결정 X-선 회절에 의해 결정 (I 형) 이 화학식 VI-1 의 구조를 갖는 이성질체임을 확인한다. 결정 (I 형) 은 일반적으로 알려진 결정화 방법에 의해 수득될 수 있다. 예로서, 결정 (I 형) 은 화학식 VI-1 의 화합물을 가온된 유기 용매 중에 용해시키고, 주름잡은 여과지로 불순물을 제거하고, 용매룰 냉각시킴으로써 수득할 수 있다. 화학식 VI-1 의 화합물이 용해될 수 있는 한, 임의의 유기 용매, 예로서 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 에테르, 이소프로필에테르, 에틸아세테이트, 염화메틸렌, 클로로포름, 디옥산 등의 유기 용매, 이들의 혼합 용매 (예로서, 테트라하이드로푸란/에탄올) 또는 물 함유 용매 (예로서, 테트라하이드로푸란/물) 이 사용될 수 있다. 결정화 수율 등을 고려하면, 유기 용매가 바람직하며, 이에 대한 용해도는 온도에 따라 달라진다.

결정 (II 형)

단결정 X-선 회절에 의해 결정 (II 형) 이 화학식 VI-4 의 구조를 갖는 이성질체임을 확인한다. 결정 (II 형) 은 화학식 VI-1 의 화합물을 결정 (I 형) 을 얻기 위한 농도 보다 더 낮은 농도로 유기 용매 중에 용해시키고, 이를 몇 시간 내지 몇 일 동안 유지시킨다. 결정 (II 형) 을 수득하기 위한 유기 용매로서, 실온에서도 서서히 기화될 수 있는 유기 용매 (예로서, 에틸아세테이트) 가 바람직하다. 결정 (II 형) 은 유기 용매 중에 화학식 VI-1 의 화합물을 용해시키고, 실온에서 몇 시간 또는 몇 일 동안 용매를 자연적으로 기화시킴으로써 침전될 수 있다.

결정 (III 형)

분말 X-선 회절, 적외선 흡수 스펙트럼 및 시차 주사 열량계에 의해 결정이 상기 결정 (I 형) 및 (II 형) 과 상이한지를 확인한다. 결정 (III 형) 은 가열 및 교반 하에서 알코올 (예로서, 메탄올, 에탄올) 등을 화학식 VI-1 의 화합물의 염산염에 첨가하고, 감압 하에 알코올을 농축하고, 알코올을 첨가한 후, 동일한 단계를 반복하고, 침전된 결정을 여과함으로써 수득할 수 있다.

이러한 결정 (I 형), (II 형) 및 (III 형) 은 생체 내에서 평형을 유지하며, 항-HIV 활성을 갖는다. 따라서, 모든 결정들이 항-HIV 제로서 유용하다.

이들 결정들 (I 형), (II 형) 및 (III 형) 중, 결정 (I 형) 은, 용이하게 제조되고 안정하게 제공되기 때문에 바람직하다.

이들 결정은 단결정 X-선 회절, 분말 X-선 회절, 적외선 흡수 스펙트럼 및 시차 주사 열량계에 의해 확인할 수 있다. 각 결정은 이러한 기기 분석에 의해 확인할 수 있다.

결정성 물질은 단위 격자 상수 및 이의 공간 군과 같은 단결정 X-선 회절의 파라미터에 의해 확인할 수 있다. 단위 격자 상수는 그 측면들의 길이, 그 측면들 간의 상대 각도 및 그 자체의 부피에 의해 표시된다. 그 측면들의 길이는 a, b 및 c 로 표시된다. 그 측면들 간의 상대 각도는 α, β 및 γ에 의해 결정된다. 그 자체의 부피는 V 에 의해 측정된다. 단위 격자는 X-선 구조 결정 [A Practical Guide, Macmirian, Staut 및 Jensen, New York (1968)] 에서 자세하게 설명되어 있다. 단결정 X-선 회절은 CuKα, 1.54 Å(단색계), 60 kV 전압 및 300 mA 전력의 조건 하에서 수행될 수 있다. 측정 데이타는 실험 오차를 포함한다. 예로서, a = 32.432(2) Å 인 데이타는 a = 32.432 ±0.002 이라는 것을 의미하고, 일반적으로 a = 32.432 ±0.002 ×3 Å 을 포함한다. 이러한 실험 오차들이 고려된다 하더라도, 상기 결정들의 단결정 X-선 회절의 특징적인 피크들은 서로 상이하다. 따라서, 각 결정을 확인할 수 있다.

분말 X-선 회절에서, 피크 측정은 다소의 실험 오차를 포함할 수 있으며, 이는 측정 기기 또는 측정 조건에 따라 달라진다. 예로서, 회절각 (2θ) 데이타는 약 ±0.2 의 실험 오차를 포함할 수 있으며, 매우 정확한 기기를 사용한다 하더라도, 약 ±0.1 의 실험 오차를 포함할 수 있다. 따라서, 실험 오차는 각 결정 들을 확인하는 데 고려될 수 있다. 이러한 실험 오차들이 고려된다 하더라도, 상기 분말 X-선 회절의 특징적인 피크들은 서로 상이하다. 따라서, 각 결정을 쉽게 확인할 수 있다. 분말 X-선 회절은 CuKα, 1.54 Å(단색계), 40 kV 전압 및 40 mA 전력 조건 하에서 수행될 수 있다.

각 결정은 적외선 흡수 스펙트럼의 특징적인 흡수 밴드에 의해 확인할 수 있다. 흡수 밴드는 약간의 실험 오차들을 포함할 수 있으며, 이는 측정 어셈블리, 측정 조건 및 필름법, 용액법, 누졸 멀(nujol mull)법 및 KBr 법과 같은 측정 방법에 따라 달라진다. 용액법에서, 흡수 밴드는 약간의 실험 오차를 포함할 수 있으며, 이는 사용되는 용매 (예로서, CCl₄, CS₂, CHCCl₃, CH₂CL₂) 에 따라 달라진다. 각 결정의 구조를 확인하면, 실험 오차를 고려하여야 한다. 실험 오차가 고려된다 하더라도, 각각의 특징적인 흡수 밴드 및 각 결정의 지문 영역은 서로 상이하다. 따라서, 각 결정을 확인할 수 있다.

시차 주사 열량계에서, 각 결정은 그 자신의 특징적인 피크를 갖는다. 이러한 특징적인 피크들은 수득된 측정 차트에 의해 결정될 수 있다. 각 결정은 피크 (용융점) 또는 시료의 질량 단위의 에너지 변화 (ΔH) 에 의해 확인할 수 있다. 시료 약 1 mg 내지 3 mg 이 측정에 사용된다. 주사 속도는 10.0 ℃/분이다. 측정은 25.0 ℃ 내지 200 ℃ 사이에서 수행될 수 있다.

화학식 VI-1 의 화합물은 HIV 인테그라제 (integrase) 를 억제함으로써 항-HIV 활성을 갖는다:

(식에서, R¹, R²및 R⁴는 각각 독립적으로 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알콕시 또는 할로겐이고; A 는 CR⁶또는 N 이며; R⁶은 수소, 임의 치환된 알킬 또는 임의 치환된 아릴이다).

화학식 VI-1 의 화합물은 하기 방법으로 제조될 수 있다:

(식에서, R¹, R², R⁴및 A 는 상기 정의된 것과 같으며; Q 는 보호기이고; L 은 이탈기이다).

화학식 VI-1 의 유용한 중간체인, 2-아실-5-벤질푸란 유도체 및 1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 에스테르 유도체의 공업적 및 상업적 제조가 요구된다.

먼저, 2-아실-5-벤질푸란 유도체의 제조를 아래에 기재한다.

통상적인 경로로서, 예를 들어 하기 방법들이 고려될 수 있다:

(식에서, 모든 고리는 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알콕시 및/또는 할로겐으로 치환될 수 있다).

방법 X 에서, 출발물질인 2-푸론산을 벤즈알데히드와 반응시킨다. 수득된 화합물로부터 히드록시기를 제거한 후, 카르복시기를 에스테르화하여 2-피리딘 티오에스테르를 제공하고, 이를 메틸 마그네슘 브로마이드와 반응시켜 2-아세틸-5-벤질푸란을 제공한다. 이 방법에는 2-피리딘 티오에스테르가 요구되며, 이는 카르복시기를 아세틸로 전환하는 이후의 단계에서 제거된다.

방법 Y 에서, 출발물질인 푸르푸랄을 페닐 마그네슘 브로마이드와 반응시킨다. 수득된 화합물의 히드록시기를 제거한 후, 프리델 크라프트 반응을 통해 2-아세틸-5-벤질푸란을 제조한다. 이 방법의 최종 단계에는 프리델 크라크트 반응이 요구되며, 이는 산성 조건 하에서 실시되어야 한다. 그러나, 2-벤질푸란은 산성 조건 하에서 불안정하여, 따라서 2-아실-5-벤질푸란이 높은 수율로 제조될 수 없다.

방법 X 및 Y 는 모두 많은 단계 및 많은 시약들을 필요로 하기 때문에, 2-아세틸-5-벤질푸란 유도체는 공업적 및 상업적으로 제조될 수 없다.

본 발명자들은 방법 X 및 Y 상의 상기 문제들을 해결하고, 2-아실푸란 유도체의 프리델 크라프트 반응을 통하여 성취될 수 있는 2-아실-5-벤질푸란 유도체들의 공업적 및 상업적 제조방법을 발견하였다.

2-아실푸란 유도체의 본 발명은 하기를 포함한다;

A-1) 하기 화학식 I-1 의 화합물을 루이스산 존재하에서 화학식 II-1 의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 화학식 III-1 의 화합물의 제조방법:

(식에서, R¹및 R²는 각각 독립적으로 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알콕시 또는 할로겐이고; R³은 임의 치환된 알킬 또는 임의 치환된 알콕시이며; R⁴는 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알콕시 또는 할로겐이다)

(식에서, R¹, R²및 R³은 각각 상기 정의된 것과 같다)

(식에서, R⁴는 상기 정의된 것과 같으며; X 는 할로겐이다)

A-2) 상기 A-1) 에 있어서, 반응 용매가 염화메틸렌인 방법,

A-3) 상기 A-1) 에 있어서, 반응 용매가 물인 방법,

A-4) 상기 A-1) 내지 A-3) 중 어느 하나에 있어서, R³이 메틸인 방법,

A-5) 상기 A-1) 내지 A-4) 중 어느 하나에 있어서, R¹및 R²가 각각 수소인 방법, 및

A-6) 상기 A-1) 내지 A-5) 중 어느 하나에 있어서, R⁴가 4-플루오로인 방법.

두 번째로, 1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 에스테르 유도체의 제조가 하기에 기재된다.

단리된 디아조늄 염의 환원을 포함하는 1,2,4-트리아졸-3-카르복실산의 통상적인 제조방법은 다량의 디아조늄 염이 취급되는 경우, 폭발 위험을 수반하기 때문에, 이 방법은 공업적 생산에 적절하지 못하다.

아실아미드라존의 환형화를 포함하는 1,2,4-트리아졸-3-카르복실산의 제조방법은 용융점 이상으로의 가열을 요구하기 때문에, 이 방법 역시 공업적 규모에서는 적절하지 못하다.

따라서, 본 발명자들은 상기 문제들을 해결하여, 공업적 규모에 적절한 하기 나타낸 것과 같은 1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 에스테르 유도체들의 제조방법을 발견하였다.

본 발명의 1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 에스테르 유도체는 하기를 포함한다:

B-1) 화학식 IV-1 의 화합물을 환원제 존재 하에서 알칼리 금속 아질산염 또는 알칼리 토금속 아질산염과 반응시키는 것을 포함하는 화학식 IV-2 의 화합물의 제조방법:

(식에서, R⁵는 수소 또는 임의 치환된 알킬이다),

(식에서, R⁵는 상기 정의된 것과 같다),

B-2) 상기 B-1) 에 있어서, 화학식 IV-1 의 화합물을 환원제로서의 차아인산 존재 하에서 알칼리 금속 아질산염과 반응시키는 것을 포함하는 방법,

B-3) 상기 B-1) 또는 B-2) 에 있어서, 소량의 알코올 첨가 하에서 실시되는 방법,

B-4) 상기 B-1) 내지 B-3) 중 어느 하나에 있어서, R⁵가 수소인 방법,

B-5) 상기 B-4) 의 방법에 따라 1,2,4-트리아졸-3-카르복실산을 제조하고, 수득된 화합물을 에스테르화시키는 것을 포함하는 화학식 IV-3 의 화합물의 제조방법:

(식에서, R⁵는 임의 치환된 알킬이다),

B-6) 화학식 V 의 화합물을 트리알킬오르토에스테르 또는 촉매량의 산 존재 하에서, 환형화시키는 것을 포함하는 화학식 IV-4 의 화합물의 제조방법:

(식에서, R⁵는 수소 또는 임의 치환된 알킬이고; R⁶은 수소, 임의 치환된 알킬 또는 임의 치환된 아릴이다),

(식에서, R⁵및 R⁶은 상기 정의된 것과 같다),

B-7) 상기 B-6) 에 있어서, R⁵가 임의 치환된 알킬인 방법,

B-8) 상기 B-6) 에 있어서, R⁵가 임의 치환된 알킬이고; R⁶은 수소인 방법,

B-9) 상기 B-1) 내지 B-3) 및 B-5) 내지 B-8) 중 어느 하나의 방법에 따라 화학식 IV-5 의 화합물을 제조하고, 수득된 화합물을 화학식 R⁷X (식에서, R⁷은 하기 정의된 것과 같으며; X 는 할로겐이다) 의 화합물, 화학식 (R⁸O)R⁹C=CR¹⁰R¹¹(식에서, R⁸, R⁹, R¹⁰및 R¹¹은 하기 정의된 것과 같다) 의 화합물, 또는 포름알데히드와 반응시키는 것을 포함하는 화학식 IV-6 의 화합물의 제조방법:

(식에서, R⁵는 임의 치환된 알킬이고; R⁶은 수소, 임의 치환된 알킬 또는 임의 치환된 아릴이며; R¹²는 화학식 -R⁷(식에서 R⁷은 트리틸, 임의 치환된 술파모일 또는 임의 치환된 알콕시메틸이다) 의 기, 화학식 -C(OR⁸)R⁹-CHR¹⁰R¹¹(식에서 R⁸은 임의 치환된 알킬이고; R⁹, R¹⁰및 R¹¹은 각각 독립적으로 수소 또는 임의 치환된 알킬이거나; R⁸및 R¹⁰이 함께 치환된 알킬렌을 형성할 수도 있다) 의 기, 또는 히드록시메틸이다),

(식에서, R⁵및 R⁶은 상기 정의된 것과 같다)

B-10) 상기 B-4) 또는 B-6) 의 방법에 따라 화학식 IV-7 의 화합물을 제조하고, 수득된 화합물을 화학식 R⁷X (식에서, R⁷은 하기 정의된 것과 같고; X 는 할로겐이다) 의 화합물, 화학식 (R⁸O)R⁹C=CR¹⁰R¹¹(식에서, R⁸, R⁹, R¹⁰및 R¹¹은 상기 정의된 것과 같다) 의 화합물, 또는 포름알데히드와 반응시키는 것을 포함하는 화학식 IV-8 의 화합물의 제조방법:

(식에서, R⁶은 수소, 임의 치환된 알킬 또는 임의 치환된 아릴이고; R¹²는화학식 -R⁷(식에서, R⁷은 트리틸, 임의 치환된 술파모일 또는 임의 치환된 알콕시메틸이다) 의 기, 화학식 -C(OR⁸)R⁹-CHR¹⁰R¹¹(식에서, R⁸은 임의 치환된 알킬이고; R⁹, R¹⁰및 R¹¹은 각각 독립적으로 수소 또는 임의 치환된 알킬이거나, 또는 R⁸및 R¹⁰이 함께 임의 치환된 알킬렌을 형성할 수도 있다) 의 기, 또는 히드록시메틸이다),

(식에서, R⁶은 상기 정의된 것과 같다),

B-11) 상기 B-9) 또는 B-10) 에 있어서, 화학식 IV-7 의 화합물을 화학식 R⁷X (식에서, R⁷은 트리틸이다) 의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 방법,

B-12) 상기 B-9) 또는 B-10) 에 있어서, 화학식 IV-7 의 화합물을 화학식 (R⁸O)R⁹C=CR¹⁰R¹¹(식에서, R⁸및 R¹⁰은 함께 트리메틸렌을 형성하고; R⁹및 R¹¹은 각각 수소이다) 의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 방법,

B-13) 상기 B-9) 또는 B-10) 에 있어서, 화학식 IV-7 의 화합물을 화학식 (R⁸O)R⁹C=CR¹⁰R¹¹(식에서, R⁸및 R⁹는 각각 메틸이고; R¹⁰및 R¹¹은 각각 수소이다)의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 방법,

B-14) 화학식 IV-9 의 화합물:

(식에서, R⁶은 수소 또는 알킬이고; R¹³은 알킬, 화학식 -R⁷(식에서, R⁷은 트리틸, 임의 치환된 술파모일 또는 알콕시메틸) 의 기, 화학식 -C(OR⁸)R⁹-CHR¹⁰R¹¹(식에서, R⁸은 알킬이고; R⁹, R¹⁰및 R¹¹은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이거나; 또는 R⁸및 R¹⁰이 함께 알킬렌을 형성할 수도 있다) 의 기, 또는 히드록시메틸이고; R¹⁴는 화학식 -R⁷(식에서, R⁷은 상기 정의된 것과 같다) 의 기, 화학식 -C(OR⁸)R⁹-CHR¹⁰R¹¹(식에서, R⁸, R⁹, R¹⁰및 R¹¹은 상기 정의된 것과 같다) 의 기, 또는 히드록시메틸이며, 단 R⁶가 수소이고; R¹³이 메틸이며; R¹⁴가 트리틸인 화합물, R⁶이 수소이고; R¹³이 메틸이며; R¹⁴가 테트라하이드로피란-2-일인 화합물, 및 R⁶이 수소이고; R¹³이 에틸이며; R¹⁴가 트리틸인 화합물은 제외된다),

B-15) 상기 B-14) 에 있어서, R⁶이 수소이고; R¹³이 메틸 또는 에틸이며;R¹⁴가 테트라하이드로피란-2-일, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, N,N-디메틸술파모일, (1-메톡시-1-메틸)에틸, (1-에톡시)에틸, (1-에톡시-1-메틸)에틸, (1-n-프로폭시)에틸, (1-n-부톡시)에틸 또는 (1-이소부톡시)에틸인 화합물.

상기 A) 및/또는 B) 에 수반되는, 치환된 프로페논 유도체를 위한 본 발명의 제조방법은 하기를 포함한다:

C-1) 상기 A-4) 의 방법에 따라 화학식 III-2 의 화합물을 제조하고, 화학식 III-2 의 화합물을 화학식 IV-10 의 화합물과 염기 존재하에서 반응시키고, Q 를 탈보호화하는 것을 포함하는 화학식 VI-1 의 화합물의 제조방법:

[화학식 VI-1]

(식에서, R¹, R²및 R⁴는 각각 독립적으로 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알콕시 또는 할로겐이고; A 는 CR⁶또는 N 이며; R⁶은 수소, 임의 치환된 알킬 또는 임의 치환된 아릴이다),

(식에서, R¹, R²및 R⁴는 상기 정의된 것과 같다),

(식에서, A 는 상기 정의된 것과 같으며, Q 는 보호기이며; L 은 이탈기이다),

C-2) 상기 C-1) 에 있어서, R¹및 R²는 각각 수소이고; R⁴는 할로겐인 방법,

C-3) 상기 C-1) 또는 C-2) 에 있어서, R⁴가 4-플루오로인 방법,

C-4) 상기 C-1) 내지 C-3) 중 어느 하나에 있어서, A 가 CH 인 방법,

C-5) 상기 B-9) 또는 B-10) 의 방법에 따라 화학식 IV-11 의 화합물을 제조하고, 수득된 화합물을 화학식 III-2 의 화합물과 반응시키고, R¹⁴를 탈보호화하는 것을 포함하는 화학식 IV-2 의 화합물의 제조방법:

(식에서, R¹, R²및 R⁴는 각각 독립적으로 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알콕시 또는 할로겐이고; R⁶은 수소, 임의 치환된 알킬 또는 임의 치환된 아릴이다):

(식에서, R⁶은 상기 정의된 것과 같고, R¹³은 임의 치환된 알킬, 화학식 -R⁷(R⁷은 트리틸, 임의 치환된 술파모일 또는 임의 치환된 알콕시메틸이다) 의 기, 화학식 -C(OR⁸)R⁹-CHR¹⁰R¹¹(식에서, R⁸은 알킬이고; R⁹, R¹⁰및 R¹¹은 각각 독립적으로 수소 또는 임의 치환된 알킬이거나; R⁸및 R¹⁰이 함께 알킬렌기를 형성할 수도 있다) 의 기, 또는 히드록시메틸이며; R¹⁴는 화학식 -R⁷(식에서, R⁷은 상기 정의된 것과 같다) 의 기, 화학식 -C(OR⁸)R⁹-CHR¹⁰R¹¹(식에서, R⁸, R⁹, R¹⁰및 R¹¹은 상기 정의된 것과 같다) 의 기, 또는 히드록시메틸이다),

[화학식 III-2]

(식에서, R¹, R²및 R⁴는 상기 정의된 것과 같다),

C-6) 상기 C-5) 에 있어서, 상기 A-4) 의 방법에 따라 화학식 III-2 의 화합물을 제조하는 것을 포함하는 방법:

[화학식 III-2]

(식에서, R¹, R²및 R⁴는 각각 독립적으로 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알콕시 또는 할로겐이다),

C-7) 상기 C-5) 또는 C-6) 에 있어서, R¹, R²및 R⁶이 각각 수소이고; R⁴가 할로겐인 방법,

C-8) 화학식 VI-7 의 화합물:

(식에서, R¹, R²및 R⁴는 각각 독립적으로 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알콕시 또는 할로겐이고; R⁶은 수소, 임의 치환된 알킬 또는 임의 치환된 아릴이며; R¹⁴는 화학식 -R⁷(식에서, R⁷은 트리틸, 임의 치환된 술파모일 또는 임의 치환된 알콕시메틸이다) 의 기, 화학식 -C(OR⁸)R⁹-CHR¹⁰R¹¹(식에서, R⁸은 알킬이고; R⁹, R¹⁰및 R¹¹은 각각 독립적으로 수소 또는 임의 치환된 알킬이거나; 또는 R⁸및 R¹⁰은 함께 알킬렌을 형성할 수 있다) 의 기, 또는 히드록시메틸이다),

C-9) 상기 C-8) 에 있어서, R⁴가 4-플루오로이고; R¹, R²및 R⁶이 각각 수소이며; R¹⁴가 트리틸, 테트라하이드로피란-2-일, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, N,N-디메틸술파모일, (1-메톡시-1-메틸)에틸, (1-에톡시)에틸, (1-에톡시-1-메틸)에틸, (1-n-프로폭시)에틸, (1-n-부톡시)에틸 또는 (1-이소부톡시)에틸인 화합물.

상기 신규 치환된 프로페논 유도체의 결정에 관한 본 발명은 하기를 포함한다;

D-1) 화학식 VI-1 의 화학 구조를 갖는 이성질체의 결정:

[화학식 VI-1]

(식에서, A 는 CR⁶또는 N 이고; R⁶은 수소, 임의 치환된 알킬 또는 임의 치환된 아릴이며; R¹, R²및 R⁴는 각각 독립적으로 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알콕시 또는 할로겐이다),

D-2) 상기 D-1) 에 있어서, R¹및 R²가 각각 수소이고; R⁴가 p-플루오로이며; A 가 CH 인 결정,

D-3) 상기 D-2) 에 있어서, 단결정 X-선 회절에 의한 결정 파라미터가, 단위 격자 상수 a = 32.432(2)Å, b = 10.886(2)Å, c = 7.960(2)Å, α= 90.00°, β= 90.00°, γ= 90.00°, V = 2810(1)Å³, Z = 8; 공간 군 Pbca; 밀도 1.481 g/㎤ 인 결정,

D-4) 상기 D-2) 에 있어서, 분말 X-선 회절에 의한 주 피크의 회절각 (2θ) 이 20.380, 21.280, 21.340, 23.140, 23.360, 23.540, 25.860, 27.460, 27.500, 28.100, 28.180, 29.400 및 29.480 (도) 인 결정,

D-5) 화학식 VI-4 의 화학 구조를 갖는 이성질체의 결정:

(식에서, A 는 CR⁶또는 N 이고; R⁶는 수소, 임의 치환된 알킬 또는 임의 치환된 아릴이며; R¹, R²및 R⁴는 각각 독립적으로 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알콕시 또는 할로겐이다),

D-6) 상기 D-5) 에 있어서, R¹및 R²는 각각 수소이고; R⁴는 p-플루오로이며; A 는 CH 인 결정,

D-7) 상기 D-6) 에 있어서, 단결정 X-선 회절에 의한 결정 파라미터가, 단위 격자 상수 a= 11.9003(7)Å, b = 9.7183(5)Å, c = 13.2617(8)Å, α= 90.00°, β= 109.450(4)°, γ= 90.00°, V = 1446.2(1)Å³, Z = 4; 공간 군 P2₁/n; 밀도 1.439 g/㎤ 인 결정,

D-8) 상기 D-6) 에 있어서, 분말 X-선 회절에 의한 주 피크의 회절각 (2θ) 이 8.760, 19.600, 22.080, 23.760, 26.200, 27.580 및 29.080 (도) 인 결정,

D-9) 분말 X-선 회절에 의한 주 피크의 회절각 (2θ) 이 10.520, 13.860, 15.680, 18.160, 22.840, 26.180 및 28.120 (도) 인 1-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-일]-3-히드록시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로페논의 이성질체의 결정.

본 명세서에서 사용된 각 용어를 하기 설명하였다.

"알킬" 이라는 용어는 C1 내지 C6 의 직쇄 또는 분지된 알킬, 예로서 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, n-헥실, 이소헥실 등을 포함한다. 메틸 또는 에틸이 바람직하다.

"알킬렌" 이라는 용어는 C2 내지 C6 의 직쇄 또는 분지된 알킬렌, 예로서 에틸렌, 프로필렌, 트리메틸렌, 에틸에틸렌, 테트라메틸렌 등을 포함한다. 트리메틸렌이 바람직하다.

"알콕시" 라는 용어는 C1 내지 C6 의 직쇄 또는 분지된 알콕시, 예로서 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시, tert-펜틸옥시, n-헥실옥시, 이소헥실옥시 등을 포함한다. 메톡시 또는 에톡시가 바람직하다.

"알콕시메틸" 이라는 용어는 상기 알킬옥시로 치환된 메틸기, 예로서 메톡시메틸, 에톡시메틸, n-프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, n-부톡시메틸, 이소부톡시메틸, sec-부톡시메틸, tert-부톡시메틸, n-펜틸옥시메틸, 이소펜틸옥시메틸, 네오펜틸옥시메틸, tert-펜틸옥시메틸, n-헥실옥시메틸, 이소헥실옥시메틸 등을 포함한다. 메톡시 또는 에톡시메틸이 바람직하다.

"아릴" 이라는 용어는 C6 내지 C14 의 방향족 탄소환, 예로서 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴 등을 포함한다. 페닐이 바람직하다.

"할로겐" 이라는 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 포함한다. X 에는 클로로 또는 브로모가 바람직하다. R¹³에는 플루오로, 특히 파라- 치환된 플루오로가 바람직하다.

"트리틸" 이라는 용어는 화학식 -CPh₃(식에서 Ph 는 페닐이다) 의 기를 의미한다.

"임의 치환된 술파모일" 이라는 용어는 비치환된 술파모일 및 알킬로 일- 또는 이- 치환된 술파모일, 예로서 술파모일, N-메틸술파모일, N,N-디메틸술파모일, N-에틸술파모일, N,N-디에틸술파모일 등을 포함한다.

"임의 치환된 알킬", "임의 치환된 알콕시메틸" 및 "임의 치환된 알킬렌" 의 치환기는 "아릴 (예로서, 페닐 등), 시클로알킬 (예로서, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 등), 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 할로겐화 알킬 (예로서, 트리플루오로메틸 등) 등을 포함한다.

"임의 치환된 아릴" 의 치환기는 알킬 (예로서, 메틸, 에틸 등), 알케닐 (예로서, 비닐, 알릴 등), 할로겐, 히드록시, 알콕시 (예로서, 메톡시, 에톡시 등), 할로겐화 알킬 (예로서, 트리플루오로메틸 등), 니트로, 술파모일, 아미노, 알킬 치환된 아미노 (예로서, 메틸아미노, 디메틸아미노 등), 카르복시, 알콕시카르보닐 (예로서, 메톡시카르보닐 등), 시아노 등을 포함한다.

상기 방법 A 내지 C 의 실시예들을 하기에 나타내었다. 본 발명의 범주는 이들 실시예에 제한되어서는 안된다.

실시예 1

2-아세틸-5-(4-플루오로벤질)푸란의 제조방법

실시예 1 (1) 반응 용매로서 염화메틸렌을 사용하는 실시예

염화메틸렌 120 ㎖ 중의 19.71 g (0.18 몰) 의 2-아세틸푸란 용액에 42.9 ㎖ (2.0 당량) 의 4-플루오로벤질클로라이드 및 36.6 g (1.5 당량) 의 염화아연을 첨가하였다. 혼합물을 12 시간 동안 환류시켰다. 침전된 결정을 여과하고 염화메틸렌으로 세척하였다. 수득된 고체를 물에 용해시키고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 중탄산 나트륨의 희석 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 n-헥산으로부터 재결정화시켜 16.4 g 의 2-아세틸-5-(4-플루오로벤질)푸란을 수득하였다. 수율: 42%, Mp: 27~29 ℃.

¹H NMR δ(CDCl₃) : 2.43 (s, 3H) 4.01 (s, 2H) 6.09 (d,J= 3.5 Hz, 1H) 6.96~7.26 (m, 5H).

실시예 1 (2) 반응 용매가 없는 실시예

9.2 g (83.4 mmol) 의 2-아세틸푸란, 20 ㎖ (2.0 당량) 의 4-플루오로벤질클로라이드 및 22.8 g (2.0 당량) 의 염화아연의 혼합물을 25 ℃ 에서 20 시간 동안 교반하였다. 침전물로 인하여 교반이 서서히 어렵게 된다. 혼합물을 물에 용해시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 중탄산 나트륨의 희석 수용액으로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 감압 하에서 잔류물을 분별 증류하여 9.6 g 의 2-아세틸-5-(4-플루오로벤질)푸란을 제공한다. 수율: 53%, 2 mmHg/120~125 ℃.

실시예 1 (3) 반응 용매로서 물을 사용하는 실시예

258 g (0.94 몰) 의 염화 아연 50 % 수용액에 69.3 g 의 물, 99.0 g (0.90 몰) 의 2-아세틸푸란 및 260 g (1.80 몰) 의 4-플루오로벤질클로라이드를 첨가하였다. 혼합물을 85 ℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 1 N 염산으로 세척하고, 중탄산나트륨 수용액으로 세척한 후, 감압하에서 제거하였다. 수득된 잔류물을 감압 하에서 증류하여 145.4 g 의 조생의 2-아세틸-5-(4-플루오로벤질)푸란 (106~121 ℃/0.4 mmHg) 을 수득하였다. 조생의(crude) 생성물을 이소프로필알콜/n-헥산으로부터 재결정하여 84.4 g 의 2-아세틸-5-(4-플루오로벤질)푸란을 수득하였다. 수율: 43%.

실시예 2

1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산의 제조방법

실시예 2 (1) 희석 염산을 첨가하는 실시예

2.74 g (20 mmol) 의 3-아미노-1,2,4-트리아졸-5-카르복실산에 12 g 의 6% 희석 염산, 12.7 g 의 13.5% 차아인산 수용액, 및 0.2 ㎖ 의 이소프로필알코올을 첨가하였다. 혼합물을 42 ℃ 로 가온하였다. 42 ℃ 내지 50 ℃ 에서 약 25 분 동안 교반 하에, 현탁액에 5.2 ㎖ 의, 아질산나트륨 1.52 g (22 mmol) 수용액을 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 동일한 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 약 5 ℃ 에서 냉각시키고, 30 분 동안 교반하였다. 수득된 현탁액을 여과하고, 15 ㎖ 의 얼음물로 세척하였다. 수득된 결정을 감압 하에 40 ℃ 에서 가열하여, 2.02 g 의 1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산을 수득하였다.수율: 89.4 %.

Mp: 146~149 ℃

¹H NMR (d6-DMSO) δ8.53 (s, 3H)

실시예 2 (2) 희석 염산이 첨가되지 않은 실시예

2.74 g (20 mmol) 의 3-아미노-1,2,4-트리아졸-5-카르복실산에 12.7 g 의 차아인산 13.5% 수용액 및 0.3 ㎖ 의 이소프로필 알콜을 첨가하였다. 혼합물을 45 ℃ 에서 가온하였다. 45 ℃ 내지 50 ℃ 에서 25 분 동안 교반 하에, 현탁액에 5.2 ㎖ 의, 아질산나트륨 1.52 g (22 mmol) 의 수용액을 첨가하였다. 첨가후, 혼합물을 동일한 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 약 5 ℃ 에서 30 분 동안 냉각시켰다. 수득된 현탁액을 여과하고 15 ㎖ 의 얼음물로 세척하였다. 수득된 결정을 감압 하에 40 ℃ 에서 가열하여 건조시켜, 2.16 g 의 1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 (2) 를 수득하였다. 수율: 95.6%.

Mp: 145~150 ℃

실시예 3

1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 에틸 에스테르 염산염의 제조방법

99.5 % 에탄올 중 1.00 g (8.85 mmol) 의 1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산용액 10 ㎖ 에, 5 ℃ 에서 냉각, 교반하에 1.58 g (13.2 mmol) 의 티오닐클로라이드를 적가하였다. 혼합물을 70 ℃ 에서 4 시간 동안 가열하에 교반하였다. 그 후, 용매를 감압하에 제거하고, 수득된 잔류물을 18 ㎖ 의 에틸아세테이트로 세척하였다. 수득된 결정을 실온에서 감압하에 건조하여 1.00 g 의 1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 에틸 에스테르 염산염을 수득하였다. 수율: 63.7 %.

Mp: 115~120 ℃.

¹H NMR (d6-DMSO) δ1.26(t, 3H, J=7.2 Hz) 4.28(q, 2H, J=7.2 Hz) 8.61(s, 1H) 9.19(s, 2H).

¹³C NMR(d6-DMSO) δ14.0, 60.8, 142.8, 145.6, 159.09

실시예 4

β-포르밀 옥살아미드라존의 제조방법

874 ㎖ 의 에틸아세테이트 중의 64.1 g (1.76 몰) 의 염화 수소 용액에 103 ㎖ 의 무수 에탄올을 첨가하였다. 혼합물을 5 ℃ 에서 냉각하였다. 145 g (1.46 몰) 의 에틸시아노포르메이트를 5 ℃ 내지 9 ℃ 에서 약 10 분 동안 교반하에 여기에 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 0 ℃ 내지 10 ℃ 에서 약 20 분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 580 ㎖ 의 메탄올을 10 ℃ 하에서 첨가하고, 포름이미데이트의 침전된 결정을 그 안에 용해시켰다. 용액을 10 ℃ 하에서 약 20 분 동안 메탄올 중의 포르밀히드라진 용액 (872 ㎖ 의 메탄올, 73 g (1.46 몰) 의 히드라진 일수화물 및 119.2 g (1.6 몰) 의 에틸포르메이트 에스테르로부터 제조됨) 에 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 5 ℃ 내지 10 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 702.4 g 의 수산화나트륨 10% 수용액을 동일한 온도에서 약 30 분 동안 여기에 적가하여 반응 용액의 pH 를 7 로 만들었다. 중화된 용액을 45 ℃ 에서 감압하에 가열하여, 약 1850 ㎖ 의 메탄올을 제거하였다. 수득된 잔류물을 5 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하여, 결정이 침전되었다. 침전된 결정을 여과하고, 244 ㎖ 의 얼음물로 세척한 후, 40 ℃ 에서 감압하에 가열하여 건조시켜 130.97 g 의 에틸 β포르밀 옥살아미드라존을 수득하였다. 수율: 56.2 %.

실시예 5

1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 에틸 에스테르의 제조방법.

실시예 5 (1) 오르토 트리에틸포르메이트 존재시 실시예

130.97 g (0.82 몰) 의 에틸 β포르밀 옥살아미드라존에 243.9 g (1.64 몰) 의 오르토 트리에틸포르메이트 및 1310 ㎖ 의 톨루엔을 첨가하였다. 혼합물을 오일조에서 (110~120 ℃) 2.5 시간 동안 환류하였다. 그 후, 혼합물의 온도가약 100 ℃ 로 되기 전에, 부산물인 에탄올을 상압 하에서 약 200 g 제거하였다. 농축 용액을 냉각시키고, 결정을 5~10 ℃ 에서 1 시간 동안 침전시켰다. 침전된 결정을 여과하고, 249 ㎖ 의 빙냉된 톨루엔으로 세척하고, 감압하에 45 ℃ 에서 가열하여 건조해서 112 g 의 1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. 수율: 96.8 %.

Mp: 180~182 ℃.

¹H NMR(CDCl₃) δ1.30(t, 3H, J=6.9Hz) 4.22(q, 2H, J=6.9 Hz) 8.66 (s, 1H)

실시예 5 (2) p-톨루엔술폰산의 존재하의 실시예

500 mg (3.42 mmol) 의 에틸 β포르밀 옥살아미드라존, 60 mg (0.32 mmol) 의 p-톨루엔술폰산 일수화물 및 1 ㎖ 의 DMF 의 혼합물을 120 ℃ 에서 3 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온에서 냉각하였다. 10 ㎖ 의 톨루엔을 여기에 첨가하고, 빙냉하에 1.5 시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과하고, 9 ㎖ 의 빙냉된 톨루엔으로 세척하고, 감압하에서 45 ℃ 에서 가열하여 건조시켜 389 mg 의 1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. 수율: 87.8%.

실시예 6

1-(테트라하이드로피란-2-일)-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 에틸 에스테르의제조방법.

실시예 6 (1) p-톨루엔술폰산을 사용하는 실시예

4 ㎖ THF 중 1.25 g (8.86 mmol) 의 1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 에틸 에스테르의 현탁액에 51 mg (0.27 mmol) 의 p-톨루엔술폰산 일수화물을 첨가하였다. 실온에서 교반하면서 현탁액에 1 ㎖ (11 mmol) 의 3,4-디하이드로-2H-피란을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 15 ㎖ 의 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 세척하고 Na₂SO₄로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 농축시켜 1.98 g 의 오일을 수득하였다. 수득된 오일을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 에틸아세테이트) 로 정제하여 1.81 g 의 1-(테트라하이드로피란-2-일)-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 에틸 에스테르를 무색의 오일로서 수득하였다. 수율: 91%.

NMR(CDCl₃) δ1.43(t, 3H, J=7.2Hz) 1.66~1.74(m, 3H) 2.01~2.05(m, 2H) 2.21~2.25(m, 1H) 3.72~3.77(m, 1H) 4.07~4.11(m, 1H) 4.48(q, 2H, J=7.2Hz) 5.54(dd, 1H, J=2.7, 9.0Hz) 8.37(s, 1H)

IR (neat) 1738 cm^-1

실시예 6 (2) 벤젠 술폰산을 사용하는 실시예

실시예 6 (1) 에서 p-톨루엔술폰산 일수화물 대신 촉매량의 벤젠 술폰산을 사용하여 1-(테트라하이드로피란-2-일)-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였다.

실시예 7

1-트리틸-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 에틸 에스테르의 제조방법

60 ㎖ 의 DMF 중에 7.62 g (54 mmol) 의 1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 에틸 에스테르를 용해시켰다. 용액에 14 g (108 mmol) 의 N,N-디이소프로필에틸아민 및 15.8 g (56.7 mmol) 의 트리틸클로라이드를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 300 ㎖ 의 물 및 300 ㎖ 의 에틸아세테이트를 여기에 첨가하였다. 결정을 여과하고, 150 ㎖ 의 클로로포름 중에 용해시킨 후, 물로 세척하고 건조시켰다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 에테르로부터 결정화하여, 8.91 g 의 표제 화합물을 수득하였다. 에틸아세테이트 층을 물로 세척하고, 건조시킨 후 증발시켰다. 잔류물을 에테르로부터 결정화하여 4.73 g 의 표제 화합물을 수득하였다. 13.64 g 의 1-트리틸-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 에틸 에스테르를 모두 수득하였다. 수율: 66%.

NMR(CDCl₃) δ: 1.41(3H, t, J=7.2 Hz), 4.45(2H, q, J=7.2 Hz), 7.11~7.13(6H, m), 7.32~7.36, 8.01(1H,s).

실시예 8

1-(N,N-디메틸술파모일)-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 에틸 에스테르의 제조방법

6 ㎖ 의 DMF 중의 1.02 g (7.23 mmol) 의 1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 에틸 에스테르 용액에 1.46 g (1.44 mmol) 의 트리에틸아민을 첨가하였다. 빙냉하에 교반하면서 이 용액에 1.14 g (7.94 mmol) 의 디메틸술파모일 클로라이드를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 30 ㎖ 의 물을 거기에 첨가하고, 20 ㎖ 의 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 중탄산나트륨 및 물의 포화 수용액으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시킨 후, 감압하에 증발시켜 오일을 수득하였다. 수득한 오일을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸아세테이트=2:1) 로 정제하여 1.46 g 의 1-디메틸술파모일-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 에틸 에스테르를 흰색 결정으로서 수득하였다. 수율: 82%.

Mp: 78.5~81.5 ℃

NMR(CDCl₃) δ1.44(t, 3H, J=7.2Hz) 3.06(s, 6H) 4.50(q, 2H, J=7.2Hz) 8.63(s, 1H).

실시예 9

실시예 9 (1) 1-(1-메톡시-1-메틸에틸)-1 H -1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 에틸의 제조방법

3.5 ㎖ THF 중의 0.71 g (5 mmol) 의 1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 에틸 에스테르의 슬러리에 26 mg (3 몰%) 의 벤젠 술폰산 일수화물을 첨가하였다. 0.72 g (10 mmol) 의 2-메톡시프로펜을 빙냉하에 거기에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 15 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 추출하고, 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 세척하여, MgSO₄로 건조시켜 황색 오일로서 수득하였다. 상기 오일을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸아세테이트=1:1) 로 정제하여 0.50 g 의 1-(1-메톡시-1-메틸에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 에틸 에스테르를 연황색 오일로서 수득하였다. 수율: 47%.

NMR(CDCl₃) δ1.44(t, 3H, J=7.2 Hz) 1.84(s, 6H) 3.20(s, 3H) 4.49(q, 2H, J=7.2Hz) 8.38(s, 1H).

HPLC tR=26.7 분

컬럼: Inertsil ODS-3(5㎛) 4.6×250 mm

이동상: 포스페이트 버퍼 (pH7)/아세토니트릴 (85:15)

유속: 1.0 ㎖/min 검출기: 205 nm.

하기 실시예 9(2) 내지 9(5) 에 기재된 화합물을 실시예 9(1) 에서와 동일한 방법에 따라 제조하였다.

실시예 9 (2) 1-(1-에톡시에틸)-1 H -1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 에틸

NMR(CDCl₃) δ1.20(t, 3H, J=7.2Hz) 1.45(t, 3H, J=7.2Hz) 1.73(d, 3H, J=6.0Hz) 3.41~3.62(m, 2H) 4.50(q, 2H, J=7.2Hz) 5.69(q, 1H, J=6.0Hz) 8.36(s,1H)

Mp: 59~60 ℃.

실시예 9 (3) 1-(1-이소부톡시에틸)-1 H -1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 에틸

NMR(CDCl₃) δ0.87(d, 3H, J=6.9Hz) 0.88(d, 3H, J=6.9Hz) 1.45(t, 3H, J=7.2Hz) 1.73(d, 3H, J=6.0Hz) 1.77~1.90(m, 1H) 3.14(dd, 1H, J=6.6, 9.0Hz) 3.28(dd, 1H, J=6.6, 9.0Hz) 4.49(q, 2H, J=7.2Hz) 5.66(q,1H, J=6.0Hz) 8.34(s, 1H)

Mp: 67 ℃.

실시예 9 (4) 1-(1-부톡시에틸)-1 H -1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 에틸

NMR(CDCl₃) δ0.88(t, 3H, J=6.9Hz) 1.25~1.40(m, 2H) 1.45(t, 3H, J=7.2Hz) 1.45~1.60(m, 2H) 1.73(d, 3H, J=6.0Hz) 3.34~3.42(m, 1H) 3.46~3.54(m, 1H) 4.50(q, 2H, J=7.2Hz) 5.67(q, 1H, J=6.0Hz) 8.35(s, 1H)

Mp: 42~43 ℃.

실시예 9 (5) 1-(1-프로폭시에틸)-1 H -1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 에틸

NMR(CDCl₃) δ0.89(t, 3H, J=6.9Hz) 1.45(t, 3H, J=7.2Hz) 1.45~1.60(m, 2H) 1.73(d, 3H, J=6.0Hz) 3.34~3.42(m, 1H) 3.46~3.54(m, 1H) 4.50(q, 2H, J=7.2Hz) 5.67(q, 1H, J=6.0Hz) 8.35(s, 1H)

Mp: 31~32 ℃.

실시예 10

1-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-일]-3-히드록시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로페논의 제조방법

실시예 10 (1) 보호기로서 트리틸을 사용하는 실시예

3.0 L 의 테트라하이드로푸란 중의 624 g (2.86 몰) 의 5-(4-플루오로벤질)-2-아세틸푸란 용액에 테트라하이드로푸란 중의 1.0 M 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 용액 5.72 L (2.0 당량) 를 -32 ℃ 내지 - 25 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란 중의 1.26 kg (1.15 당량) 의 1-트리틸-3-에톡시카르보닐-1,2,4-트리아졸 용액 11.2 L를 거기에 -32 ℃ 내지 -7 ℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하고, 희석 염산에 부어넣은 후, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고 감압하에서 증발시켜 슬러리를 수득하였다. 결정을 여과하여 1.53 kg 의 보호 형을 수득하였다. 수율: 95.8%.

결정을 7.5 L 의 디옥산에 현탁시키고, 1.5 N 염산 2.74 L (3.0 당량) 과 혼합하였다. 혼합물을 70 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 1.5 N 수산화나트륨 2.74 L (3.0 당량) 를 거기에 첨가하고, 침전된 결정을 여과하였다. 결정을 에틸아세테이트에 현탁시키고 수산화나트륨의 희석 수용액에 용해시켰다.물층을 분리한 후, 수용액을 진한 염산염을 사용하여 pH 4 로 산성화하였다. 침전된 결정을 여과하고 테트라하이드로푸란/에틸알코올로부터 재결정화하여, 548 g 의 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 64%.

Mp: 183~185 ℃.

C₁₆H₁₂FN₃O₃에 대한 원소 분석

계산치 (%): C, 61.34; H, 3.86; N, 13.41; F, 6.06.

실측치 (%): C, 61.22; H, 3.72; N, 13.41; F, 6.03.

NMR(d₆-DMSO) δ4.15(2H, s) 6.47(1H, d, J=3.3Hz) 6.93(1H, s) 7.17(2H, t, J=9.0Hz) 7.31~7.37(2H, m) 7.50(1H, d, J=3.3Hz) 8.70(1H, brs).

실시예 10 (2) 보호기로서 테트라하이드로피란-2-일을 사용하는 실시예

실시예 10 (2-1)

7 ㎖ 의 THF 중의 0.70 g (3.2 mmol) 의 2-아세틸-5-(4-플루오로벤질)푸란 및 0.72 g (3.2 mmol) 의 1-(테트라하이드로피란-2-일)-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 에틸 에스테르 용액에 메탄올 중의 0.64 g (3.2 mmol) 의 나트륨 메톡사이드28% 용액을 빙냉 하에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1.8% 아세트산 수용액 20 ㎖ 와 혼합하고, 30 ㎖ 의 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 중탄산나트륨 수용액 및 물로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 감압 하에 증발시켜, 1.4 g 의 오일을 수득하였다. 수득된 오일을 이소프로필알코올로부터 결정화시켜, 0.77 g 의 1-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-일]-3-히드록시-3-[1-(테트라하이드로피란-2-일]-1,2,4-트리아졸-3-일]프로페논을 연황색 결정으로서 수득하였다. 수율: 61%.

Mp: 128~130 ℃

NMR(CDCl₃) δ1.66~1.76(m, 3H) 2.03~2.08(m, 2H) 2.21~2.27(m, 1H) 3.70~3.78(m, H) 3.99~4.13(m, 1H) 4.04(s, 2H) 5.55(dd, 1H, J=3.0, 9.0Hz) 6.15(d, 1H, J=3.3Hz) 6.99~7.25(m, 5H) 7.02(s, 1H) 8.36(s, 1H).

0.40 g (1 mmol) 의 1-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-일]-3-히드록시-3-[1-(테트라하이드로피란-2-일)-1,2,4-트리아졸-3-일]프로페논, 2 ㎖ 의 1N 희석 염산 및 2 ㎖ 의 메탄올의 혼합물을 75 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙냉 하에 15 분 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과하고, 메탄올로 세척하여, 0.29 g 의 1-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-일]-3-히드록시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로페논을 연황색 결정으로서 수득하였다. 수율: 93%.

실시예 10 (2-2)

1-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-일]-3-히드록시-3-[1-(테트라하이드로피란-2-일)-1,2,4-트리아졸-3-일]프로페논을 실시예 10 (2-1) 과 동일한 방법에 따라 제조하고, 진한 염산/이소프로필알코올과 반응시켜서 1-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-일]-3-히드록시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로페논 염산염을 단리하였다. 수득된 염산염을 수성 THF 에 용해시켰다. 침전된 결정을 여과하여, 1-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-일]-3-히드록시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로페논을 수득하였다.

실시예 10 (2-3)

1-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-일]-3-히드록시-3-[1-(테트라하이드로피란-2-일)-1,2,4-트리아졸-3-일]프로페논을 실시예 10 (2-1)과 동일한 방법에 따라 제조하고, 진한 염산/메탄올과 반응시켜, 1-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-일]-3-히드록시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로페논 염산염을 단리시켰다. 수득된 염산염을 수성 THF 에 용해시키고, 1 몰 당량의 탄산나트륨으로 중화하였다. 침전된 결정을 여과하여 1-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-일]-3-히드록시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로페논을 수득하였다.

실시예 11

실시예 11 (1) 1-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-일]-3-히드록시-3-[1-(1-메톡시-1-메틸에틸)-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일]프로페논의 제조방법

35 ㎖ 의 톨루엔 중의 7.06 g (50 mmol) 의 1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 에틸 에스테르의 슬러리에 0.38 g (3 몰%) 의 p-톨루엔술폰산 피리디늄염 일수화물을 첨가하였다. 4.69 g (65 mmol) 의 2-메톡시프로펜을 거기에 실온에서 적가하였다. 혼합물을 45 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 후, 10.91 g (50 mmol) 의 2-아세틸-5-(4-플루오로벤질)푸란 및 35 ㎖ 의 THF 를 거기에 첨가하고, 그 후 13.5 ㎖ (65 mmol) 의 메탄올 중 나트륨 메톡사이드 28% 용액을 빙냉 하에서 적가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃ 로 가온시키고, 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 하룻밤 동안 정치시켰다. 이 용액에 28.5 g 의 13.7 % 아세트산 용액을 빙냉 하에서 적가하였다. 유기 층을 분리시켰다. 추출물을 28.5 g 의 5% 염수로 세척하고, 50 mmHg 하에 45 ℃ 에서 농축하여, 26.71 g 의 오일을 수득하였다. 잔류물을 42 ㎖ 의 이소프로필알코올로부터 결졍화하여, 14.58 g 의 1-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-일]-3-히드록시-3-[1-(1-메톡시-1-메틸에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]프로페논을 황색 결정으로서 수득하였다. 수율: 75.7 %

NMR(CDCl₃) δ1.86(s, 6H) 3.22(s, 3H) 4.05(s, 2H) 6.16(d, 1H, J=3.3Hz) 6.99~7.05(m, 2H) 7.02(s, 1H) 7.20~7.25(m, 3H) 8.38 (s, 1H)

Mp: 111 ℃

하기 실시예 11 (2) 내지 실시예 11 (5)에 기재된 화합물들을 실시예 11 (1) 과 동일한 방법에 따라 제조하였다.

실시예 11 (2) 1-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-일]-3-히드록시-3-[1-(1-에톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]프로페논

NMR(CDCl₃) δ1.20(t, 3H, J=7.2Hz) 1.75(d, 3H, J=6.0 Hz) 3.44~3.63(m, 2H) 4.05(s, 2H) 5.69 (q, 1H, J=6.0Hz) 6.16(d, 1H, J=3.3Hz) 6.99~7.05(m, 2H) 7.02(s, 1H) 7.20~7.26(m, 3H) 8.35(s, 1H)

Mp: 85~87 ℃

실시예 11 (3) 1-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-일]-3-히드록시-3-[1-(1-이소부톡시에틸)-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일]프로페논

NMR(CDCl₃) δ0.88(d, 3H, J=6.6Hz) 0.89(d, 3H, J=6.6Hz) 1.75(d, 3H,J=6.0Hz) 1.78~1.91(m, 1H) 3.17(dd, 1H, J=6.6, 9.0 Hz) 3.29(dd, 1H, J=6.6, 9.0Hz) 4.05(s, 2H) 5.66(q, 1H, J=6.0Hz) 6.16(d, 1H, J=3.3Hz) 6.99~7.05(m, 2H) 7.02(s, 1H) 7.20~7.25(m, 3H) 8.34(s, 1H)

Mp: 70 ℃.

실시예 11 (4) 1-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-일]-3-히드록시-3-[1-(1-부톡시에틸)-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일]프로페논

NMR(CDCl₃) δ0.89(t, 3H, J=7.2Hz) 0.27~1.37(m, 2H) 1.50~1.59(m, 2H) 1.75(d, 3H, J=6.0Hz) 3.47~3.53(m, 2H) 4.05(s, 2H) 5.67(q, 1H, J=6.0Hz) 6.16(d, 1H, J=3.3Hz) 6.99~7.05(m, 2H) 7.02(s, 1H) 7.20~7.26(m, 3H) 8.34(s, 1H)

IR(neat) = 3117, 2960, 2935, 2874, 1736, 1714, 1606 cm^-1.

실시예 11 (5) 1-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-일]-3-히드록시-3-[1-(1-프로폭시에틸)-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일]프로페논

NMR(CDCl₃) δ0.90(t, 3H, J=7.2Hz) 1.53~1.65(m, 2H) 1.75(d, 3H, J=6.0Hz), 3.33~3.41(m, 1H) 3.44~3.52(m, 1H) 4.05(s, 2H) 5.68(q, 1H, J=6.0Hz) 6.16(d, 1H, J=3.3Hz) 6.99~7.05(m, 2H) 7.02(s, 1H) 7.20~7.25(m, 3H) 8.35(s, 1H)

Mp: 67~68 ℃

실시예 12

1-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-일]-3-히드록시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로페논

10.2 ㎖ 의 2% 황산 수용액 및 30 ㎖ 의 메탄올 중의 4 g (10.4 mmol) 의 1-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-일]-3-히드록시-3-[1-(1-메톡시-1-메틸에틸)-1,2,4-트리아졸-3-일]프로페논 용액을 60 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 용액을 냉각하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과하고, 20 ㎖ 의 75 % 메탄올로 세척하여, 2.72 g 의 1-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-일]-3-히드록시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로페논을 연황색 결정으로서 수득하였다. 수율: 83.4%.

1-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-일]-3-히드록시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로페논을 실시예 12 에서와 같은 탈보호화 후에, 실시예 11 (2) 내지 실시예 (5) 에서 수득된 화합물로부터 제조하였다.

실시예 13

실시예 13 (1) 1-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-일]-3-히드록시-3-(1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)프로페논 결정 (I 형)의 제조

712 g 의 1-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-일]-3-히드록시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로페논을 가열 하에 7 L 의 THF 중에 용해시켰다. 수득된 용액을 여과하고 2 L 의 THF 로 세척하였다. 수득된 용액을 감압 하에 농축시키고, 17 L 의 99.5% EtOH 를 거기에 서서히 첨가하였다. 용액을 감압하에 농축시켜, 8.3 kg 의 잔류물을 수득하였다. 수득된 슬러리를 수냉 하에서 1 시간 동안 교반하고 여과하여, 548 g 의 결정 (I 형) 을 수득하였다. 단결정 X-선 회절에 의하면, 결정 (I 형) 은 하기 화학식의 구조를 갖는 이성질체였다:

C₁₆H₁₂FN₃O₃에 대한 원소 분석.

계산치 (%): C, 61.34; H, 3.86; N, 13.41; F, 6.06.

실측치 (%): C, 61.22; H, 3.72; N, 13.41; F, 6.03.

단결정 X-선 회절의 결정 파라미터들.

단위 격자 상수: a = 32.432(2)Å

b = 10.886(2)Å

c = 7.960(2)Å

α= 90.00°

β= 90.00°

γ= 90.00°

V = 2810(1)Å³

Z = 8

공간 군: Pbca

밀도: 1.481 g/㎤

결정 (I 형) 의 분말 X-선 회절의 주요 피크의 회절각 (2θ) 및 강도

회절각(2θ)	강도
20.38021.28021.34023.14023.36023.54025.86027.46027.50028.10028.18029.40029.480	5945545549584053721881734615413840685143498045284848

시차 주사 열량계

피크 (℃)	ΔH(J/g)
185.831	149.181

실시예 13 (2) 1-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-일]-3-히드록시-3-(1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)프로페논의 결정 (I 형) 제조

4 g 의 1-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-일]-3-히드록시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로페논을 가열 하에 21.2 ㎖ 의 THF/H₂O (50:3) 중에 용해시켰다. 수득된 용액을 여과하고, 40 ㎖ 의 THF/H₂O (3:94) 를 거기에 서서히 첨가하였다. 수득된 슬러리를 수냉 하에서 1 시간 동안 교반하고, 여과한 후, 물로 세척하여 결정 (I 형) 을 수득하였다. 본 실시예로부터 수득한 결정은 실시예 13 (1) 으로부터 수득된 결정 (I 형) 의 각 기기분석 데이타와 동일하게 나타났다.

실시예 13 (3) 1-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-일]-3-히드록시-3-(1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)프로페논 결정 (II 형) 의 제조

2 g 의 1-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-일]-3-히드록시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로페논을 가열 하에 600 ㎖ 의 에틸아세테이트 중에 용해시켰다. 용액을 여과하고, 실온에서 정치시킨 후, 상압 하에 건조시켰다. 수득된 결정을 에틸아세테이트로 세척하여 결정 (II 형) 을 수득하였다. 단결정 X-선 회절 데이타로부터 판단한 결과, 결정 (II 형) 은 하기 화학식의 구조를 갖는 이성질체였다.

단결정 X-선 회절의 결정 파라미터

단위 격자 상수: a = 11.9003(7)Å

b = 9.7183(5)Å

c = 13.2617(8)Å

α= 90.00°

β= 109.450(4)°

γ= 90.00°

V = 1446.2(1)Å³

Z = 4

공간 군: P2₁/n

밀도: 1.439 g/㎤

결정 (II 형) 의 분말 X-선 회절의 주요 피크의 회절각 (2θ) 및 강도

회절각(2θ)	강도
8.76019.60022.08023.76026.20027.58029.080	12805802384732019533235116234913

시차 주사 열량계

피크 (℃)	ΔH(J/g)
177.8184.07	142.093.616

실시예 13 (4) 1-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-일]-3-히드록시-3-(1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)프로페논 결정 (III 형) 의 제조

1 g 의 1-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-일]-3-히드록시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로페논 염산염에 메탄올 (10 ㎖) 를 첨가하였다. 가열 및 교반 후, 메탄올을 감압 하에 농축시켰다. 메탄올 (10 ㎖) 를 잔류물에 첨가하고 상기와 같이 다시 농축시켰다. 또다시, 메탄올 (10 ㎖) 을 잔여물에 첨가하고, 상기와같이 다시 농축시켰다. 수득된 슬러리를 하룻밤 동안 정치시켰다. 결정을 단리시키고, 메탄올로 세척하여, 결정 (III 형) 을 수득하였다.

C₁₆H₁₂FN₃O₃에 대한 원소 분석.

계산치 (%): C, 61.43; H, 3.86; F, 6.06; N, 13.41; Cl, 0.00.

실측치 (%): C, 60.23; H, 3.98; F, 5.85; N, 13.38; Cl, <0.10.

결정 (III 형) 의 분말 X-선 회절의 주요 피크의 회절각 (2θ) 및 강도

회절각(2θ)	강도
10.52013.86015.68018.16022.84026.18028.120	402010368117684363672363353928

시차 주사 열량계

피크 (℃)	ΔH(J/g)
130.8186.13	-9.116144.3

2-아세틸-5-(4-플루오로벤질)푸란의 또다른 제조방법을 하기에 기재하였다.

실시예 14

실시예 14 (1) 2-아세틸-5-(4-플루오로벤질)푸란의 제조방법 (다른 경로 1)

(1) [Tetrahedron Letters, 1979, 51, p469] 에 따라, 5.6 g (50 mmol) 의 2-푸란카르복실산을 6.8 g (55 mmol) 의 4-플루오로벤즈알데히드와 반응시켰다. 수득된 조생의 결정을 이소프로필 에테르로 세척하여, 8.1 g 의 5-[[1-(4-플루오로페닐)-1-히드록시]메틸]-푸란-2-카르복실산을 수득하였다. 수율: 69%. Mp: 139~140 ℃ (분해).

NMR(CDCl₃) δ 5.88(1H, s) 6.28(1H, d, J=3.6Hz) 7.07(2H, t, J=8.7Hz) 7.25(1H, d, J=3.6Hz) 7.39~7.44(2H, m).

(2) [Tetrahedron, 1995, 51, p 11043] 에 따라, 4.72 g (20 mmol) 의 화합물을 10.8 g (100 mmol) 의 트리메틸클로로실란 및 158 (100 mmol) 의 나트륨 요오다이드로 환원시켜, 3.52 g 의 5-(4-플루오로벤질)-푸란-2-카르복실산을 결정으로서 수득하였다. 수율: 80%.

NMR(d₆-DMSO) δ 4.05(2H, s) 6.31(1H, d, J=3.3Hz) 7.12~7.18(3H, m)7.27~7.32(2H, m) 12.9(1H, brs).

(3) [Bull. Chem. Soc. Japan., 1974, 47, p1777] 에 따라, 3.52 g (16 mmol) 의 상기 화합물을 4.2 g (19.2 mmol) 의 디피리딜디술파이드 및 5.04 g (19.2 mmol) 의 트리페닐포스파인과 반응시켜, 3.7 g 의 5-(4-플루오로벤질)-푸란-2-카르복실산 2-피리딜티오에스테르를 수득하였다. 수율: 77%. Mp: 88~89 ℃.

NMR(CDCl₃) δ 4.04(2H, s) 6.15(1H, d, J=3.3Hz) 7.03(2H, t, J=8.7Hz) 7.22(1H, d, J=3.3Hz) 7.22~7.26(2H, m) 7.29~7.34(1H, m) 7.70~7.79(2H, m) 8.63~8.66(1H, m).

(4) [Bull. Chem. Soc. Japan., 1974, 47, p.1777] 에 따라, 3.7 g (12.4 mmol) 의 상기 화합물을 14 ㎖ (1M) 의 메틸 마그네슘 브로마이드와 반응시켜, 2.7 g 의 2-아세틸-5-(4-플루오로벤질)-푸란을 오일 (2.7 g) 로서 정량적으로 수득하였다.

NMR(CDCl₃) δ 2.43(3H, s) 4.01(2H, s) 6.10(1H, d, J=3.6Hz) 7.01(2H, t, J=9.0Hz) 7.10(1H, d, J=3.6Hz) 7.18~7.23(sH, m).

실시예 14(2) 2-아세틸-5-(4-플루오로벤질)푸란의 제조방법 (또다른 경로 2)

(1) 27.5 ㎖ (25% 용액, 30 mmol) 의 혼합 용액 (THF/헵탄/에틸벤젠) 중의 LDA 를 -50 ℃ 로 냉각시키고, 7.5 ㎖ (30 mmol) 의 테트라메틸에틸렌디아민을 거기에 첨가하였다. 이 혼합물에 12 ㎖ 의 THF 중의 2.24 g (20 mmol) 의 2-푸란카르복실산을 25 분 동안 교반 하에 -46 ℃ 에서 첨가하였다. -50 ℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 40 ㎖ 의 THF 를 수득된 현탁액에 첨가하였다. 3.8 ㎖ (35 mmol) 의 4-플루오로벤즈알데히드를 거기에 즉시 첨가하였다. 반응 온도를 -50 ℃ 에서 -15 ℃ 로 상승시켰다. 빙냉 하에서 30 분 동안 교반한 후, 40 ㎖ 의 물을 거기에 첨가하였다. 유기 층을 1 N 수산화 나트륨 수용액으로 추출하였다. 수득된 알칼리 층을 톨루엔으로 세척하고, 희석 염산으로 산성화한 후, 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에서 제거하였다. 수득된 잔류물을 톨루엔으로부터 결정화시키고, 냉각된 톨루엔으로 세척하여 4.29 g 의 히드록시 카르복실산을 수득하였다. 수율: 91%.

(2) 15 ㎖ 의 에틸아세테이트 중의 1.18 g (5 mmol) 의 히드록시 카르복실산 및 1.52 g (15 mmol) 의 트리에틸 아민 용액에, 1 ㎖ 의 에틸아세테이트 중의 1.16 g (11.4 mmol) 의 아세트산 무수물 용액을 빙냉하에서 적가하였다. 용액을 빙냉 하에서 30 분 동안 교반하였다. 253 mg (25 mmol) 의 트리에틸아민 및 180 mg 의 10% 팔라듐 탄소를 거기에 첨가하였다. 현탁액을 수소 분위기에서 상압 하에 4.5 시간 동안 교반하였다. 결정을 여과해내었다. 희석 염산을 여과물에 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에서 제거하였다. 수득된 잔류물을 n-헥산으로부터 결정화시키고, n-헥산으로 세척하여, 991 mg 의 카르복실산을 수득하였다. 수율: 90%.

(3) 5 ㎖ 의 톨루엔 중의 1.00 g (4.54 mmol) 의 카르복실산 현탁액에, 648 mg (5.44 mmol) 의 티오닐클로라이드 및 0.03 ㎖ 의 DMF 를 첨가하였다. 현탁액을 80 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 용매 및 과량의 티오닐클로라이드를 감압 하에서 제거하고, 5 ㎖ 의 톨루엔과 혼합한 후, 감압 하에서 제거하였다. 수득된 잔류물에 10 ㎖ 의 THF 및 48 mg (0.12 mmol) 의 철 아세틸아세토네이트 (Fe(acac)₃) 를 첨가하였다. 이 용액을 -20 ℃ 로 냉각시켰다. 이 용액에, THF 중의 3M 메틸 마그네슘 클로라이드 1.75 ㎖ (5.25 mmol) 를 질소 분위기에서, 10 분 동안 교반하면서 적가하였다. 혼합물을 -20 ℃ 에서 30 분 동안 교반하고, 희석 염산과 혼합한 후, 톨루엔으로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 중탄산나트륨 수용액으로 세척한 후, 물로 세척하고, 감압하에서 제거하여 1.02 g 의 2-아세틸-5-(4-플루오로벤질)푸란을 수득하였다. 수율: 정량적.

하기 화합물들을 본 발명의 방법에 따라 제조하였다.

1-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-일]-3-히드록시-3-(2H-테트라졸-5-일)-프로페논

Mp: 121~123 ℃. 에테르로부터 재결정화됨.

C₁₅H₁₁FN₄O₃에 대한 원소 분석.

계산치 (%): C, 57.33; H, 3.53; N, 17.83; F, 6.04.

실측치 (%): C, 57.25; H, 3.58; N, 17.53; F, 5.81.

NMR(d₆-DMSO) δ 4.16(2H, s) 6.51(1H, d, J=3.6Hz) 7.05(1H, s), 7.18(2H, t, J=8.7Hz), 7.32~7.38(2H, m), 7.65(1H, d, J=3.6Hz).

1-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-일]-3-히드록시-3-(5-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일-프로페논.

Mp: 179~182 ℃. 에틸아세테이트로부터 재결정화됨.

C₁₇H₁₄FN₃O₃에 대한 원소 분석.

계산치 (%): C, 62.38; H, 4.31; N, 12.84; F, 5.80.

실측치 (%): C, 62.29; H, 4.16; N, 11.65; F, 5.78.

NMR(d₆-DMSO) δ 2.43(3H, s) 4.14(2H, s), 6.46(1H, d, J=3.3Hz) 6.88(1H, s), 7.15~7.20(2H, m), 7.31~7.36(2H, m), 7.49(1H, d, J=3.3Hz), 14.3(1H, brs).

1-[5-(4-클로로벤질)푸란-2-일]-3-히드록시-3-(1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-프로페논

Mp: 96~99 ℃. 에탄올로부터 재결정화됨.

C₁₆H₁₂ClN₃O₃에 대한 원소 분석.

계산치 (%): C, 58.28; H, 3.67; N, 12.74; Cl, 10.75.

실측치 (%): C, 58.16; H, 3.80; N, 12.40; Cl, 10.50.

NMR(d₆-DMSO) δ 4.16(2H, s) 6.49(1H, d, J=3.6Hz), 6.93(1H, s) 7.30~7.43(4H, m), 7.52(1H, d, J=3.6Hz), 8.75(1H, brs).

1-(5-벤질푸란-2-일)-3-히드록시-3-(1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-프로페논

Mp: 176~179 ℃. 에틸아세테이트로부터 재결정화됨.

C₁₆H₁₃N₃O₃0.15C₄H₈O₂에 대한 원소 분석.

계산치 (%): C, 64.63; H, 4.64; N, 13.62.

실측치 (%): C, 64.41; H, 4.40; N, 13.42.

NMR(d₆-DMSO) δ 4.14(2H, s) 6.48(1H, d, J=3.6Hz), 6.93(1H, s) 7.24~7.38(5H, m), 7.51(1H, d, J=3.6Hz), 8.72(1H, brs), 14.7(1H, brs).

1-[[5-(4-플루오로벤질)-3-메틸]푸란-2-일]-3-히드록시-3-(1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)프로페논.

Mp: 191~192 ℃. 에틸아세테이트로부터 재결정화됨.

C₁₇H₁₄FN₃O₃에 대한 원소 분석.

계산치 (%): C, 62.38; H, 4.31; N, 12.84; F, 5.80.

실측치 (%): C, 62.23; H, 4.29; N, 12.79; F, 5.79.

NMR(d₆-DMSO) δ 2.36(3H, s) 4.10(2H, s) 6.34(1H, s) 6.89(1H, s) 7.18(2H, t, J=9.0Hz), 7.32~7.37(2H, m), 8.70(1H, brs).

3-히드록시-1-[5-(4-메톡시벤질)푸란-2-일]-3-(1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-프로페논.

Mp: 114~116 ℃. 에틸아세테이트로부터 재결정화됨.

C₁₇H₁₅N₃O₄에 대한 원소 분석.

계산치 (%): C, 62.76; H, 4.65; N, 12.92.

실측치 (%): C, 62.90; H, 4.57; N, 12.26.

NMR(d₆-DMSO) δ 3.73(3H, s) 4.07(2H, s) 6.44(1H, d, J=3.3Hz) 6.91(2H, d, J=8.7Hz), 6.92(1H, s), 7.22(2H, d, J=8.7Hz), 7.50(1H, d, J=3.3Hz), 8.77(1H, brs).

1-[5-(3-플루오로벤질)푸란-2-일]-3-히드록시-3-(1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-프로페논.

Mp: 140~143 ℃. 에탄올로부터 재결정화됨.

C₁₆H₁₂FN₃O₃에 대한 원소 분석.

계산치 (%): C, 61.34; H, 3.86; N, 13.41; F. 6.06.

실측치 (%): C, 61.41; H, 3.84; N, 13.05; F, 5.97.

NMR(d₆-DMSO) δ 4.19(2H, s) 6.52(1H, d, J=3.3Hz) 6.95(1H, s) 7.10~7.18(3H, m), 7.36~7.41(1H, m), 7.52(1H, d, J=3.3Hz), 8.77(1H, brs), 14.7(1H, brs).

1-[5-(2-플루오로벤질)푸란-2-일]-3-히드록시-3-(1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-프로페논.

Mp: 182~184 ℃. 에탄올/에테르로부터 재결정화됨.

C₁₆H₁₂FN₃O₃에 대한 원소 분석.

계산치 (%): C, 61.34; H, 3.86; N, 13.41; F. 6.06.

실측치 (%): C, 61.47; H, 3.90; N, 13.04; F, 5.99.

NMR(d₆-DMSO) δ 4.18(2H, s) 6.46(1H, d, J=3.3Hz) 6.94(1H, s) 7.17~7.26(2H, m), 7.32~7.40(2H, m), 7.51(1H, d, J=3.3Hz), 8.79(1H, brs).

3-히드록시-1-[5-(4-메틸벤질)푸란-2-일]-3-(1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-프로페논.

Mp: 166~167 ℃. 에틸아세테이트로부터 재결정화됨.

C₁₇H₁₅N₃O₃0.1 C₄H₈O₂에 대한 원소 분석.

계산치 (%): C, 65.69; H, 5.01; N, 13.21.

실측치 (%): C, 65.45; H, 4.93; N, 13.37.

NMR(d₆-DMSO) δ 2.28(3H, s) 4.09(2H, s), 6.46(1H, d, J=3.6Hz) 6.93(1H, s) 7.13~7.18(4H, m), 7.51(1H, d, J=3.6Hz), 8.76(1H, brs), 14.7(1H, brs).

프로페논 유도체의 HIV-1 인테그라제 억제 활성을 하기 분석에 따라 조사하였다.

(1) DNA 용액의 제조.

Amersham Pharmacia Biotech 사에 의해 합성된 아래 나타낸 서열을, 기질 DNA 및 타겟 DNA 로서 KTE 버퍼 (조성: 100mM KCl, 1mM EDTA, 10mM Tris-Hcl (pH7.6)) 중에 각각 2 pmol/㎕ 및 5 pmol/㎕ 의 농도로 용해시켰다. 가열 후에 서서히 냉각시킴으로써 DNA 용액을 각각의 상보물로 어닐링하였다.

(기질 DNA)

5'-비오틴-ACC CTT TTA GTC AGT GTG GAA AAT CTC TAG CAG T-3'

3'- GAA AAT CAG TCA CAC CTT TTA GAG ATC GTC A-5'

(타겟 DNA)

5'- TGA CCA AGG GCT AAT TCA CT-Dig-3'

3'-Dig-ACT GGT TCC CGA TTA AGT GA -5'

(2) 억제율의 계산 (실험 화합물의 IC₅₀값)

벡터 실험실 (Vector Laboratories) 로부터 수득한 스트렙타비딘(Streptavidin) 을 0.1M 탄산염 버퍼 (조성: 90 mM Na₂CO₃, 10mM NaHCO₃) 에 40 ㎍/㎖ 의 농도로 용해시켰다. 미세역가(microtiter) 플레이트의 각 웰(well)을 (NUNC 로부터 수득함), 4 ℃ 에서 하룻밤 동안 50 ㎕ 의 상기 용액으로 코팅시킨 후, 각 웰을 PBS (조성: 13.7 mM NaCl, 0.27 mM KCl, 0.43 mM Na₂HPO₄, 0.14 mM KH₂PO₄) 로 2회 세척하고, PBS 중의 1% 스킴 밀크 300 ㎕ 로 30 분 동안 차단시켰다. 추가로, 각 웰을 PBS 로 2 회 세척하고, 50 ㎕ 의 기질 DNA 용액 (2 pmol/㎕) 을 첨가하였다. 미세역가 플레이트를 실온에서 30 분 동안 두었다. 그 후, 각 웰을 PBS 로 2 회 세척하고, H₂O 로 1 회 세척하였다.

이어서, 상기 제조된 각 웰에, 12 ㎕ 의 버퍼 (조성: 150 mM MOPS(pH 7.2), 75 mM MnCl₂, 50 mM 2-머캡토에탄올, 25% 글리세롤, 500 ㎍/㎖ 의 소 혈청 알부민 분획물 V), 1 ㎕ 의 타겟 DNA (5 pmol/㎕), 및 32 ㎕ 의 증류수로부터 제조된 반응 버퍼 45 ㎕ 를 첨가하였다. 추가로, DMSO 중의 시험 화합물 또는 양성 대조구 (PC) 용 DMSO 6 ㎕ 를 상기 반응 버퍼와 혼합한 후, 인테그라제 용액 (30pmol) 9㎕ 를 첨가하고, 잘 혼합하였다. 음성 대조구 (NC) 의 웰에 인테그라제 희석 버퍼 (조성: 20 mM MOPS (pH 7.2), 400 mM 칼륨 글루타메이트, 1 mM EDTA, 0.1% NP-40, 20% 글리세롤, 1 mM DTT, 4M 요소) 9 ㎕ 를 첨가하였다.

미세역가 플레이트를 30 ℃ 에서 1 시간 동안 인큐베이션하였다. 반응 용액을 제거하고, 각 웰을 PBS 로 2 회 세척하였다. 이어서, 미세역가 플레이트의 각 웰을 알칼리 포스파타제 (Sheep Fab 분획물: Boehringer 사로부터 수득함)로 표지된 항-디곡시제닌(anti-digoxigenin) 항체 100 ㎕ 로 채우고, 30 ℃ 에서 1 시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후, 각 웰을 PBS 중의 0.05% Tween20 으로 2 회 세척하고, PBS 로 1 회 세척하였다. 그 후, 150 ㎕ 의 알칼리성 포스파타제 반응 버퍼 (조성: 10 mMp-니트로페닐포스페이트 (Vector Laboratories 로부터 수득함), 5 mM MgCl₂, 100 mM NaCl, 100 mM Tris-HCl (pH 9.5)) 를 각 웰에 첨가하였다. 미세역가 플레이트를 30 ℃ 에서 2 시간 동안 인큐베이션하고, 1 N NaOH 용액 50 ㎕ 를 첨가하여 반응을 종료시켰다. 405 nm 에서 각 웰의 광학 밀도 (OD) 를 측정하고, 억제율을 하기 수학식에 의해 결정하였다.

억제율 (%) = 100[1-{(C abs. - NC abs.)/(PC abs. - NC abs.)}]

C abs.; 화합물의 웰의 OD

NC abs.; 음성 대조구 (NC) 의 OD

PC abs.; 양성 대조구 (PC) 의 OD

억제율 (%) 이 농도 x ㎍/㎖ 에서의 X % 이고, 억제율 (%) 이 농도 y ㎍/㎖ 에서 Y % 인 경우, 이들 중 하나는 50% 초과이고, 다른 하나는 50% 미만이며, IC₅₀은 하기 수식에 의해 결정될 수 있다.

IC₅₀(㎍/㎖) = x-{(X-50)(x-y)/(X-Y)}

IC₅₀값, 즉 억제율 50% 에서 화합물의 농도를 다음 표 1 에 나타내었다.

화합물 번호	IC₅₀(㎍/㎖)
22	0.53

2-아실푸란 유도체의 프리델 크라프트 반응을 통하여 2-아실-5-벤질푸란 유도체를 공업적 및 상업적으로 제조할 수 있다. 본 발명은 1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 유도체의 제조를 위한 산업적인 방법을 제공한다. 이러한 방법들은 항-HIV 제인 인테그라제 억제제, 또는 화합물 (IV-1) 또는 (IV-2) 의 안정한 대량생산에 기여할 수 있다.

Claims

하기 화학식 I-1 의 화합물을 루이스산 존재하에서 화학식 II-1 의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 화학식 III-1 의 화합물의 제조방법:

[화학식 III-1]

(식에서, R¹및 R²는 각각 독립적으로 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알콕시 또는 할로겐이고; R³은 임의 치환된 알킬 또는 임의 치환된 알콕시이며; R⁴는 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알콕시 또는 할로겐이다)

[화학식 I-1]

(식에서, R¹, R²및 R³은 각각 상기 정의된 것과 같다)

[화학식 II-1]

(식에서, R⁴는 상기 정의된 것과 같으며; X 는 할로겐이다).
제 1 항에 있어서, 반응 용매가 염화메틸렌인 방법.
제 1 항에 있어서, 반응 용매가 물인 방법.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R³이 메틸인 방법.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R¹및 R²가 각각 수소인 방법.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴가 4-플루오로인 방법.
화학식 IV-1 의 화합물을 환원제 존재 하에서 알칼리 금속 아질산염 또는 알칼리 토금속 아질산염과 반응시키는 것을 포함하는 화학식 IV-2 의 화합물의 제조방법:

[화학식 IV-2]

(식에서, R⁵는 수소 또는 임의 치환된 알킬이다),

[화학식 IV-1]

(식에서, R⁵는 상기 정의된 것과 같다).
제 7 항에 있어서, 화학식 IV-1 의 화합물을 환원제로서의 차아인산 존재 하에서 알칼리 금속 아질산염과 반응시키는 것을 포함하는 방법.
제 7 항 또는 제 8 항에 있어서, 소량의 알코올 첨가 하에서 실시되는 방법.
제 7 항에 있어서, R⁵가 수소인 방법.
제 10 항에 따른 방법을 통하여 1,2,4-트리아졸-3-카르복실산을 제조하고,수득된 화합물을 에스테르화시키는 것을 포함하는 화학식 IV-3 의 화합물의 제조방법:

[화학식 IV-3]

(식에서, R⁵는 임의 치환된 알킬이다).
화학식 V 의 화합물을 트리알킬오르토에스테르 또는 촉매량의 산 존재 하에서 환형화시키는 것을 포함하는 화학식 IV-4 의 화합물의 제조방법:

[화학식 IV-4]

(식에서, R⁵는 수소 또는 임의 치환된 알킬이고; R⁶은 수소, 임의 치환된 알킬 또는 임의 치환된 아릴이다),

[화학식 V]

(식에서, R⁵및 R⁶은 상기 정의된 것과 같다).
제 12 항에 있어서, R⁵는 임의 치환된 알킬인 방법.
제 12 항에 있어서, R⁵는 임의 치환된 알킬이고; R⁶은 수소인 방법.
제 7 항 또는 제 8 항, 제 11 항 또는 제 12 항, 및 제 14 항 중 어느 한 항의 방법에8 따라 화학식 IV-5 의 화합물을 제조하고, 수득된 화합물을 화학식 R⁷X (식에서, R⁷은 하기 정의된 것과 같으며; X 는 할로겐이다) 의 화합물, 화학식 (R⁸O)R⁹C=CR¹⁰R¹¹(식에서, R⁸, R⁹, R¹⁰및 R¹¹은 하기 정의된 것과 같다) 의 화합물, 또는 포름알데히드와 반응시키는 것을 포함하는 화학식 IV-6 의 화합물의 제조방법:

[화학식 IV-6]

(식에서, R⁵는 임의 치환된 알킬이고; R⁶은 수소, 임의 치환된 알킬 또는 임의 치환된 아릴이며; R¹²는 화학식 -R⁷(식에서, R⁷은 트리틸, 임의 치환된 술파모일 또는 임의 치환된 알콕시메틸이다) 의 기, 화학식 -C(OR⁸)R⁹-CHR¹⁰R¹¹(식에서 R⁸은 임의 치환된 알킬이고; R⁹, R¹⁰및 R¹¹은 각각 독립적으로 수소 또는 임의 치환된 알킬이거나; R⁸및 R¹⁰이 함께 치환된 알킬렌을 형성할 수 있다) 의 기, 또는 히드록시메틸이다).

[화학식 IV-5]

(식에서, R⁵및 R⁶은 상기 정의된 것과 같다)
제 10 항 또는 제 12 항의 방법에 따라 화학식 IV-7 의 화합물을 제조하고,수득된 화합물을 화학식이 R⁷X (식에서, R⁷은 하기 정의된 것과 같고; X 는 할로겐이다) 의 화합물, 화학식이 (R⁸O)R⁹C=CR¹⁰R¹¹(식에서, R⁸, R⁹, R¹⁰및 R¹¹은 하기 정의된 것과 같다) 의 화합물, 또는 포름알데히드와 반응시키는 것을 포함하는 화학식 IV-8 의 화합물의 제조방법:

[화학식 IV-8]

(식에서, R⁶은 수소, 임의 치환된 알킬 또는 임의 치환된 아릴이고; R¹²는 화학식 -R⁷(식에서, R⁷은 트리틸, 임의 치환된 술파모일 또는 임의 치환된 알콕시메틸이다) 의 기, 화학식 -C(OR⁸)R⁹-CHR¹⁰R¹¹(식에서, R⁸은 임의 치환된 알킬이고; R⁹, R¹⁰및 R¹¹은 각각 독립적으로 수소 또는 임의 치환된 알킬이거나, 또는 R⁸및 R¹⁰이 함께 임의 치환된 알킬렌을 형성할 수 있다) 의 기, 또는 히드록시메틸이다).

[화학식 IV-7]

(식에서, R⁶은 상기 정의된 것과 같다).
제 15 항에 있어서, 화학식 R⁷X (식에서, R⁷은 트리틸이다) 의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 방법.
제 15 항에 있어서, 화학식 (R⁸O)R⁹C=CR¹⁰R¹¹(식에서, R⁸및 R¹⁰은 함께 트리메틸렌을 형성하고; R⁹및 R¹¹은 각각 수소이다) 의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 방법.
제 15 항에 있어서, 화학식 (R⁸O)R⁹C=CR¹⁰R¹¹(식에서, R⁸및 R⁹는 각각 메틸이고; R¹⁰및 R¹¹은 각각 수소이다) 의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 방법.
화학식 IV-9 의 화합물:

[화학식 IV-9]

(식에서, R⁶은 수소 또는 알킬이고; R¹³은 알킬, 화학식 -R⁷(식에서, R⁷은 트리틸, 임의 치환된 술파모일 또는 알콕시메틸) 의 기, 화학식 -C(OR⁸)R⁹-CHR¹⁰R¹¹(식에서, R⁸은 알킬이고; R⁹, R¹⁰및 R¹¹은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이거나; 또는 R⁸및 R¹⁰이 함께 알킬렌을 형성할 수 있다) 의 기, 또는 히드록시메틸이고; R¹⁴는 화학식 -R⁷(식에서, R⁷은 상기 정의된 것과 같다) 의 기, 화학식 -C(OR⁸)R⁹-CHR¹⁰R¹¹(식에서, R⁸, R⁹, R¹⁰및 R¹¹은 상기 정의된 것과 같다) 의 기, 또는 히드록시메틸이지만, 단 R⁶이 수소이고; R¹³이 메틸이며; R¹⁴가 트리틸인 화합물, R⁶이 수소이고; R¹³이 메틸이며; R¹⁴가 테트라하이드로피란-2-일인 화합물, 및 R⁶이 수소이고; R¹³이 에틸이며; R¹⁴가 트리틸인 화합물은 제외된다).
제 20 항에 있어서, R⁶이 수소이고; R¹³이 메틸 또는 에틸이며; R¹⁴가 테트라하이드로피란-2-일, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, N,N-디메틸술파모일, (1-메톡시-1-메틸)에틸, (1-에톡시)에틸, (1-에톡시-1-메틸)에틸, (1-n-프로폭시)에틸, (1-n-부톡시)에틸 또는 (1-이소부톡시)에틸인 화합물.
제 4 항의 방법에 따라 화학식 III-2 의 화합물을 제조하고, 화학식 III-2 의 화합물을 화학식 IV-10 의 화합물과 염기 존재하에서 반응시키고, Q 를 탈보호화하는 것을 포함하는 화학식 VI-1 의 화합물의 제조방법:

[화학식 VI-1]

(식에서, R¹, R²및 R⁴는 각각 독립적으로 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알콕시 또는 할로겐이고; A 는 CR⁶또는 N 이며; R⁶은 수소, 임의 치환된 알킬 또는 임의 치환된 아릴이다),

[화학식 III-2]

(식에서, R¹, R²및 R⁴는 상기 정의된 것과 같다),

[화학식 IV-10]

(식에서, A 는 상기 정의된 것과 같으며, Q 는 보호기이며; L 은 이탈기이다).
제 22 항에 있어서, R¹및 R²가 각각 수소이고; R⁴는 할로겐인 방법.
제 22 항에 있어서, R⁴가 4-플루오로인 방법.
제 22 항에 있어서, A 가 CH 인 방법.
제 15 항의 방법에 따라 화학식 IV-11 의 화합물을 제조하고, 수득된 화합물을 화학식 III-2 의 화합물과 반응시키고, R¹⁴를 탈보호화하는 것을 포함하는 화학식 IV-2 의 화합물의 제조방법:

[화학식 VI-2]

(식에서, R¹, R²및 R⁴는 각각 독립적으로 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알콕시 또는 할로겐이고; R⁶은 수소, 임의 치환된 알킬 또는 임의 치환된 아릴이다):

[화학식 IV-11]

(식에서, R⁶은 상기 정의된 것과 같고, R¹³은 임의 치환된 알킬, 화학식 -R⁷(R⁷은 트리틸, 임의 치환된 술파모일 또는 임의 치환된 알콕시메틸) 의 기, 화학식 -C(OR⁸)R⁹-CHR¹⁰R¹¹(식에서, R⁸은 알킬이고, R⁹, R¹⁰및 R¹¹은 각각 독립적으로 수소 또는 임의 치환된 알킬이거나; R⁸과 R¹⁰은 함께 알킬렌기를 형성할 수 있다) 의 기, 또는 히드록시메틸이며; R¹⁴는 화학식 -R⁷(식에서, R⁷은 상기 정의된 것과 같다) 의 기, 화학식 -C(OR⁸)R⁹-CHR¹⁰R¹¹(식에서, R⁸, R⁹, R¹⁰및 R¹¹은 상기 정의된 것과 같다) 의 기, 또는 히드록시메틸이다),

[화학식 III-2]

(식에서, R¹, R²및 R⁴는 상기 정의된 것과 같다).
제 26 항에 있어서, 제 4 항의 방법에 따라 화학식 III-2 의 화합물을 제조하는 것을 포함하는 방법:

[화학식 III-2]

(식에서, R¹, R²및 R⁴는 각각 독립적으로 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알콕시 또는 할로겐이다).
제 26 항에 있어서, R¹, R²및 R⁶이 각각 수소이고; R⁴가 할로겐인 방법.
화학식 VI-7 의 화합물:

[화학식 VI-7]

(식에서, R¹, R²및 R⁴는 각각 독립적으로 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알콕시 또는 할로겐이고; R⁶은 수소, 임의 치환된 알킬 또는 임의 치환된 아릴이며; R¹⁴는 화학식 -R⁷(식에서, R⁷은 트리틸, 임의 치환된 술파모일 또는 임의 치환된 알콕시메틸이다) 의 기, 화학식 -C(OR⁸)R⁹-CHR¹⁰R¹¹(식에서, R⁸은 알킬이고; R⁹, R¹⁰및 R¹¹은 각각 독립적으로 수소 또는 임의 치환된 알킬이거나; 또는 R⁸및 R¹⁰이 함께 알킬렌을 형성할 수 있다) 의 기, 또는 히드록시메틸이다).
제 29 항에 있어서, R⁴가 4-플루오로이고, R¹, R²및 R⁶이 각각 수소이며, R¹⁴가 트리틸, 테트라하이드로피란-2-일, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, N,N-디메틸술파모일, (1-메톡시-1-메틸)에틸, (1-에톡시)에틸, (1-에톡시-1-메틸)에틸, (1-n-프로폭시)에틸, (1-n-부톡시)에틸 또는 (1-이소부톡시)에틸인 화합물.
화학식 VI-1 의 화학 구조를 갖는 이성질체의 결정:

[화학식 VI-1]

(식에서, A 는 CR⁶또는 N 이고; R⁶은 수소, 임의 치환된 알킬 또는 임의 치환된 아릴이며; R¹, R²및 R⁴는 각각 독립적으로 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알콕시 또는 할로겐이다).
제 31 항에 있어서, R¹및 R²가 각각 수소이고; R⁴가 p-플루오로이며; A 가 CH 인 결정.
제 32 항에 있어서, 단결정 X-선 회절에 의한 결정 파라미터가, 단위 격자 상수 a = 32.432(2)Å, b = 10.886(2)Å, c = 7.960(2)Å, α= 90.00°, β= 90.00°, γ= 90.00°, V = 2810(1)Å³, Z = 8; 공간 군 Pbca; 밀도 1.481 g/㎤ 인 결정.
제 32 항에 있어서, 분말 X-선 회절에 의한 주 피크의 회절각 (2θ) 이20.380, 21.280, 21.340, 23.140, 23.360, 23.540, 25.860, 27.460, 27.500, 28.100, 28.180, 29.400 및 29.480 (도) 인 결정.
화학식 VI-4 의 화학 구조를 갖는 이성질체의 결정:

[화학식 VI-4]

(식에서, A 는 CR⁶또는 N 이고; R⁶는 수소, 임의 치환된 알킬 또는 임의 치환된 아릴이며; R¹, R²및 R⁴는 각각 독립적으로 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알콕시 또는 할로겐이다).
제 35 항에 있어서, R¹및 R²가 각각 수소이고; R⁴는 p-플루오로이며; A 는 CH 인 결정.
제 36 항에 있어서, 단결정 X-선 회절에 의한 결정 파라미터가, 단위 격자 상수 a= 11.9003(7)Å, b = 9.7183(5)Å, c = 13.2617(8)Å, α= 90.00°, β= 109.450(4)°, γ= 90.00°, V = 1446.2(1)Å³, Z = 4; 공간 군 P2₁/n; 밀도 1.439g/㎤ 인 결정.
제 36 항에 있어서, 분말 X-선 회절에 의한 주 피크의 회절각 (2θ) 이 8.760, 19.600, 22.080, 23.760, 26.200, 27.580 및 29.080 (도) 인 결정.
분말 X-선 회절에 의한 주 피크의 회절각 (2θ) 이 10.520, 13.860, 15.680, 18.160, 22.840, 26.180 및 28.120 (도) 인 1-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-일]-3-히드록시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로페논의 이성질체의 결정.
제 2 항에 있어서, 화학식 III-1 의 화합물 및 루이스 산의 착물이 침전되는 것을 포함하는 방법.
제 3 항에 있어서, 루이스 산이 염화아연, 염화주석 또는 염화철인 방법.
제 2 항, 제 3 항, 제 40 항 또는 제 41 항 중 어느 한 항에 있어서, R³이 메틸인 방법.
제 2 항, 제 3 항, 제 40 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 있어서, R¹및 R²가 각각 수소인 방법.
제 2 항, 제 3 항, 제 40 항 내지 제 43 항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴가 4-플루오로인 방법.
하기 화학식의 화합물:

을 루이스 산 존재 하에서 하기 화학식의 화합물:

(식에서, X 는 할로겐이다) 과 반응시키는 것을 포함하는,하기 화학식의 화합물의 제조방법:
제 45 항에 있어서, 반응 용매가 염화메틸렌인 방법.
제 46 항에 있어서, 하기 화학식의 화합물:

과 루이스산의 착물이 침전되는 것을 포함하는 방법.
제 45 항에 있어서, 반응 용매가 물인 방법.
제 48 항에 있어서, 루이스 산이 염화아연, 염화주석 또는 염화철인 방법.