WO2000066551A1 - Composes d'amides cycliques, leurs procedes de preparation et d'utilisation - Google Patents

Composes d'amides cycliques, leurs procedes de preparation et d'utilisation Download PDF

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Yuji Ishihara
Shinichi Imamura
Shohei Hashiguchi
Osamu Nishimura
Naoyuki Kanzaki
Masanori Baba
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Takeda Chemical Industries, Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a cyclic amide compound useful for treating acquired immunodeficiency syndrome, a method for producing the compound, and a use thereof.
  • HIV human immunodeficiency virus
  • protease inhibitors have been developed as treatments for AIDS (acquired immunodeficiency syndrome), and by combining them with two previously used HIV reverse transcriptase inhibitors, Although the treatment of DS has progressed significantly, it is still not enough to eradicate AIDS, and there is a need for the development of new anti-AIDS drugs based on other mechanisms of action.
  • CD4 has long been known as a receptor for HIV to enter target cells, but recently, CCR5 has been used as a second receptor for macrophage-directed HIV, and CXCR4 has been used as a second receptor for T-cells.
  • the G-protein-coupled chemokine receptor a so-called seven-transmembrane type, has been identified, and it is thought that these chemokine receptors play an essential role in the establishment and transmission of HIV infection. In fact, it has been reported that humans who exhibited resistance to HIV infection despite repeated exposure had a mutation in which the CCR5 gene was homozygously deleted. Therefore, CCR5 antagonists are expected to be new anti-HIV drugs.
  • chemokine receptor antagonists include aromatic urea derivatives (J. Biol. Chem., 1998, 273, 10095-10098.), Benzdiazepine derivatives (JP-A-9-249570), and cyclam derivatives (Nat. Med., 1998, 4, 72-77.), Spiropiperidine derivative (W098 / 25604, 25605,), acridine derivative (W098 / 30218), xanthene derivative (W098 / 04554), haloperidol derivative (J. Biol.
  • chemokine receptor antagonism there is no description of the compound of the present invention in which R 3 ⁇ H. Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted intensive studies on compounds having a CCR5 antagonistic action.
  • the compound represented by the following general formula (I) or a salt thereof exhibits excellent CCR5 antagonistic action
  • the present inventors have found that they are useful as preventive and therapeutic agents for HIV infection of mononuclear cells, particularly AIDS, and that they have excellent oral absorbability, and based on this, completed the present invention.
  • R 1 represents a hydrocarbon group
  • R 2 represents a hydrocarbon group having 2 or more carbon atoms
  • R 1 and R 2 may have a substituent together with an adjacent nitrogen atom bonded thereto.
  • R 3 may be a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent
  • R 4 may have a hydrogen atom or a substituent.
  • An optionally substituted hydrocarbon group or a heterocyclic group which may have a substituent E represents a divalent chain hydrocarbon group which may have a substituent other than an oxo group, and G represents the CO or S_ ⁇ 2, J is a nitrogen atom or is a methine group which may have a substituent, Q and R are each a bond or Shows a ⁇ Bok 3 chain hydrocarbon group which may have a substituent. ) Or a salt thereof.
  • R 1 is a C i _ 6 alkyl group or a C 3 _ 8 cycloalkyl group and R 2 is a C 2 _ 6 alkyl group or a C 3 _ 8 cycloalkyl group, or R 1 and R 2 are To form a ring which may have a substituent together with the adjacent nitrogen atom, and R 3 may have a substituent ⁇ -e alkyl group, C may have a substituent 3 _ 8 a cycloalkyl group, have also good Ariru group or substituent substituted by also heterocyclic group, R 4 is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group , which may have a substituent C 3 _ 8 cycloalkyl group, optionally having an optionally substituted Ariru group or substituent also heterocyclic group, E is other than Okiso group have have a substituent in which may C 2 _ 5 alkylene group, G is a CO or S_ ⁇ 2, J had or nitrogen atom optionally
  • the 1 E is a good C 2 _ 6 polymethylene optionally having hydroxy) or 2) compounds according.
  • R 4 is (1) hydrogen atom, (2) (1) halogen, (2) pyridyl, (3) morpholino, (4) furyl, (4) ethynyl, or (4) Ci-e alkyl optionally having C 3 8 cycloalkyl, (3 ) Halogen, 2 Ci_ 4 alkyl, 3 ⁇ ⁇ ⁇ Geno — 4 in the benzene ring Which may have an alkoxy phenyl - - 4 Al-killed or (4) C 3 _ 8 above 1 cycloalkyl) or 2) a compound according.
  • R 4 is 1 which may have halogen or furyl as a substituent — 4 alkyl group or ⁇ benzyl group which may have halogen in the benzene ring.
  • R 1 may have a substituent 1-piperidinyl group
  • E is a trimethylene group
  • R 3 is a phenyl group which may have a substituent
  • G is C ⁇
  • J is C
  • a pharmaceutical composition comprising the compound described in 1) or a prodrug thereof 17) A composition described in 16) above, which is a chemokine receptor antagonist.
  • composition according to 16) above which is a CCR5 antagonist.
  • composition according to 16) above which is an agent for preventing or treating HIV infection.
  • composition according to 16) above which is a prophylactic or therapeutic agent for AIDS.
  • composition according to 16) above which is an AIDS disease progression inhibitor.
  • composition according to the above 19 further comprising a protease inhibitor or a combination of a reverse transcriptase inhibitor and a protease inhibitor.
  • composition according to the above item 22), wherein the reverse transcriptase inhibitor is zidovudine, didanosine, zalsibin, lamivudine, stavudine, aba-livir, nevirapine, delavirdine or efavirenz.
  • composition according to 22) above, wherein the protease inhibitor is saquinavir, ritonavir, indinavir, amprenavir or nelfinavir.
  • R 5 represents a carboxy group, a sulfonic acid group, or a salt or a reactive derivative thereof, and the other symbols are as defined above.
  • the hydrocarbon group represented by R 1 for example, aliphatic chain hydrocarbon group, an alicyclic carbon hydrocarbon radicals and Ariru group and the like.
  • it is an aliphatic chain hydrocarbon group or an alicyclic hydrocarbon group.
  • Examples of the aliphatic chain hydrocarbon group include a linear or branched aliphatic hydrocarbon group such as an alkyl group, an alkenyl group, and an alkynyl group. Preferably it is an alkyl group.
  • Examples of the alkyl group include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert_butyl, n_pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-methylpropyl, n-hexyl and isohexyl.
  • Bok i The alkyl group (preferably ⁇ Bok 6 alkyl, etc.) and the like
  • the alkenyl groups such as vinyl, Ariru, isoproterenol base alkenyl, 2-methyl Ariru, 1 one propenyl, 2 _methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-ethyl- 1 _butenyl, 2 _methyl-2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, C such as 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl -3- 3-pentenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, etc.
  • the alkynyl groups for example Echiniru, 1 _ Puropini methylphenol, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1 one pentynyl, 2-pentynyl , 3—Pe Ethynyl, 4-pentynyl, hexynyl to 1, 2 - to hexynyl, to 3-hexynyl, hexynyl to 4 include C 2 _ 6 ⁇ Rukiniru group such hexynyl to 5.
  • the alicyclic hydrocarbon group examples include a saturated or unsaturated alicyclic hydrocarbon group such as a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, and a cycloalkenyl group. Preferably it is a cycloalkyl group.
  • the cycloalkyl group examples include C 3 _ 9 cycloalkyl (preferably C 3 _ 8 cycloalkyl and the like) such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and cyclononyl. And condensed rings such as 2-indanyl.
  • Examples of the cycloalkenyl group include 2-cyclopentene-1-yl, 3-cyclopentene-1-yl, 2-cyclohexene-1-yl, 3-cyclohexene-1-yl, and 1-cyclopentene-1-yl.
  • - cyclobutene - 1 one I le, -1-cyclopentene - 1-I le, etc.
  • Examples of the cycloalkanegenyl group include 2,4-cyclopentagen-1-yl, 2,4-cyclohexanegen-1-yl, and 2,5-cyclohexangen-1-yl.
  • C 4 - 6 cycloalkane Genis group and the like.
  • Ariru groups monocyclic or fused polycyclic aromatic hydrocarbon group, for example phenyl, naphthyl, anthryl, Fuenantoriru, Asenafuchireniru, 4-indanyl, 5- C 6 _ 1 4 Ariru group indanyl, etc. And the like, among which phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like are particularly preferable.
  • Examples of the hydrocarbon group having 2 or more carbon atoms represented by R 2 include those having 2 or more carbon atoms among the hydrocarbon groups represented by R 1 . Preferably among those mentioned in R 1, C 2 _ 6 alkyl and C 3 - 8 cycloalkyl.
  • R 1 and R 2 combine with each other to form a ring which may have a substituent together with an adjacent nitrogen atom
  • a ring includes, in addition to one nitrogen atom, a nitrogen atom and an oxygen atom And a ring containing a zeo atom.
  • Examples thereof include 1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 1-homopiperidinyl, heptamethyleneimino, 1-piperazinyl, 1-homopiperazinyl, morpholino, and thiol.
  • Monocyclic ring such as morpholino, condensed ring such as 2-isoindolinyl, 1,2,3-tetrahydro-12-isoquinolyl, 124-5-tetrahydro_3H-3-3-benzylazopine-3-yl, indene-1
  • a cyclic amino group such as a spiro ring such as spiro-14, -piperidine-1'-yl.
  • the cyclic amino group is preferably 15 in a chemically possible position on the ring, and is preferably It may have 13 substituents.
  • hydrocarbon group of the optionally substituted hydrocarbon group represented by R a
  • Examples thereof include an aliphatic chain hydrocarbon group, an alicyclic hydrocarbon group and an aryl group. It cited these aliphatic chain hydrocarbon group, an aliphatic chain hydrocarbon group as the alicyclic hydrocarbon group and Ariru group represented by R 1, those described alicyclic hydrocarbon group and Ariru group, respectively Can be Further, as a substituent of the hydrocarbon group,
  • ⁇ heterocyclic group optionally having substituent (s) '' represented by R a the same as the ⁇ heterocyclic group optionally having substituent (s) '' shown by R 3 described below can be mentioned.
  • R 1 and R 2 are combined to form a heterocyclic ring which may have a substituent together with the nitrogen atom.
  • NR 1 ! ⁇ 2 is of the formula: or — N—NYR a
  • Y and Ra are as defined above.
  • Y and Ra have the same meaning as described above, but Ra is particularly preferably an aryl group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent.
  • a benzyl group which may have a substituent is particularly preferred.
  • a 4-benzyl-1-piberidinyl group which may have a substituent is particularly preferable.
  • the hydrocarbon group in the hydrocarbon group which may have a substituent represented by R 3 include the same as the hydrocarbon group represented by R 1 , and among them, — 6 alkyl group, C 3 _ 8- cycloalkyl groups and aryl groups are preferred. These examples also include those described in R 1.
  • the heterocyclic group in the heterocyclic group which may have a substituent represented by R 3 is, for example, selected from an oxygen atom, a sulfur atom, a nitrogen atom and the like as an atom (ring atom) constituting a ring system.
  • aromatic heterocyclic group examples include an aromatic monocyclic heterocyclic group (for example, furyl, phenyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-oxaziazolyl, 1,2,4 —Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, Frazanil, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2 , 4-triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, and other 5- or 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic groups) and aromatic condensed heterocyclic groups [eg, benzofuranyl, isobenzofuranyl, N
  • non-aromatic heterocyclic group examples include 3- to 8-membered (preferably 5- to 5-membered) such as oxilanyl, azetidinyl, oxetanyl, cesinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, thiolanyl, piberidinyl, tetrahydroviranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl and the like.
  • a 6-membered) saturated or unsaturated (preferably saturated) non-aromatic heterocyclic group aliphatic heterocyclic group).
  • Examples of the substituent in the hydrocarbon group optionally having a substituent represented by R 3 and the substituent in the heterocyclic group optionally having a substituent represented by R 3 include a substituent, for example.
  • aryl group in the “aryl group optionally having substituent (s)” as the substituent examples include, for example, phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, acenaph /
  • C 6 _ 1 4 Ariru groups such as Chireniru like.
  • substituent of the aryl group include a lower alkoxy group (eg, an alkoxy group such as methoxy, ethoxy, propoxy, etc.), an octogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), a lower alkyl group (eg, Examples thereof include ( ⁇ alkyl groups, such as methyl, ethyl, propyl, etc.), amino groups, hydroxyl groups, cyano groups, amidino groups, and the like. One or two of these optional substituents are substituted at substitutable positions. You may.
  • the consequent opening alkyl group in the "optionally substituted cycloalkyl group" as a substituent such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, C 3 _ 7 cycloalkyl groups heptyl etc. cyclohexyl, the cycloheteroalkyl And the like.
  • substituent of the cycloalkyl group include the same number of the same substituents as those in the above-mentioned “aryl group which may have a substituent”.
  • the sheet Kuroarukeniru group in the "substituent optionally cycloalkenyl group which may have a" as the substituent for example Shikuropuro base sulfonyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, C 3 of cyclohexenyl etc. cyclohexane - like 6 cycloalkenyl group No.
  • substituent of the cycloalkenyl group optionally having substituent (s) include the same number of similar substituents as those in the above-mentioned “aryl group optionally having substituent (s)”. .
  • alkyl group in the “optionally substituted alkyl group” as the substituent examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert_butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-methylpropyl, n-hexyl, isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylpropyl Bok 6 alkyl or the like and the like.
  • substituent of the alkyl group the same number of the same substituents as those in the above-mentioned “aryl group optionally having substituent (s)” can be mentioned.
  • alkenyl group in the “alkenyl group optionally having substituent (s)” as the substituent examples include, for example, bier, aryl, isoprobenyl, 2-methylaryl, 1-propenyl, 2-methyl-1-propyl Nyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-ethyl-1 -butenyl, 2-methyl-2-butenyl, 3-methyl Roux 2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4_methyl-3_pentenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, C 2 of cyclohexenyl, etc., to 5 - 6 alkenyl group and the like.
  • examples of the substituent of the alkenyl group include the same number of the same substituents as those in the above-mentioned “aryl group optionally having substituent (s)”.
  • examples of the alkynyl group in the “optionally substituted alkynyl group” as the substituent include, for example, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, - pentynyl, 2-pentynyl, 3-pen ethynyl, 4-pentynyl, 1 one to hexynyl, hexynyl to 2, hexynyl to 3, include hexynyl, are C 2 _ 6 alkynyl group hexynyl, etc., to 5 to 4 _ Can be
  • examples of the substituent of the alkynyl group include the same number of the same substituents as those in
  • heterocyclic group in the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” as a substituent is selected from oxygen atom, sulfur atom, nitrogen atom and the like as atoms (ring atoms) constituting a ring system.
  • a non-aromatic heterocyclic group aliphatic heterocyclic group
  • an aromatic monocyclic heterocyclic group for example, furyl, phenyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-oxaziazolyl, 1, 2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, furanil, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4_thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,3-triazolyl 5-, 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic groups such as 1,2,4_triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl) and aromatic fused heterocyclic groups [eg benzofuranyl, isobenzofura Nil, benzocenyl, in
  • non-aromatic heterocyclic group examples include 3- to 8-membered groups such as oxilanyl, azetidinyl, oxenyl, cesyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, thiolanyl, piperidinyl, tetrahydrovinylanyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl and the like. (Preferably 5 to 6 members) saturated or unsaturated (preferably saturated) non-aromatic heterocyclic group (aliphatic heterocyclic group).
  • Examples of the substituent which the “heterocyclic group which may have a substituent (s)” may have include a lower alkyl group (for example, a 6- alkyl group such as methyl, ethyl and propyl). ), An acyl group (eg, alkanols such as formyl, acetyl, propionyl, pivalyl, and benzoyl), and the like.
  • a lower alkyl group for example, a 6- alkyl group such as methyl, ethyl and propyl.
  • An acyl group eg, alkanols such as formyl, acetyl, propionyl, pivalyl, and benzoyl
  • an amino group which may have a substituent As the substituent, "an amino group which may have a substituent”, “an imidoyl group which may have a substituent”, “an amidino group which may have a substituent”, and Examples of the substituent in the “optionally possessed hydroxyl group” and the “optionally substituted thiol group” include a lower alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl). butyl, pentyl, C alkyl group cyclohexyl, etc., to, etc.), Ashiru group (e.g. - 6 Arukanoiru (e.g.
  • imidoyl group for example, (: 6- alkylimidoyl, formylimidoyl, amidino, etc.), or a cyclic amino group in which two substituents are combined with a nitrogen atom.
  • the cyclic amino group in such a case may be, for example, 1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, morpholino, 1-piperazinyl and lower alkyl group at 4-position (for example, 6- alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, pentyl, hexyl, etc.), aralkyl group ( 1-piperazinyl which may have, for example, an aralkyl group such as benzyl and phenethyl, an aryl group (eg, a C 6 _ 1 () aryl group such as phenyl, 1-naphthyl and 2-naphthyl ) ; And a 3- to 8-membered (preferably 5- to 6-membered) cyclic amino.
  • 6- alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, is
  • Examples of the "optionally substituted rubamoyl group” include unsubstituted rubamoyl groups, N-monosubstituted rubamoyl groups, and N, N-disubstituted rubamoyl groups.
  • N-monosubstituted rubamoyl group means a disubstituted group having one substituent on a nitrogen atom, such as a lower alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl). , isobutyl, t- butyl, etc. C i _ 6 alkyl groups hexyl etc. pentyl,), a cycloalkyl group (e.g. Shikuropuropi Le, cyclobutyl, cyclopentyl, C 3 of cyclohexyl etc.
  • a lower alkyl group eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl
  • C i _ 6 alkyl groups hexyl etc. pentyl
  • a cycloalkyl group e.g. Shikuropuropi Le, cyclobutyl, cyclopentyl,
  • cyclohexylene - Nkuroarukiru group Ariru group (For example, Ce—i such as phenyl, 1-naphthyl, and 2-naphthyl; aryl groups and the like), and aralkyl groups (for example, C 7 — 1C such as benzyl and phenethyl ) aralkyl groups, and preferably phenyl-4.
  • Ariru group Form, Ce—i such as phenyl, 1-naphthyl, and 2-naphthyl; aryl groups and the like
  • aralkyl groups for example, C 7 — 1C such as benzyl and phenethyl
  • aralkyl groups for example, C 7 — 1C such as benzyl and phenethyl
  • aralkyl groups for example, C 7 — 1C such as benzyl and phenethyl
  • R 3 a heterocyclic group
  • the lower alkyl group, The alkyl group, aryl group, aralkyl group, and heterocyclic group may have a substituent, for example, a hydroxyl group, an amino group which may have a substituent [the amino group is
  • lower alkyl groups for example, Ci- 6 alkyl groups such as methyl, ether, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, hexyl, etc.
  • acyl groups for example, formyl, acetyl, propionyl, Vivaloy
  • C i _ 6 Arukanoiru such le may have a one or two substituents Benzoiru etc.
  • a halogen atom for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • a nitro group for example, a cyano group
  • a substituent having 1 to 5 halogen atoms for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • Examples include a good lower alkyl group and a lower alkoxy group which may have a substituent at 1 to 5 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.).
  • Examples of the lower alkyl group include alkyl groups such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, and hexyl, and particularly methyl. And ethyl are preferred.
  • the said lower alkoxy group for example, main Bok alkoxy, E butoxy, n- propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec - butoxy, etc.
  • C i _ 6 alkoxy group such as ter t-butoxy and the like, especially Methoxy, ethoxy and the like are preferred. Further, these substituents are preferably the same or different and are substituted with 1 or 2 to 3 (preferably 1 or 2).
  • N, N-disubstituent rubamoyl group means a rubamoyl group having two substituents on a nitrogen atom, and one example of the substituent is the above-mentioned “N-monosubstituent rubamoyl group”.
  • aralkyl groups for example, benzyl, phenethyl, etc., preferably phenyl-trialkyl groups, etc.
  • two substituents may form a cyclic amino group together with a nitrogen atom.
  • examples of the cyclic aminocarbamoyl group include 1-azetidinylcarbonyl and 1-pyrrolidinyl. Lucarponyl, 1-piveridinylcarponyl, morpholinocarbonyl, 1-pi 00/66551
  • Radinylcarbonyl and a lower alkyl group at the 4-position eg, an alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, pentyl, hexyl, etc.
  • an aralkyl group eg, a C? ⁇ Such as benzyl, phenethyl, etc.
  • Ararukiru group Ariru group (e.g.
  • phenyl, 1-naphthyl, C 6 2-naphthyl and the like - 3-8 membered such piperazinyl Luca Lupo sulfonyl - 1 0 Ariru group) or the like may have 1 (Preferably 5 to 6 membered) cyclic aminophenol.
  • substituent of the “optionally substituted thiocarbamoyl group” include the same substituents as those of the aforementioned “optionally substituted carbamoyl group”.
  • Examples of the “optionally substituted sulfamoyl group” include, in addition to unsubstituted sulfamoyl, an N-monosubstituted sulfamoyl group and an N, N-disubstituted sulfamoyl group.
  • N-monosubstituted sulfamoyl group means a sulfamoyl group having one substituent on a nitrogen atom, and examples of the substituent include those similar to the substituents of N-monosubstituted rubamoyl group. .
  • N, N-disubstituted sulfamoyl group means a sulfamoyl group having two substituents on a nitrogen atom, and the substituent is the same as the substituent of N, N-disubstituted rubamoyl group. Things.
  • Examples of the "carboxyl group which may be esterified” include a free alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, an aralkyloxycarbonyl group and the like.
  • lower alkoxycarbonyl examples include, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, isopentyl
  • alkoxy-carbonyl groups such as oxycarbonyl and neopentyloxycarbonyl.
  • alkoxy-carbonyl groups such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl and propoxycarbonyl.
  • Aryloxycarponyl group includes, for example, phenoxyl One naphthoxycarbonyl, 2-naphthoxycarbonyl, etc. C 7 - 1 2 Ariruokishi Ichiriki Ruponiru group and the like.
  • aralkyloxycarbonyl group examples include C 7 ⁇ such as benzyloxycarbonyl and phenethyloxycarbonyl.
  • Ichiriki Lupo alkenyl group Ararukiruokishi preferably, Ariru one ( ⁇ _ 4 alkoxy -. Carbonyl) is not preferred.
  • aryloxycarbonyl and “aralkyloxycarbonyl” may have a substituent.
  • substituents include the above-mentioned N-monosubstituted carbamoyl.
  • substituents of the aryl group and the aralkyl group examples of the same substituents are the same as those described above.
  • Examples of the “carboxylic acid-derived acyl group” as a substituent include a hydrogen atom or a combination of a carbon atom and a substituent having one of the above “N-monosubstituent rubamoyl groups” on a nitrogen atom. And alkenyl such as formyl, acetyl, pionyl and pivaloyl, and acyl such as benzoyl.
  • alkyl in the “alkylsulfinyl group optionally having a substituent” and the “alkylsulfonyl group optionally having a substituent” as a substituent include, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl And lower alkyl groups such as 6- alkyl groups such as t-butyl, pentyl and hexyl.
  • aryl in the “arylsulfinyl group optionally having a substituent” and the “arylsulfonyl group optionally having a substituent” as the substituent include, for example, phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl , etc. C 6 _ 1 4 7 aryl group such Asenafuchireniru like.
  • alkyl the substituent of Ariru, lower alkoxy groups (e.g. main butoxy, ethoxy, propoxy, etc. ( ⁇ _ 6 alkoxy group), a halogen atom (eg if fluorine, chlorine, bromine, iodine), lower alkyl Groups (eg, alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, etc.), amino groups, hydroxyl groups, cyano groups, amidino groups and the like. These optional substituents may be substituted by one or two at substitutable positions. May be.
  • R hydrocarbon group which may have a substituent group represented by 4 include those similar to the hydrocarbon group which may have a substituent represented by R 3, also location represented by R 4
  • Examples of the optionally substituted heterocyclic group include the same as the optionally substituted heterocyclic group represented by R 3 .
  • Examples of the divalent chain hydrocarbon group in the divalent chain hydrocarbon group which may have a substituent other than the oxo group represented by E include C 6 alkylene such as methylene and ethylene, ethenylene and the like. C 2 6 alkenylene, C 2 _ 6 alkynylene such as Echiniren like. Preferred are alkylenes and most preferred is trimethylene.
  • the substituent of the divalent hydrocarbon group may be other than an oxo group, and specific examples thereof include, for example, an alkyl group which may have a substituent and a group which has a substituent.
  • the number of substituents may be 1-3. These have an alkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, a cycloalkyl group or a cycloalkenyl group which may have a substituent, and an esterification group.
  • Optionally substituted carboxyl group optionally substituted rubamoyl group or thiocarbamoyl group, optionally substituted amino group, optionally substituted hydroxyl group, substituent A thiol (mercapto) group, a carboxylic acid-derived acyl group, an optionally substituted alkylsulfonyl group, and an optionally substituted arylsulfonyl group
  • substituents as those described above as the substituent in the optionally substituted heterocyclic group represented by R 3 .
  • the substituent of the optionally substituted methine group represented by J is The same substituents as those described as the substituent in the optionally substituted heterocyclic group represented by R 3 can be mentioned.
  • the divalent — trichain hydrocarbon group is a group other than the oxo group represented by E
  • the divalent chain hydrocarbon groups in the divalent chain hydrocarbon group which may have a substituent there may be mentioned those having 1 to 3 carbon atoms.
  • the divalent ( ⁇ 3 chain hydrocarbon group which may have a substituent represented by Q and R may have a substituent other than the oxo group represented by E Examples include the same substituents as those in the divalent chain hydrocarbon group.
  • Examples of the salt of a carboxy group or a sulfonic acid group represented by R 5 include salts with alkali metals such as sodium, potassium, and lithium, salts with alkaline earth metals such as calcium, magnesium, and strontium; Salt and the like.
  • an acid halide as the reactive derivative of Karupokishi group represented by R 5, acid azide, acid anhydride, mixed acid anhydride, active amide, active ester, reactive derivatives such as active Chioesute Le subjected to Ashiru reaction You.
  • acid chloride as an acid halide, an acid bromide, mono C i _ 6 alkyl carbonate mixed acid anhydride is a mixed acid anhydride (e.g.
  • All active esters used for this purpose in the field of / 3-lactam and peptide synthesis can be used, for example, organic phosphates (eg, ethoxyphosphate, diphenoxyphosphate, etc.), as well as p-ditrophenyl ester , 2,4-dinitrophenyl ester, cyanomethyl ester, pen phenyl ester, N-hydroxysuccinimide ester, N_hydroxyphthalimide ester, 1-hydroxybenzotriazole ester, 6-chloro mouth 1 — Examples thereof include hydroxybenzotriazole ester and 1-hydroxy-1H-2-pyridone ester.
  • organic phosphates eg, ethoxyphosphate, diphenoxyphosphate, etc.
  • p-ditrophenyl ester 2,4-dinitrophenyl ester
  • cyanomethyl ester pen phenyl ester
  • N-hydroxysuccinimide ester N_hydroxyphthalimide ester
  • Examples 2-pyridylthiol esters as the active Chioesuteru aromatic heterocyclic thiol compounds include 2-benzothiazolylthio one glycol ester and the like, these heterocycles C i _ 6 Al kill group (e.g., methyl, Echiru ), An alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, etc.), a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, etc.),.
  • Bok 6 alkylthio group e.g., methylthio, Echiruchio etc. may be substituted or the like.
  • Suruhoniruhara id as the reactive derivative of the sulfonic acid group represented by R 5 (eg, sulfonyl chloride, sulfonyl Bloomer id, etc.), Suruhonirua hexamethyldisilazide, and the like acid anhydrides thereof.
  • the leaving group represented by X includes, for example, an octogen atom (eg, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, etc.), an alkyl or arylsulfonyloxy group (eg, methanesulfonyloxy, Sulfonyloxy, benzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, etc.).
  • an octogen atom eg, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, etc.
  • an alkyl or arylsulfonyloxy group eg, methanesulfonyloxy, Sulfonyloxy, benzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, etc.
  • the salt of the compound represented by the formula (I) of the present invention includes an acid addition salt, for example, an inorganic acid salt (for example, hydrochloride, sulfate, hydrobromide, phosphate, etc.), an organic acid salt (for example, Acetate, trifluoroacetate, succinate, maleate, fumarate, propionate, citrate, tartrate, lactate, oxalate, methanesulfonate, p Salts with bases (eg, alkali metal salts such as potassium, sodium, and lithium salts; alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium salts; ammonium salts; trimethyla) Salts with organic bases such as amine salts, triethylamine salts, tert-butyldimethylamine salts, dibenzylmethylamine salts, benzyldimethylamine salts, N, N-dimethylaniline salts, pyridine salts, quinoline salts, etc.) It may be formed.
  • the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof may be a hydrate.
  • the compound including the salt and the hydrate is referred to as the compound (I).
  • the prodrug of compound (I) refers to a compound that is converted into compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like in a living body.
  • the compound (I) when the compound (I) has an amino group, a compound in which the amino group is acylated, alkylated, or phosphorylated (eg, the amino group of the compound (I) is eicosanoylated, Alanylation, pentylaminocarbonylation, (5-methyl-2-oxo-11,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethyl
  • compound (I) has a hydroxyl group
  • a compound in which the hydroxyl group is acylated, alkylated, phosphorylated, or borated (eg, when the hydroxyl group of compound (I) is hydroxylated or tert-butylated).
  • These compounds can be produced by a method known per se.
  • the prodrug of compound (I) was published in Hirokawa Shoten, 1990, “Development of Drugs.
  • the compound may be converted into the compound (I) under physiological conditions, as described in Vol. 7, Molecular Design, pp. 163 to 198.
  • the prodrug of compound (I) may be itself or a pharmacologically acceptable salt.
  • salts include inorganic bases (eg, alkali metals such as sodium and potassium, alkaline earth metals such as calcium and magnesium) when the prodrug of compound (I) has an acidic group such as , Zinc, iron, transition metals such as copper) and organic bases (eg, trimethylamine, triethylamine, pyridin, picoline, ethanolamine, jetanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N ') — Organic amines such as dibenzylethylenediamine, and basic amino acids such as arginine, lysine, and ordinine).
  • inorganic bases eg, alkali metals such as sodium and potassium, alkaline earth metals such as calcium and magnesium
  • organic bases eg, trimethylamine, triethylamine, pyridin, picoline, ethanolamine, jetanolamine, tri
  • the prodrug of the compound (I) has a basic group such as an amino group, an inorganic acid or an organic acid (eg, hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, carbonic acid, bicarbonate, formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, Fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.), and salts with acidic amino acids such as aspartic acid and glutamic acid.
  • an inorganic acid or an organic acid eg, hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, carbonic acid, bicarbonate, formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, Fumaric acid, oxalic acid, tart
  • the prodrug of compound (I) may be a hydrate or a non-hydrate.
  • the compound (I) may have one or more asymmetric carbons in the molecule, and both the R configuration and the S configuration with respect to these asymmetric carbons are included in the present invention.
  • lower represented by a lower alkyl group, a lower alkoxy group and the like means a chain, branched or cyclic carbon chain having 16 carbon atoms.
  • the compound having a basic group or an acidic group can form a salt with an acid addition salt or a salt with a base, respectively.
  • these acid addition salts and salts with bases are the same as those described as the salts of the compound represented by the formula (I).
  • the compound represented by each formula is abbreviated as a compound (symbol of the formula) including its salt.
  • a compound represented by the formula (II) and a salt thereof It is simply called compound ( ⁇ ).
  • Compound (I) is produced, for example, by the method shown below.
  • compound (I) can be produced by reacting compound (II) with compound (III).
  • This reaction is usually performed in a solvent inert to the reaction.
  • the solvent include ether solvents (eg, ethyl ether, diisopropyl ether, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), halogen solvents (eg, dichloromethane, dichloroethane, chloroform, etc.), aromatic solvents (eg, chloroform).
  • ether solvents eg, ethyl ether, diisopropyl ether, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, dioxane, etc.
  • halogen solvents eg, dichloromethane, dichloroethane, chloroform, etc.
  • aromatic solvents eg, chloroform.
  • This reaction is generally carried out by reacting 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents of compound (III) with compound (II).
  • the reaction temperature is from 120 to 50 ° C, preferably from non-zero to room temperature, and the reaction time is usually from 5 minutes to 100 hours. In this reaction, the co-presence of a base may allow the reaction to proceed more smoothly.
  • inorganic bases include hydroxides, hydrides, carbonates, bicarbonates, and organic acid salts of alkali metals and alkaline earth metals, among which potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, and hydroxide. Potassium, sodium bicarbonate and potassium bicarbonate are preferred. Tertiary amines such as triethylamine are preferred as the organic base.
  • the reactive derivative include an acid anhydride, an acid halide (for example, acid chloride and acid bromide), and an active ester. Among them, an acid halide is preferable.
  • the amount of the base to be used is generally 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to compound (II). You.
  • acylating from a carboxylic acid 1 to 1.5 equivalents of sulfonic acid is used in an inert solvent (for example, a halogen-based solvent or acetonitrile) in an amount of 1 to 1.5 equivalents to 1 equivalent of the compound (II).
  • an inert solvent for example, a halogen-based solvent or acetonitrile
  • the reaction is carried out in the presence of 5 equivalents of a dehydrating condensing agent such as dicyclohexylcarposimide (DCC). This reaction is usually performed at room temperature, and the reaction time is 0.5 to 24 hours.
  • DCC dicyclohexylcarposimide
  • R 6 represents a substituent other than an oxo group.
  • the group can be produced by the method described in Synthetic Comm., 1991, 20, 3167-3180. it can. That is, it can be produced by the following method utilizing an addition reaction of an amamide to an unsaturated bond.
  • the substituent other than the oxo group represented by R 6 means a substituent other than the oxo group in the divalent chain hydrocarbon group which may have a substituent other than the oxo group represented by E.
  • acrolein derivative (VI) with a compound (V), and then reacting the product with a compound (VIII) under reducing conditions.
  • the reaction between compound (VI) and compound (V) is usually performed in a solvent inert to the reaction in the presence of a base.
  • the base include 1) strong bases such as alkali metal or alkaline earth metal hydrides (eg, lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, calcium hydride, etc.), alkali metal or alkaline earth metal.
  • Amides eg, lithium amide, sodium amide, lithium diisopropylamide, lithium dicyclohexyl Amide, lithium hexamethylsilazide, sodium hexamethylsilazide, potassium hexamethylsilazide, etc., lower alkoxides of alkali metals or alkaline earth metals (eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t) 2) Inorganic bases such as hydroxides of alkali metals or alkaline earth metals (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide, etc.), alkali metals or Alkaline earth metal carbonates (eg, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, etc.), alkali metal or alkaline earth metal bicarbonates (eg, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, etc.), 3) Organic Bases and the like, for example, trieduramine, diisopropylethyl Min,
  • Examples of the reducing agent in the reaction between compound (VII) and compound (VIII) include sodium borohydride, lithium borohydride, sodium cyanoborohydride and the like.
  • the amount of these reducing agents to be used is generally 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 4 equivalents, relative to compound (VII).
  • the reaction temperature is ⁇ 20 to 50 ° C., preferably 0 to room temperature, and the reaction time is 0.5 to 24 hours.
  • the catalytic reduction method involves contacting a catalytic amount of metal such as Raney nickel, platinum oxide, metallic palladium, palladium carbon with an inert solvent (eg, an alcoholic solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, t-butanol), It can be obtained by reacting at room temperature to 100 and hydrogen pressure of 1 to 100 atm for 1 to 48 hours.
  • an inert solvent eg, an alcoholic solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, t-butanol
  • Compound (II) used in this method can be produced, for example, by the method described in Chem. Pharm. Bull. 47 (1) 28-36 (1999), JP-A-56-53654, or a method analogous thereto. it can.
  • Compounds (III) used in this method include, for example, J. Am. Chem. Soc., 1950, 72, 1415., J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 4549., J. Org. Production method 2 which can be produced by the method described in 1956, 21, 1087, etc. or a method analogous thereto.
  • compound (I) can be produced by reacting compound (IV) with compound (V).
  • This reaction can be performed, for example, according to the method described in ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS, 2nd edition, ACADEMIC PRESS, INC.
  • This reaction is usually performed in a solvent inert to the reaction.
  • a solvent examples include alcohol solvents, ether solvents, halogen solvents, aromatic solvents, acetonitrile, N, N-dimethylformamide (DMF), acetone, methyl ethyl ketone, and dimethyl sulfoxide (DMS0).
  • DMF N-dimethylformamide
  • DMS0 dimethyl sulfoxide
  • the reaction temperature is usually from room temperature to 100, preferably from room temperature to 50, and the reaction time is usually from 0.5 to 1 day.
  • This reaction usually adds 1 to 3 equivalents of the base to the compound (IV), but this is not always necessary.
  • the base the base used in the reaction between compound (II) and compound (III) can be used.
  • Compound (IV) used as a raw material in this reaction can be synthesized by a known general method using compound (III) as a raw material.
  • E is a compound represented by the formula: R 7
  • E ′ is a group obtained by subtracting one carbon from E, and R 7 is a hydrogen atom or a hydrocarbon group.
  • the compound represented by the formula (IX) is represented by the following formula.
  • the compound represented by the formula (V) can be produced by reacting the resulting compound with a compound represented by the formula (V) under reducing conditions. No. H- ⁇ ,
  • the group obtained by subtracting one carbon from ⁇ represented by ⁇ ′ is a divalent chain hydrocarbon group which may have a substituent other than an oxo group, and is a group obtained by subtracting one carbon from ⁇ It is.
  • the hydrocarbon group represented by R 7 include the substituents described as substituents other than the oxo group in the divalent chain hydrocarbon group which may have a substituent other than the oxo group represented by ⁇ .
  • compound (IX) and compound (V) are usually required in a suitable solvent (eg, water, alcohol, ether, halogen, acetonitrile, a mixed solvent of two or more of these).
  • a suitable solvent eg, water, alcohol, ether, halogen, acetonitrile, a mixed solvent of two or more of these.
  • the reaction is carried out in the presence of a compound (1 to 5 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents) obtained by adding an acidic substance such as acetic acid or trifluoroacetic acid to an alkyl group and a carbonyl group, and a reducing agent.
  • an acidic substance such as acetic acid or trifluoroacetic acid
  • the method described in Production Method 1 can be used.
  • Compound (IV) used as a raw material in this reaction can be produced by a known general method using compound (III) as a raw material.
  • ⁇ is a compound represented by the formula:
  • E represents a group obtained by subtracting two carbon atoms from E, and R 8 represents a hydrocarbon group.
  • the compound represented by the formula (X) and the compound represented by the formula (V) Can be produced by reacting a compound represented by the formula with
  • the group obtained by subtracting 2 carbon atoms from E represented by E is a divalent chain hydrocarbon group which may have a substituent other than an oxo group, and is a group obtained by subtracting 2 carbon atoms from E
  • Examples of the hydrocarbon group represented by R 8 include those described as the hydrocarbon group represented by R 7 .
  • This reaction is performed in the presence or absence of a solvent.
  • the solvent include those described for the reaction of the compound (II) with the compound (III).
  • Lewis acids such as anhydrous zinc chloride, anhydrous aluminum chloride, anhydrous iron chloride (), titanium tetrachloride, tin tetrachloride, cobalt chloride (II) chloride, trifluoride Boron etherate or the above-mentioned bases can be used as a catalyst.
  • the reaction temperature is usually from 140 ° C to 180 ° C.
  • Compound (X) used as a starting compound in this reaction can be produced by a known general method using compound (III) as a starting material.
  • Compound (XI) can be produced by reacting compound (XI) with compound (XI I).
  • X represents a leaving group, and other symbols are as defined above.
  • Examples of the leaving group represented by X ′ include those described as the leaving group represented by X.
  • This reaction can be carried out according to the method of Production Method 2.
  • Compound (XI I) used as a raw material in this reaction can be produced from compound (V) by a known general method.
  • Compound (XI) used as a raw material in this reaction can be produced by reacting compound (III) with compound (VIII) according to the method of Production Method 1.
  • compound (I) can be produced by reacting compound with compound (XIV).
  • compound (XIV) — E— N 3, R 2
  • This reaction can be carried out according to the above-mentioned Production Method 2.
  • Examples of the leaving group represented by X include those described as the leaving group represented by X.
  • the compound (I) of the present invention may be used in combination with other preventive and therapeutic agents for HIV infection (particularly, preventive and therapeutic agents for AIDS).
  • these drugs can be formulated separately or simultaneously and mixed with pharmacologically acceptable carriers, excipients, binders, diluents, etc. to prevent and treat HIV infection. It can be administered orally or parenterally as a pharmaceutical composition.
  • the drugs When the drugs are formulated separately, they can be administered separately by mixing them with a diluent at the time of use.However, the individual formulations formulated separately can be used simultaneously or with a time lag. And may be separately administered to the same subject.
  • Kit products for administering separately formulated products using a diluent or the like at the time of use for example, mixing an ampoule containing individual powdered drugs with two or more drugs at the time of use
  • Kit products for the administration of separate formulations, including diluents for dissolution, etc. and separate formulations to the same subject simultaneously or separately at different times (eg, In order to administer two or more tablets at the same time or at different times, put the tablets containing the individual drugs in the same or separate bags and provide a column for the time of drug administration, if necessary.
  • Tablet kits of the present invention are also included in the pharmaceutical composition of the present invention.
  • preventive and therapeutic agents for HIV infection used in combination with the compound (I) of the present invention
  • zidovudine zidovudine
  • didanosine didanosine
  • zalecitahine zalecitahine
  • lamivudine lamivudine
  • stavudine stavudine
  • aba power building abacavir
  • adefovir adefovir
  • adefovir dipifoxil adefovir dipivoxil
  • Non-nucleic acid reverse transcriptase inhibitors such as oral viridide, immunocal and oltipraz (including drugs having antioxidant activity such as immunocal and oltipraz); saquinavir (Saquinavir), ritonavir (ritona
  • zidovudine zidovudine
  • didanosine didalosine
  • zalcitabine lamivudine
  • lamivudine lamivudine
  • stavudine etc.
  • Preferred are nevirapine, delavirdine, and the like
  • the preferred proteases are saquinavir, ritonavir, ritinavir, indinavir, nelfinavir, and the like.
  • the compound (I) of the present invention may be, for example, an antagonist of C XCR4, which is the second receptor for T cell-directed HIV-1, in addition to the protease inhibitor and the nucleic acid reverse transcriptase inhibitor described above.
  • an antagonist of C XCR4 which is the second receptor for T cell-directed HIV-1
  • AMD-3100 antibodies against the HIV-1 surface antigen and HIV-1 vaccine can be used in combination.
  • Compound (I) of the present invention has CCR antagonism, especially strong CCR 5 antagonism. It is used for the prevention and treatment of various HIV infections in humans, such as AIDS.
  • the compound (I) of the present invention has low toxicity and can be used safely.
  • the compound (I) of the present invention can be used as a CCR5 antagonist, for example, an AIDS prophylactic or therapeutic agent and an AIDS disease state progression inhibitor.
  • the daily dose of Compound (I) varies depending on the condition and weight of the patient and the method of administration.
  • about 5 to 1000 mg of the active ingredient [Compound (I)] per adult (50 kg body weight) It is preferably about 10 to 60 Omg, more preferably about 10 to 30 Omg, particularly preferably about 15 to 15 Omg, and is administered once or twice or three times a day.
  • the dose of the reverse transcriptase inhibitor or protease inhibitor may be, for example, about 1 to 200 times the normal dose. It is appropriately selected within the range of 1Z2 or more and about 2 to 3 times or less. Furthermore, when two or more drugs are used in combination, when one drug affects the metabolism of another drug, the dose of each drug is adjusted appropriately, but generally, the dose of each drug is adjusted. The dose at the time of single drug administration is used.
  • Typical dosages of typical reverse transcriptase inhibitors and protease inhibitors are, for example, as follows.
  • each adult body weight 5 OKg
  • about 10 to 30 Omg of compound (I) is administered to the same subject in combination with about 50 to 20 Omg of zidovudine.
  • Each drug may be administered at the same time, or may be administered with a time lag of 12 hours or less.
  • Example 2 The same reaction and purification treatment as in Example 1 were performed using methylcycloalkylamine to obtain the title compound. Yield 12%.
  • Example 2 The same reaction and purification treatment as in Example 1 were performed using 1,2,4,5-tetrahydro-3 3-benzozepine to obtain the title compound. Yield 333 ⁇ 4.
  • Example 2 The same reaction and purification treatment as in Example 1 were performed using 4- [hydroxy (diphenyl) methyl] piperidine to obtain the title compound. Yield 51%.
  • N- [3- (4-Benzyl-topiperazinyl) propyl] -trimethyl-5-oxo-N-phenyl-3_pyrrolidinecarboxamide (463 mg, 1.1 marl) was dissolved in methanol (10 ml) and water was added. Palladium oxide-carbon (20%, 93 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours under a hydrogen atmosphere. The insoluble material was separated by filtration, and the insoluble material was washed with methanol. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (364 mg, 1.1 ol, yield 99%) as a colorless oil.
  • Example 11 The compound obtained in Example 11 (192 mg, 0.56 ol) and triethylamine (0.101 ml, 0.72 benzene) were dissolved in THF (5 ml), and benzoyl chloride (0.078 ml, 0.67 ol) was added under ice-cooling. In addition, the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (15 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (30 ml ⁇ 3).
  • Example 2 The same reaction and purification treatments as in Example 1 were carried out using 4- (4-chlorophenyl) -4-hydroxypiperidine to obtain the title compound.
  • Example 2 The same reaction and purification treatments as in Example 1 were carried out using the compound obtained in Reference Example 4 and 4- (4-chlorophenyl) -4-hydroxypiperidine to obtain the title compound.
  • N- [3- (4-benzylidene-topyridinyl) propyl] -trimethyl-5-oxo-N-phenyl-3-pyrrolidinecarboxamide hydrochloride To a mixture of the compound obtained in Reference Example 8-2 (274 mg, 1.O mmol), 4-benzylidene biperidine hydrochloride (231 mg, 1.10 ol) and THF (10 ml) was added triethylamine (0.209 ml, 1.5 t ol). ) And sodium triacetoxyborohydride (318 mg, 1.5 ol) were sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours.
  • Example 31 The same reaction and purification treatment as in Example 31 were performed using the compound obtained in Reference Example 19 to give the title compound. Yield 80%.
  • Example 31 The same reaction and purification treatment as in Example 31 were carried out using the compound obtained in Reference Example 10 and trans + cotinine carboxylic acid to obtain the title compound. Yield 93%.
  • Example 31 Using the compounds obtained in Reference Examples 10 and 49, the same reaction and purification treatment as in Example 31 were performed to obtain the title compound.
  • Example 62 The same reaction and purification treatment as in Example 62 were carried out using the compound obtained in Reference Example 33 to give the title compound.
  • Example 62 The same reaction and purification treatment as in Example 62 were carried out using the compound obtained in Reference Example 35 to give the title compound.
  • Example 62 The same reaction and purification treatment as in Example 62 were performed using the compound obtained in Reference Example 36 to give the title compound.
  • Example 62 The same reaction and purification treatment as in Example 62 were performed using the compound obtained in Reference Example 37 to give the title compound.
  • Example 34 Using the compounds obtained in Reference Example 34 and Reference Example 44, the same reaction and purification treatment as in Example 31 were performed to obtain the title compound.
  • Example 58 To a DMF (1.5 ml) solution of the compound obtained in Example 58 (100 mg, 0.24 ol) was added sodium hydride (60%, 12.4 mg, 0.31 ol) under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Stirred. Subsequently, propargyl bromide (34 mg, 0.29 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After evaporating DMF under reduced pressure, extract with ethyl acetate (10 ml x 2) and 1N aqueous sodium hydroxide solution (10 ml). Issued.
  • Example 90 The same reaction as in Example 90 was carried out using 2,2,2-trifluoroethyl triflate. Purification was performed to obtain the title compound. Yield 30% (oil).
  • Tri (2,4-dimethoxybenzyl) -5-oxo-3-pyrrolidinecarboxylic acid (698 mg, 2.95%) was synthesized by performing the same reaction and purification treatment as in Reference Example 43 using 2,4-dimethoxybenzylamine.
  • Oxalyl chloride (0.256 ml, 3.0 mmol) was added to a mixture of 5 bandol ol), DMF (0.024 ml) and dichloromethane (10 ml) under ice-cooling, and the mixture was heated to room temperature for 15 minutes at the same temperature. While stirring for 1 hour.
  • Oxalyl chloride (0.256 ml, 3.0 mmol) was added to a mixture of 1-methyl-5-oxo-3-pyrrolidinecarboxylic acid (358 mg, 2.5 mmol), DMF (0.023 ml) and dichloromethane (10 ml) under ice-cooling. The mixture was stirred at the same temperature for 15 minutes while being raised to room temperature for 1 hour. The obtained solution was added to a mixture of the compound obtained in Reference Example 66 (449 mg, 1.0 face ol), triethylamine (1.39 ml, 10 bandol) and dichloromethane (15 ml) with stirring at ⁇ 20, and the mixture was raised to 0. While stirring for 1 hour.
  • Example 95 The same reaction and purification treatment as in Example 95 were performed using the compound (395 mg) obtained in Reference Example 68 to give the free base (318 mg) of the title compound.
  • Example 31 The same reaction and purification treatment as in Example 31 were carried out using the compound obtained in Reference Example 69 to give the title compound.
  • Example 31 The same reaction and purification treatment as in Example 31 were carried out using the compound obtained in Reference Example 71 to give the title compound.

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Description

明 細 書 環状アミド化合物、 その製造法および用途 技術分野
本発明は、 後天性免疫不全症候群の治療に有用な環状アミド化合物、 その製造 法および用途に関する。 背景技術
近年、 AI DS (後天性免疫不全症候群） の治療法として H I V (ヒト免疫不 全ウィルス） プロテアーゼ阻害剤が開発され、 従来から使用されてきた 2つの H I V逆転写酵素阻害剤と組み合わせることにより、 AI DSの治療が格段に進歩 したが、 A I DS撲滅のためには未だ十分とは言えず、 さらに別の作用機構に基 づく新しい抗 A I DS薬の開発が望まれている。
H I Vが標的細胞に侵入する際のレセプターとして、 CD4が以前から知られ ているが、 最近になってマクロファージ指向性 H I Vのセカンドレセプ夕一とし て CCR 5、 T細胞指向性のセカンドレセプターとして CXCR 4と呼ばれる 7 回膜貫通型で Gタンパク質共役型ケモカインレセプ夕一がそれぞれ見い出され ており、 これらのケモカインレセプ夕一が H I Vの感染成立 ·伝播に必須の役割 を果たしていると考えられている。 事実、 度重なる暴露にもかかわらず H I V感 染に抵抗性を示したヒトは、 その CCR5遺伝子がホモに欠失した変異をもつて いたとの報告もある。 したがって、 CCR5拮抗物質は、 新しい抗 H I V薬とな ることが期待されている。
現在ケモカインレセプ夕一拮抗剤としては、 芳香族ゥレア誘導体（J. Biol. Chem. , 1998， 273, 10095-10098.), ベンズジァゼピン誘導体（特開平 9— 249570), サイクラム誘導体 (Nat. Med.， 1998, 4, 72- 77. ),スピロピペリジン誘 導体（W098/25604, 25605, ),ァクリジン誘導体（W098/30218),キサンテン誘導体 (W098/04554),ハロペリ ドール誘導体（J. Biol. Chem.， 1998, 273, 15687-15692., W098/24325, 02151.),ベンズァゾシン系化合物 (特開平 9-25572),ベンズイミダゾ —ル誘導体（W098/06703),ピぺラジンおよびジァゼピン誘導体 (W097/44329), 3 位二置換ピぺリジン誘導体 （特開平 9- 249566), 4位置換ピペリジン誘導体 (W099/04794) , 置換ピロリジン誘導体 (W099/09984)等が知られているが、 現在ま でに CCR 5拮抗物質が A I DSの治療薬として開発された例は未だない。
一方、 ヘテロ原子含有環状化合物の中で、 ピロリジノン誘導体の生理活性につい ては、 下記式 （I) で表される構造において、 Q = CH2、 R = CH2、 J =CH 、 G=CO、 R3 = Hである化合物が、 古くは植物生長調節または除草活性 （特 開昭 51- 125745) が、 さらには沈痛、 消炎作用 (Chim. Ther. , 1972, 7, 398-403 ) 等が報告されているが、 ケモカインレセプ夕一拮抗作用に関する報告は見受け らず、 R3≠Hである本願化合物についての記載は全く存在しない。 発明の開示
本発明者らは、 CCR 5拮抗作用を有する化合物につき鋭意検討した結果、 下 記一般式 （I) で表わされる又はその塩が、 優れた CCR 5拮抗作用を示すとと もに、 ヒト末梢血単核球細胞への HI V感染、 特に A I DSの予防 ·治療薬とし て有用であること、 さらに経口での吸収性が優れていることを見い出し、 これに 基づいて本発明を完成した。
すなわち、 本発明は、
1) 式：
R 0)
Figure imgf000004_0001
(式中、 R1は炭化水素基を、 R2は炭素数 2以上の炭化水素基を示し、 また R1 と R 2が結合して隣接する窒素原子と共に置換基を有していてもよい環を形成し てもよく、 R 3は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有してい てもよい複素環基を、 R4は水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基ま たは置換基を有していてもよい複素環基を、 Eはォキソ基以外の置換基を有して いてもよい 2価の鎖状炭化水素基を、 Gは COまたは S〇2を、 Jは窒素原子ま たは置換基を有していてもよいメチン基を、 Qおよび Rはそれぞれ結合手または 置換基を有していてもよい 2価の〇卜3鎖状炭化水素基を示す。 ） で表される化 合物またはその塩。
2 ) R 1が C i _ 6アルキル基または C 3 _ 8シクロアルキル基で R 2が C 2 _ 6アルキル 基または C 3_8シクロアルキル基であるか、 または R 1と R 2が結合して隣接する 窒素原子と共に置換基を有していてもよい環を形成しており、 R 3が置換基を有 していてもよい ^— eアルキル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアル キル基、 置換基を有していてもよいァリール基または置換基を有していてもよい 複素環基で、 R4が水素原子、 置換基を有していてもよいアルキル基、 置換基を 有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよいァリール 基または置換基を有していてもよい複素環基で、 Eがォキソ基以外の置換基を有 していてもよい C2_5アルキレン基で、 Gが COまたは S〇2で、 Jが窒素原子ま たは置換基を有していてもよいメチン基で、 Qおよび Rがそれぞれ結合手または 置換基を有していてもよい Cェ— 3アルキレン基である上記 1 ) 記載の化合物。
3) R1と R 2が結合して隣接する窒素原子と共に置換基を有していてもよい環を 形成している上記 1) または 2) 記載の化合物。
4) 置換基を有していてもよい環がそれぞれ置換基を有していてもよい 1—ピぺ リジニル基または 1一ピペラジニル基である上記 3 ) 記載の化合物。
5) 1—ピペリジニル基または 1—ピペラジニル基の置換基が （1) ベンゼン環 にハロゲンを有していてもよいフエニル
Figure imgf000005_0001
アルキル、 （2) ヒドロキシを 有していてもよいジフエニルメチル、 （3) ベンゼン環にハロゲンを有していて もよいべンゾィル、 （4) 2—フエニルェテン一 1一ィル、 （5) ハロゲンを有 していてもよいフエニル、 （6) ヒドロキシ、 （7) フエノキシまたは （8) ベ ンジルォキシである上記 4) 記載の化合物。
6) 置換基を有していてもよい環が置換基を有していてもよい 1—ピペリジニル 基である上記 3) 記載の化合物。
7) 1—ピペリジニル基の置換基がベンゼン環にハロゲンを有していてもよいべ ンジル基である上記 6) 記載の化合物。
8) が （1) (：卜 6アルキル基、 （2) C3— 8シクロアルキル基、 （3) ヒド 口キシ基を有していてもよいべンジル基、 （4) ナフチルメチル基、 （5) 置換 基として①ハロゲンを有していてもよい — 4アルキル、 ②ハロゲンを有してい てもよい アルコキシ、 ③フエ二ル、 ④シァノ、 ⑤ベンジルォキシまたは⑥ ハロゲン原子を有していてもよいフエニル基、 （6) ナフチル基、 （7) インダ ニル基または （8) テトラヒドロナフチル基である上記 1) または 2) 記載の化 合物。
9) R3が置換基として d_4アルキルもしくはハロゲンを有していてもよいフエ ニル基である上記 1) または 2) 記載の化合物。
10) Eがヒドロキシを有していてもよい C2_6ポリメチレンである上記 1) ま たは 2) 記載の化合物。
1 1) R4が （1) 水素原子、 （2) ①ハロゲン、 ②ピリジル、 ③モルホリノ、 ④フリル、 ⑤ェチニルまたは⑥ C3 8シクロアルキルを有していてもよい Ci-e アルキル、 （3) ベンゼン環に①ハロゲン、 ② Ci_4アルキル、 ③ノヽ口ゲノ— — 4
Figure imgf000006_0001
アルコキシを有していてもよいフエニル— — 4アル キルまたは （4) C3_8シクロアルキルである上記 1) または 2) 記載の化合物 。
12) R4が①置換基としてハロゲンまたはフリルを有していてもよい — 4アル キル基または②ベンゼン環にハロゲンを有していてもよいべンジル基である上 記 1) または 2) 記載の化合物。
13) —N (R1) R2が置換基を有していてもよい 1—ピペリジニル基、 Eがト リメチレン基、 R 3が置換基を有していてもよいフエニル基、 Gが C〇、 Jが C
Hで、 かつ Qおよび Rがそれぞれメチレン基である上記 （1) 記載の化合物。
14) -[3- (4-ベンジル-卜ピペリジニル）プロピル] -Λ 3， 4-ジクロロフェニル ) -卜メチル -5-ォキソ -3-ピロリジン力ルポキサミド、 卜べンジル - -[3- (4-ベン ジル -1-ピペリジニル）プロピル]- 5-ォキソ -フエニル- 3-ピロリジンカルボキ サミド、 - [3- (4-ベンジル -卜ピペリジニル）プロピル] -卜（2-クロ口ベンジル） - 5 -ォキソ -^フエニル- 3-ピロリジンカルボキサミド、 -(3, 4-ジクロロフェニル )-Ν- {3- [4- (4-フルォロベンジル） -卜ピペリジニル]プロピル } -卜メチル- 5-ォ キソ -3-ピ口リジンカルポキサミドおよび Ν- [3- (4-ベンジル -1 -ピぺリジニル）プ 口ピル]- 5-ォキソ - フエ二ル- 1- (2, 2, 2-トリフルォロェチル) - 3-ピロリジン力 ルポキサミドから選ばれた化合物またはその塩。
15) 上記 1) 記載の化合物のプロドラッグ。
16) 上記 1) 記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬組成物 17) ケモカインレセプ夕一拮抗剤で上記 16) 記載の組成物。
18) CCR5拮抗剤で上記 16) 記載の組成物。
19) H I Vの感染症の予防 ·治療剤で上記 16) 記載の組成物。
20) AIDSの予防 ·治療剤で上記 16 ) 記載の組成物。
21) AI DSの病態進行抑制剤で上記 16 ) 記載の組成物。
22) さらにプロテアーゼ阻害剤またはノおよび逆転写酵素阻害剤を組み合わせ てなる上記 19) 記載の組成物。
23) 逆転写酵素阻害剤がジドブジン、 ジダノシン、 ザルシ夕ビン、 ラミブジン 、 スタブジン、 アバ力ビル、 ネビラピン、 デラビルジンまたはエフアビレンツで 上記 22 ) 記載の組成物。
24) プロテア一ゼ阻害剤がサキナビル、 リトナビル、 インジナビル、 アムプレ ナビルまたはネルフィナビルで上記 22) 記載の組成物。
25) 上記 （1) 記載の化合物またはそのプロドラッグとプロテアーゼ阻害剤ま たはノおよび逆転写酵素阻害剤との H I Vの感染症の予防 ·治療のための使用。 26) 式：
R'
H— — E— N (I I)
R3 、R2
(式中の各記号は前記と同意義である。 ） で表わされる化合物またはその塩と式
(I M)
Figure imgf000007_0001
(式中、 R5はカルボキシ基、 またはスルホン酸基またはそれらの塩または反応 性誘導体を示し、 他の記号は前記と同意義である。 ） で表される化合物またはそ の塩とを反応させることを特徴とする式 （I) で表される化合物またはその塩の 製造法。
27 ) 塩基の存在下、 式：
(iv)
Figure imgf000008_0001
(式中、 Xは脱離基を示し、 他の記号は前記と同意義である。 ） で表される化合 物またはその塩と式：
R1
H- (V)
R2
(式中の記号は前記と同意義である。 ） で表される化合物またはその塩とを反応 させることを特徴とする式 （I) で表される化合物またはその塩の製造法、 28) 上記 1) 記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とするケ モカイン受容体活性を抑制する方法、
29) ケモカイン受容体活性を抑制する薬剤の製造のための上記 1) 記載の化合 物の使用、
に関する。
R1で示される炭化水素基としては、 例えば脂肪族鎖式炭化水素基、 脂環式炭 化水素基及びァリール基等が挙げられる。 好ましくは脂肪族鎖式炭化水素基また は脂環式炭化水素基である。
該脂肪族鎖式炭化水素基としては、 例えばアルキル基、 アルケニル基、 アルキ ニル基等の直鎖状又は分枝鎖状の脂肪族炭化水素基が挙げられる。 好ましくはァ ルキル基である。 該アルキル基としては、 例えばメチル、 ェチル、 n—プロピル 、 イソプロピル、 n—ブチル、 イソブチル、 sec—ブチル、 tert_ブチル、 n_ ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 1—メチルプロピル、 n—へキシル、 イソへキシル、 1, 1—ジメチルブチル、 2, 2—ジメチルブチル、 3， 3—ジメ チルブチル、 3, 3—ジメチルプロピル、 2—ェチルブチル、 n—ヘプチル、 1 —メチルヘプチル、 1ーェチルへキシル、 n—ォクチル、 1一メチルヘプチル、 ノニル等の（：卜 i。アルキル基 （好ましくは〇卜6アルキル等） 等が挙げられる。 該アルケニル基としては、 例えばビニル、 ァリル、 イソプロべニル、 2—メチル ァリル、 1 一プロぺニル、 2 _メチル— 1—プロぺニル、 1—ブテニル、 2—ブ テニル、 3—ブテニル、 2 —ェチル— 1 _ブテニル、 2 _メチルー 2 _ブテニル 、 3—メチル— 2—ブテニル、 1—ペンテニル、 2 —ペンテニル、 3—ペンテ二 ル、 4一ペンテニル、 4一メチル _ 3 —ペンテニル、 1一へキセニル、 2—へキ セニル、 3—へキセニル、 4 _へキセニル、 5—へキセニル等の C 2 _。ァルケ二 ル基等が挙げられる。 該アルキニル基としては、 例えばェチニル、 1 _プロピニ ル、 2—プロピニル、 1—ブチニル、 2—ブチニル、 3—ブチニル、 1 一ペンチ ニル、 2—ペンチニル、 3—ペンチニル、 4—ペンチニル、 1—へキシニル、 2 —へキシニル、 3—へキシニル、 4—へキシニル、 5—へキシニル等の C 2 _6ァ ルキニル基が挙げられる。
該脂環式炭化水素基としては、 例えばシクロアルキル基、 シクロアルケニル基 、 シクロアルカンジェニル基等の飽和又は不飽和の脂環式炭化水素基が挙げられ る。 好ましくはシクロアルキル基である。 該シクロアルキル基としては、 例えば シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロヘプ チル、 シクロォクチル、 シクロノニル等の C 3_ 9シクロアルキル （好ましくは C 3 _ 8シクロアルキル等） 等、 また 1 一インダニル、 2—インダニルなどの縮合環が 挙げられる。 該シクロアルケニル基としては、 例えば 2—シクロペンテン— 1— ィル、 3—シクロペンテン— 1 —ィル、 2—シクロへキセン— 1 —ィル、 3—シ クロへキセン— 1—ィル、 1—シクロブテン— 1 一ィル、 1ーシクロペンテン— 1—ィル等の C 3— 6シクロアルケニル基等が挙げられる。 該シクロアルカンジェ ニル基としては、 例えば 2 , 4—シクロペンタンジェン _ 1 —ィル、 2， 4ーシク 口へキサンジェン— 1 —ィル、 2 , 5 —シクロへキサンジェン— 1 —ィル等の C 4 — 6シクロアルカンジェニル基等が挙げられる。
該ァリール基としては、 単環式又は縮合多環式芳香族炭化水素基が挙げられ、 例えばフエニル、 ナフチル、 アントリル、 フエナントリル、 ァセナフチレニル、 4—インダニル、 5—インダニル等の C 6_ 1 4ァリール基等が好ましく、 中でもフ ェニル、 1 一ナフチル、 2—ナフチル等が特に好ましい。 R 2で示される炭素数 2以上の炭化水素基としては、 R 1で示される炭化水素基 のうち炭素数 2以上のものが挙げられる。 好ましくは R1で述べたもののうち、 C2_6アルキルおよび C3— 8シクロアルキルである。
R1と R 2が結合して隣接する窒素原子と共に置換基を有していてもよい環を 形成する場合、 このような環としては、 1個の窒素原子の他にさらに窒素原子、 酸素原子、 ィォゥ原子を含む環であってもよく、 その例としてはたとえば、 1 _ ァゼチジニル、 1—ピロリジニル、 1一ピペリジニル、 1—ホモピペリジニル、 ヘプタメチレンィミノ、 1—ピペラジニル、 1 _ホモピペラジニル、 モルホリノ 、 チオモルホリノなどの単環、 2—イソインドリニル、 1, 2 3 4ーテトラ ヒドロ一 2—イソキノリル、 1 2 4 5—テトラヒドロ _ 3H— 3—べンゾ ァゼピン— 3—ィルなどの縮合環、 インデン一 1ースピロ一 4， —ピペリジン— 1' —ィルなどのスピロ環などの環状アミノ基が挙げられ、 該環状アミノ基は該 環上の化学的に可能な位置に 1 5個、 好ましくは 1 3個の置換基を有してい てもよい。
該置換基としては、 ヒドロキシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 ォキソ基、 ハロゲン 原子 （例、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等） 、 および一般式： - YRa (式中、 Raは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有して いてもよい複素環基を、 Yは結合手 （単結合） 、 - CRbR - COO- - CO - -C〇-NRb- — CS— NRb— — CO— S― -CS-S― -C O—N Rb— C〇— N R c- - C (=NH)- NRb - -NRb - - NRb- CO- -NRb-CS - -NRb- CO - N Rc― -NRb— CS— NRc— — NRb-C〇— 0- -NRb-CS—〇— -NRb— CO— S一 —NRb— CS-S - — NRb— C (=NH)— NRc― _NRb-S02- -NRb— NRC― ― 0- -〇-C〇— —〇-CS - -O-CO— 0 —〇— C〇-NRb― -O-C (=NH)- NRb - — S - -SO-, — S02— — S02— NRb― — S— CO— — S— CS― — S一 C 0-NRb- -S-CS- NRb- - S- C (=NH)- NRb-などを示し、 Rb Rcは水 素原子、 置換基を有していてもよいアルキル基、 置換基を有していてもよいアル ケニル基、 置換基を有していてもよいアルキニル基、 置換基を有していてもよい ァリール基、 置換基を有していてもよいシクロアルキル基もしくはシクロアルケ ニル基、 置換基を有していてもよい複素環基、 スルホン酸由来のァシル基、 カル ボン酸由来のァシル基等を示す） で表される基などが挙げられる。
R aで示される置換基を有していてもよい炭化水素基の 「炭化水素基」 としては
、 例えば脂肪族鎖式炭化水素基、 脂環式炭化水素基及びァリール基等が挙げられ る。 これらの脂肪族鎖式炭化水素基、 脂環式炭化水素基及びァリール基としては R 1で示される脂肪族鎖式炭化水素基、 脂環式炭化水素基及びァリール基として 述べたものがそれぞれ挙げられる。 また該炭化水素基の置換基としては、 後述の
R 3で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 における置換基として 述べたものが挙げられる。
前記 R aで示される 「置換基を有していてもよい複素環基」 としては、 後述の R 3 で示される 「置換基を有していてもよい複素環基」 と同様なものが挙げられる。 前記 R bおよび R eで示される置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有 していてもよいアルケニル基、 置換基を有していてもよいアルキニル基、 置換基 を有していてもよいァリール基、 置換基を有していてもよいシクロアルキル基も しくはシクロアルケニル基、 置換基を有していてもよい複素環基、 カルボン酸由 来のァシル基、 置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、 置換基を有し ていてもよいァリールスルホニル基としては後述の R 3で示される置換基を有し ていてもよい炭化水素基における置換基としてのベたものが挙げられる。
R 1および R 2としては、両者が結合して窒素原子と共に置換基を有していても よい複素環を形成しているのが好ましい。
さらに好ましくは、 N R 1 !^ 2が式： または — N ― N-Y-Ra
Figure imgf000011_0001
， -Ra
(式中、 Yおよび R aは前記と同意義である） で示される基のときである。 ここ で、 Yと Raは前記と同意義を示すが、 Raは特に置換基を有していてもよいァリ ール基または置換基を有していてもよい複素環基が好ましい。
Y R aとしては置換基を有していてもよいべンジル基が特に好ましい。
また N R i R 2としては置換基を有していてもよい 4—ベンジルー 1ーピベリジ ニル基が特に好ましい。 R 3で示される置換基を有していてもよい炭化水素基における炭化水素基とし ては R1で示される炭化水素基と同様なものが挙げられ、なかでも — 6アルキル 基、 C3_8シクロアルキル基、 ァリール基が好ましい。 これらの例も R1で述べた ものが挙げられる。
R3で示される置換基を有していてもよい複素環基における複素環基としては 、 例えば、 環系を構成する原子 （環原子） として、 酸素原子、 硫黄原子及び窒素 原子等から選ばれたヘテロ原子 1ないし 3種 （好ましくは 1ないし 2種） を少な くとも 1個 （好ましくは 1ないし 4個、 さらに好ましくは 1ないし 2個） 含む芳 香族複素環基、 飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基 （脂肪族複素環基） 等が 挙げられる。
該芳香族複素環基としては、 芳香族単環式複素環基 （例えばフリル、 チェニル 、 ピロリル、 ォキサゾリル、 イソォキサゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 イミダゾリル、 ピラゾリル、 1, 2, 3—ォキサジァゾリル、 1, 2, 4—ォキサジ ァゾリル、 1, 3, 4—ォキサジァゾリル、 フラザニル、 1, 2, 3—チアジアゾリ リレ、 1, 2， 4ーチアジアゾリル、 1, 3, 4—チアジアゾリル、 1, 2, 3—トリァ ゾリル、 1, 2, 4—トリァゾリル、 テトラゾリル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピ リミジニル、 ピラジニル、 トリアジニル等の 5ないし 6員の芳香族単環式複素環 基） 及び芳香族縮合複素環基 [例えばベンゾフラニル、 イソベンゾフラニル、 ベ ンゾチェニル、 インドリル、 イソインドリル、 1H—インダゾリル、 ベンズイン ダゾリル、 ベンゾォキサゾリル、 1， 2 _ベンゾイソォキサゾリル、 ベンゾチア ゾリル、 ベンゾピラニル、 1, 2—べンゾイソチアゾリル、 1H—ベンゾトリア ゾリル、 キノリル、 イソキノリル、 シンノリニル、 キナゾリニル、 キノキサリニ ル、 フタラジニル、 ナフチリジニル、 プリニル、 ブテリジニル、 カルバゾリル、 ひ一力ルポリニル、 カルボリニル、 ァ—カルポリニル、 ァクリジニル、 フエ ノキサジニル、 フエノチアジニル、 フエナジニル、 フエノキサチイニル、 チアン トレニル、 フエナトリジニル、 フエナトロリニル、 インドリジニル、 ピロ口 〔1 ， 2 -_b] ピリダジニル、 ピラゾ口 〔1, 5— _§_〕 ピリジル、 イミダゾ 〔1, 2 _ a ピリジル、 イミダゾ 〔1, 5— 〕 ピリジル、 イミダゾ 〔1, 2— 〕 ピリダ ジニル、 イミダゾ 〔1， 2— a〕 ピリミジニル、 1, 2， 4一トリァゾロ 〔4， 3— a ピリジル、 1 , 2 , 4—トリァゾロ 〔4 , 3— 〕 ピリダジニル等の 8〜 1 2 員の芳香族縮合複素環基 （好ましくは、 前記した 5ないし 6員の芳香族単環式複 素環基がベンゼン環と縮合した複素環または前記した 5ないし 6員の芳香族単 環式複素環基の同一または異なった複素環 2個が縮合した複素環） ] などが挙げ られる。
該非芳香族複素環基としては、 例えばォキシラニル、 ァゼチジニル、 ォキセタ ニル、 チェ夕ニル、 ピロリジニル、 テトラヒドロフリル、 チオラニル、 ピベリジ ニル、 テトラヒドロビラニル、 モルホリニル、 チオモルホリニル、 ピペラジニル 等の 3〜8員 （好ましくは 5〜6員） の飽和あるいは不飽和 （好ましくは飽和） の非芳香族複素環基 （脂肪族複素環基） などが挙げられる。
R 3で示される置換基を有していてもよい炭化水素基における置換基および R 3で示される置換基を有していてもよい複素環基における置換基としては、 例え ば置換基を有していてもよいアルキル基、 置換基を有していてもよいアルケニル 基、 置換基を有していてもよいアルキニル基、 置換基を有していてもよいァリー ル基、 置換基を有していてもよいシクロアルキル基もしくはシクロアルケニル基 、 置換基を有していてもよい複素環基、 置換基を有していてもよいアミノ基、 置 換基を有していてもよいイミドイル基、 置換基を有していてもよいアミジノ基、 置換基を有していてもよい水酸基、 置換基を有していてもよいチオール基、 エス テル化されていてもよい力ルポキシル基、 置換基を有していてもよい力ルバモイ ル基、 置換基を有していてもよいチォカルバモイル基、 置換基を有していてもよ ぃスルファモイル基、 ハロゲン原子 （例えばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等、 好 ましくは塩素、 臭素等） 、 シァノ基、 ニトロ基、 カルボン酸由来のァシル基、 置 換基を有していてもよいアルキルスルフィニル基、 置換基を有していてもよいァ ルキルスルホニル基、 置換基を有していてもよいァリールスルフィニル基、 置換 基を有していてもよいァリ一ルスルホニル基等が挙げられ、 これらの任意の置換 基は置換可能な位置に 1ないし 5個 （好ましくは 1ないし 3個） 置換していても よい。
置換基としての 「置換基を有していてもよいァリール基」 におけるァリール基 としては、 例えばフエニル、 ナフチル、 アントリル、 フエナントリル、 ァセナフ /
12
チレニル等の C 6 _ 1 4ァリール基等が挙げられる。 ここで、ァリール基の置換基と しては、 低級アルコキシ基 （例えばメトキシ、 エトキシ、 プロポキシ等の アルコキシ基等） 、 八ロゲン原子 （例えばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） 、 低 級アルキル基 （例えばメチル、 ェチル、 プロピル等の（^ アルキル基等） 、 ァ ミノ基、 水酸基、 シァノ基、 アミジノ基等が挙げられ、 これらの任意の置換基は 置換可能な位置に 1又は 2個置換していてもよい。
置換基としての 「置換基を有していてもよいシクロアルキル基」 におけるシク 口アルキル基としては、 例えばシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル 、 シクロへキシル、 シクロへプチル等の C 3 _ 7シクロアルキル基等が挙げられる 。 ここで、 シクロアルキル基の置換基としては、 前記した 「置換基を有していて もよいァリ一ル基」 における置換基と同様な数の同様なものが挙げられる。
置換基としての 「置換基を有していてもよいシクロアルケニル基」 におけるシ クロアルケニル基としては、 例えばシクロプロべニル、 シクロブテニル、 シクロ ペンテニル、 シクロへキセニル等の C 3— 6シクロアルケニル基等が挙げられる。 ここで、 置換基を有していてもよいシクロアルケニル基の置換基としては、 前記 した 「置換基を有していてもよいァリール基」 における置換基と同様な数の同様 なものが挙げられる。
置換基としての 「置換基を有していてもよいアルキル基」 におけるアルキル基 としては、 例えばメチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—プチル、 イソブチル、 sec—ブチル、 t er t _ブチル、 n—ペンチル、 イソペンチル、 ネオ ペンチル、 1—メチルプロピル、 n—へキシル、 イソへキシル、 1 , 1 一ジメチ ルブチル、 2， 2—ジメチルブチル、 3， 3—ジメチルブチル、 3 , 3—ジメチル プロピル等の 卜6アルキル等が挙げられる。 ここで、 アルキル基の置換基とし ては、 前記した 「置換基を有していてもよいァリール基」 における置換基と同様 な数の同様なものが挙げられる。
置換基としての 「置換基を有していてもよいアルケニル基」 におけるアルケニ ル基としては、 例えばビエル、 ァリル、 イソプロべニル、 2—メチルァリル、 1 一プロぺニル、 2—メチルー 1 —プロぺニル、 1—ブテニル、 2—ブテニル、 3 ーブテニル、 2—ェチル— 1 —ブテニル、 2 —メチルー 2 —ブテニル、 3—メチ ルー 2—ブテニル、 1—ペンテニル、 2—ペンテニル、 3—ペンテニル、 4—ぺ ンテニル、 4 _メチル— 3 _ペンテニル、 1一へキセニル、 2—へキセニル、 3 一へキセニル、 4—へキセニル、 5—へキセニル等の C 2— 6アルケニル基等が挙 げられる。 ここで、 アルケニル基の置換基としては、 前記した 「置換基を有して いてもよいァリール基」 における置換基と同様な数の同様なものが挙げられる。 置換基としての 「置換基を有していてもよいアルキニル基」 におけるアルキニ ル基としては、 例えばェチニル、 1 一プロピニル、 2—プロピニル、 1—プチ二 ル、 2—ブチニル、 3—ブチニル、 1—ペンチニル、 2—ペンチニル、 3—ペン チニル、 4—ペンチニル、 1一へキシニル、 2—へキシニル、 3—へキシニル、 4 _へキシニル、 5—へキシニル等の C 2_6アルキニル基が挙げられる。 ここで、 アルキニル基の置換基としては、 前記した 「置換基を有していてもよいァリール 基」 における置換基と同様な数の同様なものが挙げられる。
置換基としての 「置換基を有していてもよい複素環基」 における複素環基とし ては、 環系を構成する原子 （環原子） として、 酸素原子、 硫黄原子及び窒素原子 '等から選ばれたヘテロ原子 1ないし 3種 （好ましくは 1ないし 2種） を少なくと も 1個 （好ましくは 1ないし 4個、 さらに好ましくは 1ないし 2個） 含む芳香族 複素環基、 飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基 （脂肪族複素環基） 等が挙げ られる。
「芳香族複素環基」 としては、 芳香族単環式複素環基 （例えばフリル、 チェ二 ル、 ピロリル、 ォキサゾリル、 イソォキサゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル 、 イミダゾリル、 ピラゾリル、 1， 2 , 3—ォキサジァゾリル、 1 , 2 , 4—ォキサ ジァゾリル、 1， 3， 4—ォキサジァゾリル、 フラザニル、 1， 2， 3—チアジアゾ リル、 1， 2， 4 _チアジァゾリル、 1， 3， 4—チアジアゾリル、 1 , 2 , 3 —トリ ァゾリル、 1， 2， 4 _トリァゾリル、 テトラゾリル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピリミジニル、 ピラジニル、 トリアジニル等の 5ないし 6員の芳香族単環式複素 環基） 及び芳香族縮合複素環基 [例えばベンゾフラニル、 イソベンゾフラニル、 ベンゾチェニル、 インドリル、 イソインドリル、 1 H—インダゾリル、 ベンズィ ンダゾリル、 ベンゾォキサゾリル、 1， 2—べンゾイソォキサゾリル、 ベンゾチ ァゾリル、 1 , 2—べンゾイソチアゾリル、 1 H _ベンゾトリアゾリル、 キノリ ル、 イソキノリル、 シンノリニル、 キナゾリニル、 キノキサリニル、 フタラジニ ル、 ナフチリジニル、 プリニル、 ブテリジニル、 カルバゾリル、 ひ一力ルポリニ ル、 ）3—カルボリニル、 ァ一力ルポリニル、 ァクリジニル、 フエノキサジニル、 フエノチアジニル、 フエナジニル、 フエノキサチイニル、 チアントレニル、 フエ ナトリジニル、 フエナトロリニル、 インドリジニル、 ピロ口 〔1 , 2— 〕 ピリ ダジニル、 ピラゾ口 〔1 , ピリジル、 イミダゾ 〔1 , 2—且〕 ピリジル、 イミダゾ 〔 1， 5 - a ピリジル、 ィミダゾ 〔1 , 2 -_b ) ピリダジニル、 イミダ ゾ 〔1 , 2— ピリミジニル、 1 , 2 , 4—トリァゾロ 〔4， 3 _A〕 ピリジル、 1， 2 , 4 —トリァゾロ 〔4, 3 -_b ] ピリダジニル等の 8〜 1 2員の芳香族縮合 複素環基 （好ましくは、 前記した 5ないし 6員の芳香族単環式複素環基がベンゼ ン環と縮合した複素環または前記した 5ないし 6員の芳香族単環式複素環基の 同一または異なった複素環 2個が縮合した複素環） ] などが挙げられる。
「非芳香族複素環基」 としては、 例えばォキシラニル、 ァゼチジニル、 ォキセ 夕ニル、 チェ夕ニル、 ピロリジニル、 テトラヒドロフリル、 チオラニル、 ピペリ ジニル、 テトラヒドロビラニル、 モルホリニル、 チオモルホリニル、 ピペラジニ ル等の 3〜 8員 （好ましくは 5〜6員） の飽和あるいは不飽和 （好ましくは飽和 ) の非芳香族複素環基 （脂肪族複素環基） などが挙げられる。
置換基としての 「置換基を有していてもよい複素環基」 が有していてもよい置 換基としては、 低級アルキル基 （例えばメチル、 ェチル、 プロピル等のじ卜6ァ ルキル基等） 、 ァシル基 （例えばホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ピバロイ ル等の アルカノィル、 ベンゾィル等） 等が挙げられる。
置換基としての 「置換基を有していてもよいアミノ基」 、 「置換基を有してい てもよいイミドイル基」 、 「置換基を有していてもよいアミジノ基」 、 「置換基 を有していてもよい水酸基」 及び 「置換基を有していてもよいチオール基」 にお ける置換基としては、 例えば低級アルキル基 （例えばメチル、 ェチル、 プロピル 、 イソプロピル、 プチル、 イソブチル、 t—ブチル、 ペンチル、 へキシル等の C アルキル基等） 、 ァシル基 （例えば — 6アルカノィル （例えばホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ビバロイル等） 、 ベンゾィル等） 、 d— 6アルキルス ルホニル （例えばメタンスルホニル、 エタンスルホニル等） 、 C。_ 1 /t ァリール スルホニル （例えばベンゼンスルホニル、 p—トルエンスルホニル等） 、 ハロゲ ン化されていてもよい — 6アルコキシ—カルボニル （例えばトリフルォロメ卜 キシカルポニル、 2， 2， 2—トリフルォロエトキシカルボニル、 トリクロロメ トキシカルボニル、 2， 2 , 2—トリクロ口エトキシカルポニル等） 等が挙げら れるが、 置換基としての 「置換基を有していてもよいアミノ基」 における 「アミ ノ基」 は、 置換基を有していてもよいイミドイル基 （例えば、 （：卜6アルキルィ ミドイル、 ホルミルイミドイル、 アミジノ等） などで置換されていてもよく、 ま た、 2個の置換基が窒素原子と一緒になつて環状アミノ基を形成する場合もあり 、 この様な場合の環状アミノ基としては、 例えば 1—ァゼチジニル、 1—ピロリ ジニル、 1 —ピペリジニル、 モルホリノ、 1 —ピペラジニル及び 4位に低級アル キル基 （例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 t—ブチル 、 ペンチル、 へキシル等のじ卜6アルキル基等） 、 ァラルキル基 （例えばべンジ ル、 フエネチル等の 。ァラルキル基等） 、 ァリール基 （例えばフエニル、 1 —ナフチル、 2—ナフチル等の C 6_ 1 ()ァリール基等）等を有していてもよい 1— ピペラジニル等の 3〜8員 （好ましくは 5〜6員） の環状ァミノなどが挙げられ る。
「置換基を有していてもよい力ルバモイル基」 としては、 無置換の力ルバモイ ルの他、 N—モノ置換力ルバモイル基及び N， N—ジ置換力ルバモイル基が挙げ られる。
「N—モノ置換力ルバモイル基」 は窒素原子上に 1個の置換基を有する力ルバ モイル基を意味し、 該置換基としては、 例えば低級アルキル基 （例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 t—ブチル、 ペンチル 、 へキシル等の C i _ 6アルキル基等） 、 シクロアルキル基 （例えばシクロプロピ ル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル等の C 3— ンクロアルキル 基等） 、 ァリール基 （例えばフエニル、 1 一ナフチル、 2 _ナフチル等の C e— i 。ァリール基等） 、 ァラルキル基 （例えばベンジル、 フエネチル等の C 7 _ 1 C)ァラ ルキル基、 好ましくはフエ二ルー — 4アルキル基等） 、 複素環基 （例えば前記 した R 3で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 における置換基と しての 「複素環基」 と同様のもの等） 等が挙げられる。 該低級アルキル基、 シク 口アルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 複素環基は置換基を有していてもよ く、 その置換基としては、 例えば水酸基、 置換基を有していてもよいアミノ基 [ 該ァミノ基は、 例えば低級アルキル基 （例えばメチル、 エヂル、 プロピル、 イソ プロピル、 プチル、 イソプチル、 tーブチル、 ペンチル、 へキシル等の C i— 6ァ ルキル基等） 、 ァシル基 （例えばホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ビバロイ ル等の C i _ 6アルカノィル、 ベンゾィル等） 等の 1又は 2個を置換基として有し ていてもよい。 ] 、 ハロゲン原子 （例えばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） 、 二 トロ基、 シァノ基、 1ないし 5個のハロゲン原子 （例えばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） で置換基を有していてもよい低級アルキル基、 1ないし 5個のハロゲ ン原子 （例えばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） で置換基を有していてもよい低 級アルコキシ基等が挙げられる。 該低級アルキル基としては、 例えばメチル、 ェ チル、 n _プロピル、 イソプロピル、 n—ブチル、 イソブチル、 sec—ブチル、 ter t—プチル、 ペンチル、 へキシル等の アルキル基等が挙げられ、 特にメ チル、 ェチル等が好ましい。 該低級アルコキシ基としては、 例えばメ卜キシ、 ェ トキシ、 n—プロポキシ、 イソプロポキシ、 n—ブトキシ、 イソブトキシ、 sec —ブトキシ、 ter t—ブトキシ等の C i _ 6アルコキシ基等が挙げられ、 特にメトキ シ、 エトキシ等が好ましい。 また、 これらの置換基は、 同一又は異なって 1又は 2ないし 3個 （好ましくは 1又は 2個） 置換しているのが好ましい。
「N, N—ジ置換力ルバモイル基」 は、 窒素原子上に 2個の置換基を有する力 ルバモイル基を意味し、 該置換基の一方の例としては上記した 「N—モノ置換力 ルバモイル基」 における置換基と同様のものが挙げられ、 他方の例としては、 例 えば低級アルキル基 （例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル 、 t 一プチル、 ペンチル、 へキシル等の C i _ 6アルキル基等） 、 C 3— 6シクロア ルキル基 （例えばシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキ シル等） 、 C 7—ェ。ァラルキル基 （例えばベンジル、 フエネチル等、 好ましくはフ ェニル—。卜 アルキル基等） 等が挙げられる。 また、 2個の置換基が窒素原子 と一緒になつて環状アミノ基を形成する場合もあり、 この様な場合の環状アミノ 力ルバモイル基としては、 例えば 1—ァゼチジニルカルポニル、 1 一ピロリジニ ルカルポニル、 1—ピベリジ二ルカルポニル、 モルホリノカルボニル、 1ーピぺ 00/66551
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ラジニルカルポニル及び 4位に低級アルキル基 （例えばメチル、 ェチル、 プロピ ル、 イソプロピル、 ブチル、 tーブチル、 ペンチル、 へキシル等の アルキ ル基等） 、 ァラルキル基 （例えばベンジル、 フエネチル等の C ? ^。ァラルキル基 等） 、 ァリール基 （例えばフエニル、 1—ナフチル、 2—ナフチル等の C 6— 1 0 ァリール基等） 等を有していてもよい 1 —ピペラジニルカルポニル等の 3〜8員 (好ましくは 5〜 6員） の環状ァミノーカルボニルなどが挙げられる。
「置換基を有していてもよいチォカルバモイル基」 の置換基としては、 前記し た 「置換基を有していてもよい力ルバモイル基」 の置換基と同様のものが挙げら れる。
「置換基を有していてもよいスルファモイル基」 としては、 無置換のスルファ モイルの他、 N—モノ置換スルファモイル基及び N， N—ジ置換スルファモイル 基が挙げられる。
「N—モノ置換スルファモイル基」 は窒素原子上に 1個の置換基を有するスル ファモイル基を意味し、 該置換基としては、 N—モノ置換力ルバモイル基の置換 基と同様のものが挙げられる。
「N, N—ジ置換スルファモイル基」 は、 窒素原子上に 2個の置換基を有する スルファモイル基を意味し、 該置換基としては、 N, N—ジ置換力ルバモイル基 の置換基と同様のものが挙げられる。
「エステル化されていてもよいカルボキシル基」 としては遊離の力ルポキシル 基の他、 例えば低級アルコキシカルポニル基、 ァリールォキシカルボニル基、 ァ ラルキルォキシカルボニル基等が挙げられる。
「低級アルコキシカルポニル基」 としては、 例えばメトキシカルポニル、 エト キシカルポニル、 プロポキシカルボニル、 イソプロポキシカルボニル、 ブトキシ カルボニル、 イソブトキシカルポニル、 sec—ブトキシカルボニル、 ter t—ブト キシカルボニル、 ペンチルォキシカルボニル、 イソペンチルォキシカルポニル、 ネオペンチルォキシカルポニル等の アルコキシ—カルボニル基等が挙げら れ、 中でもメトキシカルポニル、 エトキシカルボニル、 プロポキシ力ルポニル等 の アルコキシ—力ルポニル基等が好ましい。
「ァリールォキシカルポニル基」 としては、 例えばフエノキシ力ルポニル、 1 一ナフトキシカルボニル、 2—ナフトキシカルボニル等の C 7— 1 2ァリールォキシ 一力ルポニル基等が好ましい。
「ァラルキルォキシカルポニル基」 としては、 例えばべンジルォキシカルボ二 ル、フエネチルォキシカルボニル等の C 7 ^。ァラルキルォキシ一力ルポ二ル基等 (好ましくは、 。ァリール一（^ _4アルコキシ—カルボニルなど） が好まし い。
該 「ァリールォキシカルボ二ル基」 、 「ァラルキルォキシカルポニル基」 は置 換基を有していてもよく、 その置換基としては、 前記した N—モノ置換カルバモ ィル基の置換基の例としてのァリール基、 ァラルキル基の置換基として挙げたも のと同様のものが同様な数用いられる。
置換基としての 「カルボン酸由来のァシル基」 としては、 水素原子又は前記し た 「N—モノ置換力ルバモイル基」 が窒素原子上に 1個有する置換基とカルボ二 ルとが結合したものなどが挙げられるが、 好ましくは、 ホルミル、 ァセチル、 プ 口ピオニル、 ピバロィル等の アルカノィル、 ベンゾィル等のァシルが挙げ られる。
置換基としての 「置換基を有していてもよいアルキルスルフィニル基」 及び 「 置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基」 におけるアルキルとしては、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 tーブ チル、 ペンチル、 へキシル等の 0卜6アルキル基等の低級アルキル基が挙げられ る。
置換基としての 「置換基を有していてもよいァリールスルフィニル基」 及び 「 置換基を有していてもよいァリ一ルスルホニル基」 におけるァリールとしては、 例えばフエニル、 ナフチル、 アントリル、 フエナントリル、 ァセナフチレニル等 の C 6_ 1 47リール基等が挙げられる。
これらのアルキル、 ァリールの置換基としては、 低級アルコキシ基 （例えばメ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ等の (^ _ 6アルコキシ基等） 、 ハロゲン原子 （例 えばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） 、 低級アルキル基 （例えばメチル、 ェチル 、 プロピル等の アルキル基等） 、 アミノ基、 水酸基、 シァノ基、 アミジノ 基等が挙げられ、 これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1又は 2個置換して いてもよい。
R 4で示される置換基を有していてもよい炭化水素基は R 3で示される置換基 を有していてもよい炭化水素基と同様なものが挙げられ、 また R 4で示される置 換基を有していてもよい複素環基は R 3で示される置換基を有していてもよい複 素環基と同様なものが挙げられる。
Eで示されるォキソ基以外の置換基を有していてもよい 2価の鎖状炭化水素 基における 2価の鎖状炭化水素基としては例えば、 メチレン、 エチレン等の C卜 6アルキレン、 ェテニレン等の C 2 6アルケニレン、 ェチニレン等の C 2_6アルキ 二レン等が挙げられる。 好ましいものはじ アルキレンであり、 もっとも好ま しいものはトリメチレンである。
該 2価の炭化水素基の置換基は、 ォキソ基以外のものであればよく、 その具体 例としては、 たとえば、 置換基を有していてもよいアルキル基、 置換基を有して いてもよいァリール基、 置換基を有していてもよいシクロアルキル基もしくはシ クロアルケニル基、 エステル化されていてもよい力ルポキシル基、 置換基を有し ていてもよい力ルバモイル基もしくはチォカルバモイル基、 置換基を有していて もよぃァミノ基、 置換基を有していてもよい水酸基、 置換基を有していてもよい チオール （メルカプト） 基、 カルボン酸由来のァシル基、 置換基を有していても よいアルキルスルホニル基、 置換基を有していてもよいァリールスルホニル基、 ハロゲン （例、 フッ素、 塩素、 臭素など） 、 ニトロ、 シァノなどが挙げられる。 置換基の数が 1〜3であってもよい。 これらの置換基を有していてもよいアルキ ル基、 置換基を有していてもよいァリール基、 置換基を有していてもよいシクロ アルキル基もしくはシクロアルケニル基、 エステル化基を有していてもよいカル ボキシル基、 置換基を有していてもよい力ルバモイル基もしくはチォカルバモイ ル基、 置換基を有していてもよいアミノ基、 置換基を有していてもよい水酸基、 置換基を有していてもよいチオール （メルカプト） 基、 カルボン酸由来のァシル 基、 置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、 置換基を有していてもよ いァリ一ルスルホニル基は、 前記 R 3で示される置換基を有していてもよい複素 環基における置換基として述べたものと同様なものが挙げられる。
Jで示される置換基を有していてもよいメチン基における置換基としては前 記 R 3で示される置換基を有していてもよい複素環基における置換基として述べ たものと同様なものが挙げられる。
Qおよび Rで示される置換基を有していてもよい 2価の C i _ 3鎖状炭化水素基 における 2価の — 3鎖状炭化水素基としては、 Eで示されるォキソ基以外の置 換基を有していてもよい 2価の鎖状炭化水素基における 2価の鎖状炭化水素基 のうち、 炭素数 1〜3のものが挙げられる。
Qおよび Rで示される置換基を有していてもよい 2価の ( ^ 3鎖状炭化水素基 における置換基としては、 Eで示されるォキソ基以外の置換基を有していてもよ い 2価の鎖状炭化水素基における置換基と同様なものが挙げられる。
R 5で示されるカルボキシ基またはスルホン酸基の塩としては、 たとえばナト リウム、 カリウム、 リチウムなどのアルカリ金属との塩、 たとえばカルシウム、 マグネシウム、 ストロンチウムなどのアルカリ土類金属との塩の他、 アンモニゥ ム塩などが挙げられる。
R 5で示されるカルポキシ基の反応性誘導体としてはたとえば酸ハライド、 酸 アジド、 酸無水物、 混合酸無水物、 活性アミド、 活性エステル、 活性チォエステ ルなどの反応性誘導体がァシル化反応に供される。 酸ハライドとしてはたとえば 酸クロライド、 酸ブロマイドなどが、 混合酸無水物としてはモノ C i _ 6アルキル 炭酸混合酸無水物 （たとえば遊離酸とモノメチル炭酸、 モノェチル炭酸、 モノィ ソプロピル炭酸、 モノイソブチル炭酸、 モノ ter t _ブチル炭酸、 モノベンジル炭 酸、 モノ （p—二トロベンジル） 炭酸、 モノアリル炭酸などとの混合酸無水物） 、 じ卜6脂肪族カルボン酸混合酸無水物 （たとえば遊離酸と酢酸、 トリクロ口酢 酸、 シァノ酢酸、 プロピオン酸、 酪酸、 イソ酪酸、 吉草酸、 イソ吉草酸、 ピバル 酸、 トリフルォロ酢酸、 トリクロ口酢酸、 ァセト酢酸などとの混合酸無水物） 、 C 7 _ 1 2芳香族カルボン酸混合酸無水物（たとえば遊離酸と安息香酸、 p _トルィ ル酸、 p—クロ口安息香酸などとの混合酸無水物） 、 有機スルホン酸混合酸無水 物 （たとえば遊離酸とメタンスルホン酸、 エタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン 酸、 p—トルエンスルホン酸などとの混合酸無水物） などが、 活性アミドとして は含窒素複素環化合物とのアミド 〔たとえば遊離酸とピラゾール、 イミダゾ一ル 、 ベンゾトリアゾールなどとの酸アミドで、 これらの含窒素複素環化合物は C卜 6アルキル基 （例、 メチル、 ェチル等） 、 〇卜 6アルコキシ基 （例、 メトキシ、 ェ トキシ等） 、 ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素等） 、 ォキソ基、 チォキソ 基、 じ卜 6アルキルチオ基 （例、 メチルチオ、 ェチルチオ等） などで置換されて いてもよい。 〕 などがあげられる。
活性エステルとしては /3—ラクタムおよびペプチド合成の分野でこの目的に 用いられるものはすべて利用でき、 たとえば有機リン酸エステル （たとえばジェ トキシリン酸エステル、 ジフエノキシリン酸エステルなど） のほか p—二トロフ ェニルエステル、 2， 4—ジニトロフエニルエステル、 シァノメチルエステル、 ペン夕クロ口フエニルエステル、 N—ヒドロキシサクシンイミドエステル、 N _ ヒドロキシフタルイミドエステル、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル 、 6—クロ口— 1 —ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、 1—ヒドロキシ— 1 H—2—ピリドンエステルなどがあげられる。 活性チォエステルとしては芳香 族複素環チオール化合物とのエステル 〔たとえば 2—ピリジルチオールエステル 、 2—ベンゾチアゾリルチオ一ルエステルなどで、 これらの複素環は C i _ 6アル キル基 （例、 メチル、 ェチル等） 、 アルコキシ基 （例、 メトキシ、 ェトキ シ等） 、 ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素等） 、 。卜 6アルキルチオ基 （ 例、 メチルチオ、 ェチルチオ等） などで置換されていてもよい。 〕 が挙げられる
R 5で示されるスルホン酸基の反応性誘導体としてはたとえばスルホニルハラ イド （例、 スルホニルクロライド、 スルホニルブルマイドなど） 、 スルホニルァ ジド、 それらの酸無水物などが挙げられる。
Xで示される脱離基としては、 たとえば八ロゲン原子 （例、 塩素原子、 臭素原 子、 ヨウ素原子など） 、 アルキルまたはァリ一ルスルホニルォキシ基 （例、 メタ ンスルホニルォキシ、 ェ夕ンスルホニルォキシ、 ベンゼンスルホニルォキシ、 p —トルエンスルホニルォキシなど） などが挙げられる。
本発明の式 （I ) で表わされる化合物の塩としては酸付加塩、 例えば無機酸塩 (例えば、 塩酸塩、 硫酸塩、 臭化水素酸塩、 リン酸塩など） 、 有機酸塩 （例えば 、 酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 コハク酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 プロ ピオン酸塩、 クェン酸塩、 酒石酸塩、 乳酸塩、 蓚酸塩、 メタンスルホン酸塩、 p 一トルエンスルホン酸塩など） 等のほか、 塩基との塩 （たとえば、 カリウム塩、 ナトリウム塩、 リチウム塩等のアルカリ金属塩、 カルシウム塩、 マグネシウム塩 等のアルカリ土類金属塩、 アンモニゥム塩、 トリメチルァミン塩、 トリェチルァ ミン塩、 ter t—プチルジメチルァミン塩、 ジベンジルメチルァミン塩、 ベンジル ジメチルァミン塩、 N, N—ジメチルァニリン塩、 ピリジン塩、 キノリン塩など の有機塩基との塩） を形成していてもよい。
尚、 一般式 （I ) で表わされる化合物またはその塩は水和物であってもよく、 以下、 塩、 水和物も含め化合物 （I ) と称する。
化合物 （I) のプロドラッグは、 生体内において酵素や胃酸等による反応によ り化合物 （I) に変換する化合物をいう。
化合物 （I) のプロドラッグとしては、 化合物 （I) がアミノ基を有する場合、 該ァミノ基がァシル化、 アルキル化、 りん酸化された化合物 （例、 化合物 （I) のァミノ基がエイコサノィル化、 ァラニル化、 ペンチルァミノカルボニル化、 （ 5—メチル—2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン— 4—ィル） メトキシカルポ二 ル化、 テトラヒドロフラニル化、 ピロリジルメチル化、 ピバロィルォキシメチル 化、 t e r t—プチル化された化合物など） ；化合物 （I) が水酸基を有する場 合、 該水酸基がァシル化、 アルキル化、 りん酸化、 ほう酸化された化合物 （例、 化合物 （I) の水酸基がァセチル化、 パルミ卜ィル化、 プロパノィル化、 ピバロ ィル化、 サクシ二ル化、 フマリル化、 ァラニル化、 ジメチルアミノメチルカルポ ニル化された化合物など） ；化合物 （I) がカルボキシル基を有する場合該カル ポキシル基がエステル化、 アミド化された化合物 （例、 化合物 （I ) のカルボキ シル基がェチルエステル化、 フエニルエステル化、 カルポキシメチルエステル化 、 ジメチルァミノメチルエステル化、 ビバロイルォキシメチルエステル化、 エト キシカルポニルォキシェチルエステル化、 フタリジルエステル化、 （5—メチル — 2 _ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4 Γル） メチルエステル化、 シクロへ キシルォキシカルポニルェチルエステル化、 メチルアミド化された化合物など） ；等が挙げられる。 これらの化合物は自体公知の方法によって製造することがで さる。
また、 化合物 （I) のプロドラッグは、 広川書店 1 9 9 0年刊 「医薬品の開発 」 第 7巻分子設計 1 6 3頁から 1 9 8頁に記載されているような、 生理的条件で 化合物 （I ) に変化するものであってもよい。
化合物 （I ) のプロドラッグはそれ自身であっても、 薬理学的に許容される塩 であってもよい。 このような塩としては、 化合物 （I ) のプロドラッグが力ルポ キシル基等の酸性基を有する場合、 無機塩基 （例、 ナトリウム、 カリウム等のァ ルカリ金属、 カルシウム、 マグネシウム等のアルカリ土類金属、 亜鉛、 鉄、 銅等 の遷移金属等） や有機塩基 （例、 トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ピリジ ン、 ピコリン、 エタノールァミン、 ジェタノ一ルァミン、 トリエタノールァミン 、 ジシクロへキシルァミン、 N， N ' —ジベンジルエチレンジァミンなどの有機 アミン類、 アルギニン、 リジン、 オル二チンなどの塩基性アミノ酸類等） などと の塩が挙げられる。
化合物 （I ) のプロドラッグがアミノ基等の塩基性基を有する場合、 無機酸や 有機酸 （例、 塩酸、 硝酸、 硫酸、 燐酸、 炭酸、 重炭酸、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン 酸、 トリフルォロ酢酸、 フマール酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸 、 コハク酸、 リンゴ酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p—トルエン スルホン酸等） 、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸などの酸性アミノ酸等との塩が 挙げられる。
また、 化合物 （I ) のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであって ちょい。
化合物 （I ) は分子内に 1ないしそれより多い不斉炭素を有する場合があるが 、 これら不斉炭素に関し R配置、 S配置のいずれも本発明に包含される。
本明細書において特に断らない限り、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基等で 示す 「低級」 とは炭素数 1一 6の鎖状、 分枝状、 または環状の炭素鎖を意味する 式 （I I) 〜 （VI) で表される化合物において、 塩基性基または酸性基を有する 化合物はそれぞれ酸付加塩との塩または塩基との塩を形成しうる。 これらの酸付 加塩および塩基との塩は前記式 （I ) で表される化合物の塩として述べたものと 同様のものが挙げられる。 以下それぞれの式で表される化合物をその塩を含めて 化合物 （式の符号） と略す。 たとえば式 ( I I) で表される化合物およびその塩を 単に化合物 （Π) という。
化合物 （I) は、 例えば以下に示される方法等によって製造される。
製造法 1
下式で示すとおり、 化合物 （I I) と化合物 （I I I) とを反応させることにより 化合物 （I ) を製造することができる。
Figure imgf000026_0001
(式中、 各記号は前記と同意義である。 ）
この反応は、 通常反応に不活性な溶媒中で行われる。 該溶媒としては、 たとえ ばエーテル系溶媒 （例、 ェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 ジメトキシ ェタン、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンなど） 、 ハロゲン系溶媒 （例、 ジクロ ロメタン、 ジクロロェタン、 クロ口ホルムなど） 、 芳香族系溶媒 （例、 トルエン
、 クロロバンゼン、 キシレンなど） 、 ァセトニトリル、 N， N—ジメチルホルミ ルアミド （DM F ) 、 アセトン、 メチルェチルケトン、 ジメチルスルホキシド （ D M S O) 、 水などを単独あるいはそれらを混合して用いることができる。 中で もァセトニトリル、 ジクロロメタン、 クロ口ホルムなどが好ましい。 この反応は 通常化合物 （I I) に対し、 化合物 （I I I) 1ないし 5当量、 好ましくは 1ないし 3当量反応させることにより行われる。 反応温度は一 2 0でから 5 0 °C、 好まし くは 0でないし室温であり、 反応時間は通常 5分間から 1 0 0時間である。 また この反応においては塩基を共存させることにより、 反応がより円滑に進行する場 合もある。 該塩基としては、 無機塩基、 有機塩基ともに有効である。 無機塩基の 例としては、 アルカリ金属やアルカリ土類金属の水酸化物、 水素化物、 炭酸塩、 炭酸水素塩、 有機酸塩などがあげられ、 中でも炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウムが 好ましい。 有機塩基としてはトリェチルァミンなどの 3級アミン類が好ましい。 該反応性誘導体には酸無水物、 酸ハライド （例えば酸クロリド、 酸ブロミド） 、 活性エステルなどがあげられ、 中でも酸ハライドが好ましい。 該塩基の使用量は 、 化合物 （I I) に対し、 通常 1ないし 1 0当量、 好ましくは 1ないし 3当量であ る。
カルボン酸からァシル化する場合には、 不活性溶媒中 （例えば、 ハロゲン系溶 媒、 ァセトニトリル） 、 化合物 （II) 1当量に対し 1ないし 1. 5当量の力ルポ ン酸とを 1ないし 1. 5当量のジシクロへキシルカルポジイミド （DCC) など の脱水縮合剤存在下反応させることにより行われる。 この反応は通常室温下に行 われ、 反応時間は 0. 5ないし 24時間である。
この方法において用いられる化合物 （II) において、 Eで示されるォキソ基以 外の基で置換されていてもよい 2価の鎖状炭化水素基が式：
一 CH C— CH厂
R6
(式中、 R 6はォキソ基以外の置換基を示す。 ） で表される基である場合、 たとえば、 Synthetic Comm., 1991， 20, 3167 - 3180.に記載の方法によって製造す ることができる。 すなわち、 ァミンアミド類の不飽和結合に対する付加反応を利 用して、 つぎの方法によって製造することができる。
Figure imgf000027_0001
(VI) (V) (VII) (ΙΓ)
(式中、 各記号は前記と同意義である。 ）
R6で示されるォキソ基以外の置換基は、 Eで示されるォキソ基以外の置換基 を有していてもよい 2価の鎖状炭化水素基におけるォキソ基以外の置換基を意 味する。
ァクロレイン誘導体 （VI) と化合物 （V) を反応させ、 ついで生成物に還元条 件下化合物 （VIII) を反応させることにより得ることができる。 化合物 （VI) と 化合物 （V) の反応は通常反応に不活性な溶媒中塩基の存在下に行われる。 該塩 基としては 1) 強塩基例えば、 アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物 (例、 水素化リチウム、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 水素化カルシウム など） 、 アルカリ金属またはアルカリ土類金属のアミド類 （例、 リチウムアミド 、 ナトリウムアミド、 リチウムジイソプロピルアミド、 リチウムジシクロへキシ ルアミド、 リチウムへキサメチルシラジド、 ナトリウムへキサメチルシラジド、 カリウムへキサメチルシラジドなど） 、 アルカリ金属またはアルカリ土類金属の 低級アルコキシド （例、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシド、 力リウ ム t—ブトキシドなど） など、 2) 無機塩基例えば、 アルカリ金属またはアル カリ土類金属の水酸化物 （例、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチ ゥム、 水酸化バリウムなど） 、 アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩 （ 例、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウムなど） 、 アルカリ金属または アルカリ土類金属の炭酸水素塩 （例、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウムな ど） など、 3) 有機塩基等例えば、 トリエヂルァミン、 ジイソプロピルェチルァ ミン、 N—メチルモルホリン、 ジメチルァミノピリジン、 DBU (1, 8—ジァ ザビシクロ 〔5.4.0〕 —7—ゥンデセン） 、 DBN (1, 5—ジァザビシクロ 〔4. 3.0〕 ノン—5—ェン） などのアミン類あるいはピリジン、 イミダゾール 、 2， 6—ルチジンなどの塩基性複素環化合物などが挙げられる。 該溶媒として は、 前記化合物 （II) と化合物 （III) との反応において述べた溶媒が挙げられ 、 これらを単独または混合して用いることができる。 この反応において化合物 （ VII) が得られる。
化合物 （VII) と化合物 （VIII) との反応における還元剤としては、 例えば水 素化ホウ素ナトリウム， 水素化ホウ素リチウム， シァノ水素化ホウ素ナトリウム などが挙げられる。 これらの還元剤の使用量は化合物 （VII) に対し通常 1〜1 0当量、 好ましくは 1〜4当量である。 反応温度は— 20〜50°C、 好ましくは 0 〜室温であり、 反応時間は 0. 5〜 24時間である。
接触還元法は触媒量のラネーニッケル、 酸化白金、 金属パラジウム、 パラジゥ ムー炭素などの金属接触と不活性溶媒中 （例えば、 メタノール、 エタノール、 ィ ソプロパノール、 t—ブ夕ノール等のアルコール性溶媒） 、 室温ないし 100 、 水素圧が 1気圧から 100気圧において、 1ないし 48時間反応させることに より得られる。
この方法において用いられる化合物 (II) はたとえば Chem. Pharm. Bull. 47(1) 28-36 (1999)、 特開昭 56- 53654などに記載の方法またはそれらに準じた 方法により製造することができる。 この方法において用いられる化合物 （I I I ) はたとえば J. Am. Chem. Soc.， 1950, 72, 1415. , J. Am. Chem. Soc. , 1952, 74, 4549. や J. Org. Chem. , 1956, 21, 1087.などに記載の方法またはそれらに準じた方法により製造することができる 製造法 2
下式で示すとおり、 化合物 （IV) と化合物 （V) とを反応させることにより化 合物 （I) を製造することができる。
0 , 0、
« /、 y ~ o D 1 R'— NVJ—G— - X + h— N、。2 R4— 'J -G-N-E-N'
(i v) R (v) (I) R R
(式中、 各記号は前記と同意義である。 ）
この反応は例えば、 オーガニックファンクショナルグループプレパレ一シヨン ズ （ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS) 第 2版、 アカデミックプレス社 (ACADEMIC PRESS, INC. ) 記載の方法に準じて行うことができる。
この反応は通常反応に不活性な溶媒中で行われる。 該性溶媒としてアルコール 系溶媒、 エーテル系溶媒、 ハロゲン系溶媒、 芳香族系溶媒、 ァセトニトリル、 N ， N—ジメチルホルムアミド （DMF) 、 アセトン、 メチルェチルケトン、 ジメチル スルホキシド （DMS0) などを単独あるいはそれらを混合して用いることができる 。 中でもァセトニトリル、 ジメチルホルムアミド、 アセトン、 エタノールなどが 好ましい。 反応温度は通常室温ないし 1 0 0で、 好ましくは室温ないし 5 0でで あり反応時間は通常 0. 5ないし 1日である。 この反応は通常は化合物 （IV) に 対し 1ないし 3当量の塩基を加えるが、 必ずしも必須ではない。 該塩基としては 、 上記化合物 （I I) と化合物 （I I I) との反応に用いた塩基を用いることができ る。
この反応において原料として用いられる化合物 （IV) は化合物 （I I I) を原料 にして公知の一般的方法により合成することができる。
製造法 3
化合物 （I ) 中、 Eが式： R7
—— E'— CH—
(式中、 E ' は Eから炭素 1個を減じた基を、 R 7は水素原子または炭化水素基 を示す。 ） で表される化合物は、 下式で示すとおり、 式 （I X) で表される化合 物と式 （V) で表される化合物とを還元条件下反応させることによって製造する ことができる。 ノ. H - Ν、
Figure imgf000030_0001
(式中、 各記号は前記と同意義である。 ）
Ε ' で示される Εから炭素 1個を減じた基は、 ォキソ基以外の置換基を有して いてもよい 2価の鎖状炭化水素基であって、 Εから炭素 1個を減じた基である。 R 7で示される炭化水素基としては、 Εで示されるォキソ基以外の置換基を有し ていてもよい 2価の鎖状炭化水素基におけるォキソ基以外の置換基として述べ た、 置換基を有していてもよいアルキル基、 置換基を有していてもよいァリール 基、 置換基を有していてもよいシクロアルキル基、 置換基を有していてもよいシ クロアルケニル基のうち、 それぞれ無置換のアルキル基、 ァリール基、 シクロア ルキル基、 シクロアルケ二ル基を意味する。
この反応は化合物 （IX) と化合物 （V) とを通常適当な溶媒 （例、 水， アルコ ール系， エーテル系， ハロゲン系， ァセトニトリル、 これらの 2種以上の混合溶 媒等） 中、 必要により、 酢酸， トリフルォロ酢酸等の酸性物質を添加し、 アルキ ル基にカルポニル基が付加した化合物 （1 〜 5当量、 好ましくは 1 〜 1 . 5当量 ) と、 還元剤の存在下に行われる。 該還元剤およびその他の条件は製造法 1記載 の方法が利用できる。
この反応において原料として用いられる化合物 （IV) は化合物 （I I I) を原料 にして公知の一般的方法で製造することができる。
製造法 4
化合物 （I ) 中、 Εが式：
Figure imgf000031_0001
(式中、 E " は Eから炭素 2個を減じた基を示し、 R 8は炭化水素基を示す。 ) で表される化合物は、 式 （X) で表される化合物と式 （V) で表される化合物と を反応させることによって製造することができる。
Figure imgf000031_0002
(式中各記号は前記と同意義である。 ）
E"で示される Eから炭素 2個を減じた基は、 ォキソ基以外の置換基を有して いてもよい 2価の鎖状炭化水素基であって、 Eから炭素 2個を減じた基である。 R 8で示される炭化水素基としては、 R 7で示される炭化水素基として述べたもの が挙げられる。
この反応は溶媒の存在下または不存在下に行われる。 該溶媒としては前記化合 物 （I I) と化合物 （I I I) との反応において述べたものを挙げることができる。 この反応においては反応を加速するために、 ルイス酸たとえば無水塩化亜鉛、 無 水塩化アルミニウム、 無水塩化鉄 （Π) 、 四塩化チタン、 四塩化スズ、 塩化コバ ルト塩化銅 （I I) 、 三フッ化ホウ素エーテレート等または前記の該塩基類を触媒 として行うことができる。 反応温度は通常一 4 0 °C〜1 8 0 である。
この反応において原料化合物として用いられる化合物 （X) は化合物 （I I I) を原料にして公知の一般的方法で製造することができる。
製造法 5
化合物 （XI) と化合物 （XI I) とを反応させて、 化合物 （I) を製造することが できる。
Figure imgf000031_0003
(式中、 X， は脱離基を示し、 他の記号は前記と同意義である。 ） X ' で示される脱離基としては、 Xで示される脱離基として述べたものが挙げ られる。
この反応は製造法 2の方法に準じて行うことができる。
この反応において原料として用いられる化合物 （XI I) は化合物 （V) から公知 の一般的方法を用いて製造することができる。
この反応において原料として用いられる化合物 （XI) は化合物 （I I I) と化合 物 （VI I I) とを製造法 1の方法に準じて反応させることにより製造することがで さる。
製造法 6
下式で示すとおり、 化合物と化合物 （XIV) を反応させることにより化合物 （I ) を製造することができる。 — E— N 3 、R2
Figure imgf000032_0001
(式中、 X" は脱離基を示し、 他の記号は前記と同意義である。 ）
この反応は、上記製造法 2に準じて行うことができる。また X"で示される脱離 基としては、 Xで示される脱離基として述べたものが挙げられる。
本発明の化合物 （I) は、 他の H I Vの感染症の予防 ·治療剤 （特に、 A I D Sの予防 ·治療剤） と組み合わせて用いてもよい。 この場合、 これらの薬物は、 別々にあるいは同時に、 薬理学的に許容されうる担体、 賦形剤、 結合剤、 希釈剤 などと混合して製剤化し、 H I Vの感染症の予防 ·治療のための医薬組成物とし て経口的にまたは非経口的に投与することができる。 薬物を別々に製剤化する場 合、 別々に製剤化したものを使用時に希釈剤などを用いて混合して投与すること ができるが、 別々に製剤化した個々の製剤を、 同時に、 あるいは時間差をおいて 別々に、 同一対象に投与してもよい。 別々に製剤化したものを使用時に希釈剤な どを用いて混合して投与するためのキット製品 （例えば、 粉末状の個々の薬物を 含有するアンプルと 2種以上の薬物を使用時に混合して溶解するための希釈剤 などを含有する注射用キットなど） 、 別々に製剤化した個々の製剤を、 同時に、 あるいは時間差をおいて別々に、 同一対象に投与するためのキット製品 （例えば 、 個々の薬物を含有する錠剤を同一または別々の袋に入れ、 必要に応じ、 薬物を 投与する時間の記載欄を設けた、 2種以上の錠剤を同時にあるいは時間差をおい て別々に投与するための錠剤用キットなど） なども本発明の医薬組成物含まれる 本発明の化合物 （I) と組み合わせて用いられる、 他の H I Vの感染症の予防 •治療剤の具体的な例としては、 ジドブジン （zidovudine) 、 ジダノシン （ didanosine) 、 ザレシタヒン (zalci tabine) 、 ラミブシン (lamivudine) 、 ス タブジン （stavudine) 、 アバ力ビル （abacavir) 、 アデフォビル （adefovir) 、 アデフォビル ジピポキシル （adefovir dipivoxil) 、 フォジブジン チドキ シル （fozivudine tidoxil) などの核酸系逆転写酵素阻害剤；ネビラピン （ nevi rapine) 、 テラビルジン (delavirdine) 、 エファヒレンツ (efavirenz) 、 口ビリド (loviride) 、 ィムノカル (immunocal) 、 オルチブラズ (oltipraz) などの非核酸系逆転写酵素阻害剤 （ィムノカル （immunocal) 、 オルチブラズ （ oltipraz) などのように抗酸化作用を有する薬剤も含む） ；サキナビル （ saquinavir) 、 リ卜ナヒリレ (ritonavir) 、 インジナビレ (indinavir) 、 不 Jレフ イナヒル (nelfinavir)、アムプレナビ Jレ amprenavir)、 ノ リナビル (palinavir ) 、 ラシナビル （lasinavir) などのプロテア一ゼ阻害剤；などが挙げられる。 核酸系逆転写酵素阻害剤としては、 ジドブジン （zidovudine) 、 ジダノシン （ didanosine) 、 ザルシ夕ヒン (zalcitabine) 、 ラミブジン (lamivudine) 、 ス タブジン （stavudine) などが好ましく、 非核酸系逆転写酵素阻害剤としては、 ネビラピン （nevirapine) 、 デラビルジン （delavirdine) などが好ましく、 プ 口テア一ゼ阻害剤としては、 サキナビル（saquinavir) 、 リトナビル（ritonavir ) 、 インジナビル （indinavir) 、 ネルフィナビル （nelfinavir) などが好まし い。
本発明の化合物 （I) は、 上記したプロテアーゼ阻害剤、 核酸系逆転写酵素阻 害剤などの他、 例えば、 T細胞指向性 H I V- 1のセカンドレセプ夕一である C XCR4の拮抗剤 （例、 AMD— 3100など） 、 H I V— 1の表面抗原に対す る抗体や H I V— 1のワクチンとも組み合わせて用いることができる。
本発明の化合物 （I) は、 CCR拮抗作用、 とりわけ強い CCR 5拮抗作用を 有するので、 人における種々の H I Vの感染症、 例えば A I DSの予防ならびに 治療のために使用される。 本発明の化合物 （I) は、 低毒性で安全に使用するこ とができる。
本発明の化合物 （I) は、 CCR5拮抗剤として、 例えば A I DS予防治療剤 および A I D Sの病態進行抑制剤として使用することができる。
化合物 （I) の 1日当たりの投与量は、 患者の状態や体重、 投与の方法により 異なるが、 経口投与の場合成人 （体重 50Kg) 1人当たり活性成分 [化合物 （ I) ] として約 5から 1000mg、 好ましくは約 10から 60 Omgであり、 さらに好ましくは約 10〜30 Omgであり、 とりわけ好ましくは約 15〜15 Omgであり、 1日当たり 1回又は 2から 3回にわけて投与する。
また、 化合物 （I) と逆転写酵素阻害剤またはノおよびプロテアーゼ阻害剤と を組み合わせて用いる場合、 逆転写酵素阻害剤またはプロテアーゼ阻害剤の投与 量は、 例えば通常の投与量の約 1ゾ 200ないし 1Z2以上、 約 2ないし 3倍以 下の範囲で適宜選択される。 さらに、 2種またはそれ以上の薬剤を組み合わせて 用いる場合に、 ある 1つの薬剤がその他の薬剤の代謝に影響を及ぼすときには、 各薬剤の投与量は適宜調整されるが、 一般的には、 各薬剤の単剤投与の時の投与 量が用いられる。
代表的な逆転写酵素阻害剤およびプロテアーゼ阻害剤の通常の投与量は例え ば以下に示すとおりである。
ジドブジン： 10 Omg
ジダノシン： 125〜200mg
ザルシ夕ビン： 0. 75mg
ラミブジン： 15 Omg
スタブジン： 30〜4 Omg
サキナビル： 60 Omg
リトナビル： 60 Omg
インジナビル： 80 Omg
ネルフィナビル： 75 Omg
また、 化合物 （I) と逆転写酵素阻害剤または Zおよびプロテアーゼ阻害剤と O 00/66551 33 を組み合わせて用いる場合の具体的な実施態様を以下に示す。
①成人 （体重 5 OKg) 1人当たり、 化合物 （I) 約 10〜30 Omgを、 ジド ブジン約 50〜20 Omgと併用の形態で、 同一対象に投与する。 個々の薬物は 、 それぞれ同時に投与してもよく、 また 12時間以内の時間差をおいて投与して もよい。
②成人 （体重 5 OKg) 1人当たり、 化合物 （I) 約 10〜30 Omgを、 サキ ナビル約 300〜120 Omgと併用の形態で、 同一対象に投与する。 個々の薬 物は、 それぞれ同時に投与してもよく、 また 12時間以内の時間差をおいて投与 してもよい。 発明を実施するための最良の形態
以下に実施例、 参考例、 実験例、 製剤例を示し、 本願発明をさらに詳しく説明 する。 しかし、 これらは、 単なる例であって本発明を何ら限定するものではない 以下に記載の遺伝子操作法は、 成書 （Maniatis ら、 モレキュラー ·クロ一二 ング、 Cold Spring Harbor Laboratory, 1 989年） に記載されている方法も しくは試薬の添付プロトコールに記載されている方法に従った。
実施例 1
N- [3- (4-ベンジル -1 -ピぺリジニル）プロピル] -卜メチル- 5-ォキソ -N-フェ二ル- 3一ピロリジンカルポキサミド 塩酸塩
参考例 3で得られた化合物（400mg， 純度1 HNMRより 80¾)、 4-ベンジルピペリジン (0.239ml, 1.4腿 ol)、 ヨウ化カリウム（225mg, 1.4醒 ol)、 炭酸カリウム（282mg， 2. Ommol)、 ァセトニトリル（20ml)の混合物を 100 で 24時間撹拌した。 反応液を 減圧濃縮し残留物に水（15ml)を加え酢酸ェチル (30ml X3)で抽出した。 有機層を 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル 10g, 酢酸ェチル /メタノール =1/0→9/1)に付した。 目的画分を減圧 濃縮後、 残留物をジェチルェ一テルに溶解し、 1N塩化水素（ジェチルェ一テル溶 液， 2ml)を加えて沈殿物を濾取した。 沈殿物をジェチルェ一テルで洗浄後、 減圧 乾燥して表題化合物（282mg, 0.6mmol, 収率 4«)を吸湿性の淡黄色アモルファス として得た。
Ή NMR (D20) δ 1.35-1.65 (2H， m)， 1.75-2.1 (5H, m), 2.45 (1H, dd, J=8.7, 17.7Hz), 2.55-2.75 (1H, m), 2.63 (2H, d， J=6.8Hz), 2.77 (3H, s), 2.8-3.0 (2H, m), 3.0-3.7 (7H， m), 3.75-3.9 (2H, m), 7.2-7.45 (7H, m), 7.45-7.65 (3H, m).
Anal. Calcd for C27H35N302-HC1 -0.5H20: C, 67.69; H, 7.78; CI, 7.40; N， 8.77. Found: C, 67.58; H, 7.75; CI, 7.17; N, 8.59.
実施例 2
卜メチル -5-ォキソ - -フエニル- (卜ピペリジニル）プロピル] -3-ピロリジ ンカルポキサミド 塩酸塩
ピぺリジンを用いて実施例 1と同様の反応と精製処理を行い表題化合物を得た 。 収率 48
Ή NMR (D20) δ 1.3-2.1 (8Η, m), 2.46 (1H, dd, J=9.0, 17.2Hz), 2.66 (1H, dd, J=6.0, 17.2Hz), 2.75-3.2 (4H， m), 2.78 (3H, s), 3.2-3.65 (3H, m)， 3.42 (1H, t, J=10.0Hz), 3.57 (1H, dd, J=5.5, 10.0Hz), 3.75-3.95 (2H, m), 7.3-7.4 (2H, m), 7.5-7.7 (3H, m).
Anal. Calcd for C20H29N302-HC1 -0.2H20: C， 62.63; H, 7.99; CI, 9.24; N, 10.96. Found: C, 62.63; H, 7.80; CI, 9.19; N, 10.99.
実施例 3
ΛΜ3- [シク口へキシル（メチル）ァミノ]プロピル } -卜メチル -5-ォキソ - -フエ二 ル- 3-ピロリジンカルポキサミド 塩酸塩
メチルシクロへキルアミンを用いて実施例 1と同様の反応と精製処理を行い 表題化合物を得た。 収率 12%。
Ή NMR (D20) δ 1.0-2.1 (12H, m)， 2.47 (1H， dd, J=9.7, 17.1Hz), 2.65 (1H, dd, J=6.1, 17.1Hz), 2.78 (3H+3H, s), 3.0-3.5 (4H, m), 3.43 (1H, t, J-9.7Hz), 3.57 (1H, dd, J=5.4, 9.7Hz), 3.7-4.0 (2H, m), 7.3-7.45 (2H, m), 7.5-7.65 (3H， m).
Anal. Calcd for C22H33N302-HC1 -0.8H20: C, 62.56; H, 8.50; CI, 8.39; N, 9.95. Found: C, 62.46; H, 8.48; CI, 8.34; N, 9.86. 実施例 4
卜メチル - 5-ォキソ - W -フエニル -Λ 3-(1， 2, 3, 4 -テトラヒドロ- 2 -イソキノリル） プロピル] -3-ピロリジンカルボキサミド 塩酸塩
1, 2, 3, 4-テトラヒドロイソキノリンを用いて実施例 1と同様の反応と精製処理 を行い表題化合物を得た。 収率 39%。
'HNMR (D20) δ 2.0-2.2 (2H， m), 2.44 (1H, dd, J=9.8, 16.8Hz)， 2.55-2.75 (1H, m), 2.77 (3H, s), 3.1-3.7 (9H, m), 3.75-4.0 (2H, m), 4.45 (2H, s)， 7.15-7.45 (6H, m), 7.45-7.7 (3H, m).
Anal. Calcd for C24H29N302-HC1 · 1.1H20: C, 64.37; H, 7.25; CI, 7.92; N, 9.38. Found: C, 64.35; H, 7.08; CI, 7.49; N, 9.33.
実施例 5
卜メチル - 5-ォキソ- -フエニル - -[3-(1, 2, 4, 5-テトラヒドロ- 3tf- 3-ベンゾァゼ ピン- 3-ィル）プロピル]- 3-ピロリジン力ルポキサミド フマル酸塩
1, 2, 4, 5-テトラヒドロ- 3 3-ベンゾァゼピンを用いて実施例 1と同様の反応と 精製処理を行い表題化合物を得た。 収率 33¾。
Ή NMR (D20) δ 1.9-2.15 (2Η, m), 2.45 (1H, dd, J=9.5, 17.9Hz), 2.65 (1H, dd, J=5.7, 17.9Hz), 2.76 (3H, s)， 2.95-3.4 (9H, m), 3.41 (1H, t, J=9.8Hz), 3.56 (1H, dd, J=5.3, 9.8Hz), 3.6-3.95 (4H, m)， 6.62 (2H, s), 7.28 (4H, s)， 7.3-7.4 (2H, m), 7.45-7.65 (3H, m).
Anal. Calcd for C25H31N302 -C4H404-0.2H20: C, 66.32; H, 6.79; N, 8.00. Found: C, 66.23; H， 6.71; N, 7.95.
実施例 6
卜メチル -5-ォキソ- -フエニル-V- [3- (4-フエニル -卜ピペリジニル）プロピル] - 3-ピロリジンカルボキサミド フマル酸塩
4-フエ二ルビペリジン塩酸塩を用いて実施例 1と同様の反応と精製処理を行い 表題化合物を得た。 収率 42%。
Ή NMR (D20) δ 1.7-2.3 (6Η, m), 2.45 (1H, dd, J=9.0, 17.3Hz), 2.65 (1H, dd, J=5.7, 17.3Hz), 2.77 (3H, s)， 2.8-4.0 (12H, m), 6.67 (2H, s), 7.25-7.65 (10H, m). Anal. Calcd for C26H33N302 · C4H404 · 0.8H20: C, 65.51; H, 7.07; N, 7.64. Found: C,
65.53; H, 6.97; N, 7.65.
実施例 7
^ [3- (4-ァセトアミド- 4-フエニル-卜ピペリジニル）プロピル]-卜メチル -5-ォ キソ -iV-フエニル -3-ピロリジンカルボキサミド 塩酸塩
4 -ァセトアミド -4-フエニルピぺリジン塩酸塩を用いて実施例 1と同様の反応 と精製処理を行い表題化合物を得た。 収率 40
Ή NMR (D20) δ 1.85-2.8 (8Η, in), 2.07 (3H, s), 2.77 (3H, s)， 3.1-3.7 (9H, m), 3.7-4.0 (2H, m), 7.25-7.7 (10H, m).
Anal. Calcd for C28H36N403-HC1 -1. H20: C, 62.48; H, 7.45; CI, 6.59; N, 10.41. Found: C, 62.56; H, 7.23; CI, 7.02; N, 10.11.
実施例 8
N- [3- (ィンデン -卜スピロ- 4' -ピぺリジン- Γ -ィル）プロピル]-卜メチル -5-ォキ ソ-^フエニル- 3-ピロリジンカルボキサミド フマル酸塩
インデン-卜スピロ- 4'-ピぺリジンを用いて実施例 1と同様の反応と精製処理 を行い表題化合物を得た。 収率 43%。
Ή NMR (D20) δ 1.45-1.65 (2H， m), 1.95-2.2 (2H, m), 2.3-2.55 (3H, m), 2.67 (1H, dd, J=6.2, 17.2Hz), 2.77 (3H， s)， 3.2-3.45 (5H, m), 3.42 (1H， t, J=9.8Hz), 3.59 (1H, dd, J=5.4, 9.8Hz), 3.65-3.8 (2H， m), 3.8-3.95 (2H, m), 6.63 (2H, s), 6.97 (1H, d, J=5.8Hz), 7.02 (1H, d, J=5.8Hz), 7.25-7.7 (9H, m).
Anal. Calcd for C28H33N302-C4H404- 1.0H20: C, 66.53; H, 6.80; N, 7.27. Found: C,
66.60; H， 6.62; N, 7.30.
実施例 9
ΛΚ3-{4- [ヒドロキシ（ジフエニル）メチル]-卜ピペリジニル }プロピル）-卜メチ ル -5-ォキソ -J -フエニル -3-ピロリジンカルボキサミド
4 - [ヒドロキシ（ジフエニル）メチル]ピぺリジンを用いて実施例 1と同様の反応 と精製処理を行い表題化合物を得た。 収率 51%。
'HNMR (CDC13) δ 1.35-2.55 (12H, m), 2.6-2.8 (1H, m)， 2.76 (3H, s)， 2.8-3.15 (3H， m)， 3.17 (1H， t, J=9.1Hz), 3.55-3.8 (3H， m), 7.05-7.55 (15H, m). Anal. Calcd for C33H39N303 · 0.6H20: C, 73.88; H, 7.55; N, 7.83. Found: C， 73.81; H, 7.58; N, 7.83.
実施例 10
N- [3- (4-ベンジル-卜ピペラジニル）プロピル]-卜メチル- 5-ォキソ -N-フェ二ル- 3-ピロリジンカルボキサミド 2塩酸塩
卜ベンジルピペラジンを用いて実施例 1と同様の反応と精製処理を行い表題化 合物を得た。 収率 51¾。
Ή NMR (D20) δ 1.9-2.1 (2Η, m), 2.44 (1H, dd, J=9.2, 17.1Hz), 2.64 (1H, dd， J=6.5, 17.1Hz), 2.76 (3H, s), 3.15-3.7 (13H, m), 3.7-4.0 (2H, m), 4.38 (2H, s)， 7.3-7.4 (2H, m), 7.45-7.65 (8H, m).
Anal. Calcd for C26H34N402-2HC1 -1.2H20: C, 59.02; H, 7.31; CI, 13.40; N, 10.59. Found: C, 59.00; H, 7.34; CI, 13.36; N, 10.49.
実施例 11
1 -メチル -5-ォキソ - -フェ二) N- [3- (卜ピペラジニル）プ口ピル] -3-ピ口リジ ンカルボキサミド
N- [3- (4-ベンジル-卜ピペラジニル）プロピル] -卜メチル -5-ォキリ- N -フエ二 ル- 3_ピロリジンカルボキサミド（463mg, 1.1匪 ol)をメタノール（10ml)に溶解し 、 水酸化パラジウム-炭素（20%, 93mg)を加えて室温で 16時間、 水素雰囲気下撹拌 した。 不溶物を濾別し、 不溶物をメタノールで洗浄した。 濾液を減圧濃縮して表 題化合物（364mg， 1.1匪 ol, 収率 99%)を無色油状物として得た。
Ή NMR (CDC13) δ 1.6-1.85 (2Η, m), 2.15-2.6 (9H, m), 2.6-2.9 (3H， m)， 2.77 (3H， s), 2.95-3.2 (1H, m), 3.19 (1H, t， J-8.9Hz), 3.64 (1H, dd, J=6.8, 8.9Hz), 3.65-3.8 (2H, m), 7.1-7.2 (2H, m), 7.3-7.55 (3H， m).
実施例 12
N - [3- (4-ベンゾィル-卜ピペラジニル）プロピル]-卜メチル- 5 -ォキソ -N -フエ二 ル- 3-ピロリジンカルポキサミド フマル酸塩
実施例 11で得られた化合物（192mg， 0.56誦 ol)、 トリェチルァミン（0.101ml, 0.72讓 ol)を THF(5ml)に溶解し、 氷冷下で塩化ベンゾィル（0.078ml, 0.67匪 ol)を 加えて同温度で 1時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し飽和重曹水（15ml)を加え酢 酸ェチルで（30ml X 3)で抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減 圧濃縮して残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 10g, 酢酸ェチル /メ 夕ノール =1/0→9/1→4/1)に付した。 目的画分を減圧濃縮し [3- (4-ベンゾィル -卜ピペラジニル）プロピル] -卜メチル- 5-ォキソ- フエニル -3-ピ口リジンカル ポキサミド（221mg， 0.49mmol)を得た。 得られた化合物をメタノールに溶解し、 フマル酸（57mg, 0.49讀 ol)を加えて減圧濃縮後、 ジェチルェ一テルを加えて沈殿 物を濾取した。 沈殿物をジェチルェ一テルで洗浄後、 減圧乾燥して表題化合物 (228mg, 0.40讓 ol, 収率 72%)を吸湿性の淡黄色アモルファスとして得た。
Ή MR (D20) δ 1.9—2.15 (2Η, m), 2.44 (1H, dd, J=9.0, 17.6Hz), 2.65 (1H, dd, J=6.0, 17.6Hz), 2.76 (3H, s), 3.1-4.0 (15H, m), 6.63 (2H, s), 7.3-7.4 (2a m), 7.4-7.65 (8H, m).
Anal. Calcd for C26H32N403■ C4H404 · 0.9H20: C, 62.03; H, 6.56; N, 9.65. Found: C, 61.97; H, 6.36; N， 9.35.
実施例 13
N- {3- [4- (4-フルォ口べンゾィル）-卜ピぺリジニル]プロピル } -卜メチル -5-ォキ ソ フエニル- 3-ピロリジン力ルポキサミド
4 - (4-フロォ口ベンゾィル）ピぺリジン塩酸塩を用いて実施例 1と同様の反応と 精製処理を行い表題化合物を得た。
Ή NMR (CDC13) δ 1.56-1.90 (6Η, m), 1.97-2.44 (5H， m), 2.60-2.80 (4H, m),
2.85-3.26 (5H, m), 3.58-3.80 (3H, m), 7.06-7.20 (4H, m), 7.34-7.53 (3H, m), 7.95 (2H, dd, J=5.1, 8.8Hz).
実施例 14
ΛΜ3-[4- (4-クロ口フエ二ル）- 4-ヒドロキシ -卜ピペリジニル]プロピル卜卜メチ ル- 5-ォキソ -JV-フエニル -3-ピロリジン力ルポキサミド
4- (4-クロ口フエニル） -4-ヒドロキシピペリジンを用いて実施例 1と同様の反 応と精製処理を行い表題化合物を得た。
Ή NMR (CDC13) δ 1.44-1.95 (7Η, m), 2.03-2.91 (10H, m), 2.97-3.25 (3H, m),
3.60-3.84 (3H， m), 7.13-7.54 (9H， m). 実施例 15
iV - {3- [4- (4-フルオロフェニル）-卜ピペラジニル]プロピル } -卜メチル -5-ォキソ - W -フエニル- 3-ピロリジン力ルポキサミド
1- (4-フルオロフェニル）ピぺラジンを用いて実施例 1と同様の反応と精製処理 を行い表題化合物を得た。
Ή NMR (CDC13) δ 1. 56-1. 87 (2Η, m) , 2. 16-2. 84 (11H, m) , 2. 93-3. 26 (6H, m) , 3. 56-3. 84 (3H, i) , 6. 69-7. 21 (6H, m) , 7. 29-7. 52 (3H, m).
実施例 16
- {3- [4- (ジフェニルメチル） -卜ピペラジニル]プロピル } -卜メチル -5-ォキソ - JV-フエニル -3-ピロリジンカルボキサミド
1 -（ジフエニルメチル）ピぺラジンを用いて実施例 1と同様の反応と精製処理を 行い表題化合物を得た。
Ή NMR (CDC13) δ 1. 60-1. 86 (2Η, m), 2. 12-2. 50 (11H, m) , 2. 58-2. 80 (4H, m) , 2. 94-3. 21 (2H, m)， 3. 55-3. 77 (3H, m) , 4. 19 (1H， s)， 7. 07-7. 30 (8H, m) , 7. 33-7. 50 (7H， m).
実施例 17
N- {4- [4- (4-フルォロベンゾィル) -卜ピペリジニル]ブチル } -卜メチル- 5-ォキソ -フエニル- 3-ピロリジン力ルポキサミド
参考例 4で得られた化合物と 4- (4-フロォ口ベンゾィル）ピぺリジン塩酸塩を用 いて、 実施例 1と同様の反応と精製処理を行い表題化合物を得た。
Ή NMR (CDC13) δ 1. 39-1. 64 (4Η, m) , 1. 71-2. 43 (9H， m) , 2. 60-2. 80 (4H, m) , 2. 86-3. 27 (5H, m) , 3. 59-3. 68 (3H， m) , 7. 06-7. 20 (4H, m) , 7. 35-7. 53 (3H, m) , 7. 97 (2H, dd, J=5. 5, 8. 9Hz).
実施例 18
N- {4- [4- (4-クロロフェニル） -4-ヒドロキシ -1 -ピペリジニル]ブチル卜卜メチル -5-ォキソ フエニル- 3-ピロリジンカルボキサミド
参考例 4で得られた化合物と 4- (4-クロ口フエニル） -4-ヒドロキシピペリジン を用いて、 実施例 1と同様の反応と精製処理を行い表題化合物を得た。
Ή NMR (CDC13) δ 1. 42-1. 93 (7Η, m) , 1. 97-2. 52 (7H, m) , 2. 56-2. 89 (6H， m) , 2.95-3.25 (2H, m), 3.55-3.81 (3H, m), 7.07-7.20 (2H, m), 7.23-7.56 (7H, m). 実施例 19
ΛΓ—{4— [4— (4—フルオロフェニル）—卜ピペラジニル]ブチル -メチル—5—ォキソ一
J -フエニル- 3-ピロリジン力ルポキサミド
参考例 4で得られた化合物と卜（4-フルオロフェニル）ピぺラジンを用いて、 実 施例 1と同様の反応と精製処理を行い表題化合物を得た。
Ή NMR (CDC13) δ 1. 6-1.64 (4H， m), 2.23 (1H, dd, J=9.2, 16.9Hz), 2.33- 2.46 (2H, m), 2.53-2.80 (8H, m), 3.00-3.24 (6H, m), 3.60-3.80 (3H, m),
6.81-7.02 (4H, m), 7.11-7.20 (2H, m)， 7.35-7.53 (3H, m).
実施例 20
N- {4- [4- (ジフエニルメチル） -1-ピペラジニル]ブチル } -1-メチル -5-ォキソ -N- フエニル- 3-ピロリジンカルボキサミド
参考例 4で得られた化合物と卜（ジフエニルメチル）ピぺラジンを用いて、 実施 例 1と同様の反応と精製処理を行い表題化合物を得た。
Ή NMR (CDC13) 6 1.35-1.62 (4H, m), 2.08-2.53 (11H, m), 2.58-2.80 (4H, m), 2.93-3.22 (2H, m), 3.54-3.77 (3H， m), 4.20 (1H, s), 7.06-7.51 (15H, m). 実施例 21
N-{h- [4- (4-フルォロベンゾィル）- 1 -ピぺリジニル]ぺンチル } -卜メチル -5-ォキ ソ- フエニル- 3-ピロリジンカルボキサミド
参考例 5で得られた化合物と 4- (4-フロォ口べンゾィル）ピベリジン塩酸塩を用 いて、 実施例 1と同様の反応と精製処理を行い表題化合物を得た。
Ή NMR (CDC13) δ 1.22-1.63 (6H， m), 1.68-1.92 (4H, m)， 1.97-2.40 (5H, m), 2.60-2.80 (4H, m), 2.91-3.28 (5H, m), 3.58-3.76 (3H, m)， 7.06-7.21 (4H, m),
7.35-7.53 (3H, m), 7.96 (2H, dd, J=5.5, 8.8Hz).
実施例 22
N~ {2- [4- (4-フルォロベンゾィル）-卜ピぺリジニル]ェチル } -卜メチル -5-ォキソ -フエニル -3-ピロリジンカルボキサミド フマル酸塩
参考例 6- 4で得られた化合物と 4- (4-フロォ口ベンゾィル）ピぺリジン塩酸塩を 用いて、 実施例 1と同様の反応と精製処理を行い表題化合物を得た。 収率 20%。 Ή NMR (D20) δ 1.75-2.3 (4H, m), 2.43 (1H, dd， J=9.4， 17.6Hz), 2.55-2.75 (1H, m), 2.76 (3H, s), 3.05-4.0 (10H, m), 4.05-4.3 (2H, m), 6.66 (2H, s), 7.29 (2H， t, J=8.8Hz), 7.3-7.45 (2H， m), 7.45-7.65 (3H, m), 8.06 (2H, dd, J=5.5, 8.7Hz).
Anal. Calcd for C26H3。FN303'C4H404, 1.5H20: C, 60.60; H, 6.27; N, 7.07. Found: C， 60.68; H, 6.13; N, 7.15.
実施例 23
- [3- (4-ベンジル -卜ピペリジニル）プロピル] - - (3， 4-ジクロロフエ二ル）-卜メ チル- 5-ォキソ -3-ピロリジンカルボキサミド 塩酸塩
参考例 7で得られた化合物を用いて実施例 1と同様の反応と精製処理を行い表 題化合物を得た。 収率 69%。
Ή NMR (D20) (5 1.35-1.65 (2H, m), 1.75-2.1 (5H, m), 2.47 (1H, dd, J=9.4， 18.0Hz), 2.55-2.75 (1H, m), 2.65 (2H, d, J=7.2Hz), 2.75-3.2 (4H, m), 2.79 (3H, s), 3.2-3.7 (5H, m), 3.7-3.9 (2H, m), 7.25-7.45 (6H, m), 7.63 (1H, d, J=2.2Hz), 7.72 (1H, d, J=8.4Hz).
Anal. Calcd for C27H33C12N302-HC1 -0.7H20: C, 58.80; H, 6.47; CI, 19.28; N, 7.62. Found: C， 58.77; H, 6.41; CI, 18.91; , 7.56.
実施例 24
N- (3， 4-ジクロロフエニル） -iV-{3- [4- (4-フルォ口ベンゾィル） -卜ピぺリジニル] プロピル }-卜メチル -5-ォキソ -3-ピロリジンカルポキサミド 塩酸塩
参考例 7で得られた化合物と 4-(4-フロォ口べンゾィル）ピぺリジン塩酸塩を用 いて、 実施例 1と同様の反応と精製処理を行い表題化合物を得た。 収率 68%。
ΉΝΜΙ (D20) δ 1.7-2.3 (6Η, m), 2.4-2.75 (2H, m), 2.79 (3H, s), 3.0-4.0 (12H, m), 7.2-7.4 (3H, m), 7.6-7.8 (2H, m), 8.0-8.15 (2H, m).
Anal. Calcd for C27 。C12FN303 'HCい 0· 4H20: C, 56.09; H, 5.54; CI, 18.40; N, 7.27. Found: C, 56.14; H, 5.66; CI, 17.80; N, 7.22.
実施例 25
N- [3- (4-ベンジリデン-卜ピぺリジニル）プロピル] -卜メチル -5-ォキリ- N-フエ ニル -3-ピロリジンカルボキサミド 塩酸塩 参考例 8-2で得られた化合物（274mg, 1. Ommol), 4-ベンジリデンビペリジン塩 酸塩（231mg, 1.10匪 ol)、 THF(lOml)の混合物にトリェチルァミン（0.209ml, 1.5腿 ol)、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（318mg, 1.5誦 ol)を順に加え て室温で 6時間撹拌した。 飽和重曹水（15ml)、 水（10ml)を加え酢酸ェチル（20ml X 3)で抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し残留物を力 ラムクロマトグラフィー（シリカゲル 10g, 酢酸ェチル /メ夕ノール =1/0→9/1→ 6/1)に付した。 目的画分を減圧濃縮し残留物をメタノールに溶解し 1N塩化水素（ ジェチルエーテル溶液， 2ml)を加えて減圧濃縮した。 残留物にジェチルエーテル を加えて沈殿物を濾取した。 沈殿物をジェチルエーテルで洗浄後、 減圧乾燥して 表題化合物（380mg, 0.81mmol, 収率 8 )を吸湿性の淡黄色アモルファスとして得 た。
Ή NMR (D20) δ 1.9-2.15 (2Η, m), 2.3—4.0 (17H, m), 2.78 (3H, s), 6.61 (1H, s), 7.25-7.65 (10H, m).
Anal. Calcd for C27H33N302-HC1 -0.7H20: C, 67.47; H, 7.42; CI, 7.38; N, 8.74. Found: C, 67.48; H, 7.44; CI, 7.40; N, 8.70.
実施例 26
卜メチル -5-ォキソ -N - [3- (4-フエノキシ -卜ピぺリジニル）プ口ピル] -N-フエ二 ル- 3-ピロリジンカルボキサミド 塩酸塩
4 -フエノキシピペリジン塩酸塩を用いて実施例 25と同様の反応と精製処理を 行い表題化合物を得た。 収率 78%。
Ή NMR (DMS0— ） δ 1.7-2.35 (7Η, m), 2.35-2.55 (1H, m), 2.63 (3H， s)，
2.85-3.85 (11H, m), 4.4-4.8 (1H， m), 6.9-7.1 (3H, m), 7.2-7.6 (7H, m).
Anal. Calcd for C26H33N303'HCト 0.8H20: C, 64.20; H, 7.38; CI, 7.29; N, 8.64.
Found: C, 64.17; H, 7.50; CI, 7.99; N, 8.66.
実施例 27
卜メチル -5-ォキソ -N-フェニ - N- (3- {4- [ (E) -2-フェニルェテニル] -卜ピペリ ジニル }プロピル) -3-ピロリジンカルボキサミド 塩酸塩
4 - [(£)-2-フエ二ルェテニル]ピペリジン塩酸塩を用いて実施例 25と同様の反 応と精製処理を行い表題化合物を得た。 収率 89 。 Ή NMR (D20) δ 1.55-1.9 (2H, m), 1.9-2.2 (5H, m), 2.46 (1H, dd, J=9.3, 17.2Hz), 2.66 (1H， dd, J=6.3, 17.2Hz), 2.78 (3H, s)， 2.85-3.75 (9H, m), 3.75-3.95 (2H, m), 6.30 (1H, dd, J=6.5, 16. OHz), 6.56 (1H, d, J=16. OHz), 7.25-7.65 (10H, m).
Anal. Calcd for C28H35N302-HC1 -0.6H20: C, 68.23; H， 7.61; CI, 7.19; N, 8.53. Found: C, 68.18; H, 7.44; CI, 7.20; N， 8.52.
実施例 28
卜メチル -5-ォキソ - -[3-(4-フエネチル -卜ピペリジニル）プロピル]-V-フエ二 ル -3-ピロリジンカルポキサミド 塩酸塩
4-フエネチルビペリジン塩酸塩を用いて実施例 25と同様の反応と精製処理を 行い表題化合物を得た。 収率 62%。
Ή NMR (D20) 6 1.3-1.85 (5H, m), 1.85-2.15 (4H, m), 2.45 (1H, dd, J-8.7, 17.7Hz), 2.55-3.65 (12H, m), 2.77 (3H, s), 3.75-3.95 (2H, m), 7.2-7.45 (7H, m), 7.5-7.65 (3H, m).
Anal. Calcd for C28H37N302-HC1 · 1.0H2O: C, 66.98; H, 8.03; CI, 7.06; N, 8.37. Found: C, 66.99; H, 8.10; CI, 7.52; N, 8.31.
実施例 29
ΛΜ3- [4- (ベンジルォキシ） -卜ピペリジニル]プロピル } -卜メチル -5-ォキソ - フエニル- 3-ピロリジンカルポキサミド 塩酸塩
4- (ベンジルォキシ）ピぺリジン塩酸塩を用いて実施例 25と同様の反応と精製 処理を行い表題化合物を得た。 収率 75%。
Ή NMR (D20) δ 1.7-2.4 (6H， m), 2.46 (1H, dd, J=8.8, 17.4Hz), 2.66 (1H, dd, J=6.1， 17.4Hz), 2.78 (3H, s), 3.0-3.65 (9H, m)， 3.75-4.0 (3H, m), 4.64 (2H, s), 7.3-7.45 (2H, m), 7.45 (5H, s), 7.5-7.65 (3H， m).
Anal. Calcd for C27H35N303'HCい 0.6H20: C, 65.27; H， 7.55; CI, 7.14; N, 8.46. Found: C, 65.27; H, 7.63; CI, 7.14; N， 8.51.
実施例 30
{3- [4- (ジフエニルメチル） -卜ピペリジニル]プロピル } -卜メチル -5-ォキソ- iV-フエニル -3-ピロリジンカルボキサミド フマル酸塩 4 - (ジフエニルメチル）ピぺリジン塩酸塩を用いて実施例 25と同様の反応と精 製処理を行い表題化合物を得た。 収率 70%。
Ή NMR (DMS0- cf6) δ 1.0-1.3 (2H， m), 1.3-1.75 (4H, m), 1.95-2.55 (5H, m),
2.62 (3H, s), 2.8-3.1 (3H, m), 3.13 (1H, t, J=9.2Hz), 3.37 (1H, dd， J=6.1, 9.2Hz), 3.5-3.7 (4H, m), 3.54 (1H, d, J=ll.0Hz)， 6.57 (2H, s)， 7.05-7.55
(15H, m).
Anal. Calcd for C33H39N302 · C4H404 · 0.3H20 : C, 70.41; H, 6.96; N, 6.66. Found: C, 70.48; H, 7.06; N, 6.67.
実施例 31
W-[3- (4-ベンジル -卜ピペリジニル）プロピル] -卜メチル- -（4-メチルフエニル )-5-ォキソ -3-ピロリジンカルボキサミド 塩酸塩
卜メチル -5-ォキソ -3-ピロリジンカルボン酸（358mg， 2.5mmol), DMF(0.023ml) 、 ジクロロメタン（10ml)の混合物に氷冷下、 ォキサリルクロリ ド（0.256ml，
3.0醒 ol)を加えて同温度で 15分間、 室温まで上昇させながら 1時間撹拌した。 得 られた溶液を参考例 9で得られた化合物（395mg, 1. Ommol), トリェチルァミン
(1.39ml, 10讓 ol)、 ジクロロメタン（15ml)の混合物に撹拌下、 - 20でで加え (TCま で上昇させながら 1時間撹拌した。 飽和重曹水 a5ml)を加え有機溶媒を減圧留去 後、 酢酸ェチル（15mlX3)で抽出し有機層を飽和重曹水（5mlX3)、 飽和食塩水 (5ml)で順に洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し残留物を力 ラムクロマトグラフィー（シリカゲル 10g， 酢酸ェチル /メタノール =1/0→9/1)に 付した。 目的画分を減圧濃縮し残留物をメタノールに溶解し 1N塩化水素（ジェチ ルエーテル溶液， 2ml)を加えて減圧濃縮した。 残留物にジェチルエーテルを加え て沈殿物を濾取した。 沈殿物をジェチルエーテルで洗浄後、 減圧乾燥して表題化 合物（409mg， 0.84誦 ol, 収率 85 )を吸湿性の淡黄色アモルファスとして得た。 Ή NMR (DMS0- cf6) δ 1.3-1.95 (7Η, m), 2.11 (1H, dd, J=9.9, 16.5Hz), 2.3- 2.6 (3H, m), 2.35 (3H, s), 2.6-3.5 (9H， m), 2.63 (3H， s), 3.5-3.75 (2H, m)， 7.1-7.4 (9H, m).
Anal. Calcd for C28H37N302-HC1 -0.6H20: C, 67.96; H, 7.98; CI, 7.16; N, 8.49. Found: C， 67.99; H, 7.94; CI, 7.45; N, 8.28. 実施例 32
N- [3- (4-ベンジル-卜ピぺリジニル）プロピル] -N- (4 er卜ブチルフエ二ル）-卜 メチル -5-ォキソ -3-ピロリジンカルボキサミド 塩酸塩
参考例 11で得られた化合物を用いて実施例 31と同様の反応と精製処理を行い 表題化合物を得た。 収率 75 。
Ή MR (DMS0- (6) δ 1.31 (9H， s), 1.35-1.95 (7H, m), 2.11 (1H, dd， J=9.6， 16.4Hz), 2.35-2.6 (3H, m), 2.6—3.5 (9H, m), 2.63 (3H, s)， 3.55-3.75 (2H, m), 7.1-7.4 (7H, m), 7.51 (2H, d, J=8. Hz).
Anal. Calcd for C31H43N302'HCい 0.6H20: C, 69.34; H, 8.48; CI, 6.60; N, 7.83. Found: C, 69.27; H, 8.52; CI, 6.40; N, 7.82.
実施例 33
N- [3- (4-ベンジル- 1-ピぺリジニル）プ口ピル] - N - (5-ィンダニル） - 1 -メチル- 5 - ォキソ -3-ピロリジンカルボキサミド 塩酸塩
参考例 12で得られた化合物を用いて実施例 31と同様の反応と精製処理を行い 表題化合物を得た。 収率 69%。
Ή NMR (D20) δ 1. 4-1.58 (2H， m), 1.88-2.14 (7H, m), 2.44-2.49 (1H， m),
2.60-2.69 (3H, m), 2.77 (3H， s)， 2.81-2.98 (6H， m), 3.06-3.14 (2H, m),
3.28-3.53 (5H, m), 3.76-3.82 (2H, m), 7.08 (1H, d, J=8.2Hz), 7.22-7.43 (7H, m).
Anal. Calcd for C30H39N302'HC1 · 1.5H20: C, 67.08; H， 8.07; N， 7.82. Found: C, 67.19; H, 7.97; N， 8.01.
実施例 34
N- [3- (4-ベンジル-卜ピぺリジニル）プロピル] -N- (4-メトキシフエニル） -卜メチ ル- 5-ォキソ -3-ピロリジンカルポキサミド 塩酸塩
参考例 13で得られた化合物を用いて実施例 31と同様の反応と精製処理を行い 表題化合物を得た。 収率 88%。
Ή NMR (D20) δ 1.35-1.65 (2Η, m), 1.75-2.1 (5H, m), 2.45 (1H, dd, J=9.7, 17.7Hz), 2.55-2.75 (1H, m), 2.63 (2H, d, J=7.0Hz), 2.75-3.0 (2H, m), 2.78 (3H, s), 3.0-3.2 (2H, m), 3.2-3.65 (5H, m), 3.7-3.9 (2H, m), 3.89 (3H, s)， 7.13 (2H, d， J=8.8Hz), 7.2-7.45 (7H, m).
Anal. Calcd for C28H37N303'HCい 0· 6H20: C, 65.83; H, 7.73; CI, 6.94; N, 8.22. Found: C, 65.79; H, 7.70; CI, 6.98; N， 8.06.
実施例 35
Λ 3- (4-ベンジル-卜ピペリジニル）プロピル]- 4-ジメトキシフエ二ル） -卜 メチル -5-ォキソ -3-ピロリジン力ルポキサミド 塩酸塩
参考例 14で得られた化合物を用いて実施例 31と同様の反応と精製処理を行い 表題化合物を得た。 収率 78%。
Ή MR (D20) 6 1.35-1.7 (2H, m), 1.7-2.1 (5H, m), 2.46 (1H, dd, J=8.6, 17.4Hz), 2.55-2.75 (1H， m), 2.63 (2H, d, J=6.0Hz), 2.75-4.1 (11H, m), 2.79 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.92 (3H, s), 6.9-7.1 (2H, m), 7.15 (1H, d, J=8.2Hz), 7.2-7.5 (5H, m).
Anal. Calcd for C29H39N304-HC1 -0.7H20: C, 64.18; H, 7.69; CI, 6.53; N, 7.74. Found: C, 64.21; H, 7.69; CI, 6.65; N, 7.77.
実施例 36
N- [3- (4-ベンジル- 1-ピペリジニル）プロピル] -N- (3， 4-ジエトキシフエニル） -卜 メチル -5-ォキソ -3-ピロリジン力ルポキサミド 塩酸塩
参考例 15で得られた化合物を用いて実施例 31と同様の反応と精製処理を行い 表題化合物を得た。 収率 78%。
Ή NMR (D20) δ 1.40-1.52 (8Η, m), 1.82-2.00 (5H, m), 2.46-2.64 (5H, m),
2.70-2.95 (5H, m), 3.07-3.14 (2H, m), 3.30-3.56 (6H， m), 4.10-4.22 (4H, m)，
6.91-7.02 (2H, m), 7.13-7.17 (1H， m), 7.25-7.38 (5H， m).
Anal. Calcd for C3IH43N304'HC1 · 1.0H20: C, 64.62; H, 8.05; N, 7.29. Found: C,
64.39; H, 8.11; , 7.42.
実施例 37
Λ 3-(4-ベンジル -1-ピペリジニル）プロピル] -Λ 4-クロロフエニル） -卜メチル - 5-ォキソ -3-ピロリジンカルポキサミド 塩酸塩
参考例 16で得られた化合物を用いて実施例 31と同様の反応と精製処理を行い 表題化合物を得た。 収率 86%。 Ή NMR (D20) δ 1.35-1.65 (2H， m), 1.8-2.1 (5H, m), 2.45 (1H, dd, J=9.6， 17.6Hz), 2.55-2.75 (1H, m), 2.64 (2H, d, J=7.2Hz), 2.75-3.65 (9H, m)， 2.78 (3H, s), 3.65-3.95 (2H， m)， 7.2-7.45 (7H, m), 7.59 (2H, d, J=8.6Hz). Anal. Calcd for C27H34C1 302-HC1 -0.6H20: C， 62.93; H, 7.08; CI, 13.76; N, 8.15. Found: C, 63.04; H, 7.14; CI, 13.60; N, 8.16.
実施例 38
N- [3- (4-ベンジル-卜ピぺリジニル）プロピル] -N~ (3-クロ口フエニル） -卜メチル
-5 -ォキソ -3-ピロリジンカルポキサミド 塩酸塩
参考例 17で得られた化合物を用いて実施例 31と同様の反応と精製処理を行い 表題化合物を得た。 収率 79%。
¾ NMR (D20) δ 1.40-1.55 (2Η, m), 1.85-2.03 (5H, m)， 2.47-2.95 (9H, m),
3.06-3.59 (7H, m), 3.71-3.85 (2H， m), 7.25-7.55 (9H， m).
Anal. Calcd for C27H34C1 302-HC1 -0.7H20: C, 62.71; H, 7.10; N, 8.13. Found:
C， 62.77; H, 7.05; N, 8.24.
実施例 39
N- [3- (4-ベンジル-卜ピペリジニル）プロピリレ] -N- (3, 4-ジフルオロフェニル） -卜 メチル -5-ォキソ -3-ピロリジンカルボキサミド 塩酸塩
参考例 19で得られた化合物を用いて実施例 31と同様の反応と精製処理を行い 表題化合物を得た。 収率 80%。
Ή NMR (D20) δ 1.40-1.55 (2Η, m), 1.89-2.00 (5H, m), 2.48-2.64 (4H， m), 2.77-2.94 (5H, m), 3.06-3.14 (2H, m), 3.30-3.55 (5H, m), 3.73-3.79 (2H, m), 7.20-7.46 (8H， m).
Anal. Calcd for C27H33F2N302-HC1 -0.6H20: C, 62.74; H, 6.86; N, 8.13. Found: C, 62.44; H, 6.88; N, 8.27.
実施例 40
N- [3- (4-ベンジル-卜ピぺリジニル）プロピル] -N - (2, 4-ジフルオロフェニル）-卜 メチル -5-ォキソ -3-ピロリジンカルボキサミド 塩酸塩
参考例 20で得られた化合物を用いて実施例 31と同様の反応と精製処理を行い 表題化合物を得た。 収率 63%。 Ή NMR (D20) δ 1.43-1.58 (2H, m), 1.88-1.95 (5H, m), 2.47-2.65 (4H, m),
2.77-2.91 (5H, m), 3.07-3.11 (2H, m), 3.26 (1H, m), 3.36-3.55 (4H, m),
3.66-3.82 (2H, m), 7.10-7.49 (8H， m).
Anal. Calcd for C27H33F2N302-HC1 · 1. OH20: C, 61.88; H, 6.92; N, 8.02. Found: C, 62.14; H, 6.95; N, 8.26.
実施例 41
N- [3- (4-ベンジル-卜ピぺリジニル）プ口ピル] -N- (2， 6-ジフルォ口フエニル） -卜 メチル -5-ォキソ -3-ピロリジンカルボキサミド 塩酸塩
参考例 21で得られた化合物を用いて実施例 31と同様の反応と精製処理を行い 表題化合物を得た。 収率 88%。
Ή NMR (D20) δ 1.40-1.58 (2Η, m), 1.76-2.07 (5H， m), 2.50-2.64 (4H, m), 2.71-2.94 (5H, m), 3.08-3.29 (3H, m)， 3.42-3.56 (4H, m), 3.76-3.81 (2H, m), 7.19-7.38 (7H, m), 7.53-7.58 (1H, m).
Anal. Calcd for C27H33F2N302-HC1 · 1.1H20: C, 61.67; H, 6.94; N, 7.99. Found: C, 61.52; H, 6.92; N, 8.29.
実施例 42
- [3- (4-ベンジル-卜ピペリジニル）プロピル]- -（3-クロ口- 4-フルオロフェニ ル)- 1-メチル -5-ォキソ -3-ピロリジンカルボキサミド 塩酸塩
参考例 22で得られた化合物を用いて実施例 31と同様の反応と精製処理を行い 表題化合物を得た。 収率 68%。
Ή NMR (D20) δ 1.40-1.58 (2Η, m), 1.89-1.96 (5H， m), 2.47-2.64 (4H, m), 2.77-2.95 (5H, m)， 3.01-3.13 (2H, m), 3.32-3.56 (5H, m), 3.73-3.79 (2H, m), 7.25-7.40 (6H, m), 7.55-7.60 (2H, m).
Anal. Calcd for C27H33C1FN302-HC1 -0.75H20: C, 60.50; H, 6.39; N, 7.84. Found: C, 60.70; H, 6.71; , 8.16.
実施例 43
Λ 3-(4-ベンジル -卜ピペリジニル）プロピル]-卜メチル -5-ォキソ (4-トリフ ルォロメチルフエ二ル)- 3-ピロリジンカルボキサミド 塩酸塩
参考例 23で得られた化合物を用いて実施例 31と同様の反応と精製処理を行い 表題化合物を得た。 収率
Ή NMR (DMSO - ） δ 1.44-1.57 (2Η, m), 1.70-1.85 (5H, m), 2.10-2.21 (2H, m),
2.39-2.54 (3H, m), 2.64 (3H, s)， 2.70—3.05 (4H, m), 3.13-3.45 (4H, m),
3.65-3.75 (2H, m), 7.16-7.34 (5H, m), 7.65-7.69 (2H, m), 7.85-7.90 (2H, m). Anal. Calcd for C28H34F3N302-HC1 -0.5H20: C, 61.47; H, 6.63; N, 7.68. Found: C，
61.43; H, 6.73; N, 7.97.
実施例 44
-[3- (4-ベンジル-卜ピペリジニル）プロピル]- - [3, 5-ビス（トリフルォロメチ ル）フエニル] -卜メチル -5-ォキソ -3-ピロリジン力ルポキサミド 塩酸塩
参考例 24で得られた化合物を用いて実施例 31と同様の反応と精製処理を行い 表題化合物を得た。 収率 50%。
Ή NMR (D20) <5 1.44-1.51 (2H, m), 1.89-2.01 (5H, m), 2.45-2.63 (4H, m), 2.69-2.96 (5H, m), 3.08-3.85 (9H, m), 7.25-7.38 (5H, m), 8.06 (2H, s)， 8.26 (1H, s).
実施例 45
V - [3- (4-ベンジル-卜ピペリジニル）プロピル]-卜メチル -5-ォキソ -iV- (4-トリフ ルォロメトキシフエ二ル)- 3-ピロリジンカルボキサミド 塩酸塩
参考例 25で得られた化合物を用いて実施例 31と同様の反応と精製処理を行い 表題化合物を得た。 収率 60%。
Ή NMR (D20) 6 1.45-1.58 (2H, m), 1.69-1.85 (5H, ), 2.06-2.19 (2H, m),
2.39-2.54 (3H, m), 2.64 (3H, s), 2.70-3.05 (4H, m), 3.12-3.46 (4H, m),
3.63-3.71 (2H, m), 7.16-7.34 (5H, m), 7.47-7.61 (4H, m).
Anal. Calcd for C28H34F3N303-HC1 -0.6H20: C, 59.53; H, 6.46; N, 7.44. Found: C, 59.31; H, 6.54; N, 7.70.
実施例 46
- [3- (4-ベンジル -1-ピペリジニル）プロピル] -卜メチル- ナフチル） -5-ォ キソ- 3-ピロリジンカルボキサミド 塩酸塩
参考例 26で得られた化合物を用いて実施例 31と同様の反応と精製処理を行い 表題化合物を得た。 収率 67%。 Ή NMR (D20) δ 1.43-1.56 (2H, m), 1.86-2.10 (5H, m), 2.58-2.80 (6H, m), 2.86-3.40 (8H, m), 3.47-3.57 (4H, m), 7.23-7.40 (5H, m)， 7.54-7.82 (5H, m), 8.09-8.13 (2H, i).
Anal. Calcd for C31H37N302'HC1 · 1.5H20: C, 68.05; H, 7.55; N, 7.68. Found: C, 67.79; H， 7.47; N, 7.62.
実施例 47
N- [3- (4-ベンジル-卜ピぺリジニル）プロピル] -N- (3-ビフエニル） -卜メチル -5 - ォキソ -3-ピロリジンカルボキサミド 塩酸塩
参考例 27で得られた化合物を用いて実施例 31と同様の反応と精製処理を行い 表題化合物を得た。 収率 85¾。
Ή NMR (DMS0 - ί6) 6 1.3-2.0 (7Η, m), 2.14 (1H, dd, J=9.5, 17.3Hz), 2.4-2.6
(3H, m), 2.6-3.5 (9H, m), 2.63 (3H, s)， 3.6-3.85 (2H, m)， 7.1-7.8 (14H, m).
Anal. Calcd for C33H39N302'HCい 0.5H20: C, 71.40; H, 7.44; CI, 6.39; N， 7.57.
Found: C, 71.31; H， 7.49; CI, 6.37; N, 7.53.
実施例 48
N- [3- (ベンジルォキシ）フェニル] -N- [3- (4-ベンジル-卜ピぺリジニル）プロピル ] -卜メチル -5-ォキソ -3-ピロリジンカルボキサミド 塩酸塩
参考例 28で得られた化合物を用いて実施例 31と同様の反応と精製処理を行い 表題化合物を得た。 収率 82¾。
腿（DMS0- (/6) δ 1.3-1.95 (7Η, m), 2.09 (ΙΗ' dd, J=10.0, 17.2Hz), 2.35-2.6 (3H, m), 2.6—3.5 (9H, m), 2,63 (3H, s)， 3.55-3.75 (2H， m), 5.17 (2H, s), 6.9-7.55 (14H, m).
Anal. Calcd for C34H4IN303'HC1 ·0.5H20: C, 69.78; H, 7.41; CI, 6.06; N, 7.18. Found: C, 69.72; H, 7.42; CI, 5.94; N, 7.16.
実施例 49
N~ [4- (ベンジルォキシ）フェニル] -N- [3- (4-ベンジル-卜ピぺリジニル）プロピル ] -卜メチル -5-ォキソ -3-ピロリジンカルボキサミド 塩酸塩
参考例 29で得られた化合物を用いて実施例 31と同様の反応と精製処理を行い 表題化合物を得た。 収率 78%。 Ή NMR (D S0-ci6) δ 1.3-1.95 (7H, m), 2.10 (1H, dd, J=9.4, 16.8Hz), 2.35-2.6 (3H, m), 2.6-3.5 (9H, m), 2.63 (3H, s), 3.5-3.75 (2H, m), 5.13 (2H, s)，
7.05-7.55 (14H, m).
Anal. Calcd for C34H41N303-HC1 -0.6H20: C, 69.57; H, 7.42; CI, 6.04; N, 7.16. Found: C, 69.60; H, 7.38; CI, 6.14; N, 7.18.
実施例 50
N- [3- (4_ベンジル-卜ピぺリジニル）プ口ピル] -N-フェニル- trans-4-コチニン力 ルポキサミド 2塩酸塩
参考例 10で得られた化合物と trans+コチニンカルボン酸を用いて、 実施例 31 と同様の反応と精製処理を行い表題化合物を得た。 収率 93%。
Ή NMR (D20) δ 1.42-1.48 (2Η, m), 1.83-1.95 (5H, m), 2.60-2.63 (5H, m), 2.69-2.92 (5H， m), 3.02-3.60 (6H, m), 5.04 (1H， d， J =6. OHz), 7.24-7.41 (10H, m), 7.97 (1H, t, J=7.4Hz), 8.24 (1H, d, J=8.4Hz), 8.55 (1H, d, J=l.8Hz),
8.77 (1H， d, J-5.2Hz).
Anal. Calcd for C32H38N402-2HC1 · 1.5H20: C, 62.94; H, 7.10; N, 9.18. Found: C, 62.80; H, 7.29; N, 8.88.
実施例 51
卜ベンジル- [3- (4-ベンジル-卜ピぺリジニル）プロピル] -5-ォキソ- N-フエ二 ル- 3 -ピロリジンカルボキサミド
参考例 10と参考例 44で得られた化合物を用いて、 実施例 31と同様の反応と精製 処理を行い表題化合物を得た。
収率 68 (油状物).
Ή NMR (CDC13) δ 1.15-1.33 (2Η, m), 1.40-1.86 (7H, m), 2.23-2.36 (3H, m), 2.50 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.68-2.90 (3H, m), 2.92-3.12 (2H， m), 3.53 (1H, dd, J = 7.6, 5.4 Hz), 3.64-3.72 (2H, m), 4.33 (1H, d, J = 14· 6 Hz), 4.43 (1H, d， J = 14.6 Hz), 7.00-7.30 (15H, i).
Anal. Calcd for C33H39N302 ' 0· 5H20: C, 76.41; H, 7.77; N, 8.10. Found: C, 76.37; H, 7.63; N, 8.23. JV- [3- (4-ベンジル -卜ピペリジニル）プロピル]- 5-ォキソ - 卜ジフエニル -3-ピ 口リジンカルボキサミド
参考例 10と参考例 43で得られた化合物を用いて、 実施例 31と同様の反応と精製 処理を行い表題化合物を得た。
収率 62% (油状物).
Ή NMR (CDC13) δ 1.10—2.00 (9Η, m), 2.27-2.45 (3H, m), 2.51 (2H， d, J = 6.6
Hz), 2.81-2.99 (3H, m), 3.10-3.27 (1H, m), 3.62 (1H, t, J = 9.0 Hz), 3.71-3.79
(2H, m), 4.18 (1H， t, J = 9.0 Hz), 7.09—7.53 (15H, m).
Anal. Calcd for C32H37N302 · 0.5H20: C， 76.16; H, 7.59; N, 8.33. Found: C， 75.91; H, 7.85; N, 8.35.
実施例 53
JV-[3- (4_ベンジル-卜ピペリジニル）プロピル]-卜シクロへキシル -5-ォキソ-^ フエニル- 3-ピロリジンカルボキサミド
参考例 10と参考例 45で得られた化合物を用いて、 実施例 31と同様の反応と精製 処理を行い表題化合物を得た。
収率 57¾ (油状物).
Ή腿 (CDC13) δ 1.00-1.86 (19H, m), 2.15-2.32 (3H, m), 2.50 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.58-2.70 (1H, m), 2.67-3.06 (3H, m), 3.18 (1H, t, J = 9.0 Hz), 3.56-3.94 (4H, m), 7.10-7.50 (10H, m).
Anal. Calcd for C32H43N302 · 0.5H20: C, 75.26; H, 8.68; N, 8.23. Found: C， 75.19; H, 8.37; N, 8.32.
実施例 54
iV-[3-(4-ベンジル -卜ピペリジニル）プロピル]-卜ブチル -5-ォキソ -W-フエ二ル- 3-ピロリジン力ルポキサミド
参考例 10と参考例 46で得られた化合物を用いて、 実施例 31と同様の反応と精製 処理を行い表題化合物を得た。
収率 46¾ (油状物).
Ή NMR (CDC13) δ 0.88 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 1.05-1.90 (13H, m), 2.22 (1H, dd, J = 16.8, 8.8 Hz), 2.28 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.50 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.66 (1H, dd， J = 16.8, 8.8 Hz), 2.75-2.90 (2H, m), 2.94-3.45 (4H， m)，
3.62-3.75 (3H, m), 7.10-7.50 (10H, m).
Anal. Calcd for C30H41N302-0.5H20: C, 74.34; H, 8.73; N, 8.67. Found: C, 74.60; H, 8.77; N, 8.89.
実施例 55
- [3- (4-ベンジル-卜ピペリジニル）プロピル]- 5-ォキソ - 1 -フエネチル -iV-フエ ニル -3-ピロリジンカルボキサミド
参考例 10と参考例 47で得られた化合物を用いて、 実施例 31と同様の反応と精製 処理を行い表題化合物を得た。
収率 59% (油状物).
Ή NMR (CDC13) δ 1.12-1.37 (2Η, m), 1.38-1.90 (7H, m), 2.13-2.31 (3H, m),
2.51 (2H， d, J = 6.6 Hz), 2.61-2.85 (5H, m), 2.92-3.06 (2H, m), 3.44 (2H, t like, J = 7.4 Hz), 3.54-3.59 (1H, m), 3.69 (2H, t like, J = 7. Hz), 7.07-7.44
(15H, m).
実施例 56
(4-ベンジル- 1-ピベリジニル）プロピル]- 5-ォキソ - -フエニル-卜（3-フエ ニルプロピル) -3-ピロリジン力ルポキサミド
参考例 10と参考例 48で得られた化合物を用いて、 実施例 31と同様の反応と精製 処理を行い表題化合物を得た。
収率 84% (油状物).
Ή NMR (CDC13) δ 1.10-1.31 (2H， m), 1.35-1.91 (9H， m), 2.13-2.32 (3H, m), 2.49-2.71 (5H, m), 2.80-3.03 (3H, m), 3.13 (1H, t, J = 9.0 Hz), 3.22-3.43 (2H, m), 3.59-3.74 (3H, m), 7.10-7.48 (15H, m).
実施例 57
Λ 3-(4-ベンジル -1-ピペリジニル）プロピル]-卜（4-メトキシベンジル） -5-ォキ ソ -iV-フエニル- 3-ピロリジンカルボキサミド
参考例 10と参考例 49で得られた化合物を用いて、 実施例 31と同様の反応と精製 処理を行い表題化合物を得た。
収率 81¾ (油状物). Ή NMR (CDCI3) δ 1.15-1.85 (9H, m), 2.05-2.34 (3H, m), 2.50 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.65-2.83 (3H, m), 2.94-3.10 (2H, m), 3.51 (1H, dd, J = 8.0, 5.8 Hz), 3.64-3.72 (2H, m), 3.78 (3H, s)， 4.27 (1H, d, J = 14.8 Hz), 4.36 (1H, d， J = 14.8 Hz), 6.80—6.86 (2H, m), 7.07-7.45 (12H, m).
実施例 58
iV - [3- (4-ベンジル -卜ピペリジニル）プロピル]- 5-ォキソ フエニル- 3-ピロリ ジンカルボキサミド
実施例 57で得られた化合物 （65 mg， 0.12腿 ol) のァセトニトリル/水 (1.5mL/0.5mL) 混合溶液中に、 0 で CAN (132 mg, 0.24匪 ol) を加え、 室温で 1 時間撹拌した。 CAN (66 mg, 0.12mmol) を追加し、 室温で 14時間撹拌した。 反応 液に水 （5 mL) を加え、 酢酸ェチル （10 mLX2) で抽出した。 有機層を飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液 （10 mL) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られた油状物をカラムクロマトグラフィー （塩基性アル ミナ活性度 III, 20 g, 酢酸ェチル /メタノール = 9/1で溶出） で精製し表題化 合物 （25 mg, 50%, 油状物） を得た。
Ή NMR (CDC13) δ 1.10-1.33 (2Η, m), 1.38-1.87 (7H, m), 2.08-2.32 (3H, m), 2.51 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.59-2.85 (3H, m), 3.09-3.28 (2H, m), 3.55-3.75 (3H, m), 5.42 (1H, br), 7.10-7.49 (10H, m).
MS m/z = 420 (MH+).
実施例 59
卜べンジル- N~ [3- (4-ベンジル- 1 -ピぺリジニル）プ口ピル] -N- (3, 4-ジクロロフ ェニル )-5-ォキソ -3-ピロリジンカルボキサミド
参考例 18と参考例 44で得られた化合物を用いて、 実施例 31と同様の反応と精製 処理を行い表題化合物を得た。
収率 58% (油状物).
Ή NMR (CDC13) δ 1.10-1.38 (2Η, m), 1.38—1.86 (7H， m), 2.22-2.40 (3H, m), 2.50 (2H， d, J = 6.6 Hz), 2.66—2.82 (3H, m), 2.90-3.15 (2H, m), 3.45-3.70 (3H， m), 4.34 (1H, d, J = 14, 8 Hz), 4.46 (IE d, J = 14.8 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 8.6， 2.6 Hz), 7.10-7.40 (11H, m), 7.49 (1H, d, J - 8.6 Hz). 実施例 60
W - [3- (4-ベンジル -卜ピペリジニル）プロピル] - (3, 4-ジクロロフエニル） -5-ォ キソ-卜フエネチル -3-ピロリジンカルボキサミド
参考例 18と参考例 47で得られた化合物を用いて、 実施例 31と同様の反応と精製 処理を行い表題化合物を得た。
収率 40% (油状物).
Ή腿 (CDC13) δ 1. 10-1. 35 (2Η, m) , 1. 37-1. 87 (7H, m), 2. 17-2. 30 (3H, m) , 2. 51 (2H, d, J = 6. 6 Hz) , 2. 61-3. 04 (6H, m) , 3. 41-3. 55 (4H, m) , 3. 62-3. 69 (2H, m) , 6. 96 (1H, dd, J = 8. 8, 2. 6 Hz) , 7. 11-7. 31 (11H, m), 7. 51 (1H， d， J = 8. 8 Hz).
実施例 61
N- [3- (4-ベンジル-卜ピぺリジニル）プロピル] -N- (3, 4-ジクロロフエニル） -5 -ォ キソ- 1- (3-フエニルプロピル) - 3-ピロリジン力ルポキサミド
参考例 18と参考例 48で得られた化合物を用いて、 実施例 31と同様の反応と精製 処理を行い表題化合物を得た。
収率 75¾ (油状物).
Ή NMR (CDC13) δ 1. 10-1. 37 (2Η, m) , 1. 38-1. 85 (9H, m) , 2. 15-2. 30 (3H, m) , 2. 49-2. 68 (5H, m) , 2. 78-2. 98 (3H, m)， 3. 16 (1H, t, J = 9. 0 Hz) , 3. 29 (2H, t, J = 7. 0 Hz) , 3. 58-3. 71 (3H, m) , 7. 00 (1H, dd, J = 8. 4, 2. 6 Hz) , 7. 03-7. 31 (11H, m) , 7. 53 (1H, d, J = 8. 4 Hz).
実施例 62
iV-ベンジル- N~ [3- (4-ベンジル- 1 -ピぺリジニル）プロピル] -卜メチル- 5-ォキソ- 3-ピロリジンカルボキサミド
参考例 32で得られた化合物 （200 mg, 0. 62 誦 ol) のァセトニトリル （6 mL) 溶 液に、 卜メチル -5-ォキソ -3-ピロリジンカルボン酸 （89 mg， 0. 62 讓 ol) 及び、 卜ヒドロキシベンゾトリァゾ一ルー水和物 （104 mg, 0. 68 miol) を加え、 つい で、 ジシクロへキシルカルポジイミド （141 mg, 0. 68 mmol) を加えた。 この混 合物を 80t:で 1時間撹拌した。冷却後、反応液を減圧濃縮した後、酢酸ェチル （20 iL) を加え不溶物をろ去した。 母液を 2規定水酸化ナトリウム水溶液 （5 mL)で洗 浄し、 無水硫酸マグネシウム上で乾燥、 減圧濃縮した。 得られた油状物をカラム クロマトグラフィー （塩基性アルミナ活性度 III， 35 g, 酢酸ェチルで溶出） で 精製し表題化合物 （125 mg, 45%, 油状物） を得た。
Ή NMR (CDC13) (約 1:1の異性体混合物） δ 1.10-1. 0 (2H， m), 1.41-1.88 (7H, m)， 2.19-2.78 (8H, m), 2.80 (1.5H, s)， 2.88 (1.5H, s), 3.21-3.82 (5H, m), 4.48-4.73 (2H, m), 7.11-7.37 (10H， m).
Anal. Calcd for C28H37N302 · 0.25H20: C, 74.38; H, 8.36; N, 9.29. Found: C, 74.38; H, 8.49; N， 9.09.
実施例 63
(4-ベンジル- 1-ピベリジニル）プロピル] -Λ 4-ヒドロキシベンジル） -卜メ チル -5-ォキソ -3-ピロリジンカルボキサミド
参考例 33で得られた化合物を用いて実施例 62と同様の反応と精製処理を行い 表題化合物を得た。
収率 45¾ (油状物).
Ή NMR (CDC13) 6 1.10-2.00 (11H, m), 2.18-2.90 (9H, m), 3.20-3.83 (5H, m), 4.32 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.41 (1H， s)， 4.69 (1H, d, J = 14.4 Hz), 6.69-6.76 (2H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.02 (1H, d, J - 8.4 Hz), 7.11-7.32 (5H, m).
実施例 64
- [3- (4-ベンジル- 1-ピペリジニル）プロピル]-卜メチル ナフチルメチル )-5-ォキソ -3-ピロリジン力ルポキサミド
参考例 34で得られた化合物を用いて実施例 31と同様の反応と精製処理を行い 表題化合物を得た。
収率 87¾ (油状物).
Ή NMR (CDC13) (約 0.4:0.6の異性体混合物） δ 1.10-1.38 (2Η, m), 1.39-1.93 (7H, m), 2.17 (0.60X2H, t like, J = 6.8 Hz), 2.32 (0.40X2H, t like, J = 7.4 Hz), 2.49-3.00 (9H, m), 3.10-3.83 (5H, m), 5.00-5.23 (2H, m), 7.11- 7.60 (9H, m), 7.80-8.00 (3H， m).
実施例 65 N- [3- (4-ベンジル- 1-ピぺリジニル）プロピル] -卜メチル- N- (2-ナフチルメチル )-5-ォキソ -3-ピロリジンカルボキサミド
参考例 35で得られた化合物を用いて実施例 62と同様の反応と精製処理を行い 表題化合物を得た。
収率 6« (油状物).
Ή NMR (CDC13) (約 1:1の異性体混合物） δ 1.06-2.00 (9Η, m), 2.17-2.34 (2H， m), 2.41-2.56 (3H, m), 2.60-2.89 (6H， m), 3.20-3.84 (5H, m), 4.66-4.89 (2H， m), 7.11-7.88 (12H, in).
実施例 66
[3- (4-ベンジル-卜ピペリジニル）プロピル] -Λ 2, 3-ジヒドロ- lfrインデン - 2-ィル) -卜メチル -5-ォキソ -3-ピロリジン力ルポキサミド
参考例 41で得られた化合物を用いて実施例 31と同様の反応と精製処理を行い 表題化合物を得た。
収率 54% (油状物).
'H MR (CDC13) (約 1 の異性体混合物） δ 1.00-1.90 (9Η, m), 2.14-2.30 (2H, m), 2.50 (2H, d， J = 6.2Hz), 2.59-2.80 (4H, m), 2.86 (0.5 X 3H, s), 2.87 (0.5 X3H, s), 2.98-3.17 (4H, m), 3.20-3.30 (2H, m), 3.40-3.59 (2H, m), 3.69-3.82 (1H, m), 4.60-4.80 (0.5H, m), 5.01-5.16 (0.5H, m), 7.10-7.27 (9H， m). 実施例 67
ベンジル- JV- {3- [4- (4-クロ口フエ二ル）- 4-ヒドロキシ -卜ピペリジニル]プロ ピル卜卜メチル -5-ォキソ -3-ピロリジンカルボキサミド
参考例 36で得られた化合物を用いて実施例 62と同様の反応と精製処理を行い 表題化合物を得た。
収率 5 （油状物).
Ή NMR (CDC13) (約 0.4:0.6の異性体混合物） δ 1.60-1.90 (5Η, m), 1.90-2.20 (2H, i), 2.30-2.53 (5H， m), 2.60-2.80 (3H, i), 2.82 (0.6X3H， s)， 2.87 (0.4 X3H, s)， 3.27-3.90 (5H, m), 4.54-4.75 (2H, m), 7.13-7.46 (9H, m).
実施例 68
N- {3- [4- (4-クロ口フエニル） -4-ヒドロキシ- 1-ピペリジニル]プロピル }一 N—ィソ プロピル- 1-メチル -5-ォキソ -3-ピロリジンカルボキサミド
参考例 37で得られた化合物を用いて実施例 62と同様の反応と精製処理を行い 表題化合物を得た。
収率 11¾ (油状物).
'HNMR (CDC13) (約 0.35:0.65の異性体混合物) δ 1.18 (0.35Χ6Η, d, 7.0Hz), 1.24 (0.65 X 6H, d, J = 7.0 Hz), 1.60-1.90 (4H， m), 2.00-2.23 (2H, m), 2.40-2.95 (11+0.65H, m), 3.24 (2H, dd， J = 10, 0, 6.0 Hz), 3.38-3.55 (2+0.35H, m), 3.60-3.85 (1H, m), 3.90-4.10 (0.65H, m), 4.55-4.70 (0.35H, m), 7.28-7.50 (4H, m).
実施例 69
N- {3- [4- (4-クロ口フエニル） -4-ヒドロキシ-卜ピぺリジニル]プロピル } -N -シク 口へキシル -1-メチル -5-ォキソ -3-ピロリジン力ルポキサミド
参考例 38で得られた化合物を用いて実施例 31と同様の反応と精製処理を行い 表題化合物を得た。
収率 57% (油状物).
Ή NMR (CDC13) δ 1.00-2.20 (15H, m), 2.37-3.00 (12H, m), 3.15-4.40 (7H, m), 7.29-7.48 (4H， m).
実施例 70
N- {3- [4- (4-クロ口フエ二ル）- 4-ヒドロキシ -卜ピペリジニル]プ口ピル } シク 口ペンチル- 1-メチル -5-ォキソ -3-ピロリジン力ルポキサミド
参考例 39で得られた化合物を用いて実施例 31と同様の反応と精製処理を行い 表題化合物を得た。
収率 77% (油状物).
Ή NMR (CDC13) (約 0.3:0.7の異性体混合物） δ 0.80-2.00 (11H, m), 2.02-2.20 (2H, m), 2.30-2.80 (9H, m), 2.85 (3H, s), 3.15-3.35 (2H, m), 3.37-3.55 (3H, i), 3.57-3.85 (1H, m), 3.95-4.20 (0.7H, m), 4.35-4.60 (0.3H, m)， 7.29-7.50 (4H, m).
実施例 71
N- {3- [4- (4-フルォロベンゾィル) -卜ピペリジニル] -2-ヒドロキシプロピル } -卜 メチル -5-ォキソ -iV-フエニル- 3-ピロリジン力ルポキサミド
参考例 42で得られた化合物を用いて実施例 31と同様の反応と精製処理を行い 表題化合物を得た。
収率 50% (油状物).
Ή NMR (CDC13) a 1.76-2.50 (9H, m), 2.61-3.26 (6H， m), 2.78 (3H, s)，
3.51-4.01 (5H, m), 7.10-7.46 (7H, m), 7.92—8.00 (2H， m).
Mass ： MH+ = 482
実施例 72
卜べンジル _N- [3- (4-ベンジル-卜ピぺリジニル）プロピル] -N - (1-ナフチルメチ ル)- 5-ォキソ -3-ピロリジンカルボキサミド
参考例 34と参考例 44で得られた化合物を用いて、 実施例 31と同様の反応と精製 処理を行い表題化合物を得た。
収率 82% (油状物).
Ή NMR (CDC13) (約 0.4:0.6の異性体混合物） δ 1.00-1.35 (2Η, m), 1.36-1.90 (7H, m), 2.14 (0.60X2H, t like, J = 6.6 Hz), 2.29 (0.40X2H, t like, J = 7.5 Hz), 2.49 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.55-2.97 (4H， m), 3.09-3.70 (5H, m),
4.30-4.67 (2H, m), 5.02 (0.8H, s), 5.09 (1.2H, s), 7.11-7.60 (14H, m), 7.78-7.95 (3H, m).
実施例 73
N- [3- (4-ベンジル -1-ピぺリジニル）プロピル] -卜（シク口へキシルメチル） -5-ォ キソ -JV-フエニル- 3-ピロリジン力ルポキサミド
参考例 10と参考例 52で得られた化合物を用いて、 実施例 31と同様の反応と精製 処理を行い表題化合物を得た。
収率 70 (油状物).
Ή NMR (CDC13) 6 0.80-1.03 (2H, i), 1.04-1.38 (5H, i), 1.39-1.90 (13H, m), 2.16-2.32 (3H, m), 2.51 (2H， d, J = 6.6 Hz), 2.61-3.20 (7H， m), 3.63-3.75 (3H, m)， 7.10-7.50 (10H, m).
実施例 74
N- [3- (4-ベンジル- 1-ピぺリジニル）プロピル] -卜（4-フルォロベンジル） -5-ォキ ソ -フエニル -3-ピロリジンカルボキサミド
参考例 10と参考例 51で得られた化合物を用いて、 実施例 31と同様の反応と精製 処理を行い表題化合物を得た。
収率 82¾ (油状物) .
Ή NMR (CDC13) δ 1. 10-1. 38 (2Η, m) , 1. 39-1. 85 (7H， m) , 2. 23-2. 36 (3H, m) , 2. 50 (2H, d, J = 6. 6 Hz) , 2. 66-2. 80 (3H, m) , 2. 96-3. 10 (2H, m)， 3. 45-3. 72 (3H, m)， 4. 35 (2H, s) , 6. 94-7. 50 (14H, m).
実施例 75
N- [3- (4-ベンジル-卜ピぺリジニル）プロピル] -5-ォキリ- N-フェニル -卜（4-ピリ ジルメチル) -3-ピロリジンカルポキサミド
参考例 10と参考例 50で得られた化合物を用いて、 実施例 31と同様の反応と精製 処理を行い表題化合物を得た。
収率 63% (油状物).
Ή NMR (CDC13) δ 1. 00-1. 86 (9Η, m)， 2. 24-2. 41 (3H, m) , 2. 50 (2H, d, J = 6. 2 Hz), 2. 70-2. 90 (3H, m) , 3. 02-3. 15 (2H, m) , 3. 50-3. 74 (3H, m) , 4. 40 (2H, s) , 7. 05-7. 50 (12H, m), 8. 55 (2H, d, J = 5. 8 Hz).
実施例 76
N- [3- (4 -べンジル- 1 -ピぺリジニル）プロピル] -卜（2-クロ口ベンジル） -5-ォキソ -N -フエニル -3-ピロリジンカルボキサミド
参考例 10と参考例 53で得られた化合物を用いて、 実施例 31と同様の反応と精製 処理を行い表題化合物を得た。 収率 72% (油状物)。
Ή NMR (CDC13) δ 1. 1-1. 35 (2Η, m), 1. 35-1. 85 (7H， m) , 2. 23-2. 37 (3H, m) , 2. 50 (2H, d, J = 6. 6 Hz)， 2. 69-2. 90 (3H， m) , 2. 96-3. 18 (2H, m) , 3. 58 (1H, dd, J = 8. 4, 6. 2 Hz) , 3. 69 (2H, t， J - 7. 8 Hz) , 4. 48 (1H, d, J - 15. 2 Hz) , 4. 58 (1H, d, J = 15. 2 Hz) , 7. 10-7. 64 (14H, m).
実施例 77
N- [3- (4 -べンジル- 1-ピぺリジニル）プロピル] -卜（3-クロ口ベンジル） -5-ォキソ -N-フエニル -3-ピロリジンカルボキサミド
参考例 10と参考例 54で得られた化合物を用いて、 実施例 31と同様の反応と精製 処理を行い表題化合物を得た。 収率 81% (油状物）。
Ή匿 (CDC13) δ 1.1-1.9 (9Η, ι), 2.23-2.37 (3H, m), 2.50 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.67-2.83 (3H, m), 2.98-3.12 (2H, m), 3.5-3.6 (1H， m), 3.69 (2H, t like, J = 7.6 Hz), 4.30 (1H, d, J = 14.6 Hz), 4.41 (1H, d, J = 14.6 Hz), 7.0— 7.5 (14H, m).
実施例 78
N - [3- (4-ベンジル -1-ピペリジニル）プロピル]-卜（4-クロロベンジル） -5-ォキソ -N-フエニル- 3-ピロリジンカルボキサミド
参考例 10と参考例 55で得られた化合物を用いて、 実施例 31と同様の反応と精製 処理を行い表題化合物を得た。 収率 78% (油状物）。
Ή NMR (CDC13) δ 1.1-1.9 (9Η， ι), 2.23-2.36 (3H, m), 2.50 (2H, d， J - 6.6 Hz), 2.67-2.83 (3H, m), 2.96-3.10 (2H， m), 3.5-3.6 (1H, m), 3.69 (2H, t like, J = 7.4 Hz), 4.35 (2H, s), 7.0-7.5 (14H, m).
実施例 79
N- [3- (4-ベンジル -卜ピペリジニル）プロピル]- 5-ォキソ -N-フエニル-卜 [4- (ト リフルォロメチル）ベンジル] -3-ピロリジンカルボキサミド
参考例 10と参考例 56で得られた化合物を用いて、 実施例 31と同様の反応と精製 処理を行い表題化合物を得た。 収率 63% (油状物)。
Ή NMR (CDC13) δ 1.15-1.30 (2Η, m)， 1.35-1.85 (7H, m), 2.23-2.38 (3H, m), 2.50 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.68-2.90 (3H, m), 2.99-3.13 (2H， m), 3.50-3.73 (3H, m), 4.44 (2H, s)， 7.08-7.50 (12H, m), 7.57 (2H, d, J = 8.4 Hz). 実施例 80
N - [3- (4-ベンジル-卜ピペリジニル）プロピル]- 1- (2-モルホリノエチル) -5-ォキ ソ- N-フエニル- 3-ピロリジンカルボキサミド
参考例 10と参考例 57で得られた化合物を用いて、 実施例 31と同様の反応と精製 処理を行い表題化合物を得た。 収率 74% (油状物）。
Ή NMR (CDC13) δ 1.0-1.9 (11Η, m), 2.16-2.52 (10H, m), 2.68 (1H, dd, J = 17.0, 8.8 Hz), 2.82 (2H, br d, J = 11.4 Hz), 2.97-3.10 (1H, m)， 3.22-3.50 (3H, m), 3.50-3.80 (6H， m), 7.0-7.6 (10H, m). 実施例 81
N- [3- (4-ベンジル- 1-ピぺリジニル）プロピル] -卜（2-フリルメチル） -5-ォキソ- N-フエニル -3-ピロリジンカルボキサミド
参考例 10と参考例 58で得られた化合物を用いて、 実施例 31と同様の反応と精製 処理を行い表題化合物を得た。 収率 18 (油状物）。
Ή NMR (CDC13) δ 1.15-1.33 (2Η, m), 1.40-1.86 (7H, m), 2.19-2.31 (3H, m),
2.50 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.68 (1H, t， J = 8.8 Hz), 2.81 (2H, br d, J = 11.4 Hz), 2.92-3.10 (1H, m), 3.18 (1H， t, J = 8.8 Hz), 3.57-3.73 (3H， m), 4.31 (1H， d, J = 15.4 Hz), 4.44 (1H, d, J = 15.4 Hz), 6.20-6.30 (2H, m), 7.10-7.50 (11H, m).
実施例 82
N - [3- (4-ベンジル -1-ピペリジニル）プロピル]- 1- (4-メチルベンジル） -5-ォキソ -N -フエニル -3-ピロリジンカルボキサミド
参考例 10と参考例 59で得られた化合物を用いて、 実施例 31と同様の反応と精製 処理を行い表題化合物を得た。 収率 40% (油状物）。
'H MR (CDC13) δ 1.1-1.37 (2Η, m), 1.37-1.88 (7H, m), 2.32 (3H, s), 2.21-2.37 (3H, m), 2.50 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.66-2.88 (3H, m), 2.95-3.15 (2H， m),
3.45-3.60 (1H， m), 3.65 (2H, t like, J = 8.0 Hz), 4.44 (2H, s), 7.05-7.60 (14H, m).
実施例 83
N - {3- [4- (4-フルォロベンジル） -卜ピベリジニル]プロピル } -卜メチル -5-ォキソ - N -フエニル -3-ピロリジンカルボキサミド 塩酸塩
参考例 64で得られた化合物を用いて、 実施例 31と同様の反応と精製処理を行い 表題化合物を得た。 収率 43
'HNMR (CD30D) δ 1.3-1.7 (2Η, m), 1.75-2.10 (5H, m)， 2.31 (1H， dd, J = 17.2, 9.6 Hz), 2.56-2.71 (3H, m), 2.77 (3H, s)， 2.92 (2H, t like, J = 12.4 Hz), 3.09-3.36 (4H， m)， 3.53-3.70 (3H, m)， 3.70-3.90 (2H, m), 6.97-7.10 (2H, m), 7.17-7.24 (2H， m), 7.34-7.60 (5H, m).
実施例 84 N- (3, 4-ジクロロフエニル） -N- {3- [4- (4-フルォロベンジル） -卜ピペリジニル]プ 口ピル卜卜メチル -5-ォキソ -3-ピロリジン力ルポキサミド 塩酸塩
参考例 65で得られた化合物を用いて、 実施例 31と同様の反応と精製処理を行い 表題化合物を得た。 収率 6 。
Ή NMR (CD30D) δ 1.4-1.7 (2Η, m), 1.70-2.10 (5H, m), 2.36 (1H, dd， J = 17.2, 9.8 Hz), 2.50-2.70 (3H, m), 2.78 (3H, s), 2.92 (2H, t like, J = 12.0 Hz), 3.08-3.60 (4H, m), 3.50-3.70 (3H, m), 3.70-3.90 (2H, m), 7.02 (2H， t, J = 8.8 Hz), 7.17-7.24 (2H, m), 7.35 (1H， dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.68-7.72 (2H, m).
実施例 85
卜ベンジル- N- [3- (4-ベンジル -1-ピペリジニル）プ口ピル]- N- (3-クロ口フエ二 ル) -5-ォキソ -3-ピロリジン力ルポキサミド
参考例 17と参考例 44で得られた化合物を用いて、 実施例 31と同様の反応と精製 処理を行い表題化合物を得た。 収率 39% (油状物）。
Ή NMR (CDC13) δ 1.10-1.30 (2Η, m), 1.30-1.85 (7H, m), 2.23—2.38 (3H, m), 2.50 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.68—2.85 (3H, m), 2.96-3.13 (2H, m), 3.48-3.70 (3H, m)， 4. 8 (2H, s), 7.08—7.60 (14H, m).
実施例 86
N- [3- (4-ベンジル-卜ピぺリジニル）プ口ピル] -1-(2, 6-ジフルォロベンジル） - 5- ォキソ -N-フエニル -3-ピロリジン力ルポキサミド
参考例 10と参考例 60で得られた化合物を用いて、 実施例 31と同様の反応と精製 処理を行い表題化合物を得た。 収率 76% (油状物）。
Ή NMR (CDC13) δ 1.2—1.9 (9Η, m), 2.23-2.30 (3H， m), 2.51 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.60-2.73 (1H, m), 2.81 (2H, br d, J = 11.0 Hz), 2.95-3.14 (2H, m), 3.55 (1H, t, J = 7.7 Hz), 3.68 (2H, t like, J = 7.5 Hz), 4.52 (2H, s), 6.88 (2H， t, J = 7.0 Hz), 7.09-7.40 (11H, m).
実施例 87
卜ベンジル- N- [3-(4-ベンジル -1-ピペリジニル）プロピル]- N-(2, 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -卜ィル) -5-ォキソ -3-ピロリジンカルボキサミド 参考例 62と参考例 44で得られた化合物を用いて、 実施例 31と同様の反応と精製 処理を行い表題化合物を得た。 収率 67% (油状物)。
'HNMR (CDC13) (約 1:1の異性体混合物) δ 1.0-2.2 (11H, m), 2.3-3.8 (13H, i), 2.49 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.30-4.70 (2H, i), 5.25-5.40 (0.5H, m), 6.00- 6.10 (0.5H, m), 6.91-7.50 (1 H, m).
実施例 88
卜べンジル -N-[3-(4-ベンジル- 1-ピペリジニル）プロピル]- 5-ォキソ - N - (1, 2, 3， 4 -テトラヒドロ-卜ナフチル）_3 -ピロリジン力ルポキサミド
参考例 63と参考例 44で得られた化合物を用いて、 実施例 31と同様の反応と精製 処理を行い表題化合物を得た。 収率 73% (油状物）。
'H MR (CDC13) (約 0.4:0.6の異性体混合物） δ 1.0-2.2 (12H, m), 2.25-2.40 (1H, m), 2.52 (2H, d, J = 5.8 Hz), 2.60-3.80 (13¾ m), 4.30-4.60 (2H, m), 4.80-4.95 (0.6H, m), 5.60-5.80 (0.4H, m), 6.76-7.40 (14H, m).
実施例 89
卜ベンジル- N- [3- (4-ベンジル-卜ピペリジニル）プロピル]- N- (3, 4-ジクロロフ ェニル )-6-ォキソ -3-ピペリジンカルボキサミド
参考例 18と参考例 61で得られた化合物を用いて、 実施例 31と同様の反応と精製 処理を行い表題化合物を得た。 収率 77% (油状物)。
'H NMR (CDC13) δ 1.20-1.35 (2Η, m), 1.35-1.9 (7H, m), 1.9-2.2 (2H, m), 2.2-2.3 (3H, m), 2.4-2.65 (4H, m), 2.79 (2H, br d, J = 11.8 Hz), 2.95-3.10 (1H, i), 3.38-3.70 (3H, m), 4.31 (1H， d, J = 9.0 Hz), 4.74 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.85-6.95 (1H， m), 7.1-7.31 (11H, m), 7.40 (1H, d, J = 8. Hz). 実施例 90
N - [3- (4-ベンジル -卜ピペリジニル）プロピル]- 5-ォキソ -N-フエニル-卜プロパ ルギル- 3-ピロリジンカルボキサミド
実施例 58で得られた化合物（100 mg， 0.24匪 ol)の DMF(1.5ml)溶液に、 氷冷下で 水素化ナトリウム（60%, 12.4mg, 0.31誦 ol)を加えて室温で 30分間撹拌した。 続 いてプロパルギルブロミド（34mg, 0.29mmol)を加えて室温で 1時間撹拌した。 DMF を減圧留去後、 酢酸ェチル（10ml X 2)及び 1N-水酸化ナトリゥム水溶液（10ml)で抽 出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し残留物をカラムク 口マトグラフィ一（塩基性アルミナ 活性度 III 3g, 酢酸ェチル /へキサン =1/1→ 1/0)に付した。 目的画分を減圧濃縮して表題化合物（77mg, 71%)を無色油状物と して得た。
Ή NMR (CDC13) δ 1.1-1.9 (9Η, m), 2.19 (1H， t， J = 2.6 Hz), 2.24-2.37 (3H, m), 2.51 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 16.8, 8.8 Hz), 2.87 (2H, br d, J = 11.0 Hz), 3.00-3.17 (1H, m), 3.34 (1H, t， J = 8.8 Hz), 3.65-3.76 (3H, m), 3.94 (1H, dd, J = 17.6, 2.6 Hz), 4.12 (1H, dd, J = 17.6, 2.6 Hz), 7.11-7.50 (10H, m).
実施例 91
N- [3- (4-ベンジル -1-ピぺリジニル）プロピル] -1- (2-メチルベンジル） -5-ォキソ - N-フエニル- 3-ピロリジンカルボキサミド
2 -メチルベンジルブロミドを用いて、 実施例 90と同様の反応と精製処理を行い 表題化合物を得た。 収率 63% (油状物）。
Ή NMR (CDC13) δ 1.1-1.9 (9Η, m), 2.25 (3H, s), 2.2-2.36 (3H， m), 2.50 (2H, d, J = 6.4 Hz), 2,67-2.85 (3H, m), 2.95-3.10 (2H, m), 3.4-3.6 (1H, m), 3.67 (2H, t like, J = 7.8 Hz), 4.40 (2H, s), 7.0—7.5 (14H， m).
実施例 92
N- [3- (4-ベンジル-卜ピぺリジニル）プロピル]-卜（2-フルォ口ベンジル） -5-ォキ ソ- N-フエニル- 3-ピロリジン力ルポキサミド
2 -フルォ口べンジルブロミドを用いて、 実施例 90と同様の反応と精製処理を行 い表題化合物を得た。 収率 83% (油状物）。
Ή NMR (CDC13) 6 1.1-2.0 (9H, m), 2.21-2.34 (3H， m), 2.50 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.66-2.89 (3H, m), 2.9-3.1 (2H, m), 3.13 (2H, t， J = 8.8 Hz), 3.58 (1H, dd, J = 8.6, 6.8 Hz), 4.45 (2H, s), 6.97-7.50 (14H, m).
実施例 93
N - [3- (4 -べンジル-卜ピペリジニル）プロピル] - 5 -ォキソ - N -フエニル -1-(2， 2, 2 - トリフルォロェチル) -3-ピロリジン力ルポキサミド
2， 2， 2-トリフルォロェチル トリフレートを用いて、 実施例 90と同様の反応と 精製処理を行い表題化合物を得た。 収率 30% (油状物)。
Ή NMR (CDC13) δ 1. 15-1. 35 (2Η, m) , 1. 4-1. 85 (7H, m) , 2. 22-2. 36 (3H, ι) , 2. 51 (2H, d, J = 6. 2 Hz) , 2. 65-2. 90 (3H, m) , 3. 03-3. 20 (1H, m) , 3. 37 (1H, t, J = 8. 4 Hz) , 3. 60-3. 80 (4H, m) , 3. 85-4. 02 (1H， m) , 7. 10-7. 30 (8H， m) , 7. 32-7. 50 (2H, m).
実施例 94
N- [3- (4-ベンジル- 1 -ピぺリジニル）プロピル] -N- (3-クロロフェニル） -5-ォキソ -卜 [2- (トリフルォロメチル）ベンジル] -3-ピロリジンカルボキサミド
2, 4-ジメトキシベンジルァミンを用いて参考例 43と同様の反応と精製処理を 行い合成した、 卜（2， 4-ジメトキシベンジル) -5-ォキソ -3-ピロリジンカルボン酸 (698mg, 2. 5匪 o l)、 DMF (0. 024ml)、 ジクロロメタン（10ml)の混合物に氷冷下、 ォ キサリルクロリド（0. 256ml, 3. Ommol)を加えて同温度で 15分間、 室温まで上昇さ せながら 1時間撹拌した。 得られた溶液を参考例 17で得られた化合物（416mg， 1. 0mmol)、 トリェチルァミン（1. 39ml, lOmmol) , ジクロロメタン（15ml)の混合物 に撹拌下、 - 20でで加え 0でまで上昇させながら 1時間撹拌した。飽和重曹水（15ml) を加え有機溶媒を減圧留去後、 酢酸ェチル (20ml X 2)で抽出し有機層を飽和重曹 水（10ml X 2)、 飽和食塩水（10ml)で順に洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、 減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィー（塩基性アルミナ活性度 Ι Π 30g, 酢酸ェチル /へキサン =1/1)に付した。 目的画分を減圧濃縮し残留物（200mg) をトリフルォロ酢酸 （4ml)に溶解し、 70 で 4時間撹拌した。 減圧濃縮後、 飽和 重曹水（15ml)を加え酢酸ェチル（20ml X 2)で抽出し有機層を飽和食塩水（20ml)で 洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し残留物をカラムクロマト グラフィー (塩基性アルミナ活性度 I I I 10g, 酢酸ェチル）に付した。 目的画分を 減圧濃縮し、 N- [3- (4-ベンジル-卜ピぺリジニル）プ口ピル] -N- (3-クロ口フエ二 ル) - 5-ォキソ -3-ピロリジンカルポキサミド（75mg, 50%)を得た。 この化合物と 2 - トリフルォ口べンジルブロミドを用いて、 実施例 90と同様の反応と精製処理を行 い表題化合物を得た。 収率 76% (油状物)。
Ή NMR (CDC13) δ 1. 1-2. 1 (9Η, m) , 2. 26 (2H, t, J = 7. 4 Hz) , 2. 31-2. 44 (1H, m) , 2. 50 (2H, d, J = 6. 6 Hz) , 2. 72-2. 90 (3H, m) , 2. 96-3. 16 (2H, m) , 3. 53 (1H, dd, J = 8.4, 5.8 Hz), 3.67 (2H, t, J = 7.8 Hz), 4.52 (1H, d, J = 15.8 Hz), 4.70 (1H, d， J = 15.8 Hz), 6.98-7.04 (1H, m), 6.98-7.04 (1H, m), 7.10-7.39 (9H, m), 7.48—7.65 (2H, m).
実施例 95
N- [3- (4-ベンジル-卜ピペリジニル）プロピル]- 1-メチル -5-ォキソ -N- [3- (トリ フルォロメチル）フエ二ル]- 3-ピロリジン力ルポキサミド 塩酸塩
1 -メチル -5-ォキソ -3-ピロリジンカルボン酸（358mg, 2.5mmol), DMF(0.023ml) 、 ジクロロメタン（10ml)の混合物に氷冷下、 ォキサリルクロリ ド（0.256ml, 3. Ommol)を加えて同温度で 15分間、 室温まで上昇させながら 1時間撹拌した。 得 られた溶液を参考例 66で得られた化合物（449mg, 1.0顏 ol)、 トリェチルァミン (1.39ml, 10匪 ol)、 ジクロロメタン（15ml)の混合物に撹拌下、 - 20 で加え 0 ま で上昇させながら 1時間撹拌した。 飽和重曹水（15ml)を加え有機溶媒を減圧留去 後、 酢酸ェチル（15ml X3)で抽出し有機層を飽和重曹水（5ml X3)、 飽和食塩水 (5ml)で順に洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し残留物を力 ラムクロマトグラフィー（シリカゲル 10g, 酢酸ェチル /メタノール =1/0→9/1)に 付した。 目的画分を減圧濃縮し表題化合物の遊離塩基 (383mg)を得た。
'HNMR (CDC13) δ 1.05-1.95 (9Η, m), 2.15-2.35 (3H, m), 2.51 (2H, d, J-6.6Hz), 2.6—3.1 (4H, m), 2.78 (3H， s), 3.19 (1H, t， J=9.1Hz), 3.6—3.8 (3H, m), 7.05-7.45 (7H, m), 7.55-7.75 (2H, m).
遊離塩基（383mg)をメタノールに溶解し IN塩化水素ジェチルエーテル溶液 (2ml)を加えて減圧濃縮した。 残留物にジェチルエーテルを加えて沈殿物を濾取 した。 沈殿物をジェチルエーテルで洗浄後、 減圧乾燥して表題化合物（376mg， 0.70miol, 収率 70%)を吸湿性ァモルファスとして得た。
Anal. Calcd for C28H34F3N302'HCい 0.6H20: C, 61.27; H, 6.65; CI, 6.46; F， 10.38; N, 7.66. Found: C, 61.29; H, 6.60; CI, 6.37; F, 10.44; N, 7.69.
実施例 96
N- [3- (4-ベンジル- 1 -ピぺリジニル）プロピル]-卜メチル -N- (3 -メチルフ ニル )-5-ォキソ -3-ピロリジンカルボキサミド 塩酸塩
参考例 67で得られた化合物（395mg)を用いて実施例 95と同様の反応と精製処理 を行い表題化合物の遊離塩基 (420mg)を得た。
Ή NMR (CDC13) δ 1.05-1.95 (9Η, m), 2.1-2.4 (3H， m), 2.38 (3H, s), 2.51 (2H, d， J=6.6Hz), 2.55-2.9 (3H， m), 2.76 (3H， s), 2.95-3.25 (2H, i), 3.55-3.75 (3H, m), 6.85-7.0 (2H, m), 7.05-7.35 (7H, m).
遊離塩基 (420mg)を実施例 95と同様の方法で表題化合物 (405mg)に変換した。 Anal. Calcd for C28H37N302-HC1 ·0.5H20: C, 68.20; H, 7.97; CI, 7.19; N, 8.52. Found: C, 68.18; H, 8.12; CI, 7.10; N, 8.63.
実施例 97
N- [3- (4-ベンジル-卜ピぺリジニル）プロピル] -卜メチル- N- (2-メチルフエニル )-5-ォキソ -3-ピロリジンカルポキサミド 塩酸塩
参考例 68で得られた化合物（395mg)を用いて実施例 95と同様の反応と精製処理 を行い表題化合物の遊離塩基 (318mg)を得た。
Ή NMR (CDC13) δ 1.05-1.95 (9Η, m), 2.05-2.35 (3H, m), 2.21 (3H, s), 2.45-3.25 (6H, m)， 2.51 (2H, d, J=6.6Hz), 2.75 (0.5X3H, s), 2.76 (0.5X 3H, s), 3.4-3.8 (1H, m), 4.0-4.25 (1H， m), 7.0-7.35 (9H, m).
遊離塩基 (318mg)を実施例 95と同様の方法で表題化合物（283mg)に変換した。 Anal. Calcd for C28H37N302-HC1 ·0.7H20: C， 67.71; H, 8.00; CI, 7.14; N, 8.46. Found: C, 67.68; H, 7.97; CI, 7,36; N， 8.50.
実施例 98
N- [3- (4-ベンジル -卜ピペリジニル）プロピル]- N- (4-シァノフエ二ル）- 1-メチル -5-ォキソ -3-ピロリジンカルボキサミド
参考例 69で得られた化合物を用いて実施例 31と同様の反応と精製処理を行い 表題化合物を得た。
IR (KBr) 2230 cm"1.
Ή NMR (CDC13) δ 1.21-1.99 (9H, m), 2.03-2.54 (6H, m), 2.78 (3H, s), 2.58-3.15 (4H, m), 3.58-3.78 (3H， m), 7.10-7.36 (7H, m)， 7.77 (2H， d, J =8.0Hz).
実施例 99
N- [3- (4-ベンジル-卜ピペリジニル）プロピル]- N- (3-シァノフエニル） -卜メチル -5-ォキソ -3-ピロリジン力ルポキサミド
参考例 70で得られた化合物を用いて実施例 31と同様の反応と精製処理を行い 表題化合物を得た。
IR (KBr) 2232 cm-1.
Ή NMR (CDC13) δ 1.16-2.00 (9H, m), 2.10-2.59 (5H, m), 2.78 (3H， s)， 2.59-3.09 (3H, m), 3.09-3.40 (2H, m), 3.54-3.81 (3H， m), 7.09-7.32 (5H, 1), 7.41-7.70 (4H， m).
実施例 100
N- [3- (2-ベンジル- 4-モルホリニル）プロピル]-卜メチル -5-ォキソ -N-フエ二ル- 3-ピロリジンカルボキサミド
参考例 71で得られた化合物を用いて実施例 31と同様の反応と精製処理を行い 表題化合物を得た。
Ή NMR (CDC13) δ 2.78 and 2.81 (3H, sX2), 2.19-3.15 (14H, m), 3.28-3.90 (6a m), 7.10-7.32 (匪， m).
参考例 1
1 -メチル -5-ォキソ - -フエニル- 3-ピロリジンカルボキサミド
卜メチル -5-ォキソ -3-ピロリジンカルボン酸（8.59g， 60mmol)、 ァニリン (5.59g, 60mmol)、 卜ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル（8.92g， 66誦 ol)の DMF (60ml) 溶液に ェチル -V-(3-ジメチルアミノプロピル）カルポジィミ ド塩酸塩 (17.25g, 90mmol)を加えて室温で 4時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し残留物に 飽和重曹水（120ml)を加えジクロロメタン（120ml X 5)で抽出した。 有機層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィー（シ リカゲル 170g， 酢酸ェチル /メタノール =1/0—9/1)に付した。 目的画分を減圧濃 縮し残留物にジェチルエーテルを加えて沈殿物を濾取した。 沈殿物をジェチルェ 一テルで洗浄後、 減圧乾燥して表題化合物（11.04g, 51腿 ol, 84%)を白色結晶と して得た。
即 163- 165で
'HNMR (CDC13) δ 2.67 (1Η, dd, J=9.9， 17.1Hz), 2.81 (1H, dd, J=8.4, 17.1Hz), 2.88 (3H, s), 3.15-3.31 (1H, m), 3.58 (1H, dd, J=9.6, 9.6Hz), 3.77 (1H， dd, J=7.0, 9.6Hz), 7.14 (1H, t, J=7.3Hz), 7.34 (2H, dd, J=7.3, 8.0Hz), 7.53 (2H, d， J=8.0Hz), 7.60 (1H, br s).
Anal. Calcd for C12H14N202: C， 66.04; H, 6.47; N, 12.84. Found: C, 66.00; H, 6.44; N, 12.89.
参考例 2
N- (3, 4-ジク口口フエ二ル）-卜メチル -5-ォキソ- 3-ピ口リジンカルポキサミド
3， 4-ジクロロア二リンを用いて参考例 1と同様の反応と精製処理を行い表題化 合物を得た。 収率 58%。
即 164-166T:
'H MR (CDC13) δ 2.67 (1Η, dd, J=10.0, 17.0Hz), 2.78 (1H, dd, J=7.8, 17.0Hz),
2.89 (3H, s), 3.16-3.33 (1H, m), 3.59 (1H, dd, J=9.6, 9.6Hz)， 3.78 (1H, dd, J=6.6， 9.6Hz), 7.38 (1H， s), 7.39 (1H, s)， 7.80 (1H， s), 7.97 (1H, br s). Anal. Calcd for C12HI2C12N202: C, 50.19; H, 4.21; CI, 24.69; N, 9.76. Found: C, 50.22; H, 4.26; CI, 24.54; N, 9.94.
参考例 3
i "(3-クロ口プロピル）-卜メチル -5-ォキソ -^フエニル- 3-ピロリジンカルボキ サミド
参考例 1で得られた化合物（2.00g, 9.2mmol)を DMF(20ml)に溶解し、 氷冷下で水 素化ナトリウム（60%, 733mg, 18腿 ol)を加えて同温度で 1時間撹拌した。 続いて 卜ブロモ -3-クロ口プロパン（1.81ml, 18廳 ol)を加えて氷冷下で 30分、 室温まで 上昇させながら 1時間撹拌した。 氷冷下で水（100ml)を加え酢酸ェチル（50ml X 3) で抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し残留物をカラ ムクロマトグラフィー（シリカゲル 60g, 酢酸ェチル /メ夕ノール =1/0→9/1)に付 した。 目的画分を減圧濃縮して表題化合物（2.43g， 純度 Ή NMRより約 80 )を無色 油状物として得た。
Ή NMR (CDC13) δ 1.95-2.15 (2H， m), 2.24 (1H, dd, J=9.3, 17.0Hz), 2.68 (1H, dd, J=8.5, 17.0Hz), 2.77 (3H, s)， 2.95-3.25 (1H， m), 3.19 (1H, t, J =8.8Hz),
3.56 (2H, t, J=6.6Hz), 3.65 (1H, dd, J=7.0, 8.8Hz), 3.8-3.9 (2H, m)， 7.1-7.25 (2H, in), 7.35-7.55 (3H, m). 参考例 4
V- (4-クロロブチル） -卜メチル -5-ォキソ -J-フエニル -3-ピロリジンカルボキサ Sド
卜ブ口モ- 4-クロロブタンを用いて参考例 3と同様の反応と精製処理を行い表 題化合物を得た。
Ή NMR (CDC13) δ 1.58-1.89 (4Η, m), 2.23 (1H, dd, J=9.3, 16.7Hz), 2.60— 2.80 (4H， m)， 2.97-3.25 (2H, m), 3.50-3.81 (5H, m), 7.11-7.20 (2H, m), 7.36-7.53 (3H, m).
参考例 5
(5-クロ口ペンチル）-卜メチル -5-ォキソ - N -フエニル -3-ピ口リジンカルボキ サミド
卜ブロモ -5-クロ口ペンタンを用いて参考例 3と同様の反応と精製処理を行い 表題化合物を得た。
Ή NMR (CDC13) δ 1.35-1.87 (6Η, m), 2.23 (1H, dd, J=9.3, 16.3Hz), 2.60- 2.80 (4H, m), 2.95-3.24 (2H, m), 3.52 (2H, t, J=6.4Hz), 3.59-3.77 (3H, m), 7.10-7.20 (2H， m), 7.38-7.53 (3H, m).
参考例 6-1
2- { [ (1 -メチル -5-ォキソ- 3-ピ口リジニル）力ルポニル]ァニリノ }酢酸ェチル 参考例 1で得られた化合物（2.00g, 9.2匪 ol)を DMF(20ml)に溶解し、 氷冷下で水 素化ナトリウム（60%, 916mg, 23匪 ol)を加えて同温度で 1時間撹拌した。 続いて ブロモ酢酸ェチル（3.05ml, 28mmol)を加えて氷冷下で 30分、 室温で 6時間撹拌し た。 反応液を氷冷下で 0.5N塩酸（100ml)に注ぎ酢酸ェチル（50mlX3)で抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグ ラフィー（シリカゲル 70g, 酢酸ェチル /メタノール =1/0→95/5)に付した。 目的画 分を減圧濃縮して表題化合物（2.43g, 8.0讓 ol, 87%)を得た。 即 72- 74°C
Ή NMR (CDC13) δ 1. 8 (3H， t, J=7.2Hz), 2.28 (1H， dd, J=9.4， 16.4Hz), 2.75 (1H, dd, J=7.8, 16.4Hz), 2.78 (3H， s), 3.1-3.35 (2H, m), 3.6-3.8 (1H, m), 4.22 (2H, q, J=7.2Hz), 4.26 (1H, d, J-17.1Hz), 4.45 (1H, d， J=17. lHz)， 7.3-7.55 (5H, m). 参考例 6 - 2
2-{[(1-メチル -5-ォキソ -3-ピロリジニル）カルボニル]ァニリノ }酢酸
参考例 6-1で得られた化合物（1.83g, 6. Ommol)をメタノール（20ml)に溶解し、 8N水酸化ナトリゥム水溶液（1.5ml)を加えて室温で 10時間撹拌した。 1N塩酸 (13ml)を加え減圧濃縮し残留物に酢酸ェチルを加え無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。 不溶物を濾過後、 減圧濃縮して表題化合物（1.54g, 5.6mmol, 93%)を得 た。
Ή MR (CDC13) δ 2.35 (1Η, dd, J=9.0, 17.0Hz), 2.75-2.95 (1H, m), 2.80 (3H, s), 3.1-3.35 (2H, m), 3.65-3.8 (1H， m), 4.31 (1H, d, J-17.4Hz), 4.45 (1H, d, J-17.4Hz), 7.3-7.55 (5H, m).
参考例 6-3
N- (2-ヒドロキシェチル） -卜メチル -5-ォキソ-V-フエニル- 3-ピロリジンカルボ キサミド
参考例 6-2で得られた化合物（829mg， 3. Ommol), トリェチルァミン（0.627ml， 4.5mmol)を THF(15ml)に溶解し、 - 15 でクロロギ酸ェチル（0.43ml， 4.5腿 ol)を 加えて- 15 から- 10でで 30分間撹拌した。 続いて- 10でで水素化ホウ素ナトリウ ム（227mg, 6. Ommol)を水（1.5ml)に溶解した溶液を加え- 10でから 0°Cで 1時間撹拌 した。 0でで 1N塩酸を加え有機溶媒を減圧留去後、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグ ラフィ一（シリカゲル 10g， 酢酸ェチル /メタノール =1/0→95/5)に付した。 目的画 分を減圧濃縮して表題化合物（662mg, 2.5腿 ol, 84«を無色油状物として得た。 'HNMR (CDC13) δ 2.27 (1Η, dd, J=9.5, 16.9Hz), 2.71 (1H, dd, J=8.4, 16.9Hz), 2.78 (3H, s), 3.0-3.25 (1H, m), 3.22 (1H, t， J=8.9Hz), 3.66 (1H， dd, J-6.6, 8.9Hz), 3.7-4.1 (4H, m), 7.15-7.3 (2H， m), 7.3-7.55 (3H, m).
参考例 6-4
N- (2-ク口ロェチル） フエニル-卜メチル -5-ォキソ -3-ピ口リジンカルボキサ ^ド
参考例 6- 3で得られた化合物（659mg, 2.5mmol), トリフエニルホスフィン (857mg, 3.3讓 ol)、 四塩化炭素（10ml)の混合物を加熱還流下 1時間撹拌した。 不 溶物を濾別し、 不溶物を酢酸ェチルで洗浄した。 濾液を減圧濃縮し残留物をカラ ムクロマトグラフィー（シリ力ゲル 40g， 酢酸ェチル /メ夕ノール =1/0→95/5)に 付した。 目的画分を減圧濃縮し残留物にジェチルエーテルを加えて沈殿物を濾取 した。 沈殿物をジェチルエーテルで洗浄後、 減圧乾燥して表題化合物（366mg, 1.3画 1, 52 )を得た。
'H MR (CDC13) δ 2.25 (1Η, dd, J=9.3， 16.9Hz), 2.70 (1H, dd, J =8.2， 16.9Hz), 2.78 (3H， s), 2.95-3.25 (1H， m)， 3.21 (1H, t, J=8.9Hz), 3.55-3.75 (3H, m), 4.00 (1H, dt， J=13.9, 6.2Hz), 4.11 (1H， dt, J=13.9, 6.6Hz), 7.2-7.3 (2H, m), 7.35-7.55 (3H, m).
参考例 7
Λ 3-クロロプロピル）- - (3, 4-ジク口口フエニル） -卜メチル -5-ォキソ -3-ピロ リジンカルボキサミド
参考例 2で得られた化合物を用いて参考例 3と同様の反応と精製処理を行い表 題化合物を得た。 純度 NMRより約 50%。
Ή NMR (CDC13) δ 1.95-2.15 (2Η, m), 2.28 (1H, dd, J=9.7, 17.1Hz), 2.6-2.8 (1H, m), 2.80 (3H, s), 2.95-3.2 (1H, m), 3.24 (1H, t， J=9.2Hz)， 3.56 (2H, t, J-6.4Hz), 3.66 (1H, dd, J=7.0, 9.2Hz), 3.75-3.9 (2H, m), 7.05 (1H, dd, J=2.4, 8.6Hz), 7.31 (1H, d， J=2.4Hz), 7.57 (1H， d， J=8.6Hz).
参考例 8-1
N-[2-(\, 3-ジォキソラン- 2-ィル）ェチル] -卜メチル -5-ォキソ -iV-フエニル -3 -ピ 口リジンカルボキサミド
参考例 1で得られた化合物（2.40g， 11匪 )を DMF (22ml)に溶解し、 氷冷下で水 素化ナトリウム（60%, 880mg, 22腿 ol)を加えて同温度で 1時間撹拌した。 続いて 2 -（2-ブロモェチル）-1， 3-ジォキソラン（2.58ml, 22mmol)を加えて 80 で 12時間 撹拌した。 反応液を減圧濃縮し水（45ml)を加えジクロロメタン（45ml X3)で抽出 した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し残留物をカラムクロ マトグラフィ一（シリカゲル 70g， 酢酸ェチル /メタノール =1/0—9/1)に付した。 目的画分を減圧濃縮し残留物をジイソプロピルエーテルと酢酸ェチルの混合溶 媒より再結晶化し沈殿物を濾取した。 沈殿物をジィソプロピルエーテルで洗浄後 、 減圧乾燥して表題化合物 (2.47g, 7.8画 ol, 70%)を淡黄色結晶として得た。 mpl08- llO
Ή NMR (CDC13) δ 1.91 (2H, dt， J =4.4， 7.3Hz), 2.23 (1H, dd， J=9.1, 16.9Hz),
2.70 (1H, dd, J=8.0, 16.9Hz), 2.77 (3H, s), 2.95-3.15 (1H, m), 3.18 (1H, t, J=9.1Hz), 3.66 (1H, dd, J=6.9, 9.1Hz), 3.75-4.0 (6H， m), 4.93 (1H, t,
J=4.4Hz), 7.15-7.25 (2H, m)， 7.35-7.55 (3H, m).
参考例 8-2
W-[2-ホルミルェチル]-卜メチル -5-ォキソ - -フエニル- 3-ピロリジンカルポキ サミド
参考例 8-1で得られた化合物（1.95 & 6.1匪 ol)を 1N塩酸（10ml)に溶解し室温で 18時間撹拌した。 ジクロロメタン（20ml X 3)で抽出し有機層を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 減圧濃縮して表題化合物（L 66g, 6.1腿 ol， 99%)を淡黄色油状物 として得た。
Ή NMR (CDC") δ 2.23 (1H, dd, J=9.4， 16.6Hz), 2.6—2.8 (3H, m), 2.77 (3H, s)， 2.95-3.15 (1H, m), 3.18 (1H, t, J=9.1Hz), 3.61 (1H, dd, J=6.9, 9.1Hz),
3.98 (1H, dt, J=14.0， 6.6Hz) , 4.14 (1H, dt, J=14.0, 6.9Hz), 7.1-7.25 (2H, m), 7.35-7.55 (3H, m), 9.77 (1H, t , J=l.9Hz).
参考例 9
- [3- (4-ベンジル -1-ピペリジル）プロピル ]-4_メチルァニリン 2塩酸塩
4-ベンジルピペリジン（3· 51g, 20mmol)> DBU(0.030ml, 0.2mmol)の THF (40ml) 溶液に撹拌下、 -20 でァクロレイン（90%, 1.49ml, 20匪 ol)の THF(5ml)溶液を 5 分間かけて滴下し、 -2(TCから- 1(TCに上昇させながら 1時間撹拌した。 続いて- 10 でで；^トルイジン（2.14 & 20匪 01)、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (8.48g， 40mmol)を順に加えて室温まで上昇させながら 23時間撹拌した。 飽和重 曹水（160ml)、 水を加え酢酸ェチル（60ml X3)で抽出した。 有機層を無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル lOOg, 酢酸ェチル /メタノール =1/0→9/1→4/1)に付した。 目的画分を減圧濃縮し て油状の W-[3-(4-ベンジル -卜ピペリジル）プロピル]- 4-メチルァニリン（4.07g, 12.6mmol, 63 を得た。 Ή MR (CDC13) δ 1.15-1.95 (9H, s)， 2.23 (3H, s)， 2.42 (2H， t, J=6.8Hz)， 2.55 (2H, d, J=6.6Hz)， 2.85-3.0 (2H, m)， 3.13 (2H, t, J=6. Hz), 6.51 (2H, d, J=8. Hz), 6.98 (2H, d, J-8.4Hz), 7.1-7.35 (5H, m).
-[3-(4-ベンジル -1-ピペリジル）プロピル]- 4-メチルァニリン（4.07g, 12.6誦 ol)に 2-プロパノール（20ml)、 4N塩化水素（酢酸ェチル溶液， 8ml)を加えて 析出した沈殿物を濾取した。 沈殿物を 2-プロパノールで洗浄後、 減圧乾燥して表 題化合物（4.52g， llmmol, 57 )を白色結晶として得た。
即 182- 192T (dec)
Ή NMR (DMS0-c/6) δ 1.4-1.9 (5Η, m), 2.0-2.25 (2Η， m), 2.31 (3Η, s)， 2.45-2.6 (2H, m), 2.7-2.95 (2H, m), 2.95-3.55 (6H, m), 7.1-7.45 (9H, m).
Anal. Calcd for C22H30N2-2HC1 -0.5H20: C, 65.34; H, 8.22; CI, 17.53; N, 6.93. Found: C, 65.24; H, 8.38; CI, 17.37; N, 6.98.
参考例 10
(4-ベンジル-卜ピペリジル）プロピル]ァニリン 2塩酸塩
ァニリンを用いて参考例 9と同様の反応と精製処理を行い表題化合物を得た。 収率 47¾。
即 217 (dec)
'HNMR (D20) δ 1.44-1.56 (2Η, m), 1.81-1.84 (3H, m), 2.08-2.24 (2H, m), 2.62 (2H, d, J=6.6Hz), 2.85-2.96 (2H, m), 3.12-3.20 (2H, m), 3.48-3.56 (4H, m), 7.25-7.65 (10H, m).
Anal. Calcd for C21H28N2-2HC1 -0.5H20: C, 64.61; H, 8.00; N, 7.18. Found: C， 64.71; H， 7.92; N, 7.32.
参考例 11
(4-ベンジル-卜ピペリジル）プロピル] -ブチルァニリン 2塩酸塩 卜ブチルァニリンを用いて参考例 9と同様の反応と精製処理を行い表題 化合物を得た。 収率 5 。
即 203-213°C (dec)
'HNMR (DMS0-i6) 6 1.27 (9H, s), 1.4-1.9 (5H, m), 2.0-2.2 (2H, m), 2.45-2.6 (2H, m), 2.75-2.95 (2H, m), 3.0-3.7 (6H, m), 7.1-7.4 (7H, m), 7.44 (2H, d, J=8.4Hz).
Anal. Calcd for C25H36N2-2HC1 -0.2H20: C, 68.07; H, 8.77; CI, 16.07; N, 6.35. Found: C, 68.10; H, 8.80; CI, 15.85; N, 6.35.
参考例 12
iV- [3- (4-ベンジル-卜ピペリジル）プロピル] -5-インダニルァミン 2塩酸塩
5-ァミノインダンを用いて参考例 9と同様の反応と精製処理を行い表題化合物 を得た。 収率 28¾。
即 (dec)
'H MR (D20) δ 1. 2-1.50 (2Η, m), 1.87—1.93 (3H， m), 2.08-2.15 (4H, m), 2.61 (2H， d, J=6.6Hz), 2.82—2.94 (6H, m), 3.10-3.18 (2H, m)， 3.26-3.54 (4H, m), 7.12 (1H, d， J=7.8Hz), 7.24-7.41 (7H， m).
Anal. Calcd for C24H32N2-2HC1 -0.25H20: C, 67.67; H, 8.25; N, 6.57. Found: C, 67.73; H, 7.97; N, 6.50.
参考例 13
Λ 3- (4-ベンジル-卜ピペリジル）プロピル]- 4-メトキシァニリン 2塩酸塩
4-メトキシァニリンを用いて参考例 9と同様の反応と精製処理を行い表題化合 物を得た。 収率 38%。
即 154-159 (dec)
'H MR (DMS0- ） δ 1.4-1.95 (5Η, m), 1.95-2.2 (2Η, m), 2.45-2.65 (2Η, m), 2.7-3.0 (2H, m), 3.0-3.55 (6H, m), 3.76 (3H, s), 7.02 (2H, d, J=8.8Hz), 7.1-7.45 (7H, m).
Anal. Calcd for C22H30N20-2HC1 -0.4H20: C, 63.12; H, 7.90; CI, 16.94; N, 6.69. Found: C, 63.12; H, 7.84; CI, 16.71; N, 6.78.
参考例 14
Λ 3- (4-ベンジル-卜ピペリジル）プロピル]- 3, 4-ジメトキシァニリン 2塩酸塩 3, 4-ジメトキシァニリンを用いて参考例 9と同様の反応と精製処理を行い表題 化合物を得た。 収率 61 。
m 149-159°C (dec)
Ή NMR (DMS0-d6) δ 1.4-1.9 (5H, m), 2.0-2.25 (2H, m), 2.45-2.6 (2H, m), 2.75-3.0 (2H, m), 3.0—3.65 (6H， m), 3.77 (3H, s), 3.79 (3H, s)， 7.03 (2H, s), 7.05-7.4 (6H, m).
Anal. Calcd for C23H32N202- 2HC1 · 1.0H20: C, 60.13; H, 7.90; CI, 15.43; N, 6.10. Found: C, 60.13; H, 7.72; CI, 15.26; N， 6.06.
参考例 15
V- [3- (4-ベンジル -卜ピペリジル）プロピル]- 3, 4-ジエトキシァニリン 2塩酸塩
3, 4-ジェトキシァニリンを用いて参考例 9と同様の反応と精製処理を行い表題 化合物を得た。 収率 24%。
mp 160 (dec)
Ή NMR (D20) δ 1.38-1.51 (8H， m), 1.89-1.96 (3H， m), 2.10-2.19 (2H, m), 2.63 (2H, d, J=6.6Hz), 2.86-2.94 (2H, m), 3.12-3.20 (2H, m), 3.45-3.55 (4H, m), 4.13-4.23 (4H, m), 7.02-7.39 (8H， m).
Anal. Calcd for C25H36N202'2HCい 0.6H20: C, 62.51; H, 8.23; N, 5.83. Found: C, 62.30; H， 8.10; N, 5.84.
参考例 16
Λ 3-(4-ベンジル- 1-ピペリジル）プロピル]- 4-クロロアニリン 2塩酸塩
4 -クロロア二リンを用いて参考例 9と同様の反応と精製処理を行い表題化合物 を得た。 収率 70%。
即 155-159で (dec)
Ή NMR (画 - (/6) δ 1.4-1.9 (5Η, m), 1.9-2.1 (2H, m), 2.45-2.6 (2H, m), 2.7-2.95 (2H, m), 2.95-3.5 (6H, m), 6.85 (2H, d, J=9.2Hz), 7.1-7.4 (7H, m). Anal. Calcd for C2IH2VC1N2-2HC1 : C, 60.66; H, 7.03; CI, 25.58; N, 6.74. Found: C, 60.85; H, 6.81; CI, 25.33; N, 6.79.
参考例 17
N- [3- (4-ベンジル-卜ピぺリジル）プロピル] -3-クロロア二リン 2塩酸塩
3 -クロロア二リンを用いて参考例 9と同様の反応と精製処理を行い表題化合物 を得た。 収率 41%。
即 202t: (dec)
Ή NMR (DMS0— ） δ 1.53-2.01 (7H, m), 2.50-2.55 (2H, m), 2.66-2.92 (2H, m), 3.08-3.20 (4H, in), 3.38-3.44 (2H, m), 6.61-6.69 (3H, m), 7.07-7.30 (6H, m). Anal. Calcd for C21H27C1N2-2HC1 -0.1H20: C, 60.39; H, 7.04; N, 6.71. Found: C, 60.33; H, 6.93; N, 6.84.
参考例 18
-[3- (4-ベンジル- 1-ピペリジル）プロピル] -3, 4-ジクロロア二リン 2塩酸塩
3, 4-ジクロロアニリンを用いて参考例 9と同様の反応と精製処理を行い表題化 合物を得た。 収率 53%。
即 203 (dec)
'HNMR (DMS0 - (/6) <5 1.49-1.76 (5H, m), 1.91-1.96 (2H, m), 2.50-2.55 (2H, m), 2.79-3.17 (6H, m), 3.38-3.44 (2H, m), 6.68 (1H, dd, J=2.8, 8.8Hz), 6.75 (1H, d， J=2.6Hz)， 7.17-7.30 (6H, m).
Anal. Calcd for C21H26C12N2-2HC1 -0.5H20: C, 54.92; H， 6.36; N, 6.10. Found: C, 55.11; H, 6.64; N, 6.37.
参考例 19
[3- (4-ベンジル-卜ピペリジル）プロピル]- 3, 4-ジフルォロアニリン 2塩酸塩 3, 4-ジフルォロア二リンを用いて参考例 9と同様の反応と精製処理を行い表題 化合物を得た。 収率 53%。
mp 177T: (dec)
'HNMR (DMS0 - ) δ 1.53-1.75 (5Η, i), 1.94-1.98 (2H, m), 2.51-2.54 (2H, m), 2.66-2.84 (2H, m), 3.06-3.10 (4H， i), 3.38-3.44 (2H, m), 6.51-6.55 (1H, m), 6.67-6.77 (1H, m), 7.11-7.34 (6H, m).
Anal. Calcd for C21H26F2N2-2HC1 : C, 60.43; H, 6.76; N, 6.71. Found: C, 59.93; H, 6.67; N, 6.74.
参考例 20
- [3- (4-ベンジル -卜ピペリジル）プロピル]- 2, 4-ジフルォロアニリン 2塩酸塩 2, 4-ジフルォロア二リンを用いて参考例 9と同様の反応と精製処理を行い表題 化合物を得た。 収率 43%。
mp 181°C (dec)
'HNMR (DMSO- ） 6 1.53-1.75 (5H, m), 1.95-2.02 (2H, m)， 2.50-2.54 (2H， m), 2.66-2.84 (2H, m), 3.05-3.18 (4H, m), 3.37-3.43 (2H, m), 6.72-6.94 (2H, m), 7.04-7.34 (6H, m).
Anal. Calcd for C21H26F2N2-2HC1 · 1.0H2O: C, 57.93; H， 6.95; N， 6.43. Found: C, 57.46; H, 7.04; N, 6.14.
参考例 21
W-[3- (4-ベンジル-卜ピペリジル）プロピル] -2, 6-ジフルォロア二リン 2塩酸塩
2, 6-ジフルォロア二リンを用いて参考例 9と同様の反応と精製処理を行い表題 化合物を得た。 収率 15¾。
即 168で (dec)
'H MR (D20) δ 1.41-1.50 (2Η, m), 1.83-2.08 (5Ht m), 2.61 (2H, d, J=6.4Hz), 2.82-2.94 (2H, m), 3.12-3.55 (6H, m), 7.06-7.42 (8H， m).
Anal. Calcd for C21H26F2N2-2HC1 : C, 60.43; H, 6.66; N, 6.71. Found: C, 60.27; H, 6.66; N, 6.64.
参考例 22
- [3- (4-ベンジル -卜ピペリジル）プロピル] -3-クロ口- 4-フルォロア二リン 2塩 酸塩
3-クロ口- 4-フルォロアニリンを用いて参考例 9と同様の反応と精製処理を行 い表題化合物を得た。 収率 40%。
m 197 : (dec)
Ή醒（DMSO- d6) δ 1.53-1.75 (5H, m)， 1.94-2.02 (2H, m), 2.50-2.55 (2H, m), 2.80-2.85 (2H, m), 3.07-3.10 (4H, m)， 3.38-3.45 (2H, m), 6.67-6.73 (1H, m), 6.84 (1H, dd, J=3.0, 6.0Hz), 7.13-7.34 (6H, m).
Anal. Calcd for C2,H26C1FN2-2HC1 -0.5H20: C, 56.96; H, 6.60; N, 6.33. Found: C, 57.12; H, 6.43; N， 6.46.
参考例 23
[3- (4-ベンジル -卜ピペリジル）プロピル]- 4- (トリフルォロメチル）ァニリン
4- (トリフルォロメチル）ァニリンを用いて参考例 9と同様の反応と精製処理を 行い表題化合物を得た。 収率 36%。 m 168 : (dec)
'H MR (DMSO- ί/6) δ 1.56-1.75 (5H, m), 1.95-2.06 (2H, m), 2.50-2.55 (2H， m), 2.80-2.90 (2H, m), 3.04-3.18 (4H, m), 3.38-3.45 (2H, m), 6.70 (2H, d, J=8.6Hz), 7.16-7.40 (7H, m).
Anal. Calcd for C22H27F3N2-2HC1 : C， 58.80; H, 6.50; N, 6.23. Found: C, 58.64; H, 6.47; N， 6.32.
参考例 24
_ [3- (4-ベンジル-卜ピペリジル）プロピル]- 3， 5-ビス（トリフルォロメチル）ァ 二リン 2塩酸塩
3， 5-ビス（トリフルォロメチル）ァニリンを用いて参考例 9と同様の反応と精製 処理を行い表題化合物を得た。 収率 19%。
mp 185t: (dec)
Ή NMR (DMSO- cf6) δ 1.50-1.76 (5H, m), 1.91-1.97 (2H， m), 2.50-2.55 (2H, m), 2.80-2.86 (2H, m), 3.08-3.24 (4H, m), 3.40-3.47 (2H, m), 7.05-7.34 (8H, m). Anal. Calcd for C23H26F6N2-2HC1 · 1.0H20: C, 51.60; H， 5.65; N, 5.23. Found: C, 51.69; H， 5.54; N, 5.43.
参考例 25
N- [3- (4-ベンジル-卜ピぺリジル）プロピル] -4- (トリフルォロメトキシ）ァニリ ン 2塩酸塩
4- (トリフルォロメトキシ）ァニリンを用いて参考例 9と同様の反応と精製処理 を行い表題化合物を得た。 収率 35%。
即 175 (dec)
Ή NMR (DMSO- c6) δ 1.54-1.75 (5H, m), 1.98-2.06 (2H, m), 2.50-2.55 (2H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 3.12-3.19 (4H, m), 3.39-3. 5 (2H, i), 6.68 (2H, d, J=8.8Hz), 7.16-7.34 (7H, m).
Anal. Calcd for C22H27F3N20-2HC1 -1.1H20: C, 54.45; H, 6.48; N, 5.77. Found: C, 54.26; H, 6.17; N, 5.97.
参考例 26
N- [3- (4-ベンジル- 1 -ピペリジル）プ口ピル] -卜ナフチルァミン 2塩酸塩 卜ァミノナフタレンを用いて参考例 9と同様の反応と精製処理を行い表題化合 物を得た。 収率 48¾。
即 175 (dec)
Ή NMR (DMS0- ί/6) δ 1.55-1.75 (5Η, m), 2.10-2.20 (2H, m), 2.50-2.55 (2H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 3.10-3.18 (2H, m), 3.33-3.45 (4H， m), 6.82-6.86 (1H, m), 7.16-7.37 (7H, m)， 7.46-7.50 (2H, m)， 7.81-7.86 (1H, m), 8.21-8.26 (1H, m). Anal. Calcd for C25H30N2-2HC1 · 1.0H20: C, 66.81; H, 7.62; N, 6.23. Found: C， 66.60; H, 7.53; N, 6.25.
参考例 27
[3-(4-ベンジル -卜ピペリジル）プロピル]- 3-フエ二ルァニリン 2塩酸塩
3 -アミノビフエニルを用いて参考例 9と同様の反応と精製処理を行い表題化合 物を得た。 収率 55%。
即 164- 169t: (dec)
Ή NMR (DMS0-i6) δ 1.4-1.9 (5Η, m)， 1.9-2.2 (2Η, m), 2.45-2.6 (2H, m), 2.7-3.0 (2H, m), 3.0-3.55 (6H， m), 6.95-7.1 (1H, m), 7.1-7.55 (11H, m), 7.64 (2H, d, J-7.0Hz).
Anal. Calcd for C„H32N2 · 2HC 1 · 0.9H20 ·· C, 68.46; H, 7.62; CI, 14.97; N, 5.91. Found: C, 68.55; H， 7.62; CI, 14.87; N, 5.96.
参考例 28
3- (ベンジルォキシ） - -[3- (4-ベンジル -卜ピペリジル）プロピル]ァニリン 2塩 酸塩
3 - (ベンジルォキシ）ァニリンを用いて参考例 9と同様の反応と精製処理を行い 表題化合物を得た。 収率 5 。
即 134-139 (dec)
Ή NMR (DMS0-i/6) 6 1.4-1.9 (5H, m), 1.9-2.15 (2H， m)， 2.45-2.6 (2H, m), 2.7-2.95 (2H, m), 2.95-3.5 (6H, m), 5.08 (2H, s)， 6.6-6.85 (3H, m), 7.1-7.5 (11H, m).
Anal. Calcd for C28H34N20-2HC1 : C, 68.98; H, 7.44; CI, 14.54; N， 5.75. Found: C， 68.90; H, 7.37; CI, 1 .23; N, 5.74. 参考例 29
4 -（ベンジルォキシ） -W- [3- (4-ベンジル -1-ピペリジル）プロピル]ァニリン 2塩 酸塩
4 - (ベンジルォキシ）ァニリンを用いて参考例 9と同様の反応と精製処理を行い 表題化合物を得た。 収率 72%。
即 160- 170 (dec)
Ή NMR (DMS0 - rf6) 6 1.4-1.95 (5Η, m), 2.0—2,25 (2H, m), 2.45-2.6 (2H, m), 2.7-2.95 (2H, m), 2.95-3.5 (6H, m), 5.12 (2H, s)， 7.05-7.5 (14H, m). Anal. Calcd for C28H34N20 · 2HC 1 : C, 68.98; H, 7.44; CI, 14.54; N, 5.75. Found: C, 68.73; H, 7.41; CI, 14.24; N, 5.64.
参考例 30
3 -（4_ベンジル-卜ピペリジニル）プロピルアミン
4-ベンジルピペリジン （24.6 g, 140 mmol) の -ジメチルホルムアミド (250 mL) 溶液に、 Λ 3-ブロモプロピル）フタルイミド （37.5 g, 140 mmol), 続 いて、 炭酸カリウム （38.7 g, 280讓 ol) を加え、 室温で 14時間撹拌した。 反 応液に水 （200 mL) を加え、 酢酸ェチル（300 mLX2) で抽出した。 有機層を水 (400 mL) および飽和塩化ナトリウム水溶液 （400 mL) で洗浄、 無水硫酸マグネ シゥム上で乾燥、 シリカゲル （100 g) を通してろ過 （酢酸ェチルで溶出）、 減圧 濃縮した。 得られた粗結晶を酢酸ェチル -へキサンから再結晶して 2-[3-(4-ベン ジル-卜ピペリジニル）プロピル]- 1^"イソインドール- 1， 3 (2 ^-ジオン 27.4 g ( 収率 69%) を得た。 この化合物 500 mg (1.38 mmol) のエタノール （5 iL) 溶液 に、 ヒドラジン一水和物 （345 mg, 6.9 mmol) を加え、 90°Cで 2時間加熱還流し た。 冷却後、 不溶物をろ去し、 母液を減圧濃縮した。 残渣に 2規定水酸化ナトリ ゥム水溶液 （10 mL) を加え、 酢酸ェチル /テトラヒドロフラン = 1/1 混合溶媒 (20 mLX3) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥、 ろ過、 減圧濃 縮した。 残渣をァセトニトリルから結晶化させて表題化合物 329 mg (収率 95% ) を得た。
mp 59-61 :
Ή NMR (CDC13+D20) δ 1.20-1.38 (2H, m), 1.40-1.70 (5H, m), 1.71-1.89 (2H, in), 2.26-2.43 (2H, m), 2.53 (2H， d, J = 6.6 Hz), 2.72 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.90-3.00 (2H, m), 7.10-7.30 (5H, m).
参考例 31
卜（3-ァミノプロピル)- 4- (4-クロ口フエニル) -4-ピペリジノール
4- (4-クロ口フエ二ル）- 4-ヒドロキシピペリジンを用いて参考例 30と同様の反 応と精製処理を行い表題化合物を得た。
収率 67%
即 102-104T
Ή NMR (CDC13) δ 1.60-1.80 (5Η, m), 2.00-2.20 (2H， m), 2.30-2.50 (4H, m), 2.72 (2H, t， J = 7.0 Hz), 2.75-2.90 (2H， m), 4.80 (2H, br), 7.20-7.50 (4H, m).
参考例 32
^ベンジル -3-(4-ベンジル -1-ピペリジニル)-卜プロパンァミン
参考例 30で得られた化合物 （500 mg, 2.15腿 ol)のテトラヒドロフラン （3 mL) 溶液に、 ベンズアルデヒド （323 mg， 2.20腿 ol)のテトラヒドロフラン （2 mL) 溶 液を 0でで滴下し、 室温で 1時間攪拌した。 この溶液に、 0°Cで酢酸 （168mg, 2.80 腿 ol) のテトラヒドロフラン （5 mL) 溶液を滴下し、 ついでトリァセトキシ水素 化ホウ素ナトリウム （593 mg， 2.80 mmol) を加え、 室温で 14時間攪拌した。 反 応混合物を減圧濃縮し、 残渣に酢酸ェチル /テトラヒドロフラン = 1/1 混合溶媒 (10 mL)を加え、 不溶物をろ去した。 母液を濃縮後、 得られた油状物をカラムク 口マトグラフィ ー （塩基性アルミナ 活性度 III, 50 g, 酢酸ェチル〜酢酸ェチル /メタノール = 4/1で溶出） で精製し表題化合物 （340 mg， 49¾, 油状物） を得た
Ή NMR (CDC13) δ 1.10-1.88 (10Η, m), 2.35 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.52 (2H, d, J - 6.6 Hz), 2.66 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.88-3.00 (2H, m), 3.78 (2H, s), 7.11-7.36 (10H, m).
参考例 33
4- ({ [3 - (4-ベンジル- 1-ピぺリジニル）プロピル]ァミノ }メチル）フエノール
4-ヒドロキシベンズアルデヒドを用いて参考例 32と同様の反応と精製処理を 行い表題化合物を得た。
収率 59 (油状物).
Ή NMR (CDC13) δ 1.20-2.00 (9H， m), 2.40 (2H, t like, J = 7.0 Hz), 2.50 (2H， d, J = 6.2 Hz), 2.68 (2H, t like, J - 7.0 Hz), 2.88-3.00 (2H, m), 3.65 (2H, s), 3.80-4.66 (2H, br), 6.57 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.10-7.31 (5H, m).
参考例 34
3-(4-ベンジル -1-ピペリジニル）-V- (1-ナフチルメチル） - 1-プロパンァミン 卜ナフトアルデヒドを用いて参考例 32と同様の反応と精製処理を行い表題化 合物を得た。
収率 57¾ (油状物).
Ή NMR (CDC13) 6 1.05-1.35 (2H, m), 1.37-1.93 (7H, m), 2.22 (1H, br s), 2.37 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.47 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.79 (2H, t, J = 6.8 Hz),
2.85-2.95 (2H, i), 4.24 (2H, s), 7.10-7.32 (4H, m), 7.39-7.57 (4H, m), 7.76-7.90 (2H, m), 8.09-8.13 (2H, m).
参考例 35
3 -（4-ベンジル-卜ピペリジニル (2-ナフチルメチル） -卜プロパンァミン
2 -ナフトアルデヒドを用いて参考例 32と同様の反応と精製処理を行い表題化 合物を得た。
収率 43 (油状物).
Ή腿 (CDC13) δ 1.15-1.35 (2Η, m), 1.40-1.93 (8H, m), 2.36 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.49 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.70 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.80-3.00 (2H, m),
3.95 (2H, s), 7.09-7.32 (5H, m), 7.40-7.51 (3H， m), 7.76-7.84 (4H, m). 参考例 36
1一 [3- (ベンジルァミノ）プロピル] -4- (4-クロ口フエニル） -4-ピぺリジノール 参考例 31で得られた化合物を用いて参考例 32と同様の反応と精製処理を行い 表題化合物を得た。
収率 48% (油状物).
'HNMR (CDC1,) δ 1.60-1.90 (6Η, m), 2.06 (2H, td, 1 = 13.4， 4.4 Hz), 2.33-2.52 (4H, m), 2.73 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.80-2.86 (2H, m), 3.80 (2H, m), 7.20-7.50 (9H， m).
参考例 37
4- (4-クロロフエニル） -卜 [3- (イソプロピルァミノ）プロピル] -4-ピペリジノ一 ル
参考例 31で得られた化合物とアセトンを用いて、 参考例 32と同様の反応と精製 処理を行い表題化合物を得た。
収率 45%.
Ή腿 (DMS0- c6) δ 1.24 (6H， d, J = 6.6 Hz), 1.50-1.70 (2H, m), 1.70-2.00 (4H， i), 2.40-2.60 (5H, m), 2.70-2.90 (2H, m), 2.95 (2H， t, J = 7.3 Hz), 3.20-3.40 (2H, m), 7.37 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.7 Hz). 参考例 38
4- (4-クロ口フエ二ル）-卜 [3- (シクロへキシルァミノ）プロピル]- 4-ピペリジノ ール
参考例 31で得られた化合物とシクロへキサノンを用いて、 参考例 32と同様の反 応と精製処理を行い表題化合物を得た。
収率 58%.
Ή NMR (CDC13) δ 1.10-1.40 (6Η, m), 1.50-1.96 (10H, m), 2.08 (2H, td, J = 11.6, 4.4 Hz), 2.38-2.60 (4H, m), 2.77-2.92 (4H, m), 2.80-3.40 (1H， br), 7.31 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.8 Hz).
参考例 39
4- (4-クロ口フエニル） -卜 [3- (シク口ペンチルァミノ）プロピル] -4-ピぺリジノ ール
参考例 31で得られた化合物とシクロペン夕ノンを用いて、 参考例 32と同様の反 応と精製処理を行い表題化合物を得た。
収率 57¾.
Ή NMR (DMS0- ) δ 1.40-2.20 (13H, m), 2.30-2.60 (2H, m), 3.00-3.60 (8H, m), 5.62 (1H, s)， 7.43 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.50 (2H, d, J = 9.2 Hz), 9.06 (1H, br s). 参考例 40
4-ベンジル-卜（3-クロ口プロピル）ピペリジン
4-ベンジルピペリジン （100 mg, 0.57 mmol) の -ジメチルホルムアミド (2 mL) 溶液に、 卜クロ口- 3-ョードプロパン （117 mg, 0.57誦 ol)、 続いて、 ト リエチルァミン （58 mg, 0.57 mmol) を加え、 室温で 14 時間撹拌した。 反応液 に水 （10 mL) を加え、 酢酸ェチル （20mLX2) で抽出した。 有機層を水 （20 mL) で洗浄、 無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られた油状 物をカラムクロマトグラフィー （塩基性アルミナ活性度 III, 50 g, 酢酸ェチル /一へキサン = 1/20で溶出） で精製し表題化合物 （86 mg, 60%, 油状物） を得た
Ή NMR (CDC13) (5 1.15-2.05 (9H, m), 2.43 (2H, t， J = 7.0Hz), 2.53 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.80-3.00 (2H, m), 3.58 (2H, t, J = 6.6Hz), 7.12-7.33 (5H, m). 参考例 41
-[3- (4-ベンジル- 1-ピペリジニル）プロピル] -2-ィンダンアミン
参考例 40で得られた化合物 （755 mg, 3腿 ol) のァセトニトリル （5 mL) 溶液 に、 2 -ァミノインダン （266 mg, 2難 ol) のァセトニトリル （5 mL) 溶液及びト リエチルァミン （304 mg, 3誦 ol) を加え、 80 で 5 時間加熱撹拌した。 溶媒 を減圧濃縮後、 残さをカラムクロマトグラフィー （塩基性アルミナ 活性度 III， 60 g, 酢酸ェチルで溶出） で精製し表題化合物 （150 mg, 22%, 油状物） を得た
Ή NMR (CDC13) δ 1.10-1.32 (2Η, m), 1.38—1.88 (8H， m), 2.36 (2H, t, J = 7.3Hz)， 2.51 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.67-3.00 (6H, m), 3.16 (2H, dd, J = 15.4, 7.0 Hz), 3.61 (1H, qui. , J = 7.0 Hz), 7.12-7.32 (9H， m).
参考例 42
[卜（3-ァニリノ- 2-ヒドロキシプロピル） -4-ピぺリジニル] - (4-フルォ口フエ二
(4 -フルオロフェニル） （4-ピベリジニル）メタノン 塩酸塩 （1.05 g, 4.3 匪 ol) を酢酸ェチル （50 mL) 及び 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （10 mL) の混 液に加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水 （20 mL) で洗浄後、 無水硫酸 マグネシウム上で乾燥、 減圧濃縮した。 残留物をァセトニトリル （30 mL) に溶 解し、 iV-(2-ォキシラニルメチル）ァニリン （700 mg， 4.7匪 ol) を加え、 24時間 加熱還流した。 冷却後、 反応液を減圧濃縮した後、 残留物をシリカゲルクロマト グラフィー （シリカゲル 100 g, 酢酸ェチル /メタノール = 9/1) で精製し、 表 題化合物 （510 mg, 33%, 油状物） を得た。
Ή NMR (DMS0- <6) δ 1.57-1.86 (4Η, m), 2.11-2.52 (4H, m), 2.86-3.33 (5H, m),
3.78-3.81 (1H, m), 4.62-4.64 (1H, m), 5.64 (1H, br)， 6.47-6.60 (3H, m), 7.02-7.09 (2H, m), 7.29-7.37 (2H, m), 8.02—8.09 (2H, m).
参考例 43
5-ォキソ -卜フエニル- 3-ピロリジンカルボン酸
ィタコン酸 （25 g, 190誦 ol) にァニリン （18 g， 190 mmol) を加え、 150 : で 1時間加熱還流させた。 冷却後、 得られた粗結晶をメタノール （200 mL) にて 再結晶して表題化合物 （35 g, 90%) を得た。
m 188- 189 (メタノール).
Ή NMR (CDC13) δ 2.60-2.86 (2Η, m), 3.20-3.50 (1H， m), 3.92-4.10 (2H, m)，
7.14 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.37 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.64 (2H, d, J = 7.6
Hz), 12.80 (1H, br s).
Anal. Calcd for , C, 64.38; H， 5.40; N, 6.83. Found: C, 64.34; H,
5.53; N， 6.91.
参考例 44
卜ベンジル- 5-ォキソ -3-ピロリジンカルボン酸
ベンジルァミンを用いて参考例 43と同様の反応と精製処理を行い表題化合物 を得た。
収率 76%.
mp 192-193t (メタノール).
Ή NMR (CDC13) δ 2.69-2.92 (2Η, m), 3.14-3.30 (1H, m), 3.43-3.59 (2H, m),
4.39 (1H, d, J = 14.6 Hz), 4.53 (1H， d, J = 14.6 Hz), 7.19-7.38 (5H, m), 10.29 (1H, br s).
Anal. Calcd for C12H13N03: C, 65.74; H, 5.98; N, 6.39. Found: C， 65.80; H, 5. 84 ; N, 6. 48.
参考例 45
卜シク口へキシル -5-ォキソ -3-ピロリジンカルボン酸
シクロへキシルアミンを用いて参考例 43と同様の反応と精製処理を行い表題 化合物を得た。
収率 62¾.
即 186- 187 （メタノール-ジェチルエーテル）.
Ή NMR (CDC13) δ 1. 00-1. 77 (10Η, m) , 2. 34-2. 57 (2H, m) , 3. 08-3. 23 (1H, m) , 3. 30-4. 00 (4H, m) .
参考例 46
卜ブチル -5-ォキソ -3-ピロリジンカルボン酸
^プチルァミンを用いて参考例 43と同様の反応と精製処理を行い表題化合物 を得た。
収率 67¾ (油状物) .
Ή NMR (CDC13) δ 0. 93 (3H， t, J = 7. 0 Hz) , 1. 23-1. 59 (4H, m) , 2. 64-2. 88 (2H, m) , 3. 19-3. 40 (3H, m)， 3. 56-3. 74 (2H, m) , 7, 20—7. 60 (1H, br).
参考例 47
5-ォキソ -1-フエネチル -3-ピロリジンカルボン酸
フエネチルァミンを用いて参考例 43と同様の反応と精製処理を行い表題化合 物を得た。
収率 60%.
即 185- 186T (メタノール).
Ή NMR (CDC13) δ 2. 54-2. 88 (4Η, m) , 3. 05-3. 21 (1H, m) , 3. 40-3. 62 (4H， m) , 7. 19-7. 40 (5H, m) , 7. 70-8. 20 (1H, br).
参考例 48
5 -ォキソ -1- (3-フエニルプロピル) -3-ピロリジンカルボン酸
3 -フエニルプロピルアミンを用いて参考例 43と同様の反応と精製処理を行い 表題化合物を得た。
収率 51%. 即 88-90T: (酢酸ェチル).
Ή NMR (CDC13) 6 1.78-1.93 (2H, m), 2.57-2.80 (4H, m), 3.09-3.69 (5H, m), 7.15-7.32 (5H, m), 8.34 (1H, br s).
参考例 49
1- (4-メトキシベンジル） -5-ォキソ -3-ピロリジンカルポン酸
4-メトキシベンジルァミンを用いて参考例 43と同様の反応と精製処理を行い 表題化合物を得た。
収率 83%.
即 153-155 (メタノール).
Ή NMR (CDC13) 6 2.61-2.86 (2H, m), 3.08-3.24 (1H, m), 3.39-3.55 (2H, m),
3.80 (3H, s), 4.33 (1H， d， 14.2 Hz), 4.46 (1H, d, J = 14.2 Hz), 6.82-6.89 (2H, i), 7.13-7.20 (2H, m), 7.50-9.00 (1H, br).
参考例 50
5-ォキソ -1- (4-ピリジルメチル) -3-ピロリジンカルポン酸
4- (アミノメチル）ピリジンを用いて参考例 43と同様の反応と精製処理を行い 表題化合物を得た。
収率 151
即 190- 191で （水-メタノール).
Ή NMR (DMS0 - ί/6) δ 2.25-2.71 (2Η, m), 3.15-3.57 (3H, m), 4.36 (1H, d, J = 16.0 Hz), 4.47 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.23 (2H, d, J = 5.6 Hz), 8.53 (2H， d, J = 5.6 Hz).
参考例 51
1- (4-フルォロベンジル) -5-ォキソ -3-ピロリジンカルボン酸
4 -フルォロベンジルァミンを用いて参考例 43と同様の反応と精製処理を行い 表題化合物を得た。
収率 72%.
即 142- 143で (メタノール).
Ή NMR (CDC13) δ 2.64-2.88 (2Η, m)， 3.11-3.27 (ΙΗ' m), 3.41-3.57 (2Η, m),
4.43 (2H， s), 6.97-7.32 (4H, m), 9.40-10.40 (1H, br). 参考例 52
1- (シクロへキシルメチル )-5-ォキソ -3-ピロリジンカルボン酸
(アミノメチル）シクロへキサンを用いて参考例 43と同様の反応と精製処理を 行い表題化合物を得た。
収率 50%.
即 96- 97 （メタノール-ジェチルエーテル）.
Ή NMR (CDC") δ 0.80-1.32 (5Η, m), 1.50-1.80 (6H, m), 2.66-2.89 (2H, m), 3.04-3.35 (3H, m), 3.55-3.73 (2H, m), 6.40-7.20 (1H, br).
参考例 53
1- (2-クロロベンジル) -5-ォキソ -3-ピロリジンカルボン酸
2 -クロ口ベンジルァミンを用いて参考例 43と同様の反応と精製処理を行い表 題化合物を得た。 収率 ΊΊ%。
Ή NMR (CDCl3+DMS0-d6) δ 2.62-2.87 (2Η， m), 3.14-3.30 (1Η, m), 3.42-3.58 (2H, m), 4.60 (2H, s), 7.22-7.40 (4H, m).
参考例 54
卜（3-クロ口ベンジル) -5-ォキソ -3-ピロリジン力ルポン酸
3-クロ口ベンジルァミンを用いて参考例 43と同様の反応と精製処理を行い表 題化合物を得た。 収率 69%。
Ή NMR (CDCl3+DMSO-d6) δ 2.60-2.90 (2Η, m), 3.10-3.28 (1H, m), 3. 5-3.60 (2H， m), 4.58 (2H, s), 7.20-7.45 (4H, m).
参考例 55
1 - (4-クロ口ベンジル) -5-ォキソ -3-ピロリジンカルボン酸
4 -クロ口ベンジルァミンを用いて参考例 43と同様の反応と精製処理を行い表 題化合物を得た。 収率 66%。
Ή NMR (CDCl3+DMS0-d6) δ 2.65-2.90 (2Η, m), 3.10-3.30 (1H， m), 3.45-3.61 (2H, m), 4.53 (2H, s)， 7.34 (2H, d， J = 7.5Hz), 7.58 (2H, d, J = 7.5Hz), 7.6-8.5 (1H, br).
参考例 56
5-ォキソ -1 - [4- (トリフルォロメチル）ベンジル] -3-ピ口リジンカルボン酸 4- (トリフルォロメチル）ベンジルァミンを用いて参考例 43と同様の反応と精 製処理を行い表題化合物を得た。 収率 69
Ή NMR (CDC13) δ 2.80-2.84 (2H， m), 3.19-3.35 (1H， m)， 3.46-3.61 (2H, m), 4.53 (2H, s)， 7.36 (2H, d, J = 7.6Hz), 7.60 (2H, d, J = 7.6Hz), 7.6-8.2 (1H, br).
参考例 57
卜（2-モルホリノェチル) -5-ォキソ -3-ピ口リジン力ルポン酸
2 -モルホリノエチルァミンを用いて参考例 43と同様の反応と精製処理を行い 表題化合物を得た。 収率 44¾。
Ή NMR (CDCl3+DMS0-d6) δ 2.45-2.81 (8H， m), 3.13-3.76 (9H， m), 9.2—9.6 (1H, br).
参考例 58
卜（2-フリルメチル )-5-ォキソ -3-ピロリジンカルボン酸
フルフリルアミンを用いて参考例 43と同様の反応と精製処理を行い表題化合 物を得た。 収率 63%。
即 155- 156 （エタノール).
Ή NMR (CDC13) δ 2.60-2.85 (2Η, m), 3.12-3.28 (1H， m), 3.51-3.68 (2H， m)， 4.39 (1H, d, J = 15.4 Hz), 4.53 (1H, d， J = 15.4 Hz), 6.26 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.31-6.34 (1H， i), 7.36 (1H, d， J = 1.8 Hz), 8.30-10.00 (1H, br). 参考例 59
l-(4-メチルベンジル) -5-ォキソ -3-ピロリジンカルボン酸
4-メチルベンジルァミンを用いて参考例 43と同様の反応と精製処理を行い表 題化合物を得た。 収率 79¾。
Ή NMR (CDCl3+DMSO-d6) δ 2.33 (3Η, s), 2.61-2.87 (2H, m), 3.09-3.25 (1H， m), 3.40-3.55 (2H, m), 4.34 (1H, d, J = 14.6 Hz), 4.48 (1H, d, J = 14.6 Hz), 7.12 (4H， s)， 7.2-7.8 (1H, br).
参考例 60
l-(2, 6-ジフルォ口べンジル）-5_ォキソ -3-ピロリジンカルボン酸
2， 6-ジフルォロベンジルァミンを用いて参考例 43と同様の反応と精製処理を 行い表題化合物を得た。 収率 62%。
Ή NMR (DMS0 - d6) δ 2.40-2.60 (2Η, m), 3.10-3.60 (3H, m), 4.46 (2H， s),
7.05-7.16 (2H, m), 7.37-7.50 (1H， m), 12.4-12.8 (1H, br).
参考例 61
卜べンジル -6-ォキソ -3-ピぺリジンカルボン酸
ジェチル =2-メチレンペンタンジオア一ト（Tetrahedron Lett. 1989, 30, 7381) (1.00g, 5. Ommol)をエタノール（1.5ml)に溶解し、ベンジルァミン（0.546ml, 5.0隨 ol)を加えて 60 で 6日間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し残留物をカラムク 口マトグラフィ一（シリカゲル 25 & 酢酸ェチル /へキサン =1/1→1/0)に付した。 目的画分を減圧濃縮し卜べンジル -6-ォキソ -3-ピぺリジンカルボン酸ェチル (1.01g, 3.9mmol, 収率 77%)を得た。
Ή NMR (CDC13) δ 1.22 (3Ε t, J-7.2Hz), 1.85-2.25 (2H, m)， 2.35-2.85 (3H, m), 3.3-3.55 (2H, m)， 4.12 (2H， qd， J=7.2Hz, 2.0Hz), 4.52 (1H, d, J=14.8Hz), 4.71 (1H, d, J=14.8Hz)， 7.2-7.4 (5H, m).
卜ベンジル- 6-ォキソ -3-ピぺリジンカルボン酸ェチル（261mg, 1誦 ol)をメタノ ール（lml)に溶解し、 1N-水酸化ナトリウム水溶液（1.2ml)を加え、 室温で 1時間撹 拌した。 反応液に 1N-塩酸（1.5ml)を加え、 生じた沈殿物をろ取し、 水洗後減圧乾 燥して表題化合物（200mg, 86%)を得た。
Ή NMR (CDC13) δ 1.90-2.30 (2Η, m), 2.43-2.90 (3H, m), 3.34-3.52 (2H, i), 4.46 (1H， d, J = 14.6 Hz), 4.77 (1H, d, J = 14.6 Hz), 7.23-7.36 (5H, m),
8.6-9.4 (1H, br).
参考例 62
N- [3- (4-ベンジル-卜ピペリジニル）プロピル] -卜ィンダンアミン 二塩酸塩 卜ィンダンアミンを用いて参考例 41と同様の反応と精製処理を行い表題化合 物を得た。 収率 33%。
'H MR (DMS0-d6) δ 1.4-1.9 (6H， m), 2.0-2.3 (3H, m), 2.3-2.6 (2H, m), 2.6-3.6 (11H, m), 4.74 (1H， br s), 7.17-7.4 (8H， m), 7.7-7.9 (1H, m), 9.2-9.8 (2H, br).
参考例 63 N - [3- (4-ベンジル-卜ピペリジニル）プロピル]- 1， 2, 3, 4 -テトラヒドロ-卜ナフチ ルァミン 二塩酸塩
1, 2, 3, 4-テトラヒドロ-卜ナフチルァミン 塩酸塩を用いて参考例 41と同様の 反応と精製処理を行い表題化合物を得た。 収率 56%。
Ή NMR (DMSO— d6) δ 1.4-3.4 (24Η, m), 4.46 (1H, br s), 7.0-7.5 (8H， m)， 7.71 (1H, br d， J = 6.2 Hz), 9.2-10.0 (2H, br).
参考例 64
N - {3- [4- (4-フルォロベンジル) -卜ピペリジニル]プロピル }ァ二リン 二塩酸塩 4 -（4-フルォロベンジル）ピぺリジンとァニリンを用いて参考例 9と同様の反応 と精製処理を行い表題化合物を得た。 収率 54%。
即 230 (dec. )
Ή NMR (DMSO— d6) δ 1.35-1.9 (5H, m), 1.95—2.2 (2H, m), 2.45—2.6 (2H, m),
2.83 (2H, br t, J=ll.5Hz), 3.11 (2H, br t, J=7.4Hz), 3.24 (2H, br t, J=6.8Hz), 3.42 (2H, br d, J=10.6Hz), 6.9-7.2 (9H， m).
Anal. Calcd for C21H27FN2 · 2HC1 · 0.8H20: C, 60.96; H, 7.45; N, 6.77; CI, 17.14; F, 4.59. Found: C, 61.02; H, 7.37; N, 6.76; CI, 17.04; F, 4.30.
参考例 65
3, 4-ジクロロ- N- {3-[4- (4-フルォロベンジル） -卜ピペリジニル]プロピル }ァ二 リン 二塩酸塩
4- (4-フルォロベンジル）ピぺリジンと 3， 4-ジクロロアニリンを用いて参考例 9 と同様の反応と精製処理を行い表題化合物を得た。 収率 48%。
即 203- 209 (dec. )
Ή NMR (DMS0-d6) δ 1.35-2.05 (7Η, m), 2.45-2.6 (2Η， m)， 2.6—3.3 (6Η， m), 3.41 (2Η, br d, J=10.6Hz), 6.57 (1H, dd, J=2.7, 8.8Hz), 6.75 (1H, d, J=2.7Hz), 7.05-7.3 (5H, m).
Anal. Calcd for C21H25C12FN2 · 2HC1 · 0.5H20: C， 52.85; H, 5.91; , 5.87. Found: C, 52.90; H, 6.12; N, 5.94.
参考例 66
N- [3- (4-ベンジル-卜ピペリジニル）プロピル]- 3 -(卜リフルォロメチル）ァニリ ン 二塩酸塩
3- (トリフルォロメチル）ァニリンを用いて参考例 9と同様の反応と精製処理を 行い表題化合物を合成した。 収率 56%。
即 167- 173で (dec. )
Ή MR (DMS0-d6) 6 1.4-2.1 (7H, m), 2.45-2.6 (2H, m), 2.6-2.95 (2H, m), 2.95-3.3 (2H, m), 3.13 (2H, t, J=6.6Hz)， 3.41 (2H, br d, J=ll.6Hz), 6.75-6.95 (3H， m), 7.1-7.4 (6H, m).
Anal. Calcd for C22H27F3N2 · 2HC1 · 0.8H20: C, 56.97; H, 6.65; N, 6.04. Found: C, 56.87; H, 6.64; N, 6.10.
参考例 67
N- [3- (4-ベンジル -卜ピペリジニル）プロピル]- 3-メチルァニリン 二塩酸塩 m-トルイジンを用いて参考例 9と同様の反応と精製処理を行い表題化合物を得 た。 収率 67 。
Ή MR (DMS0-d6) δ 1.4-2.25 (7Η, m), 2.31 (3H, s)， 2.45-3.5 (10H, m), 6.95-7.4 (9H, m).
Anal. Calcd for C22H30N2 · 2HC1 · 0.2H20: C， 66.22; H, 8.18; N, 7.02; CI, 17.77. Found: C, 66.30; H, 8.12; N, 6.99; CI, 17.56.
参考例 68
N- [3- (4-ベンジル -卜ピペリジニル）プロピル]- 2-メチルァニリン 二塩酸塩
0-トルイジンを用いて参考例 9と同様の反応と精製処理を行い表題化合物を得 た。 収率 69¾。
'HNMR (DMS0-d6) 6 1.4-2.25 (7H, m), 2.32 (3H, s), 2.45-3.5 (10H, m), 6.9-7.4 (9H， m).
Anal. Calcd for C22H30N2 · 2HC1 · 1.0H20: C, 63.91; H, 8.29; N, 6.78; CI, 17.15. Found: C, 64.01; H, 8.18; N， 6.74; CI, 16.93.
参考例 69
N- [3- (4-ベンジル -卜ピペリジニル）プロピル]- 4-シァノアニリン
4 -シァノア二リンを用いて参考例 9と同様の反応と精製処理を行い表題化合物 を得た。 0 /66551
95
Ή NMR (CDCI3) δ 1.19-1.39 (2H, m), 1.45-1.96 (7H, m), 2.42-2.49 and 2.56-2.60 (2H and 2H, 1), 2.90-2.97 and 3.15-3.24 (2H and 2H, m), 6.17- 6.30 (1H, br s), 6.45 (2H, d, J=9. OHz), 7.14-7.42 (7H, m).
参考例 70
N- [3- (4-ベンジル -卜ピペリジニル）プロピル]- 3-シァノアニリン
3 -シァノア二リンを用いて参考例 9と同様の反応と精製処理を行い表題化合物 を得た。
Ή NMR (CDC13) (5 1, 20—1.40 (2H, m), 1.41-1.95 (7H, m), 2.42-2.49 and 2.56-2.60 (2H and 2H, m)， 2.91-2.98 and 3.11-3.19 (2H and 2H， m), 6.68- 6.74 (2H, m), 6.89-6.93 (1H, m), 7.14-7.30 (6H, m).
参考例 71
N- [3- (2-ベンジル- 4-モルホリニル）プロピル]ァニリン
2-ベンジルモルホリン（J. Pharm. Pharmacol. 1990, 42, 797)とァニリンを用 いて参考例 9と同様の反応と精製処理を行い表題化合物を得た。
Ή NMR (CDC13) δ 1.62-2.10 (4H， m), 2.45 (2H, t, J=6.6Hz), 2.61-2.93 (4H, m), 3.16 (2H, t, J=6.2Hz), 3.58—3.93 (3H, m), 6.54-6.75 (3H, m), 7.11-7.29 (7H, m).
実験例
(1) ヒト CCR 5ケモカインレセプターのクローニング
ヒト脾臓 cDNAから PCR法で CCR 5遺伝子のクローニングを行った。 0 . 5ngの脾臓 cDNA (東洋紡， QU I CK— Clone cDNA) を铸型とし、 Samson らが報告 （Biochemistry 3 5 (1 1) ， 3 3 6 2 - 3 3 6 7 (1 9 9 6) ) し ている C C R 5遺伝子塩基配列を参考に作製したプライマ一セット
5 ' - CAGGATCCGATGGATTATCAAGTGTC AAGTCCAA - 3 'と
5 '— TCTAGATCACAAGCCCACAGATATTTCCTGCTCC— 3 'を
各 2 5pmol ずつ添加し、 TaKaRa EX Taq (宝酒造） を使用して、 P CR反応 を DNAサーマルサイクラ一 48 0 (パーキンエルマ一） にて行った （反応条件 ： 9 5でで 1分間、 60 で1分間、 7 5 で.5分間を 3 0サイクル） 。 その P CR産物をァガロースゲル電気泳動し、 約 1. Okb の DNA断片を回収した後、 Original TA Cloning Kit (フナコシ） を用いて、 CCR 5遺伝子をクロー二 ングした。
(2) ヒト CCR5発現用プラスミドの作製
上記で得られたプラスミドを制限酵素 Xbal (宝酒造） と BamHI (宝酒造） で 消化した後、 ァガロースゲル電気泳動して約 1. Okb の DNA断片を回収した。 その DNA断片と Xbalと BamHI で消化した動物細胞用発現プラスミド pcD NA3. 1 (フナコシ） を混合し、 DNA Ligation Kit Ver. 2 (宝酒造） で 連結して、 大腸菌 JM109のコンビテントセル （宝酒造） を形質転換すること でプラスミド PCKR5を得た。
(3) ヒト CCR 5発現用プラスミドの CHO— K 1細胞への導入と発現
10%ゥシ胎児血清 （ライフテックオリエンタル） を含むハム F 12培地 （日 本製薬） を用いてティッシュカルチャーフラスコ 75 Oml (べクトンディキンソ ン） で生育させた CHO— K 1細胞を 0. 5 gZL トリプシン— 0.2 gZL E DTA (ライフテックオリエンタル） で剥がした後、 細胞を PBS (ライフテツ クオリエンタル） で洗浄して遠心 （1000rpm， 5分） し、 PB Sで懸濁した 。 次に、 ジーンパルサー （バイオラッド社） を用いて、 下記の条件に従って、 D
NAを細胞に導入した。 即ち、 0.4cm ギャップのキュベットに 8 X 10 ϋ 細 胞と 10 / gのヒト CCR 5発現用プラスミド pCKR 5を加え、 電圧 0.25k V、 キャパシタンス 960 F 下でエレクト口ポレーシヨンした。 その後、 細 胞を 10%ゥシ胎児血清を含むハム F 12培地に移し、 24時間培養後、 再び細 胞を剥がして遠心し、 次に、 ジエネティシン （ライフテックオリエンタル） を 5 00 gZmlになるように加えた 10 %ゥシ胎児血清を含むハム F 12培地で 懸濁し、 104 細胞/ mlとなるように希釈して 96ゥエルプレート （べクトン ディキンソン） に播種して、 ジエネティシン耐性株を得た。
次に、 得られたジエネティシン耐性株を 96ゥエルプレート （べクトンディキ ンソン） で培養した後、 耐性株の中から CCR 5発現細胞を選択した。 即ち、 2
O OpMの 〔丄 5 1〕 一 RANTES (アマ一シャム） をリガンドとして添加 したアツセィバッファ一 （0. 5%BSA， 2 OmM HEPES (和光純薬， pH 7. 2) を含むハム F 1 2培地） 中で室温にて 40分間結合反応を行い、 氷冷し た PB Sで洗浄後、 1M Na〇Hを 5 0 IZゥエルで添加し撹拌して、 Ύ_力 ゥン夕一で放射活性を測定することで、 リガンドが特異的に結合した細胞、 CH OZCCR 5株を選択した。
(4) CCR 5拮抗作用に基づく化合物の評価
9 6ウェルマイク口プレートに 5 X 1 04 細胞ノウエルで CHO/CCR 5 株を播種し、 24時間培養して培地を吸引除去後、 試験化合物 （Ι Μ) 含んだ アツセィバッファ一を各ゥエルに加え、 リガンドである 〔1 2 J I〕 -RANT ES (アマ一シャム） を 10 OpMになるように添加後、 室温で 40分間反応し た。 次に、 アツセィバッファーを吸引除去後、 冷却した PB Sで 2回洗浄した。 次に、 20 0 1 のマイクロシンチ— 2 0 (パッカード） を各ゥエルに加え、 ト ップカウント （パッカード） で放射活性を計測した。
前記の方法に従って、 試験化合物の CCR 5結合阻害率を測定した。 結果を 〔 表 1〕 に示す。
表
実施例番号 1. O Mにおける阻害率 （％)
1 5 7
8 24
1 3 40
1 7 2 2
2 3 9 5
38 82
5 1 9 2
52 7 6
62 6 7
7 6 . 9 1
84 92
93 9 0 本発明における化合物 （I) を有効成分として含有する CCR 5拮抗剤 （例、 H I V感染症予防治療剤、 A I DS予防治療剤など） は、 例えば、 次のような処 方によって製造することができる。
製剤例
1. カプセル剤
( 1 ) 実施例 51で得られた化合物 40 m g
(2) ラクト一ス 7 Omg
(3) 微結晶セルロース 9mg
(4) ステアリン酸マグネシウム lmg
1カプセル 12 Omg
(1) 、 (2) と （3) および （4) の 1 2を混和した後、 顆粒化する。 これ に残りの （4) を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
2. 錠剤
(1) 実施例 51で得られた化合物 40 mg
(2) ラクトース 58 mg
(3) コーンスターチ 18mg
(4) 微結晶セルロース 3. 5mg
(5) ステアリン酸マグネシウム 0. 5 mg
1錠 12 Omg
(1) 、 (2) 、 (3) 、 （4) の 2Z3および （5) の 1 2を混和後、 顆粒 化する。 これに残りの （4) および （5) をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型す る。 産業上の利用可能性
本発明の式 （I) で表される化合物又はその塩は優れた CCR 5拮抗作用を有 するので、 人における種々の H I Vの感染症、 例えば A I DSの予防ならびに治 療のために有利に使用できる。

Claims

請 求 の 範 囲
(1) 式
Figure imgf000101_0001
R 一 G— N— E— N (I) R is 、
R
(式中、 R1は炭化水素基を、 R2は炭素数 2以上の炭化水素基を示し、 また R1 と R2が結合して隣接する窒素原子と共に置換基を有していてもよい環を形成し てもよく、 R3は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有してい てもよい複素環基を、 R4は水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基ま たは置換基を有していてもよい複素環基を、 Eはォキソ基以外の置換基を有して いてもよい 2価の鎖状炭化水素基を、 Gは COまたは S02を、 Jは窒素原子ま たは置換基を有していてもよいメチン基を、 Qおよび Rはそれぞれ結合手または 置換基を有していてもよい 2価の 鎖状炭化水素基を示す。 ） で表される化 合物またはその塩。
( 2 ) R 1が C i— 6アルキル基または C 3— 8シクロアルキル基で R 2が C 2 _ 6アルキ ル基または C3_8シクロアルキル基であるか、 または R1と R 2が結合して隣接す る窒素原子と共に置換基を有していてもよい環を形成しており、 R 3が置換基を 有していてもよい アルキル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロア ルキル基、 置換基を有していてもよいァリール基または置換基を有していてもよ い複素環基で、 R4が水素原子、 置換基を有していてもよいアルキル基、 置換基 を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよいァリー ル基または置換基を有していてもよい複素環基で、 Eがォキソ基以外の置換基を 有していてもよい C2— 5アルキレン基で、 Gが COまたは S02で、 Jが窒素原子 または置換基を有していてもよいメチン基で、 Qおよび Rがそれぞれ結合手また は置換基を有していてもよい — 3アルキレン基である請求項 1記載の化合物。
(3) R1と R2が結合して隣接する窒素原子と共に置換基を有していてもよい環 を形成している請求項 1または 2記載の化合物。
(4) 置換基を有していてもよい環がそれぞれ置換基を有していてもよい 1—ピ ペリジニル基または 1一ピペラジニル基である請求項 3記載の化合物。
(5) 1—ピペリジニル基または 1ーピペラジニル基の置換基が （1) ベンゼン 環にハロゲンを有していてもよいフエ二ルー アルキル、 （2) ヒドロキシ を有していてもよいジフエ二ルメチル、 （3) ベンゼン環にハロゲンを有してい てもよいべンゾィル、 （4) 2—フエニルェテン— 1一ィル、 （5) ハロゲンを 有していてもよいフエニル、 （6) ヒドロキシ、 （7) フエノキシまたは （8) ベンジルォキシである請求項 4記載の化合物。
(6) 置換基を有していてもよい環が置換基を有していてもよい 1—ピベリジ二 ル基である請求項 3記載の化合物。
(7) 1—ピペリジニル基の置換基がベンゼン環にハロゲンを有していてもよい ベンジル基である請求項 6記載の化合物。
(8) R3が （1) Ci— 6アルキル基、 （2) C3— 8シクロアルキル基、 （3) ヒ ドロキシ基を有していてもよいべンジル基、 （4) ナフチルメチル基、 （5) 置 換基として①ハロゲンを有していてもよい — 4アルキル、 ②ハロゲンを有して いてもよい 4アルコキシ、 ③フエ二ル、 ④シァノ、 ⑤ベンジルォキシまたは ⑥ハロゲン原子を有していてもよいフエニル基、 （6) ナフチル基、 （7) イン ダニル基または （8) テトラヒドロナフチル基である請求項 1または 2記載の化 合物。
(9) R3が置換基として アルキルもしくはハロゲンを有していてもよいフ ェニル基である請求項 1または 2記載の化合物。
(10) Eがヒドロキシを有していてもよい C2— 6ポリメチレンである請求項 1 または 2記載の化合物。
(1 1) R4が （1) 水素原子、 （2) ①ハロゲン、 ②ピリジル、 ③モルホリノ 、 ④フリル、 ⑤ェチニルまたは⑥ C3_8シクロアルキルを有していてもよい C
6アルキル、 （3) ベンゼン環に①ハロゲン、 ②じぃ 4アルキル、 ③ハロゲノ— C 卜 4アルキルまたは④ アルコキシを有していてもよいフエニル— — 4ァ ルキルまたは （4) (33— 8シクロアルキルである請求項 1または 2記載の化合物
(12) R4が①置換基としてハロゲンまたはフリルを有していてもよい — 4 アルキル基または②ベンゼン環にハロゲンを有していてもよいべンジル基であ る請求項 1または 2記載の化合物。
(13) — N (R1) R2が置換基を有していてもよい 1—ピペリジニル基、 Eが トリメチレン基、 R3が置換基を有していてもよいフエニル基、 Gが CO、 Jが
CHで、 かつ Qおよび Rがそれぞれメチレン基である請求項 1記載の化合物。
(14) [3- (4-ベンジル- 1-ピベリジニル）プロピル]- 4-ジクロロフエ二 ル）-卜メチル -5-ォキソ -3-ピロリジンカルボキサミド、 卜ベンジル- - [3- (4-ベ ンジル -1 -ピペリジニル）プロピル]- 5-ォキソ- N~フェニル -3-ピロリジン力ルポ キサミド、 1- (2-クロ口ベンジル） - - [3- (4-ベンジル-卜ピペリジニル）プロピル ]-5-ォキソ フエニル -3-ピロリジンカルボキサミド、 -[3- (4- (4-フルォ口べ ンジル） -卜ピペリジニル）プロピル]-^ (3, 4-ジク口口フエニル） -卜メチル -5 -ォ キソ- 3-ピロリジンカルポキサミドおよび [3- (4-ベンジル- 1 -ピベリジニル）プ 口ピル] -5-ォキソ -W-フエニル-卜（2， 2， 2-トリフルォロェチル） - 3 -ピロリジン力 ルポキサミドから選ばれた化合物またはその塩。
(15) 請求項 1記載の化合物のプロドラッグ。
(16) 請求項 1記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬組成 物。
(17) ケモカインレセプ夕一拮抗剤である請求項 16記載の組成物。
(18) CCR 5拮抗剤である請求項 16記載の組成物。
(19) H I Vの感染症の予防 ·治療剤である請求項 16記載の組成物。
(20) A I DSの予防 ·治療剤である請求項 16記載の組成物。
(21) A I DSの病態進行抑制剤である請求項 16記載の組成物。
(22) さらにプロテア一ゼ阻害剤または および逆転写酵素阻害剤を組み合わ せてなる請求項 19記載の組成物。
(23) 逆転写酵素阻害剤がジドブジン、 ジダノシン、 ザルシ夕ビン、 ラミブジ ン、 スタブジン、 アバ力ビル、 ネビラピン、 デラビルジンまたはエフアビレンツ である請求項 22記載の組成物。
(24) プロテアーゼ阻害剤がサキナビル、 リトナビル、 インジナビル、 アムプ レナビルまたはネルフイナビルである請求項 22記載の組成物。
(25) 請求項 1記載の化合物またはそのプロドラッグとプロテア一ゼ阻害剤ま たは および逆転写酵素阻害剤との H I Vの感染症の予防 ·治療のための使用。
(26) 式：
R1
H— N— E— N (II)
R3 、R2
(式中、 R1は炭化水素基を、 R2は炭素数 2以上の炭化水素基を示し、 また R1 と R 2が結合して隣接する窒素原子と共に置換基を有していてもよい環を形成し てもよく、 R 3は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有してい てもよい複素環基を、 Eはォキソ基以外の置換基を有していてもよい 2価の鎖状 炭化水素基を示す。 ） で表わされる化合物またはその塩と式：
R R5
Figure imgf000104_0001
(式中、 R4は水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を 有していてもよい複素環基を、 Jは窒素原子または置換基を有していてもよいメ チン基を、 Qおよび Rはそれぞれ結合手または置換基を有していてもよい 2価の — 3鎖状炭化水素基を、 R5はカルポキシ基、 またはスルホン酸基またはそれら の塩または反応性誘導体を示す。 ） で表される化合物またはその塩とを反応させ ることを特徴とする式：
0
R—ト NV .J— G — Ν R'
、' — Ν— Ε 、 (')
(式中、 Gは COまたは S02を示し、 他の記号は前記と同意義である。 ） で表 される化合物またはその塩の製造法。
(27) 塩基の存在下、 式：
Figure imgf000105_0001
(式中、 R 3は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していて もよい複素環基を、 R4は水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基また は置換基を有していてもよい複素環基を、 Eはォキソ基以外の置換基を有してい てもよい 2価の鎖状炭化水素基を、 Gは COまたは S02を、 Jは窒素原子また は置換基を有していてもよいメチン基を、 Qおよび Rはそれぞれ結合手または置 換基を有していてもよい 2価の (^_3鎖状炭化水素基を、 Xは脱離基を示す。 ） で表される化合物またはその塩と式：
R1
H-N (V)
R2
(式中、 R1は炭化水素基を、 R2は炭素数 2以上の炭化水素基を示し、 また R1 と R2が結合して隣接する窒素原子と共に置換基を有していてもよい環を形成し てもよい。 ） で表される化合物またはその塩とを反応させることを特徴とする式
(D
Figure imgf000105_0002
(式中、 各記号は前記と同意義である。 ） で表される化合物またはその塩の製造 法。
(28) 請求項 1記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする ケモカイン受容体活性を抑制する方法。
(29) ケモカイン受容体活性を抑制する薬剤の製造のための請求項 1記載の化 合物の使用。
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