WO2000064419A1 - Transdermales therapeutisches system mit einem stark wirksamen neuroleptikum - Google Patents

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transdermal therapeutic
therapeutic system
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fluphenazine
neuroleptic
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Stefan Bracht
Michael Horstmann
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Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag
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    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia

Definitions

  • Fluphenazine is a tricyclic, very potent neuroleptic from the group of perphenazines. These substances have an antipsychotic effect, especially in schizophrenic psychoses, without significantly affecting consciousness and intellectual ability.
  • the typical oral daily dose is 3-6 mg, up to 24 mg under inpatient conditions (cf. Mutschier E. "Medicinal Effects", 6th ed., Academicliche Verlagsgesellschaft Stuttgart 1991).
  • the half-life in the blood plasma is 15 h.
  • the ester forms are available for intravenous therapy, e.g. Decanoate and
  • Enanthate is available with significantly longer half-lives.
  • the dihydrochloride of fluphenazine is used in oral therapy (cf. Red List Win 1997/11 Vers. 2.4, ROTE LISTE Service GmbH, ECV Editio Cantor Verlag).
  • TTS fluphenazine-containing transdermal therapeutic system
  • the TTS has an enhancer and has a skin-side pressure-sensitive adhesive layer based on polymers which are pure hydrocarbon.
  • fluphenazine is only mentioned in the patent literature at those points where TTS with certain physical properties (US 5,474,783) or additives (US 5,120,545) are described without any reference to concrete embodiments for this active ingredient is produced. These patents only contain fluphenazine as a possible active ingredient from a purely theoretical list of possible active ingredients.
  • a typical transdermal daily dose should be expected from 90 to 180 ⁇ g, up to 840 ⁇ g under inpatient conditions.
  • the dihydrochloride salt is almost insoluble in such polymers or in the organic solvents required for processing.
  • An addition of Eudragit E100 (Röhm Pharma GmbH) was therefore provided in all cases.
  • This poly (meth) acrylate has trialkylamino groups in the side chain and is able to act as an anion exchange resin.
  • the chloride ions of the fluphenazine dihydrochloride are bound to Eudragit E100 with the simultaneous absorption of protons, whereby fluphenazine is formed as a free base in a certain equilibrium.
  • the carboxyl group-free Durotak 387-2287 (see example Flu5), however, proved to be clearly superior to the carboxyl group-containing 387-2051 (see examples Flu3 and Flu5).
  • Carboxyl groups are evident through the Possibility of salt formation with fluphenazine base hinders its release. This assumption could be confirmed by neutralizing Durotak 387-2051 with an equimolar amount of potassium hydroxide under otherwise identical conditions (see examples Flu2 and Flu4). This resulted in increased premeation values, which, however, still do not match the neutral Durotak 387-2287.
  • adhesive matrices based on poly (meth) acrylate have a high solubility of fluphenazine with poor release at the same time.
  • the fatty acid in particular shows clearly positive effects, which can be based on ion pair formation with fluphenazine base.
  • the good skin permeability of such ion-pair complexes is known in the specialist world.
  • the pressure-sensitive adhesive formulation based on pure hydrocarbon polymers thus shows clear advantages over poly (meth) acrylates and surprisingly also over a silicone adhesive (BioPSA Q7-4301, Dow Corning Chem.Co.).
  • the expected transdermal daily dose of 90-180 ⁇ g fluphenazine could be achieved with a TTS of only about 2 to 4 cm 2 . Even the 840 ⁇ g daily required under inpatient therapy could be achieved transdermally with a system of less than 20 cm 2 in size. Based on this data, transdermal therapy with fluphenazine has become possible. Surprisingly small TTSs are even possible within the scope of the invention.
  • the invention makes it possible to carry out transdermal therapy with fluphenazine at a dosage which is far below the amounts required orally.
  • Transdermal therapy with fluphenazine is not only an alternative form of administration, but also offers advantages over conventional oral long-term therapy because of its greater dose-related efficiency.
  • the invention can be applied to the following further active ingredients:
  • the invention therefore extends to transdermal therapeutic systems consisting of a backing layer, at least one active substance-containing matrix layer, which at the same time can also have pressure-sensitive adhesive properties, and a removable protective layer, wherein a release rate of at least 1 ⁇ g / cm 2 d of a neuroleptic, selected from the group consisting of fluphenazine, flupentixol and triflupromazine, is achieved with these systems to the human skin.
  • a neuroleptic selected from the group consisting of fluphenazine, flupentixol and triflupromazine
  • the invention further relates to a method for administering a highly effective neuroleptic to a person who needs treatment with such an active substance, the active substance being fluphenazine, and being released to human skin at a rate of at least 1 ⁇ g / cm 2 d.
  • the active ingredients flupentixol or triflupromazine can also be released to human skin in a corresponding manner and at the rate mentioned.
  • transdermal therapeutic systems can thus be used to administer a potent neuroleptic selected from the group consisting of fluphenazine, flupentixol and triflupromazine to a person in need of treatment with such an active ingredient.
  • a potent neuroleptic selected from the group consisting of fluphenazine, flupentixol and triflupromazine
  • the method according to the invention for the administration of the neuroleptics mentioned and the use of the TTS according to the invention for the administration of these neuroleptics are particularly advantageous in the treatment of patients who are suffering from psychoses or schizophrenic psychoses.
  • the oral administration of medication is associated with disadvantages, especially in those patients who usually have to be treated with medication over a long period of time.
  • Stabilizing additives may be necessary due to the known photoreactivity of the phenothiazine skeleton.
  • these are specifically antioxidants. These are preferably ascorbyl palate, vitamin E and its pharmaceutically acceptable esters, butylated hydroxyanisole (BHA) and butylated hydroxytoluene (BHT).
  • Sulfur-containing stabilizers such as methionine or inorganic sulfites may also be required.
  • Hexamethylentetra- min (methenamine) as specific stabilizer for Phenot- hiazine is possible (s. Monograph "phenothiazine" in The Merck Index, 12 th Edition, 1996).
  • Such substances are typically added in concentrations of less than 1% by weight to the active substance-containing matrix of the TTS.
  • a film or a corresponding composite made of light that is made opaque by pigmentation, painting or metallization as the back layer of the TTS.
  • Eudragit ElOO was processed in the form of a solution in ethyl acetate (60% by weight).
  • fluphenazine dihydrochloride fluphenazine-2 HCl
  • Eudragit solution was first mixed with the Eudragit solution before the pressure sensitive adhesive solutions and finally any further components were incorporated. Any necessary dilution of the mass to a suitable viscosity was carried out with ethyl acetate.
  • the homogeneously stirred masses were coated with a bar applicator onto a 100 ⁇ m thick film made of siliconized polyethylene terephthalate (PET) and then dried in an exhaust air oven at 80 ° C. for 5 minutes.
  • PET siliconized polyethylene terephthalate
  • the dried adhesive film was covered with a PET film (15 ⁇ m thick) as a protective film.
  • the basis weight of the adhesive matrix was set to 80 g / m 2 in all cases by a suitable choice of the coating thickness.
  • compositions of the sample formulations shown here in tabular form relate to the dried active ingredient-containing layer of the TTS (Tables 1 to 4).
  • Tab. 1 Composition of the pressure-sensitive adhesive matrix layer in percent by weight:
  • Tab. 2 Composition of the pressure-sensitive adhesive matrix layer in percent by weight:
  • Tab. 3 Composition of the pressure-sensitive adhesive matrix layer in percent by weight:
  • Tab. 4 Composition of the pressure-sensitive adhesive matrix layer in percent by weight:

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Abstract

Ein transdermales therapeutisches System, bestehend aus einer Rückschicht, mindestens einer wirkstoffhaltigen Matrixschicht, die gleichzeitig auch haftklebende Eigenschaften aufweisen kann, sowie einer ablösbaren Schutzschicht, ist gekennzeichnet durch einen Gehalt eines Neuroleptikums, einen Gehalt mindestens eines Permeations-Enhancers sowie eine hautseitig haftklebende Schicht auf der Basis von Polymeren, die reine Kohlenwasserstoffe darstellen.

Description

Transdermales therapeutisches System mit einem stark wirksamen Neuroleptikum
Fluphenazin ist ein tricyclisch.es, sehr stark wirksames Neuroleptikum aus der Gruppe der Perphenazine. Diese Substanzen besitzen eine antipsychotische Wirkung, - insbesondere bei schizophrenen Psychosen -, ohne das Bewußtsein und die intellektuellen Fähigkeiten wesentlich zu beeinflussen. Die typische orale Tagesdosis beträgt 3-6 mg, unter stationären Bedingungen bis zu 24 mg (vgl. Mutschier E. "Arzneimittelwirkungen" , 6. Aufl., Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart 1991) .
Die Halbwertszeit im Blutplasma liegt bei 15 h. Für die intravenöse Therapie stehen die Esterformen, z.B. Decanoat und
Enanthat mit jeweils deutlich verlängerter Halbwertszeit zur Verfügung. In der oralen Therapie wird das Dihydrochlo- rid des Fluphenazins verwendet (vgl. Rote Liste Win 1997/11 Vers. 2.4, ROTE LISTE Service GmbH, ECV Editio Cantor Verlag) .
Die Therapie an schizophrenen Psychosen erkrankter Patienten erfordert typischerweise die chronische, oft lebenslange Verabreichung entsprechender Medikamente. Die Patienten sind häufig nur bedingt oder nur zeitweise ansprechbar, so daß eine aktive Mitwirkung bei der Therapie häufig nicht zu erreichen ist. Eine selbständige Einnahme durch den Patienten ist folglich mit großen Unsicherheiten behaftet .
Es ist deshalb Gegenstand der Erfindung, ein fluphenazin- haltiges transdermales therapeutisches System (TTS) bereitzustellen, das mindestens 1 μg/cm d Wirkstoff an die menschliche Haut abgibt und damit die ein- oder sogar mehrmalige tägliche orale Einnahme durch eine 1-3 mal wöchentliche Applikation ersetzt.
Das Problem kann dadurch gelöst werden, daß das TTS einen Enhancer aufweist und eine hautseitige haftklebende Schicht auf der Basis von Polymeren besitzt, die reinen Kohlenwasserstoff darstellen.
Der Entwicklung entsprechender transdermaler therapeutischer Systeme stand bisher die Vermutung einer nur sehr geringen Hautgängigkeit für Fluphenazin und insbesondere seiner Salze gegenüber.
Für Fluphenazin-Dihydrochlorid ist daher wegen der Salzstruktur und der damit verbundenen Hydrophilie eine schlechte Permeabilität bei Humanhaut zu erwarten. Erschwerend kommen das relativ hohe Molekulargewicht von 437.53 Da sowie der sterisch fixierte Trizyklus im Molekül hinzu.
Figure imgf000004_0001
Die transdermale Aufnahme von mehreren Milligramm pro Tag, auf einer akzeptablen Applikationsfläche von ax. 50 cm2, stößt daher auf gewisse Vorbehalte.
Folglich finden sich in der Literatur keine Beschreibungen für praxisgerechte transdermale Systeme, die eine systemische Wirksamkeit erzielen.
Vielmehr findet sich Fluphenazin in der Patentliteratur nur an solchen Stellen erwähnt, wo TTS mit bestimmten physiko- che isσhen Eigenschaften (US 5.474.783) oder Zusatzstof en beschrieben werden (US 5.120.545), ohne daß ein Bezug zu konkreten Ausführungsbeispielen für diesen Wirkstoff hergestellt wird. Diese Patentschriften beinhalten Fluphenazin lediglich als einen möglichen Wirkstoff aus einer rein theoretisch erstellten Liste erdenklicher Wirkstoffe.
Kürzlich wurden nun neuere Untersuchungen zur Pharmakokine- tik von Fluphenazin nach oraler Gabe veröffentlicht (Koyt- chev R et al.: "Absolute Bioavailability of oral immediate and slow release fluphenazine in healthy volunteers" , Eur. J. Clin. Pharmacol. 1996;51: 183-187). Im Ergebnis werden nur etwa 2,5 bis 3,5 der oral verabreichten Dosis von Fluphenazin im Blut verfügbar.
Die direkte Verabreichung in den Blutstrom unter Umgehung von Verdauungstrakt und First-Pass-Effekt in der Leber, wie sie transdermal möglich ist, würde daher mit einem Bruchteil der typischen oralen Dosis auskommen.
Eine typische transdermale Tagesdosis sollte von 90 bis 180 μg, unter stationären Bedingungen bis zu 840 μg zu erwarten sein.
Alle Untersuchungen wurden mit Fluphenazin-Dihydrochlorid (ICN Biomedicals Inc. Ohio, USA) durchgeführt. Diese Substanzform wird weltweit therapeutisch eingesetzt, so daß im Gegensatz zur freien Base auf sehr umfangreiche toxikologische und regulatorische Dossiers zugegriffen werden kann. Die Untersuchung der Hautgängigkeit erfolgte in vitro unter Verwendung von Kuheuter-Vollhaut bzw. humaner Epidermis, die durch Hitzeseparierung von humaner Vollhaut getrennt wurde.
Die Versuche wurden bei 32°C in einer geeigneten Permeati- onsapparatur (modifizierte Franz-Zelle) durchgeführt und in den erhaltenen Proben Fluphenazin durch eine geeignete HPLC-Methode vermessen. Allen Wertangaben liegen n=3 Proben zugrunde . Im Rahmen der Matrix- oder auch Drug-in-Adhesive- Technologie wurden zunächst Haftkleberfilme auf der Basis von Poly(meth) acrylaten als Matrices untersucht. Es handelte sich um die Marktprodukte Durotak 387-2051, Du- rotak 387-2287 und Durotak 387-2353 (National Starch and Chemical Co.).
Solche Haftkleber finden wegen ihrer hohen Hautfreundlich- keit und des geringen Allergisierungspotentials breite Anwendung in medizinischen Produkten.
Das Dihydrochlorid-Salz ist in solchen Polymeren bzw. den zur Verarbeitung erforderlichen organischen Lösungsmitteln nahezu unlöslich. Es wurde daher in allen Fällen ein Zusatz von Eudragit E100 (Röhm Pharma GmbH) vorgesehen. Dieses Poly(meth) -acrylat weist Trialkylaminogruppen in der Seiten- kette auf und ist in der Lage, als Anionenaustauscherharz zu fungieren. In diesem Sinne werden die Chlorid-Ionen des Fluphenazin-Dihydrochlorids bei gleichzeitiger Aufnahme von Protonen an Eudragit E100 gebunden, wobei Fluphenazin als freie Base in einem gewissen Gleichgewicht gebildet wird. Günstig ist ein mindestens äquimolares Verhältnis von Eudragit E100 und Fluphenazin-Dihydrochlorid, d.h. von Gewichtsmengen, die dasselbe Äquivalentgewicht als Kaliumhydroxid berechnet aufweisen.
Bei dieser Vorgehensweise wurde eine überraschend hohe Löslichkeit von mindestens 15 Gew.% Fluphenazin-Dihydrochlorid in Durotak 387-2051 gefunden, für Durotak 387-2287 noch mindestens 10 Gew.%.
Dennoch fielen die Permeationsraten an Kuheuterhaut nur sehr niedrig aus (Beispiele Flul-Flu5, s. FIG.l, vgl. Tab.l) .
Der carboxylgruppenfreie Durotak 387-2287 (vgl. Beispiel Flu5) erwies sich allerdings gegenüber dem carboxylgruppen- haltigen 387-2051 (vgl. Beispiele Flu3 und Flu5) als deutlich überlegen. Carboxylgruppen sind offenbar durch die Möglichkeit zur Salzbildung mit Fluphenazin-Base für dessen Freisetzung hinderlich. Diese Annahme konnte bestätigt werden, indem Durotak 387-2051 bei sonst gleichen Bedingungen mit einer äquimolaren Menge Kaliumhydroxid neutralisiert wurde (vgl. Beispiele Flu2 und Flu4) . Dadurch ergaben sich erhöhte Premeationswerte, die allerdings dennoch nicht an das neutrale Durotak 387-2287 heranreichen. Insgesamt ergibt sich für Klebermatrices auf Basis von Po- ly(meth) acrylat eine hohe Löslichkeit von Fluphenazin bei gleichzeitig schlechter Freisetzung.
Damit ist insbesondere der mengenmäßige Nutzungsgrad des enthaltenen Wirkstoffs sehr schlecht.
Dies konnte überraschenderweise durch Zusätze verbessert werden. Sowohl durch den Fettalkohol 2-Octyl-dodecanol (Eutanol® G) wie auch durch die Fettsäure Ölsäure konnte die Permeation durch Kuheuterhaut deutlich gesteigert Werden (s . FIG.2, vgl . Tab.2) .
Insbesondere die Fettsäure zeigt deutlich positive Effekte, die auf einer Ionenpaar-Bildung mit Fluphenazin-Base beruhen können. Die gute Hautgängigkeit solcher Ionen-Paar- Komplexe ist in der Fachwelt bekannt.
Während also die Verwendung eines basischen Hilfsstoffes wie Eudragit E100 bei gleichzeitiger Verwendung eines sauren Hilfsstoffes wie Ölsäure deutliche Vorteile erbringt, erscheinen Haftkleber auf Poly(meth) acrylatbasis als wenig geeignete Matrix.
Das entwickelte Prinzip wurde daher auf andere mögliche Klebermatrices übertragen.
Überraschend wurde hierbei gefunden, daß eine Polymermatrix auf Basis reiner Kohlenwasserstoffe (Oppanol BIO und B100) zu sehr stark verbesserten Permeationsraten durch Kuheuterhaut führt (s . FIG.3, vgl . Tab.3) . Insbesondere in frühen Phasen des Versuches, nach 24 und 32 Stunden zeigt sich ein beträchtlicher Vorteil gegenüber Vergleichsmatrices .
Die haftklebende Formulierung auf Basis reiner Kohlenwassersto f-Polymere zeigt damit deutliche Vorteile gegenüber Poly(meth)acrylaten und überraschend auch gegenüber einem Silikonkleber (BioPSA Q7-4301, Dow Corning Chem.Co.).
Speziell das Verhältnis von Wirkstoffbeladung (jetzt nur noch 5 Gew.9s) zu Wirkstoffpermeation und damit der Nutzungsgrad haben sich erheblich verbessert.
In einem weiteren Experiment wurde die optimierte Rezeptur schließlich auf humaner Epidermis getestet. Die erhaltenen Daten ergeben einen ausgezeichneten Permeations erlauf mit kurzer Lagtime und annähernd linearer Charakteristik (s. FIG.4) .
Als optimal erwies sich ein äquimolares Verhältnis von Fluphenazin, Eudragit E100 und Ölsäure (bezogen auf die jeweiligen Äquivalentgewichte, berechnet als Kaliumhydroxid) . Sowohl eine Erhöhung des Anteils der Ölsäure als auch des Eudragit E100 führten jeweils zu schlechteren Ergebnissen (s . FIG.4, vgl . Tab.4) .
Es wurden maximale Flußraten von 2,9 μg/hcm2 Fluphenazin- Base erzielt.
Die zu erwartende transdermale Tagesdosis von 90-180 μg Fluphenazin (s.o.) könnte damit schon mit einem nur etwa 2- 4 cm2 großen TTS erzielt werden. Selbst die unter stationärer Therapie möglicherweise erforderlichen 840 μg täglich könnten transdermal mit einem System von weniger als 20 cm2 Größe erreicht werden. Auf Basis dieser Daten ist die transdermale Therapie mit Fluphenazin möglich geworden. Dabei sind im Rahmen der Erfindung sogar überraschend kleine TTS möglich.
Durch die Erfindung wird es möglich, die transdermale Therapie mit Fluphenazin bei einer Dosierung durchzuführen, die weit unterhalb der oral erforderlichen Mengen liegt . Die transdermale Therapie mit Fluphenazin ist nicht nur eine alternative Verabreichungsform, sondern bietet sogar wegen ihrer größeren dosisbezogenen Effizienz Vorteile gegenüber der gängigen oralen Dauertherapie.
Aufgrund der großen chemischen Ähnlichkeit, der gleichartigen pharmakodynamisehen Wirkung, der vergleichbaren erforderlichen therapeutischen Dosierungen und der zu erwartenden Ähnlichkeit der Pharmakokinetik ist die Erfindung auf folgende weitere Wirkstoffe übertragbar:
Triflupromazin und Flupentixol.
Figure imgf000009_0001
Bei Flupentixol ist das cis-Isomer (<*=-Flupentixol) wegen seiner größeren pharmakodynamisehen Potenz zu bevorzugen.
Insbesondere erstreckt sich die Erfindung deshalb auf transdermale therapeutische Systeme, bestehend aus einer Rückschicht, mindestens einer Wirkstoffhaltigen Matrixschicht, die gleichzeitig auch haftklebende Eigenschaften aufweisen kann, sowie einer ablösbaren Schutzschicht, wobei mit diesen Systemen eine Abgaberate von mindestens 1 μg/cm2d eines Neuroleptikums, ausgewählt aus der Fluphenazin, Flupentixol und Triflupromazin umfassenden Gruppe, an die menschliche Haut erreicht wird.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Verabreichung eines stark wirksamen Neuroleptikums an eine Person, welche die Behandlung mit einem solchen Wirkstoff benötigt, wobei der Wirkstoff Fluphenazin ist, und mit einer Rate von mindestens 1 μg/ cm2d an die menschliche Haut abgegeben wird. Auf entsprechende Weise und mit der genannten Rate können mit einem solchen Verfahren auch die Wirkstoffe Flupentixol oder Triflupromazin an die menschliche Haut abgegeben werden.
Die erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systeme können somit zur Verabreichung eines stark wirksamen Neuroleptikums, ausgewählt aus der Fluphenazin, Flupentixol und Triflupromazin umfassenden Gruppe, an eine Person, welche die Behandlung mit einem solchen Wirkstoff benötigt, verwendet werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Verabreichung der genannten Neuroleptika und die Verwendung der erfindungsgemäßen TTS zur Verabreichung dieser Neuroleptika sind besonders vorteilhaft bei der Behandlung von Patienten, welche an Psychosen oder schizophrenen Psychosen erkrankt sind. Wie eingangs erwähnt wurde, ist bei speziell bei solchen Patienten, die meist über längere Zeit medikamentös behandelt werden müssen, die orale Verabreichung von Medikamenten mit Nachteilen verbunden.
Im folgenden sei auf weitere Anforderungen an ein TTS hingewiesen: Wegen der bekannten Photoreaktivität des Phenothiazingerü- stes können stabilisierende Zusätze nötig werden. Dabei handelt es sich neben UV-Strahlung absorbierenden Stoffen oder Pigmenten speziell um Antioxidantien. Dies sind vorzugsweise Ascorbylpal itat, Vitamin E und seine pharmazeutisch akzeptablen Ester sowie Butylhydroxyanisol (BHA) und Butylhydroxytoluol (BHT) . Es können auch schwefelhaltige Stabilisatoren wie Methionin oder anorganische Sulfite erforderlich sein. Auch die Verwendung von Hexamethylentetra- min (Methenamin) als spezifischer Stabilisator für Phenot- hiazine ist möglich (s. Monographie "Phenothiazin" in The Merck Index, 12th Edition 1996) .
Der Zusatz solcher Stoffe erfolgt typischerweise in Konzentrationen von unter 1 Gew.Ss zu der wirkstoffhaltigen Matrix des TTS.
Im Hinblick auf die Lichtempfindlichkeit kann es weiterhin sinnvoll sein, als Rückschicht des TTS eine durch Pigmentierung, Lackierung oder Metallisierung lichtundurchdringlich gemachte Folie oder einen entsprechenden Materialverbund zu verwenden.
Beispiele 1 bis 13:
Die Herstellung der Beispielrezepturen Flul bis Flul3 erfolgte unter den im folgenden geschilderten allgemeinen Bedingungen:
Die verschiedenen Durotak-Kleber und der Silikonkleber wurden in Form der vom Hersteller gelieferten Lösungen in organischen Lösungsmitteln eingesetzt.
Eudragit ElOO wurde in Form einer Lösung in Ethylacetat (60 Gew.%) verarbeitet.
Die Mischung von 75 Gewichtsteilen Oppanol BIO mit 25 Gewichtsteilen Oppanol BlOO wurde als Lösung in Spezialbenzin 80-110 verwendet (31 Gew.?s) .
Die Neutralisierung carboxylgruppenhaltiger Polyacrylatkle- ber (Durotak 387-2051 und 387-2353) erfolgte durch Umset- zung dieser Kleberlösungen mit Kaliumhydroxid in methanolischer Lösung (10 Gew.-%). Die eingesetzte Menge Kaliumhy- droxid entsprach der Untergrenze der vom Hersteller spezifizierten Kaliumhydroxid-Zahl (mg KOH/g Polymer) für das jeweilige Produkt.
Die angegebene Menge Fluphenazin-Dihydrochlorid (Fluphena- zin-2 HCl) wurde zunächst mit der Eudragit-Lösung vermischt, bevor die Haftkleberlösungen und schließlich gegebenenfalls weitere Bestandteile eingearbeitet wurden. Eine gegebenenfalls notwendige Verdünnung der Masse auf eine geeignete Viskosität erfolgte mit Ethylacetat. Die homogen gerührten Massen wurden mit einem Balkenauf- tragswerk auf eine 100 μm starke Folie aus silikonisiertem Polyethylentherephtalat (PET) beschichtet und anschließend 5 Minuten bei 80°C in einem Abluftofen getrocknet. Der getrocknete Kleberfilm wurde mit einer PET-Folie (15 μm Dicke) als Schutzfolie abgedeckt.
Das Flächengewicht der Klebermatrix wurde durch geeignete Wahl der Beschichtungsstärke in allen Fällen auf 80 g/m2 eingestellt.
Die hier tabellarisch wiedergegebenen Zusammensetzungen der Beispielrezepturen beziehen sich auf die getrocknete wirk- stoffhaltige Schicht des TTS (Tab.l bis 4).
Tab.l: Zusammensetzung der haftklebenden Matrixschicht in Gewichtsprozent :
Figure imgf000013_0001
Tab.2: Zusammensetzung der haftklebenden Matrixschicht in Gewichtsprozent :
Figure imgf000013_0002
Tab.3: Zusammensetzung der haftklebenden Matrixschicht in Gewichtsprozent:
Figure imgf000014_0001
Tab.4: Zusammensetzung der haftklebenden Matrixschicht in Gewichtsprozent:
Figure imgf000014_0002

Claims

Ansprüche
1. Transdermales therapeutisches System, bestehend aus einer Rückschicht, mindestens einer wirkstoffhaltigen Ma- trixsσhicht, die gleichzeitig auch haftklebende Eigenschaften aufweisen kann, sowie einer ablösbaren Schutzschicht, gekennzeichnet durch einen Gehalt eines Neuroleptikums, einen Gehalt mindestens eines Permeations-Enhancers sowie eine hautseitig haftklebende Schicht auf der Basis von Polymeren, die reine Kohlenwasserstoffe darstellen.
2. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Neuroleptikum Fluphenazin, Flupentixol oder Triflupromazin ist.
3. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffkonzen- tration in der Matrixschicht zwischen 0,5 und 5,0 Gew.% beträgt .
4. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Abgaberate des Neuroleptikums mindestens 1 μg/cm2d beträgt .
5. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem enthaltenen Wirkstoff um eine pharmazeutisch akzeptable Salzform, vorzugsweise die des Hydrochlo- rides oder des Dihydrochlorides handelt.
6. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß ein alkalisch reagierender Zusatzstoff enthalten ist, vorzugsweise in einer Menge, die dem 0,5 bis l,5fachen Äquivalentgewicht der enthaltenen Wirkstoffmenge, ausgedrückt als Kaliumhydroxid, entspricht.
7. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dam alkalischen Zusatzstoff um ein Polymer, vorzugweise um ein Copolymer aus Dimethylaminoethyl- methacrylat- und Methacrylat-Einheiten handelt.
8. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Permeations- Enhancer um eine gesättigte oder einfach ungesättigte Fettsäure der allgemeinen Formel H2χ+1Cχ-COOH bzw. H2χ_1Cχ-COOH für
X=5 bis 17, insbesondere um Undecylensäure, Laurinsäure, Myristinsäure oder Ölsäure in einer Menge von vorzugsweise dem 0,5 bis 1, Stachen Äquivalentgewicht der enthaltenen Wirkstoffmenge, berechnet als Kaliumhydroxid, handelt.
9. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Permeations- Ξnhancer um einen gesättigten oder einfach ungesättigten Fettalkohol der allgemeinen Formel H, _C -CH -OH bzw. H, ,C - CH2-OH für X=5 bis 17, insbesondere um 1-Decanol, 1-Dodeca- nol, Oleylalkohol oder den verzweigtkettigen Alkohol 2- Octyl-dodecanol in einer Menge von vorzugsweise 1 bis 20 Gew.?s, bezogen auf die wirkstoffhaltige Matrixschicht, handelt.
10. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Permeations- Enhancer um eine Verbindung aus der Gruppe der Fettalkohol- polyoxyethylether, der Fettsäuremethylester, der Fettsäu- reethylester, der Fettsäureisopropylester, der Fettsäure- lactate oder der Fettalkoholfettsäureester in einer Menge von vorzugsweise 1 bis 20 Gew.ss, bezogen auf die wirkstoffhaltige Matrixschicht, handelt.
11. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die hautseitig haftklebende Schicht im wesentlichen aus Polymeren aus der Gruppe der Polyisobutylene oder der Polyisoprene besteht.
12. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1 und 10, dadurch gekennzeichnet, daß die hautseitig haftklebende Schicht aus zwei bis drei verschiedenen Polymeren aufgebaut ist, die sich bei gleicher Molekularstruktur nur in ihren mittleren Molekulargewichten unterscheiden.
13. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Zusatzstoff ein Tackifier, vorzugsweise aus der Gruppe von Mineralöl sowie von natürlichen oder synthetischen Harzen enthalten ist.
1 . Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß ein stabilisierender Zusatz aus der Gruppe von An- tioxidantien oder Hexamethylentetramin in einer Menge von vorzugsweise 0,01 bis 1,0 Gew.% in der haftklebenden Schicht enthalten ist.
15. Transdermales therapeutisches System, bestehend aus einer Rückschicht, mindestens einer wirkstoffhaltigen Matrixschicht, die gleichzeitig auch haftklebende Eigenschaften aufweisen kann, sowie einer ablösbaren Schutzschicht, dadurch gekennzeichnet, daß eine Abgaberate von mindestens 1 μg/cm2d eines Neuroleptikums, ausgewählt aus der Fluphenazin, Flupentixol und Triflupromazin umfassenden Gruppe, an die menschliche Haut erreicht wird.
16. Verfahren zur Verabreichung eines stark wirksamen Neuroleptikums an eine Person, welche die Behandlung mit einem solchen Wirkstoff benötigt, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff Fluphenazin ist, und mit einer Rate von mindestens 1 μg/ cm2d an die menschliche Haut abgegeben wird.
17. Verfahren zur Verabreichung eines stark wirksamen Neuroleptikums an eine Person, welche die Behandlung mit einem solchen Wirkstoff benötigt, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff Flupentixol oder Triflupromazin ist, und mit einer Rate von mindestens 1 μg/ cm2d an die menschliche Haut abgegeben wird.
18. Verwendung eines transdermalen therapeutischen Systems nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 15 zur Verabreichung eines stark wirksamen Neuroleptikums, ausgewählt aus der Fluphenazin, Flupentixol und Triflupromazin umfassenden Gruppe, an eine Person, welche die Behandlung mit einem solchen Wirkstoff benötigt.
19. Verfahren nach Anspruch 16 oder 17 oder Verwendung nach Anspruch 18 zur therapeutischen Behandlung von Patienten, die an Psychosen oder an schizophrenen Psychosen erkrankt sind.
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