WO2000062776A1 - Compositions antifongiques - Google Patents

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Toshiaki Kamimura
Tsuguo Yabuta
Saburo Obata
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Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to an antifungal composition containing, as active ingredients, pyrrole ditrin and at least one selected from lanconazole, butenafin or a salt thereof, and an arylamin antifungal agent. Used in the field. Background art
  • Pyrrole nitrone is an antifungal drug represented by the following structural formula (1) and is widely used as a single agent or as a combination with other drugs having antifungal activity.
  • an antifungal composition containing pyrrole ditrin and an imidazole antifungal substance such as clotrimazole as active ingredients is known (Japanese Patent Application Laid-Open No. Sho 61-5). No. 6 127).
  • lanoconazole monobutenafin represented by the following structural formulas (2) to (4), and terpinafin, which is an arylamine antifungal, are all drugs having antifungal activity. These are also used as single agents.
  • an antifungal comprising, as active ingredients, pyrrolnitrin and at least one selected from lanconazole, butenafin or a salt thereof, and terbinafine which is an arylamine antifungal agent, or a salt thereof.
  • pyrrolnitrin and at least one selected from lanconazole, butenafin or a salt thereof, and terbinafine which is an arylamine antifungal agent, or a salt thereof.
  • terbinafine which is an arylamine antifungal agent, or a salt thereof.
  • the inventors of the present invention provide a combination of pyrrole ditrin and lanconazole, a combination of pyrrol nitrin and butenafin or a salt thereof, and a combination of pyrrole ditrin and an arylamine antifungal agent.
  • terpinafin or a salt thereof provides a synergistic effect as compared with the case of using each alone, and an antifungal agent having stronger antibacterial and bactericidal activities can be obtained.
  • the antifungal composition of the present invention comprises, as active ingredients, pyronitritol and at least one selected from lanconazole, butenafin or a salt thereof, and an allylamin antifungal agent. I do.
  • the antifungal composition of the present invention contains pyrrolenitrin and lanconazole as active ingredients.
  • the antifungal composition of the present invention is characterized in that it contains, as active ingredients, pyrrolnitrin and butenafine or a salt thereof.
  • the salt of butenafin in the antifungal composition of the present invention includes, for example, hydrochloride.
  • the antifungal composition of the present invention is characterized by containing pyrrolditrin and an allylaminine antifungal agent as active ingredients.
  • terbinafine or a salt thereof is preferable.
  • terbinafine salts include hydrochloride.
  • Weights of pyrrole ditrin and lanconazole, pyrrole ditrin and butenafin or a salt thereof, and pyrrole ditrin and an arylamin antifungal agent in these antifungal compositions of the present invention are 10: 1 to 1:10, preferably 5: 1 to 1: 5, and more preferably 2: 1 to 1: 2, depending on the type of antifungal agent. It may be adjusted as appropriate depending on the target pathogen and the degree of symptoms.
  • Active ingredients contained in these antifungal compositions of the present invention namely pyrrolnitrin and lanconazole, pyrrolenitrin and butenafin or salts thereof, and pyrrolnitrin and arylaminine antifungal agents.
  • the proportion is 0.01 to 10% by weight, preferably 0.05 to 5% by weight.
  • the dose of the active ingredient in these antifungal compositions of the present invention is appropriately selected depending on the dosage form, the content ratio of both active ingredients, the target pathogenic bacterium, the degree of symptoms, and the like. It is also administered in the range of 0.01 to 10 mZ days, preferably 0.05 to 5 mgZ days.
  • the antifungal composition of the present invention includes, for example, crotamiton, diphenhydramine, lidocaine, dibucaine, methyl salicylate, menthol, camphor, and glycyrrhetinic acid.
  • the dosage form of the antifungal composition of the present invention is not particularly limited, and may be used in various dosage forms similar to known antifungal agents, for example, liquids, gels, creams, ointments, aerosols, powders, Vaginal suppositories and the like are preferably used as external preparations.
  • the antifungal composition of the present invention can be prepared into the above-mentioned dosage forms by blending with the following various bases and carriers, and by a conventional method, for example, the method described in the thirteenth revised Japanese Pharmacopoeia. .
  • Test example 1 the effects of the antifungal composition of the present invention will be described with reference to test examples.
  • Test example 1 the effects of the antifungal composition of the present invention will be described with reference to test examples.
  • Trichophyton spp. was cultured for 2 to 3 weeks at 25 ° C on a slope medium of Sabourose Glucose Agar (2% glucose), and 0.1% (W / V) was added to the slope of the test bacteria. Approximately 3 to 5 ml of sterile physiological saline with Tween 80 was added, and the conidia were released by rubbing the slope with a platinum loop. The collected conidia suspension was filtered through a fine mesh wire mesh to remove hyphal clumps, and the conidia were concentrated by centrifugation at 300 xg for 10 minutes. resuspended in saline, counted in a hemocytometer was used to prepare a given conidia number (1 0 5 S por eS / / m 1).
  • Candida Albicanns is a Sabouraud de liquid medium (2% glucose), the 3 0 ° C, 2 4-hr cultured bacterial solution, diluted 1 0-fold with the same medium (1 0 5 cells / m 1), and was used .
  • PY is ethyl alcohol
  • LC is dimethylsulfoxide (DMS0) to make 1 mgZm1 liquid, respectively.
  • DMS0 dimethylsulfoxide
  • PY 20% ethyl alcohol
  • LC is 10% DMS0 as diluent. It was adjusted to a predetermined concentration.
  • a drug-containing plate was prepared by mixing 0.5 ml of the PY solution and 0.5 ml of the LC solution with 9 ml of the medium at predetermined concentrations using Sabourose Glucose Agar (tickerboard). Method).
  • a predetermined bacterial solution (cells or spores / m 1) was inoculated by a stamp method, and Trichophyton spp. 2 weeks 1 Candida spp. After culturing for 2 days in C, the presence or absence of growth of each test strain was determined.
  • Test bacteria Candida albicans 1 2 0 1 2
  • Inoculum Approximately 10 4 cells / m1 (30 ° C in sub-mouthed liquid medium) 1 hour inoculation of culture for 24 hours)
  • test bacterial solutions 0.1 ml were sampled, inoculated on a previously prepared Sabouraud (glucose 2%) agar plate medium, and smeared.
  • Table 2 shows the results of the residual viable cell count.
  • the antifungal composition containing PY and LC of the present invention shows a strong synergistic effect on test bacteria.
  • the antifungal composition containing PY and LC of the present invention shows a stronger bactericidal effect at a lower concentration than the individual products.
  • Test example 3
  • Trichophyton spp. was performed in the same manner as in Test Example 1.
  • Trichophyton spp. Prepared a drug-containing plate by mixing 0.5 ml of PY solution and 0.5 ml of BTF solution with 9 ml of medium at a predetermined concentration. Performed in the same manner as in Test Example 1.
  • a plate was prepared using Mueller Hinton Agar, and the plate was prepared in the same manner as in Test Example 1. After culturing at 37 ° C for 20 hours, the presence or absence of growth of the test bacteria was determined.
  • Stahirococcus epidermidis (S. epidermidis) 1 50 0 1
  • Trichophyton spp. was cultured for 2 to 3 weeks at 25 ° C on a slope medium of Sabouraud Glucose Agar (2% glucose), and then 0.1% (W / V) on the slope of the test bacteria. About 3 to 5 ml of sterile physiological saline with Tween 80 was added, and the conidia were released by rubbing the slope with a platinum loop. The collected conidia suspension was filtered through a fine mesh wire mesh to remove hyphal clumps, and the conidia were concentrated by centrifugation at 300 xg for 10 minutes. resuspended in water, counted in a hemocytometer was used to prepare a given conidia number (1 0 5 S pore S Zm 1).
  • Candida albicans is a Sabouraud de liquid medium (2% glucose), the 3 0 ° C, 2 4-hr cultured bacterial solution, diluted 1 0-fold with the same medium (1 0 5 cells / m 1), and was used .
  • Staphylococcus spp. Is the Mueller Hinton broth at 37 ° C, 1. 8 to 2 0 hr cultured bacterial solution was diluted to 1 0 0 times with the same medium (about 1 0 6 cells / m 1), inoculum And
  • PY is ethyl alcohol
  • TF is dimethyl sulfoxide (DMS In step 0)
  • lm gZml solutions were prepared.
  • PY was prepared at a predetermined concentration using 20% ethyl alcohol as a diluent and 10% DMSO as a diluent.
  • the corresponding medium was used, and a drug-containing plate was prepared by mixing 0.5 ml of the PY solution and 0.5 ml of the TF solution at a predetermined concentration with 9 ml of the medium.
  • Table 4 shows the results.
  • Example 1 the antifungal composition containing PY and TF of the present invention shows a strong synergistic effect on test bacteria.
  • sodium lauryl sulfate (15 g) and methyl paraben (0.2 g) were dissolved in purified water by heating, and a solution of the above active substance was added, followed by stirring, emulsification, and uniform mixing. As a result, an ointment (100 g) was obtained.
  • Example 2 Each of the above components was treated in the same manner as in Example 1 to obtain 100 ml of a solution for external use.
  • Example 5 Pyrrole Two Trines 2.5 g
  • the antifungal composition of the present invention can be used, for example, for fungal infections such as dermatophytosis such as ringworm, whirlpools, tinea, and tinea pedis, candidiasis of the mucocutaneous skin, and dysbiosis dystrophy. It is extremely useful for treating illness.
  • the antifungal composition of the present invention has a stronger antifungal effect than each of the single products, and is extremely useful from the viewpoint of reducing side effects, improving patient compliance, and the like.

Description

明細書 抗真菌組成物 技術分野
この発明は、 ピロール二 ト リ ンと、 ラノコナゾール、 ブテナフィ ンまたはその塩およびァリルァミ ン系抗真菌剤から選ばれる少なく とも 1つとを、 有効成分として含有する抗真菌組成物に関するもの であり、 医療の分野で利用される。 背景技術
ピロール二 トリ ンは、 以下の構造式 （ 1 ) で示される抗真菌作用 を有する薬物で、 単剤あるいは他の抗真菌作用を有する薬物との合 剤として広く利用されている。
その合剤としては、 ピロール二ト リ ンと、 クロ ト リマゾールなど のィ ミ ダゾール系抗真菌物質とを有効成分として含有する抗真菌組 成物が知られている （特開昭 6 1— 5 6 1 2 7号公報）。
一方、 以下の構造式 （2 ) ~ ( 4 ) でそれぞれ示されるラノコナ ゾ一ルゃブテナフイ ン、 さらにァリルァミ ン系抗真菌剤であるテル ピナフィ ンも、 いずれもが抗真菌作用を有する薬物で、 これらも単 剤で利用されている。
しかしながら、 ピロ一ルニ ト リ ンと、 ラノコナゾ一ル、 ブテナフ イ ンまたはその塩、 ァリルアミ ン系抗真菌剤であるテルビナフィ ン またはその塩から選ばれる少なく とも 1つとを、 有効成分として含 有する抗真菌組成物は全く知られていない。 これらの抗真菌薬は、 いずれも単独使用で優れた抗真菌作用を示 すものであるが、 副作用の軽減、 患者のコ ンプライアンスの改善、 主薬原末コス トの低減などの点から、 より強力な活性を有する抗真 菌剤の開発が望まれている。
Figure imgf000004_0001
( 2 )
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Figure imgf000004_0003
(4)
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発明の開示
この発明の発明者らは、 ピロール二ト リ ンとラノコナゾ一ルとの 併用、 ピロ一ルニ トリ ンとブテナフィ ンまたはその塩との併用、 お よびピロール二ト リ ンとァリルアミ ン系抗真菌剤、 殊にテルピナフ ィ ンまたはその塩との併用により、 それらをそれぞれ単独で使用す る場合に比べて相乗効果が得られ、 より強力な抗菌並びに殺菌活性 を有する抗真菌剤が得られることを見出した。
この発明の抗真菌組成物は、 ピロ一ルニト リ ンと、 ラノコナゾ一 ル、 ブテナフィ ンまたはその塩およびァリルァミ ン系抗真菌剤から 選ばれる少なく とも 1つとを、 有効成分として含有することを特徴 とする。
好ま しくは、 この発明の抗真菌組成物は、 ピロール二 ト リ ンとラ ノ コナゾ一ルとを有効成分として含有することを特徴とする。
また、 好ましくは、 この発明の抗真菌組成物は、 ピロ一ルニト リ ンとブテナフィ ンまたはその塩とを有効成分として含有することを 特徴とする。
この発明の抗真菌組成物におけるブテナフィ ンの塩としては、 例 えば塩酸塩などが挙げられる。
また、 好ま しく は、 この発明の抗真菌組成物は、 ピロール二ト リ ンとァリルアミ ン系抗真菌剤とを有効成分として含有することを特 徴とする。
この発明の抗真菌組成物に適用されるァリルアミ ン系抗真菌剤と しては、 テルビナフィ ンまたはその塩が好ましい。
また、 テルビナフイ ンの塩としては、 例えば塩酸塩などが挙げら れる。 発明を実施するための最良の形態
この発明のこれら抗真菌組成物におけるピロール二ト リ ンとラノ コナゾ一ル、 ピロール二 ト リ ンとブテナフィ ンまたはその塩、 およ びピロール二 トリ ンとァリルアミ ン系抗真菌剤との含有重量比率は、 いずれも 1 0 : 1〜 1 : 1 0、 好ましく は、 5 : 1〜 1 : 5、 さ ら に好ま しくは、 2 ： 1 ~ 1 ： 2であるが、 抗真菌剤の種類、 対象と なる病原菌や症状の程度などにより適宜増減される。
この発明のこれら抗真菌組成物に含有される有効成分、 即ちピロ ールニ ト リ ンとラノコナゾ一ル、 ピロール二トリ ンとブテナフィ ン またはその塩、 ピロ一ルニトリ ンとァリルァミ ン系抗真菌剤の含有 割合は、 いずれも 0. 0 1〜 1 0重量％、 好ましく は、 0. 0 5 ~ 5重量％である。
この発明のこれら抗真菌組成物における有効成分の投与量は、 剤型、 両有効成分の含有割合、 対象となる病原菌や症状の程度等に 応じて適宜選択されるが、 一般的には、 いずれも 0. 0 1〜 1 0 m 日、 好ま しく は 0. 0 5〜 5 m gZ日の範囲で投与される。 さらに、 この発明の抗真菌組成物には、 これらの有効成分のほか に、 例えば、 クロタ ミ トン、 ジフェンヒ ドラ ミ ン、 リ ドカイン、 ジ ブカイ ン、 サリチル酸メチル、 メ ン トール、 カンフル、 グリチルレ チン酸、 ァズレンなどの鎮痒、 消炎、 鎮痛もしく は局所麻酔剤、 塩 化ベンザルコニゥム、 塩化べンゼトニゥム、 クロルへキシジン、 フ ェノール、 クロ口ブタノール、 ョー ドなどの殺菌剤、 サリチル酸、 ジェチルセバゲー ト、 尿素、 ィォゥなどの角質軟化浸透剤、 塩化亜 鉛、 アラン トイ ンなどの収斂剤もしくは修復剤などを適宜配合して もよい。
この発明の抗真菌組成物の剤型は特に限定されず、 公知の抗真菌 剤と同様の各種剤型で用いられ、 例えば、 液剤、 ゲル剤、 ク リーム 剤、 軟膏剤、 エアゾール剤、 粉剤、 膣坐剤などが挙げられ、 好ま し く は外用剤として用いられる。
この発明の抗真菌組成物は、 次に示す各種の基剤や担体と配合し て、 慣用の方法、 例えば第十三改正日本薬局方に記載の方法により 上記の剤型に製造することができる。
一例を挙げれば、 軟膏剤として成形する場合には、 ワセリ ン、 白 ロウ、 ノ、。ラフィ ン、 ポリエチレングリ コールなどを、 ク リーム剤と して成形する場合には、 油脂、 高級脂肪酸、 高級アルコール、 脂肪 酸エステル、 精製水、 多価アルコール、 乳化剤などを、 ゲル剤とし て成形する場合には、 カルボキシビ二ルポリマー、 水溶性塩基物質 (水酸化アル力リなど）、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキ シプロピルメチルセルロース、 ポリ ビニルアルコール、 ポリ ビニル ピロリ ドン、 精製水、 低級アルコール、 多価アルコール、 ポリェチ レングリ コールなどを、 液剤として成形する場合には、 低級アルコ —ル、 グリセリ ン、 プロピレングリ コール、 精製水などをそれぞれ 加えることができる。
次にこの発明の抗真菌組成物の効果を試験例により説明する。 試験例 1
ピロ一ルニト リ ン（以下、 「P Y」ともいう）とラノ コナゾ一ル（以 下、 「L C」 ともいう） の併用による相乗効果
1 . 試験菌
a ： カ ンジダ ' アルビカ ンス （Candida albicanns) Y U - 1 2 0 0
b ： カンジダ， アルビカンス 1 2 0 1 2
c ： ト リ コフィ 一 トン · ルブルム (Trichophyton rubrum)
7 0 3 0
d : ト リ コフイ ー ト ン · ルブルム 7 0 1 0
2. 試験培地
サブローグルコース寒天培地 （グルコース 2 %)
3. 試験菌液の調製
Trichophyton spp.については、 サブロー ドグルコース寒天 （グ ルコース 2 %) の斜面培地を用いて、 2 5 °Cで 2 ~ 3週間培養後、 試験菌の斜面部に 0. 1 % (W/V) ツイーン 8 0添加滅菌生理食 塩水を約 3〜 5 m 1加え、 白金耳で斜面部を擦って分生子を遊離さ せた。 集めた分生子懸濁液をメ ッシュの細かな金網でろ過し、 菌糸 塊を除去した後、 3 0 0 0 x g.、 l 0分間の遠心処理によって分生 子を濃縮後、上記滅菌生理食塩水に再懸濁させ、血球計算板で数え、 所定の分生子数 （ 1 0 5 SporeS//m 1 ) に調製し使用した。
Candida albicannsは、 サブロー ド液体培地 （グルコース 2 %) で、 3 0 °C、 2 4時間培養した菌液を、 同培地で 1 0倍に希釈 ( 1 0 5 cells/ m 1 ) し、 使用した。
4. 使用薬剤
P Yはエチルアルコール、 L Cはジメチルスルホキシ ド （ D M S 0) でそれぞれ 1 m gZm 1 の液を作り、 以下、 P Yは 2 0 %ェチ ルアルコール、 L Cは 1 0 %DM S 0を希釈液として、 所定濃度に 調製した。
5. 寒天平板希釈法による併用効果の測定 抑制効果の測定は、 サブロー ドグルコース寒天を使用し、 所定濃 度とした P Y液 0. 5 m l と L C液 0. 5 m l に培地 9 m 1 を混和 して薬剤含有平板を作成した （チ ッカーボー ド法）。
所定菌液 （cells or spores/m 1 ) をスタ ンプ法で接種し、 Trichophyton spp.は、 2 5。 で 2週 1、 Candida spp. は、 3 0。C で 2 日培養後、 それぞれ試験菌の発育の有無を判定した。
F I C index の算出は、 ？丫ぉょびしじの単独、 ならびに両剤 の併用によって得られた M I C値から算出した。
結果を表 1 に示す。
M I C値 （/i gZm l ) ( ) 内は F I C index値
Figure imgf000009_0001
試験例 2
P Yと L Cを 1 ： 1併用時の殺菌効果
(実験条件）
使用培地 ： サブロー ド （グルコース 2 %) 液体培地
試験菌 ： カ ンジダ · アルビカ ンス 1 2 0 1 2
接種菌量 ： 約 1 04cellsノ m 1 (サブ口— ド液体培地で 3 0 °C 24時間培養菌を 1 %接種）
(試験法）
所定の 10倍濃度に調製した薬液 1容に、 菌接種したサブロー ド 液体培地 9容を加え、 混合後 30°C、 24時間培養し、 M I Cを判 疋した。
さらに、 各種濃度の試験菌液を 0. 1 m 1 サンプリ ングし、 予め 作製したサブロー （グルコース 2%) 寒天平板培地に接種、 コンラ 一ジ塗抹した。
30°Cで 2日培養後、 形成されたコロニー数をカウン トして 0. 1 m 1 当たりの残存生菌数を求めた。
残存生菌数の結果を表 2に示す。 表 2
生菌数 （C F UZ0 m l ) (∞ ： 1 0 04個を示す）
Figure imgf000010_0001
試験例 1の結果から明らかなように、 この発明の P Yと L Cとを 配合した抗真菌組成物は、 試験菌に対して強い相乗効果を示す。
さらに、 試験例 2の結果から明らかなように、 この発明の P Yと L Cとを配合した抗真菌組成物は、 それぞれの単品に比べて低濃度 で強い殺菌効果を示す。 試験例 3
ピロ一ルニト リ ン （以下、 「P Y」 ともいう） とブテナフィ ン塩酸 塩 （以下、 「B T F」 ともいう） の併用による相乗効果
1. 試験菌
e ： ト リ コフイ ー ト ン · ノレブルム 70 05
f ： ト リ コフイ ー ト ン · ノレブルム 70 30
g ： スタヒロコッカス ' ェピデルミディス (S. epidermidis) 1 5 0 0 1
2. 試験培地
Trichophyton spp. ( ト リ コフイ ー ト ン） については試験例 1と 同様の培地を使用した。
一般細菌 ( S . epidermidis) は、 Mueller Hinton Agar を使 用した。
3. 試験菌液の調製
Trichophyton spp.については、 試験例 1と同様に行った。
一般細菌は、 Mueller Hinton液体培地で、 37 °C、 2 0時間培 養後、 同培地で 1 0 0倍に希釈 （ 1 0 Scells/m 1 ) し、 使用した。
4. 使用薬剤
P Yはエチルアルコール、 B T Fはジメチルスルホキシ ド （DM S 0) でそれぞれ 1 m g/m 1の液を作り、 以下 P Yは 2 0%ェチ ルアルコール、 B T Fは 1 0 %DM S 0を希釈液として、 所定濃度 に調製した。
5. 寒天平板希釈法による併用効果の測定
Trichophyton spp.は、 所定濃度とした P Y液 0. 5 m l と B T F液 0. 5m 1 に培地 9 m 1を混和して薬剤含有平板を作成し、 試 験例 1 と同様に行った。
一般細菌は、 Mueller Hinton Agarを使用して平板を作成し、 試験例 1 と同様に行い、 3 7 °Cで 2 0時間培養後、 試験菌の発育の 有無を判定した。
F I C indexの算出も、 試験例 1 と同様に行った。
結果を表 3に示す。 表 3
M I C値 （// gZm l ) ( ) 内は F I C index値
Figure imgf000012_0001
試験例 3の結果から明らかなように、 この発明の P Yと B T Fと を配合した抗真菌組成物は、 試験菌に対して強い相乗効果を示す。 試験例 4
ピロール二 ト リ ン （以下、 「P Y」 ともいう） と塩酸テルビナフィ ン （以下、 「T F」 ともいう） の併用による相乗効果
1. 試験菌
h ： カ ンジダ · アルビカ ンス （Candida albicans) 1 6 0 1 0 i ： ト リ コフ イ ー ト ン · ノレブノレム (Trichophyton rubrum)
7 0 1 0 j ： ト リ コフィ 一 ト ン · ルブルム 70 30
k ： スタ ヒロコ ッカス * ァウ レウス (Staphylococcus aureus) F P 5
1 ： スタヒロコッカス · ェピデノレミディス （ S . epidermidis) 1 50 0 1
2. 試験培地
Staphylococcus spp.は、 Mueller Hinton寒天培地、 真菌はサ ブロー ドグルコース寒天培地 （グルコース 2%) を使用した。
3. 試験菌液の調製
Trichophyton spp.については、 サブロー ドグルコース寒天 （グ ルコース 2%) の斜面培地を用いて、 2 5°Cで 2〜3週間培養後、 試験菌の斜面部に 0. 1 % (W/V) ツイーン 8 0添加滅菌生理食 塩水を約 3 ~ 5 m 1加え、 白金耳で斜面部を擦って分生子を遊離さ せた。 集めた分生子懸濁液をメ ッシュの細かな金網でろ過し、 菌糸 塊を除去した後、 30 0 0 X g .、 1 0分間の遠心処理によって分生 子を濃縮後、上記滅菌生理食塩水に再懸濁させ、血球計算板で数え、 所定の分生子数 （ 1 05 SporeSZm 1 ) に調製し使用した。
Candida albicansは、 サブロー ド液体培地 （グルコース 2%) で、 3 0 °C、 2 4時間培養した菌液を、 同培地で 1 0倍に希釈 ( 1 05 cells/m 1 ) し、 使用した。
Staphylococcus spp.は、 Mueller Hinton液体培地で 37 °C、 1 8〜 2 0時間培養した菌液を、 同培地で 1 0 0倍に希釈 （約 1 06 cells/ m 1 ) し、 接種菌液とした。
4. 使用薬剤
P Yはエチルアルコール、 T Fはジメチルスルホキシ ド （DM S 0) でそれぞれ l m gZm l の液を作り、 以下、 P Yは 2 0 %ェチ ルアルコール、 T Fは 1 0 %D M S 0を希釈液として、 所定濃度に 調製した。
5. 寒天平板希釈法による併用効果の測定
試験菌に対する発育抑制効果の測定は、 該当培地を使用し、 所定 濃度とした P Y液 0. 5 m l と T F液 0. 5 m l に培地 9 m l を混 和して薬剤含有平板を作成した。
これに所定菌液 （cells or spores/m 1 ) をスタンプ法で接種 し、 Trichophyton spp.は 2 5 °Cで 2週間、 Candida spp. は 3 0 °C で 2 日、 Staphylocococus spp.は 3 7 °Cで 2 0時間培養後、 それぞ れ試験菌の発育の有無を判定した （チユッカーボー ド法）。
F I C index の算出は、 ？丫ぉょび丁 の単独、 ならびに両剤 の併用によって得られた M I C値から算出した。
結果を表 4に示す。 表 4
M I C値 （ gZm l ) ( ) 内は F I C index値
Figure imgf000014_0001
試験例 4の結果から明らかなように、この発明の P Yと T Fとを 配合した抗真菌組成物は、 試験菌に対して強い相乗効果を示す。 実施例 1
ピロール二 ト リ ン 2. 5 g
ラノ コナゾ一ル 1. 0 g
グリセリ ン 50 g
エタノール 3 0 0 m l
精製水 適量
ピロ一ルニ ト リ ン （ 2. 5 g ) とラノ コナゾール （ 1. 0 g ) を、 グリセリ ン （ 5 0 g) およびエタノール （ 30 0 m l ) に溶解し、 精製水を加えて 1 0 0 0 m 1 とし、 攪拌し均一にして外用液剤を得 た。
実施例 2
ピロール二 ト リ ン 2. 5 g
ブテナフィ ン塩酸塩 5. 0 g
白色ヮセリ ン 2 00 g
ステアリルアルコール 2 00 g
プロピレングリ コール 1 00 g
ラウリル硫酸ナ ト リ ウム 1 5 g
メチルパラベン 0. 2 g
プロピルパラベン 0. 2 g
精製水
ピロ一ルニ ト リ ン （2. 5 g)、 ブテナフィ ン塩酸塩 （5. 0 g) およびプロピルパラベン （0. 2 g) を、 白色ワセリ ン （2 0 0 g) ステアリルアルコール（ 2 0 0 g )およびプロ ピレングリ コール（ 1 0 0 g) に加温して攪拌し、 溶解した。
一方、 ラウ リル硫酸ナ ト リ ウム （ 1 5 g) とメチルパラベン （ 0. 2 g) を精製水に加温して溶解し、 上記の主薬の溶解液を加えて攪 拌乳化し、 均一に混合して、 軟膏剤 （ 1 0 0 0 g ) を得た。
実施例 3
ピロ一ルニ ト リ ン 2. 5 g
ブテナフィ ン塩酸塩 2. 5 g
グリ セ リ ン 5 0 g
エタノール 3 0 0 m l
精製水
上記各成分を実施例 1 と同様に処理して、 外用液剤 1 0 0 0 m l を得た。
実施例 4
ピロ一ルニ ト リ ン 2. 5 g
ラノ コナゾ一ル 2. 5 g
白色ヮセリ ン 2 0 0 g
ステアリルアルコール 2 0 0 g
プロピレングリ コール 1 0 0 g
ラウ リル硫酸ナ ト リ ウム 1 5 g
メチルパラべン 0. 2 g
プ口 ピルパラベン 0. 2 g
精製水
上記各成分を実施例 2 と同様に処理して、軟膏剤 1 0 0 0 gを得た 実施例 5 ピロール二 ト リ ン 2. 5 g
塩酸テルピナフィ ン 5. 0 g
グリ セリ ン 5 0 g
エタノール 3 0 0 m l
精製水 適量
ピロール二 ト リ ン （2. 5 g) と塩酸テルビナフィ ン （ 5. 0 g) を、 グリ セリ ン （ 5 0 g ) およびエタノール （ 3 0 0 m l ) に溶解 し、 精製水を加えて 1 0 0 0 m 1 とし、 攪拌し均一にして外用液剤 を得た。
実施例 6
ピロール二 ト リ ン 2. 5 g
塩酸テルビナフィ ン 1. 0 g
白色ヮセリ ン 2 0 0 g
ステアリルアルコール 2 0 0 g
プロ ピレングリ コール 1 0 0 g
ラウ リル硫酸ナ ト リ ウム 1 5 g
メチルバラベン 0. 2 g
プロ ピルパラべン 0. 2 g
精製水
ピロール二 ト リ ン （2. 5 g )、 塩酸テルビナフイ ン （ 1. 0 g) およびプロピルパラベン （ 0. 2 g) を、 白色ワセリ ン （ 2 0 0 g). ステアリルアルコール（ 2 0 0 g )およびプロピレングリ コール（ 1 0 0 g) に加温して攪拌し、 溶解した。
一方、 ラウ リル硫酸ナ ト リ ウム （ 1 5 g) とメチルパラベン （ 0. 2 g) を精製水に加温して溶解し、 上記の主薬の溶解液を加えて攪 拌乳化し、 均一に混合して、 軟膏剤 （ 1 0 0 0 g ) を得た。 産業上の利用可能性
以上のように、 この発明の抗真菌組成物は、 例えば、 白癬、 渦状 癣、 黄癬、 深在性白癬などの皮膚糸状菌症、 皮膚粘膜カンジダ症、 深在性力ンジダ症などの真菌感染症の治療に極めて有用である。
さらに、 この発明の抗真菌組成物は、 それぞれの単品に比べて強 力な抗真菌効果を有し、 副作用の軽減や、 患者のコンプライアンス の改善などの点からも極めて有用である。

Claims

請求の範囲
1 . ピロール二 ト リ ンと、 ラノ コナゾール、 ブテナフィ ンまたはそ の塩およびァリルアミ ン系抗真菌剤から選ばれる少なく とも 1つと を、 有効成分として含有する抗真菌組成物。
2 . ピロール二 ト リ ンとラノコナゾ一ルとを有効成分として含有す る請求の範囲第 1項記載の抗真菌組成物。
3 . ピロ一ルニ ト リ ンとブテナフィ ンまたはその塩とを有効成分と して含有する請求の範囲第 1項記載の抗真菌組成物。
4 . ピロール二ト リ ンとァリルア ミ ン系抗真菌剤とを有効成分とし て含有する請求の範囲第 1項記載の抗真菌組成物。
5 . ァリルアミ ン系抗真菌剤が、 テルビナフイ ンまたはその塩であ る請求の範囲第 4項記載の抗真菌組成物。
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