WO2000050029A1

WO2000050029A1 - Preparations de capsules molles jonctionnees contenant des derives dihydrobenzofuranes

Info

Publication number: WO2000050029A1
Application number: PCT/JP2000/000862
Authority: WO
Inventors: Hisakazu Katsuki
Original assignee: Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha
Priority date: 1999-02-23
Filing date: 2000-02-16
Publication date: 2000-08-31
Also published as: EP1172104A1; TWI222886B; EP1172104A4; AU2571400A

Description

明細書ジヒドロべンゾフラン誘導体を含有するシームソフトカプセル製剤技術分野

本発明は安定性および体内吸収性に優れた 5—ァセトキシまたはヒドロキシ— 4， 6 —ジターシャリープチルー 2， 3—ジヒドロベンゾフラン誘導体の製剤、特に B O— 6 5 3製剤に関する。背景技術

B 0 - 6 5 3 ( 4， 6 —ジタ一シャリーブチル一 2， 2 —ジ一 n —ペンチル一 5 一ヒドロキシ一 2， 3 —ジヒドロべンゾフラン）を包含する一群の 5 —ァセトキシまたはヒドロキシー 4， 6—ジターシャリーブチル一 2 , 3 —ジヒドロべンゾフラン誘導体は、概して粘性の高い油状の抗酸化剤であって、動脈硬化症などの治療への有用性が期待される（W O 9 4 / 0 8 9 3 0号公報）。一般に、かかる物質を原薬として製剤化する場合、高い安定性や体内吸収性等をもたせることが要求される。

例えば、天然の抗酸化剤として知られるビ夕ミン E等の化合物の酸化を防止する手段として、他の抗酸化剤を添加した配合液、或いは二重結合を有する不飽和高級脂肪酸等の油脂に溶解させた配合液をソフト力プセルに充塡する方法が報告されている（それぞれ特開平 7 - 2 5 8 0 8 2号公報および特開平 8 - 1 7 5 9 6 7号公報）。

一方、高脂溶性かつ難水溶性の薬物の体内吸収性を改善する手段として、薬物に非ィォン性界面活性剤等の溶解補助剤を添加して水中への溶解性を高める方法 (特開平 7— 2 4 2 5 3 5号公報）や、中鎖脂肪酸トリダリセリドあるいは高級不飽和脂肪酸等の油脂に薬物を溶解させる方法（それぞれ特開平 8— 9 2 0 8 8 号公報および特開平 7 - 2 5 8 0 8 2号公報）等が報告されている。

しかしながら、構造的特徴の異なる薬物は、化学的、物理的およびノまたは生物学的特性においても異なるのが通例であるから、従来の抗酸化剤の安定性および体内吸収性等の改善に有用な手段が、上記のジヒドロべンゾフラン誘導体、とりわけ B 0— 6 5 3にそのまま適用できるものではない。

従って、これら誘導体に、優れた安定性および体内吸収性を特異的に付与し得る製剤の提供が望まれている。発明の開示

本発明の目的は、安定性および体内吸収性に優れた 5—ァセトキシまたはヒド口キシー 4， 6 —ジターシャリ一ブチル一 2 , 3—ジヒドロベンゾフラン誘導体、とりわけ B O— 6 5 3製剤、およびプロブコールの製剤を提供することである。本発明者らは、鋭意検討を重ねた結果、このジヒドロべンゾフラン誘導体またはプロブコールを油脂に溶解した配合液をシ一ムソフトカプセル化することにより、他の抗酸化剤を添加することなく、その安定性を維持できることのみならず、体内吸収性にも優れた効果があることを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、一般式（1 ) ：

(式中、は、水素原子またはァシル基を示し； R ₂は、水素原子または低級ァルキル基を示し；そして、 R ₃および R ₄は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、またはァリ —ル基を示す。）で示されるジヒドロべンゾフラン誘導体またはプロブコールを油脂に溶解した配合液が充塡されたシームソフト力プセル製剤を提供する。

また、本発明は、 B O— 6 5 3を含有するシームソフトカプセル製剤を提供する。より具体的には、本発明は、 B O— 6 5 3を油脂に溶解した配合液が充塡されたシ一ムソフ卜カプセル製剤を提供する。図面の簡単な説明

図 1は、 B 0 - 6 5 3の分解に及ぼす酸素の影響および各種油脂中における安定性を比較した結果を示す。

図 2は、各種投与溶媒使用時の血漿中 B O - 6 5 3濃度推移を比較した結果を示す。発明を実施するための最良の形態

本発明に用いられる主薬は、上記一般式（ 1 ) で示されるジヒドロベンゾフラン構造を有する公知の化合物（これらは、 W 0 9 4 / 0 8 9 3 0号公報に記載の化合物である。）およびプロブコール等の 5—ァセトキシまたはヒドロキシー 4， 6—ジターシャリープチルー 2， 3 —ジヒドロベンゾフラン誘導体、好ましくは B O— 6 5 3である。本発明において、 B O— 6 5 3とは、 4 , 6—ジタ一シャリーブチルー 2 , 2—ジー n—ペンチル— 5 一ヒドロキシ一 2， 3—ジヒドロベンゾフランをいう。

一般式（ 1 ) の化合物の定義において、 R ,により示されるァシル基としては、ァセチル基、ホルミル基、プロピオニル基、ベンゾィル基、ベンジルォキシカルボニル基などが挙げられる。

R ₂により示される低級アルキル基とは、炭素数 1〜6の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基をいい、例えば、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、 i ープ口ピル基、 n —ブチル基、 s —ブチル基、 t —ブチル基などが挙げられる。

また、 R ₃および R ₄により示されるアルキル基とは、炭素数 1〜2 0の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基をいい、例えば、メチル基、ェチル基、 n —プロピル基、 i —プロピル基、 n —ブチル基、 s -ブチル基、 t—ブチル基、ペンチル基、へキシル基、ヘプチル基、ォクチル基、ノニル基、デシル基などが挙げられる o

R ₃および R こより示されるアルケニル基とは炭素数 2〜2 0の直鎖もしくは分枝鎖状のアルケニル基をいい、例えば、ビニル基、ァリル基、ブテニル基、ぺンテニル基、ゲラニル基、フアルネシル基などが挙げられる。

R ₃および R こより示されるアルキニル基とは、炭素数 2〜2 0の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキニル基をいい、例えば、ェチニル基、プロピニル基、プチ二ル基などが挙げられる。 R ₃および R ₄にょり示されるァリール基とは、芳香族炭化水素から水素原子 1 個を除いた 1価の置換基を意味し、例えば、フエニル基、トリル基、キシリル基、ビフヱニル基、ナフチル基、アントリル基、フユナントリル基などである。また、ァリール基の環状の炭素原子は、ハロゲン原子、低級アルキル基、水酸基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基、トリフルォロメチル基などの 1種以上の基によつて置換されていてもよい。

これら R ₃および R ₄により示されるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびァリール基の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、アルコキシ基、ァリールォキシ基などが挙げられる。

本発明に用いる油脂としては、植物油、中鎖脂肪酸トリグリセリド（以下、 M C Tという。）、トリカプリリン、ォレイン酸、リノール酸、リノレン酸、レシチン等が挙げられる力 s'、植物油が好ましい。

ここで、植物油としては、大豆油、紅花油、サンフラワー油、コーン油、綿実油、ゴマ油、菜種油、落花生油、ォリーブ油等のような、不飽和脂肪酸を主構成脂肪酸とする植物油が好ましく、特に大豆油が好ましい。ここでいう不飽和脂肪酸とは、脂肪酸分子中に二重結合を 1つ以上有する脂肪酸をいい、例えば、ォレイン酸、リノール酸、リノレン酸等が挙げられる。また、主構成脂肪酸とは、全構成脂肪酸の 5 0 %以上を占める脂肪酸であることを意味する。

油脂の配合量は、製剤化が可能な限り特に制限はないが、 1 0〜9 8重量％の量で配合液中に含まれる。

本発明におけるソフトカプセルとは、ゼラチンを主成分とする皮膜に、薬物を油脂に溶解した配合液を封入したものをいう。また、シ一ムソフトカプセルとは、その製造方法が口一夕リ一法により製造されるソフトカプセルのことをいう。口一夕リ一法は、ゼラチンシート（ゼラチン、可塑剤、精製水等からなる配合液をシート状にゲル化させたもの）の打ち抜きによりソフトカプセルを製する方法であり、打ち抜き法（ s t a m p i n g m e t h o d ) ともいう。

本ソフトカプセルはゼラチンシートの接着の際に生じる継ぎ目（ s e a m) を有している。

本発明におけるシ一ムソフトカプセルの皮膜成分は、各種ゼラチンと可塑剤等からなり、これらを配合したものである。各種ゼラチンには、例えば、牛、豚などの動物由来のゼラチン等を用いることができる。ここでいう各種ゼラチンとは、アルカリ処理ゼラチン、酸処理ゼラチン、化学修飾ゼラチン等が含まれ、各種ゼラチン単独あるいは混合物として用いることができる。

アルカリ処理ゼラチンはゼラチンの原料であるコラーゲン、ォセイン等を石灰液等のアルカリ性物質にて加水分解し抽出したゼラチンであり、酸処理ゼラチンはコラーゲンを希塩酸、希硫酸等の酸性物質にて加水分解したゼラチンである。化学修飾ゼラチンとしてはゼラチンのアミノ基とコハク酸、フタル酸、酢酸等の物質を反応させて製造したものが一般的であるが、これに限定されない。また、化学修飾ゼラチンに用いるゼラチンはアル力リ処理ゼラチンでも酸処理ゼラチンであってもよい。

可塑剤としては濃グリセリン、ソルビトール、マルト一ス、グルコース、マルチトース、蔗糖、キシリトール、マンニトール、ェリスルトール、ポリエチレングリコール類（分子量 4 0 0〜 6 0 0 0 ) 等が挙げられる。

本発明におけるシ一ムソフトカプセルは、皮膜成分としてゼラチンおよび濃グリセリンを含有することが好ましい。

可塑剤として濃グリセリンを用いる場合のゼラチンとの配合の割合は、ゼラチン 1 0 0重量部に対し濃グリセリン 1 5〜 5 0重量部であることが好ましく、とりわけ、濃グリセリンが 2 0〜 4 5重量部であることが好ましい。

また、本発明におけるシ一ムソフトカプセルの皮膜成分として、ソルビトール、マルトース、グルコース、マルチトース、蔗糖、キシリトール、マンニトール、エリスルトール等の可塑剤を含有していてもよい。本発明において、これらは、皮膜の劣化（軟化、ベたつき、崩壊遅延等）を抑制するために添加されるが、なかでもソルビトールが好ましい。その配合の割合は、ソルビトールをゼラチン 1 0 0重量部に対し 5〜 1 5重量部であることが好ましく、とりわけ？〜 1 0重量部であることが好ましい。

シームソフトカプセル皮膜は、皮膜成形時の膜厚が 2 8〜4 0 X 1 0— ³インチ ( 7 1〜 1 0 0 x l 0 _ ² m m ) であることが好ましく、 3 0〜 3 5 x 1 0— ³インチ（7 6〜 8 9 X 1 0 ~ m m ) であることが特に好ましい。皮膜成形時の膜厚とは、シ一ムソフトカプセル製造時のゼラチンシー卜の膜厚のことをいう。以下「膜厚」とは皮膜成形時の膜厚のことをいう。

本発明の製剤としては、 B O— 6 5 3を不飽和脂肪酸を主構成脂肪酸とする油脂（例えば、かかる成分を主構成脂肪酸とする植物油等が挙げられ、大豆油が好ましい。）に溶解した配合液が充塡されたシ一ムソフトカプセル製剤であって、かつ、該ソフトカプセルが皮膜成分としてゼラチン、濃グリセリンおよびソルビトールを含有する製剤が好ましい。

本発明の製剤に用いる主薬は、公知の方法により製造することができる。すなわち、 B O— 6 5 3を包含する一般式（1 ) で示される化合物は、例えば、 W O 9 4 / 0 8 9 3 0号公報に記載の方法により製造することができる。また、プロブコールも公知の方法により製造することができる。

主薬と配合す.る油脂、シームソフトカプセルの皮膜成分であるゼラチンおよび前述の可塑剤は、いずれも商業的に入手することができる。

本発明の製剤は公知の方法により製造ことができる。すなわち、本製剤は充塡液の調製工程、カプセル皮膜の調製工程、シ一ムソフトカプセルの形成工程、乾燥工程を経て製造される。

充塡液の調製工程は、薬物と油脂を配合する工程である。カプセル皮膜の調製工程はゼラチンおよび可塑剤等を配合する工程である。

シ一ムソフトカプセルの形成工程は口一夕リ一法により行う。口一タリ一法では、（ 1 ) 2本の向かい合って回転する形成ローラ一間を連続したゼラチンシー卜が通過し、ローラーによってゼラチンシ一卜からカプセル成形体が押し抜かれ；（2 ) 同時に充塡物は両方の押抜片の間に注入され、かつ押抜片の端部は熱作用により相互に溶接され、シームソフトカプセルが形成される。

乾燥工程はカプセルを相対空気湿度約 5〜 1 · 0 %の調節された空気中で約 2 5 °Cで乾燥する工程である。

以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明は何らこれに限定されるものではない。また、本発明の有用性を示す試験結果も示す。実施例

実施例 1 ： B O— 6 5 3のシームソフトカプセル製剤の製造例 1

上述の製法により、以下のシ一ムソフトカプセル製剤①〜④を製造した。製剤①

カプセル充塡液： B O— 6 5 3を大豆油に 1 0重量％の量となるように配合した溶液。

カプセル皮膜：アルカリ処理ゼラチン 1 ◦ 0重量部に濃グリセリン 3 0重量部を配合したもの。

製剤②

カプセル充塡液： B O— 6 5 3を M C Tに 1 0重量％の量となるように配合した溶液。

カプセル皮膜：アルカリ処理ゼラチン 1 0 0重量部に濃グリセリン 3 0重量部を配合したもの。

製剤③

カプセル充塡液： B 0— 6 5 3を大豆油に 5 0重量％の量となるように配合した溶液。

カプセル皮膜：表 1に皮膜を示す。

表 1 皮膜

剤形： 5ォバール型

ゼラチンアル力リ処理ゼラチン

充塡液量 2 5 0 m g / capsule

製剤④

カプセル充塡液 B 0 - 6 5 3を大豆油に 4 4 0 8 0重量％の量になるように配合した溶液。

カプセル皮膜表 2に皮膜を示す。

表 2

ゼラチン：アル力リ処理ゼラチン試験例 1 ：各種の油脂中での B 0— 6 5 3の安定性

B 0 - 6 5 3の分解に及ぼす酸素の影響および各種油脂中における安定性の試験を行った。 B O— 6 5 3を各種油脂（大豆油、ォリーブ油、 MC T、トリカブリリン、リノール酸）に 5 0重量％の量になるように溶解させた 7 0 m gの溶液を 5 c cガラス瓶に入れたサンプルと 3 5 m gの B 0— 6 5 3を 5 c cガラス瓶に入れたサンプルとを調製した。各サンプル瓶のへッドスペースをアルゴン置換後密栓した場合とアルゴン置換しないで密栓した場合の両方で 8 0 °Cで 1 7時間の加速試験を行った。 BO— 6 5 3の含量を H P L C法 (分析条件は表 3に示す。）により測定し、 B 0— 6 5 3の残存率を求めた。

表 3 HP L C分析結果

試験結果を図 1に示す。

アルゴン置換時（酸素非存在下）では B O— 6 5 3単独を含めいずれの基剤中においても残存率の低下が殆ど認められず、 B O - 6 5 3をいずれの油脂に溶解しても安定であることが明らかとなった。非アルゴン置換時（酸素存在下）では BO- 6 5 3の安定性が油脂間で異なり、大豆油を使用した場合に高い安定性を示した。試験例 2 ：投与溶媒の B O - 6 5 3の体内吸収性に及ぼす影響

投与溶媒の B O— 6 5 3の体内吸収性に及ぼす影響を明らかにするため、表 4 に示す異なる溶媒でサンプルを調製し、下記の試験を行った。表 4 サンプル

8週齢（2 7 0〜3 0 0 g) の S D系雄性ラットを個体数 4毎にグループ分けし、それらラッ卜に B O— 6 5 3の投与量が 5 0 m g/k gとなるように各サンプルを胃ゾンデを用い絶食下で経口投与した。一定時間経過後に尾静脈より採血し、血漿を分離後、血漿中 B O— 6 5 3濃度を H P L C法（分析条件は表 5に示す。）により測定した。

表 5 HP L C分析結果

試験結果を表 6および図 2に示す表 6 薬物動態パラメータ（mean土 SD， n=4)

表 6に示す C_maxは最高血中濃度を表し、 AUC。 _48hは投与後 0〜4 8時間までの血漿中濃度—時間曲線下面積を表す。図 2中、「大豆油」はサンプル 1を、「MCT」はサンプル 2を、「3%アラビアゴム」はサンプル 3を、それぞれ表わす。サンプル 1である大豆油を用いた場合に最も高い血中濃度推移を示し、 A UCはサンプル 2に比べ約 4倍、サンプル 3に比べ約 2倍の高値を示した。試験例 3 : BO— 6 5 3のシームソフト力プセル製剤の安定性 1

実施例 1により得られた B 0— 6 5 3ソフトカプセル製剤①および②の安定性の試験を以下の条件により行った。

条件 1

製剤①を酸素 1 0 0 %雰囲気下で 4 0 °Cで 1ヶ月放置した。 B 0— 6 5 3の残存率を H P L C法（表 3) により求めた。

条件 2

製剤①を酸素 1 0 0 %雰囲気下で 5 0 で 2週間放置した。 B 0— 6 5 3の残存率を HP L C法（表 3) により求めた。

条件 3

製剤②を酸素 1 0 0 %雰囲気下で 5 0 で 3週間放置した。 B 0— 6 5 3の残存率を H P L C法（表 3) により求めた。

また、対照として、 B O— 6 5 3を大豆油に 1 0重量％の割合で溶解させた溶液をソフトカプセルに充塡しない状態で、酸素 1 0 0 %雰囲気下で 4 0 °Cで 1力月放置した。 BO— 6 5 3の残存率を H P L C法（表 3 ) により求めた。試験結果を表 Ί に示す。

表 7 各種加速試験後の

Β 0 - 6 5 3残存率（％)

条件 1 と対照の比較から、 Β Ο— 6 5 3はソフトカプセルに充塡することで極めて高い安定性を示すことが明らかである。また、条件 2と条件 3の比較から、ソフトカプセル中における Β Ο— 6 5 3の安定性は配合する油脂の影響を受け、大豆油に溶解した場合に特に好ましい安定性を示す。試験例 4 ： Β 0- 6 5 3のシームソフトカプセル製剤の安定性 2

実施例 1で得られた製剤③を 5 0 ^DCで酸素 1 0 0 %雰囲気下で 1 力月保存した c B O- 6 5 3の残存率を HP L C法（表 3 ) により求め評価した。表 8に試験結果を示す。

表 8 5 0 °C (酸素 1 0 0 %雰囲気下） 1 ヶ月放置後の

B 0— 6 5 3残存率（％)

'皮膜溶解のため評価不能膜厚が 3 0〜 3 4 x 1 0— ³インチ（ 7 6〜 8 6 x 1 0— ²mm) であり、かつ濃グリセリン含量がゼラチン 1 0 0に対し 3 0. 0〜 4 4. 2の割合で配合された皮膜を有するソフトカプセルで、 B O— 6 5 3は特に好ましい安定性を示す。 3 0 〜3 4 X 1 0— ³インチ（7 6〜8 6 X 1 CT²mm) の膜厚が、防酸素性に優れかつ良好な崩壊性を示すので特に好ましい。また、防酸素性向上のためには、濃グリセリンの配合量をゼラチン 1 0 0に対し 3 0にするのが好ましい。'このシームソフトカプセル製剤③は、安定性に優れ、かつ良好な崩壊性を示す製剤と考えられ ·© o 試験例 5 ： B O— 6 5 3のシームソフトカプセル製剤の安定性 3

実施例 1により得られた製剤④を表 9に示す種々の条件で保存した。 B 0— 6 5 3の残存率を H P L C法（表 3) により求め評価した。試験結果を表 9に示す。

表 9 各種加速試験後の B 0 - 6 5 3残存率（％)

いずれの保存条件および B 0— 6 5 3含量においてもこれら製剤は優れた安定性を示す。また、皮膜の軟化やべたつきも認められなかった。これらの結果から、皮膜成分としてソルビトールが添加され、かつ上記製剤③ょりもグリセリン含量の低い製剤④は、安定性に優れているのみならず、皮膜の軟化 'ベたつき遅延を抑制するという点で、より好ましいシ一ムソフトカプセル製剤であるということができる。産業上の利用の可能性

本発明により、安定性に優れ、かつ消化管からの吸収性にも優れた B 0— 6 5 3製剤が提供される。

Claims

請求の範囲

1 . 一般式（ 1 ) ：

(式中、は、水素原子またはァシル基を示し； R ₂は、水素原子または低級ァルキル基を示し；そして、尺₃ぉょび!^は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、またはァリ一ル基を示す。）

で示される化合物またはプロブコールを油脂に溶解した配合液が充塡されたシ一ムソフトカプセル製剤。

2 . 一般式（ 1 ) で示される化合物が 4， 6 —ジタ一シャリーブチルー 2， 2 —ジ一 n —ペンチル一 5 —ヒドロキシー 2， 3 —ジヒドロべンゾフランである、請求項 1記載の製剤。

3 . 油脂が植物油である、請求項 1または 2記載の製剤。

4 . 油脂が不飽和脂肪酸を主構成脂肪酸とする植物油である、請求項 3記載の製剤。

5 . 植物油が大豆油である、請求項 4記載の製剤。

6 . ソフトカプセルが、該ソフトカプセルの皮膜成分としてゼラチンおよび濃グリセリンを含有するソフトカプセルである、請求項 1または 2記載の製剤。

7 . ソフトカプセルが、該ソフトカプセルの皮膜成分としてソルビトールを含有するソフトカプセルである、請求項 1または 2記載の製剤。

8 . ソフトカプセル力く、該ソフトカプセルの皮膜成分としてさらにソルビトールを含有するソフトカプセルである、請求項 6記載の製剤。

9 . ソフトカプセルが、該ソフトカプセルの皮膜成分として濃グリセリンをゼラチン 1 0 0重量部に対し 1 5〜5 0重量部の割合で含有するソフトカプセルである、請求項 8記載の製剤。

1 0. 濃グリセリンをゼラチン 1 0 0重量部に対し 2 0〜4 5重量部の割合で含有するソフトカプセルである、請求項 9記載の製剤。

1 1. ソフトカプセルが、該ソフトカプセルの皮膜成分としてソルビトールをゼラチン 1 0 0重量部に対し 5〜1 5重量部の割合で配合したソフトカプセルである、請求項 8記載の製剤。

1 2. ソルビトールをゼラチン 1 0 0重量部に対し？〜 1 0重量部の割合で配合したソフトカプセルである、請求項 1 1記載の製剤。

1 3. ソフトカプセルが、該ソフトカプセルの皮膜成形時の膜厚が 2 8〜4 0 X 1 CT³インチ（7 1〜1 0 0 X 1 0—²mm) のソフトカプセルである、請求項 1または 2記載の製剤。

1 . 皮膜成形時の膜厚が 3 0〜3 5 X 1 0—³インチ（7 6〜 8 9 X 1 0— ²m m) である、請求項 1 3記載の製剤。

1 5. 4, 6 -ジタ一シャリーブチルー 2， 2—ジ一 n—ペンチルー 5—ヒドロキシ一 2， 3—ジヒドロベンゾフランを含有するシ一ムソフトカプセル製剤。

1 6. 動脈硬化症を治療する方法であって、動脈硬化症を患っている患者に請求項 1または 2記載のシームソフト力プセル製剤を投与することを含んでなる方法。

1 7. 動脈硬化症を治療する方法であって、動脈硬化症を患っている患者に請求項 1 5記載のシ一ムソフト力プセル製剤を投与することを含んでなる方法。