WO2000044725A1 - Anellierte dihydropyridine und verwendung von anellierten dihydropyridinen für die herstellung von mitteln für die behandlung von epilepsie - Google Patents

Anellierte dihydropyridine und verwendung von anellierten dihydropyridinen für die herstellung von mitteln für die behandlung von epilepsie Download PDF

Info

Publication number
WO2000044725A1
WO2000044725A1 PCT/EP2000/000261 EP0000261W WO0044725A1 WO 2000044725 A1 WO2000044725 A1 WO 2000044725A1 EP 0000261 W EP0000261 W EP 0000261W WO 0044725 A1 WO0044725 A1 WO 0044725A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
hydrogen
compound according
carbon atoms
acid
general formula
Prior art date
Application number
PCT/EP2000/000261
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Dietrich Arndts
Walter Loesel
Rainer Palluk
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19943321A external-priority patent/DE19943321A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma Kg
Publication of WO2000044725A1 publication Critical patent/WO2000044725A1/de

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants

Definitions

  • the invention relates to the use of fused dihydropyridines and their salts with physiologically acceptable acids for the preparation of agents for the treatment of epilepsy.
  • A is benzo or thieno and when A is benzo
  • R 1 and R 2 are independent of each other
  • R 1 and R 2 are hydrogen;
  • N CH-N (CH 3 ) 2>
  • R 1 and R 2 are independently hydrogen, methyl or methoxy, especially those
  • R 1 and R 2 are methoxy.
  • R 3 , R 4 and R 5 are independent of one another
  • R and R are hydrogen and R is one of the groups
  • R 3 is 2-0- (CH 2 ) 3 CH 3 , 4-OC 2 H 5 , 4-C 2 H 5 or 4-OC 5 Hn (n) and R 4 is hydrogen.
  • Acids suitable for salt formation are, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, malic acid, fumaric acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, malic acid, benzoic acid, cinnamic acid, ascorbic acid, methanesorbic acid, ascorbic acid.
  • the compounds of this invention show neuroprotective activity, particularly in ischemic brain damage and epilepsy.
  • the anti-epileptic effect is shown by the results in vivo using maximum electric shocks and the traction test.
  • mice When given orally, the mice are fasted for about 18 hours.
  • the solutions of the test substances are administered subcutaneously in the appropriate dose 15 minutes (exposure time) before the start of the tests.
  • the electric shock (20 mA / 750 V / 0.2 sec) is administered with a type 221 shock stimulator from HS Elektronik, using a bipolar eye electrode, soaked in physiological saline solutions.
  • a type 221 shock stimulator from HS Elektronik
  • a bipolar eye electrode soaked in physiological saline solutions.
  • all animals showed a tonic stretching cramp typical of the experiment. This means that 20 mA represents a supramaximal current and a daily check is not necessary.
  • mice 10 animals are first placed individually in a 1 L jar with chaff to calm them down. Then they are trained to hold onto a metal rod with a diameter of approx. 3 mm, which is suspended transversely, for 15 seconds, after which each mouse receives the test substance. It results from the 1st -10. Mouse an interval of about 6 minutes, which is also needed later to shock the mice after the prescribed time.
  • the traction test is carried out first. It is checked whether the mouse can still hold on to the metal rod.
  • the MES test is then carried out. It is checked whether the mouse gets a tonic stretching cramp.
  • the traction test examines whether the test animals can hold on to a transversely suspended metal rod for 15 seconds or not.
  • MES was used to investigate whether the mouse got a tonic cramp or not.
  • the ED 5 o (effective dose) may be determined for both tests.
  • the compounds can be administered both enterally and parenterally. 0.1 to 500 mg / kg of active ingredient per dose are suggested as a dose for oral use and from 0.05 to 150 mg per dose for intravenous use. The desired therapeutic dose depends on the dosage form and can be determined experimentally. Pharmaceutical application examples
  • 1 coated tablet contains:
  • the mixture of the active substance with milk sugar and corn starch is granulated with a 10% aqueous gelatin solution through a sieve with a 1 mm mesh size, dried at 40 ° C. and rubbed again through a sieve.
  • the granules obtained in this way are mixed with magnesium stearate and pressed.
  • the cores obtained in this way are coated in a customary manner with a casing which is applied with the aid of an aqueous suspension of sugar, titanium dioxide, talc and gum arabic.
  • the finished coated tablets are polished with beeswax.
  • the active ingredient and magnesium stearate are granulated with an aqueous solution of the soluble starch, the granules are dried and mixed intimately with milk sugar and corn starch. The mixture is then compressed into tablets weighing 210 mg.
  • Active ingredient, milk sugar and corn starch are first mixed in a mixer and then in a shredder. The mixture is added to the mixer again, thoroughly mixed with the talc and filled into hard gelatin capsules by machine.
  • the crystalline residue is used for the subsequent cyclization without further purification.
  • the compounds of this invention can be prepared by known methods, in particular analogously to the example above and as e.g. described in EP 491 441.

Abstract

Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin A Benzo oder Thieno ist, R?1, R2, R3, R4 und R5¿ wie in der Beschreibung definiert sind, für die Herstellung von Mitteln mit neuroprotektiver Wirkung, insbesondere mit antiepileptischer (anticonvulsiver) Wirkung. Ein Teil der genannten Verbindungen sind neue Verbindungen.

Description

Aneilierte Dihydropyridine und Verwendung von anellierten Dihydropyridinen für die Herstellung von Mitteln für die Behandlung von Epilepsie
Die Erfindung betrifft die Verwendung von anellierten Dihydropyridinen und deren Salzen mit physiologisch verträglichen Säuren für die Herstellung von Mitteln für die Behandlung von Epilepsie.
Die genannten Verbindungen haben die allgemeine Formel
Figure imgf000003_0001
worin A Benzo oder Thieno ist, und wenn A Benzo ist,
R1 und R2 unabhängig voneinander
Wasserstoff,
Hydroxy,
Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
-0-(CH2)ι-5-OCH3 bedeuten oder R1 und R2 in den Positionen 6 und 7 gemeinsam die Gruppe
-0-CH2-O- bilden, und wenn A Thieno ist, R1 und R2 Wasserstoff bedeuten;
R3, R4 und R5 unabhängig voneinander
H,
OH,
F, CI, Br, J,
CF3,
OCF3, CN,
NH2,
NHCOCH3,
N=CH-N(CH3)2>
NO2,
SO2CH3,
COCH3,
Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Alkoxy mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen,
o
-coO
• CH. O
0_CHl→Q oder
Figure imgf000004_0001
bedeuten,
wobei die Phenylgruppen durch Halogen (F, CI, Br, J) oder CF3 substituiert sein können. Bevorzugt sind Verbindungen, worin A Benzo ist und R1 und R2 in den Positionen 6 und 7 sind, besonders solche
worin R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Methoxy sind, insbesondere solche,
worin R1 und R2 Methoxy sind.
In bevorzugten Verbindungen der Formel I sind R3, R4 und R5 unabhängig voneinander
H,
OH,
F, CI, Br, J,
CF3,
CN,
COCH3,
Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
oder
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0002
Figure imgf000005_0003
Figure imgf000005_0004
-NH-CO
Hervorzuheben sind Verbindungen, worin einer der Reste R3, R4 und R5 Wasserstoff ist oder
worin zwei der Reste R3, R4 und R5 Wasserstoff sind.
Folgende Gruppen von Verbindungen sind besonders hervorzuheben:
a) Verbindungen der Formel
Figure imgf000006_0001
worin R und R Wasserstoff bedeuten und R eine der Gruppen
Figure imgf000007_0001
2-°
Figure imgf000007_0002
4-°
Figure imgf000007_0003
-C(CH3)3 -0-(CH2)3-CH3
4 O CH2— <^
4-C2H5
bindungen der Formel
Figure imgf000007_0004
worin R3
4-0(CH2)3-CH3 oder
4-NHCO
und R4 Wasserstoff ist oder R3 und R4 2-OCH3 beziehungsweise 4-OCH3 bedeuten. c) Verbindungen der Formel
Figure imgf000008_0001
worin R3 den Rest 2-0-(CH2)3CH3, 4-OC2H5, 4-C2H5 oder 4-OC5Hn(n) bedeutet und R4 Wasserstoff.
Verbindungen der allgemeinen Formel I sind teils als Zwischenverbindungen, teils als pharmazeutische Wirkstoffe für andere Indikationen bekannt. Sie können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Einzelne der in den Tabellen 1-10 angegebenen Verbindungen sind neu. Verbindungen dieses Typs sind z.B. aus EP 491 441 , EP 251 361 , EP 490 823 und US 3,334,090 bekannt.
Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maieinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure.
Die Verbindungen dieser Erfindung zeigen neuroprotektive Wirkung, insbesondere bei ischämischen Hirnschädigungen und bei Epilepsie.
Die antiepileptische Wirkung (anticonvulsive Wirkung) wird durch die Ergebnisse in vivo mittels maximalen Elektroschocks und des Traktionstests gezeigt. Maximaler Elektroschock ( MES ) Traktionstest ( TT )
Prinzip der Tests:
Mit Hilfe des Traktionstests wird der Einfluß der Testsubstanz auf die motorischen Fähigkeiten des Versuchstieres untersucht.
Danach wird untersucht, inwieweit durch eine vor dem Versuch verabreichte wirksame Testsubstanz ein durch einen supramaximalen Elektroschock verursachter tonischer Streckkrampf verhindert (MES) wird.
Versuchstiere:
Mäuse, männl., vom Stamm OF1 Fa FFA Credo/Frankreich
25- 30 g
10 Tiere pro Dosis
Wasser und Futter zur freien Verfügung
Bei oraler Gabe sind die Mäuse ca. 18 Stunden nüchtern.
Applikation:
Die Lösungen der Testsubstanzen werden in der entsprechenden Dosis 15 Minuten (Einwirkungszeit) vor Beginn der Tests subcutan verabreicht.
Elektro-Schock
Der Elektroschock (20 mA/ 750 V/ 0.2 sec) wird mit einem Schock- Reizgerät Typ 221 der Fa. HS Elektronik, mit Hilfe einer bipolaren Augenelektrode, getränkt in physiologische Kochsalzlösungen, verabreicht. In mehreren Gruppen ä 10 unbehandelter Tiere, die mit 20mA/750 V geschockt wurden, zeigten alle Tiere einen für den Versuch typischen tonischen Streckkrampf. Das bedeutet, daß 20 mA eine supramaximale Stromstärke darstellt, und auf eine tägliche Kontrolle verzichtet werden kann.
Durchführung des Versuches
10 Tiere werden zunächst zur Beruhigung einzeln in ein 1 L Weck-Glas mit Spreu gesetzt. Danach werden sie trainiert, sich an einem quer aufgehängten Metallstab von ca. 3 mm Durchmesser 15 Sekunden festzuhalten, anschließend erhält jede Maus die Testsubstanz. Es ergibt sich von der 1. -10. Maus ein Zeitabstand von ca 6 Minuten, der auch später benötigt wird, um die Mäuse nach der vorgeschriebenen Zeit zu schocken.
Nach der Einwirkungszeit der Testsubstanz, erfolgt zunächst der Traktionstest. Es wird geprüft, ob die Maus sich nach wie vor an dem Metallstab halten kann. Anschließend erfolgt der MES-Test. Es wird geprüft, ob die Maus einen tonischen Streckkrampf bekommt.
Beurteilung der Ergebnisse:
Im Traktionstest wird untersucht, ob sich die Versuchstiere sich 15 Sekunden an einem quer aufgehängten Metallstab halten bzw. nicht halten können.
Mittels MES wurde untersucht, ob die Maus einen tonischen Streckkrampf bekommt bzw. nicht bekommt.
Für beide Tests wird gegebenenfalls der ED5o (effektive Dosis) ermittelt.
Ergebnis: Im Traktionstest zeigen die Substanzen erst bei Dosen von über 100 mg/kg eine Beeinträchtigung der motorischen Fähigkeiten der Versuchstiere. Somit konnte mit den eingesetzten Dosen keine ED50-Werte für den Traktionstest ermittelt werden.
Die Ergebnisse des MES unter Angabe der ED o-Werte werden in den folgenden Tabellen zusammengefaßt.
Die Ergebnisse zeigen eine überraschend hohe anticonvulsive Wirkung ohne Beeinträchtigung der motorischen Fähigkeiten.
Literatur
1. Courvoisier, S.; Pharmacodynamic Basic for Use of Chlorpromazine in Psychiatry
J. of Clin. and Exp. Psychopathology; 17, 25- 37, 1956
2. Toman, J.E.P., et al.; Properties of Maximal Seizure and their Alteration by Anticonvulsant Drugs and other Agents J. of Neurophysiology; 9, 231- 239, 1946
3. Boissier, J.-R., Simon, P.; L'utilisation du test de la traction Test de (Julou Courvoisier) pour l'etude des psycholeptiques ; Therapie; 15, 1170- 1174, 1960
Beispiele wirksamer Verbindungen werden in den folgenden Tabellen zusammengefaßt: Tabelle 1
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0002
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0002
Figure imgf000015_0002
Tabelle 2
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0003
Tabelle 3
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0002
Tabelle 4
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0002
Tabelle 5
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0004
Tabelle 6
Figure imgf000018_0002
Figure imgf000018_0003
Tabelle 7
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0002
Figure imgf000020_0001
Tabelle 8
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0002
Figure imgf000022_0001
Tabelle 9
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0002
Die Verbindungen können sowohl enteral als auch parenteral verabreicht werden. Als Dosis für die orale Anwendung werden 0,1 bis 500 mg/kg Wirkstoff pro Dosis, für die intravenöse-Anwendung von 0,05 bis 150 mg pro Dosis vorgeschlagen. Die gewünschte therapeutische Dosis ist von der Darreichungsform abhängig und kann experimentell bestimmt werden. Pharmazeutische Anwendungsbeispiele
a) Dragees
1 Drageekern enthält:
Wirkstoff der allgemeinen Formel I 30,0 mg
Milchzucker 100,0 mg
Maisstärke 75,0 mg
Gelatine 3,0 mg
Magnesiumstearat 2,0 mg
210,0 mg
Herstellung:
Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 10%igen wässerigen Gelatinelösung durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite granuliert, bei 40°C getrocknet und nochmals durch ein Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und verpreßt. Die so erhaltenen Kerne werden in üblicher weise mit einer Hülle überzogen, die mit Hilfe einer wässerigen Suspension von Zucker, Titandioxyd, Talkum und Gummi arabicum aufgebracht wird. Die fertigen Dragees werden mit Bienenwachs poliert.
b) Tabletten
Wirkstoff der allgemeinen Formel I 30,0 mg
Milchzucker 100,0 mg
Maisstärke 70,0 mg lösliche Stärke 7,0 mg
Magnesiumstearat 3,0 mg
210,0 mg Herstellung:
Wirkstoff und Magnesiumstearat werden mit einer wässerigen Lösung der löslichen Stärke granuliert, das Granulat getrocknet und innig mit Milchzucker und Maisstärke vermischt. Das Gemisch wird sodann zu Tabletten von 210 mg Gewicht verpreßt.
c) Kapseln
Wirkstoff gemäß Anspruch 1 20,0 mg
Milchzucker 230,0 mg
Maisstärke 40,0 mg
Talk 10,0 mg
300,0 mg
Herstellung:
Wirkstoff, Milchzucker und Maisstärke werden zunächst in einem Mischer und dann in einer Zerkleinerungsmaschine vermengt. Das Gemisch wird nochmals in den Mischer gegeben, gründlich mit dem Talk vermengt und maschinell in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
I. Darstellung von 1-(4-Phenoxyphenyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisochinolin
1. Darstellung von N-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-4-phenoxy- benzoesäureamid.
Figure imgf000026_0001
2,5 g (12 mmol) 4-Phenoxybenzoesäure werden unter Rühren in 50 ml wasserfreiem Methylenchlorid bei Raumtemperatur mit 2,0 g (12,5 mmol) N,N'-Carbonyldiimidazol umgesetzt. Nach ca. 30 Minuten werden 2,35 g 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethylamin zugegeben. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch nacheinander mit 2N HCI, Wasser und gesättigter NaCI-Lösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel abgedampft.
Der kristalline Rückstand wird ohne weitere Reinigung für die anschließende Cyclisierung verwendet.
2. Darstellung von 1-(4-Phenxoyphenyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisochinolin- methansulfonat
5,0 g ( 14 mmol) N-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-4- phenoxybenzoesäureamid werden in einem Gemisch aus 20 ml Acetonitril und 4 ml Phosphoroxychlorid 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Umsetzung (Dünnschichtchromatogramm-Kontrolle) wird das Reaktionsmedium im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, durch Zugabe von 2N NaOH wird alkalisch gestellt, anschließend wird mit CH2CI2 mehrmals extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen und über Na2SO getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösemittels wird der Rückstand in Ethanol aufgenommen, über Aktivkohle filtriert und durch Zugabe von Methansulfonsäure zur Kristallisation gebracht. Schmelzpunkt: 175°C
II. 1-(2-Fluorphenyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisochinolin wurde nach der von N.W. Whaley et al. Org. React. VI, 74, (1951 ) beschriebenen Methode dargestellt.
III. Darstellung von 7-(4-Aminophenyl)thieno[2,3-c]pyridin
1. Darstellung von 4-Aminobenzoesäure-N-(2-(3-thienyl)ethyl)-amid.
In eine Lösung von 13,7 g (0.1 Mol) 4-Aminobenzoesäure in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid werden unter Rühren bei Raumtemperatur 17,8 g (0.11 Mol) N,N'-Carbonyldiimidazol portionsweise eingetragen. Nach 30 Minuten werden 14,0 g (0.11 Mol) 3-(2-Aminoethyl)-thiophen, in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst, zugegeben. Nach 2 Stunden Reaktionszeit wird mit ethanolischer Salzsäure sauer gestellt, und das Reaktionsprodukt durch Zugabe von 500 ml Ether zur Kristallisation gebracht. Nach Umkristallisation aus Methanol-Ether; Schmelzpunkt: 253-255°C
2. Darstellung von 7-(4-Aminophenyl)thieno[2,3-c]pyridin
Ein Gemisch aus 8,5 g (30 mmol) 4-Aminobenzoesäure-N-(2-3- thienyl)ethyl)amid, 150 ml wasserfreiem Acetonitril und 15 ml POCI3 wird 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Umsetzung (Dünnschichtchromatogramm-Kontrolle) werden Solvens und nicht verbrauchtes POCI3 im Vakuum abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wird in 100 ml eines Methylenchlorid-Methanol-Gemisches (1 :1 ) aufgenommen, und durch Zugabe einer halbkonzentierten wässerigen Ammoniaklösung alkalisch gestellt. Es wird mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinten organischen Phasen werden mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösemittels wird der verbleibende Rückstand über Aktivkohle und eine Kieselgelsäule (Eluent: Methylenchlorid/Methanol 100:1 ) gereinigt und nach Überführung in das Hydrochlorid kristallisiert. Schmelzpunkt: 256-257°C.
Die Verbindungen dieser Erfindung können nach bekannten Methoden hergestellt werden, insbesondere analog zu obigem Beispiel und wie z.B. in EP 491 441 beschrieben.

Claims

Patentansprüche:
) Verwendung von anellierten Dihydropyridinen der allgemeinen Formel
Figure imgf000029_0001
oder deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren für die Herstellung von Mitteln für die Behandlung von Epilepsie,
worin A Benzo oder Thieno ist, und wenn A Benzo
R1 und R2 unabhängig voneinander
Wasserstoff,
Hydroxy,
Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
-0-(CH2)ι-5-OCH3 bedeuten oder R1 und R2 in den Positionen 6 und 7 gemeinsam die Gruppe
-O-CH2-O- bilden, und wenn A Thieno ist, R1 und R2 Wasserstoff bedeuten;
R3, R4 und R5 unabhängig voneinander
H,
OH,
F, CI, Br, J,
CF3,
OCF3,
CN,
NH2,
NHCOCH3, N=CH-N(CH3)2,
NO2,
SO2CH3,
Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Alkoxy mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen,
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000030_0002
Figure imgf000030_0003
Figure imgf000030_0004
oder
-NH-CO^ bedeuten,
wobei die Phenylgruppen durch Halogen (F, CI, Br, J) oder CF3 substituiert sein können.
2) Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 , worin A Benzo ist und R1 und R2 in den Positionen 6 und 7 sind.
3) Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Methoxy sind. 4) Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 3, worin R1 und R2 Methoxy sind.
5) Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R3, R4 und R5 unabhängig voneinander
H,
OH,
F, CI, Br, J,
CF3,
CN,
COCH3,
Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
-°o
-co
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000031_0002
oder
Figure imgf000031_0003
bedeuten. 6) Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 5, worin einer der Reste R3, R4 und R5 Wasserstoff ist.
7) Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 5, worin 2 der Reste R3, R4 und R5 Wasserstoff sind.
8) Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 5 worin einer der Reste R3, R4 und R5 Wasserstoff bedeutet und die beiden anderen unabhängig voneinander OH, CI, OCH3 oder
■ 0 - CH -o
bedeuten.
9) Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
Figure imgf000032_0001
worin R4 und R5 Wasserstoff bedeuten und R3 eine der Gruppen -
Figure imgf000033_0001
3-CO -
4-C(CH3)3 4-O-(CH2)3-CH3
-o- CH. -O
4-C2Hf
ist.
10) Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
Figure imgf000033_0002
worin R3
4-O(CH2)3-CH3 oder
4-NHCO
und R4 Wasserstoff ist oder R3 und R4 2-OCH3 beziehungsweise 4-OCH3 bedeuten.
1 ) Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
Figure imgf000034_0001
worin R3 den Rest 2-O-(CH2)3CH3, 4-OC2H5, 4-C2H5 oder 4-OC5Hn(n) bedeutet und R4 Wasserstoff.
12) Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000034_0002
Figure imgf000034_0003
Figure imgf000035_0002
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.
13) Verbindung nach Anspruch 12
Figure imgf000035_0003
14)Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000035_0004
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.
15) Verbindung nach Anspruch 14
Figure imgf000036_0002
16) Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0002
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.
17) Verbindung nach Anspruch 16
Figure imgf000037_0001
18) Pharmazeutische Zubereitung enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 12 bis 17.
PCT/EP2000/000261 1999-01-28 2000-01-14 Anellierte dihydropyridine und verwendung von anellierten dihydropyridinen für die herstellung von mitteln für die behandlung von epilepsie WO2000044725A1 (de)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19903242 1999-01-28
DE19903242.4 1999-01-28
DE19943321A DE19943321A1 (de) 1999-01-28 1999-09-10 Anellierte Dihydropyridine und Verwendung von anellierten Dihydropyridinen für die Herstellung von Mitteln für die Behandlung von Epilepsie
DE19943321.6 1999-09-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2000044725A1 true WO2000044725A1 (de) 2000-08-03

Family

ID=26051515

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2000/000261 WO2000044725A1 (de) 1999-01-28 2000-01-14 Anellierte dihydropyridine und verwendung von anellierten dihydropyridinen für die herstellung von mitteln für die behandlung von epilepsie

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2000044725A1 (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002007714A2 (en) * 2000-07-25 2002-01-31 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Use of anellated dihydropyridines for the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment of chronic pain

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3334090A (en) * 1965-05-28 1967-08-01 Sandoz Ag Thieno-pyrido-benzodiazepin-ones
GB1138754A (en) * 1965-04-12 1969-01-01 Sandoz Ltd 6-oxo-diazepine derivatives
US3823148A (en) * 1971-06-03 1974-07-09 A Jansen 4-biphenylyl isoquinoline derivatives
GB2236674A (en) * 1989-09-20 1991-04-17 Wyeth John & Brother Ltd Pharmaceutical composition containing gaba autoreceptor antagonists
EP0491441A1 (de) * 1990-12-17 1992-06-24 Shell Internationale Researchmaatschappij B.V. Fungizide Isochinolinderivate

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1138754A (en) * 1965-04-12 1969-01-01 Sandoz Ltd 6-oxo-diazepine derivatives
US3334090A (en) * 1965-05-28 1967-08-01 Sandoz Ag Thieno-pyrido-benzodiazepin-ones
US3823148A (en) * 1971-06-03 1974-07-09 A Jansen 4-biphenylyl isoquinoline derivatives
GB2236674A (en) * 1989-09-20 1991-04-17 Wyeth John & Brother Ltd Pharmaceutical composition containing gaba autoreceptor antagonists
EP0491441A1 (de) * 1990-12-17 1992-06-24 Shell Internationale Researchmaatschappij B.V. Fungizide Isochinolinderivate

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHODNEKAR, M. S. ET AL: "Synthesis and muscle-relaxing activity of o-, m-, and p- alkylsulfonylbenzamides and related isoquinoline derivatives", J. MED. CHEM. (1968), 11(5), 1023-8, XP000909704 *
OHKUBO, MITSURU ET AL: "Studies on cerebral protective agents. X. Synthesis and evaluation of anticonvulsant activities of novel 4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2- c]pyridines and related compounds", CHEM. PHARM. BULL. (1996), 44(4), 778-84, XP000910105 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002007714A2 (en) * 2000-07-25 2002-01-31 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Use of anellated dihydropyridines for the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment of chronic pain
WO2002007714A3 (en) * 2000-07-25 2002-09-06 Boehringer Ingelheim Pharma Use of anellated dihydropyridines for the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment of chronic pain

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE602004009294T2 (de) Benzimidazol- und imidazopyridin-derivate mit einer affinität zur melanocortin-rezeptoren zur verwendung als medikamente
DE1620608C3 (de) N-substituierte Lactame und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2760372C2 (de)
DD291560A5 (de) Verfahren zum herstellen von racemischen oder optisch aktiven pyrido [1,2-a] pyrazin-derivaten
DE3037770C2 (de) N-Niedrigalkyl-3-phenoxy-1-azetidincarboxamide und diese Verbindungen enthaltende Zubereitungen
EP0358957A1 (de) Anellierte Tetrahydropyridinessigsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung solcher Verbindungen zur Kardioprotektion
DE19936719A1 (de) Substituierte 1,5-Dihydropyrrol-2-on-Derivate
CH673652A5 (de)
DE2363052A1 (de) 3-phenyl-3-aminoalkyl-2,6-dioxo-tetraund -hexahydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in pharmazeutischen zubereitungen
DE2818672A1 (de) Alpha-(1-r-3-azetidinyl)-alpha- phenyl-alpha-substituierte-acetamide oder -acetonitrile, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung zur behandlung von herzarrhythmien
DE60019145T2 (de) Verwendung von carbonylaminoderivaten gegen zentralnervensystem-störungen
EP0173933B1 (de) 1,6-Naphthyridin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
EP0312895A2 (de) Kondensierte Diazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
CH678322A5 (de)
DE3037313A1 (de) Heterocyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2229845B2 (de) 6-o-Halogenphenyl-4H-s-triazolo [3,4-c] thieno [2,3e] [1,4] diazepine, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Massen
DE69533214T2 (de) 2,3-Dihydro-1H-isoindolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Hemmer der Serotoninwiederaufnahme
WO2000044725A1 (de) Anellierte dihydropyridine und verwendung von anellierten dihydropyridinen für die herstellung von mitteln für die behandlung von epilepsie
DE69814401T2 (de) 2,3-benzodiazepin-derivate
EP0273239A1 (de) Neue kondensierte Diazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE19943321A1 (de) Anellierte Dihydropyridine und Verwendung von anellierten Dihydropyridinen für die Herstellung von Mitteln für die Behandlung von Epilepsie
DE2623566A1 (de) Thienopyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittelzubereitungen
WO1982002891A1 (en) Amino-2,1,3-benzothiadiazol and benzoxadiazol derivatives,preparation thereof and drugs containing them
DE69738349T2 (de) Anthranilsäurediamid-derivate, ihre herstellung und pharmazeutische verwendung als antigastrinmittel
DE2513136B2 (de) N-(I -Benzylpiperid-4-yl)-benzamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): CA JP MX US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
122 Ep: pct application non-entry in european phase