WO2000044341A1

WO2000044341A1 - Compositions destinees a un usage externe

Info

Publication number: WO2000044341A1
Application number: PCT/JP2000/000401
Authority: WO
Inventors: Ichiro Iwai; Masato Hatao; Eiichiro Yagi; Haruhi Iwaki; Fumiaki Matsuzaki
Original assignee: Shiseido Company, Ltd.
Priority date: 1999-01-28
Filing date: 2000-01-27
Publication date: 2000-08-03
Also published as: EP1145707A4; EP1145707A1; KR20010101715A; AU2319400A

Description

明細書

外用組成物技術分野

本発明は、皮膚外用剤等として用いることが可能な外用組成物に関する。背景技術

現代社会においては、皮膚は、皮膚細胞に傷害を与える様々な傷害要因にさらされている。これらの傷害要因として代表的なものに、太陽からの紫外線の暴露がある。

自然の太陽光線には、紫外線、可視光線、赤外線等が含まれるが、特に、紫外線が皮膚傷害を引き起こすことが知られている。すなわち、日焼けは、過度の紫外線暴露による急性の炎症反応であって、表皮細胞が傷害を受けて、壊死した表皮細胞である日焼け細胞〔サンバーンセル：へマトキシリンーェォシン（ H E ) 染色で、均質なェオシン好染の細胞質と空胞化及びへマ卜キシリン好染の濃縮した核を有する細胞（花田，日皮会誌 106 ( 13)， 1559- 1561 ( 1996) )であって、紫外線の照射によって表皮に生ずる最も特異的な組織学的変化の一つとされている〕を形成し、あとに色素沈着を残すことも多い。さらに、紫外線による慢性反応の結果、皮膚老化が促進し、前癌状態に至ることもあるとされている。

現在、このような紫外線から生体を守るため、紫外線吸収剤や紫外線散乱剤を含有する紫外線防御用の外用組成物（サンスクリーン）が汎用されている。

太陽からの紫外線から、生体を防御する必要性は、昨今のオゾン層の破壊等の現象と相まって、一層重要性を増してきている。

このような現状から、太陽からの紫外線から生体を防御することを目的とした、より優れた手段を提供することが望まれている。特に、従来のサンスクリーンの機能は、皮膚上で太陽からの紫外線を遮断したり吸収したりすることにより、紫外線が皮膚細胞にまで到達することを防ぐものであった。

しかしながら、生体自体が持つ、太陽からの紫外線に対する防御作用を向上させて、上述したサンバーンセルの発生を十分に防御する機能を有する外用剤は、未だ提供されていない。

太陽からの紫外線等による皮膚傷害から、生体を防御する新たな手段を提供するための主要な手段の一つとして、紫外線等による悪影響を、特に、皮膚細胞自体において除く機能を有する物質を見い出し、この物質の皮膚細胞内での産生を促進することができる製剤を提供することが挙げられる。

生体は有害な紫外線に対して、生体自体がそれを防御する機構を備えている。例えば、黒化した皮膚に含有されるメラニンは、それ自身がフリーラジカル消去作用を持つことから有用な紫外線防御物質である。また、皮膚中のゥロカニン酸も紫外線吸収作用を持つことから、紫外線に対して防御的に作用すると考えられている。さらに、生体の中にはスーパ一ォキサイドデイスムタ一ゼ（ S O D ) や力タラーゼ等の活性酸素消去作用を有する酵素や、グルタチォン等の生体内抗酸化物質等も含まれている。

本発明者は、上記防御物質について検討を行った結果、紫外線に対して抗酸化的に作用する生体内防御物質と考えられている、分子量約 6 0 0 0 の金属結合蛋白質であるメタ口チォネインに着目するに至った。すなわち、本発明者は、メタロチォネィンの皮膚細胞内での産生を促進することにより、太陽からの紫外線等による皮膚傷害を防御し得る、新たな外用剤を提供することが可能ではないかと考えた。

メ夕ロチォネィンは、生体内でチォネィンから、力ドミゥム、亜鉛、銅、水銀、銀、ビスマス等の特定の重金属によって誘導されることが報告されている。従来、メタロチォネィンの生体内での産生を促進するためには、チォネィンからメ夕口チォネインを誘導するメタ口チォネイン誘導剤を、経口投与、皮内注射又は腹腔内投与することが主として行われており、外用剤として用い得る経皮的なメタ口チォネィン誘導剤に関する報告はほとんどなかった。発明の開示

本発明者は、メタ口チォネインを誘導する物質として、種々の亜鉛化合物に着目して、これを外用組成物における配合成分として活用する手段について検討した。かかる観点から、本発明者は、基本的には、本願において、亜鉛化合物を含有する外用組成物（以下、本外用組成物ともいう）を提供する。発明を実施するための最良の形態

本外用組成物に含有させ得る亜鉛化合物は、少なくとも、その分子内に亜鉛原子を少なくとも 1原子含む、安全性面等から外用組成物に a有させても支障ない化合物であれば、特に限定されない。（^えば、ダルコン酸亜鉛、塩基性炭酸亜鉛、塩化亜鉛、高級脂肪酸亜鉛（ラウリン酸亜鉛、ミリスチン酸亜鉛、パルミチン酸亜鉛、ステアリン酸亜鉛、ゥンデシレン酸亜鉛、力プリン酸亜鉛、ォレイン酸亜鉛、ロジン酸亜鉛、リシノール酸亜鉛、ネオデカン酸亜鉛等）、バラフヱノールスルホン酸亜鉛、ピリチオン亜鉛、硫酸亜鉛、酢酸亜鉛、酸化亜鉛等を、本外用組成物において配合可能な亜鉛化合物として例示することが可能である。

これらの亜鉛化合物は、本外用組成物の態様によって、好適に選択されるべき対象や配合量が異なる。

本外用組成物は、

I . 亜鉛化合物とチオール化合物を組み合わせて配合する態様（これを本外用組成物 Aともいう）と、

Π . 亜鉛化合物として、高級脂肪酸亜鉛を選択し、かつ、これとし 0 . B . 値が 0 . 1 以上の極性油分誘導体を組み合わせて配合する態様（これを本外用組成物 Bともいう）

の 2つの態様に大別される。

I . 本外用組成物 Aについて

上記のように、本外用組成物 Aは、亜鉛化合物及びチオール化合物を含有する外用組成物である。

本発明者は、優れた抗酸化作用を有する、 S H基をその分子内に有するチォール化合物が、太陽からの紫外線等による皮膚傷害を防御し得る成分となり得るのではないかと考えた。

しかしながら、チオール化合物を、そのまま外用組成物に含有させるだけでは、所望する皮膚細胞自体における傷害防御作用は十分に発揮されない。さらに、チオール化合物は、一般に、光、熱及び酸素等による酸化作用等により、容易に変性し、チオール化合物を含有する外用組成物では、チオール化合物による抗酸化作用等の本来の機能が容易に失われてしまう。そのため、チオール化合物が含有されている外用組成物を保管する際には、例えば、冷所保管、高価な遮光容器を用いた遮光保管、特に酸素透過性の低い密封性の高い容器等を用いた気密 · 密封保管、さらには、用時調製等を行って、チオール化合物の分解等を防ぐ必要を伴うこととなる。このような管理上の制限が、チオール化合物を含有する外用組成物を汎用化する上での、大きな障害となつている。

このように、チオール化合物を、安定した状態で外用組成物に含有させることは、チオール化合物が通常の状態では困難である。

また、チオール化合物自体が、一般的に、不快臭を伴い、また、水溶液に溶かすことにより、硫黄に由来するかなりの悪臭が発生する。そのため、外用組成物における配合量においても、大きな制約がある。

そこで、本発明者は、優れた皮膚傷害に対する抵抗性を、皮膚細胞自体に付与することができる可能性を有するチオール化合物を、上述した不利益を及ぼさないで外用組成物に含有させる手段について、鋭意検討を行った。

その結果、本発明者は、外用組成物中に、チオール化合物と共に、先に着目した亜鉛化合物を含有させることにより、驚くべきことに、太陽からの紫外線等による皮膚傷害に対する皮膚細胞自体の抵抗性を相乗的に向上させ得ることを見出した。

また、さらに驚くべきことには、上記のように、チオール化合物と亜鉛化合物とを、組み合わせて外用組成物において配合させることにより、外用組成物におけるチオール化合物の安定性を飛躍的に向上させて、チオール化合物に対する光、熱、酸化等影響による分解や、不快臭の発生を防止し得ることを見出した。

このようにして、本発明者は、本外用組成物 Aに想到した。

本外用組成物 Aによって、生体内の S H含有蛋白であるメ夕口チォネインの産生が促進され、その結果、生体内の酸化ストレスに対する抵抗性が向上して、紫外線等による皮膚傷害を防御することが可能になるものと考えられる。

また、外用組成物の具体的な態様にかかわらず、本外用組成物 Aにおいては、含有されているチオール化合物が安定化されている。

本外用組成物 Aの必須含有成分

本外用組成物 Aに含有させる得る、チオール化合物は、その分子内に、 S H基を有する化合物であれば、特に限定されない。例えば、グルタチオン、ァセチル化グルタチオン、グル夕チオン塩酸塩、ダルタチオンリン酸塩、グルタチオン硫酸塩等のグルタチオン又はその誘導体；システィン、 N —ァセチルシスティン、塩酸システィン、硫酸システィン、リン酸システィン等のシスティン又はその誘導体；メルカプト酢酸、メルカプトプロピオン酸、アンモニゥムチオラクテート、モノエタノールアミンチオラクテート等を、本外用組成物 Aが含有するチオール化合物として、例示することができる。

これらのチオール化合物は、他の含有成分との兼ね合い等に応じて、適宜選択されて配合され得るが、一般に、使用性、安全性、有効性の点から、アミノ酸系のチオール化合物であるグルタチオン又はその誘導体（本明細書中、ダルタチォン類ともいう）、あるいはシスティン又はその誘導体（本明細書中、システィン類ともいう）が、本外用組成物 Aにおいて用いるチオール化合物として好ましく、特に、グルタチオン、 N —ァセチルシスティンが最も好ましい。

本外用組成物 Aにおける、チオール化合物の配合量は、外用組成物の具体的な用途、剤形、他の含有成分との兼ね合い等に応じて、適宜選択し得るものであり、特に限定されるものではない。通常、外用組成物全量に対して、 0 . 0 0 1〜 2 0 . 0重量％の範囲で配合されることが好ましく、同 0 . 1重量％以上配合されることが特に好ましく、同 1 . 0重量％以上配合することが極めて好ましい。本外用組成物 Aでは、特定のチオール化合物を 1 種のみ含有させることも可能であり、必要に応じて、 2種以上のチオール化合物を組み合わせて含有させることも可能である。

本外用組成物 Aに含有させ得る亜鉛化合物は、少なくとも、その分子内に亜鉛原子を少なくとも 1原子含む、安全性面等から外用組成物に含有させても支障ない化合物であれば、特に限定されず、例えば、ダルコン酸亜鉛、塩基性炭酸亜鉛、塩化亜鉛、ラウリン酸亜鉛、ミリスチン酸亜鉛、パルミチン酸亜鉛、パラフヱノ —ルスルホン酸亜鉛、ピリチオン亜鉛、ステアリン酸亜鉛、硫酸亜鉛、ゥンデシレン酸亜鉛、酢酸亜鉛、口ジン酸亜鉛、リシノ一ル酸亜鉛、ネオデカン酸亜鉛、酸化亜鉛等を、本外用組成物 Aにおいて配合可能な亜鉛化合物として例示することが可能である。

本外用組成物 Aにおける、亜鉛化合物の配合量は、外用組成物の具体的な用途. 剤形、他の含有成分との兼ね合い等に応じて、適宜選択し得るものであり、特に限定されるものではない。通常、外用組成物全量に対して、 0 . 0 1〜 2 0 . 0 重量％が好ましく、特に、同 0 . 0 5 ~ 1 0 . 0重量％が好ましい。この配合量力 <、外用組成物全量に対して 0 . 0 1重量％未満では、本外用組成物 Aにおいて期待される、チオール化合物の安定化向上が十分に見込めず、特に、本外用組成物 Aを、太陽からの紫外線防御を目的として用いる場合には、所望する紫外線防御効果が十分に発揮されない傾向がある。逆に、外用組成物全量に対して、 2 0 . 0重量％を超えて配合すると、基剤の安定性に悪影響を与えてしまう傾向がある。本外用組成物 Aでは、特定の亜鉛化合物を、 1 種のみ含有させることも可能であり、必要に応じて、 2種以上の亜鉛化合物を組み合わせて含有させることも可能である。

このようにして、上述のチオール化合物と亜鉛化合物とを組み合わせて、外用組成物中に含有させて、本外用組成物 Aとすることにより、これを太陽からの紫外線等による皮膚傷害から、皮膚細胞自体において生体を防御するための、「皮膚傷害防止用外用組成物」として使用することができる。

すなわち、本外用組成物 Aは、皮膚に塗布することにより、生体自体が持つ生体防御機構の一つであるメタロチォネィンの、皮膚細胞内における産生を促進して、紫外線暴露等による皮膚傷害を防止し、また、表皮におけるサンバーンセルの産生を防止して、日焼けを防止することができる。

また、亜鉛化合物の作用により、本来は不安定なチオール化合物の外用組成物における安定性を、飛躍的に向上させることができる。これにより、本外用組成物 Aにおいては、従来のような、厳重な管理、例えば、遮光容器、酸素透過性の低い容器、密封性の高い容器等による管理を必要とせず、また、チオール化合物を、目的に応じた配合量で含有させることが可能である。言い換えれば、本外用組成物 Aにおいては、チオール化合物による抗酸化作用等の優れた作用を、厳重な管理なしに、経時的に著しく失うことなく、さらに、大量にチオール化合物を含有させても変臭も伴うことなく、用いることが可能になった。

別の面から見ると、本外用組成物 Aは、含有させるチオール化合物をどのような用途に用いる場合であっても〔例えば、太陽からの紫外線からの身体の防御等の皮膚における酸化傷害防止効果以外に、例えば、 ①加齢による皮膚老化防止や. ②大気中の微粒子（例えば、タバコの煙や排気ガス等）による皮膚ストレスの防止等に対しても効果があるものと考えられる〕、チオール化合物の外用組成物に対する安定性を飛躍的に向上させ、その汎用性が大きく向上された外用組成物である。

なお、本外用組成物 Aにおいては、上記必須成分に加えて、さらに、抗酸化剤を含有させると、チオール化合物の安定性を、さらに向上させることができる。このような抗酸化剤としては、例えば、 B HT (dibutylhydroxytoluene ) 、 B HA (butylhydroxyanisol) 、没食子酸エステル類、 ND GA (nordihydroguai aretic acid ) 等が挙げられ、特に、 B H T又は B H Aが好ましい。

この抗酸化剤の本外用組成物 Aにおける配合量は、上述の必須成分、すなわち、チオール化合物と酸化亜鉛の配合量や具体的な配合態様に応じて、適宜選択することが可能であり、特に限定されるべきものではないが、通常、外用組成物全量に対して、 0. 0 0 1〜 1 0. 0重量％が好ましく、さらに好ましくは、同 0. 0 1〜 2. 0重量％である。

I. 本外用組成物 Bについて

上記のように、本外用組成物 Bは、高級脂肪酸亜鉛及び I . 0. B. 値が 0. 1以上の極性油分誘導体を含有する外用組成物である。

上述したように、メタ口チォネインを誘導することによる効果について言及されてはいるものの、現実に外用剤として用い得る経皮的なメタ口チォネイン誘導剤に関する報告はほとんど認められない。

この理由として、メタロチォネィン誘導体として従来から知られている塩化力ドミゥム、塩化亜鉛等は、通常、水溶性であるため、経皮吸収性は極めて低く、唯一、経皮的なメタロチォネィン誘導剤として知られている酢酸亜鉛（A. J.M0RG AN, G.LEWIS W. E. AN DEN HOVEN AND P. J. AK ERBOOM, British Journal of Derm atology(1993) 129, 563-570) も、臭いの点で、経皮的なメタ口チォネイン誘導剤として使用するには困難を伴うことが挙げられる。

そこで、本発明者は、経皮投与によって生体内でメタ口チォネインを誘導する可能性が認められ、かつ、臭いの問題のない高級脂肪酸亜鉛に着眼した。しかしながら、高級脂肪酸亜鉛には、通常の水溶性及び油溶性の溶媒に対する溶解性が非常に悪いため、経皮吸収させることが困難であるという問題点が存在する。本発明者は、これを解決する手段として、 I . 0. B. 値が 0. 1以上の極性油分誘導体と高級脂肪酸亜鉛とを混合すると、この極性油分誘導体に高級脂肪酸亜鉛が溶解し、その結果、高級脂肪酸亜鉛を経皮吸収させることが可能となり、皮膚細胞内におけるメタロチォネィンの誘導能が飛躍的に高まることを見い出した。また、紫外線照射による表皮におけるサンバーンセルの産生が、 I . 0. B. 値が 0. 1以上の極性油分誘導体と高級脂肪酸亜鉛とを混合して経皮投与することにより、紫外線吸収作用を有するメトキシ桂皮酸誘導体のみを経皮投与した場合よりも、著しく抑制されることがわかった。

なお、 I . 0. B . 値（Inorganic Organic Balance の略称）は、いわば、その油分の極性の度合いを示す指標で、無機性の有機性に対する比率を表す値〔その油分の分子中の炭素原子 1個について、「無機性値」を 1 0 0として、これを基準とした他の置換基（無機性基）の無機性値に基づいて算出される値：〔①藤田著「有機分析」（ 1 9 3 0年）カニア書店， ②同著「有機化合物の予測と有機概念図（化学の領域 1 1 一 1 0 ) 」（ 1 9 5 7年）， ③藤田及び赤塚著「系統的有機定性分析（純粋物篇）」 4 8 7頁（ 1 9 7 0年）風間書店， ④甲田著「有機概念図一基礎と応用」 2 2 7頁（ 1 9 8 4年）三共出版， ⑤矢ロ著「有機概念図による乳化処方設計」 9 8頁（ 1 9 8 5年）日本ェマルジョン株式会社， ⑥ R.H. Ewell, J.M. Harrison, L. Berg: Ind Eng Chem 36, 871 (1944) 〕〕であり、具体的には、

I . 0. B. 値 =その油分の無機性値/その油分の有機性値

として表される。

I . 0. B. 値が大きい場合には、その油相の無機性が高く、極性が大きいことを意味する。本外用組成物 Bの必須含有成分

本外用組成物 Bには、 I . 0 . B . 値が 0 . 1以上の極性油分誘導体（以下、特に断わらない限り、「極性油分誘導体」という）を含有させる。

極性油分誘導体の I . 0 . B . 値を、 0 . 1以上とすることにより、本外用組成物 Bのもう一つの必須成分である高級脂肪酸亜鉛を相溶させることが容易になり、その経皮吸収性を向上させることができる。この I . ◦. B . 値が、 0 . 1 未満であると、極性が弱くなり、十分に高級脂肪酸亜鉛を相溶させることが困難になる傾向が認められる。

極性油分誘導体は、この I . ◦. B . 値に関する条件（ 0 . 1以上）を満たし、かつ、一般に、化粧品等の外用組成物として用いられ得る油分の誘導体、具体的には、例えば、油分のエステル誘導体、同カルボキシル誘導体、同カルボン酸塩等であれば限定されずに用いることができる。

例えば、パラメ卜キシ桂皮酸 2ェチル、パラメ卜キシ桂皮酸イソプロピル、パラメトキシ桂皮酸 2 —エトキシェチル、パラメトキシ桂皮酸 2 —ェチルへキシル (パラメトキシ桂皮酸ォクチルとも呼ばれる）、パラメトキシ桂皮酸ナトリウム、パラメトキシ桂皮酸力リウム、ジパラメトキシ桂皮酸モノー 2 —ェチルへキサン酸グリセリル等のパラメ卜キシ桂皮酸の誘導体は、それ自身が紫外線遮蔽効果を有し、サンバーンセルの発生の抑制に効果的であり、好適な極性油分誘導体として挙げられる力く、その一方で、コハク酸ジ 2 —ェチルへキシル、テトラ 2—ェチルへキサン酸ぺンタエリスリット、トリ 2 —ェチルへキサン酸グリセリル、ォク夕ン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、ノ、。ルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸プチル、ラウリン酸へキシル、ミリスチン酸ミリスチル、ォレイン酸デシル、ジメチルォク夕ン酸へキシルデシル、乳酸セチル、乳酸ミリスチル、ステアリン酸イソセチル、 1 2 — ヒドロキシステアリン酸コレステリル、ジ— 2 —ェチルへキサン酸エチレングリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、リンゴ酸ジイソステアリル、ジー 2 —へプチルゥンデカン酸グリセリル、トリー 2— ェチルへキサン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチ口一ルプロパン、 2 —ェチルへキサン酸セチル、パルミチン酸 2 —ェチルへキシル、トリミリスチン酸グリセリノレ、トリー 2 —へプチルゥンデカン酸グリセリル、ァジピン酸ジイソプチル、 N —ラウロイルー L ーグルタミン酸 2 —才クチルドデシル、アジピン酸ジー 2 —へプチルゥンデシル、ラウリン酸ェチル、セバシン酸ジ一 2 —ェチルへキシル、ミリスチン酸 2 —へキシルデシル、アジピン酸ジ 2 —へキシルデシル、セバシン酸ジイソプロピル、酢酸ェチル、酢酸プチル、酢酸アミル、クェン酸卜リエチル等の、一般の油分の誘導体も用いることができる。

本外用組成物 Bにおいて、極性油分誘導体は、外用組成物の具体的な用途や他の含有成分との兼ね合い等に応じて、適宜選択されて配合されるが、使用性、安全性、有効性の点から、上記のパラメ卜キシ桂皮酸誘導体の一つである、パラメトキシ桂皮酸 2 一ェチルへキシルを選択して、本外用組成物 Bに配合することが、特に好ましい。

本外用組成物 Bにおける極性油分誘導体の含有量は、本外用組成物 Bの具体的な用途、剤形、他の含有成分との兼ね合い等に応じてく適宜選択され、特に限定されるものではない。通常、極性油分誘導体は、外用組成物全量に対して、 0 . 0 1〜 3 0 . 0重量％の範囲で配合されることが好ましく、同 0 . 1重量％以上配合されることが特に好ましく、同 1 . 0重量％以上配合されることが極めて好ましい。

また、本外用組成物 Bには、特定の極性油分誘導体を 1種のみ含有させることも可能であり、必要に応じて、 2種以上の極性油分誘導体を組み合わせて含有させることもできる。

本外用組成物 Bには、極性油分誘導体と共に、高級脂肪酸亜鉛を含有させることが必要である。

かかる高級脂肪酸亜鉛は、安全性面等から、外用組成物に含有させても支障ない高級脂肪酸亜鉛であれば、特に限定されない。具体的には、炭素原子数が 6以上の脂肪酸亜鉛が、この高級脂肪酸亜鉛に該当し、その好ましい炭素原子数は、 8 - 2 0である。この炭素原子数が 8未満であるか、 2 0を超えると、高級脂肪酸亜鉛の極性油分誘導体への溶解性が低下する傾向が認められる。

本外用組成物 Bに用い得る好適な高級脂肪酸亜鉛としては、例えば、ラウリン酸亜鉛、ミリスチン酸亜鉛、パルミチン酸亜鉛、ステアリン酸亜鉛、ゥンデシレン酸亜鉛、カプリン酸亜鉛、ォレイン酸亜鉛、口ジン酸亜鉛、リシノ一ル酸亜鉛、ネオデカン酸亜鉛等を挙げることができる。

本外用組成物 Bにおける、高級脂肪酸亜鉛の含有量は、本外用組成物 Bの具体的な用途、剤形、他の含有成分との兼ね合い等に応じて、適宜選択され、特に限定されるものではない。通常、高級脂肪酸亜鉛は、外用組成物全量に対して、 0 .

0 1〜 2 0 . 0重量％の範囲で配合されることが好ましく、同 0 . 0 5〜 1 0 .

0重量％の範囲で配合されることが特に好ましい。

高級脂肪酸亜鉛の含有量が、外用組成物全量に対して、 0 . 0 1 重量％未満では本外用組成物 Bについて期待される、皮膚傷害防止効果が十分に発揮されない場合があり得り、また、同 2 0 . 0重量％を超えると、基剤の安定性に対して悪影響を与えてしまう傾向が強くなる。

本外用組成物 Bにおいては、特定の高級脂肪酸亜鉛を 1 種のみ含有させることも可能であり、必要に応じて、 2種以上の高級脂肪酸亜鉛を組み合わせて含有させることも可能である。

このようにして、極性油分誘導体と高級脂肪酸亜鉛とを組み合わせて含有させることにより、本来は相溶しにくい高級脂肪酸亜鉛が相溶し、高級脂肪酸亜鉛の経皮吸収性を向上させることが可能となり、本外用組成物 Bを、太陽からの紫外線等による皮膚傷害から、皮膚細胞自体において生体を防御するための、「皮膚傷害防止用外用組成物」として使用することができる。

すなわち、本外用組成物 Bは、皮膚に塗布することにより、生体自体が持つ生体防御機構の一つであるメタロチォネィンの、皮膚細胞内における産生を促進して、紫外線暴露等による皮膚傷害を防止し、また、表皮におけるサンバーンセルの産生を防止して、日焼けを防止することができる。特に、極性油分誘導体として、パラメトキシ桂皮酸誘導体を選択することにより、極性油分誘導体自身によつても、紫外線の暴露から皮膚を遮蔽することが可能となり、相乗的に太陽からの紫外線等による皮膚障害を抑制することができる。

また、本外用組成物 Bには、臭いの問題がなく、この点においても経皮投与に適している。

Π . 本外用組成物の具体的な態様

本外用組成物（A , B共）中には、上述した必須成分以外に、薬効に係わる成分、例えば、保湿剤、美白剤、消炎剤、賦活剤、血行促進剤、抗脂漏剤、植物抽出液、各種ビタミン、紫外線遮蔽剤、その他、通常、外用組成物に配合可能な成分を、本発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。

特に、本外用組成物を、特に、紫外線防御という点に特化した外用組成物として用いる場合には、紫外線遮蔽剤との組み合わせにより、太陽からの紫外線に対する防御効果を飛躍的に向上させることが可能になる（ただし、本外用組成物 B において、必須成分として配合するパラメ卜キシ桂皮酸誘導体等の、 I . 0 . B . 値が 0 . 1以上の紫外線吸収剤は、本外用組成物 Bにおける一般成分からは除外される）。

紫外線吸収剤としては、例えば、パラアミノ安息香酸（以下 PABAと略す）、 PA BAモノグリセリンエステル、 N ， N — ジプロポキシ PABAェチルエステル、 N ， N ージェトキシ PABAェチルエステル、 N , N ージメチル PABAェチルエステル、 N ， N —ジメチル PABAブチルエステル等のパラアミノ安息香酸系紫外線吸収剤；ホモメンチルー N —ァセチルアン卜ラニレ一卜等のアン卜ラニル酸系紫外線吸収剤；アミルサリシレート、メンチルサリシレート、ホモメンチルサリシレート、ォクチルサリシレ一卜、フヱニルサリシレ一卜、ベンジルサリシレート、 p —イソプロパノールフニ二ルサリシレ一ト等のサリチル酸系紫外線吸収剤；

ォクチルシンナメート、ェチルー 4 —イソプロピルシンナメート、メチルー 2 ， 5 ージイソプロピルシンナメート、ェチルー 2 , 4 — ジイソプロピルシンナメート、メチルー 2 , 4 ージイソプロピルシンナメート、プロピル一 p —メトキシシンナメート、イソプロピル一 p —メ卜キシシンナメ一卜、イソアミノレ一 p —メトキシシンナメート、ォクチルー p —メトキシシンナメート（2 —ェチルへキシノレ一 p —メ卜キシシンナメ一卜）、 2 —エトキシェチル一 p —メトキシシンナメ — ト、シクロへキシルー p —メトキシシンナメート、ェチルー α — シァノー /3— フエニルシンナメート、 2 —ェチルへキシノレ一 —シァノー /3 —フエニルシンナメート、グリセリルモノー 2 —ェチルへキサノィルージハ °ラメトキシシンナメート、 3 , 4 ， 5 — トリメトキシ桂皮酸 3 —メチルー 4 一〔メチルビス（トリメチルシロキシ）シリルコプチル等の桂皮酸系紫外線吸収剤；

2 , 4 ージヒドロキシベンゾフエノン、 2 ， 2' — ジヒドロキシ一 4 ーメトキシベンゾフエノン、 2 ， 2' — ジヒドロキシー 4 , 4 ' ージメトキシベンゾフエノン、 2 , 2' , 4 ， 4 ' ーテ卜ラヒドロキシベンゾフエノン、 2 — ヒドロキシ一 4 ーメ卜キシベンゾフエノン、 2 — ヒドロキシ一 4 —メ卜キシー 4' 一メチルベンゾフエノン、 2 — ヒドロキシー 4 メトキシベンゾフエノン一 5 —スルホン酸塩、 4 一フエニルベンゾフヱノン、 2 —ェチルへキシルー 4 ' 一フヱニルーベンゾフヱノン一 2 一カルボキシレ一卜、ヒドロキシー 4 - n ーォク卜キシベンゾフエノン、 4 — ヒドロキシー 3 —カルボキシベンゾフヱノン等のベンゾフヱノン系紫外線吸収剤； 3 一（4' 一メチルベンジリデン）一 d ， 1 一カンファー、 3 —べンジリデン一 d , 1 —カンファー、ゥロカニン酸、ゥロカニン酸ェチルエステル、 2 —フエ二ルー 5 —メチルベンゾキサゾ一ル、 2 , 2' — ヒドロキシ一 5 —メチルフエニルべンゾトリァゾ一ル、 2 — （ 2' — ヒドロキシ一 5 ' — t 一才クチルフエ二ル）ベンゾトリァゾ一ル、 2 ― ( 2' — ヒドロキシ— 5' —メチルフヱニルベンゾトリアゾ一ル- ジベンサラジン、ジァニソィノレメタン、 4 ーメトキシー 4' — t ーブチルジベンゾィルメタン、 5 - ( 3 ， 3 一ジメチルー 2 — ノルボルニリデン）一 3 —ペンタン一 2 —オン等の紫外線吸収剤を挙げることができる。

また、紫外線遮断剤としては、例えば、二酸化チタン等の、通常用いられる紫外線遮断能に優れた粉末成分を挙げることができる。

本発明において、「外用組成物」とは、外皮に適用される化粧料、医薬品、医薬部外品等を意味し、その剤形は、水溶液系、可溶化系、乳化系、粉末系、油液系、ゲル系、軟膏系、エアゾール系、水一油 2層系、水一油一粉末 3層系等、幅広い剤形を採り得る。例えば、基礎化粧品であれば、洗顔料、化粧水、乳液、クリーム、ジヱル、エッセンス（美容液）、パック ' マスク等の製品形態で、上記の多様な剤形により、利用可能である。また、メーキャップ化粧品であれば、フアンデーシヨン等の製品形態に広く利用可能である。さらに、医薬品又は医薬部外品であれば、各種の軟膏剤等の製品形態で広く適用が可能である。本外用組成物は、剤形及び製品形態が、何ら限定されるものではない。

本外用組成物には、上記の所望する剤形及び製品形態に応じて、上記必須成分や任意の薬効に係わる成分等に加えて、通常、外用組成物に利用される公知の基剤成分を、本発明の所期の効果が損なわれない範囲で配合して、常法により製造することができる。

例えば、以下のような成分を適宜配合することができる：

アポガド油、ツバキ油、月見草油、夕一卜ル油、マカデミアナッツ油、卜ゥモロコシ油、ミンク油、ォリーブ油、ナタネ油、卵黄油、ゴマ油、パ一シック油、小麦胚芽油、サザン力油、ヒマシ油、アマ二油、サフラワー油、綿実油、エノ油. 大豆油、落花生油、茶実油、カャ油、コメヌ力油、シナギリ油、日本キリ油、ホホバ油、胚芽油、トリグリセリン、トリオクタン酸グリセリル、トリィソパルミチン酸グリセリル等の液体油脂；

カカオ脂、ヤシ油、馬脂、硬化ヤシ油、パーム油、牛脂、羊脂、硬化牛脂、パーム核油、豚脂、牛骨脂、モクロウ核油、硬化油、牛脚脂、モクロウ、硬化ヒマシ油等の固体油脂；

ミツロウ、キャンデリラロウ、綿ロウ、力ノレナウバロゥ、べィベリ一ロウ、ィボタロウ、鯨ロウ、モンタンロウ、ヌカロウ、ラノリン、カポックロウ、酢酸ラノリン、液状ラノリン、サトウキビロウ、ラノリン脂肪酸イソプロピル、ラウリン酸へキシル、還元ラノリン、ジョジョバロウ、硬質ラノリン、セラックロウ、 P O Eラノリンアルコールエーテル、 P Q Eラノリンアルコールァセテ一ト、 P O E コレスタノ一ルエーテル、ラノリン脂肪酸ポリエチレングリコール、 P O E 水素添加ラノリンアルコールエーテル等の口ゥ類；流動パラフィン、ォゾケライト、スクワレン、プリスタン、ハ "ラフィン、セレシン、スクヮラン、ワセリン、マイクロクリスタンヮックス等の炭化水素油；

ラウリン酸、ミリスチン酸、パノレミチン酸、ステアリン酸、ベヘン（ベへ二ン）酸、ォレイン酸、 1 2 — ヒドロキシステアリン酸、ゥンデシレン酸、トール油脂肪酸、イソステアリン酸、リノ一ル酸、リノレン酸、エイコサペンタエン酸 ( E P A ) 、ドコサへキサェン酸（D H A ) 等の高級脂肪酸；

ラウリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ベへニルァルコール、ミリスチルアルコール、ォレイルァノレコール、セ卜ステアリルアルコ —ル等の直鎖アルコ一ル、グリセリンモノステアリルエーテル（バチルアルコ一ル）、 2 —デシルテトラデカノ一ル、ラノリンアルコール、コレステロール、フィトステロール、へキシルドデカノール、イソステアリルアルコール、ォクチルドデカノ一ル等の分枝鎖アルコール等の高級アルコール；

ミリスチン酸ォクチルドデシル、酢酸ラノリン、イソステアリン酸イソセチル. ジペン夕エリトリット脂肪酸エステル、モノイソステアリン酸 n —アルキレングリコール、ヒマシ油脂肪酸メチル、ォレイン酸ォレイル、パルミチン酸 2 —ヘプチルゥンデシル、パルミチン酸 2 —へキシルデシル等の I . 0 . B . 値が 0 . 1 未満である力、、測定ができない合成エステル油（これらの合成エステル油は、本外用組成物 A， Bの一般成分として用い得る）；

コハク酸ジ 2 —ェチルへキシル、テトラ 2—ェチルへキサン酸ぺンタエリスリッ卜、トリ 2 —ェチルへキサン酸グリセリル、オクタン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、パノレミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ラウリン酸へキシル、ミリスチン酸ミリスチル、ォレイン酸デシル、ジメチルオクタン酸へキシルデシル、乳酸セチル、乳酸ミリスチル、ステアリン酸イソセチル、 1 2 — ヒドロキシステアリン酸コレステリル、ジー 2 —ェチルへキサン酸エチレングリコ —ル、ジカプリン酸ネオペンチルダリコール、リンゴ酸ジイソステアリル、ジー 2 一へプチルゥンデカン酸グリセリル、トリ一 2 —ェチルへキサン酸トリメチロ —ルプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、 2 —ェチルへキサン酸セチル、パルミチン酸 2 —ェチルへキシル、トリミリスチン酸グリセリル、トリー 2 —へプチルゥンデカン酸グリセリル、アジピン酸ジイソプチル、 N —ラゥロイルー L 一グルタミン酸 2 —才クチルドデシル、アジピン酸ジー 2 —へプチルゥンデシル、ラウリン酸ェチル、セノ 'シン酸ジー 2 —ェチルへキシル、ミリスチン酸 2 —へキシルデシル、アジピン酸ジ 2 —へキシルデシル、セバシン酸ジィソプロピル、酢酸ェチル、酢酸プチル、酢酸ァミル、クェン酸トリェチル等の I . 0 . B . 値が 0 . 1以上の合成エステル油（これらの合成エステル油は、本外用組成物 Aの一般成分としてのみ用い得る）；

ジメチルポリシロキサン、メチルフヱニルポリシロキサン、メチルハイドロジエンポリシロキサン等の鎖状ポリシロキサン、デカメチルポリシロキサン、ドデカメチルポリシロキサン、テトラメチルテトラハイドロジエンポリシロキサン等の環状ポリシロキサン、 3次元網目構造を形成しているシリコーン樹脂、シリコ —ンゴム等のシリコーン類；セッケン用素地、ラゥリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリゥム等の脂肪酸セッゲン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸カリウム等の高級アルキル硫酸エステル塩、 P 0 Eラウリルエーテル硫酸トリエタノールァミン、 P O Eラウリルェ一テル硫酸ナトリウム等の P O Eアルキルエーテル硫酸エステル塩、ラゥロイルサルコシンナトリウム等の N —ァシルサルコシン塩、 N— ミリストイルー N —メチルタウリンナトリウム、ヤシ油脂肪酸メチルタウリンナトリウム、ラウリルメチルタウリンナトリゥム等の高級脂肪酸ァミドスルホン酸塩、 P 0 Eォレィルェ一テルリン酸ナ卜リゥム、 P O Eステアリルエーテルリン酸ナトリゥム等の P 0 Eアルキルェ一テルリン酸エステル塩、ジー 2 一ェチルへキシルスルホコノヽク酸ナトリウム、モノラウロイルモノエタノールアミドポリオキシエチレンスルホコハク酸ナトリゥム、ラウリルポリプロピレングリコ一ルスルホコハク酸ナトリゥム等のスルホコハク酸塩、リニァドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、リニアドデシルベンゼンスルホン酸トリエタノールアミン、リニアドデシルペンゼンスルホン酸等のアルキルべンゼンスルホン酸塩、 N —ラウロイルグルタミン酸モノナトリウム、 N —ステアロイルグルタミン酸ジナトリウム、 N — ミリストィル— L —グルタミン酸モノナトリゥム等の N —ァシルグルタミン酸塩、硬化ャシ油脂肪酸グリセリル硫酸ナ卜リゥム等の高級脂肪酸エステル硫酸エステル塩、ロート油等の硫酸化油、 F 0 Eアルキルェ一テルカルボン酸、 P O Eアルキルァリルエーテルカルボン酸塩、 α —才レフインスルホン酸塩、高級脂肪酸エステルスルホン酸塩、二級アルコール硫酸エステル塩、高級脂肪酸アルキロ一ルアミド硫酸エステル塩、ラウロイルモノエタノールアミドコハク酸ナトリウム、 Ν—パルミトイルァスパラギン酸ジトリエタノールァミン、カゼインナトリウム等のァニォン系界面活性剤；

塩化ステアリルトリメチルアンモニゥム、塩化ラウリルトリメチルアンモニゥム等のアルキル卜リメチルアンモニゥム塩、塩化ジステアリルジメチルアンモニゥム等のジアルキルジメチルアンモニゥム塩、塩化ポリ（N， N ' 一ジメチルー 3 , 5 —メチレンピペリジニゥム）、塩化セチルピリジニム等のアルキルピリジニゥム塩、アルキル四級アンモニゥム塩、アルキルジメチルベンジルアンモニゥム塩、アルキルイソキノリニゥム塩、ジアルキルモリホニゥム塩、 Ρ 0 Εアルキルアミン、アルキルァミン塩、ポリアミン脂肪酸誘導体、ァミルアルコール脂肪酸誘導体、塩化ベンザルコニゥム、塩化べンゼトニゥム等のカチオン系界面活性剤；

2 —ゥンデシルー N , N， N — （ヒドロキシェチルカルボキシメチル）一 2 — イミダゾリンナトリウム、 2 —ココイル一 2 —イミ夕ゾリ二ゥムヒドロキサイド一 1 一カルボキシェチロキシ 2 ナトリゥ厶塩等のィミダゾリン系両性界面活性剤、 2 —ヘプ夕デシルー N —カルボキシメチルー N — ヒドロキシェチルイミグゾリ二ゥムベタイン、ラウリノレジメチルァミノ酢酸べタイン、アルキルべタイン、アミドべタイン、スルホベタイン等のべタイン系界面活性剤等の両性界面活性剤；ソルビタンモノォレエ一卜、ソノレビタンモノイソステアレ一卜、ソノレビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソノレビタンモノステアレート、ソルビタンセスキォレエ一卜、ソルビタントリオレエ一卜、ペンター 2 —ェチルへキサン酸ジグリセロールソルビタン、テトラ一 2 —ェチルへキサン酸ジグリセ口一ルソルビ夕ン等のソルビタン脂肪酸エステル類、モノ綿実油脂肪酸グリセリン、モノエル力酸グリセリン、セスキォレイン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、 α , a ' —ォレイン酸ピログルタミン酸グリセリン、モノステアリン酸モノリンゴ酸グリセリン等のグリセリン脂肪酸エステル類、モノステアリン酸プロピレングリコール等のプロピレングリコール脂肪酸エステル類、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン ' メチルポリシロキサン共重合体等の親油性非ィォン界面活性剤；

P O E ソルビタンモノォレエ— ト、 P O E ソルビタンモノステアレート、 P O E ソルビタンテトラオレェ一ト等の P 0 E ソルビタン脂肪酸エステル類、 P 0 E ソルビットモノラウレート、 P 0 E ソルビットモノォレエート、 P 0 E ソノレビットペン夕ォレエ一ト、 P 0 E ソルビットモノステアレ一卜等の P 0 E ソルビッ卜脂肪酸エステル類、 P 0 E グリセリンモノステアレ一卜、 P 0 E ダリセリンモノイソステアレート、 P 0 E グリセリントリイソステアレート等の P〇 E グリセリン脂肪酸エステル類、 P O Eモノォレエ一卜、 P O E ジステアレート、 P O E ジォレエ一ト等の P 0 E脂肪酸エステル類、 P O E ラウリルェ一テル、 P O Eォレィルェ一テル、 P 0 Eステアリルエーテル、 P O Eベへ二ルェ一テル、 P O E 2 ーォクチルドデシルェ一テル、 P◦ Eコレステリルエーテル等の P◦ Eアルキルエーテル類、 P O Eォクチルフヱ二ルェ—テル、 P O Eノニルフヱニルエーテル- P O Eジノニルフヱ二ルェ一テル等の P O Eアルキルフヱニルエーテル類、プルロニック等のプルロニック型類、 P O E · P O Pセチルエーテル、 P 0 E · P 0 P 2 —デシルテトラデシルェ一テル、 P 0 E · P 0 P乇ノブチルエーテル、 P 0 E · P O P水添ラノリン、 P 0 E · P O Pグリセリンェ一テル等の P◦ E · P 0 Pアルキルエーテル類、テトロニック等のテトラ P 0 E ' テトラ P O Pエチレンジァミン縮合物類、 P 0 Eヒマシ油、 P 0 E硬化ヒマシ油、 P 0 E硬化ヒマシ油モノイソステアレ一卜、 P 0 E硬化ヒマシ油トリイソステアレー卜、 P 0 E硬化ヒマシ油モノピログルタミン酸モノイソステアリン酸ジエステル、 P〇 E硬化ヒマシ油マレィン酸等の P 0 Eヒマシ油又は硬化ヒマシ油誘導体、 P 0 Eソルビットミッロゥ等の P 0 E ミツロウ . ラノリン誘導体、ャシ油脂肪酸ジエタノールァミド、ラウリン酸モノエタノ一ルァミド、脂肪酸ィソプロパノ一ルァミド等のァルカノールアミド、 P 0 Eプロピレングリコール脂肪酸エステル、 P 0 Eアルキルァミン、 P 0 E脂肪酸ァミド、ショ糖脂肪酸エステル、 P 0 Eノニルフヱニルホルムアルデヒド縮合物、アルキルェトキシジメチルアミンォキシド、トリオレィルリン酸等の親水性非ィォン界面活性剤；

メチルパラベン、ェチルパラベン、ブチルパラベン等の防腐剤；

ェデ卜酸ナ卜リゥム塩、 E D T A等の金属イオン封鎖剤；

アラビアガム、トラガカントガム、ガラクタン、グァガム、キヤロブガム、力ラャガム、カラギ一ナン、ぺクチン、カンテン、クィンスシード（マルメ口）、アルゲコロイド（カツソゥエキス）、デンプン（コメ、卜ゥモロコシ、パ'レイショ、コムギ）、グリチルリチン酸等の植物系高分子、キサンタンガム、デキストラン、サクシノグルカン、プルラン等の微生物系高分子、コラーゲン、カゼィン、アルブミン、ゼラチン等の動物系高分子等の天然の水溶性高分子；

カルボキシメチルデンプン、メチルヒドロキシプロピルデンプン等のデンプン系高分子メチルセルロース、ニトロセルロース、ェチルセルロース、メチノレヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシェチルセルロース、セルロース硫酸ナトリウ厶、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ C M C ) 、結晶セルロース、セルロース末等のセルロース系高分子、アルギン酸ナ卜リゥム、アルギン酸プロピレンダリコールエステル等のアルギン酸系高分子等の半合成の水溶性高分子；

ポリビニルアルコール、ポリビュルメチルエーテル、ポリビニルピロリドン、カルボキシビ二ルポリマ一（カーボポール）、アルキル変性カルボキシビ二ルポリマ一等のビニル系高分子、ポリエチレングリコール 2 0 0 0 、 4 0 0 0、 6 0 0 0等のポリオキシェチレン系高分子、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン共重合体系高分子、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸ェチル、ポリァクリルァミド等のァクリル系高分子、ポリェチレンィミン、カチオンポリマー等の合成の水溶性高分子；

ベン卜ナイト、ケィ酸アルミニウムマグネシウム（ビーガム）、ラボナイト、へクトライト、無水ゲイ酸等の無機の水溶性高分子；

カゼイン、デキス卜リン、ゼラチン、ぺクチン酸ナトリウム、メチルセル口一ス、 C M C、ヒドロキシェチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、 P V A、 P V M、 P V P、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシビ二ルポリマ一、口一カストビーンガム、グァ一ガム、タマリンドガム、ジアルキルジメチルアンモニゥム硫酸セルロース、キサンタンガム、ゲイ酸アルミニウムマグネシウム、ベントナイ卜、ヘクトライ卜等の增粘剤；

絹雲母（セリサイト）、白雲母、金雲母、合成雲母、紅雲母、黒雲母、バーミキュライ卜、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、ケィ酸アルミニム、ケィ酸バリウム、ゲイ酸カルシウム、ゲイ酸マグネシウム、ケィ酸ストロンチウム、タンダステン酸金属塩、マグネシゥム、シリカ、ゼォライト、硫酸バリゥム、焼成硫酸カルシウム（焼セッコゥ）、リン酸カルシウム、弗素ァパタイト、ヒドロキシァパタイト、セラミックパウダー、金属石鹼（パルミチン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニゥム等）、窒化ホウ素等の無機粉末、ポリアミド樹脂粉末（ナイ口ン粉末）、ポリェチレン粉末、ポリメタクリル酸メチル粉末、ポリスチレン粉末、スチレンとアクリル酸の共重合体樹脂粉末、ベンゾグアナミン樹脂粉末、ポリ四弗化工チレン粉末、セルロース粉末等の有機粉末等の粉末成分；

二酸化チタン、酸化亜鉛等の無機白色顔料、酸化鉄（ベンガラ）、チタン酸鉄等の無機赤色系顔料、 7 -酸化鉄等の無機褐色系顔料、黄酸化鉄、黄土等の無機黄色系顔料、黒酸化鉄、力一ボンブラック、低次酸化チタン等の無機黒色系顔料. マンガンバイオレツ卜、コバルトバイオレット等の無機紫色系顔料、酸化クロム、水酸化クロム、チタン酸コバルト等の無機緑色系顔料、群青、紺青等の無機青色系顔料、酸化チタンコ一テツドマイカ、酸化チタンコ一テツドォキシ塩化ビスマス、酸化チタンコ一テツドタルク、着色酸化チタンコ一テツドマイカ、ォキシ塩化ビスマス、魚鱗箔等のパール顔料、アルミニウムパウダー、カッパ一パウダー等の金属粉末顔料、赤色 2 0 1号、赤色 2 0 2号、赤色 2 0 4号、赤色 2 0 5号、赤色 2 2 0号、赤色 2 2 6号、赤色 2 2 8号、赤色 4 0 5号、橙色 2 0 3号、橙色 2 0 4号、黄色 2 0 5号、黄色 4 0 1号及び青色 4 0 4号等の有機顔料、赤色 3号、赤色 1 0 4号、赤色 1 0 6号、赤色 2 2 7号、赤色 2 3 0号、赤色 4 0 1 号、赤色 5 0 5号、橙色 2 0 5号、黄色 4号、黄色 5号、黄色 2 0 2号、黄色 2

0 3号、緑色 3号、青色 1号等のジルコニウム、バリウム又はアルミニウムレーキ等の有機顔料、クロロフィル、；9—カロチン等の天然色素、チタンイエロ一、カーサミン、紅花赤等の色剤；香料、水、アルコール等。

本外用組成物の具体的な処方については、後述する実施例において記載する。実施例

次に、本発明を、本外用組成物 Aと Bとに分けて、実施例によりさらに具体的に説明する。ただし、本発明の技術的範囲は、以下の実施例により限定されるものではない。なお、配合量については、特に断らない限り、その成分が配合される対象に対する重量％を表す。

1 . 本外用組成物 Aについての実施例

〔試験例 A〕

本外用組成物 Aが、その所期の効果を示すか否かを評価するために、以下の試験を行った。

1 A . 紫外線防御試験 (サンバーンセル産生抑制試験）

男子健常人において、チオール化合物及び Z又は亜鉛化合物の混合物を背中に塗布し、サンバーンセル（日焼けにより傷害を受けた表皮細胞：へマトキシリン • ェォジン染色により、均質なェオシン好染の細胞質と空胞化及びへマトキシリン好染の濃縮した核を有する細胞として、確認することができる）の産生抑制作用について検討した。

すなわち、上記男子健常人の背中に、 3 日間、常法により調製した、下記の「チオール化合物 . 各種金属化合物混合の W / 0乳化組成物」を塗布した。この W / 0乳化組成物の最終塗布 24時間後に、前記の男子健常人の背中に、 2 X 10⁵ J/m ²の紫外線（UVB + UVA ) を照射し、さらに 24時間後に、この男子健常人の背中の皮膚を採取して、組織切片標本を作製し、へマトキシリン ' ェォジン染色を実施した。

このようにして作製した組織染色標本のサンバ一ンセル数を数え、その数によつて、サンバ一ンセル産生抑制作用を、以下の 4つに分類した。

その結果を、第 1 A表に示す。

チオール化合物 · 各種金属化合物混合の W / 0乳化組成物の処方

グリセリンモノステアレー卜 0 5重量％

イソステアリン酸 3 0

流動パラフィン 1 5 0

チオール化合物（第 1 A表記載） 1 0

各種金属化合物（第 1 A表記載） 1 0

精製水 7 9 5

判定基準

1 mm ² 当りのサンバ一ンセル数（X )

X ：多くのサンバ一ンセルが認められた 2個 < X

△ ：中程度のサンバ一ンセルが認められた 1個 < X≤ 2個

〇：わずかなサンバ一ンセルが認められた 0個 < X≤ 1 個

第 1 A表により、グルタチォンゃ N-ァセチルシスティン等のチオール化合物の投与がサンバンセルの産生抑制作用を有し、亜鉛化合物にもわずかにサンバ一ンセルの産生抑制作用が認められることが明らかになつた。

そして、亜鉛化合物とチオール化合物を組み合わせて用いることにより、驚べきことに、サンバ一ンセル産生抑制作用として表される紫外線防御作用が飛躍的に増大することが明らかになつた。

2 A . チオール化合物安定化試験

チオール化合物であるグルタチォンの匂いの安定化について、各種金属の塩及び酸化物の粉末を、グル夕チオンと組み合わせて配合して匂いの変化を評価した _c すなわち、第 2 A表に記載した各種金属粉末を含む、以下の処方の粉末混合水溶液を 5 0 °Cで 2週間放置し、上記各水溶液の匂いの変化を専門パネル 3名が官能評価し、以下の基準で判定した。その結果を併せて、第 2 A表に示す。

判定基準

◎ ：全く不快臭がない

〇：ほとんど不快臭はない

△ ：わずかに不快臭がある

X ：不快臭がある

金属塩化合物混合水溶液処方

精製水 9 8 0重量％

ダルタチオン 1 0

各種金属塩化合物（第 2 A表記載） 1 0

第 2 A 表

第 2 A表から明らかなように、ダル夕チオンに、亜鉛塩化合物を加えた粉末混合水溶液は、いずれも不快臭がなく安定であった。

したがって、グルタチオンに亜鉛塩化合物を加えると不快臭がなく安定な外用組成物を製造することが可能である。

下記の第 3 A表、第 4 A表及び第 5 A表に記載された処方により、乳液を製造し、上述の「チオール化合物安定化試験」を行った。その結果を併せて、各表に示す。弟 3 A

実施例比較例

1 A 2A 3A 4A 5A 1 A 流動パラフィン 30. 0 30. 0 30. 0 30. 0 30. 0 30. 0

2 -ェチルへキサン酸セチル 5. 0 5. 0 5. 0 5. 0 5. 0 5. 0 ホホパ'油 5. 0 5. 0 5. 0 5. 0 5. 0 5. 0 デカメチルシクロペン夕シロキサン 20. 0 20. 0 20. 0 20. 0 20. 0 20. 0 ポリオキシアルキレン変性オルガノ

ポリシロキサン 1. 0 1. 0 1. 0 1. 0 1. 0 1. 0 ダルコン酸亜鉛 5. 0 5. 0 5. 0 5. 0 5. 0 ― 有機変性べントナイ卜 1. 5 1. 5 1. 5 1. 5 1. 5 1. 5

1 , 3 -プチレングリコール 5. 0 ― 5. 0 5. 0 5. 0 5. 0

EDTA. 3Na. 2H ₂ 0 0. 5 0. 5 0. 5 0. 5 0. 5 π 1 Π π 卜コノエローノレ丄. D 丄. U 丄 * U メチノレゾラベン 0· 5 0. 5 0. 5 0. 5 0. 5 クルタチ^ Γ ノ丄. U 1 π 丄， U 丄 . U 丄， U 1 · U tn製水 x¾ホ残余残余伞匂い評価 ◎ ◎ @ ◎ ◎ X 笛 A Δ 施例比較例

6A 7A 8A 9A 10A 流動パラフィン 30. 0 30. 0 30. 0 30. 0 30. 0 30. 0

2 -ェチルへキサン酸セチル 5. 0 5. 0 5. 0 5. 0 5. 0 5. 0 ホホパ'油 5. 0 5. 0 5. 0 5. 0 5. 0 5. 0 デカメチノレシクロペン夕シロキサン 20. 0 20. 0 20. 0 20. 0 20. 0 20. 0 ポリオキシアルキレン変性オルガノ

ポリシロキサン 1. 0 1. 0 1. 0 1. 0 1. 0 1. 0 塩基性炭酸亜鉛 5. 0 5. 0 5. 0 5. 0 5. 0 一有機変性ベントナイト 1. 5 1. 5 1. 5 1. 5 1. 5 1. 5

1 , 3-プチレングリコール 5. 0 ― 5. 0 5. 0 5. 0 5. 0

EDTA. 3Na. 2H _Z 0 0. 5 0. 5 0. 5 0. 5 0. 5

SP w. r -¹ ノエ口一ノレ 1 n 1 n 1. 0 1 * 0 1 0 メチルバラベン 0. 5 0. 5 0. 5 0. 5 0. 5

N-ァセチルシスティン 1. 0 1. 0 1. 0 1. 0 1. 0 1. 0 精製水残余残余残余残余残余残余匂い評価 ◎ ◎ ◎ ◎ ◎ X 第 5 A 表

実施例比較例

1 1 A 12A 13A 14A 15A 3A フィ 30. 0 30. 0 υ U U . o U . u へキサン酸チレ f~ 千ノレ ttx 5. 0 5. 0 0. u 0. U b. u 0. u rk、ホノ ' ' (Α no 5. 0 5. 0 0. U . U u u . U デカメチル、ンク口ペン夕シロキサン 20. 0 20. 0 u o n n

U u o nU . U ポリォキシアルキレン変性オルガノ

ポリシロキサン 1. 0 1. 0 1. 0 1. 0 1. 0 1. 0 塩化亜鉛 5. 0 5. 0 5. 0 5. 0 5. 0 ― 有機変性べントナイト 1. 5 1. 5 1. 5 1. 5 1. 5 1. 5

1 3 -プチレングリコ一ル 5. 0 ― 5. 0 5. 0 5. 0 5. 0

EDTA. 3Na. 2H ₂ 0 0. 5 0. 5 一 0. 5 0. 5 0. 5 酢酸トコフヱロール 1. 0 1. 0 1. 0 1. 0 1. 0 メチノレノ、。ラベン 0. 5 0. 5 0. 5 0. 5 0. 5 ノゲノ /レしノ々ブチ/ T ノ u 5. 0

N -ァセチルシスティン 5. 0 5. 0 5. 0 抗酸化剤① 1. 0 1. 0 抗酸化剤② 1. 0 1. 0 精製水残余残余残余残余残余残余匂い評価〇 ◎ ◎ 〇 ◎ X 抗酸化剤① ：ジブチルハイドロキシトルエン

抗酸化剤② ：ブチルハイドロキシァ二ソ一ル

第 3 A表〜第 5 A表に示した結果から明らかなように、チオール化合物と亜鉛化合物とを組み合わせて配合した、各実施例の外用組成物は、過酷な条件で経時的に放置しても、チオール化合物の変質等に由来すると考えられる不快臭は認められず、極めて安定であることが判明した。また、処方中に抗酸化剤を加えた場合には、チオール化合物を、特に高濃度に配合した場合であっても、優れた安定化効果を有していた。

以下に、本外用組成物 Aの一般的な処方例を実施例として示す。以下のいずれの処方例においても、処方中におけるチオール化合物は、 5 0 °Cで 2 ヶ月間放置しても安定であり、配合したチオール化合物の変性等による、不快臭の発生は認められず、本外用組成物 Aは、いかなる剤形においても、チオール化合物の安定性が飛躍的に向上しており、所期の効果のを十分に発揮し得ることが判明した。

また、以下のいずれの処方例においても、上述の紫外線防御試験において、サンバ一ンセルの生成抑制作用を示し、チオール化合物と亜鉛化合物とを組み合わせることによって、極めて優れた紫外線防御作用が発揮され得ることが明らかになつた。

〔実施例 1 6 A〕粉末入りジエル

以下に示す処方のジエルを、水相を攪拌溶解させ、その中にアルコール相を添加し攪拌することにより調製した。

成分配合量（重量）

A. 水相

精製水残余ポリエチレングリコール 4 0 0 5. 0 プロピレングリコール 5. 0 グリチルリチン酸ジカリウム 0. 1 ヒアルロン酸ナトリウム 0. 0 5 力ルボキシビ二ルポリマ一 0. 5 苛性カリ 0. 2 ヒドロキシメ卜キシベンゾフエノンスルホン酸ナトリウム 0 · 1 グル夕チオン 0. 5 ダルコン酸亜鉛 0. 5 B . アルコール相

エタノール 1 0. 0

P 0 E ( 2 5 ) ォクチルドデシルエーテル 0. 5 パラメトキシケィ皮酸 2 —ェチルへキシル 0. 0 5 酢酸トコフヱロール 0 · 1 メチルパラベン 0. 1 香料適量

〔実施例 1 7 Α〕乳液（ 1 )

以下に示す処方の乳液を、油性成分を水相成分に添加しながら乳化機で乳化することにより調製した。

成分配合量（重量％)

A. 油相

ステアリン酸 2. 0 セタノ一ル i . 0 ワセリン 2. 0 流動パラフィン 9. 0

2 —ェチルへキサン酸セチル 1. 0 ホホバ油 1. 0 スクヮラン 2. 0 テ卜ラ -2- ェチルへキサン酸ペンタエリスリトール 3. 0 メチルフエ二ルポリシロキサン 2. 0 月見草油 0. 5 ジパラメ卜キシケィヒ酸モノ - 2 - ェチルへキサン酸グリセリル 1. 5

P O E ( I O ) モノォレ一卜 0. 1 ブチルパラベン 0. 2 香料適量

B. 水相

プロピレングリコール 5. 0

1， 3 —ブチレングリコール 2. 0 アルブチン 5. 0 力ルボキシビ二ルポリマー 0. 2 トリエタノールァミン 0. 2

N—ァセチルシスティン 3. 0 硫酸亜鉛 1. 0 亜硫酸水素ナトリウム 0. 5 精製水残余

〔実施例 1 8 A〕乳液（ 2 )

実施例 1 7 Aと同様にして、以下の処方の乳液を調製した。成分配合量（重量％)

A. 油相

ステアリン酸 ². 0 セタノ一ル 1. 0 ワセリン 2. 0 流動バラフイン 9. 0

2 —ェチルへキサン酸セチル 1. 0 ホホバ油 1. 0 スクヮラン 2. 0 テトラ - 2- ェチルへキサン酸ペン夕エリスリトール 3. 0 メチルフヱニルポリシロキサン 2. 0 月見草油 0 · 5 パラアミノ安息香酸 1. 5

P O E ( I O ) モノォレート 0. 1 ステアリン酸処理微粒子酸化亜鉛 5. 0 (平均粒径 0. 0 2 m)

ブチルパラベン 0. 2 香料適量 B . 水相

プロピレングリコール 5. 0

1， 3 —ブチレングリコール 2. 0 アルブチン 5. 0 カルボキシビ二ルポリマ一 0. 2 トリエタノールァミン 0. 2

N—ァセチルシスティン 3. 0 亜鉛華 5. 0 精製水余

〔実施例 1 9 A〕クリーム（ 1 )

以下に示す処方のクリームを、油性成分を水相成分に添加しながら乳化機で乳化することにより調製した。

成分配合量（重量％)

A . 油相

ステアリン酸 2 . 0 ステアリルアルコール 7 . 0 還元ラノリン 2 . 0 オリ一ブ油 1 0 トリ一 2 —ェチルへキサン酸グリセリン 3 0 ォクチルドデカノール 5 0 P 0 E ( 2 5 ) セチルエーテル 3 0 グリセリルモノステアレ一卜 2 0 サリチル酸ォクチル 0 5

2 — ヒドロキシ 4 メトキシベンゾフエノン 0 . 5 塩基性炭酸亜鉛 5 . 0 プロピルパラべン 0 . 3 香料

B . 水相

1 , 3 —ブチレングリコール 6 . 0 ジプロピレングリコ一ル 3 . 0 グリセリン 4 . 0 トラネキサム酸 2 . 0 リン酸ー L ーァスコルビン酸マグネシウム 0 . 1 パントテン酸 0 . 1 ダルタチオン 2 . 0 精製水残余

〔実施例 2 0 A〕クリーム（ 2 )

実施例 1 9 Aと同様にして、以下の処方のクリムを調製した。

成分配合量（重量％) A . 油相ステアリン酸 2. 0 ステアリルアルコール 7 · 0 還元ラノリン 2. 0 ォリ一ブ油 1 · 0 トリー 2 —ェチルへキサン酸グリセリン 3. 0 ォクチルドデカノール 5. 0

P O E ( 2 5 ) セチルェ一テル 3. 0 グリセリルモノステアレ一卜 2. 0 パラジメチルァミノ安息香酸 2-ェチルへキシル 0. 5 パルミチン酸デキストリン処理酸化亜鉛 5. 0 (平均粒径 0. 0 4 m)

ラウリン酸亜鉛 2. 5 プロピルパラベン 0. 3 香料適量 B. 水相

1 , 3 —ブチレングリコール 6. 0 ジプロピレングリコ一ル 3. 0 グリセリン 4. 0 卜ラネキサム酸 2. 0 リン酸一 Lーァスコルビン酸マグネシウム 0 · 1 ノ、。ントテン酸 0. 1 グルタチオン 2. 0 精製水残余

〔実施例 2 1 A〕二層型化粧水（ 1 )

以下に示す処方の二層型化粧水を、水相を攪拌分散し、この中にアルコール相を添加することにより調製した。

成分配合量（重量％)

A. 水相

精製水残余プロピレングリコール 4 0 アラントイン 0 2

0 1 ベントナイ卜 1 0 タルク 0 5 セルロース末 0 5 シリ力 1 0 ヒドロキシメトキシベンゾフエノンスルホン酸ナ卜リゥム 0 1 ダル夕チオン 0 5 塩基性炭酸亜鉛 1 0 B . アルコール相

エタノール 1 5 0 メチルパラべン 0 1 メントール 0 0 5

P0E C60) グルセリルモノイソステアレ一卜 0 5 酢酸卜コフヱロール 0 0 1 香料適量

〔実施例 2 2 A〕二層型化粧水（ 2 )

実施例 2 1 Aと同様にして、以下の処方の二層型化粧水を調製した。成分配合量（重量 ¾0

A . 水相

精製水残余プロピレングリコール 4 . 0 アラントイン

食塩

ベントナイト

タルク

セルロース末

シリ力ヒドロキシメ卜キシベンゾフ j ンスルホン酸ナトリゥム

グルタチオン

ミリスチン酸亜鉛

微粒子酸化亜鉛

(平均粒径 0. 0 2 m)

B . アルコール相

エタノール 1 5. 0 メチルパラベン ⁰ · ¹ メントール 0. 0 5 P0EC60) グルセリルモノイソステアレ— 卜 0. 5 酢酸トコフヱロール 0. 0 1 香料適量

〔実施例 2 3 A〕ピールオフ型パック（ 1 )

以下に示す組成のピールオフ型パックを、水相を攪拌溶解し、この中にアルコ —ル相を添加することにより調製した。

成分配合量（重量％) A. 水相

精製水残余ポリエチレングリコール 1 5 0 0 5. 0 ポリビニルアルコ一ル 1 3. 0 プラセンタエキス 0. 3 N—ァセチルシスティン 0. 5 クェン酸亜鉛 0 微粒子酸化亜鉛 0 (平均粒径 0. 1 m)

B . アルコール相

エタノール

P O E ( 2 0 ) ォレイルアルコールエーテル

メチルパラベン T/JP00/00401 ミリスチン酸処理微粒子酸化亜鉛 1. 0 香料適量

〔実施例 2 4 A〕ピールオフ型パック（ 2 )

実施例 2 3 Aと同様にして、以下の処方のピールオフ型パックを調製した成分配合量（重量

A. 水相

精製水 * ポリエチレングリコール 1 5 0 0 5. 0 ポリビニルアルコール 1 3. 0 プラセンタエキス 0. 3

N—ァセチルシスティン 0. 5 グルタチオン 5. 0 パラフヱノールスルホン酸亜鉛 1. 0 ピリチオン亜鉛 0. 5 ステアリン酸亜鉛 0 · 2 硫酸亜鉛 0 · 2 亜鉛華 1. 0 微粒子酸化亜鉛 1. 0

(平均粒径 0. 1 m)

B . アルコール相

エタノール 7. 0

P O E ( 2 0 ) ォレイルアルコールエーテル 1. 0 メチルパラベン 0. 2 ミリスチン酸処理微粒子酸化亜鉛 1. 0 香料適量

〔実施例 2 5 A〕日焼け止めクリーム（ 1 )

以下に示す処方の日焼け止めクリームを、油性成分を水相成分に添加しながら乳化機で乳化することにより調製した。

成分配合量（重量％) A. 油相

ォクチルメトキシシンナメート ⁵. 0 デカメチルシクロペンタシロキサン 2 0. 0 メチルポリキサン ⁵ · ⁰

P0E グリセロールトリイソステアリン酸エステル ¹ ■ ⁵ 有機変性粘度鉱物（ベントン 3 8 ) 0. 5 シリコーンレジン 5. 0 ビタミン Eアセテート 0. 0 5 メチルパラべン 0 · ⁵ アルミナ処理酸化チタン 5. 0 ピリチオン亜鉛 1 · ⁰ 香料適量

B. 水相

1， 3 —ブチレングリコール 5. 0 グリセリン 5. 0

E D TA - 3 N a - 2 H ₂ 0 0. 5 グルタチオン 1. 0 精製水余

〔実施例 2 6 A〕日焼け止めクリーム（ 2 )

実施例 2 5 Aと同様にして、以下の処方の日焼け止めクリ一ムを調製した, 成分配合量（重量％) A. 油相

ォクチルメ卜キシシンナメート 5. 0 デカメチルシクロペン夕シロキサン 2 0. 0 メチルポリキサン 5. 0

P0E グリセロール卜リイソステアリン酸エステル 1 . 5 有機変性粘度鉱物（ベントン 3 8 ) 0. 5 シリコーンレジン 5. 0 ビタミン Eァセテ一ト 0. 0 5 メチルパラべン 0. 5

アルミナ処理酸化チタン 5. 0

シリコ一ン処理酸化亜鉛 5. 0

(平均粒径 0. 0 2 ^m、シリコーン処理は特公平 1 5 4 3 8 1号公報記載の方法にて処理した。）

ゥンデシレン酸亜鉛 0. 3

香料適量

B. 水相

1， 3—ブチレングリコール 5 0

グリセリン 5 0

E D T A · 3 N a - 2 H 0 0 5

グルタチオン 1 0

精製水残余

I . 本外用組成物 Bについての実施例

〔試験例 B〕

1 B. メタロチォネィン誘導試験

男子健常人において、極性油分誘導体（ I . 0. B. 値が 0. 1以上）、高級脂肪酸亜鉛及びそれらの混合物を背中に塗布し、メタロチォネィン誘導作用について検討した。

すなわち、男子健常人の背中に、常法により調製した下記の「極性油分誘導体 • 高級脂肪酸亜鉛混合の WZO乳化組成物」を塗布した。「メトキシ桂皮酸誘導体 · 高級脂肪酸亜鉛混合の W/0乳化組成物」の塗布 1 5時間後に、背中の皮膚を採取（生検）して組織切片標本を作製し、抗馬肝メタ口チォネイン抗体（DA KO社）を用いて免疫組織化学的染色を実施した。

このようにして作製した組織染色標本について、メ夕ロチォネィン抗体による染色性を調べて、以下の「判定基準」に従って 4つに分類した。

その結果を第 1 B表に示す。

極性油分誘導体 . 高級脂肪酸亜鉛混合の W/0乳化組成物の処方

グリセリンモノステアレー卜 0. 5重量％ 1 イソステアりン酸 3 . 0重量％流動パラフィン 1 5 . 0重量％極性油分誘導体（第 1 B表に記載） 1 . 0重量％高級脂肪酸亜鉛（第 1 B表に記載） 1 . 0重量％精製水 7 9 . 5重量％判定基準

X ：メタロチォネィンが認められなかった（染色陽性細胞が 3 0 %未满） △ ：メタ口チォネインがわずかに認められた（同上 3 0〜 5 0 %未満）〇：メタ口チォネィンが中程度認められた（同上 3 0〜 8 0 %未満）

◎ ：メタロチォネィンが十分に認められた（同上 8 0 %以上）

1 B表

極性油分誘導体高級脂肪酸亜鉛判定結果

X

/ yl ^ i土^ ip ーェチレへル

(パラメトキシ桂皮酸ォクチル） X ラウリ m φ X ノヽ。ラメ卜キ、； ΙΦ皮酸 2 —ェチルへキシル

(パラメトキシ桂皮酸ォクチル）ラウリン酸亜鉛 © 無ミリスチン酸亜鉛 X パラメトキシ桂皮酸 2 -ェチルへキシル

/ヽフメ卜十ン往反股 ¾ グナノレノリスナノ Sk ffl ϊ口

ノフメ t、千ン不主次酸ェナノレ入

inr ^ 7"マ

ノリノスレ ^■ - 士: ±：おママ

,ヽフメ卜千ン柱次股ェナノレスァ , リノ

/ヽフメレ卜十、ン柱おィノ、ノ / ノロし。ノレ入お

無ヮノアンレノ ffl In

ノ、フメ卜キン桂 & ィノノ口ヒノレヮノアンレ w. W (Q) 無ォレイン酸亜鉛 X パラメトキシ桂皮酸イソプロピルォレイン酸亜鉛 Δ コ /ヽク酸 2 —ェチノレへキシノレ無 X コノヽク酸ジ 2 —ェチルへキシルラゥリン酸亜鉛〇トリ 2 —ェチルへキサン酸

グリセリル無 X 卜リ 2—ェチルへキサン酸

グリセリノレミリスチン酸亜鉛 o テトラ 2—ェチルへキサン酸

ペン夕エリスリット無 X テトラ 2—ェチルへキサン酸

ペンタエリスリツ卜ステアリン酸亜鉛 © オクタン酸セチル X オクタン酸セチルゥンデシレン酸亜鉛〇第 1 B表の結果により、高級脂肪酸亜鉛単独又は極性油分誘導体（ I . 0 . B . 値が 0 . 1以上）単独の経皮投与には、皮膚細胞内におけるメタ口チォネイン誘導作用は認められないのに対し、高級脂肪酸亜鉛と極性油分誘導体とを組み合わせて経皮投与すると、メタロチォネィン誘導作用が飛躍的に増大することが明らかになった。

この結果は、高級脂肪酸亜鉛が、極性油分誘導体に溶解することによって経皮吸収され、皮膚細胞内においてメタロチォネィンを誘導したことを示している。

2 B . サンバ一ンセル産生制—試

男子健常人において、極性油分誘導体、高級脂肪酸亜鉛及びそれらの混合物を背中に塗布し、塗布後にサンバーンセル産生抑制作用について検討した。

すなわち、男子健常人の背中に、常法により調製した下記の「極性油分誘導体 ' 高級脂肪酸亜鉛混合の W Z O乳化組成物」を 3 日間塗布した。「メトキシ桂皮酸誘導体 · 高級脂肪酸亜鉛混合の W/ 0乳化組成物」の最終塗布 2 4時間後に、背部皮膚表面を拭き取った後に、前記の男子健常人の背中に 2 X 1 0 ⁵ J/m ² の紫外線（UVB + UVA ) を照射し、さらに 2 4時間後に、背中の皮膚を採取（バイオプシ一）して組織切片標本を作製し、へマ卜キシンーェォシン染色を実施した。このようにして作製した組織染色標本のサンバーンセル数を数え、その数によつてサンバ一ンセル産生抑制作用を、以下の判定基準に従って 4つに分類した。その結果を第 2 B表に示す。

極性油分誘導体 · 高級脂肪酸亜鉛混合の W Z O乳化組成物の処方

グリセリンモノステアレート 0 5重量％

イソステアリン酸 3 0重量％

流動パラフィン 1 5 0重量％

極性油分誘導体（第 2表に記載） 1 0重量％

高級脂肪酸亜鉛（第 2表に記載） 1 0重量％

精製水 7 9 . 5重量％判定基準

1 mm ² あたりのサンバーンセル数（X )

X ：多くのサンバーンセルが認められた 2個 < X

△ ：中程度のサンバ一ンセルが認められた 1個 < X≤ 2個

〇：わずかなサンバ一ンセルが認められた 0個 < X≤ 1 個

◎ ：サンバーンセルが認められなかった 0個

第 2 B表

極性油分誘導体高級脂肪酸亜鉛判定結果無 X パラメ卜キシ桂皮酸 2 -ェチルへキシル △ (パラメトキシ桂皮酸ォクチル）

ラウリン酸亜鉛 X パラメトキシ桂皮酸 2 -ェチルへキシルラウリン酸亜鉛 ◎ (パラメ卜キシ桂皮酸ォクチル）

無ミリスチン酸亜鉛 X パラメトキシ桂皮酸 2 -ェチルへキ 'ンルミリスチン酸亜鉛 ◎ (パラメ卜キシ桂皮酸ォクチル）

ハラトキシ桂皮酉ェチル Δ ステアリン t¾§Jt亜 A X ^ トキ、、西チノレステアリ J ン西 (0)

/ヾト 1 Φ ϋ Τ土 X. C,イ 1 ソプ D ゾレ Λ ゥンデ、、ノレン西 ffi 'ττ. X

/ ^ 7- \ ^ 、ン； li /X. HXイ 1 ソプロしゥンデシレ曰久 ® Ίτ, id CO) 無ォレイン酸亜鉛 X パラメトキシ桂皮酸イソプロピルォレイン酸亜鉛〇コハク酸ジ 2 —ェチルへキシル慨 X コハク酸ジ 2 —ェチルへキシルラウリン酸亜鉛〇ト 1 1 J 9 ― キルへ本 1 サン西X

グリセリル挺 X 卜リ — チノレへキ 1 サン酸

グリセリルミリスチン酸亜鉛 ◎ テ卜ラ 2—ェチルへキサン酸

ペンタエリスリット X テトラ 2—ェチルへキサン酸

ペンタエリスリッ卜ステアリン酸亜鉛 ◎ オクタン酸セチル無 X オクタン酸セチルゥンデシレン酸亜鉛〇第 2 B表の結果から、高級脂肪酸亜鉛単独の経皮投与には、サンバーンセルの産生抑制作用は認められず、メ卜キシ挂皮酸誘導体単独の経皮投与には、その紫外線吸収作用によるサンバ一ンセルの産生抑制作用がわずかに認められるのに対し、高級脂肪酸亜鉛と極性油分誘導体（し 0 . B . 値が 0 . 1以上）とを組み合わせて経皮投与すると、驚くべきことに、サンバ一ンセルの産生抑制作用が飛躍的に増大することが明らかになった。

この結果は、高級脂肪酸亜鉛と極性油分誘導体とを組み合わせて経皮投与するとメタロチォネィンの誘導作用が飛躍的に増大することに対応しており、高級脂肪酸亜鉛が極性油分誘導体に溶解することによつて経皮吸収され、皮膚細胞内においてメタ口チォネインを誘導し、メタ口チォネインの抗酸化的作用により、サンバーンセルの産生が抑制されたことを示している。

そして、高級脂肪酸亜鉛と極性油分誘導体とを組み合わせて経皮投与することによって、サンバーンセルの産生が抑制され、その結果、紫外線による皮膚傷害、特に日焼けを防止することができることが明らかとなった。

以下に、本外用組成物の一般的な処方を実施例として示す。

これらの実施例の組成物について、上記のメタロチォネィン誘導作用試験及びサンバーンセル抑制作用試験を行ったところ、いずれの組成物についても、それぞれ、「〇」及び「◎」の判定結果が得られた。また、各組成物の臭いについて、専門パネル 3名が官能評価したところ、いずれの組成物についても、「臭いの問題は全くない」という判定結果が得られた。

従って、本外用組成物は、いずれの剤形でも、所期の効果を十分に発揮し得ることが判明した。

〔実施例 1 B〕粉末入りジニル

以下に示す処方のジニルを、水相を攪拌溶解させ、その中にアルコール相を添加し攪拌することにより調製した。

配合成分配合量（重量％)

A . 水相

精製水残量ポリエチレングリコール 4 0 0 5 . 0 プロピレンダリコール 5 0 グリチルリチン酸ジカリウム 0 1 ヒアルロン酸ナトリウム 0 0 5 グルタチオン 2 0 力ルボキシビ二ルポリマ一 0 5 苛性力リ 0 2 ヒドロキシメトキシベンゾフノンスルホン酸ナ卜リゥム 0 1 B . アルコール相

エタノール 1 0. 0 ラウリン酸亜鉛 ². 0 ォクチル桂皮酸メチル 1 0. 0 P 0 E ( 2 5 ) ォクチルドデシルエーテル 0 · 5 ノ、 °ラメトキシ桂皮酸 2 —ェチルへキシル（I.0. B. =0.35) 0. 0 5 酢酸トコフヱロール 0 · 1 メチルパラベン 0 · 1 香料適量

〔実施例 2 Β〕乳液

配合成分配合量（雾量 _%)―

Α. 油相

ステアリン酸 2 0 セタノ一ル 1 0 ワセリン 2 0 流動パラフィン 9 0

2 ーェチルへキサン酸セチル 1 0 ホホバ油 1 0 スクヮラン 2 0 テ卜ラ -2- ェチルへキサン酸ぺンタエリスリトール 3 0 メチルフエ二ルポリシロキサン 2. 0 ラウリン酸亜鉛 1. 0 ォクチル桂皮酸メチル 1 0. 0 月見草油 0 · ⁵ ジパラメトキシ桂皮酸モノ - 2- ェチルへキサン酸グリセリル 1. 5

(1.0. B. =0.52)

P O E ( I O ) モノォレエ— ト 0. 1 ステァリン酸処理微粒子酸化亜鉛（平均粒径 0. 0 2 ) 5. 0 ブチルパラベン 0 · 2 香料適量 B. 水相

プロピレングリコール 5. 0

1， 3 —ブチレングリコール 2. 0 アルブチン 5. 0 カルボキシビニルポリマ一 0. 2 トリエタノールァミン 0. 2

N—ァセチルシスティン 3. 0 亜鉛華 5 · 0 精製水残量〔実施例 3 B〕クリーム

配合成分配合量（重量％)

A. 油相

ステアリン酸 2. 0 ステアリルアルコール 7. 0 還元ラノリン 2. 0 ォリ一ブ油 1. 0 トリ一 2 —ェチルへキサン酸グリセリル 3. 0 ォクチルドデカノール 5. 0

P〇 E ( 2 5 ) セチルエーテル 3. 0 グリセリルモノステアレート 2. 0 パラジメチルアミノ安息香酸 2 —ェチルへキシル 0. 5

(I.0. B. =0.35)

パルミチン酸デキストリン処理酸化亜鉛 5. 0 (平均粒径 0. 0 4 ^ra )

ミリスチン酸亜鉛 2. 0 パラメトキシ桂皮酸 2 —ェチルへキシル 2. 0 ォクチル桂皮酸メチル 1 0. 0 プロピルパラベン 0. 3 香料適量 B . 水相

1 , 3 —ブチレングリコール 6. 0 ジプロピレングリコ一ル 3. 0 グリセリン 4. 0 卜ラネキサム酸 2. 0 リン酸ー L ーァスコルビン酸マグネシウム 0. 1 パン卜テン酸 0. 1 グルタチオン 2. 0 精製水残量

〔実施例 4 B〕二層型化粧水

配合成分配合量（重量

A. 水相

精製水

プロピレングリコール 4 · 0 アラントイン 0. 2 食塩 0. 1 ベントナイト 1. 0 タルク 0. 5 セルロース末 0. 5 シリ力

ヒドロキシメトキシベンゾフエノンスルホン酸ナトリウム

微粒子酸化亜鉛（平均粒径 0. 0 2

)

B . アルコール相

エタノール 1 5 0 ステアリン酸亜鉛 2 0 パラメトキシ桂皮酸イソプロピル（I.0. B. =0.49) 3 0 ォクチル桂皮酸ェチル 8 0 メチルパラべン 0 1 メントール 0 0 5

P〇 E ( 6 0 ) グリセリルモノイソステアレート 0 5 酢酸卜コフヱロール 0 0 1 香料

〔実施例 5 B〕ピールオフ型パック

以下に示す組成のピールオフ型パックを、水相を攪拌溶解し、の中にアルコ 'ル相を添加することにより調製した。

配合成分 1^

A. 水相

精製水残量ポリエチレングリコール 1 5 0 0 5. 0 ポリビニルアルコール 1 3 0 ブラセンタエキス 0 3

N—ァセチルシスティン 0 5 グルタチオン 5 0 亜鉛華 1 0 微粒子酸化亜鉛（平均粒径 0. 1 m ) 1 . 0

B . アルコール相

エタノール 7. 0

P O E ( 2 0 ) ォレイルアルコールエーテル 1. 0 ゥンデシレン酸亜鉛 0. 5 パラメ卜キシ桂皮酸ォクチル（1.0. B. =0.35) 5. 0 メチルパラべン 0. 2 香料適量

〔実施例 6 B〕日焼け止めクリーム

配合成分配合量（重量％)

A. 油相

ラウリン酸亜鉛 1 0 ゥンデシレン酸亜鉛 0 3 ォクチル桂皮酸メチル 1 0 0 パラメトキシ桂皮酸ナトリウム（1.0. B.≥3.11) 1 0 デカメチルシクロペンタシロキサン 2 0 0 メチルポリシロキサン 5 0

P 0 Eグリセロールトリイソステアリン酸エステル 1 5 有機変性粘度鉱物（ベントン 3 8 ) 0 5 シリコ一ン樹脂 5 0 ビタミン Eァセテ一卜 0 0 5 メチルパラべン 0 5 アルミナ処理酸化チタン 5 0 シリコ一ン処理酸化亜鉛 5 0 (平均粒径 0. 0 2 ^ ni 、シリコーン処理は

特公平 1 一 5 4 3 8 1号公報記載の方法で行った。）

香料 B. 水相

1 , 3 —ブチレングリコール 5. 0 グリセリン 5. 0

E D TA - 3 N a - 2 H2 0 0. 5 グルタチオンし 0 精製水 » 〔実施例 7 B〕粉末入りジエル

以下に示す処方のジルを、水相を攪拌溶解させ、その中にアルコール相を添加し攪拌することにより調製した。

配合成分配合量（重量

A. 水相

精製水残量ポリエチレングリコール 4 0 0 5. 0 プロピレングリコール 5. 0 グリチルリチン酸ジカリウム 0. 1 ヒアルロン酸ナトリウム 0. 0 5 グルタチオン 2. 0 力ルボキシビ二ルポリマー 0. 5 苛性カリ 0. 2 ヒドロキシメトキシベンゾフエノンスルホン酸ナトリウム 0. 1 B . アルコール相

エタノール 1 0. 0 ラゥリン酸亜鉛 2 · 0 ォクチル桂皮酸メチル 1 0. 0

P 0 E ( 2 5 ) ォクチルドデシルエーテル 0. 5 コハク酸ジ 2—ェチルへキシル（I.0. B. =0.32) 0. 0 5 酢酸トコフエロール 0 · 1 メチルパラベン 0. 1 香料適量〔実施例 8 B〕乳液

配合成分配合量（重量％)

A. 油相

ステアリン酸 2. 0 セタノール 1 . 0 ワセリン 2. 0 流動パラフィン 9. 0

2 —ェチルへキサン酸セチル 1. 0 ホホバ油 1. 0 スクヮラン 2. 0 テトラ - 2- ェチルへキサン酸ペンタエリスリ卜一ル 3. 0 メチルフヱニルポリシロキサン 2. 0 ラウリン酸亜鉛 1. 0 テトラ 2 —ェチルへキサン酸ペン夕エリスリット 1 0. 0

(I.0. B. =0.35)

月見草油 0. 5 ジパラメトキシ桂皮酸モノ - 2- ェチルへキサン酸グリセリル .1. 5

P O E ( I O ) モノォレエ一ト 0. 1 ステアリン酸処理微粒子酸化亜鉛（平均粒径 0. 0 2 m ) 5. 0 ブチルパラベン 0. 2 香料適量

B. 水相

プロピレングリコール 5. 0

1 , 3 —ブチレングリコール 2. 0 アルブチン 5. 0 カルボキシビ二ルポリマ一 0. 2 トリエタノールァミン 0. 2 N—ァセチルシスティン 3. 0 亜鉛華 5. 0 精製水残量〔実施例 9 B〕クリーム

配合成分配合量（重量

A. 油相

ステアリン酸 2 0 ステアリルアルコール 7 0 還元ラノリン 2 0 オリ一ブ油 1 0 トリ _ 2 —ェチルへキサン酸グリセリル（I.0. B. =0.34) 3 0 ォクチルドデカノール 5 0 P O E ( 2 5 ) セチルエーテル 3 0 グリセリルモノステアレ一ト 2 0 パラジメチルァミノ安息香酸 2 —ェチルへキシル 0. 5 パルミチン酸デキス卜リン処理酸化亜鉛 5. 0 (平均粒径 0. 0 4 m )

ミリスチン酸亜鉛 2. 0 パラメトキシ桂皮酸 2 —ェチルへキシル 2. 0 卜リ 2—ェチルへキサン酸グリセリノレ 1 0. 0 プロピルパラべン 0. 3 香料適量 B . 水相

1 , 3 —ブチレングリコール 6 0 ジプロピレングリコ一ル 3 0 グリセリン 4 0 トラネキサム酸 2 0 リン酸— Lーァスコルビン酸マグネシウム 0. 1 パントテン酸 0. 1 グルタチオン 2. 0 精製水残量〔実施例 1 0 B〕二層型化粧水

配合成分配合量（重量％) A. 水相

精製水 * プロピレングリコール 4. 0 アラントイン 0. 2 食塩 0 · 1 ベントナイト 1. 0 タルク 0. 5 セルロース末 0. 5 シリカ 1. 0 ヒドロキシメトキシベンゾフエノンスルホン酸ナトリウム 0. 1 微粒子酸化亜鉛（平均粒径 0. 0 2 ) 1 - 0 B . アルコール相

エタノール 1 5. 0 ステアリン酸亜鉛 2. 0 パラメトキシ桂皮酸イソプロピル（I.O.B. =0.49) 3. 0 オクタン酸セチル 8. 0 メチルパラベン 0. 1 メントール 0. 0 5

P O E ( 6 0 ) グリセリルモノイソステアレート 0. 5 酢酸トコフヱロール 0. 0 1 香料適量産業上の利用可能性

以上説明したように、本発明にかかる外用組成物は、臭いの問題なしに、皮膚細胞内でメタロチォネィンの産生を促進して、太陽からの紫外線等による皮膚傷害を防止することができる。

Claims

請求の範囲

1. 亜鉛化合物を含有する外用組成物。

2. チオール化合物を含有する、請求の範囲第 1項記載の外用組成物。

3. チオール化合物が、グル夕チオン類又はシスティン類である、請求の範囲第 2項記載の外用組成物。

4. 亜鉛化合物が、酸化亜鉛、ダルコン酸亜鉛、塩基性炭酸亜鉛、塩化亜鉛、ラゥリン酸亜鉛、ミリスチン酸亜鉛、パルミチン酸亜鉛、パラフヱノ一ルスルホン酸亜鉛、ピリチオン酸亜鉛、ステアリン酸亜鉛、硫酸亜鉛、ゥンデシレン酸亜鉛、酢酸亜鉛、ロジン酸亜鉛、リシノール酸亜鉛及びネオデカン酸亜鉛からなる群から選ばれる 1種又は 2種以上の亜鉛化合物である、請求の範囲第 2項又は第 3項記載の外用組成物。

5. 亜鉛化合物が、酸化亜鉛である、請求の範囲第 4項記載の外用組成物。

6. 亜鉛化合物の含有量が、外用組成物全量に対して、 0. 0 1〜 2 0. 0重量

%である、請求の範囲第 2項〜第 5項のいずれかに記載の外用組成物。

7. チオール化合物の含有量が、外用組成物全量に対して、 0. 0 1〜 2 0. 0 重量％である、請求の範囲第 2項〜第 6項のいずれかに記載の外用組成物。

8. 外用組成物が、含有されているチオール化合物が安定化されている外用組成物である、請求の範囲第 2項〜第 7項のいずれかに記載の外用組成物。

9. 亜鉛化合物が、高級脂肪酸亜鉛であり、かつ、 I . ◦. B. 値が 0 · 1以上の極性油分誘導体を含有する、請求の範囲第 1項記載の外用組成物。

1 0. I . 0. B . 値が 0. 1以上の極性油分誘導体が、油分のエステル誘導体、同カルボキシル誘導体又は同カルボン酸塩である請求の範囲第 9項記載の外用組成物。

1 1. I . 0. B. 値が 0. 1以上の極性油分誘導体が、パラメトキシ桂皮酸誘導体、コハク酸ジ 2 —ェチルへキシル、テトラ 2—ェチルへキサン酸ペン夕エリスリット、トリ 2 —ェチルへキサン酸グリセリル、オクタン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸プチル、ラウリン酸へキシル、ミリスチン酸ミリスチル、ォレイン酸デシル、ジメチルォク夕ン酸へキシルデシル、乳酸セチル、乳酸ミリスチル、ステアリン酸ィソセチル、 1 2 ーヒドロキシステアリン酸コレステリル、ジー 2—ェチルへキサン酸エチレングリコ一ル、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ一 2 —へプチルゥンデカン酸グリセリル、トリー 2—ェチルへキサン酸卜リメチロールプロパン、卜リイソステアリン酸卜リメチロールプロノン、 2—ェチルへキサン酸セチル、パルミチン酸 2—ェチルへキシル、卜リミリスチン酸グリセリル、トリー 2—へプチルゥンデカン酸グリセリル、アジピン酸ジイソプチル、 N—ラウロイルー Lーグルタミン酸 2—才クチルドデシル、アジピン酸ジー 2— へプチルゥンデシル、ラウリン酸ェチル、セバシン酸ジー 2—ェチルへキシル、ミリスチン酸 2 —へキシルデシル、アジピン酸ジ 2 —へキシルデシル、セノくシン酸ジイソプロピル、酢酸ェチル、酢酸プチル、酢酸ァミル及びクェン酸卜リエチルからなる群から選ばれる 1種又は 2種以上の極性油分誘導体である、請求の範囲第 9項記載の外用組成物。

1 2. I . 0. B. 値が 0. 1以上の極性油分誘導体が、パラメトキシ桂皮酸誘導体である、請求の範囲第 9項記載の外用組成物。

1 3. パラメ卜キシ桂皮酸誘導体が、パラメトキシ桂皮酸 2—ェチルへキシルである、請求の範囲第 1 2項記載の外用組成物。

1 4. 高級脂肪酸亜鉛が、ラウリン酸亜鉛、ミリスチン酸亜鉛、パルミチン酸亜鉛、ステアリン酸亜鉛、ゥンデシレン酸亜鉛、力プリン酸亜鉛、ォレイン酸亜鉛、口ジン酸亜鉛、リシノ一ル酸亜鉛及びネオデカン酸亜鉛からなる群から選ばれる 1種又は 2種以上の高級脂肪酸亜鉛である、請求の範囲第 9項〜第 1 3項のいずれかに記載の外用組成物。

1 5. I . 0. B. 値が 0. 1以上の極性油分誘導体の含有量が、外用組成物全量に対して、 0. 0 1〜 3 0. 0重量％である、請求の範囲第 9項〜第 1 4項のいずれかに記載の外用組成物。

1 6. 高級脂肪酸亜鉛の含有量が、外用組成物全量に対して、 0 · 0 1〜 2 0. 0重量％である、請求の範囲第 9項〜第 1 5項のいずれかに記載の外用組成物。

1 7. 高級脂肪酸亜鉛が、 I . 0. B. 値が 0. 1以上の極性油分誘導体に溶解している状態である、請求の範囲第 9項〜第 1 6項のいずれかに記載の皮膚傷害防止用外用組成物。

1 8 . 外用組成物が、皮膚傷害防止用外用組成物である、請求の範囲第 1項〜第 1 7項のいずれかに記載の外用組成物。

1 9 . 紫外線暴露による皮膚傷害を防止する、請求の範囲第 1 8項記載の皮膚傷害防止用外用組成物。

2 0 . メタロチォネィンの産生を促進する、請求の範囲第 1 8項記載の皮膚傷害防止用外用組成物。

2 1 . 皮膚細胞内のサンバーンセルの産生を抑制する、請求の範囲第 1 8項記載の皮膚傷害防止用外用組成物。

2 2 . 日焼けを防止する、請求の範囲第 1 8項記載の皮膚傷害防止用外用組成物 _c