WO2000018768A1

WO2000018768A1 - Nouveaux sels d'un compose de pyridopyrazine et cristaux desdits sels

Info

Publication number: WO2000018768A1
Application number: PCT/JP1999/005182
Authority: WO
Inventors: Norihiko Shimazaki; Masaru Watanabe; Masaharu Ichihara; Nobutaka Kawai; Koji Machiya; Kooji Kagara
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1998-09-29
Filing date: 1999-09-22
Publication date: 2000-04-06
Also published as: CN1328555A; EP1118615A4; BR9914399A; ZA200102566B; CA2345362A1; HUP0103947A3; KR20010075287A; HUP0103947A2; IL142147A0; EP1118615A1; HK1042896A1; AU5758199A; TR200100893T2; CZ20011164A3; TR200200971T2

Description

明細書

ピリドピラジン化合物の新規な塩およびその結晶技術分野

この発明は、医薬として有用なピリ物の新規なメタホン酸塩に関する。より詳細にはこの発明は、式（I )

で表される、 4— [3— (3， 5—ジクロロべンゾィルァミノ）フエニル] — 2— (3—ピリジルメチル）一 3—ォキソ一 3， 4ージヒドロピリド [2， 3 - b] ピラジンのメタンスルホン酸塩（以下化合物（ I ) と言う）、その溶媒和物（水和物、エタノール和物、等）およびそれらの結晶、ならびにそれらの新規薬理用途を提供することに関する。冃景技

式（A) ：

で示されるピリドピラジン化合物、 4一 [3— （3， 5—ジクロ口ベンゾィルアミノ）フエニル] 一 2— (3—ピリジルメチル）一3—ォキソ一 3, 4—ジヒドロピリド [2， 3— b] ピラジン（以下フリー体（A) と言う）およびその塩酸塩（以下塩酸塩（B) と言う）は PCT公開公報 WO 96 0 1 825号に記載されており、公知である。発明の開示

フリー体（A) は製剤化などの際に水への溶解性が悪く、また塩酸塩（B) は安定性の面で問題があり、溶解性や安定性の向上が求められていた。本発明の発明者らは、フリー体（A) の医薬としての有用性を高めるために、溶解性や安定性の向上を目指してフリー体（A) の種々の塩について検討した結果、本願の化合物（ I ) を見出し、さらに本願の化合物（ I ) 、フリー体（A) と同様の強いホスホジエステラーゼ IV (PDE- I V) 阻害活性および強い腫瘍壊死因子

(TNF α) 産生阻害活性に加え、インターフェロン（ I NF y) やインターロイキン（ I L— 2、 I L一 4、 I L一 5、 I L _ 1 0等）の産生阻害活性等を有しており、これらの作用に基づき、炎症部位におけるマクロファージ、リンパ球、好酸球および好中球をはじめとする各種炎症細胞の浸潤抑制作用を有していることを見出し、本発明を完成するに至った。本願の化合物（ I ) は新規であり、フリー体（A) に比べ、注射用蒸留水および生理食塩水に対して溶解性の向上が認められ、また塩酸塩（B) に比べ、エタノールと練合した場合の結晶性 ·安定性の向上が認められる。

化合物（ I ) に関しては現在までに、 6種類の結晶多形が認められており、本願発明においてそれぞれの結晶形の製造法も確立すると共に、それぞれ AO 1形、 A 09形、 A 1 6形、 A 20形、 A30形および A 43形と命名した。それぞれの結晶形の特定は、 X線粉末結晶回折による回折パターン（図 1、図 2、図 3、図 4、図 5および図 6) に基づいている。

これらの結晶のうち、 A 20形は無水物、 A 30形は水およびエタノール和物それ以外は水和物である。

これらの結晶形はいずれも上記のようにフリー体（A) および塩酸塩（B) に比ベて優れた特性を有しているが、その中でも安定性 ·溶解性 ·吸収性等の比較により、固体状態あるいは練合中における結晶状態の変化が最も少なく、溶解性も改善された A1 6形が好ましい。

A 1 6形結晶は、実質的にデータ 3に記載の粉末と X線回折特性を示すものである。ここで粉末 X線回折は、 Ph'i 1 i p社製「MPD 1 880」の粉末 X線回折言 fを用レヽ、 X一 r a y ： Mo n o c h r oma t e d C u K a r a d ι a t i ₀ nの条件で実施したものである。尚、上記データ 1—6は、図 1一 6により得られた測定データを 2 Θ値の小さい順に並び替えたものである。

本発明に係る結晶形は、実質的に上記図 1〜 6に示す回折パターンを満足するものであれば良いのであって、厳密な同一性を要求するものではない。

データ 1 ： A 0 1形結晶

回折角：

2 Θ (° )=2.78, 5.59, 14.98， 16.73, 19.79, 24.61， 26.07

データ 2 ： A09形結晶

2 Θ )=7.72, 10.07, 13.69， 15.23， 20.26， 21.03, 24.74, データ 3 : A 1 6形結晶

2 θ (° )=2.86, 5.63, 20.86， 22.31, 23.88, 25.93

データ 4 ： A 20形結晶

2 Θ )=12.50, 19.28, 21.50， 23.16， 25.38

データ 5 ： A 30形結晶

2 Θ (° )=7.72， 10.03, 13.61， 20.05， 24.18

データ 6 ： A43形結晶

2 Θ (° )=7.08， 12.20, 21.33

本願の化合物（ I ) は、フリー体（A) と同様の強いホスホジエステラーゼ IV (PDE- I V) 阻害活性および強い腫瘍壊死因子（TNF a) 産生阻害活性に加え、インターフェロン（ I NF やインタ一ロイキン（ I L一 2、 I L— 4、 I L一 5、 I L一 1 0等）産生阻害活性等を有しており、これらの作用に基づき、炎症部位におけるマクロファージ、リンパ球、好酸球および好中球をはじめとする各種炎症細胞の浸潤抑制作用を有している。

肝炎領域では、とりわけ強力な肝細胞壊死抑制作用や炎症細胞浸潤抑制作用を有することから、特にウィルス性 ['Α〜Ε型、 G型、ヘルぺスウィルス群（単純性へルぺス 1、 2 ·帯状庖疹ウィルス 'サイトメガロウィルス · Ε Βウィルス ·アデノウィルス等）、パラミクソウィルス等] · 自己免疫性 '薬物性（アレルギー性）肝炎および中毒性（ァセトァミノフェン過剰量服用、アニマタ 'マシュル一ム中毒、工場用溶媒等） '虚血性（肝静脈閉塞） '高体温 '悪性細胞の肝浸潤 ' ウィルソン病 -脂肪肝等による肝障害の劇症期、急性期および慢性期に有用である。

さらに本願の化合物（ I ) は、各種慢性肝炎から肝硬変 '肝癌への移行阻止や、原発性胆汁性肝硬変に対しても有効であり、また肝移植ないしは肝部分切除後の肝保護剤（生体肝移植の場合はドナ一側への前投与剤としても有用）としての効果も期待できる。

また眼科領域においては、 T N F αが組織障害と瘢痕形成の病因とレ、われてレ、る卜ラコ■ ~~マ (Trachoma： Chlamydia trachomatis感染、 Infection and Immunity Vol.64(1996)3273- 3279、 ibid. Vol.65 (1997) 1003-1006) 、好酸球を主体とする炎症細胞の浸潤および炎症性サイト力ィンが重要な役割を果たしていると考えられるアレルギー性（炎症性 'アトピー性）結膜炎、非特異的ホスホジエステラーゼ阻害剤であるペントキシフィリン（pentoxifylline)が点眼投与によりゥサギの眼圧を低下させ、眼圧調節に cAMPが重要との報告がされている（Europian Journal of Pharmacology Vol.258 (1994) 85- 94)緑内障、その他にヘルぺス · H I V等のウィルス感染に伴う眼炎、等に効果が期待できる。その他にはマウスの病態モデル

(Experimental autoimmune uveoretinitis) におレ、て饥 T N Fひ几体および Rolipram力効性不す (Investigative Ophthalmology & Visual Science Vol.37(1996)2211- 2218、 ibid. Vol.40 (1999) 942- 950)ブドウ膜炎 (Uveitis) にも有効性が期待できる。

最近では、エイズウイルスの免疫細胞における増殖に TNF αや IFN yが必須の役割を果たしている、という報告が数多く見られ、既に TNFaの産生抑制効果を狙って、 Pentoxyfyllineを AIDS患者に投与するという試みも行われており（Journal of Cardiovascular Pharmacology Vol.25 Suppl 2 (1995) S139-42) 、また、 PDEIV阻害剤はサイト力インによってもたらされる HI Vの増殖シグナルを抑制するということが報告されている (Journal of Virology Vol.72 (1998) 4712-20) ことから、本願の化合物（ I ) の AIDS治療薬としての有効性も期待できる。

その他の適応疾患として、フリー体（A) では好酸球浸潤の抑制および遅発性喘息モデルでの有効性が認められていること力ゝら、喘息および慢性閉塞性肺疾患

[Chronic Obstructive Pulmonary Disease (C0PD) ] への効果が期待できる。さらにァトピー性皮膚炎にも有用である。上記のような用途に関して有用と考えられるホスホジエステラーゼ I V (PDE — I V) 阻害活性および/または腫瘍壊死因子（TNF) 産生阻害活性および Zまたはインターフエ口ン産生阻害活性および Zまたはインターロイキン産生阻害活性を有する化合物としては、本願発明の化合物の他に、以下のような化合物、さらには下記の米国特許に記載された化合物等を挙げる事ができる。化合物の例：

Arofylline (Almirall - Prodesfarma社) 、

Atizoram (Pfizer社）、

AWD 12281 (ASTA Medica社）、

BAY 198004 (Bayer社) 、

CDC 801 (Celgene社) 、

CDP 840 (Cell tech社) 、

CI 1018 (Parke - Davis社) 、

Cipamfylline (SmithKline Beecham社) 、

CP 146523 (Pfizer社）、

CP 166907 (Pfizer社）、

CP 220629 (Pfizer社）、

CP 293121 (Pfizer社）、

CP 353164 (Pfizer社）、

CP 77059 (Pfizer社）、

CP 80633 (卩 fizer社）、

CT 1579 (Merck Frosst社) 、

CT 1786 (Merck Frosst社) 、

D 22888 (Asta edica¾) 、

D 4396 (Chiroscience社) 、

D 4418 (Chiroscience社) 、

DWP 205297 (Daewoong社) 、

Filaminast(PDA64l) (American Home Products社)

GW 3600 (Glaxo Wellcome社) 、

KF 19514 (協和発酵工業株式会社）、

L 0066 (Pierre Fabre†±) 、

LAS 31025 (Almirall - Prodesfarma社) 、 LAS 32688 (Almiral l-Prodesfarmait) 、 LAS 33774 (Almiral l-Prodesfarmait) 、 MKS 213492 (Novart i s社) 、

NCS 613

ORG 10325 (Organon社、 Akzo Nobel社) 、 ORG 30029 (Organori社、 Akzo Nobel社) 、 ORG 9731 (Organon社、 Akzo Nobel社) 、 PDB 093 (Amerecan Home Products社) 、

PDE-IV inhibi tors, Zarabon (Zambon社) 、

Pic larai last (RP 73401) (Rhone- Poulenc Rorer社) 、

Rof lumi last (Byk Gulden社）、

Rol ipram (Shering AG社）、

RPR 116474 (Rhone-Poulenc Rorer社) 、

RPR 132294 (Rhone - Poulenc Rorer社) 、

RPR 132703 (Rhone-Poulenc Rorer社) 、

SB 207499 (Smi thKl ine Beecham社) 、

SDZISQ 844 (Novarti s社) 、

SelCIDs (Celgene社) 、

SH 636 (Schering Au x) 、

T 440 (田辺製薬株式会社）、

Tolafentrine (Byk Gulden社、 Altana¾：) 、 WAY 122331 (American Home Products社) 、 WAY 127093B (American Home Products社) 、 WIN 65579 (Sanof i Wi nthrop社) 、

YM 976 (山之内製薬）、

Zardaverine (Byk Gulden社、 A l tana社) 、等。米国特許の例口

米国特許 3 8 9 6 0 0 0

口

米国特許 4 3 5 6 2 5 6

口

米国特許 5 4 9 1 1 4 7

口

米国特許 5 5 8 0 8 8 8

口

米国特許 5 5 9 1 7 7 6

口

米国特許 5 6 2 2 9 7 7

米国特許 5 6 7 4 8 8 0 口.

口

米国特許 5 6 8 6 4 3 4

米国特許 5 6 9 3 6 5 9

口

米国特許 5 7 1 0 1 6 0

口

米国特許 5 7 1 0 1 7 0

口

米国特許 5 7 1 2 2 8 2

口

米国特許 5 7 2 8 7 1 2

口

米国特許 5 7 4 4 4 7 3

口

米国特許 5 7 4 7 5 0 6

口

米国特許 5 7 5 3 6 6 6

口

米国特許 5 7 7 3 '4 6 7

口

米国特許 5 7 7 6 9 5 8

米国特許 5 7 8 0 6 6 7 号、等。本願の化合物（ I ) は強いホスホジエステラーゼ IV (PDE- I V) 阻害活性および強い腫瘍壊死因子（TN F α) 産生阻害活性に加え、 I NF Y、 I L一 2、 I L 一 4および I L一 5産生阻害活性等を有しており（下記 A 1〜A 3の試験法参照）、種々の疾患の予防および Zまたは治療に有効であり、その有用性については例えば以下の方法（下記 B 1〜B 8の試験法参照）により確認することができる。

A 1〜A 3の試験法：

(A 1 ) PDE- IV阻害活性 (方法）ヒト PDE4 - B1ァイソフォームの cDNAを導入した発現細胞（CH0細胞）より粗酵素を調整し、本願の化合物（ I ) の PDE4阻害活性を測定した。

(A 2) ヒト抹消血単核球（PBMC) における LPS刺激 TNFa産生抑制作用

(方法）健常成人男子ボランティアより分離培養した単核球をし PS

(1 g/ml) で刺激し、 24時間後の培養上清中の TNFひ量を ELISA法により測定した。

(A3) ヒト抹消血単核球（PBMC) における抗 CD3/CD28抗体刺激 TNFa産生抑制作用

(方法）健常成人男子ボランティアより分離培養した単核球を抗 CD3および抗 CD28抗体で刺激し、 24時間後の培養上清中の TNFa、 INFy、 IL- 2、 IL- 4、 IL - 10の量を ELISA法により測定した。

試験物質：

実施例 2で得られた化合物（以下「本願化合物」と言う）

試験結果：

各試験 A 1〜A 3の試験結果を以下に示す。

試験法 I C 5 o (M)

(A 1 ) PDE- IV阻害活性 2. 6 x 10— ⁸

(A2) ヒト抹消血単核球（PBMC) における LPS刺激

4. 82 x 1 0— ⁹ TNFa産生抑制作用

(A3) ヒト抹消血単核球（PBMC) TNFa 4. 45 x 1 0— ⁸ における CD3/CD28抗体刺激サイトカ

INFy 5. 73 1 0 ~ ° ィン産生抑制作用

IL- 2 1. 30 x 1 0一 ⁷ IL-4 1 . 5 5 x 1 0一 ⁷

IL-10 5 . 9 7 x 1 0 ~ ⁸

B 1〜 B 8の試験法

( B 1 ) DGalN/LPS誘発ラット肝炎モデル

(方法） 24時間絶食した Wistar系 12週齢雄性ラッ卜に薬物ないしは溶媒を所定の用量で経口投与し、直ちに Normal群には生食、 Controlおよび薬物投与群には D— Galactosamine hydrochloride (DGalN) (300mg/kg) /LPS

(0. 32 g/kg) を尾静脈より投与した。 DGalN/LPS投与 24時間後に血液およ'び肝を摘出採取した。採取した血液から血漿中肝逸脱酵素量（ALT、 AST) を測定した。肝はホルマリン固定後病理標本を作成し、病理組織学的所見（炎症細胞の浸潤および肝細胞壊死）を評価した。

(結果）本願化合物は本モデルにおける血中 ALTおよび ASTの上昇を有意に抑制した。また、肝細胞壊死および炎症細胞の浸潤に対しても抑制作用を示した。

( B 2 ) DGalN誘発ラット肝炎モデル

(方法） 24時間絶食した Wi star系 12週齢雄性ラットに薬物ないしは溶媒を所定の用量で経口投与し、直ちに Normal群には生食、 Controlおよび薬物投与群には D— Galactosamine hydrochloride (DGalN)を 400mg/kg腹腔內投与した。 DGalN投与 24時間後に血液および肝を摘出採取した。採取した血液から血漿中肝逸脱酵素量（ALT、 AST) を測定した。肝はホルマリン固定後病理標本を作成し、病理糸且織学的所見（炎症細胞の浸潤および肝細胞壊死）を評価した。

( B 3 ) ConA (Concanaval in A) 誘発マウス肝炎モデル (方法） 20時間絶食した Balbん系 9週齢雄性マウスに薬物ないしは溶媒を所定の用量で経口投与し、 1時間後に Normal群には生食を、 Controlおよび薬物投与群には Concanaval in Aを 0. 4mg/mouseの用量で静脈内投与した。 ConA投与 18 時間後に血液および肝を摘出採取した。採取した血液から血漿中肝逸脱酵素量（ALT、 AST) を測定した。肝はホルマリン固定後病理標本を作成し、病理組織学的所見（炎症細胞の浸潤および肝細胞壊死）を評価した。

( B 4 ) P. acnesZLPS誘発マウス肝炎モデル

(方法）加熱処理し死菌化した Propionibacterium acnes (P. acnes)を凍結乾燥し実験に用いた。 ICR系 7週齢雄性マゥスに生食ないしは P. acnesを

0. 6mg/0. 2ml/m_Ou_Seで静脈内投与し、 7日後にあらかじめ 20時間絶食し、薬物ないしは溶媒を所定の用量で経口投与した。薬物投与 9時間後に血液を採取し、血漿中肝逸脱酵素量（ALT、 AST) を測定した。

(結果）本願化合物は本モデルにおける血中 ALTおよび ASTの上昇を有意に抑制した。

( B 5 ) LECラッ卜自然発症肝炎モデル

Long Evans Cinnamon (LEC)ラッ卜は黄疸を主症状とする急性肝炎を自然発症し、その 50— 70%は劇症化して死亡する。生存例ではほぼすべてが急性肝炎一慢性肝炎一胆管線維症（肝硬変）一肝癌という病態経過をたどることが知られている。

(方法） 9週齢雄性 LECラッ卜に一日一回 23週間連日薬物ないしは溶媒を所定の用量で経口投与した。最終投与 1日後に、血液および肝を摘出採取した。採取した血液から血漿中肝逸脱酵素量（ALT、 AST) を測定した。肝はホルマリン固定後病理標本を作成し、病理組織学的所見（炎症細胞の浸潤、胆管の増性および肝細胞壊死）を評価した。

( B 6 ) モルモット遅発性喘息モデル

(方法）ハ一トレー系雄モルモットを卵白アルブミン/ Freimd Complete

Adjuvantを腹腔内投与することにより感作免疫後 23日目に超音波ネブライザ一で嘖霧させた卵白アルブミン溶液を 3分間吸入させることにより、喘息反応を惹起させた。薬物は抗原暴露 1時間前に経口投与した。抗原暴露後の特殊気道抵抗（sRaw) を測定し、 4〜8時間で _SR_awが抗原暴露前の 2倍以上となった場合を遅発性喘息反応とした。

( B 7 ) アトピー

(方法 1 )ァラキドン酸耳浮腫モデル：

Balbん系マウスの左耳介部にァラキドン酸を 2mg/earで塗布して皮膚炎を発症させ、 I時間後の耳介部の厚さを peacock d ia l thi ckness gageを用いて測定して皮膚炎の指標とした。薬物はァラキドン酸塗布の 30分前に経口投与した _c (結果 1 )本願化合物は耳介の腫脹に対して有意な抑制作用を示した。

(方法 2 )自然発症ァトピー性皮膚炎モデル：

マウスの NC/NGa皮膚炎モデルにおいて薬物を 1日 1回、 Π日間連日経口投与した。

(結果 2 )本願化合物は有意な病態の改善作用を示した。

( B 8 ) モルモット抗原誘発好酸球浸潤の抑制作用

(方法）/、一トレー系雄モルモットをモルモット抗 Ovalbumin (OVA) 抗血清を静脈内投与することにより抗原に受動感作させ、 24時間後に 1 %0VA溶液を霧化し吸入暴露させることにより抗原チャレンジを行う。抗原チヤレンジ 24時間後に気管支肺胞洗浄液（BAL) を採取し、 BAL中の Eos inophi l Peroxydase活性を指標として好酸球数を測定した。薬物は、抗原チャレンジの 1時間前に経口投与した (結果）本モデルにおける気管支肺胞への好酸球をはじめとする炎症細胞の浸潤に対して抑制作用を示した。本願の化合物（ I ) とフリー体（A) の日局第 1液中での溶出性および経口吸収性について比較検討した。

(試験試料）

試科名：化合物（ I ) の A 1 6形結晶の 0. 5 %メ懸濁液（以下「本願試料」と言う）およびフリー体（A) の 0. 5%メトセル懸濁液 (以下「比較用試料」と言う）

32 m g

(1) 溶出性試験

(1 - 1) 実験条件 ·方法

試験方法： J P XIII 第二法（パドル法）

試験液：日局第 1液

9Ό Om 1

回転级： o 0 r p m

温度： 37° C

(1 -2) 試験結果

各時間帯における溶出率（％) を以下に示す。

(2) 経口吸収性

(2- 1 ) 試験方法実験日前日より絶食させた体重約 1 0 k gの雄性ビーダル犬 3匹を用い、試験試料を経口投与後、直後に経口用ゾンデで 3 Om 1の水を強制投与した。各試験試料を投与後、各時間経過毎に前腕静脈より約 2. 5 m 1の血液を採取した。血液は局方へパリン 25 μ 1 (25単位）を添加した後血漿を分取し、 H P L C法にて血漿中薬物濃度を測定した。

(2-2) 試験結果

各時間帯における血漿中濃度（ngZml) を以下に示す。

発明を実施するための最良の形態

本願の化合物（ I ) は P C T公開公報 WO 96/01 825号に記載の方法以外にも、本出願の製造例 ·実施例で示したような方法により、合成されたフリ一体 (A) を用いて合成することもきる。

例えば、化合物（ I ) の A 1 6形結晶の合成法としては以下のような方法が挙げられる。

式（A) ：

で示されるフリー体（A) をメタノールに懸濁し、メタンスルホン酸を添加した後昇温して、結晶を溶解し、次いで徐々に冷却して結晶を析出させた後、さらに室温程度まで冷却し、同温度で撹拌熟成した後、結晶を濾過し A 1 6形結晶を得る。化合物（ I ) の有用性を示すために、溶解度 ·安定性 ·結晶多形に関する検討を行った。

(ィ）溶解度 ·安定性の検討

各試験物質 [フリー体（A) 、化合物（I ) (AO 1形結晶）、塩酸塩（B) 及び硫酸塩（以下硫酸塩（C) という） ] にっき、溶解度及び製剤化工程を想定した水あるレ、はエタノ一ルとの練合における結晶状態の変化にっレ、て検討を行った。 ①溶解度

注射用蒸留水及び生理食塩液に対する溶解度を表 1に示す。表 1 各試験物質の溶解度

化合物（ I ) (A 01形結晶）は、フリー体（A) と比べ、注射用蒸留水および生理食塩水に対する溶解性の改善が認められた。

②練合操作後の結晶状態の変化

化合物（ I ) 及び塩酸塩（B) にっき、エタノールを用いて練合したときの結晶状態の変化を調べた。その結果を表 2に示す。表 2 ェタノールとの練合が結晶状態に及ぼす影響

塩酸塩をエタノールで練合した試料は、結晶性の低下を示し、また、この固体状態における安定性を検討した結果、 70°C9日間での残存率が 9 1 %と低下することが判明した。一方、化合物（ I ) の場合、エタノール練合品については、結晶性の変化を認めなかった。

(口）化合物（ I ) の結晶多形の検討

化合物（ I ) にっき、晶析条件の検討を行った結果、 6種の結晶多形（A0 1形, AO 9形、 A 16形、 A20形、 A 30形及び A 43形結晶）が得られた。これら結晶多形につき、吸湿性、固体状態における安定性、溶解度ならびに各種溶媒との練合による結晶状態の変化にっレ、て検討を行つた。ただし、 A 30形結晶はエタノールを含有する結晶であった為、検討対象としなかった。

①吸湿性

AO 9形及び A 43形結晶は、吸湿性が大きかった。一方、 AO 1形、 A1 6形及び A 20形結晶は吸湿性は小さかつた。

②固体状態における安定性

固体状態における安定 +生試験の結果を表 3に示す。表 3 固体状態における安定性

A O 1形結晶は、 7 0 °C 9日間の保存で残存率のわずかな低下を示した。一方、 A 1 6形及び A 2 0形結晶は、いずれも熱及び湿度に対して化学的に安定であり、結晶状態も変化しないことが確かめられた。

③溶解性

A 1 6形及び A 2 0形の注射用蒸留水及び生理食塩液に対する溶解度（室温、 3 0分振とう）を測定した（表 4参照）。表 4 各種溶媒に対する溶解度

A 1 6形結晶は、注射用蒸留水に対して最も溶解度が高かった。

以上の結果より、化合物 U ) 、殊にその A 1 6型結晶はフリー体（A) や塩酸塩（B) に比べ、溶解性や安定性の面で改善されており、医薬製剤用の原末として優れた性質を有している。フリー体（A) や塩酸塩（B) の溶解性の低さや安定性を改善した化合物（ I ) を得ることが出来、さらに固体状態あるいは練合中における結晶状態の変化が最も少なく、溶解性も改善された化合物 U ) の A 1 6形結晶を得ることが出来た。この発明の化合物を実施例を用いて以下に説明するが、これは単なる例示のためであり、これらに限定されるもの'ではない。

製造例 1

2—クロ口一 3—二トロピリジン（50 g) 、 N—ァセチル一 m—フエ二レンジァミン（47. 3 g) 、無水炭酸ナトリウム（33. 4 g) をジォキサン（250 m l ) に懸濁し十分に撹拌しながら加熱還流する。原料がいったん溶解した後、ォレンジ色の目的物の結晶が徐々に析出する。 6日間加熱撹拌を続けた後反応液を冷却し目的物と無機塩を濾取する。ジォキサンで洗浄後乾燥した結晶は水（1 L) を加え撹拌する。.オレンジ色の結晶を濾取し洗浄液が中性になるまで水洗いする。得られた結晶を風乾し 2— (3—ァセトアミドフエニル）アミノー 3—ニトロピリジン（52. 9 g) を得る。

NMR (DMS0-d₆ , δ ) ： 2.06 (3H， s) , 6.99 (1H, dd， J=5Hz， 8Hz)， 7.2—7.4 (3H， m)， 7.91 (lH，s)， 8.5-8.6 (2H, m) , 9.93 (1H, s)， 9.99 (1H, s) 製造例 2

2— (3—ァセトアミドフエニル）アミノー 3—ニトロピリジン（2 0 g) 、 4 N塩酸（200m l ) の混合物を撹拌しながら 9 0度で 2時間加熱する。反応液を冷却し重曹（6 8 g) を溶解した水に少しずつ加える。析出した結晶を濾取し水洗い後風乾し、 2— (3—ァミノフエニル）ァミノ一 3—ニトロピリジン（ 1 7. 8 g) を得る。

NMR (CDC1₃, δ ) ： 3.72 (2H，s)， 6.50 (1H, m) , 6.80 (lH, m) , 6.96 (lH,m),

7.12 (2H, m), 8.48 (2H, m) , 10.04 (1H, s) 製造例 3

2— ( 3—アミノフエニル）アミノー 3—ニトロピリジン（1 7. 8 g) をジォキサン（1 80m l ) に加熱溶解する。ここに卜リエチルァミン（ 1 0. 8m l ) を加え更に 3， 5—ジクロロべンゾイルクロリド（ 1 6. 2 g) のジォキサン（2 Om l ) 溶液を撹拌しながら滴下する。滴下終了後更に 1時間室温で撹拌を続ける ₍ 反応液に水を加え析出する結晶を濾取する。これを水及びメタノールで洗浄した後ー晚風乾し、 2— (3— (3, 5'—ジクロ口べンゾィルァミノ）フエニルァミノ） — 3—二トロピリジンの結晶（2 7. 5 g) を得る。

NMR (CDC1₃ , δ ) ： 7.00 (lH，m)， 7.37 (1H, dd， J=8Hz， 8Hz), 7.45 (lH，m),

7.55 (1H, m)， 7.88 (lH,m), 7.99 (2H, s) , 8.10 (lH，m)， 8.53 (2H, m) , 9.98 (lH，s), 10.45 (1H, s)

mp. 237— 242°C 製造例 4

2— 3— （3， 5—ジクロ口べンゾィル）ァミノ）フエニルァミノ一 3—二トロピリジン（2 5 g) 、酢酸（9 9. 4m l ) 及びエタノール（300m l ) の混合物を撹拌しながら加熱する。油浴が 50度になったら、鉄粉（1 7. 3 g) を加え更に加温する。約 20分後に還流が始まり酢酸鉄の白色結晶が析出してくる。 2時 T 間加熱還流を続けた後、反応液を冷却し析出した目的物の結晶と無機塩を濾取する, この混合物をジメチルホルムアミド（DMF) で抽出し不溶の無機塩を濾別する。得られた D M F溶液を水で希釈すると白色の結晶が析出する。これを濾取し水で洗浄する。ー晚風乾し、 3—アミノー 2— (3 - (3， 5—ジクロロベンゾィルアミノ）フエニルァミノ）ピリジンの結晶（1 9. 6 g) を得る。

剛 R (薦 0- d₆, 5 ) ： 5.09 (2H，s)， 6.62 (1H， dd， J=8Hz, 5Hz) , 6.90 (1H, m) , 7.20 (2H，m)， 7.41 (1H, m), 7.50 (lH，m)， 7.78 (lH，s)， 7.86 (1H, s)，

7.99 (2H， s)， 8, 05 (1H， s) 製造例 5

60%水素化ナトリウム（1. 49 g) をエーテル（1 m l ) に懸濁し、撹拌しながら N， N—ジメチルダリシンェチルエステル（7. 9m l ) と 3—ピリジン力ルボキシアルデヒド（2. 0 g) のエーテル（4m l ) 混合溶液を滴下する。約 5 分の 1量を滴下すると反応が始まり、エーテルが還流し始める。この時から氷水で冷却を開始して、内温が 20〜30度の間で反応するように滴下スピードを調節する（約 30分を要する）。滴下終了後室温で 24時間撹拌する。水素ガスの発生が止んだら反応混合物を氷冷し、氷（l g) を加える。 35度まで発熱し内容物が固化する。さらに氷（6 g) を加える。内温 1 8度まで冷却。その後、水（1 3m 1 ) とエーテル（20m l ) を加え撹拌する。エーテル層を分液する。水層はエーテル 1 Om 1で 2回抽出。エーテル層を合わせて硫酸ナトリゥムで乾燥、減圧濃縮する（4. 6 g) 。

減圧蒸留し、バス温 1 40度 Cまでの留分を集め、 3— (2—ジメチルァミノ一 2— (エトキシカルボニル）ェテニル）ピリジン（3. 1 g) を得る。

沸点 1 1 0度 C

NMR (CDClj, δ ) ： 1.25 (3Η, t, J=7Hz), 2.60 (6H， s)， 4.22 (2H, q, J=7Hz) ,

6.70 (lH，s)， 7.40 (lH,m), 7.96 (lH，m)， 8.45 (lH，m), 8.69 (IH'm) 製造例 6

3 - (2—ジメチルァミノ一 2 _ (エトキシカルボニル）ェテニル）ピリジン (3. 1 g) を 2 N—水酸化ナトリウム（6 m l ) に懸濁させ 6時間加熱還流する _c 得られた反応混合物を酢酸ェチル（6m l ) で洗浄する。水層を減圧濾過し油状物と少量の沈殿物を除去する。この水溶液に濃塩酸（約 1. 5m l ) を加え pH3. 0に調整する。氷冷放置すると目的物の結晶が析出する。ー晚静置しこれを濾取、水洗後風乾し、 3— (3—ピリジル）ピノレビン酸（1. 1 ) を淡黄色結晶として得た。

NMR (D O, δ ) ： 7.90 (lH,m)， 8.40 (lH'm), 8.58 (2H, m) 製造例 7

3—ァミノ一 2— （3— (3, 5—ジクロロべンゾィルァミノ）フエニルアミノ）ピリジン（1 8. 6 g) および 3— (3—ピリジル）ピルビン酸（8. 23 g) をエタノール（370m l ) に懸濁し 8時間加熱還流する。反応液を冷却後析出した結晶を濾取する。得られた結晶をエタノールで洗浄後乾燥して、 4— (3— (3, 5—ジクロロべンゾィルァミノ）フエニル）一2— (3—ピリジル）メチル —3—ォキソ一3， 4ージヒドロ'ピリド [2， 3— b] ピラジン（2 1. 2 g) の結晶を得る。

NMR (DMS0— d₆， δ ) ： 4.27 (2H， s) , 7.12 (1H, d, J=8Hz) , 7.3-7.45 (2H, m) ,

7.56 (1H, t, J=8Hz), 7.75-7.85 (3H, m) , 7.88 (1H, t, J=2Hz)， 7.98

(2H，d， J=2Hz), 8.21 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 8.41 (1H， d， J=5Hz) , 8.48

(lH，d， J=5Hz)， 8.60 (1H, d, J=2Hz) 実施例 1

4一（3— (3， 5—ジクロロべンゾィルァミノ）フエニル）一2— (3—ピリジル）メチルー 3—ォキソ一3， 4ージヒドロピリド [2， 3 - b] ピラジン（1

2 g ) をメタノールに懸濁し約 60度に加温する。この中にメタンスルホン酸（2 29 g) をカロえる。冷却し析出した結晶を濾取、メタノールで洗浄する。一晚風乾し 4一（3— （3， 5—ジクロ口べンゾィルァミノ）フエニル）一2— (3—ピリジル）メチル一3—ォキソ一3， 4—ジヒドロピリド [2, 3— b] ピラジン ' メタンスルホン酸塩（1 3. 3 g) の結晶を得る。

NMR (DMS0 - d₆, δ ) ： 2.32 (3H， s)， 4.47 (2H， s)， 7, 10 (IH, d， J=8Hz) , 7.41

(IH, dd, J=8Hz, 5Hz), 7.57 (1H， dd， J=8Hz, 8Hz, 7.77 (IH, d， J=8Hz)，

7.89 (2H，m), 7.98 (2H, m) , 8.01 (1H， dd， J=8Hz， 5Hz), 8.15 (lH，d，

J=8Hz) , 8.43 (IH, d, J=5Hz) , 8,53 (IH, d， J=8Hz) , 8.83 (IH, d, J=5Hz) , 8.93 (IH, d, J=2Hz), 10.64 (IH, s)

mp. 158-166°C 実施例 2

4— (3— (3， 5—ジクロ口べンゾィルァミノ）フエニル）一 2— （3—ピリジル）メチルー 3—ォキソ一3， 4—ジヒドロピリド [2， 3— b] ピラジン（2 0. 0 g) を 98%メタノール（Me OH) (200m l ) に懸濁する。ついでメタンスルホン酸（M s OH) (3. 83 g) を添加し、 60〜65°Cまで昇温する < 結晶が溶解したことを確認した後、徐々に冷却すると結晶が析出する。さらに 20 〜25°Cまで冷却し、同温度下、 '撹拌熟成する。熟成後、結晶を濾過し、 4— (3 — (3， 5—ジクロロべンゾィルァミノ）フエニル) —2— （3—ピリジル）メチルー 3—ォキソ一3, 4—ジヒドロピリド [2, 3 - b] ピラジン ' メタンスルホン酸塩 · 2水和物（16. 76 g) を淡黄色結晶として得る。

得られた結晶の結晶形は、粉末 X線回折により A 1 6形であることを確認した。匪 R (DMS0-d₆， 6 ) ： 2.32 (3H，s), 4.47 (2H，s)， 7.10 (1H， d， J=8Hz)， 7.41

(lH，dd， J=8Hz， 5Hz), 7.57 (IH, dd, J=8Hz， 8Hz), 7.77 (1H， d， J=8Hz)，

7.89 (2H，m)， 7.98 (2H， m) , 8.01 (IH, dd， J=8Hz， 5Hz), 8.15 (IH, d,

J=8Hz)， 8.43 (lH，d, J二 5Hz)， 8.53 (IH, d， J=8Hz)， 8.83 (1H， d， J=5Hz)，

8.93 (IH, d, J=2Hz), 10.64 (1H， s) 実施例 3 4— (3— (3， 5—ジクロロべンゾィルァミノ）フエニル）一2— （3—ピリジル）メチル一 3—ォキソ一3, 4—ジヒドロピリド [2， 3— b] ピラジン（5. 0 g) を 95%エタノール（E t OH) (50m l ) に懸濁する。ついで、 70〜 75°Cまで昇温した後、 Ms OH (0. 96 g) を添加する。結晶が溶解したことを確認した後、徐々に冷却すると結晶が析出する。さらに 20〜 2 5°Cまで冷却し. 同温度下、撹拌熟成する。熟成後、結晶を濾過し、 4一（3— （3， 5—ジクロ口ベンゾィルァミノ）フエニル）一2— （3—ピリジル）メチルー 3—ォキソ一 3, 4ージヒドロピリド [2， 3— b] ピラジン ' メタンスルホン酸塩（4. 84 g) を淡黄色結晶として得る。

得られた結晶の結晶形は、粉末 X線回折により A 30形であることを確認した。剛 R (DMS0-d₆ , δ ) ： 2.32 (3H，s)， 4.47 (2H, s) , 7.10 (IH, d， J=8Hz)， 7.41

(IH, dd, J=8Hz, 5Hz), 7.57 ,(1H, dd, J=8Hz, 8Hz), 7.77 (IH, d, J=8Hz) ,

7.89 (2H，m)， 7.98 (2H， m)， 8.01 (1H， dd， J=8Hz， 5Hz)， 8.15 (IH, d,

J=8Hz)， 8.43 (IH, d, J=5Hz), 8.53 (IH, d, J=8Hz) , 8.83 (1H， d, J=5Hz)， 8.93 (IH, d， J=2Hz)， 10.64 (IH, s) 実施例 4

4— (3— (3, 5—ジクロ口べンゾィルァミノ）フエニル）一 2— (3—ピリジル）メチル一3—ォキソ一 3， 4—ジヒドロピリド [2， 3 - b] ピラジン ' メタンスルホン酸塩（0. 5 g) (A 1 6形）を E t〇H ( 5 m 1 ) に懸濁する。ついで、 70〜75°Cまで昇温した後、結晶が溶解したことを確認する。徐々に冷却すると結晶が析出する。さらに 20〜25°Cまで冷却し、同温度下、撹拌熟成する, 熟成後、結晶を濾過し、 4一 (3- (3， 5—ジクロロべンゾィルァミノ）フエ二ル）一 2— ( 3—ピリジル）メチル一 3—ォキソ一 3， 4ージヒドロピリド [ 2， 3— b] ピラジン . メタンスルホン酸塩（0. 43 g) を淡黄色結晶として得る。得られた結晶の結晶形は、粉末 X線回折により A 0 1形であることを確認した。 NMR (D S0-d₆ , δ ) ： 2.32 (3H， s)， 4.47 (2H, s), 7.10 (IH, d, J=8Hz) , 7.41

(IH, dd, J=8Hz, 5Hz), 7.57 (1H， dd， H=8Hz， 8Hz) , 7.77 (1H， d， J=8Hz)， 7.89 (2H，m)， 7.98 (2H, m) , 8.01 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 8.15 (1H, d, J=8Hz) , 8.43 (1H， d， J=5Hz)， 8.53 (1H， d， J=8Hz)， 8.83 (1H， d, J=5Hz)， 8.93 (lH,d, J=2Hz), 10.64 (1H， s) 実施例 5

4一（3— （3， 5—ジクロロべンゾィルァミノ）フエニル）一 2— （3—ピリジル）メチルー 3—ォキソ一 3， 4—ジヒドロピリド [2， 3 - b] ピラジン ' メタンスルホン酸塩（1. O g) (A 30形）を 9 5%E t OH ( 1 Om 1 ) に懸濁する。ついで、 2 0〜2 5°Cにて、懸濁のまま撹拌熟成する。熟成後、結晶を濾過し、 4— (3— (3, 5—ジクロロべンゾィルァミノ）フエニル）一 2— （3—ピリジル）メチル一 3—ォキソ一 3， 4—ジヒドロピリド [2, 3 - b] ピラジン - メタンスルホン酸塩（0. 8 6 g) を淡黄色結晶として得る。

得られた結晶の結晶形は、粉末 X線回折により A 0 9形であることを確認した。 NMR (DMS0— d₆， δ ) : 2.32 (3H， s) , 4.47 (2H， s)， 7.10 (1H， d, J=8Hz)， 7.41 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 7.57 (1H， dd， J=8Hz， 8Hz), 7.77 (1H, d， J=8Hz)， 7.89 (2H, m) , 7.98 (2H， m)， 8.01 (1H， dd， J=8Hz, 5Hz), 8.15 (1H， d, J=8Hz) , 8.43 (1H, d，J=5H , 8.53 (1H, d, J=8Hz) , 8.83 (lH，d，J=5)， 8.93 (lH，d， J=2Hz)， 10.64 (1H， s) 実施例 6

4一（3— (3, 5—ジクロロべンゾィルァミノ）フエニル）一 2— （3—ピリジル）メチル一 3—ォキソ一 3, 4—ジヒドロピリド [2, 3 - b] ピラジン ' メタンスルホン酸塩（3. 5 g) (A 30形）を 8 6%E t OH (3 8. 5m l ) に懸濁する。ついで、 70〜7 5°Cまで昇温し、結晶が溶解したことを確認する。その後徐々に冷却すると、結晶が析出する。さらに 2 0〜2 5°Cまで冷却し、同温度下、撹拌熟成する。熟成後、結晶を濾過し、 4一（3— （3, 5—ジクロ口べンゾィルァミノ）フエニル）一 2— (3—ピリジル）メチルー 3—ォキソ一 3， 4—ジヒドロピリド [2， 3— b] ピラジン ' メタンスルホン酸塩（2. 7 3 g) を淡黄色結晶として得る。

得られた結晶の結晶形は、粉末 X線回折により A 4 3形であることを確認した。醒 (DMS0 - d₆， δ ) ： 2.32 (3Η, s)， 4.47 (2H， s)， 7.10 (1H, d， J=8Hz)， 7.41 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz)， 7.57 (1H, dd， J=8Hz， 8Hz), 7,77 (1H， d， J=8Hz) , 7.89 (2H，m)， 7.98 (2H, m) , 8.01 (1H, dd， J=8Hz, 5Hz) , 8.15 (1H, d， J=8Hz)， 8.43 (1H, d, J=5Hz) , 8.53 (1H， d, J=8Hz) , 8.83 (1H， d, J=5Hz)， 8.93 (1H, d, J=2Hz), 10.64 (1H, s) 実施例 7

4— (3— （3， 5—ジクロロべンゾィルァミノ）フエニル）一 2— ( 3—ピリジル）メチルー 3—ォキソ一 3， 4—ジヒドロピリド [2, 3 - b] ピラジン ' メタンスルホン酸塩（1. O g) (A3 0形）をイソプロピルアルコール（ I PA) (20m l ) に懸濁する。ついで、 7 5〜80°Cまで昇温した後、水. （ 1. 2 3m 1 ) を添加する。結晶が溶解したことを確認した後、 7 0〜 7 5 °Cにて種晶 5 0 m gを添加する。その後徐々に冷却すると、結晶が析出する。さらに 2 0〜2 5°Cまで冷却し、同温度下、撹拌熟成する。熟成後、結晶を濾過し、 4一 (3 - (3， 5 —ジクロ口べンゾィルァミノ）フエニル） — 2— (3—ピリジル）メチルー 3—ォキソー 3， 4ージヒドロピリド [2, 3— b] ピラジン ' メタンスルホン酸塩（4 84 g) を淡黄色結晶として得る。

得られた結晶の結晶形は、粉末 X線回折により A 20形であることを確認した。 NMR (DMS0— dい δ ) ： 2.32 (3H，s)， 4.47 (2H, s) , 7.10 (1H， d， J=8Hz)， 7.41 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 7.57 (1H， dd, J=8Hz, 8Hz)， 7.77 (1H， d， J=8Hz) , 7.89 (2H，m)， 7.98 (2H,m), 8.01 (1H， dd, J=8Hz, 5Hz) , 8.15 (1H, d， J=8Hz), 8.43 (1H， d， J=5Hz)， 8.53 (1H， d， J=8Hz)， 8.83 (1H， d, J=5Hz)， 8.93 (1H， d, J二 2Hz), 10.64 (IH, s) 参考例 1

4— (3— (3, 5 口口 . フ -ル）一 2— ( 3—ピリジル）メチル一 3—ォキソ一 3, 4—ジヒドロピリド [2, 3— b] ピラジン（5 g) をメタノール（50m l ) に懸濁し硫酸（0. 9 8 g) を加える。約 6 0度に加温すると溶解する。一晩放置し析出した結晶を濾取、メタノールで洗浄後乾燥し 4— (3 - (3， 5—ジクロ口べンゾィルァミノ）フエニル）一 2— (3—ピリジル）メチルー 3—ォキソ一 3, 4—ジヒドロピリド [2， 3 - b] ピラジン硫酸塩 (5. 1 5 g) を得る。

mp. 215-221°C

隠 R (D S0-d₆ , δ ) ： 4.45 (2H，m)， 7.10 (1Η， d， J=8Hz)， 7.40 (1H， dd， J二 8Hz, 5Hz), 7.55 (1H, dd, J=8Hz, 8Hz) , 7.77 (1H, d, J=8Hz)， 7.89 (lH,m),

7.99 (3H, m) , 8.17 (1H， d， J=8Hz)， 8.43 (1H, m) , 8.49 (1H, d, J=8Hz) ,

8.80 (1H， d, J=5Hz)， 8.90 (1H, s)， 10.63 (1H， s) 図面の簡単な説明

図 1は、化合物（ ) の A 0 1形結晶の、粉末 X線回折チャートを示す。

図 2は、化合物（ ) の AO 9形結晶の、粉末 X線回折チャートを示す。

図 3は、化合物（ ) の A 1 6形結晶の、粉末 X線回折チャートを示す。

図 4は、化合物（ ) の A20形結晶の、粉末 X線回折チャートを示す。

図 5は、化合物（ ) の A30形結晶の、粉末 X線回折チャートを示す。

図 6は、化合物（ ) の A4 3形結晶の、粉末 X線回折チャートを示す。

Claims

請求の範囲

1. 式

で示される化合物およびその溶媒和物

2. 式：

で示される請求項 1に記載の化合物。

3. X線粉末回折において、それぞれ実質的に下記の粉末 X線回折特性を示す、請求項 1または 2に記載の化合物の結晶。

回折角：

2 Θ (° )=2.78， 5.59, 14.98, 16.73, 19.79, 24.61, 26.07、

2 Θ (。 )=7.72, 10.07, 13.69, 15.23， 20.26， 21.03， 24.74, 25.17、

2 Θ (° )=2.86, 5.63， 20.86， 22.31, 23.88' 25.93、

2 Θ (° ) = 12.50， 19.28, 21.50, 23.16， 25.38、

2 Θ )=7.72， 10.03, 13.61， 20.05, 24.18、または 2 θ ) =7. 08， 12. 20, 21. 33

X線粉末回折において、実質的に下記の粉末 X線回折特性を示す、請求項

3に記載の化合物の結晶。

回折角：

2 Θ (° ) = 2. 86， 5. 63, 20. 86, 22. 31， 23. 88, 25. 93

式（A ) ：

で示される化合物をメタノールに懸濁し、メタンスルホン酸を添加した後昇温して結晶を溶解し、次いで徐々に冷却して結晶を析出させた後、さらに室温程度まで冷却し、 '同温度で撹拌熟成することを特徴とする、請求項

4に記載の結晶の製造法。

ホスホジエステラーゼ I V阻害活性、腫瘍壊死因子産生阻害活性、インタ一フニ口ン産生阻害活性またはィンターロイキン産生阻害活性を有する化合物を含有する、肝炎治療剤、肝炎治療用医薬品製造のためのそれらの化合物の使用、またはそれらの化合物をヒトあるいは動物に投与することからなる肝炎の治療方法。

肝炎がウィルス性 ' 自己免疫性または薬物性肝炎である力、中毒性 '虚血性 ·高体温 ·悪性細胞の肝浸潤 · ウィルソン病または脂肪肝による肝障害の劇症期、急性期および慢性期の肝炎である請求項 6に記載の肝炎治療剤、それらの肝炎治療用医薬品製造のためのそれらの化合物の使用、またはそれらの化合物をヒトあるいは動物に投与することからなる肝炎の治療方法。ホスホジエステラーゼ I V阻害活性、腫瘍壊死因子産生阻害活性、インタ一フエ口ン産生阻害活性またはインターロイキン産生阻害活性を有する化合物を含有する、各種慢性肝炎から肝硬変 '肝癌への移行阻止剤、原発性胆汁性肝硬変治療剤、または肝移植ないしは肝部分切除後の肝保護剤。各種慢性肝炎から肝硬変 '肝癌への移行阻止用、原発性胆汁性肝硬変治療用、または肝移植ないしは肝部分切除後の肝保護用医薬品製造のための、ホスホジエステラーゼ I V阻害活性、腫瘍壊死因子産生阻害活性、インタ一フエ口ン産生阻害活性またはインターロイキン産生阻害活性を有する化合物の使用。

. ホスホジエステラーゼ I V阻害活性、腫瘍壊死因子産生阻害活性、インタ —フエロン産生阻害活性またはィンターロイキン産生阻害活性を有する化合物をヒトまたは動物に投与することからなる、各種慢性肝炎から肝硬変 ·肝癌への移行阻止方法、原発性胆汁性肝硬変治療方法、または肝移植ないしは肝部分切除後の肝保護方法。

. ホスホジエステラーゼ I V阻害活性、腫瘍壊死因子産生阻害活性、インタ一フエ口ン産生阻害活性またはィンターロイキン産生阻害活性を有する化合物を含有する、トラコーマ治療剤、ァレルギ一性（炎症性 ·ァトピー性）結膜炎治療剤、緑内障治療剤、ヘルぺス · H I Vウィルス感染に伴う眼炎治療剤、ブドウ膜炎治療剤、エイズ治療剤、喘息治療剤、慢性閉塞性肺疾患治療剤、またはアトピー性皮膚炎治療剤、それら疾患の治療用医薬品製造のためのそれらの化合物の使用、またはそれらの化合物をヒトあるいは動物に投与することからなる治療方法。 . ホスホジエステラーゼ I V阻害活性、腫瘍壊死因子産生阻害活性、インタ一フ口ン産生阻害活性またはィンタ一ロイキン産生阻害活性を有する化合物が、以下に示す化合物である請求項 6ないし 8および 1 1に記載の治療剤、それらの疾患の治療用医薬品製造のためのそれらの化合物の請求項

6ないし 7、 9および 1 1に記載の使用、またはそれらの化合物をヒトぁるいは動物に投与することからなる請求項 6ないし 7、 1 0および 1 1に記載の治療方法。

式：

または式：

3. ホスホジエステラーゼ I v阻害活性、腫瘍壊死因子産生阻害活性、インタ一フエ口ン産生阻害活性またはインターロイキン産生阻害活性を有する化合物が、以下に示す米国特許に記載された化合物である請求項 6ないし 8 および 1 1に記載の治療剤、それらの疾患の治療用医薬品製造のためのそれらの化合物の請求項 6ないし 7、 9および 1 1に記載の使用、またはそれらの化合物をヒトあるいは動物に投与することからなる請求項 6ないし

7、 1 0および 1 1に記載の治療方法。

3896000号、 4356256号、 549 1 1 47号、

5580888号、 5591 776号、 5622977号、

5674880号、 5686434号、 5693659号、 571 01 60号、 57 1 01 70号、 57 1 2282号、 572871 2号、 5744473号、 5747506号、 5753666号、 5773467号、 5776958号、

5780667号、 5786354号、 578721 5号、

5792774号、 5798373号、 5804588号、 5834485号、 5849770号、 5859008号、 5859034号、 5866593号、 58890 14号、 589 1 878号、 589 1 896号、 59 1 9801号、 5922557号、 5922740号、 5922751号、 5925636号、および 5935977号。

4. ホスホジエステラーゼ I V阻害活性および/または J]重瘍壊死因子産生阻害活性および/またはインタ一フヱロン産生阻害活性およびノまたはインタ一ロイキン産生阻害活性を有する化合物が、以下に記載された化合物である請求項 6ないし 8および 1 1に記載の治療剤、それらの疾患の治療用医薬品製造のためのそれらの化合物の請求項 6ないし 7、 9および 1 1に記載の使用、またはそれらの化合物をヒトあるいは動物に投与することからなる請求項 6ないし 7、， 10および 1 1に記載の治療方法。

Arofylline, Atizoram, AWD 12281、 BAY 198004、 CDC 801、 CDP 840、 CI 1018、 Ciparafylline, CP 146523、 CP 166907、 CP 220629、 CP 293121、 CP 353164、 CP 77059、 CP 80633、 CT 1579、 CT 1786、 D 22888、 D 4396、 D 4418、 DWP 205297、 Filaminast (PDA641)、 GW 3600、 KF 19514、 L 0066、 LAS 31025、 LAS 32688、 LAS 33774、 MKS 213492、 NCS 613、 ORG 10325、 ORG 30029、 ORG 9731、 PDB 093、 PDE-IV inhibitors, Zambon, Piclami last (RP 73401)、 Rof lumilast、 Rolipram, RPR 116474、 RPR 132294、 RPR 132703、 SB 207499、 SDZISQ 844, SelCIDsゝ SH 636、 T 440、 Tolaf entrineゝ WAY 122331、 WAY 127093B、 WIN 65579、 YM 976、および Zardaverine_Q