WO2000015199A1

WO2000015199A1 - Preparation de liberation prolongee de medicament a effet durable

Info

Publication number: WO2000015199A1
Application number: PCT/JP1999/004809
Authority: WO
Inventors: Akihiko Sano; Hiroo Maeda; Masako Kajihara; Syunsuke Tani; Toshihiko Sugie
Original assignee: Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited
Priority date: 1998-09-10
Filing date: 1999-09-06
Publication date: 2000-03-23
Also published as: ATE502626T1; CA2342587A1; AU754996B2; EP1112739B1; CN1316900A; BR9913596B1; JP4753471B2; NZ510400A; DK1112739T3; DE69943299D1; AU5449399A; EP1112739A1; BR9913596A; EP1112739A4; MXPA01002609A; CA2342587C; KR100602823B1; CN1198599C; PT1112739E; US6756048B1

Description

明細書

長期薬物徐放性製剤

技術分野

本発明は、ヒト用および動物用の医薬の薬効持続化を目的とした徐放性製剤に関する。

背景技術

疎水性高分子物質を製剤担体として、脂溶性薬物を徐放化する検討が行われている。脂溶性薬物が疎水性高分子から放出される原理は拡散に基づいている。即ち、製剤を生体内に埋め込むと、脂溶性薬物は製剤表面から周囲の組織へ拡散によって移動し放出される。製剤表面付近の脂溶性薬物濃度が減少すると、脂溶性薬物は疎水性高分子中に溶解した状態で高濃度領域から低濃度領域に移動するのである。移動速度はフィック（Fick) の第一則で表されるように、該薬物の濃度勾配と拡散係数によつて決定される。従つて脂溶性薬物放出速度に影響する因子として、製剤中の脂溶性薬物濃度、担体への脂溶性薬物の溶解速度、および脂溶性薬物と担体の組み合わせで決定される拡散係数が挙げられる。

上記の原理に基づき、脂溶性薬物の放出を制御する方法として主に次の二つがある。一つは高分子膜を用いて脂溶性薬物含有層を被覆する方法（カプセル法）であり、もう一つは高分子層中に脂溶性薬物を分散させる方法（マトリックス法）である。

カプセルの例としてはノルプラント（登録商標、例えば米国特許第 3， 2 7 9，

9 9 6号明細書に記載）が挙げられる。ノルプラント（同上）は円柱状のシリコーン製容器の中にレポノルゲストレルの粉末が封入された製剤であり、 5年間にわたって生体内で薬効を維持することが可能である。カプセルの場合、高分子膜中での脂溶性薬物の拡散が律速となるように製剤設計するので、カプセル内部の脂溶性薬物濃度が高分子膜への脂溶性薬物溶解度より高い期間は一定速度で薬物放出が続く。し力し、コントラセプシヨン第 2 7卷第 5号第 4 8 3— 4 9 5頁、 1 9 8 3年（Contraception, 27 (5)， 483- 495， 1983) で示されるように薬物放出速度は一定ではなく経時的に漸減する挙動を示す。該論文中には、埋め込み期間中にカプセル内部に体液が浸潤すると述べられており、カプセル内部の脂溶性薬物濃度が経時的に減少するため薬物放出速度が一定化しなかつたと考えられる。カプセルの他の例として、フィラーを含まないシリコーンにレボノルゲストレルを 50% (w/w) の割合で含有したものを、シリコーン製容器中に充填したものがある。ブイラ一とは、物理的強度を増す目的でシリコーンに添加されるシリ力（無水けい酸）などの微粒子のことであり、ブイラ一含量が脂溶性薬物放出速度に影響を及ぼすことが知られている。この製剤はほぼゼロ次の放出挙動を示しているが、該論文中で述べられているように、次のような条件を満たす場合に限つてゼロ次放出を達成することができる。即ち、脂溶性薬物が分散する担体中に溶解および拡散する速度が非常に早く、容器の壁を拡散する速度が律速となって製剤表面の脂溶性薬物濃度が常に一定になることが必要である。脂溶性薬物が担体および容器素材に溶解もしくは拡散する速度は脂溶性薬物と担体および容器素材の物性によつて決まるので、脂溶性薬物毎に適した物質の組み合わせを模索する必要があった。

一方、マトリックスの例としてはエストラジオールがシリコーン中に分散したコンプドーズ（登録商標）が挙げられる（特公開昭 55-45694号公報）。マトリックスの場合、製剤表面から脂溶性薬物が放出し、表面付近の脂溶性薬物濃度が低下するのに伴い中心部の高濃度領域から脂溶性薬物が拡散して放出が継続する。担体高分子中の脂溶性薬物の濃度は経時的に減少するので、通常経時的に放出速度が低下する一次的な挙動を示す（コントラセプシヨン第 27卷第 5号第 483— 495頁、 1 983年（Contraception, 27 (5) , 483-495, 1983))。一定速度での脂溶性薬物放出という課題の他に、疎水性高分子物質からの脂溶性薬物の放出速度を促進する目的で幾つかの研究がなされている。例えば、ポリエチレングリコール、グリセ口ールなどの疎水高分子物質と相溶性の良レ、液状添加剤を使用して脂溶性薬物放出速度を制御する試みが研究されている（ドラッグ ·デベロッップメント 'アンド ·ィンダストリアノレ 'ファ一マシー第 13巻第 9- 1 1号第 1 91 5— 1 932頁、 1 987年（Drug Development and Industrial Pharmacy, 13(9- 11)， 1915- 1932(1987)) 、プロシーデイングス 'ォブ ·インターナショナル ·シンポジウム ·オン ·コントロールド · リリース .ォブ ·バイオアクティブ ·マテリアルズ第 14卷第 223— 224頁、 1 987年 (Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. , 14, 223-224 (1987) )、およびアーカイブス ·ォブ ·ファーマシューティカル · リサーチ第 1 2卷第 1 3 号第 1 9 1— 1 9 5頁、 1 9 8 9年 (Arch. Pharm. Res. 12 (3) , 191-195 (1989) ) ) 。これは、疎水性高分子物質と添加剤を均一に混合した中に脂溶性薬物を混合しており、疎水性高分子中の脂溶性薬物の拡散性を向上させることによつて薬物放出を促進することを狙ったものである。また塩化ナトリゥムなどの固体の添加剤についても検討されているが（ィル ' ファーマコ第 5 0巻第 7、 8号第 5 4 9— 5 5 4頁、 1 9 9 5年（IL PHA醒 CO, 50 (7, 8) , 549-554 (1995) ) ) 、この方法では顕著な放出促進効果は得られなかつた。また、プロシーディングス .ォブ ·インターナショナル ·シンポジウム ·オン · コントロールド ' リリース 'ォブ'バイオアクティブ ·マテリアルズ第 1 2卷第 1 4 5— 1 4 6頁、 1 9 8 5年 (Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. , 12, 145 - 146 (1985) ) には、ラクトースゃソルビトールなどの固体添加剤とシリコーンを混合して作成した膜中の、脂溶性薬物の透過速度を調べているが、これらの物質の添加は脂溶性薬物の透過速度を低下させることが報告されている。さらに特開昭 5 5— 1 0 0 3 1 5号公報には、シリコ一ンゴムに対して 2〜 5 0重量。/。の放出促進性物質を溶解された形で含有していることを特徴とする、活性成分の持続放出のためのシリコーンゴムべ一スのデポ剤が開示され、具体的な放出促進性物質としては脂溶性でかつほとんど水に溶解しないアルコール、エステル、エーテルあるいはケトンが挙げられている。上記の方法はいずれも、脂溶性薬物放出速度を促進することができたとしても、薬物放出は製剤の全表面から進み、製剤担体での脂溶性薬物の拡散が律速となる典型的な一次放出挙動を示す。即ち、一定速度での放出はできなかつた。

一方、特開平 7— 1 8 7 9 9 4号公報には水溶性薬物を一定速度で持続的に放出する技術が開示されているが、該明細書中にも記載されているように、脂溶性薬物と水溶性薬物は薬物放出メ力二ズムが全く異なるため、薬物放出制御技術を相互に応用することは不可能である。

以上の様に、様々な脂溶性薬物に対して応用可能な、一定速度で脂溶性薬物を持続放出可能な技術はこれまでになかった。発明が解決しょうとする課題

一般に、脂溶性薬物の徐放性製剤における薬物放出は、水と接触する製剤表面における薬物の溶出と、それにより起こる製剤内部の薬物濃度低下に伴う製剤中の薬物の拡散に依存していると考えられる。脂溶性薬物は水に溶けにくいことから、製剤からの薬物放出は抑制され、薬物によっては十分な効果を発揮し得る量の薬物放出が達成できない。さらに薬物放出速度は製剤中の薬物の濃度に依存し、製剤中濃度減少に伴い単位時間あたりの薬物放出量は低下するため、初期における薬物放出が十分である場合でも、徐々に放出量は減少し、一定の薬物放出は保たれなくなる。また、製剤中に添加剤を加え、薬物放出を促す工夫を行っても、初期では放出量が多くなるものの、徐々に薬物放出量は減少し、長期にわたる一定量の薬物放出は達成されない。このような背景から脂溶性薬物の徐放性製剤において、薬物の放出を調整することが可能な製剤、さらに好ましくは初期の過度の放出を抑制し、かつ、長期にわたる一定量の放出が可能な製剤が望まれている。

課題を解決するための手段

本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、ヒト用および動物用の医薬の徐放性製剤において、水に溶けにくいために製剤からの放出が抑制される脂溶性薬物の放出を促進し、またその放出速度を調整することが可能な月旨溶性薬物の徐放性製剤を完成するに至った。さらにこの製剤に工夫を加えることにより薬物の初期の過剰な放出を抑制し、かつ、ほぼ一定量の脂溶性薬物を長期間にわたつて持続放出し得る脂溶性薬物の徐放性製剤を完成するに至った。即ち、本発明は、次のものに関する。

[ 1 ] 水不透過性の生体適合性素材に脂溶性薬物および水溶性物質が投与対象となる動物またはヒトの体温にお！、て固体の状態で分散した薬物分散体からなる、脂溶性薬物の徐放性製剤。

[ 2 ] 薬物分散体と被覆層とからなる柱状製剤であり、

該薬物分散体は水不透過性の生体適合性素材に脂溶性薬物および水溶性物質が投与対象となる動物またはヒトの体温において固体の状態で分散しており、該被覆層は前記薬物分散体に用いるものと同種または異種の水不透過性の生体適合性素材からなり、製剤の軸方向の両端または片端において前記薬物分散体が製剤表面に露出している、

[ 1 ] 記載の脂溶性薬物の徐放性製剤。

[3] 水不透過性の生体適合性素材が生体適合性高分子素材である [1] または [2] 記載の脂溶性薬物の徐放性製剤。

[4] 水不透過性の生体適合性素材がシリコーンである [1] または [2] 記載の脂溶性薬物の徐放性製剤。

[5] 水溶性物質が両親媒性物質である [1] 〜 [4] のいずれかに記載の脂溶性薬物の徐放性製剤。

[6] 水溶性物質がポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコ一ルまたはショ糖脂肪酸エステルである [1] 〜 [4] のいずれかに記載の脂溶性薬物の徐放性製剤。

[ 7 ] 水溶性物質がラゥリル硫酸ナトリゥムまたはデスォキシコール酸ナトリゥムである [1] 〜 [： 4] のいずれかに記載の脂溶性薬物の徐放性製剤。

[8] 水溶性物質が糖類である [1] 〜 [4] のいずれかに記載の脂溶性薬物の徐放性製剤。

[9] 水溶^物質がアミノ酸である [1] 〜 [4] のいずれかに記載の脂溶性薬物の徐放性製剤。

[10] 水溶性物質が水溶性薬物である [1：] 〜 [4] のいずれかに記載の脂溶性薬物の徐放性製剤。

[1 1] 脂溶性薬物がィベルメクチン、セフチォフール、デキサメタゾンまたはエストラジオールである [1] 〜 [10] のいずれかに記載の脂溶性薬物の徐放性製剤。

本発明の構成により、次の効果が得られる。

( 1 ) 薬物分散体が水不透過性の生体適合性素材に脂溶性薬物および水溶性物質を固体の状態で分散した構成とすることにより、薬物分散体の表面から内部へと順次水溶性物質が水に溶解していくことで製剤内部へ順次水を浸潤させる。このようにして本発明の製剤は、脂溶性薬物と水との接触の程度を上記の方法で浸潤させることによって制御し、これにより水に溶けにくいために製剤からの放出が抑制される脂溶性薬物の放出を促進し、またその放出速度を調整することを可能にするものである。

( 2 ) 水溶性物質を選択することで、製剤内部への水の浸潤速度を調整することができ、このため脂溶性薬物の放出速度を制御することが可能となる。また、水溶性物質を選択することで、製剤中に浸入した水に溶解した水溶性物質による脂溶性薬物への溶解促進効果により脂溶性薬物の溶解速度を制御することも可能である。例えば水溶性物質として両親媒性物質を用いることで脂溶性物質の放出速度を促進させることもでき、また、用いる量を調整することで放出速度を変化させることもできる。

( 3 ) さらに本発明では、水不透過性の生体適合性素材に脂溶性薬物および水溶性物質を固体の状態で分散した薬物分散体の柱状のものを水不透過性の生体適合性素材により被覆して前記 [ 2 ] の構成の製剤とすることにより薬物分散体の製剤表面への露出部を制限することでかかる製剤内部への水の浸潤をさらに制御することが可能になる。このようにして本発明の前記 [ 2 ] の構成を有する製剤は、脂溶性薬物と水との接触の程度をさらに制御することにより、初期の過度の放出を抑制し、かつ、長期にわたってほぼ一定量の放出を可能にするものである。以下に本発明について詳細に説明する。

脂溶性薬物および水溶性物質は、投与対象となる動物またはヒトの体温において固体の状態で前記水不透過性の生体適合性素材に分散していればどのような形態をとつてもよい。例えば、

(1)脂溶性薬物と水溶性物質との均一固体（例えば、両方を溶解する溶媒に溶解した後に、溶媒を除去して得られる固体）、

(2)脂溶性薬物と水溶性物質が各々別々の固体であるもの、および

(³)脂溶性薬物が水溶性物質によりコーティングされた固体

が挙げられる。また脂溶性薬物および水溶性物質からなる固体、水不透過性の生体適合性素材、または脂溶性薬物および水溶性物質からなる固体と水不透過性の生体適合性素材の両方に後記の添加物が添カ卩されていてもよい。

投与対象となる動物またはヒトの体温において固体の状態である脂溶十生薬物および水溶性物質としては、少なくとも動物またはヒトの通常の体温よりも 1 °C程度高い温度で固体であるものが挙げられるが、治療する病気が特に高熱を伴うものであるときには通常の体温よりも高い温度で固体である必要がある。

動物またはヒトの通常の体温よりも少なくとも 1 °C程度高い温度を具体的に例示すれば、ヒトに投与する製剤に於いては通常 3 8 °Cが、高熱を伴う病気に使用する製剤では 4 3 °Cが、動物（例えば犬、猫、豚、牛など）に投与する製剤に於いては通常 4 0 °Cが、高熱を伴う病気に使用する製剤では 4 5 °Cが挙げられる。動物の体温は例えば臨床家畜内科診断学（中村良一著、養賢堂、第 3次増訂改版訂正第 2版昭和 5 7年）に記載されているのでこのような文献を参照して固体であるべき最低限の温度は決めることができる。

水不透過性の生体適合性素材は、水不透過性、生体適合性かつ非崩壌性であればよい。また、脂溶性薬物放出期間中に水の通り道となる割れ目が生じても良い。尚、本明細書中、「非崩壊性」とは、水に接触しても直ちに溶解、分解等によつて消失することがなく、初期の形状を所望の時間保ち得ることを意味する。

好ましい水不透過性、生体適合性かつ非崩壊性の素材として生体適合性高分子素材が挙げられる。生体適合性高分子素材として具体的には非生分解性高分子および生分解性高分子があり、代表的なものを以下に挙げるが特に限定されるものではない。非生分解性高分子としては、シリコーン、エチレンビニル酢酸共重合体、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルォロエチレン、ポリウレタン、ポリアクリレート、ポリメタクリレートなどがあげられる。好ましくはシリコーン、さらに好ましくは、サイラスティック（S I L A S T I C、登録商標）メデイカノレグレード E T R エラストマ一 Q 7— 4 7 5 0、あるいはダウコ一二ング（登録商標） MD X - 4 - 4 2 1 0 メディカルグレードエラストマーなどが用いられる。生分解性高分子としては、ポリ乳酸グリコール酸共重合体（P L P G) やポリ乳酸などのポリエステル、ポリアミノ酸、ポリ酸無水物などがあげられる。生分解性高分子の分解速度は化学修飾および/または組成比および Zまたは分子量などによって変動させることができるので、望みの分解速度を有する生分解性高分子は容易に入手できる。

被覆層は、薬物分散体の放出面として選択した面以外の部分を覆い、露出した薬物分散体表面以外からの製剤への水の浸潤を阻止するためのものである。従つて、被覆層の素材は、脂溶性薬物の放出期間中は水を透過させず、生体適合性かつ非崩壊性であれば、生分解性でも非生分解性でもよい。

好ましい水不透過性、生体適合性かつ非崩壊性の素材として生体適合性高分子素材が挙げられる。生体適合性高分子素材として具体的には非生分解性高分子および生分解性高分子があり、代表的なものを以下に挙げるが特に限定されるものではない。非生分解性高分子としては、シリコーン、エチレンビエル酢酸共重合体、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルォロエチレン、ポリウレタン、ポリアクリレート、ポリメタクリレートなどがあげられる。好ましくはシリコーン、さらに好ましくは、サイラスティック（S I LAST I C, 登録商標）メディカルグレード ETR エラストマ一 Q 7— 475◦、あるいはダウコ一-ング（登録商標） MDX-4 -421 0 メディカルグレードエラストマーなどが用いられる。生分解性高分子としては、ポリ乳酸グリコール酸共重合体（PLPG) やポリ乳酸などのポリエステル、ポリアミノ酸、ポリ酸無水物などがあげられる。生分解性高分子の分解速度は化学修飾および Zまたは組成比および/または分子量などによって変動させることができるので、望みの分解速度を有する生分解性高分子は容易に入手できる。

脂溶性薬物は、製剤の形態で投与対象となる動物またはヒトの体温において固体の状態である脂溶性の物質であれば何でもよい。ここでいう脂溶性とは、水に対する溶解度が低いことを意味し、具体的には、例えば第 13改正日本薬局方 (1 996年）の表現でいうところの水に対する溶解性が、ほとんど溶けない

(溶質 1 g又は lm 1を溶力すに要する溶媒量が 1000 Om 1以上）、あるいは極めて溶けにくレヽ（溶質 1 g又は 1 m 1を溶力すに要する溶媒量が 1000m 1以上 1000 Om 1未満）、あるいは溶けにくい（溶質 1 g又は 1 m 1を溶かすに要する溶媒量が 100ml以上 1000m l未満）性状が挙げられる。脂溶性薬物の具体的な例を以下に示すが、これらに限定されるものではない。アベルメクチン、ィベルメクチン、スピラマイシン、セフチォフールなどの抗生物質、ァモキシシリン、エリスロマイシン、ォキシテトラサイクリン、リンコマイシンなどの抗菌剤、デキサメタゾン、フエニルブタゾンなどの抗炎症剤、レポチロキシンなどのホルモン剤、パルミチン酸デキサメタゾンゃトリアムシノロンァセトニドゃ酢酸ハロプレドンなどの副腎皮質ステロイド、インドメタシン、ァスピリンなどの非ステロイド抗炎症薬、プロスタグランジン E1などの動脈閉塞治療剤、ァクチノマイシンゃダウノマイシンなどの制ガン剤、ァセトへキサミドなどの糖尿病用剤、エストラジオールなどの骨疾患治療薬などがあげられる。また、疾患や適用方法によっては、複数の脂溶性薬物を含有させてもよい。さらに脂溶性薬物は直接治療効果を持つものだけでなく生理活性を示す物質あるいは生理活性を補助あるいは誘導するような物質であってもよく、例えばサポニンに代表されるワクチンにおけるアジュバントなどがあげられ、その場合製剤中にさらにヮクチンを含有させることによりアジュバント含有のワクチンの徐放性製剤が得られる。

水溶性物質は、かかる薬物分散体の内部への水の浸潤を制御する役割を果たす物質である。この水溶性物質は、製剤の形態で投与対象となる動物またはヒトの体温において固体の状態であり、生理学的に許容される水溶性の物質であれば特に限定されない。また、 1種の水溶性物質のみを単独で、あるいは 2種以上の水溶性物質を混合して使用しても良い。水溶性物質としては具体的にはポリエチレングリコールなどの合成高分子、ショ糖、マンニトール、グルコース、デキストラン、コンドロイチン硫酸ナトリウムなどの糖類、グリシンゃァラニンなどのァミノ酸、塩化ナトリウムなどの無機塩、クェン酸ナトリウムなどの有機塩、ゼラチンやコラーゲンなどのタンパクなどがあげられる。

薬物分散体内部への水の浸潤は、脂溶性薬物および水溶性物質からなる固体の粒子が接触する部分を水が伝わり浸透していくこと（チャネリング）、および溶解した脂溶性薬物および水溶性物質の水溶液が浸透圧により水を取り込んで水不透過性の生体適合性素材にひび割れを生じさせ（クラッキング）、そのひび割れを通じて水が薬物分散体の内部へと伝わっていこことなどによるものと考えられる。このため水の浸潤速度は溶解した脂溶性薬物および水溶性物質の水溶液の浸透圧に依存することが考えられる。

一般に、高分子化合物と比較すると低分子化合物の方が単位重量当たりのモル数が多く、水に溶解したときに浸透圧が高くなる。このため水溶性物質として低分子化合物を用いることで製剤への浸透圧による水の取り込みの作用が強くなり、さらに多くの水を取り込むことで薬物分散体のひび割れによる水の通り道の形成が促進され、これにより薬物分散体内部への水の浸潤が促進されると考えられ、よって、脂溶性薬物の放出促進効果が期待できる。

また、水溶性物質が有機溶媒にも水にも溶解する両親媒性物質である場合、脂溶性薬物の溶解性を変化させることができるため放出を制御する効果を有する。両親媒性物質としてポリエチレンダリコールまたはその誘導体、ポリオキシェチレンポリオキシプロピレンダリコ一ルまたはその誘導体、糖類の脂肪酸エステル、アルキル硫酸ナトリウムなどがあげられ、さらに具体的には平均分子量 1 5 0 0 以上のポリエチレングリコール、ステアリン酸ポリオキシル 4 0、ポリオキシェチレン [ 1 9 6 ] ポリオキシプロピレン [ 6 7 ] グリコール、ポリオキシェチレン [ 1 0 5 ] ポリオキシプロピレン [ 5 ] グリコ一ル、ポリオキシエチレン [ 1 6 0 ] ポリオキシプロピレン [ 3 0 ] グリコール、ショ糖脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリゥム、ォレイン酸ナトリゥム、デスォキシコール酸ナトリウム (デォキシコール酸ナトリウム）などが使用可能であるが、これらに限定されるものではない。

さらに水溶性物質は、水溶性であれば、低分子薬物、ペプチド、タンパク、糖タンパク、多糖類またはワクチンとして使用される抗原物質などの生体内で何らかの活性を有する物質、即ち水溶性薬物であってもよい。

低分子薬物として具体的にはブレオマイシン、マイトマイシン、フルォロウラシル、ぺプロマイシン硫酸塩、ダウノルビシン塩酸塩、ハイドロキシゥレア、ネォカルチノスタチン、シゾフィラン、エストラムスチンリン酸ナトリウム塩、力一ポプラチン、ホスホマイシンなどが挙げられる。

ペプチド、タンパク、糖タンパクまたは多糖類として具体的にはインターフエロン、インターロイキンなどのサイト力イン類、コロニー刺激因子、エリスロポェチンなどの造血因子類、成長ホルモン、成長ホルモン放出因子、カルシトニン、黄体形成ホルモン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、インシュリンなどのホルモン類、ソマトメジン、神経成長因子、神経栄養因子、線維芽細胞成長因子、肝細胞増殖因子などの成長因子類、細胞接着因子、免疫抑制剤、ァスパラギナーゼ、スーパーォキシドデイスムターゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子、ゥロキナーゼ、プロゥロキナーゼなどの酵素、 B M P (Bone Morphogenetic Protein)などの骨代謝関連タンパク、抗体などが挙げられる。

例えば脂溶性薬物がァクチノマイシンゃダウノマイシンであり、水溶性物質が G— C S Fや GM— C S Fのような造血因子類およびポリエチレングリコールやショ糖などである癌治療用の製剤が考えられる。

脂溶性薬物および水溶性物質からなる固体、水不透過性の生体適合性素材、または脂溶性薬物および水溶性物質からなる固体と水不透過性の生体適合性素材の両方には、生理学的に許容される安定化剤、可溶化剤、保存剤、無痛化剤などの添加物を加えても良い。また、薬物分散体中の脂溶性薬物および水溶性物質が体温で固体の形状を保っていれば液状の物質を添加してもよい。代表的な可溶化剤である界面活性剤は、水の浸潤速度や水の浸潤箇所における脂溶性薬物の溶解性を変化させることが可能であり、これにより脂溶性薬物の製剤からの放出性を変化させるのに有用である。具体的な例としてポリソルベート 2 0やポリソルべート 8 0などがあげられる。

本発明の製剤の脂溶性薬物放出速度は例えば以下の因子によって制御することができる。即ち、

( 1 ) 水溶性物質の種類；

( 2 ) 添加物の種類；

( 3 ) 水溶性物質と脂溶性薬物との混合比；

( 4 ) 薬物分散体中の脂溶性薬物、水溶性物質およびその他の添加物の総含有率；

( 5 ) 薬物分散体中の脂溶性薬物、水溶性物質およびその他の添加物の粒子の大きさ；および

( 6 ) 薬物分散体の露出表面積；

などである。

本発明の薬物分散体中の脂溶性薬物、水溶性物質、および添加物の総量は実質的な分散および成形が可能であれば特に制限はなく、用いる薬物分散体および被覆層の素材によっても変化する力脂溶性薬物、水溶性物質、および添加物の総量として薬物分散体全体の 0 . 1 % (W/W) 以上 7 0 % (W/W) 以下、好ましくは 1 % (W/W) 以上 5 0 % (W/W) 以下、さらに好ましくは 1 % (W/ W) 以上 3 0 % (W/W) 以下で含有することができる。なお、脂溶性薬物の含有量は、脂溶性薬物の種類、処置する疾患、その程度によって変動し得ることは当然である。

前記 [ 1 ] の製剤の形状は、生体内に投与可能な形状であればどのような形状でもよい。例えば、円柱状、角柱状、楕円柱状のような柱状、あるいは球状、楕円球状、であってもよい。また、薬物分散体は 1層より構成してもよく、複数層の組み合わせにより構成してもよい。

一方、前記 [ 2 ] の製剤の形状は、柱状であれば何でもよく、具体的には円柱状、角柱状、楕円柱状があげられる。注射針による投与を考えた場合、円柱状が好ましい。また、薬物分散体は 1層であってもよく複数層であってもよい。さらに詳しく円柱状の形態について説明すると、製剤を直角横断面からみた場合、 1 層の薬物分散体を被覆層が被覆した二層製剤であってもよく、また、複数層の薬物分散体を有する場合は、同心円を描く一重心形態を形成してよく、または断面に数個の薬物分散体が散在する多重心形態であってもよい。また、複数層の薬物分散体を有する製剤の場合、各々の薬物分散体中に同じ脂溶性薬物を含有してもよいし異なる脂溶性薬物を含有してもよい。本発明の一態様として、本発明の前記 [ 2 ] の製剤につき、図 1に二層製剤の外形の斜視図を、図 2に (a)二層製剤、 (b)一重心形態の製剤、 (c)多重心形態の製剤の断面図をそれぞれ示した。

水不透過性の生体適合性素材に分散させる脂溶性薬物および水溶性物質からなる固体の作製方法として、例えば脂溶性薬物と水溶性物質との均一固体が水不透過性の生体適合性素材に分散しているものの場合、脂溶性薬物と水溶性物質の両方を溶解する溶媒に加えて均一溶液とした後に溶媒を除去して固体を得ることができ、必要に応じて粉砕や篩過を行う。また、上記溶液に前記添加物を加えてその後の処理を行うことで脂溶性薬物、水溶性物質および添加物を含有する固体を得ることもできる。溶媒の除去方法としては留去、乾燥などが挙げられる。乾燥は通常用いられる方法であれば何でも良いが代表的なものには、窒素やヘリゥムや空気などの気流による乾燥、減圧乾燥、自然乾燥、スプレードライヤーによる噴霧乾燥などやそれらの組み合わせが挙げられる。脂溶性薬物と水溶性物質が各々別々の固体として水不透過性の生体適合性素材に分散しているものの場合も、脂溶性薬物と水溶性物質を別々に、脂溶性薬物と水溶性物質の均一固体であるものの場合と同様の方法で各々の固体を作製した後、混合することにより作製できる。この際、添加物を加えることもできる。また、脂溶性薬物と水溶性物質の均一固体であるものの場合と同様にして脂溶性薬物と前記添加物の均一固体、または水溶性物質と前記添加物の均一固体を作製し、これらのいずれか一方をそれぞれ脂溶性薬物または水溶性物質の固体として用いて他の成分と混合するか、または両方を混合することにより、添加物を含有する脂溶性薬物および水溶性物質からなる固体を得ることができる。上記の混合の際、さらに添加物を加えることもできる。

脂溶性薬物が水溶性物質によりコーティングされたものは、コァセルべーション法ゃエマルションの界面での沈殿法によるマイク口カプセル化などのよく知られている方法により作製できる（例えば、マイクロカプセル、近藤保、小石真純著、三共出版株式会社、 1 9 8 1年第 3刷発行、に記載）。その際に必要に応じて添加物を加えることもできる。また脂溶性薬物が水溶^物質によりコーティングされたものは造粒によっても作製可能である。

薬物分散体は、脂溶性薬物および水溶性物質からなる固体を、担体成分である水不透過性の生体適合性素材と混合、すなわち見かけ上均一な組成とし、続いて成形し硬化することで調製することができる。

具体的には脂溶性薬物および水溶性物質からなる固体を液状またはゲル状の水不透過性の生体適合性素材と混合し続レ、て成形し硬化する方法、脂溶性薬物および水溶性物質からなる固体を水不透過性の生体適合性素材の溶媒溶液に加え、溶媒を除去（留去、乾燥など）し成形する方法が挙げられる。脂溶性薬物と水溶性物質が各々別々の固体粒子である場合は同時にまたは別々に加えることができる。また、必要に応じて前記添加物を加えることもできる。

生体適合性素材が生体適合性高分子素材である場合には、さらに次の方法で調製することもできる。脂溶性薬物と水溶性物質が各々別々の固体粒子である場合は同時にまたは別々に加えることができる。また、必要に応じて前記添加物を加えることもできる。 ( 1 ) 液状またはゲル状のモノマーに脂溶性薬物および水溶性物質からなる固体を加えて混合し、重合開始剤を加え、任意の形に充填もしくは押し出しにより成形し重合反応により硬化させる方法。

( 2 ) 液状またはゲル状の高分子に脂溶性薬物および水溶性物質からなる固体を加えて混合し、架橋剤を加え、任意の形に充填もしくは押し出しにより成形し高分子の架橋により硬化させる方法。架橋剤を含有する液状またはゲル状の高分子と触媒を含有する液状またはゲル状の高分子とを混合することにより架橋を開始させる方法もある。

本発明の前記 [ 2 ] の製剤を製造するには薬物分散体と被覆層を別々に作製しても良いし、薬物分散体と被覆層を同時に作製しても良い。例えば、剤形が円柱状で一重心形態のものを製造する場合は、棒状の薬物分散体を作製し、次いでそれを被覆層物質を溶解した液によつて被覆し乾燥する方法、あるいは被覆層を構成する物質で作製したチューブ内に別に作製した薬物分散体を挿入する方法、被覆層を構成する物質で作製したチューブ内で薬物分散体を成形する方法、ノズルを用いて薬物分散体成分と被覆層を同時に押し出し成形する方法などがあげられるが、これらに限定されるものではない。こうして得られた薬物分散体を被覆層で被覆した柱状組成物を適当な長さに切断する。順次切断することで、製剤の両端が開放している製剤が得られる。

本発明の製剤はヒトあるいは家畜やペットなどの動物の病気の治療や予防、あるいは成長促進、出産制御など様々な用途に用いることができる。投与の方法としては、皮下や筋肉中に投与する方法、手術の際に留置する方法、鼻腔などに揷入、留置する方法、坐薬のように肛門内部に挿入、留置する方法または経口投与する方法などがある。

図面の簡単な説明

図 1は本発明製剤の一態様における斜視図である。

図 2は本発明製剤の様々な態様における断面図である。

図 3は、試験例 1および試験例 3における本発明の [ 2 ] に該当する製剤（製剤 1 ) と、薬物分散体を被覆層で被覆していない製剤（製剤 1 A) および薬物分散体に水溶性物質を含有しない製剤（参考製剤）の放出挙動を示すグラフである。図 4は、試験例 2における本発明 [ 2 ] に該当する製剤（製剤 1 ) をマウスの背部皮下に投与した後の、製剤中ィベルメクチン残存量の経時的な推移を示すグラフである（n = 3 ) 。

図 5は、試験例 2における本発明 [ 2 ] に該当する製剤（製剤 1 ) をマウスの背部皮下に投与した後の、血漿中ィベルメクチン濃度の経時的な推移を示すダラフである（n = 3 ) 。

図 6は、試験例 4に於ける、本発明 [ 2 ] に該当する製剤（製剤 1 ) の切断面のカラー写真をフラットべッドスキャナ一にて 2 5 6階調グレースケールで取り込み、ディザ処理により白黒 2値ィヒしたデータである。

図 7は、試験例 4に於ける、本発明 [ 2 ] に該当する製剤（製剤 1 ) の切断面のカラー写真をフラットべッドスキャナ一にて 2 5 6色カラーで取り込み、 R G Bデータに分解して得られた赤色データをディザ処理により白黒 2値化して、青色色素による着色部分が黒く表現されるようにしたデータである。

図 8は、試験例 4に於ける、本発明の薬物分散体を被覆層で被覆していない製剤（製剤 1 A) の切断面のカラー写真をフラットベッドスキャナ一にて 2 5 6階調グレースケールで取り込み、ディザ処理により白黒 2値化したデータである。図 9は、試験例 4に於ける、本発明の薬物分散体を被覆層で被覆していない製剤（製剤 1 A) の切断面のカラー写真をフラットベッドスキャナ一にて 2 5 6色力ラ一で取り込み、 R G Bデータに分解して得られた赤色データをディザ処理により白黒 2値化して、青色色素による着色部分が黒く表現されるようにしたデータである。

図 1 0は、試験例 4に於ける、被覆層を有するが薬物分散体に水溶性物質を含有しない製剤（参考製剤）の切断面のカラー写真をフラットベッドスキャナーにて 2 5 6階調グレースケールで取り込み、ディザ処理により白黒 2値化したデータである。

図 1 1は、試験例 4に於ける、被覆層を有するが薬物分散体に水溶性物質を含有しない製剤（参考製剤）の切断面のカラー写真をフラットベッドスキャナーにて 2 5 6色カラーで取り込み、 R G Bデータに分解して得られた赤色データをディザ処理により白黒 2値化して、青色色素による着色部分が黒く表現されるようにしたデータである。

図 1 2は、試験例 5における製剤 1 2〜1 6 (すべて被覆層を有し、本発明 [2] に該当する製剤）をマウスの背部皮下に投与した後の、製剤中ィベルメクチン残存量の経時的な推移を示すグラフである（n = 2)。

図 1 3は、試験例 6における製剤 1 7〜1 9 (すべて被覆層を有しない製剤）をマウスの背部皮下に投与した後の、製剤中ィベルメクチン残存量の経時的な推移を示すグラフである（n = 2)。

実施例

次に実施例および試験例を挙げて本発明を詳しく説明するが、本発明の範囲がこれらに限定されるものではない。

実施例 1

イベ^^メクチン 20 Omgのメタノール溶解液 1 m 1およびポリエチレングリコール 4000 lgのメタノール溶解液 5 m 1を混合し、窒素気流下で乾燥した後、減圧乾燥した。得られた固体を粉砕、篩過（2 1 2 / m) して得られた粉末の一部 45 Omgとサイラスティック（S I LAST I C、登録商標）メディ力ノレグレード ETR エラストマ一 Q 7— 4750 A成分 5 26mgおよびサイラスティック（S I LAST I C、登録商標）メディカルグレード ETR エラストマ一 Q 7— 4750 B成分 526 m gを混合し薬物分散体成分とした。一方サイラスティック（S I LAST I C、登録商標）メディカルグレード E TR エラストマ一 Q 7— 4750 A成分 50 gおよびサイラスティック

(S I LAST I C、登録商標）メディカルグレード ETR エラストマ一 Q 7-4 750 B成分 50 gを混合し被覆層成分とした。こうして得られた薬物分散体成分および被覆層成分を、薬物分散体が被覆層によつて同心円状に被覆されるように押し出し成形できる二重押し出し装置（外側ノズルの内径 1 , 9mm、内側ノズルの内径 1. 6 mm) により押し出し成形し、室温にて静置し、硬化させた。これを切断して円柱状の製剤 1を得た（製剤の長さ 5mm、製剤の直径 2. 2mm_N 薬物分散体の直径 1. 7mm)。

試験例 1

実施例 1にて製造した製剤 1をリン酸緩衝液（ 0. 3 %ポリソルベート 20含有） 1m l中 37°Cにて静置し、製剤から放出されるィベルメクチンを高速液体クロマトグラフィ一により定量し累積放出率を求めた。結果を図 3に示す。図 3から明らかなように、本放出試験において一定速度の月単位におよぶ放出が達成された。

試験例 2

実施例 1にて製造した製剤 1をマウスの皮下に投与し、測定日にエーテル麻酔下、全血採血し、血漿中ィベルメクチン濃度を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。また、投与されていた製剤を回収、メタノール溶出し、高速液体ク口マトグラフィ一により定量することで、マウス皮下投与後の製剤中ィベルメクチン残存率を求めた。結果を図 4および図 5に各々示す。

図 4および図 5において、投与 1ヶ月後においても製剤中にィベルメクチンの残存が認められ、またマウスの血漿中に高濃度のィベルメクチンが検出された。この結果は、動物に投与した製剤から脂溶性薬物が月単位で徐々に放出され、脂溶性薬物の血中濃度を長期にわたり持続させることができることを示すと考えられる。

実施例 1 A

ィベルメクチン 40 Omgのメタノール溶解液 1 m 1およびポリエチレングリコール 4000 2 gのメタノール溶解液 5 m 1を混合し、窒素気流下で乾燥した後、減圧乾燥した。得られた固体を粉砕、篩過（21 2μιη) レて得られた粉末の一部 30 Omgとサイラスティック（S I LAST I C、登録商標）メディカルグレード ETR エラストマ一 Q 7— 4750 A成分 35 Omgおよびサイラスティック（S I LAST I C、登録商標）メディカルグレード ETR エラストマ一 Q 7— 4750 B成分 350 m gを混合し円筒形ノズルより押し出し成形し、室温にて静置し、硬化させた。これを切断して円柱状の製剤 1 Aを得た（製剤の長さ 5mm、製剤の直径 1. 5 mm) 。

参考例

ィベルメクチンを粉砕、篩過（21 2//m) して得られた粉末 45 Omgとサイラスティック（S I LAST I C、登録商標）メディカルグレード ETR エラストマ一 Q 7 _4750 A成分 526 mgおよびサイラスティック（S I LAST I C、登録商標）メディカルグレード ETR エラストマ一 Q7— 4 750 B成分 526mgを混合し薬物分散体成分とした。一方サイラスティック（S I LAST I C、登録商標）メディカルグレード ETR エラストマ一 Q 7-4750 A成分 50gおよびサイラスティック（S I LAST I C 登録商標）メディカルグレード ETR エラストマ一 Q 7— 4750 B成分

5 Ogを混合し被覆層成分とした。こうして得られた薬物分散体成分および被覆層成分を、薬物分散体が被覆層によって同心円状に被覆されるように押し出し成形できる二重押し出し装置（外側ノズルの内径 1. 9mm、内側ノズルの内径 1.

6 mm) により押し出し成形し、室温にて静置し、硬化させた。これを切断して円柱状の参考製剤を得た（製剤の長さ 5 mm、製剤の直径 2. 2 mm、薬物分散体の直径 1. 7 mm)。

試験例 3

実施例 1 Aおよび参考例で製造した製剤 1 Aおよび参考製剤を試験例 1と同様の方法で試験し、累積放出率を求めた。結果を図 3に示す。

製剤 1では、水溶性物質を含有していない参考製剤に比較して薬物の放出速度が速く、本願の製剤における薬物分散体中に分散した水溶性物質による放出促進効果が示された。また、製剤 1は、被覆層を有しない製剤 1 Aと比較して、初期の薬物放出を抑制したほぼ一定量の放出率が長期間にわたつて保たれており、被覆層の効果が示された。

これらの結果により、本発明の製剤により脂溶性薬物の放出の促進、抑制、および放出速度の経時変化の改善を含めた意味での放出制御が可能であることがわかる。

試験例 4

製剤 1、製剤 1 Aおよび参考製剤を各々、色素（青色 1号）を含有するリン酸緩衝液 (0. 3%Twe e n 20含有） 1 m 1中 37。Cにて静置し、 2週間後にそれぞれの製剤を軸方向に沿って切断し、色素の浸潤の様子を観察した。結果を図 6〜： 1 1に示す。

図 6、 8および 10は、それぞれ製剤 1、製剤 1 Aおよび参考製剤の切断面のカラー写真をフラットべッドスキャナ一にて 256階調グレースケールで取り込み、ディザ処理により白黒 2値化したデータであり、図 7、 9および 1 1は、それぞれ製剤 1、製剤 1 Aおよび参考製剤の切断面のカラー写真をフラットべッドスキャナ一にて ₂56色カラーで取り込み、 RGBデータに分解して得られた赤色デ一タをディザ処理により白黒 2値化して、青色色素による着色部分が黒く表現されるようにしたデータである。

製剤 1 Aでは製剤表面全体から内部に色素が浸潤しているのに比較し、製剤 1 では製剤表面に露出している薬物分散体の両端からのみ色素の浸潤が認められる。製剤 1 Aと比較することにより、製剤 1力水不透過性の被覆層により脂溶性薬物を含有する薬物分散体を被覆することによって水の浸潤を制御していることがわかる。

また、製剤 1では色素の浸潤が認められるのに比較し、参考製剤では色素の浸潤は製剤の一部に非常にわずかしか認められなかった。参考製剤と比較することにより、製剤 1が薬物分散体に水溶性物質を含有していることにより、製剤中への水の浸潤を制御していることがわかる。

実施例 2

製剤 1 Aを 1 0 %エチレンビュル酢酸共重合体（EVA) クロロホルム溶液に浸潰し、室温で乾燥した。両端を切断し製剤 2 (製剤の長さ 5mm、製剤の直径 1. 9mm、薬物分散体の直径 1. 4 mm) を得た。

実施例 3

ィベルメクチンを粉砕、篩過（ 21 2 m) して得られた粉末 1 50 m gとショ糖を粉砕、篩過（21 2/ m) して得られた粉末 75 Omgを激しく振とうし、得られた混合粉末の内 60 Omgをサイラスティック（S I LAST I C、登録商標）メディカルグレード ETR エラストマ一 Q 7— 4750 A成分 70 Omgおよびサイラスティック（S I LAST I C、登録商標）メディカルダレ —ド ETR エラストマ一 Q 7— 4750 B成分 700 m gを混合し薬物分散体成分とした。一方サイラスティック（S I LAST I C, 登録商標）メディカルグレード ETR エラストマ一 Q 7— 4750 A成分 5 Ogおよびサイラスティック（S I LAS T I。、登録商標）メディカルグレード ETR ェラストマー Q 7— 4750 B成分 5 O_gを混合し被覆層成分とした。こうして得られた薬物分散体成分および被覆層成分を、薬物分散体が被覆層によって同心円状に被覆されるように押し出し成形できる二重押し出し装置（外側ノズルの内径 1. 9mm、内側ノズルの内径 1. 6 mm) により押し出し成形し、室温にて静置し、硬化させた。これを切断して円柱状の製剤 3を得た（製剤の長さ 5mm、製剤の直径 2. Omm、薬物分散体の直径 1. 6mm)。

一方、製剤 3を製造する際作製した薬物分散体成分を円筒形ノズルより押し出し成形し、さらに 10%エチレンビュル酢酸共重合体（EVA) ノクロ口ホルム溶液に浸潰し、室温で乾燥した。これを切断し製剤 4 (製剤の長さ 5mm、製剤の直径 1. 9mm、薬物分散体の直径 1. 5 mm) を得た。

実施例 4

ィべノレメクチン 70 Omg、ポリエチレングリコーノレ 4000 700mgおよびポリソルベート 20 7mgをメタノール溶解液 4 m 1に溶解し、窒素気流下で乾燥した後、減圧乾燥した。得られた固体を粉碎、篩過（21 2μπι) して得られた粉末の一部 60 Omgとサイラスティック（S I LAST I C、登録商標）メディカルグレード ETR エラストマ一 Q 7— 4750 A成分 700 mgおよびサイラスティック（S I LAST I C、登録商標）メディカルグレード ETR エラストマ一 Q 7— 4750 B成分 700 m gを混合し薬物分散体成分とした。一方サイラスティック（S I LAST I C、登録商標）メデイカルグレード ETR エラストマ一 Q 7— 4750 A成分 50 gおよびサイラスティック（S I LAST I C、登録商標）メデイカノレグレード ETR エラストマー Q 7— 4750 B成分 5 Ogを混合し被覆層成分とした。こうして得られた薬物分散体成分および被覆層成分を、薬物分散体が被覆層によって同心円状に被覆されるように押し出し成形できる二重押し出し装置（外側ノズルの内径 1. 9mm, 内側ノズルの内径 1. 6mm) により押し出し成形し、室温にて静置し、硬化させた。これを切断して円柱状の製剤 5を得た（製剤の長さ 5mm、製剤の直径 1. 9 mm、薬物分散体の直径 1. 5 mm)。

実施例 5

ィベルメクチン 40 Omg、ポリエチレングリコール 4000 2gをメタノール溶解液 1 5m lに溶解し、これに塩化ナトリウム 400 m gを加え混合し、窒素気流下で乾燥した後、減圧乾燥した。得られた固体を粉碎、篩過 (2 1 2 μ m) して得られた粉末の一部 6 0 Omgとサイラスティック（S I LAST I C、登録商標）メディカルグレード ETR エラストマ一 Q 7— 4 7 50 A成分 70 Omgおよびサイラスティック（S I LAST I C、登録商標）メディカルグレード ETR エラストマ一 Q 7— 4 7 5 0 B成分 700 m gを混合し薬物分散体成分とした。一方サイラスティック（S I LAST I C, 登録商標）メディカルグレード ETR エラストマ一 Q 7— 4 7 50 A成分 50 gおよびサイラスティック（S I LAST I C、登録商標）メディカルグレード ETR エラストマ一 Q 7— 4 7 50 B成分 5 Ogを混合し被覆層成分とした。こうして得られた薬物分散体成分および被覆層成分を、薬物分散体が被覆層によって同心円状に被覆されるように押し出し成形できる二重押し出し装置（外側ノズルの内径 1. 9mm、内側ノズルの内径 1. 6mm) により押し出し成形し、室温にて静置し、硬化させた。これを切断して円柱状の製剤 6を得た（製剤の長さ 5m m、製剤の直径 2. Omm、薬物分散体の直径 1. 6 mm) 。

実施例 6

エストラジオール 3 00mgのメタノール溶解液 1 1 m lおよびポリエチレングリコール 4 0 0 0 1. 5gのメタノール溶解液 7. 5m lを混合し、窒素気流下で乾燥した後、減圧乾燥した。得られた固体を粉砕、篩過（2 1 2 // m) して得られた粉末の一部 3 O Omgとサイラスティック（S I LAS T I C、登録商標）メディカルグレード ETR エラストマ一 Q 7— 4 7 5 0 A成分 3 5

Omgおよびサイラスティック（S I LAS T I C、登録商標）メディカルグレ —ド ETR エラストマ一 Q 7— 4 75 0 B成分 3 5 0 m gを混合し薬物分散体成分とした。一方サイラスティック（S I LAS T I C、登録商標）メディカルグレード ETR エラストマ一 Q 7— 4 7 50 A成分 50gおよびサイラスティック（S I LAST I C、登録商標）メディカルグレード ETR エラストマ一 Q 7— 4 7 50 B成分 50gを混合し被覆層成分とした。こうして得られた薬物分散体成分および被覆層成分を、薬物分散体が被覆層によって同心円状に被覆されるように押し出し成形できる二重押し出し装置（外側ノズルの内径 1. 9mm、内側ノズルの内径 1. 6mm) により押し出し成形し、室温にて静置し、硬化させた。これを切断して円柱状の製剤 7を得た（製剤の長さ 5m m、製剤の直径 2. Omm, 薬物分散体の直径 1. 7 mm) 。

実施例 7

ィべノレメクチン 28. 1 gおよびポリエチレングリコ一ノレ 4000 28. 1 gをメタノール 4 O Om lに超音波を用いて溶解した後、エバポレーターおよび真空ポンプを用いて減圧濃縮した。得られた固体を粉砕、篩過（21 2/zm) して得られた粉末の一部 2. 353 gとサイラスティック（S I LAST I C、登録商標）メディカルグレード ETR エラストマ一 Q 7— 4750 A成分 2. 745 gおよぴサイラスティック（S I LAST I C, 登録商標）メディカルグレード ETR エラストマ一 Q 7— 4750 B成分 2. 745 gを混合し薬物分散体成分とした。一方サイラスティック（S I LAST I C、登録商標）メディカルグレード ETR エラストマ一 Q 7— 4750 A成分 5 Ogおよびサイラスティック（S I LAST I C、登録商標）メディカルグレード ETR エラストマ一 Q 7— 4750 B成分 5 Ogを混合し被覆層成分とした。こうして得られた薬物分散体成分および被覆層成分を、薬物分散体が被覆層によって同心円状に被覆されるように押し出し成形できる二重押し出し装置（外側ノズルの内径 3. Omm, 内側ノズルの内径 2. 7mm) により押し出し成形し、 37°C にて静置し、硬化させた。これを切断して円柱状の製剤 8 (製剤の長さ 7. 5 m m、製剤の直径 2. 9 mm, 薬物分散体の直径 2. 3 mm) 、製剤 9 (製剤の長さ 30mm、製剤の直径 2. 9mm、薬物分散体の直径 2. 3mm) 、および製剤 10 (製剤の長さ 6 Omm、製剤の直径 2. 9 mm, 薬物分散体の直径 2. 3 mm) を得た。

実施例 8

篩過（212 //m) したィベルメクチン 4. 35 gおよび粉砕、篩過（21 2 / m) したショ糖 4. 35 gを激しく混合し、得られた粉末の一部 2. 1 25 g とサイラスティック（S I LAST I C、登録商標）メディカルグレード ET R エラストマ一 Q 7— 4750 A成分 2. 479 gおよびサイラスティック (S I LAST I C、登録商標）メディカルグレード ETR エラストマ一 Q 7-4750 B成分 2. 479 gを混合し薬物分散体成分とした。一方サイラスティック（S I LAST I C、登録商標）メデイカノレグレード ETR エラストマー Q7— 4750 A成分 5 Ogおよびサイラスティック（S I LAST I C、登録商標）メディカルグレード ETR エラストマ一 Q 7— 4750 B成分 50_gを混合し被覆層成分とした。こうして得られた薬物分散体成分および被覆層成分を、薬物分散体が被覆層によって同心円状に被覆されるように押し出し成形できる二重押し出し装置（外側ノズルの内径 3. Omm、內側ノズルの内径 2. 7mm) により押し出し成形し、 37 °Cにて静置し、硬化させた。これを切断して円柱状の製剤 1 1 (製剤の長さ 6 Omm、製剤の直径 2. 9 mm、薬物分散体の直径 2. 4 mm) を得た。

実施例 9

ィベルメクチン 60 Omgおよびラウリル硫酸ナトリウム 60 Omgをメタノール 1 5m lに溶解し、窒素気流下で乾燥後、真空ポンプを用いて減圧濃縮した。得られた固体を粉砕、篩過（21 2 m) して得られた粉末の一部 60 Omgとサイラスティック（S I LAST I C, 登録商標）メディカルグレード ETR エラストマ一 Q 7— 4750 A成分 700 m gおよびサイラスティック（S I

LAST I C、登録商標）メディカルグレード ETR エラストマ一 Q7— 4 750 B成分 70 Omgを混合し薬物分散体成分とした。一方サイラスティック（S I LAST I C 登録商標）メディカルグレード ETR エラストマ一 Q 7-4750 A成分 5 Ogおよびサイラスティック（S I LAST I C, 登録商標）メディカルグレード ETR エラストマ一 Q 7— 4750 B成分 5

Ogを混合し被覆層成分とした。こうして得られた薬物分散体成分および被覆層成分を、薬物分散体が被覆層によって同心円状に被覆されるように押し出し成形できる二重押し出し装置（外側ノズルの內径 1. 9mm、内側ノズルの内径 1. 6mm) により押し出し成形し、 37 °Cにて静置し、硬化させた。これを切断して円柱状の製剤 1 2 (製剤の長さ 5 mm、製剤の直径 1. 9 mm、薬物分散体の直径 1. 5 mm, ィベルメクチン：ラウリル硫酸ナトリウム = 1 5 ： 1 5 ) を得た。

実施例 10

ィベルメクチン 60 Omgおよびラウリル硫酸ナトリウム 20 Omgをメタノール 1 Om lに溶角军し、窒素気流下で乾燥後、真空ポンプを用いて減圧濃縮した。得られた固体を粉砕、篩過（2 1 2 / m) して得られた粉末の一部 40 Omgと粉砕、篩過（2 1 2 /z m) したショ糖 20 O mgを激しく混合した。この混合粉末 60 Omgを用いて実施例 9と同様の方法により円柱状の製剤 1 3 (製剤の長さ 5mm、製剤の直径 2. 0 mm、薬物分散体の直径 1. 5mm、ィベルメクチン：ラウリル硫酸ナトリウム：ショ糖 = 1 5 : 5 : 1 0) を得た。

実施例 1 1

ィベルメクチン 6 0 Omgおよびラウリル硫酸ナトリゥム 4 Omgをメタノール 1 0m lに溶解し、窒素気流下で乾燥後、真空ポンプを用いて減圧濃縮した。得られた固体を粉砕、篩過（2 1 2 μ m) して得られた粉末の一部 3 20 m gと粉砕、篩過 (2 1 2 / m) したショ糖 28 Omgを激しく混合した。この混合粉末 6 00 m gを用いて実施例 9と同様の方法により円柱状の製剤 1 4 (製剤の長さ 5 mm、製剤の直径 1. 9 mm、薬物分散体の直径 1. 5 mm、ィベルメクチン：ラウリル硫酸ナトリウム：ショ糖 = 1 5 ： 1 ： 1 4) を得た。

実施例 1 2

ィベルメクチン 60 Omgおよびラウリル硫酸ナトリゥム 8mgをメタノール 1 Om lに溶解し、窒素気流下で乾燥後、真空ポンプを用いて減圧濃縮した。得られた固体を粉砕、篩過（2 1 2 /xm) して得られた粉末の一部 3 04 mgと粉砕、篩過（ 2 1 2 μ m) したショ糖 2 96 mgを激しく混合した。この混合粉末 60 Omgを用いて実施例 9と同様の方法により円柱状の製剤 1 5 (製剤の長さ

5mm, 製剤の直径 1. 9mm、薬物分散体の直径 1 · 5mm, ィベルメクチン：ラウリル硫酸ナトリウム：ショ糖 = 1 5 : 0. 2 : 1 4. 8) を得た。

実施例 1 3

篩過（ 2 1 2 μ m) したィベルメクチン 3 00 m gおよび粉碎、篩過（2 1 2 μτη) したショ糖 3 00 mgを激しく混合した。この混合粉末 60 0 m gを用いて実施例 9と同様の方法により円柱状の製剤 1 6 (製剤の長さ 5mm、製剤の直径 2. Omm、薬物分散体の直径 1. 4 mm、ィベルメクチン：ショ糖 = 1 5 ： 1 5) を得た。

試験例 5 実施例 9から実施例 13により得られた各々の製剤（表 1に示す）をマウスの皮下に投与し、測定日にエーテル麻酔下、全血採血した後、投与されていた製剤を回収、メタノ一ノレ溶出し、高速液体クロマトグラフィーにより定量することで、マウス皮下投与後の製剤中ィベルメクチン残存率を求めた。結果を図 1 2に示す。図 1 2から明らかなように、本願の製剤において薬物分散体中に分散する脂溶性薬物および水溶性物質の組成を変化させることにより、放出速度を制御することが可能である。

実施例 14

ィベルメクチン 60 Omgおよびデスォキシコール酸ナトリゥム 600 mgをメタノール 1 5m lに溶解し、窒素気流下で乾燥後、真空ポンプを用いて減圧濃縮した。得られた固体を粉砕、篩過（212 μπι) して得られた粉末の一部 60 Omgとサイラスティック（S I LAST I。、登録商標）メディカルグレード ETR エラストマ一 Q 7— 4750 A成分 700 m gおよびサイラスティック（S I LAST I C、登録商標）メディカルグレード ETR エラストマ一

Q7-4750 B成分 70 Omgを混合し円筒形ノズルより押し出し成形し、 37 °Cにて静置し、硬化させた。これを切断して円柱状の製剤 1 7 (製剤の長さ 5mm, 製剤の直径 1. 5 mm, ィベルメクチン：デスォキシコール酸ナトリウム = 1 5 ： 1 5) を得た。

実施例 1 5

ィベルメクチン 60 Omgおよびデスォキシコ一ル酸ナトリウム 20 Omgをメタノール 1 Om lに溶解し、窒素気流下で乾燥後、真空ポンプを用いて減圧濃縮した。得られた固体を粉砕、篩過（21 2 /zm) して得られた粉末の一部 40 Omgと粉碎、篩過（212 /m) したショ糖 200 m_gを激しく混合した。この混合粉末 60 Omgを用いて実施例 14と同様の方法により円柱状の製剤 18 (製剤の長さ 5mm、製剤の直径 1. 5 mm, ィベルメクチン：デスォキシコール酸ナトリウム：ショ糖 = 15 ： 5 ： 10) を得た。

実施例 16

ィベルメクチン 60 Omg、デスォキシコール酸ナトリウム 20 Omgおよびポリエチレングリコール 4000 40 Omgをメタノール 1 Om 1に溶解し、窒素気流下で乾燥後、真空ポンプを用いて減圧濃縮した。得られた固体を粉砕、，篩過（212//m) して得られた粉末の一部 60 Omgを用いて実施例 14と同様の方法により円柱状の製剤 1 9 (製剤の長さ 5 mm、製剤の直径 1. 4 mm、ィベルメクチン：デスォキシコール酸ナトリゥム：ポリエチレングリコール 40

00 = 1 5 ： 5 ： 10) を得た。

試験例 6

実施例 14から実施例 16により得られた各々の製剤（表 2に示す）をマウスの皮下に投与し、測定にエーテル麻酔下、全血採血した後、投与されていた製剤を回収、メタノール溶出し、高速液体クロマトグラフィーにより定量することで、マウス皮下投与後の製剤中ィベルメクチン残存率を求めた。結果を図 13に示す。図 1 3から明らかなように、本願の製剤において薬物分散体中に分散する脂溶性薬物および水溶性物質の組成を変化させることにより、放出速度を制御することが可能である。

表 2

サンプル薬物分散体中粉末組成

No. の粉末含量

(%)

製剤 1 7 30 ィへ、、ルメクチン： 7スォキシコ-ル酸ナトリウム =

1 5 ： 15

製剤 1 8 30 ィへレメクチン：テ"スォキシコ-ル酸ナトリウム：ショ糖 =

1 5 ： 5 : 10

製剤 1 9 30 ィへ、、ルメクチン：デスォキシコ-ル酸ナトリウム：ホ。リエチレンク"リコ—ル 4000 =

15 ： 5 : 10

発明の効果

本発明の製剤は、脂溶性薬物の放出の促進、抑制、および放出速度の経時変化の改善を含めた意味での放出制御が可能であり、特に [ ² ]の製剤についてはほぼ一定量を長期間にわたって持続放出することができる。

また、本発明の製剤においては、

( 1 ) 水溶性物質の種類；

(2) 添加物の種類；

( 3 ) 水溶性物質と脂溶性薬物との混合比；

(4) 薬物分散体中の脂溶性薬物、水溶性物質およびその他の添加物の総含有率；

(5) 薬物分散体中の脂溶性薬物、水溶性物質およびその他の添加物の粒子の大きさ；および

(6) 薬物分散体の露出表面積；

等を選択することによっても脂溶性薬物の放出を制御することができる。

Claims

請求の範囲

1 . 水不透過性の生体適合性素材に脂溶性薬物および水溶性物質が投与対象となる動物またはヒトの体温において固体の状態で分散した薬物分散体からなる、脂溶性薬物の徐放性製剤。

2 . 薬物分散体と被覆層とからなる柱状製剤であり、

該薬物分散体は水不透過性の生体適合性素材に脂溶性薬物および水溶性物質が投与対象となる動物またはヒトの体温において固体の状態で分散しており、該被覆層は前記薬物分散体に用いるものと同種または異種の水不透過性の生体適合性素材からなり、

製剤の軸方向の両端または片端において前記薬物分散体が製剤表面に露出している、

請求項 1記載の脂溶性薬物の徐放性製剤。

3 . 水不透過性の生体適合性素材が生体適合性高分子素材である請求項 1または 2記載の脂溶性薬物の徐放性製剤。

4 · 水不透過性の生体適合性素材がシリコーンである請求項 1または 2記載の脂溶性薬物の徐放性製剤。

5 . 水溶性物質が両親媒性物質である請求項 1〜 4の！/、ずれか一項記載の脂溶性薬物の徐放性製剤。

6 . 水溶性物質がポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールまたはショ糖脂肪酸ェステルである請求項 1〜 4の!/、ずれか一項記載の脂溶性薬物の徐放性製剤。

7 . 水溶性物質がラウリル硫酸ナトリゥムまたはデスォキシコール酸ナトリウムである請求項 1〜 4の!/、ずれか一項記載の脂溶性薬物の徐放性製剤。

8 . 水溶性物質が糖類である請求項 1〜 4のレヽずれか一項記載の脂溶性薬物の徐放性製剤。

9 . 水溶性物質がァミノ酸である請求項 1〜 4のレ、ずれか一項記載の脂溶性薬物の徐放性製剤。

1 0 . 水溶性物質が水溶性薬物である請求項 1〜4のいずれか一項記載の脂溶性薬物の徐放性製剤。

1 1 . 脂溶性薬物がィベルメクチン、セフチォフール、デキサメタゾンまたはエストラジオールである請求項 1〜 1 0のいずれか一項記載の脂溶性薬物の徐放性製剤。