WO2000009505A1 - Derives de naphthyridine - Google Patents

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WO2000009505A1
WO2000009505A1 PCT/JP1999/004257 JP9904257W WO0009505A1 WO 2000009505 A1 WO2000009505 A1 WO 2000009505A1 JP 9904257 W JP9904257 W JP 9904257W WO 0009505 A1 WO0009505 A1 WO 0009505A1
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Masami Muraoka
Hitoshi Ban
Naohito Ohashi
Original Assignee
Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd.
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to a compound or a prodrug thereof or a compound thereof having an inhibitory action of acyl-CoA: cholesterol acyltransferase (ACAT), which is useful as a therapeutic agent for hyperlipidemia and arteriosclerosis. It relates to pharmaceutically acceptable salts and their uses.
  • ACAT cholesterol acyltransferase
  • Cerebral and vascular disorders such as stroke and myocardial infarction which are the leading causes of death in developed countries, all develop arteriosclerosis as the underlying disease.
  • Epidemiological studies indicate that hypercholesterolemia is one of the risk factors for arteriosclerosis.Prevention and treatment of the disease are currently antihyperlipidemia, which mainly lowers blood cholesterol. There is nothing definitive in terms of efficacy.
  • macrophage-derived cells accumulate cholesterol esters as lipid droplets in cells in the lesions of arteriosclerosis, and have been observed to foam, indicating that they are deeply involved in the development of lesions.
  • ACAT inhibitors inhibit intestinal absorption of dietary cholesterol and further release it into the intestinal tract. It also suppresses the reabsorption of cholesterol, which lowers blood cholesterol (J. Lipid. Research, 34, 279-294, 1993).
  • An object of the present invention is to provide a compound having an ACAT inhibitory activity and useful as a therapeutic drug for hyperlipidemia and a therapeutic drug for arteriosclerosis.
  • the present inventors have conducted intensive studies to solve the above-mentioned problems, and have obtained a compound represented by the following general formula (1) or (51), a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter referred to as “ Has been found to have a strong ACAT inhibitory activity, and have completed the present invention. That is, the present invention relates to the following.
  • ring A represents a substituted or unsubstituted pyridine ring.
  • Y represents a substituted or unsubstituted alkynole group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, or a substituted or unsubstituted aromatic group.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted alkynyl group, or a substituted or unsubstituted cycloalkyl group.
  • R 2 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • R 3 represents a lower alkyl group.
  • D ′ represents a divalent hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms which may contain a bond or an unsaturated bond
  • Q represents a hydroxyl group, a carboxyl group, a substituted or unsubstituted heteroaryl group.
  • a NR 4 R 5 (R 4 and R 5 independently of one another are a hydrogen atom, a lower alkoxy-substituted or unsubstituted lower alkyl group, or a cycloalkyl group or an Ararukiru group or R 4 and, R 5 is bonded to each other to form an S-bonded nitrogen atom, together with a nitrogen atom having the formula: NR S — (R 8 is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a substituted or unsubstituted phenyl group.
  • D 2 represents a divalent hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms which may contain a bond or an unsaturated bond
  • NR 6 — (R 6 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.) E represents a divalent group having 1 to 8 carbon atoms, which may have a bond or an unsaturated bond.
  • W represents a hydroxyl group, a carboxyl group, a substituted or unsubstituted heteroaryl group, or a formula: —NR 4 R 5 (R 4 and R 5 have the same meanings as described above). Represents the group represented. Where W is a hydroxyl group, a carboxyl group or a formula: — NR 4 R
  • Ring A has the formula (a), (b) or (c) :
  • Z is a group represented by the formula: —D 1 —Q
  • D 1 is a divalent hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms
  • Q is a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted group.
  • Z has the formula :-D 1 - is a group represented by Q, D 1 is a methylene group or an ethylene group, Q force 3 ⁇ 4 group, a substituted or unsubstituted to the heteroaryl group, or a group of the formula:
  • a NR R 5 R 4 and R 5 either represent independently from each other lower alkyl, or together R 4 and R 5 months' bonded to the nitrogen atom to which they force coupled together, further wherein in the ring: one NR 8 (R 8 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a phenyl group, a lower alkoxycarbonyl group or a benzyl group.), Or may contain one oxygen atom.
  • Z is hydroxymethyl group, (1-pyrazolyl) methyl group, 2- (1-pyrazolyl) ethyl group, (3,5-dimethyl-11-birazolyl) methyl group, (1-1imidazolyl) methyl group , 2- (1-imidazolyl) ethyl group, (2-methyl-11-imidazolyl) methyl group, (1,2,4-triazolyl-1-yl) methyl group, 2- (1,2, 4-triazolyl-1-ethyl) ethyl group, (1-piperidinyl) methyl group, (1-piperidinyl) methyl group, (4-methyl-11-piperazinyl) methyl group, morpholinometyl group, getyl
  • the compound according to [5] or [6] which is an aminoamino group or a dipropylaminomethyl group, or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • W is a hydroxyl group, a carboxyl group, a substituted or unsubstituted heteroaryl group, or a group represented by the formula: —NR 4 R 5 , the compound according to [6], a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Acceptable salt.
  • a substituted heteroaryl group, or a compound of the formula: NR 4 R 5 (R 4 and R 5 independently represent a lower alkyl group, or R 4 and R 5 are linked together and they are linked Along with the nitrogen atom, a group represented by the formula: —NR 8 _ (R 8 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a phenyl group, a lower alkoxycarbonyl group, or a benzyl group.) Or a saturated cyclic amino group containing 5 or 6 ring atoms, which may contain one or one oxygen atom.) Is a group, [6] The compound according or a prodrug thereof or Pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • Z is a group represented by the formula: D 1 —Q, D 1 is a bond, Q is a hydroxyl group or a group represented by the formula: NR 4 R 5 , [4] The compound of the above or a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Y Kami 'formula - M 1 - E 1 - T
  • M 1 represents a bond, an oxygen atom, a sulfur atom or the formula: -NR 61 - represents the (R 61 is a hydrogen atom or a lower alkyl group).
  • E 1 represents a divalent hydrogen group having 1 to 8 carbon atoms which may contain an unsaturated bond
  • T represents a hydroxyl group, a halogen atom, a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, or a benzyl group.
  • R 81 is a hydrogen atom, Or an unsubstituted lower alkyl group, a substituted or unsubstituted phenyl group, a substituted or unsubstituted benzyl group or a lower alkoxycarbonyl group.
  • R 81 is a hydrogen atom, Or an unsubstituted lower alkyl group, a substituted or unsubstituted phenyl group, a substituted or unsubstituted benzyl group or a lower alkoxycarbonyl group.
  • NR 41 R 51 R 4 1
  • M 1 is an oxygen atom
  • E 1 is a hydrocarbon group having 2 to 4 carbon atoms
  • T is a hydroxyl group or a group represented by the formula: NR 41 R 51 , [19]
  • the compound described I is a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a medicament comprising the compound according to any one of [1] to [21], a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a therapeutic agent for hyperlipidemia or arteriosclerosis comprising as an active ingredient the compound according to any one of [1] to [21] or a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • [27] A method for administering a compound according to any one of [1] to [21] or a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a patient, comprising administering a therapeutically effective amount of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • CoA Inhibits cholesterol acyltransferase (ACAT) Way.
  • Ring A represents a pyridine ring which may have a substituent, and the nitrogen atom may be located at any position except the condensed position of the condensed ring, and is represented by the following (a), (b) and (c). Is preferred.
  • Examples of the substituent on the pyridine ring include a lower alkyl group, a halogen atom, a cyano group, a trifluoromethyl group, a nitro group, an amino group, a mono-lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a hydroxyl group, and a lower alkoxy group.
  • the pyridine ring may have one or a plurality of the same or different substituents.
  • alkyl group examples include linear or branched alkyl groups having 1 to 15 carbon atoms, and specifically, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, 2-butyl, 2-methyl Propyl, 1,1-dimethylethyl, pentyl, 3-pentyl, 3-methylbutyl, hexyl, 3-hexyl, 4-methylpentyl, 4-heptyl, octyl, 4-octyl, decyl, pendecyl or pentadecyl Can be Examples of the alkenyl group include a straight-chain or branched alkenyl group having 2 to 15 carbon atoms.
  • vinyl, aryl, 2-propenyl, 2-methyl-2-pro- examples thereof include benzyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 4-pentenyl, 3-hexenyl, 3-ethyl-2-pentenyl and 4-ethyl-3-hexenyl.
  • alkynyl group examples include a straight-chain or branched alkynyl group having 3 to 15 carbon atoms, and specifically, for example, 2-propynyl, 3-butynyl, 4-pentyl, 3- Xinyl, 5-methyl-2-hexynyl or 6-methyl-14-heptenyl.
  • cycloalkyl group examples include a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, and specific examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl.
  • Examples of the aromatic group for Y include an aryl group and a heteroaryl group.
  • Examples of the aryl group include aryl groups having 10 or less carbon atoms, such as a phenyl group and a naphthyl group.
  • Examples of the heteroaryl group include a 5- to 6-membered monocyclic group containing 1 to 2 nitrogen atoms, and a 5- to 6-membered monocyclic group containing 1 to 2 nitrogen atoms and one oxygen atom or one sulfur atom.
  • a group of the formula a 5-membered monocyclic group containing one oxygen atom or one sulfur atom, or a bicyclic ring containing 1 to 4 nitrogen atoms and combined with a 6-membered ring and a 5- or 6-membered ring
  • the group strength S of the formula includes, for example, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-imidazolyl, pyrazinyl, 2-pyrimidinyl, 3-pyridazinyl, 3-oxadizazolyl, 2-thia Zolyl, 3-isothiazolyl, 2-oxazolyl, 3-isoxazolyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-phenyl, 3-phenyl, 2-quinolyl, 8-quinolyl, 2-quinazolinyl or 8-purinyl.
  • the substituent of the substituted aromatic group may be one or a plurality of same or different, and may be, for example, rho, a rogen atom, a cyano group, a trifluoromethyl group, a nitro group, a hydroxyl group, a methylenedioxy group, a lower alkyl group, Lower alkoxy group, benzyloxy group, lower alkanoyloxy group, amino group, mono-lower alkylamino group, di-lower alkylamino group, dirubamoyl group, lower alkylaminocarbonyl group, di-lower alkylaminocarbonyl group, carboxyl group, A lower alkoxycarbonyl group, a lower alkylthio group, a lower alkylsulfinyl group, a lower alkylsulfonyl group, a lower alkanoylamino group, a lower alkylsulfonamide group, or a formula: M 1
  • One or more of the substituents of the substituted lower alkyl group, the substituted phenyl group and the substituted benzyl group in R 8 or R 81 may be the same or different, and may be, for example, a hydroxyl group, a halogen atom or a lower group.
  • Examples of the divalent hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms which may contain an unsaturated bond include an alkylene chain such as methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene or hexamethylene, propenylene or Alkenylene chains such as butenylene, or alkynylene chains such as ethynylene, propynylene, or ptynylene are exemplified.
  • heteroaryl group in Q, W and T examples include a 5- to 6-membered ring group containing 1 to 3 nitrogen atoms, a 5-membered ring group containing 1 oxygen atom or 1 sulfur atom, and a nitrogen atom
  • examples thereof include a bicyclic group containing 1 to 4 and in which a 6-membered ring and a 5- or 6-membered ring are fused, and specifically, for example, 1-pyrrolyl, 1-virazolyl, 1-imidazolyl, 2, 4-triazo- 1-fluoro-1, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2- phenyl, 3- phenyl, 2-furyl, 3-furyl or 2-quinolyl.
  • Examples of the substituent of the substituted heteroaryl group in Q, W and T include a lower alkyl group, A lower alkoxy group or a nitrogen atom may be mentioned, and one or a plurality of same or different may be substituted.
  • a NR 4 is a cyclic amino group which groups force formed represented by R 5 or single NR 4 1 R 5 1, for example, the number of atoms 6 constituting the ring, i.e.
  • 6-membered ring in which group, for example 5-membered groups such as 1-piberidinyl, 4-morpholinyl, 4-lower alkyl- 1-piperazinyl, 4-phenyl- 1-piperazinyl or 4-benzylidyl 1-piperazinyl, such as 1-pyrrolidinyl, or 7 And a member ring, for example, 1-homopyridinyl.
  • group for example 5-membered groups such as 1-piberidinyl, 4-morpholinyl, 4-lower alkyl- 1-piperazinyl, 4-phenyl- 1-piperazinyl or 4-benzylidyl 1-piperazinyl, such as 1-pyrrolidinyl, or 7
  • a member ring for example, 1-homopyridinyl.
  • the substituted alkyl group, substituted cycloalkyl group, substituted alkenyl group, and substituted alkynyl group may have one substituent or a plurality of same or different substituents.
  • the substituent include a halogen atom, a cyano group, a phenoxy group, and a benzyloxy group.
  • Examples of the substituted alkyl group also include an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, or an aralkyl group or a substituted aralkyl group.
  • Examples of the aralkyl group include an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, which is substituted by the aryl group. For example, benzyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl or 2 _ Naphthylmethyl and the like.
  • Preferred groups for Y include, for example, a substituted or unsubstituted phenyl group and a substituted or unsubstituted pyridyl group.
  • One or more substituents may be the same or different, and preferred substituents include, for example, a halogen atom such as fluorine or chlorine, a cyano group, a trifluoromethyl group, a nitro group, a hydroxyl group, a methylenedioxy group, A lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkanoyloxy group, an amino group, a mono-lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a carbamoyl group, a lower alkylaminocarbonyl group, a di-lower alkylaminocarbonyl group, Carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, lower alkylthio group, lower alkylsulfinyl group,
  • Preferred groups for M 1 include a bond or oxygen-nuclear S.
  • Preferred groups in E include a linear alkylene chain having 1 to 6 carbon atoms, an alkenylene chain or an alkynylene chain, and more preferably a linear alkylene chain having 1 to 3 carbon atoms or alkynylene. Chains.
  • NR 41 R 51 Preferred groups represented by the formula: NR 41 R 51 include, for example, dimethylamino, acetylamino, diisopropylamino, 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, morpholino and 4-methylbiperidinyl.
  • More preferred groups for Y are a lower alkyl group and a lower alkoxy group And a pyridyl group substituted with a lower alkyl group or a lower alkoxy group.
  • R 1 examples include a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, and a substituted or unsubstituted alkenyl group.
  • the substituted alkyl group and the substituted alkenyl group may have one or a plurality of the same or different substituents, preferably a halogen atom such as fluorine or chlorine, a cyano group, a benzyloxy group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group.
  • lower alkanoyloxy group carbamoyl group, lower alkylaminocarbonyl group, di-lower alkylaminocarbonyl group, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, lower alkylthio group, lower alkylsulfinyl group, lower alkylsulfonyl group, aryl Group, lower alkanoylamino group, lower alkylsulfonamide group, phthalimido group or heteroaryl group.
  • More preferred substituents include, for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a cyano group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a carbamoyl group, a 2-pyridyl group, a 3-pyridyl or a 4-pyridyl group. More preferred groups for R 1 include an unsubstituted alkyl group or alkenyl group.
  • the preferable groups for R 2 a hydrogen atom, methyl, Echiru, propyl or iso-propyl force ⁇ like.
  • the preferable groups for R 3 include isopropyl or tert- Puchiruka.
  • Preferred groups for D 1 include methylene or ethylene groups.
  • Preferred examples of the group represented by Q include a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted heteroaryl group, and a group represented by the formula: _NR 4 R 5 (where R 4 and R 5 represent the same meaning as described above).
  • You. More preferred groups include a hydroxyl group, 1-pyrazolyl, 3,5-dimethyl-11-biazolyl, 1-imidazolyl, 2-methyl-1-imidazolyl, 1,2,4-triazole -1 1 —piridinyl, 1 —pyrrolidinyl, 4-methyl-1-1-pi Radinyl, morpholino, getylamino or dipropylamino and the like can be mentioned.
  • Preferred groups for E include methylene, ethylene or trimethylene forces.
  • Preferred groups for W include a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted heteroaryl group, and a group represented by the formula: 1 NR 4 R 5 . More preferred groups are a hydroxyl group, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 1-1virazolyl, 3,5-dimethyl-1-birazolyl, 1 ⁇ f midazolyl, 2-methyl-11-imidazolyl, 1,2 , 4-triazolyl-1 fle, 1-piperidinyl, 1-pyrrolidinyl, 4-methyl-1-piperazinyl, morpholino, getylamino or dipropylamino.
  • a preferred group of the moiety represented by the following general formula (2) is a hydroxyl group, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 1-1virazolyl, 3,5-dimethyl-1-birazolyl, 1 ⁇ f midazolyl, 2-methyl-11-imidazo
  • “Prodrugs” include those that are readily hydrolyzed in vivo to regenerate the compound of formula (1) or (51), for example, a compound having a carboxyl group. Then, the compound whose carboxyl group becomes an alkoxycarbonyl group, the compound whose alkylthio group becomes a luponyl group, or the compound whose alkyl carboxyl group becomes an alkylaminocarbonyl group can be mentioned.
  • a compound having an amino group a compound in which the amino group is substituted with an alkanol group to form an alkanoylamino group
  • a compound in which the amino group is substituted with an alkoxycarbonyl group to form an alkoxycarbonylamino group
  • Compounds that have become acyloxymethylamino groups or compounds that have become hydroxylamines Compounds that have become acyloxymethylamino groups or compounds that have become hydroxylamines.
  • a compound having a hydroxyl group a compound in which the hydroxyl group is substituted with the above-mentioned acyl group to form an acyloxy group, a compound which becomes a phosphoric ester, or a compound which becomes an acyloxymethyloxy group can be mentioned.
  • the alkyl moiety of the group used in these prodrugs includes the above-described alkyl group, and the alkyl group may be substituted (for example, by an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms).
  • Preferable examples include, for example, a compound in which a carboxyl group is an alkoxycarbonyl group.
  • lower (e.g., 1 to 6 carbon atoms) alkoxy force such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, carbonyl, methoxymethoxycarbonyl, ethoxymethoxycarbonyl, etc.
  • Acids that form acid addition salts include, for example, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, or nitric acid, or acetic acid, oxalic acid, citric acid, malic acid, tartaric acid, and the like.
  • Organic acids such as fumaric acid, maleic acid, methanesulfonic acid or benzenesulfonic acid are included.
  • a salt with an organic base such as a diethanolamine salt, an ethylenediamine salt or an N-methyldalcamine salt, a salt with an alkaline earth metal such as a calcium salt or a magnesium salt, or It may be a salt with an alkali metal such as a lithium salt, a potassium salt or a sodium salt.
  • the compounds of the present invention may have asymmetric carbon atoms and may have stereoisomers. In such a case, the compound of the present invention includes a mixture of each isomer and an isolated one.
  • the compound of the present invention may be a solvate such as an anhydride or a hydrate thereof.
  • the compound of the present invention can be administered parenterally or orally. That is, solutions in the form of solutions, emulsions, suspensions and the like can be administered as injections, and if necessary, buffers, solubilizing agents, isotonic agents and the like can be added. It can also be administered rectally in the form of suppositories. In addition, it can be orally administered in a commonly used administration form such as tablets, capsules, syrups, suspensions and the like.
  • Such a dosage form can be produced according to a general method by mixing an active ingredient with a usual carrier, excipient, binder, stabilizer and the like.
  • the dose and frequency of administration of the compound of the present invention vary depending on symptoms, age, body weight, dosage form, etc.
  • ⁇ Normal oral administration is about 1 to 50 Omg per adult per day. Alternatively, it can be administered in 2 to 4 divided doses.
  • the naphthyridine derivative as the active ingredient of the present invention can be synthesized by the following method.
  • Ring A 1 represents the same group as ring A, but has a substituent such as an amino group, an alkylamino group or a hydroxyl group. If having a reactivity group it is assumed to be protected.
  • R 1 1 represents the same group as R 1, an amino group, an alkylamino group, a hydroxyl group or a carboxyl group of any reactive group
  • Y 1 represents a group similar to Y, but has a reactive group such as an amino group, an alkylamino group, a hydroxyl group or a carboxyl group as a substituent thereof, Is assumed to be protected.
  • Z 1 is a group representing the same group as Z.
  • Z 1 has a reactive group such as an amino group, an alkylamino group, a hydroxyl group, or a hydroxyl group, these groups are protected.
  • R 9 represents a lower alkyl group or a phenylene Le group.
  • X represents a halogen atom such as chlorine atom or a bromine atom.
  • the reaction is carried out at a temperature up to the boiling point of the solvent, and deprotection is carried out if necessary, whereby a perrea derivative represented by the general formula (1) can be suitably obtained.
  • the solvent may be any solvent as long as it does not hinder the reaction, for example, ether solvents such as ethyl ether, dimethoxyethane, isopropyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, and xylene; methyl acetate; Ester solvents such as ethyl acetate and propyl acetate; halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, chloroform, dichloroethane, cyclobenzene, and dichlorobenzene; ketone solvents such as acetone and methylethyl ketone; acetonitrile and isopyronitrile; A nitrile solvent, N,
  • the reaction can be favorably advanced by desalting as required.
  • a tertiary amine such as triethylamine or pyridine is suitable as a desalting agent.
  • the amide derivative represented by the general formula (4) after reacting the amine derivative represented by the general formula (5) with the halogenated carbonate represented by the general formula (6) at 0 ° C. to 80 ° C. to obtain a rubamic acid ester, Further, it can also be obtained by reacting the amide derivative represented by the general formula (4) with a temperature from room temperature to the boiling point of the solvent, or from room temperature to 100 ° C, and deprotecting if necessary. it can.
  • halogenated carbonic acid ester represented by the general formula (6) for example, methyl methyl carbonate, ethyl methyl carbonate, isobutyl black carbonate, phenyl carbon dioxide, or the like can be used.
  • the reaction is usually performed in a solvent, and any solvent may be used as long as it does not hinder the reaction.
  • solvents such as ethyl ether, isopropyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene.
  • Solvents such as methyl acetate, ethyl acetate and propyl acetate, dichloromethane, Halogenated hydrocarbon solvents such as loloform, dichloroethane, cyclobenzene, and dichlorobenzene; ketone solvents such as acetone and methylethyl ketone; nitrile solvents such as acetonitrile and isobutyronitrile; N, N-dimethylformamide; dimethyl sulfoxide Are used.
  • the amine derivative represented by the general formula (5) is reacted with the amide derivative represented by the general formula (4) and the carbonate halide represented by the general formula (6).
  • Protecting groups such as amino group, alkylamino group, hydroxyl group, and carboxyl group include common general protecting groups used in the field of organic synthetic chemistry (for example, protecting groups for hydroxyl group include tetrahydroviranyl group and acetyl group).
  • a protecting group for an amino group may be a benzyl group, etc., which can be introduced or removed according to a usual method (eg, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, 2nd ed., JOHN WILEY & SONS). , INC .: New York).
  • a usual method eg, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, 2nd ed., JOHN WILEY & SONS). , INC .: New York.
  • the derivative represented by the following general formula (7) is reacted with an alkylating reagent represented by the general formula (8), and deprotected if necessary. It can lead to a perrea derivative represented by the general formula (9).
  • R 12 represents a group other than a hydrogen atom in the definition of R 1 .
  • R 13 represents the same group as R 12, but when it has a reactive group such as an amino group, an alkylamino group, a hydroxyl group, or a carboxyl group, these are considered to be protected.
  • G represents a leaving group.
  • the alkyl reaction can be carried out in a solvent at 0 ° C. to 100 ° C., preferably at room temperature to 70 ° C., in the presence of a base.
  • the solvent may be any solvent as long as it does not hinder the reaction.
  • ether solvents such as diethyl ether, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, and dioxane
  • aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, and xylene
  • acetone and methyl ethyl ketone.
  • ketone solvents such as acetonitrile, nitriles such as isoptyronitrile, and amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide.
  • the base sodium hydride, potassium carbonate, sodium carbonate, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine and the like can be used.
  • the leaving group represented by G is usually a halogen atom such as chlorine, bromine or iodine, a lower alkylsulfonyloxy group such as methanesulfonyloxy group, or an aromatic sulfonyloxy group such as P-toluenesulfonyloxy group. Used.
  • the substituents carried on the ring A, Z, Y or R 1 of the thus obtained rare derivative represented by the general formula (1) can be converted if necessary.
  • a lower alkylthio group can be converted to a lower alkylsulfonyl group by acidification, a nitro group can be converted to an amino group by reduction, and a mono or alkyl group can be converted to an amino group by alkylating the amino group.
  • a dialkyl form can be obtained, or an amino group can be acylated. It is also possible to convert a 3-propoxy group to a 3- (1-imidazolyl) propoxy group. Further, when Z is an amino group, it can be converted to a hydroxyl group.
  • Such a substituent conversion reaction can be carried out by a general technique commonly used in the field of synthetic organic chemistry. As such conversion of the substituent, a reaction represented by the following formula can be carried out. 1)
  • T 1 represents the same group as T, but an amino group
  • M 2 is an oxygen atom or a formula: —NR 61 — (R 61 has the same meaning as described above.)
  • the compound represented by the general formula (10) is reacted with an alkylide reagent represented by the general formula (11) in a solvent, and deprotection is performed as necessary. As a result, a compound represented by the general formula (12) can be obtained.
  • the reaction is usually carried out at 0 ° C to 100 ° C in a solvent, preferably at room temperature to 70 ° C. It can be carried out in the presence of a base at c.
  • the solvent may be any solvent as long as it does not hinder the reaction, for example, ether solvents such as dimethyl ether, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, and dioxane; aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, and xylene; acetone; Ketone solvents such as methyl ethyl ketone, nitriles such as acetonitrile and isobutyronitrile, and amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide are used.
  • Bases include sodium hydride, potassium carbonate, carbonic acid Sodium, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine and the like can be used.
  • potassium carbonate or sodium carbonate the yield may be improved by adding sodium iodide or potassium iodide.
  • the leaving group represented by G is usually a halogen atom such as chlorine, bromine or iodine, a lower alkylsulfonyloxy group such as methanesulfonyloxy group, or an aromatic sulfonyl group such as p-toluenesulfonyloxy group. An oxy group is used.
  • M 3 represents an oxygen atom, a sulfur atom or a group represented by the formula: NR 6 — (R 6 has the above-mentioned meaning.)
  • W 1 represents the same group as W, and when it has a reactive group such as an amino group, an alkylamino group or a hydroxyl group as a substituent thereof, these are protected.
  • Q 1 represents a group represented by the formula: NR 4 R 5 (R 4 and R 5 have the same meanings as described above), or a heteroaryl group.
  • the heteroaryl group shall have a nitrogen atom in the heteroaryl group bonded to D 3 .
  • D 3 represents a divalent hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms which may contain an unsaturated bond.
  • the leaving group is a halogen atom of chlorine, bromine, or iodine
  • a halogen atom such as thionyl chloride such as thionyl chloride, phosphorus tribromide such as phosphorus tribromide, or triflic acid in a solvent.
  • a halogenating agent such as triphenylphosphine-tetrahalogenated carbon such as triphenylphenylphosphine-tetrachloroiodide, triphenylphenylphosphine-tetrachloroiodide, etc .;
  • the reaction is carried out at a temperature of 100 ° C., preferably 10 ° C. to 50 ° C.
  • the solvent may be any solvent as long as it does not hinder the reaction, ether solvents such as tetrahydrofuran and dioxane, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloromethane.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran and dioxane
  • aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene
  • dichloromethane chloroform
  • carbon tetrachloride 1,2-dichloromethane
  • 1,2-dichloromethane 1,2-dichloromethane.
  • a halogenated hydrocarbon solvent such as ethane can be used, and a halogenated hydrocarbon solvent is preferably used.
  • the lower alkyl or aromatic sulfonyloxy group is usually used in a solvent at a temperature of from 20 to 80 ° C, preferably from 0 to 30 ° C, in the presence of a base, in the presence of a lower alkyl or aromatic sulfonyloxy.
  • the reaction can be carried out by reacting with a arylsulfonyl chloride.
  • the solvent may be any solvent as long as it does not hinder the reaction.
  • Ether solvents such as tetrahydrofuran and dioxane, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane.
  • Halogenated hydrocarbon A solvent can be used, and as the base, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine and the like can be used.
  • Q 1 can be introduced by reacting it with H—Q 1 usually in a solvent at (TC to 150 ° C., preferably room temperature to 12 ° C.). Force to use 1 in excess The reaction proceeds favorably when a base is used.As the base, potassium carbonate, sodium carbonate, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, etc. can be used.
  • the yield may be improved by adding sodium iodide or potassium iodide, and the compound represented by the general formula (14) may be prepared by adding a compound represented by the general formula (17)
  • the compound represented by the general formula (18) can be led to the compound represented by the general formula: 0 ° (: preferably between room temperature and 70 ° C
  • the solvent may be any solvent as long as it does not hinder the reaction, ether solvents such as tetrahydrofuran and dioxane, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene, ketone solvents such as acetone and 2-butanone, and dimethyl.
  • the base examples include alkali metal carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate and organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, and pyridin.
  • alkali metal carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate
  • organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, and pyridin.
  • the yield may be improved by adding sodium iodide or potassium iodide.
  • Examples include ether solvents such as tetrahydrofuran and dioxane, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene, ketone solvents such as acetone and 2-butanone, and dimethylformamide.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran and dioxane
  • aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene
  • ketone solvents such as acetone and 2-butanone
  • dimethylformamide used.
  • sodium hydride, potassium carbonate, sodium carbonate, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine and the like can be used.
  • potassium carbonate or sodium carbonate the yield may be improved by adding sodium iodide or potassium iodide.
  • the leaving group represented by G is usually a halogen atom such as chlorine, bromine or iodine, a lower alkylsulfonyloxy group such as a methanesulfonyloxy group, or an aromatic sulfonyl group such as a p-toluenesulfonyloxy group.
  • Xy groups are used.
  • condensing agent examples include dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1,1'-carbonyldiimidazole, dimethyl cyanophosphate (DEPC), and 1-ethyl-3- (3'-dimethylaminopropyl) -carbodi.
  • Imide hydrochloride (WSC) is used.
  • this reaction is suitably performed by adding 1 to 5 molar equivalents, preferably 1 to 3 molar equivalents of a base to the amine derivative represented by the general formula (22) or an acid addition salt thereof. You can also.
  • Suitable bases include tertiary amines such as triethylamine and diisopropylethylamine, and pyridine and the like.
  • the solvent may be any solvent as long as it does not hinder the reaction.
  • ether solvents such as getyl ether, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, and dioxane
  • aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, and xylene
  • ethyl acetate and propyl acetate.
  • Ester solvents such as dichloromethane, halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, chloroform-form, dichloroethane, chloroform-benzene, and cyclohexane-benzene; ketone solvents such as acetone and methylethylketone; ditrisoles such as acetonitrile and isobutyronitrile; Amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide are used.
  • halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, chloroform-form, dichloroethane, chloroform-benzene, and cyclohexane-benzene
  • ketone solvents such as acetone and methylethylketone
  • ditrisoles such as acetonitrile and isobutyronitrile
  • Amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide are used.
  • the carboxylic acid derivative represented by the general formula (21) is once converted into a reactive derivative, it is combined with an amine derivative represented by the general formula (22) in a solvent at a temperature of 10 ° C to 120 ° C, preferably 0 ° C.
  • the amide derivative represented by formula (23) can be obtained by reacting at C to 60 ° C.
  • the reactive derivative of the carboxylic acid derivative (21) for example, acid chloride, acid bromide, acid anhydride, or a mixed acid anhydride with methyl carbonate, ethyl carbonate and the like are used, and 1 to 5 molar equivalents are used.
  • the reaction can be suitably carried out by adding preferably 1 to 3 molar equivalents of a base.
  • the base examples include tertiary amines such as triethylamine, pyridine, alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, and alkali metal bicarbonates such as sodium hydrogen carbonate.
  • the solvent may be any solvent as long as it does not hinder the reaction, for example, ether solvents such as dimethyl ether, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, and dioxane, benzene, toluene, and xylene.
  • Aromatic hydrocarbon solvents such as silene, ester solvents such as ethyl acetate and propyl acetate, halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, chloroform, dichlorobenzene, etc., acetone, methyl ethyl ketone, etc.
  • Ketone solvents, nitriles such as acetate nitrile and isobutyronitrile, and amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide are used.
  • an amide derivative represented by the general formula (26) can be obtained from an amine derivative represented by the general formula (24) and a carboxylic acid derivative represented by the general formula (25).
  • the starting compound (3) or (5) for synthesizing the compound (1) of the present invention or a salt thereof can be synthesized by a method described in the literature (for example, Published Patent Application No. 48780/1997) or a method analogous thereto. can do.
  • the starting compound (4) should be synthesized by a commercially available method or a method described in the literature (for example, JP-A-1994-145125, JP-A-1997-202775) or a method analogous thereto. Can be.
  • Some compounds can also be synthesized by the following method.
  • R 14 represents an alkyl group, or a lower alkyl group or a phenyl group substituted with a nitrogen atom.
  • a general formula (21) Is reacted with a peracid represented by the general formula (22) in a solvent at a temperature of from 20 ° C to 50 ° C, preferably from 0 ° C to room temperature, to obtain a compound represented by the general formula (23) Can be obtained.
  • Aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene, and halogenated solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane can be used.
  • Danitan Dani hydrogen solvent power S is used.
  • peracid metaclo-perbenzoic acid is usually used.
  • the compound of the present invention and its synthetic intermediate obtained by the present synthesis method can be purified by a usual method. For example, it can be purified by column chromatography, recrystallization and the like.
  • recrystallization solvent examples include alcohol solvents such as methanol, ethanol, and 2-propanol; ether solvents such as dimethyl ether, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, and dioxane; aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, and xylene; Ester solvents such as ethyl acetate and propyl acetate; halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, chloroform, dichloroethane, cyclobenzene, and dichlorobenzene; ketone solvents such as acetone and methyl ethyl ketone; acetonitrile and isoptyronitrile Etc., and hydrocarbons such as hexane and pentane, etc., or a mixed solvent thereof, and the like, and can be appropriately selected according to the compound.
  • the compounds of the present invention obtained by the above production method include the following.
  • N [1— (3-cyanopropyl) 1-4— (3-methoxyphenyl) 1-1,2-dihydro 2-oxo-1,8-naphthyridine-3-yl] — N ′ — [2—tert —Butyl-1- (morpholinomethyl) phenyl] ⁇ rea.
  • N [1-butyl-41- (3-methoxyphenyl) 1-1,2-dihydro-2-oxo—1,8-naphthyridine—3- ⁇ Tl] — N ′ — [2,6-diisopropyl—4-1 ( 3-pyridylmethoxy) phenyl] ⁇ rare.
  • reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed with water and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: 3% methanol Z: methylform) to give 290 mg (0.47 mmo1) of the title compound as a colorless oil Obtained as a product.
  • Example 8 N- [1-butyl-1- (3-methoxyphenyl) -11,2-dihydro-2-oxo_1,8-naphthyridin-3-yl] —in the same manner as in Example 8 (b).
  • the title compound was synthesized from N '-[21-tert-butyl-5- (bromomethyl) phenyl] peria and 3,5-dimethylpyrazole.
  • N- [1-butyl-1- (3-methoxyphenyl) -1, 2-dihydro-12-oxo-1,1,8-naphthyridin-3-yl] -1 N '— [2-tert-Butyl-5- (bromomethyl) phenyl] hydrochloride of the title compound was synthesized from urea and 1,2,4-triazole.
  • the extract was washed with water, saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane 3: 2-3% ethanol Z-ethyl acetate) to obtain 168 mg (0.25 mmo 1) of the amorphous title compound.
  • 1- [3- (1,2,4-triazolyl-1-yl) propoxy] phenyl] -peryl In the same manner as in Example 25, N- [1-butyl-1-41- (3-methoxyphenyl) 1-, 2-Dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl] — N '— (2,6-diisopropyl-14-hydroxyphenyl) perylene and 1- (3-bromopropyl) —
  • the hydrochloride of the title compound was obtained as colorless crystals from 1,2,4-triazole.
  • N [1-butyl-4— (3-methoxyphenyl) -1-1,2-dihydro-12-oxo-1,8-naphthyridine—3- ⁇ Tl] —
  • N ′ (2,6-diisopropyl -4-Hydroxymethylphenyl) (5.0g O.Ommol) rare (50ml) in methylene chloride under ice-cooling with phosphorus tribromide l. 02 ml (l.10 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Water was added, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed twice with water.
  • Bn represents a benzyl group.
  • N [1-Phtyl-4— [3-—3- (Hydroxy) propoxy] phenyl] 1-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl] — N '-[2-tert —Butyl-5— (1-imidazolylmethyl) phenyl]
  • Example 5 In the same manner as in 1 (b), N- [1-butyl-4- [3- [3- (benzyloxy) propoxy] phenyl] _1,2-dihydro-2-oxo-l, 8-naphthy
  • the title compound was synthesized from lysine-3-yl] -N '-[2-tert-butyl-5- (1-imidazolylmethyl) phenyl] dialea.
  • Example 60 The compounds in Table 5 were synthesized in the same manner as in (a) and (b).
  • reaction mixture was added to 1 ml of an aqueous solution of 33.7 mg (0.58 acetyl) of potassium cyanide and 15,5 mg (0.173 mmol) of cuprous cyanide.
  • the temperature was raised to about 70 ° C, and the mixture was stirred for 5 hours.
  • the organic layer was washed twice with an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel gel column chromatography to obtain 36 mg (0.055 band 01) of the title compound as a colorless amorphous.
  • the extract was washed twice with an aqueous sodium thiosulfate solution, twice with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution, once with a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the resulting residue by silica force gel column chromatography (acetic Echiru: hexane 1: 20-acetate Echiru: hexane 1: 10)
  • the title compound was purified by a 4. 0 g (1 2. Ommo U oil Obtained.
  • the ACAT inhibitory activity of the compound of the present invention is evaluated by the following method.
  • Enzyme sample ACAT was prepared from the liver of a two-land white egret loaded with a 1% cholesterol diet for one month, according to the method described in the literature (J. Lipid. Research, 30, 681-690, 1989). did. ACAT activity was literature (J. Lipid Research, 24, 1127 -. 1134, 1 983) according to the method according to the method described in, radioactive substance [1-M C] Oreoiru one C o A and liver microsomes one Using the endogenous cholesterol contained in the serum fraction, the enzymatic activity was calculated from the radioactivity of the produced labeled cholesterol oleate. Table 8 shows the obtained results. Table 8 Test compound ACAT inhibition rate (%)
  • Macrophages derived from rat intraperitoneal cavity were prepared according to the method described in the literature (Biochimica et Biophysica Acta, 1126, 73-80, 1992).
  • ACAT activity was determined by comparing the radioactive [9, 10- 3 H] oleic acid with the radioactive isomer according to the method described in the above-mentioned literature (Biochimica et Biophysica Acta, 1126, 73-80, 1992). (Biochimica et Biophysica Acta, 1213, 127-134, 1994).
  • the radioactivity of Labefreyi cholesteryl oleate produced using exogenous cholesterol contained in liposomes reconstituted according to the method described in The enzyme activity was calculated. Table 9 shows the obtained results.
  • the compound of the present invention strongly inhibits ACAT activity in a sample prepared from a persimmon liver and in rat peritoneal cavity. Therefore, not only as a blood lipid lowering agent, but also arteriosclerosis itself or various diseases related to arteriosclerosis .
  • arteriosclerosis itself or various diseases related to arteriosclerosis .

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Description

明 細 書
ナフチリジン誘導体
技術分野
本発明は、 ァシル— C o A : コレステロールァシルトランスフェラ一ゼ （A C A T ) 阻害作用を有し、 高脂血症治療薬および動脈硬化治療薬として有用な化合物もし くはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩、 及びそれらの用途に関 する。
Ft景技術
先進国における死因の上位を占める脳卒中等の脳血管障害、 心筋梗塞などは、 いず れも動脈硬化を基礎疾患として発症する。 疫学調査の結果から、 高コレステロール血 症が動脈硬化の危険因子の一つであることが指摘され、 同疾患の予防 '治療には、 現 在主に血中コレステロールを低下させる抗高脂血症薬カ いられているカ . 効果の点 で決定的なものはない。 近年、 動脈硬化症の病巣においてマクロファージ由来の細胞 がコレステロールエステルを脂肪滴として細胞内に蓄積し、 泡沫化していること力 S観 察され、 病変の進展に深くかかわつていることが明らかとなつて来た
(Arterioscleros is 10， 164〜177， 1990)。 また、 動脈硬化病変部位の血管壁の A C A T活性が高くなつており、 血管壁にコレステロ一ルエステルが蓄積していること力報 告されている （Biochem. Biophys. Acta 617, 458—471， 1980)。 従って、 コレステ ロールのエステル化酵素である A C A Tの阻害剤は、 マクロファ一ジの泡沫化を抑制 し、 病変部位でのコレステロールエステルの蓄積を抑制することにより、 動脈硬化病 変の形^；あるレヽは進展を抑制することができる。
一方、 食物中のコレステロールは腸上皮細胞において遊離の型で吸収された後、 A C A Tによりエステソレイ匕されカイロミクロンの形で血液中に放出される。 従って、 A C A Tの阻害剤は、 食物中コレステロールの腸管吸収を抑制し、 さらに腸管へ放出さ れたコレステロールの再吸収をも抑制し、 血中コレステロールを低下させる （J. Lip id. Research, 34， 279— 294， 1993)。
公開特許公報平成 9年第 48780号では A C A T阻害活性のあるナフチリジン誘導体 を開示している。 該公報に開示された化合物は本発明の化合物の一部を含むが、 その 実施例等に本発明の化合物力具体的に記載されてはいない。 発明の開示
本発明の課題は、 A C A T阻害活性を有し、 高脂血症治療薬および動脈硬化治療薬 として有用な化合物を提供することにある。
本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意検討を重ね、 下記一般式 （ 1 ) または （5 1 ) で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される 塩 （以下、 本明細書に於いて 「本発明化合物」 と略すことがある） が強力な A C A T 阻害作用を有していることを見い出し、 本発明を完成するに至った。 即ち、 本発明は 次のものに関する。
[ 1 ] 一般式 （1 )
Figure imgf000004_0001
〔式中、 環 Aは置換もしくは無置換のピリジン環を表す。
Yは置換もしくは無置換のアルキノレ基、 置換もしくは無置換のシクロアルキル基、 または置換もしくは無置換の芳香族基を表す。
R 1は水素原子、 置換もしくは無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換のァルケ ニル基、 置換もしくは無置換のアルキニル基、 または置換もしくは無置換のシクロア ルキル基を表す。
R 2は水素原子または低級アルキル基を表す。 R 3は低級アルキル基を表す。
Zは、
1) _D〗_Q
[式中、 D 'は結合手または不飽和結合を含んでいてもよい炭素原子数 1〜 8の 2価の炭化水素基を表し、 Qは水酸基、 カルボキシル基、 置換もしくは無置 換のヘテロァリール基、 または式： 一 NR4R5 (R4および R5は互いに独立し て、 水素原子、 低級アルコキシ基置換もしくは無置換の低級アルキル基、 シクロ アルキル基またはァラルキル基を表すか、 または R4および R5が互いに結合し てそれら力 S結合する窒素原子とともに、 環中にさらに式： 一 NRS— ( R8は水 素原子、 置換もしくは無置換の低級アルキル基、 置換もしくは無置換のフエニル 基、 置換もしくは無置換のベンジル基、 または低級アルコキシカルボ二ル基を表 す。 ） で表される基を 1個、 または酸素原子 1個を含んでもよい、 環を構成する 炭素原子数が 4から 8個の飽和環状アミノ基を表す。 ） を表す。 但し、 Qが置換 もしくは無置換のへテロァリ一ル基である場合は、 D 1は結合手とはならな い。 ]
または、
2) — D2— M— E— W
[式中、 D2は結合手または不飽和結合を含んでいてもよい炭素原子数 1〜8 の 2価の炭化水素基を表し、 Mは酸素原子、 硫黄原子、 スルフィニル基もしくは スルホニル基、 または式： 一 NHC (=0) ―、 — C (=0) NH—もしくは一
NR6— （R6は水素原子もしくは低級アルキソレ基を表す。 ) で表される基を表 し、 Eは結合手または不飽和結合を含んでいてもょ 、炭素原子数 1〜 8の 2価の 炭化水素基を表し、 Wは水酸基、 カルボキシル基、 置換もしくは無置換のへテロ ァリ一ル基、 または式： — NR4R5 (R4および R5は前記の意味を表す。 ） で 表される基を表す。 但し、 Wが水酸基、 カルボキシル基もしくは式： — NR4R
5で表される基の時は Eは結合手とはならない。 ]
で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。 [2] 環 Aが式 （a) 、 (b) または （c) :
Figure imgf000006_0001
(a) (b) (c)
のいずれかで表される基である、 [ 1 ]記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたは それらの薬学的に許容される塩。
[3] Yが置換もしくは無置換の芳香族基である、 [2]記載の化合物もしくはその プロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
[4] R 1が置換もしくは無置換のアルキル基、 または置換もしくは無置換のァルケ ニル基である、 [ 3 ]記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に 許容される塩。
[5] 環 Aが無置換のピリジン環である、 [4]記載の化合物もしくはそのプロドラ ッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
[ 6 ] Yが低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基で置換されたフエニル基、 ま たは低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基で置換されたピリジル基である、 [5] 記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
[7] Zが式： — D1— Qで表される基であり、 D1が炭素原子数 1〜4の 2価の炭 ィ匕水素基であり、 Qが水酸基、 置換もしくは無置換のへテロアリール基、 または式： 一 NR4R5で表される基である、 [6]記載の化合物もしくはそのプロドラッグまた はそれらの薬学的に許容される塩。
[8] Zが式：—D1— Qで表される基であり、 D1がメチレン基もしくはエチレン 基であり、 Q力 ¾ 酸基、 置換もしくは無置換のへテロアリール基、 または式： 一 NR R5 (R4および R5は互いに独立して低級アルキル基を表すか、 または R4および R 5カ'互いに結合してそれら力結合する窒素原子とともに、 環中にさらに式： 一 NR8 一 （R 8は水素原子、 低級アルキル基、 フエニル基、 低級アルコキシカルボ二ル基ま たはベンジル基を表す。 ） で表される基を 1個、 または酸素原子 1個を含んでもよ い、 環を構成する原子数が 5または 6個の飽和環状アミノ基を表す。 ) で表される基 である、 [6]記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容さ れる塩。
[9] Zがヒドロキシメチル基、 （ 1—ピラゾリル） メチル基、 2— （1一ピラゾ リル） ェチル基、 （ 3， 5—ジメチル— 1一ビラゾリル） メチル基、 （ 1一イミダゾ リル） メチル基、 2— ( 1—イミダゾリル） ェチル基、 （ 2—メチル— 1一イミダゾ リル） メチル基、 （1, 2， 4—トリァゾ一ル— 1—ィル） メチル基、 2— （1， 2， 4ートリアゾ一ル— 1一ィル） ェチル基、 （ 1—ピぺリジニル） メチル基、 （ 1—ピ 口リジニル） メチル基、 （ 4ーメチル一 1—ピペラジニル） メチル基、 モルホリノメ チル基、 ジェチルァミノメチル基もしくはジプロピルアミノメチル基である、 [5]も しくは [6]記載の化合物またはそれらのプロドラッグ、 またはそれらの薬学的に許容 される塩。
[10] Z力式： 一 D2— M— E— Wで表される基であり， D2が結合手もしくは炭 素原子数 1〜4の 2価の炭化水素基であり、 Mが酸素原子、 または式： — NHC (= O) ―、 一 C (=0) NH—もしくは— NR6—で表される基であり、 Eが炭素原子 数 1〜4の 2価の炭化水素基であり、 Wが水酸基、 カルボキシル基、 置換もしくは無 置換のへテロアリール基、 もしくは式： — NR4R5で表される基である、 [6]記載 の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
[1 1] Z力式： 一 D2— M— E—Wで表される基であり、 D 2が結合手、 メチレン 基もしくはエチレン基であり、 Mが酸素原子または式： 一 NHC ( = 0) —、 一 C (=0) NH—もしくは— NR6—で表される基であり、 E力炭素原子数 1〜4の 2 価の炭化水素基であり、 Wが水酸基、 置換もしくは無置換のへテロアリール基、 また は式： 一 NR4R5 (R4および R5は互いに独立して低級アルキル基を表すか、 また は R4および R5が互いに結合して、 それらが結合する窒素原子とともに、 環中にさ らに式： — NR8_ (R8は水素原子、 低級アルキル基、 フエニル基、 低級アルコキ シカルボニル基、 またはベンジル基を表す。 ） で表される基を 1個、 または酸素原子 1個を含んでもよい、 環を構成する原子数が 5または 6個の飽和環状アミノ基を表 す。 ） で表される基である、 [6]記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれ らの薬学的に許容される塩。
[ 1 2] Zが式： — D2— M— E— Wで表される基であり、 D2が結合手、 メチレン 基もしくはエチレン基であり、 Mが式： 一 NHC ( = 0) 一もしくは一 C ( = 0) N H—で表される基である、 [6]記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれら の薬学的に許容される塩。
[ 1 3] Zカ' （2—ピリジル） メトキシ基、 2— (2—ピリジル） エトキシ基、 ( 3—ピリジル） メトキシ基、 2 _ ( 3—ピリジル） エトキシ基、 （ 4—ピリジル） メトキシ基、 2— （4—ピリジル） エトキシ基、 2— ( 1， 2， 4—トリァゾ一ル— 1一ィル） エトキシ基、 3— (1， 2， 4一トリァゾールー 1—ィル） プロポキシ基、 2— (ジェチルァミノ） エトキシ基、 3— (ジェチルァミノ） プロポキシ基、 2— ( 1 _ピぺリジニル） ェトキシ基、 3— ( 1—ピぺリジニル） プロポキシ基、 2— (モルホリノ） エトキシ基、 3— (モルホリノ） プロポキシ基、 （2—ピリジル） メ トキシメチル基、 （ 3—ピリジル） メトキシメチル基、 （ 4—ピリジル） メトキシメ チル基、 {3— （1， 2, 4_トリァゾ一ルー 1 Tル） プロポキシ } メチル基、 (2—ピリジル） メチルァミノメチル基、 （3—ピリジル） メチルァミノメチル基、 (4一ピリジル） メチルァミノメチル基、 {N— （2 --ピリジル） メチル一N—メチ ル} アミノメチル基、 {N- (3—ピリジル） メチルー N—メチル } アミノメチル基 または {N— (4—ピリジル） メチル一N—メチル } アミノメチル基である、 [6]言己 載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
[14] R 2が水素原子であり、 R 3がィソプロピル基もしくは tert -ブチル基であ る、 [6]記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される
[1 5] R2および R3がイソプロピル基である、 [6]記載の化合物もしくはそのプ ロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
[ 1 6] R 2が水素原子であリ、 R 3がィソプロピル基もしくは tert—ブチル基であ る、 [9]記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される ijm [1 7] R2および R3がイソプロピル基である、 [ 13]記載の化合物もしくはその プロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
[18] Zが式： 一 D 1— Qで表される基であリ、 D 1力 吉合手であリ、 Qが水酸基 または式： 一 NR4R5で表される基である、 [4]記載の化合物もしくはそのプロド ラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
[1 9] Yカミ'式： — M1— E 1— T (M1は結合手、 酸素原子、 硫黄原子もしくは式： -NR61- (R61は水素原子もしくは低級アルキル基を表す。 ) を表し、 E1は不飽 和結合を含んでいてもよい炭素原子数 1〜 8の 2価の炭ィ匕水素基を表し、 Tは水酸基、 ハロゲン原子、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 ベンジルォキシカル ボニル基、 シァノ基、 ベンジルォキシ基、 低級アルコキシ基、 低級アルカノィルォキ シ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルキルスルフィニル基、 低級アルキルスルホニル 基、 メタンスルホニルォキシ基、 アルキル置換もしくは無置換のベンゼンスルホニル ォキシ基、 低級アルカノィルァミノ基、 低級アルコキシカルボニルァミノ基、 低級ァ ルキルスルホンアミド基、 フタルイミド基、 置換もしくは無置換のへテロァリ一ル基、 または式： 一 NR41R51 (R41および R51は互いに独立して、 水素原子、 低級アル コキシ基置換もしくは無置換の低級アルキル基、 シクロアルキル基. 低級アルコキシ カルボニル基、 もしくはァラルキル基を表すか、 または R41および R 51力互いに結 合して、 それらが結合する窒素原子とともに、 環中にさらに式：一 NR81— (R81 は水素原子、 置換もしくは無置換の低級アルキル基、 置換もしくは無置換のフエニル 基、 置換もしくは無置換のベンジル基または低級アルコキシカルボ二ル基を表す。 ) で表される基を 1個、 または酸素原子 1個を含んでもよい、 環を構成する炭素原子数 力 4から 8個の飽和環状アミノ基を表す。 ) もしくは一 C ( = 0) NR41R51 (R4 1および R51は前記の意味を表す。 ) で表される基を表す。 ） で表される基で置換さ れたフエニル基である、 [18]記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれら の薬学的に許容される塩。
[20] M 1が酸素原子であリ、 E 1が炭素原子数 2〜 4の炭化水素基であり、 Tが 水酸基もしくは式：一 NR41R51で表される基である、 [19]記載の化合物もしく はそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
[2 1] —般式 （5 1)
Figure imgf000010_0001
(式中、 環 A、 Y、 R1, R2、 R3および Zは [1]と同じ意味を表す。 ） で表される、 [ 1 ]〜 [ 20 ]のレ、ずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬 学的に許容される塩。
[22] [ 1]~[2 1]のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたは それらの薬学的に許容される塩を含有する医薬。
[23] [1]〜[2 1]のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたは それらの薬学的に許容される塩を有効成分として含有するァシル Co A : コレステロ —ルァシルトランスフェラ一ゼ （AC AT) 阻害剤。
[24] [1]〜[2 1]のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたは それらの薬学的に許容される塩を有効成分として含有する高脂血症または動脈硬化治 療剤。
[25] [1：]〜 [2 1]のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたは それらの薬学的に許容される塩の、 ァシル CoA : コレステロールァシルトランスフ エラ一ゼ （ACAT) 阻害剤の製造に於ける使用。
[26] [1]〜[2 1]のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたは それらの薬学的に許容される塩の、 高脂血症または動脈硬化治療剤の製造に於ける使 用。
[27] [1]〜[2 1]のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたは それらの薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与することからなる、 患者に於 いてァシル CoA : コレステロールァシルトランスフェラ一ゼ （ACAT) を阻害す る方法。
[ 2 8 ] [ 1 ] ~[ 2 1 ]のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたは それらの薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与することからなる、 患者に於 ける高脂血症または動脈硬化を治療する方法。 本発明における各種の基を詳細に説明すると次の通りである。 なお、 特に指示のな 、限リ、 各々の基の説明は他の置換基の一部である場合も含む。 本発明で 、う低級とは当該基のアルキル部分力 ^低級アルキル基であることを意味 し、 そのような低級アルキル基としてはメチル、 ェチル、 プロピル、 2—プロピル、 ブチル、 tert—プチル、 ペンチル、 へキシル等の炭素原子数が 1〜 6個の低級アルキ ル基を挙げることができる。 ハロゲン原子としては例えばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素が挙げられる。 環 Aは置換基を有していてもよいピリジン環を表し、 その窒素原子は縮合環の縮合 位置を除くいずれの場所にあってもよいが、 下記 （a ) ( b ) ( c ) で表されるもの が好ましい。
Figure imgf000011_0001
(a) (b) (c)
また、 ピリジン環の置換基としては、 例えば低級アルキル基、 ハロゲン原子、 シァ ノ基、 トリフルォロメチル基、 ニトロ基、 アミノ基、 モノ低級アルキルアミノ基、 ジ 低級アルキルアミノ基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 低級アル キルスルフィニル基、 低級アルキルスルホニル基等が挙げられる。 ピリジン環の置換 基は一個または同一もしくは異なつて複数個あってもよい。 アルキル基としては、 例えば直鎖または分枝した炭素原子数 1 〜 1 5個のアルキル 基力挙げられ、 具体的には例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチ ル、 2—ブチル、 2—メチルプロピル、 1 , 1ージメチルェチル、 ペンチル、 3—ぺ ンチル、 3—メチルブチル、 へキシル、 3—へキシル、 4—メチルペンチル、 4—へ プチル、 ォクチル、 4—ォクチル、 デシル、 ゥンデシルまたはペンタデシル等が挙げ られる。 アルケニル基としては、 例えば直鎖または分枝した炭素原子数 2〜 1 5個のアルケ ニル基が挙げられ、 具体的には例えばビニル、 ァリル、 2—プロぺニル、 2—メチル —2—プロぺニル、 2—ブテニル、 3—ブテニル、 3 —メチル— 2—ブテニル、 4— ペンテニル、 3—へキセニル、 3 —ェチル— 2 —ペンテニルまたは 4—ェチルー 3— へキセニル等が挙げられる。 アルキニル基としては、 例えば直鎖または分枝した炭素原子数 3〜 1 5個のアルキ ニル基が挙げられ、 具体的には例えば 2—プロピニル、 3—プチニル、 4一ペンチ二 ル、 3—へキシニル、 5—メチルー 2—へキシニルまたは 6—メチル一 4—へプチ二 ル等カ挙げられる。 シクロアルキル基としては、 例えば炭素原子数 3〜 8個のシクロアルキル基力挙げ られ、 具体的には例えばシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへ キシル、 シクロへプチルまたはシクロォクチル等が挙げられる。
Yにおける芳香族基としてはァリ一ル基またはへテロアリ一ル基が挙げられる。 ァリール基としては、 例えばフエニル基またはナフチル基等の炭素原子数 1 0個以 下のァリ一ル基カ挙げられる。 ヘテロァリール基としては、 例えば窒素原子を 1〜 2個含む 5〜 6員単環式の基、 窒素原子を 1〜 2個と酸素原子を 1個もしくは硫黄原子を 1個含む 5〜 6員単環式の 基、 酸素原子を 1個もしくは硫黄原子を 1個含む 5員単環式の基、 または窒素原子 1 〜4個を含み、 6員環と 5または 6員環力 ¾|合した二環式の基等力 S挙げられ、 具体的 には、 例えば、 2—ピリジル、 3—ピリジル、 4一ピリジル、 2—イミダゾリル、 ピ ラジニル、 2—ピリミジニル、 3—ピリダジニル、 3—ォキサジァゾリル、 2—チア ゾリル、 3—イソチアゾリル、 2—ォキサゾリル、 3—イソォキサゾリル、 2—フリ ル、 3—フリル、 2—チェニル、 3—チェニル、 2—キノリル、 8—キノリル、 2— キナゾリニルまたは 8—プリニル等が挙げられる。 置換芳香族基の置換基としては、 一個または同一もしくは異なって複数個あっても よく、 例えばノ、ロゲン原子、 シァノ基、 トリフルォロメチル基、 ニトロ基、 水酸基、 メチレンジォキシ基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ベンジルォキシ基、 低級 アルカノィルォキシ基、 アミノ基、 モノ低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミ ノ基、 力ルバモイル基、 低級アルキルアミノカルボニル基、 ジ低級アルキルアミノカ ルボニル基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 低級アルキルチオ基、 低級アルキルスルフィニル基、 低級アルキルスルホニル基、 低級アルカノィルァミノ 基、 低級アルキルスルホンアミド基、 または式： 一 M 1— E 1— T {M 1は結合手、 酸 素原子、 硫黄原子もしくは式： 一 N R 6 1— （R 6 1は水素原子もしくは低級アルキル 基を表す。 ） で表される基を表し、 E 1は不飽和結合を含んでいてもよい炭素原子数 1〜 8の 2価の炭化水素基を表し、 Tは水酸基、 ハロゲン原子、 カルボキシル基、 低 級アルコキシカルボニル基、 ベンジルォキシカルボニル基、 シァノ基、 ベンジルォキ シ基、 低級アルコキシ基、 低級アルカノィルォキシ基、 低級アルキルチオ基、 低級ァ ルキルスルフィニル基、 低級アルキルスルホニル基、 メタンスルホニルォキシ基、 ァ ルキル置換もしくは無置換のベンゼンスルホニルォキシ基、 低級アルカノィルァミノ 基、 低級アルコキシカルボニルァミノ基、 低級アルキルスルホンアミド基、 フタルイ ミド基、 置換もしくは無置換のへテロアリール基、 または式： — N R 4 1 R 5 1 ( R 4 1 および R51は互いに独立して、 水素原子、 低級アルコキシ基置換もしくは無置換の 低級アルキル基、 シクロアルキル基、 低級アルコキシカルボニル基、 もしくはァラル キル基を表すか、 または R41および R51力 ^互いに結合して、 それら力結合する窒素 原子とともに、 環中にさらに式： 一 NR81_ (R81は水素原子、 置換もしくは無置 換の低級アルキル基、 置換もしくは無置換のフエニル基、 置換もしくは無置換のベン ジル基または低級アルコキシ力ルポニル基を表す。 ） で表される基を 1個、 または酸 素原子 1個を含んでもよい、 環を構成する炭素原子数が 4から 8個の飽和環状アミノ 基を表す。 ） もしくは式： — C ( = 0) NR41R51 (R41および R51は前記の意味 を表す。 ） で表される基を表す。 } が挙げられる。
R 8または R 81に於ける置換低級アルキル基、 置換フエニル基および置換べンジル 基の置換基は、 1つまたは複数、 同一または異なって置換していてよく、 例えば水酸 基、 ハロゲン原子または低級アルコキシ基が挙げられる。 不飽和結合を含んでいてもよい炭素原子数 1〜 8の 2価の炭化水素基としては、 例 えばメチレン、 エチレン、 トリメチレン、 テトラメチレン、 ペンタメチレンもしくは へキサメチレン等のアルキレン鎖、 プロぺニレンもしくはブテニレン等のアルケニレ ン鎖、 またはェチニレン、 プロピニレンもしくはプチ二レン等のアルキニレン鎖が挙 げられる。
Q、 Wおよび Tにおけるヘテロァリール基としては、 例えば窒素原子を 1〜3個含 む 5〜6員環の基、 酸素原子を 1個もしくは硫黄原子を 1個含む 5員環の基、 窒素原 子 1〜4個を含み、 6員環と 5または 6員環が縮合した二環式の基等が挙げられ、 具 体的には、 例えば 1—ピロリル、 1—ビラゾリル、 1—イミダゾリル、 1， 2， 4- トリアゾ一ルー 1 fル、 2—ピリジル、 3—ピリジル、 4一ピリジル、 2 -チェ二 ル、 3—チェニル、 2—フリル、 3—フリルまたは 2—キノリル等力挙げられる。 Q、 Wおよび Tにおける置換へテロァリ一ル基の置換基としては、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基またはノヽ口ゲン原子が挙げられ、 一個または同一もしくは異なつて 複数個置換されていてもよい。 式： 一 N R 4 R 5もしくは一 N R 4 1 R 5 1で表される基力形成する環状アミノ基とし ては、 例えば環を構成する原子数が 6個、 即ち 6員環である基、 例えば 1—ピベリジ ニル、 4—モルホリニル、 4一低級アルキル— 1—ピペラジニル、 4一フエニル— 1 ーピペラジニルもしくは 4一べンジルー 1—ピペラジニル等、 5員環である基、 例え ば 1一ピロリジニル等、 または 7員環である基、 例えば 1—ホモピぺリジニル等が挙 げられる。 置換アルキル基、 置換シクロアルキル基、 置換アルケニル基、 置換アルキニル基の 置換基は一個または同一もしくは異なって複数個あってもよく、 置換基としては、 例 えばハロゲン原子、 シァノ基、 フエノキシ基、 ベンジルォキシ基、 トリフルォロメチ ル基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 低級アルカノィルォキシ基、 アミノ基、 モノ低級 アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 力ルバモイル基、 低級アルキルアミノ カルボニル基、 ジ低級アルキルァミノカルボニル基、 低級アルコキシカルボニルァミ ノ基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 低級アルキルチオ基、 低級ァ ルキルスルフィニル基、 低級アルキルスルホニル基、 低級アルカノィルァミノ基、 低 級アルキルスルホンアミド基、 フタルイミド基、 ヘテロァリ一ル基または式： 一 N R 4 1 R 5 1 ( R4 1、 R 5 1は前記の意味を表す。 ） で表される基力挙げられる。 また置換アルキル基として、 置換もしくは無置換のシクロアルキル基が置換した炭 素原子 1〜 6個のアルキル基、 またはァラルキル基もしくは置換ァラルキル基も挙げ られる。 ァラルキル基としては前記ァリ一ル基が置換した炭素原子数 1〜 6個のアルキル基 力 ^挙げられ、 例えばベンジル、 1一フエニルェチル、 2—フエニルェチルまたは 2 _ ナフチルメチル等力挙げられる。
Yにおける好ましい基としては、 例えば置換もしくは無置換のフエニル基または置 換もしくは無置換のピリジル基が挙げられる。 置換基は一個または同一もしくは異な つて複数個あってもよく、 好ましい置換基としては、 例えば、 フッ素もしくは塩素等 のハロゲン原子、 シァノ基、 トリフルォロメチル基、 ニトロ基、 水酸基、 メチレンジ ォキシ基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルカノィルォキシ基、 ァミノ 基、 モノ低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 力ルバモイル基、 低級ァ ルキルァミノカルボニル基、 ジ低級アルキルァミノカルボニル基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 低級アルキルチオ基、 低級アルキルスルフィニル基、 低級アルキルスルホニル基、 低級アルカノィルァミノ基、 低！ ¾アルキルスルホンアミ ド基、 または式： — M1— E!_T (M E1および Tは前記の意味を表す。 ） で表 される基力 ^ '挙げられる。
M1における好ましい基としては、 結合手もしくは酸素原子力 S挙げられる。
Eにおける好ましい基としては、 炭素原子数 1〜 6個の直鎖のアルキレン鎖、 アル ケニレン鎖もしくはアルキニレン鎖が挙げられ、 更に好ましくは、 炭素原子数 1〜3 個の直鎖のアルキレン鎖もしくはアルキニレン鎖が挙げられる。
Tにおける好ましい基としては、 水酸基、 シァノ基、 低級アルコキシ基、 低級アル カノィルォキシ基、 低級アルカノィルァミノ基、 ヘテロァリ一ル基または式： — NR 41R51 ( R41および R5リま前記の意味を表す） で表される基が挙げられる。 更に 好ましくは、 2 _ピリジル、 3—ピリジル、 4一ピリジル、 2—メチル—3—ピリジ ル、 1一^ f ミダゾリル、 1， 2， 4ートリアゾ一ルー 1一^ fル等のへテロアリ一ル 基、 または式： 一 NR41R51で表される基力挙げられる。
式： 一 NR41R51で表される好ましい基としては、 例えばジメチルァミノ、 ジェ チルァミノ、 ジィソプロピルァミノ、 1—ピロリジニル、 1―ピぺリジニル、 モルホ リノまたは 4ーメチルビペリジニル等が挙げられる。
Yにおけるさらに好ましい基としては、 低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基 で置換されたフエニル基または低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基で置換され たピリジル基力挙げられる。
R 1における好ましい基としては、 例えば水素原子、 置換もしくは無置換のアルキ ル基、 または置換もしくは無置換のアルケニル基カ挙げられる。 置換アルキル基およ び置換アルケニル基の置換基としては、 一個または同一もしくは異なって複数個あつ てもよく、 好ましくは、 フッ素もしくは塩素等のハロゲン原子、 シァノ基、 ベンジル ォキシ基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 低級アルカノィルォキシ基、 力ルバモイル 基、 低級アルキルアミノカルボニル基、 ジ低級アルキルアミノカルボニル基、 カルボ キシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 低級アルキルチオ基、 低級アルキルスルフ ィニル基、 低級アルキルスルホニル基、 ァリール基、 低級アルカノィルァミノ基、 低 級アルキルスルホンアミド基、 フタルイミド基またはへテロアリール基が挙げられ る。 更に好ましい置換基としては、 例えば、 フッ素原子、 塩素原子、 シァノ基、 水酸 基、 低級アルコキシ基、 力ルバモイル基、 2—ピリジル基、 3—ピリジルまたは 4— ピリジル基等が挙げられる。 R 1におけるさらに好ましい基としては無置換のアルキ ル基もしくはアルケニル基が挙げられる。
R 2における好ましい基としては水素原子、 メチル、 ェチル、 プロピルまたはイソ プロピル力 ^挙げられる。 R 3における好ましい基としてはイソプロピルまたは tert— プチルカ挙げられる。
D 1における好ましい基としては、 メチレンまたはエチレン力挙げられる。 Qにお ける好ましい基としては、 水酸基、 置換もしくは無置換のへテロアリール基、 または 式： _ N R4 R 5 ( R4および R 5は前記の意味を表す。 ) で表される基が挙げられ る。 さらに好ましい基としては、 水酸基、 1—ピラゾリル、 3， 5—ジメチルー 1 一 ビラゾリル、 1 —イミダゾリル、 2—メチルー 1 —イミダゾリル、 1， 2， 4一トリ ァゾ一ル _ 1 一^ fル、 1 —ピぺリジニル、 1 —ピロリジニル、 4ーメチル一 1―ピぺ ラジニル、 モルホリノ、 ジェチルァミノまたはジプロピルァミノ等が挙げられる。
D2における好ましい基としては、 結合手、 メチレンもしくはエチレン力 ^挙げられ る。 Mにおける好ましい基としては、 酸素原子または式： 一 NHC ( = 0) 一、 一 C (=0) NH—もしくは— NR6—で表される基が挙げられる。
Eにおける好ましい基としては、 メチレン、 エチレンもしくはトリメチレン力挙げ られる。
Wにおける好ましい基としては、 水酸基、 置換もしくは無置換のへテロアリール 基、 または式： 一 NR4R5で表される基が挙げられる。 さらに好ましい基として は、 水酸基、 2—ピリジル、 3—ピリジル、 4一ピリジル、 1一ビラゾリル、 3， 5 ―ジメチル— 1—ビラゾリル、 1一^ f ミダゾリル、 2—メチルー 1一イミダゾリル、 1， 2 , 4—トリアゾ一ル— 1 fル、 1—ピぺリジニル、 1—ピロリジニル、 4― メチル— 1―ピペラジニル、 モルホリノ、 ジェチルァミノまたはジプロピルァミノ等 力^：挙げられる。 下記一般式 （2) で表される部分の好ましい基として、
Figure imgf000018_0001
2, 6—ジィソプロピル— 4— ( 2—ピリジルメトキシ） フェニル基、 2， 6—ジ イソプロピル一 4— (3—ピリジルメトキシ） フエニル基、 2， 6—ジイソプロピル 一 4— ( 4—ピリジルメトキシ） フェニル基、 2, 6—ジィソプロピル一 4一 { 2— ( 1ーピぺリジニル） エトキシ } フェニル基、 2, 6—ジィソプロピル一 4— { 3— ( 1ーピぺリジニル） プロポキシ } フェニル基、 2， 6—ジィソプロピル— 4一 { 2 - (1—ピロリジニル） エトキシ } フエニル基、 2， 6—ジイソプロピル— 4— {2 - (モルホリノ） エトキシ } フェニル基、 2， 6—ジィソプロピル— 4— {2 - (4 —メチル— 1ーピペラジニル） エトキシ } フエニル基、 2, 6—ジイソプロピル一 4 ― {2— （ 1， 2， 4—トリァゾ一ル— 1一^ Tル） エトキシ } フエニル基、 2， 6 - ジィソプロピル一 4— {3— (1， 2, 4—トリァゾ一ル— 1 fル） プロポキシ } フエニル基、 2— tert—ブチル— 5—ヒドロキシメチルフエニル基、 2— tert—ブチ ルー 5— ( 1—ピラゾリル） メチルフエニル基、 2—tert—ブチル— 5— {2— (1 —ピラゾリル） ェチル } フエニル基、 2— tert—ブチル一 5— (3， 5—ジメチルー
1—ビラゾリル） メチルフェニル基、 2 -tert-ブチル— 5— （ 1—イミダゾリル） メチルフエニル基、 2—tert—ブチル— 5— {2— ( 1 f ミダゾリル） ェチル } フ ェニル基、 2—tert—ブチル— 5— (2—メチル— 1一^ Tミダゾリル） メチルフエ二 ル基、 2—tert—ブチル _ 5— (1， 2， 4—トリァゾ一ル— 1ーィル） メチルフエ ニル基、 2—tert—ブチルー 5— {2— ( 1， 2， 4—トリァゾ一ル— 1—ィル） ェ チル } フエニル基、 2—tert—ブチルー 5— ( 1—ピベリジニル） メチルフエニル 基、 2—tert—ブチルー 5— ( 1—ピロリジニル） メチルフェニル基、 2—tert—ブ チル— 5_ (4—メチル— 1—ピペラジニル） メチルフエニル基、 2— tert—ブチル ― 5—モルホリノメチルフェニル基、 2— tert—ブチル— 5—ジェチルァミノメチル フエニル基、 2—tert—ブチル— 5—ジプロピルアミノメチルフエニル基、 2—tert 一ブチル—5— （2—ピリジル） メチルァミノメチルフエニル基、 2— tert—ブチル - 5 - (3—ピリジル） メチルァミノメチルフエニル基、 2—tert—ブチル— 5 _
(4一ピリジル） メチルァミノメチルフエニル基、 2—tert—ブチル— 5 _ {N— (2—ピリジル） メチル—N—メチル } アミノメチルフエニル基、 2— tert—ブチル - 5 - {N- (3—ピリジル） メチルー N—メチル } アミノメチルフエニル基または
2— tert—ブチル—5— {N- (4—ピリジル） メチル—N—メチル } アミノメチル フエ二ル基カ挙げられる。
「プロドラッグ」 としては、 生体内で容易に加水分解され、 式 （ 1) または式 (5 1) の化合物を再生するものが挙げられ、 例えばカルボキシル基を有する化合物であ ればそのカルボキシル基がアルコキシカルボニル基となった化合物、 アルキルチオ力 ルポニル基となった化合物、 またはアルキルアミノカルボニル基となった化合物力 ^挙 げられる。 また、 例えばアミノ基を有する化合物であれば、 そのアミノ基がアルカノ ィル基で置換されアルカノィルァミノ基となった化合物、 アルコキシカルボニル基に より置換されアルコキシカルボニルァミノ基となった化合物、 ァシロキシメチルアミ ノ基となった化合物、 またはヒドロキシルァミンとなった化合物力 S挙げられる。 また 例えば水酸基を有する化合物であれば、 その水酸基が前記ァシル基によリ置換されて ァシロキシ基となつた化合物、 リン酸エステルとなつた化合物、 またはァシロキシメ チルォキシ基となった化合物力挙げられる。 これらのプロドラッグ化に用いる基のァ ルキル部分としては前記アルキル基力挙げられ、 そのアルキル基は置換 （例えば炭素 原子数 1〜 6のアルコキシ基等により） されていてもよい。 好ましい例としては、 例 えばカルボキシル基がアルコキシカルボニル基となった化合物を例にとれば、 メトキ シカルボニル、 エトキシカルボニルなどの低級 （例えば炭素数 1〜6 ) アルコキシ力 ルボニル、 メトキシメトキシカルボニル、 エトキシメトキシカルボニル、 2—メトキ シエトキシカルボニル、 2 _メトキシェトキシメトキシカルボニルまたはピバロイロ キシメトキシカルボニルなどのアルコキシ基により置換された低級 （例えば炭素数 1 〜6 ) アルコキシカルボ二ルカ挙げられる。 酸付加塩を形成する酸としては、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸も しくは硝酸などの無機酸、 または例えば酢酸、 シユウ酸、 くえん酸、 りんご酸、 酒石 酸、 フマ一ル酸、 マレイン酸、 メタンスルホン酸もしくはベンゼンスルホン酸などの 有機酸カ举げられる。
本発明化合物がカルボキシル基等を有する場合、 例えばジエタノールアミン塩、 ェ チレンジアミン塩もしくは N—メチルダルカミン塩等の有機塩基との塩、 カルシウム 塩もしくはマグネシウム塩等のアルカリ土類金属との塩、 またはリチウム塩、 力リウ ム塩もしくはナトリウム塩等のアルカリ金属との塩であつてもよい。 本発明化合物に不斉炭素原子が存在し、 立体異性体が存在することがある。 そのよ うな場合、 本発明化合物は各異性体の混合物や単離されたものを含む。
本発明化合物は、 それらの無水物、 または水和物等の溶媒和物であってもよい。 本発明化合物は、 これを前記の薬剤として用いるにあたり、 非経口的または経口的 に投与することができる。 すなわち溶液、 乳剤、 懸濁液等の液剤の型にしたものを注 射剤として投与することができ、 必要に応じて緩衝剤、 溶解補助剤、 等張剤等を添加 することもできる。 坐剤の形で直腸投与することもできる。 また、 通常用いられる投 与形態、 例えば錠剤、 カプセル剤、 シロップ剤、 懸濁液等の形で経口的に投与するこ とができる。 このような投与剤形は通常の担体、 賦形剤、 結合剤、 安定剤などと有効 成分を配合することにより、 一般的方法に従って製造することができる。 本発明化合物の投与量、 投与回数は症状、 年令、 体重、 投与形態等によって異なる 力 \ 通常経口投与の場合成人 1人 1日当たり 1〜 5 0 Omg程度であリ、 これを 1回 で、 あるいは 2〜 4回に分けて投与することができる。 本発明の有効成分であるナフチリジン誘導体は以下の方法で合成することができ る。
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0002
(5) (6) (4)
Figure imgf000022_0003
(式中、 環 A、 Y、 R \ R R 3及び Zは前記の意味を表す。 環 A 1は環 Aと同様 な基を表すが、 その置換基としてアミノ基、 アルキルアミノ基または水酸基などの反 応性基を有する場合はこれらは保護されているものとする。 R 1 1は R 1と同様な基を 表すが、 置換基としてアミノ基、 アルキルアミノ基、 水酸基またはカルボキシル基な どの反応性基を有する場合はこれらは保護されているものとする。 Y 1は Yと同様な 基を表すが、 その置換基としてアミノ基、 アルキルアミノ基、 水酸基またはカルボキ シル基などの反応性基を有する場合はこれらは保護されているものとする。 Z 1は Z と同様な基を表す力 その置換基としてアミノ基、 アルキルアミノ基、 水酸基または 力ルポキシル基などの反応性基を有する場合はこれらは保護されているものとする。 R 9は低級アルキル基またはフエ二ル基を表す。 Xは塩素原子または臭素原子などの ハロゲン原子を表す。 ） 一般式 （3 ) で表されるイソシァネート誘導体と一般式 （4 ) で表されるアミン誘 導体またはその酸付加塩を、 通常は溶媒中で、 0 °C〜 1 2 0 °C、 好ましくは室温〜溶 媒の沸点までの温度にて反応させ、 必要に応じて脱保護を行うことにより一般式 ( 1 ) で表されるゥレア誘導体を好適に得ることができる。 溶媒は反応を妨げない限 りいかなる溶媒でもよく、 例えばェチルエーテル、 ジメトキシェタン、 イソプロピル エーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のェ一テル溶媒、 ベンゼン、 トルェ ン、 キシレン等の芳香族炭化水素溶媒、 酢酸メチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル等の エステル溶媒、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ジクロロエタン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素溶媒、 ァセトン、 メチルェチルケトン等の ケトン溶媒、 ァセトニトリル、 イソプチロニトリル等の二トリル溶媒、 N , N—ジメ チルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド等が用いられる。 一般式 ( 4 ) で表されるァミン誘導体を酸付加塩の形で用いる場合は、 必要により 脱塩することにより反応を好適に進行させることができる。 この場合、 脱塩剤として はトリェチルァミン等の 3級ァミン類またはピリジンが適当である。 また、 一般式 （5 ) で表されるァミン誘導体に、 一般式 （6 ) で表されるハロゲン ィ匕炭酸エステルを 0 °C〜8 0 °Cにて反応させ力ルバミン酸エステルとしたのち、 更に 一般式 （4 ) で表されるァミン誘導体と室温〜溶媒の沸点までの温度、 または室温〜 1 0 0 °Cにて反応させ、 必要に応じて脱保護することによつても得ることができる。 一般式 （6 ) で表されるハロゲンィ匕炭酸エステルとしては、 例えばクロ口炭酸メチ ル、 クロ口炭酸ェチル、 クロ口炭酸イソプチル、 クロ口炭酸フエ二ル等を用いること ができる。 反応は通常、 溶媒中で行い、 溶媒としては反応を妨げない限りいかなる溶 媒でもよく、 例えばェチルエーテル、 イソプロピルェ一テル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル溶媒、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素溶 媒、 酢酸メチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル等のエステル溶媒、 ジクロロメタン、 ク ロロホルム、 ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭 化水素溶媒、 アセトン、 メチルェチルケトン等のケトン溶媒、 ァセトニトリル、 イソ プチロニトリル等の二トリル溶媒、 N, N—ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホ キシド等が用いられる。
また、 同様な方法で、 先に一般式 ( 4 ) で表されるァミン誘導体と一般式 （6 ) で 表される炭酸ハロゲン化物を反応させた後、 一般式 （5 ) で表されるァミン誘導体と 反応させることによつても得ることができる。 アミノ基、 アルキルアミノ基、 水酸基、 カルボキシル基などの保護基としては、 有 機合成化学の分野で使われる通常の一般的保護基 （例えば水酸基の保護基としてはテ トラヒドロビラニル基、 ァセチル基等；ァミノ基の保護基としてはべンジル基等） を 挙げることができ、 これらは通常の方法に従って導入、 除去することができる （例え ば PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, 2nd ed.， JOHN WILEY & SONS, INC.： New York に記載） 。 また、 ゥレア誘導体 ( 1 ) の内、 下記一般式 （7 ) で表される誘導体は、 一般式 ( 8 ) で表されるアルキル化試剤と反応させ、 必要に応じて脱保護を行うことにより、 一般式 （9 ) で表されるゥレア誘導体に導くことができる。
Figure imgf000024_0001
(式中、 環 A、 環 A 1 , R 2、 R 3、 Y、 Y 1 , Ζ及び Ζ 1は前記の意味を表す。 R 1 2 は R 1の定義のうちの水素原子以外の基を表す。 R 1 3は R 1 2と同様な基を表すが、 そ の置換基としてアミノ基、 アルキルアミノ基、 水酸基、 カルボキシル基などの反応性 基を有する場合はこれらは保護されているものとする。 Gは脱離基を表す。 ） アルキルィヒ反応は溶媒中 0 °C〜 1 0 0 °C、 好ましくは室温〜 7 0 °Cにて塩基の存在 下行うことができる。 溶媒は反応を妨げない限りいかなる溶媒でもよく、 例えば、 ジ ェチルェ一テル、 ジメトキシェタン、 テ卜ラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル 溶媒、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素溶媒、 アセトン、 メチルェ チルケトン等のケトン溶媒、 ァセトニトリル、 ィソプチロニトリル等の二トリル類、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァセトアミド等のアミド類が用 いられる。 塩基としては水素化ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 トリエ チルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン等を用いることができる。 Gで 表される脱離基としては、 通常塩素、 臭素、 ヨウ素等のハロゲン原子、 メタンスルホ ニルォキシ基などの低級アルキルスルホニルォキシ基、 若しくは P—トルエンスルホ ニルォキシ基などの芳香族スルホニルォキシ基が用いられる。 このようにして得られた一般式 （ 1 ) で表されるゥレア誘導体の環 A、 Z、 Yまた は R1 カ洧している置換基は必要に応じてその変換を行うことができる。 例えば、 低級アルキルチオ基を酸ィヒすることによリ低級アルキルスルホニル基へ変換すること ができ、 ニトロ基を還元してァミノ基へ変換することができ、 アミノ基をアルキルィ匕 することによりモノまたはジアルキル体を得ることもでき、 あるいはアミノ基をァシ ル化することもできる。 また、 3—クロ口プロポキシ基を 3— ( 1—イミダゾリル） プロポキシ基に変換することもできる。 更に、 Zがァミノ基の時、 水酸基に変換する こともできる。 このような置換基の変換反応は、 有機合成化学の分野で通常行なわれ る一般的技術によリ実施することができる。 この様な置換基の変換として下式に示し た様な反応を行うこともできる。 1 )
Figure imgf000026_0001
(式中、 環 A、 環 A R R3、 R12、 R13、 G、 E 1および Tは前記の意味を表 す。 T1は Tと同様な基を表すが、 その置換基としてアミノ基、 アルキルアミノ基、 水酸基またはカルボキシル基などの反応性基を有する場合はこれらは保護されている ものとする。 M2は酸素原子もしくは式： — NR61— (R61は前記の意味を表す。 ） で表される基を表す。 ） 一般式 （1 0) で表される化合物を溶媒中、 一般式 （ 1 1 ) で表されるアルキルィ匕 試剤と反応させ、 必要に応じて脱保護を行うことにより、 一般式 （ 1 2) で表される 化合物を得ることができる。 反応は通常溶媒中 0°C〜 1 00°C、 好ましくは室温〜 7 0。cにて塩基の存在下行うことができる。 溶媒は反応を妨げなレ、限りいかなる溶媒で もよく、 例えば、 ジェチルェ一テル、 ジメトキシェタン、 テトラヒドロフラン、 ジォ キサン等のエーテル溶媒、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素溶媒、 アセトン、 メチルェチルケトン等のケトン溶媒、 ァセトニトリル、 イソプチロニトリ ル等の二トリル類、 N， N—ジメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァセトアミ ド等のアミド類が用いられる。 塩基としては水素化ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸 ナトリウム、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン等を用いる ことができる。 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウムを用いる場合、 ヨウ化ナトリウム、 ョ ゥ化カリゥムを加えることによリ収率が向上することがある。 Gで表される脱離基と しては通常塩素、 臭素、 ヨウ素等のハロゲン原子、 メタンスルホニルォキシ基などの 低級アルキルスルホニルォキシ基、 もしくは p—トルエンスルホニルォキシ基などの 芳香族スルホニルォキシ基が用いられる。
2)
Figure imgf000027_0001
{式中、 環 Α、 環 A R2、 R3、 R12、 R13、 Y、 Y Gおよび Eは前記の意味 を表す。 M3は酸素原子、 硫黄原子もしくは式： 一 N R 6— ( R 6は前記の意味を表 す。 ） で表される基を表す。 W1は Wと同様な基を表す力、 その置換基としてアミノ 基、 アルキルアミノ基または水酸基などの反応性基を有する場合はこれらは保護され ているものとする。 Q 1は、 式： 一 N R4 R 5 ( R 4および R 5は前記の意味を表す。 ） で表される基またはへテロアリール基を表す。 但し、 ヘテロァリール基はへテロァリ —ル基内の窒素原子が D 3と結合しているものとする。 D 3は不飽和結合を含んで 、 てもよい炭素原子数 1〜 8の 2価の炭化水素基を表す。 } 一般式 （ 1 3 ) で表されるアルコール誘導体のアルコール部分を脱離基に変換し、 次いで式 H— Q 1で表される化合物と反応させ、 必要に応じて脱保護することによ リ、 一般式 （ 1 6 ) で表される化合物に変換することが出来る。 脱離基への変換は、 脱離基が塩素、 臭素、 ヨウ素のハロゲン原子の時は、 溶媒中、 チォニルクロライドなどのハロゲン化チォニル、 三臭化リンなどの三ハロゲン化リ ン、 もしくはトリフエニルホスフィン一四塩ィ匕炭素、 トリフエニルホスフィン一四臭 ィ匕炭素、 トリフエニルホスフィン—四ヨウ化炭素等のトリフエニルホスフィン一四ハ ロゲン化炭素等のハロゲン化剤と、 一 1 0 °C~ 1 0 0 °C、 好適には、 1 0 °C〜5 0 °C にて反応させることにより行レ、得る。 溶媒は反応を妨げなレ、限りいかなる溶媒でもよ く、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル溶媒、 ベンゼン、 トルエン等の芳 香族炭化水素溶媒、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1， 2—ジクロロ ェタン等のハロゲン化炭化水素溶媒を用いることができ、 好適には、 ハロゲン化炭化 水素溶媒が用いられる。 脱離基力低級アルキル若しくは芳香族スルホ二ルォキシの時 は、 通常溶媒中一 2 0 °C〜8 0 °C、 好ましくは 0〜3 0 °Cにて塩基の存在下、 低級ァ ルキルもしくはァリ一ルスルホニルク口ライドと反応させることによリ行うことがで きる。 溶媒は反応を妨げない限りいかなる溶媒でもよく、 テトラヒドロフラン、 ジォ キサン等のエーテル溶媒、 ベンゼン、 トルエン等の芳香族炭化水素溶媒、 ジクロロメ タン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1， 2—ジクロロエタン等のハロゲンィ匕炭化水素 溶媒を用いることができ、 塩基としては、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチル ァミン、 ピリジン等を用いることができる。
Q 1の導入は、 通常溶媒中、 （TC〜 1 5 0 °C、 好適には室温〜 1 2 O 'Cにて H— Q 1と反応させることにより行うことが出来る。 通常、 H— Q 1を過剰に用いる力 塩 基を用いると反応力好適に進行する。 塩基としては、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウ ム、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン等を用いることがで きる。 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウムを用いる場合、 ヨウ化ナトリウム、 ヨウ化カリ ゥムを加えることにより収率が向上することがある。 また、 一般式 （ 1 4 ) で表される化合物は溶媒中、 一般式 （1 7 ) で表される化合 物と反応させ、 必要に応じて脱保護を行うことにより、 一般式 （1 8 ) で表される化 合物へ導くことができる。 反応は通常溶媒中 O t：〜 1 0 0 ° (：、 好ましくは室温〜 7 0 °Cにて塩基の存在下行うことができる。 溶媒は反応を妨げない限りいかなる溶媒で もよく、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル溶媒、 ベンゼン、 トルエン等 の芳香族炭化水素溶媒、 アセトン、 2—ブタノン等のケトン溶媒、 ジメチルホルムァ ミド等カ いることができ、 塩基としては、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム等のアル カリ金属の炭酸塩もしくはトリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジ ン等の有機塩基類を用いることができる。 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウムを用いる場 合、 ヨウィヒナトリウム、 ヨウ化カリウムを加えることにより収率が向上することがあ る。 3 )
Figure imgf000030_0001
(式中、 環 A、 環 A R 2、 R 3、 R 1 2、 R 1 3、 Y、 Y G、 E、 Wおよび1 W1は 前記の意味を表す。 ） 一般式 （1 9 ) で表される化合物を溶媒中、 一般式 （ 1 1 ) で表されるアルキル化 試剤と反応させ、 必要に応じて脱保護を行うことにより、 一般式 （2 0 ) で表される ィ匕合物を得ることができる。 反応は通常溶媒中 0 ：〜 1 0 0 °C、 好ましくは室温〜 7 0 °Cにて塩基の存在下行うことができる。 溶媒は反応を妨げない限りいかなる溶媒で もよく、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のェ一テル溶媒、 ベンゼン、 トルエン等 の芳香族炭化水素溶媒、 アセトン、 2—ブタノン等のケトン溶媒、 ジメチルホルムァ ミド等が用いるられる。 塩基としては水素化ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリ ゥム、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン等を用いることが できる。 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウムを用いる場合、 ヨウ化ナトリウム、 ヨウ化力 リウムを加えることにより収率が向上することがある。 Gで表される脱離基としては 通常塩素、 臭素、 ヨウ素等のハロゲン原子、 メタンスルホニルォキシ基などの低級ァ ルキルスルホニルォキシ基、 若しくは p—トルエンスルホニルォキシ基などの芳香族 スルホニルォキシ基が用いられる。 )
、
E
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000031_0002
(式中、 環 A、 環 A1, R R3、 R12、 R13、 Y、 Y D2、 E、 Wおよび "W1は 前記の意味を表す。 ） 一般式 （2 1) で表されるカルボン酸誘導体と一般式 (22) で表されるアミン誘 導体またはその酸付加塩を溶媒中、 縮合剤を用いて 0°C〜100°C、 好ましくは 0°C 〜60°Cにて縮合させ、 必要に応じて脱保護することにより一般式 （23) で表わさ れるアミド誘導体を得ることができる。 縮合剤としては、 例えばジシクロへキシルカ ルボジイミド （DCC) 、 1， 1 ' 一カルボニルジイミダゾ一ル、 シァノリン酸ジェ チル （DEPC) 、 1一ェチル—3— (3' ―ジメチルァミノプロピル） —カルボジ イミド塩酸塩 （WSC) 等が用いられる。 また本反応は、 一般式 （22) で表される ァミン誘導体またはその酸付加塩に対して 1〜 5モル当量、 好ましくは 1〜 3モル当 量の塩基を添加することにより反応を好適に行うこともできる。 塩基としては、 トリ ェチルァミン、 ジィソプロピルェチルァミン等の 3級ァミン類またはピリジン等が適 当である。 溶媒は反応を妨げない限りいかなる溶媒でもよく、 例えば、 ジェチルエー テル、 ジメトキシェタン、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のェ一テル溶媒、 ベン ゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素溶媒、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル等の エステル溶媒、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン、 ジク口口ベンゼン等のハロゲンィヒ炭化水素溶媒、 ァセトン、 メチルェチルケトン等の ケトン溶媒、 ァセトニトリル、 イソプチロニトリル等の二トリソレ類、 N， N—ジメチ ルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミ ド等のアミド類が用いられる。 また一般式 （21) で表されるカルボン酸誘導体を一旦反応性誘導体に導いた後、 溶媒中一般式 （22) で表わされるァミン誘導体と、 一 10°C〜120°C、 好ましく は 0°C〜60°Cにて反応させることによリー 式 (23) で表されるアミド誘導体を 得ることもできる。 カルボン酸誘導体 (21) の反応性誘導体としては、 例えば酸ク 口ライド、 酸ブロマイド、 酸無水物、 若しくはメチル炭酸、 ェチル炭酸等との混合酸 無水物などが用いられ、 1〜5モル当量、 好ましくは 1〜 3モル当量の塩基を添加す ることより反応を好適に行うこともできる。 塩基としては、 トリェチルァミン等の 3 級ァミン類、 ピリジンや、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等のアルカリ金属の炭酸塩 類、 炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩類などカ佣いられる。 溶媒は反 応を妨げない限りいかなる溶媒でもよく、 例えば、 ジェチルェ一テル、 ジメトキシェ タン、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のェ一テル溶媒、 ベンゼン、 トルエン、 キ シレン等の芳香族炭化水素溶媒、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル等のエステル溶媒、 ジク ロロメタン、 クロ口ホルム、 ジクロロエタン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼン等 のハロゲン化炭化水素溶媒、 アセトン、 メチルェチルケトン等のケトン溶媒、 ァセト 二トリル、 イソブチロニトリル等の二トリル類、 N， N—ジメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァセトアミド等のアミ ド類が用いられる。 また、 同様にして、 一般式 （24) で表されるァミン誘導体と一般式 （25) で表 されるカルボン酸誘導体から一般式 （26) で表されるアミド誘導体を得ることもで きる。 本発明化合物 （1 ) またはその塩を合成するための原料化合物 （3) あるいは (5) は、 文献記載の方法 （例えば、 公開特許公報平成 9年第 48780号） もしくはそれ に準じた方法で合成することができる。 原料化合物 （4) は市販されている力 もし くは文献記載の方法 （例えば、 公開特許公報平成 6年第 145125号、 公開特許公報平成 9 年第 202775号） もしくはそれに準じた方法で合成することができる。 また、 一部の化 合物については、 下記の方法にても合成することができる。
Figure imgf000033_0001
(27) (29)
(式中、 R2および R3は前記の意味を表す。 R14はアルキル基、 または低級アルキ ル基もしくはノヽロゲン原子で置換されたフエ二ル基を表す。 ） 一般式 （21) で表されるァニリン誘導体を、 溶媒中一 20°C〜50°C、 好適には 0°C〜室温にて一般式 (22) で表される過酸と反応させることにより、 一般式 （2 3) で表されるァニリン誘導体を得ることができる。 溶媒は反応を妨げない限りいか なる溶媒でもよく、 ベンゼン、 トルエン等の芳香族炭化水素溶媒、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1， 2—ジクロロエタン等のハロゲンィ匕炭ィ匕水素溶媒を 用いることができ、 好適にはハロゲンィ匕炭ィ匕水素溶媒力 S用いられる。 過酸としては、 通常、 メタクロ口過安息香酸が用いられる。 本合成法で得られる本発明化合物及びその合成中間体は通常の方法で精製すること ができる。 例えばカラムクロマトグラフィー、 再結晶等で精製することができる。 再 結晶溶媒としては例えばメタノ一ル、 エタノール、 2—プロパノ一ル等のアルコール 溶媒、 ジェチルェ一テル、 ジメトキシエタン、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等の エーテル溶媒、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素溶媒、 酢酸ェチ ル、 酢酸プロピル等のエステル溶媒、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ジクロロエタ ン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素溶媒、 アセトン、 メ チルェチルケトン等のケトン溶媒、 ァセトニトリル、 ィソプチロニトリル等の二トリ ル類、 へキサン、 ペンタン等の炭化水素類またはこれらの混合溶媒等のなかから、 化 合物に応じて適宜選択することができる。 上記製法によリ得られる本発明化合物としては以下のもの力挙げられる。
N - [ 1—ブチルー 4一 （3—メトキシフエニル） 一 1， 2—ジヒドロ一 2—ォキソ - 1 , 8—ナフチリジン _ 3 Tル] 一 N' - [ 2— tert—ブチル— 5— （ヒドロキ シメチル） フエニル] ゥレア。
N— [ 1—ブチルー 4一 （3—メトキシフエニル） _ 1， 2—ジヒドロー 2—ォキソ — 1， 8—ナフチリジン— 3—^ Γル] 一 N， - [ 2—tert—ブチル— 5— （モルホリ ノメチル） フエニル] ゥレア。
N - [ 1一ブチル—4一 （3—メトキシフエニル） — 1， 2—ジヒドロー 2 _ォキソ — 1， 8—ナフチリジン— 3 _ィル] — N' — [ 2—tert—ブチル _ 5— (ジェチル アミノメチル） フエニル] ゥレア。
N— 「1—プチルー 4一 （3—メトキシフエニル） 一 1， 2—ジヒドロー 2—ォキソ 一 1， 8—ナフチリジン—3 _ィル] 一 N' ― [2— tert—ブチル _ 5— (ジプロピ ルァミノ） フエニル] ゥレア。
N— [1—ブチルー 4— (3—メトキシフエ二ル） 一 1， 2—ジヒドロー 2—ォキソ — 1， 8 _ナフチリジン— 3—ィル] — N' ― [2—tert—ブチル— 5— (ピベリジ ノメチル） フエニル] ゥレア。
N- [1—ブチル一4一 （3—メトキシフエ二ル） 一 1， 2—ジヒドロ一 2—ォキソ 一 1， 8—ナフチリジン— 3—ィル] 一 N' ― [2— tert—ブチル—5— (1—ピロ リジニルメチル） フエニル] ゥレア。
N— [1—ブチル一4一 （3—メトキシフエ二ル） 一 1， 2—ジヒドロー 2—ォキソ 一 1， 8—ナフチリジン— 3—^ fル] _Ν' ― [2—tert—ブチル「 5— [ (4ーメ チルー 1—ピペラジニル） メチル] フエニル] ゥレア。
N- [1—ブチル一 4— (3—メトキシフエニル） 一 1， 2—ジヒドロ一2—ォキソ — 1， 8—ナフチリジン— 3—ィル] — N' — [2— tert—ブチル—5— （1—ビラ ゾリルメチル） フエニル] ゥレア。
N- [1—ブチルー 4— (3—メトキシフエ二ル） 一 1 , 2—ジヒドロ一 2—ォキソ — 1， 8_ナフチリジン— 3 Γル] — N' - [2—tert—ブチル— 5 _ [ (3， 5 —ジメチル一 1 _ピラゾリル） メチル] フエニル] ゥレア。
N— [1一ブチル一4一 （3—メトキシフエニル） — 1， 2—ジヒドロ— 2—ォキソ — 1， 8—ナフチリジン— 3 _ィル] — N' ― [2—tert—ブチル— 5— ( 1—イミ ダゾリルメチル） フエニル] ゥレア。
N- [1一ブチル一4— (3—メトキシフエニル） ー 1， 2—ジヒドロ一 2—ォキソ - 1 , 8—ナフチリジン一 3—ィル] — N' — [2—tert—ブチル— 5— [ (2—メ チル— 1一イミダゾリル） メチル] フエニル] ゥレア。
N— [1—ブチル一4一 （3—メトキシフエニル） _ 1， 2—ジヒドロ一2—ォキソ 一 1， 8 _ナフチリジン—3—ィル] — N' - [2— tert—プチルー 5— [ (1， 2, 4_トリァゾ一ル— 1一ィル） メチル] フエニル] ゥレア。
N- [1—ブチル一 4— (3—メトキシフエニル） 一 1， 2—ジヒドロー 2—ォキソ — 1， 8—ナフチリジン一 3 Tル] — N' — [2— tert—プチルー 5— [N— (2 一ピリジルメチル） アミノメチル] フエニル] ゥレア。
N— [1—ブチル—4一 （3—メトキシフエニル） 一 1， 2—ジヒドロー 2—ォキソ — 1， 8—ナフチリジン— 3—ィル] — N' — [2— tert—プチルー 5— [N- (3 —ピリジルメチル） アミノメチル] フエニル] ゥレア。
N— [1—ブチル—4一 （3—メトキシフエ二ル） — 1， 2—ジヒドロ一 2—ォキソ 一 1， 8—ナフチリジン— 3 _ィル] —N' — [2— tert—ブチル—5— [N— (4 一ピリジルメチル） アミノメチル] フエニル] ゥレア。
N— [1—ブチルー 4一 （3—メ 卜キシフエニル） — 1， 2—ジヒドロー 2—ォキソ — 1， 8 _ナフチリジン— 3—^ Tル] — N' ― [2—tert—ブチル— 5— [N— (2 一ピリジルメチル） 一N—メチルアミノメチル] フエニル] ゥレア。
N— [1—ブチルー 4— (3—メトキシフエニル） _ 1， 2—ジヒドロ一 2—ォキソ 一 1， 8—ナフチリジン— 3—ィル] — N， ― [2—tert—ブチル— 5— [N— (3 —ピリジルメチル） 一N—メチルアミノメチル] フエニル] ゥレア。
N- [1—ブチル— 4_ (3—メトキシフエ二ル） — 1， 2—ジヒドロ— 2—ォキソ - 1 , 8—ナフチリジン— 3—^ Tル] 一 N' ― [2—tert- -ブチル -· 5— [N— （4 一ピリジルメチル） 一 N—メチルアミノメチル] フエニル] ゥレア。
N— [1—ブチル一4一 （3—メトキシフエ二ル） 一 1, 2—ジヒドロー 2—ォキソ - 1 , 8_ナフチリジン— 3—ィル] —N' — [2— tert—ブチルー 5— (2—ピ リジルメトキシメチル） フエニル] ゥレア。
N— [1—ブチル一4一 （3—メトキシフエ二ル） — 1， 2—ジヒドロー 2 _ォキソ — 1， 8—ナフチリジン—3—ィル] —N' — [2— tert—ブチル—5— (3—ピ リジルメトキシメチル） フエニル] ゥレア。
N- [1一プチルー 4一 （3—メトキシフエニル） _ 1， 2—ジヒドロー 2—ォキソ — 1， 8—ナフチリジン— 3—ィル] _Ν' — [2— tert—ブチル _ 5— （4—ピ リジルメトキシメチル） フエニル] ゥレア。
N- [1—プチルー 4— (3—メトキシフエニル） 一 1， 2—ジヒドロー 2—ォキソ — 1， 8_ナフチリジンー3—ィル] 一 N' — [2— tert—ブチル— 5— [3— (1， 2， 4—トリァゾ一ルー 1一^ fル） プロポキシメチルフエニル] ゥレア。
N— [1—ブチル一 4— (3—メトキシフエ二ル） 一 1， 2—ジヒドロー 2—ォキソ — 1， 8—ナフチリジン一 3—ィル] — N' ― [2—イソプロピル— 5— ( 1—イミ ダゾリルメチル） フエニル] ゥレア。
N— [4- (3—メトキシフエニル） 一 1， 2—ジヒドロ一 2—ォキソ一 1， 8—ナ フチリジン— 3—ィル] 一 N' — [2—tert—ブチルー 5— (1—イミダゾリルメチ ル） フエニル] ゥレア。
N— [1—メチルー 4— (3—メトキシフエ二ル） 一 1， 2—ジヒドロ一 2—ォキソ — 1, 8 _ナフチリジン— 3 _ィル] — N' — [2— te —ブチルー 5— ( 1—イミ ダゾリルメチル） フエニル] ゥレア。
N- [1一ェチル一4— (3—メトキシフエニル） 一 1， 2—ジヒドロ一 2—ォキソ - 1 , 8—ナフチリジン— 3 fル] — N' - [2— tert—ブチル— 5— ( 1—イミ ダゾリルメチル） フエニル] ゥレア。
N- [1—プロピル一 4一 （3—メトキシフエ二ル） — 1， 2—ジヒドロー 2—ォキ ソー 1， 8—ナフチリジン一 3—ィル] — N' — [2—tert—ブチル— 5— ( 1 f ミダゾリルメチル） フエニル] ゥレア。
N— [1—ペンチル _4_ (3—メトキシフエニル） 一 1， 2—ジヒドロー 2—ォキ ソ— 1， 8—ナフチリジン一 3 _ィル] 一 N， 一 [2—tert—ブチル— 5— ( 1一^ ( ミダゾリルメチル） フエニル] ゥレア。
N- [ 1 - (2—メトキシェチル） 一4一 （3—メトキシフエ二ル） 一 1， 2—ジヒ ドロー 2 _ォキソ— 1， 8—ナフチリジン— 3—ィル] 一 N' ― [2— tert—ブチル 一 5— ( 1—イミダゾリルメチル） フエニル] ゥレア。
N- [1— (4一ペンテニル） _4一 （3—メトキシフエ二ル） 一 1， 2—ジヒドロ 一 2—ォキソ— 1， 8—ナフチリジン— 3—ィル] —N' — [2— tert—プチルー 5 一 （ 1—イミダゾリルメチル） フエニル] ゥレア。
N- [1一へキシル一4— (3—メトキシフエ二ル） 一 1， 2—ジヒドロー 2—ォキ ソー 1 , 8—ナフチリジン一 3 Tル] — N' — [2— tert—ブチル— 5— (モルホ リノメチル） フエニル] ゥレア。
N— [1— (2—メトキシェチル） 一 4一 （3—メトキシフエニル） _ 1， 2—ジヒ ドロー 2—ォキソ— 1， 8—ナフチリジン— 3—^ fル] — N' — [2— tert—ブチル —5— （モルホリノメチル） フエニル] ゥレア。
N— [1— (3—シァノプロピル） 一4— (3—メトキシフエ二ル） 一 1， 2—ジヒ ドロー 2—ォキソ— 1， 8—ナフチリジン— 3—ィル] — N' ― [2— tert—ブチル 一 5— （モルホリノメチル） フエニル] ゥレア。
N— [4— (3—メトキシフエニル） 一 1， 2—ジヒドロ一 2—ォキソ一 1， 8—ナ フチリジン— 3—^ fル] 一 N' — [2—tert—ブチルー 5— (モルホリノメチル） フ ェニル] ゥレア。
N— [1一ブチル—4一 （2—メトキシフエ二ル） 一 1， 2—ジヒドロー 2 --ォキソ - 1 , 8—ナフチリジン— 3—ィル] 一 N' — [2—tert—ブチルー 5— ( 1一^ Tミ ダゾリルメチル） フエニル] ゥレア。
N- [1—ブチルー 4一 （4—メトキシフエ二ル） — 1， 2—ジヒドロー 2—ォキソ 一 1， 8—ナフチリジン— 3—ィル] — N' ― [2—tert—ブチル _ 5— ( 1—イミ ダゾリルメチル） フエニル] ゥレア。
N— [1—ブチル— 4— (3—メチル—2—ピリジル） — 1， 2—ジヒドロー 2—ォ キソー 1， 8 _ナフチリジン _ 3—^ fル] — N' — [2— tert—ブチル— 5— （ 1一 イミダゾリルメチル） フエニル] ゥレア。
N— [1—ブチルー 4一 （3—メトキシフエニル） — 1， 2—ジヒドロ一 2—ォキソ — 1， 7—ナフチリジン— 3 _ィル] — N' ― [2—tert—ブチルー 5— ( 1—イミ ダゾリルメチル） フエニル] ゥレア。
N— [1—ブチルー 4一 （3—メトキシフエニル） 一 1， 2—ジヒドロ— 2—ォキソ — 1 , 6—ナフチリジン— 3—ィル] — N' — [2—tert—ブチル— 5— ( 1—イミ ダゾリルメチル） フエニル] ゥレア。
N- [1—プチルー 4— (3—メトキシフエニル） 一 1 , 2—ジヒドロ一 2—ォキソ — 1， 8—ナフチリジン一 3—ィル] 一 N' — (2， 6—ジイソプロピル—4—ヒド ロキシフエニル） ゥレア。
N- [1—プチルー 4一 （3—メトキシフエ二ル） 一 1 , 2—ジヒドロ一 2—ォキソ — 1， 8—ナフチリジン一 3—ィル] — N' - [2， 6—ジイソプロピル— 4一 (2 —ピリジルメトキシ） フエニル] ゥレア。
N— [1ーブチルー 4一 （3—メトキシフエ二ル） 一 1， 2—ジヒドロー 2—ォキソ — 1 , 8—ナフチリジン— 3—^ Tル] — N' — [2， 6—ジイソプロピル— 4一 (3 —ピリジルメ卜キシ） フエニル] ゥレア。
N— [1一ブチル一4— (3—メトキシフエ二ル） _ 1， 2—ジヒドロ _ 2—ォキソ 一 1， 8—ナフチリジン— 3—ィル] —N' — [2， 6—ジイソプロピル— 4— (4 一ピリジルメトキシ） フエニル] ゥレア。
N— [1—ブチルー 4— (3—メトキシフエニル） 一 1， 2—ジヒドロ一 2—ォキソ 一 1， 8—ナフチリジン— 3—ィル] — N' — [2， 6—ジイソプロピル—4— [3 _ ( 1 , 2， 4一トリァゾ一ル— 1 fル） プロポキシ] フエニル] ゥレア。
N— [1—ブチルー 4一 （3—メトキシフエニル） — 1 , 2—ジヒドロー 2—ォキソ 一 1， 8—ナフチリジン— 3—ィル] —N' — [2， 6—ジイソプロピル— 4— [2 - (ジェチルァミノ） エトキシ] フエニル] ゥレア。
N— [1ーブチルー 4— (3—メトキシフエニル） 一 1 , 2—ジヒドロ一 2—ォキソ — 1， 8 _ナフチリジン—3—ィル] _Ν' ― [2， 6—ジイソプロピル— 4一 [2 一 （モルホリノ） エトキシ] フエニル] ゥレア。
Ν— [1—ブチルー 4_ (3—メトキシフエ二ル） — 1， 2—ジヒドロ一 2—ォキソ — 1， 8—ナフチリジン— 3—ィル] 一 N' — [2， 6—ジイソプロピル— 4一 [2 一 （ピペリジノ） エトキシ] フエニル] ゥレア。
Ν— [1一プチルー 4一 （3—メトキシフエニル） 一 1， 2—ジヒドロー 2—ォキソ 一 1， 8_ナフチリジン一 3—ィル] _Ν' - [2， 6—ジイソプロピル—4— [2 ― ( 1—ピロリジニル） エトキシ] フエニル] ゥレア。
Ν— [1ーブチルー 4— (3—メトキシフエニル） — 1， 2—ジヒドロ一 2—ォキソ 一 1， 8—ナフチリジン— 3—ィル] _Ν' — [2， 6—ジイソプロピル一 4— [2 ― (4ーメチルー 1ーピペラジニル） エトキシ] フエニル] ゥレア。
Ν— [1—プチルー 4一 （3—メトキシフエ二ル） 一 1， 2—ジヒドロー 2—ォキソ 一 1， 8—ナフチリジン— 3 _ィル] — N' _ (2, 6—ジイソプロピル— 3—アミ ノフエ二ル） ゥレア。
Ν- [1一ブチル一4— (3—メトキシフエニル） 一 1， 2—ジヒドロー 2—ォキソ - 1 , 8—ナフチリジン— 3—ィル] — N' ― (2, 6—ジイソプロピル— 4一アミ ノフエ二ル） ゥレア。
Ν— [1—ブチル—4一 （3—メトキシフエニル） 一 1 , 2 ジヒドロー 2—ォキソ — 1, 8—ナフチリジン一 3—ィル] —N' — [2， 6—ジイソプロピル— 3— [Ν - (3—ピリジルメチル） ァミノ] フエニル] ゥレア。
Ν- [1一ブチル一4— (3—メトキシフエ二ル） ー 1， 2—ジヒドロー 2—ォキソ — 1， 8—ナフチリジン _ 3—ィル] — N' - [2, 6—ジイソプロピル— 3— [Ν ― (3—ピリジルメチル） 一 Ν—メチルァミノ] フエニル] レア。
Ν— [1ーブチルー 4一 （3—メトキシフエニル） 一 1， 2—ジヒドロ— 2—ォキソ — 1， 8—ナフチリジン一 3—ィル] - -N' ― [2, 6—ジイソプロピル— 4— [Ν 一 （2—ピリジルメチル） ァミノ] フエニル] ゥレア。
Ν- [1一ブチル—4— (3—メトキシフエニル） 一 1， 2—ジヒドロー 2—ォキソ — 1， 8—ナフチリジン _ 3—ィル] 一 Ν， ― [2, 6—ジイソプロピル— 4一 [Ν - (3—ピリジルメチル） ァミノ] フエニル] ゥレア。
Ν— [1—ブチル— 4— (3—メトキシフエ二ル） — 1， 2—ジヒドロー 2—ォキソ — 1， 8—ナフチリジン一 3—^ Τル] — N' — [2， 6—ジイソプロピル— 4一 [N - (3—ピリジルメチル） 一 N—メチルァミノ] フエニル] ゥレア。
N- [1—ブチル一4— (3—メトキシフエ二ル） _ 1， 2—ジヒドロー 2—ォキソ 一 1， 8—ナフチリジン _ 3—ィル] — N' — [2， 6—ジイソプロピル— 4— [N - (4—ピリジルメチル） ァミノ] フエニル] ゥレア。
N— [1ーブチルー 4一 （3—メトキシフエ二ル） 一 1， 2—ジヒドロー 2—ォキソ — 1， 8—ナフチリジン—3 _ィル] — N' - [2, 6—ジイソプロピル一 3— [N - [3— ( 1， 2， 4—トリァゾ一ル— 1一^ Γル） プロピル] ァミノ] フエニル] ゥ レア。
N— [1一ブチル一4— (3—メトキシフエニル） 一 1 , 2—ジヒドロ— 2—ォキソ — 1， 8—ナフチリジン— 3—ィル] — N' ― [2， 6—ジイソプロピル— 4一 [N ― [3- ( 1， 2， 4—トリァゾ一ル— 1—ィル） プロピル] ァミノ] フエニル] ゥ レア。
N- [4- (3—メトキシフエニル） 一 1， 2—ジヒドロ一 2—ォキソ一 1， 8—ナ フチリジン— 3—ィル] — N' - [2, 6—ジイソプロピル一 4— (3—ピリジルメ トキシ） フエニル] ゥレア。
N— [1—メチル一 4— (3—メトキシフエニル） 一 1， 2—ジヒドロー 2—ォキソ — 1， 8—ナフチリジン— 3—ィル] _Ν' — [2, 6—ジイソプロピル— 4— (3 —ピリジルメトキシ） フエニル] ゥレア。
Ν— [1—ェチル—4一 （3—メトキシフエ二ル） 一 1， 2—ジヒドロ一 2—ォキソ — 1, 8—ナフチリジン一 3—ィル] — Ν， 一 [2， 6—ジイソプロピル一 4_ (3 —ピリジルメトキシ） フエニル] ゥレア。
Ν- [1—プロピル— 4一 （3—メトキシフエニル） 一 1， 2—ジヒドロ— 2—ォキ ソ一 1， 8—ナフチリジン一 3 fル] — N' — [2， 6—ジイソプロピル一 4— (3—ピリジルメトキシ） フエニル] ゥレア。
N— [1—ペンチルー 4— (3—メトキシフエニル） 一 1 , 2—ジヒドロー 2—ォキ ソ一 1， 8—ナフチリジン一 3—ィル] _Ν' — [2， 6—ジイソプロピル— 4一
(3—ピリジルメトキシ） フエニル] ゥレア。
Ν— [1— (4—ペンテニル） 一4— (3—メトキシフエニル） 一 1， 2—ジヒドロ — 2—ォキソ— 1， 8—ナフチリジン一 3 fル] — N' — [2, 6—ジイソプロピ ルー 4— (3—ピリジルメトキシ） フエニル] ゥレア。
N- [1 - (2—メトキシェチル） 一4一 （3—メトキシフエ二ル） 一 1， 2—ジヒ ドロ一 2—ォキソ— 1， 8—ナフチリジン一 3—ィル] _Ν' — [2， 6—ジイソプ 口ピル一 4— (3—ピリジルメトキシ） フエニル] ゥレア。
N- [1 - (3—シァノプロピル） 一4一 （3—メトキシフエ二ル） 一 1， 2—ジヒ ドロ一 2—ォキソ一 1， 8—ナフチリジン一 3—ィル] 一 N' — [2, 6—ジイソプ 口ピル一 4— (3—ピリジルメトキシ） フエニル] ゥレア。
N- [1—ブチル—4一 （6—メチル一2—ピリジル） — 1 , 2—ジヒドロ— 2—ォ キソー 1， 8—ナフチリジン一 3 Γル] _Ν' — [2， 6—ジイソプロピル-— 4—
(3—ピリジルメトキシ） フエニル] ゥレア。
Ν— [1—ブチルー 4— (3—メトキシフエニル） 一 1， 2—ジヒドロ— 2—ォキソ ー 1， 7—ナフチリジン一 3—ィル] — N' ― [2， 6—ジイソプロピル— 4— (3 一ピリジルメトキシ） フエニル] ゥレア。
Ν- [1ーブチルー 4 _ (3—メトキシフエ二ル） 一 1， 2—ジヒドロ一 2—ォキソ — 1， 6—ナフチリジン一 3—^ Τル] — N' — [2, 6—ジイソプロピル—4■- (3 —ピリジルメトキシ） フエニル] ゥレア。 実施例
以下に参考例、 実施例により本発明を更に詳細に説明するが本発明を何ら限定する ものではない 実施例 1
N— [1—ブチル一 4— (3—メトキシフエニル） — 1， 2—ジヒドロ一 2—ォキソ ー 1， 8—ナフチリジン— 3—ィル] — N' — [2—tert—ブチルー 5 _ (モルホリ ノメチル） フエニル] ゥレアの合成
1—ブチル—3—カルボキシ— 4— (3—メトキシフエニル） 一 1， 2—ジヒドロ —2—オギソー 1， 8—ナフチリジン 2. 0 g (5. 60mmo l ) の DMF (N, N—ジメチルホルムアミド） 2 Om l溶液に、 DPPA (ジフエニルホスフオリルァ ジド） 1. 87 g ( 6. 8 1 mm o 1 ) 、 トリェチルァミン 0. 57 g (5. 68m mo 1 ) を加え、 室温にて 1時間、 約 60°Cにて 3時間撹拌した。 2— tert—ブチル 一 5— (モルホリノメチル） ァニリン 1. 69 g (6. 8 1 mmo l ) を加え、 5 0°C〜60°Cにて 1 2時間撹拌した。 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出し、 抽出液 を水および飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去 後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム〜 2%メタ ノ一ル /クロ口ホルム）により精製し、 標題化合物を 3. 06 g (5. 1 2mmo 1 ) 無色油状物として得た。
上記油状物のエタノール 3 Om l溶液に、 1規定塩酸ノエ一テル溶液 5. 9 m lを 加え、 減圧下濃縮した。 得られた残渣にイソプパノール 10m 1、 酢酸ェチル 30m 1をカロえ、 残渣を加熱溶解した。 室温にて 1時間、 氷冷下 1時間攪拌し、 析出した結 晶を濾取して表題化合物の塩酸塩を無色結晶として 2. 27 g (3. 6mmo l ) 得 た。
mp 1 96- 1 98. 5 °C
IR (KBr) 2960， 1703, 1634, 1521, 1456, 1288， 1236, 1124 cm- 実施例 2
N- [1— (2—メトキシェチル） 一4一 （3—メトキシフエニル） 一 1， 2—ジヒ ドロー 2—ォキソ一 1， 8—ナフチリジン— 3—ィル] — N' — [2— tert—ブチル - 5 - (モルホリノメチル） フエニル] ゥレアの合成
実施例 1と同様にして、 1一 （2—メトキシェチル） 一3—カルボキシー 4— (3 ーメトキシフエニル） 一 1， 2—ジヒドロー 2—ォキソ一 1， 8_ナフチリジンか ら、 表題化合物の塩酸塩を無色結晶として得た。
mp 1 7 1 - 1 73. 5°C
IR (KBr) 2966， 1645， 1585， 1529, 1455, 1245, 1123, 1085， 780 cm-'.
実施例 3
N— [1— (3—シァノプロピル） 一 4一 （3—メトキシフエニル） 一 1， 2—ジヒ ドロー 2 _ォキソ— 1， 8—ナフチリジン— 3 _ィル] 一 N' — [2— tert—ブチル 一 5— （モルホリノメチル） フエニル] ゥレアの合成
実施例 1と同様にして、 1一 （3—シァノプロピル） 一 3—カルボキシー 4一 (3 —メトキシフエ二ル） 一 1， 2—ジヒドロ一 2—ォキソ一 1， 8—ナフチリジンか ら、 表題化合物の塩酸塩を無色結晶として得た。
mp 1 68— 1 70 °C
Ή-NMR δ (DMS0-d6) 1.22(9H, s)， 2.06(2H, m), 2.65(2H, t， J=7.1Hz), 3.05(2H， br), 3.21(2H, br d， J=12.1Hz), 3.70 (2H, br), 3.74(3H， s), 3.92(2H， br d, J=l 2.2Hz), 4.21(2H, br), 4.62(2H, t， J=6.8Hz), 7.75(1H, br), 8.21(1H, br), 8.61 (1H, br). 実施例 4
N— [4— （3—メトキシフエ二ル） 一 1 , 2—ジヒドロー 2—ォキソ一 1， 8—ナ フチリジン一 3—ィル] — N' ― [2— tert—ブチル _ 5— (モルホリノメチル） フ ェニル] ゥレアの合成
実施例 1と同様にして、 3—カルボキシ一4— (3—メトキシフエ二ル） — 1， 2 —ジヒドロー 2—ォキソ一 1， 8—ナフチリジンから、 表題化合物の塩酸塩を無色結 晶として得た。
mp 1 76— 1 78 °C
Ή-NMR δ (DMS0-d6) 1.21(9H， s)， 3.06(2H, br), 3.23(2H, br d， J=11.9Hz), 4.2 l(2H,br), 7.19(1H, dd, J=8.1Hz, 4.4Hz), 7.56(1H, dd, J=8.1Hz, 1.5Hz)， 8.49(1 H, dd, J=4.4Hz， 1.5Hz). 実施例 5
N— [1一へキシル一4一 （3—メトキシフエニル） — 1， 2—ジヒドロー 2—ォキ ソ— 1， 8—ナフチリジン一 3—ィル] — N' — [2— tert—ブチル— 5— (モルホ リノメチル） フエニル] ゥレアの合成
N— [4一 （3—メトキシフエ二ル） 一 1， 2—ジヒドロ一 2—ォキソ一 1， 8— ナフチリジン一 3—ィル] 一 N' — [2— tert—ブチル— 5— (モルホリノメチル） フエニル] ゥレア 300mg (0. 55mmo 1 ) の DMF 10m l溶液に、 炭酸力 リウム 9 1. 8mg (0. 66mmo 1 ) 、 ようィ匕カリゥム 1 8. 4 m g (0. 1 1 mmo l ) 、 1ーョ一ドへキサン 1 1 7mg (0, 55 mm o 1 ) を順次加え、 室温 にて 1時間、 40— 50°Cにて 4時間撹拌した。 反応液を水に空け酢酸ェチルで抽出 した。 抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶 媒を減圧留去後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホル ム〜 3%メタノール Zクロ口ホルム）により精製し、 標題化合物を 290m g (0. 47 mm o 1 ) 無色油状物として得た。
上記油状物のエタノール 3 m 1溶液に、 1 M塩酸ノエ一テル溶液 0. 5 m 1をカロ え、 更にエーテルを加えて室温にて 1時間、 氷冷下 1時間攪拌した。 析出した結晶を 濾取して表題化合物の塩酸塩を無色結晶として 255m g (0. 39mmo l ) 得 た。
m 1 8 1 - 1 82 °C
IR (KBr) 2961, 1700， 1634， 1583， 1520， 1456， 1236， 1123 cm"1. 実施例 6
N— [1— (4—ペンテニル） 一 4一 （3—メトキシフエニル） — 1， 2—ジヒドロ — 2—ォキソ— 1 , 8—ナフチリジン— 3 fル] — N' ― [2—tert—ブチルー 5 ― (モルホリノメチル） フエニル] ゥレアの合成
実施例 5と同様にして、 N— [4- (3—メトキシフエニル） 一 1 , 2—ジヒド ロー 2—ォキソ— 1， 8_ナフチリジン一 3—^ Tル] — N' — [2— tert—ブチル— 5— （モルホリノメチル） フエニル] ゥレアと 5—プロモー 1一ペンテンから表題化 合物の塩酸塩を無色結晶として得た。
mp 1 65— 1 68 °C
IR (KBr) 2966， 1643, 1584, 1529， 1456， 1244 cm1. 実施例 7
N- [1—ブチル一4一 （3—メトキシフエ二ル） 一 1， 2—ジヒドロ— 2—ォキソ - 1 , 8—ナフチリジン— 3—ィル] — N' — [2— tert—ブチル— 5— （ヒドロキ シメチル） フエニル] ゥレアの合成
(a) N- [1—ブチル一 4_ (3—メトキシフエニル） 一 1， 2—ジヒドロ一 2 一ォキソ— 1， 8—ナフチリジン一 3—ィル] _Ν' — [2—tert—ブチル— 5— [ (テトラヒドロー 2 H—ピラン一 2—ィル） ォキシメチル] フエニル] ゥレアの合 成
実施例 1と同様にして、 1一ブチル一 3—カルボキシ一 4一 （3—メトキシフエ二 ル） 一 1， 2—ジヒドロー 2—ォキソ一 1， 8—ナフチリジンと 2—tert—ブチル— 5- [ (テトラヒドロ一 2 H—ピラン一 2—ィル） ォキシメチル] ァニリンから表題 化合物を合成した。
Ή-NMR δ (CDC13) 0.96(3H， t, J=7.3Hz)， 1.27(9H, s)， 3.53(1H， m), 3.80(3H, s)， 3.9K1H, m)， 4.40 (1H, d， J=12.1Hz), 4.56(2H, t， J=7.7Hz)， 4.70(1H, d， J =12.1Hz), 4·70(1Η， m).
(b) N— [1—プチルー 4一 （3—メトキシフエ二ル） 一 1, 2—ジヒドロ _ 2 —ォキソ— 1， 8—ナフチリジン— 3 fル] — N' - [2— tert—ブチルー 5—
(ヒドロキシメチル） フエニル] ゥレアの合成
N— [1—ブチル一4— (3—メトキシフエ二ル） — 1， 2—ジヒドロー 2—ォキ ソ— 1， 8—ナフチリジン— 3—ィル] —N' - [2—tert—ブチル— 5— [ (テト ラヒドロ _ 2 H—ピラン一 2—ィル） ォキシメチル] フエニル] ゥレア 34. 05 g (55. 6mmo 1 ) のメタノール 340m 1溶液に、 p—トルエンスルホン酸 1 0. 57 g (55. 6mmo 1 ) を加え、 室温にて 2時間撹 ί半した。 減圧下メタ一ル を留去後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水、 炭酸水素ナトリウム水お よび飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去後、 得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1—酢 酸ェチル：へキサン =3 ： 1) により精製し、 標題化合物を 2 1. 6 g (40. 8m mo 1 ) 得た。 一部 （2. 03 g) を酢酸ェチル 2m 1に溶解し、 へキサンを加え て、 室温にて 3時間、 氷冷下 1時間攪拌し、 析出した結晶を濾取して表題化合物を 1. 70 g無色結晶として得た。
mp 1 02— 105 °C
IR (KBr) 2959， 1638, 1584， 1527, 1456, 1288， 1247， 1047, 777 cm-1. 実施例 8
N- [1—ブチル _4— (3—メトキシフエ二ル） — 1 , 2—ジヒドロ一 2—ォキソ — 1， 8—ナフチリジン— 3 Tル] 一 N' ― [2— tert—ブチル— 5— (1—ピロ リジニルメチル） フエニル] ゥレアの合成
(a) N— [1—ブチルー 4— (3—メトキシフエニル） 一 1， 2—ジヒドロ一 2— ォキソ— 1， 8—ナフチリジン _ 3—^ Γル] — N' - [2—tert—ブチル一 5— （ブ ロモメチル） フエニル] ゥレアの合成
N— [1—プチルー 4— (3—メトキシフエ二ル） 一 1， 2—ジヒドロ一 2—ォキ ソ— 1， 8—ナフチリジン一 3—ィル] 一 N' — [2—tert—ブチル— 5 _ (ヒドロ キシメチル） フエニル] ゥレア 1 3. 99 g (26. 5mmo 1 ) の塩ィ匕メチレン 1 40m l溶液に、 トリフエニルホスフィン 8. 36 g (3 1. 76mmo l ) 、 四臭 ィ匕炭素 1 3. 1 6 g (39. 7mmo 1 ) を加え、 室温にて 2時間撹拌した。 水を加 え、 塩化メチレンで抽出した。 水、 炭酸水素ナトリウム水および飽和食塩水で洗浄 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去後、 得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 2) により精製した。 得 られた濃縮物にエーテル：へキサン 1 ： 1の混合溶媒を加え、 室温にて 3時間、 氷冷 下 1時間攪拌した。 析出した結晶を濾取して、 表題化合物を 9. 96 g ( 1 6. 8m mo 1 ) 淡黄色結晶として得た。
IR (KBr) 2959, 1643， 1584, 1530， 1455， 1246 cm-1
Ή-NMR δ (CDC13) 0.98(3H， t， J=7.3Hz), 1.31(9H， s)， 3.84(3H， s)， 4.42(2H, s)， 4.59(2H， t， J=7.7Hz). (b) N— [1 _ブチル一 4一 （3—メトキシフエニル） 一 1 , 2—ジヒドロ一 2 一ォキソ— 1， 8—ナフチリジン一 3—ィル] —N' — [2— tert—ブチル— 5— ( 1—ピロリジニルメチル） フエニル] ゥレアの合成
N- [1ーブチルー 4一 （3—メトキシフエ二ル） 一 1 , 2—ジヒドロ— 2—ォキ ソ— 1， 8—ナフチリジン一 3—ィル] — N' ― [2—tert—ブチルー 5— (ブロモ メチル） フエニル] ゥレア 330mg (0. 56mmo l ) の THF (テトラヒドロ フラン） 5m 1溶液にピロリジン 362m g (5„ 09mmo l ) を加え、 室温にて 3時間攪拌した。 水に空け、 酢酸ェチルで抽出した。 水および飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去後、 得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （5— 1 0%メタノールノクロ口ホルム） により精製して表 題化合物を 234mg (0. 42mmo 1 ) 無色油状物として得た。
上記油状物のエタノール 5 m 1溶液に 1 M塩酸 Zエーテル 0. 6 m 1を加え、 減圧 下濃縮した。 得られた残渣にェ一テル 30m 1を加え、 室温にて 1時間、 氷冷下 1時 間攪拌した。 析出した結晶を濾取して表題化合物の塩酸塩を無色結晶として 1 94m g (0. 39mmo 1 ) 得た。
mp 1 50— 1 56 °C
IR (KBr) 2961， 1642, 1584, 1530， 1455， 1247, 1044， 779 cm-1 実施例 9
N- [1一ブチル一4— (3—メトキシフエ二ル） 一 1， 2—ジヒドロ— 2—ォキソ 一 1， 8—ナフチリジン— 3—ィル] — N' - [2— tert—ブチル—5— (ピベリジ ノメチル） フエニル] ゥレアの合成
実施例 8 (b) と同様にして、 N— [1—プチルー 4— (3—メトキシフエ二ル）
— 1， 2—ジヒドロー 2—ォキソ一 1， 8—ナフチリジン一 3—ィル] 一 N' — [2 一 tert—ブチル—5— （ブロモメチル） フエニル] ゥレアとピぺリジンから表題化合 物の塩酸塩を合成した。
mp 1 53— 1 57 °C IR (KBr) 2959， 1643, 1584, 1530， 1455， 1246 cm-1 実施例 1 0
N— [ 1 一プチルー 4— ( 3—メトキシフエニル） 一 1， 2—ジヒドロー 2—ォキソ — 1， 8—ナフチリジン一 3—ィル] — N' - [2— tert—ブチル— 5— (ジブロピ ルアミノメチル） フエニル] ゥレアの合成
実施例 8 (b) と同様にして、 N— [ 1 —ブチル一4一 （3—メトキシフエ二ル）
— 1， 2—ジヒドロ一 2—ォキソ— 1， 8—ナフチリジン一 3—ィル] —N' - [2
— tert—ブチル一 5— （ブロモメチル） フエニル] ゥレアとジプロピルァミンから表 題化合物の塩酸塩を合成した。
m 1 94. 5 - 1 9 7 °C
IR (KBr) 2965, 1642, 1585， 1528, 1455， 1425， 1252, 1043, 780 cm 1 実施例 1 1
N- [ 1—ブチルー 4一 （3—メトキシフエニル） 一 1， 2—ジヒドロ— 2—ォキソ
— 1， 8—ナフチリジン— 3—ィル] 一 N' - [2—tert—ブチルー 5— (ジェチル アミノメチル） フエニル] ゥレアの合成
実施例 8 (b) と同様にして、 N— [ 1 —ブチル一4一 （3—メトキシフエニル）
— 1， 2—ジヒドロ— 2—ォキソ一 1， 8—ナフチリジン— 3—ィル] — N' — [2 —tert—ブチル— 5— （プロモメチル） フエニル] ゥレアとジェチルァミンから表題 化合物の塩酸塩を合成した。
mp 1 5 9 - 1 6 1 °C
IR (KBr) 2960， 1642, 1585， 1525, 1455， 1425, 1252, 1042， 780 cm-1 実施例 1 2
N— [ 1 —ブチル一4— ( 3—メトキシフエニル） 一 1， 2—ジヒドロー 2—ォキソ - 1 , 8—ナフチリジン— 3—ィル] 一 N' ― [2—tert—プチルー 5— [ (4—メ チルピペラジン一 1—ィル） メチル] フエニル] ゥレアの合成
実施例 8 (b) と同様にして、 N— [1—プチルー 4一 （3—メトキシフエニル） - 1 , 2—ジヒドロー 2—ォキソ一 1， 8—ナフチリジン一 3—ィル] 一 N' — [2 一 tert—ブチルー 5— (ブロモメチル） フエニル] ゥレアと 1—メチルビペラジンか ら表題化合物の塩酸塩を合成した。
m 1 68— 1 7 1. 5。C
IR (KBr) 2961， 1640, 1585, 1530, 1455, 1427， 1247, 1046， 779 cm-1 実施例 1 3
N— [1—プチルー 4— (3—メトキシフエ二ル） 一 1， 2—ジヒドロー 2—ォキソ
- 1 , 8—ナフチリジン一 3—ィル] 一 N' ― [2—tert—ブチルー 5 _ (2—ピリ ジルメチル） アミノメチルフエニル] ゥレアの合成
実施例 8 (b) と同様にして、 N— [1—ブチル一 4_ (3—メトキシフエニル）
— 1， 2—ジヒドロ一 2—ォキソ一 1， 8—ナフチリジン一 3 Tル] — N' — [2 一 tert—ブチルー 5— （ブロモメチル） フエニル] ゥレアと 2—ァミノメチルピリジ ンから表題化合物の塩酸塩を合成した。
mp 1 58 - 1 6 1 °C
IR (KBr) 2962, 1641， 1485， 1530， 1455, 1426, 1246, 1042， 777 cm-1 実施例 1
N— [1—ブチル一4一 （3—メトキシフエニル） — 1， 2—ジヒドロ一 2—ォキソ - 1 , 8—ナフチリジン一 3—ィル] — N' - [2— tert—ブチル—5— (3—ピリ ジルメチル） アミノメチルフエニル] ゥレアの合成
実施例 8 (b) と同様にして、 N— [1—ブチル一 4_ (3—メ卜キシフエニル） 一 1 , 2—ジヒドロ一 2—ォキソ一 1， 8—ナフチリジン一 3 Tル] 一 N' — [2 一 tert—ブチルー 5— (プロモメチル） フエニル] ゥレアと 3—ァミノメチルピリジ ンから表題化合物の塩酸塩を合成した。 mp 142- 147. 5°C
IR (KBr) 2961, 1640, 1584， 1530, 1455， 1426, 1247, 1044, 780 cm—1 実施例 1 5
N— [1—ブチル—4一 （3—メトキシフエ二ル） 一 1， 2—ジヒドロ _ 2—ォキソ
- 1 , 8—ナフチリジン— 3 Tル] —N' — [2— tert—プチルー 5— (4—ピリ ジルメチル） アミノメチルフエニル] ゥレアの合成
実施例 8 (b) と同様にして、 N— [1—ブチル一 4— (3—メ卜キシフエニル）
— 1， 2—ジヒドロ— 2—ォキソ一 1， 8—ナフチリジン一 3—ィル] 一 N' - [2 — tert—ブチル— 5_ (ブロモメチル） フエニル] ゥレアと 4ーァミノメチルピリジ ンから表題ィヒ合物の塩酸塩を合成した。
mp 1 53— 1 57 °C
IR (KBr) 2961, 1640, 1584, 1530， 1455， 1426, 1248, 1044， 780 cm-1 実施例 1 6
N— [1—ブチル—4一 （3—メトキシフエ二ル） _ 1， 2—ジヒドロ一 2—ォキソ — 1， 8 _ナフチリジン一 3—ィル] — N' — [2—tert—プチルー 5— [N— (2 一ピリジルメチル） 一 N—メチルアミノメチル] フエニル] ゥレアの合成
N— [1—ブチル一4— (3—メトキシフエ二ル） 一 1 , 2—ジヒドロー 2—ォキ ソ— 1， 8—ナフチリジン一 3—ィル] 一 N' - [2— tert—ブチル— 5— (2—ピ リジルメチル） アミノメチルフエニル] ゥレア 400mg (0. 65 mm o l ) のメ タノ一ル 5 m 1溶液に、 氷冷下濃塩酸 0. 1 1m l (1. 3mmo l ) 、 37 %ホル ムアルデヒド Zメタノール溶液 63 m g (0. 78mmo 1 ) 、 シァノ水素化ホウ素 ナトリウム 49 m g ( 0. 78mmo 1 ) を順次加え、 同温度で 1時間、 室温にて 3 時間攪拌した。 炭酸水素ナトリウム水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 水および飽和 食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去後、 得られた残 渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム一 3 %メタノ一ル ク口口 ホルム） により精製して表題化合物を 2 5 5mg (0. 4 Ommo 1 ) 無色油状物と して得た。
上記油状物のエタノ一ル 5 m 1溶液に 1 M塩酸ノエーテル 1. Om lを加え、 減圧 下濃縮した。 得られた残渣にェ一テル 3 Om 1を加え、 室温にて 1時間、 氷冷下 1時 間攪拌した。 析出した結晶を濾取して表題化合物の塩酸塩を無色結晶として 2 34m g ( 0. 3 3mmo 1 ) 得た。
mp 1 24— 1 2 8 °C
Ή-NMR δ (DMS0-d6) 0.97(3H, t， J=7.3Hz)T 1.22(9H, s)， 2.67(3H, s)， 3.73(3H, s)， 6.86-6.89 (2H, m)， 7.80 (1H, s), 8.68(1H, d， J =4.8Hz).
実施例 1
N- [ 1—ブチル一 4 _ (3—メトキシフエニル） — 1， 2—ジヒドロ— 2—ォキソ — 1， 8—ナフチリジン— 3—ィル] — N' - [2— tert—プチルー 5— [N— (3 —ピリジルメチル） 一 N—メチルアミノメチル] フエニル] ゥレアの合成
実施例 1 6と同様にして、 N— [ 1 一ブチル一4— (3—メトキシフエ二ル） 一 1， 2—ジヒドロ一 2—ォキソ一 1， 8—ナフチリジン一 3—ィル] —N' — [2— tert—ブチルー 5— [N— （3—ピリジルメチル） アミノメチル] フエニル] ゥレア とホルムアルデヒドから表題化合物の塩酸塩を無色結晶として得た。
mp 1 5 8 - 1 6 2. 5。C
IR (KBr) 2959, 1638， 1584， 1531， 1425， 1249, 1045， 780, 686 cm—1
実施例 1 8
N- [ 1—ブチル一 4— (3—メトキシフエ二ル） 一 1， 2—ジヒドロ一 2—ォキソ — 1， 8 _ナフチリジン— 3—ィル] — N' ― [2—tert—ブチル— 5— [N— (4 一ピリジルメチル） —N—メチルアミノメチル] フエニル] ゥレアの合成
実施例 1 6と同様にして、 N— [ 1 —ブチル一 4— ( 3—メトキシフエ二ル） 一 1， 2—ジヒドロ一 2—ォキソ一 1， 8—ナフチリジン一 3—ィル] —N' - [2 - tert—ブチル— 5— [N— (4—ピリジルメチル） アミノメチル] フエニル] ゥレア とホルムアルデヒドから表題化合物の塩酸塩を無色結晶として得た。
mp 1 60 - 1 64°C
IR (KBr) 2961, 1640， 1584, 1456, 1424, 1249, 1046, 781 cm-1 実施例 1 9
N- [1—ブチル— 4— (3—メトキシフエ二ル） 一 1， 2—ジヒドロー 2—ォキソ — 1， 8—ナフチリジン一 3 _ィル] — N' — [2— tert—ブチル一 5— （1—ビラ ゾリルメチル） フエニル] ゥレアの合成
実施例 8 (b) と同様にして、 N— [1—ブチル一4一 （3—メトキシフエニル） 一 1， 2—ジヒドロー 2—ォキソ一 1， 8—ナフチリジン— 3—ィル] 一 N' — [2 一 tert—ブチル— 5— (プロモメチル） フエニル] ゥレアとピラゾ一ルから表題化合 物を合成した。
Ή-NM 8 (DMS0-d6) 0·97(3Η， t, J=7.3Hz), 1.17(9H， s)， 3.73(3H, s)， 4.51(2H, t, J=7.5Hz)， 5.19(2H, s)， 6.96 (1H, d， J=9.2Hz), 7.20-7.27 (2H, m), 7.36(1H, dd， J=8. lHz， 7.9Hz), 7.41(1H, d， J=1.7Hz), 7.74(1H， d， J=L8Hz), 8.06(1H, s)， 8.6K1H, dd， J=4.8Hz, 1.7Hz). 実施例 20
N— [1—ブチル—4— (3—メトキシフエ二ル） 一 1， 2—ジヒドロ _ 2—ォキソ — 1， 8—ナフチリジン一 3 Tル] — N' — [2—tert—ブチル _ 5 _ [ (3， 5 —ジメチルピラゾールー 1—ィル） メチル] フエニル] ゥレアの合成
実施例 8 (b) と同様にして、 N— [1—ブチル一 4— (3—メトキシフエニル） 一 1， 2—ジヒドロ— 2—ォキソ _ 1， 8—ナフチリジン一 3—ィル] —N' - [2 一 tert—ブチルー 5— （ブロモメチル） フエニル] ゥレアと 3， 5—ジメチルピラゾ —ルから表題化合物を合成した。
IR (KBr) 2961， 1645， 1584, 1529， 1424, 1251, 1045， 780 cm-1 実施例 2 1
N— [1—ブチル一 4— (3—メトキシフエ二ル） 一 1， 2—ジヒドロー 2—ォキソ 一 1 , 8—ナフチリジン— 3 fル] 一 N' — [2— tert—ブチル— 5— ( 1—イミ ダゾリルメチルフエニル） ゥレアの合成
実施例 8 (b) と同様にして、 N— [1—プチルー 4— (3—メトキシフエニル） — 1， 2—ジヒドロ一 2—ォキソ一 1， 8—ナフチリジン一 3—ィル] — N， 一 [2
— tert—ブチルー 5— (ブロモメチル） フエニル] ゥレアとイミダゾールから表題化 合物の塩酸塩を合成した。
mp 1 5 1 - 1 54 °C
Ή- MR δ (DMS0-d6) 0.97(3H, t， J=7.3Hz), 1.18(9H, ), 3.72(3H, s), 4.51(2H, t， J=7.4Hz), 5.3K2H, s), 7.62(1H, dd， J=7.9Hz, 1.7Hz)， 7.67(1H， dd， J=1.7H z, 1.5Hz), 7.67(2H, br s), 8.21(1H, s)， 8.61(1H, dd, J =4.6Hz, 1,8Hz), 9.23(1 H, s). 実施例 22
N— [1—ブチル _4— (3—メトキシフエ二ル） 一 1， 2—ジヒドロー 2—ォキソ — 1， 8—ナフチリジン一 3—ィル] — N' — [2— tert—ブチル— 5— [ (2—メ チルイミダゾ一ルー 1 Tル） メチル] フエニル] ゥレアの合成
実施例 8 (b) と同様にして、 N— [1—ブチル一 4— (3—メトキシフエニル） - 1 , 2—ジヒドロ一 2—ォキソ一 1 , 8—ナフチリジン一 3—ィル] — N' — [2
— tert—ブチルー 5— (ブロモメチル） フエニル] ゥレアと 2—メチルイミダゾ一ル から表題化合物の塩酸塩を合成した。
mp 1 83 - 1 85 °C
IR (KBr) 2961, 1639， 1600, 1539， 1455， 1425， 1288， 1251， 1046， 778 cm-1 実施例 23 N— [1一プチルー 4一 （3—メトキシフエニル） 一 1， 2—ジヒドロー 2—ォキソ — 1， 8—ナフチリジン一 3—ィル] — N' ― [2— tert—ブチルー 5— [ (1， 2， 4—トリァゾ一ルー 1 fル） メチル] フエニル] ゥレアの合成
実施例 8 (b) と同様にして、 N— [1—ブチル一4一 （3—メトキシフエ二ル） - 1 , 2—ジヒドロ一 2—ォキソ一 1， 8—ナフチリジン一 3—ィル] 一 N' — [2 — tert—ブチル一5— (ブロモメチル） フエニル] ゥレアと 1， 2， 4—トリァゾ一 ルから表題化合物の塩酸塩を合成した。
m 1 39 - 140°C
IR (KBr) 2960, 1639， 1584, 1534， 1456, 1425, 1287， 〖250， 1048, 778 cm"1 実施例 24
N— [1—ブチル— 4— (3—メトキシフエ二ル） 一 1， 2—ジヒドロ-- 2—ォキソ — 1， 8—ナフチリジン— 3—^ fル] — N' — （2， 6—ジイソプロピル— 4—ヒド ロキシフエニル） ゥレアの合成
(a) N— [1—ブチル— 4— (3—メトキシフエニル） — 1 , 2—ジヒドロー 2 —ォキソー 1， 8—ナフチリジン— 3 Tル] — N' — [2， 6—ジイソプロピル— 4— (3—クロ口べンゾィルォキシ） フエニル] ゥレアの合成
3—ァミノ一 1—ブチルー 4一 （3—メトキシフエ二ル） 一 1， 2—ジヒドロー 2 —ォキソー 1， 8—ナフチリジン 2. 1 g (6. 63 mm o l ) のテトラヒドロフ ラン 2 Om 1溶液にクロ口炭酸フエニル 1. 66m l (1 3. 2mmo l) を加え、 40〜50°Cにて 3時間攪拌した。 放冷後、 水をカロえ、 酢酸ェチルで抽出した。 5% 食塩水洗し、 無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた残さをジ メチルホルムアミド 3 Omlに溶解し、 2， 6—ジイソプロピル— 4— (3—クロ口べ ンゾィルォキシ） ァニリン 2. 0 g (6. 03 mm o 1 ) のジメチルホルムアミド 5 m 1溶液、 4 -ジメチルァミノピリジン 0.74 g ( 1 2mmo 1 ) のジメチルホル ムアミド 5m l溶液を順次室温下滴下した。 室温にて 8時間攪拌後、 反応液に水を加 え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を塩ィヒアンモニア水、 炭酸水素ナトリウム水、 飽 和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン 1 ： 5—酢酸 ェチル：へキサン 1 ： 2) により精製してアモルファス状の表題化合物を 2. 1 g
(3. 35mmo 1 ) 得た。
Ή-NMR 5 (DMS0-d6) 0.98(3H, t, J=7.3Hz)， 3.79(3H, s)， 4.53(2H, t， J=7.3Hz)， 7.03(1H， dd, J=5.7Hz， 2.4Hz)， 7.25(1H, dd， J=7.9Hz, 4.6Hz), 7.43(1H, t， J= 8.1Hz), 7„61-7.66(2H, m), 7.78- 7· 82(3H， m)， 8.06-8.10 (2H, m).
(b) N— [1 _ブチル— 4一 （3—メトキシフエニル） _ 1， 2—ジヒドロー 2 —ォキソ一 1， 8—ナフチリジン一 3 Tル] — N' — (2， 6—ジイソプロピル一 4ーヒドロキシフエニル） ゥレアの合成
N- [1—ブチル一 4— (3—メトキシフエ二ル） — 1， 2—ジヒドロ— 2—ォキ ソ— 1， 8—ナフチリジン一 3 fル] 一 N' ― [2， 6—ジイソプロピル一 4一
(3—クロ口べンゾィルォキシ） フエニル] ゥレア 1. O g ( 1. 6mmo 1 ) のメ タノール 3 Om 1溶液に、 室温にて 28%ソジゥムメトキサイド 0. 45m l (1. 76mmo 1 ) を滴下し同温度で 1時間攪拌した。 水を加え、 酢酸ェチルで抽出し た。 抽出液を塩ィ匕アンモニア水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム上で乾 燥後、 減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ 1 % メタノ一ル Zク口口ホルム一 2 %メタノ一ル Zク口口ホルム） により精製してァモル ファス状の表題化合物を 0. 79 g (1. 45mmo l ) 得た。
Ή-NMR δ (DMS0-d6) 3.77(3H, s)， 4.52(2H， t， J=7.7Hz), 7.01(1H， dd, J=8.0Hz, 2.4Hz), 7.24(1H， dd, J=8.1Hz, 4.6Hz)， 7.40(1H， t， J=8.0Hz), 7.50(1H, s)， 7. 62(1H, dd, J=7.9Hz, 1.5Hz), 7.67(1H, s)， 8.60(1H, dd, J =4.8Hz, 1.7Hz), 9.05 (1H， s). 実施例 25
N— [1ーブチルー 4一 （3—メトキシフエ二ル） 一 1， 2—ジヒドロ _ 2—ォキソ — 1， 8—ナフチリジン— 3—ィル] — N' ― [2， 6—ジイソプロピル— 4— (3 ーピペリジノプロポキシ） フエニル] ゥレアの合成
N— [1—ブチルー 4 _ (3—メトキシフエ二ル） 一 1， 2—ジヒドロー 2—ォキ ソー 1， 8—ナフチリジン— 3—ィル] —N' ― (2， 6—ジイソプロピル一 4ーヒ ドロキシフエニル） ゥレア 254m g (0. 47mmo 1 ) の DMF 7m 1溶液に、 室温にて炭酸カリゥム 1 93mg (1. Ommo 1 ) 、 ようィ匕カリゥム 39mg (0. 23mmo l) 、 1 - (3—クロ口プロピル） ピぺリジン塩酸塩 1 1 1 m g (0. 56mmo 1 ) を順次カ卩え、 約 45 °Cにて 5時間攪拌した。 水を加え、 酢酸ェ チルで抽出した。 抽出液を水洗、 飽和食塩水洗し、 無水硫酸マグネシウム上で乾燥後 減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチ ノレ：へキサン 3 ： 2— 3 %エタノール Z酢酸ェチル） により精製してアモルファス状 の表題化合物を 1 68mg (0. 25mmo 1 ) 得た。
上記ァモルファスの酢酸ェチル 1 m 1溶液に 1 M塩酸ノエ一テル 0. 5 m 1をカロ え、 更にエーテルを 20m l加え室温にて 1時間、 氷冷下 1時間攪拌した。 析出した 結晶を濾取して表題化合物の塩酸塩を無色結晶として 1 53mg (0. 22mmo 1 ) 得た。
Ή-NMR 5 (CD30D) 1.01(3H， t， J=7.3Hz)， 2.78- 3.00(2H， m)， 3.82(3H， s)， 3.96 (2H, t， J=6.0Hz)， 4.6K2H, t， 3=7.5Hz), 6.60 (2H, s)， 7.18(1H， dd， J=8.1Hz, 4.6Hz) , 7.7K1H, dd, J =6.2Hz, 1.7Hz), 8.58(1H， dd， J=4.6Hz, 1.8Hz). 実施例 26
N- [1—ブチル _4— (3—メトキシフエニル） _ 1， 2—ジヒドロ _ 2—ォキソ 一 1， 8—ナフチリジン一 3 fル] 一 N' — [2， 6—ジイソプロピル一 4一 (2 —ピベリジノエトキシ） フエニル] ゥレアの合成
実施例 25と同様にして、 N— [1一ブチル一4— (3—メトキシフエ二ル） 一 1， 2—ジヒドロー 2—ォキソ一 1， 8—ナフチリジン一 3—ィル] — N' — （2， 6—ジイソプロピル一 4—ヒドロキシフエニル） ゥレアと 1一 （2—クロロェチル） ピペリジン塩酸塩から表題化合物の塩酸塩を無色結晶として得た。 Ή-NMR 8 (CD30D) 1.00(3H, t， J-7.1Hz), 2.90-2.98(2H, m), 3.82(3H, s)， 4.07 (2H, t， J=5.7Hz), 4.60(2H， t， J=7.5Hz), 6.63(2H, s), 7.17(1H, dd， J=8.1Hz, 4.6Hz)， 7.70(1H, dd, J=7.9Hz, 1.7Hz), 8.57(1H， dd, J =4.6Hz, 1.8Hz). 実施例 27
N— [1 _ブチル一 4一 （3—メトキシフエニル） 一 1， 2—ジヒドロ一 2—ォキソ
- 1 , 8 _ナフチリジン— 3—ィル] — N' — [2， 6—ジイソプロピル一 4— (3
—ピリジルメトキシ） フエニル] ゥレアの合成
実施例 25と同様にして、 N— [1—ブチル一 4— (3—メトキシフエニル） 一 1， 2—ジヒドロ— 2—ォキソ— 1， 8—ナフチリジン— 3 Γル] — N' ― (2， 6—ジイソプロピル一 4—ヒドロキシフエニル） ゥレアと 3—ピコリルクロライド塩 酸塩から表題化合物の塩酸塩を無色結晶として得た。
Ή-NMR δ (CD30D) 1.00(3H， t， J=7.3Hz) , 2.89 - 2.98(2H， m), 3.81(3H, s)， 4.61 (2H， t， J=7.5Hz) , 5.11(2H， s)， 6.70(2H， s), 7.18(1H, dd， J=8. lHz， 4.7Hz), 7. 70(1H, dd, J=8.1Hz, 1.8Hz)， 7.91(1H, d， J=7.9Hz), 8.46(1H, d, J=3.5Hz), 8.58 (1H, dd, J =4.6Hz, 1.8Hz) ， 8.61(1H， s). 実施例 28
N- [1—ブチル一4一 （3—メトキシフエニル） 一 1， 2—ジヒドロ一 2—ォキソ — 1， 8—ナフチリジン一 3—ィル] — N' - [2， 6—ジイソプロピル一 4一 [3 ― (1， 2， 4—トリァゾ一ルー 1 _ィル） プロボキシ] フエニル] ゥレアの合成 実施例 25と同様にして、 N— [1—ブチル一4一 （3—メトキシフエニル） 一 1， 2—ジヒドロ— 2—ォキソ— 1， 8—ナフチリジン一 3—ィル] — N' — （2， 6—ジイソプロピル一 4—ヒドロキシフエニル） ゥレアと 1— (3—ブロモプロピ ル） — 1， 2, 4—トリァゾ一ルから表題化合物の塩酸塩を無色結晶として得た。 Ή-NMR δ (DMS0-d6) 3.77(3H, s)， 6.53(2H, s)， 7.24(1H， dd, J=8.0Hz, 4.8Hz), 7.40(1H, dd, J=7.6Hz, 7.6Hz)， 7.59(1H， s)， 7.62(1H, d， J=6.4Hz), 7.69(1H, s)， 7.96(1H, s)， 8.52(1H， s), 8.61(1H， d， J=4.6Hz). 実施例 29
N- [ 1 - (4—ペンテニル） 一 4— (3—メトキシフエニル） 一 1， 2—ジヒドロ 一 2—ォキソ— 1 , 8—ナフチリジン—3—ィル] _Ν' — [2— tert—ブチル一 5 一 （ヒドロキシメチル） フエニル] ゥレアの合成
実施例 7と同様にして、 1— (4—ペンテニル） —3—カルボキシー 4一 （3—メ トキシフエニル） 一 1， 2—ジヒドロー 2—ォキソ— 1， 8—ナフチリジンと 2— te rt_プチルー 5— [ (テトラヒドロ一 2H—ピラン一 2—ィル） ォキシメチル] ァニ リンから表題化合物を合成した。
IR (KBr) 2962， 1641， 1584, 1530， 1456, 1287, 1244, 1044， 913, 779
cm"1
実施例 30〜実施例 36
実施例 8 (b) と同様にして、 表 1の化合物を合成した。
表 1
Figure imgf000060_0001
実施例番号 R21 物性値
30 丽 e2 塩酸塩： mp 174— 175。C
31 NHMe 塩酸塩： mp 163-165°C
32 NHEt 塩酸塩： mp 158 - 161°C
33 NHCHMe2 塩酸塩： mp 162-164°C
34 NH(CH2)2OH 塩酸塩： mp 118 - 123°C
35 塩酸塩： mp 158— 168°C
36 N N-\ 塩酸塩： mp 153— 156°C
実施例 37〜実施例 40
実施例 1と同様にして、 表 2の化合物を合成した
表 2
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000061_0002
実施例 4 1
N— [ 1—プチル一 4一 (3—メトキシフエニル） 一 1， 2—ジヒドロー 2—ォキソ - 1 , 8—ナフチリジン—3—ィル] 一 N' — （2， 6—ジイソプロピル— 4—ヒド ロキシメチルフエニル） ゥレアの合成
(a) N- [1一ブチル—4— (3—メトキシフエ二ル） ー 1， 2—ジヒドロ一 2 一ォキソ— 1 , 8—ナフチリジン—3—ィル] 一 N' — [2， 6—ジイソプロピル一 4— (tert -ブチルジメチルシリルォキシメチル） フエニル] ゥレアの合成
実施例 24 (a) と同様にして、 3—ァミノ一 1一ブチル一4— (3—メトキシフ ェニル） 一 1， 2—ジヒドロ— 2—ォキソ一 1， 8—ナフチリジンと 2， 6—ジイソ プロピル— 4 - (tert -プチルジメチルシリルォキシメチル） ァニリンから標題化合 物を合成した。
Ή-NMR δ (DMS0-d6) 0.00(6H, s)， 0.84(9H, s)， 3.71(3H, s)， 4.62 (2H, t， J=6.8H z), 4.58 (2H, s).
(b) N- [1—ブチル— 4— (3—メトキシフエニル） — 1， 2—ジヒドロ— 2— ォキソ— 1， 8—ナフチリジン— 3 Tル] — N' — （2， 6—ジイソプロピルー4 —ヒドロキシメチルフエニル） ゥレアの合成
N- [1—ブチル一4一 （3—メトキシフエニル） — 1， 2—ジヒドロ— 2—ォキ ソー 1， 8—ナフチリジン _ 3—ィル] 一 N， ― [2， 6—ジイソプロピル一 4— (tert-ブチルジメチルシリルォキシメチル） フエニル] ゥレア 6.75 g (10.1 腿 ol) の 15%HC1含有メタノール（100 ml)溶液を室温で三時間攪拌した。 反応溶液に水を加 え、 酢酸ェチルにより抽出し、 有機層を水で一回、 重曹水で一回洗浄した。 減圧下溶 媒を留去した後、 溶媒を減圧留去しシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、 標 題化合物を 5.0g (8.99腿 ol) 無色アモルファスとして得た。
mp 1 22— 1 23 °C
Ή-NMR δ (DMS0-d6) 0.94-1.01(15H, m)， 3.76(3H, s)， 4.40(2H， d， J=5.7Hz), 4.5 1(2H， t， J=7.1Hz). 実施例 42
N— [1—ブチル一4一 （3—メトキシフエニル） ー 1， 2—ジヒドロー 2—ォキソ - 1 , 8—ナフチリジン— 3—ィル] — N' ― (2, 6—ジイソプロピル— 4—アミ ノメチルフエニル） ゥレアの合成
(a) N- [1—ブチル一 4_ (3—メトキシフエニル） 一 1， 2—ジヒドロ一2— ォキソ— 1， 8 _ナフチリジン— 3—ィル] 一 N' — （2, 6—ジイソプロピル— 4 一ブロモメチルフエニル） ゥレアの合成
N— [1—プチルー 4— (3—メトキシフエニル） 一 1, 2—ジヒドロ一 2—ォキ ソ一 1， 8—ナフチリジン— 3—^ Tル] — N' ― (2, 6—ジイソプロピル-- 4—ヒ ドロキシメチルフエニル） ゥレア 5.0g O.Ommol) の塩化メチレン 50ml溶液に氷冷下 三臭化リン l。02ml (l.lOmmol) を加え、 室温にて 4時間攪拌した。 水を加え、 酢酸ェ チルで抽出し、 有機層を水で 2回洗浄した。 無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、 溶媒 を減圧下留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、 標題化合物を 無色アモルファスとして 2. g (4.05mmol) 得た。
Ή-NMR δ (DMS0-d6) 0.84-1.02(15H， m)， 3.77(3H， s)， 4.51(2H， t， J=6.8Hz), 4.6 3(2H, s).
(b) N— [1—ブチル一 4— (3—メトキシフエニル） 一 1， 2—ジヒドロー 2— ォキソ— 1， 8—ナフチリジン— 3—ィル] 一 N' — （2， 6—ジイソプロピル一 4
—フタルイミドメチルフエニル） ゥレアの合成
N- [1—ブチル— 4— (3—メトキシフエ二ル） — 1， 2—ジヒドロ一 2—ォキ ソ— 1， 8—ナフチリジン— 3—ィル] —N' — (2， 6—ジイソプロピル— 4—ブ ロモメチルフエニル） ゥレア 400mg (0.65醒 ol) のジメチルホルムアミド l(kl溶液に 室温下フタルイミドカリウム 144mg (0.78mmo 1 ) を加え室温下 3時間攪拌した。 水を 加え、 酢酸ェチルで抽出し有機層を水で 2回洗浄後、 無水硫酸マグネシウム上で乾燥 した。 溶媒を減圧下留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、 標題化合物を無色アモルファスとして 393mg (0.57醒 ol) 得た。
Ή-NMR δ (DMS0-d6) 0· 93- 0.97(15H， m), 3.75(3H, s)， 4.49(2H, t， J=6.9Hz), 7.7 2(2H， d， J=5.5Hz).
(c) N— [1—ブチル一4一 （3—メトキシフエニル） 一 1 , 2—ジヒドロ一 2— ォキソ— 1， 8—ナフチリジン一 3—ィル] — N' _ (2， 6—ジイソプロピル一 4 —ァミノメチルフエニル） ゥレアの合成
N— [1—ブチル一4一 （3—メトキシフエニル） 一 1， 2—ジヒドロ一 2—ォキ ソー 1， 8—ナフチリジン— 3—ィル] — N' — （2， 6—ジイソプロピル一 4—フ タルイミドメチルフエニル） ゥレア 393 mg (0.57 mmol) のエタノールノクロロホル ム混合溶液 (10 ml) に室温下ヒドラジン一水和物 0.033 ml (0.68 mmol) を加え室温 下二時間攪拌した。 その後、 更にヒドラジン一水和物 0.14 ml (3.4 mmol) を加え室 温下四日間攪拌した。 水を加えた後酢酸ェチルで抽出し有機層を重曹で二回洗浄した 後、 無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。 溶媒を減圧留去しシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一により精製し、 標題化合物を 256mg (0.46mmol) 得た。
Ή-NMR δ (DMS0-d6) 0.86-1.01 (15H, m), 3.65(2H, s)， 3.76(3H, s)， 4.51(2H, t， J=7.0Hz).
塩酸塩：
mp 1 86— 1 87 °C
実施例 43〜実施例 45
実施例 2 (b) と同様にして、 表 3の化合物を合成した。
表 3
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000065_0002
実施例 46
N— [1一ブチル—4— (4—メトキシフエニル） 一 1， 2—ジヒドロー 2 _ォキソ — 1， 8—ナフチリジン一 3 _ィル] — N' - [2— tert—ブチル一 5— (ヒドロキ シメチル） フエニル] ゥレアの合成
実施例 7と同様にして、 1—プチルー 3—カルボキシ一 4一 （4—メトキシフエ二 ル） 一 1， 2—ジヒドロー 2—ォキソ一 1， 8—ナフチリジンと 2— tert—プチル一 5— [ (テトラヒドロー 2H—ピラン一 2—ィル） ォキシメチル] ァニリンから表題 化合物を合成した。
Ή-NMR δ (DMS0-d6) 0.98(3H， t， J=7.3Hz), 1.21(9H， s)， 3.79(3H， s), 4.37(2H, s)， 5.05(1H, br s)， 6.88(1H, s). 実施例 47
N— [1一ブチル一4一 （4ーメトキシフエ二ル） — 1， 2—ジヒドロー 2—ォキソ — 1， 8 _ナフチリジン一 3—ィル] 一 N' — [2— tert—ブチル— 5— (ジェチル アミノメチル） フエニル] ゥレアの合成
実施例 8と同様にして、 N— [1—ブチル一4一 （4—メトキシフエニル） 一 1， 2—ジヒドロ— 2—ォキソ一 1， 8—ナフチリジン- - 3—ィル] — N' — 〔2—tert 一ブチル _ 5— (ヒドロキシメチル） フエニル] ゥレアから標題化合物を合成した。 塩酸塩：
mp 1 98— 1 99 °C 実施例 48
N- [1—ブチル一4一 （3—メトキシフエニル） 一 1， 2 -ジヒドロー 2—ォキソ — 1 , 8 _ナフチリジン一 3—ィル] 一 N' ― [2— tert—プチルー 5— （,アミノメ チル） フエニル] ゥレアの合成
N— [1—ブチル—4一 （3—メトキシフエニル） — 1， 2—ジヒドロ-- 2—ォキ ソ— 1 , 8—ナフチリジン一 3—ィル] — N' — [2 - -tert ブチルー 5 (ブロモ メチル） フエニル] ゥレア 400mg (O.681 10I) のジメチルホルムアミド 20ml溶液に、 ソジゥムァジド 440mg (6.76匪 01 ) を加え約 60°Cにて 8時間攪拌した。 水を加え酢 酸ェチルで抽出し、 有機層を水で 2回洗浄後、 無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。 シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製して無色固体を得た。
上記固体、 濃塩酸 (0.095 ml， 1.14 mmol) 及びパラジウム Z炭素 （180 mg) のメタ ノール （10 ml) 懸濁液を水素雰囲気下 5時間攪拌した。 その後、 セライト濾過し、 溶媒を留去した。 酢酸ェチルで抽出し有機層を重曹で二回洗浄した後、 無水硫酸マグ ネシゥム上で乾燥した。 溶媒を減圧留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ り精製して、 標題化合物を無色アモルファスとして 344mg (0.65腿 ol) 得た。
Ή-NMR 5(DMS0- d6) 0.98(3H， t， J=7.3Hz) , 1.20(9H， s)， 2.11 (2H, br)， 3.60(2H， s)， 3.74(3H， s)， 7.63(1H, s)， 8.03(1H， s). リンから N— [1—ブチル—4一 [3— (3—ピリジルメトキシ） フエニル] 一 1， 2—ジヒドロー 2—ォキソ— 1， 8—ナフチリジン一 3—ィル] —N' — [2， 6— ジイソプロピル— 4一 （tert—ブチルジメチルシリルォキシメチル） フエニル] ウレ ァを合成した。
Ή-NMR 8 (DMS0-d6) 0.02(6H, s)， 0.84(9H， s)， 0.89-0.94(15H, m), 4.47(2H, t,
J=6.8Hz)， 4.58 (2H, s)， 5.09(2H， s).
上記化合物から実施例 41 (b) と同様にして、 標題化合物を合成した。
Ή-NMR δ (DMS0-d6) 0.94-1.01 (15H, m), 4.40(2H, d， J=5.7Hz), 4.51(2H， t， J=7.
1Hz), 5.05(1H, t， J=5.7Hz)， 5.14(2H， s)， 7.59(1H, s).
塩酸塩： - mp 1 70— 1 7 1。C 実施例 51
N- [1—ブチル— 4— [3— [3— (ヒドロキシ） プロポキシ] フエニル] _ 1， 2—ジヒドロー 2—ォキソ— 1， 8—ナフチリジン—3—ィル] —N， - [2 -tert 一ブチル _ 5— （ 1一ビラゾリルメチル） フエニル] ゥレアの合成
(a) N— [1—ブチル— 4— [3— [3— (ベンジルォキシ） プロボキシ] フエ二 ル] — 1， 2—ジヒドロー 2—ォキソ一 1， 8—ナフチリジン一 3—ィル] 一 N' —
[2— tert—ブチル _ 5— (1—ビラゾリルメチル） フエニル] ゥレアの合成 実施例 24 (a) と同様にして、 3—アミノー 1—プチルー 4— [3— [3 - (ベ ンジルォキシ） プロボキシ] フエニル] 一 1， 2—ジヒドロー 2—ォキソ _ 1， 8— ナフチリジンと 2— tert—ブチル— 5— （ 1一ビラゾリルメチル） ァニリンから標題 化合物を合成した。
Ή-NMR δ (DMS0-d6) 0.98 (3H, t， J=7.3Hz), 1.17(9H， s)， 3.55(2H， t， J=6.3Hz), 4.03 (2H, t， J=6.3Hz), 4.40(2H， s)， 5.18(2H, s)， 6.22(1H, br s)， 8.07(1H, br s).
(b) N- [1一ブチル— 4_ [3— [3 - (ヒドロキシ） プロポキシ] フエニル] 一 1， 2—ジヒドロ— 2—ォキソ一 1， 8—ナフチリジン一 3—ィル] 一 N' — [2 一 tert—ブチルー 5— ( 1—ビラゾリルメチル） フエニル] ゥレアの合成
N— [1—ブチル—4一 [3 - [3 - (ベンジルォキシ） プロポキシ] フエニル] 一 1， 2—ジヒドロ一 2—ォキソ一 1， 8—ナフチリジン一 3—ィル] 一 N' ― [2 一 tert—ブチルー 5— ( 1—ビラゾリルメチル） フエニル] ゥレア 1.86g (2.6匪0 1) 、 10%パラジウムノ炭素 180mg、 濃塩酸 0.21ml (2.6mraol) のメタノール懸濁液を 水素雰囲気下、 室温にて 8時間攪拌した。 セライト濾過後、 減圧下溶媒を留去しクロ 口ホルムに溶解した。 水及びアンモニア水を加え攪拌後、 クロ口ホルム層を無水硫酸 ナトリウム上で乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一にて精製して標題化合物を 1.53g (2.46mmol) 無色アモルファスとして得 た。
Ή-NMR δ (DMS0-d6) 0.98(3H， t， J=7.3Hz), 1.19(9H, s)， 4.01(2H， t, J=6.3Hs), 4.52(3H， br)， 5.20(2H, s)， 6.23(1H, s)， 8.06(1H， s).
塩酸塩：
m p 1 1 6 - 1 1 9 °C 実施例 52
N— [1—ブチルー 4— ( 3—ヒドロキシフエニル） 一 1， 2—ジヒドロー 2—ォキ ソ— 1， 8—ナフチリジン— 3—^ Tル] — N' — [2— tert—ブチル— 5— ( 1 ( ミダゾリルメチル） フエニル] ゥレアの合成
N— [1—ブチルー 4— (3—メトキシフエ二ル） ー 1， 2—ジヒドロ一 2—ォキ ソ— 1， 8—ナフチリジン— 3—ィル] — N' - [2—tert—ブチル— 5— ( 1—ィ ミダゾリルメチル） フエニル] ゥレア 3.79g (6.16匪 ol) の塩ィヒメチレン 50ml溶液に 氷冷下、 三臭化ホウ素 6.18g (24.64mmol) の塩化メチレン溶液を滴下した。 滴下終了 後、 室温にて 3時間攪拌した。 氷冷下、 水、 炭酸水素ナトリウム水溶液、 醉酸ェチ ル、 2 N水酸化ナトリウム水溶液を順次加え攪拌した。 分液後、 有機層を減圧下濃縮 し、 析出してきた結晶を濾取した。 次いで、 ァセトニトリルに懸濁させ、 2時間攪拌 後、 濾取して標題化合物を 3.24g (5.74mmol) 無色結晶として得た。
Ή-NMR δ (DMS0-d6) 0.96 (3H, t， J=7.3Hz)， 1.20(9H, s)， 4.50 (2H, t， J=7.3Hz),
5.05(2H, s)， 6.23(1H， m), 8.09(1H， br s).
塩酸塩：
mp 1 60 - 1 62. 5°C 実施例 5 3〜実施例 5 5
実施例 2 5と同様にして、 N— [ 1—ブチル一4一 （3—ヒドロキシフエニル） 一
1， 2—ジヒドロー 2—ォキソ一 1， 8—ナフチリジン一 3—ィル] — N' - [2 - tert—プチルー 5— ( 1 f ミダゾリルメチル） フエニル] ゥレアから表 4の化合物 を合成した。
表 4
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000069_0002
Bnはベンジル基を表す 実施例 56 N— [1一プチルー 4— [3— [3 - (ヒドロキシ） プロポキシ] フエニル] 一 1， 2—ジヒドロー 2—ォキソ一 1， 8—ナフチリジン一 3—ィル] — N' - [2 -tert —ブチルー 5— ( 1—イミダゾリルメチル） フエニル] ゥレアの合成
実施例 5 1 (b) と同様にして、 N— [1—ブチル—4— [3 - [3- (ベンジル ォキシ） プロポキシ] フエニル] _ 1， 2—ジヒドロー 2—ォキソ一 1， 8—ナフチ リジン一 3—ィル] — N' — [2—tert—ブチル— 5— （ 1一イミダゾリルメチル） フエニル] ゥレアから標題化合物を合成した。
Ή-NMR δ (DMS0-d6) 0.98(3H， t, J=7.3Hz), 1.19(9H， s)， 4.00(2H, t, J=6.3Hz) , 5.06(2H, s)， 8.10(1H, br s).
塩酸塩：
mp 1 26 - 1 34°C 実施例 57
N— [1—ブチル—4一 （3—メトキシフエ二ル） _ 1， 2—ジヒドロー 2—ォキ ソ— 1, 8—ナフチリジン一 3—ィル] — N' - (2， 6—ジイソプロピル— 4—ァ ミノフエニル） ゥレアの合成
(a) N- [1—プチルー 4— (3—メトキシフエニル） _ 1， 2—ジヒドロー 2— ォキソ一 1， 8—ナフチリジン— 3—^ fル] 一 N' - (2, 6—ジイソプロピル一 4 一トリチルァミノフエニル） ゥレアの合成
実施例 24 (a) と同様にして、 3—ァミノ一 1一ブチル一4— (3—メトキシフ ェニル） 一 1， 2—ジヒドロ一 2—ォキソ一 1， 8—ナフチリジンと 2， 6—ジイソ プロピル一 4—トリチルァミノァニリンから標題化合物を合成した。
Ή-NMR δ (DMS0-d6) 0, 70- 0.76(12H， br), 0.96(3H， t， J=7.1Hz), 4.49(2H， t， J= 7.7Hz), 7.14— 7.37(17H， m)， 8.56(1H， dd， J =4.6Hz, 1.7Hz).
(b) N- [1—プチルー 4— (3—メトキシフエ二ル） 一 1， 2—ジヒドロ— 2— ォキソ _ 1， 8 _ナフチリジン一 3—^ Tル] 一 N' - (2， 6—ジイソプロピル一 4 —ァミノフエニル） ゥレアの合成 N— [1ーブチルー 4一 （3—メトキシフエニル） 一 1， 2—ジヒドロー 2—ォキ ソー 1， 8—ナフチリジンー3—^ fル] 一 N' ― (2， 6—ジイソプロピル— 4—ト リチルァミノフエニル） ゥレア 273mg (0.348顏 ol) 、 10%パラジウム 炭素 56mgのェ タノ一ル懸濁液を水素雰囲気下室温にて 8時間攪拌した。 セライト濾過後、 減圧下溶 媒を留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して標題化合物を 165mg (0.30mmol) 結晶として得た。
Ή-NMR δ (DMS0-d6) 0.91-0.99(15H, m), 3.76(2H, s)， 4.51(2H, t， J=7.7Hz), 6.2 3(2H， s)， 7.22(1H, dd， J=7.9Hz, 4.8Hz). 実施例 58
N— [1—ブチル— 4— (3—メトキシフエ二ル） 一 1， 2—ジヒドロ— 2—ォキソ — 1， 8—ナフチリジン— 3—^ Tル] 一 N' — [2， 6—ジイソプロピル— 4— (3 —ピリジルメチルァミノ） フエニル] ゥレアの合成
N— [1—プチルー 4一 （3—メトキシフエニル） 一 1， 2—ジヒドロー 2—ォキ ソ一 1 , 8—ナフチリジン一 3 Tル] —N' — （2， 6—ジイソプロピル一 4ーァ ミノフエニル） ゥレア 450 rag (0.727匪 ol) のメタノール溶液 （5 ml) に室温下ニコ チンアルデヒド 0.137 ml (1.45 mmol) と濃塩酸 0.12 ml (1.44腿 ol) を加えた。 そ の後、 氷冷下まで冷却しシァノ水素化ホウ素ナトリウム（68.6 mg、 1.09 ml) を加え 室温下 5時間攪拌した。 水を加えた後酢酸ェチルで抽出し有機層を炭酸水素ナトリゥ ム水溶液で二回洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。 溶媒を減圧留去 しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、 標題化合物を 475mg (0.654mm ol) 無色アモルファスとして得た。
Ή-NMR δ (DMS0-d6) 0.88-1.03(15H, m)， 3.75(3H， s)， 4.23(2H， d， J=5.7Hz), 4.5 1(2H， t， J=7.5Hz), 7.65(1H， s)， 8.55(1H， s).
塩酸塩：
mp 1 60— 1 6 1。C 実施例 59
N— [1一ブチル一4— (3—メトキシフエニル） 一 1， 2—ジヒドロ一 2—ォキソ — 1， 8—ナフチリジン一 3—ィル] 一 N' — [2， 6—ジイソプロピル— 4一 [N ― (3—ピリジルメチル） 一 N—メチルァミノ] フエニル] ゥレアの合成
N— [1—ブチルー 4一 （3—メトキシフエ二ル） 一 1， 2—ジヒドロ— 2—ォキ ソー 1， 8—ナフチリジン— 3—ィル] _Ν' — [2， 6—ジイソプロピル一 4一
(3—ピリジルメチルァミノ） フエニル] ゥレア 476 mg (0.752 mmol) のメタノール 溶液 (5 ml) に室温下 37% ホルムアルデヒド水溶液 122 mg (1.50 ml) と濃塩酸 0.13 ml (1.50 ml) を加えた。 その後、 氷冷下まで冷却しシァノ水素化ホウ素ナトリウム 7 1.0 mg (1.13 ml) を加え室温下 5時間攪押した。 水を加えた後酢酸ェチルで抽出し 有機層を重曹で二回洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。 溶媒を減圧 留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し標題化合物を 45mg (0.684 mmol) 無色アモルファスとして得た。
Ή-NMR δ (DMS0-d6) 0.94-0.97(15H, m)， 2.99(3H. s)， 3.76(3H, s)， 4.49-4.52(4 H， m), 6.35(2H, s)， 8.41(2H, m)， 8.46(1H, s).
塩酸塩：
mp 1 55 - 1 57 °C 実施例 60
N— [1—ブチル— 4— [3— [3— (ヒドロキシ） プロポキシ] フエニル] — 1， 2—ジヒドロー 2—ォキソ一 1， 8 _ナフチリジン— 3—^ fル] 一 N' — [2, 6— ジイソプロピル一 4—ァミノフエ二ル] ゥレアの合成
(a) N— [1一ブチル—4— [3— [3— （ベンジルォキシ） プロボキシ] フエ二 ル] — 1， 2—ジヒドロー 2—ォキソ一 1， 8—ナフチリジン一 3—ィル] — N， 一 [2, 6—ジイソプロピル— 4—トリチルァミノフエニル] ゥレアの合成
実施例 24 (a) と同様にして、 3—アミノー 1—ブチル一4— [3— [3 - (ベ ンジルォキシ） プロポキシ] フエニル] — 1， 2—ジヒドロー 2—ォキソ一 1， 8— ナフチリジンと 2， 6—ジィソプロピル一 3—トリチルァミノァニリンから標題ィ匕合 物を合成した。
Ή-NMR 8 (DMS0-d6) 0.81(3H, d, J=6.8Hz), 0.88(3H, d， J=6.8Hz), 0.97(3H, t， J =7.3Hz), 3.58(2H, t， J=6.2Hz), 4.05(2H, t, J=6.2Hz), 4.51(2H, t， J=7.0Hz), 5.18(1H, s)， 5.85(1H, d， J=8.6Hz), 7.51(1H, s)， 7.73(1H, s).
(b) N— [1—ブチル—4一 [3 - [3— (ベンジルォキシ） プロポキシ] フエ二 ル] 一 1， 2—ジヒドロ一 2—ォキソ一 1， 8—ナフチリジン一 3—ィル] —N' —
[2， 6—ジイソプロピル一 4—ァミノフエニル] ゥレアの合成
N- [1—ブチル _4一 [3 - [3— (ベンジルォキシ） プロポキシ] フエニル] 一 1， 2—ジヒドロー 2—ォキソ一 1， 8—ナフチリジン一 3—ィル] —N' -
[2， 6—ジイソプロピル一 4—トリチルァミノフエニル] ゥレア 1.60g (1.74mmo 1) のアセトン （20ώ1) —メタノール （20ml) 混合溶液に氷冷下、 濃塩酸 lml (12mmo 1) を加え室温にて 14時間攪拌した。 反応溶液に氷冷下アンモニア水を加えて塩基 性にした後、 酢酸ェチルにより抽出した。 有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で二回 洗浄した。 減圧下溶媒を留去した後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィ一により精 製して表題化合物を 1.07g (1.58mmol) 得た。
Ή-NMR 8 (DMS0-d6) 0.89-1.20(17H, m), 3.58(2H, t， J=6.2Hz), 4.05(2H, t， J =6. 4hz), 7.53(1H， s), 7.67(1H, s).
塩酸塩：
m 1 36 - 1 39 °C
(c) N— [1—ブチル—4一 [3 - [3— （ヒドロキシ） プロポキシ] フエニル] 一 1， 2—ジヒドロー 2—ォキソ一 1， 8—ナフチリジン一 3—ィル] _Ν' —
[2, 6—ジイソプロピル一 4—ァミノフエ二ル] ゥレアの合成
実施例 5 1 (b) と同様にして表題化合物を合成した。
Ή-NMR δ (DMS0-d6) 0.90-1.20(15H, m)， 3.52-3.58(2H, m)， 3.99-4.06 (2H, m), 4. 41(2H， br)， 4.52(2H， t， J=7.3Hz)， 7.53(1H, s), 7.68(1H, s).
塩酸塩： mp 1 53 - 1 55 °C 実施例 6 1〜実施例 64
実施例 60 (a) 、 (b) と同様にして表 5の化合物を合成した。
表 5
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000074_0002
実施例 65
N- [1一ブチル _ 4一 [3— [3— (ヒドロキシ） プロボキシ] フエニル] ― 1， 2—ジヒドロー 2—ォキソ— 1 , 8—ナフチリジン— 3—ィル] — N， ― (2， 6—ジィソプロピル一 4—アミノフェニル） ゥレアの合成
実施例 24 (a) と同様にして、 3—ァミノ一 1—プチルー 4一 [3— [3— （ベ ンジルォキシ） プロボキシ] フエニル] — 1， 2—ジヒドロ— 2—ォキソ一 1， 8— ナフチリジンと 2， 6—ジイソプロピル一 4一トリチルアミノア二リンから N— [ 1 —プチル— 4— [3 - [3 - (ベンジルォキシ） プロボキシ] フエニル] _ 1， 2— ジヒドロ _ 2—ォキソ _ 1 , 8—ナフチリジン一 3 _ィル] — N' — （2， 6—ジィ ソプロピル一 4—トリチルァミノフェニル） ゥレァを合成した。
Ή—讓 δ (DMS0-d6) 0.70-0.81 (12H, m), 0·95(3Η， t， J=7.1Hz), 3.58(2H, t， J=6. 2Hz)， 4.02(2H， m)， 4.46-4.49 (2H, m), 6.15(1H, s)， 6.51(1H， s).
上記化合物 1.93 g (2.10 醒 ol) 、 濃塩酸 0.190 ml (2.31 垂 ol) 及び 10%パラジゥ ム Z炭素 580 mgのメタノール (50 ml) 懸濁液を水素雰囲気下、 室温にて 8時間攪拌し た。 セライト濾過し、 溶媒を減圧下留去した。 酢酸ェチルで抽出し有機層を炭酸水素 ナトリウム水溶液で二回洗浄した後、 無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。 溶媒を減 圧留去後、 シリ力ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を 834mg (1.43腿 ol) 無色アモルファスとして得た。
Ή -賺 δ (DMS0-d6) 0.92- 1.00(15H, m), 3.52-3.58(2H, m), 3.99-4.06 (2H, m), 4. 52-4.54(3H, m), 4.80 (2H, br)， 6.23(2H, s), 7.64(1H, s).
塩酸塩：
m 1 7 5— 1 7 6 °C 実施例 6 6
N— [ 1一ブチル _ 4一 （3—メトキシフエニル） — 1， 2—ジヒドロ-- 2 --ォキソ — 1， 8—ナフチリジン— 3 _ィル] —N' — [2， 6—ジイソプロピル— 3— (3 —ピリジルメチルァミノ） フエニル] ゥレアの合成
実施例 58と同様にして、 N— [ 1—ブチル一4一 （3—メトキシフエニル） 一 1， 2—ジヒドロー 2—ォキソ一 1 , 8—ナフチリジン一 3—ィル] — N' — (2, 6—ジイソプロピル— 3—ァミノフエニル） ゥレアから標題化合物を合成した。 Ή-NMR δ (DMS0-d6) 0.88-1.22(15H, m)， 3.27-3.36(2H, m), 3.77(3H, s)， 4.52(2 H， t， J=8.2Hz)， 6.28(1H, d， J=8.6Hz), 6.73(1H， d， J=8.6hz).
実施例 6 7
N— [ 1—ブチルー 4— (3—メトキシフエニル） — 1， 2—ジヒドロー 2—ォキソ - 1 , 8—ナフチリジン— 3—ィル] — N' — [2， 6—ジイソプロピル一 3— (3 一ピリジルカルボニルァミノ） フエニル] ゥレアの合成
N— [1—ブチル一 4— (3—メトキシフエ二ル） 一 1 , 2—ジヒドロー 2—ォキ ソー 1， 8—ナフチリジン— 3—ィル] — N' — （2， 6—ジイソプロピル— 3—ァ ミノフエニル） ゥレア 300 mg (0.485 mmol), ニコチン酸 66 mg (0.533 ramol) 、 1 - ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 131 mg (0.97 ramol) 、 1—ェチル— 3— (3' —ジ メチルァミノプロピル） カルボジィミド塩酸塩 93 mg (0.485 mmol) 及び Et3N(0.06 m 1， 0.485 mmol) の DMF (10 ml)溶液を室温でー晚攪拌した。 反応溶液に水を加え、 酢 酸ェチルにより抽出し、 有機層を塩化アンモニゥム水溶液で二回、 炭酸水素ナトリウ ム水溶液で二回洗浄した。 減圧下溶媒を留去した後シリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一により精製し、 表題化合物を 243mg (0.373蘭 ol) 白色結晶として得た。
Ή-NMR δ (DMS0-d6) 0.95-1.20(15H, m)， 3.77(3H, s)， 4.52(2H, t， J=7.3Hz)， 6.9 1-7.12(5H, m), 7.75(2H， s)， 9.92(1H, s).
塩酸塩：
m 1 79— 1 80。C
実施例 68〜実施例 73
実施例 67と同様にして表 6の化合物を合成した。
表 6
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000077_0002
実施例 74
N- [1一プチルー 4一 （3—メトキシフエ二ル） ー 1， 2—ジヒドロ— 2—ォキソ - 1 , 8—ナフチリジン一 3—ィル] — N' - [2_tert -プチルー [5— （3—ピ リジル） ァミノカルボニル] フエニル] ゥレアの合成
(a) N— [1—プチルー 4一 （3—メトキシフエ二ル） 一 1， 2—ジヒドロ一 2— ォキソ— 1， 8—ナフチリジン一 3—ィル] — N' ― [2— tert -プチルー （5—メ トキシカルボニル） フエニル] ゥレアの合成
実施例 1と同様にして、 1一ブチル— 3—カルボキシー 4一 （3—メトキシフエ二 ル） — 1， 2—ジヒドロ一 2—ォキソ一 1， 8—ナフチリジンと 2—tert-ブチルー (5—メトキシカルボニル） ァニリンから標題化合物を合成した。
Ή-NMR 5(DMS0-d6) 0.96(3H, t， J=7.3Hz), 1.23(9H, s)， 3.73(3H, s)， 3.8K3H, s), 6.89(1H， s)， 7.73(1H， s), 8.17(1H, s).
(b) N— [1—ブチル _4— (3—メトキシフエ二ル） 一 1, 2—ジヒドロー 2— ォキソ一 1， 8—ナフチリジン— 3—ィル] — N' ― [2— tert -プチルー （5—力 ルボキシ） フエニル] ゥレアの合成
N— [1一ブチル一4— (3—メトキシフエニル） _ 1， 2—ジヒドロ— 2—ォキ ソー 1， 8—ナフチリジン一 3—ィル] 一 N' — [2—tert -プチルー （5—メトキ シカルボニル） フエニル] ゥレア 17.1 g (30.7 mmol ) のエタノール懸濁液 （ 500 m
L ) に 10N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 10 ml (92.2 mmol ) を加え、 約 50°Cにて 3時間加 熱攪拌した。 反応液を 3N塩酸水にて酸性にし、 生じた無色結晶を濾取、 へキサンで洗 浄後乾燥し、 表題化合物を 14.9 g (27.4mmol) 得た。
Ή-NMR 5 (DMS0-d6) 0.98(3H, t， J=7,3Hz)， 1.24(9H， s), 3.74(3H, s)， 6.89(1H, s)， 7.74(1H, s)， 8.14(1H, s).
(c) N— [1—プチルー 4一 （3—メトキシフエ二ル） 一 1， 2—ジヒドロー 2 _ ォキソ一 1， 8—ナフチリジン一 3—^ Tル] 一 N， ― [2— tert-ブチルー [5— (3—ピリジル） ァミノカルボニル] フエニル] ゥレアの合成
N— [1—ブチル一4一 （3—メトキシフエ二ル） 一 1， 2—ジヒドロー 2—ォキ ソー 1， 8—ナフチリジン一 3—ィル] — N' - [2— tert -プチルー （5—カルボ キシ） フエニル] ゥレア 500mg (0.90腿 ol) のジメチルホルムアミド懸濁液 30mlにク ロロ炭酸イソブチル 0.12ml (0.90ramol) 、 トリェチルァミン 0.13ml (0.90mmol) を加 え、 室温にて 2時間攪拌した。 次いで 3—アミノビリジン 70mg(0.90匪 ol)を加え、 室 温にて 14時間攪拌した。 反応液に水、 飽和食塩水、 酢酸ェチルを加えて分液後、 有 機層を、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。 減圧下 溶媒を留去後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 酢酸ェチルーへキ サンにて結晶化させて、 表題化合物を 93.3mg (0.15應 ol) 無色結晶として得た。 Ή-NMR 8 (DMS0-d6) 0.96(3H, t, J=7.3Hz), 1.24(9H, s)， 1.41(2H, m), 1.70(2H, m), 3.7K3H, s)， 10.35(1H, s).
塩酸塩：
mp 1 78— 1 80。C 実施例 75〜実施例 78
実施例 74と同様にして、 表 7の化合物を合成した。
表 7
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000079_0002
実施例 79
N— [1一プチルー 4一 [3— （3—ピペリジノプロボキシ） フエニル] 一 1， 2— ジヒドロー 2—ォキソ— 1， 8—ナフチリジン一 3—ィル] 一 N' ― (2， 6—ジィ ソプロピル一 4—ヒドロキシフエニル） ゥレアの合成
実施例 24と同様にして、 1一ブチル一3—アミノー 4— [3— (3—ピペリジノ プロポキシ） フエニル] — 1， 2—ジヒドロ— 2—ォキソ一 1， 8—ナフチリジンか ら標題化合物を合成した。
Ή-NMR δ (DMS0-d6) 0.93- 1.44(17H, m), 4.00 (2H, m)， 4.50(2H, t, J=7.7Hz), 6.4 0(2H， s)， 6.85-6.88 (2H, m), 7.49(1H, s)， 7.60(1H， dd, J=8.1Hz, 1.7Hz), 7.68 (1H， s), 8.59(1H, dd, J=4.6Hz, 1.7Hz), 8·05(1Η， s). 実施例 80
N— [1—ブチルー 4— [3— (3—ピペリジノプロボキシ） フエニル] — 1 , 2— ジヒドロ— 2 _ォキソ一 1， 8—ナフチリジン— 3—ィル] — N' — (2， 6—ジィ ソプロピル— 3—ヒドロキシフエニル） ゥレアの合成
N— [1—ブチル一4一 [3— （3—ピペリジノプロポキシ） フエニル] — 1 , 2 ージヒドロ一 2—ォキソ一 1， 8—ナフチリジン一 3—ィル] — -N' — (2， 6—ジ イソプロピル一 3—ァミノフエニル） ゥレア 100mg (0.138minol) を室温にて 12%臭化 水素酸水溶液に溶解後、 氷冷下にて亜硝酸ナトリウム 13ng (0.152mmol) の水溶液 lml を加え、 氷冷下にて 30分間攪拌した。 その後、 反応混合液をシアン化カリウム 33.7m g (0.58讓 ol) とシアン化第一銅 15,5mg (0.173mmol) の水溶液 lmlに加えた。 約 70°C まで昇温し、 5時間攪拌した。 酢酸ェチルで抽出し有機層を炭酸水素ナトリウム水溶 液で二回洗浄した後、 無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。 溶媒を減圧下濃縮後.. シ リ力ゲル力ラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を 36mg (0.055匪 01 ) 無色アモルファスとして得た。
Ή-NMR 8 (DMS0-d6) 0.98-1.52(21H, m), 4.03-4.13(2H, m), 4.58 (2H, t， J=7.3H z)， 6.67(1H， d， J=8.4Hz), 6.86(1H, d, J=8.6Hz), 6.94-6.97 (2H, m), 7.03-7.06 (1H, m)， 7.30(1H, dd, J=8.0Hz， 4.6Hz)， 7.70(1H， s)， 7.75(1H, s)， 8.94(1H， s). 参考例 1
2、 6—ジイソプロピル一 4— (3—クロ口べンゾィルォキシ） ァニリンの合成 メタクロロ過安息香酸 20. 0 g ( 10 Ommo 1 ) の塩化メチレン 200 m 1溶 液に、 2， 6—ジイソプロピルァニリン 10. 0 g (56. 4mmo l ) の塩化メチ レン 30m 1溶液を氷冷下滴下し、 同温度で 1時間、 室温にて 1 2時間攪拌した。 チ ォ硫酸ナトリウム水溶液を加え 0. 5時間攪拌し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を チォ硫酸ナトリウム水溶液で 2回、 炭酸水素ナトリウム水溶液で 2回、 飽和食塩水で 1回洗浄後無水硫酸マグネシゥム上で乾燥し、 減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン 1 ： 20—酢酸ェチル：へ キサン 1 : 10) により精製して表題化合物を 4. 0 g ( 1 2. Ommo U 油状物 として得た。
Ή-NMR δ (CDC13) 1.28(12H, d， J=6.8Hz)， 2.95(2H, sep, J=6.8Hz), 6.86(2H, s)，：7.44(lH， dd， J=9.0Hz, 7.7Hz), 7.59(1H, d, J=9.0Hz), 8.09(1H, d， J=7.7H z), 8.19(1H, t， J=1.7Hz). 実験例
本発明化合物の A C A T阻害活性の評価は以下の方法で実施される。
1 , ゥサギ肝臓より調製した標品における ACAT阻害活性の測定
酵素標本 AC ATは文献 (J. Lipid. Research, 30, 681—690, 1989)に記載の方 法に従って、 1力月間 1 %コレステロール食を負荷した二ュ一ジ一ランド白ゥサギの 肝臓より調製した。 ACAT活性は、 文献 (J. Lipid. Research, 24， 1127 - 1134， 1 983) に記載の方法に準じた方法に従って、 放射活性体の 〔1—MC〕 ォレオイル一 C o Aと肝臓ミクロソ一ム画分中に含まれる内因性のコレステロールを用いて、 生成 したラベルイ匕コレステロールオリエイトの放射活性より酵素活性を算出した。 得られ た結果を表 8に示す。 表 8 被験化合物 ACAT阻害率 （％)
(実施例 No. ) 1 0 M
1 98
1 9 99
2. ラット腹腔内由来マクロファ一ジにおける A C A T阻害活¾1の測定
ラット腹腔内由来マクロファ一ジは文献 (Biochimica et Biophysica Acta, 1126, 73-80, 1992) に記載の方法に従って調製した。 ACAT活性は、 上記文献 (Biochi mica et Biophysica Acta, 1126, 73-80, 1992) に記載された方法に準じた方法に従 つて、 放射活性体の [9、 10-3H] ォレイン酸と文献 (Biochimica et Biophysi ca Acta, 1213， 127-134, 1994) に記載の方法に従って再構成したリポソ一ム中に含 まれる外因性のコレステロールを用いて生成したラベフレイ匕コレステリルオリエイ卜の 放射活性により酵素活性を算出した。 得られた結果を表 9に示す。
表 9 被験化合物 AC AT阻害率 （％)
(実施例 No. ) 10一6 M
1 97
1 9 73 産業上の利用の可能性
本発明化合物はゥサギ肝臓よリ調製した標品及び、 ラット腹腔内由来- ジにおいて A C A T活性を強力に阻害する。 従って、 血中脂質低下剤としてのみなら ず、 動脈硬化それ自体、 あるいは動脈硬化に関連する諸疾患.. 例えば、 脳梗塞、 脳血 栓、 一過性脳溢血、 狭心症、 心筋梗塞、 末梢性血栓及び閉塞等の予防、 治療に有用で ある。

Claims

の
-般式 （ 1 )
言 求
Figure imgf000084_0001
〔式中、 環 Aは置換もしくは無置換のピリジン環を表す。
Yは置換もしくは無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換のシクロアルキル基、 または置換もしくは無置換の芳香族基を表す。
R 1は水素原子、 置換もしくは無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換のァルケ ニル基、 置換もしくは無置換のアルキニル基、 または置換もしくは無置換のシクロア ルキル基を表す。
R 2は水素原子または低級アルキル基を表す。
R 3は低級アルキル基を表す。
Zは、
1 ) 一 D 1— Q
[式中、 D 1は結合手または不飽和結合を含んでいてもょレ、炭素原子数 1〜
8の 2価の炭ィ匕水素基を表し、 Qは水酸基、 カルボキシル基、 置換もしくは無置 換のヘテロァリール基、 または式： 一 N R4 R 5 ( R4および R 5は互いに独立し て、 水素原子、 低級アルコキシ基置換もしくは無置換の低級アルキル基、 シクロ アルキル基またはァラルキル基を表すか、 または R 4および R 5が互 、に結合し てそれらが結合する窒素原子とともに、 環中にさらに式： 一 N R 8— ( R 8は水 素原子、 置換もしくは無置換の低級アルキル基、 置換もしくは無置換のフエニル 基、 置換もしくは無置換のベンジル基、 または低級アルコキシカルボ二ル基を表 す。 ） で表される基を 1個、 または酸素原子 1個を含んでもよい、 環を構成する 炭素原子数が 4から 8個の飽和環状アミノ基を表す。 ） を表す。 但し、 Qが置換 もしくは無置換のへテロァリ一ル基である場合は、 D 1は結合手とはならな い。 ]
または、
2) 一 D2— M— E—W
[式中、 D 2は結合手または不飽和結合を含んでいてもょレ、炭素原子数 1〜 8 の 2価の炭化水素基を表し、 Mは酸素原子、 硫黄原子、 スルフィニル基もしくは スルホニル基、 または式： — NHC ( = 0) ―、 — C (=0) NH—もしくは一 NR6- (R 6は水素原子もしくは低！;及アルキル基を表す。 ) で表される基を表 し、 Eは結合手または不飽和結合を含んでレ、てもよレ、炭素原子数 1〜 8の 2価の 炭化水素基を表し、 Wは水酸基、 カルボキシル基、 置換もしくは無置換のへテロ ァリール基、 または式： — NR4R5 (R4および R5は前記の意味を表す。 ） で 表される基を表す。 但し、 Wが水酸基、 カルボキシル基もしくは式： 一 NR4R 5で表される基の時は Eは結合手とはならない。 ]
で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
2. 環 Aが式 （a) 、 (b) または （c) ：
Figure imgf000085_0001
のいずれかで表される基である、 請求項 1記載の化合物もしくはそのプロドラッグま たはそれらの薬学的に許容される塩。
3. Yが置換もしくは無置換の芳香族基である、 請求項 2記載の化合物もしくは そのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
4. R1が置換もしくは無置換のアルキル基、 または置換もしくは無置換のァルケ ニル基である、 請求項 3記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学 的に許容される塩。
5. 環 Aが無置換のピリジン環である、 請求項 4記載の化合物もしくはそのプロ ドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
6. Y力低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基で置換されたフエニル基、 ま たは低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基で置換されたピリジル基である、 請求 項 5記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
7. Zが式： — D1— Qで表される基であり、 D1が炭素原子数 1〜4の 2価の炭 ィ匕水素基であり、 Qが水酸基、 置換もしくは無置換のへテロァリ一ル基、 または式： -NR4R 5で表される基である、 請求項 6記載の化合物もしくはそのプロドラッグ またはそれらの薬学的に許容される塩。
8. ∑カ式： 一D1— Qで表される基であり、 D1がメチレン基もしくはエチレン 基であり、 Qが水酸基、 置換もしくは無置換のへテロアリール基、 または式： — NR 4R5 (R4および R5は互いに独立して低級アルキル基を表すか、 または R4および R 5が互いに結合してそれら力結合する窒素原子とともに、 環中にさらに式：一 NR8 一 （R8は水素原子、 低級アルキル基、 フエニル基、 低級アルコキシカルボ二ル基ま たはベンジル基を表す。 ） で表される基を 1個、 または酸素原子 1個を含んでもよ い、 環を構成する原子数が 5または 6個の飽和環状アミノ基を表す。 ) で表される基 である、 請求項 6記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許 容される塩。
9. Zがヒド口キシメチル基、 （ 1—ビラゾリル） メチル基、 2— （ 1一ピラゾ リル） ェチル基、 （ 3， 5—ジメチルー 1—ビラゾリル） メチル基、 （ 1—イミダゾ リル） メチル基、 2— （ 1一イミダゾリル） ェチル基、 （ 2—メチル— 1—イミダゾ リル） メチル基、 （ 1， 2， 4ートリアゾ一ルー 1一ィル） メチル基、 2— （ 1， 2， 4ートリアゾ一ルー 1 Tル） ェチル基、 （ 1—ピぺリジニル） メチル基、 （ 1 —ピロリジニル） メチル基、 （ 4ーメチル— 1一ピペラジニル） メチル基、 モルホリ ノメチル基、 ジェチルァミノメチル基もしくはジプロピルアミノメチル基である、 請 求項 5もしくは 6記載の化合物またはそれらのプロドラッグ、 またはそれらの薬学的 に許容される塩。
10. Z力式：一 D2— M— E— Wで表される基であり、 D2が結合手もしくは炭 素原子数 1〜4の 2価の炭化水素基であり、 Μが酸素原子、 または式： — NHC (=
Ο) 一、 -C ( = 0) ΝΗ—もしくは— NR6—で表される基であり、 Εが炭素原子 数 1〜4の 2価の炭ィヒ水素基であり、 Wが水酸基、 カルボキシル基、 置換もしくは無 置換のへテロアリール基、 もしくは式： 一 NR4R5で表される基である、 請求項 6 記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
1 1. Ζ力式： 一 D2— M— E— Wで表される基であり、 D 2力結合手、 メチレン 基もしくはエチレン基であり、 Μ力酸素原子または式：一 NHC ( = 0) ―、 -C
( = 0) ΝΗ—もしくは— NR6—で表される基であり、 Ε力炭素原子数 1〜4の 2 価の炭化水素基であり、 Wが水酸基、 置換もしくは無置換のへテロァリ一ル基、 また は式： _NR4R5 (R4および R5は互いに独立して低級アルキル基を表すか、 また は R4および R5が互いに結合して、 それら力結合する窒素原子とともに、 環中にさ らに式：一 NR8— （R8は水素原子、 低級アルキル基、 フエニル基、 低級アルコキ シカルボニル基、 またはベンジル基を表す。 ） で表される基を 1個、 または酸素原子 1個を含んでもよい、 環を構成する原子数が 5または 6個の飽和環状アミノ基を表 す。 ） で表される基である、 請求項 6記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたは それらの薬学的に許容される塩。
1 2. Zが式： 一 D2— M_E— Wで表される基であり、 D2が結合手、 メチレン 基もしくはエチレン基であり、 Mが式： 一 NHC (=〇） 一もしくは一 C ( = 0) N H—で表される基である、 請求項 6記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそ れらの薬学的に許容される塩。
1 3. 1 (2—ピリジル） メトキシ基、 2— (2—ピリジル） エトキシ基、 ( 3—ピリジル） メトキシ基、 2— ( 3—ピリジル） ェトキシ基、 （ 4—ピリジル） メトキシ基、 2— ( 4—ピリジル） ェトキシ基、 2— ( 1， 2， 4—トリァゾ一ル— 1 Tル） エトキシ基、 3— (1， 2， 4一トリァゾ一ル— 1一^ Tル） プロポキシ 基、 2— （ジェチルァミノ） エトキシ基、 3— (ジェチルァミノ） プロポキシ基、 2 ― ( 1ーピベリジニル） ェトキシ基、 3— ( 1—ピぺリジニル） プロポキシ基、 2— (モルホリノ） エトキシ基、 3— （モルホリノ） プロポキシ基、 （2—ピリジル） メ トキシメチル基、 （ 3—ピリジル） メトキシメチル基、 （ 4—ピリジル） メトキシメ チル基、 { 3— ( 1， 2, 4ートリアゾ一ルー 1—ィル） プロポキシ } メチル基、 (2—ピリジル） メチルァミノメチル基、 （3—ピリジル） メチルァミノメチル基、 (4一ピリジル） メチルァミノメチル基、 {N- - (2 -ピリジル） メチルー N—メチ ル} アミノメチル基、 {N— (3—ピリジル） メチル一N—メチル } アミノメチル基 または {N— (4—ピリジル） メチル—N—メチル } アミノメチル基である、 請求項 6記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
14. R 2が水素原子であリ、 R 3がィソプロピル基もしくは tert—ブチル基であ る、 請求項 6記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容さ れ ¾a0
1 5. R 2および R 3がイソプロピル基である、 請求項 6記載の化合物もしくはそ のプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
1 6. R 2が水素原子であリ、 R 3がィソプロピル基もしくは tert -ブチル基であ る、 請求項 9記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容さ れる塩。
1 7. R 2および R 3がイソプロピル基である、 請求項 1 3記載の化合物もしくは そのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
18. Z力式： — D 1— Qで表される基であり、 D 1が結合手であリ、 Qが水酸基 または式： — NR4R5で表される基である、 請求項 4記載の化合物もしくはそのプ 口ドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
19. Yが式： 一 M1— E〗_T (M1は結合手、 酸素原子、 硫黄原子もしくは式： -NR61- (R61は水素原子もしくは低級アルキル基を表す。 ) を表し、 E1は不飽 和結合を含んでいてもょレ、炭素原子数 1〜 8の 2価の炭化水素基を表し、 Tは水酸 基、 ハロゲン原子、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 ベンジルォキシ カルボニル基、 シァノ基、 ベンジルォキシ基、 低級アルコキシ基、 低級アルカノィル ォキシ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルキルスルフィニル基、 低級アルキルスルホ ニル基、 メタンスルホニルォキシ基、 アルキル置換もしくは無置換のベンゼンスルホ ニルォキシ基、 低級アルカノィルァミノ基、 低級アルコキシカルボニルァミノ基、 低 級アルキルスルホンァミド基、 フタルイミド基、 置換もしくは無置換のへテロァリ一 ル基、 または式： — NR41R51 (R41および R51は互いに独立して、 水素原子、 低 級アルコキシ基置換もしくは無置換の低級アルキル基、 シクロアルキル基、 低級アル コキシカルボニル基、 もしくはァラルキル基を表すか、 または R41および R51力ミ'互 いに結合して、 それら力結合する窒素原子とともに、 環中にさらに式： 一 NR81— (R81は水素原子、 置換もしくは無置換の低級アルキル基、 置換もしくは無置換の フエニル基、 置換もしくは無置換のベンジル基または低級アルコキシカルボ二ル基を 表す。 ） で表される基を 1個、 または酸素原子 1個を含んでもよい、 環を構成する炭 素原子数が 4から 8個の飽和環状アミノ基を表す。 ） もしくは一 C ( = 0) NR41 R51 (R41および R51は前記の意味を表す。 ) で表される基を表す。 ） で表される 基で置換されたフエニル基である、 請求項 18記載の化合物もしくはそのプロドラッ グまたはそれらの薬学的に許容される塩。
20. M1が酸素原子であり、 E1が炭素原子数 2〜 4の炭化水素基であり、 丁が 水酸基もしくは式：一 NR41R51で表される基である、 請求項 19記載の化合物も しくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
21. 一般式 (51)
Figure imgf000090_0001
(式中、 環 A、 Y、 R R2、 R3および Zは請求項 1と同じ意味を表す。 ） で表さ れる、 請求項 1〜20のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグまた はそれらの薬学的に許容される塩。
22 · 請求項 1〜 21のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ またはそれらの薬学的に許容される塩を含有する医薬。
23. 請求項 1〜 21のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ またはそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として含有するァシル Co A： コレ ステロ一ルァシルトランスフェラ一ゼ （AC AT) 阻害剤。
24. 請求項 1〜 21のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ またはそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として含有する高脂血症または動脈 硬化治療剤。
25. 請求項 1〜21のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ またはそれらの薬学的に許容される塩の、 ァシル CoA : コレステロールァシルトラ ンスフェラ一ゼ （ACAT) 阻害剤の製造に於ける使用。
26. 請求項 1〜21のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグま たはそれらの薬学的に許容される塩の、 高脂血症または動脈硬化治療剤の製造に於け る使用。
27. 請求項 1〜 21のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ またはそれらの薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与することからなる、 患 者に於いてァシル CoA : コレステロールァシルトランスフェラーゼ （ACAT) を 阻害する方法。
28. 請求項 1〜 21のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ またはそれらの薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与することからなる、 患 者に於ける高脂血症または動脈硬化を治療する方法。
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