WO2000000187A1 - Compositions medicinales destinees au traitement de l'insuffisance d'evacuation - Google Patents

Compositions medicinales destinees au traitement de l'insuffisance d'evacuation Download PDF

Info

Publication number
WO2000000187A1
WO2000000187A1 PCT/JP1999/003343 JP9903343W WO0000187A1 WO 2000000187 A1 WO2000000187 A1 WO 2000000187A1 JP 9903343 W JP9903343 W JP 9903343W WO 0000187 A1 WO0000187 A1 WO 0000187A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
neurogenic bladder
bladder
treating
hydrochloride
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
PCT/JP1999/003343
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Kouji Yoshinaga
Original Assignee
Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority to EP99926769A priority Critical patent/EP1088551A4/en
Priority to US09/720,301 priority patent/US6861070B1/en
Priority to AU43921/99A priority patent/AU4392199A/en
Priority to CA002336151A priority patent/CA2336151A1/en
Priority to KR1020007014831A priority patent/KR20010053221A/ko
Publication of WO2000000187A1 publication Critical patent/WO2000000187A1/ja

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system

Definitions

  • the present invention relates to a medicament, particularly to a therapeutic agent for elimination disorder associated with neurogenic bladder.
  • the urinary function involves the bladder and urethra, called the lower urinary tract, and is subject to three types of nerves: sympathetic, parasympathetic, and somatic (pubic).
  • the sympathetic nerve is involved in urine storage
  • the parasympathetic nerve is involved in urination
  • the pudendal nerve is always active during urine collection, and has the effect of continuously closing the external urethral sphincter (clinical and research, 71 (5): 1180). , 1994).
  • There are various causes of dysuria but the main ones are: (1) neuropathic bladder caused by cerebrospinal disease, cerebrovascular disorder, diabetes, peripheral neuropathy, (2) prostatic hypertrophy, urethral stricture, etc.
  • urinary disturbances associated with benign prostatic hyperplasia include urethral constriction (mechanical obstruction) due to compression of the enlarged prostate and hyperconstriction of the prostatic smooth muscle (functional obstruction) associated with increased ⁇ 1 receptors in the enlarged prostate. Both cause dysuria (Clinical Science, 33 (12): 1542, 1997).
  • neuropathic bladder is a general term for urinary abnormalities caused by disorders of the sympathetic nerve and parasympathetic nerve that control the function of the bladder and urethra, but does not indicate localized or systemic disease (Standard Urology, 5th Edition, 1998).
  • the main diseases that cause neuropathic bladder are 1 dementia ⁇ cerebrovascular disorder ⁇ cerebral trauma ⁇ encephalitis-brain tumors ⁇ multiple sclerosis ⁇ Parkinson's disease ⁇ Shy-Glager syndrome ⁇ cerebral disorders such as olive bridge cerebellar atrophy , 2 spinal cord injury ⁇ spinal cord tumors ⁇ myelitis ⁇ myelitis ⁇ spinal vascular disorders ⁇ spinal disorders (cervical spondylosis, disc herniation, cervical posterior longitudinal ligament ossification, etc.) ⁇ spina bifida ⁇ multiple sclerosis, etc.
  • Urinary disorders associated with neurogenic bladder include impaired urinary storage function and impaired drainage function. Depending on the timing and location of the disorder, each dysfunction may occur independently or may occur in combination . Symptoms of dysuria include delayed onset of urination, prolonged urination time, intermittent urination, and fine urinary lines.
  • cholinergic drugs have been clinically proven to be effective in the treatment of excretory disorders associated with neurogenic bladder in Japan, Europe and the United States, and their efficacy is low in the absence of detrusor reflexes.
  • the aim is to improve drainage disorders that restore the contractile power of active bladder.
  • Urination due to a decrease in urethral resistance by administration of ⁇ -receptor blockers phenoxybenzamine, prazosin hydrochloride, etc. to adrenergic sympathetic nerves abundantly distributed in the smooth muscle of the bladder neck and prostatic urethra The possibility of treating neuropathic bladder based on improved efficiency was examined, but with little success as a clinically acceptable drug.
  • the present inventor has found that evening mucus oscinus or a salt thereof is effective in treating drainage disorders in patients with neurogenic bladder.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for treating elimination disorder associated with neurogenic bladder, which comprises as an active ingredient muscarinic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention also relates to the use of musulosin or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a therapeutic agent for efflux disorder associated with neurogenic bladder.
  • the present invention also relates to a method for treating dysfunction associated with neurogenic bladder, which comprises administering to a patient a therapeutically effective amount of muscositis or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the chemical name of Yumusugusin is (R) (—)-5- [2-[[2- (o-ethoxyphenoxy) ethyl] amino] propyl] —2-methoxybenzenesulfonamide and has the following structural formula It is represented by Along with its pharmaceutically acceptable salts,
  • dumus muscin or its salt has an adrenergic 1A receptor blocking effect, and especially its hydrochloride salt (dumus muscin cine hydrochloride) has an i receptor blocking effect in the urethra and prostate. It is known that the prostatic pressure in the urethral pressure curve is reduced to improve dysuria associated with prostatic hypertrophy.
  • Mus musculin can form pharmaceutically acceptable acid and base addition salts with a wide variety of inorganic and organic acids or bases. Such salts also form part of the invention.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc.
  • organic acids such as fumaric acid, malic acid, cunic acid, succinic acid, salts with alkali metals such as sodium and potassium, potassium, magnesium And the like with alkaline earth metals.
  • alkali metals such as sodium and potassium, potassium, magnesium And the like with alkaline earth metals.
  • most preferred is a hydrochloride.
  • the drug of the present invention is prepared as an oral solid preparation, an oral liquid preparation or an injection using an organic or inorganic carrier, excipient, or other additive suitable for oral or parenteral administration according to a conventional method.
  • oral solid preparations which can be easily taken by the patient themselves, and which are easy to store and carry, such as tablets, powders, granules, fine granules, capsules, and pills.
  • the active substance is mixed with at least one inert diluent, for example, lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinylpyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate.
  • the composition may be prepared according to conventional methods, using additives other than inert diluents such as hydroxypropylcellulose, binders such as hydroxypropylmethylcellulose, magnesium stearate, calcium stearate, polyethylene glycol, starch and talc.
  • Lubricants disintegrants such as calcium cellulose glycolate, stabilizers such as lactose, solubilizers such as glutamic acid or aspartic acid, plasticizers such as Tween 80, triacetin, titanium oxide And a coloring agent such as iron sesquioxide.
  • tablets or pills may be coated with a sugar coating such as sucrose, gelatin, agar, pectin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose or the like, or a film of a gastric or enteric substance.
  • sustained-release sustained-release preparations Most preferred in the present invention are sustained-release sustained-release preparations.
  • the sustained-release preparation can be made into tablets, granules, fine granules, and capsules by a known method.
  • Sustained-release preparations can be obtained, for example, by coating tablets, granules, fine granules and capsules of oils and fats, fatty acid esters of polyglycerin, hydroxypropylcellulose and the like in a conventional manner.
  • the sustained-release preparation disclosed in JP-A-62-9 is preferred. That is, each unit The granulated product obtained by adding a dissolution inhibitor to a mixture of the active compound and a unit-forming substance at a weight ratio of 50% or more per unit is granulated into capsules to form capsules, or It was made into tablets by the usual method. Crystalline cellulose is suitable as the unit forming substance.
  • a dissolution inhibitor a water-insoluble polymer substance such as an acrylic acid-based polymer, a copolymer or a cellulose derivative is used, and these are used in the form of an aqueous suspension, an aqueous emulsifier, or a water-containing organic solvent solution. Is preferred.
  • Eudragit L 30 D 55 (methacrylic acid copolymer LD), Eudragit E 30 D (ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer emulsion), Aquacoat ECD—30 (ethyl cellulose) Aqueous suspension), etc., and these can be used as an elution inhibitor as it is or diluted with water as needed.
  • muscarinic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof is appropriately determined depending on the individual case in consideration of the administration route, the symptoms of the disease, the age and sex of the administration subject, and the like.
  • the active ingredient per adult is approximately 0.1 to 0. S mg Z days, most preferably 0.2 to 0.4 mg Z days. It is administered orally after one meal.
  • the drug of the present invention is sufficiently effective when administered alone, it is used concurrently with or at a later time with cholinergic drugs such as distigmine bromide and cat chloride and other central nervous system drugs. can do. Furthermore, it can be used in combination with a therapeutic agent for the disease causing neurogenic bladder.
  • Example 8 L 0
  • 80 g of the hardened castor oil is melted, and 10 g of musculin hydrochloride and 30 g of low-substituted hydroxypropyl cellulose are dispersed therein, and this is granulated by spray consolidation.
  • the obtained granules (60 g) and crystalline cellulose (440 g) were sufficiently mixed, and water (500 g) was added thereto, followed by granulation with a centrifugal fluidized-bed granulator.
  • Subjects 60 patients diagnosed with discharge disorders associated with neurogenic bladder (excluding patients with peripheral diseases)
  • Investigational drug and administration method Capsules or placebo capsules containing 0.2 mg of musculinine hydrochloride were orally administered once a day for 2 weeks after breakfast for 4 weeks after breakfast.
  • Study period 1 Washout period: If a pre-treatment drug for this disease has been administered, provide a washout period of at least 7 days before the start of the observation period.
  • Evaluation method Evaluation is performed according to the following flowchart. Urine flow measurement of subjective symptoms
  • the degree of improvement in each of the subjective symptoms and objective findings and overall improvement was evaluated as any of marked improvement, moderate improvement, mild improvement, unchanged, and worsening.
  • the overall safety level was determined to be no problem, almost no problem, slight problem, or problem based on the presence and degree of side effects, changes in blood pressure and pulse rate, and abnormal laboratory test values.
  • the subject's impression was judged to be very good, good, good, good, good, bad, bad, or bad.
  • the usefulness was judged to be one of five categories: extremely useful, useful, somewhat useful, no useful, and unfavorable.
  • Table 4 shows the results.
  • Muscle mouth hydrochloride showed significant improvement in subjective symptoms and objective findings in patients with drainage dysfunction associated with neurogenic bladder, as well as overall improvement. In addition, considering the overall safety level and the subject's impressions, it was confirmed that Musmux mouth hydrochloride was useful as a therapeutic agent for drainage disorders associated with neurogenic bladder.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

明 細 書 排出障害治療用医薬組成物
技術分野
本発明は、 医薬、 とりわけ神経因性膀胱に伴う排出障害治療剤に係るものであ る。
背景技術
排尿機能には下部尿路と呼ばれる膀胱と尿道が関与しており、 交感神経、 副交 感神経、 体性神経 （陰部神経） の 3種類の神経の支配を受けている。 交感神経は 蓄尿に、 副交感神経は排尿に関与しており、 陰部神経は蓄尿時に常に活動、 外尿 道括約筋を持続的に閉じる作用をしている （臨床と研究， 71 (5) : 1 180， 1994年） 。 排尿障害の原因疾患は様々であるが、 主要なものとして、 ①脳脊髄疾患、 脳血 管障害、 糖尿病、 末梢神経障害等に起因する神経因性膀胱、 ②前立腺肥大症、 尿 道狭窄などの器質的下部尿路通過障害、 ③成人女子腹圧性尿失禁、 前立腺炎、 前 立腺癌、 抗コリン剤による膀胱の収縮不全などその他 L U T Sと称されるもの、 に分類され、 原因疾患により排尿障害を発症するメカニズムは様々である （臨床 と薬物治療， 14 (4) : 304, 1995年） 。
例えば、 前立腺肥大症に伴う排尿障害では、 肥大した前立腺の圧迫による尿道 狭窄 （機械的閉塞） と肥大した前立腺における α 1受容体の増加に伴う前立腺平 滑筋の過剰収縮 （機能的閉塞） の両方によって排尿障害が発生する （臨床科 学， 33 (12) : 1542, 1997年） 。
一方、 神経因性膀胱とは膀胱、 尿道の働きをコントロールする交感神経、 副交 感神経等の不調によって生じた排尿異常の総称であるが、 局在的 ·系統的な疾患 を示すものではない （標準泌尿器科学，第 5版， 1998年発行） 。
神経因性膀胱をきたす主な疾患としては、①痴呆 ·脳血管障害 ·脳外傷 ·脳炎 - 脳腫瘍 ·多発性硬化症 ·パーキンソン病 · Shy- Gr ager症候群 ·ォリーブ橋小脳萎 縮症などの脳障害、 ②脊髄損傷 ·脊髄腫瘍 ·脊髄炎 · ミエ口パシー ·脊髄血管障 害 ·脊椎の疾患 （頸椎症、 椎間板ヘルニア、 頸部後縦靱帯骨化症等） ·二分脊椎 · 多発性硬化症などの脊髄障害、③糖尿病 ·骨盤腔内手術（子宮癌、直腸癌根治療） - 脊椎の疾患 （椎間板ヘルニア、 脊柱管狭窄症、 腰椎分離、 すべり症） · 6ιι ί 1 ΐ 3η- Barre症候群 ·骨盤骨折 ·馬尾神経腫瘍などの末梢神経障害が挙げられる。
神経因性膀胱に伴う排尿障害には蓄尿機能の障害と排出機能の障害があり、 障 害の時期 ·部位などにより各々の機能障害が独立して起こることもあれば合併し て起こることもある。 排出障害では排尿開始遅延、 排尿時間延長、 間欠性排尿、 尿線細小などの症状が現れる。
現在のところ、 日本及び欧米において神経因性膀胱に伴う排出障害の治療薬と して臨床において有効性が確証された医薬品はコリン作動薬のみであり、 その効 果は排尿筋反射の喪失した低活動型膀胱の収縮力を回復させる排出障害の改善に ある。
神経因性膀胱には病態を反映する動物モデルがないこともあって、 その治療薬 の開発は難しく、 上記コリン作動薬の他は臨床においてわずかな有効例が確認さ れたとしても医薬品としての実用に耐えるものは得られていない。
膀胱頸部、 前立腺部尿道の平滑筋に豊富に分布するァドレナリン作動性の交感 神経に α受容体遮断薬のフエノキシベンザミン、 塩酸プラゾシン等を投与して尿 道抵抗を低下させることによる排尿効率改善に基づく神経因性膀胱の治療の可能 性の検討が行われたが、 臨床に耐えうる医薬としては殆ど成功しなかった。
神経因性膀胱に伴う排出障害の治療薬として実用に耐え得る、 新しい作用機序 の治療薬の開発が必要とされている。
発明の開示
このような状況下、 本発明者は夕ムス口シンまたはその塩が神経因性膀胱の患 者の排出障害の治療に有効であることを見い出した。
即ち、 本発明は、 夕ムス口シンまたはその製薬学的に許容される塩を有効成分 として含有する神経因性膀胱に伴う排出障害治療用医薬組成物に関する。
また、 本発明は、 神経因性膀胱に伴う排出障害治療剤の製造の為の夕ムスロシ ンまたはその製薬学的に許容される塩の使用に関する。 また、 本発明は、 夕ムス 口シンまたはその製薬学的に許容される塩の治療有効量を患者に投与することを 含む、 神経因性膀胱に伴う排出障害の治療方法に関する。 夕ムス口シンの化学名は （R ) (—） - 5 - [ 2— [ [ 2 - ( o—エトキシフ エノキシ） ェチル] ァミノ] プロピル] — 2—メトキシベンゼンスルホンアミド であり、 以下の構造式で表される。 その製薬学的に許容される塩と共に、 特開昭
5 6 - 1 1 0 6 6 5号において最初に開示された。
Figure imgf000005_0001
夕ムス口シン又はその塩はァドレナリンひ 1 A受容体遮断作用を有することが 知られており、 とりわけその塩酸塩 （塩酸夕ムス口シン） は尿道及び前立腺部の i受容体遮断作用を有し、 尿道内圧曲線の前立腺部圧を低下させて前立腺肥大 症に伴う排尿障害を改善することが知られている。
しかし、 発症メカニズムの異なる神経因性膀胱に伴う排出障害に対する有効性 を確認した報告はなかつたところ、 本発明者は塩酸タムスロシンが神経因性膀胱 に伴う排出障害の治療に有効であることを臨床において初めて確認したものであ る。
尚、 その他の α受容体遮断薬、 例えば塩酸プラゾシン、 塩酸ブナゾシン、 塩酸 モキシシリト、 ゥラジピルについて神経因性膀胱に対する臨床での使用報告が幾 つか見られるが、 未だ神経因性膀胱に伴う排出障害の治療薬として日本及び欧米 において臨床における有効性を確証できたひ受容体遮断薬はない。 例えば、 塩酸 ブナゾシンについては日本において神経因性膀胱に伴う排出障害の効能追加申請 が行われたものの、 承認されず断念している （明日の新薬 1 998 年 ZPharma Proj ec t s ) 。
以下、 本発明を更に詳細に説明する。
夕ムス口シン及びその製薬学的に許容される塩は特開昭 5 6— 1 1 0 6 6 5号 及び特開昭 6 2 - 1 1 4 9 5 2号に記載された製法により、 或いはそれに準じて 容易に入手可能である。
夕ムス口シンは広範囲の無機及び有機の酸あるいは塩基との製薬学的に許容し うる酸及び塩基付加塩を形成しうる。 このような塩も、 本発明の一部をなす。 例 えば、 塩酸、 硫酸、 リン酸等の無機酸との塩、 フマル酸、 リンゴ酸、 クェン酸、 コハク酸等の有機酸との塩、 ナトリウム、 カリウム等のアルカリ金属との塩、 力 ルシゥム、 マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩等が挙げられる。 本発明に おいて最も好ましくは、 塩酸塩である。
本発明の薬剤は、 経口または非経口投与に適した有機又は無機の担体、 賦形剤、 その他の添加剤を用いて、 常法に従って、 経口固形製剤、 経口液状製剤または注 射剤として調製することができる。 好ましいのは患者が自ら容易に服用でき且つ 保存、 持ち運びに便利な経口固形製剤であり、 具体的には錠剤、 散剤、 顆粒剤、 細粒剤、 カプセル剤、 丸剤等である。
このような固形製剤においては、 活性物質が、 少なくとも一つの不活性な希釈 剤、 例えば乳糖、 マンニトール、 ブドウ糖、 微結晶セルロース、 デンプン、 ポリ ビニルピロリ ドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。 組成物は 常法に従って、 不活性な希釈剤以外の添加剤、 例えばヒドロキシプロピルセル口 ース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような結合剤、 ステアリン酸マグ ネシゥム、 ステアリン酸カルシウム、 ポリエチレングリコール、 スターチ、 タル クのような潤滑剤、 繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、 ラクトース のような安定化剤、 グルタミン酸又はァスパラギン酸のような溶解補助剤、 ツイ ーン 8 0、 トリァセチンのような可塑剤、 酸化チタン、 三二酸化鉄のような着色 剤を含有していてもよい。 錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、 ゼラチン、 寒天、 ぺクチン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセル口一 スフ夕レートなどの糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜しても よい。
本発明において最も好ましいのは持続放出型の徐放化製剤である。 徐放化製剤 は公知方法によって錠剤、 顆粒剤、 細粒剤、 カプセル剤とすることができる。 徐 放化製剤はたとえば油脂類、 ポリグリセリンの脂肪酸エステル、 ヒドロキシプロ ピルセルロースなどを常法にしたがって錠剤、 顆粒剤、 細粒剤、 カプセル剤をコ 一ティングすることによって得られる。
特に、 特開昭 6 2— 9号に開示された徐放化製剤が好ましい。 即ち、 個々の単 位製剤が、 活性化合物と単位中に重量比率で 5 0 %以上の単位形成物質の混合物 に溶出抑制剤を加え造粒して得られる粒状物を、 カプセルに充填してカプセル剤 とするか或いは通常の方法で錠剤としたものである。 単位形成物質としては結晶 セルロースが好適である。 溶出抑制剤としては、 水不溶性高分子物質例えばァク リル酸系重合体、 共重合体又はセルロース誘導体が用いられ、 これらは水性懸濁 液、 水性乳化剤、 水含有有機溶媒溶液の形で用いるのが好適である。 例えば、 巿 販品としてオイドラギット L 3 0 D— 5 5 (メタアクリル酸コポリマー L D ) 、 オイドラギット E 3 0 D (アクリル酸ェチル ·メタクリル酸メチルコポリマーェ マルジヨン） 、 アクアコート E C D— 3 0 (ェチルセルロース水性懸濁液） 等が あり、 これらは溶出抑制剤としてそのまま或いは必要に応じて水で希釈して使用 できる。
夕ムス口シン又はその製薬学的に許容される塩の投与量は、 投与ルート、 疾患 の症状、 投与対象の年齢、 性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。 塩酸夕ムス口シンでは、 通常経口投与の場合成人 1人当たり有効成分約 0 . 1乃 至 0 . S m g Z日、 最も好ましくは 0 . 2乃至 0 . 4 m g Z日であり、 これを 1 日 1回食後に経口投与される。
尚、 本発明の薬剤は単独での投与において充分有効であるが、 臭化ジスチグミ ン、 塩化べ夕ネコ一ルなどのコリン作動薬やその他の中枢神経系薬と同時にまた は時間をおいて併用することができる。 更には神経因性膀胱の原因疾患の治療薬 と併用することもできる。
産業上の利用可能性
本発明によれば、 臨床現場において実用に耐える優れた神経因性膀胱に伴う排 出障害治療剤を提供できる。
発明を実施するための最良の方法
以下に実施例及び試験例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、 本発明は これらの実施例等に限定されるものではない。
実施例 1
塩酸夕ムス口シン 5 と結晶セルロース 4 7 0 gとを充分混合し、 これにオイ ドラギット L 30 D— 55 83. 3 g (固形成分として 25 g) に水を加えて 500 gとしたものを加え、 高速攪拌造粒機で造粒した。 得られた粒子は球状で あり、 粒径は 0. 1〜： L. 5 mmであり、 大部分は 0. 2〜 1. 0mmであった。 得られた粒子に、 タルク及びステアリン酸マグネシウムを混合し、 カプセルに 充填してカプセル剤を得た （1カプセル中塩酸夕ムス口シン 0. 2mg含有） 。 実施例 2〜 6
実施例 1と同様にして表 1の処方により製造した粒子をカプセル剤にした。
Figure imgf000008_0001
実施例 7
塩酸夕ムス口シン 5 g、 結晶セルロース 420 g及びステアリン酸マグネ シゥム 50 gを充分混合し、 これにオイドラギット L 30D— 55 83. 3 g (固形分として 25 g) に水を加えて 500 gとしたものを加えて、 練合後遠 心流動造粒機により造粒した。 得られた粒子は球状であり、 粒径は 0. 1〜1. 5mmであり、 大部分は 0. 2〜1. 0mmであった。
得られた粒子にタルク及びステアリン酸マグネシウムを混合し、 カプセルに充 填してカプセル剤を得た。 （1カプセル中塩酸夕ムス口シン 0. 2mg含有） 。 実施例 8〜： L 0
実施例 7と同様にして表 2の処方により製造した粒子をカプセル剤に製造した 表 2
Figure imgf000009_0001
実施例 1 1
硬化ヒマシ油 8 0 gを溶融し、 これに塩酸夕ムス口シン 1 0 gと低置換度ヒド ロキシピロピルセルロース 3 0 gとを分散させ、 これをスプレーコンジーリング により粉粒化する。 得られた粉粒物 6 0 gと結晶セルロース 4 4 0 gとを充分混 合し、 これに水 5 0 0 gを加え、 遠心流動造粒機で造粒した。
得られた粒子に、 タルク及びステアリン酸マグネシウムを混合してカプセルに 充填してカプセル剤を得た。 試験例 1 神経因性膀胱に伴う排出障害患者に対する臨床試験
神経因性膀胱に伴う排出障害疾患を対象にして、 以下の条件で臨床試験を行つ た。
対象：神経因性膀胱に伴う排出障害と診断された患者 6 0名 （原因が末梢性疾患 の患者を除く）
治験薬剤と投与方法：塩酸夕ムス口シン 0 . 2 m gを含有するカプセル剤或いは プラセボカプセルを 1日 1回 2カプセルを朝食後に 4週間経口投与した。
試験期間：① Wash ou t期：本疾患に対する前治療薬が投与されていた場合、 観察 期間開始前 7日以上の Wash ou t期間を設ける。 ②観察期：観察期は 3日以上とし、 自覚症状が安定したことを確認して治療期へ移行する。 ③治療期：治療期は 4週 間 （2 8日） とする。 観察項目および時期：
Wash ou t期 観察期 治 療 期
7日以上 3日以上
調 査 項 目
10日 -3日 0曰 2週 4週 （終了時） 膀胱内圧測定
自覚症状'
被験者の印象
尿流 ·残尿測定
血圧 ·脈拍数
臨床検査
副作用 ·偶発症
* ) 自覚症状：①昼間排尿回数、 ②夜間排尿回数、 ③自己導尿回数、 ④排尿開始の遅れ、 ⑤排尿時間の延長、 ⑥排尿時のいきみ、 ⑦尿線の途絶、 ⑧尿の勢い、 ⑨尿失禁回数
評価方法：下記のフローチャートに従い評価する。 自覚症状の 尿流測定 ·残尿
①〜⑧の推移 測定の推移 自覚症状改善度判定 他覚所見改善度判定
全般改善度判定 概括安全度判定 被験者の印象
有用性判定 結果：自覚症状①〜⑧の推移をトータルスコアの変化率（減少率）で、尿流測定 · 残尿測定の推移を最大尿流率 ·平均尿流率 ·残尿量 ·残尿率の変化量で表 3に表 した。 表 3
Figure imgf000011_0001
上記結果に基づき、 自覚症状、 他覚所見各々の改善度及び全般改善度について、 著明改善、 中等度改善、 軽度改善、 不変、 悪化のいずれかに評価を行った。
概括安全度を副作用、 血圧 ·脈拍数の変動及び臨床検査値異常変動の有無およ びその程度から、 問題なし、 ほぼ問題なし、 やや問題あり、 問題ありのいずれか に判定した。
被験者の印象を、 たいへん良くなつた、 良くなつた、 やや良くなつた、 かわら ない、 やや悪くなつた、 悪くなつた、 たいへん悪くなつたのいずれかに判定した。 最後に、 全般改善度、 概括安全度及び被験者の印象を考慮して有用性判定を、 きわめて有用、 有用、 やや有用、 有用性なし、 好ましくないの 5分類のいずれか に判定した。
概括安全度と被験者の印象については、 塩酸夕ムス口シン投与群とプラセボ投 与群の間で有意な差はみられなかった。
結果を表 4に示す。 表 4
Figure imgf000012_0001
塩酸夕ムス口シンは神経因性膀胱に伴う排出障害の患者の自覚症状と他覚所見 の改善、 並びに全般改善度について顕著な改善を示した。 更に、 概括安全度と被 験者の印象も考慮して、 塩酸夕ムス口シンは神経因性膀胱に伴う排出障害の治療 剤として有用であることが確認された。

Claims

請 求 の 範 囲 夕ムス口シン又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する神 経因性膀胱に伴う排出障害治療用医薬組成物。
塩酸夕ムス口シンを含有する請求の範囲第 1項記載の神経因性膀胱に伴う排 出障害治療用医薬組成物。
神経因性膀胱に伴う排出障害治療剤の製造の為の夕ムス口シンまたはその製 薬学的に許容される塩の使用。
夕ムス口シンまたはその製薬学的に許容される塩の治療有効量を患者に投与 することを含む、 神経因性膀胱に伴う排出障害の治療方法。
PCT/JP1999/003343 1998-06-26 1999-06-23 Compositions medicinales destinees au traitement de l'insuffisance d'evacuation WO2000000187A1 (fr)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99926769A EP1088551A4 (en) 1998-06-26 1999-06-23 MEDICINAL COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF EVACUATION DEFICIENCY
US09/720,301 US6861070B1 (en) 1998-06-26 1999-06-23 Medicinal compositions for treating evacuatory insufficiency
AU43921/99A AU4392199A (en) 1998-06-26 1999-06-23 Medicinal compositions for treating evacuatory insufficiency
CA002336151A CA2336151A1 (en) 1998-06-26 1999-06-23 Pharmaceutical composition for the therapy of voiding dysfunction
KR1020007014831A KR20010053221A (ko) 1998-06-26 1999-06-23 배출장해 치료용 의약 조성물

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP10/179497 1998-06-26
JP17949798 1998-06-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2000000187A1 true WO2000000187A1 (fr) 2000-01-06

Family

ID=16066864

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1999/003343 WO2000000187A1 (fr) 1998-06-26 1999-06-23 Compositions medicinales destinees au traitement de l'insuffisance d'evacuation

Country Status (9)

Country Link
US (1) US6861070B1 (ja)
EP (1) EP1088551A4 (ja)
KR (1) KR20010053221A (ja)
CN (1) CN1211081C (ja)
AR (1) AR019699A1 (ja)
AU (1) AU4392199A (ja)
CA (1) CA2336151A1 (ja)
TW (1) TW536402B (ja)
WO (1) WO2000000187A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002062390A1 (fr) * 2001-02-07 2002-08-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions pharmaceutiques contre des déficiences urologiques
US6861070B1 (en) 1998-06-26 2005-03-01 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Medicinal compositions for treating evacuatory insufficiency

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1203582A4 (en) * 1999-08-09 2005-08-03 Yamanouchi Pharma Co Ltd MEDICINAL COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF LOWER UROPATHY
RU2311903C2 (ru) * 2001-11-07 2007-12-10 Синтон Б.В. Таблетки тамзулосина
BR0215389A (pt) 2001-12-28 2004-10-26 Takeda Chemical Industries Ltd Agente preventivo ou terapêutico para distúrbio urinário, método para prevenir ou tratar distúrbio urinário, uso de um composto, composto, pró-droga, processo para preparar o composto, medicamento, e, método para triar um composto
IL165370A0 (en) * 2002-06-07 2006-01-15 Astellas Pharma Inc Therapeutic agent for overactive bladder
AU2003261886A1 (en) * 2002-09-03 2004-03-29 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Hypogastric and/or perineal pain-relieving agent
KR100592512B1 (ko) * 2002-11-22 2006-07-03 서울약품공업(주) 탐술로신 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을활성성분으로 하는 서방성 배뇨장애 치료제
US8128958B2 (en) * 2003-11-10 2012-03-06 Astellas Pharma Inc. Sustained release pharmaceutical composition
US8197846B2 (en) * 2003-11-10 2012-06-12 Astellas Pharma Inc. Sustained release pharmaceutical composition
AU2003286415A1 (en) * 2003-12-03 2005-06-24 Natco Pharma Limited An improved pharmaceutical formulation containing tamsulosin salt and a process for its preparation
US20060128719A1 (en) * 2004-12-13 2006-06-15 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Use of alpha-adrenergic blockers for the treatment of dysmenorrhea
WO2007017253A1 (de) * 2005-08-10 2007-02-15 Add Advanced Drug Delivery Technologies Ltd. Orales präparat mit kontrollierter freisetzung eines benzolsulfonamids
US20090004284A1 (en) * 2007-06-26 2009-01-01 Watson Pharmaceuticals, Inc. Controlled release tamsulosin hydrochloride formulation
WO2009047312A1 (en) * 2007-10-12 2009-04-16 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Solid pharmaceutical composition comprising tamsulosin
EP2047847A1 (en) * 2007-10-12 2009-04-15 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Solid pharmaceutical composition comprising tamsulosin
JP2012511039A (ja) * 2008-12-09 2012-05-17 シントン・ベスローテン・フェンノートシャップ 固定用量組合せのためのタムスロシンペレット剤
KR102027912B1 (ko) * 2011-02-15 2019-10-02 지엘팜텍주식회사 경구투여용 탐술로신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 서방성 삼중정제
RU2585727C1 (ru) * 2014-12-12 2016-06-10 Наталья Борисовна Гусева Способ лечения детей с гиперактивным мочевым пузырем

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS56110665A (en) 1980-02-08 1981-09-01 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Sulfamoyl-substituted phenetylamine derivative and its preparation
US4772475A (en) * 1985-03-08 1988-09-20 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Controlled-release multiple units pharmaceutical formulation
JPS62114952A (ja) 1985-11-13 1987-05-26 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 置換フエネチルアミン誘導体の製造法
DE3918543A1 (de) 1989-06-07 1990-12-13 Boehringer Mannheim Gmbh Verwendung von naftopidil zur therapie der dysurie bei benigner prostata-hypertrophie
EP0416804B1 (en) 1989-09-04 1993-05-26 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. External preparation containing amusulosin
JPH0892080A (ja) * 1994-09-22 1996-04-09 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 経皮吸収用製剤
IL120302A0 (en) 1996-03-27 1997-06-10 Pfizer Use of alpha1-adrenoreceptor antagonists in the prevention and treatment of benign prostatic hyperplasia
JPH1045597A (ja) * 1996-07-31 1998-02-17 Toko Yakuhin Kogyo Kk 高血圧症、排尿障害治療用外用剤
US6054432A (en) * 1996-09-12 2000-04-25 Asta Medica Aktiengesellschaft Means for treating prostate hypertrophy and prostate cancer
EP0942911B1 (en) 1996-12-06 2001-10-17 Abbott Laboratories Benzopyranopyrrole and benzopyranopyridine alpha-1 adrenergic compounds
US5843472A (en) 1997-02-28 1998-12-01 Cygnus, Inc. Transdermal drug delivery sytem for the administration of tamsulosin, and related compositions and methods of use
TW536402B (en) 1998-06-26 2003-06-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd Pharmaceutical composition for the therapy of voiding dysfunction
JP2000169373A (ja) 1998-09-30 2000-06-20 Takeda Chem Ind Ltd 膀胱排出力改善剤
IL132406A0 (en) 1998-10-21 2001-03-19 Pfizer Prod Inc Treatment of bph with cgmp elevators
JP3154710B1 (ja) 1999-08-09 2001-04-09 山之内製薬株式会社 下部尿路症治療剤
JP2001288115A (ja) 2001-02-07 2001-10-16 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 下部尿路症治療剤

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
PERRIGOT M, ET AL.: "EFFECT OF INTRAVENOUS ALFUZOSIN ON URETHRAL PRESSURE IN PATIENTS WITH NEUROGENIC BLADDER DYSFUNCTION", NEUROUROLOGY AND URODYNAMICS., WILEY-LISS., US, vol. 13, 1 January 1996 (1996-01-01), US, pages 119 - 131, XP002919646, ISSN: 0733-2467 *
See also references of EP1088551A4 *
YASUDA K, ET AL.: "UROLOGICAL NEUROLOGY AND URODYNAMICS THE EFFECT OF URAPIDIL ON NEUROGENIC BLADDER: A PLACEBO CONTROLLED DOUBLE-BLIND STUDY", JOURNAL OF UROLOGY., LIPPINCOTT WILLIAMS & WILKINS, BALTIMORE, MD, US, vol. 156, 1 September 1996 (1996-09-01), BALTIMORE, MD, US, pages 1125 - 1130, XP002919645, ISSN: 0022-5347, DOI: 10.1016/S0022-5347(01)65723-9 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6861070B1 (en) 1998-06-26 2005-03-01 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Medicinal compositions for treating evacuatory insufficiency
WO2002062390A1 (fr) * 2001-02-07 2002-08-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions pharmaceutiques contre des déficiences urologiques

Also Published As

Publication number Publication date
TW536402B (en) 2003-06-11
KR20010053221A (ko) 2001-06-25
CN1211081C (zh) 2005-07-20
AR019699A1 (es) 2002-03-13
CN1312711A (zh) 2001-09-12
US6861070B1 (en) 2005-03-01
EP1088551A1 (en) 2001-04-04
CA2336151A1 (en) 2000-01-06
EP1088551A4 (en) 2003-06-25
AU4392199A (en) 2000-01-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2000000187A1 (fr) Compositions medicinales destinees au traitement de l'insuffisance d'evacuation
US20070270459A1 (en) Overactive bladder treating drug
CN107007616A (zh) 反义组合物及其制备和使用方法
WO2002062390A1 (fr) Compositions pharmaceutiques contre des déficiences urologiques
JP2018203790A (ja) ハロフジノンの剤形およびその使用
JPH032119A (ja) メベベリン投薬形
US20060287395A1 (en) Pharmaceutical composition for the therapy of lower urinary tract symptoms
JP3154710B1 (ja) 下部尿路症治療剤
JP6723229B2 (ja) アルペリシブを含む医薬組成物
JP2000080032A (ja) 排出障害治療剤
WO2004022045A1 (ja) 下腹部及び／又は会陰部の疼痛改善剤
EP2146713B1 (fr) Utilisation du 4-cyclopropylmethoxy-n-(3,5-dichloro-1-oxydo-4- pyridin-4-yl)-5-(methoxy)pyridine-2-carboxamide pour le traitement des traumatismes craniens
JP2024518426A (ja) 投与レジメン
JP2004315432A (ja) 排出症状及び蓄尿症状の治療剤

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 99809577.X

Country of ref document: CN

AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY CA CH CN CU CZ DE DK EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MD MG MK MN MW MX NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT UA UG US UZ VN YU ZA ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW SD SL SZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020007014831

Country of ref document: KR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2336151

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1999926769

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 09720301

Country of ref document: US

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1999926769

Country of ref document: EP

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1020007014831

Country of ref document: KR

NENP Non-entry into the national phase

Ref document number: 2000556772

Country of ref document: JP

WWR Wipo information: refused in national office

Ref document number: 1999926769

Country of ref document: EP

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 1999926769

Country of ref document: EP

WWR Wipo information: refused in national office

Ref document number: 1020007014831

Country of ref document: KR