WO1999053905A1

WO1999053905A1 - Comprimes a liberation prolongee a unites multiples

Info

Publication number: WO1999053905A1
Application number: PCT/JP1998/003537
Authority: WO
Inventors: Kazutaka Tsuchida; Shinji Aoki
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1998-04-17
Filing date: 1998-08-07
Publication date: 1999-10-28
Also published as: HK1036220A1; AU746084B2; EP1072257A1; US6558700B1; CN1148171C; CN1294510A; CA2328154A1; KR20010034770A; AU8561798A

Description

明細マルチプルュニットタイプ徐放性錠剤

技術分野

本発明は、顆粒部及び粉末部を含むマルチプルュニットタイプ徐放性錠剤に関する。背景技術

活性薬物の溶出速度を制御する製剤は、シングルュニットタイプとマルチプルュニットタイプに分類することができる。シングルュニットタイプは主に錠剤、マルチプルュニッ卜タイプは主にカプセル剤及び顆粒剤の形態をとることが多いが、マルチプルユニットタイプの製剤はシングルユニットタイプに比べ、（1 )有効成分の吸収の変動が少ない、（2)溶出の再現性がとりやすい、（3) 2種以上の有効成分への応用が可能などの優れた特徴を有することから、徐放化製剤としてはマルチプルユニットタイプが望ましい。また、カプセル剤や顆粒剤よりも服用のしやすさから、錠剤の形態をとることが望ましい。

しかしながら、従来のマルチプルユニットタイプの徐放性錠剤は、核粒子に薬物層を被覆し次いでこの表面を徐放化剤により被覆した顆粒を徐放顆粒とし、これと粉末部を混合し打錠することによって得られることから、打錠時に徐放顆粒の徐放化膜が破壊され薬物の溶出制御が困難になることが多い。このような問題に対して、顆粒を低融点油脂類及び主薬を含む素顆粒及び放出制御膜からなる不定形顆粒並びに粉末部からなるマルチプルユニットタイプ錠剤（特開平 7— 3 1 6 0 4 2号）や、持続放出性重合体組成物で被覆した活性成分の微粒子からなる多数のマイクロカプセル群を錠剤化した圧縮錠剤において、マイクロカプセル群の粒子径を不均一でその範囲を約 5ミクロンから約 4 0 0ミクロン以内とし、水溶液中で直ちに崩壊して個々のマイクロカプセルに分散する持続放出性圧縮錠剤 (特許番号第 2 6 0 1 6 6 0号）が提案されている。しかしながら、これらの技術では、徐放性顆粒の形状が不定形又は不均一であるために、均一なコ一ティング被膜を施すことが困難であり、溶出速度が安定した徐放性錠剤が得難い。

本発明の目的は、打錠工程の圧縮に起因する溶出速度の変化が少ないマルチプルュニットタイプの徐放性錠剤を提供することにある。発明の開示

本発明者らは、水不溶性高分子と有効成分でマトリックスを形成させた顆粒 (以下、マトリックス顆粒と称することがある）を用いるか、又は更にこのマトリックス顆粒を放出制御膜で被覆したもの（以下、被覆顆粒と称することがある）を用いることによって上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は以下の発明を包含する。

(1) 顆粒部及び粉末部からなり、顆粒が水不溶性高分子と有効成分のマトリツクスからなることを特徴とするマルチプルュニッ卜タイプ徐放性錠剤。

(2) 顆粒が核粒子並びに該核粒子を被覆する水不溶性高分子及び有効成分を含むマトリックス層からなる前記（ 1 ) 記載のマルチプルユニットタイプ徐放性錠剤。

(3) 水不溶性高分子と有効成分の重量比が 0.7 ： 1〜3 ： 1である前記（1)又は（2)に記載のマルチプルュニットタイプ徐放性錠剤。

(4) 水不溶性高分子が、ェチルセルロースである前記（1)〜（3)のいずれかに記載のマルチプルュニットタイプ徐放性錠剤。

(5) ェチルセルロースが、 2 5 °Cで重量比 8 ： 2のトルエン一エタノール混合液に 5重量％溶解したときの粘度が 1 5 c p s以上のものである前記（4)に記載のマルチプルュニットタイプ徐放性錠剤。

(6) 顆粒が放出制御膜で被覆されていることを特徴とする前記（1 )〜（5)のいずれかに記載のマルチプルュニッ卜タイプ徐放性錠剤。

(7) 放出制御膜が水不溶性高分子である前記（6)に記載のマルチプルュニットタイプ徐放性錠剤。

(8) 水不溶性高分子が、ェチルセルロースである前記（6)又は（7)に記載のマルチプルュニットタイプ徐放性錠剤。

(9) 顆粒が、放出制御膜で被覆されていない状態で、顆粒強度 3,000g/mm²以上である前記（6 )〜（8 )のいずれかに記載のマルチプルュニットタイプ徐放性錠剤。本発明における水不溶性高分子とは、徐放性コーティング剤、腸溶性コ一ティング剤、胃溶性コ一ティング剤等として医薬品分野において用いられる水不溶性高分子である。それらは、例えば、ェチルセルロース、精製セラック、白色セラック、アミノアルキルメタァクリレートコポリマ一 R S、ヒドロキシプロ.ピルメチルセル口一スフタレ一ト、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルポキシメチルェチルセルロース、酢酸フ夕ル酸セルロース、メ夕アクリル酸コポリマー L、メタアクリル酸コポリマ一 L D、メタアクリル酸コポリマ一 S、アミノアルキルメタァクリレ一トコポリマー E、ポリビニルァセタ —ルジェチルアミノアセテート等が挙げられ、このうち最も好ましいものとしてェチルセルロースが挙げられる。

水不溶性高分子は、有効成分の水やアルコールへの溶解度、目的とする徐放化の程度などにより、その種類、置換度、分子量を使い分けることが好ましい。また、これらの水不溶性高分子は単独で用いても、併用してもよい。また、コーテイング助剤である硬化油、ステアリン酸、セタノールや、可塑剤である中鎖脂肪酸トリグリセリド、トリァセチン、クェン酸トリエチル、セ夕ノール等を添加してもよい。

ここで用いられるェチルセルロースとしては、ェトキシル基含有率 4 3〜 5 0 % (置換度 2 . 2〜 2 . 6 ) のものが好ましい。また、ェチルセルロースは、 2 5 でで重量比 8 ： 2のトルエン一エタノール混合液に 5重量％溶解したときの粘度が 1 5 c p s以上、好ましくは 2 0 c p s以上、更に好ましくは 2 0〜 5 0 c p sのものが本発明を実施する上で好適である。

水不溶性高分子の溶剤は、水不溶性高分子の種類により異なるが、一般的には水及び低級アルコールの混合物又は低級アルコールが好ましく、ェチルセルロースの場合は、 6 0 %以上のエタノール水溶液が好ましい。また、これらの溶剤に水不溶性高分子は溶解されていなければならず、更に水不溶性高分子溶液に有効成分は溶解もしくは均一に分散されていなければならない。有効成分が分散系である場合は、核粒子への付着率の向上と均一性確保のために、平均粒子径を 2 0 ；以下として、均一性を保っために充分に撹拌することが効果的である。本発明は、水不溶性高分子やその配合比を変えること又はマトリックス顆粒を更に放出制御膜で被覆することで水溶性の薬物を含め種々の有効成分に対して適用が可能である。従って、本発明は有効成分の種類に特に限定を受けない。例えば、本発明で用いられる有効成分を例示すると、ジプロフィリン、臭化水素酸デキストロメトルファン、塩酸フエニルプロパノールァミン、ベラドンナ（総）ァルカロイド、ァセトァミノフェン、テオフィリン、サリチル酸ナトリウム、ァスピリン、イブプロフェン、ノス力ピン、 d 1 —塩酸メチルエフェドリン、リン酸ジヒドロコディン、ェテンザミド、塩酸ブロムへキシン、 d—マレイン酸クロルフエ二ラミン、アミノフィリン、プロキシフィリン、カフェイン等を挙げることができる。これらの有効成分は 2種以上を混合して用いてもよい。

本発明では、有効成分の水に対する溶解性を考慮して、マトリックス顆粒を形成する水不溶性高分子の種類、水不溶性高分子と有効成分との配合比などにより、自在に有効成分の溶出速度を制御することが可能である。更に水不溶性高分子を溶解する溶剤の組成により溶出速度を制御することができる。マトリックス顆粒を形成する水不溶性高分子と有効成分との配合比は、有効成分の溶出の制御を可能ならしめる範囲で適宜選択するものであるが、重量比で通常 0 . 7 ： 1〜 3 ： 1 、好ましくは 0 . 7 5 ：：!〜 1 . 2 5 ： 1である。本発明では、マトリックス顆粒に含有する水不溶性高分子の量を有効成分の 3倍以下とすることが製造上好適であるが、この量では目的とする有効成分の溶出速度を確保することが困難な場合は、マトリックス顆粒を更に放出制御膜で被覆することによって、有効成分の溶出速度を制御した方が効率的である。マトリックス顆粒を放出制御膜で被覆する場合は、マトリックス顆粒の顆粒強度を 3, 000g/mm²以上にすることが好ましく、 3, 50 Og/mm²以上が更に好ましい。これによつて、被覆顆粒と粉末部を混合し打錠するにあたって被覆顆粒が破壊され難くなり、溶出速度の変化を少なくすることが可能になる。

顆粒強度は、水不溶性高分子の種類、置換度、分子量を使い分けること、水不溶性高分子と有効成分との配合比などを適宜選択することにより調製することができる。

従って、本発明の通常の実施形態は以下に示すとおりであるが、これに限定されるものではなく、適宜応用される。

マトリックス顆粒に含有させる有効成分の溶出を比較的短い時間制御させる場合や、水やアルコールに難溶性の有効成分を溶出制御させる場合には、放出制御膜で被覆しなくても目的とする溶出制御が得られ易いので、そのまま顆粒として用いることができる。また、マトリックス顆粒に含有させる有効成分の溶出を長い時間制御させる場合には、目的とする溶出速度に適した量の放出制御膜で被覆する必要がある. ここで用いられる放出制御膜としては、前記で例示した水不溶性高分子が挙げられるが、好ましくはェチルセルロースである.

マトリックス顆粒には、核粒子を用いても用いなくてもよいが、核粒子を用いる場合の核粒子としては、結晶セルロース球形顆粒、乳糖 · 結晶セルロース球形顆粒等（例えば、セルフィァ；旭化成社製、ノンパレル；フロイント産業社製等）を用いることができる。核粒子の大きさは、平均粒子径 1 0 0〜 1 0 0 0 mの範囲が好ましい。

核粒子を用いる場合のマトリックス顆粒の造粒法としては、複合型コ一ティング機、転動流動型コーティング機、流動層コーティング機等を用いて製造する方法が挙げられる。核粒子を用いない場合のマトリックス顆粒の造粒法としては、練合機、製粒機を用いて湿式円筒造粒する方法や、レディゲミキサー、ハイスピ ―ドミキサーなどを用いて熱熔融攪拌造粒する方法などが挙げられる.また、マトリックス顆粒を放出制御膜でコーティングする方法としては、通常の流動層コーティング機、通気式パンコーティング機などが利用できる。以上の操作後には、必要に応じてキュアリング操作を行うことも効果的である。キュアリング操作は 7 0 °C以上で行うことが好ましい。

本発明において、粉末部とは、有効成分（薬物）以外の成分、及び必要に応じてマトリックス顆粒に含まれる前記有効成分と同一及び又は異なる有効成分からなり、服用後速やかに崩壊して顆粒部を放出するとともに、有効成分（薬物）を含む場合には、これらが直ちに溶解を開始する部分を意味する。前記有効成分 (薬物）以外の成分としては、通常の錠剤に用いられる賦形剤、崩壊剤、滑沢剤等が挙げられ、例えば微結晶セルロース、軽質無水ケィ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、乳糖、コンスターチ、ステアリン酸マグネシウム等を混合して用いる。

本発明の錠剤において、顆粒部と粉末部との配合割合は、重量比で 1 ： 0 . 5以上が好ましく、粉末部の割合が 0 . 5以下では、顆粒部どうしの接触により、速やかにサブュニッ卜へ崩壊することが妨げられたり、錠剤の成型性の悪化などを招く。なお、粉末部の使用量には特に上限は設けない。顆粒部と粉末部との混合及び打錠については、特に制限はなく、通常の混合機、打錠機を用い常法により行うことができる。本発明によれば打錠圧を上げても溶出速度の変化が少ない徐放性錠剤が得られる。打錠圧は通常 0 . 6 t以上、好ましくは 1 . 0〜 2 . 5 tである ₍ 図面の簡単な説明

図 1は、実施例 1で得られた徐放性顆粒及び錠剤の溶出試験結果を示す。

図 2は、実施例 2で得られた徐放性顆粒及び錠剤の溶出試験結果を示す。

図 3は、実施例 3で得られた徐放性顆粒及び錠剤の溶出試験結果を示す。

図 4は、実施例 4で得られた徐放性顆粒及び錠剤の溶出試験結果を示す。

図 5は、実施例 5で得られた徐放性顆粒及び錠剤の溶出試験結果を示す。

図 6は、比較例 1で得られた徐放性顆粒及び錠剤の溶出試験結果を示す。

図 7は、比較例 2で得られた徐放性顆粒及び錠剤の溶出試験結果を示す。

図 8は、比較例 3で得られた徐放性顆粒及び錠剤の溶出試験結果を示す。

図 9は、比較例 4で得られた徐放性顆粒及び錠剤の溶出試験結果を示す。

図 1 0は、比較例 5で得られた徐放性顆粒及び錠剤の溶出試験結果を示す。発明を実施するための最良の形態

以下に、実施例及び試験例に基づいて本発明をより詳細に説明する。

実施例 1

9 5 %エタノール 4 0 0 0 gにジプロフィリン 5 0 0 gを分散させ、コロイドミルを用いて粉枠し、平均粒子径を 2 0 /z m以下に調整した。次いでェチルセルロース（ 2 5 °Cで重量比 8 ： 2のトルエン一エタノール混合液に 5重量％溶解したときの粘度： 2 0 c p s、エトキシル基含有率 4 8 . 0〜4 9 . 5 % (置換度 2 . 4 1〜 2 . 5 1 ) ) (以下「ェチルセルロース— 2 0 c p s」という。） 500 g を溶解させた。ボトムスプレー型流動層コ一ティング機（パゥレック社製、 GP C G— 1 ) を用いてこの分散液を核粒子（セルフィァ C P— 3 0 5 ) 1 0 0 0 g に積層させ、マトリックス顆粒（ェチルセルロース：ジプロフィリン = 1 ： 1 (重量比））とした。このマ卜リックス顆粒 1部に、乳糖とコンス夕一チを 7 ： 3で混合した粉末部 8 0 0 gを流動層造粒機（フロイント産業、 F LO— 1型）を用いて、 7 %ヒドロキシプロピルノ精製水 5 7 1. 4 gを噴霧して造粒した成型用顆粒を 1部を混合し、ステアリン酸マグネシウムを混合物に対して 0. 2 %加えてロータリー打錠機にて打錠（打錠圧 1. 5 t及び 2. 5 t ) を行い、 1錠 2 9 0 mgの錠剤を製造した。

実施例 2

9 5 %エタノール 9 0 0 0 gに臭化水素酸デキストロメトルファン 5 O O gとェチルセルロース（ 2 5 °Cで重量比 8 ： 2のトルエン—エタノール混合液に 5重量％溶解したときの粘度： 4 5 c p s、エトキシル基含有率 4 8. 0〜4 9. 5 % (置換度 2. 4 1〜 2. 5 1 ) ) (以下「ェチルセルロース一 4 5 c p s」という。） 5 0 0 gを溶解させた。ボトムスプレー型流動層コーティング機（パゥレック社製、 GP C G— 1 ) を用いてこの調製液を核粒子（セルフィァ C P— 3 0 5 ) 1 0 0 0 gに積層させ、マトリックス顆粒（ェチルセルロース：臭化水素酸デキストロメトルファン = 1 ： 1 (重量比））とした。このマトリックス顆粒 1部に、実施例 1 と同様にして造粒した成型用顆粒 1部を混合し、ステアリン酸マグネシゥムを混合物に対して 0. 2 %加えて口一タリ一打錠機にて打錠（打錠圧 1. 5 t 及び 2. 5 t ) を行い、 1錠 2 9 Omgの錠剤を製造した。

実施例 3

7 6 %エタノール 7 1 8 5 gにェチルセルロース一 2 0 c p s 3 0 0 gとクェン酸トリェチル 1 5 gを溶解させたコ一ティング調製液を、ポトムスプレー型流動層コーティング機（パゥレック社製、 G P C G— 1 ) を用いて、実施例 2で調製したマトリックス顆粒に被覆し、被覆顆粒とした。この被覆顆粒 1部に、実施例 1 と同様にして造粒した成型用顆粒 1部を混合し、ステアリン酸マグネシウムを混合物に対して 0. 2 %加えて口一タリ一打錠機にて打錠（打錠圧 1. 5 t及び 2. 5 t ) を行い、 1錠 2 9 Omgの錠剤を製造した. 実施例 4

7 6 %エタノール 8 8 0 0 gに塩酸フエニルプロパノールアミン 60 0 gとェチルセルロース— 20 c p s 6 00 gを溶解させてマトリクス調製液とした。ポトムスプレー型流動層コ一ティング機（パゥレック社製、 GP CG— 1 ) を用いてこのマトリックス調製液を核粒子（セルフィァ C P— 3 0 5) 1 00 0 gに積層させ、マトリックス顆粒（ェチルセルロース：塩酸フエニルプロパノールアミン = 1 ： 1 (重量比））とした。

7 6 %エタノール 1 0 53 7 gにェチルセルロース一 20 c p s 440 gとクェン酸トリェチル 2 2 gを溶解させてコ一ティング調製液とした。ボトムスプレ —型流動層コ一ティング機（パゥレック社製、 GP CG— 1 ) を用いてこのコーティング調製液をマトリックス顆粒に被覆し、被覆顆粒とした。この被覆顆粒 1 部に、実施例 1と同様にして造粒した成型用顆粒 1部を混合し、ステアリン酸マグネシゥムを混合物に対して 0. 2 %加えてロー夕リ一打錠機にて打錠（打錠圧 1. 5 t及び 2. 5 t ) を行い、 1錠 2 9 Omgの錠剤を製造した。

実施例 5

実施例 4と同様にして、表 1に示した組成にて被覆顆粒を調製した。この被覆顆粒 1部に、実施例 1と同様にして造粒した成型用顆粒 1部を混合し、ステアリン酸マグネシウムを混合物に対して 0. 2 %加えてロータリー打錠機にて打錠（打錠圧 1. 5 t及び 2. 5 t ) を行い、 1錠 2 9 Omgの錠剤を製造した。

比較例 1

実施例 1と同様にして、表 2に示した組成にてマトリックス顆粒を調製した。このマトリックス顆粒 1部に、実施例 1と同様にして造粒した成型用顆粒 1部を混合し、ステアリン酸マグネシウムを混合物に対して 0. 2 %加えてロータリ一打錠機にて打錠（打錠圧 1. 5 t及び 2. 5 t ) を行い、 1錠 2 9 Omgの錠剤を製造した。

比較例 2

実施例 2と同様にして、表 2に示した組成にてマトリックス顆粒を調製した。このマトリックス顆粒 1部に、実施例 1と同様にして造粒した成型用顆粒 1部を混合し、ステアリン酸マグネシウムを混合物に対して 0. 2 %加えてロータリー打錠機にて打錠（打錠圧 1. 5 t及び 2. 5 t ) を行い、 1錠 2 9 Omgの錠剤を製造した。 · 比較例 3

精製水 2 1 8 8 gに塩酸フエニルプロパノールアミン 1 1 2 9 gとヒドロキシプロピルセルロース（ヒドロキシプロボキシル基含有率 5 3. 4〜 7 7. 5 %) 7 1 gを溶解させた液を、ボトムスプレー型流動層コーティング機（パゥレック社製、 G P C G— 1 ) を用いて核粒子（セルフィァ CP— 3 0 5) l O O O gに積層させ、素顆粒とした。次いでェチルセルロース— 2 0 c p s 440 gとクェン酸トリェチル 2 2 gを 7 6 %エタノール 1 0 5 3 1 gに溶解させ、素顆粒に被覆し、被覆顆粒とした。この被覆顆粒 1部に、実施例 1と同様にして造粒した成型用顆粒 1部を混合し、ステアりン酸マグネシウムを混合物に対して 0. 2 %加えてロータリー打錠機にて打錠（打錠圧 1. 5 t及び 2. 5 t ) を行い、 1錠 2 90 mgの錠剤を製造した。

比較例 4

実施例 3と同様にして、表 2に示した組成にて被覆顆粒を調製した。この被覆顆粒 1部に、実施例 1と同様にして造粒した成型用顆粒 1部を混合し、ステアリン酸マグネシウムを混合物に対して 0. 2 %加えて口一タリ一打錠機にて打錠（打錠圧 1. 5 t及び 2. 5 t ) を行い、 1錠 2 9 0 m gの錠剤を製造した。

比較例 5

実施例 3と同様にして、表 2に示した組成にて被覆顆粒を調製した。この被覆顆粒 1部に、実施例 1と同様にして造粒した成型用顆粒 1部を混合し、ステアリン酸マグネシウムを混合物に対して 0. 2 %加えてロータリ一打錠機にて打錠（打錠圧 1. 5 t及び 2. 5 t ) を行い、 1錠 2 9 Omgの錠剤を製造した。実施例及び比較例の処方を表 1及び表 2にまとめた,

表 1 実施例

(単位 g) 1 2 3 4 5 セルフィァ CP- 305 1000 1000 1000 1000 1000 h シ' 7° Dフィリン 500 ― ― ―

U 臭化水素酸テ'キストルファン ― 500 500 一一ッ塩酸フエ二ルフ。 D/\°ハルアミン ― 一一 600 600 クェチルセル α-ス— 20cps 500 600 450 ェチルセル□ -スー 45C"DS 500 500

顆 95%エタノ-ル 4000 9000 9000 7040 6000

1760 1500 ェチルセル口-スー 20cps 300 440 410 被クェン酸トリェチル 15 22 20 膜 95%エタノ-ル 5748 8430 7856 精製水 1437 2107 1964

表 2

試験例 1

実施例 1〜 5及び比較例 1〜 5で得られた顆粒及び錠剤の溶出試験を行った。溶出試験は、日本薬局方一般試験法溶出試験第 2法に準じて行った。

溶出試験結果を図 1〜 1 0に示した。

試験例 2

実施例 1〜 5及び比較例 1〜 5で得られたマ卜リックス顆粒（被覆前顆粒）の顆粒強度試験を行った。顆粒強度試験は、グラノ顆粒強度試験器（岡田精ェ株式会社）を用いて、ロードセル 2 k g、圧縮スピ一ド 0 . 1 0 x m / s e cで行った, 顆粒が壊れた荷重量を P (ピーク値）として、以下の式により顆粒強度を計算した'

(顆粒強度） = 2. 8 p/ (顆粒断面積）

結果を表 3及び 4に示した

表 3 [実施例 1〜 5の顆粒強度試験結果（被覆前顆粒） ]

以上の結果から、次のことが判明した。

ジプロフィリンをモデル薬物として、ェチルセルロース一 2 0 c p s と 1 ： 1 で調製したマ卜リックス顆粒では、有効成分の 5 0 %溶出時間を 1 0 0分とすることができ、打錠による溶出速度の変化は少なかった（実施例 1 ) 。一方、ェチルセルロース— 7 c p s と 1 ： 1で調製したマトリックス顆粒では、有効成分の 5 0 %溶出時間は 3 0分となり、打錠により溶出速度は速くなつた（比較例 1 ) < 実施例 1 に比べて比較例 1のマトリックス顆粒で、 5 0 %溶出時間が速くなつたのは、ェチルセル口一スの粘度のダレ一ドを 2 0 c p sから 7 c p s に落としたためであると考えられた。また、打錠により溶出速度が速くなつた理由としては. 実施例 1のマトリックス顆粒の強度が 3, SOOg/mm²であるのに対し、比較例 1の顆粒強度は 2, 700g/mm²と弱かったためと考えられた。臭化水素酸デキストロメトルファンをモデル薬物として、ェチルセルロース一

4 5 c p s と 1 ： 1で調製したマトリックス顆粒では、有効成分の 5 0 %溶出時間を 6 0分とすることができ、打錠による溶出速度の変化は少なかった（実施例 2 ) 。また、このマトリックス顆粒に対して 1 5 %のェチルセルロース一 2 0 c p s を被覆した被覆顆粒では、有効成分の 5 0 %溶出時間を 1 8 0分とすることができ、打錠による溶出速度の変化も少なかった（実施例 3 ) 。

塩酸フエニルプロパノールアミンをモデル薬物として、ェチルセルロース一 4

5 c p s と薬物との配合比を 3 ： 1で調製したマトリックス顆粒では、有効成分の 5 0 %溶出時間は 2 0分であり、充分な徐放化を得ることは難しかった（比較例 2 ) 。ェチルセルロース一 4 5 c p s と薬物の配合比を 1 ： 1で調製したマ卜リックス顆粒に対して、 2 0 %のェチルセルロース— 2 0 c p s を被覆した被覆顆粒では、有効成分の 5 0 %溶出時間を 1 0 0分とすることができ、打錠による溶出速度の変化もほとんど受けなかった（実施例 4 ) 。

ェチルセルロースを用いずに通常の結合剤（H P C— L ) を用いて被覆前顆粒を形成させた後、ェチルセルロース一 2 0 c p s を被覆した被覆顆粒では、 5 0 %溶出時間は 1 0 0分であつたが、打錠による溶出速度の変化は大きかった（比較例 3 ) 。実施例 3 と実施例 4の被覆顆粒では打錠による溶出速度の変化は少なかったが、比較例 3の顆粒で変化が大きかったのは、前者の被覆前顆粒（マトリックス顆粒）の顆粒強度が 3, 800g/nini²、 3, 650g/mm ²であるのに対し、後者の被覆前顆粒の顆粒強度は 1 , 600g/mm²と弱かったためと考えられた。

被覆前顆粒（マトリックス顆粒）のェチルセルロースを 7 c p s に変えた以外は、実施例 4と同様にして調製した被覆顆粒では（比較例 4 ) 、被覆顆粒の 5 0 %溶出時間は実施例 4とほとんど変わらなかったが、打錠による溶出速度の変化は実施例 4に比べて大きくなつた。この理由として、比較例 4の徐放性顆粒の顆粒強度が 2 , 600 g/ m m ²と弱かったためと考えられた。

被覆前顆粒（マトリックス顆粒）のェチルセルロース— 4 5 c p s と薬物の配合比を 0 . 7 5 ： 1 とした以外は、実施例 3と同様にして調製した被覆顆粒では、打錠による溶出速度の変化は少なかったが（実施例 5 ) 、ェチルセルロース一 4 5 c p s と薬物の配合比を 0 . 5 ： 1 とした以外は、実施例 3 と同様にして調製した被覆顆粒では、打錠による溶出速度の変化はやや大きくなつた（比較例 5 ) 。この理由として、実施例 5の被覆前顆粒の顆粒強度は 3, 300g/imn²と比較的高かうたのに対し、比較例 5の被覆前顆粒の顆粒強度は 2, 800g/inm²と低かったためであると考えられた。産業上の利用可能性

本発明のマルチプルュニッ卜タイプ徐放性錠剤は、顆粒が従来の有効成分の表面を徐放化基剤により被覆した顆粒とは異なり、水不溶性高分子と有効成分の混合物でマトリックスを形成させているので、粉末部を混合し打錠するにあたって顆粒が破壊され難く、従って溶出速度の変化が少ない。また、顆粒が更に水不溶性高分子で被覆した被覆顆粒についても、被覆前顆粒をマ卜リックスとして硬くしていることから、打錠しても被覆を破壊することがないので安定した溶出速度を得ることができる。

Claims

請求の範囲

1 . 顆粒部及び粉末部からなり、顆粒が水不溶性高分子と有効成分のマトリツクスからなることを特徴とするマルチプルュニッ卜タイプ徐放性錠剤。

2 . 顆粒が核粒子並びに該核粒子を被覆する水不溶性高分子及び有効成分を含むマトリックス層からなる請求の範囲第 1項に記載のマルチプルュニットタイプ徐放性錠剤。

3 . 水不溶性高分子と有効成分の重量比が 0 . 7 ： 1 〜 3 ： 1である請求の範囲第 1項又は第 2項に記載のマルチプルュニットタイプ徐放性錠剤。

4 . 水不溶性高分子が、ェチルセルロースである請求の範囲第 1〜 3項のいずれか 1項に記載のマルチプルュニットタイプ徐放性錠剤。

5 . ェチルセルロースが、 2 5 °Cで重量比 8 ： 2のトルエン一エタノール混合液に 5重量％溶解したときの粘度が 1 5 c p s以上のものである請求の範囲第 4 項に記載のマルチプルュニットタイプ徐放性錠剤。

6 . 顆粒が放出制御膜で被覆されていることを特徴とする請求の範囲第 1 〜 5 項のいずれか 1項に記載のマルチプルュニットタイプ徐放性錠剤。

7 . 放出制御膜が水不溶性高分子である請求の範囲第 6項に記載のマルチプルュニッ卜タイプ徐放性錠剤。

8 - 水不溶性高分子が、ェチルセルロースである請求の範囲第 6項又は 7項に記載のマルチプルュニッ卜タイプ徐放性錠剤。

9 . 顆粒が、放出制御膜で被覆されていない状態で、顆粒強度 3, 000g/mm²以上である請求の範囲第 6 ~ 8項のいずれか 1項に記載のマルチプルュニットタイプ徐放性錠剤。