WO1999048479A1 - Mikrokapseln mit verzögertem release - Google Patents

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WO1999048479A1
WO1999048479A1 PCT/EP1999/001625 EP9901625W WO9948479A1 WO 1999048479 A1 WO1999048479 A1 WO 1999048479A1 EP 9901625 W EP9901625 W EP 9901625W WO 9948479 A1 WO9948479 A1 WO 9948479A1
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WO
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acid
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microcapsules
chitosan
hcl
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PCT/EP1999/001625
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Uwe Bayer
Bernd Hahn
Anna Majeres
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Aventis Research & Technologies Gmbh & Co. Kg
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    • B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/06—Making microcapsules or microballoons by phase separation
    • B01J13/10—Complex coacervation, i.e. interaction of oppositely charged particles
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    • A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
    • A61K2800/41—Particular ingredients further characterized by their size
    • A61K2800/412—Microsized, i.e. having sizes between 0.1 and 100 microns

Definitions

  • the present invention relates to microcapsules with a greatly delayed release of the active ingredients.
  • microcapsules is understood to mean capsules with a size of 50 nm to 3 mm, which have an outer shell made of polymers and an inner, usually liquid phase. Microcapsules are usually produced by encapsulating finely dispersed liquid phases by coating with film-forming polymers. Such microcapsules are used above all in the field of depot preparations, according to which the active substance located in the inner phase of the microcapsules is protected by the shell of the microcapsule and is not released immediately but only with a delayed release (active substance release).
  • US-A-4,352,883 describes a two-stage process for producing microcapsules in which living cells, such as, for example, Langerhans islet cells, are encapsulated.
  • living cells such as, for example, Langerhans islet cells
  • the living cells are suspended in sodium alginate and this suspension is sprayed into a precipitation bath which contains polyvalent cations (for example Ca 2+ ).
  • polyvalent cations for example Ca 2+
  • the capsules produced in this way are mixed with a cationic polymer, which brings about further physical crosslinking.
  • Polyethyleneimine and polylysine are mentioned as polycations in this publication.
  • capsules are for proteins with a molecular weight less than 100,000 g / mol completely permeable. There is therefore no delayed release of these substances.
  • US-A-5 389 379 discloses a method for producing microcapsules in which the liquid droplets produced by means of an ultrasound nozzle are first introduced into a liquid in which the liquid droplets are not soluble (for example in ethanol). This liquid is then replaced by water in order to crosslink the microcapsules.
  • Chitossan is the general term for a polymer produced by deacetylating chitin, an unbranched ⁇ (1-4) -linked polysaccharide of 2-acetamido-2-deoxy-D-glucose (N-acetyl-D-glucosamine) , is available.
  • the ratio of deacetylated to acetylated segments is greater than 1 and the number average molecular weight is between 50,000 and several million g / mol.
  • This chitosan is insoluble in water and can be obtained, for example, from Fluka. This is how CA. McKnight et al. in Journal of Bioactive and Compatible Poly- 3 mers, Vol. 3, 1988, pp. 334 to 355 a three-stage process for the production of microcapsules based on alginate and chitosan. According to this method, the alginate solution containing the active ingredient is first introduced into a calcium chloride solution, where the outer capsule surface is first hardened.
  • the hardened capsules are then coated with a chitosan solution, which leads to a cross-linking of the outer shell. Finally, the microcapsules obtained in this way are washed with alginate.
  • the chitosan used in this publication has a number average molecular weight of 160,000 to 330,000. Permeability studies of these chitosan / alginate membranes have shown that the molecular weight of the chitosan used has no significant influence on the permeation behavior of various proteins. After only two hours, 20% of the active ingredient BSA has diffused into the microcapsules containing chitosan. The release of these microcapsules is already very high after a short time.
  • a disadvantage of the known processes for producing chitosan-containing microcapsules is that they are produced in two or more different working steps. Above all, the transportation of the microcapsules from one reaction container to the other requires complex devices, especially when small microcapsules are to be produced. 4
  • the object of the present invention is to provide microcapsules which have a delayed release of the active compounds compared to the known prior art.
  • these microcapsules are said to be easy to manufacture.
  • the weight ratio of HCl-containing solution to commercial chitosan is between 1 and 50 and the product of normality of the HCl solution and the hydrolysis time in hours is between 0.1 and 7; and b) after the addition of solution 1 has ended for a period of 15 to 360 minutes, in particular for a period of 60 to 180 minutes, the microcapsules thus obtained remain in solution 2.
  • microcapsules produced according to the invention show a significantly reduced permeability compared to the chitosan-containing microcapsules of the prior art. After 10 days of measurement, the release of the microcapsules produced according to the invention is still below 50% (active ingredient: bovine serum albumin).
  • active ingredient bovine serum albumin
  • the process according to the invention has the advantage that the microcapsules are produced in a single process step. The elaborate devices which were previously necessary in the multi-stage processes of the prior art for transporting the microcapsules are thus eliminated. 5
  • the aqueous solution 1 can be converted into liquid droplets by methods known per se. In particular, commercially available atomizers can be used for this.
  • the water-soluble polyanion is an alginate, in particular an alginate with a high guluronic acid content.
  • the water-soluble polyanion can also be selected from the group of carrageenan, sulfated polysaccharides, gelatin and agar.
  • solution 1 additionally contains at least one polyacid or its alkali salt, selected from the group of polyamino acids, polyphosphates and polysulfates of polysaccharides.
  • Preferred examples of a polyphosphate are sodium polyphosphate and a polyphosphate of a polysaccharide.
  • the polysaccharide can be selected from the group of starch hydrolyzates,
  • Polyaspartic acid or polyglutamic acid is preferably used as the polyamino acid.
  • solution 2 additionally contains a polycation selected from the group consisting of polyiysin, polyvinylamine, poly- ⁇ , ⁇ - (2-2dimethylaminoethyl) -D, L-aspartamide, aminated polysaccharides, such as e.g. aminated dextrans, cyclodextrins, cellulose ethers, starches, pectins, and their hydrophobically substituted derivatives.
  • a polycation selected from the group consisting of polyiysin, polyvinylamine, poly- ⁇ , ⁇ - (2-2dimethylaminoethyl) -D, L-aspartamide, aminated polysaccharides, such as e.g. aminated dextrans, cyclodextrins, cellulose ethers, starches, pectins, and their hydrophobically substituted derivatives.
  • the release can also be reduced by reacting the microcapsules with a crosslinker in an additional process step, selected from the group of glyoxal, glutardialdehyde, succinic acid dialdehyde, or dicarboxylic acids, such as oxalic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, in an additional process step.
  • a crosslinker selected from the group of glyoxal, glutardialdehyde, succinic acid dialdehyde, or dicarboxylic acids, such as oxalic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, in an additional process step.
  • diacid chlorides such as succinic acid chloro- 6 rid, fumaric acid chloride, glutaric acid chloride, adipic acid chloride, or tricarboxylic acids, such as citric acid, 1,2,3-propane tricarboxylic acid, hemimellitic acid, trimellitic acid, trimesic acid.
  • the size of the microcapsules produced according to the invention is between 1 and 3,000 ⁇ m, in particular between 10 and 1,000 ⁇ m.
  • microcapsules according to the invention are preferably used as carriers for active substances, in particular for pharmaceuticals, food additives, flavors, fragrances, colorants, herbicides, fungicides, bactericides, pesticides and insecticides.
  • Solution 1 is dripped into solution 2 by means of a nozzle consisting of a cannula with an inner diameter of 0.2 mm and an outer diameter of 0.4 mm.
  • the nozzle is embedded concentrically in a hollow cylinder, so that a tangential air flow can be generated via the resulting annular gap, which entrains the drops emerging from the cannula. The drops thus created fall into solution 2.
  • microcapsules formed After 1 ml of solution 1 has been introduced into 15 ml of solution 2, the microcapsules formed are allowed to sediment and the solution is decanted off. The microcapsules obtained are then suspended three times with 0.9% NaCl solution. The most common size of the microcapsules produced in this way was determined by diffraction of women and was 90 ⁇ m.
  • the model protein BSA-FITC from Sigma (catalog number: A-9771) is used.
  • Other materials are: Nathum alginate from Sigma (A-7128), Chitosan from Fluka (22743), CaCI 2 from Riedel de Haen (12018), NaCI from Merck (6404).
  • the release measurements are carried out in PBS buffer (Sigma, P4417), with an additional 0.005% timerosol (from Fluka, catalog number: 71230).
  • the PEC capsules are transferred to 10 ml PBS buffer solution, in 15 ml crimp-top vials, and the microcapsules are incubated at 37 ° C.
  • the BSA-FITC concentration was measured using a UV / VIS spectrophotomer from Beckmann (DU 70). First, the proportion of trapped BSA-FITC is determined by determining the BSA-FITC concentration in the combined supernatants. The concentration is determined by measuring the absorption at 494 nm using a calibration curve. A falsification of the measurement due to the intrinsic coloration of the chitosan is avoided by the absorption 8 tion of the chitosan is withdrawn. The amount of BSA-FITC used can be used to calculate how much of the BSA-FITC was included.
  • the release measurement is carried out by taking 3 ml from the incubation solution and determining the BSA-FITC concentration on this supernatant. After the measurement is completed, the sample solution is combined with the release sample. The release of the microcapsules obtained in this way is only 20% of the encapsulated active ingredient after 11 days.
  • Example 2 The procedure is analogous to Example 1. After the microparticle production, the particles are crosslinked with glyoxal. For this purpose, the microparticles are placed in 10 ml of a 2% by weight glyoxal solution for 30 minutes and left to stand. Then they are washed with 0.9% NaCl solution. The release of the microcapsules obtained in this way is less than 10% of the encapsulated active ingredient after 45 days.

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Abstract

Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln, dadurch gekennzeichnet, daß a) in einem Verfahrensschritt Flüssigkeitströpfchen einer wäßrigen Lösung (1), die mindestens ein wasserlösliches Polyanion enthält, in eine wäßrige Lösung (2) eingebracht werden, enthaltend: 0,1 bis 5 Gew.-% Calciumkationen; und 0,1 bis 5 Gew.-% hydrolysiertes Chitosan mit einem zahlenmittleren Molekulargewicht zwischen 2.200 und 40.000 g/mol, erhältlich durch partielle Hydrolyse eines Chitosans mit einem zahlenmittleren Molekulargewicht von mehr als 50.000 g/mol in einer wäßrigen, 0,1 bis 4 N HCl enthaltenden Lösung bei einer Temperatur zwischen 50 und 95 °C für eine Dauer zwischen 0,5 und 8 Stunden, wobei das Gewichtsverhältnis von HCl enthaltender Lösung zu handelsüblichem Chitosan zwischen 1 und 50 liegt und das Produkt von Normalität der HCl-Lösung und der Hydrolysedauer in Stunden zwischen 0,1 und 7 liegt; und b) nach Beendigung der Zugabe der Lösung 1 für eine Dauer von 15 bis 360 Minuten, insbesondere für eine Dauer von 60 bis 180 Minuten, die so erhaltenen Mikrokapseln in der Lösung (2) verbleiben.

Description

1
Mikrokapseln mit verzögertem Release
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft Mikrokapseln mit einem stark verzögerten Release der Wirkstoffe.
Unter dem Begriff Mikrokapseln versteht man Kapseln in einer Größe von 50 nm bis 3 mm, die eine äußere Hülle aus Polymeren und eine innere, meist flüssige Phase aufweisen. Mikrokapseln werden üblicherweise durch Einkapselung feindisperser flüssiger Phasen durch Umhüllung mit filmbildenden Polymeren hergestellt. Solche Mikrokapseln finden vor allem auf dem Gebiet von Depotpräparaten Anwendung, demzufolge der in der inneren Phase der Mikrokapseln befindliche Wirkstoff durch die Hülle der Mikrokapsel geschützt ist und nicht sofort, sondern erst mit einem verzögerten Release (Wirkstofffreisetzung), freigesetzt wird.
Es ist bekannt, Mikrokapseln durch Zerstäuben einer organischen Polymer-Lösung herzustellen, wobei die auf diese Weise hergestellten Flüssigkeitströpfchen in ein Fällbad eingesprüht werden.
So beschreibt die US-A-4 352 883 einen 2-Stufen-Prozeß zur Herstellung von Mikrokapseln, in denen lebende Zellen, wie z.B. Langerhans'sche Inselzellen, verkapselt werden. Hierzu werden die lebenden Zellen in Natriumalginat suspendiert und diese Suspension in ein Fällbad gesprüht, das mehrwertige Kationen (beispielsweise Ca2+) enthält. Hierbei kommt es an der Grenzfläche zur physikalischen Vernetzung des Alginats durch das mehrwertige Kation. Im zweiten Schritt werden die so hergestellten Kapseln mit einem kationischen Polymer gemischt, was eine weitere physikalische Vernetzung bewirkt. Als Polykationen werden in dieser Druckschrift Poly- ethylenimin und Polylysin genannt.
Diese Kapseln sind für Proteine mit einem Molekulargewicht von weniger als 100.000 g/mol vollständig durchlässig. Es gibt folglich keinen verzögerten Release dieser Substanzen.
Die US-A-5 389 379 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln, bei dem die mittels einer Ultraschalldüse hergestellten Flüssigkeitströpfchen zuerst in eine Flüssigkeit eingebracht werden, in der die Flüssigkeitströpfchen nicht löslich sind (beispielsweise in Ethanol). Anschließend wird diese Flüssigkeit durch Wasser ersetzt, um die Mikrokapseln zu vernetzen.
Dieses Verfahren hat den Nachteil, daß der zu verkapselnde Wirkstoff zusammen mit dem filmbildenden Polymer in einem organischen Lösungsmittel gelöst werden muß. Dies schränkt die Auswahl an Wirkstoffen aufgrund ihrer Löslichkeit und möglicher Denaturierung durch das Lösungsmittel erheblich ein.
Weiter ist bekannt, zur Herstellung von Mikrokapseln Chitosan zu verwenden. Chi- tosan ist der allgemeine Begriff für ein Polymer, das durch Deacetylierung von Chi tin, einem unverzweigten ß(1-4)-verknüpften Polysaccharid von 2-Acetamido-2- desoxy-D-glucose (N-Acetyl-D-glucosamin), erhältlich ist.
Chitosan kann durch folgende Formel beschrieben werden,
Figure imgf000004_0001
wobei das Verhältnis von deacetylierten zu acetylierten Segmenten größer als 1 ist und das zahlenmittlere Molekulargewicht zwischen 50.000 und mehreren Millionen g/mol beträgt. Dieses Chitosan ist in Wasser unlöslich und kann beispielsweise von der Firma Fluka bezogen werden. So beschreiben CA. McKnight et al. in Journal of Bioactive and Compatible Poly- 3 mers, Vol. 3, 1988, S. 334 bis 355 ein dreistufiges Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln auf Basis von Alginat und Chitosan. Entsprechend diesem Verfahren wird zuerst die den Wirkstoff enthaltende Alginatlösung in eine Calciumchloridlösung eingebracht, wo eine erste Härtung der äußeren Kapseloberfläche stattfindet. An- schließend werden die gehärteten Kapseln mit einer Chitosanlösung überzogen, was zu einer Vernetzung der äußeren Hülle führt. Zuletzt werden die auf diese Weise erhaltenen Mikrokapseln mit Alginat nachgewaschen. Das in dieser Druckschrift verwendete Chitosan weist ein zahlenmittleres Molekulargewicht von 160.000 bis 330.000 auf. Permeabilitätsuntersuchungen dieser Chitosan/Alginat-Membranen haben gezeigt, daß das Molekulargewicht des verwendeten Chitosans keinen signifikanten Einfluß auf das Permeationsverhalten verschiedener Proteine hat. Bereits nach zwei Stunden sind schon 20 % des Wirkstoffes BSA in die Chitosan enthaltenden Mikrokapseln eindiffundiert. Der Release dieser Mikrokapseln ist bereits nach geringer Zeit schon sehr hoch.
A. Polk et al. berichten in "Controlled Release of Albumin from Chitosan-Alginate Microcapsules" in Journal of Pharmaceutical Sciences, 1994, S. 178 bis 185 über den Einfluß des Molekulargewichts von Chitosan in Mikrokapseln. Das in diesen Versuchen verwendete Chitosan hat ein Molekulargewicht von 250.000 bis 1.250.000. Diese Untersuchungen zeigen, daß ein Anstieg des Molekulargewichts des verwendeten Chitosans mit einer Abnahme des Release des Wirkstoffes Albumin einhergeht. Die Autoren kommen zu dem Schluß, daß ein höheres Molekulargewicht des Chitosans zu den besten Ergebnissen in bezug auf einen verzögerten Release des Wirkstoffes führt. Der Release dieser Mikrokapseln beträgt nach 24 Stunden bereits 50 % des verkapselten Wirkstoffes.
Ein Nachteil der bekannten Verfahren zur Herstellung von chitosanhaltigen Mikrokapseln ist, daß die Herstellung in zwei oder mehreren unterschiedlichen Arbeits- schritten erfolgt. Vor allem die Beförderung der Mikrokapseln von dem einen Reaktionsbehältnis in das andere erfordert aufwendige Vorrichtungen, vor allem wenn kleine Mikrokapseln hergestellt werden sollen. 4
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung von Mikrokapseln, die gegenüber dem bekannten Stand der Technik einen verzögerten Release der Wirkstoffe aufweisen. Darüber hinaus sollen diese Mikrokapseln einfach herzustellen sein.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln, dadurch gekennzeichnet, daß a) in einem Verfahrensschritt Flüssigkeitströpfchen einer wäßrigen Lösung 1 , die mindestens ein wasserlösliches Polyanion enthält, in eine wäßrige Lösung 2 eingebracht werden, enthaltend
• 0,1 bis 5 Gew-% Calciumkationen; und
• 0,1 bis 5 Gew-% hydrolysiertes Chitosan mit einem zahienmittleren Molekulargewicht zwischen 2.200 und 40.000 g/mol, erhältlich durch partielle Hydrolyse eines Chitosans mit einem zahlenmittleren Molekulargewicht von mehr als 50.000 g/mol in einer wäßrigen, 0,1 bis 4 N HCl enthaltenden Lösung bei einer Temperatur zwischen 50 und 95 °C für eine Dauer zwischen 0,5 und 8 Stunden, wobei das Gewichtsverhältnis von HCl enthaltender Lösung zu handelsüblichem Chitosan zwischen 1 und 50 liegt und das Produkt von Normalität der HCI-Lösung und der Hydrolysedauer in Stunden zwischen 0,1 und 7 liegt; und b) nach Beendigung der Zugabe der Lösung 1 für eine Dauer von 15 bis 360 Minuten, insbesondere für eine Dauer von 60 bis 180 Minuten, die so erhaltenen Mikrokapseln in der Lösung 2 verbleiben.
Die erfindungsgemäß hergestellten Mikrokapseln zeigen gegenüber den chitosan- haltigen Mikrokapseln des Standes der Technik eine deutlich verringerte Permeabilität. Der Release der erfindungsgemäß hergestellten Mikrokapseln liegt nach 10 Tagen Messung immer noch unter 50 % (Wirkstoff: Rinderserumalbumin). Darüber hinaus hat das erfindungsgemäße Verfahren den Vorteil, daß die Herstel- lung der Mikrokapseln in einem einzigen Verfahrensschritt erfolgt. Es entfallen somit die aufwendigen Vorrichtungen, die bei den mehrstufigen Verfahren des Standes der Technik zum Transport der Mikrokapseln bisher notwendig waren. 5
Die wäßrige Lösung 1 kann durch an sich bekannte Verfahren in Flüssigkeitströpfchen überführt werden. Insbesondere können hierfür handelsübliche Zerstäuber verwendet werden.
Es hat sich als vorteilhaft erwiesen, wenn das wasserlösliche Polyanion ein Alginat ist, insbesondere ein Alginat mit hohem Guluronsäuregehalt. Das wasserlösliche Polyanion kann aber auch ausgewählt sein aus der Gruppe von Carrageenan, sulfatierten Polysacchariden, Gelatine und Agar-Agar.
Entsprechend einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung enthält die Lösung 1 zusätzlich mindestens eine Polysäure oder deren Alkalisalz, ausgewählt aus der Gruppe von Polyaminosäuren, Polyphosphaten und Poly- sulfaten von Polysacchariden. Bevorzugte Beispiele für ein Polyphosphat sind Natriumpolyphosphat und ein Poly- phosphat eines Polysaccharids.
Das Polysaccharid kann ausgewählt sein aus der Gruppe von Stärkehydrolysaten,
Inulin, Hydroxyethylstärke, Xylan und Dextranen.
Als Polyaminosäure ist bevorzugt Polyasparaginsäure oder Polyglutaminsäure zu verwenden.
Gemäß einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung enthält die Lösung 2 zusätzlich ein Polykation, ausgewählt aus der Gruppe von Polyiysin, Poly- vinylamin, Poly-α,ß-(2-2dimethylaminoethyl)-D,L-aspartamid, aminierten Polysacchariden, wie z.B. aminierten Dextranen, Cyclodextrinen, Celluloseethern, Stärken, Pektinen, sowie deren hydrophob substituierten Derivaten.
Der Release kann darüber hinaus reduziert werden, indem man nach der Partikelherstellung die Mikrokapseln in einem zusätzlichen Verfahrensschritt mit einem Vernetzer umsetzt, ausgewählt aus der Gruppe von Glyoxal, Glutardialdehyd, Bern- steinsäuredialdehyd, oder Dicarbonsäuren, wie beispielsweise Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Glutarsäure, Adipinsäure, 2,3-0- Isopropylidenweinsäure, Disäurechloriden, wie beispielsweise Bernsteinsäurechlo- 6 rid, Fumarsäurechlorid, Glutarsäurechlorid, Adipinsäurechlorid, oder Tricarbonsäu- ren, wie beispielsweise Citronensäure, 1,2,3-Propantricarbonsäure, Hemimellithsäu- re, Trimellithsäure, Trimesinsäure.
Die Größe der erfindungsgemäß hergestellten Mikrokapseln liegt zwischen 1 und 3.000 μm, insbesondere zwischen 10 und 1.000 μm.
Die erfindungsgemäßen Mikrokapseln finden bevorzugt Verwendung als Träger für Wirkstoffe, insbesondere für Pharmazeutika, Lebensmittelzusatzstoffe, Aromen, Duftstoffe, Farbstoffe, Herbizide, Fungizide, Bakterizide, Pestizide und Insektizide.
Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
Herstellung der Lösung 1 :
9 mg Natrium Alginat von der Firma Sigma (Katalog-Nr.: A-7128) zusammen mit 6 mg BSA-FITC (von der Firma Sigma, Katalog-Nr.: A-9771 ) werden in 3 ml 0,9% NaCI-Lösung gelöst.
Herstellung der Lösung 2:
In einem 4 I Zweihalskolben, ausgestattet mit einem Kühler, werden 1500 ml 1 ,0 M Salzsäure auf 90°C erwärmt. Anschließend werden 60 g Chitosan (erhältlich unter der Bezeichnung Chitosan von der Firma Fluka, Katalog-Nr.: 22743) langsam unter Rühren zugegeben. Nach erfolgter Zugabe wird die Reaktionsmischung 4 Stunden lang bei 90 °C gerührt und anschließend durch eine G2-Fritte filtriert. Das erhaltene Filtrat wird über Nacht in einem Kühlschrank bei 2-8 °C stehengelassen. Der auf diese Weise erhaltene Niederschlag wird durch Zentrifugation (Lobofuge GL von Heraeus; bei 4500 U/Min, 25 Min) isoliert. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und mit Hilfe einer Gefriertrocknungs-Vorrichtung (LDC-1 m der Firma Christ) gefriergetrocknet. 7
300 mg des so hergestellten Chitosan wird zusammen mit 450 mg CaCI2 (von der Firma Riedel deHaen, Katalog-Nr.: 12018) in 15 ml Wasser gelöst.
Herstellung der Mikrokapseln: Die Lösung 1 wird mittels einer Düse, die aus einer Kanüle mit einem Innendurchmesser von 0,2 mm und einem Außendurchmesser von 0,4 mm besteht, in die Lösung 2 eingetropft. Die Düse ist konzentrisch in einen Hohlzylinder eingelassen, so daß über den entstehenden Ringspalt ein tangentialer Luftstrom erzeugt werden kann, der die aus der Kanüle austretenden Tropfen mitreißt. Die so erzeugten Trop- fen fallen in die Lösung 2.
Nachdem 1 ml der Lösung 1 in 15 ml der Lösung 2 eingebracht wurden, läßt man die entstandenen Mikrokapseln sedimentieren und dekantiert die Lösung ab. Anschließend suspendiert man die erhaltenen Mikrokapseln dreimal mit 0,9 %-iger NaCI- Lösung. Die häufigste Größe der auf diese Weise hergestellten Mikrokapseln wurde durch Frauenhoferbeugung bestimmt und betrug 90μm.
Bestimmung der Wirkstofffreisetzung:
Zur Bestimmung der Release Eigenschaften der hergestellten Kapseln wird als Modell-Protein BSA-FITC der Firma Sigma (Katalog-Nr.: A-9771 ) verwendet. Weitere Materialien sind: Nathum-Alginat von Sigma (A-7128), Chitosan von Fluka (22743), CaCI2 von Riedel de Haen (12018), NaCI von Merck (6404). Die Releasemessungen werden in PBS Puffer (Sigma, P4417), mit zusätzlich 0,005% Timerosol (der Firma Fluka, Katalog-Nr. :71230), durchgeführt. Die PEC-Kapseln werden nach der Herstellung in 10 ml PBS-Pufferlösung, in 15ml Rollrandgläschen, überführt und die Mikrokapseln werden bei 37°C inkubiert.
Die Messung der BSA-FITC Konzentration erfolgten mittels eines UV/VIS Spektro- photomer der Firma Beckmann (DU 70). Zuerst wird der Anteil an eingeschloßenem BSA-FITC bestimmt, indem in den vereinigten Überständen die BSA-FITC- Konzentration bestimmt wird. Die Konzentrationsbestimmung erfolgt durch Messung der Absorption bei 494 nm unter Benutzung einer Eichkurve. Eine Verfälschung der Messung durch die Eigenfärbung des Chitosans wird umgangen, indem die Absorp- 8 tion des Chitosans abgezogen wird. Aus der eingesetzten Menge an BSA-FITC kann berechnet werden, wieviel von dem BSA-FITC eingeschloßen wurde.
Die Releasemessung erfolgt, indem 3 ml aus der Inkubationslösung entnommen wird und an diesem Überstand die BSA-FITC Konzentration bestimmt wird. Nach Beendigung der Messung wird die Probenlösung wieder mit der Releaseprobe vereint. Der Release der auf diese Weise erhaltenen Mikrokapseln beträgt nach 11 Tagen nur 20 % des eingekapselten Wirkstoffes.
Beispiel 2
Die Durchführung erfolgt analog zu Beispiel 1. Nach der Mikropartikelherstellung werden die Partikel mit Glyoxal vernetzt. Hierzu werden die Mikropartikel für 30 Minuten in 10 ml einer 2 Gew-% Glyoxallösung eingebracht und stehen gelassen. Anschließend werden sie mit 0,9 % NaCI Lösung gewaschen. Der Release der auf diese Weise erhaltenen Mikrokapseln beträgt nach 45 Tagen weniger als 10 % des eingekapselten Wirkstoffes.

Claims

9Patentansprüche
1.) Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln, dadurch gekennzeichnet, daß a) in einem Verfahrensschritt Flüssigkeitströpfchen einer wäßrigen Lösung 1 , die mindestens ein wasserlösliches Polyanion enthält, in eine wäßrige
Lösung 2 eingebracht werden, enthaltend
• 0,1 bis 5 Gew-% Calciumkationen; und
• 0,1 bis 5 Gew-% hydrolysiertes Chitosan mit einem zahlenmittleren Molekulargewicht zwischen 2.200 und 40.000 g/mol, erhältlich durch partielle Hydrolyse eines Chitosans mit einem zahlenmittleren Molekulargewicht von mehr als 50.000 g/mol in einer wäßrigen, 0,1 bis 4 N HCl enthaltenden Lösung bei einer Temperatur zwischen 50 und 95 °C für eine Dauer zwischen 0,5 und 8 Stunden, wobei das Gewichtsverhältnis von HCl enthaltender Lösung zu handelsüblichem Chitosan zwischen 1 und 50 liegt und das Produkt von Normalität der HCI-Lösung und der Hydrolysedauer in Stunden zwischen 0,1 und 7 liegt; und b) nach Beendigung der Zugabe der Lösung 1 für eine Dauer von 15 bis 360 Minuten, insbesondere für eine Dauer von 60 bis 180 Minuten, die so er- haltenen Mikrokapseln in der Lösung 2 verbleiben.
2.) Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß das wasserlösliche Polyanion ein Alginat, insbesondere ein Alginat mit hohem Guluronsäurege- halt, ist.
3.) Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das wasserlösliche Polyanion ausgewählt ist aus der Gruppe von Carrageenan, sulfatier- ten Polysacchariden, Gelatine und Agar-Agar.
4.) Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösung 1 zusätzlich mindestens eine Polysäure oder deren Alkalisalz enthält, ausgewählt aus der Gruppe von Polyaminosäuren, Polyphosphaten 10 und Polysulfaten von Polysacchariden.
5.) Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Polyphosphat Natriumpolyphosphat oder ein Polyphosphat eines Polysaccharids ist.
6.) Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Polysac- charid ausgewählt ist aus der Gruppe von Stärkehydrolysaten, Inulin, Hy- droxyethylstärke, Xylan und Dextranen.
7.) Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Polyaminosäure Polyasparaginsäure oder Polyglutaminsäure ist.
8.) Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösung 2 zusätzlich ein Polykation enthält, ausgewählt aus der Gruppe von Polylysin, Polyvinylamin, Poly-α,ß-(2-2dimethylaminoethyl)-D,L- aspartamid, aminierten Polysacchariden, wie z.B. aminierten Dextranen, Cy- clodextrinen, Celluloseethem, Stärken, Pektinen, sowie deren hydrophob substituierten Derivaten.
9.) Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Mikrokapseln in einem zusätzlichen Verfahrensschritt mit einem Vernetzer umgesetzt werden, ausgewählt aus der Gruppe von Glyoxal, Glutardial- dehyd, Bernsteinsäurediaidehyd, oder Dicarbonsäuren, wie beispielsweise Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Glutarsäure, Adipinsäure, 2,3-O-lsopropylidenweinsäure, Disäurechloriden, wie beispielsweise Bernsteinsäurechlorid, Fumarsäurechlorid, Glutarsäurechlorid, Adipin- säurechlorid, oder Tricarbonsäuren, wie beispielsweise Citronensäure, 1 ,2,3- Propantricarbonsäure, Hemimellithsäure, Trimellithsäure, Trimesinsäure.
10.) Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Größe der Mikrokapseln zwischen 1 und 3.000 μm, insbesondere zwischen 10 und 1.000 μm, liegt. 11
11.) Verwendung der nach einem Verfahren der vorherigen Ansprüche hergestellten Mikrokapseln als Träger für Wirkstoffe, insbesondere für Pharmazeutika, Lebensmittelzusatzstoffe, Aromen, Duftstoffe, Farbstoffe, Herbizide, Fungizide, Bakterizide, Pestizide und Insektizide.
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