WO1999040094A1 - Neue oxazolidinone mit azolhaltigen tricyclen - Google Patents

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WO1999040094A1
WO1999040094A1 PCT/EP1999/000518 EP9900518W WO9940094A1 WO 1999040094 A1 WO1999040094 A1 WO 1999040094A1 EP 9900518 W EP9900518 W EP 9900518W WO 9940094 A1 WO9940094 A1 WO 9940094A1
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WO
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carbon atoms
chain
straight
hydrogen
branched alkyl
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PCT/EP1999/000518
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English (en)
French (fr)
Inventor
Siegfried Raddatz
Stephan Bartel
Walter Guarnieri
Ulrich Rosentreter
Martin Ruppelt
Hanno Wild
Rainer Endermann
Hein-Peter Kroll
Kerstin Henninger
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to new oxazolidinones with azole-containing tricycles. Process for their preparation and their use as medicinal products, in particular as antibacterial medicinal products.
  • EP-609 441 and EP-657 440 oxazolidinone derivatives with a monoamine oxidase-inhibitory effect and in EP-645 376 with effect as
  • the present invention relates to new oxazolidinones with azole-containing tricycles of the general formula (I)
  • R 2 , R 2 and R 2 are identical or different and are hydrogen or halogen
  • D, D 'and D are identical or different and denote a nitrogen atom or a radical of the formula CR 3 ,
  • R 3 is hydrogen, trifluoromethyl, halogen, hydroxyl, straight-chain or branched alkoxy having up to 6 carbon atoms or a radical of the formula -NR 4 R 5 ,
  • R 4 and R 5 are identical or different and are hydrogen, aryl with 6 to 10 carbon atoms, benzyl or straight-chain or branched alkyl or acyl each with up to 6 carbon atoms,
  • E, E 'and E are identical or different and denote a nitrogen atom or a radical of the formula CR 6 , wherein
  • R 6 denotes hydrogen, trifluoromethyl, nitro, cyano or halogen, or denotes straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms or benzyl, which are optionally substituted by hydroxy or by straight-chain or branched alkoxy having up to 4 carbon atoms, or
  • Heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O means, the ring systems optionally being up to 3 times the same or different by halogen, hydroxy, nitro, straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms.
  • R 6 denotes radicals of the formulas OR 7 , -CO-R 8 or -NR 9 R 10 ,
  • R 7 represents hydrogen, benzoyl, straight-chain or branched alkyl or acyl each having up to 6 carbon atoms, benzyl or aryl having 6 to 10 carbon atoms or an aromatic heterocycle having up to 3 25 heteroatoms from the series S, N and / or O,
  • R 8 is hydroxy, straight-chain or branched alkyl or
  • Alkoxy each having up to 6 carbon atoms, benzyl or aryl having 6 to 10 carbon atoms or one
  • R is a group of the formula -NR R.
  • R "and R 12 are the same or different and are hydrogen, aryl having 6 to 10 carbon atoms, 10 benzyl or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms,
  • R 9 and R 10 are identical or different and are hydrogen, benzyl, aryl having 6 to 10 carbon atoms, straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms or a group of the formula -CO 2 R ′′ or -CM-NR 14 R 15 mean
  • R ' 3 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, benzyl or phenyl,
  • 25 M represents an oxygen or sulfur atom
  • R i4 and R 15 are the same or different and have the meaning of R 4 and R 5 given above,
  • R 1 is a radical of the formula
  • R 16 and R 16 are the same or different and are hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, aryl having 6 to 10 carbon atoms or benzyl,
  • R 17 and R ' 8 are the same or different and straight-chain or branched alkyl with up to 6
  • L, L 'and L are identical or different and denote a nitrogen atom or a radical of the formula CR 19 ,
  • R 19 denotes hydrogen, trifluoromethyl, nitro, cyano, halogen or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl or by a radical of the formula -OR 20 ,
  • R 20 denotes hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, aryl having 6 to 10 carbon atoms or benzyl,
  • R ⁇ y radicals of the formulas -OR 21 , -COR 22 or -NR 23 R 24 means
  • R 21 denotes hydrogen, aryl having 6 to 10 carbon atoms, benzyl or straight-chain or branched alkyl or acyl each having up to 6 carbon atoms,
  • R 22 has the meaning of R 8 given above and is the same or different with this,
  • R 23 and R 24 have the meaning of R 4 and R 5 20 given above and are identical or different with these,
  • R means hydrogen
  • R 24 is cyano or a radical of the formula -CO-NR 2 :, R 26 or -CS-NR 27 R 28 ,
  • R 25 , R 26 , R 27 and R 28 are the same or different and have the meaning of R 4 and R 5 given above,
  • R 23 and R 24 together with the nitrogen atom form a 5- to 6-membered, saturated heterocycle, which is still
  • Radical of the formula -NH can contain
  • Q is an oxygen or sulfur atom or radicals of the formulas S0 2 , SO,
  • R 29 and R 30 are identical or different and are hydrogen or halogen
  • R 31 and R 32 are the same or different and are hydrogen, halogen,
  • R 33 and R 34 are identical or different and are hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms or benzyl,
  • R 33 and R 34 together form a 3- to 6-membered, saturated or partially unsaturated carbocycle
  • R 35 denotes hydrogen, benzyl or straight-chain or branched alkyl or acyl each having up to 6 carbon atoms,
  • V represents an oxygen atom, a sulfur atom or a radical of the formula SO or S0 2 ,
  • R 36 has the meaning of R 35 given above and is the same or different with this,
  • R 37 and R 38 are identical or different and denote hydrogen, halogen, straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms or benzyl,
  • R 38 represents a radical of the formula -OR 39 ,
  • R 39 denotes hydrogen, straight-chain or branched alkyl or acyl, each having up to 6 carbon atoms or benzyl,
  • R 40 and R 41 are identical or different and denote hydrogen, halogen, benzyl or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms,
  • R 41 denotes hydroxy, benzyloxy or straight-chain or branched alkoxy with up to 6 carbon atoms
  • R 42 denotes hydrogen or straight-chain or branched acyl having up to 6 carbon atoms
  • R 43 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms or phenyl or nitro-substituted phenyl
  • R 44 and R 45 are hydrogen
  • R 44 means hydrogen
  • R 45 is a radical of the formula WO 99/40094 _ ⁇ _ PCT / EP99 / 00518
  • R 46 is hydrogen or straight-chain or branched alkoxy having up to 8 carbon atoms, benzyloxy or trifluoromethyl, or
  • 10 means cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms, which is optionally substituted by halogen or aryl having 6 to 10 carbon atoms, or
  • R 46 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, optionally by phenoxy, benzyloxy, carboxyl, halogen or straight-chain or branched 25 alkoxycarbonyl or acyl each having up to 6 carbon atoms or by a 5- to 6-membered heterocycle from the series S, N and / or O is substituted,
  • R 46 represents a radical of the formula -NR 49 R 50 ,
  • R 49 and R 50 are identical or different and denote hydrogen, phenyl, pyridyl or straight-chain or branched alkyl having up to 5 carbon atoms, which is optionally substituted by morpholine which is bonded via N,
  • R 47 and R 48 are identical or different and denote hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
  • the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms which either behave like image and mirror image (enantiomers) or do not behave like image and mirror image (diastereomers).
  • the invention relates to both the enantiomers or diastereomers or their respective mixtures. Like the diastereomers, the racemic forms can be separated into the stereoisomerically uniform constituents in a known manner.
  • Enantiomer B preferably has the S configuration.
  • the oxazolidine skeleton can be attached via the positions numbered 2 to 3 in the following scheme:
  • the oxazolidinone skeleton is particularly preferably attached in position 3.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention can be salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids.
  • Salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid or benzoic acid.
  • Salts which can be mentioned are salts with customary bases, such as, for example, alkali metal salts (for example sodium or potassium salts), alkaline earth metal salts (for example calcium or magnesium salts) or ammonium salts derived from ammonia or organic amines such as, for example, diethylamine, triethylamine.
  • Cycloalkyl generally represents a cyclic hydrocarbon radical having 3 to 8 carbon atoms. The cyclopropyl, cyclopentane and cyclohexane ring is preferred. Examples include cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl.
  • Aryl generally represents an aromatic radical having 6 to 10 carbon atoms.
  • Preferred aryl radicals are phenyl and naphthyl.
  • alkoxy represents a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched lower alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. Examples include: methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
  • acyl stands for a straight-chain or branched
  • Acyl radical with 1 to 6 carbon atoms A straight-chain or branched lower acyl radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred.
  • Preferred acyl radicals are acetyl and propionyl.
  • alkyl represents a straight-chain or branched
  • Alkyl radical with 1 to 6 carbon atoms A straight-chain or branched lower alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. Examples include: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, tert-butyl, n-pentyl and n-hexyl.
  • heterocycle stands for a 5- to 7-membered aromatic ring which can contain up to 3 oxygen, sulfur and / or nitrogen atoms as heteroatoms.
  • heterocycle stands for a 5- to 7-membered aromatic ring which can contain up to 3 oxygen, sulfur and / or nitrogen atoms as heteroatoms.
  • Examples include: pyrrolyl, imidazolyl, furyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyrimidyl or pyrazinyl.
  • Pyrrolyl, pyridyl, imidazolyl, furyl, thienyl, isothiazolyl, thiazolyl, isoxazolyl and oxazolyl are preferred. 15
  • a 5- to 6-membered, saturated heterocycle in the context of the invention represents, for example, a morpholinyl, piperidinyl and pyrrolidinyl ring.
  • a morpholinyl ring is preferred.
  • R 2 , R 2 and R 2 are the same or different and are hydrogen or fluorine
  • D, D 'and D are identical or different and denote a nitrogen atom or a radical of the formula CR 3 ,
  • R 3 denotes hydrogen, trifluoromethyl, fluorine, chlorine, hydroxy, straight-chain or branched alkoxy with up to 4 carbon atoms,
  • E, E 'and E are identical or different and denote a nitrogen atom or a radical of the formula CR 6 ,
  • R 6 represents hydrogen, trifluoromethyl, nitro, cyano, fluorine or chlorine, or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms or benzyl, which are optionally substituted by hydroxy, or phenyl, naphthyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, thienyl or
  • R 6 denotes radicals of the formulas OR 7 , -CO-R 8 or -NR 9 R 10 ,
  • R 7 denotes hydrogen, straight-chain or branched alkyl or acyl each having up to 4 carbon atoms, benzyl or phenyl,
  • R 8 is hydroxy, straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 4 carbon atoms, benzyl or phenyl, or R 8 represents a group of the formula -NR "R 12 ,
  • R "and R 12 are identical or different and are hydrogen, phenyl, benzyl or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
  • R 9 and R 10 are identical or different and denote hydrogen, benzyl, phenyl, straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms or a group of the formula -CO 2 R 13 ,
  • R 13 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, benzyl or phenyl,
  • L, L 'and L are identical or different and denote a nitrogen atom or a radical of the formula CR 19 ,
  • R 19 denotes hydrogen, trifluoromethyl, nitro, cyano, fluorine, chlorine or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl or by a radical of the formula -OR 20 ,
  • R 20 is hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, phenyl or benzyl.
  • R 19 is radicals of the formulas -OR 21 , -COR 22 or -NR J R 24
  • R 2 'de notes hydrogen, phenyl, benzyl or straight-chain or branched alkyl or acyl each having up to 4 carbon atoms,
  • R 22 has the meaning of R 8 given above and is the same or different with this,
  • R 23 and R 24 have the meaning of R 4 and R 3 20 given above and are identical or different with these,
  • R 23 and R 24 together with the nitrogen atom form a piperidinyl or morpholinyl ring
  • R 29 and R 30 are the same or different and are hydrogen or fluorine
  • T represents a radical of the formula CR 3 'R 32 ,
  • R 31 and R 32 are identical or different and denote hydrogen, fluorine, hydroxyl, straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 4 carbon atoms,
  • V represents an oxygen atom, a sulfur atom or a radical of the formula SO,
  • R 36 denotes hydrogen, benzyl or straight-chain or branched alkyl or acyl each having up to 4 carbon atoms,
  • R 37 and R 38 are identical or different and denote hydrogen, fluorine, straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms or benzyl,
  • R 40 and R 4 ' are the same or different and are hydrogen, fluorine, benzyl or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
  • R 42 denotes hydrogen or straight-chain or branched acyl having up to 4 carbon atoms
  • R 43 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms or phenyl
  • R 44 and R 45 are hydrogen
  • R 44 means hydrogen
  • R is a radical of the formula -C_ R 46 or -P (0) (OR 47) (OR 48), means
  • R 46 is hydrogen or straight-chain or branched alkoxy having up to 6 carbon atoms or trifluoromethyl, or cyclopropyl, cyclopentyl, cycloheptyl, cyclobutyl or
  • R 46 means straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, optionally by phenoxy, benzyloxy, carboxyl, fluorine, chlorine, bromine or straight-chain or branched alkoxycarbonyl or acyl each having up to 4 carbon atoms or by pyridyl, thienyl, furyl or
  • R 4 ⁇ represents a radical of the formula -NR 4y R 50 ,
  • R 49 and R 50 are identical or different and denote hydrogen, phenyl, pyridyl or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, which is optionally substituted by morpholine which is bonded via N,
  • R 47 and R 48 are the same or different and are hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms,
  • R 2 , R 2 and R 2 are the same or different and are hydrogen or fluorine
  • D, D 'and D are identical or different and denote a nitrogen atom or a radical of the formula CR 3 ,
  • R 3 denotes hydrogen, trifluoromethyl, fluorine, chlorine, hydroxyl, straight-chain or branched alkoxy with up to 3 carbon atoms,
  • E, E 'and E are identical or different and denote a nitrogen atom or a radical of the formula CR 6 ,
  • R 6 is hydrogen, trifluoromethyl, nitro, cyano, fluorine, chlorine, straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms or benzyl, which are optionally substituted by hydroxy, or
  • R 6 denotes radicals of the formulas OR 7 , -CO-R 8 or -NR 9 R 10 ,
  • R 7 is hydrogen, straight-chain or branched alkyl or acyl each having up to 4 carbon atoms, benzyl or phenyl
  • R 8 is hydroxy, straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 3 carbon atoms, benzyl or phenyl, or 5
  • R 8 represents a group of the formula -NR n R 12 ,
  • R "and R 12 are the same or different and are hydrogen, phenyl, benzyl or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms,
  • R 9 and R 10 are identical or different and denote hydrogen, benzyl, phenyl, straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms or a group of the formula -C0 2 R 13 ,
  • R 13 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms, benzyl or phenyl, 25
  • L, L 'and L are identical or different and denote a nitrogen atom or a radical of the formula CR 19 ,
  • R 19 is hydrogen, trifluoromethyl, nitro, cyano, fluorine, chlorine or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl or by a radical of the formula -OR 20 , 5 in which
  • R 20 means hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms, phenyl or benzyl,
  • R 19 denotes radicals of the formulas -OR 21 , -COR 22 or -NR 23 R 24 ,
  • R 2 'de notes hydrogen, phenyl, benzyl or straight-chain or branched alkyl or acyl each having up to 3 carbon atoms,
  • R 22 has the meaning of R 8 given above and is the same or different with this,
  • R 23 and R 24 have the meaning of R 4 and R 3 given above and are the same or different with this,
  • T represents a radical of the formula -CR 1 R 32 ,
  • R 31 and R 32 are identical or different and denote hydrogen, fluorine, hydroxyl, straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 3 carbon atoms,
  • V represents an oxygen atom, a sulfur atom or a radical of the formula SO,
  • W represents an oxygen or sulfur atom
  • R 36 denotes hydrogen, benzyl or straight-chain or branched alkyl or acyl each having up to 3 carbon atoms,
  • R 40 and R 4 ' are identical or different and denote hydrogen, fluorine, benzyl or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms,
  • R 42 denotes hydrogen or straight-chain or branched acyl having up to 3 carbon atoms
  • R 43 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms or phenyl
  • R 44 and R 45 are hydrogen
  • R 44 means hydrogen
  • R is a radical of the formula
  • R 46 is hydrogen or straight-chain or branched alkoxy having 10 to 4 carbon atoms or trifluoromethyl, or
  • R 46 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms, optionally by phenoxy, benzyloxy, carboxyl, fluorine, chlorine, bromine or straight-chain or branched alkoxycarbonyl or acyl, each with up to 3
  • R 40 represents a radical of the formula -NR 4y R b ⁇ ,
  • R 49 and R 50 are identical or different and represent hydrogen, phenyl, pyridyl or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms, which is optionally substituted by morpholine which is bonded via N,
  • n a number 0, 1 or 2
  • R 2 , R 2 and R 2 are the same or different and are hydrogen or fluorine
  • R 3 and R 19 are the same or different and are hydrogen or methyl
  • R 6 represents hydrogen, halogen, cyano, trifluoromethyl, phenyl or straight-chain or branched alkyl, alkoxycarbonyl or alkoxy each having up to 3 carbon atoms,
  • R 36 denotes hydrogen or methyl
  • R 1 represents a radical of the formula -NH-R 45 ,
  • R 45 is a radical of the formula e.g.
  • Z represents an oxygen or sulfur atom
  • R 46 represents hydrogen or straight-chain or branched alkoxy having up to 4 carbon atoms, or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms, or a radical of the formula -NR 49 R 50 ,
  • R 49 and R 50 are identical or different and denote hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms
  • Y represents halogen, preferably chlorine or the radical -OCOR 48 ,
  • R 46 has the meaning given above
  • R 45 has the meaning of R 45 given above and is the same or different with it, preferably represents acetyl,
  • R 5 ' represents halogen, preferably chlorine or bromine
  • the reductions can generally be carried out using hydrogen in water or in inert organic solvents such as alcohols, ethers or halogenated hydrocarbons or ammonium formate or mixtures thereof with catalysts such as Raney nickel, palladium, palladium on animal charcoal or platinum or with hydrides or boranes in inert solvents, if appropriate in Presence of a catalyst.
  • inert organic solvents such as alcohols, ethers or halogenated hydrocarbons or ammonium formate or mixtures thereof
  • catalysts such as Raney nickel, palladium, palladium on animal charcoal or platinum or with hydrides or boranes in inert solvents, if appropriate in Presence of a catalyst.
  • solvents which do not change under the reaction conditions are suitable as solvents.
  • solvents preferably include alcohols such as methanol, ethanol, propanol or isopropanol or ethers such as diethyl ether, dioxane, Tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether or amides such as hexamethylphosphoric triamide or dimethylformamide or acetic acid. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned. Methanol is particularly preferred.
  • reaction with benzyl chloroformate is carried out in one of the ethers listed above, preferably with tetrahydrofuran.
  • Bases which are generally suitable are sodium hydrogen carbonate, sodium methanolate, hydrazine hydrate, potassium carbonate or cesium carbonate. Is preferred
  • the base is used in an amount of 1 mol to 10 mol, preferably 1 mol to 3 mol, based on 1 mol of the compounds of the general formula (III).
  • the reaction is generally carried out in a temperature range from -30 ° C to + 30 ° C, preferably at 0 ° C.
  • the cyclization to give compounds of general formula (Ia) is generally carried out in one of the ethers listed above, preferably in tetrahydrofuran.
  • Bases suitable for this step are generally lithium alkyl compounds or lithium N-silylamides, such as, for example, n-butyllithium, lithium diisopropylamide or lithium bistrimethylsilylamide, preferably lithium bis-trimethylsilylamide or n-butyllithium.
  • the base is used in an amount of 1 mol to 10 mol, preferably 1 mol to 3 mol, based on 1 mol of the compounds of the general formula (IV).
  • a temperature range from -78 ° C to -50 ° C, preferably at -78 ° C. All reactions are generally carried out at normal, elevated or reduced pressure (for example 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure.
  • Suitable solvents for process [B] are the customary solvents which do not change under the reaction conditions. These preferably include alcohols such as methanol, ethanol, propanol or isopropanol or ethers such as diethyl ether, dioxane, 1, 2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or tert-butyl methyl ether or ketones such as acetone or butanone, or amides such as
  • Hydrocarbons such as hexane, benzene, dichlorobenzene, xylene or toluene or dimethyl sulfoxide, acetonitrile, ethyl acetate or halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform or carbon tetrachloride or pyridine, picoline or N-methylpiperidine. Mixtures of the solvents mentioned can also be used.
  • bases are suitable as bases.
  • bases preferably include alkali hydroxides such as sodium or potassium hydroxide
  • Alkali carbonates such as sodium or potassium carbonate or alkali alcoholates such as sodium or potassium methoxide or sodium or potassium ethoxide or organic amines such as ethyldiisopropylamine, triethylamine, picoline, pyridine or N-methylpiperidine, or amides such as sodium amide or lithium diisopropylamide or lithium-N-silylalkylamides such as, for example Lithium-N-
  • Catalysts e.g. Silica gel or reaction under pressure.
  • Suitable dehydration reagents are carbodiimides such as diisopropylcarbodiimide, dicyclohexylcarbodiimide or N- (3-dimethylaminopropyl) -NX ethylcarbodiimide hydrochloride or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenylol-5-phenyl 3-sulphonate, or propanephosphoric anhydride or isobutyl chloroformate or benzotriazolyl oxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexyfluorophosphat or Phosphon Acidi- phenylesteramid or methanesulphonyl chloride, optionally in the presence of bases such as triethylamine or N-ethylmorpholine or N-methylpiperidine or dicyclohexylcarbodiimide and N-hydroxysuccinimide.
  • the ring closure with CDI is the
  • Alcohols such as methanol, ethanol, propanol or isopropanol are suitable as solvents for process [D]. Ethanol is preferred.
  • Process [D] is generally carried out in a temperature range from -50 ° C. to the respective boiling point of the solvent, preferably from -20 ° C. to + 90 ° C.
  • the oxidations generally take place in one of the solvents listed above, preferably in methylene chloride with oxidizing agents such as, for example
  • organic solvents which do not change under the reaction conditions are suitable as solvents for the alkylation.
  • solvents for the alkylation preferably include ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions or halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, dichlorethylene, trichlorethylene or chlorobenzene dimethyl, or methylene sulfide, dimethyl ether or chlorobenzene dimethyl or chlorobenzene dimethyl or chlorobenzene dimethyl or chlorobenzene amide or dimethylbenzene or chlorobenzene amide , Acetonitrile, acetone or nitromethane. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned.
  • the alkylation is carried out in the solvents listed above at temperatures from 0 ° C. to + 150 ° C., preferably at room temperature to + 100 ° C., under normal pressure.
  • the compounds can be prepared analogously to the reactions described in Comprehensive Heterocyclic Chemistry (AR Katritzky) Vol. 3, pages 995-1037 and Vol. 5, pages 305-345, 631-639, 660-668, 882- 890.
  • the first step of the reaction takes place in a temperature range from 80 to 110 ° C., preferably at 100 ° C.
  • the reaction with the aldehyde solution takes place in a temperature range from 60 ° C. to 90 ° C., preferably at 80 ° C.
  • the reaction with chloroacetaldehyde solution takes place in dimethylformamide or ethanol in a temperature range from 30 ° C to 100 ° C, preferably at 70 ° C.
  • the compounds of the general formulas (VI) and (VIII) are known per se or can be prepared by customary methods.
  • the compounds of the general formulas (Ia) - (Ie) are new and can be prepared as described above.
  • the MIC values were determined using the microdilution method in BH medium. Each test substance was dissolved in the nutrient medium. A series of concentrations of the test substances was created in the microtiter plate by serial dilution. Overnight cultures of the pathogens were used for inoculation, which were previously diluted 1: 250 in the nutrient medium. 100 ml of the inoculation solution were added to 100 ml of the diluted nutrient solutions containing the active substance.
  • microtiter plates were incubated at 37 ° C and read after about 20 hours or after 3 to 5 days.
  • the MIC value (mg / ml) indicates the lowest active substance concentration at which no growth was discernible.
  • the compounds of general formulas (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) and (Ie) according to the invention have a broad antibacterial spectrum with low toxicity, especially against gram-positive germs and some special gram-negative ones Bacteria as well Mycobacteria, Corynebacteria, Haemophilus Influenzae, Mycoplasmas and anaerobic germs. These properties enable their use as chemotherapeutic agents in human and veterinary medicine.
  • the compounds according to the invention are active against a broad spectrum of microorganisms. With their help, gram-positive germs and gram-negative bacteria and bacteria-like microorganisms such as mycoplasmas can be combated and the diseases caused by these pathogens can be prevented, improved and / or cured.
  • the compounds according to the invention are particularly effective against bacteria and bacteria-like microorganisms. They are therefore particularly well suited for the prophylaxis and chemotherapy of local and systemic infections in human and veterinary medicine that are caused by such pathogens.
  • the present invention includes pharmaceutical preparations which, in addition to non-toxic, inert, pharmaceutically suitable excipients, contain one or more compounds according to the invention, or which consist of one or more active compounds according to the invention, and processes for the preparation of these preparations.
  • the active ingredient (s) can optionally also be in microencapsulated form in one or more of the above-mentioned carriers.
  • the therapeutically active compounds should be present in the pharmaceutical preparations listed above preferably in a concentration of about 0.1 to 99.5, preferably of about 0.5 to 95% by weight of the total mixture.
  • the pharmaceutical preparations listed above can also contain further active pharmaceutical ingredients.
  • the active ingredient (s) according to the invention in total amounts of about 0.5 to about 500, preferably 5 to 100 mg / kg of body weight per 24 hours, optionally in the form multiple doses to achieve the desired results.
  • a single dose contains the active ingredient (s) according to the invention preferably in amounts of about 1 to about 80, in particular 3 to 30 mg / kg, body weight.
  • the compounds according to the invention can also be used with others for the purpose of expanding the spectrum of activity and to achieve an increase in activity
  • Antibiotics can be combined.
  • Acetyl-aminomethyl-oxirane are dissolved in 10 ml of chloroform, 60 mg (1.07 mmol) of keel urchin are added and the mixture is evaporated to dryness in vacuo.
  • Example XII The compound from Example XII is obtained. fbl. Crystals, mp: 209 ° C (dec.) Yield: 2.15 g (83.1% of theory)
  • Example XII The synthesis succeeds analogously to Example XII from 5.56 g (approx. 18 mmol) of the compound from Example XVII by heating for 4 hours to boiling with 60 ml of methanol and
  • Example XIV The reduction is carried out analogously to Example XIV from 2.6 g (12.08 mmol) of the compound from Example XVIII and 0.85 Pd / C, 5% with 2 bar hydrogen pressure in 200 ml
  • Example XXXVII The title compound is obtained in analogy to the procedure of Example XXXVII from 0.83 g (4 mmol) of the compound from Example XXXVI and 6.5 g (40 mmol) of triethyl orthoacetate. The mixture is mixed with 1.67 g of silica gel 60 and
  • Example XXXVIII the title compound is obtained from 0.5 g (2.15 mmol) of the compound from Example XL and 0.3 g of Pd-C catalyst, 5%, in 300 ml of methanol for 3 h at 2 bar Hydrogen pressure produced, fbl. Crystals, m.p .: 222 ° C (decomp.) Yield: 0.43 g (98.8% of theory)
  • Example XXXIX The title compound is prepared in analogy to the procedure of Example XXXIX from 0.23 g (1.11 mol) of the compound from Example XLI, 0.17 g (1.335 mmol) of (S) -propionylaminomethyloxirane and 4 g of silica gel 60 in 5 ml Chloroform made.
  • Foam yield 90 mg (23.9% of theory)
  • Example XLIII Example XLIII
  • Example LVIII 125 mg (0.535 mmol) of the nitro compound from Example LVIII are dissolved in 50 ml of ethanol and 2 ml of dichloromethane, 300 mg of palladium / carbon catalyst (10% strength) are added and the mixture is hydrogenated with hydrogen for 2 h. The catalyst is filtered through 89
  • Example XV Prepared analogously to Example XV from 1 g (5.34 mmol) of the compound from Example XIV and 1.1 1 g (6.41 mmol) of (S) -tert.Butyloxycarbonylaminomethyl-oxirane. colorless foam

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Oxazolidinone mit azolhaltigen Tricyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als antibakterielle Arzneimittel.

Description

Neue Oxazolidinone mit azolhaltigen Tricyclen
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Oxazolidinone mit azolhaltigen Tricyclen. Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als antibakterielle Arzneimittel.
Aus den Publikationen US-5 254 577, US-4 705 799, EP-31 1 090, EP-312 000 und CH. Park et al, J. Med. Chem. 35, 1156 (1992) sind N-Aryloxazolidinone mit antibakterieller Wirkung bekannt. Außerdem sind 3-(Stickstoff-substituierte)phenyl-
5-beta-amidomethyloxazolidin-2-one aus der EP-609 905-A1 sowie Oxazolidinone mit 4-Azolylphenylresten aus WO 96/23 788 und WO 97/31917 bekannt.
Ferner sind in der EP-609 441 und EP-657 440 Oxazolidinonderivate mit einer Monoaminoxidase-inhibitorischen Wirkung und in der EP-645 376 mit Wirkung als
Adhäsionsrezeptor-Antagonisten publiziert.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Oxazolidinone mit azolhaltigen Tricyclen der allgemeinen Formel (I)
O
-N Λ' O. (I),
R '
in welcher
für Reste der Formeln - 2
FT
-D.
~Q
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000004_0002
E"=D"
FT
oder
W. steht,
worin
R2, R2 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Halogen bedeuten,
D, D' und D" gleich oder verschieden sind und ein Stickstoffatom oder einen Rest der Formel CR3 bedeuten,
worin
R3 Wasserstoff, Trifluormethyl, Halogen, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR4R5 bedeutet,
worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
E, E' und E" gleich oder verschieden sind und ein Stickstoffatom oder einen Rest der Formel CR6 bedeuten, worin
R6 Wasserstoff, Trifluormethyl, Nitro, Cyano oder Halogen be- 5 deutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Hy- droxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, oder
10 Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen aromatischen
Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 3 -fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hy droxy, Nitro, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Koh-
15 lenstoffatomen oder Trifluormethyl substituiert sind, oder
R6 Reste der Formeln O-R7, -CO-R8 oder -NR9R10 bedeutet,
worin
20
R7 Wasserstoff, Benzoyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 25 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet,
R8 Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder
Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen
30 aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Ηeteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, oder
R eine Gruppe der Formel -NR R bedeutet
worin
R" und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, 10 Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Benzyl, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, gerad- 15 kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel -CO2R'' oder -CM-NR14R15 bedeuten,
worin
20
R'3 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet,
25 M ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,
Ri4 und R15 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R4 und R5 haben,
30 oder R9 Wasserstoff bedeutet
und
R1 einen Rest der Formel
NHR17 /S-R18
-C oder — C bedeutet,
NR16 NR worin
R16 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasser- 10 Stoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeuten,
R17 und R'8 gleich oder verschieden sind und gerad- 15 kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6
Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl bedeuten,
L, L' und L" gleich oder verschieden sind und ein Stickstoffatom oder einen 20 Rest der Formel CR19 bedeuten,
worin
R19 Wasserstoff, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Halogen oder ge- 25 radkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl oder durch einen Rest der Formel -OR20 substituiert ist,
worin R20 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet,
oder
Rιy Reste der Formeln -OR21, -COR22 oder -NR23R24 bedeutet
10 worin
R21 Wasserstoff, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
15
R22 die oben angegebene Bedeutung von R8 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R23 und R24 die oben angegebene Bedeutung von R4 und R5 20 haben und mit diesen gleich oder verschieden sind,
oder
R Wasserstoff bedeutet
25 und
R24 Cyano oder einen Rest der Formel -CO-NR2:,R26 oder -CS-NR27R28 bedeutet,
30 worin R25, R26, R27 und R28 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R4 und R5 haben,
oder
R23 und R24 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 6- gliedrigen, gesättigten Heterocyclus bilden, der noch
10 ein weiteres Heteroatom aus der Reihe S, O oder einen
Rest der Formel -NH enthalten kann,
Q ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder Reste der Formeln S02, SO,
C=0 oder CR29R30 bedeutet, 15 worin
R29 und R30 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Halogen bedeuten,
20 einen Rest der Formel CR R bedeutet
worin
25 R31 und R32 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen,
Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyloxy bedeuten,
30 oder R3' und R32 gemeinsam Reste der Formeln =0, =S.
,33
R° oder =N-R35 bilden,
3
R
worin
R33 und R34 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeuten,
oder
R33 und R34 gemeinsam einen 3- bis 6-gliedrigen, gesättigten oder partiell ungesättigten Carbocyclus bilden,
und
R35 Wasserstoff, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
V ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder einen Rest der Formel SO oder S02 bedeutet,
W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, oder Reste der Formeln C=0, C=S, SO, S02, NR36 oder CR37R38 bedeutet,
worin R36 die oben angegebene Bedeutung von R35 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R37 und R38 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeuten,
oder
10 R Wasserstoff bedeutet
und
R38 einen Rest der Formel -OR39 bedeutet,
15 worin
R39 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Ben- 20 zyl bedeutet,
Y einen Rest der Formel C=O oder -CR 0R41 bedeutet,
worin
25
R40 und R41 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
30 oder R4U Wasserstoff bedeutet
und
R41 Hydroxy, Benzyloxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
oder
W und Y gemeinsam für die Gruppe -CH=CH- stehen,
für Azido oder für einen Rest der Formel -OR42, -O-SO2-R43 oder -NR44R45 steht,
worin
R42 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R43 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl oder Nitro-substituiertes Phenyl bedeutet,
R44 und R45 Wasserstoff bedeuten,
oder
R44 Wasserstoff bedeutet,
und
R45 einen Rest der Formel WO 99/40094 _ π _ PCT/EP99/00518
-C— « oder -P(0)(OR 7)(OR48) bedeutet,
worin
5 Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,
R46 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Benzyloxy oder Trifluormethyl bedeutet, oder
10 Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substutiert ist, oder
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bis 6-glie- drigen gesättigten oder aromatischen Heterocylcus mit bis zu 3
15 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, wobei die unter R46 aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy oder Phenyl substituiert sind,
20 oder
R46 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenoxy, Benzyloxy, Carboxyl, Halogen oder geradkettiges oder verzweigtes 25 Alkoxycarbonyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch einen 5 -bis 6-gliedrigen Heterocylcus aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist,
oder
30 R46 einen Rest der Formel -NR49R50 bedeutet,
worin
R49 und R50 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Pyridyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch über N-gebundenes Morpholin substituiert ist,
R47 und R48 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und deren Salze und N-Oxide.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren oder deren jeweilige Mischungen. Die Racem- formen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Folgendes Formelschema veranschaulicht die entsprechend gekennzeiclmeten Schreibweisen für enantiomerenreine und racemische Formen:
- -A
Figure imgf000014_0001
(A) (Racemat) (B) (Enantiomer) Das Enantiomer B weist bevorzugt die S-Konfiguration auf.
Im Rahmen der Erfindung kann das Oxazolidingerüst über die im folgenden Schema mit 2 bis 3 bezifferten Positionen angebunden werden:
1
Figure imgf000015_0001
zum Beispiel
E-" \ Fr x« oder
Figure imgf000015_0002
Figure imgf000015_0003
Besonders bevorzugt wird das Oxazolidinongerüst in der Position 3 angebunden.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfon- säuren sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfon- säure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
Als Salze können Salze mit üblichen Basen genannt werden, wie beispielsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- oder Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen wie beispielsweise Diethylamin, Triethylamin. Ethyldiisopropylamin, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin oder Methyl-piperidin. Cycloalkyl steht im allgemeinen für einen cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist der Cyclopropyl-, Cyclopentan- und der Cyclo- hexanring. Beispielsweise seien Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl genannt.
Aryl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Niedrigalkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, tert.Butoxy, n-Pentoxy und n- Hexoxy.
Acyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten
Acylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Niedrigacylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Acylreste sind Acetyl und Propionyl.
Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten
Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Niedrigalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, tert.Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung für einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Ring, der als Heteroatome bis zu 3 Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoffatome enthalten kann. Beispielsweise werden genannt: Pyrrolyl, Imidazolyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl. Bevorzugt sind Pyrrolyl, Pyridyl, Imidazolyl, Furyl, Thienyl, Isothiazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl und Oxazolyl. 15
Ein 5- bis 6-gliedriger, gesättigter Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung beispielsweise für einen Morpholinyl-, Piperidinyl- und Pyrrolidinylring. Bevorzugt ist ein Morpholinylring.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für Reste der Formeln
FT
-X ^N- E'=D.
FT
~Q
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0002
E"=D" . ,/ \ R^ L -\ ,N oder steht, w-
Υ
Figure imgf000017_0003
worin
R2, R2 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Fluor bedeuten,
D, D' und D" gleich oder verschieden sind und ein Stickstoffatom oder einen Rest der Formel CR3 bedeuten,
worin R3 Wasserstoff, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
E, E' und E" gleich oder verschieden sind und ein Stickstoffatom oder einen Rest der Formel CR6 bedeuten,
worin
R6 Wasserstoff, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Fluor oder Chlor bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert sind, oder Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Thienyl oder
Furyl bedeutet,
oder
R6 Reste der Formeln O-R7, -CO-R8 oder -NR9R10 bedeutet,
worin
R7 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet,
R8 Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet, oder R8 eine Gruppe der Formel -NR"R12 bedeutet,
worin
5 R" und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
10 R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Benzyl, Phenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel -CO2R13 bedeuten,
15 worin
R13 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet,
20
L, L' und L" gleich oder verschieden sind und ein Stickstoffatom oder einen Rest der Formel CR19 bedeuten,
worin
25
R19 Wasserstoff, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Fluor, Chlor oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl oder durch einen Rest der Formel -OR20 substituiert ist,
worin R20 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl bedeutet.
oder
R19 Reste der Formeln -OR21, -COR22 oder -NR JR24 bedeutet
10 worin
R2' Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
15
R22 die oben angegebene Bedeutung von R8 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R23 und R24 die oben angegebene Bedeutung von R4 und R3 20 haben und mit diesen gleich oder verschieden sind,
oder
R23 und R24 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Piperi- 25 dinyl- oder Morpholinylring bilden,
Q ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder Reste der Formeln SO,, C=0 oder CR29R30 bedeutet,
worin R29 und R30 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Fluor bedeuten,
T einen Rest der Formel CR3'R32 bedeutet,
worin
R31 und R32 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R und R gemeinsam Reste der Formeln =0 oder =S bilden,
V ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder einen Rest der Formel SO, bedeutet,
W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, oder Reste der Formel C=O, C=S, SO, S02, NR36 oder CR37R38 bedeutet,
worin
R36 Wasserstoff, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R37 und R38 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeuten,
Y einen Rest der Formel C=0 oder CR40R41 bedeutet, worin
R40 und R4' gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
W und Y gemeinsam für die Gruppe -CH=CH- stehen,
für Azido oder für einen Rest der Formel -OR42, -0-S02-R43 oder -NR44R45 steht,
worin
R42 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R43 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
R44 und R45 Wasserstoff bedeuten,
oder
R44 Wasserstoff bedeutet,
und
R einen Rest der Formel -C_R 46 oder -P(0)(OR47)(OR48) bedeutet,
worin
5 Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,
R46 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl bedeutet, oder Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl, Cyclobutyl oder
10 Cyclohexyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Phenyl substituiert sind, oder
Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Thienyl, Oxazolyl, Furyl, Imidazolyl, Pyridazolyl oder Pyrimidyl bedeutet, wobei die unter R46 aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 2-
15 fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano,
Nitro, Hydroxy oder Phenyl substituiert sind,
oder
20 R46 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenoxy, Benzyloxy, Carboxyl, Fluor, Chlor, Brom oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch Pyridyl, Thienyl, Furyl oder
25 Pyrimidyl substituiert ist,
oder
R4ή einen Rest der Formel -NR4yR50 bedeutet,
30 worin
R49 und R50 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Pyridyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch über N-gebundenes Morpholin substituiert ist,
R47 und R48 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und deren Salze und N-Oxide.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A für Reste der Formeln
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000024_0002
oder steht,
Figure imgf000024_0003
worin R2, R2 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Fluor bedeuten,
D, D' und D" gleich oder verschieden sind und ein Stickstoffatom oder einen Rest der Formel CR3 bedeuten,
worin
R3 Wasserstoff, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Hydroxy, geradket- tiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
E, E' und E" gleich oder verschieden sind und ein Stickstoffatom oder einen Rest der Formel CR6 bedeuten,
worin
R6 Wasserstoff, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert sind, oder
Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Thienyl oder Furyl bedeutet,
R6 Reste der Formeln O-R7, -CO-R8 oder -NR9R10 bedeutet,
worin
R7 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet R8 Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet, oder 5
R8 eine Gruppe der Formel -NRnR12 bedeutet,
worin
10 R" und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
15 R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Benzyl, Phenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel -C02R13 bedeuten,
20 worin
R13 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet, 25
L, L' und L" gleich oder verschieden sind und ein Stickstoffatom oder einen Rest der Formel CR19 bedeuten,
worin R19 Wasserstoff, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Fluor, Chlor oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl oder durch einen Rest der Formel -OR20 substituiert ist, 5 worin
R20 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl bedeu- 10 tet,
oder
R19 Reste der Formeln -OR21, -COR22 oder -NR23R24 bedeutet,
15 worin
R2' Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 3 Koh- 20 lenstoffatomen bedeutet,
R22 die oben angegebene Bedeutung von R8 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
25 R23 und R24 die oben angegebene Bedeutung von R4 und R3 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
Q ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder Reste der Formeln SO,, C=0 oder CR29R30 bedeutet, 30 worin R29 und R30 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Fluor bedeuten,
T einen Rest der Formel -CR 1R32 bedeutet,
worin
R31 und R32 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R und R gemeinsam Reste der Formeln =0 oder =S bilden,
V ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder einen Rest der Formel SO, bedeutet,
W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, oder
Reste der Formel C=0, C=S, SO, S02, -NR36 oder -CR37R38 bedeutet,
worin
R36 Wasserstoff, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R37 und R38 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoff- atomen oder Benzyl bedeuten, Y einen Rest der Formel C=0 oder -CR40R41 bedeutet,
worin
R40 und R4' gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
W und Y gemeinsam für die Gruppe -CH=CH- stehen,
für Azido oder für einen Rest der Formel -OR42, -0-S02-R43 oder -NR44R45 steht,
worin
R42 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R43 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
R44 und R45 Wasserstoff bedeuten,
oder
R44 Wasserstoff bedeutet,
und R einen Rest der Formel
-C — R bedeutet, worin
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,
und
R46 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit 10 bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl bedeutet, oder
Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl, Cyclobutyl oder Cyclohexyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Phenyl substituiert sind, oder
Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Thienyl, Oxazolyl, Furyl, 15 Imidazolyl, Pyridazolyl oder Pyrimidyl bedeutet, wobei die unter R46 aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 2- fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Hydroxy oder Phenyl substituiert sind,
20 oder
R46 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenoxy, Benzyloxy, Carboxyl, Fluor, Chlor, Brom oder geradkettiges oder 25 verzweigtes Alkoxycarbonyl oder Acyl mit jeweils bis zu 3
Kohlenstoffatomen oder durch Pyridyl, Thienyl, Furyl oder Pyrimidyl substituiert ist,
oder R40 einen Rest der Formel -NR4yRbυ bedeutet,
worin
R49 und R50 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Pyridyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch über N-gebundenes Morpholin substituiert ist,
und deren Salze und N-Oxide.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für Reste der Formeln
H
R'
Figure imgf000031_0005
N
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000031_0006
R°
Figure imgf000031_0007
N
Figure imgf000031_0002
^O
Figure imgf000031_0003
Figure imgf000031_0004
0
Figure imgf000031_0008
R° RJ R°
Figure imgf000032_0001
N ,N R X R R
0'
Figure imgf000032_0002
Figure imgf000032_0003
Figure imgf000032_0004
H
N;
N
X N R steht,
worin
n eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R2, R2 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Fluor bedeuten,
R3 und R19 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder für Methyl stehen, R6 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxycarbonyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht,
R36 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
und
R1 für einen Rest der Formel -NH-R45 steht,
worin
R45 einen Rest der Formel z
— C II — R 46 bedeutet,
worin
Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,
und
R46 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoff- atomen bedeutet, oder einen Rest der Formel -NR49R50 bedeutet,
worin R49 und R50 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und deren Salze.
Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man
[A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
A-NO, (II)
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat,
zunächst durch eine Reduktion in die Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
A-NH2 (III)
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat,
überführt,
in einem nächsten Schritt mit Chlorameisensäurebenzylester die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
A-NH-C02-CH,-C6H5 (IV) in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat,
herstellt,
und abschließend mit Basen in inerten Lösemitteln und nachfolgender Umsetzung mit (R)-(-)-Glycidylbutyrat die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia)
O
A— N^ D
(Ia)
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat,
herstellt,
und/oder
[B] durch Umsetzung mit (C,-C6)- Alkyl- oder Phenylsulfonsäurechloriden in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base in die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib)
O
A- N Λ O (Ib) , OSO„R43 in welcher
A und R die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt,
anschließend mit Natriumazid in inerten Lösemitteln die Azide der allgemeinen Formel (Ic)
O
N X o (Ic)
• N,
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat,
herstellt,
in einem weiteren Schritt durch Umsetzung mit (C,-C4-0)3-P oder Ph3P, vorzugsweise (CH30)3P in inerten Lösemitteln, und mit Säuren oder durch katalytische Hydrierung in die Amine der allgemeinen Formel (Id)
O
A o
(Id)
NH 2
in welcher A die oben angegebene Bedeutung hat,
überführt,
und durch Umsetzung mit Acetanhydrid, Acetylchlorid oder anderen Acylierungs- mitteln der allgemeinen Formel (V)
Y-CO-R46 (V)
in welcher
R die oben angegebene Bedeutung hat
und
Y für Halogen, vorzugsweise für Chlor oder für den Rest -OCOR48 steht,
in Gegenwart einer Base in inerten Lösemitteln die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ie)
O
N A O (Ie)
NH-CO-R
in welcher
A und R die oben angegebene Bedeutung haben,
herstellt, oder
[C] im Fall R1 = -NH-CO-R 46
Verbindungen der allgemeinen Formel (III) direkt mit enantiomerenreinen oder racemischen Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
Figure imgf000038_0001
NH-CO-R46 (VI)
in welcher
R46 die oben angegebene Bedeutung hat,
in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit eines Hilfsmittels zu enantiomerenreinen oder racemischen, substituierten Hydroxy- Amiden umsetzt, die mit Carbonyl-diimid- azol in inerten Lösemitteln zu enantiomerenreinen oder racemischen Verbindungen der allgemeinen Formel (Ie) cyclisiert werden,
oder
[D] im Fall der Imidazobenzthiazole
Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
9
Figure imgf000038_0002
o
(VII)
• NH-R in welcher R2 die oben angegebene Bedeutung hat,
und
R45 die oben angegebene Bedeutung von R45 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist, vorzugsweise für Acetyl steht,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
Q R3
,6/
51 (VIII)
R in welcher
R und R die oben angegebene Bedeutung haben,
und
R5' für Halogen, vorzugsweise für Chlor oder Brom steht,
in Alkoholen, vorzugsweise Ethanol, unter Rückfluß umsetzt,
und im Fall der S-Oxide eine Oxidation mit m-Chlorperbenzoesäure anschließt
und gegebenenfalls eine Alkylierung nach üblichen Methoden durchführt.
Die erfindungsgemäßen Verfahren können durch folgende Formelschemata beispielhaft erläutert werden: [A]
N. Reduktion
XX NO- XX ~NH„
N
Chlorameisensäurebenzylester
X ^NH-C02-CH2-C6H5
1. Butyllithium
N
2. (R)-(-)-Glycidylbutyrat vN o
"O
Figure imgf000040_0001
OH
[B]
CH_
NL
O
CIS02CH3, NEt3, CH2CI2
T)' 0-5°C
Figure imgf000041_0001
OH
CH,
N Nf
0
NaN3, DMF, 70°C
Ε>' N
Figure imgf000041_0002
OSO-.CH3
CH_
N .N.
O (MeO)3P, 1,2-DME, 90°C 6N HCI, 90°C
O' N Λ oder durch katalytische Hydrierung
Figure imgf000041_0003
N,
CH_
NL
O X N Λ AcCI, THF
*^NH2xHCI Et3N, 0°C
Figure imgf000041_0004
CH-
N -r O
O' N A O
H- .CH,
Y o [C] o o
1-C-CH-
Figure imgf000042_0001
NH, Kieselgel
Figure imgf000042_0003
O
CDI
Figure imgf000042_0002
N Λ O
CH,
[D]
O H
-H
Figure imgf000042_0004
NH-CO-CH- H
Cl
Ethanol
Figure imgf000042_0005
NH-CO-CH,
Die Reduktionen können im allgemeinen durch Wasserstoff in Wasser oder in inerten organischen Lösemitteln wie Alkoholen, Ethern oder Halogenkohlenwasserstoffen oder Ammoniumformiat oder deren Gemischen mit Katalysatoren wie Raney-Nickel, Palladium, Palladium auf Tierkohle oder Platin oder mit Hydriden oder Boranen in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators, durchgeführt werden.
Als Lösemittel eignen sich hierbei alle inerten organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol oder Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether oder Amide wie Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Dimethylformamid oder Essigsäure. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Besonders bevorzugt ist Methanol.
Die Umsetzung mit Chlorameisensäurebenzylester erfolgt in einer der oben aufgeführten Ether, vorzugsweise mit Tetrahydrofuran.
Als Basen eignen sich im allgemeinen Natriumhydrogencarbonat, Natrium- methanolat, Hydrazinhydrat, Kaliumcarbonat oder Caesiumcarbonat. Bevorzugt ist
Natriumhydrogencarbonat.
Die Base wird in einer Menge von 1 mol bis 10 mol, bevorzugt von 1 mol bis 3 mol bezogen auf lmol der Verbindungen der allgemeinen Formel (III), eingesetzt.
Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -30°C bis +30°C, vorzugsweise bei 0°C.
Die Cyclisierung zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) erfolgt im allgemeinen in einem der oben aufgeführten Ether, vorzugsweise in Tetrahydrofuran.
Als Basen eignen sich für diesen Schritt im allgemeinen Lithiumalkylverbindungen oder Lithium-N-silylamide, wie beispielsweise n-Butyllithium, Lithiumdiiso-propyl- amid oder Lithium-bistrimethylsilylamid, vorzugsweise Lithium-bis- trimethylsilylamid oder n-Butyllithium.
Die Base wird in einer Menge von 1 mol bis 10 mol, bevorzugt von 1 mol bis 3 mol bezogen auf lmol der Verbindungen der allgemeinen Formel (IV), eingesetzt.
Im allgemeinen wird in einem Temperaturbereich von -78°C bis -50°C, vorzugsweise bei -78°C gearbeitet. Alle Umsetzungen werden im allgemeinen bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgefülut (z.B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Als Lösemittel für das Verfahren [B] eignen sich die üblichen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol oder Ether wie Diethylether, Dioxan, 1 ,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder tert.-Butylmethylether oder Ketone wie Aceton oder Butanon, oder Amide wie
Dimethylformamid oder Hexamethyl-phosphorsäuretriamid, oder
Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Benzol, Dichlorbenzol, Xylol oder Toluol oder Di- methylsulfoxid, Acetonitril, Essigester oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff oder Pyridin, Picolin oder N-Methylpiperidin. Ebenso können Gemische der genannten Lösemittel verwendet werden.
Als Basen eignen sich in Abhängigkeit von den einzelnen Verfahrensschritten für das Verfahren [B] die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid oder
Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Alkalialkoholate wie beispielsweise Natrium- oder Kaliummethanolat oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder organische Amine wie Ethyldiisopropylamin, Triethylamin, Picolin, Pyridine oder N-Methylpiperidin, oder Amide wie Natriumamid oder Lithiumdiisopropylamid oder Lithium-N-silylalkylamide, wie beispielsweise Lithium-N-
(bis)triphenysilylamid oder Lithiumalkyle wie n-Butyllithium.
Alle Umsetzungen werden im allgemeinen bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt (z.B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. Als Lösemittel für das Verfahren [C] eignen sich die üblichen Lösemittel. Bevorzugt sind Dichlormethan und Chloroform für die Umsetzung mit dem Epoxid und THF für den Ringschluß.
Als Hilfsmittel zur Umsetzung mit dem Epoxid eignen sich schwach saure
Katalysatoren, z.B. Kieselgel oder Reaktionsführung unter Druck.
Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich Carbodiimide wie beispielsweise Diiso- propylcarbodiimid, Dicyclohexylcarbodiimid oder N-(3-Dimethylaminopropyl)-NX ethylcarbodiimid-Hydrochlorid oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol oder 1 ,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfonat oder Propanphosphorsäureanhydrid oder Isobutylchloroformat oder Benzotriazolyl- oxy-tris-(dimethylamino)phosphonium-hexyfluorophosphat oder Phosphonsäuredi- phenylesteramid oder Methansulfonsäurechlorid, gegebenenfalls in Anwesenheit von Basen wie Triethylamin oder N-Ethylmorpholin oder N-Methylpiperidin oder Dicyclohexylcarbodiimid und N-Hydroxysuccinimid. Bevorzugt ist
Carbonyldiimidazol (CDI).
Im allgemeinen wird in einem Temperaturbereich von -78°C bis +50°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, gearbeitet. Beim Ringschluß mit CDI liegt die
Reaktionstemperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Tetrahydrofurans .
Alle Umsetzungen werden im allgemeinen bei normalem, erhöhtem oder bei ernie- drigtem Druck durchgeführt (z.B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei
Normaldruck.
Als Lösemittel für das Verfahren [D] eignen sich Alkohole wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol. Bevorzugt ist Ethanol. Das Verfahren [D] erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -50°C bis zum jeweiligen Siedepunkt des Lösemittels, bevorzugt von -20°C bis +90°C.
Die Oxidationen erfolgen im allgemeinen in einem der oben aufgeführten Lösemittel, vorzugsweise in Methylenchlorid mit Oxidationsmitteln wie beispielsweise
Metachlorperbenzoesäure, Wasserstoffperoxid oder Peressigsäure, vorzugsweise mit Magnesiummonoperoxyphthalinsalz in einem Temperaturbereich von 0°C bis 80°C, bevorzugt von 0°C bis 40°C.
Als Lösemittel für die Alkylierung eignen sich übliche organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol oder Essigester oder Triethylamin, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Acetonitril, Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt sind Dichlormethan, Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid.
Die Alkylierung wird in den oben aufgeführten Lösemitteln bei Temperaturen von 0°C bis +150°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis +100°C, bei Normaldruck durchgeführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind größtenteils bekannt oder als
Species neu und können dann im Fall der 4H-Pyrrolo[l,2][l,4]-benzoxazine in Analogie zu bekannten Publikationen M. Kato, Chem. Pharm. Bull. Jpn. 43, 1995, 1358-63, im Fall der substituierten oder unsubstituierten 4H-l,2,4-Triazolo[3,4- c][l,4]-benzoxazinen zu den Publikationen L. Garanti, J, Het. Chem. 13, 1976, 1339- 41 ; B.P. Medaer, Tetrahedron 52, 1996, 8813-26; B.P. Medaer, Tetrahedron 35,
1994, 9767-9776 und im Fall der 4H-Pyrazolo[5,l-c][l,4]benzoxazinen W.-D. Rudorf, J. Prakt. Chem. 329, 1987, 55-61 und 348; im Fall der 4H-Imidazo-[2,l- c][l,4]-benzoxazine in Analogie zu H. Bartsch, J. Het. Chem. 26, 1989, 205-7 hergestellt werden.
Im Fall der 4,5-Dihydro-imidazo[l,2-a"|-chinaline werden zunächst die entsprechenden Nitro-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-one durch Umsetzung mit Schwefelsäure und Kaliumnitrat bei -15°C in die 2-(2-Dimethoxyethylamino)-nitro-3,4-dihydro- chinoline umgesetzt, in einem zweiten Schritt in Analogie zu der Publikation T. Jen, J. Med. Chem. 16, 1973, 633-7 mit Triethyloxonium-tetrafluorborat in Dichlor- methan und Aminoacetaldehyd-dimethylacetat und abschließend mit Salzsäure versetzt.
Außerdem können die Verbindungen hergestellt werden in Analogie zu Reaktionen , die beschrieben sind in Comprehensive Heterocyclic Chemistry (A.R. Katritzky) Vol. 3, Seiten 995 - 1037 und Vol. 5, Seiten 305-345, 631-639, 660-668, 882-890.
Desweiteren sei auf folgende Handbuchserien verwiesen: The Chemistry of Heterocyclic Compounds (A. Weissberger), Progress in Heterocyclic Chemistry (G.W. Gribble) und Advances in Heterocyclic Chemistry (A.R. Katritzky).
Die Verbindung der Formel (Ha)
(Ha)
Figure imgf000047_0001
ist neu und kann hergestellt werden,
indem man zunächst durch Umsetzung von 2-Amino-5-nitrobenzylalkohol und Thio- harnstoff mit HBr unter Rückfluß und anschließender Alkalisch-Stellung 2-Amino-6- nitro-4H-benz-l,3-thiazin herstellt, und abschließend durch Erhitzen mit Chlor- acetaldehydlösung das Imidazol aufbaut.
Der erste Schritt der Umsetzung erfolgt in einem Temperaturbereich von 80 bis 110°C, vorzugsweise bei 100°C.
Die Umsetzung mit der Aldehydlösung erfolgt in einem Temperaturbereich von 60°C bis 90°C, vorzugsweise bei 80°C.
Die Umsetzung mit Chloracetaldehydlösung erfolgt in Dimethylformamid oder Ethanol in einem Temperaturbereich von 30°C bis 100°C, vorzugsweise bei 70°C.
Alle Reaktionsschritte werden bei Normaldruck durchgeführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind größtenteils neu und können wie unter [A] beschrieben durch Reduktion der entsprechenden Nitroverbindungen der allgemeinen Formel (II) hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) sind neu und können dann beispiels- weise wie oben unter [A] beschrieben hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) sind teilweise bekannt oder als Species neu und können beispielsweise wie oben beschrieben und in Analogie zu den Vorschriften der Publikation EP 738726 hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) sind an sich bekannt oder nach publizierten Verfahren herstellbar.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (VI) und (VIII) sind an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar. Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) - (Ie) sind neu und können wie oben beschrieben hergestellt werden.
Die MHK- Werte wurden mit Hilfe der Mikrodilutionsmethode in BH-Medium bestimmt. Jede Prüfsubstanz wurde im Nährmedium gelöst. In der Mikrotiterplatte wurde durch serielle Verdünnung eine Konzentrationsreihe der Prüfsubstanzen angelegt. Zur Inokulation wurden Übernachtkulturen der Erreger verwandt, die zuvor im Nährmedium 1 :250 verdünnt wurden. Zu 100 ml der verdünnten, wirkstoffhaltigen Nährlösungen wurden je 100 ml Inokulationslösung gegeben.
Die Mikrotiterplatten wurden bei 37°C bebrütet und nach ca. 20 Stunden oder nach 3 bis 5 Tagen abgelesen. Der MHK- Wert (mg/ml) gibt die niedrigste Wirkstoffkonzentration an, bei der kein Wachstum zu erkennen war.
MHK- Werte (mg/ml):
Bsp.-Nr. S. aureus 133 M. smegmatis DSM 43465
1 4 1
2 32 4
3 1 1
4 8 8
5 0,5 0,5
6 <0,5 <0,5
7 0,5 0,5
8 <0,5 0,5
9 1 1
10 4 >32
11 8 4
12 2 2
13 8 16
14 4 16
15 4 16
16 <0,5 2
17 32 32
18 0,5 0,5
19 <0,5 <0,5
20 8 8
21 0,5 0,5
23 4 8
Figure imgf000050_0001
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) und (Ie) weisen bei geringer Toxizität ein breites antibakterielles Spektrum, speziell gegen gram-positive Keime und einige spezielle gram-negative Bakterien sowie Mycobacterien, Corynebakterien, Haemophilus Influenzae, Mycoplasmen und anaerobe Keime auf. Diese Eigenschaften ermöglichen ihre Verwendung als chemotherapeutische Wirkstoffe in der Human- und Tiermedizin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind gegen ein breites Spektrum von Mikroorganismen wirksam. Mit ihrer Hilfe können gram-positive Keime und gramnegative Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen wie Mycoplasmen bekämpft sowie die durch diese Erreger hervorgerufenen Erkrankungen verhindert, gebessert und/oder geheilt werden.
Besonders wirksam sind die erfindungsgemäßen Verbindungen gegen Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen. Sie sind daher besonders gut zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infektionen in der Human- und Tiermedizin geeignet, die durch solche Erreger hervorgerufen werden.
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht-toxischen, inerten, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder mehrere erfϊndungsgemäße Verbindungen enthalten, oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls in einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung, vorhanden sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfin- dungsgemäßen Verbindungen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten. Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 80, insbesondere 3 bis 30 mg/kg, Körpergewicht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zum Zweck der Erweiterung des Wir- kungsspektrums und um eine Wirkungssteigerung zu erreichen, auch mit anderen
Antibiotika kombiniert werden.
Ausgangsverbindungen
Beispiel I
2-(Pyrrol- 1 -yl)-5 -nitrophenol
Figure imgf000053_0001
Analog M. Kato, Chem. Pharm. Bull. 43, 1995, 1358-63 werden 5 g (32,4 mmol) 2- Amino-5-nitrophenol und 5,36 g (40,55 mmol) 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran in 50 ml Eisessig gelöst und unter Argonatmosphäre 2 h auf 60°C erwärmt. Anschließend wird die Essigsäure i.V. abdestilliert, der Rückstand mit Wasser ausgerührt und der Rest säulenchromatographisch getrennt (Kieselgel 60, Laufmittel: Toluol/Essigester = 9/1); Rf = 0,55. fbl. Kristalle, Fp.: 105°C Ausbeute: 2,8 g (42,3 % d.Th.)
Beispiel II
1 -Acetoxy-2-(pyrrol- 1 -yl)-5-nitrobenzol
Figure imgf000053_0002
1,3 g (6,37 mmol) der obigen Verbindung aus Beispiel I werden analog M. Kato, Chem. Pharm. Bull. 43, 1995, 1358-63 in 10 ml abs. Dichlormethan gelöst, mit 1,33 ml (1,3 g - 16,434 mmol) Pyridin versetzt, auf 0°C abgekühlt, tropfenweise mit 1,2 ml (1,3 g = 12,734 mmol) Essigsäureanhydrid versetzt und über Nacht gerührt, wo- bei die Temperatur auf RT ansteigt. Man dampft i.V. die Lösemittel ab, rührt mit wenig Wasser aus und trennt den Rückstand säulenchromatographisch (Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan); Rf = 0,7. fbl. Kristalle, Fp.: 104°C Ausbeute: 1 g (63,8 % d.Th.)
Beispiel III
l-Acetoxy-2-(2-formyl-pyrrol-l-yl)-5-nitrobenzol
O-N
Figure imgf000054_0001
O CH,
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift von M. Kato, Chem. Pharm. Bull. 43, 1995, 1358-63 hergestellt.
In einem mit Eisbad gekühlten Kolben mit 0,18 ml (0,17 g = 2,32 mmol) DMF tropft man unter Argonatmosphäre 0,22 ml (0,36 g = 2,32 mmol) Phophoroxychlorid. Nach 10 min Rühren im Eisbad und 15 min bei RT kühlt man erneut auf 0°C und läßt langsam 0,44 g (1,79 mmol) der Verbindung aus Beispiel II in 7 ml abs. Dichlorethan zu- tropfen. Man rührt anschließend 20 min bei RT und erhitzt 1 h auf 70°C. Nach Zusatz von 1,32 g (16,1 mmol) Natriumacetat in 10 ml Wasser erhitzt man 20 min auf 60°C und extrahiert nach dem Abkühlen mit Dichlormethan. Nach Trocknen mit Natriumsulfat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand säulenchromatographisch getrennt (Kieselgel 60, Dichlormethan/Essigester = 100/1); Rf = 0,4. gelbes Öl; Ausbeute: 64 mg (13,1 % d. Th.). Beispiel IV
2-(2-Formyl-pyrrol- 1 -yl)-5-nitrophenol
OHC
Figure imgf000055_0001
30 mg (0,1 1 mmol) der Verbindung aus Beispiel III werden in 0,38 ml Ethanol und 0,3 ml THF gelöst, mit 0,02 ml einer 28 %-igen Natriummethylat-Lösung in Methanol versetzt und 30 min bei RT gerührt. Man neutralisiert mit Eisessig/Wasser (1 :1), dampft i. V. alles zur Trockne ein und trennt den Rückstand säulenchromatographisch (Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan Essigester =
100/2). gelbe Kristalle, Fp: 147 °C Rf (Dichlormethan/Essigester = 100/1) = 0,1 Ausbeute 19 mg (74,8 % d. Th.)
Beispiel V
2-(2-Hydroxymethyl-pyrrol- 1 -yl)-5-nitrophenol
Figure imgf000055_0002
0,7 g (3,015 mmol) der Verbindung aus Beispiel IV werden in 7,5 ml Ethanol und 7,5 ml THF gelöst, im Eisbad gekühlt und unter Rühren innerhalb einer Stunde in mehreren Portionen mit 0,21 g (6,03 mmol) Natriumboranat versetzt. Man läßt über Nacht bei RT nachrühren, dampft vorsichtig i. V. auf ein kleines Volumen ein und rührt mit wenig Wasser aus. Man säuert vorsichtig mit Oxalsäure/ Wasser an, und aus der zunächst klaren Lösung fallen nach und nach gelbe Kristalle aus; Fp: 114 °C. Rf (Dichlormethan/Methanol = 100/3) = 0,1 Ausbeute: 0,5 g (70,8 % d. Th.)
Beispiel VI
7-Nitro-4H-pyrrolo[2.1-c][l,4]-benzoxazin
Figure imgf000056_0001
60 mg (0,256 mmol) der Verbindung aus IV werden unter Argonatmosphäre in 1 ml THF gelöst, mit 90 mg (0,36 mmol) Triphenylphosphan versetzt, im Eisbad gekühlt und mit 60 mg (0,36 mmol) Azodicarbonsäuediethylester versetzt. Man rührt 14 h, wobei die Temperatur auf RT ansteigt. Nach Zugabe von 2 ml Wasser extrahiert man mit Dichlormethan, trocknet die organische Phase mit Natriumsulfat, engt i.V. zur Trockne ein und trennt den Rückstand säulenchromatographisch (Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 100/5). Die Titelsubstanz läuft vorne, Triphe- nylphosphanoxid mit einem Rf-Wert von 0,5. Der Vorlauf wird i.V. eingedampft und erneut säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlorme- than/Cyclohexan = 3/2); Rf= 0,5. Man erhält gelbe Kristalle. Ausbeute: 4 mg (7,2 % d. Th.)
Beispiel VII
7-Amino-4H-pyrrolo[2.1 -c][ 1 ,4]-benzoxazin
Figure imgf000057_0001
30 mg (0,1 16 mmol) der Verbindung aus Beispiel VI werden in 15 ml THF/M ethanol (1 : 1) gelöst, mit 30 mg Palladium-Katalysator auf Kohle (5 %-ig) versetzt und 3 h bei 2,5 atm Wasserstoffdruck hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Einengen i. V. erhält man ein dunkles Öl.
Ausbeute: 20 mg (77,4 % d. Th.) roh
Beispiel VIII
N-(R)-2-Hydroxy-3- { 4H-pyrrolo[2.1 -c] [ 1 ,4]-benzoxazin-7-yl)-amino } -propyl- acetamid
Figure imgf000057_0002
20 mg (0,017 mmol) der Verbindung aus Beispiel VII und 10 mg (0,129 mmol) (S)-
Acetyl-aminomethyl-oxiran werden in 10 ml Chloroform gelöst, mit 60 mg (1,07 mmol) Kielseigel versetzt und i.V. zur Trockne eingedampft. Das so beschichtete Kieselgel läßt man unter Argonatmosphäre 48 h stehen, eluiert mit Dichlormethan und Methanol, dampft i.V. zur Trockne ein und trennt den Rückstand säulenchro- matographisch (Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan Methanol = 100/7); Rf =
0,4. fbl. Schaum Ausbeute: 12 mg (37,1 % d. Th.) Beispiel IX
7-Nitro-4H-benz-l ,4-oxazin-3-on
X>
02N
Figure imgf000058_0001
O'
Die Herstellung erfolgt in Analogie zur Vorschrift von D.R. Shridhar et al., OPPI, 14(3), 1982, 195-7 aus 1 Äquivalent 2-Amino-5-nitrophenol, 1,15 Äquivalenten Chloracetylchlorid und 2,3 Äquivalenten Natriumhydrogencarbonat in einem 1 : 1 -Ge- misch von Isobutylmethylketon und Wasser bei Rückflußtemperatur (3 h). Der Ringschluß erfolgt durch Zugabe von 1 Äquivalent Triethylamin über 2 h unter Rückfluß, fbl. Kristalle, Fp.: 232°C (Zers.) Ausbeute: ca. 80 % d.Th.
Beispiel X
7-Nitro-4H-benz- 1 ,4-oxazin-3 -thion
Figure imgf000058_0002
Die Herstellung erfolgt in Analogie zur Vorschrift von H. Bartsch et al., Monatsheft für Chemie, 119, 1988, 1439-44. Dabei werden 6,15 g (31,68 mmol) der Verbindung aus Beispiel IX und 6,406 g (15,84 mmol) Lawesson's Reagenz in 160 ml abs. THF gerührt. Aus dem anfangs heterogenen Gemisch entsteht nach 2 h Rühren bei RT eine klare, gelbe Lösung. Man läßt über Nacht rühren, versetzt mit einer Spatelspitze Lawesson's Reagenz und rührt erneut über Nacht. Man fällt das Thion, indem man die Lösung unter Rühren in einen großen Überschuß Wasser einfließen läßt. Der Niederschlag wird abfiltriert (Gestank) und luftgetrocknet, das Filtrat ausgiebig mit einem Überschuß an Chlorlauge behandelt. Die Reinigung erfolgt säulenchromatographisch an Kieselgel 60 mit dem Gemisch
Dichlormethan/Essigester = 100/5.
Rf (Dichlormethan/Essigester - 100/5) = 0,65 gelbe Kristalle, Fp. 221°C (Zers.)
Ausbeute: 5,5 g (82,7 % d.Th.)
Beispiel XI
3-Methylsulfanyl-7-nitro-2H-benzo-l,4-oxazin
N^ /S-CH 3
Figure imgf000059_0001
02N O
In Analogie zur Vorschrift von M. Mazharuddin et al., Tetrahedron 25, 1969, 517-
525 werden 125 mg (0,5 mmol) der Verbindung aus Beispiel X in 5 ml Aceton gelöst, mit 106 mg (0,75 mmol) Methyljodid und 138 mg (1 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und 2 h bei RT gerührt. Anschließend wäscht man mit wenig Wasser und trennt den Rückstand säulenchromatograhisch (Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan); Rf (Dichlormethan) = 0,9. gelbe Kristalle, Fp.: 153°C Ausbeute: 77 mg (57,8 % d.Th.)
Beispiel XII
7-Nitro-4H-imidazo[2,l -c][l ,4]-benzoxazin ^ X- N
Figure imgf000060_0001
02N' Ε>
In Analogie zur Vorschrift von H. Bartsch, J. Heterocycl. Chemistry 26, 1989, 205-7, werden 0,4 g (1,784 mmol) der Verbindung aus Beispiel XI in 10 ml abs. Ethanol gelöst, mit 0,28 g (2,68 mmol) Aminoacetaldehyd-dimethylacetal versetzt und 8 h zum Sieden erhitzt (vollständige Umsetzung, DC-Kontrolle mit Dichlormethan/Essigester = 4/1). Man dampft alles zur Trockne ein, versetzt mit 6 ml Methanol und 6 ml konz. Salzsäure und erhitzt 2 h zum Sieden. Man neutralisiert mit ges. NaHC03-Lösung, filtriert, wäscht mit Wasser und trennt den Rückstand säulenchromatographisch (Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan Methanol =
100/5), Rf = 0,5. gelbliche Kristalle, Fp.: 209°C (Zers.) Ausbeute: 220 mg (56,9 % d.Th.)
Beispiel XIII
a) N-(7-Nitro-2H-l,4-benzoxazin-3-yl)-aminoacetaldehyd-dimethylacetal
OCH, CH-
,NH
Figure imgf000060_0002
02N O
3,88 g (0,02 mmol) des Benzoxazinons aus Beispiel IX werden nach D. Achakzi, Chem. Ber. 114, 1981, 3188-94 ins Imidchlorid überführt, das in situ mit Aminoacetaldehyddimethylacetal zum obigen Amidin reagiert. Das Benzoxazinon aus Beispiel IX wird in 160 ml abs. THF gelöst, unter Rühren mit 6,29 g (0,024 mol) Triphenylphosphin und 5,68 g (0,024 mol) Hexachloräthan versetzt. Man erwärmt 30 min auf 40°C, versetzt tropfenweise mit 3,32 ml (2,43 g = 0,024 mol) Triethylamin und erwärmt 1 h zum Sieden. Nach dem Abkühlen versetzt man unter Eiskühlung mit 6,30 g (0,06 mol) Aminoacetaldehyd-dimethylacetal. Man rührt über Nacht bei RT nach, engt i.V. ein und trennt das Gemisch säulenchromatographisch an Kieselgel 60 mit Essigester/Toluol = 7/3 als Laufmittel; Rf = 0,6. gelbe Kristalle, Fp: 147°C Ausbeute: 3,9 g (69 % d.Th.)
b) In Analogie zur Vorschrift von H. Bartsch, J. Heterocycl. Chem. 26, 1989, 205-7 werden 3,35 g (11,91 mmol) der obigen Verbindung aus Beispiel XHIa 4 h mit 40,2 ml Methanol und 40,2 ml konz. Salzsäure zum Sieden erhitzt. Man neutralisiert anschließend mit gesättigter NaHC03-Lösung, filtriert und wäscht neutral. Der Rückstand wird aus Essigester rekristallisiert.
Man erhält die Verbindung aus Beispiel XII. fbl. Kristalle, Fp.: 209°C (Zers.) Ausbeute: 2,15 g (83,1 % d.Th.)
Beispiel XIV
7-Amino-4H-imidazo[2, 1 -c] [ 1 ,4]-benzoxazin
Figure imgf000061_0001
50 mg (0,23 mmol) der Verbindung aus Beispiel XII werden in 20 ml Methanol/THF - 1/1) gelöst, mit 50 mg Katalysator (Pd/C, 5%ig) versetzt und 1 atm (H,) Wasser- stoff hydriert. Die säulenchromatographische Trennung erfolgt an Kieselgel 60 mit Dichlormethan/Essigester = 4/1 als Laufmittel; Rf = 0,2. fbl. Kristalle, Fp.: 187-194°C Ausbeute: 40 mg (92,8 % d.Th.)
Beispiel XV
N-(R)-2-Hydroxy-3- { (4H-imidazo[2, 1 -c] [ 1 ,4]-benzoxazin-7-yl)-amino } propyl-acet- amid
Figure imgf000062_0001
N' H-
H
65 mg (0,347 mmol) der Verbindung des Beispiels XIV werden analog F. Bennett, Synlett, 1993, 703-4 in 7 ml Chloroform gelöst, mit 40 mg (0,347 mmol) (S)-Acetyl- aminomethyl-oxiran versetzt und anschließend mittels Ultraschall mit 0,6 g Kieselgel 60 suspendiert. Man dampft alles i.V. zur Trockne ein und läßt 48 h stehen. Das Kieselgel wird mit Dichlormethan und Methanol eluiert, die Lösemittel vereinigt, i.V. auf ein kleines Volumen eingeengt und säulenchromatographisch getrennt (Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 9/1); Rf = 0,3. fbl. Schaum Ausbeute: 22 mg (20,0 % d.Th.)
Beispiel XVI
2,2-Dimethyl-7-nitro-4H-benz-l,4-oxazin-3-on
Figure imgf000063_0001
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel IV aus 20 g (0,13 mol) 2-Amino-5-nitro- phenol, 34,3 g (0,15 mol) 2-Brom-isobuttersäurebromid und 26,16 (0,31 mol) Natriumhydrogencarbonat in je 70 ml Wasser und Isobutylmethylketon mit 13,13 g ≡ 18 ml (0,13 mol) Triethylamin. gelbe Kristalle, Fp: 216 °C Ausbeute: 16,5 g (57,2 % d. Th.)
Beispiel XVII
N-(2,2-Dimethyl-7-nitro-2H- 1 ,4-benzoxazin-3 -yl)-aminoacetaldehyd-dimethylacetal
OCH,
Figure imgf000063_0002
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel XIII (Vorschrift a) aus 5 g (22,5 mmol) der
Verbindung aus Beispiel XVI, 7,08 g (27 mmol) Triphenylphosphan, 6,30 g (27 mmol) Hexachlorethan und 2,73 g _ 3,704 ml (27 mmol) Triethylamin und anschließender Umsetzung des entstandenen Imidchlorids mit 7,1 g (67,5 mmol) Ami- noacetaldehyd-dimethylacetal. gelbe Kristalle, Rf (Dichlormethan/Methanol = 100/3) = 0,8
Ausbeute: 5,56 g (79,5 % d. Th.)
Beispiel XVIII
2,2-Dimethyl-7-nitro-4H-imidazo[2.1 -c] [ 1.4]-benzoxazin
Figure imgf000064_0001
Die Synthese gelingt analog Beispiel XII aus 5,56 g (ca. 18 mmol) der Verbindung aus Beispiel XVII durch 4-stündiges Erhitzen zum Sieden mit 60 ml Methanol und
60 ml konzentrierter Salzsäure. gelbe Kristalle, Fp: 155-8 °C
Rf (Dichlormethan/Methanol = 100/3) - 0,64
Ausbeute: 4,2 g (95,3 % d. Th.)
Beispiel XIX
2,2-Dimethyl-7-amino-4H-imidazo[2.1-c][1.4]-benzoxazin
Figure imgf000064_0002
Die Reduktion erfolgt analog Beispiel XIV aus 2,6 g (12,08 mmol) der Verbindung aus Beispiel XVIII und 0,85 Pd/C, 5 %-ig mit 2 bar Wasserstoffdruck in 200 ml
Methanol. fbl. Produkt, Rf (Dichlormethan Methanol = 100/3) = 0,6
Ausbeute: 2,1 g (90,6 %-ig) , 83,4 % d. Th.
Beispiel XX
N-(R)-2-Hydroxy-3-{2,2-dimethyl-4H-imidazo[2.1-c][1.4]-benzoxazin-7-yl)- amino } -propyl-acetamid ^
H3C
Ό
Figure imgf000065_0001
NH
CH, OH O
H CH,
Die Umsetzung mit dem Oxiran erfolgt analog Beispiel XV aus 0,4 g (1,86 mmol) der Verbindung aus Beispiel XIX, 0,26 g (2,23 mmol) (S)-Acetyl-aminomethyl- oxiran an 4 g Kieselgel. fbl. Schaum, Rf (Dichlormethan/Methanol = 9/1) = 0,48
Ausbeute: 129 mg (21,0 % d. Th.) und 215 mg (53,8 %) Edukt
Beispiel XXI
3-Propargylamino-7-nitro-2H-benz-l,4-oxazin
Figure imgf000065_0003
N NH
02N
Figure imgf000065_0002
O
a) Analog V. Ambrogi, Eur. J. Med. Chem. 30, 1995, 429-37 gibt man 0,5 g
(2,23 mol) 3-Methylsulfanyl-7-nitro-2H-benzo-l,4-oxazin (Beispiel XI), 0,22 g (2,45 mmol) Propargylaminhydrochlorid und 0,2 g (2,45 mmol) Natriumacetat zusammen in 5 ml abs. Ethanol und erhitzt 8 h zum Sieden. Man dampft i.V. das Lösemittel ab, rührt den Rückstand mit wenig Wasser aus und trennt ihn säulenchromatographisch (Kieselgel 60, Laufmittel:
Dichlormethan/Essigester = 9/1); Rf = 0,6. gelbl. Kristalle, Fp.: 198°C (Zers.) Ausbeute: 0,46 g (85,3 % d.Th.) b) 3,9 g (20,09 mmol) 7-Nitro-4H-benz-l,4-oxazin-3-on (Beispiel IX) werden in 160 ml abs. Dichlormethan gelöst, mit 6,32 g (24,105 mmol) Triphenyl- phosphin und 5,71 g (24,105 mmol) Hexachlorethan versetzt und 30 min auf 40°C erwärmt. Dazu tropft man 3,34 ml = 2,44 g (24,105 mmol) Triethylamin und erhitzt 1 h zum Sieden. Man läßt abkühlen und tropft unter Eiskühlung 5,52 g (60,26 mmol) Propargylaminhydrochlorid und 8,35 ml = 6,1 g (60,26 mmol) Triethylamin zu. Anschließend läßt man über Nacht bei RT weiterreagieren. Im DC (Essigester/Toluol = 7/3) ist ein neuer, gelber Fleck zu sehen. Man dampft alles i.V. bis zur Trockne ein, rührt mit wenig Wasser aus und trennt den Rückstand säulenchromatographisch (Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/Essigester = 9/1); Rf = 0,6. gelbl. Kristalle, Fp.: 198°C (Zers.) Ausbeute: 2,7 g (58,1 % d.Th.)
Beispiel XXII
1 -Methyl-7-nitro-4H-imidazo[2, 1 -c] [ 1 ,4]benzoxazin
Figure imgf000066_0001
Analog V. Ambrogi, Eur. J. Med. Chem. 30, 1995, 429-437 werden 0,1 g (0,43 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXI in 2 ml Eisessig suspendiert und unter Argonatmosphäre in einem 120°C heißen Ölbad 6 h erhitzt. Anschließend destilliert man i.V. den Eisessig ab und trennt den Rückstand säulenchromatographisch
(Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/Essigester = 9/1), Rr = 0,15. gelbe Kristalle, Fp.: 145 °C Ausbeute: 35 mg (35 % d.Th.) Beispiel XXIII
-Methyl-7-amino-4H-imidazo[2,l-c[[l,4]-benzoxazin
Figure imgf000067_0001
0,3 g (1,125 mmol) der obigen Verbindung aus Beispiel XXII werden in 100 ml Methanol gelöst und mit 0,2 g Pd-C-Katalysator, 5%ig, versetzt und 4 h mit 2 atm Wasserstoff hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Einengen zur Trockne wird der Rückstand säulenchromatographiert (Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 100/7); Rf = 0,4. fbl. Kristalle, Fp.: 193°C Ausbeute: 157°C (60,15 % d.Th.)
Beispiel XXIV
N-(R)-2-Hydroxy-3- { ( 1 -methyl-4H-imidazo [2, 1 -c] [ 1 ,4] -benzoxazin-7-y l)-amino } - propyl-acetamid
Figure imgf000067_0002
80 mg (0,4 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXIII werden in 3 ml Chloroform gelöst, mit 50 mg (0,4 mmol) (S)-Acetylaminomethyl-oxiran versetzt, im Ultraschallbad mit 0,8 g Kielselgel behandelt, i.V. zur Trockne eingedampft und über Nacht bei RT stehen gelassen. Man eluiert mit Dichlormethan und Methanol und trennt säulenchromatographisch (Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan Methanol = 9/1); R, = 0,3. fbl. Schaum Ausbeute: 37 mg (29,4 % d.Th.)
Beispiel XXV
7-Nitro-4H-benzo- 1 ,4-thiazin-3 -on
H
I
O^ _N
Figure imgf000068_0001
NO,
11,6 g (0,064 mmol) 6-Nitrobenzthiazol werden in 23,2 ml Ethanol und 23,2 ml
Hydrazinhydrat gelöst und 2 h unter Rühren auf 80°C erwärmt. Bei Raumtemperaur gibt man 6,64 g (0,07 mol) Chloressigsäure und 6,95 g (0,174 mol) Natriumhydroxid in 70 ml Wasser zu und erhitzt 1 h zum Sieden. Anschließend stellt man im Eisbad mit konzentrierter Salzsäure sauer und rührt 30 min bei 50°C (DC-Kontrolle mit
Dichlormethan Methanol = 100/3). Der ausgefallene Niedeschlag wird abgesaugt, neutral gewaschen und getrocknet. gelbes Festprodukt
Rf (Dichlormethan/Methanol = 100/3) = 0,27
Ausbeute: 11,14 g (82,3 % d.Th.)
MS (EI): 210 Beispiel XXVI
7-Nitro-4H-benzo- 1 ,4-thiazin-3 -thion
H
Figure imgf000069_0001
NO,
100 mg (0,48 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXV und 96,2 mg (0,24 mmol) Lawesson's Reagenz werden in 3 ml abs. THF gelöst und 2 Tage bei RT gerührt (DC-Kontrolle mit Petrolether/Essigester = 7/3). Man versetzt noch einmal mit 96,2 mg (0,24 mmol) Lawesson's Reagenz und läßt weitere 2 Tage bei RT rühren.
Obwohl noch Edukt vorhanden ist, bricht man die Reaktion ab durch Zusatz von 20 ml Wasser. Man extrahiert mehrfach mit Dichlormethan, wäscht mit gesättigter Kochsalzlösung, trocknet mit Magnesiumsulfat und dampt alles i. V. zur Trockne ein. gelbes, kristallines Produkt, Rf (Petrolether/Essigester = 7/3) = 0.7
Ausbeute: 198,5 mg roh (theor. Ausbeute quantitativ: 107,6 mg)
Beispiel XXVII
3-Methylsulfanyl-7-nitro-2H-benzo-l,4-thiazin
H3C- ,N
Figure imgf000069_0002
NO,
198,5 mg des Rohproduktes aus Beispiel XXVI werden in 5 ml Aceton gelöst, mit 131,4 mg (0,951 mmol) Kaliumcarbonat und 101,25 mg (0,713 mmol) Methyljodid versetzt und über Nacht bei RT gerührt (DC-Kontrolle mit Petrolether/Essigester =
7/3 als Laufmittel). Da noch Edukt vorhanden ist, versetzt man noch einmal mit 131,4 mg (0,951 mmol) Kaliumcarbonat und 101,25 mg (0,713 mmol) Methyljodid und läßt weiter rühren. Nach 3 h ist das Edukt verschwunden. Man versetzt mit
Wasser und extrahiert mit Dichlormethan. Die organische Phase wird mit gesättigter
Kochsalzlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und i. V. zur Trockne eingedampft. gelbes, kristallines Produkt, Rf (Petrolether/Essigester = 7/3) = 0,82
Ausbeute: 164,3 mg roh (theor. Ausbeute quantitativ: 1 15,2 mg)
Beispiel XXVIII
N-(7-Nitro-2H- 1 ,4-benzthiazin-3 -yl)-aminoacetaldehyd-dimethy lacetal
H3CO
Figure imgf000070_0001
164,3 mg des Rohproduktes aus Beispiel XXVII und 75 mg (0,714 mmol) Amino- acetaldehyd-dimethylacetal werden in 3 ml Ethanol gelöst und über Nacht gerührt (DC-Kontrolle mit Petrolether/Essigester = 1/1 als Laufmittel). Anschließend versetzt man mit Wasser, extrahiert mit Dichlormethan, wäscht die organische Phase mit gesättigter Kochsalzlösung, trocknet mit Magnesiumsulfat und engt i. V. zur Trockne ein. Man erhält ein gelbes, kristallines Rohprodukt (235,4 mg). Die
Reinigung erfolgt säulenchromatographisch (Kieselgel 60, Laufmittel: Petrolether/Essigester = 3/2). Rf (Petrolether/Essigester = 1/1) = 0,23 gelbe Kristalle Ausbeute: 107,3 mg (75,2 % d. Th., bezogen auf die Verbindung aus Beispiel XXVI) Beispiel XXIX
7-Nitro-4H-imidazo[2.1-c][1.4]-benzthiazin
Figure imgf000071_0001
97,8 mg (0,33 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXVIII werden mit 1,2 ml Methanol und 1,2 ml konz. Salzsäure versetzt und 2,5 h zum Sieden erhitzt (DC- Kontrolle mit Petroether/Essigester = 1/1 als Laufmittel). Nach dem Abkühlen stellt man mit verdünnter Natronlauge pH = 2 ein und extrahiert mit Dichlormethan. Man wäscht mit gesättigter Kochsalzlösung, trocknet mit Magnesiumsulfat und dampft i. V. zur Trockne ein. Der Rückstand (85,4 mg) wird säulenchromatographisch getrennt (Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 100/3). gelbe Kristalle, (Dichlormethan/Methanol = 100/5) = 0,37 Ausbeute: 56,8 mg (74,05 % d. Th.)
Beispiel XXX
7-Amino-4H-imidazo[2.1 -c] [ 1.4]-benzthiazin
Figure imgf000071_0002
10 mg (0,043 mmol) der Nitro-Verbindung aus Beispiel XXIX werden in 1 ml Methanol gelöst, unter Argonatmosphäre mit 27,03 mg (0,43 mmol) Ammoniumformiat und 1 mg Palladium-Kohlenstoff-Katalysator (10 %-ig) versetzt und zum Sieden erhitzt. Nach 8 h ist kein Edukt mehr vorhanden (DC-Kontrolle mit Dichlormethan/Methanol = 100/5 als Laufmittel). Nach Abfiltrieren des Katalysators wird i. V. eingeengt und der Rückstand säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 100/3). farbloser Schaum, Rf (Dichlormethan Methanol = 10/1) = 0,475 Ausbeute: 5,7 mg (65,4 % d. Th.)
Beispiel XXXI
N-(R)-2-Hydroxy-3-{(4H-imidazo[2.1-c][1.4]-benzthiazin-7-yl)-amino}-propyl- acetamid
Figure imgf000072_0001
25,5 mg (0,125 mmol) des Amins aus Beispiel XXX und 14,44 mg (0,125 mol) (S)- Acetylaminomethyl-oxiran werden in 5 ml abs. Dichlormethan gelöst und mit 22,61 mg (0,376 mmol) Kielselgel (40 - 60 μM) versetzt. Man dampft i. V. zur Trockne ein und läßt über Nacht bei RT stehen. Laut DC-Kontrolle (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 10/1) ist noch Edukt vorhanden. Man versetzt nach dem Auflösen in 5 ml Dichlormethan mit weiteren 0,5 Equivalenten Oxiran, engt i. V. zur Trockne hin und wiederholt die Prozedur nach weiteren 3 h erneut mit 0,5
Equivalenten Oxiran. 2 h später wird das Kieselgel mit 10 ml Dichlormethan/Methanol = 5/1 eluiert, das Lösungsmittel i. V. eingeengt und der Rückstand säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol = 100/3 bis 100/8). fbl. Schaum, Rf (Dichlormethan Methanol = 10/1) = 0,25
Ausbeute: 10 mg (25,0 % d. Th.)
Zusätzlich werden 14,9 mg (58,4 %) Edukt zurückgewonnen.
Beispiel XXXII
6-Nitro-3 ,4-dihydro- 1 H-chinolin-2-on
Figure imgf000073_0001
9,45 g (0,074 mol) 3,4-Dihydro-lH-chinolin-2-on werden in 36 ml 95%iger Schwefelsäure gelöst, auf -15°C abgekühlt und nach und nach mit 7,04 g (0,08 mol) Kaliumnitrat versetzt. Man rührt bei -20°C unter ständiger DC-Kontrolle (alle 15 min) nach; Laufmittel: Chloroform/Methanol = 100/3 und Dichlormethan/Methanol = 100/3. Nach 3 h zeigt sich noch etwas Ausgangsprodukt und eine Spur des Dinitro- Produktes. Der Reaktionsansatz wird nochmals portionsweise mit 0,95 g (ca. 10 mmol) Kaliumnitrat versetzt und weiter bei -15C gerührt. Nach 4 h rührt man alles in 500 ml Wasser ein, filtriert den ausgefallenen Niederschlag und wäscht ihn neutral. Nach dem Trocknen wird das Rohprodukt säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 100/1). Die geeignete Fraktion wird i.V. zur Trockne eingedampft, mit Diethylether ausgerührt, filtriert und bei 60°C getrocknet, gelbe Kristalle
Ausbeute: 9,1 g (73,7 % d.Th.) MS (DCI): 193 (M+H) Beispiel XXXIII
N-(6-Nitro-3,4-dihydro-chinolin-2-yl)-aminoacetaldehyd-dimethylacetal
H3CO
Figure imgf000074_0001
8,07 g (0,042 ml) der Verbindung aus Beispiel XXXII werden in 240 ml abs. Dichlormethan gelöst, mit 48,3 ml (0,048 mmol) einer 1 molaren Lösung von Tri- ethyloxonium-tetrafluoroborat in Dichlormethan versetzt und 9 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend gibt man 13,25 g (0,126 mol)
Aminoacetaldehyd-dimethylacetal (über CaH destilliert bei 20 mbar und 341°C) zu und rührt 3 h bei Raumtemperatur. Nach 3 h findet laut DC-Kontrolle keine weitere Umsetzung mehr statt (ca. 50 %). Man engt das Reaktionsgemisch i.V. auf ca. 50 ml ein, versetzt mit Wasser und extrahiert mehrmals mit Dichlormethan. Nach Waschen der organischen Phase mit Dichlormethan und Trocknen mit Magnesiumsulfat wird das Lösemittel i.V. abgedampft. Es verbleibt ein gelbliches Festprodukt. Ausbeute: 10,1 g (86,1 % d.Th.).
Beispiel XXXIV
7-Nitro-4,5-dihydro-imidazo[l,2-a]chinolin
NO,
Figure imgf000074_0002
10,49 g der Verbindung aus Beispiel XXXIII werden in 126 ml Methanol gelöst, mit
126 ml konz. Salzsäure versetzt und 2,5 h zum Sieden erhitzt (DC-Kontrolle mit Petrolether/Essigester = 1/1 als Laufmittel). Nach dem Abkühlen stellt man durch
Zugabe von 1 n Natronlauge einen pH von 2 ein und extrahiert mehrfach mit Dichlormethan. Man wäscht die organische Phase mit gesättigter Kochsalz-Lösung, trocknet sie mit Magnesiumsulfat und dampft i.V. das Lösemittel ab; Rückstand 8,1 1 g. Nach der säulenchromatographischen Trennung (Kieselgel 60, Laufmittel: Petrolether/Essigester = 1/1 und Dichlormethan Methanol = 100/2) erhält man gelbe Kristalle; Rf = 0,08 (Petrolether/Essigester = 1/1). Ausbeute: 1,25 g (13,3 % d.Th.) MS (DCI): 216 (M+H)
Beispiel XXXV
7-Amino-4,5-dihydro-imidazo[l,2-a]chinolin
NH,
Figure imgf000075_0001
17 mg (0,079 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXXIV werden unter Argonatmosphäre in 1 ml Methanol gelöst und mit 1,7 mg 10%iger Palladiumkohle versetzt. Nach Zugabe von 50 m Ammoniumformiat erhitzt man zum Sieden. Laut DC-Kontrolle (Dichlormethan/Methanol = 100/5) ist die Reduktion nach 2 h beendet. Die Reinigung erfolgt dünnschichtchromatographisch (Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 100/1). fbl. Festprodukt; Rf (Dichlormethan / Methanol = 10/1) = 0,175 Ausbeute: 13 mg (88,9 % d. Th.) MS (DCI): 186 (M+H)
Beispiel XXXVI
7-Nitro-3-hydrazono-3,4-dihydro-2H-benz-l,4-oxazin H I N , ^N-NH,
Figure imgf000076_0001
02N' O
Analog D.R. Shridhar, Indian J. Chem. Sect. B, 23, 1984, 1279-83 und H. Bartsch, Monatsh. Chem. 120, 1989, 81-84 werden 0,5 g (2,36 mmol) der Verbindung aus Beispiel X und 0,15 g (3,063 mol ) Hydrazinhydrat in abs. Ethanol über Nacht bei
RT gerührt. Nach dem AbdestiUieren des Ethanols i.V. rührt man den gelborangenen Rest mit Wasser aus, filtriert und wäscht mit Wasser nach. Rf (Dichlormethan/Methanol = 100/3) = 0,2. gelborange Kristalle, Fp.: >250°C (Zers.) Ausbeute: 0,48 g (97 % d.Th.)
Beispiel XXXVII
7-Nitro-l,2,4-triazolo[3,4-c][l,4]-benzoxazin
,N
^
Figure imgf000076_0002
02 O
Analog S. Mantegani 29, 1992, 455-459, werden 0,5 g (2,4 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXXVI mit 3,56 g (24 mmol) Orthoameisensäuretriethylester 3 h zum Sieden erhitzt (ca. 150°C). Nach dem Eindampfen i.V. rührt man den Rückstand mit wenig Ethanol aus und filtriert, gelbe Kristalle, Fp. >230°C (Zers.) Ausbeute: 0,43 g (82,1 % d.Th.) Beispiel XXXVIII
7- Amino- 1 ,2,4-triazolo [3 ,4-c] [ 1 ,4] -benzoxazin
Figure imgf000077_0001
0,41 g (1,88 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXXVII werden in 190 ml Methanol/THF (1/1) gelöst, mit 0,1 g Pd/C, 5%ig, versetzt und unter 1 bar Wasserstoffdruck 2 h hydriert. Nach Filtration des Katalysators dampft man i.V. zur Trockne ein. fbl. Schaum Ausbeute: 0,34 g (96,2 % d.Th.)
Beispiel XXXIX
N-(R)-2-Hydroxy-3 - { ( 1 ,2,4-triazolo [3 ,4-c] [ 1 ,4] -benzoxazin-7-yl)amino } propy 1- acetamid
N;
N -
~0
Figure imgf000077_0002
H3C - O
Man löst 0,14 g (0,74 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXXVIII in 5 ml Chloroform und verrührt im Ultraschallbad mit 2,3 g Kieselgel 60 und 0,12 g (1,04 mmol) (S)-Acetylaminomethyl-oxiran. Man dampft alles i.V. zur Trockne ein und läßt 2 h bei RT stehen. Man eluiert das Kieselgel mit Dichlormethan und Methanol, dampft i.V. zur Trockne ein und trennt den Rest säulenchromatographisch (Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 9/1); Rf = 0,22. fbl. Schaum Ausbeute: 75 mg (33,2 % d.Th.)
Zusätzlich werden 50 mg des Amins (35,7 %) zurückgewonnen.
Beispiel XL
1 -Methyl-7-nitro- 1 ,2,4-triazolo[3 ,4-c] [ 1 ,4]-benzoxazin
Figure imgf000078_0001
Die Titelverbindung wird in Analogie zur der Vorschrift des Beispiels XXXVII aus 0,83 g (4 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXXVI und 6,5 g (40 mmol) Ortho- essigsäuretriethylester gewonnen. Das Gemisch wird mit 1,67 g Kieselgel 60 und
15 ml abs. Toluol versetzt und 3 h zum Sieden erhitzt.
Rf (Dichlormethan/Methanol = 100/3) = 0,44 gelbes, amorphes Produkt, Fp.: >230°C (Zers.) Ausbeute: 0,7 g (75,6 % d.Th.)
Beispiel XLI
1 -Methy 1-7-amino- 1 ,2,4-triazolo[3 ,4-c] [ 1 ,4]benzoxazin 77
Figure imgf000079_0001
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorsclirift des Beispiels XXXVIII aus 0,5 g (2,15 mmol) der Verbindung aus Beispiel XL und 0,3 g Pd-C-Katalysator, 5%ig, in 300 ml Methanol 3 h bei 2 bar Wasserstoffdruck hergestellt, fbl. Kristalle, Fp.: 222°C (Zers.) Ausbeute: 0,43 g (98,8 % d.Th.)
Beispiel XLH
N-(R)-2-Hydroxy-3 - { ( 1 -methyl- 1 ,2,4-triazolo[3 ,4-c] [ 1 ,4]-benzoxazin-7-yl)amino } - propyl-propionamid
Figure imgf000079_0002
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels XXXIX aus 0,23 g (1,11 mol) der Verbindung aus Beispiel XLI, 0,17 g (1,335 mmol) (S)-Propionyl- aminomethyloxiran und 4 g Kieselgel 60 in 5 ml Chloroform hergestellt. Rf (Dichlormethan/Methanol = 9/1) = 0,33 fbl. Schaum Ausbeute: 90 mg (23,9 % d.Th.) Beispiel XLIII
N-(R)-2-Hydroxy-3-{4,5-dihydroxy-imidazo[l,2-a]chinolin-7-yl-amino}-propyl- acetamid
Figure imgf000080_0001
0,5 g (2,7 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXXV und 310,8 mg (2,7 mmol) (S)- Acetylaminomethyl-oxiran werden in 20 ml abs. Dichlormthan gelöst, mit 5 g Kieselgel (40 - 63 μm) versetzt und i.V. zur Trockne eingedampft. Man läßt das be- schichtete Kieselgel zwei Tage stehen und eluiert dami mit Dichlormethan und
Methanol. Nach Eindampfen i.V. wird der Rückstand säulenchromatographisch getrennt (Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 100/5 - Fraktion 1 - Ausgangsamin; Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 10/1,5 -> Fraktion 2 = substit. Acetamid). fbl. Festprodukt
Rf (Dichlormethan/Methanol = 10/1) = 0,12 Ausbeute: 316,7 mg (39,0 % d.Th.) + 303,7 mg Amin (60,7 % d.Th.)
Beispiel XLIV
7-Nitro-4H-imidazo[5.1 -c][l .4]-benzoxazin-3-carbonsäure-ethylester
Figure imgf000080_0002
Analog H. Bartsch, J. Heterocycl. Chemistry 26, 1989, 205-7, wird zunächst eine Mischung aus 207,9 mg (1,82 mmol) und 216,2 mg (1,82 mmol) Isocyanessigsäure- ethylester in 1,5 ml DMF hergestellt. Beim Zusammengeben der beiden Komponenten tritt eine deutliche Wärmeentwicklung auf. Man kühlt diese Lösung auf 0°C ab. Dann löst man 235 mg (1,21 mmol) der Verbindung aus Beispiel IX in
1,5 ml abs. DMF (hellgelbe Lösung) und versetzt mit 138 mg (1,21 mmol) Kalium- tert.-butylat (braune Lösung). Die entstandene Lösung kühlt man auf 0°C und versetzt mit 430,6 mg (2,42 mmol) Phosphorsäurediethylesterchlorid. Diese Lösung tropft man bei 0°C langsam in die erste Lösung, wobei sich die Lösung dunkelrot verfärbt und sofort das gewünschte Endprodukt entsteht. Man rührt noch 2 h bei RT und gießt dann auf 5 ml Eisessig. Nach Verdünnen mit Wasser fällt ein heller Niederschlag aus, der sich schlecht filtrieren läßt. Aus diesem Grunde extrahiert man das gesamte heterogene Gemisch mehrfach mit Essigester. Die organische Phase wird getrocknet und anschließend i.V. zur Trockne eingeengt, wobei man möglichst auch die letzten Spuren von DMF entfernt. Man nimmt in 5 ml Aceton auf, filtriert vom Ungelösten ab und dampft erneut i. v. zur Trockne ein. Den Rückstand rührt man mit 3 ml Essigester/Petrolether aus. Der Rückstand ist das gewünschte Produkt, fbl. Kristalle, Rf (Essigester) = 0,4 Ausbeute: 125 mg (35,7 % d. Th.)
Beispiel XLV
7-Amino-4H-imidazo[5.1-c][1.4]-benzoxazin-3-carbonsäure-ethylester
N:
H5C Y20 X
Figure imgf000081_0001
0 X ^NH2
144 mg (0,5 mmol) der Nitro Verbindung aus Beispiel XLIV werden in 2 ml Ethanol gelöst, mit 129,5 mg (2 mmol) Ammoniumformiat und einer Spatelspitze Pd/C- Katalysator (10 %-ig) versetzt und in einem 80°C heißen Bad 5 min erhitzt. Nach dem Erkalten wird der Katalysator über Kieselgur abfiltriert und das Filtrat i. V. eingedampft. Der Rückstand wird säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan Methanol = 100/1 bis 100/5). Rf (Dichlormethan/Methanol = 10/1) = 0,57 fbl. Produkt Ausbeute: 15,5 mg (12,0 % d. Th.)
Beispiel XL VI
N-(R)-2-Hydroxy-3-{(3-ethoxycarbonyl-4H-imidazo[5.1-c][1.4]-benzoxazin-7-yl)- amino } -propyl-acetamid
Figure imgf000082_0001
22 mg (0,08 mmol) des Amins aus Beispiel XLV werden in 1 ml Dichlormethan gelöst, mit 11,7 mg (0,1 mmol) (S)-Acetylaminomethyloxiran und 51 mg (0,85 mol) Kielselgel versetzt und i.V. zur Trockne eingedampft. Man läßt über Nacht stehen, versetzt mit Dichlormethan und weiteren 7 mg (0,06 mmol) Oxiran, dampft i. V. zur Trockne ein und läßt einen weiteren Tag stehen. Man eluiert das beschichtete Kieselgel mit 10 ml Dichlormethan Methanol = 7/3, engt i. V. auf ein kleines Volumen ein und trennt den Rückstand auf einer Dickschichtplatte; Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 10/1 ; Eluens: Methanol, fbl. Schaum, Rf (Dichlormethan/Methanol =10/1) = 0,435 Ausbeute: 6,2 mg (19,5 % d. Th.)
Zusätzlich werden 4,9 mg (22,3 %) Edukt zurückgewonnen.
Beispiel XL VII
7-Nitro-4H-imidazo [5.1 -c] [ 1.4]-benzoxazin-3 -carbonsäure
Figure imgf000083_0001
180 mg (0,62 mmol) des Esters aus Beispiel XLIV werden in 5 ml Ethanol suspendiert und mit 6,3 ml (0,63 mmol) In Natronlauge versetzt (Braunfärbung) und 15 min bei 80°C gerührt. Man verdünnt mit 5 ml Wasser und säuert das Gemisch mit In Salzsäure an. Nach und nach fallen farblose Kristalle aus. Rf (Dichlormethan/Methanol = 10/1) = 0,07 Ausbeute: 97 mg (59,9 % d. Th.)
Beispiel XL VIII
7-Nitro-4H-imidazo [5.1 -c] [ 1.4]-benzoxazin
N
,N
Figure imgf000083_0002
O' ^NO,
54 mg (0,21 mmol) der Carbonsäure aus Beispiel XLVII werden 10 min mit 2 ml
Diphenylether im auf 250°C erhitzten Bad erhitzt. Nach dem Abkühlen gibt man alles auf eine Kieselsäule, wäscht den Diphenylether mit Dichlormethan heraus und eluiert das Produkt mit Dichlormethan/Methanol = 100/5. Nach dem Einengen erhält man farblose Kristalle.
Rf (Dichlormethan/Methanol = 20/1) = 0,34
Ausbeute: 36,7 mg (80,5 % d. Th.)
Beispiel IL
7-Amino-4H-imidazo[5.1 -c][l .4]-benzoxazin
Figure imgf000084_0001
28,5 mg (131 μmol) der Nitroverbindung aus Beispiel XL VIII werden in 0,5 ml Ethanol gelöst, mit 34,1 mg (0,525 mmol) Ammoniumformiat und einer Spatelspitze Pd/C-Katalysator (10 %-ig) versetzt und in einem auf 80°C vorgeheizten Bad 7 min erhitzt. Nach Abfiltrieren des Katalysators dampft man das Lösungsmittel zur Trockne ein. farbloses, amorphes Produkt, Rf (Dichlormethan/Methanol = 10/1) = 0,43 Ausbeute, roh: 20,1 mg (82,0 % d. Th.)
Beispiel L
N-(R)-2-Hydroxy-3- { (4H-imidazo[5. l-c][l .4]-benzoxazin-7-yl)-amino } -propyl- acetamid
Figure imgf000085_0001
20 mg (0,1 1 mmol) des Amins aus Beispiel IL werden in 1 ml Dichlormethan gelöst, mit 14,76 mg (0,13 mmol) (S)-Acetylaminomethyloxiran und 64,2 mg (1,07 mmol) Kieselgel versetzt und i. V. zur Trockne eingedampft. Nach 1 Tag Stehen löst man die Edukte wieder (kaum Produkt!) in Dichlormethan, versetzt mit 1,2 weiteren Equivalenten Oxiran, dampft i. V. zur Trockne ein und läßt einen weiteren Tag stehen. Anschließend eluiert man mit Dichlormethan/Methanol (7/3), engt i. V. ein und trennt den Rückstand auf einer Dickschichtplatte; Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 10/1; Eluens: Methanol, fbl. Produkt, Rf (Dichlormethan/Methanol = 10 / 1) = 0,185 Ausbeute: 12 mg (36,1 % d. Th.)
Beispiel LI
l-(2,2-Dimethoxyethyl)-5-nitro-indol-2-carbonsäure-ethylester
Figure imgf000085_0002
OCH,
5 g (21,35 mmol) 5-Nitro-indol-2-carbonsäure-ethylester (Herst. nach A. Guy,
SYNTHESIS 3, 1980, 222-3) werden in 50 ml DMSO gelöst und bei RT mit 3,6 g (32 mmol) Kalium-tert.-butylat und 3,9 ml (5,58g = 32 mmol) Bromacetaldehyddi- methylacetal versetzt. Man erhitzt über Nacht auf 120°C, gießt nach dem Abkühlen auf Eiswasser und extrahiert mehrfach mit Diethylether. Man wäscht neutral, trocknet mit Magnesiumsulfat, engt i. V. zur Trockne ein und kristallisiert durch
Ausrühren mit Ethanol. fbl. Kristalle, Rf (tert.-Butyl-methylether/Cyclohexan = 1/1) = 0,51
Ausbeute: 3,5 g (50,9 % d. Th.)
Beispiel LII
l-(2,2-Dimethoxyethyl)-5-nitro-indol-2-carbonsäure
Figure imgf000086_0001
OCH,
3,5 mg (10,55 mmol) des Esters aus dem Beispiel LI werden in 50 ml THF gelöst, mit 25 ml In Natronlauge versetzt und bei 60 °C gerührt. Nach 2 h ist die Verseifung beendet. Man dampft das Lösemittel ab und extrahiert die verbliebene, dunkelbraune Lösung 3 x mit Diethylether. Mit 6n Salzsäure stellt man die wäßrige Lösung schwach sauer, wobei nach und nach die gewünschte Carbonsäure ausfällt. hellbraune Kristalle, Rf (Dichlormethan/Methanol = 7/3) = 0,54
Ausbeute: 2,9 g (93,5 % d. Th.)
Beispiel LIH
l-(2,2-Dimethoxyethyl)-5-nitro-indol-2-carbonsäure-azid
Figure imgf000087_0001
OCH,
Eine auf -10 °C abgekühlte Suspension von 2,7 g (9,18 mmol) der Carbonsäure aus Beispiel LII in 30ml abs. THF wird mit 2,6 ml (1,85 = 18,35 mmol) Triethylamin versetzt und 10 min gerührt. Anschließend tropft man 4,1 ml (5,2 g = 18,35 mmol) Diphenylphosphorylazid zu und läßt das Reaktionsgemisch über Nacht im Kühlschrank. Dann engt man i. V. auf etwa die Hälfte des Volumens ein, versetzt mit verdünnter NaHC03-Lösung und extrahiert mehrfach mit Dichlormethan. Nach Waschen mit Wasser und Trocknen mit Magnesiumsulfat engt man i. V. ein. Rf (Dichlormethan) = 0,78 Ausbeute, roh: 2,9 g (quantitativ)
Beispiel LIV
l-(2,2-Dimethoxyethyl)-2-tert.butyl-oxycarbonyl-amino-5-nitroindol
CH,
CH,
Figure imgf000087_0002
OCH,
2,9 g des Rohproduktes aus Beispiel LIII werden in 100 ml Toluol aufgenommen, mit 60 ml tert.Butanol versetzt und 2 Stunden zum Sieden erhitzt (DC-Kontrolle mit
Dichlormethan oder Petrolether/Essigester = 1/1). Man engt i. V. zur Trockne ein und reinigt den Rückstand säulenchromatographisch (Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlor- methan Petrolether = 7/3). Rf (Dichlormethan) = 0,45 Ausbeute: 1,4 g (42,2 % d. Th.)
Beispiel LV
7-Nitro-9H-imidazo[ 1.2-a]indol
Figure imgf000088_0001
1,16 g (3,17 mmol) der Substanz aus Beispiel LIV werden mit 10 ml Methanol/konz.
Salzsäure (1 :1) versetzt und 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Man neutralisiert mit gesättigter NaHC03-Lösung und extrahiert mit Essigester. Nach dem Einengen i.V. wird der Rückstand säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 100/5). Rf (Dichlormethan/Methanol = 10/1 ) = 0,59
Ausbeute: 0,5 g (78,4 % d. Th.)
Beispiel LVI
7-Amino-9H-imidazo[l .2-a]indol
Figure imgf000088_0002
500 mg (2,49 mmol) der Nitro-Verbindung aus Beispiel LV werden in 100 ml Ethanol gelöst, mit 626 mg (9,94 mmol) Ammoniumformiat und 370 mg (3,48 mmol) Pd/C-Katalysator (10 %-ig) versetzt und 30 min zum Sieden erhitzt. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird das Lösungsmittel i.V. abgedampft und der 87
Rückstand säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel 60, Laufmittel:
Dichlormethan/Methanol = 100/5). farbloses Produkt
Rf (Dichlormethan/Methanol = 10/1) = 0,44
Ausbeute: 178 mg (41,8 % d. Th.)
Nebenprodukt: Hydrazin-Verbindung
Beispiel LVII
N-(R)-2-Hydroxy-3-{(9H-imidazo[1.2-a]indol-7-yl)-amino}-propyl-acetamid
Figure imgf000089_0001
150 mg (0,88 mmol) des Amins aus Beispiel LVI, 121 mg (1,05 mmol) (S)-Acetyl- aminomethyl-oxiran und 526 mg (8,75 mmol) Kieselgel werden in 10 ml Chloroform aufgeschlämmt und i. V. zur Trockne eingedampft. Man läßt das so beschichtete Kieselgel über Nacht stehen, eluiert mit 10 ml Dichlormethan/Methanol = 10/1, dampft i.V. zur Trockne ein und reinigt den Rückstand säulenchromatographisch (Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 4/1). Rf (Dichlormethan/Methanol = 10/1) = 0,5 fbl. Schaum
Ausbeute: 95mg (37,9 % d. Th.) 37 mg (24,7 % d. Th.) Edukt werden zurückgewonnen. 88 -
Beispiel LVIII
7-Nitro-5H-imidazo[1.2-a][3,l]-benzthiazin
Figure imgf000090_0001
9 g (53 mmol) 2-Amino-5-nitro-benzylalkohol und 5,3 g (70 mmol) Thioharnstoff werden in 180 ml 48%iger HBr 18 h unter Rückfluß erhitzt. Dann wird eingeengt, mit Na2C03-Lösung alkalisch gestellt und das Produkt filtriert. Waschen mit Wasser und Trocknen ergibt 9,6 g 2-Amino-6-nitro-4H-benz-l,3-thiazin. Diese werden in 200 ml DMF mit 9,3 ml (64,5 mmol) 45%iger wäßriger Chloracetaldehydlösung versetzt, und es wird 2 h auf 70°C erhitzt. Es werden nochmals 3 ml der Aldehydlösung zugefügt und 4 h auf 80°C erhitzt. Dann wird mit Eiswasser verdünnt, mit Bicarbonat schwach basisch gestellt und das Produkt abfiltiert. Nach Reinigung über Kieselgel (CH2C1,/ MeOH = 100/2,5) erhält man 5 g der Titelverbindung (40, 1 % d. Th.). fbl. Festprodukt, Rf (Dichlormethan Methanol 10/1) = 0,34
Beispiel LIX
7-Amino-5H-imidazo[l .2-a][3. l]-benzthiazin
Figure imgf000090_0002
125 mg (0,535 mmol) der Nitro-Verbindung aus Beispiel LVIII werden in 50 ml Ethanol und 2 ml Dichlormethan gelöst, mit 300 mg Palladium/Kohle-Katalysator (10%o-ig) versetzt und 2 h mit Wasserstoff hydriert. Man filtriert den Katalysator über 89
Kieselgel ab, engt i.V. ein und trennt den Rückstand säulenchromatographisch (Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 100/3). fbl. Schaum, Rf (Dichlormethan/Methanol = 10/1) = 0,65 Ausbeute: 85 mg (78,3 % d. Th.)
Beispiel LX
N-(R)-2-Hydroxy-3 - { (5H-imidazo[ 1.2-a] [3.1 ]-benzthiazin-7-yl)-amino } propyl- acetamid
Figure imgf000091_0001
85 mg (0,42 mmol) des Amins aus Beispiel LIX werden in 5 ml abs. Dichlormethan gelöst, mit 58 mg (0,5 mmol) (S)-Acetyl-aminomethyl-oxiran und 250 mg (4,2 mmol) Kieselgel versetzt und i.V. zur Trockene eingedampft. Man läßt über Nacht bei RT stehen. Dann löst man in wenig Dichlormethan, versetzt mit 33 mg (0,29 mmol) Oxiran und dampft erneut i.V. zur Trockene ein. Nach 2 h Stehen eluiert man das Kieselgel mit 5 ml Dichlormethan/Methanol = 4/1, engt i.V. ein und trennt den Rückstand säulenchromatogaphisch (Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 100/5). fbl. Schaum, Rf (Dichlormethan/Methanol = 10/1) = 0,3 Ausbeute: 43 mg (32,3 % d. Th.)
Beispiel LXI
7-Nitro-4H-tetrazolo[5,l-c][l,4]-benzoxazin 90
Figure imgf000092_0001
Analog B. Medaer, Tetrahedron Letters 35, 1994, 9767-70 und D. Achakzi, Chem. Ber. 144, 1981, 3188-94 wurden 3,88 g (0,02 mmol) 7-Nitro-4H-benz-l,4-oxazin-3- on in 160 ml abs. Dichlormethan gelöst, mit 6,29 g (0,024 mol) Triphenylphosphin und 5,68 g (0,024 mol) Hexachlorethan versetzt und 60 min zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen tropft man 3,32 ml (2,43 g ≡ 0,024 mol) Triethylamin zu und erhitzt eine weitere Stunde zum Sieden. Nach dem Abkühlen setzt man 1 ,82 g (0,028 mol) Natriumazid in DMF zu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man dampft die organischen Lösemittel ab, rührt mit wenig Wasser aus und trennt den Rückstand säulenchromatographisch (Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/Essigester = 9/l); Rf = 0,8. gelbliche Kristalle, Fp: 171°C Ausbeute: 3 g (68,5 % d. Th)
Beispiel LXII
7-Amino-4H-tetrazolo[5, 1 -c] [ 1 ,4]-benzoxazin
Figure imgf000092_0002
1 g (4,563 mmol) der Verbindung aus Beispiel LXI werden in wenig Methanol gelöst, mit 0,3 g Pd/C (5 %-ig) versetzt und mehrere Stunden bei 2 bar Druck
Wasserstoff hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators wird i.V. zur Trockne eingedampft.
Rf (Dichlormethan/Methanol = 100/3) = 0,69 fbl. Kristalle, Fp: >250° (Zers.) Ausbeute: 0,784 g (90,8 % d. Th.) Beispiel LXIII
2-Amino-5-nitro-benzylalkohol
Figure imgf000093_0001
O OH
25g (0.14 mol) 2-Amino-5-nitro-benzoesäure werden in 800 ml abs. THF gelöst und unter Eiskühlung langsam mit 38,7 g (0.45 mol) 450 ml BH3 x THF-Komplex versetzt. Während der ersten Stunde des Zutropfens (ca. 180 ml des BH, x THF- Komplexes) erfolgt eine heftige Gasentwicklung. Danach versetzt man mit dem Rest und läßt über Nacht bei RT rühren. Anschließend tropft man 100 ml Wasser zu
(äußerst heftige Gasentwicklung während der ersten 20 Minuten!) und dann 50 ml 1 N Salzsäure. Man rührt noch 1 h bei RT nach, versetzt mit 25 ml 1 molarer Kalium- carbonat-Lösung und dampft i.V. bei 30°C das THF ab. Hierbei fällt das gewünschte Produkt aus. Es wird abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum ge- trocknet. gelbe Kristalle
Ausbeute: 19,7 g (85.4% d. Th.)
Beispiel LXIV
6-Nitro- 1 ,4-dihydro-2H-3, 1 -benzoxazin-2-on
Figure imgf000093_0002
10 g (0.06 mol) des Benzylalkohols aus Beispiel LXIII werden in 100 ml Dioxan gelöst, mit 1 1 g (0.07 mol) CDI versetzt und 3 h bei RT gerührt. Man erwärmt noch 1 h auf 50°C, dampft i.V. das Lösungsmittel ab, säuert mit 1 N Salzsäure schwach an, neutralisiert mit verdünnter NaHCO, -Lösung und extrahiert mit Essigester. Der eingedampfte Extrakt wird säulenchromatographisch getrennt. (Kieselgel 60,
Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 100 / 5). gelbe Kristalle Ausbeute: 2,7 g (23.4% d. Th.)
Beispiel LXV
6-Nitro- 1 ,4-dihydro-2H-3, 1 -benzoxazin-2-thion
Figure imgf000094_0001
O 2,7 g (0.014 mol) der Verbindung aus Beispiel LXIV werden in 200 ml Dioxan gelöst, mit 6,4 g (0.016 mol) Lawesson's Reagenz versetzt und 3 h zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen dampft man i.V. das Lösungsmittel ab, versetzt mit Methanol, rührt 10 Minuten, kühlt auf 0°C ab und filtriert, gelbe Kristalle, Fp: 206- 208°C (Zers.) Ausbeute: 2,3 g (78.7% d. Th.)
Beispiel LXVI
2-Methylsulfanyl-6-nitro-4H-3, 1 -benzoxazin >r> -
Figure imgf000095_0001
2,3 g (10.9 mmol) des Thions aus Beispiel LXV werden in 50 ml Aceton gelöst, mit 1,82 g (13.1 mmol) Kaliumcarbonat und 0.75 ml = 1.71 g (12 mmol) Methyljodid versetzt und 2 h bei RT gerührt. Man dampft i.V. zur Trockne ein, rührt kurz mit wenig Wasser aus und filtriert, gelbes Festprodukt Ausbeute: 2,1 g (85.6% d.Th.)
Beispiel LXVII
N-(6-Nitro-4H-3 , 1 -benzoxazin-2-yl)-aminoacetaldehyd-dimethylacetal
Figure imgf000095_0002
2,1 g (9.4 mmol) der Verbindung aus Beispiel LXVI werden in 150 ml Ethanol ge- löst, mit 2,1 ml = 1,97 g (18.7 mmol) Aminoacetaldehyd-dimethylacetal versetzt und über Nacht auf 70-80°C erhitzt. Laut DC-Kontrolle ( Laufmittel: Dichlor- methan/Metanol = 100 / 5) ist noch Edukt vorhanden. Man versetzt noch einmal mit der gleichen Menge des Acetals und erhitzt weitere 4 h zum Sieden. Danach dampft man alles i.V. zur Trockne ein, rührt mit wenig verdünnter NaHCO^Lösung aus und filtriert das gewünschte Produkt ab. gelbes Festprodukt Ausbeute: 2,37 g (90.0% d.Th.)
Beispiel LXVIII
7-Nitro-4H-imidazo- [ 1 ,2-a] [3 , 1 ]-benzoxazin
Figure imgf000096_0001
1,98 g (7.04 mmol) der Verbindung aus Beispiel LXVII werden in 40 ml THF gelöst, vorsichtig mit 20 ml konz. Schwefelsäure so versetzt, daß die Temperatur 50°C nicht übersteigt und anschließend 15 Minuten bei RT gerührt. Zur Vervollständigung des
Ringschlusses erhitzt man noch 1 h auf ca. 80°C. Man gießt das Reaktionsgemisch nach dem Abkühlen vorsichtig auf Eis, stellt mit 180 ml 4 N Natronlauge alkalisch und dampft i.V. das THF ab. Der gelbliche Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Rf: (Dichlormethan Methanol = 1/1) = 0.42
Ausbeute: 1,28 g (83.7% d. Th.)
Beispiel LXIX
7- Amino-4H-imidazo- [ 1 ,2-a] [3,1] -benzoxazin
Figure imgf000096_0002
1,28 g (5.89 mmol) der Nitroverbindung aus Beispiel LXVIII werden in 200 ml Ethanol suspendiert, mit 400 mg Pd/C (10 %ig) versetzt und bei RT unter Normaldruck mit Wasserstoff hydriert. Man filtriert den Katalysator ab, wäscht gut mit Ethanol und Methanol, dampft das Filtrat i.V. auf ein kleines Volumen ein und reinigt den Rückstand säulenchromatographisch (Kieselgel 40-60 μm, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 100 / 1) farbloses Festprodukt
Rf: (Dichlormethan Methanol = 10 / 1) = 0,88 Ausbeute: 200 mg (18.1% d. Th.)
Beispiel LXX
N-(R)-2-Hydroxy-3 - { (4H-imidazo-[ 1 ,2-a] [3 , 1 ] -benzoxazin-7-yl)-amino } -propy 1- acetamid
Figure imgf000097_0001
H3C O
47,9 mg (0.26 mmol) des Amins aus Beispiel LXIX werden in 10 ml Dichlormethan gelöst, mit 35,35 mg (0.31 mmol) (S)-Acetyl-aminomethyl-oxiran und 154 mg (2.56 mmol) Kieselgel 60 versetzt. Man dampft alles i.V. zur Trockne ein und läßt über Nacht stehen. Man eluiert mit 15 ml Dichlormethan/ Methanol = 7 / 3, engt etwas ein und reinigt den Rückstand auf einer Dickschichtplatte (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 10 / 1, Eluens: Methanol), farbloses Festprodukt Rf: (Dichlormethan/Methanol = 10 / 1) = 0,26
Ausbeute: 23,2 mg (30.0% d. Th.)
Zusätzlich wurden 11,4 mg (23.8% d. Th.) Edukt zurückgewonnen.
Beispiel LXXI
2-Tert.butyloxycarbonylamino-7-nitro-4H-imidazo-[2,l-c][l,4]-benzoxazin
Figure imgf000098_0001
600 mg (3.11 mmol) 3-Amino-7-nitro-2H-l,4-benzoxazin werden in 10 ml abs. DMF gelöst, mit 2,2 g (9.32 mmol) Bromacetylcarbaminsäure-tert.butylester und 50 Körnchen Molsieb von 3Ä versetzt und 4 h bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen gießt man auf Eiswasser, filtriert und trennt den rotbraunen Rückstand säulenchromatographisch (Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 100 / 2). Ausbeute: 361 mg (35.0% d. Th.)
Beispiel LXXII
2-Tert.butyloxycarbonylamino-7-amino-4H-imidazo-[2,l-c][l,4]-benzoxazin - 97 -
Figure imgf000099_0001
50 mg (0.15 mmol) der Verbindung aus Beispiel LXXI werden in 10 ml Dichlormethan/Methanol (7/3) gelöst, mit 25 mg Pd/C-Katalysator (10%-ig) versetzt und mit Wasserstoff bei RT innerhalb von 3 h hydriert. Man filtriert den Katalysator über Kieselgur ab, dampft das Filtrat i.V. ein und verreibt den Rückstand mit Diethylether. farbloses Festprodukt Ausbeute: 30 mg (65.9% d. Th.)
Beispiel LXXIII
N-(R)-2-Hydroxy-3-{(2-tert.butyloxycarbonylamino-4H-imidazo-[2,l-c][l,4]-benz- oxazin-7-y l)-amino } -propyl-acetamid
H3C PH^
H
Figure imgf000099_0003
H3C -N
Figure imgf000099_0002
10 mg (30 μmol) der Verbindung aus Beispiel LXXII werden in 1 ml Dichlormethan gelöst und mit 4,57 mg (40 μmol) (S)-Acetylaminomethyl-oxiran und 19,9 mg (-0.33 mmol) Kieselgel versetzt. Nachdem man alles gut durchgeschüttelt hat, dampft man i.V. zur Trockne ein und läßt alles über Nacht stehen. Am nächsten Tag (laut DC, Laufmittel: Dichlormethan Methanol = 10 / 1, ist noch Edukt vorhanden) schlämmt man in wenig Dichlormethan auf, versetzt mit weiteren 4 mg (35 μmol) Oxiran und 10 mg (0.16 mmol) Kieselgel, dampft i.V. ein und läßt wieder über Nacht reagieren. Nach dem Ausrühren mit wenig Dichlormethan/Methanol (4/1) und Filtration dampft man das Filtrat auf ein kleines Volumen ein und reinigt es auf einer Dickschichtplatte (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 10 / 1; Rf = 0,45; Eluens: Methanol), farbloser Schaum Ausbeute: 4,7 mg (34.0% d. Th.)
Beispiel LXXIV
l-(N2-Nitromethylen-hydrazinyl)-2-propinoxy-4-nitrobenzol
Figure imgf000100_0001
Herstellung einer 0,2 M Nitromethan-Natrium-Lösung: 100 mg NaOH (2.5 mmol) werden in 490 μl Wasser gelöst, auf 0°C abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung aus 134 μl (61 g/mol ≡ 1,13 g/ml _ 1 eq.) Nitromethan in 930 μl Ethanol versetzt. Die erhaltene Suspension füllt man mit Eiswasser auf 12,2 ml auf, wobei eine klare Lösung entsteht. 30 mg (0.13 mmol) 2-Propinoxy-4-nitroanilinhydrochlorid werden in 300 μl 2 N Salzsäure suspendiert, auf 0°C abgekühlt und mit einer Lösung von 9,6 mg Natriumnitrit in 39 μl Wasser versetzt. Dabei erhält man eine gelbe Suspension. Mit kalter 2 N Salzsäure stellt man pH 5 ein (bleibt gelbe Suspension) und versetzt dann mit 650 μl der oben hergestellten 0,2 M Nitromethan-Natrium-Lösung. Hierbei färbt sich die Suspension rotbraun. Man läßt noch ca. 1 h bei 0°C nachrühren und extrahiert dann mit einer Mischung aus 0,5 N Salzsäure und Essigester (1/1). Die organische Phase wird abgetrennt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und i.V. auf ein kleines Volumen eingeengt. Die Reinigung erfolgt mittels Dickschichtchromatographie; Laufmittel: Toluol/ Aceton = 10 / 1 ; Eluens: Ethanol. Man erhält ein oranges Festprodukt. Rf (Toluol/Ethanol = 1 / 1) = 0,76 Ausbeute: 25 mg (72.1% d. Th.)
Beispiel LXXV
7-Nitro-4H-pyrazolo-[l,5-d][l,4]-benzoxazin
Figure imgf000101_0001
0,57 g (2.16 mmol) der Verbindung aus Beispiel LXXIV werden mit 15 ml o-Xylol versetzt und über Nacht zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten versetzt man mit
Petrolether, filtriert, destilliert vom Filtrat i.V. den Petrolether ab und reinigt den Rückstand säulenchromatographisch; Kieselgel 60, Laufmittel: Petrol- ether/Dichlormethan = 2 / 1 bis 1 / 2. Man erhält ein gelbes Festprodukt. Rf (Petrolether/Dichlormethan = 1 / 1) = 0,67 Ausbeute: 48 mg (10.2% d. Th.) Beispiel LXXVI
7-Amino-4H-pyrazolo-[l,5-d][l,4]-benzoxazin
Figure imgf000102_0001
50 mg (0.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel LXXV werden in 5 ml Ethanol unter Argonatmosphäre vorgelegt, mit 10 mg Pd/C-Katalysator (10%-ig) versetzt und bei RT und Normaldruck hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators dampft man i.V. auf ein kleines Volumen ein und reinigt den Rest mittels einer Dickschicht- chromatographie; Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 100 / 2; Eluens: Methanol. Man erhält ein farbloses Festprodukt Rf (Dichlormethan/Methanol = 100 / 2) = 0,11 Ausbeute: 26 mg (60.3% d. Th.)
Beispiel LXXVII
N-(R)-2-Hydroxy-3- {(4H-pyrazolo-[ 1 ,5-d] [ 1 ,4]-benzoxazin-7-yl)-amino } -propyl- acetamid
Figure imgf000102_0002
26 mg (0.14 mmol) der Verbindung aus Beispiel LXXVI werden in 1 ml Dichlormethan gelöst, mit 19,2 mg (0.17 mmol) (S)-Acetylaminomethyl-oxiran und 83,45 mg (1.39 mmol) Kieselgel versetzt, gut durchgeschüttelt und i.V. zur Trockne eingedampft. Man läßt über Nacht reagieren. Nach Ausrühren mit 2 ml Dichlormethan gibt man weitere 0.6 eq. Oxiran zu, dampft i.V. ein und läßt 4 h stehen. Man eluiert durch Ausrühren mit 5 ml Dichlormethan/Methanol (4/1), filtriert, engt das Filtrat i.V. auf ein kleines Volumen ein und trennt den Rückstand mittels Dickschichtchromatographie; Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 10 / 1 ; Eluens: Methanol. Man erhält einen farblosen Schaum. Rf (Dichlormethan/Methanol = 10 / 1) = 0,51 Ausbeute. 20,7 mg (49.3% d. Th.) und 5,2 mg (20 %) Edukt
Beispiel LXXVIII
N-(R)-2-Hydroxy-3 - { (4H-imidazo[2, 1 -c] [ 1 ,4]-benzoxazin-7-y l)-amino } -propyl- carbaminsäure-tert.butylester
Figure imgf000103_0001
Hergestellt analog Beispiel XV aus 1 g (5.34 mmol) der Verbindung aus Beispiel XIV und 1,1 1 g (6.41 mmol) (S)-tert.Butyloxycarbonylaminomethyl-oxiran. farbloser Schaum
Rf (Dichlormethan/Methanol = 100 / 5) = 0,25 Ausbeute: 625 mg (32.5% d. Th.) 102 -
Beispiel LXXIX
(5S)-3-(4H-Imidazo-[2,l-c][l,4]-benzoxazin-7-yl)-aminomethyl-oxazolidin-2-on
Figure imgf000104_0001
100 mg (0.26 mmol) der Verbindung aus Beispiel LXXVIII werden in Dioxan suspendiert, mit etwas Methanol versetzt, bis man eine klare Lösung erhält und über Nacht mit 2 ml einer 4 N Dioxan x HCl-Lösung gerührt. Man neutralisiert mit verdünnter NaHC03-Lösung, trocknet mit Magnesiumsulfat und engt i.V. zur Trockne ein. Der Rückstand wird dünnschichtchromatographisch aufgetrennt; Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 4 / 1, Rf = 0,25 farbloses Festprodukt Ausbeute: 37 mg (49.7% d. Th.)
Beispiel LXXX
2-Bromdifluoracetylamino-5-nitrophenol O .
N
Figure imgf000105_0001
I I O
7 g (45.4 mmol) 2-Amino-5-nitrophenol werden in 160 ml DMF gelöst, mit 5,3 g (52.2 mmol; 7,24 ml) Triethylamin versetzt, im Eisbad auf 0°C bis 5°C gekühlt und unter Rühren tropfenweise mit 10,1 g (52.2 mmol) Bromdifluoracetylchlorid versetzt. Nach der Zugabe des Säurechlorids läßt man noch 1 h bei RT nachrühren. Dann dampft man i.V. alles zur Trockne ein, nimmt in 250 ml Dichlor- methan/Wassser (1/1) auf (ausrühren), trennt die organische Phase ab und wäscht die organische Phase noch zweimal mit je 100 ml Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet, i.V. auf ein kleines Volumen eingeengt und säulenchromatographisch getrennt; Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlor- methan/Essigsäureethylester = 100 / 3, Rf = 0,52. gelbes Festprodukt Ausbeute: 6,4 g (45.3% d. Th.)
Beispiel LXXXI
2,2-Difluor-7-nitro-4H-benz- 1 ,4-oxazin-3-on
O .
N
I I
Figure imgf000105_0002
O
20 mg (64 μmol) der Verbindung aus Beispiel LXXX werden in 0,5 ml DMF (oder DMSO!) gelöst, mit 7,22 mg (64 μmol) Kaliumtert.butylat versetzt und 6 h bei 50°C 104 -
gerührt. Man dampft alles i.V. zur Trockne ein, rührt 10 Minuten mit 10 ml Eiswasser aus, filtriert und trocknet den Rückstand im Hochvakuum; gelbes Festprodukt, Rf (Dichlormethan/Essigsäureethylester = 100 / 3) = 0,35 Ausbeute: 13,5 mg (91.2% d. Th.)
Beispiel LXXXII
N-(2,2-Difluor-7-nitro-2H-l,4-bezoxazin-3-yl)-aminoacetaldehyddimethylacetal
Figure imgf000106_0001
Man löst 2 g (8.7 mmol) der Verbindung aus Beispiel LXXXI in 80 ml Dichlormethan, versetzt mit 2,74 g (10.4 mmol) Triphenylphosphin und 2,47 g (10.4 mmol) Hexachlorethan und erwärmt 30 Minuten (!) auf 40°C. Nach dem Abkühlen läßt man unter Rühren 1,45 ml (1,06 g; 10.4 mmol) Triethylamin zutropfen und erwärmt 2 h auf 40°C. Nach dem Abkühlen tropft man unter Rühren bei Raumtemperatur 2,84 ml (2,74g; 26.07 mmol) Aminoacetaldehyddimethylacetal zu. Nach 1 h Rühren gibt man 80 ml Wasser zu, trennt die organische Phase ab, schüttelt die wäßrige Phase noch zweimal mit je 50 ml Dichlormethan aus und vereinigt die organischen Phasen. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat und Einengen i.V. auf ein kleines Volumen erfolgt eine säulenchromatographische Trennung, Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlor- methan/Essigsäureethylester =9 / 1, Rf = 0,77; gelbes Festprodukt Ausbeute: 2,1 g (76.2% d. Th.) Beispiel LXXXIII
4,4-Difluor-7-nitro-4H-imidazo-[2, 1 -c] [ 1 ,4]-benzoxazin
Figure imgf000107_0001
1,4 g (4.4 mmol) der Verbindung aus Beispiel LXXXII werden unter Argonatmosphäre (Kolben vorher ausheizen!) in 20 ml abs. Dioxan gelöst, mit 2 g Molsieb (4Ä) und 5,13 g (22.1 mmol) Campher- 10-sulfonsäure versetzt und auf 100°C erwärmt. Nach spätestens 10 Minuten (Dunkelfärbung) ist der Ringschluß erfolgt. Man läßt abkühlen, neutralisiert mit festem Natriumhydrogencarbonat und versetzt mit soviel Wasser, daß man eine klare Lösung erhält. Das gewünschte Produkt gewinnt man durch mehrfaches Ausschütteln mit Essigsäureethylester und nachfolgende säulenchromatographische Trennung; Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/Essigsäure- ethylester = 100 / 5, Rf = 0,42. gelbes Festprodukt Ausbeute: 0,77 g (68.9% d. Th.)
Beispiel LXXXIV
4,4-Difluor-7-amino-4H-imidazo-[2, 1 -c] [1 ,4]-benzoxazin
Figure imgf000107_0002
80 mg (0.32 mmol) der Nitroverbindung aus Bsp. LXXXIII werden in 40 ml Methanol gelöst, mit 50 mg Pd/C-Katalysator (10%-ig) versetzt und 1 h bei 2 bar Wasserstoffdruck hydriert. Anschließend wird der Katalysator abgesaugt und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit wenig Diethylether ausgerührt, filtriert und im Hochvakuum getrocknet. Rf (Dichlormethan/Methanol = 100 / 1) = 0,19 fbl. Festprodukt Ausbeute: 65 mg (92.2% d. Th.)
Beispiel LXXXV
N-(R)-2-Hydroxy-3- {(4,4-difluor-4H-imidazo-[2, 1 -c] [ 1 ,4]-benzoxazin-7-yl)-amino } - propyl-acetamid
Figure imgf000108_0001
HN
H,C^O
110 mg (0.49 mmol) des Amins aus Bsp. LXXXIV, 70 mg (0.59 mmol) (S)-Acetyl- aminomethyl-oxiran und 0,3 g Kieselgel 60 werden in 5 ml abs. Chloroform aufgeschlämmt, im Ultraschallbad behandelt und i.V. zur Trockne eingedampft. Man läßt über Nacht bei RT stehen. Nach Elution mit 10 ml warmem Chloroform filtriert man, dampft das Filtrat ein und reinigt den Rest säulenchromatographisch; Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 9 / 1 , Rf = 0,54. fbl. Festprodukt Ausbeute: 9 mg (5.4% d. Th.) Zusätzlich werden 90 mg (81.8%>) Edukt zurückgewonnen.
Beispiel LXXXVI
4,4-Difluor-7-benzyloxycarbonylamino-4H-imidazo-[2,l-c][l,4]-benzoxazin
Figure imgf000109_0001
0,5 g (2.24 mmol) des Amins aus Bsp. LXXXIV werden in 3,1 ml Dioxan gelöst, mit 4,44 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und im Eisbad auf
0°C abgekühlt. Unter Rühren tropft man 0,35 ml (0.42 g; 2,46 mmol) Chlorameisensäurebenzylester zu. Anschließend läßt man noch 30 Minuten bei RT nachrühren. Man versetzt mit 20 ml Wasser und filtriert, wäscht mit Wasser nach und trocknet den Rückstand im Hochvakuum. Rf (Dichlormethan/Methanol = 100 / 3) = 0,6 fbl. Kristalle Ausbeute: 0,73 g (91.2% d. Th. )
- 108
Beispiel LXXXVII
(5S)-3-(4,4-Difluor-4H-imidazo-[2,l-c][l,4]-benzoxazin-7-yl)-5-hydroxymethyl- oxazolidin-2-on
Figure imgf000110_0001
HO-
0,35 g (0.98 mmol) der Verbindung aus Bsp. LXXXVI werden unter Argonatmosphäre in 1,5 ml Dimethylacetamid gelöst, auf 0°C abgekühlt und unter Rühren mit einer auf -20°C gekühlten Lösung aus 2,5 molarer Butyllithium-Lösung in n-Hexan (2.1 mmol) und 0,35 ml tert. Amylalkohol (3.16 mmol) versetzt. Man läßt 15
Minuten bei 0°C nachrühren und versetzt mit 0,17 ml (0,18 g; 1.22 mmol) (R)-(-)- Glycidylbutyrat. Nach Rühren über Nacht bei RT versetzt man mit einer Lösung aus 3,1 ml Wasser, 3,1 ml Methanol und 0,19 ml Essigsäure. Anschließend dampft man alles i.V. zur Trockne ein und trennt den Rückstand säulenchromatographisch; Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 100 / 7, Rf = 0,34. fbl. Festprodukt Ausbeute: 142 mg (44.8% d. Th.)
- 109 -
Beispiel LXXXVIII
(5S)-3-(4,4-Difluor-4H-imidazo-[2,l-c][l,4]-benzoxazin-7-yl)-5-(3-nitrophenylsul- fonyloxymethyl)-oxazolidin-2-on
Figure imgf000111_0001
50 mg (0.155 mmol) des Alkohols aus Bsp. LXXXVII werden unter Argonatmosphäre in 1 ml Dichlormethan gelöst, mit 31,3 mg (0.31 mmol) Triethylamin versetzt, auf 0°C abgekühlt und unter Rühren mit 51,4 mg (0.23 mmol) 3-Nitrobenzolsulfon- säurechlorid versetzt. Nach 12 h Rühren bei 0°C versetzt man mit 5 ml 1 N Natronlauge, filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab, wäscht mit Wasser und trocknet ihn im Hochvakuum.
Rf (Dichlormethan/Methanol = 100 / 3) = 0,5 fbl. Kristalle Ausbeute: 55,3 mg (70.3% d. Th.)
Beispiel LXXXIX
(5S)-3-(4,4-Difluor-4H-imidazo-[2,l-c][l,4]-benzoxazin-7-yl)-5-aminomethyl-oxa- zolidin-2-on
Figure imgf000111_0002
H2N- 0,27 g (0.53 mmol) der Verbindung aus Bsp. LXXXVIII werden in 2,6 ml Isopro- panol und 4,8 ml DMF gelöst, mit 4 ml (ca. 53 mmol) einer gesättigten, wäßrigen Ammoniaklösung versetzt und über Nacht bei 40°C gerührt (Suspension). Man versetzt mit 1,3 ml Isopopanol, 2,4 ml DMF und 2 ml der obigen Ammoniaklösung und läßt weitere 5 h bei 40°C nachrühren. Man engt etwas i.V. ein, filtriert den Niederschlag ab, wäscht mit wenig Wasser nach und trocknet ihn im Hochvakuum. Rf (Dichlormethan/Methanol = 9 / 1) = 0,1 1 fbl. Festprodukt Ausbeute: 130 mg (76.0% d. Th.)
Beispiel XC
7-Benzyloxycarbonylamino-4H-tetrazolo-[5 , 1 -c] [ 1 ,4]-benzoxazin
Figure imgf000112_0001
Hergestellt analog Bsp. LXXXVI aus 0,73 g (3.86 mmol) der Verbindung aus Bsp.
LXII, 7,3 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und 0,72 g (4.245 mmol)
Chlorameisensäurebenzylester.
Rf (Dichlormethan/Methanol = 100 / 1) = 0,54 fbl. Kristalle
Ausbeute: 1,2 g (96.2% d. Th.) 11
Beispiel XCI
(5S)-3-(4H-Tetrazolo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-7-yl)-5-hydroxymethyl-oxazolidin-2- on
Figure imgf000113_0001
Hergestellt analog Bsp. LXXXVII aus 0,1 g (0.323 mmol) der Verbindung aus Bsp.
XC, 0,1 ml (0.09 g; 1.044 mmol) tert. Amylalkohol, 0.28 ml (0.04 g; 0.7 mmol ) einer
2,6 molaren Butyllithium-Lösung in n-Hexan, 0,06 ml (0.06 g; 0,4 mmol) (R)-(-)-
Glycidylbutyrat und 0,06 ml Essigsäure in 0,5 ml Dimethylacetamid.
Rf (Dichlormethan Methanol = 100 / 3) = 0,25 fbl. Festprodukt
Ausbeute: 30 mg (32.1% d. Th.)
Beispiel XCII
(5S)-3-(4H-Tetrazolo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-7-yl)-5-(3-nitrophenylsulfonyloxyme- thyl)-oxazolidin-2-on
12
Figure imgf000114_0001
Hergestellt analog Bsp. LXXXVIIl aus 100 mg (0.35 mmol) des Alkohols aus Bsp.
XCI, 0,1 ml (0.07 g; 0.69 mmol) Triethylamin und 100 mg (0.43 mmol) 3-Nitroben- zolsulfonsäurechlorid.
Rf (Dichlormethan Methanol = 100 / 3) = 0,48 fbl. Festprodukt
Ausbeute: 55 mg (33.5% d. Th.)
Beispiel XCIII
(5S)-3-(4H-Tetrazolo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-7-yl)-5-aminomethyl-oxazolidin-2-on
Figure imgf000114_0002
Hergestellt analog Bsp. LXXXIX aus 50 mg (0.105 mmol) des Alkohols aus Bsp. XCII und 0,8 ml (-10.5 mmol) einer gesättigten (ca. 25%-ig), wäßrigeix Ammoniaklösung. Rf (Dichlormethan/Methanol = 9 / 1) = 0,15 fbl. Festprodukt
Ausbeute: 21,3 mg (70.1% d. Th.)
Beispiel XCIV
2-Ethoxycarbonyl-7-nitro-4H-imidazo-[2, 1 -c] [ 1 ,4]-benzoxazin
Figure imgf000115_0001
2,7 g (10 mmol) 3-Amino-7-nitro-2H-benz-l,4-oxazin werden in 10 ml abs. DMF gelöst, mit 3,03 g (1,95 ml; 10 mmol) Brombenztraubensäureethylester versetzt und 1 h unter Argonatmosphäre auf 80 °C erhitzt. Nach dem Erkalten wird das DMF abdestilliert (Kugelrohr), der Rückstand mit Wasser/Dichlormethan ausgerührt, die organische Phase abgetrennt, getrocknet und säulenchromatographisch gereinigt; Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester = 1 / 1 bis Essigsäureethylester pur.
Rf (Essigsäureethylester) = 0,48 orange Kristalle Ausbeute: 0,9 g (22.7% d. Th.) Zusätzlich gewinnt man 0,84 g (31.1%) Edukt zurück und aus der wäßrigen Phase ca. 1 g (37%) 7-Nitro-4H-benz-l ,4-oxazin-3-on (Bsp. IX). Beispiel XCV
2-Hydroxymethyl-7-nitro-4H-imidazo-[2, 1 -c] [ 1 ,4]-benzoxazin
Figure imgf000116_0001
235 mg (0.58 mmol) der Verbindung aus Bsp. XCIV werden in 15 ml abs. THF gelöst, auf 0°C abgekühlt, mit 0,58 ml (0.58 mmol) einer 1 molaren Lösung von Lithi- umalanat in THF versetzt und 1 h bei RT gerührt. Man versetzt mit 10 ml Methanol, dampft i.V. alles zur Trockne ein und reinigt den Rückstand säulenchromatographisch; Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan Methanol = 100 / 5 , Rf = 0,15. gelbe Kristalle, Fp: 197°C Ausbeute: 65 mg (45.4% d. Th.)
Beispiel XCVI
2-Tert.-butyldimethylsilyloxymethyl-7-nitro-4H-imidazo-[2, 1 -c][l ,4]-benzoxazin
H,C CH-
H3C / CH3 Si
H3C
O
Figure imgf000116_0002
220 mg (0.89 mmol) des Alkohols aus Bsp. XCV werden in 20 ml abs. Dichlormethan vorgelegt, mit 0,16 ml (144,5 mg, 1.33 mmol) 2,6-Lutidin versetzt und auf - 50°C abgekühlt. Dann werden 0,22 ml (252 mg, 0.93 mmol) Trifluormethansulfon- säure-tert.butyldimethylsilylester zugegeben. Man läßt zunächst 30 Minuten bei - 50°C, dann 4 h bei RT reagieren. Dann versetzt man mit 5 ml Wasser und extrahiert mit Dichlormethan. Nach dem Trochnen mit Magnesiumsulfat und Filtration wird das Filtrat i.V. zur Trockne eingedampft und der Rückstand säulenchromatographisch gereinigt; Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 100 / 0.5, Rf= 0,65. gelblicher Schaum
Ausbeute: 297 mg (92.3% d. Th.)
Beispiel XCVH
2-Tert.butyldimethylsilyloxymethyl-7-amino-4H-imidazo-[2, 1 -c] [ 1 ,4]-benzoxazin
H- 3C \ CH-
H3C CH-
H3C o
Figure imgf000117_0001
293 mg (0.81 mmol) der Nitroverbindung aus Bsp. XCVI werden unter Argonatmosphäre in 20 ml Methanol gelöst, mit 29,3 mg Pd/C-Katalysator (10%-ig) und 511 mg (8.1 mmol) Ammoniumformiat versetzt und 2 h zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten filtriert man den Katalysator ab, wäscht mit Methanol nach und dampft das Filtrat i.V. zur Trockne ein. Der Rückstand wird säulenchromatographisch aufgetrennt; Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 100 / 2. Rf (Dichlormethan/Methanol = 100 / 5) = 0,32 hellbraune Kristalle, Fp: 92 -95°C Ausbeute: 222 mg (82.6% d. Th.)
Beispiel XCVIII
N-(R)-2-Hydroxy-3 - { (2-tert.butyldimethylsilyloxymethyl-4H-imidazo-[2, 1 -c] [ 1 ,4]- benzoxazin-7-yl)-amino } -propy 1-acetamid
H3C CH
Figure imgf000118_0001
222 mg (0.67 mmol) des Amins aus Bsp. XCVII werden in 10 ml Dichlormethan gelöst, mit 80,8 mg (0.7 mmol) (S)-Acetyl-aminomethyl-oxiran und 2 g Kieselgel 60 versetzt und i.V. zur Trockne eingedampft. Nach 24 h haben sich ca. 30% Edukt umgesetzt. Man gibt noch 1.05 eq. des Oxirans zu und wiederholt die obige Prozedur. Nach weiteren 3 h eluiert man mit Chloroform, engt das Eluat i.V. auf ein klei- nes Volumen ein und trennt es säulenchromatographisch auf; Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 100 / 3 bis 100 / 6. Rf (Dichlormethan/Methanol = 10 / 1) - 0,44 gelblicher Schaum Ausbeute: 152,1 mg (51.0% d. Th.) 1 17
Zusätzlich werden ca. 100 mg (45%) Edukt zurückgewonnen.
Beispiel IC
(5 S)-3 -(2-tert.butyldimethylsilyloxymethyl-4H-imidazo-[2, 1 -c] [ 1 ,4]-benzoxazin-7- yl)-5-acetylaminomethyl-oxazolidin-2-on
H3C . CH.
Figure imgf000119_0001
Unter Argonatmosphäre werden 148 mg (0.33 mmol) der Verbindung aus Bsp. XCVIII in 5 ml abs. Dioxan vorgelegt, mit 54 mg (0.33 mmol) CDI versetzt und zum
Sieden erhitzt (klare Lösung). Man versetzt mit weiteren 54 mg CDI und läßt über Nacht bei Siedetemperatur reagieren. Nach dem Erkalten versetzt man mit 2 ml Wasser und 10 ml Dichlormethan, trennt die organische Phase ab, schüttelt die wäßrige Phase noch zweimal mit 5 ml Dichlormethan aus, trocknet die vereinigten organi- sehen Phasen mit Magnesiumsulfat, dampft i.V. zur Trockne ein und trennt den
Rückstand säulenchromatographisch; Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 100 / 3. Rf (Dichlormethan/Methanol = 100 / 5 ) = 0,2 fbl. Schaum Ausbeute: 141 mg ( 90.0% d. Th.) 118
Beispiel C
7-Nitro-imidazo-[l,2-a]-chinolin
Figure imgf000120_0001
2,2 g (10.55 mmol) 2-Chlor-6-nitrochinolin werden gut mit 1,09 g (15.82 mmol) 1H- 1,2,3-Triazol vermischt und unter Argonatmosphäre kurz auf 150°C erhitzt (langsam hochheizen). Nach dem Erkalten rührt man 1 h mit 100 ml Dichlormethan, wäscht zweimal mit Wasser, trocknet die organische Phase mit Magnesiumsulfat, engt i.V. ein und trennt den Rückstand säulenchromatographisch; Kieselgel 60, LaufmittefDi- chlormethan/Methanol = 100 / 1. Rf (Essigsäureethylester) = 0,15 gelbe Kristalle Ausbeute. 1,39 g (61.8% d. Th.)
Beispiel CI
7-Amino-imidazo-[l ,2-a]-chinolin
Figure imgf000120_0002
200 mg (0.94 mmol) der Nitroverbindung aus Bsp. C werden unter Argonatmosphäre in 5 ml Methanol vorgelegt, mit 20 mg Pd/C-Katalysator (10 %ig) und 592 mg (9.4 mmol) Ammoniumformiat versetzt und 25 Minuten in einem 75°C heißen Ölbad erwärmt. Nach dem Erkalten filtriert man den Katalysator ab, wäscht gut mit Metha- nol nach und engt i.V. zur Trockne ein. Der Rückstand wird säulenchromatographisch gereinigt; Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 100 / 5. Rf (Dichlormethan/Methanol = 10 / 1) = 0,33 fbl. Schaum, leicht grau Ausbeute: 128,6 mg ( 74.8% d. Th.)
Beispiel CH
N-(R)-2-Hydroxy-3-{(imidazo-[l,2-a][l,2-a]-chinolin-7-yl)-amino}-propyl-acetamid
Figure imgf000121_0001
128,6 mg (0.7 mmol) des Amins aus Bsp. CI und 81,1 mg (0.7 mmol) (S)-Acetyl- aminomethyl-oxiran werden in 10 ml Dichlormethan gelöst. Es werden 127 mg (2.1 1 mmol) Kieselgel 60 zugesetzt, und alles wird nach guter Durchmischung i.V. zur Trockne eingedampft. Nach 24 h wird alles mit 10 ml Dichlormethan eluiert und erneut mit 1 eq. Oxiran versetzt. Die Weiterreaktion auf der festen Phase (analog obiger Prozedur) wird nach 5 h abgebrochen. Das Kieselgel wird mit 20 ml Chloroform eluiert und das Eluat säulenchromatographisch getrennt; Kieselgel 60, Laufmit- tePDichlormethan/Methanol = 100 / 5 bis 100 / 15. Rf (Dichlormethan/Methanol = 10 / 2) = 0,42 fbl. Schaum
Ausbeute: 74 mg (35.3% d. Th.) Zusätzlich werden 83 mg (64.5 %) Edukt zurückgewonnen. Herstellungsbeispiele
Beispiel 1
(5 S)-3 -( 1 ,2,4-Triazolo [3 ,4-c] [ 1 ,4]-benzoxazin-7-yl)-5-acetylaminomethyl- oxazolidin-2-on
Figure imgf000122_0001
Man löst 130 mg (0,43 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXXIX in 9,5 ml abs. THF, versetzt mit 100 mg Carbonyldiimidazol und erwärmt 3 h in einem 90°C war- men Ölbad. Man dampft i.V. zur Trockne ein, rührt mit Wasser aus und filtriert, fbl. amorphes Produkt; Fp: >250°C (Zers.) Ausbeute: 34 mg (24,1 % d.Th.)
Beispiel 2
(5S)-3-(l-Methyl-l,2,4-triazolo[3,4-c][l,4]-benzoxazin-7-yl-5-propionylamino- methyl-oxazolidin-2-on
Figure imgf000122_0002
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 1 wird die Titelverbindung aus 90 mg (0,27 mmol) der Verbindung aus Beispiels XLII und 70 mg (0,41 mmol) Carbonyldiimidazol in 5ml abs. THF über Nacht bei 60°C hergestellt. Rf (Dichlormethan/Methanol = 9/1) = 0,64 fbl. Schaum
Ausbeute: 9 mg (9,3 % d.Th.)
Beispiel 3
(5S)-3-(4,5-Dihydro-imidazo[l,2-a]chinolin-7-yl)-5-acetylaminomethyl-oxazolidin- 2-on
Figure imgf000123_0001
307 mg (0,814 mmol) der Verbindung aus Beispiel XLIII werden unter Argonatmosphäre in 10 ml abs. Tetrahydrofuran gelöst, mit 298,3 mg (1,84 mmol) frischem Carbonyldiimidazol versetzt und zum Sieden erhitzt (DC-Kontrolle mit dem Laufmittel Dichlormethan/Methanol = 10/1). Über Nacht wird bei Raumtemperatur nachgerührt, dann mit Dichlormethan und Kieselgur versetzt. Nach säulenchromatogra- phischer Trennung an Kieselgel 60 mit Dichlormethan/Methanol = 100/5 als Laufmittel erhält man ein farbloses Festprodukt. Rf (Dichlormethan/Methanol = 10/1) = 0,33 Ausbeute: 206 mg (61,8 % d.Th.)
Beispiel 4
(5S)-3-(l-Methyl-4H-imidazo-[2,l-c][l,4]-benzoxazin-7-yl)-5-acetaminomethyl- oxazolidin-2-on - 122 -
CH,
N -X/N
O
O
Figure imgf000124_0001
O
Figure imgf000124_0002
CH,
40 mg (0,111 mmol) des substituierten Acetamids aus Beispiel XXIV werden analog der Vorschrift des Beispiels 1 in 1 m abs. THF gelöst, mit 50 mg (0,332 mmol) Carbonyldiimidazol versetzt und 8 h auf 40°C erwärmt. Man dampft i.V. zur Trockne ein, rührt mit wenig Wasser aus und reinigt den Rückstand säulenchromatographisch (Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 100/7); Rf = 0,2. gelbliches Öl Ausbeute: 8 mg (18,5 % d.Th.)
Beispiel 5
(5S)-3-(2-Methyl-4H-imidazo[2,l-c][l,4]-benzoxazin-7-yl)-5-acetylaminomethyl- oxazolidin-2-on
H3C
N N .N
O
^O
Figure imgf000124_0003
N
O
Figure imgf000124_0004
Λ CH,
H
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 1 wird die Titelverbindung aus 0,3 g (1,388 mol) der Verbindung aus Beispiel XI und 0,24 g 2-Aminopropionaldehyd- dimethylacetal und analog der Sequenz der Beispiele XII, XIII, XIV und XV hergestellt. - 123 -
fbl. Kristalle, Fp: 205°C (Zers.)
Rf (Dichlormethan/Methanol = 9/1) = 0,5
Beispiel 6
(5S)-3-(4H-Imidazo[2,l-c][l,4]-benzoxazin-7-yl)-5-acetylaminomethyl-oxazolidin- 2-on
Figure imgf000125_0001
20 mg (0,063 mmol) der Verbindung aus Beispiel XV und 15 mg (0,095 mmol) Carbonyldumdazol (CDI) werden in 2 ml abs. THF gelöst und 3 h erwärmt (Ölbad,
50°C). Man versetzt noch mit einer Spatelspitze CDI und erwärmt erneut. Nach dem Erkalten fällt man das Produkt mit Wasser aus und reinigt es säulenchromatographisch (Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 9/1); Rf = 0,35 fbl. Kristalle, Fp.: 205°C (Zers.) Ausbeute: 7 mg (33,6 % d.Th.)
Beispiel 7
(5S)-3-(4H-Imidazo[2,l-c][l,4]benzoxazin-7-yl)-5-propionylaminomethyl- oxazolidin-2-on
O
^O
Figure imgf000125_0002
N
O
Figure imgf000125_0003
N' H,-CH, H 124
Analog der Vorschrift des Beispiels XV aus 0,2 g (1 mmol) der Verbindung aus
Beispiel XIV und 0,37 g (2 mmol) (S)-Propionylaminomethyl-oxiran und anschließendem Ringschluß mit Carbonyldiimidazol. fbl. Kristalle, Fp.: 236°C (Zers.)
Rf (Dichlormethan/Methanol = 9/1) = 0,5
Beispiel 8
(5S)-3-(4H-Imidazo[2,l-c][l,4]-benzoxazin-7-yl-5-methoxycarbonylaminomethyl- oxazolidin-2-on
Figure imgf000126_0001
Analog der Vorschrift der Beispiels XV aus 0,29 g (1,53 mmol) der Verbindung des Beispiels XIV und 0,2 g (1,53 mmol) (S)-Methoxycarbonylaminomethyl-oxiran und anschließendem Ringschluß mit Carbonyldiimidazol. fbl. Kristalle, Fp.: 223 °C (Zers.) Rf (Dichlormethan/Methanol = 9/1) = 0,6
Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Herstellung der Imidazobenzthiazole
(Beispiele 9 - 15)
1 mmol (5S)-3-(2-Aminobenzthiazol-6-yl)-5-acetylaminomethyl-oxazolidin-2-on (vgl. EP 738 726) in 6 ml Ethanol wird mit 1,5 mmol des entsprechenden Chlor- oder Brom-ketons bzw. -aldehyds (R6-CO-CHR3 Cl/Br) versetzt und über Nacht unter - 125
Rückfluß erhitzt. Anschließend wird eingedampft und das Produkt durch präparative Dünnschichtchromatographie (Dichlormethan Methanol = 20/1) gereinigt.
Tabelle 1:
RJ
R'
Figure imgf000127_0001
O
N '
Figure imgf000127_0002
O
Figure imgf000127_0003
NH-CO-CH,
Bsp.-Nr. R6 R3 Ausbeute Rf (CH2C12/ MS MeOH = 10/1)
9 H H 16 0,38 331 (DCI/NH,) M+H
10 H5 H 8 0,5 407 (DCI/NH,) M+H
1 1 C02C2H5 H 18 0,4 403, 425 (ESI) M+H
12 CH3 H 7 0,4 345 (ESI) M+H
13 CF3 H 8 0,65 399 (DCI/NH3) M+H
14 CH3 CH, 11 0,5 359 (DCI/NH,) M+H
15 CF, CH, 16 0,59 413 (DCI/NH,) M+H
Figure imgf000127_0004
Beispiel 16
(5S)-3-(4H-Pyrrolo[2.1-c][l,4]-benzoxazin-7-yl)-5-acetylaminomethyl-oxazolidin-2- on
Figure imgf000128_0001
O
Figure imgf000128_0002
O' N Λ o O
Jl
Figure imgf000128_0003
N H H
Die Herstellung erfolgt analog Herstellungsbeispiel 1 aus 10 mg (0,04 mmol) der Verbindung aus Beispiel VIII und 10 mg (0,06 mmol) Carbonyldiimidazol in 0,5 ml abs. THF 6 h bei 40°C. Man engt i. V. ein, nimmt mit wenig Essigester auf, fällt das Produkt mit Wasser aus und filtriert den Niederschlag. Nach dem Trocknen erhält man einen amorphen, farblosen Rückstand. Rf (Dichlormethan/Methanol = 100/7) = 0,5 Ausbeute: 8 mg (73,7 % d. Th.)
Beispiel 17
(5 S)-3 -(2,2-Dimethyl-4H-imidazo [2.1 -c] [ 1.4]-benzoxazin-7-yl)-5 - acetylaminomethyl-oxazolidin-2-on
H3C. - r O
Figure imgf000128_0004
H ',3C O O
Figure imgf000128_0005
H Λ CH3 Die Herstellung erfolgt analog dem obigen Beispiel 1 aus 120 mg (0,363 mmol) der
Verbindung aus Beispiel XX und 90 mg (0,545 mmol) CDI in 5 ml THF über Nacht bei 50°C. fbl. Schaum, Rf (Dichlormethan Methanol = 100/7) = 0,41 Ausbeute: 86 mg (98,8 %-ig) _ 65,7 % d. Th.
Beispiel 18
(5S)-3-(4H-Imidazo[2.1-c][1.4]-benzthiazin-7-yl)-5-acetylaminomethyl-oxazolidin- 2-on
Figure imgf000129_0001
10 mg (0,031 mmol) des substituierten Acetamids aus Beispiel XXXI werden in 2ml abs. THF gelöst, mit 10,19 mg (0,063 mmol) CDI versetzt und zum Sieden erhitzt (DC-Kontrolle mit Dichlormethan/Methanol = 10/1 als Laufmittel). Nach 3 h wird nur eine geringe Umsetzung festgestellt. Man versetzt mit weiteren 10,19 mg (0,063 mmol) CDI, dampft i. V. das Lösungsmittel ab, löst alles in 2 ml Dioxan und erhitzt über Nacht zum Sieden. Es läßt sich kein Edukt mehr nachweisen. Man engt i. V. zur Trockne ein und reinigt den Rückstand säulenchromatographisch (Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 100/5). fbl. Schaum, Rf (Dichlormethan/Methanol = 10/1) = 0,32 Ausbeute: 7,2 mg (66,5 % d. Th.)
Beispiel 19
(5S)-3-(5H-Imidazo[l,2-a][3.1]-benzthiazin-7-yl)-5-acetyl-aminomethyl-oxazolidin- 2-on
Figure imgf000130_0001
43 mg (0,14 mmol) des substituierten Acetamids aus Beispiel LX werden in 5 ml abs. THF und einigen Tropfen abs. DMF gelöst, mit 33 mg (0,2 mmol) CDI versetzt und 1 h zum Sieden erhitzt. Es findet kaum eine Umsetzung statt. Man dampft i.V. das THF ab, nimmt mit 2ml DMF auf und erhitzt 2,5 h auf 100°C. Man versetzt mit Wasser, extrahiert mit Essigester und dampft i.V. ein. Der Rückstand wird mittels
Dünnschichtplatte an Kieselgel getrennt; Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 10/3, Rf = 0,72. fbl. Schaum, Rf (Dichlormethan/Methanol = 10/1) = 0,52 Ausbeute: 17,3 mg (37,2 % d. Th.)
Beispiel 20
(5S)-3-(3-Ethoxycarbonyl-4H-imidazo[5.1-c][1.4]-benzoxazin-7-yl)-5-acetylamino- methyl-oxazolidin-2-on
N=
Figure imgf000130_0002
O
H5C20
Figure imgf000130_0003
O' N O O
Figure imgf000130_0004
IM CH,
H 3
6,2 mg (16,56 μM) des substituierten Acetamids aus Beispiel XLVI werden in 0,2 ml abs. DMF gelöst, auf 100°C aufgeheizt und mit 4,03 mg (24,84 μM) CDI in 0,2 ml DMF versetzt und auf 100°C gehalten. Nach 3 h versetzt man noch mit weiteren
4,03 mg CDI und erhitzt weitere 2 h auf 100°C. Nach dem Eindampfen i. V. trennt man den Rückstand auf einer Dickschichtplatte, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol
= 10/1) - 0,44.
Ausbeute: 18 mg (27,1 % d. Th.)
MS (ESI) = 401 (M + H); 423 (M + Na)
Zusätzlich werden 3 mg (48,4 %) Edukt zurückgewonnen.
Beispiel 21
(5S)-3-(4H-imidazo[5.1-c][1.4]-benzoxazin-7-yl)-5-acetylaminomethyl-oxazolidin-2- on
N
,N
O
Figure imgf000131_0001
X' Λ o O
Figure imgf000131_0002
N" Jl ^CH3 H 3
10,8 mg (35,7 μmol) des substituierten Acetamids aus Beispiel L und 8,7 mg
(53,6 μmol) CDI werden in 0,3 ml abs. DMF gelöst und 1 h bei 100°C gerührt. Dann gibt man weitere 5 mg (30,8 μmol) CDI zu und erhitzt 1 h bei 100°C. Man engt alles i. V. zur Trockne ein und trennt den Rückstand auf einer Dickschichtplatte; Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 10/1 ; Eluens: Methanol. fbl. Schaum, Rf (Dichlormethan/Methanol = 10/1) = 0,32
Ausbeute: 4,2 mg (35,8 % d. Th.) und 4,4, mg (40,7 %) Edukt MS (DCI) = 329 (M + H)
Beispiel 22
(5S)-3-(Imidazo[1.2-a]indol-7-yl)-5-acetyl-aminomethyl-oxazolidin-2-on 130
Figure imgf000132_0001
60 mg (0,21 mmol) des substituierten Acetamids aus Beispiel LVII werden in 6 ml abs. THF gelöst, mit 41 mg (0,25 mmol) CDI versetzt und auf 70°C erhitzt. Nach 1 h gibt man erneut 16 mg (0,1 mmol) CDI zu und läßt weitere 2 h bei 70°C reagieren. Man dampft alles zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in wenig Dichlormethan/Methanol = 4/1 auf und trennt das Gemisch auf einer Dickschichtplatte (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 4/1; Rf = 0,65). fbl. Schaum
Ausbeute: 21 mg (32,1 % d. Th.) MS (DCI) = 313 (M + H)
Beispiel 23
(5S)-3-(Imidazo[1.2-a]indol-7-yl)-5-acetyl-aminomethyl-oxazolidin-2-on- hydrochlorid
x HCI
Figure imgf000132_0002
21 mg (67,2 μmol) der Verbindung aus Beispiel 22 werden in wenig Methanol gelöst, mit Diethylether/Chlorwasserstoff versetzt und i. V. zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird mit Diethylether ausgerührt und der Niederschlag filtriert, fbl. Produkt Ausbeute: 8 mg (31,1 % d. Th.) Beispiel 24
(5S)-3-(4H-Imidazo-[l,2-a][3,l]-benzoxazin-7-yl)-5-acetylaminomethyl-oxazolidin- 2-on
Figure imgf000133_0001
18,5 mg (61.2 μmol) der Verbindung LXX werden in 200 μl DMF gelöst, auf 80°C erwärmt und mit 14,9 mg (91.8 μmol) CDI in 100 μl DMF versetzt. Man läßt alles bei 80°C reagieren. Nach 1,5 h versetzt man mit weiteren 7,4 mg (45.6 μmol) CDI und erwärmt 4 h auf 100°C. Man engt alles i.V. auf ein kleines Volumen ein und reinigt den Rest mittels Dickschichtchromatographie; Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 10/1, Eluens: Methanol, fbl. Schaum, Rf (Dichlormethan/Methanol = 10/1) =0,44 Ausbeute: 9,1 mg (45.3% d. Th.)
Beispiel 25
(5S)-3-(2-Tert.butyloxycarbonylamino-4H-imidazo-[2,l-c][l,4]-benzoxazin-7-yl)-5- acetylaminomethyl-oxazolidin-2-on 132 -
Figure imgf000134_0001
10 mg (24 μmol) der Verbindung aus Bsp. LXXIII werden in 0,5 ml abs. THF gelöst, mit 6 mg (35.9 μmol) CDI versetzt und über Nacht zum Sieden erhitzt. Die
Reinigung erfolgt mittels einer Dickschichtplatte; Laufmittel:
Dichlormethan/Methanol = 10/2, Eluens: Methanol fbl. Festprodukt
Ausbeute: 1,9 mg (17.9 % d. Th.)
Beispiel 26
(5S)-3-(4H-Pyrazolo-[l,5-d][l,4]-benzoxazin-7-yl)-5-acetylaminomethyl-oxazolidin- 2-on
Figure imgf000134_0002
- 1 r>r>
20 mg (66.15 μmol) der Verbindung aus Bsp. LXXVII, gelöst in 0,4 ml abs. Dioxan, werden mit 16,09 mg (99.2 μmol) CDI versetzt und 3 h bei 90°C unter Argonatmosphäre gerührt. Man versetzt mit weiteren 8 mg (49 μmol) CDI und erhitzt noch 1,5 h auf 90°C. Nach dem Abkühlen versetzt man mit Wasser, dampft i.V. das Dioxan weitgehend ab und eluiert ausgiebig mit Essigester. Die vereinigten Essigesterphasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und mittels Dickschichtchromatographie gereinigt; Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 10/1, Eluens: Methanol. Man erhält einen farblosen Schaum. Rf (Dichlormethan/Methanol = 10/1) = 0,49 Ausbeute: 14,8 mg (68.1% d. Th.)
Beispiel 27
(5S)-3-(5H-Imidazo-[l,2-a][3,l]-benzthiazinoxid-7-yl)-5-acetylaminomethyl- oxazolidin-2-on
Figure imgf000135_0001
5 mg (0.015 mmol) der Verbindung aus Bsp. 19 werden in 1 ml Dichlormethan gelöst, mit 3,5 mg (0.01 mmol) 3-Chlorperoxybenzoesäure versetzt und 2 h bei RT gerührt. Man schüttelt mit verdünnter Sodalösung aus, trocknet mit Magnesiumsulfat und reinigt mittels Dickschichtchromatographie; Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 10/1, Rf = 0,23, Eluens: Methanol, fbl. Schaum 134
Ausbeute: 1,8 mg (34.4% d. Th.)
Beispiel 28
(5S)-3-(5H-Imidazo-[l,2-a][3,l]-benzthiazindioxid-7-yl)-5-acetylaminomethyl- oxazolidin-2-on
Figure imgf000136_0001
20 mg (58 μmol) der Verbindung aus Bsp. 19 werden in 4 ml Dichlormethan gelöst, mit 33 mg (0.13 mmol) 3-Chlorperoxybenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man wäscht mit verdünnter Sodalösung, trocknet mit Magnesiumsulfat und reinigt mittels Dickschichtchromatographie; Laufmittel: Dichlormethan/Methanol =
10/1, Rf = 0,48, Eluens: Methanol. fbl. Schaum Ausbeute: 9,6 mg (43.9% d. Th.)
135 -
Beispiel 29
(5S)-3-(4H-Imidazo-[2,l-c][l,4]-benzoxazin-7-yl)-5-tert.butyloxycarbonylaminome- thyl-oxazolidin-2-on
Figure imgf000137_0001
Hergestellt analog Bsp. 8 aus 0,3 g (0.83 mmol) der Verbindung aus Bsp. LXXVIII und 0,2 g (1.25 mmol) CDI. fbl. Schaum
Rf (Dichlormethan/Methanol = 100/5) = 0,4
Ausbeute: 310 mg (80.4% d. Th.)
Beispiel 30
(5S)-3-(4H-Imidazo-[2,l-c][l,4]-benzoxazin-7-yl)-5-aminomethyl-oxazolidin-2-on- hydrochlorid
Figure imgf000137_0002
NH2 χ HCI 136
0,31 g ( 0.8 mmol) der Verbindung aus Bsp. 29 werden 2 h bei RT mit 2 ml 4 N Dioxan x HCl-Lösung gerührt. Der ausgefallene, farblose Niederschlag wird filtriert, mit Dichlormethan gewaschen und im Exsikkator über P Ol0 getrocknet, fbl. Kristalle, Fp: > 200°C (Zers.) Ausbeute: 0,25 g (92.2% d. Th.)
Beispiel 31
(5S)-3-(4H-Imidazo-[2,l-c][l,4]-benzoxazin-7-yl)-5-chloracetylaminomethyl- oxazolidin-2-on
Figure imgf000138_0001
50 mg (0.175 mmol) der Verbindung aus Bsp. LXXIX werden in 1 ml Dichlormethan gelöst, mit 21,7 mg (15,3 μl; 0.19 mmol) Chloracetylchlorid versetzt und auf 0°C abgekühlt. Hierzu gibt man unter Rühren tropfenweise 38,9 mg (53,3 μl; 0.38 mmol) Triethylamin. Anschließend läßt man die Temperatur auf RT ansteigen, wäscht mit verdünnter Sodalösung und extrahiert mit Dichlormethan. Nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat dampft man i.V. zur Trockne ein, rührt mit Diethylether aus, filtriert und trocknet im Hochvakuum. Rf (Dichlormethan/Methanol = 10/1) = 0,4 fbl. Festprodukt Ausbeute: 33 mg (52.1% d. Th.) 137
Beispiel 32
(5S)-3-(4H-Imidazo-[2,l-c][l,4]-benzoxazin-7-yl)-5-dichloracetylaminomethyl- oxazolidin-2-on
Figure imgf000139_0001
50 mg (0.155 μmol) der Verbindung aus Bsp. 30 werden mit 1 ml Dichlormethan und 34,5 mg (47,2 μl; 0.34 mmol) Triethylamin versetzt. Man kühlt auf 0°C ab und versetzt tropfenweise mit 25,1 mg (17,7 μl; 0.15 mmol) Dichloracetylchlorid. Nach Ansteigen der Temperatur auf RT wäscht man mit verdünnter Sodalösung und extrahiert mit Dichlormethan. Man trocknet mit Magnesiumsulfat, dampft i.V. zur Trockne ein, rührt mit Diethylether aus, filtriert und trocknet im Hochvakuum. Rf (Dichlormethan/Methanol = 10/1) = 0,48 fbl. Festprodukt Ausbeute: 20 mg (32.5% d. Th.)
Beispiel 33
(5S)-3-(4H-Imidazo-[2, 1 -c][l ,4]-benzoxazin-7-yl)-5-trichloracetylaminomethyl- oxazolidin-2-on
Figure imgf000140_0001
50 mg (0.155 mmol) der Verbindung aus Bsp. 30 werden mit 2 ml Dichlormethan und 34,5 mg (47,2 μl; 0.34 mmol) Triethylamin versetzt. Man kühlt auf 0°C ab und versetzt tropfenweise mit 31 mg (17,7 μl; 0.17 mmol) Trichloracetylchlorid und läßt über Nacht rühren. Nachdem die Temperatur auf RT angestiegen ist, wäscht man mit verdünnter Sodalösung und extrahiert mit Dichlormethan. Man trocknet mit Magnesiumsulfat, engt das Filtrat auf ein kleines Volumen ein und trennt den Rest mittels Dickschichtchromatographie; Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 10/1, Eluens: Dichlormethan/Methanol = 7/3 Rf (Dichlormethan/Methanol = 10/1) = 0,51 fbl. Festprodukt Ausbeute: 5,8 mg (8.7% d. Th.)
Beispiel 34
(5S)-3-(4H-Imidazo-[2,l-c][l,4]-benzoxazin-7-yl)-5-thiocarbamoylaminomethyl- oxazolidin-2-on
Figure imgf000141_0001
2 g (7 mmol) der Verbindung aus Bsp. LXXIX werden in 30 ml Chloroform gelöst, auf 0°C abgekühlt und mit 30 ml Wasser, 2,1 g (21 mmol) Calciumcarbonat und 0,83 ml (1,24 g; 10.48 mmol) Thiophosgen versetzt. Man läßt über Nacht bei RT stark rühren. Dann trennt man die organische Phase ab und extrahiert die wäßrige
Phase noch dreimal mit Chloroform. Die vereinigten organischen Phasen werden i.V. etwas eingeengt und mit 10 ml einer 2 N methanolischen Ammoniaklösung in 20 ml Methanol versetzt. Nach Reaktion über Nacht wird alles i.V. zur Trockne eingedampft und säulenchromatographisch getrennt; Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlor- methan/Methanol = 10/1 , Rf = 0,41. fbl. Festprodukt Ausbeute: 0,7 g (29.0% d. Th.)
Beispiel 35
(5S)-3-(4H-Imidazo-[2,l-c][l,4]-benzoxazin-7-yl)-5-methylthiocarbamoyl- aminomethyl-oxazolidin-2-on
Figure imgf000142_0001
Hergestellt analog Bsp. 34 aus 0,3 g (1.05 mmol) der Verbindung aus Bsp. LXXIX, 186,3 mg (123,6 μl; 1.57 mmol) Thiophosgen, 314,6 mg (3.14 mmol) Calciumcarbonat und 15 ml einer methanolischen Methylamin-Lösung; Säulenchromatographische Trennung mit Kieselgel 60 und dem Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 100/3,
Rf= 0,5. fbl. Festprodukt Ausbeute: 135 mg (35.8% d. Th.)
141
Beispiel 36
(5S)-3-(4H-Imidazo-[2,l-c][l,4]-benzoxazin-7-yl)-5-carbamoylaminomethyl- oxazolidin-2-on
Figure imgf000143_0001
20 mg (0.07 mmol) der Verbindung aus Bsp. LXXIX werden in 0,5 ml Wasser vorgelegt, mit 10 mg (0.07 mmol) Kaliumcyanat und 0,07 ml 1 N Salzsäure versetzt und 2 h in einem auf 100°C erhitzten Ölbad erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der farblose Niederschlag filtriert, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. fbl. Kristalle, Fp: 246°C (Zers.) Ausbeute: 18 mg (77.9% d. Th.)
Beispiel 37
(5S)-3-(4H-Imidazo-[2,l-c][l,4]-benzoxazin-7-yl)-5-formylaminomethyl-oxazolidin- 2-on
Figure imgf000143_0002
- 142
20 mg (0.07 mmol) der Verbindung aus Bsp. LXXIX und 0,5 ml (0,46 g; 6.15 mmol) Ameisensäureethylester werden über Nacht in einem 40°C warmen Ölbad zur Reaktion gebracht. Nach dem Abkühlen erfolgt eine dünnschichtchromatographische Trennung; Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 4/1, Rf = 0,15. fbl. Schaum Ausbeute: 10 mg (37.7% d. Th.)
Beispiel 38
(5 S)-3 -(4H-Imidazo-[2, 1 -c] [ 1 ,4]-benzoxazin-7-yl)-5-thioacetylaminomethyl- oxazolidin-2-on
Figure imgf000144_0001
20 mg (0.07 mmol) der Verbindung aus Bsp. LXXIX und 50 mg (0.4 mmol) Dithio- essigsäureethylester in 0,05 ml Dioxan werden 2 h in einem 60°C heißen Ölbad erwärmt. Nach dem Erkalten wird alles dünnschichtchromatographisch gereinigt;
Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 9/1. Man erhält einen fbl.
Schaum.
Rf (Dichlormethan/Methanol = 4/1) = 0,6 Ausbeute: 8 mg (24.8% d. Th.) 143
Beispiel 39
(5S)-3-(4H-Imidazo-[2,l-c][l,4]-benzoxazin-7-yl)-5-methoxythiocarbonylaminome- thyl-oxazolidin-2-on
Figure imgf000145_0001
50 mg (0.15 mmol) des Amin-Hydrochlorids aus Bsp. 30 werden unter Argonatmosphäre in 1 ml abs. THF aufgeschlämmt und mit 37,7 mg (1,5 ml; 0.34 mmol) Hünig- Base versetzt. Man gibt unter Rühren 18,8 mg (0.17 mmol) Chlorthiocarbonsäure-O- methylester hinzu und läßt über Nacht reagieren. Nach weiterer Zugabe eines halben
Äquivalents des Chlorthiocarbonsäure-O-methylesters und Weiterrühren über 12 h wird alles i.V. zur Trockne eingedampft und säulenchromatographisch gereinigt; Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 100/2. Man erhält ein amorphes, blaßgelbes Festprodukt. Rf (Dichlormethan/Methanol = 100/5) = 0,31
Fp: 161°C Ausbeute: 25,4 mg (45.5% d. Th.) 144
Beispiel 40
(5S)-3-(4H-Imidazo-[2,l-c][l,4]-benzoxazin-7-yl)-5- ethoxythiocarbonylaminomethyl-oxazolidin-2-on
Figure imgf000146_0001
-O
- CH,
20 mg (62 μmol) des Amin-Hydrochlorids aus Bsp. 30 werden in 1 ml Methanol aufgeschlämmt, mit 0,12 ml (0.124 mmol) 1 N Natronlauge und 9,78 mg (65.1 μmol) Dimethylthiolothionocarbonat versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Es wird alles zur Trockne eingeengt und auf Kieselgelplatten aufgetrennt; Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 10/1, Rf = 0,55. Man erhält ein blaßgelbes, amorphes Festprodukt. Ausbeute: 4,6 mg (19.8% d. Th.)
145
Beispiel 41
(5S)-3-(l-Brom-4H-imidazo-[2,l-c][l,4]-benzoxazin-7-yl)-5-acetylaminomethyl- oxazolidin-2-on
Figure imgf000147_0001
Beispiel 42
(5 S)-3 -( 1 ,2-Dibrom-4H-imidazo-[2, 1 -c] [ 1 ,4]-benzoxazin-7-yl)-5-acetylaminomethyl- oxazolidin-2-on
Br
Figure imgf000147_0002
50 mg (0.152 mmol) der Verbindung aus Bsp. 6 und 20 mg Brom in 5 ml Dichlormethan werden 3 Tage bei RT gerührt. Nach dem Einengen i.V. zur Trockne erfolgt eine säulenchromatographische Trennung; Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlor- 146
methan/Methanol = 100/7. Es werden zwei farblose Produkte gewonnen, mono- und dibromiertes Edukt, Beispiel 41 und Beispiel 42. Beispiel 41 : Rf (Dichlormethan/Methanol = 100/7) = 0,5
Ausbeute: 5 mg (7.0% d. Th.) Beispiel 42: Rf ((Dichlormethan/Methanol = 100/7) = 0,6
Ausbeute: 10 mg ( 13.1% d. Th.)
Beispiel 43
(5S)-3-(4,4-Difluor-4H-imidazo-[2,l-c][l,4]-benzoxazin-7-yl)-5-acetylaminomethyl- oxazolidin-2-on
Figure imgf000148_0001
a) Unter Argonatmosphäre werden 35 mg (96 μmol) der Verbindung aus Bsp. LXXXV in 1 ml THF gelöst, mit 23,4 mg (0.144 mmol) CDI versetzt und 3 h bei
50°C gerührt. Anschließend gibt man noch einmal 23,4 mg CDI zu und rührt über Nacht bei 50°C. Dann dampft man i.V. zur Trockne ein und trennt den Rest säulenchromatographisch; Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 100/7, Rf= 0,4. fbl. Festprodukt
Ausbeute: 4 mg (1 1.4% d. Th.)
b) 50 mg (0.155 mmol) des Amins aus Bsp. LXXXIX werden in 1 ml DMF gelöst, auf 0°C abgekühlt und tropfenweise mit 0.03 ml (25 mg; 0.25 mmol) Triethylamin - 147
und 0.02 ml (22,2 mg; 0.22 mmol) Essigsäureanhydrid versetzt. Man läßt 1 h bei RT nachrührren, dampft i.V. zur Trockne ein und reinigt den Rückstand säulenchromatographisch (s.o.). Ausbeute: 18 mg (31.8% d. Th.)
Beispiel 44
(5S)-3-(4,4-Difluor-4H-imidazo-[2,l-c][l,4]-benzoxazin-7-yl)-5-methoxythiocarbo- nylaminomethyl-oxazolidin-2-on
Figure imgf000149_0001
50 mg (0.155 mmol) des Amins aus Bsp. LXXXIX werden in 2 ml Methanol gelöst, mit 0,07 ml Hünig-Base und 37,9 mg (0.31 mmol) Dimethylthiolothionocarbonat versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man dampft alles i.V. zur Trockne ein und trennt den Rückstand säulenchromatographisch; Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 9/1, Rf = 0,57 fbl. Festprodukt Ausbeute: 15 mg (24.4% d. Th.)
Beispiel 45
7-Benzyloxycarbonylamino-4H-l,2,4-triazolo-[3,4-c][l,4]-benzoxazin - 148
Figure imgf000150_0001
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel LXXXVI aus 0,28 g (1,49 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXXVIII, 0,3 g (1,785 mmol) Chlorameisensäurebenzylester und 3 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung in 2,1 ml Dioxan; fbl. Festprodukt
Rf (Dichlormethan / Methanol = 9 / 1) = 0,7 Ausbeute: 0,4 g (83,3 % d. Th.)
Beispiel 46
(5S)-3-(4H-l,2,4-Triazolo-[3,4-c][l,4]-benzoxazin-5-yl-5-hydromethyl-oxazolidin-2- on
Figure imgf000150_0002
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel LXXXVII aus 0,4 g (1,235 mmol) der obigen
Verbindung (Beispiel 45), 0,35 g (4 mmol) tert. -Amylalkohol, 0,17 g (2,655 mmol) einer 2,5 molaren Butyllithium-Lösung in n-Hexan, 0,22 g (1,543 mmol (R)-(-)-
Glycidylbutyrat und 0,24 g (4,076 mmol) Essigsäure in 1,9 ml Dimethylacetamid; fbl. Festprodukt
Rf (Dichlormethan / Methanol = 9 / 1) = 0,6
Ausbeute: 70 mg (19,7 % d. Th.) 149 -
Beispiel 47
(5S)-3-(4H-l,2,4-Triazolo-[3,4-c][l,4]-benzoxazin-7-yl-5-(3-nitrophenylsulfonyl)- oxymethyl-oxazolidin-2-on
Figure imgf000151_0001
O—
Figure imgf000151_0002
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel LXXXVIIl aus 85 mg (0,295 mmol) der obigen Verbindung (Beispiel 46), 59,7 mg, (0,59 mmol) Triethylamin und 98 mg
(0,442 mmol) 3-Nitrobenzolsulfonsäurechlorid in 2 ml Dichlormethan; fbl. Festprodukt (roh)
Rf. (Dichlormethan / Methanol = 10 / 7) = 0,4
Ausbeute: 75 mg (53,7 % d. Th.)
Beispiel 48
(5S)-3-(4H-l,2,4-Triazolo-[3,4-c][l,4]-benzoxazin-7-yl-5-aminomethyl-oxazolidin- 2-on
Figure imgf000151_0003
150
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel LXXXIX aus 75 mg (0,158 mmol) der obigen Verbindung (Beispiel 47) und 1 ,2 ml gesättigter Ammoniaklösung im wenig
Isopropanol; fbl. Festprodukt (roh)
4-(Dichlormethan/Methanol = 4 / 1) = 0,47
Ausbeute: - quantitativ
Beispiel 49
(5S)-3-(4H-l,2,4-Triazolo-[3,4-c][l,4]-benzoxazin-7-yl)-5-methoxythiocarbonyl- aminomethyl-oxazolidin-2-on
N
Figure imgf000152_0001
Hergestellt analog Bsp. 44 aus 40 mg (0.14 mmol) der Verbindung aus Beispiel 48, 0,06 ml (0,04 g; 0.35 mmol) Hünig-Base und 30 mg (0.28 mmol) Dimethylthiolothionocarbonat.
Rf (Dichlormethan/Methanol = 100/7) = 0,55 blaßgelbes Festprodukt Ausbeute: 10 mg (19.9% d. Th.) - 151
Beispiel 50
(5S)-3-(4H-Tetrazolo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-7-yl)-5-acetylaminomethyl- oxazolidin-2-on
Figure imgf000153_0001
Hergestellt analog Bsp. 43 b aus 10 mg (35 μmol) des Amins aus Bsp. XCIII, 5 mg
(50 μmol) Essigsäureanhydrid und 0,01 ml (5,6 mg; 56 μmol) Triethylamin.
Rf (Dichlormethan/Methanol = 9/1) = 0,24 fbl. Festprodukt
Ausbeute: 2,8 mg (24.4% d. Th.)
Beispiel 51
(5S)-3-(2-Hydroxymethyl-4H-imidazo-[2,l-c][l,4]-benzoxazin-7-yl)-5-acetylamino- methyl-oxazolidin-2-on
OH
Figure imgf000153_0002
152 -
56 mg (0.12 mmol) der Verbindung aus Bsp. IC werden unter Argonatmosphäre in 9 ml abs. THF aufgenommen, auf 0°C abgekühlt und mit 1 13,1 μl einer 1,1 molaren Tetrabutylammoniumfluorid-Lösung in abs. THF (0.12 mmol) versetzt. Nach 3 h Rühren bei 0°C gibt man 3 ml einer 10%-igen Zitronensäure zu und trennt alles mittels Säulenchromatographie: Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 10/1, Rf = 0,48. fbl., amorphe Substanz, Fp: > 300°C (Zers.) Ausbeute: 26,2 mg (61.7% d. Th.)
Beispiel 52
(5S)-3-(Imidazo-[l,2-a]-chinolin-7-yl)-5-acetylaminomethyl-oxazolidin-2-on
Figure imgf000154_0001
Unter Argonatmosphäre werden 70 mg (0.23 mmol) der Verbindung aus Bsp. CII in
2 ml abs. Dichlormethan vorgelegt, mit 38,2 mg (0.23 mmol) CDI versetzt und zum Sieden erhitzt. Sobald die Reaktionslösung klar ist. versetzt man erneut mit 38,2 mg CDI und erwärmt weitere 5 h zum Sieden. Nach dem Erkalten nimmt man in 10 ml Dichlormethan auf, schüttelt zweimal mit Wasser aus, trocknet die organische Phase mit Magnesiumsulfat, engt i.V. zur Trockne ein und trennt den Rückstand säulenchromatographisch; Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 10/1. Rf (Dichlormethan/Methanol = 10/2) = 0,29 beiges, amorphes Produkt. Fp: 208°C Ausbeute: 55,8 mg (71.4% d. Th.)

Claims

153
Patentansprüche
Oxazolidinone mit azolhaltigen Tricyclen der allgemeinen Formel (I)
O
-IM X' ^O. (I),
R1
in welcher
A für Reste der Formeln
R'
E' N- R'
~Q
Figure imgf000155_0001
TV.
V
EX-D"
R^ oder steht,
Figure imgf000155_0002
worin
R2, R2 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Halogen bedeuten,
D, D' und D" gleich oder verschieden sind und ein Stickstoffatom oder einen Rest der Formel CR3 bedeuten,
worin
R3 Wasserstoff, Trifluormethyl, Halogen, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlen- Stoffatomen oder einen Rest der Formel -NR4R5 bedeutet,
worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlen- 10 Stoffatomen bedeuten,
E, E' und E" gleich oder verschieden sind und ein Stickstoffatom oder einen Rest der Formel CR6 bedeuten,
15 worin
R6 Wasserstoff, Trifluormethyl, Nitro, Cyano oder Halogen bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Koh-
20 lenstoffatomen oder Benzyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen aroma-
25 tischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der
Reihe S, N und/oder O bedeutet, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 3 -fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Nitro, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder
30 Trifluormethyl substituiert sind, oder R6 Reste der Formeln O-R7, -CO-R8 oder -NR9R10 bedeutet,
worin
R7 Wasserstoff, Benzoyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen aromatischen 10 Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der
Reihe S, N und/oder O bedeutet,
R8 Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoff- 15 atomen, Benzyl oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet,
20 oder
R eine Gruppe der Formel -NR R bedeutet,
worin
25
R" und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 30 Kohlenstoffatomen bedeuten, R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Benzyl, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder eine Grup- 5 pe der Formel -C02R13 oder -CM-NR14R15 bedeuten,
worin
10 R'3 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet,
M ein Sauerstoff- oder Schwefelatom be- 15 deutet,
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R4 und R5 haben,
20 oder
R9 Wasserstoff bedeutet
25 und
R einen Rest der Formel
NHR17 S-R18
-C oder — Q. bedeutet,
NR16 NR worin
30 - 157 -
R16 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoff- 5 atomen oder Benzyl bedeuten,
R'7 und R18 gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder 10 Benzyl bedeuten,
L, L' und L" gleich oder verschieden sind und ein Stickstoffatom oder einen Rest der Formel CR19 bedeuten,
15 worin
R19 Wasserstoff, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Halogen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch 20 Phenyl oder durch einen Rest der Formel -OR20 substituiert ist,
worin
25 R20 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet,
oder WO 99/40094 - c o PCT/EP99/00518
- 1 Jo -
R19 Reste der Formeln -OR21, -COR22 oder -NR23R24 bedeutet,
worin
R21 Wasserstoff, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
10
R22 die oben angegebene Bedeutung von R8 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R23 und R24 die oben angegebene Bedeutung von R4 und 15 R5 haben und mit diesen gleich oder verschieden sind,
oder
20 R23 Wasserstoff bedeutet
und
R24 Cyano oder einen Rest der Formel -CO-NR25R26 25 oder -CS-NR27R28 bedeutet.
worin
R25, R26, R27 und R28 gleich oder verschieden 30 sind und die oben angegebene Bedeutung von R4 und R5 haben, oder
R23 und R24 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5 5- bis 6-gliedrigen, gesättigten Hetero-cyclus bilden, der noch ein weiteres Heteroatom aus der Reihe S, O oder einen Rest der Formel -NH enthalten kann,
10 Q ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder Reste der Formeln
S02, SO, C=0 oder CR29R30 bedeutet,
worin
15 R29 und R30 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder
Halogen bedeuten,
T einen Rest der Formel CR3 ' R32 bedeutet,
20 worin
R31 und R32 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoff- 25 atomen oder Benzyloxy bedeuten,
oder
R31 und R32 gemeinsam Reste der Formeln =0, =S,
R33 = oder =N-R3S bilden;
34
R
30 worin
R33 und R34 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeuten,
oder
10
R33 und R34 gemeinsam einen 3- bis 6-gliedrigen, gesättigten oder partiell ungesättigten Carbocyclus bilden,
15 und
R35 Wasserstoff, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
20
V ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder einen Rest der
Formel SO oder S02 bedeutet,
W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, oder 25 Reste der Formeln C=0, C=S, SO, S02, NR36 oder CR37R38 bedeutet,
worin
30 R36 die oben angegebene Bedeutung von R33 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist, WO 99/40094 , r , PCT/EP99/00518
- 161 -
R37 und R38 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeuten, 5 oder
R37 Wasserstoff bedeutet
10 und
R38 einen Rest der Formel -OR39 bedeutet,
worin
15
R39 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet,
20 Y einen Rest der Formel C=0 oder -CR4υR4 ' bedeutet.
worin
R40 und R41 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, 25 Halogen, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes
Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R υ Wasserstoff bedeutet - l oZ -
und
R41 Hydroxy, Benzyloxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
oder
W und Y gemeinsam für die Gruppe -CH=CH- stehen,
für Azido oder für einen Rest der Formel -OR42, -0-S02-R43 oder -NR44R45 steht,
worin
R42 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R43 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Nitro-substituiertes Phenyl bedeutet,
R44 und R45 Wasserstoff bedeuten,
oder
R44 Wasserstoff bedeutet,
und
R45 einen Rest der Formel z -C_R 46 oder _p(0)(0R 7)(0R48) bedeutet, WO 99/40094 . .. PCT/EP99/00518
- l oj -
worin
Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,
5
R46 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Benzyloxy oder Trifluormethyl bedeutet, oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das
10 gegebenenfalls durch Halogen oder Aryl mit 6 bis 10
Kohlenstoffatomen substutiert ist, oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten oder aromatischen Heterocylcus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N
15 und/oder O bedeutet, wobei die unter R46 aufgeführten
Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy oder Phenyl substituiert sind,
20 oder
R46 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenoxy, Benzyloxy, Carboxyl, Halogen oder gerad- 25 kettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch einen 5-bis 6-gliedrigen Heterocylcus aus der Reihe S, N und/ oder O substituiert ist,
oder 164
R' 46 einen Rest der Formel -NR R bedeutet
worin
R49 und R50 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Pyridyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch über N- gebundenes Morpholin substituiert ist,
R47 und R48 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und deren Salze und N-Oxide.
Oxazolidinone mit azolhaltigen Tricyclen der allgemeinen Formel (I)
O
-IM X' . O (I),
R1
in welcher
A für Reste der Formeln
R'
L ^/
Figure imgf000166_0001
T.
Figure imgf000166_0002
165
oder steht,
Figure imgf000167_0001
worin
R2, R2 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Halogen bedeuten,
D, D' und D" gleich oder verschieden sind und ein Stickstoffatom oder einen Rest der Formel CR3 bedeuten,
10 worin
R3 Wasserstoff, Trifluormethyl, Halogen, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR4R5 bedeu¬
15 tet.
worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und
20 Wasserstoff, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
25 E, E' und E" gleich oder verschieden sind und ein Stickstoffatom oder einen Rest der Formel CR6 bedeuten,
worin WO 99/40094 . rr PCT/EP99/00518
- 166 -
R6 Wasserstoff, Trifluormethyl, Nitro, Cyano oder Halogen bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet, die gegebenen-
5 falls durch Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, oder
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der
10 Reihe S, N und/oder O bedeutet, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 3 -fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Nitro, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl substituiert sind, oder
15
R6 Reste der Formeln O-R7, -CO-R8 oder -NR9R10 bedeutet,
worin 20
R7 Wasserstoff, Benzoyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen aromatischen 25 Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der
Reihe S, N und/oder O bedeutet,
R8 Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoff- 30 atomen, Benzyl oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen aromatischen Heterocyc- - 167 -
lus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet,
oder
R8 eine Gruppe der Formel -NR"R12 bedeutet,
woπn
10 R" und R'2 gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, 15
R9 und R'° gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Benzyl, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder eine Grup- 20 pe der Formel -C02R13 oder -CM-NRI R15 bedeuten,
worin
25 R'3 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet,
M ein Sauerstoff- oder Schwefelatom be- 30 deutet, - 168 -
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R4 und R5 haben,
oder
R Wasserstoff bedeutet
und
10
R10 einen Rest der Formel
17 18
NHR S-R
— C oder — C bedeutet,
\V_ 1 K Xκ .,-,16'
NR16 NR worin
15 R'6 und R16 gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeuten,
20
R17 und R18 gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl bedeuten,
25
L, L' und L" gleich oder verschieden sind und ein Stickstoffatom oder einen Rest der Formel CR19 bedeuten,
worin - 169 -
R19 Wasserstoff, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Halogen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6
Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch
Phenyl oder durch einen Rest der Formel -OR20 sub-
5 stituiert ist,
worin
R20 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Al- 10 kyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet,
oder
15 R19 Reste der Formeln -OR21, -COR22 oder -NR23R24 bedeutet.
worin
20 R21 Wasserstoff, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
25 R22 die oben angegebene Bedeutung von R8 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R23 und R24 die oben angegebene Bedeutung von R4 und R5 haben und mit diesen gleich oder verschieden 30 sind, - 170 -
oder
R Wasserstoff bedeutet
und
R24 Cyano oder einen Rest der Formel -CO-NR25R26 oder -CS-NR27R28 bedeutet,
10 worin
R25, R26, R27 und R28 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R4 und R5 haben,
15 oder
R23 und R24 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen
5- bis 6-gliedrigen, gesättigten Hetero-cyclus
20 bilden, der noch ein weiteres Heteroatom aus der Reihe S, O oder einen Rest der Formel -NH enthalten kann,
Q ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder Reste der Formeln 25 S02, SO, C=0 oder CR29R30 bedeutet,
worin
R29 und R30 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder 30 Halogen bedeuten, - 171 -
einen Rest der Formel CR31R32 bedeutet,
worin
R31 und R32 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyloxy bedeuten,
10 oder
R31 und R32 gemeinsam Reste der Formeln =0, =S,
R 33
X oder =N-RΛ bilden.
R 3
15 worin
R33 und R34 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeu- 20 ten,
oder
R33 und R34 gemeinsam einen 3- bis 6-gliedrigen, ge- 25 sättigten oder partiell ungesättigten Carbocyclus bilden,
und R35 Wasserstoff, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
5 V ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder einen Rest der
Formel SO oder S02 bedeutet,
W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, oder
Reste der Formeln C=0, C=S, SO, S02, NR36 oder CR37R38 10 bedeutet,
worin
R3δ die oben angegebene Bedeutung von R35 hat und mit 15 dieser gleich oder verschieden ist,
R37 und R38 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeuten,
20 oder
R Wasserstoff bedeutet
25 und
R einen Rest der Formel -OR bedeutet,
worin R39 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet,
Y einen Rest der Formel C=0 oder -CR40R41 bedeutet,
worin
R40 und R41 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, 10 Halogen, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes
Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
15 R40 Wasserstoff bedeutet
und
R4' Hydroxy, Benzyloxy oder geradkettiges oder verzweig- 20 tes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R' für Azido oder für einen Rest der Formel -OR42, -0-S02-R43 oder -NR44R45 steht,
25 worin
R42 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
30 R43 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl bedeutet, R und R Wasserstoff bedeuten,
oder
R Wasserstoff bedeutet,
und
R45 einen Rest der Formel z -C— R46 oder -P(O)(OR 7)(OR48) bedeutet,
worin
Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,
15
R46 geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8
Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl bedeutet, oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen oder Aryl mit 6 bis 10
20 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, wobei die unter R46 aufgeführten
25 Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy oder Phenyl substituiert sind,
oder
30 R46 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenoxy, Benzyloxy, Carboxyl, Halogen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch einen 5-bis 6-gliedrigen Heterocylcus aus der Reihe S, N und/ oder O substituiert ist,
oder
R46 einen Rest der Formel -NR49R50 bedeutet,
worin
R49 und R50 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Pyridyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch über N- gebundenes Morpholin substituiert ist,
R47 und R48 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und deren Salze und N-Oxide.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 oder 2,
in welcher
A für Reste der Formeln 176 -
R'
-D-
~N-
Q
Figure imgf000178_0001
Figure imgf000178_0002
oder steht,
Figure imgf000178_0003
worin
R2, R2 und R2" gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Fluor bedeuten,
D, D' und D" gleich oder verschieden sind und ein Stickstoffatom oder einen Rest der Formel CR3 bedeuten,
10 worin
R3 Wasserstoff, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4
15 Kohlenstoffatomen bedeutet,
E, E' und E" gleich oder verschieden sind und ein Stickstoffatom oder einen Rest der Formel CR6 bedeuten.
20 worin
R6 Wasserstoff, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Fluor oder Chlor bedeutet, oder WO 99/40094 . γ ηη . PCT/EP99/00518
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert sind, oder Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Thienyl oder Furyl bedeutet,
oder
R6 Reste der Formeln O-R7, -CO-R8 oder -NR9R10 be- 10 deutet,
worin
R7 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Al- 15 kyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet,
R8 Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoff- 20 atomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet, oder
R8 eine Gruppe der Formel -NR1 'R12 bedeutet,
worin
25
R" und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Benzyl, Phenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel -C02R13 bedeuten, 5 worin
R13 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder 10 Phenyl bedeutet,
L, L' und L" gleich oder verschieden sind und ein Stickstoffatom oder einen Rest der Formel CR19 bedeuten,
15 worin
R19 Wasserstoff, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Fluor, Chlor oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch 20 Phenyl oder durch einen Rest der Formel -OR20 substituiert ist,
worin
25 R20 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl bedeutet.
oder
30 R19 Reste der Formeln -OR21, -COR22 oder -NR23R24 bedeutet,
worin
R21 Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
10 R22 die oben angegebene Bedeutung von R8 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R23 und R24 die oben angegebene Bedeutung von R4 und R5 haben und mit diesen gleich oder verschieden 15 sind,
oder
R23 und R24 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 20 Piperidinyl- oder Morpholinylring bilden,
Q ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder Reste der Formeln SO2, C=0 oder CR29R30 bedeutet,
25 worin
R29 und R30 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Fluor bedeuten,
30 T einen Rest der Formel CR31R32 bedeutet, worin
R31 und R32 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
10 R und R gemeinsam Reste der Formeln =0 oder =S bilden,
V ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder einen Rest der Formel S02 bedeutet,
15 W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, oder
Reste der Formel C=0, C=S, SO, S02, NR36 oder CR37R38 bedeutet,
worin
20
R36 Wasserstoff, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
25 R37 und R38 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff,
Fluor, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeuten,
Y einen Rest der Formel C=0 oder CR40R41 bedeutet,
30 worin R40 und R41 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
W und Y gemeinsam wahlweise für die Gruppe -CH=CH- stehen,
für Azido oder für einen Rest der Formel -OR42, -0-S02-R43 oder
-NR44R45 steht,
worin
R42 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R43 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
R44 und R45 Wasserstoff bedeuten,
oder
R44 Wasserstoff bedeutet,
und
R45 einen Rest der Formel z
_C-R46 oder -P(0)(OR47)(OR48) bedeutet> worin
Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,
5
R46 geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl oder wahlweise Wasserstoff bedeutet, oder Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl, Cyclobutyl
10 oder Cyclohexyl bedeutet, die gegebenenfalls durch
Fluor, Chlor oder Phenyl substituiert sind, oder Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Thienyl, Oxazolyl, Furyl, Imidazolyl, Pyridazolyl oder Pyrimidyl bedeutet, wobei die unter R46 aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls
15 bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor,
Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Hydroxy oder Phenyl substituiert sind,
oder
20
R46 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenoxy, Benzyloxy, Carboxyl, Fluor, Chlor, Brom oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl 25 oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch Pyridyl, Thienyl, Furyl oder Pyrimidyl substituiert ist,
oder
R4" einen Rest der Formel -NR4>R5U bedeutet, worin
R49 und R50 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Pyridyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch über N- gebundenes Morpholin substituiert ist,
R47 und R48 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und deren Salze und N-Oxide.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 oder 2,
in welcher
A für Reste der Formeln
R'
_' N-
\ L' R^
Q
Figure imgf000185_0001
X
oder steht,
Figure imgf000185_0002
worin R2, R2 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Fluor bedeuten,
D, D' und D" gleich oder verschieden sind und ein Stickstoffatom oder einen Rest der Formel CR3 bedeuten,
worin
R3 Wasserstoff, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Hydroxy, 10 geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 3
Kohlenstoffatomen bedeutet,
E, E' und E" gleich oder verschieden sind und ein Stickstoffatom oder einen Rest der Formel CR6 bedeuten, 15 worin
R6 Wasserstoff, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Fluor,
Chlor, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu
20 3 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert sind, oder Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Thienyl oder Furyl bedeutet,
25 R6 Reste der Formeln O-R7, -CO-R8 oder -NR9R10 bedeutet,
worin R7 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet,
R8 Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet, oder
R8 eine Gruppe der Formel -NR1 'R12 bedeutet,
10 worin
R" und R12 gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder gerad-
15 kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Benzyl, Phenyl, geradkettiges oder ver- 20 zweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel -C02R13 bedeuten,
worin
25 R13 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet,
L, L' und L" gleich oder verschieden sind und ein Stickstoffatom oder 30 einen Rest der Formel CR19 bedeuten, worin
R19 Wasserstoff, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Fluor, Chlor oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl oder durch einen Rest der Formel -OR20 substituiert ist,
worin
10
R20 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl bedeutet,
15 oder
R19 Reste der Formeln -OR21, -COR22 oder -NR23R24 bedeutet,
20 worin
R21 Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
25
R22 die oben angegebene Bedeutung von R8 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R23 und R24 die oben angegebene Bedeutung von R4 und R5 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind, Q ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder Reste der Formeln
S02, C=0 oder CR29R30 bedeutet,
worin
R29 und R30 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Fluor bedeuten,
10 T einen Rest der Formel -CR3 ' R32 bedeutet
worin
R31 und R32 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, 15 Fluor, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
20
R31 und R32 gemeinsam Reste der Formeln =0 oder =S bilden,
V ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder einen Rest der Formel S02 bedeutet,
25
W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, oder
Reste der Formel C=0, C=S, SO, S02, -NR36 oder -CR37R38 bedeutet,
worin R36 Wasserstoff, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R37 und R38 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeuten,
Y einen Rest der Formel C=O oder -CR 0R41 bedeutet,
worin
R40 und R41 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Al- kyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
W und Y gemeinsam wahlweise für die Gruppe -CH=CH- stehen,
für Azido oder für einen Rest der Formel -OR42, -0-S02-R43 oder -NR44R45 steht,
worin
R42 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R43 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlen- Stoffatomen oder Phenyl bedeutet, WO 99/40094 _ - gg PCT/EP99/00518
R und R Wasserstoff bedeuten,
oder
R44 Wasserstoff bedeutet,
und
R45 einen Rest der Formel z
10 — C— R46 bedeutet, worin
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,
15 und
R46 geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl oder wahlweise Wasserstoff bedeutet, oder
20 Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl, Cyclobutyl oder Cyclohexyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Phenyl substituiert sind, oder Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Thienyl, Oxazolyl, Furyl, Imidazolyl, Pyridazolyl oder Pyrimidyl bedeutet, wobei
25 die unter R46 aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Hydroxy oder Phenyl substituiert sind,
oder R46 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenoxy, Benzyloxy, Carboxyl, Fluor, Chlor, Brom oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl oder Acyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder durch Pyridyl, Thienyl, Furyl oder Pyrimidyl substituiert ist,
oder
R46 einen Rest der Formel -NR4 R5U bedeutet,
worin
R49 und R50 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Pyridyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch über N- gebundenes Morpholin substituiert ist,
und deren Salze und N-Oxide.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1,
in welcher
A für Reste der Formeln - 191
H H
R' R'
N
Figure imgf000193_0008
Figure imgf000193_0001
RJ
Figure imgf000193_0009
N\ N /^R ^l
Figure imgf000193_0002
Figure imgf000193_0004
Figure imgf000193_0006
^O
R' R"1 RJ H
N— <
Figure imgf000193_0003
Figure imgf000193_0007
N ^N R
>^ R19^^Y^
^O
Figure imgf000193_0005
cA^\
Figure imgf000193_0010
H
N=V steht,
Figure imgf000193_0011
worin
n eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, R2, R2 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Fluor bedeuten,
R3 und R19 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder für
Methyl stehen,
R6 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxycarbonyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht,
R36 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
und
R1 für einen Rest der Formel -NH-R45 steht,
worin
R45 einen Rest der Formel z — C-R46 bedeutet,
worin
Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,
und
R46 geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder einen Rest der Formel -NR49R50 bedeutet,
worin
R49 und R50 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und deren Salze.
6. Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß man
[A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
A-NO2 (II)
in welcher
A die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebene Bedeutung hat,
zunächst durch eine Reduktion in die Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
A-NH2 (III)
in welcher
die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebene Bedeutung hat; überführt,
in einem nächsten Schritt mit Chlorameisensäurebenzylester die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
A-NH-C02-CH2-C6H5 (IV)
in welcher
A die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebene Bedeutung hat,
herstellt,
und abschließend mit Basen in inerten Lösemitteln und nachfolgender Umsetzung mit (R)-(-)-Glycidylbutyrat die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia)
O
A-N Λ o (Ia)
J ^OH
in welcher
A die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebene Bedeutung hat,
herstellt,
und/oder [B] durch Umsetzung mit (C,-C6)- Alkyl- oder Phenylsulfonsäurechloriden in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base in die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib)
O
- N X o
(Ib) 3
OSO-.R
in welcher
A und R43 die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebene Bedeutung haben,
überführt,
anschließend mit Natriumazid in inerten Lösemitteln die Azide der allgemeinen Formel (Ic)
O
* N. X^ O
(Ic) . IM,
in welcher
die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebene Bedeutung hat,
herstellt,
in einem weiteren Schritt durch Umsetzung mit (C,-C4-O)3-P oder Ph3P, vorzugsweise (CH30)3P in inerten Lösemitteln, und mit Säuren oder durch katalytische Hydrierung in die Amine der allgemeinen Formel (Id) O
A- X o
(Id)
NH.
in welcher
A die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebene Bedeutung hat,
überführt,
und durch Umsetzung mit Acetanhydrid, Acetylchlorid oder anderen Acylie- rungsmitteln der allgemeinen Formel (V)
Y-CO-R46 (V)
in welcher
R46 die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebene Bedeutung hat
und
Y für Halogen, vorzugsweise für Chlor oder für den Rest -OCOR48 steht,
in Gegenwart einer Base in inerten Lösemitteln die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ie)
O
A N O
I 1 (Ie)
• NH-CO-R46
in welcher A und R die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebene Bedeutung haben,
herstellt,
oder
[C] im Fall R1 = -NH-CO-R46
Verbindungen der allgemeinen Formel (III) direkt mit enantiomerenreinen oder racemischen Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
O
Figure imgf000199_0001
\_ NH-^O-R46 (VI)
in welcher
R46 die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebene Bedeutung hat,
in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit eines Hilfsmittels zu enantiomerenreinen oder racemischen, substituierten Hydroxy-Amiden umsetzt, die mit Carbonyl-diimidazol in inerten Lösemitteln zu enantiomerenreinen oder racemischen Verbindungen der allgemeinen Formel (Ie) cyclisiert werden,
oder
[D] im Fall der Imidazobenzthiazole
Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) R2 O
H2N"^S^^ | I (VII) ^ NH-R45' in welcher
R2 die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebene Bedeutung hat,
und
R45 die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebene Bedeutung von R45 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist, vorzugsweise für Acetyl steht,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
O R3 R6-^ \R5i (VIII)
in welcher
R und R die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebene Bedeutung haben,
und
R5' für Halogen, vorzugsweise für Chlor oder Brom steht,
in Alkoholen, vorzugsweise Ethanol, unter Rückfluß umsetzt,
und im Fall der S-Oxide eine Oxidation mit m-Chlorperbenzoesäure anschließt
und gegebenenfalls eine Alkylierung nach üblichen Methoden durchführt.
7. Verwendung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 zur Herstellung von Arzneimitteln.
8. Arzneimittel enthaltend Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5.
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Cited By (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000029409A1 (de) * 1998-11-17 2000-05-25 Bayer Aktiengesellschaft Neue heterocyclyl-substituierte oxazolidon-derivate
WO2001009107A1 (en) * 1999-07-28 2001-02-08 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinones and their use as antiinfectives
US6833453B2 (en) 2000-10-17 2004-12-21 Pharmacia & Upjohn Company Methods of producing oxazolidinone compounds
US6919329B2 (en) 2002-02-25 2005-07-19 Pharmacia & Upjohn Company N-Aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives
US7012088B2 (en) 2003-02-24 2006-03-14 Pharmacia & Upjohn Company Indolone oxazolidinones and derivatives thereof
US7094900B2 (en) 2002-08-12 2006-08-22 Pharmacia & Upjohn Company Llc N-Aryl-2-oxazolidinones and their derivatives
US7141570B2 (en) 2002-11-21 2006-11-28 Pharmacia & Upjohn Company N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives
US7141588B2 (en) 2002-02-25 2006-11-28 Pfizer, Inc. N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives
US7157456B2 (en) 1999-12-24 2007-01-02 Bayer Healthcare Ag Substituted oxazolidinones and their use in the field of blood coagulation
US7304050B2 (en) 2003-09-16 2007-12-04 Pfizer Inc. Antibacterial agents
US7632833B2 (en) 2004-07-01 2009-12-15 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
US7767702B2 (en) 2001-06-20 2010-08-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted oxazolidinones for combinational therapy
US7820657B2 (en) 2006-03-17 2010-10-26 Ambit Biosciences Corporation Imidazolothiazole compounds for the treatment of disease
US7932278B2 (en) 2005-09-23 2011-04-26 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 2-aminoethoxyacetic acid derivatives and their use
US20110184015A1 (en) * 2008-06-16 2011-07-28 Sanofi-Aventis Novel derivatives of pyrroloindole which are inhibitors of hsp90, compositions containing same, and use thereof
US8106192B2 (en) 2003-01-07 2012-01-31 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Method for producing 5-chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophenecarboxamide
WO2012148808A1 (en) 2011-04-26 2012-11-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Aldosterone synthase inhibitors
CN102898425A (zh) * 2012-10-30 2013-01-30 黑龙江八一农垦大学 4,5-二氢咪唑[1,2-a]喹啉衍生物及其应用
WO2013043520A1 (en) 2011-09-22 2013-03-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazolopyridyl compounds as aldosterone synthase inhibitors
WO2013151876A1 (en) * 2012-04-04 2013-10-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Aldosterone synthase inhibitors
US8883783B2 (en) 2007-09-19 2014-11-11 Ambit Biosciences Corporation Solid forms comprising N-(5-tert-butyl-isoxazol-3-yl)-N′-{4-[7-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)imidazo[2,1-b][1,3]benzothiazol-2-yl]phenyl}urea, compositions thereof, and uses therewith
US9351973B2 (en) 2011-09-22 2016-05-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolopyridyl compounds as aldosterone synthase inhibitors
US9402851B2 (en) 2003-11-27 2016-08-02 Bayer Intellectual Property Gmbh Process for the preparation of a solid, orally administrable pharmaceutical composition
US9518055B2 (en) 2011-09-22 2016-12-13 Merck Sharp & Dohme Imidazopyridyl compounds as aldosterone synthase inhibitors
US9539218B2 (en) 2005-01-31 2017-01-10 Bayer Intellectual Property Gmbh Prevention and treatment of thromboembolic disorders
US9822114B2 (en) 2008-10-07 2017-11-21 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Tricyclic oxazolidinone antibiotic compounds

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2515311A1 (en) * 2003-02-07 2004-08-19 Warner-Lambert Company Llc Antibacterial agents
CN102260277B (zh) * 2010-05-24 2013-07-24 中国科学院上海药物研究所 新型苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物及其制备方法和用途
CN102898444A (zh) * 2012-09-24 2013-01-30 成都理工大学 无过渡金属的咪唑并苯并噻嗪的合成方法
CN103936763B (zh) * 2013-01-18 2017-10-31 中国科学院上海药物研究所 噁唑烷酮类化合物及其制备方法和用途
CN105658650B (zh) * 2013-06-24 2019-01-08 默克专利有限公司 用作卵泡刺激素受体调节剂的咪唑化合物及其用途

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997019089A1 (en) * 1995-11-17 1997-05-29 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone antibacterial agent with tricyclic substituents

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997019089A1 (en) * 1995-11-17 1997-05-29 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone antibacterial agent with tricyclic substituents

Cited By (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000029409A1 (de) * 1998-11-17 2000-05-25 Bayer Aktiengesellschaft Neue heterocyclyl-substituierte oxazolidon-derivate
WO2001009107A1 (en) * 1999-07-28 2001-02-08 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinones and their use as antiinfectives
US6441005B1 (en) 1999-07-28 2002-08-27 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone compounds and compositions, and methods of using the same
US6743811B2 (en) 1999-07-28 2004-06-01 Pharmacia & Upjohn Company Oxazalidinone compounds and methods of preparation and use thereof
US8822458B2 (en) 1999-12-24 2014-09-02 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted oxazolidinones and their use in the field of blood coagulation
US8129378B2 (en) 1999-12-24 2012-03-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted oxazolidinones and their use in the field of blood coagulation
US8530505B2 (en) 1999-12-24 2013-09-10 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted oxazolidinones and their use in the field of blood coagulation
US7592339B2 (en) 1999-12-24 2009-09-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted oxazolidinones and their use in the field of blood coagulation
US7585860B2 (en) 1999-12-24 2009-09-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted oxazolidinones and their use in the field of blood coagulation
US7576111B2 (en) 1999-12-24 2009-08-18 Bayer Schering Pharma Ag Substituted oxazolidinones and their use in the field of blood coagulation
US7157456B2 (en) 1999-12-24 2007-01-02 Bayer Healthcare Ag Substituted oxazolidinones and their use in the field of blood coagulation
US6833453B2 (en) 2000-10-17 2004-12-21 Pharmacia & Upjohn Company Methods of producing oxazolidinone compounds
US7767702B2 (en) 2001-06-20 2010-08-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted oxazolidinones for combinational therapy
US7141588B2 (en) 2002-02-25 2006-11-28 Pfizer, Inc. N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives
US6919329B2 (en) 2002-02-25 2005-07-19 Pharmacia & Upjohn Company N-Aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives
US7645781B2 (en) 2002-02-25 2010-01-12 Pfizer Inc N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives
US7094900B2 (en) 2002-08-12 2006-08-22 Pharmacia & Upjohn Company Llc N-Aryl-2-oxazolidinones and their derivatives
US7141570B2 (en) 2002-11-21 2006-11-28 Pharmacia & Upjohn Company N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives
US8106192B2 (en) 2003-01-07 2012-01-31 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Method for producing 5-chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophenecarboxamide
US7012088B2 (en) 2003-02-24 2006-03-14 Pharmacia & Upjohn Company Indolone oxazolidinones and derivatives thereof
US7304050B2 (en) 2003-09-16 2007-12-04 Pfizer Inc. Antibacterial agents
US9415053B2 (en) 2003-11-27 2016-08-16 Bayer Intellectual Property Gmbh Solid, orally administrable pharmaceutical composition
US9402851B2 (en) 2003-11-27 2016-08-02 Bayer Intellectual Property Gmbh Process for the preparation of a solid, orally administrable pharmaceutical composition
US7632833B2 (en) 2004-07-01 2009-12-15 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
US9539218B2 (en) 2005-01-31 2017-01-10 Bayer Intellectual Property Gmbh Prevention and treatment of thromboembolic disorders
US7932278B2 (en) 2005-09-23 2011-04-26 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 2-aminoethoxyacetic acid derivatives and their use
US8129374B2 (en) 2006-03-17 2012-03-06 Ambit Bioscience Corporation Method of using imidazolothiazole compounds for the treatment of disease
US7820657B2 (en) 2006-03-17 2010-10-26 Ambit Biosciences Corporation Imidazolothiazole compounds for the treatment of disease
US8557810B2 (en) 2006-03-17 2013-10-15 Ambit Biosciences Corporation Imidazolothiazole compounds for the treatment of disease
US8921546B2 (en) 2006-03-17 2014-12-30 Ambit Biosciences Corporation Imidazolothiazole compounds for the treatment of disease
US9585892B2 (en) 2007-09-19 2017-03-07 Ambit Biosciences Solid forms comprising N-(5-tert-butyl-isoxazol-3-yl)-N′-{4-[7-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)imidazo[2,1-b][1,3]benzothiazol-2-yl]phenyl}urea, compositions thereof, and uses therewith
US8883783B2 (en) 2007-09-19 2014-11-11 Ambit Biosciences Corporation Solid forms comprising N-(5-tert-butyl-isoxazol-3-yl)-N′-{4-[7-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)imidazo[2,1-b][1,3]benzothiazol-2-yl]phenyl}urea, compositions thereof, and uses therewith
US8178687B2 (en) * 2008-06-16 2012-05-15 Sanofi-Aventis Derivatives of pyrroloindole which are inhibitors of Hsp90, compositions containing same, and use thereof
US20110184015A1 (en) * 2008-06-16 2011-07-28 Sanofi-Aventis Novel derivatives of pyrroloindole which are inhibitors of hsp90, compositions containing same, and use thereof
US9822114B2 (en) 2008-10-07 2017-11-21 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Tricyclic oxazolidinone antibiotic compounds
WO2012148808A1 (en) 2011-04-26 2012-11-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Aldosterone synthase inhibitors
US9073929B2 (en) 2011-04-26 2015-07-07 Elexopharm Gmbh Aldosterone synthase inhibitors
US9193724B2 (en) 2011-09-22 2015-11-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazolopyridyl compounds as aldosterone synthase inhibitors
WO2013043520A1 (en) 2011-09-22 2013-03-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazolopyridyl compounds as aldosterone synthase inhibitors
US9351973B2 (en) 2011-09-22 2016-05-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolopyridyl compounds as aldosterone synthase inhibitors
US9567333B2 (en) 2011-09-22 2017-02-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazolopyridyl compounds as aldosterone synthase inhibitors
US9518055B2 (en) 2011-09-22 2016-12-13 Merck Sharp & Dohme Imidazopyridyl compounds as aldosterone synthase inhibitors
US9844553B2 (en) 2011-09-22 2017-12-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolopyridyl compounds as aldosterone synthase inhibitors
US9278093B2 (en) 2012-04-04 2016-03-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Aldosterone synthase inhibitors
WO2013151876A1 (en) * 2012-04-04 2013-10-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Aldosterone synthase inhibitors
CN102898425B (zh) * 2012-10-30 2014-10-08 黑龙江八一农垦大学 4,5-二氢咪唑[1,2-a]喹啉衍生物及其应用
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