WO1999038533A1 - Mesures prophylactiques ou remedes contre les troubles de la vision - Google Patents

Mesures prophylactiques ou remedes contre les troubles de la vision Download PDF

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WO1999038533A1
WO1999038533A1 PCT/JP1999/000261 JP9900261W WO9938533A1 WO 1999038533 A1 WO1999038533 A1 WO 1999038533A1 JP 9900261 W JP9900261 W JP 9900261W WO 9938533 A1 WO9938533 A1 WO 9938533A1
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WO
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therapeutic agent
prophylactic
formula
ring
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PCT/JP1999/000261
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Inventor
Takahiro Ogawa
Noriko Watanabe
Mitsunori Waki
Original Assignee
Senju Pharmaceutical Co., Ltd.
Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole

Definitions

  • the present invention relates to a prophylactic or therapeutic agent for impaired ocular circulation such as blood circulation and aqueous humor circulation in the eye and visual impairment based on ciliary muscle tone and the like.
  • the ophthalmic artery enters the orbit and branches into the central retinal artery, lacrimal artery, posterior ciliary artery, and pre-ciliary artery, and flows out of the central retinal vein and vortex vein through the eye vein and out of the eye I do.
  • the anterior ciliary artery leads to the vasculature such as the choroid, optic disc, iris, and ciliary body.
  • glaucoma particularly open-angle glaucoma, normotensive glaucoma
  • retinitis pigmentosa macular degeneration, ischemic optic neuropathy, choroidal disease secondary to iridocyclitis, retinochoroidal disease, etc., and visual function is impaired. I have.
  • Factors that cause the failure of the blood circulation in the eye of a variety of physiologically active substance produced in vascular endothelial cells, as vascular smooth muscle cell contraction factor, endothelin, thromboxane A 2, angiotensin II and in vivo Amin (E.g., dopamine, epinephrine, serotonin, etc.), but changes in ocular blood flow vary greatly depending on species, individuals, eye tissues, etc. In addition, eye circulation measurement methods are still under development, It is not clear yet.
  • drugs for the treatment of diseases associated with impaired blood circulation in the eye include oral administration of microcirculation-improving agents such as vitamin E preparations such as tocopherol nicotinate and pentoxifylline and various steroids.
  • microcirculation-improving agents such as vitamin E preparations such as tocopherol nicotinate and pentoxifylline and various steroids.
  • side effects such as insufficient ocular circulation improvement, lowering of blood pressure and gastrointestinal problems are problems.
  • disorders of aqueous humor circulation induce diseases such as ocular hypertension and angle-closure glaucoma. In glaucoma, such an increase in intraocular pressure causes axonal damage to the optic nerve, causing visual impairment such as optic disc and visual field abnormalities.
  • cholinergic drugs such as pilocarpine, which stimulates the drainage of aqueous humor by contracting ciliary muscles, sympathomimetics such as epinephrine and dipivefrin, which suppress aqueous humor production, and timolol and pindolol
  • Eye drops such as sympathetic j3 blockers such as carteolol, oral administration of carbonic anhydrase inhibitors such as acetazolamide, and relaxation of ciliary muscles to prevent vaginal effusion (uveoscleral outflow)
  • eye drops such as prostaglandin derivatives that accelerate the discharge of aqueous humor, these drugs have various side effects depending on their actions.
  • An object of the present invention is to provide an agent for preventing or treating visual dysfunction based on ocular circulation disorder, ciliary muscle tone, etc., which ameliorates the above problems.
  • ocular circulation refers to blood circulation and aqueous humor circulation in the eye.
  • the present inventors have conducted intensive studies to develop a highly safe and preventive or therapeutic agent for visual dysfunction, which is excellent in an ocular circulation improving action and a ciliary muscle relaxing action, and as a result, a vasopressin antagonist Have been found to exert the desired ocular circulation improving action and ciliary muscle relaxing action.
  • vasopressin is known as an in vivo substance that contracts smooth muscle of blood vessels, and it has been proposed that its antagonist is useful for prevention or treatment of diseases based on impaired blood circulation.
  • vasopressin antagonists improve ocular circulation, lower intraocular pressure, or improve myopia, and vasopressin antagonists have been applied to ophthalmic areas such as glaucoma. No reports were found.
  • JP-A-2-19397 and JP-A-2-32098 disclose that peptide derivatives useful as vasopressin antagonists are used as antihypertensive agents and the like.
  • 3-127732 discloses that an indole derivative useful as a vasopressin antagonist is used as a prophylactic or therapeutic agent for hypertension, circulatory failure and the like.
  • an indole derivative useful as a vasopressin antagonist is used as a prophylactic or therapeutic agent for hypertension, circulatory failure and the like.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 4-3216969 discloses that benzoheterocyclic compounds are useful as vasopressin antagonists, and are used as vasodilators, antihypertensives, aquaretics, platelet aggregation inhibitors, etc.
  • 5-49884 discloses that a carbostyril derivative useful as a pasopressin antagonist is used as a hypotensive agent or the like, but its use in ophthalmology is disclosed. Absent. JP-A-5-112600 describes cyclic hexapeptide oxytocin antagonists, which are also useful as vasopressin antagonists, and JP-A-5-294946 and JP-A-5-294946. No. 5-230007 discloses a spironodanil camphorsulfonyloxytocin antagonist which is also useful as a vasopressin antagonist, but only discloses its use as an inhibitor for premature birth etc. .
  • JP-A-6-135992 discloses a microbial endoselin receptor antagonist that is also useful as a vasopressin antagonist, but it is useful as a therapeutic agent for cardiovascular disorders and the like. Only use is disclosed.
  • Japanese Unexamined Patent Publication No. Hei 6—211800 discloses a benzoheterocyclic compound useful as a vasopressin antagonist, but discloses its use as an agent for preventing and treating blood pressure, premature birth, and the like. However, its use in ophthalmology is not disclosed.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 7-233073 discloses a vasopressin antagonist containing an amino acid as an active ingredient, but only discloses its use as an agent for preventing or treating renal dysfunction, cirrhosis, and the like. Absent. Japanese Patent Application Laid-Open No. Hei 7-224625 discloses a piperidinyl camphorsulfonyloxytocin antagonist, which is also useful as a vasopressin antagonist, but is used only as an agent for preventing or treating premature birth. Not disclosed. Japanese Patent Application Laid-Open No. 7-2476969 discloses an indole derivative useful as a pasopressin antagonist, but only discloses its use as a therapeutic agent for diseases of the cardiovascular system, kidney, and stomach.
  • W095 03305 discloses a nitrogen-containing aromatic 5-membered ring fused benzazepine derivative useful as a pasopressin antagonist
  • JP-A No. 8-198879 discloses a novel method for producing the benzazepine derivative.
  • 8-231403 discloses a stable aqueous solution using one of the benzazepine derivatives.
  • none of them suggests use of a pasopressin antagonist in the ophthalmic field.
  • vasopressin a derivative of vasopressin
  • Pasopressin may be one factor that regulates intraocular pressure.
  • vasopressin antagonists will improve ocular circulation, show intraocular pressure lowering, or improve myopia.
  • vasopressin antagonist exerts an excellent and safe preventive or therapeutic action for visual dysfunction.
  • the present invention has been completed based on the above-mentioned new findings of the present inventors, and provides a preventive or therapeutic agent for visual dysfunction comprising a vasopressin antagonist as an active ingredient.
  • FIG. 1 is a graph showing test results of Test Example 2.
  • FIG. 2 is a graph showing test results of Test Example 3.
  • FIG. 3 is a graph showing test results of Test Example 5. Detailed description of the invention
  • vasopressin antagonist used in the present invention is not particularly limited, as described in JP-A-2-19397, JP-A-2-32098, JP-A-3-127732, JP-A-321321669, JP-A-5_4984, JP-A-5-112600, JP-A-5-296961, JP-A-5-230027, JP-A-6-135992, JP-A-6-211800, WO 95/0330 5, vasopressin antagonists disclosed in JP-A-7-242625 and JP-A-7-247269, and JP-A-2-21853, JP-A-4-154765, WO 96/41795, and the like, Formula (I) disclosed in the above-mentioned W095 03305:
  • ring B is a nitrogen-containing aromatic 5-membered ring which may have a substituent, has at least one nitrogen atom, and may further have one oxygen or sulfur atom;
  • R 1 and R 2 are the same or different and are each a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, an amino group or a lower alkoxy group optionally substituted with a lower alkyl group;
  • A is a single bond or — (CR 3 R 4 ) n — a group represented by — n is 0 or an integer of 1 to 3;
  • R 3 and R 4 are the same or different and are each a hydrogen atom or a lower alkyl group, or R 3 and R 4 may be taken together to form a lower alkylene group having 2 to 7 carbon atoms;
  • ring C represents an optionally substituted benzene ring
  • benzazepine derivative represented by or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • compositions of formula (I) that are vasopressin antagonists suitable for use in the present invention include:
  • the “lower alkyl group” is a straight-chain or A branched C1-C6 group
  • a “lower alkenyl group” and a “lower alkynyl group” are a straight-chain or branched C2-C6 group
  • a "cycloalkyl group” is a C3-C6 group.
  • the compound of the formula (I) may have optical isomers based on asymmetric carbon atoms and geometric isomers based on double bonds and cyclohexane rings.
  • the compounds are intended to include any isomers, including mixtures of It also includes hydrates and solvates, as well as polymorphs and mixtures thereof.
  • examples of ring B include the following:
  • R 6 is, a) hydrogen atom, b) each unsubstituted or substituted A lower alkyl group, a lower alkenyl group or a lower alkynyl group, c) a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, d) an amino group optionally having a substituent, 1_pyrrolidinyl Group, piperidino group, morpholino group, or 1-piperazinyl group, 1-imidazolidinyl group or 1-homopiperazinyl group, each of which may be substituted on the ring nitrogen
  • R 5 and R 6 are as defined above, in particular, an imidazole ring.
  • Examples of ring C include: a) a lower alkyl group, a lower alkenyl group or a lower alkynyl group, each of which may be unsubstituted or substituted with a halogen atom or a hydroxyl group, b) each having an unsubstituted or substituted group.
  • Examples of the above-mentioned lower alkyl group, lower alkenyl group and lower alkynyl group include, for example, an amino group; a mono- or di-lower alkylamino group; an amino group, a lower alkanoylamino substituted with a mono- or di-lower alkylamino group.
  • An amino group having a protective group such as an aromatic acyl group, a carbamoyl group, a carbamide group, or a phthaloyl group; 1 a pyrrolidinyl group; a piperidino group; a morpholino group; and a lower alkyl group on the ring nitrogen atom.
  • Examples of the substituent of the lower alkoxy group include a halogen atom, a cyano group, a hydroxyl group, a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a lower alkanoyl group, a lower alkanoyloxy group, a carbamoyl group, a lower alkylaminocarbonyl group, and a phthalimid group.
  • Examples of the substituent of the amino group include a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group and a lower alkanoyl group.
  • Examples of the substituent of the phenyl group include a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkyl group, a halogen atom, a lower alkoxy group, an amino group, a mono- or di-lower alkylamino group, a hydroxyl group and a carboxyl group.
  • Examples of the substituent of the imidazolyl group, triazolyl group, tetrazolyl group, pyrrolyl group, pyridyl group, pyrazinyl group and pyrimidinyl group in the substituent h) of the ring C include a lower alkyl group, a cycloalkyl group and a phenyl group. .
  • halogen atom examples include fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
  • A is preferably one NH C O—.
  • Representative compounds of formula (I) include:
  • Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula (I) include, for example, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid or phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid Acid addition with organic acids such as acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, lingic acid, tartaric acid, cunic acid, methanesulfonic acid and ethanesulfonic acid, and acidic amino acids such as aspartic acid and glutamic acid Examples thereof include salts, inorganic bases such as sodium, potassium, magnesium, calcium, and aluminum; organic bases such as methylamine, ethylamine, and ethanolamine; salts with basic amino acids such as lysine and olnitine; and quaternary ammonium salts.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid
  • vasopressin antagonists that can be used in the present invention include, for example, 4-methylamino-1- (4- (3,5-dichlorobenzoinoleamino) benzoyl) —1,2,3,4-tetrahydroquinoline,
  • the prophylactic or therapeutic agent of the present invention can be prepared in a known dosage form by a known formulation technique such as mixing and dissolving a desired component, if necessary, in combination with a pharmaceutically acceptable carrier or excipient. Can be prepared.
  • a known formulation technique such as mixing and dissolving a desired component, if necessary, in combination with a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
  • the effects of the present invention for preventing and treating diseases based on ocular circulation disorders are useful by topical administration to the eye, but effects can also be expected by systemic administration such as oral administration and injection.
  • aqueous ophthalmic solutions such as aqueous suspension ophthalmic solution, viscous ophthalmic solution, gels, aqueous solutions, and emulsions can be used. Further, it may be in the form of a powder, granule or tablet, and used or suspended or dissolved in purified water before use.
  • non-aqueous eye drops such as oily eye drops and eye ointments, and sustained or sustained release eye drops can also be prepared.
  • the eye drops are usually adjusted to pH 3 to 8, preferably pH 4 to 7, osmotic pressure of 230 to 45 OmO sm, preferably about 260 to 320 mO sm.
  • parabens methyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, etc.
  • inverted lithology benzalkonium chloride, benzethonium chloride, chlorhexidine gluconate, cetylpyridinium chloride, etc.
  • alcohol derivatives Chlorobutanol, phenethyl alcohol, benzyl alcohol, etc.
  • organic acids and their salts eg, sodium dehydroacetate, sorbic acid or its salts
  • phenols eg, parachloromethoxyphenol, parachloromethcresol
  • organic mercury Preservatives such as agents (thimerosal, phenylmercuric acetate, nitromesol, etc.); tonicity agents such as sodium chloride, sonorebitol, mannitol, glycerin; pH adjusting agents such as hydrochloric acid, acetic acid, sodium hydroxide, phosphoric acid; Acid salts (such as disodium hydrogen phosphate, sodium di
  • surfactants include nonionic surfactants such as polysorbate and polyoxyethylene hydrogenated castor oil, cationic surfactants such as quaternary ammonium salts, anionic surfactants such as alkyl sulfates, and lecithin Amphoteric surfactants are included.
  • nonionic surfactants such as polysorbate and polyoxyethylene hydrogenated castor oil
  • cationic surfactants such as quaternary ammonium salts
  • anionic surfactants such as alkyl sulfates
  • lecithin Amphoteric surfactants are included.
  • petroleum jelly, lanolin, plastibase and the like can be used as a base of an ointment.
  • the prophylactic or therapeutic agent of the present invention may contain, if desired, one or more other pharmaceutically active agents in addition to or in combination with the vasopressin antagonist.
  • pharmacologic agents include, for example, diseases caused by impaired ocular circulation, such as parasympathomimetics (such as pilocarpine and carbachol), cholinesterase inhibitors (such as physostigmine salicylate, distigmine, bromide and iodide cochiopart), and sympathetic nerves.
  • Work Drugs epinephrine, dipiparyllepinephrine, clonidine, paraaminoclodinine, brimonidine, etc.
  • sympathetic nerves epinephrine, dipiparyllepinephrine, clonidine, paraaminoclodinine, brimonidine, etc.
  • sympathetic nerves epinephrine, dipiparyllepinephrine, clonidine, paraaminoclodinine, brimonidine, etc.
  • sympathetic nerves epinephrine, dipiparyllepinephrine, clonidine, paraaminoclodinine, brimonidine, etc.
  • sympathetic nerves epinephrine, dipiparyllepinephrine, clonidine, paraaminoclodinine, brimonidine, etc.
  • sympathetic nerves epinephrine, dipiparyllepinephrine, clonidine, para
  • the preventive or therapeutic agent of the present invention may be a disease based on ocular circulation disorder, for example, glaucoma (particularly open-angle glaucoma, normotensive glaucoma), ocular hypertension, retinitis pigmentosa, macular degeneration, ischemic optic neuropathy, Prevention and treatment of iridocyclitis, retinal artery occlusion, retinal vein occlusion, diabetic retinopathy, retinochoroidal disease, eye strain and ciliary muscle tone, such as myopia, especially glaucoma It is useful for preventing and treating myopia.
  • glaucoma particularly open-angle glaucoma, normotensive glaucoma
  • ocular hypertension for example, glaucoma (particularly open-angle glaucoma, normotensive glaucoma), ocular hypertension, retinitis pigmentosa, macular degeneration, ischemic optic neuropathy, Prevention and treatment of i
  • the compound of the formula (I) is used as a vasopressin antagonist in the form of 0.001 to: LO wZv%, preferably 0.05 to 5 V%.
  • the desired effect can be obtained by instilling 1 drop, preferably 1 to 3 drops, about 2 to 6 times a day as an eye drop having a concentration of 1.
  • the compound 1 used in the following examples and test examples was 4,1-[(2_methyl-1,4,5,6-tetrahydrimidazo [4,5-d] [1] benzazepine_6— Yl) carbonyl)] 1-2-phenylbenzanilide 'means monohydrochloride.
  • Example 1 4,1-[(2_methyl-1,4,5,6-tetrahydrimidazo [4,5-d] [1] benzazepine_6— Yl) carbonyl)] 1-2-phenylbenzanilide 'means monohydrochloride.
  • Aqueous suspension ophthalmic solution containing the compound of the present invention was prepared according to the following formulation.
  • Aqueous suspension ophthalmic solution containing the compound of the present invention was prepared according to the following formulation.
  • An aqueous solution containing the compound of the present invention was prepared according to the following formulation.
  • An ophthalmic ointment containing the compound of the present invention was prepared according to the following formulation.
  • Tablets may be sugar-coated according to a conventional method.
  • the following compound (1), lactose, crystalline cellulose and 1Z2 of magnesium stearate were mixed and granulated.
  • the remaining magnesium stearate is added to the obtained granules, and the whole is encapsulated in a gelatin capsule to produce a capsule.
  • test drug was instilled 50 ⁇ l 8 times a day, and the cornea, conjunctiva, iris condition, secretion, ocular behavior immediately after the final instillation were visually observed, and At 30 minutes after the final instillation, the presence or absence of corneal epithelial damage was observed by instilling fluorescein using a slit lamp.
  • the test drug used was the suspension of Example 1 above.
  • the test drug was applied to one eye of three colored rabbits at 20 / x, and the opposite eye was the control eye.
  • 0.02 w, v% desmopleucine (10 ⁇ l) was injected into the vitreous of both eyes with a microsyringe.
  • the blood flow was measured immediately before and 30 and 60 minutes after instillation of the test drug, and at 30 °, 60 and 90 minutes after injecting desmopletsucin. Blood flow was measured using a laser speckle peripheral circulation analyzer after instilling tropicamide 'Fenylephrine ophthalmic solution and causing mydriasis, and avoiding superficial blood vessels in the optic disc.
  • the suspension of Example 1 was used, and as a control, the base of Example 1 (solution excluding compound 1) was instilled.
  • a 30 G needle was inserted into the anterior chamber via the corneal stroma from about 2 mm from the limbus of one eye, and the aqueous humor After collecting 50 ⁇ l, the same amount of the test drug was injected from the same site.
  • the opposite eye was an untreated eye (control eye).
  • Intraocular pressure was measured 30 minutes before the injection of the test drug, 30 minutes before the injection of the test drug, and 30 minutes, 1, 2, 4, 6 and 24 hours after the injection of the test drug using a pneumatograph (Alcon). It was measured.
  • the test drug used was a solution having the following formulation.
  • the intraocular pressure of the untreated control eye was stable at 28 to 30 mmHg at any time point.
  • eyes injected with the test drug showed a significant decrease in intraocular pressure from 30 minutes to 6 hours after injection of the test drug as compared to the control eyes.
  • test drug was instilled in an amount of 20 ⁇ l, and the change in intraocular pressure after instillation was measured over time using a pneumatograph (Alcon).
  • the test drug used was the suspension of Example 1.
  • Table 1 shows the time at which the maximum intraocular pressure decreased after the test drug was instilled and the maximum intraocular pressure decrease width. Animal individual No. Time during which the maximum intraocular pressure decreased after instillation Maximum intraocular pressure decrease width
  • the ciliary muscle is 1 X 1 0 one 6 ⁇ 3 X 1 0 - 4 dose-dependent manner shrinkage in M Karupako Le, 1 X 1 0- 7 or 1 X 1 0- 8 M
  • the test drug non-competitively antagonized carbachol contraction.

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Description

明 細 書 視機能障害の予防または治療剤 技術分野
本発明は、 眼内の血液循環や房水循環のような眼循環の障害および毛様体筋 の緊張等に基づく視機能障害の予防または治療剤に関する。
背景技術
眼内の血液循環は、 眼動脈が眼窩内に入り、 網膜中心動脈、 涙腺動脈、 後毛 様動脈、 前毛様動脈に分岐し、 網膜中心静脈、 渦静脈から眼静脈を通り眼外へ 流出する。 前毛様動脈は、 脈絡膜、 視神経乳頭、 虹彩、 毛様体などの血管系に 通じているため、 これらの血管系が障害を受けると緑内障 （特に、 開放隅角緑 内障、 正常眼圧緑内障） 、 網膜色素変性症、 黄斑変性症、 虚血性視神経症、 虹 彩毛様体炎に続発する脈絡膜疾患、 網脈絡膜疾患などの疾患が誘発され、 視機 能が障害されることが知られている。
眼内の血液循環の障害を惹起する要因としては、 血管内皮細胞で産生される 種々の生理活性物質のうち、 血管平滑筋細胞収縮因子として、 エンドセリン、 トロンボキサン A2、 アンギオテンシン I Iや生体内ァミン （ドパミン、 ェピネ フリン、 セロトニンなど） などが判明してきているが、 眼血流変化は、 種差、 個人差、 眼組織などによる差が大きく、 また、 眼循環測定法も発展途上にあり、 いまだよく解明されていないのが現状である。
現在、 眼内の血液循環の障害を伴う疾患の薬物による治療法としては、 ビタ ミン E製剤であるニコチン酸トコフエロール、 ペントキシフィリンなどの微小 循環改善剤や種々のステロイド剤の経口投与が行われているが、 眼循環改善作 用が十分でなかったり、 血圧低下や胃腸障害などの副作用が問題となっている。 また、 房水循環の障害により、 高眼圧症や閉塞隅角緑内障などの疾患が誘発さ れることが知られている。 緑内障は、 かかる眼圧上昇で視神経の軸索障害を生 じ、 視神経乳頭および視野異常などの視機能障害が起こる。 緑内障の治療法と しては、 毛様体筋を収縮させて房水の排出を促すピロカルピンを代表とするコ リン作動薬、 房水産生を抑制するェピネフリン、 ジピべフリンなどの交感神経 作動薬およびチモロール、 ピンドロール、 カルテオロールなどの交感神経 j3遮 断薬などの点眼、 ァセタゾラミドなどの炭酸脱水素酵素阻害剤の経口投与、 さ らに、 毛様体筋を弛緩させて房水の後方排出 （uveoscleral outflow) を促進さ せて房水の排出を促すプロスタグランジン誘導体などの点眼があるが、 これら の薬物はそれぞれの作用に応じた種々の副作用が問題となっている。
また、 近年、 生活環境要因として近業の継続が毛様体筋の緊張を引き起こし、 偽近視あるいは近視といった屈折異常という視機能障害を引き起こす。 近視の 進行を抑える薬物として、 アト口ピンやトロピカミド等の調節麻痺薬の点眼が 試みられているが、 効果が不確かで、 散瞳などの副作用から、 臨床の場におい て普及をみていない。 発明の目的
本発明は、 上記の問題を改善した眼循環障害および毛様体筋緊張等に基づく 視機能障害の予防または治療剤を提供することを目的とする。 本明細書におい て、 眼循環とは、 眼内の血液循環および房水循環をいう。 発明の概要
本発明者らは、 眼循環改善作用および毛様体筋弛緩作用に優れた安全性の高 い、 視機能障害の予防または治療剤を開発すべく、 鋭意研究を重ねた結果、 バ ソプレシン拮抗剤が所望の眼循環改善作用および毛様体筋弛緩作用を発揮する ことを見いだした。
すなわち、 バソプレシンは血管の平滑筋を収縮させる生体内物質として知ら れており、 その拮抗剤が、 血液の循環障害に基づく疾患の予防または治療に有 用であることは提案されている。 しかしながら、 これまでバソプレシン拮抗剤 が眼循環を改善したり、 眼圧下降作用を示したり、 近視を改善するとの報告は なされていないし、 また、 バソプレシン拮抗剤が緑内障をはじめとする眼科領 域に応用された報告も見当たらない。 例えば、 特開平 2— 1 9 3 9 7号および特開平 2— 3 2 0 9 8号には、 バソ プレシン拮抗剤として有用なぺプチド誘導体が血圧降下剤などとして使用され ることが開示されており、 また、 特開平 3— 1 2 7 7 3 2号には、 バソプレシ ン拮抗剤として有用なインドール誘導体が高血圧症、 循環不全などの予防、 治 療剤として使用されることが開示されているが、 眼科領域での適用については 何らの開示もなされていない。 特開平 4— 3 2 1 6 6 9号には、 ベンゾヘテロ 環化合物がバソプレシン拮抗剤として有用であり、 血管拡張剤、 血圧降下剤、 水利尿剤、 血小板凝集抑制剤などとして使用されることが、 また、 特開平 5— 4 9 8 4号には、 パソプレシン拮抗剤として有用なカルボスチリル誘導体が血 圧降下剤などとして使用されることが開示されているが、 眼科領域での使用は 開示されていない。 特開平 5— 1 1 2 6 0 0号には、 バソプレシン拮抗剤とし ても有用な環状へキサペプチドォキシトシン拮抗剤が、 また、 特開平 5— 2 9 4 9 6 1号および特開昭 5— 2 3 0 0 2 7号には、 バソプレシン拮抗剤として も有用なスピロインダニルカンファースルホニルォキシトシン拮抗剤が開示さ れているが、 早産などの抑制剤としての使用しか開示されていない。 特開平 6 - 1 3 5 9 9 2号には、 バソプレシン拮抗剤としても有用な微生物由来のェン ドセリンレセプター拮抗剤が開示されているが、 心血管系障害などの治療剤と しての使用しか開示されていない。 特開平 6— 2 1 1 8 0 0号には、 バソプレ シン拮抗剤として有用な、 ベンゾヘテロ環化合物が開示されているが、 髙血圧、 早産などの予防、 治療剤としての使用が開示されているが、 眼科領域での使用 は開示されていない。
特開平 7— 2 3 3 0 7 3号には、 アミノ酸を有効成分とするバソプレシン拮 抗剤が開示されているが、 腎機能障害、 肝硬変などの予防、 治療剤としての使 用しか開示されていない。 特開平 7— 2 4 2 6 2 5号には、 バソプレシン拮抗 剤としても有用な、 ピペリジニルカンファースルホニルォキシトシン拮抗剤が 開示されているが、 早産などの予防、 治療剤としての使用しか開示されていな い。 特開平 7— 2 4 7 2 6 9号には、 パソプレシン拮抗剤として有用なインド ール誘導体が開示されているが、 心血管系、 腎臓、 胃の疾患などの治療剤とし ての使用しか開示されていない。 また、 W095 03305号には、 パソプレシン拮抗剤として有用な含窒 素芳香族 5員環縮合ベンズァゼピン誘導体が、 特開平 8 - 1 98879号には、 該ベンズァゼピン誘導体の新規製造法が、 また、 特開平 8— 231403号に は、 該ベンズァゼピン誘導体の 1種を用いた安定な水溶液が開示されている。 しかし、 これらにも、 パソプレシン拮抗剤の眼科領域での使用は示唆されてい ない。
さらに、 バソプレシンの誘導体であるデスモプレシンを静注すると、 房水の 産生が亢進することにより眼圧が上昇することが報告されており （Investigati ve Ophthalmology Visual Science, Vol.29, 406-410, 1988) 、 パソプレシン が眼圧を調節する 1つの因子である可能性がある。 しかし、 バソプレシン拮抗 剤が眼循環を改善したり、 眼圧下降作用を示したり、 近視を改善するとの示唆 はなされていない。
このような事情のもと、 本発明者らは、 バソプレシン拮抗剤が、 優れた安全 性の高い視機能障害の予防または治療作用を発揮することを見いだした。
本発明は、 上記の本発明者らの新たな知見に基づいて完成されたものであつ て、 バソプレシン拮抗剤を有効成分としてなる視機能障害の予防または治療剤 を提供するものである。 図面の簡単な説明
図 1 試験例 2の試験結果を示すグラフである。
図 2 試験例 3の試験結果を示すグラフである。
図 3 試験例 5の試験結果を示すグラフである。 発明の詳細な説明
本発明において使用するバソプレシン拮抗剤は、 特に限定するものではない 、 上記した特開平 2— 1 9397号、 特開平 2— 32098号、 特開平 3— 1 27732号、 特開平 4一 321 669号、 特開平 5 _ 4984号、 特開平 5- 1 12600号、 特開平 5— 294961号、 特開平 5— 230027号、 特開平 6— 1 35992号、 特開平 6— 21 1 800号、 WO 95/0330 5号、 特開平 7— 242625号および特開平 7— 247269号、 ならびに 特開平 2— 218653号、 特開平 4— 154765号、 WO 96/41 79 5号などに開示されているバソプレシン拮抗剤、 とりわけ、 上記の W095 03305号に開示されている、 式 （I) ：
Figure imgf000007_0001
(式中、 環 Bは、 置換基を有していてもよい、 少なくとも 1つの窒素原子を有 し、 さらに酸素または硫黄原子を 1つ有していてもよい含窒素芳香族 5員環； R1および R2は、 同一または異なって、 各々、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級 アルキル基、 低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基または低級アル コキシ基； Aは、 単結合または式一 NHCO— (CR3R4) n—で示される基； nは 0または 1〜3の整数； R3および R4は、 同一または異なって、 各々、 水 素原子または低級アルキル基、 あるいは R3および R4は、 一緒になつて炭素数 2〜 7の低級アルキレン基を形成してもよい；環 Cは、 置換基を有していても よいベンゼン環を意味する）
で示されるベンズァゼピン誘導体またはその医薬上許容される塩を用いること が好ましい。
本発明で使用するのに好適なバソプレシン拮抗剤である式 （I) の化合物は、
WO 95/03305号に開示されている公知化合物であり、 例えば、 そこに 開示されている製造法または特開平 8— 198879号に開示されている製造 法によって製造することができる。
式 （I) において、 特に断らない限り、 「低級アルキル基」 は、 直鎖または 分枝状の炭素数 1〜6の基、 「低級アルケニル基」 および 「低級アルキニル 基」 は、 直鎖または分枝状の炭素数 2〜 6の基、 「シクロアルキル基」 は炭素 数 3〜 8の基を意味する。
また、 式 （I) の化合物には、 不斉炭素原子に基づく光学異性体や、 二重結 合、 シクロへキサン環に基づく幾何異性体が存在しうるが、 単離された異性体 およびそれらの混合物を含め、 該化合物には、 いずれの異性体も包含するもの とする。 また、 水和物、 溶媒和物も、 さらには、 結晶多形体や、 その混合物も 包含するものとする。
式 （I) の化合物において、 環 Bの例としては、 式：
X2
Z \
Χ' 〇Γ Xs
(式中、 X1および X3の一方は、 式- Ν_で示される基、 他方は、 式一 NR5—、 — Ο—、 一 S—または =Ν—で示される基； X2は、 =CR6—、 一〇一、 一S —または =N—で示される基； R5は、 水素原子または低級アルキル基； R6は、 a) 水素原子、 b) それぞれ非置換もしくは置換基を有していてもよい低級ァ ルキル基、 低級アルケニル基もしくは低級アルキニル基、 c) 炭素数 3〜8の シクロアルキル基、 d) 置換基を有していてもよいアミノ基、 1 _ピロリジニ ル基、 ピペリジノ基、 モルホリノ基、 もしくは、 それぞれ環窒素原子上で低級 アルキル基で置換されていてもよい 1ーピペラジニル基、 1—ィミダゾリジニ ル基もしくは 1一ホモピペラジニル基、 e) グァニジノ基もしくはアミジノ基 または f ) 水酸基、 低級アルコキシ基、 メルカプト基もしくは低級アルキルチ ォ基を意味する） で示される環が挙げられる。 好ましくは、 環 Bは、 式：
Figure imgf000008_0001
(式中、 R 5および R 6は、 上記と同意義） で示される環、 特に、 イミダゾール 環である。
環 Cの例としては、 a ) それぞれ非置換もしくはハロゲン原子もしくは水酸 基で置換されていてもよい低級アルキル基、 低級アルケニル基もしくは低級ァ ルキニル基、 b ) それぞれ非置換または置換基を有していてもよい低級アルコ キシ基、 水酸基、 メルカプト基もしくは低級アルキルチオ基、 c ) ハロゲン原 子もしくはシァノ基、 d ) カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 低 級アルカノィル基、 低級アルカノィルォキシ基、 力ルバモイル基もしくは低級 アルキルアミノカルボニル基、 e ) アミノ基、 モノもしくはジ低級アルキルァ ミノ基、 低級アルカノィルァミノ基、 1 _ピロリジニル基、 ピペリジノ基、 モ ルホリノ基、 もしくは、 それぞれ環窒素原子上で低級アルキル基で置換されて いてもよい 1—ピペラジニル基、 1—ィミダゾリジニル基もしくは 1—ホモピ ペラジニル基、 f ) シクロアルキル基、 g ) 置換基を有していてもよいフエ二 ル基および h ) それぞれ置換基を有していてもよいイミダゾリル基、 トリァゾ リル基、 テトラゾリル基、 ピロリル基、 ピリジル基、 ビラジニル基もしくはピ リミジニル基からなる群から選択される 1〜5個の置換基を有していてもよい ベンゼン環が挙げられる。 好ましくは、 環 Cは、 非置換または低級アルキル置 換フヱニル基で置換されたベンゼン環である。
上記の低級アルキル基、 低級アルケニル基および低級アルキニル基 置換基 としては、 例えば、 アミノ基；モノまたはジ低級アルキルアミノ基；アミノ基、 モノまたはジ低級アルキルアミノ基で置換された低級アルカノィルァミノ基； 芳香族ァシル基、 力ルバモイル基、 カルバミ ド基、 フタロイル基のような保護 基を有するアミノ基； 1一ピロリジニル基； ピペリジノ基；モルホリノ基；そ れぞれ環窒素原子上で低級アルキル基で置換されていてもよい 1ーピペラジニ ル基、 1—イミダゾリジニル基、 1一ホモピペラジニル基または 1—ビラゾリ ジニル基； グァニジノ基； アミジノ基；水酸基；低級アルコキシ基； シァノ 基；力ルバモイル基；カルボキシル基；低級アルコキシカルボニル基；低級ァ ルカノィルォキシ基；および、 それぞれ低級アルキル基、 ハロゲン原子、 低級 アルコキシ基、 アミノ基、 モノもしくはジ低級アルキルアミノ基、 水酸基また はカルボキシル基で置換されていてもよいフエニル基、 イミダゾリル基、 ピリ ジル基、 ビラジニル基、 ピリミジニル基、 ピリダジニル基、 ピラゾリル基、 ピ 口リル基、 テトラゾリル基、 トリアゾリル基、 チアゾリル基またはォキサゾリ ル基が挙げられる。
低級アルコキシ基の置換基としては、 ハロゲン原子、 シァノ基、 水酸基、 力 ルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 低級アルカノィル基、 低級アル カノィルォキシ基、 力ルバモイル基、 低級アルキルアミノカルボニル基および フタルイミ ド基が挙げられる。
ァミノ基の置換基としては、 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アル キニル基または低級アルカノィル基が挙げられる。
フエニル基の置換基としては、 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級ァ ルキエル基、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 アミノ基、 モノまたはジ低級 アルキルアミノ基、 水酸基およびカルボキシル基が挙げられる。
上記環 Cの置換基 h ) におけるイミダゾリル基、 トリァゾリル基、 テトラゾ リル基、 ピロリル基、 ピリジル基、 ピラジニル基およびピリミジニル基の置換 基としては、 低級アルキル基、 シクロアルキル基およびフエニル基が挙げられ る。
ハロゲン原子としては、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素が挙げられる。
Aは、 好ましくは、 一NH C O—である。
代表的な式 （ I ) の化合物としては、
4， _ [ ( 2—メチルー 1， 4， 5 , 6—テトラヒ ドロイミダゾ [ 4， 5 - d ] [ 1 ] ベンズァゼピン一 6—ィル） カノレボニル） ] —2—フエニルベンズ ァニリ ド、
4， 一 [ ( 2—ェチル一 1， 4 , 5， 6—テトラヒ ドロイミダゾ [ 4， 5— d ] [ 1 ] ベンズァゼピン一 6—ィル） カルボニル） ] 一 2 _フエニルベンズ ァニリ ド、
4， 一 [ ( 2—シクロプロピル _ 1， 4， 5， 6—テトラヒ ドロイミダゾ [ 4， 5 - d ] [ 1 ] ベンズァゼピン一 6—ィル） カルボニル） ] —2—フエ ニルベンズァニリ ド、 4' - [ (2—プロピル一 1， 4， 5， 6—テトラヒ ドロイミダゾ [4， 5 - d] [1] ベンズァゼピン— 6—ィル） カルボニル） ] — 2—フエニルベン ズァニリ ド、
が挙げられる。
式 （ I ) の化合物の医薬上許容される塩としては、 例えば、 塩酸、 臭化水素 酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 硝酸またはリン酸などの無機酸、 ギ酸、 酢酸、 プロ ピオン酸、 シユウ酸、 マロン酸、 コハク酸、 フマル酸、 マレイン酸、 乳酸、 リ ンゴ酸、 酒石酸、 クェン酸、 メタンスルホン酸、 エタンスルホン酸などの有機 酸や、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸などの酸性アミノ酸との酸付加塩、 ナト リウム、 カリウム、 マグネシウム、 カルシウム、 アルミニウムなどの無機塩基、 メチルァミン、 ェチルァミン、 エタノールァミンなどの有機塩基、 リジン、 ォ ルニチンなどの塩基性アミノ酸との塩、 4級アンモニゥム塩が挙げられる。 本発明で使用できる他の公知のバソプレシン拮抗剤としては、 例えば、 4ーメチルァミノ一 1— [4— (3, 5—ジクロロべンゾイノレアミノ） ベン ゾィル ] — 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロキノリン、
1— [4一 （N—ブチルァニリノァセチルァミノ） ベンゾィル] _2， 3， 4， 5—テトラヒ ドロー 1 H—ベンゾァゼピン、
(1—ァダンマンチル） ァセチル— D— (O—ェチノレ） チロシノレ一フエ二ノレ ァラニルーバリルーァスパラギル—オル二チル一プロリル一アルギニンアミ ド、
[1— —メルカプト一 ]3， ]3—シクロペンタメチレンプロピオン酸一 2
- (O—ェチノレ） 一D—チロシン一 4—バリン一 6— D—システィン一 7— D —アルギニン一 9ーデ グリシン] —バソプレシン、
5—エトキシ _ 1， 3—ジヒ ドロ一 1— [2—メ トキシ一 4一 （Δ3—ピロ リン一 1一ィル） ベンゼンスルホニル] —3—スピロシクロへキサンインドー ルー 2—オン、
5—エトキシ一 1， 3—ジヒ ドロー 1— [2—メ トキシー 4— (ピロリジン — 1—ィノレ） ベンゼンスルホニル] — 3—スピロシクロへキサンインドーノレ一 2—オン、
1— [1— [4— [3— (ァセチルァミノ） プロボキシ] ベンゾィル "1 ピぺ リジン一4—ィル] — 1， 2， 3， 4—テトラヒドロ一 2—キノリン、
5 - (ジメチルァミノ） 一 1— [4— (2—メチルベンズアミ ド） ベンゾィ ル ] ー2， 3， 4， 5—テトラヒドロ一 1 H—ベンズァゼピン、
1— [ [5—クロ口— 3— （2—クロ口フエニル） 一 1— [ (3， 4—ジメ トキシフエニル） スルホ二ノレ] 一 2， 3—ジヒ ドロ _ 3—ヒ ドロキシ一 1 H— インド一ルー 2—ィル] カルボニル— 2 _ピロリジンカルボキサミ ド、
4， 一メチルー N— [4— [5— [ 2 - (4—メチルビペラジン一 1—ィ ル） 一 2—ォキソェチル] —4—ォキソ一2， 3, 4， 5—テトラヒ ドロ一 1 H- 1 , 5—ベンゾジァゼピン _ 1—ィノレカノレポ二ノレ] フエ二ノレ] ビフエ二ノレ —2—カルボキサミ ド、
2， ， 4， 一ジメチルー N— [4— [8— [2— (1—ピロリジニル） ェチ ル] — 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロ一 4 H—チエノ [2， 3— b] [1， 4] ジァゼピン一 4—ィ カノレボニノレ] フエ二ノレ] ビフエニノレー 2—力ノレボキ サミ ド、
Ν- [2， 3—ジヒ ドロ一 2— (1—ピロリジニル） 一 1 H— ^ f ンデン一 1
—ィル] 一 N—メチルー 3 _ニトロベンゼンァセトアミ ド、
およびこれらの医薬上許容される塩が挙げられる。
本発明の予防または治療剤は、 所望により医薬上許容される担体または賦形 剤と合して、 所望の成分を混合、 溶解するような公知の製剤技術に従 て、 自 体公知の剤形に調製できる。 本発明における眼循環障害に基づく疾患の予防、 治療効果は眼局所投与で有用であるが、 経口投与、 注射など全身投与でも効果 は期待できる。
眼局所投与用には、 水性懸濁点眼液、 粘性点眼液、 ゲル剤、 水溶液、 乳剤な どの水性点眼剤とすることができる。 また、 粉末剤、 顆粒剤または錠剤などと し、 使用に当たって精製水などで懸濁または溶解などして用いる形態であって もよレ、。 さらに、 油性点眼液、 眼軟膏剤などの非水性点眼剤や、 持続性ないし 徐放性点眼剤とすることもできる。 点眼剤は、 通常、 pH3〜8、 好ましくは p H4〜7、 浸透圧 230〜45 OmO s m、 好ましくは 260〜 320 mO s m程度に調整する。 所望により、 パラベン類 （パラォキシ安息香酸メチル、 パラォキシ安息香酸 プロピルなど） 、 逆性石験類 （塩化ベンザルコニゥム、 塩化べンゼトニゥム、 グルコン酸クロルへキシジン、 塩化セチルピリジニゥムなど） 、 アルコール誘 導体 （クロロブタノール、 フエネチルアルコール、 ベンジルアルコールなど） 、 有機酸およびその塩類 （デヒ ドロ酢酸ナトリウム、 ソルビン酸またはその塩類 など） 、 フエノール類 （パラクロルメ トキシフエノール、 パラクロルメタクレ ゾールなど） 、 有機水銀剤 （チメロサール、 酢酸フエニル水銀、 ニトロメゾー ルなど） などの保存剤；塩化ナトリウム、 ソノレビトール、 マンニトール、 グリ セリンなどの等張化剤；塩酸、 酢酸、 水酸化ナトリウム、 リン酸等の pH調整 剤； リン酸塩 （リン酸水素ニナトリウム、 リン酸二水素ナトリウム、 リン酸水 素二カリウム、 リン酸二水素カリウムなど） 、 ホウ酸およびその塩 （ホウ砂な ど） 、 クェン酸塩、 酢酸塩 （酢酸ナトリウム、 酢酸アンモニゥムなど） 、 アミ ノ酸塩 （ダルタミン酸など） などの緩衝剤；キレート剤 （ェデト酸ナトリゥム、 クェン酸おょぴその塩） 、 酸化防止剤 （亜硫酸およびその塩など） などの安定 化剤 ；多価アルコール （グリセリン、 マクロゴールなど） 、 糖類 （ソルビトー ル、 マンニトール、 ショ糖など） 、 セルロース類 （メチルセノレロース、 カノレボ キシメチルセルロースナトリゥムなど） および合成高分子化合物 （ポリビュル アルコール、 ポリ ビュルピロリ ドン、 カルボキシビ二ルポリマーなど） などの 増粘剤；上記增粘剤の他、 界面活性剤などの懸濁化剤のような添加剤を.添加し てもよレ、。 界面活性剤としては、 ポリソルベート、 ポリオキシエチレン硬化ヒ マシ油などの非イオン界面活性剤、 第 4級アンモニゥム塩などの陽イオン界面 活性剤、 アルキル硫酸塩などの陰イオン界面活性剤およびレシチンなどの両性 界面活性剤が挙げられる。 また、 眼軟膏の基剤として、 ワセリン、 ラノリン、 プラスチベースなどが使用できる。
本発明の予防または治療剤は、 所望により、 バソプレシン拮抗剤に加えて、 さらに、 他の 1種以上の薬効剤を添加ないしは併用してもよい。 これらの薬効 剤としては、 例えば、 眼循環障害に基づく疾患には、 副交感神経興奮薬 （ピロ カルピン、 カルバコールなど） 、 コリンエステラーゼ阻害剤 （サリチル酸フィ ゾスチグミン、 臭化ジスチグミン、 ヨウ化工コチォパートなど） 、 交感神経作 動薬 （ェピネフリン、 ジピパリルェピネフリン、 クロ二ジン、 パラアミノクロ 二ジン、 ブリモ二ジンなど） 、 交感神経 ]3遮断薬 （ベタキソロ一ル、 レボブノ —ル、 チモロール、 カルテオロールなど） 、 プロスタグランジン誘導体 （イソ プロピルウノプロストン、 ラタノプロストなど） が挙げられ、 毛様体筋の緊張 に基づく疾患にはトロピカミ ドなどが挙げられる。
本発明の予防または治療剤は、 眼循環障害に基づく疾患、 例えば、 緑内障 (特に開放隅角緑内障、 正常眼圧緑内障） 、 高眼圧症、 網膜色素変性症、 黄斑 変性症、 虚血性視神経症、 虹彩毛様体炎、 網膜動脈閉塞症、 網膜静脈閉塞症、 糖尿病性網膜症、 網脈絡膜疾患、 眼精疲労および毛様体筋の緊張に基づく疾患、 例えば、 近視などの予防および治療、 特に緑内障および近視の予防ならびに治 療に有用である。
特に限定するものではないが、 成人の場合、 通常、 バソプレシン拮抗剤とし て例えば、 式 （I ) の化合物を 0. 0 0 1〜： L O wZ v %、 好ましくは 0 . 0 5 〜 5 V %の濃度の点眼剤として、 1回数滴、 好ましくは 1〜 3滴、 1 日 2 〜 6回程度点眼することにより、 所望の効果が得られる。 実施例
つぎに、 実施例および試験例により本発明をさらに詳しく説明するが、 本発 明は、 これらに限定されるものではない。 なお、 以下の実施例および試験例に おいて用いる化合物 1は、 4， 一 [ ( 2 _メチル一 1， 4， 5 , 6—テトラヒ ドロイミダゾ [ 4 , 5 - d ] [ 1 ] ベンズァゼピン _ 6 —ィル） カルボ二 ル） ] 一 2—フエニルベンズァニリ ド 'モノ塩酸塩を意味する。 実施例 1
下記の処方に従い、 本発明化合物含有水性懸濁点眼液を調製した。
成 分 量
化合物 1 1 . 0 g
リン酸ニ水素ナトリウム 0. 1 g
ポリソルベート 8 0 0. 1 g 塩ィヒナトリウム 0.9 g
水酸化ナトリウム
蒸留水
00m l (pH 7.0) 実施例 2
下記の処方に従い、 本発明化合物含有水性懸濁点眼液を調製した。
成 分 量
化合物 1 3.0 g
酢酸ナトリゥム 0. 1 g
塩ィ匕ナトリゥム 0.9 g
カルボキシメチルセルロースナトリウム 0.5 g
パラォキシ安息香酸メチル 0.026 g パラォキシ安息香酸プロピル 0.014 g 水酸化ナトリウム
蒸留水 全量 00m l (pH 6.0) 実施例 3
下記の処方に従い、 本発明化合物含有水性液剤を調製した。
成 分 量
化合物 1 0. 1 g
リン酸 0. 1 g
マンニ卜一ノレ 5. 0 g
チロキサポール 0. 1 g
塩化ベンザルコニゥム 0.01 g 水酸ィヒナトリウム 蒸留水 適量
全量 00ml (pH4.5) 実施例 4
下記の処方に従い、 本発明化合物含有水性液剤を調製し :
成 分 i
4， 一 [2— （ェチル一 1， 4， 5， 6— 0.05 g テトラヒドロイミダゾ [4, 5— d] [1]
ベンズァゼピン一 6—ィノレ） カノレボニノレ] 一
2 _フエニルベンズァニリ ド 'モノ塩酸塩
乳酸 0. 1 g
グリセリン 2.6 g
ポリエチレングリコーノレ 4000 0.2 g
水酸化ナトリウム
蒸留水
00ml (pH4.0) 実施例 5
下記の処方に従い、 本発明化合物含有ゲル剤を調製した。
成 分 量
化合物 1 0.5 g
カルボキシビ二ルポリマー 0.5 g
水酸化ナトリウム
蒸留水 全量 00m l (pH 6.5) 実施例 6
下記の処方に従い、 本発明化合物含有眼軟膏剤を調製した。
成 分 量
4， 一 [ (2—シクロプロピノレー 1, 4， 1.0 g
5， 6—テトラヒ ドロイミダゾ [4， 5—
d] [1] ベンズァゼピン一 6 rル） 力
ルボニル） ] _ 2—フエニノレベンズァニリ ド '
モノ塩酸塩
流動パラフィン l. O g 白色ヮセリンを加えて全量で 100 g 実施例 7
下記化合物、 ラタトース、 コーンスターチ、 2 3量の結晶セルロースおよ び 1/2量のステアリン酸マグネシウムを混和した後、 顆粒化した。 得られた 顆粒に残りの結晶セルロースおよびステアリン酸マグネシウムを加え、 加圧成 形し、 錠剤を製造した。 錠剤は、 常法に従い、 糖衣を施してもよい。
成 分 量
4' — [ (2—プロピル— 1， 4， 5， 6 1 Omg
—テトラヒドロイミダゾ [4， 5-d] [1]
ベンズァゼピン一 6—ィル） カルボニル） ]
— 2—フエニルベンズァニリ ド 'モノ塩酸塩
ラクトース 35mg
コーンスターチ 1 5 Omg
結晶セルロース 3 Omg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
23 Omg 実施例 8
下記化合物 （1 ) 、 ラクトース、 結晶セルロースおよび 1 Z 2量のステアリ ン酸マグネシウムを混和した後、 顆粒化した。 得られた顆粒に残りのステアリ ン酸マグネシウムを加え、 全体をゼラチンカプセルに封入し、 カプセル剤を製
ΛΞ.しプ
成 分 量
化合物 1 1 0 m g
ラクトース 9 O m g
結晶セノレロース 7 O m g
ステアリン酸マグネシウム l O m g カプセル 8 O m g 試験例 1
眼局所毒性試験
試験方法
有色家兎を用い、 被検薬を 1日 8回、 5 0 μ 1ずつ点眼し、 最終点眼直後の 角膜、 結膜、 虹彩の状態、 分泌物の有無、 眼挙動を肉眼的に観察し、 また最終 点眼 3 0分後の角膜上皮障害の有無をフルォレセインを点眼し、 スリットラン プを用いて観察した。 なお、 被検薬は上記実施例 1の懸濁液を用いた。
試験結果
被検薬点眼後の角膜、 結膜および虹彩の状態、 ならびに分泌物および眼挙動 は正常で、 肉眼観察では全く異常は認められなかった。 またスリットランプを 用いた観察においても、 角膜上皮に障害は認められなかった。
以上の結果から、 本発明の有効成分である化合物 1が前眼部に対して毒性を 示さず、 安全な薬剤であることが明らかとなった。 試験例 2
視神経乳頭の血流量減少に対する作用 試験方法
有色家兎 3羽の片眼に被検薬を 2 0 /x し 眼し、 反対眼は対照眼とした。 点 眼 6 0分後に 0 . 0 0 2 w, v %デスモプレツシン 1 0 μ 1をマイクロシリンジ で両眼の硝子体内に注入した。 血流量の測定は、 被検薬の点眼直前、 点眼後 3 0および 6 0分、 デスモプレツシン注入後 3 ◦、 6 0および 9 0分に測定した。 血流量の測定方法はトロピカミ ド ' フエ二レフリン点眼液を点眼し散瞳させた 後、 視神経乳頭の表在血管をさけた部位の血流量をレーザースペックル末梢循 環解析機により測定した。 なお、 被検薬は上記実施例 1の懸濁液を用い、 対照 には、 実施例 1の基剤 （化合物 1を除いた溶液） を点眼した。
試験結果
その結果を図 1に示す。
図 1から明らかなごとく、 対照眼では、 基剤点眼による視神経乳頭の血流量 に変化は認められず、 デスモプレツシンを注入すると、 血流量の減少が認めら れた。 被検薬投与眼では、 点眼後 3 0〜 6 0分で視神経乳頭の血流量が増加し、 デスモプレツシン注入後の血流量の減少率は対照眼に比較して明らかに少なか つた。
以上の結果は、 本発明の有効成分である化合物 1が、 眼局所での眼循環を改 善することを示している。 試験例 3
前房内投与による眼圧降下作用
試験方法
眼圧が安定した有色家兎 3羽に点眼麻酔を施した後、 片眼の角膜輪部から約 2 mmのところより角膜実質経由で前房に 3 0 G針を刺入し、 前房水を 5 0 μ 1採取した後、 同量の被検薬を同じ部位より注入した。 反対眼は無処置眼 （対 照眼） とした。 眼圧は被検薬注入前 3 0分、 被検薬注入直前、 被検薬注入後 3 0分、 1 、 2、 4、 6および 2 4時間にニューマトノグラフ （アルコン社製） を用いて測定した。 なお、 被検薬は以下の処方の溶液を用いた。 処方
成 分 量
化合物 1 0 . 0 1 g
リン酸ニ水素ナトリウム （ 2水和物） 0 . 1 g
塩ィ匕ナトリウム 0 . 9 g
塩酸
注射用蒸留水
全量 1 0 0 m l (pH 4 . 0 ) 試験結果
結果を図 2に示す。
図 2に示すごとく、 無処置眼である対照眼の眼圧はいずれの時点においても 2 8〜 3 O mmH gで安定していた。 一方、 被検薬注入眼では、 被検薬注入 3 0分後から 6時間後まで対照眼に比較して有意な眼圧の低下を示した。
以上の結果は、 本発明の有効成分である化合物 1が、 眼局所投与で眼圧を低 下させることを示している。 試験例 4
点眼投与による眼圧降下作用
試験方法
体重約 2 k gの有色家兎 5羽を用い、 被検薬を 2 0 μ 1点眼し、 点眼後の眼 圧の変化をニューマトノグラフ （アルコン社製） を用いて経時的に測定した。 なお、 被検薬は実施例 1の懸濁液を用いた。
試験結果
被検薬点眼後最大眼圧下降を示した時間および最大眼圧下降幅を表 1に示す。 動物個体 No. 点眼後最大眼圧下降を示した時間 最大眼圧下降幅
(hr) 、mmHgリ
No. 1 2. 0 「
0. 8
No. 2 2. 0 3. 8
No. 3 2. 0 4. 0
No. 4 1. 0 2. 5
No. 5 1. 0 3. 0 この結果は、 本発明の有効成分である化合物 1が、 点眼投与によっても優れ た眼圧降下作用を有することを示す。 試験例 5
毛様体筋弛緩作用
試験方法
体重約 2 k gの白色兎を用い、 過剰量のペントバルビタールナトリゥムの静 脈内投与により安楽死させた。 その後、 速やかに眼球を摘出し、 クレプス液 (N a C 1 ： 1 1 2mM、 KC 1 ： 5. 9 mM、 C a C 12 · 2H O ： 2. 0 mM、 Mg C 12 · 6 H20 ： 1. 2mM、 NaH。PO, 2H20 2 m
M、 N a HC03 ： 25mM, グルコース： 1 1. 5 mM) 中で保存した。 毛様 体標本をクレプス液を満たした 10m lのマグヌス管内に懸垂し、 20〜30 mgの静止張力のもとで平衡化した。 収縮薬には、 カルバコールを用い、 カル バコール適用 5分前に、 化合物 1が 1 X 10— 7Mまたは 1 X 10— 8Mとなるよ うに被検薬をマグヌス管に添加した。 張力変化をトランスデューサーおよび增 幅器を介してペンレコーダーに等尺性に記録し、 カルバコールの用量収縮反応 に対する作用を検討した。 なお、 被検薬は、 化合物 1を DMSOに 1 0一2 Mと なるように溶解し、 蒸留水で希釈したものを用いた。'
試験結果
結果を図 3に示す。 図 3において、 縦軸は、 3 X 1 0— 4Mのカルバコール谪 用時の毛様体筋の最大収縮を 1 0 0 %としたときの毛様体筋の収縮率を示す。 横軸はカルバコールの濃度を示す。
図 3から明らかなごとく、 毛様体筋は 1 X 1 0一6〜 3 X 1 0 - 4Mカルパコー ルで用量依存的に収縮し、 1 X 1 0— 7または 1 X 1 0— 8Mの被検薬はカルバコ ール収縮に対して非競合的に拮抗した。
以上の結果は、 本発明の有効成分である化合物 1が毛様体筋を弛緩させるこ とを示している。 また、 化合物 1の眼圧降下作用の作用機序として、 毛様体筋 弛緩による房水後方排出の増大が関与している可能性が考えられた。

Claims

抗剤を有効成分としてなる視機能障害の予防または治療 剤 c
2. 有効成分が、 式 （I)
き α
Figure imgf000023_0001
(式中、 環 Βは、 置換基を有していてもよい、 少囲なくとも 1つの窒素原子を有 し、 さらに酸素または硫黄原子を 1つ有していてもよい含窒素芳香族 5員環； R1および R2は、 同一または異なって、 各々、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級 アルキル基、 低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基または低級アル コキシ基； Αは、 単結合または式— NHCO— (CR3R4) n—で示される基； nは 0または 1〜3の整数； R3および R4は、 同一または異なって、 各々、 水 素原子または低級アルキル基、 あるいは R3および R4は、 一緒になって炭素数 2〜 7の低級アルキレン基を形成してもよい；環 Cは、 置換基を有して:いても よいベンゼン環を意味する）
で示されるベンズァゼピン誘導体またはその医薬上許容される塩である請求項
1記載の予防または治療剤。
3. 式 （I) における環 Bが、 式：
X2
Z
X Ό1八 Xs
(式中、 X1および X3の一方は、 式 =N—で示される基、 他方は、 式一 NR5—、 — O—、 一 S—または =N—で示される基； X2は、 =CR6—、 一 O—、 一 S —または =N—で示される基； R5は、 水素原子または低級アルキル基； R6は、 a ) 水素原子、 b ) それぞれ非置換もしくは置換基を有していてもよい低級ァ ルキル基、 低級アルケニル基もしくは低級アルキニル基、 c ) 炭素数 3〜8の シクロアルキル基、 d ) 置換基を有していてもよいアミノ基、 1一ピロリジニ ル基、 ピペリジノ基、 モルホリノ基、 もしくは、 それぞれ環窒素原子上で低級 アルキル基で置換されていてもよい 1—ピペラジニル基、 1—ィミダゾリジニ ル基もしくは 1—ホモピペラジニル基、 e ) グァニジノ基もしくはアミジノ基 または f ) 水酸基、 低級アルコキシ基、 メルカプト基もしくは低級アルキルチ ォ基を意味する） で示される環であり、 環 Cが、 a ) それぞれ非置換もしくは ハロゲン原子もしくは水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基、 低級ァ ルケニル基もしくは低級アルキニル基、 b ) それぞれ非置換または置換基を有 していてもよい低級アルコキシ基、 水酸基、 メルカプト基もしくは低級アルキ ルチオ基、 c ) ハロゲン原子もしくはシァノ基、 d ) カルボキシル基、 低級ァ ルコキシカルボニル基、 低級アルカノィル基、 低級アルカノィルォキシ基、 力 ルバモイル基もしくは低級アルキルアミノカルボニル基、 e ) アミノ基、 モノ もしくはジ低級アルキルァミノ基、 低級アル力ノィルァミノ基、 1 _ピロリジ ニル基、 ピペリジノ基、 モルホリノ基、 もしくは、 それぞれ環窒素原子上で低 級アルキル基で置換されていてもよい 1—ピペラジニル基、 1—ィミダゾリジ ニル基もしくは 1 _ホモピペラジニル基、 f ) シクロアルキル基、 g ) 置換基 を有していてもよいフエニル基および h ) それぞれ置換基を有していてもよい イミダゾリル基、 トリァゾリル基、 テトラゾリル基、 ピロリル基、 ピリジル基、 ビラジニル基もしくはピリミジニル基からなる群から選択される 1〜 5個の置 換基を有していてもよいベンゼン環である請求項 2記載の予防または治療剤。
4 . 式 （I ) における環 Bが、 式：
Figure imgf000024_0001
(式中、 R 5およぴ1 6は、 請求項 3におけると同意義である） で示される環で ある請求項 2記載の予防または治療剤。
5 . 式 （ I ) における環 Cが、 非置換または低級アルキル置換フユニル基で 置換されたべンゼン環である請求項 3記載の予防または治療剤。
6. 式 （I) における Aが、 —NHCO—である請求項 3記載の予防または 治療剤。
7. 有効成分が、 4， 一 [ (2—メチル一 1， 4， 5， 6—テトラヒドロイ ミダゾ [4， 5 - d] [1] ベンズァゼピン一 6—ィル） カルボニル） ] 一 2 —フユニルベンズァニリ ドまたはその塩酸塩である請求項 2記載の予防または 治療剤。
8. 眼局所投与用の剤形である請求項 1記載の予防または治療剤。
9. 高眼圧症の予防または治療剤である請求項 1〜 8いずれか 1項記載の予 防または治療剤。
1 0. 緑内障の予防または治療剤である請求項 1〜 8いずれか 1項記載の予 防または治療剤。
1 1. 近視の予防または治療剤である請求項 1〜 8レ、ずれか 1項記載の予防ま たは治療剤。
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