WO1999031106A1 - Derives de carbapenem - Google Patents

Description

明 細 書 力ルバぺネム誘導体 技 術 分 野

本発明は、新規な力ルバぺネム （7—ォキソ— 1—ァザビシクロ [3.2.0] へ プタ— 2—ェン—2—カルボン酸）化合物、該化合物を有効成分として含有す る抗菌剤及びメタロ^—ラクタメース阻害剤並びに該化合物の製造方法に関 する。

背 景 お 術

メルク （Merck) 社によって開発された力ルバぺネム系抗生物質であるィ ミぺネム [Imipenem ： (5R.6S) — 3— [2— (ホルムイ ミ ドイルァミノ） ェチルチオ] — 6— [ (R) — 1ーヒ ドロキシェチル] —7—ォキソ一 1—ァザ ビシクロ [3.2.0] ヘプタ一 2—ェンー 2—カルボン酸 · 1水和物；ジャーナ ル ォブ メデイシナル ケミストリ一 （J.Med.Chem.)、 第 22巻、 1435頁 (1979年)] は、種々の菌種に対して優れたの抗菌活性及び^—ラクタメース 抵抗性を保持し、特に緑膿菌に対しては、その抗菌作用が 2〜4倍優れている。

しかしながら、 近年、 メチシリン耐性黄色ブドウ球菌 （Methicillin— resistant Staphylococcus aureus； 以下、 MRSAと略記する。）、 メチシリン 耐性コアグラ—ゼ陰性ブドゥ球菌 （Methicillin— resistant coagulase negative Staphylococci； 以下、 MRCNSと略記する）及び耐性緑膿菌が免 疫力の低下した患者から難治性感染症のとして、 しばしば分離され、 大きな 社会問題となっている。 特に MRSAに対して選択的に用いられているバンコ マイシンは腎毒性が強く、又 MRSA及び MRCNS病原菌による耐性が増加し つつあり、 臨床上大きな問題になりつつある。

また、 ィミぺネムは人の腎臓で腎デヒドロべプチダ一ゼ I (以下、 DHP— I と略す。） により分解されるため、尿路感染症に使用できないだけでなく、分 解産物により腎毒性を示す。 そのためにイミぺネムは、 単独で投与すること ができず、 シラスタチン （cilastatin) のような DHP - I阻害剤と併用しな ければならない問題点がある [ジャーナル ォブ アンチミクロビアル ケ モテラピィ （J.Antimicrob.Chemother.)、第 12巻 （Suppl D)、 1頁（1983 年)] 。

さらにイミぺネムには中枢神経系及び腎に対する副作用も問題となってい る。 従って、難治性感染症の起炎菌、特に MRSA及び MRCNSに対する抗菌 力の改善、 DHP— Iに対する安定性の向上、 腎毒性の軽減、 中枢神経系に対 する副作用の少な 、薬剤の開発が強く望まれている。

一方、 δ—ラクタム系抗生物質に対する重要な耐性因子の一つである β - ラクタメ一スは、 そのアミノ酸一次配列から、 クラス Α、 クラス Β、 クラス C およびクラス Dに分類される。 クラス Βに属する S—ラクタメースは、 活性 中心に亜鉛を含む金属酵素である点で、 活性中心にセリ ン残基を有する他の クラス （クラス A、 クラス Cおよびクラス D) のセリ ン酵素とは、系統発生的 に異なる。

クラス Bの /3—ラクタメ一スは、 力ルバベネム化合物を加水分解すること から、 一般的に力ルバぺネメ一スと呼ばれているが、 セファロスポリン化合 物およびぺニシリン化合物をより効率よく加水分解ためこの呼称では誤解を 生ずるとの見解から、 メタ口一 ーラクタメ一スと称呼することが推奨され るようになった [B . A .Ramussen et . al . (ビ一 エイ ラムセン等）、 Antimicrob. Agents Chemother. (ァンチミクロビアル ·エーゲント ·ケモ セラピィ―）、 第 41巻、 第 2号、 第 223— 232頁、 1997年および D . M . Livermore (ディ ·ェム · リブモア一）、 ASM News (エイ ·エス ·ェム · ニュース）、 第 59巻、 第 3号、 第 129— 135頁、 1993年]。

メタ口一 —ラクタメ一スには、 染色体由来の酵素とプラスミ ド由来の酵 素の 2種類があ り、 前者の酵素を産生する菌と しては、 例えば i,tenotropnomonas{Xantomonas) maltophilia [ステノ トロフォモナス (キサ ントモナス） マルトフィ リア]、 BacteroidesFragilis (バクテロイデス フラ ギリ ス j Aeromonas hydrophilia (ァエロモナス ヒ ドロフ ィ リ ア)、 Bacillus cereus (バチルス セレウス）等の菌が挙げられ、 これらは比較的古 くから知られている。

他方、後者の β¾性プラスミ ド由来の酵素を産生する菌としては、最近、臨 床において難治性感染症の起炎菌と して分離されている、 例えば Pseudomonas aeruginosa ( シ ユ ー ド モ ナ ス エ ノレ ギ ノ 一 ザ ) 、 ^erratia marcescence (セラチア マノレセッセンス)、 Klebsiella pneumoniae (ク レブンエラ ニューモニエ）、 Bacteroides fragilhs (ノ クテロイテス フ ラギリス） 等が発見されている [M.Watanabe et. al. (ェム '渡辺等）、 Antimicrob. Agent Chemother. (アンチミクロビアノレ *ェ一ゲン ト ·ケモ セラピィ―）、 第 35巻、 第 1号、 第 147 - 151頁、 1991年および H.Ito et. al. (エイチ 伊藤等）、 Antimicrob. Agent Chemother. (ァンチミクロビア ル 'エーゲン ト 'ケモセラピィ一）、 第 39巻、第 4号、第 824— 829頁、 1995 年]。

これらの菌が産生する酵素は、 腸内細菌が産生するプラスミ ド由来の酵素 と分子レベルおよび酵素学的性状の点で略同一であり、 腸内細菌間に伝播し ていると想定されている。 この酵素 （メ夕口一 /S—ラクタメ一ス） は、 カル バぺネム化合物のみならず、 他の^ーラクタム系抗生物質にも耐性となるの で、 将来の /3—ラクタム剤耐性因子として注目を集めている。

既存の /3—ラクタメース阻害剤としては、 クラス Aおよびクラス Dに属す る^—ラクタメ一スに有効なものは、 クラブラン酸およびスルバクタムが挙 げられ、 ァモキシシリン、 セフオペラゾンとそれぞれとの合剤が開発されて いる。 クラス Cに属する —ラクタメ一スにまで阻害スぺク トルを広げた阻 害剤として、 夕ゾバクタムとピぺラシリンとの合剤が開発されているが、 十 分な効果が得られていない。 クラス Bに属する； 5—ラクタメースに対する阻 害剤は現在のところ知られておらず、 上記の伝達性プラスミ ドの発見を契機 として、 クラス Bに属する yS—ラクタメ一ス阻害剤の研究開発が盛んに行わ れている。

本発明化合物の特徴は、 力ルバベネム骨格の 2位置換基が、

なる立体配置の部分構造を有することであるが、 該部分構造を有する力ルバ ぺネム化合物は、 文献未記載の新規な化合物である。 本発明を開示したり示 唆したりする先行技術は全く知られていない。

本発明の力ルバぺネム化合物の構造的な大きな特徴は、 ピロリジン環の 2 及び 5位の置換基の立体配位にある。 これらはピロリジン環の 2及び 5位の不 斉炭素に基づき、 4種の異性体が存在するが、本発明化合物はトランスの立体 配位を有する （2R，4S) 配位であることを特徴としている。 従来、 力ルバべ ネム骨格の 2位にピロリジン環を有する化合物は知られていたが、 その置換 基の立体配位は限られていて、 本発明のようにトランス配位を有する （2R， 4S) 置換配位ピロリジニルチオ基を有する化合物は、 文献上は後述のように 唯一報告されているのみである。

本発明に最も類似する先行技術としては、 WO9523150号公報 （以下、 A 公報という。） および特開昭 63— 170379号公報 （以下、 B公報という。） が 挙げられる。

A公報には、 力ルバぺネム化合物として、 A2— W— A3— Arなる置換基 が置換したピロリジニルチオ基を有する化合物が記載されている。

しかしながら、 A公報の記載によれば、明細書第 9頁第 26行目以降には、適 当な置換基を有するピロリジニルチオ基の立体配位について、 好適な化合物 はシスの立体配位を有する （2'S,4'S)配位および （2'R，4'R) 配位の化合物 であると言及されており、本発明の特徴であるピロリジン環の 2及び 5位の置 換基の立体配位 （トランス配位） については一切言及されておらず、 全く示 唆されていない。

また、 該明細書にはトランスの立体配位を有するであろうと推定される化 合物として、 力ルバぺネム骨格の 2位に 5— [(4—アミノメチル） フエニル] ピロリジン一 3—ィルチオ基を有する化合物（実施例 139)が記載されている が、 単に 2種類のジァステレオマーの物理化学データ一が羅列されているの みで、 当該ジァステレオマ一のピロリジン環の立体化学については特定も明 記されていない上、 如何なる抗菌活性を有するかも示されていない。

また B公報には、力ルバぺネム化合物として、力ルバぺネム核の 2位に適当 な置換基を有していてもよ t、複素環式基である R⁴なる置換基が置換したピロ リジニルチオ基を有する化合物が記載されている。 W 0

し力、しな力、'ら、 B公報の記載によれば、 ピロリジン環の不斉炭素原子に基づ く立体異性体については何ら言及されていないばかり力、、 明細書第 7頁左上 欄第 12行目以降には、 「目的化合物 (I) 及び後述の原料化合物において、不 斉炭素原子に基づく光学異性体のような 1または 2以上の立体異性体対が存 在するが、 このような異性体もこの発明の範囲内に包含されるものとする」 と一般的に記載されているに過ぎず、 本発明の特徴であるピロリジン環の 2 及び 5位の置換基の立体配位（トランス配位） について示唆する記載はない。 さらには、 B公報において実施例として挙げられている化合物は、すべてシス 配位の（2S，4S) 置換配位ピロリジニルチオ基を有するものに限られているこ とから、当業者においては、 ピロリジン環の 2及び 5位の置換基の立体配位が トランス配位であることが有利であることは認識されていないのが現状であ る。

さらには、 現在までにクラス Bに属する /9ーラクタメースに対し阻害作用 を有する化合物としては、 Streptomyces (ストレブトミセス）属に属する微生 物の醱酵培養液から単離されたフヱナジン誘導体 [M丄. Gilpin et. al. (ェム エル ギルピン等）、 J. Antibiotics (ジャーナル ォブ アンチピオチック ス）、第 48巻、第 10号、第 1081 - 1085頁]およびピロリジン並びにチアゾ— ル誘導体（WO9710225号公報）が知られているのみで、 これらの化合物は本 発明の化合物とは全く構造が異なる化合物である。 また、 W09723483号公 報 （以下、 C公報という。） には、 /3—ラクタメ一ス阻害活性を有する力ルバ ベネム化合物が記載されて t、るが、 如何なるクラスに属する ーラクタメ一 スに対して阻害活性を示すのか、 具体的に開示されていない。 したがって、 本発明の化合物がクラス Bに属する /3—ラクタメ一スに対し阻害作用を有す ることは全く知られていない。

発 明 の 開 示

本発明者等は、 広範な抗菌スぺク トルと優れた抗菌力及びクラス Bに属す る ;5—ラクタメースに対する阻害作用を有し、 かつ DHP— Iに耐性の新規な 力ルバぺネム化合物を提供することを目的とし、 鋭意研究した。

その結果、 力ルバぺネム骨格の 2位に、 一般式 W 一

[式中、 R³および は、 同一または異なって、 7_K素原子、 ハロゲン原子、 低 級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、低 級アルキルチオ基、 力ルバモイル基、 カルボキシル基、 シァノ基、 ヒドロキ シ基、 ニトロ基、 スルファモイル基、 スルファモイルァミノ基またはゥレイ ド基、 R⁵および R⁶は、 同一または異なって、 7]C素原子、 低級アルコキシ基、 アミノ低級アルキルカルボニル基、 スルファモイル基、 ホルムィミ ドイル基、 低級アルキルイミ ドイル基、 アミジノ基または力ルバモイル基、 カルボキシ ル基およびヒドロキシ基からなる群より選ばれる 1または 2個の置換基を有 していてもよい低級アルキル基、

式 で示される基は、 ベンゼン環およびナフタレン環からなる群よ

り選ばれるァリール基、 ピロ一ル環、 フラン環およびチオフヱン環からなる 群より選ばれる芳香族複素環基または 5員ないし 8員のシクロアルキル基、 Yは、 単結合またはハロゲン原子、 低級アルケニル基、 シクロ低級アルキル 基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 力ルバモイル基、 カルボキシ ル基、 シァノ基、 ヒドロキシ基、 ニトロ基、 スルファモイル基、 スルファモ ィルァミノ基、 チォカルバモイル基およびウレィ ド基からなる群より選ばれ る 1または 2個の置換基を有していてもよい、 3員ないし 6員のシクロアルキ レン基もしくは炭素数 1ないし 4の直鎖状もしくは分岐状のアルキレン基を 示す （ただし、 R³および R⁴が水素原子、

式 で示される基がベンゼン環、 Yがメチレン基、 かつ

R⁵および R⁶が水素原子の場合を除く）] で表される基を有する本発明のカル バぺネム化合物は、 文献未記載の新規な化合物であり、 広範囲のグラム陽性 菌及びグラム陰性菌に対する強 L、抗菌力及びクラス Bに属する /3—ラクタ メ一スに対し阻害作用を有することを見出し、 本発明を完成した。

さらには、本発明者らは、本発明の一般式 [I] の化合物がピロリジン環の 2及び 5位の置換基の立体配位がトランス配位に由来して、生体内中で、代謝 を受け難く、 シス配位の化合物に比べて極めて安定性の高い化合物であるこ とを見い出して、 本発明を完成した。

本発明は、 一般式

[式中、 R¹は、水素原子または低級アルキノレ基、 R²は、水素原子、 エステル残 基またはアルカリ金属、 R³および R⁴は、 同一または異なって、水素原子、 ノヽ ロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 低級 アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 力ルバモイル基、 カルボキシル基、 シ ァノ基、 ヒ ドロキシ基、 ニトロ基、 スルファモイル基、 スルファモイルアミ ノ基またはゥレイ ド基、 R⁵および R⁶は、 同一または異なって、水素原子、低 級アルコキシ基、 ァミノ低級アルキルカルボニル基、 スルファモイル基、 ホ ルムィ ミ ドイル基、 低級アルキルィミ ドイル基、 アミジノ基またはカルバモ ィル基、 力ルボキシル基およびヒドロキシ基からなる群より選ばれる 1また は 2個の置換基を有していてもよい低級アルキル基、

式 で示される基は、 ベンゼン環およびナフタレン環からなる群よ

り選ばれるァリール基、 ピロ一ル環、 フラン環およびチオフヱン環からなる 群より選ばれる芳香族複素環基または 5員ないし 8員のシクロアルキル基、 Yは、 単結合またはハロゲン原子、 低級アルケニル基、 シクロ低級アルキル 基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 力ルバモイル基、 カルボキシ ル基、 シァノ基、 ヒ ドロキシ基、 ニトロ基、 スルファモイル基、 スルファモ ィルァミノ基、 チォカルバモイル基およびゥレイ ド基からなる群より選ばれ る 1または 2個の置換基を有していてもよい、 3員ないし 6員のシクロアルキ レン基もしくは炭素数 1ないし 4の直鎖状もしくは分岐状のァルキレン基を 示す （ただし、 R³および R⁴が水素原子、

式 で示される基がベンゼン環、 γがメチレン基、 かつ

R⁵および R⁶が水素原子の場合を除く）] で表される化合物、 その製造法並び に抗菌剤及びメタ口一 /3—ラクタメ一ス阻害剤としての用途に関する。 次に本明細書に記載された記号及び用語について説明する。

本発明の化合物は、 基本構造

を有し、系統的に 7—才キゾ一 1—ァザビシクロ [3.2.0] ヘプタ一 2—ェン一 2—力ルボン酸と呼ばれる。 本明細書では、簡易化のために慣用的に広く使用 されている力ルバぺネムに基づく番号を付し、 その基本構造を 1—力ルバべ ン一 2—ェム一 3—力ルボン酸と記載する。

本発明は、 力ルバぺネム骨格の 1位、 5位、 6位及び 8位の不斉炭素原子に 基づく光学異性体及び立体異性体を包含するが、 これら異性体で好適な化合 物は、チェナマイシンのような立体配置を有する 5R，6S配置（5,6—トランス） — 9—

で、かつ 8位の炭素原子が R配置の化合物である（5R，6S，8R)配置の化合物、ま たは 1位にメチル基を有する場合は（1R，5S,6S，8R)配置の化合物を挙げること ができる。

R = H， CH₃

低級アルキル基とは、炭素数 1ないし 6個の直鎖状または分岐状のアルキル 基を示し、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 プチ ル基、 sec-ブチル基、 ί-ブチル基、 ペンチル基、 へキシル基等が挙げられ、 中でも、 メチル基、 ェチル基、 ί -ブチル基等が好適である。

シクロ低級アルキル基とは、 炭素数 3ないし 6個の環状のアルキル基を示 し、 例えばシクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロ へキシル基等が挙げられ、 中でも、 シクロプロピル基、 シクロブチル基等が 好適である。

低級アルケニノレ基とは、炭素数 2ないし 6個の直鎖状または分岐状のアルケ 二ル基を示し、例えばビニル基、 1一プロぺニル基、 ァリル基、 イソプロべ二 ル基、 1—ブテニル基、 3—ブテニル基、 1，3—ブタンジェニル基、 2—ペンテ ニル基、 4—ペンテニル基、 1一へキセニル基、 3—へキセニル基、 5—へキセ ニル基等が挙げられ、中でも、 1一プロぺニル基、 ァリノレ基、 イソプロぺニル 基、 1 一ブテニル基等が好適である。

低級アルキニル基とは、炭素数 2ないし 6個の直鎖状または分岐状のアルキ 二ル基を示し、 例えば 2—プロピニル基、 2—プチ二ル基、 3—プチ二ル基、 2—ペンチニル基等が挙げられ、 中でも、 2—プロピニル基、 2—プチニル基 等が好適である。

低級アルコキシ基とは、炭素数 1ないし 6個の直鎖状または分岐状のアルキ ルォキシ基を示し、 例えばメ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプ ロポキシ基、 ブトキシ基、 sec—ブトキシ基、 t—ブトキシ基、 ペンチルォキシ 基、 へキシルォキシ基等が挙げられ、 中でも、 メ トキシ基、 エトキシ基、 ί- ブトキシ基等が好適である。

低級アルキルチオ基とは、炭素数 1ないし 6個の直鎖状または分岐状のアル キルチオ基を示し、例えばメチルチオ基、 ェチルチオ基、 プロピルチオ基、 ィ ソプロピルチオ基、 プチルチオ基、 sec -プチルチオ基、 ί -プチルチオ基、 ぺ ンチルチオ基、 へキシルチオ基等が挙げられ、 中でも、 メチルチオ基、 ェチ ルチオ基、 -プチルチオ基等が好適である。

ァミノ低級アルキルカルボニル基とは、 Ύミ ノ基が置換した炭素数 1ない し 6個の直鎖状または分岐状のアルキルカルボ二ル基を示し、 例えばアミノ メチルカルボニル基、 2—アミノエチルカルボニル基、 3—アミノプロピル力 ルポ二ル基、 2—ァミノ— 1—メチルェチルカルボニル基、 4—ァミノブチル カルボニル基、 3—アミノー 2—メチルプロピルカルボニル基、 2—ァミノ— 1,1ージメチルェチルカルボニル等が挙げられ、 中でもアミノメチルカルボ二 ル基、 2—ァミノェチルカルボニル基、 2—アミノー 1,1—ジメチルェチルカ ルポニル等好適である。

低級アルキルィミ ドイル基とは、炭素数 1ないし 6個の直鎖状または分岐状 のアルキルチオ基を示し、 例えばメチルイ ミ ドイル基、 ェチルイ ミ ドィノレ基、 プロピルィ ミ ドイル基、 イソプロピルィミ ドイル基、 プチルイ ミ ドイル基、 s 一プチルイ ミ ドイル基、 ί—プチルイ ミ ドイル基、 ペンチルイ ミ ドィノレ基、 へキシルイ ミ ドイル基等が挙げられ、 中でも、 メチルイ ミ ドイル基、 ェチル ィ ミ ドイル基、 ί -プチルイ ミ ドイル基等が好適である。

ァリール基とは、 例えばベンゼン環、 ナフタレン環等が挙げられ、 中でも ベンゼン環、 ナフタレン環が好適である。

炭素数 1ないし 4の直鎖状もしくは分岐状のアルキレン基とは、 メレン基、 エチレン基、 メチルメチレン基、 プロピレン基、 ジメチルメチレン基、 プチ レン基等が挙げられ、 中でも、 メチレン基、 エチレン基、 プロピレン基等が 好ましい。

3員ないし 6員のシクロアルキレン基とは、 シクロプロピレン基、 シクロブ チレン基、 シクロペンチレン基、 シクロへキセン基等が挙げられ、 中でも、 シ クロプロピレン基、 シクロブチレン基等が好ましい。 エステル残基とは、 例えばァセトキシメチル基、 ビバロイルォキシメチル 基等のアルカノィルォキシメチル基、 1一 （ェトキシカルボニルォキシ） ェチ ル基等のアルコキシカルボニルォキシアルキル基、 フタリジル基、 （5—メチ ルー 2—ォキソ一 1，3—ジォキソ一ルー 4一ィル） メチル基等の （5—置換一 2—ォキソ一 1,3—ジォキソ一ル一4一ィル） メチル基等が挙げられる。 アル力リ金属とは、 例えばナ卜リゥム、 力リゥム等のアル力リ金属が挙げ られ、 中でも、 ナトリウムが好適である。

カルボキシル基の保護基とは、例えばメチル基、ェチル基、 プロピル基、 ィ ソプロピル基、 ί-ブチル基等の低級アルキル基；例えば 2，2，2— トリクロロェ チル基、 2,2,2 - トリフルォロェチル基等のハロ置換低級アルキル基；例えば ァセトキシメチル基、 プロピオニルォキシメチル基、 ビバロイルォキシメチ ル基、 1—ァセトキシェチル基、 1—プロピオニルォキシェチル基等の低級ァ ルカノィルォキシアルキル基；例えば 1一 （メ トキシカルボニルォキシ） ェチ ル基、 1一 （エトキシカルボニルォキシ） ェチル基、 1一 （イソプロポキシ力 ルポニルォキシ）ェチル基等の低級アルコキシカルボニルォキシアルキル基； 例えば 2—プロぺニル基、 2—クロロー 2—プロぺニル基、 3—メ トキシカル ボニルー 2—プロぺニル基、 2—メチル—2—プロぺニル基、 2—ブテニル基、 シンナミル基等の低級アルケニル基；例えばべンジル基、 ρ—メ トキシベンジ ル基、 3,4―ジメ トキシベンジル基、 0—二卜口べンジル基、 —ニト口べンジ ル基、 ベンズヒ ドリル基、 ビス —メ トキシフヱニル） メチル基等のァラル キル基；例えばズ 5—メチル一 2—ォキソ一 1，3—ジォキソ一ルー 4一ィル） メ チル基等の （5—置換一 2—ォキソ—1，3—ジォキソ一ル— 4一ィル） メチル 基；例えばトリメチルシリル基、 t一プチルジメチルシリル基等の低級アルキ ルシリル基；ィンダニル基、 フタリジル基、 メ トキシメチル基等が挙げられ、 特に 2—プロぺニル基、 )—ニトロべンジル基、 /)—メ トキシベンジル基、 ベン ズヒ ドリル基、 t—ブチルジメチルシリル基等が好まし L、。

水酸基の保護基とは、 例えばトリメチルシリル基、 ί -プチルジメチルシリ ル基等の低級アルキルシリル基；例えばメ トキシメチル基、 2—メ トキシエト キシメチル基等の低級アルコキシメチル基；例えばテトラヒ ドロビラニル基； 例えばべンジル基、 p— トキシベンジル基、 2，4—ジメ トキシベンジル基、 0 - 二ト口べンジル基、 p—二ト口べンジル基、 トリチル基等のァラルキル基；例 えばホルミル基、 ァセチル基等のァシル基；例えば卜ブトキシカルボニル基、 2—ョ一ドエトキシカルボニル基、 2,2,2 - トリクロロェトキシカルボニル基 等の低級アルコキシカルボニル基；例えば 2—プロぺニルォキシカルボニル 基、 2—クロ口— 2—プロぺニルォキシカルボニル基、 3—メ トキシカルボ二 ル— 2—プロぺニルォキシ力ルポ二ル基、 2—メチルー 2—プロぺニルォキシ カルボニル基、 2—ブテニルォキシカルボニル基、 シンナミルォキシカルボ二 ル基等のアルケニルォキシカルボニル基；例えばべンジルォキシカルボニル 基、/)—メ トキシベンジルォキシカルボニル基、 0—ニト口べンジルォキシカル ボニル基、 ρ—二ト口べンジルォキシカルボニル基等のァラルキルォキシカル ボニル基等が挙げられ、 特に 2—プロぺニルォキシカルボニル基、 ニトロ ベンジルォキシカルボニル基、 ί -プチルジメチルシリル基等が好ましい。 ァミノ基の保護基とは、例えばべンジリデン基、 —クロ口ベンジリデン基、 —ニトロべンジリデン基、 サリチリデン基、 _α—ナフチリデン基、 β—十つ チリデン基等のァラルキリデン基；例えばべンジル基、 p— トキシベンジル 基、 3,4—ジメ 卜キシベンジル基、 0—ニト口べンジル基、 p—二トロべンジル 基、 ベンズヒ ドリル基、 ビス (ρ -メ トキシフヱニル） メチル基、 トリチル基 等のァラルキル基；例えばホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチ リル基、 ォキサリル基、 スクシ二ル基、 ビバロイル基等の低級アルカノィル 基；例えばクロロアセチル基、 ジクロロアセチル基、 トリクロロアセチル基、 トリフルォロアセチル基等のハロ置換低級アルカノィル基；例えばフヱニル ァセチル基、 フヱノキシァセチル基等のァリールアルカノィル基；例えばメ トキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 プロポキシカルボニル基、 t— ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基；例えば 2—ョ一ド エトキシカルボニル基、 2，2，2—トリクロ口エトキシカルボニル基等のハロ置 換低級アルコキシカルボニル基；例えば 2—プロぺニルォキシカルボ二ル基、 2—クロ口一 2—プロぺニルォキシカルボニル基、 3—メ トキシカルボ二ルー 2—プロぺニルォキシカルボニル基、 2—メチルー 2—プロぺニルォキシカル ボニル基、 2—ブテニルォキシカルボニル基、 シンナミルォキシカルボニル基 等のアルケニルォキシカルボニル基；例えばべンジルォキシカルボニル基、 ο -二ト口べンジルォキシカルボニル基、 )—二ト口べンジルォキシカルボニル 基、 フヱネチルォキシカルボニル基等のァラルキルォキシカルボニル基；例 えばトリメチルシリル基、 t一プチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリ ル基等が挙げられ、特に、 2—プロぺニルォキシカルボニル基、 ί-ブトキシカ ルポ二ル基、 -二トロべンジルォキシカルボニル基等が好ましい。

R¹は、 水素原子または低級アルキル基を示す。

R²は、 水素原子、 エステル残基またはアルカリ金属を示す。

R³および R⁴は、 同一または異なって、水素原子、 ハロゲン原子、低級アル キル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 低級アルコキシ基、 低級ァ ルキルチオ基、 力ルバモイル基、 カルボキシル基、 シァノ基、 ヒドロキシ基、 ニトロ基、 スルファモイル基、 スルファモイルァミノ基またはウレイド基を 示し、 中でも、 水素原子、 ハロゲン原子、低級アルキル基、 力ルバモイル基、 ヒドロキシ基が好適であり、 特に、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル 基が好適である。

R⁵および R⁶は、 同一または異なって、 7_Κ素原子、低級アルコキシ基、 アミ ノ低級アルキルカルボニル基、 スルファモイル基、 ホルムイミ ドイル基、 低 級アルキルイミ ドイル基、 アミジノ基または力ルバモイル基、 カルボキシル 基およびヒ ドロキシ基からなる群より選ばれる 1または 2個の置換基を有し ていてもよい低級アルキル基を示し、 中でも、水素原子、低級アルコキシ基、 アミノ低級アルキルカルボニル基、 スルファモイル基、 ホルムィミ ドイル基、 低級アルキルィミ ドイル基、 アミジノ基または力ルバモイル基およびヒドロ キシ基からなる群より選ばれる 1または 2個の置換基を有していてもよい低 級アルキル基が好適であり、 特に水素原子、 低級アルコキシ基、 ァミノ低級 アルキルカルボニル基、 スルファモイル基、 低級アルキルイミ ドイル基、 ァ ミジノ基または力ルバモイル基およびヒドロキシ基からなる群より選ばれる 置換基を有していてもよ t、低級アルキル基が好適である。

式 で示される基は、 ベンゼン環およびナフタレン環からなる群よ

り選ばれるァリール基、 ピロ一ル環、 フラン環およびチオフヱン環からなる 群より選ばれる芳香族複素環基または 5員ないし 8員のシクロアルキル基を 示し、 中でも、 ベンゼン環およびナフタ レン環からなる群より選ばれるァ リ一ル基、 フラン環およびチオフヱン環からなる群より選ばれる芳香族複素 環基または 5員または 6員のシクロアルキノレ基が好ましく、特にベンゼン環お よびナフタレン環からなる群より選ばれるァリ一ル基、 フラン環およびチォ フェン環からなる群より選ばれる芳香族複素環基またはシクロへキシル基が 好適である。

Yは、単結合またはハロゲン原子、低級アルケニル基、 シクロ低級アルキル 基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 力ルバモイル基、 カルボキシ ル基、 シァノ基、 ヒドロキシ基、 ニトロ基、 スルファモイル基、 スルファモ ィルァミノ基、 チォカルバモイル基およびゥレイ ド基からなる群より選ばれ る 1または 2個の置換基を有していてもよい、 3員ないし 6員のシクロアルキ レン基もしくは炭素数 1ないし 4の直鎖状もしくは分岐状の了ルキレン基を 示す。

ここで、 一般式 [I] の化合物を具体的に説明する。

一般式 [I] の化合物の中、 好適な化合物群は、 一般式

[ I 一 a]

[式中、 R^laは、水素原子または低級アルキノレ基、 R^2aは、水素原子、 エステル 残基またはアル力リ金属、 R^3aおよび R^4aは、同一または異なって、水素原子、 ハロゲン原子、低級アルキル基、 力ルバモイル基またはヒドロキシ基、 R^5aお よび R^6aは、 同一または異なって、 7素原子、低級アルコキシ基、 ァミノ低級 アルキルカルボニル基、 スルファモイル基、 ホルムイミ ドイル基、 低級アル キルイミ ドイル基、 アミジノ基または力ルバモイル基およびヒドロキシ基か らなる群より選ばれる 1または 2個の置換基を有していてもよい低級アルキ ル基、

式 で示される基は、 ベンゼン環およびナフタレン環からなる群よ

り選ばれるァリ一ル基、 フラン環およびチオフヱン環からなる群より選ばれ る芳香族複素環基または 5員または 6員のシクロアルキル基、 Y^aは、 単結合 または低級アルケニル基、 低級アルキルチオ基、 力ルバモイル基、 ヒドロキ シ基、 スルファモイル基およびチォカルバモイル基からなる群より選ばれる 1または 2個の置換基を有していてもよい、 3員ないし 6員のシクロアルキレ ン基もしくは炭素数 1ないし 4の直鎖状もしくは分岐状のアルキレン基を示 す （ただし、 R^3aおよび R^4aが水素原子、

式 で示される基がベンゼン環、 Y_aがメチレン基、 かつ

R^5aおよび R^6aが水素原子の場合を除く）] で表される化合物であり、特に一般 式

[式中、 R^lbは、水素原子または低級アルキル基、 R^2bは、水素原子、 エステル 残基またはアル力リ金属、 R^3bおよび R^4bは、 同一または異なって、 7 素原子、 ハロゲン原子または低級アルキル基、 R^5bおよび R^6bは、 同一または異なって、 K素原子、 低級アルコキシ基、 ァミノ低級アルキルカルボニル基、 スルファ モイル基、 低級アルキルイミ ドイル基、 アミジノ基または力ルバモイル基お よびヒ ドロキシ基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級ァ ソレキノレ ¾、 W

一 16一

式 で示される基は、 ベンゼン環およびナフタレン環からなる群よ

り選ばれるァリ一ル基、 フラン環およびチオフヱン環からなる群より選ばれ る芳香族複素環基またはシクロへキシル基、 Y^bは、 単結合または低級アルケ ニル基、 低級アルキルチオ基、 力ルバモイル基、 ヒドロキシ基およびスルフ ァモイル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい、 3員ないし 6 員のシクロアルキレン基もしくは炭素数 1ないし 4の直鎖状もしくは分岐状 のアルキレン基を示す （ただし、 R^3bおよび R^4bが水素原子、

式 で示される基がベンゼン環、 Y_bがメチレン基、 かつ

R^5bおよび R^6bが水素原子の場合を除く）] で表される化合物が好適である。 一般式 [I] の化合物の医薬として許容される塩としては、 医薬上許容され る慣用的なものを意味し、力ルバぺネム骨格の 3位のカルボキシル基または 2 位側鎖上の塩基または酸性残基における塩類を挙げることができる。

該カルボキシル基または酸性残基における塩基性付加塩としては、 前記の R²がアル力リ金属である例えばナトリゥム塩、 力リウム塩等のアル力リ金属 塩の他；例えばカルシゥム塩、 マグネシゥム塩等のアル力リ土類金属塩；例 えばアンモニゥム塩；例えばトリメチルァミン塩、 トリエチルァミン塩； ジ シクロへキシルァミン塩、 エタノールアミン塩、 ジエタノールアミン塩、 ト リエタノールアミン塩、プロ力イン塩等の脂肪族アミン塩；例えば N \r—ジべ ンジルエチレンジァミン等のァラルキルァミン塩；例えばピリジン塩、 ピコ リン塩、 キノリン塩、 イソキノリン塩等の複素環芳香族ァミン塩；例えばテ トラメチルアンモニゥム塩、 テトラエチルアンモニゥム塩、 ベンジルトリメ チルアンモニゥム塩、 ベンジルトリェチルアンモニゥム塩、 ベンジルトリブ チルアンモニゥム塩、 メチルトリオクチルアンモニゥム塩、 テトラブチルァ ンモニゥム塩等の第 4級アンモニゥム塩；アルギニン塩、 リジン塩等の塩基性 ァミノ酸塩等が挙げられる。

2位側鎖上の塩基における酸付加塩としては、 例えば塩酸塩、 硫酸塩、硝酸 塩、 りん酸塩、 炭酸塩、 炭酸水素塩、 過塩素酸塩等の無機酸塩；例えば酢酸 塩、 プロピオン酸塩、 乳酸塩、 マレイン酸塩、 フマール酸塩、 酒石酸塩、 り んご酸塩、 くえん酸塩、 ァスコルビン酸塩等の有機酸塩；例えばメタンスル ホン酸塩、 イセチオン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 p— トルエンスルホン酸 塩等のスルホン酸塩；例えばァスパラギン酸塩、 グルタミン酸塩等の酸性ァ ミノ酸塩等が挙げられる。

一般式 [I] の化合物の医薬として許容される無毒性エステルとしては、 力 ルノくぺネム骨格の 3位のカルボキシル基における医薬上許容される慣用的な ものを意味し、 前記の R²のエステル残基とのエステルを挙げることができ る。

次に本発明化合物の製造法について説明する。

一般式

[式中、 R^laは水素原子または低級アルキル基、 R⁸は水素原子または水酸基の 保護基、 R²°は水素原子またはカルボキシル基の保護基を示す] で表される化 合物と不活性有機溶媒中、 塩基の存在下で活性化試薬とを反応させて、 一般 式

[式中、 Lは脱離基を示し、 R^la、 R⁸及び R²°は前記の意味を有する] で表され る反応性誘導体 [ΙΓ] に誘導する。

上記反応で使用される不活性有機溶媒としては、例えばジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ベンゼン、 トルエン、 クロ口ベンゼン、塩 99/31106

— 18—

化メチレン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン、 トリクロロェチ レン、 ァセトン、 酸ェチル、 ァセトニトリノレ、 N V—ジメ千ルホルム了ミ ド、 へキサメチルりん酸トリアミ ドまたは上記溶媒の混合物が挙げられ、 特にァ セトニトリル、 ベンゼン等が好ましい。

反応で使用される塩基としては、 例えばトリメチルァミ ン、 トリェチルァ ミ ン、 NN-ジィソプロピルェチルァミ ン、 Nーメチルモルホリ ン、 N-メチル ピロリジン、 N—メチルピぺリジン、 N ージメチルァニリン、 1，8—ジァザビ シクロ [5.4.0] ゥンデ力一 7—ェン （DBU)、 1，5—ジァザビシクロ [4.3.0] ノナー 5—ェン （DBN) 等の第 3級脂肪族ァミ ン；例えばピリジン、 4—ジメ チルァミノ ピリジン、 ピコリ ン、 ルチジン、 キノ リン、 イソキノ リ ン等の芳 香族ァミ ンが挙げられ、特に NN-ジィソプロピルェチルァミ ン、 トリエチル ァミン等が好ましい。

反応で使用される活性化試薬としては、 例えば卜リフルォロ酢酸無水物、 メタンスルホン酸無水物、 トリフルォロメタンスルホン酸無水物、 - トルェ ンスルホン酸無水物等の酸無水物；例えばメタンスルホニルク口リ ド、 P- ト ルエンスルホニルクロリ ド、 ジフヱニルクロロホスフアート等の酸クロリ ド が挙げられ、 特にジフヱニルクロ口ホスファー トが好ましい。

一般式 [ΙΓ] の基 Lは脱離基を意味し、 例えばトリフルォロアセトキシ基、 メ夕ンスルホニルォキシ基、 トリフルォロメタンスルホニルォキシ基、 p_ 卜 ルエンスルホニルォキシ基、 ジフヱノキシホスホリルォキシ基等が挙げられ、 特にジフヱノキシホスホリルォキシ基が好ましい。

反応は一般式 [II] の化合物 1モルに対して、 塩基 1〜3モル、 好ましくは 1〜： L5モル、 活性ィ匕試薬 1〜； 1.2モルが使用される。

反応は一 40〜50 °C、好ましくは— 20〜20 °Cの温度範囲で行い、通常 0.5~ 3時間で定量的に完結する。

反応終了後、常法に従って処理して、一般式 [Π] の反応性誘導体 [ΙΓ] が 定量的に得られる。

一般式 [Π] の化合物またはその反応性誘導体 [ΙΓ] と一般式

[式中、 R³°および R⁴°は、 同一または異なって、水素原子、 ハロゲン原子、低 級アルキノレ基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、低 級アルキルチオ基、 力ルバモイル基、保護されていてもよいカルボキシル基、 シァノ基、 保護されていてもよいヒ ドロキシ基、 二ト口基、 スルファモイル 基、 スルファモイルァミノ基またはゥレイ ド基、 R⁵°および R⁶°は、 同一また は異なって、 水素原子、 低級アルコキシ基、 保護されていてもよいアミノ低 級アルキルカルボニル基、 スルファモイル基、 ホルムイミ ドイル基、 低級ァ ルキルイミ ドィノレ基、 アミジノ基または力ルバモイル基、 保護されていても よいカルボキシル基および保護されていてもよいヒドロキシ基からなる群よ り選ばれる 1または 2個の置換基を有していてもよい低級アルキル基、

式 で示される基は、 ベンゼン環およびナフタレン環からなる群よ

り選ばれるァリール基、 ピロ一ル環、 フラン環およびチォフェン環からなる 群より選ばれる芳香族複素環基または 5員ないし 8員のシクロアルキル基、 Y!は、 単結合またはハロゲン原子、 低級アルケニル基、 シクロ低級アルキル 基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 力ルバモイル基、 保護されて いてもよいカルボキシル基、 シァノ基、保護されていてもよいヒドロキシ基、 ニトロ基、 スルファモイル基、 スルファモイルァミノ基、 チォカルバモイル 基およびウレィド基からなる群より選ばれる 1または 2個の置換基を有して いてもよい、 3員ないし 6員のシクロアルキレン基もしくは炭素数 1ないし 4 の直鎖状もしくは分岐状のアルキレン基、 R⁸°は、水素原子またはィミノ基の 保護基を示す （ただし、 R³°および R⁴°が水素原子、 式 リ で示される基がベンゼン環、 Y,がメチレン基、 かつ

、X -

R⁵⁰および R⁶°が水素原子の場合を除く）] で表される化合物またはその塩との 反応は、 前記記載の不活性有機溶媒及び塩基を用いて行われ、 一般式

[式中、 R R⁷、 R²⁰、 R³⁰、 R⁴⁰、 R⁵⁰、 R⁶⁰、 R⁸⁰、

式 で示される基および Y,は前記の意味を有する] で表される化

合物を製造することができる。

反応は、 一般式 [Π] の化合物または反応性誘導体 [ΙΓ] 1モルに対して、 塩ィ匕リチウム等の塩 1〜5モル、好ましくは 1.5〜2モル及び一般式 [III] の化 合物 1~3モル、好ましくは 1.2〜： 1.5モルを使用し、 一40〜60 °C、 好ましく は 0〜30 °Cの温度範囲で、 通常 3〜 30時間で完結する。

また、一般式 [IV] の化合物は、一般式 [II] の化合物から、一段階で製造 することもできる。 即ち、 一般式 [II] の化合物から誘導した反応性誘導体 [ΙΠ を単離することなく、 同一反応系で一般式 [III] の化合物を前記と同様 の反応に付し、 一般式 [IV] の化合物を効率よく製造することができる。 反応終了後、 通常の処理を行い、 一般式 [IV] で表される化合物の粗生成 物を得、精製することなく脱保護反応に付すことができる。 該粗生成物 [IV] は結晶化またはシリ力ゲル等によるカラムクロマトグラフィ一に付し、 精製 することが好ましい。

このようにして得られた一般式 [IV] の化合物から、 必要に応じて、水酸 W 9 /311 6

一 21—

基、了ミノ基及びカルボキシル基の保護基の除去反応を適宜組み合せて行い、 更に必要に応じて、 このようにして得られた化合物をその医薬として許容さ れる塩または無毒性エステルに変換することにより、一般式 [I] の化合物を 製造することができる。

保護基の除去はその種類により異なるが、 常法に従って、 例えば加溶媒分 解、 化学的還元または水素化により行われる。

前記一般式 [IV] において、 水酸基及び Zまたはアミノ基の保護基が、 例 えばベンジルォキシカルボニル基、 p -二卜口べンジルォキシカルボ二ル基等 のァラルキルォキシカルボニル基であり、 カルボキシル基の保護基が、 例え ばべンジル基、 >-ニトロべンジル基、 ベンズヒ ドリル基等のァラルキル基で ある場合には、 例えば酸化白金、 白金線、 白金黒等の白金触媒；例えばパラ ジゥム黒、 酸化パラジウム、 パラジウム—炭素、 水酸化パラジウム—炭素等 のパラジゥム触媒を用いる接触水素化により保護基を除去することができ る。

接触水素化反応に用いる溶媒としては、例えばメタノール、エタノ一ル、テ トラヒドロフラン、 ジォキサン、 酢酸等またはこれらの有機溶媒と水あるい はりん酸塩等の緩衝液との混合溶媒が挙げられる。

接触水素化反応は、 1〜4気圧の水素ガス気流下に 0〜50°Cの温度範囲で、0.5〜 24時間、 好ましくは 5〜： 15時間で完結する。

前記一般式 [IV] において、 水酸基及び/またはアミノ基の保護基カ^ 例 えばァリルォキシカルボニル基であり、 カルボキシル基の保護基が、 例えば ァリル基である場合には、 ァリル基の捕捉剤を含有する不活性有機溶媒中、 有機可溶性のパラジゥム錯体触媒を反応させて保護基を除去することができ る [W.マッコムビ （McCombie) 等の方法、 ザ ジャーナル ォブ オーガ ニック ケミストリ— （J.Org.Chem.)、第 47巻、 587〜590頁（1982年）及 び F.グイべ（Guib0)等の方法、 同一文献、第 52巻、 4984〜4993 (1987年） 参照]。

反応に用いる溶媒としては、 例えば水、 アセトン、 ジェチルェ一テル、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ft酸ェチル、 ァセトニトリル、 塩 >f匕メチレ ン、 クロ口ホルム等あるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。 この反応に使用される好適なパラジウム化合物錯体としては、 例えばパラ ジゥム一炭素、水酸化 ラジウム一炭素、塩化 ラジウム （π)、酢酸 。ラジ ゥム （11)、 テトラキス （トリフエニルホスフィ ン） パラジウム （0)、 テトラ キス （トリフヱノキシホスフィ ン） パラジウム （0)、 テトラキス （トリエト キシホスフィン）パラジウム （0)、 ビス [エチレンビス （ジフエニルホスフィ ン）] パラジウム （0)、 テトラキス [トリ （2—フリル） ホスフィ ン] パラジ ゥム （0)、 ビス （トリフエニルホスフィ ン） パラジウム （II) クロリ ド、 ビ ス （トリフエニルホスフィ ン） パラジウム （II) ァセタ一ト等が挙げられる。 ァリル基の捕捉剤としては、 例えばジメ ドン、 ぎ酸、 酢酸、 ぎ酸アンモニ ゥム、 ぎ酸ナトリゥム、 2—ェチルへキサン酸ナトリゥム、 2—ェチルへキサ ン酸カリウム、 ピロリジン、 ピぺリジン、 水素化トリブチルすず等を挙げる ことができる。

反応は、一般式 [IV] の化合物 1モルに対して、触媒 0.01 0.5モル、求核 剤 1 6モルを使用し、 一 10 50 °Cの温度範囲、 好ましくは 0 30 °Cの温度 範囲で行われ、 通常 0.5 3時間で完結する。

また、 前記一般式 [IV] において、 水酸基及び またはアミノ基の保護基 が 0-二トロべンジルォキシカルボニル基で、 カルボキシル基の保護基が 0- ニトロべンジル基である場合には、 光反応によって保護基を除去することが できる [ァミ ッ ト （Amit) 等の方法、 ザ ジャーナル ォブ オーガニック ケミス トリ— （J.Org.Chem.)、 第 39卷、 192 196 (1974年） 参照]。 保護基の除去反応の終了後、 通常の処理法により、 例えばシリカゲルまた は吸着樹脂等を用いるカラムクロマトグラフィーに付し、 または凍結乾燥ま たは結晶化等の操作により、 一般式 [I] の化合物を単離することができる。 尚、 一般式 [IV] の化合物の 3位のカルボキシル基の保護基が、 例えばァ セトキシメチル基、 ビバロイルォキシメチル基等の低級アルカノィルォキシ アルキル基；例えばメ トキシメチル基、 ィンダニル基、 フタリジル基等であ る場合、 このようなエステルは生体内で生理的に加水分解されるので、 保護 基を除去することなく、 直接、 ヒトまたは動物に投与することができる。 一般式 [I] の化合物は、常法により医薬として許容される塩またはエステ ルとすることができる。 一般式 [Π] で表される出発原料は、 例えば R²が水素原子である場合、 ザ ルツマン （Salzmann)等の方法 [ジャーナル ォブ ジ アメリカン ケミ カル ソサエティ （J.Am.Chem.Soc.：)、第 102巻、 6161〜6163頁（1981年） 参照]； R²がメチル基である場合、 シ一 （Shih)等の方法 [ヘテロサイクルズ (Heterocycles).第 21巻、 29〜40頁（1984年）参照] またはそれらに準ず る方法に従い製造することができる。

一般式 [ΠΙ] の化合物は、参考例 1及び参考例 2に準じて製造することがで きる。

本発明の化合物は、 それを有効成分とする医薬、 特に抗菌剤及びメタ口— /3—ラクタメ一ス阻害剤として使用することができるが、 かかる医薬、 特に 抗菌剤及びメタロー S—ラクタメース阻害剤における本発明の化合物は、一 般式 [ Γ]

[式中、 R!、 R³、 R⁴、 R⁵、 R⁶、

式 で示される基および Yは前記の意味を有する] で表される化

合物、 その力ルバぺネム骨格の 3位のカルボキシル基における医薬として許 容されるエステルもしくは塩、または該化合物、エステルもしくは塩の 2位側 鎖上の塩基性もしくは酸性残基における、 3位カルボキシル基との内部塩を包 含する、 医薬として許容される塩、 特に一般式 [ I ] で表される化合物であ ることができる。 ここにおいて、 医薬として許容されるエステルや塩は上述 したものを包含する。

本発明の化合物は、 各種のグラム陽性菌及びグラム陰性菌に対して強い抗 菌活性を示す。

本発明の化合物の有用性を具体的に示すために、 細菌に対する試験管内抗 菌活性を A公報の実施例 139Aおよび B公報の実施例 10 - 3) の化合物 （い ずれも立体配位がシスの化合物） を対照化合物として、 下記の寒天平板希釈 法によ り測定した [日本化学療法学会標準法 ： ケモテ ラ ピー (Chemotherapy)、第 29巻、 76〜79頁（1981年）]。 ミユーラ一 ヒントン ブロス （Mueller Hinton broth) 中で一夜培養した各試験菌株の一白金耳 (接種菌量： 10⁶CFU/ml) をミユーラ一 ヒントン ァガ一 （MH agar) に 接種した。 この培地には抗菌剤が各濃度で含まれており、 37°Cで 16時間培養 した後、 最小発育阻止濃度 （MIC： β g/ml) を測定した。 本発明化合物の 最小発育阻止濃度を測定した。 なお、試験菌株として MRSAを使用する場合 は、上記寒天平板希釈法に準じて、試験培地として 2 %塩化ナトリゥムを加え た培地を使用し、培養条件は 35 °C、 48時間として本発明化合物の最小発育阻 止濃度 （MIC : β g/ml) を測定した。 その結果を表 1に示す。 表 1 最小発育 ffiih澳度 (MIC： μ g/ml)

本発明の化合物は、 グラム陽性菌及びグラム陰性菌に対して、 広範な抗菌 スぺク トルと優れた抗菌活性を有し、 これら病原菌を起炎菌とするヒ トの細 菌感染症の治療及び予防のための抗菌剤として有用な化合物である。 本 発明の抗菌剤に感受性のある代表的な病原体としては、例えばスタフイロコッ カス (Stapnylococcus 属、 ェンテロコッカス (Enteroococcus)属、 ェシェ リキア Escherichia) 属、 ェンテロノくクタ一 Enterobactor) 属、 クレブシ エラ Klebsiella) fe、 セラチア (Serratia) 属、 プロテウス Proteus 属、 シュ一ドモナス Fseudomonas 属等の菌種を挙げることができる。

本発明の化合物は、 強いメタロー^ーラクタメ一ス阻害活性をも示す。 く; S—ラクタメ一ス阻害試験〉

Pseudomonas aeruginosa GN17203 (シユー ドモナス エノレギノ ーサ GN17203) 由来のプラスミ ド pMS350にコードされたメタ口一 3—ラクタ メ一スを精製して使用し、 該酵素は、予め SDSZPAGEにて単一のバンドで あることを確認した（比活性： 70U/mg蛋白）。 なお、酵素活性 (U)は、 100 μ Mの塩化亜鉛を添加した 10mM 3—モルホリノプロパンスルホナート緩衝 液 （pH 7.0) (以下、 MOPS緩衝液という、） に溶解した 100 // Mのイ ミべ ネムを反応温度 30 °Cにて、 1分間当たり 1 Mのィミぺネムを加水分解する 酵素量を 1U (単位） とした。

本試験に お け る ス ク リ ーニ ン グ系の基質は、 Nitrocefin® (ニトロセフィ ン ®、 OXOID) を使用する。 96ゥエルプレ一卜の各ゥエルに、 10mM MOPS緩衝液で溶解した被検薬剤の 1 / 1をメタロー —ラクタメ一 ス調製液 25 μ 1 (酵素活性： 3〜6mUZml) に加え、 混合した後、 50 μ g/ mlのニトロセフィ ン^¾75 / 1を添加、混合し、最終基質濃度が 37.5〃gZml に調製し、 30 °Cで 15分間反応させた。 酵素反応は、加水分解されたニトロセ フィン"~の量をマイクロプレートリ一ダを用いて波長 492nmで測定すること により求めた。 なお、 本スクリーニング系においては、 キレート作用による 阻害効果を除くため、 Zn^{2 +} (100 μ Μ) を添加した条件下で行い、 阻害剤の 代わりに MOPS緩衝液を添加したのを対照として、 50 %阻害を示す被検薬剤 濃度を IC₅₀として算出した。 その結果を表 2に示す。 表 2： メタロー β—ラク夕メース阻害活性

本発明化合物は、 メタロー ^ーラクタメ一ス阻害剤として使用される場合 には、 その薬学的に許容しうる塩としても使用することができる。 薬学的に 許容しうる塩の典型例としては、 例えばナトリウム、 力リウム等のアル力リ 金属との塩等を挙げることができる。

さらには、 本発明化合物は、 イミぺネムに比べて、 中枢神経症状及び肾毒 性が顕著に改善された、 極めて毒性が低く、 安全性の高い化合物である。 以 下に、 本発明の化合物について各種の毒性試験を行った。

第 1に、 本発明化合物の中枢神経系の毒性試験について説明する。

<中枢神経系の毒性試験 >

7週令雄性 SDラッ ト（η = 5)の右側脳室に慢性ガイ ドカニューレを挿入し、 歯科用レンジで固定する。 1週間の回復期間の後、 Α公報の実施例 139の化合 物を対照化合物として、被検化合物を生理食塩水に溶解し、おおよそ pH 7に 調整した後、マイクロシリンジを使用して、側脳室内に 200〜400 β g/10 IZhead投与する。 投与後 30分間観察ゲージ内で行動観察を行う。 その結果 を ¾ όに不す。 W

27

表 3 ラッ 卜における中枢神経毒性試験

以上の結果から、 本発明化合物は中枢神経系に毒性を何ら示さず、 死亡例 も認められなかった。

次に、 本発明化合物の急性毒性試験について説明する。

く急性毒性試験 >

実施例 24の化合物を代表化合物として、 「GLP基準及び毒性試験法ガイ ド ライン解説書」 （厚生省薬務局審査課監修； 薬事日報社）にしたがって、 6週 令 ICR雄性マウスに対して、 被検化合物を注射用蒸留水で薬液濃度が 60.75 mg/mlとなるように希釈し、 lmlZminの投与速度で、単回尾静脈内投与を 行った。 投与後 5日間にわたり死亡状況及び運動性の一般性状を観察した。 その結果を表 4に示す。 表 4 マウスの急性毒性

次に、 本発明化合物の生体内における安定性試験について説明する。

<生体内安定性試験 >

4歳令雄性ァカゲザル （体重 5.48kg) に対して、実施例 1の化合物を代表 化合物とし A公報の実施例 139Bの化合物を比較化合物として使用し、被検薬 剤 10m_g/k_gを 5分間かけて静脈内投与する。 薬剤^与後 0 - 1時間及び 1一 2時間の間に採取した尿を氷冷下で保存し、使用直前に 120 °Cで 30分間活性 化処理した TLCプレート （Silica gel 60F— 254 (Merck社製） に、 採取 した尿を 4 ^ 1スポッ トし、密閉容器内で溶媒展開をした （展開溶媒： CH₃CN /H2O/CH3COOH/25 % NH4OH = 45： 30： 6： 2 (pH5.3) ₀ 展開終了後、 容器から TCLプレートを取り出し、 展開溶媒を蒸発除去した。 試験菌株 （ B. subtilis ATCC12432) が含まれた AM— 1培地（Difco社製） に、 TLCプ レ一卜のシリカゲル面を接触させて室温で 30分間放置した。 TLCプレート を剥がし、 37 °Cで一晩培養した。 試験菌の成育が阻害され、 クリア一ゾーン が形成された R /値を求めた。 なお対照として、被検化合物を lOmmol MOPS 緩衝液 （pH7) に濃度が 250 gZmlとなるように溶解し、 TLCプレートに 2〃 1スポッ 卜した。 その結果を表 5に示す。 表 5 生体内安定性試験

以上の結果から、本発明化合物（ピロリジン環の 2及び 5位の置換基の立体 配位がトランス配位） は、比較化合物であるピロリジン環の 2及び 5位の置換 基の立体配位がシス配位である化合物に比較して極めて安定性が高く、 生体 内にお t、て代謝を受けな t、安全性の高 L、化合物であることは明らかである。 本発明化合物は、 抗菌剤及びメタロー^ーラクタメ一ス阻害剤として使用 される場合には、その薬学的に許容しうる塩としても使用することができる。 薬学的に許容しうる塩の典型例としては、 例えばナトリウム、 カリゥム等の アルカリ金属との塩等を挙げることができる。

本発明の化合物の薬学的に許容しうる塩の製造法は、 有機合成化学分野で 通常用いられる方法を適宜組み合わせて行うことができる。 具体的には、 本 発明化合物の遊離型の溶液をアル力リ溶液で中和滴定すること等が挙げられ る。

本発明化合物を抗菌剤及びメタロー S—ラクタメース阻害剤として使用す る際の投与形態としては各種の形態を選択でき、例えば錠剤、カプセル剤、散 剤、 顆粒剤、 液剤等の経口剤、 例えば溶液、 懸濁液等の殺菌した液状の非経 口剤等が挙げられる。

固体の製剤は、 そのまま錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤又は粉末の形態として 製造することもできるが、 適当な添加物を使用して製造することもできる。 該添加物としては、例えば乳糖、ブドウ糖等の糖類、例えばトウモロコシ、小 麦、 米等の澱粉類、 例えばステアリン酸等の脂肪酸、 例えばメタケイ酸ナ卜 リゥム、 アルミン酸マグネシウム、 無水リン酸カルシウム等の無機塩、 例え ばポリビニルピロリ ドン、 ポリアルキレングリコール等の合成高分子、 例え ばステアリ ン酸カルシウム、 ステアリ ン酸マグネシウム等の脂肪酸塩、 例え ばステアリルアルコール、 ベンジルアルコール等のアルコール類、 例えばメ チルセルロース、 カルボキシメチルセルロース、 ェチノレセルロース、 ヒ ドロ キシプロピルメチルセルロース等の合成セルロース誘導体、 その他、 水、 ゼ ラチン、 タルク、 植物油、 アラビアゴム等通常用いられる添加物等が挙げら れる。

これらの錠剤、 カプセル剤、顆粒剤、粉末等の固形製剤は、一般的には 0.1 〜100重量％、 好ましくは 5〜： 100重量％の有効成分を含むことができる。 液状製剤は、 水、 アルコール類又は例えば大豆油、 ピーナツ油、 ゴマ油等 の植物由来の油等液状製剤において通常用いられる適当な添加物を使用し、 懸濁液、 シ口ップ剤、 注射剤等の形態として製造することができる。

特に、 非経口的に筋肉内注射、 静脈内注射、 皮下注射で投与する場合の適 当な溶剤としては、 例えば注射用蒸留水、 塩酸リ ドカイン水溶液 （筋肉内注 射用）、生理食塩水、 ブドウ糖水溶液、 エタノール、静脈内注射用液体 （例え ばクェン酸、クェン酸ナトリゥム等の水溶液)、電解質溶液（例えば点滴静注、 静脈内注射用） 等又はこれらの混合溶液が挙げられる。

又、 これらの注射剤は予め溶解したものの他、 粉末のまま又は適当な添加 物を加えたものを用時溶解する形態もとることができる。 これらの注射液 は、通常 0.1〜10重量％、好ましくは 1〜5重量％の有効成分を含むことがで さる。

又、経口投与の懸濁剤又はシ口ップ剤等の液剤は、 0.5〜10重量％の有効成 分を含むことができる。

本発明の化合物の実際に好ましい投与量は、 使用される化合物の種類、 配 合された組成物の種類、 適用頻度および治療すべき特定部位および患者の病 状によって適宜増減することができる。 例えば、 一日当りの成人一人当りの 投与量は、経口投与の場合、 10ないし 500mgであり、非経口投与、好ましく は静脈内注射の場合、 1日当り 10ないし lOOmgである。 なお、投与回数は、 投与方法および症状により異なるが、単回又は 2ないし 5回に分けて投与する ことができる。

本発明の化合物は、必要に応じてシラスタチン [(Z) — 7— （L—アミノー 2—カルボキシェチルチオ） 一 2— （2，2—ジメチルシクロプロパンカルボキ サミ ド） —2—へプテノイン酸ナトリウム] 等の DHP— I阻害剤 [特開昭 56 ― 81518号公報、 欧州特許第 28,778号、 ジャーナル ォブ メデイシナル ケミストリ— （J.Med.Chem.)、第 30巻、 1074頁 （1987年)] と組合せて投 与することもできる。

実 施 例 お よ び 参 考 例

実施例、 参考例及び製剤例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、 本 発明はこれらによって何ら限定されるものではない。

実施例及び参考例の薄層クロマトグラフは、 プレートとして Silicagel 60F₂₄₅ (Merck) を、検出法として UV検出器を用いた。 カラム用シリカゲル としては、 Wakogel® C一 300 (和光純薬） を、 逆相カラム用シリ力ゲルと しては、 LC— SORB® SP - B - ODS (Chemco)または YMC— GEL® ODS - AQ 120 - S50 (山村化学研究所） を用いた。 高速液体クロマトグラフと しては、 JASCO 800シリーズ （日本分光） を用いた。 NMRスぺク トノレは、 重ジメチルスルホキシドまたは重クロ口ホルム溶液で測定する場合には、 内 部基準としてテ卜ラメチルシラン （TMS) を用い、重水溶液で測定する場合 には、 内部基準として 2，2—ジメチル一 2—シラペンタン一 5—スルホナ一ト (DSS) を用い、 XL— 200 (200MHz； Varian) 型スぺク トロメータを用い て測定し、 全 5値を ppmで示した。

NMR測定における略号の意味を以下に示す。

S： シンクレッ ト

d：ダブレッ ト

dd：ダブル ダブレツ ト

quint： クインテッ ト

m： マルチプレツ 卜

br：ブロ一ド J： カップリ ング定数

Hz：ヘルツ

CDCls：重クロ口ホルム

D₂0：重水

反応式等における略号の意味を以下に示す Ac： ァセチル基

Et：ェチル基

n-Bu： n-フ'、チノレ基

Bz：ベンジル基

n-Pr： プロピノレ基

-Pr： イソプロピル基

Me： メチル基

Ph： フヱニル基

PNB： —二卜口ベンジル基

POM： ビバロイルォキシメチル基

Py： ピリジル基

TEA： トリェチルァミ ン

(以下余白）

実施例 1

(1R，5S,6S) — 2— [(3S.5R) —5— [4一 N—メチルァミノメチルフエ二 ル] ピロリジン一 3—ィルチオ] 一 6— C(R) — 1—ヒ ドロキシェチル] — 1— メチルー _1—力ルバペン一— 2—ェム一—3—カルボン酸—ハイ ドロクロライ ド

(工程 1)

(2R，4S)—4—ァセチルチオ— 1—ァリルォキシカルボ二ルー 2— (4 - N - ァリルォキシカルボ二ルー N—メチルァミノメチル） フェニルピロリジン (83.93g₍194mmol) のメタノール （850ml) 溶液に窒素気流中、 氷冷下で、 IN NaOH水溶液 （214ml,214mmol) を加え、反応液を同温度で 30分撹拌 した。 混合物を IN H 水溶液 （214ml，214mmol) で中和し、酢酸ェチル 及び水を加えた。 有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、粗チオール体を得た。 ァリル （1R，5S， 6S) —2—ジフエノキンホスホリルォキシ一 6— [(1R) — 1—ヒ ドロキシェ チル] 一 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボキシラー ト (123.25g,247mmol) のァセトニ卜リル （1000ml)溶液に、上記チオールの ァセトニトリル （1000ml)溶液及びジィソプロピルァミ ン （以下、 DIPAと 略す。） (42.5ml,252mmol) を窒素気流下で加え、反応液を 6 °Cで一夜撹拌し た。 反応液に酢酸ェチルを加え、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残 渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （Wakogel® C一 300 へキサン一 酢酸ェチル 1 : 4 ) で精製し、 ァリル （1R，5S，6S) —2— [(3S.5R) 一 1一 ァリルォキシカルボ二ルー 5— [4一 （N—メチルァリルォキシカルボニルァ ミノメチル） フエニル] ピロリジン一 3—ィルチオ] 一 6— [(R) — 1—ヒ ド 口キシェチル] 一 1—メチル一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボキシ ラート （66.8g,収率： 53.7 %) の無色油状物を得た。

Ή― NMR (CDC1₃) δ： 1.22 (3H，d，J = 7.2Hz), 1.36 (3H，d，J = 6.3Hz), 2.26 (lH，m), 2.40 (lH,m), 2.87 (3H，s)， 3.23 (lH,dd,J = 7.1,2.6

Hz), 3.30 (lH,m)， 3.59 - 3.87 (2H,m)， 4.03 (lH.m), 4.24 (2H， m)， 4.46 (2H，s)， 4.58 (lH，m)， 4.64 (2H,m), 4.69 (lH，m)， 4.83 (lH,dd,J = 13.5,5.5Hz), 4.93 (lH'm), 5.12 (lH，m)， 5.18 - 5.49 (6H，m)， 5.93 (3H,m), 7.17 (4H,m)

(工程 2)

氷冷下、工程 1で得られた化合物 (66.3g,103.6mmol) のメチレンクロリ ド （2072ml) 溶液に水 （9.32ml)、 ビス （卜リフヱニルホスフィ ン） パラジ ゥム （II) クロリ ド （3.61g，5.18mmol) とトリブチルチンヒ ドリ ド （100.4 ml,373.1mmol) を窒素気流下加えた。 混合物を 0 °Cで 30分撹拌した後、 減 圧下溶媒を留去した。 得られた残渣を水 （1000ml) に溶かし、逆相カラムク 口マトグラフィ一 （2000ml，15— 20 %ァセトニトリルで溶出） で精製し、 目 的画分を集め、 減圧下溶媒を留去し、 IN HC1を加え pH6.0として、 凍結乾 燥して、 標記化合物 （20.21g，収率： 41.7 %) を得た。 Ή一 NMR (D₂0) δ： 1.22 (3H，d，J = 7.3Hz), 1.26 (3H，J = 6.3Hz), 2.51 (lH,dd,J = 14.0,7.0Hz), 2.70 (3H，s), 2.74 (lH，m) , 3.30 - 3.50 (3H,m),3.85 (lH，dd，J = 12.0，6.0Hz)， 4.22 (5H,m), 5.04 (lH，m)， 7.53 (4H，s)

IR (KBr) cm一'： 3373， 2966, 1751, 1587, 1392， 1086 実施例 2

(1R,5S,6S) 一 2— [(3S.5R) 一 5— [4— （1一アミノー 3—ブテニル） フエ ニル] ピロリジン一 3—ィルチオ] 一 6— [(R) — 1—ヒ ドロキシェチル] 一 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 ハイ ドロクロライ K

(工程 1)

(4S) 一 4—ベンゾィルチオ一 1— p—ニト口べンジルォキシカルボニル一 2— [4一 （1一 p—二トロべンジルォキシカルボニルアミノー 3—ブテニル）] フエニルピロリ ジン （7.14g，9.92mmol) のクロ口ホルム一メタノール (2： 1, 300ml)溶液に窒素気流中、氷冷下で、 NaOMe (1.13g,19.84mmol) を加え、反応液を同温度で 4時間撹拌した。 混合物を IN HC1水溶液 （19.8 ml,19.8mmol) で中和し、 クロ口ホルム及び水を加えた。 有機層を水及び飽 和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、 粗チオール体を得た。 p—二トロべンジル （1R，5S,6S) —2—ジフエノキ シホスホリルォキシ一 6— [(1R) 一 1—ヒ ドロキシェチル] — 1ーメチル一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボキシラート （5.90g，9.92mmol) のァ セトニトリル （150ml) 溶液に上記チオールのァセトニトリル （150ml) 溶 液及び DIPA (3.46ml,19.84mmol) を窒素気流下で加え、反応液を 6 で 一夜撹拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 有機層を水及び飽和食塩水で順 次洗った。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （Wakogel® C一 300 へキサン一酢酸ェチル 1： 3〜0： 1 ) で精製し、 ジァステレオマ一 （I) P - ニトロべンジル （1R，5S，6S) —2— [(3S，5R) — 1— p—ニトロベンジルォ キシカルボ二ルー 5— [4— (1—P—二トロべンジルォキシカルボニルアミ ノ一 3—ブテニル） フエニル] ピロリジン一 3—ィルチオ] ー6— [(R) - 1 - ヒ ドロキシェチル] 一 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボキ シラート （2.69g，収率： 28.5 %) の淡黄色油状物とジァステレオマー （II) p—二トロべンジル （1R,5S，6S) —2— [(3S,5S) 一 1一 p—二トロべンジ ルォキシカルボ二ルー 5— [4 - (1—P—ニトロべンジルォキシカルボニル アミノ一3—ブテニル） フエニル] ピロリジン一 3—ィルチオ] 一 6— [(R) 一 1—ヒ ドロキシェチル] —1—メチル一 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カル ボキシラート （2.52g，収率： 26.7 ) の淡黄色油状物を得た。

Ή - NMR (CDCls) δ ： 1.26 (3H，t,J = 7.1Hz)， 1.38 (3H，d，J = 6.4Hz)， 2.31 (lH，m)，2.38— 2.61 (3H，m), 3.23 - 3.41 (2H，m)， 3.86 (3H, m)， 4.04 (lH.m), 4.27 (2H，m), 4.75 - 5.30 (10H，m)， 5.49 - 5.76 (2H，m)， 6.88一 8.24 (16H，m) (工程 2)

氷冷下、工程 1で得られたジァステレオマ一 （I) (2.69g,2.83mmol) をテ トラヒ ドロフラン （以下、 THFと略す。） (160ml) とりん酸緩衝溶液（pH = 6.0, 0.5M, 160ml) の混合液に溶解し、 この混合溶液に氷冷下、 亜鉛粉末 (32.3g) を加え、 室温で 5時間撹拌した。 不溶物を濾別し、 濾液を乾固させ ない程度まで減圧留去し、 さらに出てきた不溶物を濾別した後、 濾液を逆相 カラムクロマトグラフィー （120ml，30〜50 %メタノール水溶液で溶出） で 精製し、 目的画分を集め、減圧下溶媒を留去し、 IN HC1で pH4.5として、凍 結乾燥して、 標記化合物 （412mg,収率： 29.5 %) を得た。

Ή一議 R (D₂0) δ ： 1.22 (3H，d,J = 7.3Hz)， 1.27 (3H，d，J = 6·3Ηζ), 2.54 (lH,m), 2.75 (2H,dd,J = 7.1,7.1Hz), 2.80 (lH,m)， 3.37 (1H, m)， 3.49 (2H,m)， 3.91 (lH，m)， 4.23 (3H，m)， 4.48 (lH,t,J = 7.4 Hz), 5.10 (lH,m)， 5.18 (2H，m)， 5.69 (lH,m)， 7.53 (4H,m)

IR (KBr) cm—¹： 1749, 1616, 1396， 1288 実施例 3

(1R，5S，6S) — 2— [(3S.5R) - 5 - [4一 N—イソプロピルアミ ノメチル フヱニル]

ピロリジン一 3—ィルチオ] —6— C(R) 一 1—ヒ ドロキシェチル] ー1ーメ チルー 1 一

力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 ハイ ドロクロライ ド

(以下余白）

(工程 1)

(2R.4S) —4一ァセチルチオ一 1 一 p—二ト口べンジルォキシカルボニル一 2 - [4 - (N—イソプロピル一 p—二トロべンジルォキシカルボニルァミノ メチル） フエニル] ピロリジン （1.16g，1.78mmol) のメタノール （30ml) · THF (5ml) 混合溶液に窒素気流中、 氷冷下で IN NaOH水溶液 （1.78ml, 1.78mmol) を加え、反応液を同温度で 10分撹拌した。 混合物を IN HC1水 溶液 （2.0ml，2.0mmol) で中和し、酢酸ェチル及び水を加えた。 有機層を水 及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下 留去し、 粗チオール体を得た。 p—ニトロべンジル （1R，5S，6S) —2—ジ フエノキシホスホリルォキシ一 6— [(1R) 一 1ーヒ ドロキシェチル] — 1一 メチルー 1—力ルバペン一 2 —ェム一 3—カルボキシラー ト （1.06g，1.78 mmol) のァセトニトリル （40ml) 溶液に上記チオールのァセトニト リル (10ml) 溶液及び DIPA (0.47ml,2.69mmol) を窒素気流下で加え、反応液 を 6 °Cで一夜撹拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 有機層を水及び飽和食 塩水で順次洗った。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （Wakogel® C― 300 酢酸ェチル） で精製し、 p—二トロべンジル （1R，5S，6S) —6— [(1R) 一 1—ヒ ドロキシェチル] —1—メチルー 2— [(3S,5R) 一 1一 p—二トロベン ジルォキシカルボニル一 5— [4— (N—イソプロピル一 p—二トロべンジル ォキシカルボニルアミノメチル）フヱニル] ピロリジン一 3—ィルチオ]—1— 力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボキシラート （1.23g,収率： 71.5 %) の淡 黄色油状物を得た。

Ή - NMR (CDC1₃) δ 1.16 (3H，d，J = 6.7Hz), 1.18一 1.32 (3H，m)， 1.38 (3H,d,J = 6.2Hz), 2.28 (lH，m), 2.45 (lH,m), 3.22 - 3.42 (2H，m)， 3.68— 3.92 (2H,m)， 4.05 (lH.m), 4.2 - 4.51 (5H,m), 4.88 - 5.42 (6H，m)， 5.52 (lH，m)， 6.92 (lH，m)， 7.08— 7.61 (7H,m), 7.66 (2H， d，J = 8.8Hz), 7.88一 8.12 (2H,m)， 8.22 (4H,d，J = 8.8Hz)

IR (KBr) cm ¹： 3373, 2966, 1751, 1587, 1392， 1086

(工程 2)

氷冷下、工程 1で得られた化合物 （1.23g，1.27mmol) の 0.2M N—メチル モリホリノプロパンスルホン酸緩衝液（以下、 MOPS緩衝液と略す。） (pH6.5, 44.5ml), THF (60ml)及びエタノール （7.5ml) の混合溶液に 10 %パラジ ゥム—炭素 (1.23g) を加え、室温、常圧の水素圧下、 16時間接触還元反応を 行った。 触媒を濾去した後、 減圧下溶媒を留去した。 得られた水溶液を炭酸 水素ナ卜リゥム水溶液で pHを 6.0にあわせた後、酢酸ェチルで洗った。 減圧 下、 水溶液を濃縮し、 生成した少量の不溶物を濾去した後、 濾液を逆相カラ ムクロマトグラフィー （50ml，40 %含水メタノールで溶出） で精製し、 目的 画分を集め、減圧下溶媒を留去し、 IN HC1で pH6.1として、？東結乾燥して、 標記化合物 （190.6mg，収率： 30.3 %) を得た。 Ή一 NMR (D₂0) δ ： 1.22 (3H，d,J = 7.3Hz),1.26 (3H，d,J = 6.3Hz),1.35 (6H，d，J = 6.6Hz)， 2.52 (lH，m)， 2.75 (lH,m), 3.28 - 3.52 (4H，m)， 3.88 (lH，m), 4.18 - 4.3 (5H，m)， 5.08 (lH，m)， 7.48 - 7.6 (4H,m)

IR (KBr) cm—'： 1751, 1650， 1618, 1394, 以下、一般式（I) で表される実施例 4〜37の化合物を 1〜3と同様の方法で 合成した。 実施例 4

(1R,5S,6S) 一 2— [(3S.5R) —5— [3—アミノメチルフヱニル] ピロリ ジン一 3—ィルチオ] —6— [(R) 一 1—ヒ ドロキシェチル] 一 1—メチル一 1 —力ルバペン一 2 —ェム一 3—カルボン酸 ハイ ド口クロライ ド

Ή一 NMR (D₂0) δ： 1.21 (3H,d,J = 7.3Hz), 1.25 (3H，J = 6.4Hz)， 2.51 (lH，m)， 2.74 (lH，m), 3.29 - 3.53 (3H,m)， 3.84 (lH，m)， 4.15 - 4.30 (5H，m)， 5.03 (lH.m), 7.45 - 7.60 (4H，m)

IR (KBr) cm-¹： 1749， 1648, 1558, 1540 実施例 5

(1R,5S,6S) 一 2— [(3S.5R) 一 5— [4一 （2—アミノエチル） フエニル] ピロリジン一 3—ィルチオ] —6 — C(R) 一 1ーヒ ドロキシェチル] 一 1—メ チル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3 —カルボン酸 ノ、ィ ドロクロライ W 9 /311

41―

Ή - NMR (D₂0) δ ： 1.21 (3H,d,J = 7.1Hz), 1.25 (3H,d,J = 6.3Hz), 2.47 (lH，m)， 2.74 (lH,m), 3.01 (2H,t,J = 7.2Hz), 3.26 (2H,t,J = 7.2Hz), 3.35 (lH，m)， 3.46 (2H，m)， 3.83 (lH,m), 4.22 (3H，m), 5.03 ((lH，m)， 7.37 (2H,d,J = 8.3Hz), 7.45 (2H,d,J = 8.3Hz)

IR (KBr) cur¹： 1747, 1616， 1153, 721 実施例 6

― (1R，5S,6S) 2— [(3S,5R) - 5 - [(4—アミノメチル一 3—フルォロ） フエニル] ピロリジン一 3—ィルチオ，一 6— [(R)ー1ーヒ ドロキシェチル]― 1ーメチル一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3一力 レボン酸 ハイ ドロクロライ K

Ή一 NMR (CDCls) δ： 1.22 (3H,d,J = 7.3Hz), 1.26 (3H,d,J = 6.3Hz), 2.55 (lH，ddd，J = 1.6，6.7，12.7Hz)， 2.75 (lH，ddd,J = 3.3，7·4,12.7Ηζ)， 3.34 (lH，dq，J = 7.2，9.3Hz)， 3.42 - 3.54 (2H,m), 3.89 (lH,dd,J = 5.5,12.7Hz), 4.21 - 4.26 (5H,m), 5.10 (lH.dd.J = 6.4,11.2Hz), 7.33 - 7.37 (2H，m)， 7.54 (lH,m) IR (KBr) cm—¹： 3415， 1749, 1737, 1394， 1079

実施例 7

(1R,5S,6S) —2— [(3S，5R) — 5— [4—アミノメチル一 3—メチルフエ ニル] ピロリジン一 3—ィルチオ] 一 6— C(R) 一 1ーヒ ドロキシェチル] 一 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 ハイ ドロクロライ K

Ή - NMR (D₂0) δ ： 1.25 (3H，d,J = 7.3Ηζ)， 1.29 (3H,d,J = 6.8Hz), 2.41 (3H，s)， 2.53 (lH，dd，J = 14.1，6.9Hz)， 2.78 (lH，m)， 3.39 (1H, m), 3.49 (2H，m)， 3.89 (lH,dd,J - 12.4,6.0Hz), 4.25 (2H,s)， 4.26 (3H，m), 5.06 (lH，dd，J = ll.l，6.7Hz), 7.40 (3H,m)

IR (KBr) cm—¹： 1749， 1635, 1558, 1508, 1396 実施例 8

_ (1R,5S,6S) -_2 - _[(3S,5R) - 5 [4一 N—ェチルァミノメチルフエ二 ル] ピロリジン一 3—ィルチオ] —6— C(R)—1—ヒ ドロキシェチル] — 1— メチル一 _ 1一力ルバペン一 2— _ェムー 3— _カルボン ハイ ドロクロライ ド

Ή一 NMR (D₂0) δ： 1.18 - 1.35 (9H，m), 2.52 (lH，m)， 2.75 (lH,m), 3.11 (2H,q,J = 7.3Hz) , 3.36 (lH，m) , 3.42 - 3.52 (2H，m)， 3.88 (1H, m)， 4.18 - 4.3 (5H，m)， 5.08 (lH，m)， 7.49 - 7.62 (4H，m) IR (KBr) cm"¹： 1749, 1558, 1394, 実施例 9

(1R,5S,6S) — 2— [ (3S,5R) - 5 [4一 _(N—力ルバモイルメチルァ ノメチル） フヱニル] ピロリジン一 3—ィルチオ] —6— C(R) — 1ーヒ ドロ キシェチル] 一 _1—メチルー 1 _力ルバペン一 2—ェムー _ 3—力ルボン酸 ヽ ィ ドロクロライ ド

Ή一 NMR (D₂0) δ ： 1.21 (3H,d,J = 6.9Hz) , 1.26 (3H,d，J = 6.3Hz) , 2.40 (lH,m)， 2.78 (lH,m) , 3.33— 3.46 (3H,m)， 3.74 (lH，dd，J = 5.7,12.5Hz) , 4.20 (2H,s)， 4.16— 4.24 (3H，m)， 5.08 (lH，m)， 6.54 (lH，d，J = 3.3Hz)， 6.59 (lH，d，J = 3.3Hz)

IR (KBr) cm—'： 1753,1578,1392,1259 実施例 10

― (1R,5S,6S) —一 2 [ (3S，5R) — _5——「4— N— _(2—ヒ ドロキシェチル） ァ ミノメチルフエニル] ピロリジン一 3—ィルチオ] —6— [(R) — 1ーヒ ドロ キシェチル] — 1ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 ノヽ ィ ドロクロライ ド

Ή - NMR (D₂0) δ ： 1.22 (3H，d，J = 7.0Hz)， 1.27 (3H,d，J = 6.3Hz)， 2.51 (lH，m)， 2.72 (lH，m)， 3.13— 3.21 (2H，m)， 3.28-3.51 (3H, m)， 3.78-3.90 (3H，m), 4.18 - 4.30 (5H，m), 5.03 (lH,m), 7.48— 7.58 (4H，m)

IR (KBr) cm— i： 1749, 1558, 1394， 1081 実施例 11

(1R.5S.6S) 一 2— [(3S.5R) — 5— [4 - N - (2—アミノエチル一 1一才 キソ） アミノメチルフヱニル] ピロリジン一 3—ィルチオ] — 6— [(R) 一 1一ヒ ドロキシェチル] ― 1—メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カル ボン酸 ハイ ドロクロライ ド

Ή一画 R (D₂0) 6 ： 1.22 (3H，d，J = 7.2Hz)， 1.26 (3H，d，J = 6.6Hz)， 2.49 (lH，m), 2.73 (lH，m)， 3.35 (lH，m)， 3.46 (2H，m), 3.78 (2H, s)， 3.83 (lH，m)， 4.21 (3H,m)， 4.41 (2H，s)， 5.03 (lH，m)， 7.38 (2H,d，J = 7.9Hz)， 7.44 (2H,d，J = 7.9Hz)

IR (KBr) cm—¹： 1754, 1681， 1575 実施例 12

(1R,5S,6S) 一 2— [(3S，5R) —5— （4ーメ トキシァミノメチルフエニル） ピロリジン一 3—ィルチオ， - 6 - [(R) — 1ーヒ ドロキシェチル] — 1ーメ チルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3— _カルボン酸 ノヽィ ドロクロライ ド

Ή— NMR (D₂0) δ ： 1.23 (3H,d,J = 7.1Hz), 1.27 (3H，d，J = 6.3Hz)， 2.52 (lH,m), 2.78 (lH,m), 3.3 - 3.58 (6H,m)， 3.88 (lH,m), 4.05 (2H，s)， 4.2 - 4.3 (3H,m)， 5.08 (lH,m), 7.4 - 7.58 (4H,m)

IR (KBr) cm—¹： 1747, 1650, 1558, 1540 実施例 13

(1R，5S，6S) — 2— [(3S,5R) 一 5— [4— (スルファモイルアミノメチル） フエニル] ピロリジン一 3—ィルチオ] 一 6— [(R)— 1ーヒ ドロキシェチル]一 1ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 ハイ ドロクロライ K

Ή一 NMR (D₂0) δ ： 1.24 (3H,d,J = 7.0Hz), 1.29 (3H，d，J = 6.5Hz)， 2.12 (0.36H,m), 2.49 (0.64H,m), 2.74 (0.64H,m), 2.96 (0.36H,m), 3.36— 3.49 (3H,m), 3.70 - 3.87 (lH，m), 4.18 - 4.28 (3H，m), 5.02 (lH，m)， 7.47 - 7.50 (4H,m)

IR (KBr) cm—¹： 1753,1589,1394,1152 実施例 14

(1R,5S,6S) - 2 - [(3S.5R) - 5 - [4一 [(IS) —アミ ノエチル] フヱニ ル] ピロリジン一 3—ィルチオ] 一 6— C(R) 一 1—ヒ ドロキシェチル] — 1一 メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 ハイ ドロクロライ ド

Ή - NMR (D₂0) δ： 1.22 (3H,d,J = 7.3Hz), 1.27 (3H，J = 6.4Hz)， 1.63 (3H,d，J = 6.9Hz), 2.53 (lH,dd,J = 14.5,6.9Hz), 2.79 (lH，m), 3.38 (lH，m)， 3.48 (2H,m)， 3.89 (lH，dd，J = 12.8，5.9Hz), 4.23 (3H，m)， 4.56 (lH，q,J = 6.9Hz), 5.10 (lH,dd,J = 11.0,6.8Hz), 7.54 (4H，s)

IR (KBr) cm—¹： 1751, 1576, 1389, 1286, 1261， 1146 実施例 15

_ (1R,5S,6S) —一 2 -_ [(3S.5R) 一 5 [4—— [(IR) —アミノエチル] フエ ニル] ピロリジン一 3—ィルチオ] 一 6— [(R) —1—ヒ ドロキシェチル] 一 1ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェムー3—力ルボン酸 ハイ ドロクロライ K

Ή— NMR (D₂0) δ ： 1.22 (3H,d，J = 7.3Hz)， 1.26 (3H,dJ = 6.4Hz), 1.62 (3H，d，J = 6.9Hz)， 2.52 (lH,m)， 2.76 (lH，m)， 3.35 (lH，m)， 3.42 - 3.52 (2H,m), 3.88 (lH,m)， 4.18 - 4.3 (3H，m), 4.55 (1H， m), 5.08 (lH，m)， 7.48 - 7.58 (4H,m)

IR (KBr) cm—¹： 1747, 1650， 1558, 1540,1394 実施例 16

(1R,5S,6S) —2— C(3S,5R) 一 5— [4 (1—ァミノプロピル） フヱニ ル] ピロリジン一 3—ィルチオ] 一 6— [(R) —1—ヒ ドロキシェチル Ί - 1 —メチルニ 1一力ルバペン一 _2—ェム一3—カルボン酸 _ハイ ドロクロライ ド

Ή - NMR (D₂0) δ 0.83 (3H，t，d = 7.4Ηζ)， 1.21 (3H,d,J = 7.3Hz), 1.26 (3H,d,J = 6.3Hz), 1.99 (2H，m)， 2.47 (lH,m)， 2.71 (lH，m)， 3.33 - 3.46 (3H,m)， 3.84 (lH,dd,J = 5.9,12.6Hz), 4.18 - 4.29 (4H， m)， 5.00 (lH,dd,d = 6.7,10.8Hz), 7.48 (2H,d,J = 8.6Hz), 7.53 (2H, d，J = 8.6Hz)

IR (KBr) cm—¹： 1751,1626,1568,1392,1267 実施例 17

(1R，5S，6S) —2— [(3S.5R) - 5 [4一 （1,1ージメチル一 2—アミノエ チル） フエニル] ピロリジン一 3—ィルチオ] —6— [(R) 一 1—ヒ ドロキシ ェチル] — 1—メチル一 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸 ハイ ド 口クロライ ド

Ή - NMR (D₂0) δ ： 1.22 (3H，d，J = 7.1Hz)， 1.27 (3H,d,J = 6.5Hz), 1.42 (6H，s)， 2.52 (lH，m)， 2.79 (lH，，m)， 3.25 (2H，s)， 3.37 (1H, m), 3.48 (2H，m)， 3.90 (lH,m), 4.24 (3H,m)， 5.08 (lH，m), 7.53 (4H，m)

IR (KBr) cm—¹： 1751, 1576, 1394, 1265 実施例 18

(1R,5S,6S) —2— C(3S,5R) —5— [4— (1—ァミノ一 1—メチルェチル） フヱニル] ピロリジン一 3—ィルチオ] 一 6— C(R)—1—ヒ ドロキシェチル] 一 1ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 ハイ ドロクロライ K

Ή一 NMR (D₂0) δ ： 1.23 (3H，d，J = 7.3Ηζ)， 1.27 (3H,d,J = 6·5Ηζ), 1.74 (6H，s)， 2.54 (lH，m), 2.80 (lH,,m), 3.39 (lH，m)， 3.50 (2H， m)， 3.91 (lH，m), 4.24 (3H，m), 5.11 (lH，m), 7.58 (4H,m)

IR (KBr) cm ¹： 2972， 1753, 1626, 1583, 1394， 1302, 579 実施例 19

(1R,5S,6S) 一 2— [(3S,5R) - 5 [4— (1一アミノー 3—ヒ ドロキシプ 口ピル） フエニル] ピロリジン一 3—ィルチオ] —6— 「(R) — 1ーヒ ドロキ シェチル] ー 1一メチル一 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸 ハイ ドロク CJライ ド

Ή一画 R (D₂0) δ ： 1.23 (3H,d，J = 7.3Ηζ)， 1.27 (3H，d,J = 6·5Ηζ) 2.08— 2.32 (2H，m)， 2.52 (lH，m)， 2.73 (lH，m)， 3.28 - 3.52 (4H， m)， 3.60 (lH,m),3.85 (lH,m)， 4.18 - 4.30 (3H，m)， 4.52 (lH，m), 5.03 (lH,m)， 7.51 (2H,d,J = 8.6Hz), 7.55 (2H,d，J = 8.6Hz)

IR (KBr) cm—'： 1743, 1650, 1560, 1540 実施例.20

(1R,5S,6S) - 2 - C(3S,5R) - 5 - [4一 （1—アミノー 2—ヒ ドロキシェ チル） フエニル] ピロリジン一 3—ィルチオ] 一 6— [(R) —1ーヒ ドロキシ ェチル] —1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸 ハイ ド Dク oライ ド

Ή一 NMR (D₂0) δ ： 1.23 (3H,d,J = 7.3Hz), 1.27 (3H,d,J = 7.0Hz), 2.54 (lH，m)，2.78 (lH，m)， 3.38 (lH，m)， 3.44 - 3.58 (2H,m) , 3.86 - 4.02 (3H，m)， 4.18— 4.34 (3H，m)， 4.51 (lH，m)， 5.1 (1H， m)， 7.48 - 7.62 (4H，m)

IR (KBr) cm—¹： 1745， 1650, 1540， 1396 実施例 21

(1R,5S,6S) - 2 - [(3S.5R) 一 5— [4— (1—ァミノ— 2—ェチルチオェ チル） フヱニル] ピロリジン一 3—ィルチオ] —6— 「(R) —1ーヒ ドロキシ ェチル] 一 1—メチル一 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸 ハイ ド 口クロライ ド

Ή一画 R (D₂0) δ ： 1.17 (3H，t，J = 7.4Hz)， 1.23 (3H，d,J = 7.2Hz), 1.28 (3H,d,J = 6.3Hz), 2.51 (2H,q,J = 7.3Hz), 2.55 (lH，m), 2.78 (lH,m), 3.05 - 3.22 (2H，m), 3.36 (lH,m)， 3.42 - 3.52 (2H,m)， 3.88 (lH，m)， 4.18 - 4.30 (3H，m), 4.55 (lH,m), 5.06 (lH，m)， 7.5 - 7.6 (4H，m) IR (KBr) cm—¹： 1743， 1650, 1558, 1540 実施例 22

一 (1R,5S,6S) 一 2 [(3S，5R) — 5——[4— (1— N —メチルァミ ノ一 2— スルファモイルェチル） フエニル] ピロリジン一 3—ィルチオ]—6— [(R) 一 1一ヒ ドロキシェチル] 一 1ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェムー 3 —カル ボン酸 ハイ ドロクロライ ド

一 NMR (D₂0) δ ： 1.22 (3H，d，J = 7.0Hz)， 1.27 (3H,d,J = 6.3Hz), 2.25 (3H，s), 2.47 (lH,m), 2.72 (lH,m) , 3.34 - 3.47 (3H，m)， 3.67 - 3.87 (3H，m)， 4.16 - 4.30 (4H，m), 4.99 (lH,dd,J = 6.9,10.5 Hz), 7.49 (4H，s)

IR (KBr) cm—¹： 1751,1587,1394,1319,1151 実施例 23

(1R.5S.6S) —2— CC3S.5R) - 5 [4— (1ーァミノ一 _2—チォカルバモ ィルェチル） フエニル] ピロリジン一 3—ィルチオ] —6— [(R) — 1—ヒ ド 口キシェチル] 一 1—メチルー 1一力ルバペン一 2 —ェムー 3 —カルボン酸 ハイ ドロクロライ ド

Ή一 NMR (D₂0) δ ： 1.23 (3H,d,J = 7·3Ηζ), 1.28 (3H,d,J = 6.4Hz), 2.55 (lH，m)， 2.79 (lH，m), 3.34 (2H，m)， 3.37 (lH，m), 3.48 (2H, m)， 3.90 (lH，m)， 4.24 (3H，m), 5.01 (lH,t,J = 7.3Hz), 5.11 (1H, m), 7.56 (4H,s)

IR (KBr) cm—¹： 1749,1647,1541,1396 実施例 24

(1R.5S.6S) - 2 - [(3S.5R) —5— [4— （1—ァミノ一 2—力ルバモイル ェチル） フヱニル] ピロリジン一 3—ィルチオ 1 —6— [(R) — 1—ヒ ドロキ シェチル] — 1一メチル一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 ハイ ドロクロライ ド

Ή - NMR (D₂0) δ ： 1.21 (3H，d，J = 7.3Hz), 1.26 (3H，d，J = 6.3Hz), 2.5 (lH，m), 2.72 (lH，m)， 2.86 - 3.08 (2H,m)， 3.3 - 3.52 (3H，m)， 3.84 (lH,m)， 4.18 - 4.32 (3H，m)， 5.02 (lH，m), 7.45 - 7.6 (4H, m)

IR (KBr) cm—¹： 1749， 1673， 1575, 1392 実施例 25

(1R,5S，6S) - 2 - [(3S.5R) - 5 - [4— (1一アミノシクロプロピル） フ ヱニル] ピロリジン一 3—ィルチオ] 一 6— [(R) 一 1—ヒ ドロキシェチル] —1—メチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 ハイ ドロクロラ ィ ド

Ή - NMR (D₂0) δ： 1.16 - 1.30 (8H，m)， 1.36 (2H，m)， 2.49 (lH，m)， 2.72 (lH,m),3.30 - 3.50 (3H,m), 3.84 (lH,dd，J = 13.0,6.0Hz)， 4.20 (3H，m)， 5.03 (lH,dd，J = 11.0,7.0Hz)， 7.49 (4H，s)

IR (KBr) cm—¹： 2966, 1749， 1558, 1349, 1261 実施例 26

― (1R，5S，6S) - 2 [(3S，5R) —5— 「4— _(1ーァミノ力ルバモイルメチ ル） フエニル] ピロリジン一 3—ィルチオ] 一 6— [(R) — 1ーヒ ドロキシェ チル] —1一メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 ハイ ドロ クロライ ド

Ή - NMR (D₂0) δ ： 1.22 (3H，d，J = 7.3Ηζ)， 1.26 (3H,d,J = 6.3Hz), 2.55 (lH，m)， 2.78 (lH，m)， 3.42 - 3.57 (2H,m) , 3.9 (lH,m) , 4.19一 4.30 (3H,m)， 5.08 - 5.2 (2H,m)， 7.52 - 7.65 (4H，m)

IR (KBr) cm ¹： 1749, 1697， 1394, 実施例 27

(1R，5S，6S) — 2— C(3S,5R) - 5 [4——(1—シァノアミノメチル） フ ニル] ピロリジン一 3—ィルチオ] ー6— [(R) 一 1ーヒ ドロキシェチル] 一 1—メチル一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 ハイ ドロクロライ Κ

Ή一匪 R (D₂0) δ ： 1.23 (3H,d,J = 7.3Hz), 1.27 (3H，J = 6.3Hz)， 2.52 (lH，m), 2.73 (lH，m)， 3.3 - 3.5 (3H,m)， 3.78 (lH,m), 4.18— 4.3 (2H,m), 5.02 - 5.14 (2H，m)， 7.52 - 7.62 (4H,m)

IR (KBr) cm"'： 1749, 1648, 1560, 1394 実施例 28

(1R,5S,6S) - 2 - [(3S，5R) - 5 [4— _(N—ァセトイミ ドイルァミノメ チル） フエニル] ピロリジン一 3—ィルチオ]—— 6—— [(R) —1—ヒ ドロキシ ェチル] 一 1ーメチル- 力ルバペン一 _2—ェム一 3—カルボン酸 ハイ _ド 口クロライ ド

Ή - NMR (D₂0) δ ： 1..21 (3H，d，J = 7.1Hz)， 1.26 (3H，d，J = 6.3Hz)， 2.26 (3H，s)，2.48 (lH，m)， 2.78 (lH，m)， 3.36 (lH,m)， 3.4 - 3.52 (2H,m)， 3.87 (lH,dd，J = 12.5Hz,5.9Hz), 4.12— 4.26 (3H，m)， 4.51 (2H,s)， 5.05 (lH，m)， 7.42 (2H,d,J = 8.3Hz), 7.49 (2H,d,J = 8.3 Hz)

IR (KBr) cm—¹： 1749, 1681， 1648, 1560,1349 実施例 29

(1R,5S,6S) - 2 - [(3S.5R) 一 5— 「4一 （グアジニノメチル） フエニル] ピ ロリジン一 3—ィルチオ] —6— [(R) — 1ーヒ ドロキシェチル] — 1—メチ ル一 1 一 _力ルバペン一 2—ェムー 3 ——カルボン酸 ハイ ドロクロライ ド

IR (KBr) cm—¹： 1749， 1653, 1558, 1396,804

MS (FAB) m/z 460 (M + H)— 実施例 30

(1R,5S，6S) —2— CC3S.5R) - 5 - (4—アミノメチルー 2—ナフチル） ピ ロリジン一 3—ィルチオ] 一 6— [(R) — 1ーヒ ドロキシェチル] — 1—メチ ルー 1—力ルバペン一 2—ェムー 3二カルボン酸 ハイ ドロクロライ ド

Ή - NMR (D₂0) δ ： 1.23 (3H,d,J = 7.0Hz), 1.26 (3H，d,J = 6.3Hz), 2.61 (lH,m)， 3.02 (lH，m), 3.40 (lH,m)， 3.47 (lH，m)， 3.53 (IH, m), 3.87 (lH，m)， 4.23 (2H,m), 4.29 (lH.m), 4.70 (2H，m), 5.86 (lH，m)， 7.64 (lH，m)， 7.73 (3H,m)， 8.16 (lH,m), 8.22 (lH，m)

IR (KBr) cm—¹： 1754, 1575, 721 実施例 31

_ (1R，5S，6S) 2— [(3S,5R) —5— (5—アミノメチルチオフェン一 2—. ィル） ピロリジン一 3—ィルチオ] —6— [(R) —1—ヒ ドロキシェチル] 一 1—メチル一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3——カルボン酸—ハイ ドロクロライ

K

Ή一画 R (D₂0) δ ： 1.21 (3H，d，J = 7.2Hz), 1.25 (3H,d，J = 6.3Hz)， 2.51 (lH，m), 2.73 (lH，m)， 3.32 (2H,m)， 3.42 (lH,m), 3.74 (IH, m)， 4.19 (3H，m)， 4.34 (2H，s), 5.20 (lH，m)， 7.16 (2H,m)

IR (KBr) cm"¹： 1754, 1579, 721 実施例 32

(1R.5S.6S) 一 2— [(3S.5R) —5— （2—アミノメチルー 4—チェニル） ピ ロリジン一 3—ィルチオ] —6— 「（R) — 1—ヒ ドロキシェチル] — 1—メチ ル一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 ハイ ドロクロライ £

Ή一画 R (D₂0) δ ： 1.19 (3H,d,J = 7.3Hz), 1.24 (3H,d，J = 6.3Hz), 2.44 - 2.51 (lH,m), 2.67 - 2.78 (lH,m), 3.31 - 3.42 (3H，m) , 3.79 - 3.85 (ΙΗ,πα), 4.16 - 4.22 (3H,m), 4.35 (2H，s)， 5.03 - 5.08 (lH，m), 7.26 (lH，s)， 7.61 (lH.s)

IR (KBr) crrT'： 1753,1577,1392

実施例 33

― (1R,5S,6S) - 2 - [(3S,5R) —5— _(2— N—メチルアミノメチルー チェニル） ピロリジン— 3—ィルチオ]—6— [(R)— 1—ヒ ドロキシェチル] 一 1 一メチル一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 ハイ ドロクロライ ド'

Ή - NMR (D₂0) <5 ： 1.20 (3H，d，J = 7.3Hz)， 1.25 (3H，d,J = 6.5Hz)， 2.45 - 2.52 (lH，m)， 2.70 (3H，s)， 2.67 - 2.76 (lH,m)， 3.30 - 3.46 (3H,m), 3.79 - 3.85 (lH,m)， 4.17 - 4.23 (3H，m)， 4.40 (2H，s), 5.08 (lH，m)， 7.31 (lH,s)， 7.66 (lH，s)

IR (KBr) cm—¹： 1753,1614,1390 実施例 34

(1R,5S,6S)—― 2 [(3S,5R) — 5— — N—メチルァミノメチル一 2 チェニル） ピロリジン一 3—ィルチオ]—6— C(R) 一 1—ヒ ドロキシェチル]― 1 —メチルー 1—_力ルバペン一 2—ェムー 3— _カルボン酸—ハイ ドロクロライ

K

Ή一 NMR (D₂0) δ ： 1.17 (3H，d，J = 7.2Ηζ)， 1.25 (3H，d，J = 6.5Ηζ)， 2.27 (lH，m)， 2.43 (lH,m), 2.66 (3H，s)， 3.00 (lH，m)， 3.36 (2H， m), 3.50 (lH,m)， 3.93 (lH，m)， 4.17 (2H,m)， 4.34 (2H，s)， 4.78 (lH，m)， 7.01 (lH,d，J = 3.6Hz), 7.11 (lH.d.J = 3.6Hz)

IR (KBr) cm—'： 1754,1587,1390 実施例 35

(1R,5S,6S) —2— [(3S,5R) - 5 - [5 - (1 一アミ ノエチル） 一 2—チェ ニル] ピロリジン一 3—ィルチオ] —6— [(R) 一 1—ヒ ドロキシェチル] ― 1一メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 ハイ ドロクロライ K

Ή - NMR (D₂0) δ ： 1.20 (3H，d，J = 7.0Hz)， 1.26 (3H,d,J = 6.4Hz), 1.68 (3H,d,J = 6.9Hz)， 2.47 (lH，m)， 2.69 (lH,m)， 3.28 - 3.45 (3H, m), 3.74 (lH，m)， 4.11 - 4.23 (3H,m), 4.72 - 4.82 (lH，m)， 5.15 (lH,m),7.15 (2H,s)

IR (KBr) cm一¹： 1751,1579,1392 実施例 36

― (1R,5S,6S) 2— [(3S，5R) —5— (5—アミノメチル一 2—フリル） ピ 口リジン一 3—ィルチオ] —6— [(R) 一 1ーヒ ドロキシェチル， 一 1—メチ ルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 ハイ ドロクロライ ド

Ή - NMR (D₂0) δ ： 1.21 (3H,d，J = 6·9Ηζ)， 1.26 (3H，d，J = 6.3Ηζ)， 2.40 (lH，m)， 2.78 (lH,m), 3.33 - 3.46 (3H，m), 3.74 (lH.ddJ = 5.7,12.5Hz), 4.20 (2H，s)， 4.16— 4.24 (3H，m)， 5.08 (lH，m)， 6.54 (lH，d，J = 3.3Hz), 6.59 (lH,d,J = 3.3Hz)

IR (KBr) cm—¹： 1753,1578,1392,1259 実施例 37

(1R,5S，6S) — 2— [(3S,5R) - 5 - [5 - (N—メチルアミノメチル） 一 2—フリル] ピロリジン一 3—ィルチオ] —6— [(R) 一 1—ヒ ドロキシェチ ル] 一 1—メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 ハイ ドロク 口ライ ド

Ή - NMR (D₂0) δ ： 1.21 (3H,d，J = 6,9Hz), 1.26 (3H,d，J = 6.3Hz), 2.40 (lH，m)， 2.78 (lH，m)， 3.33 - 3.46 (3H，m)， 3.74 (lH，dd,J = 5.7,12.5Hz), 4.20 (2H,s)， 4.16 - 4.24 (3H，m), 5.08 (lH,m), 6.54 (lH，d，J = 3.3Hz), 6.59 (lH，d，J = 3.3Hz)

IR (KBr) cm" 1753,1578,1392,1259 実施例 38

(1R,5S,6S) 2 - [(3S,5R) —5——（4—アミノシクロへキシル） _ピロリジ ン一 3—ィルチオ]—6— [(R)— 1—ヒ ドロキシェチル] — 1—メチルー 1 力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 ノヽィ ドロクロライ ド

Ή - NMR (D₂0) δ ： 1.32 (6H，m)， 1.83 (7H,m), 2.07 (lH，m), 2.18 (lH，m)， 2.32 (lH,m), 3.19 (lH，m)， 3.42 (4H，m)， 3.76 (2H，m), 4.17 (lH，m)， 4.31 (2H,m)

IR (KBr) cm一¹： 1753,1689 実施例 39

(1R.5S.6S) —2— CC3S.5R) —5— (4—アミノメチルシクロへキシル） ピ 口リジン一 3—ィルチオ] 一 6— 「（R) — 1—ヒ ドロキシェチル] — 1—メチ ル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 ハイ ドロクロライ ド

Ή—匪 R (D₂0) δ ： 1.04 (lH，m), 1.20 (3H,dJ = 7.2Hz), 1.25 (3H， d，J = 7.2Hz)， 1.46 (2H，m), 1.61 (3H，m)， 1.82 (3H，m)， 2.22 (2H， m), 2.83 (lH,d,J = 7.1Hz), 2.95 (lH,.d,J = 7.1Hz), 3.32 (2H，m)，

3.43 (lH，m)， 3.68 (2H，m)， 3.89 (lH，m)， 4.03 (lH，m), 4.21 (2H, m)

IR (KBr) cm—¹： 1749,1581 実施例 40

(1R丄 5S，6S) — 2— _[(3S,5R)—― 5—— [4一— [(S) 1—ァミノ一一 2—— (カル バモイル） ェチル] フヱニル] ピロリジン一 3—ィルチオ] —6— [(R) - 1 - t ドロキシェチル]—― 1—メチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一— 3—カル ボン酸 ヽィ ドロクロライ ド

NH₂

Ή NMR (D₂0) δ ： 1.04 (3H，d，J = 7.0Hz)， 1.08 (3H,d,J = 6.4Hz), 2.36 (lH，dd，J = 14.0J.0Hz),2.61 (lH,m),2.81 (lH，dd,J = 15.6,7.3 Hz), 2.88 (lH，dd，J = 15.6,7.3Hz), 3.18 (lH,dq,J = 8.8J.0Hz), 3.28 (lH,dd,J = 5.8,2.8Hz), 3.31 (lH,br d,J = 12.8Hz)， 3.72 (lH，dd， J = 12.8,5.8Hz), 4.05 (3H,m), 4.59 (lH,t,J = 7.3Hz),4.92 (lH.dd, J = 11.0,7.0 Hz), 7.36 (4H,m)

IR (KBr) cm" 1751, 1672, 1585， 1388, 1259， 1147, 773， 665 実施例 41

(1R,5S,6S) - 2一 [(3S.5R) 二 5 [4— [(R) —1 一アミノー 2— (カル バモイル） ェチル] フエニル] ピロリジン一 3—ィルチオ] —6— [(R) - 1 一ヒ ドロキシェチル] 一 1—メチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カル ボン酸 _ハイ ドロクロライ ド

Ή - NMR (D₂0) δ ： 1.04 (3H,d,J = 7.3Hz), 1.08 (3H,d,J = 6.4Hz), 2.36 (lH,dd,J = 14.0,6.7Hz), 2.60 (lH.m), 2.81 (lH，dd，J = 15.8， 7.3 Hz), 2.88 (lH,dd,J = 15.8,7.3Hz), 3.18 (lH，dq，J = 9.4，7.3Hz)， 3.28 (lH,dd,J = 6.1,2.8Hz), 3.31 (lH.br d，J = 12.8 Hz), 3.72 (1H， ddj = 12.8,5.8Hz), 4.05 (3H，m)， 4.59 (lH,t,J = 7.3Hz), 4.92 (IH, dd,J = 11.0,6.7Hz), 7.36 (4H,m)

IR (KBr) cm—¹： 3417， 1751, 1673, 1583, 1390, 1261, 1147， 572 製剤例 1

実施例 40の化合物 10 (部）

重質酸化マグネシウム 15

乳糖 75

を均一に混合して 350〃 m以下の粉末状又は細粒状の散剤とする ₍ の散剤 をカプセル容器に入れてカプセル剤とした。 製剤例 2

実施例 41の化合物 10 (部)

澱粉 15

乳糖 16

結晶性セルロース 21

ポリ ビニルアルコール 3

蒸留水 30

を均一に混合した後、破砕造粒して乾燥し、次いで篩別して 1410~177 /z m の大きさの顆粒剤とした。 製剤例 3

製剤例 2と同様の方法で顆粒剤を作つた後、 この顆粒剤 96部に対してステ ァリン酸カルシウム 4部を加えて圧縮成形し、直径 10mmの錠剤を作製した。 製剤例 4

製剤例 2の方法で得られた顆粒剤の 90部に対して結晶性セル口一ス 10部お よびステアリン酸カルシウム 3部を加えて圧縮成形し、直径 8mmの錠剤とし た後、 これにシロップゼラチン、 沈降性炭酸カルシウム混合懸濁液を加えて 糖衣錠を作製した。 製剤例 5

実施例 1の化合物 10 (部）

非イオン系界面活性剤 2.4

生理的食塩水 97

を加温混合してからアンプルに入れ、 滅菌を行つて注射剤を作製した。

(以下余白）

参考例 1

(2R,4S) ー4一ァセチルチオ一 1—ァリルォキシカルボ二ルー 2— (4 - N - ァリルォキシカルボ二ルー N—メチルァミノメチル） フヱニルピロリジン

(工程 1)

窒素気流中、氷冷下で、 4一 (R) —ヒドロキシ— 2—ピロリ ドン （500g, 4.95mol) の N，N，—ジメチルホルムアミ ド （以下、 DMFと略す。） (2500ml) 溶液に t—ブチルジメチルシリルクロリ ド （784g，5.2mol)、 イ ミダゾ一ル (506g,7.43mol) を順次加え、反応液を同温度で 30分撹拌した後、反応液を 水（3000ml) にあけた。 析出物を吸引濾過し、水で洗浄した。 析出物をクロ 口ホルムに溶かした後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧 下留去し、 4一 t一プチルジメチルシ口キシ— 2—ピロリ ドン （1054g，収率： 99.0 %) の白色固体を得た。 Ή一 NMR (CDC1₃) δ ： 0.08 (6H，s)， 0.89 (9H，s), 2.27 (lH，dd,J =

17.0,4.3Hz), 2.25 (lH.dd.J = 17.0,6.8Hz), 3.23 (lH，dd，J = 9.9， 3.5Hz),3.58 (lH，dd,J = 9.9，6.1Hz)， 4.56 (lH,dddd,J = 6.8,6.1,4.3, 3.5Hz),5.66 (lH'br— s)

(工程 2)

工程 1で得られた化合物 （1054g，4.9mol)、 ,Ν—ジメチルァミノピリジ ン （340g，2.78mol) 及びトリェチルァミ ン （298g，2.94mol) のァセトニ卜 リル（5000ml)混合溶液に窒素気流中、氷冷下、 ジ— t—プチルジ力―ボネ― ト （1123g，5.14mol) のァセトニトリル （1000ml)溶液を 1時間かけて加え た。 反応液を室温で 12時間攪拌した後、反応液に酢酸ェチルを加え、有機層 を水、 IN HC1水溶液、 IN NaOH水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無 水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた固体をへキサ ンで洗浄し、 乾燥し、 1—t一ブトキシカルボ二ルー 4 _ t一プチルジメチル シロキシ— 2—ピロリ ドン （1423g，収率： 92.1 %) の白色固体を得た。 Ή - NMR (CDC1₃) δ ： 0.08 (6H，s)， 0.88 (9H,s),1.53 (9H，s)， 2.45

(lH,dd,J = 17.3,3.4Hz), 2.72 (lH,dd,J = 17.4,6.3Hz), 3.62 (1H, dd，J = 11.4，3.0Hz)， 3.86 (lH.ddJ = 11.2,5.3Hz), 4.56 (lH.dddd, J = 6.3，5.3,3.4，3.0Hz) (工程 3)

マグネシウム （170g,6.98mol) の THF (3000ml)溶液に窒素気流中、室 温で、 4一ブロモベンズアルデヒ ドジメチルァセタ一ル （806,6g,3.49mol)を 1時間かけて加え、 反応液をさらに 30分間攪拌した後、 氷冷下、 工程 2で得 られた化合物 (550g,1.74mol) の THF (4000ml) 溶液を 1時間 30分かけ て加えた。 反応液に窒素気流中、 氷冷下、 テトラヒ ドロホウ酸ナト リウム (99.1g,2.61mol) 及びメタノール （3500ml) を順次加えた。 反応液を酢酸 ェチル及び飽和塩化ナ卜リウムの混合溶液にあけ、 有機層を水及び飽和食塩 水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 得 られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィー （Wakogel® C - 300 へキサン—酢酸ェチル 5： 1— 4： 1) で精製し、 （3R) —4— t—ブトキシカ ルポニルァミノ一 3— t—ブチルジメチルシロキシー 1― (4ージメ トキシメ チルフヱニル） ブタノ一ル （458.6g，収率： 56.0 %) の無色油状物を得た。

Ή一匪 R (CDCla) δ： 0.11 (6H，s)， 0.92 (9H，s)， 1.42 (9H，s), 1.86 (2H,m)， 3.20 (lH,m), 3.31 (6H，s), 4.08 (lH，m)， 4.77 (lH.m),

4.90 (lH，m)， 5.37 (lH，s) 7.33 (2H,d,J = 7.0Hz), 7.41 (2H，d， J = 7.0Hz)

(工程 4)

工程 3で得られた化合物 （2631.6g，5.61mol) のメチレンクロリ ド （531) 溶液に、窒素気流中、 — 60°Cで、 トリエチルアミン （1703g，16.83mol)、 メ タンスルホニルクロリ ド （707g，6.17mol) を順次加えた。 反応液を水にあ け、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣を水 （1.51), THF (101) に溶かした 後、 P—トルエンスルホン酸 一水和物 （106g，561mmol) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルにあけ、有機層を水及び飽和食塩水で順 次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた 残渣をへキサンに溶かし、 析出物を減圧濾過し、 （2R，4R) — 1— t—ブトキ シ力ルポニル— 4— t一ブチルジメチルシロキシー 2— (4—ホルミルフエ二 ル） ピロリジン （862.6g，収率： 38.0 %) の白色固体を得た。

Ή - NMR (CDC1₃) δ： 0.03 (6H,s)， 0.72 (9H，s)， 1.18 (6H，s)， 1.43 (3H，s), 1.88 (lH，m), 2.48 (lH，m)， 3.43 (lH，m), 3.80 (lH,m), 4.40 (lH，m)， 4.81 (0.66H,m), 4.79 (0.34H,m)， 7.40 (2H，d，J = 7.0Hz), 7.78 (2H，d，J = 7.0Hz)， 9.96 (lH，s) (工程 5)

工程 4で得られた化合物 （143.9g，355mmol) のメタノール （3000ml)溶 液に、 窒素気流中、 氷冷下で、 テトラヒ ドロホウ酸ナト リウム （14.8g， 390mol) を加え、同温度で、 30分間攪拌した。 反応液を水にあけ、有機層を 水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧 下留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ 一 (Wakogel® C - 300 へキサン—酢酸ェチル 5 : 1—4 : 1) で精製し、 （2R， 4R) — 1— t—ブトキシカルボニル一 4一 t一ブチルジメチルシロキシー 2— (4ーヒ ドロキシメチルフヱニル） ピロリジン （130.1g，収率： 90.0 %) の無色 油状物を得た。

Ή - NMR (CDCls) δ： 0.07 (6H，s)， 0.78 (9H，s)， 1.16 (6H，s)， 1.41 (3H，s)， 1.82 (lH，m)， 2.45 (lH，m)， 3.39 (lH，m)， 3.84 (lH.m), 4.33 (lH,m)， 4.62 (2H，s), 4.70 (0.66H,m) , 4.83H (0.34H,m), 7.23 (4H，s)

(工程 6)

工程 5で得られた化合物 （130.1g，320mniol) のメチレンクロリ ド (2600ml) 溶液に、 窒素気流中、 — 30 °Cで、 ト リェチルァミ ン （64.8g， 640mol)及びメタンスルホニルク口リ ド （27.2ml，352mmol)を順次加えた。 反応液を水にあけ、 有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をメチレンクロリ ド に溶かした後、窒素気流中、 —10 °Cで、 40 %メチルアミン—メタノール溶液 (1488ml,19.2mol) を加え、 同温度で 15分間攪拌した。 溶媒を減圧下留去し た後、得られた残渣を 1，4一ジォキサン （3000ml)及び水 （500ml) の混合 溶液に溶かして、 5 °Cで、 5N NaOH水溶液を用い pH 9.0を保持しながら、 ァリルォキシカルボニルクロリ ド （46.3g，384mmol) を加えた。 反応液を酢 酸ェチルにあけ、 有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残澄をシリ力ゲル力ラムク 口マトグラフィ一 （Wakogel® C— 300 へキサン一酢酸ェチル 5： 1) で精 製し、 （2R，4R) — 1一 t—ブトキシカルボニル— 4一 t—プチルジメチルシ口 キシ— 2— [4— (N—ァリルォキシカルボ二ルー N—メチルアミノメチル） フエニル] ピロリジン （110.5g，収率： 68.5 %) の無色油状物を得た。

Ή - NMR (CDC1₃) δ ： 0.02 (3H，s)， 0.06 (3H，s), 0.78 (9H,s)， 1.16 (6H,s), 1.42 (3H，s)， 1.87 (lH.m), 2.49 (lH,m)， 2.82 (1.4H，s)， 2.83 (1.6H,s)， 3.40 (lH，m)， 3.83 (lH，m)， 4.36 (lH,m), 4.42 (2H， m)， 4.62 (2H，m)， 4.70 (0.66H,m), 4.89 (0.34H,m), 5.27 (lH,m), 5.95 (lH.m), 7.15 (2H,d,J = 8.2Hz), 7.20 (2H，d，J = 8.2Hz)

(工程 7)

工程 6で得られた化合物 （110.5g，219mmol) のメタノール（1200ml)溶 液に、 濃塩酸 （83ml，lmol) を加え、 30分間、 加熱還流した。 溶媒を減圧下 留去した後、得られた残渣を 1，4—ジォキサン （1000ml) 及び水 （200ml) の混合溶液に溶かして、 5 で、 5N NaOH水溶液を用い pH 9.0を保持しな がら、 ァリルォキシカルボニルクロリ ド （46.3g，384mmol) を加えた。 反応 液を酢酸ェチルにあけ、 有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸 ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシリ力ゲル力 ラムクロマトグラフィー （Wakogel® C— 300 へキサン一酢酸ェチル 1： 2) で精製し、 （2R，4R) — 1—ァリルォキシカルボニル一 4—ヒドロキシ一 2— [4— (N—ァリルォキシカルボ二ルー N—メチルアミノメチル） フヱニル] ピ 口リジン （82.0g，収率： 100 %) の無色油状物を得た。

Ή一画 R (CDC1₃) δ： 2.01 (lH，m)， 2.59 (lH,m), 2.84 (3H，s)， 3.62 (lH,dd,J = 11.8,3.6Hz), 3.91 (lH，m)， 4.38 - 4.58 (5H,m), 4.62 (2H,d,J = 5.5Hz), 4.83 - 5.04 (2H，m)， 5.27 (3H，m)， 5.54— 6.02 (2H，m)， 7.20 (2H，d，J = 9.3Hz)， 7.25 (2H,d,J = 9.3Hz)

(工程 8)

工程 7で得られた化合物 （81.99g，219mmol) のメチレンクロリ ド (1600ml) 溶液に、 窒素気流中、 — 40 °Cで、 トリェチルァミ ン （61.05ml， 438mol)及びメタンスルホニルク口リ ド （18.65ml，241mol) を順次加えた。 反応液を水にあけ、 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水 で順次洗った。 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （Wakogel® C— 300 へ キサン一酢酸ェチル 3： 2) で精製し、 （2R,4R) — 1—ァリルォキシカルボ 二ルー 4—メタンスルホニルォキシ—2— [4— （N—ァリルォキシカルボ二 ル一N—メチルアミノメチル） フエニル] ピロリジン （91.16g，収率： 92.0 %) の無色油状物を得た。

Ή一 NMR (CDC1₃) δ： 2.22 (lH，m)， 2.63 (lH,m), 2.80 (3H，s)， 2.91 (3H，s)， 3.71 (lH,m), 3.86 (lH,m), 4.41 - 4.62 (5H,m)， 4.61 (2H,d，J = 5.8Hz)， 4.85 - 5.06 (2H,m), 5.29 (3H,m), 5.54 - 6.06 (2H,m)， 7.20 (2H,d，J = 8.8Hz)， 7.24 (2H，d，J = 8·8Ηζ)

(工程 9)

工程 8で得られた化合物 （91.15g，201mmol)の DMF (3000ml)溶液に、 窒素気流中、室温で、チォ酢酸力リウム （46.1_g，403mmol)を加え、 60°Cで、 3時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル及び水の混合溶液にあけ、有機層を水及 び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下留 去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （Wakogel® C - 300 へキサン一酢酸ェチル 2 : 1) で精製し、標記化合物（83.93g,収率： 96.3 %) の無色油状物を得た。

Ή - NMR (CDCU δ： 2.26 (lH，m)， 2.32 (3H,s)， 3.36 (lH，m)， 2.86 (1.5H，s), 2.87 (1.5H,s), 3.62 (lH,m)， 4.09 (2H，m), 4.46 (2H， s)， 4.56 (lH，m)， 4.64 (2H,d,J = 5.5Hz), 4.82 - 5.08 (2H，m) 5.24 - 5.38 (4H，m)， 5.53 - 6.04 (2H，m)， 7.21 (4H,s) W

— 71 —

参考例 2

(4S) —ァセチルチオ一 1—ァリルォキシカルボニル— 2— 「4一 （N—ァリ ルォキシカルボニル一 N—メチルアミノメチル） _フエ二ル] _ピロリジン

工程 1で用いる出発原料（3R) —3,4，一 0—イソプロピリデン一 3，4—ジヒ ドロキシブタナールは、 森らの方法 [K.Mori,T.Tanigawa,T.Matsuo， Tetrahedron, 35,436 (1979)] により製造することができる。

(工程 1)

窒素気流中、 — 78 °Cで、 4一 （t一ブチルジメチルシロキシメチル） ブロモ ベンゼン （14.67g,48.7mmol) の THF (300ml)溶液に 1.6M n—プチルリ チウムへキサン溶液 (27.9ml,44.7mmol) を加え、 反応液を同温度で 20分 撹拌した。 反応液に窒素気流中、 一 78 °Cで、 （3R) — 3，4，— 0—イソプロ ピリデン一 3，4ージヒ ドロキシブタナール （5.86g，40.6mmol) の THF (25ml) 溶液を加えた。 反応液を酢酸ェチル及び飽和塩化アンモニゥム混合 溶液にあけた。 有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥ ムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一 （Wakogel® C - 300 へキサン—酢酸ェチル 7： 3) で精製 し、 （3R) - 1 - (4一 t一ブチルジメチルシロキシフヱニル） 一 3，4，一 0— イソプロピリデンー3，4—ジヒ ドロキシブタノ一ル （9.54g，収率： 63.9 %) の 無色油状物を得た。

Ή一 NMR (CDC1₃) δ： 0.09 (6H，s)， 0.92 (9H，s) , 1.37 (3H，s)， 1.46 (3H，s), 1.94 (2H,m)， 3.57 (lH，m), 4.05 (lH，m), 4.26 (lH,m)， 4.73 (2H,s), 4.92 (lH，m)， 7.27 (2H，d，J = 9.3Hz)， 7.34 (2H，d,

J = 9.3Hz)

(工程 2)

工程 1で得られた化合物 (6.57g,17.87mmol)の THF (150ml)溶液に、窒 素気流中、氷冷下で、 トリフヱニルホスフィ ン （9.84g，37.5mmol)、 ジフエ ニルホスホリルァジド （7.7ml，35.7mmol) 及びジェチルァゾジカルボキシ レート （5.62ml，35.7mmol) を順次加え、 反応液を同温度で 20分撹拌した。 溶媒を減圧下留去した後、 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフ ィ— （Wakogel® C - 300 へキサン—酢酸ェチル 20 : 1) で精製し、 （3R) 一 1一 （4— t一プチルジメチルシロキシメチルフエニル） 一 3，4，一 0—イソ プロピリデン— 3,4—ジヒ ドロキシプチルァジド （5.14g，収率： 73.4 %) の 無色油状物を得た。

Ή - NMR (CDCls) δ ： 0.10 (6H，s), 0.93 (9H,s)， 1.30 (lH，s), 1.38 (2H，s)， 1.41 (3H，s)， 1.92 (2H，m)， 3.52 (lH，m) , 4.09 (lH.m), 4.29 (lH，m)， 4.69 (lH，m)， 4.74 (2H，s)， 7.30 (4H，m)

(工程 3)

工程 2で得られた化合物 (5.14g,13.13mmol) の THF (120ml)溶液に、室 温で、 トリフエニルホスフィ ン （6.9g，26.3mmol)及び水 （1.4ml) を順次加 え、反応液を 50 °Cで 5時間撹拌した。 溶媒を減圧下留去した後、得られた残 渣を 1,4—ジォキサン （50ml)及び水 （25ml) の混合溶液に溶かし、 5 °Cで、 5N NaOH水溶液を用い pH 9.0を保持しながら、ァリルォキシカルボニルク 口リ ド（2.1ml，19.7mmol)を加えた。 反応液を酢酸ェチルにあけ，有機層を水 及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下 留去した。 得られた残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ トグラフィ 一 (Wakogel® C - 300へキサン一酢酸ェチル 4 : 1) で精製し、 （3R) — N— ァリルォキシカルボ二ルー 1一 （4— t—プチルジメチルシ口キシメチルフエ ニル） 一 3,4，一 0—イソプロピリデン一 3，4ージヒ ドロキシプチルァミ ン (5.46g,収率： 83.2 %) の無色油状物を得た。

Ή - NMR (CDCla) δ ： 0.10 (6H，s)， 0.93 (9H，s)， 1.31 (3H，s)， 1.42 (1.5H,s)， 1.44 (1.5H,s), 1.92 (lH.m), 2.08 (lH,m), 3.51 (lH，m)， 3.94 (lH，m) , 4.52 (2H,m)， 4.71 (2H，s) , 4.96 (lH,m)， 5.25 (2H， m) , 5.84 (lH,m)， 7.24 (2H，d,J = 7.6Hz)， 7.29 (2H，d，J = 7.6Hz)

(工程 4)

工程 3で得られた化合物 （2.5g，5mmol) の THF (50ml) 溶液に、 窒素気 流中、 氷冷下で、 テトラ— n—プチルアンモニゥムフルオリ ド （7.5ml，7.5 mmol) を加え、反応液を同温度で 1時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチル及び 飽和塩化アンモニゥムの混合溶液にあけ、 有機層を水及び飽和食塩水で順次 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残 渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （Wakogel® C - 300 へキサン 一酢酸ェチル 2： 1— 1： 1) で精製し、 （3R) — N—ァリルォキシカルボ二 ルー 1— (4—ヒ ドロキシメチルフエニル） 一 3,4,— 0—イソプロピリデン一 3，4—ジヒドロキシブチルァミン（1.678g，収率： 100 %)の無色油状物を得た。

Ή - NMR (CDC1₃) δ ： 1.31 (3H，s)， 1.42 (lH，s)， 1.44 (2H,s)， 1.92 (lH,m)， 2.08 (lH，m), 3.50 (lH，m)， 3.98 (2H，m)， 4.53 (2H,m), 4.67 (2H,s)， 4.96 (lH,m), 5.27 (2H,m)， 5.90 (lH，m)， 7.30 (4H, m)

(工程 5)

工程 4で得られた化合物 （1.678g，5.0mniol) のメチレンクロリ ド （50ml) 溶液に、 窒素気流中、 氷冷下で、 トリエチルアミン （3.48ml，25.0mmol) 及 びメタンスルホニルクロリ ド （580ml，7.5mmol) を順次加え、反応液を同温 度で 20分間撹拌した。 反応液に、 40 %メチルァミンメタノール溶液（30ml) を加え、氷冷下で、 20分間撹拌した。 溶媒を減圧下留去した後、得られた残 渣を 1，4一ジォキサン （40ml) 及び水 （20ml) の混合溶液に溶かして、 10 °Cで、 IN NaOH水溶液を用い pH 9.0を保持しながら、 ァリルォキシカルボ ニルクロリ ド （0.8ml，7.54mmol)を加えた。 反応液を酢酸ェチルにあけ、有 機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （Wakogel® C — 300 へキサン—酢酸ェチル 2 : 1— 1 : 1) で精製し、 （3R) —N—ァリルォキシカルボ二ルー 1— [4— (N—ァリルォキシカルボ二ルー N—メチルアミノメチル） フエニル] — 3，4， — 0—イソプロピリデン一 3，4ージヒドロキシプチルァミン （1.975g，収率： 91.3 %) の無色油状物を得た。

Ή一 NMR (CDCls) δ ： 1.32 (3H,s), 1.42 (lH，s)， 1.44 (2H,s), 1.91 (lH，m)， 2.08 (lH，m)， 2.87 (3H，s)， 3.50 (lH，m)， 3.96 (2H，m)， 4.46 (2H,s), 4.52 (2H,m), 4.63 (2H,d,J = 5.4Hz), 4.98 (lH，m)， 5.25 (4H，m)， 5.90 (2H，m)， 7.26 (4H，m) (工程 6)

工程 5で得られた化合物 （1.975g，4.566mmol) のメタノール （40ml) 溶 液に、 室温で、 1N塩酸水溶液 （10ml,10mmol) を加え、 反応液を同温度で 4時間撹拌した。 溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣を酢酸ェチル及び水 の混合溶液にあけ、 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水 で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （Wakogel® C - 300 へ キサン—酢酸ェチル 1： 2— 1： 4) で精製し、 （3R) —N—ァリルォキシ力 ルポ二ルー 1 一 [4— (N—ァリルォキシカルボ二ルー N—メチルアミノメチ ノレ） フエニル] — 3，4ージヒ ドロキシブチルアミ ン （1.792g，収率： 100 %) の 無色油状物を得た。

Ή一 NMR (CDC1₃) δ： 1.81 (lH,m)， 2.18 (lH，m)， 2.88 (3H,s)， 3.46 (lH,m), 3.61 (lH,m) , 3.80 (lH，m)， 4.45 (2H,s), 4,56 (2H，m)， 4.62 (2H,m)， 4.98 (lH,m)， 5.30 (4H，m)， 5.92 (2H，m)， 7.23 (4H, m)

(工程 7)

工程 6で得られた化合物 （1.596g,4.067mmol) のメチレンクロリ ド (80ml) 溶液に、 窒素気流中、 氷冷下で、 ト リエチルアミ ン （3.4ml，24.

4mmol)及びメタンスルホニルク口リ ド（944ml,12.2mmol)を順次加え、反 応液を同温度で 20分間撹拌した。 溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣を 酢酸ェチル及び水の混合溶液にあけ、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液及び飽和食塩水で順次洗った。 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を減圧 下留去した。 得られた残渣の THF (100ml) 溶液に、 窒素気流中、 — 50 °C で、 t—ブトキシカリウム （502mg，4.47mmol) を加え、反応液を徐々に昇温 して— 20 °Cとした。 反応液を酢酸ェチル及び飽和塩ィ匕アンムニゥム水溶液の 混合溶液にあけ、 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で 順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （Wakogel® C― 300 へキ サン一酢酸ェチル 1 _: 1— 1： 2) で精製し、 （4R) — 1ーァリルォキシカル ボニルー 4—メタンスルホニルォキシ一 2— [4一 （N—ァリルォキシカルボ ニル— N—メチルアミノメチル） フヱニル] ピロリジン （1.81g,収率： 98.4 %) の無色油状物を得た。

Ή - NMR (CDCla) δ： 2.37 (0.3H，m)， 2.51 (0.7H，m)， 2.67 (0.3H,m)， 2.70 (OJH.m), 2.85 (3H，s), 2.96 (1.3H,s), 3.07 (1.7H), 3.90 (1H, m)， 4.10 (lH"m)， 4.46 (2H，m), 4.55 (2H，m)， 4.62 (2H，m), 4.72 ― 5.12 (2H,m)， 5.24 (4H，m)， 5.92 (2H，m)， 7.19 (4H,m)

(工程 8)

工程 7で得られた化合物 (1.81g,4.0mmol) の DMF (80ml) 溶液に、窒 素気流中、 室温で、 チォ酢酸カリウム （1.37g，12.0mmol) を加え、 60 °Cで、 3時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル及び水の混合溶液にあけ、有機層を水及 び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下留 去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （Wakogel® C一 300 へキサン一酢酸ェチル 2 : 1) で精製し、標記化合物（1.626g,収率： 94.0 %) の無色油状物を得た。

Ή― NMR (CDCls) δ： 1.88 (lH，m)， 2.27 (lH，m)， 2.30 (lH，s)， 2.31 (2H,s)， 2.86 (3H，s)， 3.60 (lH，m)， 4.04 (lH，m)， 4.43 (2H，s)， 4.53 (2H，m)， 4.62 (2H，m)， 4.82 - 5.08 (2H，m)， 5.16 - 5.37 (4H， m) , 5.91 (2H，m)， 7.18 (4H,m) 産 業 上 の 利 用 可 能 性

本発明の化合物は、 文献未記載の新規化合物であり、 グラム陽性菌および グラム陰性菌に対する広範な抗菌スぺク 卜ルならびに強 、抗菌力および ^一 ラクタメ一スに対する優れた安定性を有するので、抗菌剤として有用であり、 さらに、 本発明の化合物は、 メタ口一 /3—ラクタメ一ス阻害活性を併せ持つ ため、 難治性感染症の治療等に多大な貢献が期待される。

Claims

請 求 の 範 囲

(1) 一般式

[式中、 R¹は、水素原子または低級アルキル基、 R²は、水素原子、エステル残 基またはアルカリ金属、 R³および R⁴は、 同一または異なって、 水素原子、 ハ ロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 低級 アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 力ルバモイル基、 カルボキシル基、 シ ァノ基、 ヒ ドロキシ基、 ニトロ基、 スルファモイル基、 スルファモイルアミ ノ基またはゥレイ ド基、 R⁵および R⁶は、 同一または異なって、水素原子、 低 級アルコキシ基、 ァミノ低級アルキルカルボニル基、 スルファモイル基、 ホ ルムィミ ドイル基、 低級アルキルィ ミ ドイル基、 アミジノ基またはカルバモ ィル基、 カルボキシル基およびヒ ドロキシ基からなる群より選ばれる 1また は 2個の置換基を有していてもよい低級アルキル基、

式 で示される基は、 ベンゼン環およびナフタレン環からなる群よ

り選ばれるァリール基、 ピロ一ル環、 フラン環およびチォフェン環からなる 群より選ばれる芳香族複素環基または 5員ないし 8員のシクロアルキル基、 Yは、 単結合またはハロゲン原子、 低級アルケニル基、 シクロ低級アルキル 基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 力ルバモイル基、 カルボキシ ル基、 シァノ基、 ヒ ドロキシ基、 ニトロ基、 スルファモイル基、 スルファモ ィルァミノ基、 チォカルバモイル基およびゥレイ ド基からなる群より選ばれ る 1または 2個の置換基を有していてもよい、 3員ないし 6員のシクロアルキ レン基もしくは炭素数 1ないし 4の直鎖状もしくは分岐状のアルキレン基を 示す （ただし、 R³および R⁴が水素原子、

式 で示される基がベンゼン環、 Yがメチレン基、 かつ

R⁵および R⁶が水素原子の場合を除く）] で表される化合物。

(2) R³および が、 同一または異なって、 素原子、 ハロゲン原子、低級ァ ルキル基、 力ルバモイル基またはヒドロキシ基で表される請求項 1記載の化 合物。

(3) R³および が、 同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子または低 級アルキル基で表される請求項 1または請求項 2記載の化合物。

(4) R⁵および R⁶が、 同一または異なって、水素原子、低級アルコキシ基、 ァ ミノ低級アルキルカルボニル基、スルファモイル基、ホルムィミ ドイル基、低 級アルキルィミ ドイル基、 アミジノ基または力ルバモイル基およびヒドロキ シ基からなる群より選ばれる 1または 2個の置換基を有していてもよい低級 アルキル基で表される請求項 1記載の化合物。

(5) R⁵および R⁶が、 同一または異なって、水素原子、低級アルコキシ基、 了 ミノ低級アルキルカルボニル基、 スルファモイル基、 低級アルキルイミ ドィ ル基、 アミジノ基または力ルバモイル基およびヒドロキシ基からなる群より 選ばれる置換基を有していてもよ 、低級アルキル基で表される請求項 1また は請求項 4記載の化合物。

( 6 ) 式 、 で示される基が、 ベンゼン環およびナフタレン環からなる群 、xノ より選ばれるァリ一ル基、 フラン環およびチオフ Xン環からなる群より選ば れる芳香族複素環基または 5員または 6員のシクロアルキル基で表される請 求項 1記載の化合物。

( 7 ) 式 ί ) で示される基が、 ベンゼン環およびナフタレン環からなる群 、χノ より選ばれるァリール基、 フラン環およびチオフヱン環からなる群より選ば れる芳香族複素環基またはシクロへキシル基で表される請求項 1または請求 項 6記載の化合物。

(8) Yが、 単結合または低級アルケニル基、 低級アルキルチオ基、 カルバモ ィル基、 ヒドロキシ基、 スルファモイル基およびチォカルバモイル基からな る群より選ばれる 1または 2個の置換基を有していてもよい、 3員ないし 6員 のシクロアルキレン基もしくは炭素数 1ないし 4の直鎖状もしくは分岐状の アルキレン基で表される請求項 1記載の化合物。

(9) Y力 単結合または低級アルケニル基、 低級アルキルチオ基、 カルバモ ィル基、 ヒドロキシ基およびスルファモイル基からなる群より選ばれる置換 基を有していてもよい、 3員ないし 6員のシクロアルキレン基もしくは炭素数 1ないし 4の直鎖状もしくは分岐状のアルキレン基で表される請求項 1または 請求項 8記載の化合物。

(10) 一般式

[式中、 R¹は、水素原子または低級アルキル基、 R⁷は、 7jC素原子または水酸基 の保護基、 R²°は、水素原子またはカルボキシル基の保護基を示す] で表され る化合物またはその反応性誘導体と一般式

[Π]

[式中、 R³°および R⁴°は、 同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、低 級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、低 級アルキルチオ基、 力ルバモイル基、保護されていてもよいカルボキシル基、 シァノ基、 保護されていてもよいヒ ドロキシ基、 二ト口基、 スルファモイル 基、 スルファモイルァミノ基またはゥレイ ド基、 R⁵。および R⁶°は、 同一また は異なって、 水素原子、 低級アルコキシ基、 保護されていてもよいアミノ低 級アルキルカルボニル基、 スルファモイル基、 ホルムイミ ドイル基、 低級ァ ルキルイ ミ ドイル基、 アミジノ基または力ルバモイル基、 保護されていても よいカルボキシル基および保護されていてもよいヒドロキシ基からなる群よ り選ばれる 1または 2個の置換基を有していてもよい低級アルキル基、

式 で示される基は、 ベンゼン環およびナフタレン環からなる群よ

り選ばれるァリール基、 ピロ一ル環、 フラン環およびチオフヱン環からなる 群より選ばれる芳香族複素環基または 5員ないし 8員のシクロアルキル基、 は、単結合またはハロゲン原子、低級アルケニル基、 シクロ低級アルキル 基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 力ルバモイル基、 保護されて いてもよいカルボキシル基、 シァノ基、保護されていてもよいヒドロキシ基、 ニトロ基、 スルファモイル基、 スルファモイルァミノ基、 チォカルパ'モイル 基およびゥレイド基からなる群より選ばれる 1または 2個の置換基を有して いてもよい、 3員ないし 6員のシクロアルキレン基もしくは炭素数 1ないし 4 の直鎖状もしくは分岐状のアルキレン基、 R⁸°は、水素原子またはィミノ基の 保護基を示す （ただし、 R³°および R⁴°が水素原子、

式 で示される基がベンゼン環、 がメチレン基、 かつ

R⁵⁰および R⁶°が水素原子の場合を除く）]で表される化合物またはその塩とを 反応させて、 一般式

[式中、 R'、 R⁷、 R²°、 R³°、 R⁴°、 R⁵°、 R⁶°、 R⁸°、 式 で示される基および Y,は前記の意味を有する] で表されるィ匕

合物とし、 要すれば、 一般式 [IV] の化合物の保護基を除去し、 更に要すれ ば、 このようにして得られた化合物をその医薬として許容される塩または無 毒性エステルに変換することを特徴とする、 一般式

[式中、 R²は、水素原子、エステル残基またはアルカリ金属、 R³および R⁴は、 同一または異なって、 7j<素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アル ケニル基、 低級アルキニル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 力 ルバモイル基、 カルボキシル基、 シァノ基、 ヒドロキシ基、 ニトロ基、 スル ファモイル基、 スルファモイルァミノ基またはゥレイ ド基、 R⁵および R⁶は、 同一または異なって、 水素原子、 低級アルコキシ基、 ァミノ低級アルキル力 ルポ二ル基、 スルファモイル基、 ホルムィミ ドイル基、 低級アルキルィミ ド ィル基、 アミジノ基または力ルバモイル基、 カルボキシル基およびヒドロキ シ基からなる群より選ばれる 1または 2個の置換基を有していてもよい低級 アルキル基、 Yは、単結合またはハロゲン原子、低級アルケニル基、 シクロ低 級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、 力ルバモイル基、 力 ルポキシル基、 シァノ基、 ヒ ドロキシ基、 ニトロ基、 スルファモイル基、 ス ルファモイルァミノ基、 チォカルバモイル基およびゥレイ ド基からなる群よ り選ばれる 1または 2個の置換基を有していてもよい、 3員ないし 6員のシク 口アルキレン基もしくは炭素数 1ないし 4の直鎖状もしくは分岐状のアルキ レン基、

R¹および式 で示される基は、 前記の意味を有する （ただし、

R³および R⁴が水素原子、 Xがベンゼン環、 Yがメチレン基、かつ R⁵および R⁶ が水素原子の場合を除く）] で表される化合物の製造法。

(11) 一般式

[式中、 R¹は、 素原子または低級アルキル基、 R²は、 7素原子、エステル残 基またはアルカリ金属、 R³および R⁴は、 同一または異なって、 水素原子、 ハ ロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 低級 アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 力ルバモイル基、 カルボキシル基、 シ ァノ基、 ヒ ドロキシ基、 ニトロ基、 スルファモイル基、 スルファモイルアミ ノ基またはゥレイ ド基、 R⁵および R⁶は、 同一または異なって、 水素原子、低 級アルコキシ基、 ァミノ低級アルキルカルボニル基、 スルファモイル基、 ホ ルムィミ ドイル基、 低級アルキルィ ミ ドイル基、 アミ ジノ基またはカルバモ ィル基、 力ルボキシル基およびヒ ドロキシ基からなる群より選ばれる 1また は 2個の置換基を有していてもよい低級アルキル基、 式 で示される基は、 ベンゼン環およびナフタレン環からなる群よ

、x り選ばれるァリール基、 ピロール環、 フラン環およびチオフヱン環からなる 群より選ばれる芳香族複素環基または 5員ないし 8員のシクロアルキル基、 Yは、 単結合またはハロゲン原子、 低級アルケニル基、 シクロ低級アルキル 基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 力ルバモイル基、 カルボキシ ル基、 シァノ基、 ヒ ドロキシ基、 ニトロ基、 スルファモイル基、 スルファモ ィルァミノ基、 チォカルバモイル基およびゥレイ ド基からなる群より選ばれ る 1または 2個の置換基を有していてもよい、 3員ないし 6員のシクロアルキ レン基もしくは炭素数 1ないし 4の直鎖状もしくは分岐状の了ルキレン基を 示す （ただし、 R³および R⁴が水素原子、

式 で示される基がベンゼン環、 Yがメチレン基、 かつ

R⁵および R⁶が水素原子の場合を除く）] で表される化合物を有効成分とする ί几菌剤 ο

(12) 一般式

[式中、 Rリま、水素原子または低級アルキル基、 R²は、 K素原子、 エステル残 基またはアルカリ金属、 R³および R⁴は、 同一または異なって、水素原子、 ノヽ ロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 低級 アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 力ルバモイル基、 カルボキシル基、 シ ァノ基、 ヒドロキシ基、 ニトロ基、 スルファモイル基、 スルファモイルアミ ノ基またはゥレイ ド基、 R⁵および R⁶は、 同一または異なって、水素原子、低 級アルコキシ基、 ァミノ低級アルキルカルボニル基、 スルファモイル基、 ホ ルムィミ ドイル基、 低級アルキルィミ ドイル基、 アミジノ基またはカルバモ ィル基、 カルボキシル基およびヒドロキシ基からなる群より選ばれる 1また は 2個の置換基を有していてもよい低級アルキル基、

式 で示される基は、 ベンゼン環およびナフタレン環からなる群よ

り選ばれるァリール基、 ピロ一ル環、 フラン環およびチオフヱン環からなる 群より選ばれる芳香族複素環基または 5員ないし 8員のシクロアルキル基、 Yは、 単結合またはハロゲン原子、 低級アルケニル基、 シクロ低級アルキル 基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 力ルバモイル基、 カルボキシ ル基、 シァノ基、 ヒ ドロキシ基、 ニトロ基、 スルファモイル基、 スルファモ ィルァミノ基、 チォカルバモイル基およびゥレイ ド基からなる群より選ばれ る 1または 2個の置換基を有していてもよい、 3員ないし 6員のシクロアルキ レン基もしくは炭素数 1ないし 4の直鎖状もしくは分岐状のアルキレン基を 示す （ただし、 R³および R⁴が水素原子、

式 で示される基がベンゼン環、 Yがメチレン基、 かつ

R⁵および R⁶が水素原子の場合を除く）] で表される化合物を有効成分とする メタ口— ーラクタメ一ス阻害剤。