WO1999031037A1 - Inhibiteurs d'apoptose - Google Patents

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WO1999031037A1
WO1999031037A1 PCT/JP1998/005663 JP9805663W WO9931037A1 WO 1999031037 A1 WO1999031037 A1 WO 1999031037A1 JP 9805663 W JP9805663 W JP 9805663W WO 9931037 A1 WO9931037 A1 WO 9931037A1
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carbon atoms
chain
compound
apoptosis
branched
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PCT/JP1998/005663
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Kazuo Kato
Tsutomu Satoh
Fumihiko Saitoh
Kazuhiko Takiguchi
Toshihiko Tsuda
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Mochida Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to an apoptosis inhibitor, a compound, a pharmaceutical composition, a prophylactic or therapeutic agent for AIDS, a prophylactic or therapeutic agent for fulminant hepatitis, and a prophylactic or therapeutic agent for hair loss associated with the use of an anticancer agent.
  • necrosis a type of cell death characterized by the formation of apoptotic bodies, DNA fragmentation, etc. (Kerr et al., Br. J. Cancer, 265, 239 (1972)). .
  • Fas is a cell surface antigen that is classified into the TNF receptor family and transmits apoptotic signals to cells.
  • Human Fas is a type I membrane protein with a molecular weight of 45 kDa and a sugar chain consisting of 319 amino acids. is there.
  • Fas ligands are classified into the TNF family and are a biological molecule that induces apoptosis in cells expressing Fas.
  • Human Fas ligands are type II membranes consisting of 278 amino acids and having a molecular weight of 40 KDa. It is a protein (Science, 267, 1449 (1995); Japanese clinical practice, 1736 (1996)).
  • Factors that inhibit apoptosis include (1) physiological inhibitors (such as growth factors and estrogens), (2) viral genes (such as adenovirus E1B, and baculovirus p35), and (3) drugs. Physical compounds (calpain inhibitors, carcinogenesis promoters, etc.) are known (Science, 267, 1456 (1995)). Also, Japanese Patent Application Laid-Open No. Hei 9-30983 describes that a component of a herbal medicine such as berberine suppresses apocis. WO 96/34604 describes that a C 1 ion channel blocker has an apoptosis inhibitory action. WO95Z3054 also describes an apo) ⁇ -cis inhibitor having a dioxopiperazine skeleton. However, to date, no drug has been launched as an apoptosis inhibitor.
  • physiological inhibitors such as growth factors and estrogens
  • viral genes such as adenovirus E1B, and baculovirus p35
  • drugs Physical compounds (
  • Chem. Mater., _6, 822-6 (1994) states that 1-[(6-hydroxy-2,2-dimethyl-4-oxo- 4H— 1,3-Dioxin-5-methyl) piperidinium, 1-[(6-Hydroxy-2,2-dimethyl-4-oxo-4H-4,1,3-dioxin-5- ⁇ -propyl) methyl] pyridinium And the description of the synthesis, X-ray diffraction and NMR of 1-[(6-hydroxy-2,2-dimethyl-4-oxo-1-4H-1,3-dioxin-5-yl) methyl] morpholinium.
  • Apoptosis has been suggested to be associated with various physiological phenomena and diseases.
  • drugs capable of preventing various diseases caused by apoptosis, or abnormal termination or overexpression, alleviation of symptoms, prevention of deterioration, or treatment can be developed. It is desired and the present invention provides this.
  • the apoptosis inhibitor of the present invention can be used for various diseases as described below. Some of the problems to be solved by the invention will be specifically described.
  • hair loss occurs as a side effect with the use of chemotherapeutic agents for cancer, and various attempts have been made to prevent or treat hair loss associated with cancer chemotherapy.
  • Hair loss associated with cancer chemotherapy is not a side effect that has a direct impact on the lives of patients, and is often neglected by medical professionals, but it is a serious problem for patients.
  • the head cooling method effectively prevents hair loss when a single anticancer drug is used at a low dose, but when a high dose of an anticancer drug is used or when multiple drugs are used in combination. At times, it has been reported that an effective hair loss preventing effect cannot be obtained. It has also been suggested that this method may promote cancer metastasis to the scalp, but no clear denial has been made. Attempts to prevent hair loss associated with drug-induced cancer chemotherapy include active vitamin D3, Immutt, etc., and clinical trials were conducted, but no effect was observed Was. In any case, there is no established clinical practice to prevent or treat hair loss associated with the use of anticancer drugs.
  • AIDS Abquired Immunodeficiency Syndrome
  • HIV HIV
  • a type of human retrovirus which causes cell-mediated immunodeficiency and has a very poor prognosis.
  • the number of cases has been increasing rapidly since it was reported in the United States in 1981, making it a major social problem.
  • nucleoside reverse transcriptase inhibitors such as azidothymidine and HIV protease inhibitors such as indinavir are known, but the former are gastrointestinal symptoms (such as vomiting) and bone marrow suppression. It is known that serious side effects such as these occur, and the latter also has a problem that the frequency of side effects is extremely high.
  • Fulminant hepatitis which accounts for several percent of acute hepatitis, is, as its name suggests, a very poor prognosis that results in multiple organ failure and death within a short period of days or weeks, and effective treatment has been established. Not. The pathogenesis was reported to be due to a hepatotoxic mutant virus and to the involvement of an excessive host immune response.In recent years, however, fulminant hepatitis based on apoptosis due to anti-Fas antibody administration has been reported. The report of the onset of the above-mentioned pathological conditions has suggested a relationship between fulminant hepatitis and apoptosis. Under such circumstances, there is a demand for the development of a drug that prevents or treats various diseases for which conventional treatment methods and therapeutic drugs are ineffective without causing side effects.
  • An object of the present invention is to solve at least one of the above problems. Disclosure of the invention
  • a first embodiment of the present invention provides a compound represented by the general formula (I)
  • W represents —O— or — CH (R,)
  • W 2 represents one S—
  • R 3 represents one O— or one CR 4 (R 5 ) —
  • R 4 and R 5 each independently represent one H or a straight-chain having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 2 and R 3 each independently represent _H, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • CH (R 9 ) represents, W 5 represents —S— or one CR 1 () (R réelle) one, W 6 represents one—or one CR 12 (R 13 ) one, R 6 , R 7 and R 8 are each independently —H, a straight-chain or branched-chain alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a straight-chain or branched-chain hydroxyalkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 9 , R 12 and R 13 each independently represent 1 H or a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • R l () and R each independently represent 1 H, C 1-6 straight-chain or branched alkyl, C1-C6 straight-chain or branched-chain alkoxy substituted with 1-6 carbon atoms
  • R together form an alkylene which may have a branched chain having 4 to 7 carbon atoms or
  • Z represents ⁇ or S, r, s, u, and v each independently represent an integer of 1 to 6, +
  • W is —O— or one CH (R,) one
  • W 2 is —S— or —CR 2 (R 3 ) —
  • W 3 is —O— Or —CR 4 (R 5 ) is one, R ,
  • R are each independently — H or one CH, and R, and are each independently one ri, one H or one? 2 h ⁇ CH, OCH, CH, OCH, CH,
  • R 9 CH (R 9 ) —
  • W 5 is —S— or —CRw (R réelle) one
  • W 6 is —O or —CR I2 (R 13 ) one
  • R 6 , R 7 , R 8 is each independently —H, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a hydroxyalkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • R 9 , R 12 and R 13 are each independently —H or — CH 3
  • R 10 and R are each independently 1 H, — CH 3 , — C 2 H 5 , 1 CH 2 OCH 3 ,
  • -CH 2 CH (CH 3 ) CH (CH 3 ) CH 2 — May have _CH 3 , one CH 2 OH or —CHO as a substituent on the ring, 3 to 6 carbon atoms, 0 to 1 oxygen atom and 1 to 1 It is preferably a saturated or unsaturated, 4- or 7-membered monocyclic heterocyclic cation group having two nitrogen atoms.
  • X is CH and A is
  • W ,, W 3 , W 4 and W s are — 0— and w 2 is
  • R 2 (R 3) - a is, W 5 is -.
  • CR 1 () (R ") is what is preferred is one preferably Furthermore, R 2, R 3, R ,. and R u are each independently -CH 3 or C 2 H 5 or R 2 and R 3 or. And R
  • CR 1 () (Rêt) and W 6 is preferably —CR 12 (R I3 ), more preferably R, R 4 , R 5 , R 9 , R l2 and R l3 are each independently
  • R 2, R 3 , R 1Q and R u are each independently - H,
  • X is C— and A is
  • W and W 3 are —O— and W 2 is —CR 2 (R,) are preferred. More preferably, A is
  • R 6 and R 7 are —CH 3
  • R 8 is —H, H, si / this is a 2-hydroxyethyl group
  • A is
  • the second aspect of the present invention is a compound represented by the general formula (la): (la)
  • Xa is CH, A a is
  • W la , W 3a , W 4a , W 6a represent — O—, and W 2a
  • — Represents CR 2a (R 3a ) —
  • W 5a represents — CR IOa (R lla ) —
  • R 2a and R 3a and R, na and R na together — (CH 2 ) 2 S ( CH,) 2 — or
  • W la represents one CH (R la ) —
  • W 2a represents one S— or one CH (R 3a ) —
  • W 3a represents one CR 4a (R 5a ) one
  • W 4a represents one CH ( R 9a ) —
  • W 5a represents one S—or —CH (R lla ) one
  • W 6a represents _CR 12a (R 13a ) —
  • R la , R 4a , R 5a , R 9a , R L2a, R 13a are each independently - represent H or a CH 3, R 3a, R lla in their respective independent - CH 2 ⁇ _CH 3, _CH 2 OCH 2 CH 3 , one CH 2 OCH 2 OCH 3 or Or one CH 2 OCH 2 S CH 3
  • Xa is C— and A a is
  • R 6a , R 7a and R 8a each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a hydroxyalkyl group having 1 to 6 carbon atoms,
  • a third aspect of the present invention provides a compound of the general formula (I):
  • a fourth aspect of the present invention is a prophylactic or therapeutic agent for AIDS, comprising a compound represented by the general formula (I) or a salt thereof as an active ingredient.
  • a fifth aspect of the present invention is a prophylactic or therapeutic agent for fulminant hepatitis, comprising a compound represented by the general formula (I) or a salt thereof as an active ingredient.
  • a sixth aspect of the present invention is an agent for preventing or treating hair loss associated with the use of an anticancer agent, comprising a compound represented by the general formula (I) or a salt thereof as an active ingredient.
  • a seventh aspect of the present invention is an agent for preventing or treating hair loss associated with the use of an anticancer agent, which comprises an inhibitor of apoptosis mediated by F as as an active ingredient.
  • An eighth aspect of the present invention is a reagent using an apoptosis inhibitor, comprising a compound represented by the general formula (I) or a salt thereof as an active ingredient.
  • each of the diseases is prevented by using a pharmaceutical composition containing the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof as an active ingredient.
  • a method for treating or using a compound represented by the general formula (I) or a salt thereof for the manufacture of a pharmaceutical composition for preventing or treating each disease is also possible.
  • a method for preventing or treating hair loss associated with the use of an anticancer agent using a pharmaceutical composition containing a Fas-mediated apoptosis inhibitor as an active ingredient, or preventing hair loss associated with the use of an anticancer agent Or the use of a Fas-mediated apoptosis inhibitor for the manufacture of a pharmaceutical composition for therapy is provided.
  • an inhibitor of apoptosis via Fas means that the generation or transmission of a signal by Fas is blocked in some way, and the biological action of the FasZFas ligand system, in particular, As far as it inhibits Apo I ⁇ cis through Fas, particularly apoptosis through Fas by Fas ligand, it is not particularly limited, and one that inhibits the action or function of Fas ligand or Fas, Fas ligand extracellular domain or interacting with Fas extracellular domain, inhibiting the interaction between Fas ligand and Fas, Interaction between Fas intracellular domain and intracellular factor interacting with it These include those that affect the action or those that have various mechanisms of action, such as those that inhibit the activity of intracellular factors (eg, ICE-like proteases) involved in the signaling of apoptosis through Fas.
  • intracellular factors eg, ICE-like proteases
  • Fas does not include Fas, Fas derivatives (soluble Fas, mutants of constituent amino acids, etc.), Fas ligands and neutralizing antibodies thereof.
  • it is a compound having an activity of suppressing apoptosis induced by a Fas ligand of a cell expressing Fas, and more preferably a compound having an apoptosis-inhibiting activity by the method shown in Experimental Example 1 described below. And more preferably a compound represented by the general formula (I).
  • the apoptosis inhibitor of the present invention is useful for prevention, treatment, and alleviation of symptoms of various diseases involving apoptosis in humans or animals.
  • neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), retinitis pigmentosa, and cerebellar degeneration; HTLV infection, influenza virus infection, AIDS, ATL, Viral infections such as viral warts and HIV infection; cardiovascular diseases such as myocarditis, chronic heart failure and restenosis; metabolism such as diabetes, prostatic hypertrophy (atrophy), obesity, pituitary failure, and osteoporosis.
  • ALS amyotrophic lateral sclerosis
  • retinitis pigmentosa and cerebellar degeneration
  • HTLV infection influenza virus infection
  • AIDS AIDS
  • ATL HIV infection
  • cardiovascular diseases such as myocarditis, chronic heart failure and restenosis
  • metabolism such as diabetes, prostatic hypertrophy (atrophy), obesity, pituitary failure, and osteoporosis.
  • Skin diseases such as keratosis, psoriasis, eczema, aging, pruritus; Eye diseases such as cataracts; Ischemic diseases such as myocardial infarction, cerebral infarction, stroke, ischemia / reperfusion injury; Cirrhosis, fulminant hepatitis, Medium Liver diseases such as toxic hepatitis, alcoholic hepatitis, viral hepatitis (hepatitis C, hepatitis A, hepatitis B, hepatitis F); kidney diseases such as nephritis, renal failure, cystic kidney, glomerulonephritis; chronic fatigue syndrome Skeletal muscle diseases such as muscular dystrophy; digestive diseases such as ulcerative colitis and diarrhea; respiratory diseases such as ARDS and bronchial asthma; diffuse lung diseases such as pulmonary fibrosis and interstitial pneumonia; ileitis and colon Inflammatory diseases such as inflammation and osteoarthritis; alopecia; wound
  • anticancer drug used in cancer chemotherapy examples include anticancer antibiotics (adriamycin, pyrarubicin, epirubicin, daunorubicin, bleomycin, mitomycin (:, mitoxantrone, actinomycin D, etc.), alkylation Agents (cyclophosphamide, ifosfamide, busulfan, thiotepa, melphalan, dacarbazine, etc.), plant-derived anticancer drugs (etoposide, vincristine, vindesine, vinblastine, taxol, taxotere, etc.), antimetabolites (cysteine Rabin, Fluorouracil, Mercaptopurine, Methotrexet, Hydroxyperia, etc.), Other anti-cancer drugs (Procarbazine, Cisplatin, Potassium poplar, Asparaginase, Nimustine, Ranimustine) , Interface, etc.), but are not limited to these.
  • apoptosis inhibitor of the present invention can also be used as a plant growth regulator.
  • the apoptosis inhibitor of the present invention can also be used as a reagent.
  • the term "reagent” as used herein refers to a reagent widely used for the use of apoptosis.For example, it is used for judging the involvement of apoptosis in various biochemical reactions and disease states in whole organisms, preferably in animals, plants and microorganisms. Reagents. In addition, there may be mentioned a reagent for screening a compound that promotes apoptosis or regulates apoptosis using an apoptosis-inhibiting environment simulated when added to various in vitro or in vivo systems. .
  • said apoptosis is an assay for utilizing apoptosis via Fas, more preferably apoptosis induced by Fas ligand. Medicine. It is also possible to construct a kit for apoptosis test using such a reagent.
  • apoptosis for example, in an environment in which apoptosis can be caused by a Fas ligand in a cell capable of inducing apo!
  • a compound that promotes apoptosis or regulates apoptosis can be found.
  • the components of the kit include, for example, the compound of the first embodiment of the present invention, cells expressing Fas, cells expressing Fas ligand, culture solution, and cells for determining the results. Suitable markers are included.
  • stereoisomer of the compound of the present invention will be described.
  • stereoisomers may exist depending on the substituent.
  • These can be easily separated and synthesized by known methods, for example, liquid chromatography using a commercially available optically active separation column, fractional crystallization, asymmetric synthesis, and the like.
  • Each isomer can be analyzed by optical rotation and NMR.
  • the present invention also covers such optically active or inactive stereoisomeric forms and any mixtures thereof. Manufacturing process
  • the compound of the present invention can be produced according to the production steps described below or according thereto.
  • A is When X is CH, the compound of the present invention can be obtained according to the following reaction formula.
  • This reaction can be carried out easily in water or an organic solvent by heating to a temperature from room temperature to the boiling point of the solvent.
  • organic solvents include alcohol solvents such as methanol and ethanol, ether solvents such as dioxane, tetrahydrofuran (THF) and diglyme, and amide solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone.
  • the reaction temperature is preferably from room temperature to about 100 in DMF, water or a mixed solvent thereof.
  • the compounds of the present invention have the following tautomers, and these tautomers are also included in the present invention.
  • W, and W 3 are oxygen atoms
  • W 2 is —CR 2 (R 3 ) —
  • R 2 and R 3 are —CH 3
  • X is C—.
  • the compound is obtained by reacting Meldrum's acid with an equivalent amount of formaldehyde in the presence of the corresponding organic amine.
  • the compound of the present invention can also be produced using an alcoholic solvent such as methanol and ethanol, a halogenated solvent such as methylene chloride and chloroform, and an organic solvent such as an ethereal solvent such as THF, dioxane and diglyme. it can.
  • the compounds of the present invention have the following tautomers, and these tautomers are also included in the present invention.
  • the compounds described in a form in which the cation in the onium group and the dione are neutralized are also included in the present invention.
  • the compounds of the present invention can form salts with inorganic or organic bases. Examples of these salts include alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts, alkaline earth metal salts such as magnesium salts and calcium salts, inorganic bases such as ammonium salts, and organic bases such as triethylamine salts and pyridine salts. And salts with basic amino acids such as arginine salt, lysine salt and histidine salt. These salts are also included in the present invention.
  • the compound of the present invention or a salt thereof may form a solvate with a solvent such as water, ethanol and glycerol. These solvates are also included in the present invention.
  • the apoptosis-suppressing activity was assayed according to the method of Nagata et al. (JP-A-8-127594, Danchutsu 0093-0096).
  • a test compound is dissolved in DMSO or physiological saline in 10 OmgZmL, and then RPM11640 medium containing 10% fetal bovine serum (Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.) The volume adjusted to 10 wgZmL to 3000 g / mL by) was added to each well of a 96-well flat bottom plate (NUNC) in an amount of 10 L.
  • a transformant WC8 cell expressing human Fas antigen Itoh et al., J. Immunol., 151, 621-7 (1993) was transformed into 10% fetal serum.
  • the cells were suspended in a RPMI 1640 medium containing the cells to a volume of 5.55 ⁇ 10 5 cells ZmL, and 45 L was added to each well.
  • 5% C_ ⁇ 2 presence, after I Nkyube Ichiboku 30 minutes at 37 ° C, F as ligand extracellular culture supernatant of the transformant CO S- l / pM1070 expressing domain (WO 95/13293, performed Example 21 (9) was diluted 15-fold with RPMI 1640 medium containing 10% fetal bovine serum, and 45 uL was added to each well.
  • Table 1 shows the results.
  • IC 3 The value shown as represents the concentration of the test compound required to suppress cell death by apo] ⁇ cis by 30%.
  • Table 1 Example compounds apoptosis inhibitory activity
  • the compounds of the present invention have an activity to suppress Fap-mediated apoptosis.
  • the development was strongly suppressed, and at the time of evaluation, no death occurred even at the maximum drug dose, indicating high safety.
  • hair loss by anticancer drugs was suppressed in a rat model.
  • the compound of the present invention is useful for prevention, reduction of symptoms, prevention of deterioration, and treatment of diseases caused by the promotion of apoptosis or the abnormal termination or overexpression thereof from experimental facts that suppress apoptosis.
  • the apoptosis inhibitor of the present invention can be provided as a drug, a quasi drug or a cosmetic.
  • the apoptosis inhibitor of the present invention comprises at least one of the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof, and a suitable pharmaceutically acceptable carrier or solvent, for example, sterilized water, physiological saline, various oils and the like.
  • Nonoxynol-1 9) etc. or a component which assists the activity of the main ingredient (for example, an absorption enhancer) can be appropriately combined to give the following dosage forms.
  • specific dosage forms include tablets, capsules, granules, fine granules, powders, suppositories, syrups, and other oral preparations, aqueous or non-aqueous injections, emulsions or suspensions Injections, or solid injections that are dissolved or emulsified or suspended at the time of use, liquids for external use (eg, injectables, mouthwashes / washes, compresses, inhalants, sprays (aerosols), enemas, Coatings, cleaning agents, baths, disinfectants, ENT solutions, etc.), patches, ointments, liniments, lotions, suppositories, creams, sprays, liquid coatings (shaking lotions, emulsions) Lotion), external preparations such as jelly,
  • a ribosome preparation containing the apoptosis inhibitor of the present invention can be prepared.
  • the apoptosis inhibitor of the present invention can also be applied to shampoos, rinses, conditioners, hair tonics, hair liquids and the like.
  • the apoptosis inhibitor of the present invention is administered to a patient irrespective of oral or parenteral administration (eg, rectal administration, transdermal absorption, transmucosal absorption, intravenous administration, intramuscular administration, subcutaneous or intradermal administration, etc.). Is done.
  • the daily dose is 1 mg to 500 mg, preferably 10 to 1000 mg, and , Topical solutions, ointments, emulsions, suspensions, creams, aerosols, etc.), and disperse an appropriate amount as a 0.1 to 20% preparation, preferably a 0.1 to 10% preparation. It can be applied or sprayed, but depending on the condition of the patient and the type and dose of the drug used for chemotherapy, etc.
  • the total dose can be administered once or divided into 2 to 6 doses, or continuous administration such as infusions is possible.c
  • the apoptosis inhibitor of the present invention is used as a preventive / therapeutic agent for side effects associated with chemotherapy, it is started by administering once or twice a day 5 to 8 days before the start of chemotherapy and during chemotherapy. It is desirable to continue and continue for several days after the end of chemotherapy. However, it can be administered substantially simultaneously with or after administration of the chemotherapeutic agent.
  • the apoptosis inhibitor of the present invention may contain other active ingredients (eg, antioxidants, antibiotics, antifungals, anti-inflammatory agents, bactericides (eg, salicylic acid, resorcinol, Hexaclofen, etc.), antiviral agents, vitamins (eg, nicotinic acid, vitamin E, vitamin A, pantothenic acid, etc.), etc.).
  • active ingredients eg, antioxidants, antibiotics, antifungals, anti-inflammatory agents, bactericides (eg, salicylic acid, resorcinol, Hexaclofen, etc.), antiviral agents, vitamins (eg, nicotinic acid, vitamin E, vitamin A, pantothenic acid, etc.), etc.).
  • active ingredients eg, antioxidants, antibiotics, antifungals, anti-inflammatory agents, bactericides (eg, salicylic acid, resorcinol, Hexaclofen, etc.), antiviral agents, vitamins (eg,
  • IR infrared absorption
  • NMR nuclear magnetic resonance absorption
  • the solvent used is CDC 13 for heavy chloroform or DMSO-d6 for heavy dimethyl sulfoxide.
  • the multiplicity of each absorption line was as follows. s is singlet, d is doublet, t is triplet, Q is quadruple, dd is doublet doublet, tt is triplet triplet, m is multiplet, brs is wide singlet It is. Coupling constants are shown in Hz.
  • Step 1 using 1.12 g of trans-3,4-dimethylcyclopenteneone instead of 4-oxothiane, 1.1 g of the title compound (yield 56%) was dilute. Obtained as a yellow oil.
  • Example 8 Synthesis of bis (5-methylthiomethoxymethylcyclohexane-1,3-dione-2-yl) methane
  • Step 1 Synthesis of 1,5-dimethoxy-3-methyloxymethylcyclohexa-1,4-diene According to the method of Example 6, Step 1, using 541 mg of methoxymethyl chloride instead of thiol iodide, 748 mg (yield 68%) of the title compound was obtained as a pale yellow oil.
  • Example 22 N-[(6-hydroxy-2,2-dimethyl-4-oxo-4H-1,3-dioxin-5-yl) methyl] 1-N- (2-hydroxyethyl) obtained as yellow crystals — Synthesis of N, N-dimethylammonium
  • Example 23 Synthesis of 1-[(6-hydroxy-2,2-dimethyl-4-oxo-4H-1,3-dioxin-1-yl) methyl] -4-methylpyridinium According to the method of Example 20 Using 129 mg of picoline and 2 Oml of ethanol in place of pyridine, 242 mg (yield 70%) of the title compound was obtained as pale yellow crystals.
  • Example 24 Synthesis of N — [(6-hydroxy-2,2-dimethyl-4-oxo-1-4H—1,3-dioxin-5-yl) methyl] -1-N, N, N-trimethylammonium
  • Example 25 Synthesis of 1-[(6-hydroxy-2,2-dimethyl-4-oxo-4H-4,1,3-dioxin-5-yl) methyl] imidazolium.
  • Example 26 1-[(6-Hydroxy-2,2-dimethyl-4-oxo-1H- Synthesis of 1,3-dioxin-5-yl) methyl] pyrrolidinium According to the method of Example 20, using 98.9 mg of pyrrolidine instead of pyridine and 20 ml of ethanol, the title compound was 269 mg (yield 85%). Was obtained as colorless crystals.
  • Example 27 Synthesis of 4_formyl_1-[(6-hydroxy-2,2-dimethyl-4-oxo-1-4H-1,3-dioxin-5- ⁇ fur) methyl] piperazinium According to the method of Example 20, The title compound (29 Omg, yield 81%) was obtained as colorless crystals using 159 mg of N-formylpidazine and 2 Om1 of ethanol instead of pyridine.
  • Example 28 Synthesis of N-[(6-hydroxy-2,2-dimethyl-4-oxo-4H-1,3-dioxin-15-methyl) methyl] -1-N, N-dimethylammonium
  • Example 30 Synthesis of 1-[(6-hydroxy_2,2-dimethyl-41-oxo-4H-1, 3-dioxin-5-yl) methyl] azetidinium
  • Example 3 Synthesis of 1 1 — [(6-hydroxy-2,2-dimethyl-4-oxo-4H—1,3-dioxin-1-yl) methyl] piberdidium
  • Example 32 Synthesis of 1 _ [(6-hydroxy-2,2-dimethyl-4_oxo_4H—1,3-dioxin-1-yl) methyl] morpholinium
  • Example C Granules
  • Example D Capsules
  • Example E suppository
  • Example F powder The compound of Example 20 was sufficiently polished with a mortar to obtain a fine powder, and then 1 g of rectal suppository was prepared by a melting method.
  • Example G Liquid for external use
  • Example H Topical liquid
  • Example I lotion After weighing each of the above components, propylene glycol dicaprylate dicaprate, ethanol and propylene glycol were mixed. After dissolving BHT and BHA in this solution, the compound of Example 8 was added, and the mixture was stirred until dissolved, to give a solution for external use.
  • Example I lotion After weighing each of the above components, propylene glycol dicaprylate dicaprate, ethanol and propylene glycol were mixed. After dissolving BHT and BHA in this solution, the compound of Example 8 was added, and the mixture was stirred until dissolved, to give a solution for external use.
  • Example I lotion After weighing each of the above components, propylene glycol dicaprylate dicaprate, ethanol and propylene glycol were mixed. After dissolving BHT and BHA in this solution, the compound of Example 8 was added, and the mixture was stirred until dissolved, to give a solution for external use.
  • Example I lotion After weighing each of the above components, propylene glycol dicapry
  • Example 6 After weighing each of the above components, the compound of Example 6 was dissolved in Nonoxynol-9. This solution was uniformly mixed with Unibase cream to obtain a cream.
  • Table 4 shows physical property data of the compounds of Examples 4, 5, 7 to 9, and 12 to 19, and Table 5 shows physical properties of the compounds of Examples 21 to 32.
  • the apoptosis inhibitor of the present invention suppressed the apoptosis of WC8 cells induced by Fas ligand. Also, in animal models, the development of fulminant hepatitis was strongly suppressed, and hair loss by anticancer drugs was suppressed.
  • the apoptosis inhibitor of the present invention has high safety and can be a useful drug.
  • Example compounds (Examples 1 to 5)
  • Example 5 Example 5 Step 1 Step 2 Example compounds (Examples 6 to 9)
  • Example 9 Example 9 Step 1 Step 2 Example compounds (Examples 10 to 19)
  • Example 19 Example compounds (Examples 20 to 25)
  • Example 25 Example compounds (Examples 26 to 32)

Landscapes

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Description

明 細 書 アポ卜一シス阻害剤 技術分野
本発明は、 アポトーシス阻害剤、 化合物、 医薬組成物、 A I DSの予防または 治療剤、 劇症肝炎の予防または治療剤および抗癌剤の使用に伴う脱毛の予防また は治療剤に関する。 背景技術
従来より、 細胞死は形態学的に異なる 2つのタイプが知られている。 そのひと つは壊死と呼ばれてきた古典的細胞死である。 もうひとつのタイプはアポトーシ スと呼ばれ、 アポトーシス小体の形成、 DNAの断片化などにより特徴づけられ る （カー （Ke r r) ら、 B r. J. Can c e r, 265, 239 (1972) )。 アポトーシスの概念として当初プログラム細胞死とほぼ同義語としてとらえら れられていたが、 現在までに、 プログラム細胞死とされる発生過程での細胞死や 正常の細胞交代以外にも （1) 抗癌剤や放射線、 （2) 熱ショック、 （3) 毒素 やウィルス感染、 （4) 腫瘍壊死因子 （TNF) 、 (5) 細胞性免疫 （細胞障害 性 T細胞、 ナチュラルキラー細胞） 、 （6) 成長因子 （NGFなど） や栄養因子 の除去、 （7) ホルモンやインタ一ロイキンの除去などによってアポトーシスが 惹起されることがわかっている。
F a sは、 TNFレセプ夕一ファミリ一に分類され、 アポト一シスのシグナル を細胞に伝達する細胞表面抗原であり、 ヒト F a sは 319アミノ酸からなる糖 鎖を有する分子量 45KDaの I型膜タンパクである。 F a sリガンドは、 TN Fファミリ一に分類され、 F a sを発現する細胞に対してアポトーシスを誘導す る生体内分子であり、 ヒト F a sリガンドは 278アミノ酸からなる分子量 40 KD aの II型膜タンパクである（S c i e n c e, 267, 1449 ( 1995) ； 日本臨床， 1736 (1996) ) 。
一般的に、 外部的または内部的要因が引き金になってアポトーシスをプログラ ムする遺伝子が活性化され、 この遺伝子をもとにプログラム死タンパク質が生合 成され、 生成したプログラム死タンパク質により細胞自体が分解され、 死に至る と考えられているが、 新たなタンパク質合成を伴わないアポトーシスの存在も確 認されており、 詳細なメカニズムについては十分解明されていないのが現状であ る。
アポト一シスを阻害する因子としては、 （1) 生理学的な阻害剤 （成長因子、 エストロゲンなど） 、 （2) ウィルス遺伝子 （アデノウイルス E 1 B、 バキュ口 ウィルス p 35など） 、 （3) 薬理学的な化合物 （カルパイン阻害剤、 発癌プロ モ一夕一など）が知られている（S c i e n c e, 267, 1456 (1995) )。 また、 特開平 9一 30983号公報においてはベルべリン等の漢方薬の成分がァ ポ) シスを抑制するとの記載がある。 また、 WO 96ノ 34604には、 C 1 イオンチャンネルブロッカーがアポトーシス阻害作用を有するとの記載がある。 また、 WO95Z3054には、 ジォキソピペラジン骨格を有するアポ) ^一シス 阻害剤に関する記載がある。 しかしながら、 現在までに、 アポトーシス阻害剤と して上市された医薬品は存在しない。
本発明の化合物に関する従来技術としては例えば以下のものがある。
Ch em. B e r. ， 94, 929 -47 (1961) には、 ビス （2， 2— ジメチル— 1， 3—ジォキサン— 4， 6—ジオン— 5—ィル） メタンの合成に関 する記載がある。 J . Am. Ch em. S o c . ， 8_0_, 5851 - 6 ( 195 8) には、 ビス （5， 5—ジメチルシクロへキサン一 1， 3—ジオン— 2—ィル） メタンの合成に関する記載がある。 J. App l . Phy c o l. , A, 21 1 — 5 (1996) には、 藻類の一種であるァスコフィラム ·ノドサム (As c o p h y 1 1 urn nod o s um) の抽出液にホルムアルデヒドの捕捉剤である ジメドン （5， 5—ジメチルー 1, 3—シクロへキサンジオン） の溶液を添加し たところ、 ホルムアルデメトン （ビス （5， 5—ジメチルシクロへキサン— 1， 3—ジオン一 2—ィル） メタン） が形成され、 これを TLCにより単離したこと についての記載がある。 また、 P a t ho l . On c o l . Re s. ， 丄， 38 -42 (1995) には、 ヒト甲状腺癌のアポトーシスに伴って産生されたホル ムアルデヒドの捕捉剤としてジメドンを使用し、 その結果として得られた、 ホル ムアルデメトンを〇PL Cによって定量したことについての記載がある。 しかし ながら、 本発明の化合物が、 アポトーシス阻害作用を有することを示唆する記載 は一切ない。
C h em. Ma t e r. ， _6, 822-6 (1994) には、 メチレンメルド ラム酸の安定な前駆体である 1一 [ (6—ヒドロキシ— 2， 2—ジメチルー 4— ォキソ一 4H— 1， 3—ジォキシン一 5—ィル） メチル] ピペリジニゥム、 1— [ (6—ヒドロキシ— 2, 2—ジメチルー 4一ォキソ— 4H— 1， 3—ジォキシ ン— 5—^ Γル） メチル] ピリジニゥムおよび 1一 [ (6—ヒドロキシ— 2， 2— ジメチル— 4一ォキソ一 4H— 1， 3—ジォキシン— 5—ィル） メチル] モルホ リニゥムの合成と X線回折、 NMRに関する記載がある。 US特許第 52430 53号には、 ジエノフィルとして有用なメチレンメルドラム酸の安定な前駆体と しての 1— [ (6—ヒドロキシ一 2, 2—ジメチル一4—ォキソ一 4H— 1, 3 一ジォキシン— 5—ィル） メチル] ピベリジニゥムに関する記載がある。
上述の何れの技術内容においても、 本発明の化合物が生理活性を有するとの開 示は一切ない。 発明の目的
アポトーシスは、 種々の生理的現象ならびに疾患との関連が示唆されている。 アポト一シスを抑制することにより、 アポトーシスの亢進、 あるいは正常に終了 しない、 あるいは過剰に発現することによって惹起される種々の疾患の予防、 症 状の軽減、 悪化の防止または治療が可能な薬物が望まれており、 本発明はこれを 提供するものである。
本発明のアポトーシス阻害剤は、 後述するような種々の疾患に対して使用する ことができる。 発明が解決しょうとする課題のいくつかについて具体的に説明す る。
癌の化学療法剤の使用に伴って、 脱毛が副作用として生じることが知られてお り、 これまでに、 癌化学療法に伴う脱毛を予防または治療する様々な試みがなさ れてきた。 癌化学療法に伴う脱毛は、 患者の生命に直接影響を及ぼす副作用では ないため、 医療者側からは軽視されがちであるが、 患者にとっては深刻な問題で あり、 脱毛を理由に抗癌剤による治療を患者が拒むなど、 医療の現場で大きな問 題となっている。 これまで、 頭部冷却法、 種々薬剤などが癌化学療法に伴う脱毛 を予防するために試みられてきたが、満足な結果は得られていない。具体的には、 頭部冷却法については、 単独の抗癌剤を低用量で用いるときには効果的に脱毛を 予防することが報告されているが、 高用量の抗癌剤を使用した場合、 あるいは、 多剤併用時には、有効な脱毛予防効果が得られないことが報告されている。また、 この方法により、 癌の頭皮への転移が助長される可能性が示唆され、 このことに ついて明確な否定がなされていない。 薬剤による癌化学療法に伴う脱毛を予防す るための試みとしては、 活性型ビタミン D 3、 ィムバート （I m u v e r t ) な どが挙げられ、 臨床試験が実施されたが、 脱毛予防効果は認められなかった。 い ずれにせよ、 臨床において、 抗癌剤の使用に伴う脱毛を予防、 治療する手段は確 立されていない。
A I D S (後天性免疫不全症候群） は、 ヒトレトロウイルスの一種である H I Vによる感染症であり、 細胞性免疫不全をきたし、 きわめて予後不良である。 1 9 8 1年にアメリカで報告されて以来患者数は急速に増加しており、 大きな社会 問題となっている。 本邦における治療薬としては、 アジドチミジンをはじめとす るヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬、 インジナビルをはじめとする H I Vプロテ ァーゼ阻害剤が知られているが、 前者は消化器症状 （嘔吐など） 、 骨髄抑制など の重篤な副作用が発現することが知られており、 後者も副作用の発現頻度がきわ めて高いことが問題となっている。 多剤併用療法により、 単剤に比べて多少の改 善は認められるものの、 すでに病期が進行し薬剤に反応しない例、 薬剤耐性を獲 得した無効例や副作用により継続投与が困難な例も多数存在しており、 必ずしも 満足な結果が得られていないのが現状である。
劇症肝炎は、 急性肝炎の数％を占め、 その名のごとく数日から数週間という短 期間のうちに多臓器不全に陥り死亡するきわめて予後不良な疾患であり、 有効な 治療法は確立されていない。 その発症機序としては肝毒性のある突然変異ウィル スによるという報告や宿主の過剰な免疫反応の関与が唱えられていたが、 近年、 抗 F a s抗体の投与によるアポトーシスを基盤とした劇症肝炎様の病態発症の報 告をきっかけに、 劇症肝炎とアポトーシスの関係が示唆されている。 かかる状況にあって、 従来の治療法や治療薬が無効である各種疾患に対して、 副作用を生じることなく当該疾患を予防または治療する薬剤の開発が望まれてい る。
また、 上記の具体例に限らず、 一般に、 化合物を医薬品として開発する場合、 薬理活性の強弱以外にも、 種々の観点から克服しなければならない多くの問題点 がある。 具体的には、 安全性、 主剤の溶解性、 製剤の安定性、 吸収性、 他剤との 相互作用、 バイオアベイラビリティ一などが考えられ、 特に安全性については、 単に致死量が低いというだけでなく、 催奇形性、 癌原性、 酵素誘導の有無、 患者 に対する苦痛等、種々のパラメ一夕一についてきわめて慎重な検討が必要であり、 医薬品として必ず克服されなければならない問題である。
すなわち、 単にアポトーシス阻害作用が強いというのみならず、 患者に苦痛を 与えることなく、 患者が安心して手軽に使用でき、 安全性が高く、 他剤との相互 作用による弊害をもたらすことなく、 患部への移行性、 貯留性、 吸収性、 安定性 等の面で、 製剤学的にも優れた薬剤の開発が求められている。
本発明は、 上記の課題の少なくとも一つを解決することを目的とするものであ る。 発明の開示
本発明者らは、 F a sリガンド誘発アポトーシスの阻害作用を指標とし、 アポ トーシス阻害作用を有する化合物を得るべく鋭意研究した結果、 一般式 U ) で 表される化合物がアポトーシス阻害作用を有していることを見出し、 本発明を完 成するに至った。 本発明の第一の態様は、 一般式 （ I ) ：
Figure imgf000007_0001
(式中、 W,は—O—または— CH (R, ) 一を表し、 W2は一 S—または
-CR2 (R3 ) —を表し、 W3は一 O—または一 CR4 (R5 ) —を表し、 、 R4、 R5はそれぞれ独立に一 Hまたは炭素原子数 1ないし 6の直鎖もしくは分枝 鎖のアルキル基を表し、 R2、 R3はそれぞれ独立に _H、 炭素原子数 1ないし 6 の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、 炭素原子数 1ないし 6の直鎖もしくは分枝 鎖のアルコキシ基で置換された炭素原子数 1ないし 6の直鎖もしくは分枝鎖のァ ルキル基または一 （CH2) , O (CH2) m Y (CH2) „Ηを表すか、 R2と R3が 一緒になつて炭素原子数 4ないし 7の分枝鎖を有していてもよいアルキレンまた は一 （CH2) p S (CH2) q—を表し、 Yは Oまたは Sを表し、 1、 m、 n、 p、 Qはそれぞれ独立に 1ないし 6の整数を表し、 Xは CHまたは C—を表し、 Aは、
Figure imgf000008_0001
、 n8 または を表し、 W4は一〇一または-
CH (R9 ) —を表し、 W5は— S—または一 CR1() (R„) 一を表し、 W6は一〇 —または一 CR12 (R13) 一を表し、 R6、 R7、 R8はそれぞれ独立に、 — H、 炭 素原子数 1ないし 6の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基または炭素原子数 1ない し 6の直鎖もしくは分枝鎖のヒドロキシアルキル基を表し、 R9、 R12、 R13はそ れぞれ独立に一 Hまたは炭素原子数 1ないし 6の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル 基を表し、 Rl()、 R„はそれぞれ独立に一 H、 炭素原子数 1ないし 6の直鎖もしく は分枝鎖のアルキル基、 炭素原子数 1ないし 6の直鎖もしくは分枝鎖のアルコキ シ基で置換された炭素原子数 1ないし 6の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基また は— （CH2) r O (CH2 ) s Z (CH2 ) tHを表すか、 R,。と R,,が一緒になつ て炭素原子数 4ないし 7の分枝鎖を有していてもよいアルキレンまたは
- (CH2) u S (CH2) v—を表し、 Zは〇または Sを表し、 r、 s、 し u、 vはそれぞれ独立に 1ないし 6の整数を表し、 +
一 N B
, ノ
は、 環上に一 CH3、 一 CH2 OHまたは一 CHOを置換基とし て有していてもよい、 環の構成原子として 3ないし 6個の炭素原子、 0ないし 1 個の酸素原子および 1ないし 2個の窒素原子を有する飽和または不飽和の、 4な いし 7員の単環複素環ォニゥム基を表す） で表される化合物またはその塩を有効 成分として含有することを特徴とするアポトーシス阻害剤である。 当該アポトー シス阻害剤として、 W,が— O—または一 CH (R, ) 一であり、 W2が— S—ま たは— CR2 (R3) —であり、 W3が— O—または—CR4 (R5) 一であり、 R,、
R がそれぞれ独立に— Hまたは一 CH であり、 R,、 がそれぞれ独立 に一ri、 一 し Hい 一し？ 2 h丄 CH, OCH, CH, OCH, CH,
一 CH2 OCH2 OCH3もしくは— CH2 OCH2 S CH3または R2と がー緒 になって一 （CH2) 4—、 一 (CH2) 5 —、 - (CH2 ) 2 S (CH2) 2 —もし くは一 CH2 CH (CH3 ) CH (CH3 ) CH2—であり、 Xが CHまたは C—で あり、
Aが、
Figure imgf000009_0001
であり、 w4が—〇—または-
CH (R9) —であり、 W5が— S—または—CRw (R„) 一であり、 W6が— O 一または— CRI2 (R13) 一であり、 R6、 R7、 R8がそれぞれ独立に、 — H、 炭 素原子数 1ないし 6のアルキル基または炭素原子数 1ないし 6のヒドロキシアル キル基であり、 R9、 R12、 R13がそれぞれ独立に— Hまたは— CH3であり、 R10、 R„がそれぞれ独立に一 H、 — CH3、 — C2 H5、 一 CH2 OCH3、
し Η·)り し ΐ"Ι2 し Η·¾ CH, OCH, OCH,もしくは一 CH OCH, S CH, または 。と Ruがー緒になって一 （CH2) 4 —、 一 (CH, )
一 (CH2 ) 2 S (CHZ ) 2 —もしくは
-CH2 CH (CH3 ) CH (CH3 ) CH2—であり、
Figure imgf000010_0001
が、 環上に _CH3、 一 CH2 OHまたは— CHOを置換基とし て有していてもよい、 環の構成原子として 3ないし 6個の炭素原子、 0ないし 1 個の酸素原子および 1ないし 2個の窒素原子を有する飽和または不飽和の、 4な いし 7員の単環複素環ォニゥム基であるものが好ましい。 さらに、 Xが CHであり、 Aが
Figure imgf000010_0002
(式中、 w4、 w5および w6は前記と同じ意味を表す） であるもの が好ましい。 とりわけ、 W,、 W3、 W4および Wsが— 0—であり、 w2が
— CR2 (R3 ) —であり、 W5が— CR1() (R„) 一であるものが好ましい。 さら に好ましくは、 R2、 R3、 R,。および Ruがそれぞれ独立に— CH3もしくは 一 C2 H5または R2と R3もしくは 。と R„が一緒になつて
一 (CH2) 4 ―、 一 (CH2) 5—、 - (CH2 ) 2 S (CH2) 2 —もしくは 一 CH2 CH (CH3 ) CH (CH3 ) CH2—であるもの、 あるいは、 W,が
— CH (R, ) —であり、 W2が— S—または— CR2 (R3 ) —であり、 W3が—
CR4 (R5 ) —であり、 W4が—〇—または— CH (R9 ) —であり、 W5がー S
—または— CR1() (R„) 一であり、 W6が— CR12 (RI3) 一であるものが好まし い。 さらに好ましくは、 R,、 R4、 R5、 R9、 Rl2および Rl3がそれぞれ独立に
— Hまたは一 CH3であり、 R2、 R3、 R1Qおよび Ruがそれぞれ独立に— H、
— CH3、 一 C2H5、 — CH2OCH3、 一 CH2〇CH2 CH3、
-CH2 OCH2 OCH3または一 CH2〇CH2 S CH3であるものが好ましい。 また、 当該アポト一シス阻害剤として、 Xが C—であり、 Aが
Figure imgf000011_0001
は、 前記と同じ意味を表す） であるものが好ましい。 とりわけ、 W,および W3が — O—であり、 W2が— CR2 (R, ) 一であるものが好ましい。 さらに好ましくは、 Aが
+ 6
— -R7
π8 であり、 R6および R7がー CH3であり、 R8がー H、 H, si /こ は 2—ヒドロキシェチル基であるもの、 あるいは、 Aが
Figure imgf000011_0002
であるものが好ましい c 本発明の第二の態様は、 一般式 （l a) : (la)
Figure imgf000012_0001
(式中、 X aは CHまたは C—を表し、 Aaは
— N-R- a — N Ba
Figure imgf000012_0002
、 R8a または
を表し、 XaがCHでぁり、 A aが
Figure imgf000012_0003
のとき、 Wla、 W3a、 W4a、 W6aは— O—を表し、 W2aは
— CR2a (R3a) —を表し、 W5aは— CRIOa (Rlla) —を表し、 R2aと R3a及び R,naと Rnaは一緒になつて— （CH2) 2S (CH, ) 2—を表すか、 あるいは、
Wlaは一 CH (Rla) —を表し、 W2aは一 S—または一 CH (R3a) —を表し、 W3a は一CR4a (R5a) 一を表し、 W4aは一 CH (R9a) —を表し、 W5aは一 S—または — CH (Rlla) 一を表し、 W6aは _CRl2a (Rl3a) —を表し、 Rla、 R4a、 R5a、 R9a、 Rl2a, R13aはそれぞれ独立に— Hまたは一 CH3を表し、 R3a、 Rllaはそれ ぞれ独立に— CH2〇CH3、 _CH2 OCH2 CH3、 一 CH2 OCH2 OCH3ま たは一 CH2 OCH2 S CH3を表し、
Xaが C—であり、 A aが
Figure imgf000012_0004
のとさ, R6a、 R7a、 R8aはそれぞれ独立に水素原子、 炭素原子数 1ないし 6のアルキル基 または炭素原子 1ないし 6のヒドロキシアルキル基を表し、
Figure imgf000013_0001
は、 環の構成原子として 3ないし 6個の炭素原子、 0ないし
1個の酸素原子および 1ないし 2個の窒素原子を有する飽和または不飽和の、 4、 5または 7員の単環複素環ォニゥム基を表す） で表される化合物またはその塩で ある。 当該化合物またはその塩として、 &が( 11でぁり、 A aが
Figure imgf000013_0002
(式中、 W ' 44aa、、 W5aおよび W6aは前記と同じ意味を表す） であるも の、 あるいは、 X aが C—であり、 A aが
Figure imgf000013_0003
(式中、 R6a、 R7a、 R8aおよび は、 前記と同じ意味を表す） であるものが好ましい。 本発明の第三の態様は、 一般式 （ I ) ：
Figure imgf000014_0001
(式中、 、 W2 、 W3 、 Xおよび Aは、 前記と同じ意味を表す） で表される化 合物またはその塩を有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物である。 本発明の第四の態様は、 一般式 （I ) で表される化合物またはその塩を有効成 分として含有することを特徴とする A I D Sの予防または治療剤である。
本発明の第五の態様は、 一般式 （I ) で表される化合物またはその塩を有効成 分として含有することを特徴とする劇症肝炎の予防または治療剤である。
本発明の第六の態様は、 一般式 （I ) で表される化合物またはその塩を有効成 分として含有することを特徴とする、 抗癌剤の使用に伴う脱毛の予防または治療 剤である。
本発明の第七の態様は、 F a sを介するアポトーシス阻害剤を有効成分として 含有することを特徴とする、抗癌剤の使用に伴う脱毛の予防または治療剤である。 本発明の第八の態様は、 一般式（I )で表される化合物またはその塩を有効成分 として含有することを特徴とするアポトーシス阻害剤を用いた試薬である。
なお、 本発明の第四〜第六の態様には、 一般式 （I ) で表される化合物または その塩を有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物を用いてそれぞれ の疾病を予防または治療する方法、 或いは、 それぞれの疾病の予防または治療用 の医薬組成物の製造のための一般式 （I ) で表される化合物またはその塩の使用 という態様が含まれる。
また、 第七の態様においては、 F a sを介するアポトーシス阻害剤を有効成分 とする医薬組成物を用いて抗癌剤の使用に伴う脱毛の予防または治療する方法、 或いは、 抗癌剤の使用に伴う脱毛の予防または治療用の医薬組成物の製造のため の F a sを介するアポトーシス阻害剤の使用という態様が含まれる。
ここでいう F a sを介するアポトーシス阻害剤とは F a sによるシグナルの発 生又は伝達を何らかの形で遮断し、 F a s Z F a sリガンド系の生物作用、特に、 F a sを介するアポ I ^一シス、 特に F a sリガンドによる F a sを介するアポト 一シスを阻害するものであれば、 とくに限定されず、 F a sリガンドもしくは F a sの作用もしくは機能を阻害するもの、 F a sリガンド細胞外領域もしくは F a s細胞外領域と相互作用するもの、 F a sリガンドと F a sの相互作用を阻害 するもの、 F a s細胞内領域とそれと相互作用する細胞内因子との間の相互作用 に影響するもの、 または F a sを介するアポトーシスのシグナル伝達に関与する 細胞内因子 （例えば I C E様プロテアーゼ） の活性を抑制するもの等の様々な作 用機序を有するものが含まれるが、 公知の F a s、 F a s誘導体（可溶性 F a s、 構成アミノ酸の変異体など） 、 F a sリガンドおよびそれらの中和抗体は含まれ ない。 好ましくは F a sを発現する細胞の F a sリガンドにより惹起されるアポ トーシスを抑制する活性を有する化合物であり、 さらに好ましくは後述の実験例 1に示される方法によりアポト一シス抑制活性を示す化合物であり、 より好まし くは一般式 （I ) で表される化合物である。 本発明のアポト一シス阻害剤は、 ヒトまたは動物におけるアポトーシスが関与 する各種の疾患の予防、 治療および症状の緩和に有用である。 より具体的にはァ ルツハイマー病、 パーキンソン病、 筋萎縮性側索硬化症 （A L S ) 、 色素性網膜 炎、 小脳変性などの神経変性疾患； H T L V感染症、 インフルエンザウイルス感 染症、 A I D S、 A T L、 ウィルス性疣、 H I V感染症、 などのウィルス感染症； 心筋炎、 慢性心不全、 再狭窄などの循環器系疾患；糖尿病、 前立腺肥大 （萎縮） 、 肥満、 下垂体不全、 骨粗鬆症などの代謝 ·内分泌性疾患；角化症、 乾癬、 湿疹、 老化、 搔痒などの皮膚疾患；白内障などの眼疾患；心筋梗塞、 脳梗塞、 脳卒中、 虚血再灌流障害などの虚血性疾患；肝硬変、 劇症肝炎、 中毒性肝炎、 アルコール 性肝炎、 ウィルス性肝炎 （C型肝炎、 A型肝炎、 B型肝炎、 F型肝炎） などの肝 疾患；腎炎、 腎不全、 のう胞腎、 糸球体腎炎などの腎疾患；慢性疲労症候群、 筋 ジストロフィーなどの骨格筋疾患；潰瘍性大腸炎、 下痢などの消化器系疾患； A R D S、 気管支喘息などの呼吸器疾患；肺線維症、 間質性肺炎などのびまん性肺 疾患；回腸炎、 大腸炎、 骨関節炎などの炎症性疾患；脱毛；創傷；移植片対宿主 病 （G V H D ) ；敗血症、 エンドトキシン血症、 エンドトキシンショックなどの エンドトキシンに起因する疾患；再生不良性貧血、 骨髄異形成症、 鉄芽球性貧血 などの血液疾患；プリン代謝異常症、 地中海性貧血などの先天性、 後天性の酵素 障害などの予防、 治療および症状の緩和に使用できる。 また、 臓器保存剤として も使用できる。 また、 癌化学療法または放射線療法の各種副作用、 例えば脱毛、 皮膚障害、 神 経学的合併症、 肺毒性、 心毒性、 口内炎、 骨髄障害、 顆粒球減少症、 悪心，嘔吐、 下痢等の予防、 治療または軽減剤等としても使用できる。
ここでいう癌化学療法に用いられる抗癌剤としては、例えば、抗癌抗生物質（ァ ドリアマイシン、 ピラルビシン、 ェピルビシン、 ダウノルビシン、 ブレオマイシ ン、 マイトマイシン (：、 マイトキサントロン、 ァクチノマイシン D、 等） 、 アル キル化剤 （シクロフォスフアミド、 ィフォスフアミド、 ブスルファン、 チォテパ、 メルファラン、 ダカルバジン、 等） 、 植物由来抗癌剤 （エトポシド、 ビンクリス チン、 ビンデシン、 ビンブラスチン、 タキソ一ル、 タキソテール、 等） 、 代謝拮 抗剤 （シ夕ラビン、 フルォロウラシル、 メルカプトプリン、 メトトレキセ一ト、 ヒドロキシゥレア、 等） 、 その他の抗癌剤 （プロカルバジン、 シスブラチン、 力 ルポプラチン、 ァスパラギナーゼ、 二ムスチン、 ラニムスチン、 インターフエ口 ン、 等） 等が挙げられるが、 これらに限定されない。
また、 本発明のアポトーシス阻害剤は、 植物成長調節剤としても使用すること ができる。
本発明のアポトーシス阻害剤は、 また、 試薬としても使用することができる。 ここでいう試薬とは、 広くアポトーシスの利用のために用いられる試薬であり、 例えば、 生物全般における、 好ましくは動植物あるいは微生物における各種生化 学的反応や病態においてアポトーシスの関与を判断するために用いられる試薬が 挙げられる。 また、 各種の i n v i t r oもしくは i n v i v oの系に添加す ることにより擬似的に作り出されるアポトーシス阻害環境を利用してアポトーシ スを促進もしくはアポト一シスを調節する化合物をスクリーニングするための試 薬が挙げられよう。好ましくは上記アポトーシスが F a sを介したアポトーシス、 より好ましくは F a sリガンドにより惹起されるアポトーシスの利用のための試 薬である。 かかる試薬を用いてアポトーシス検査用のキットを構成することも可 能である。
スクリーニングの具体例としては、 例えば、 F a sリガンドによりアポ! ^一シ スを惹起できる細胞 （例えば WC 8細胞） において F a sリガンドにより、 アポ トーシスを起すことができる環境の中、 本発明の第一の態様の化合物によりアポ ト一シスを抑制しておく系でスクリーニングすることにより、 アポトーシスを促 進若しくはアポトーシスを調節する化合物を見つけ出す事ができる。 また、 キッ 卜の構成要素の具体例としては、 例えば、 本発明の第一の態様の化合物、 F a s が発現している細胞、 F a sリガンドを発現する細胞、 培養液、 及び結果判定の 為の適当なマ一カー等が含まれる。
なお、 上記のスクリーニングにより見つけ出される化合物は、 その性質から、 新たな抗癌剤、 白血病治療剤、 自己免疫性疾患治療剤等として有用である。 本発明の一般式の定義において、 例えば、 _ C R2 (R3 ) 一と標記した場合、 これは、 同一の炭素原子に置換基 R2および R3が共有結合していることを意味す る。
本発明化合物の立体異性体について説明する。 本化合物では置換基に依存して 立体異性体が存在する場合がある。 これらは公知の方法により、 例えば、 市販の 光学活性分離カラムを用いた液体クロマトグラフィー、 分別結晶法、 不斉合成法 等により容易に分離、 合成できる。 また、 各異性体は旋光度、 NM Rにより分析 できる。 また本発明はこうした光学活性もしくは不活性な立体異性体形態ならび にそれらの任意の混合物も対象に含む。 製造工程
本発明の化合物は、 以下に述べる製造工程またはこれに準じて製造することが できる。
一般式 （I ) において、 Aが
Figure imgf000018_0001
であり、 Xが CHのとき、 本発明の化合物は次の反応式に従って 得ることができる。
Figure imgf000018_0002
本反応は水、 有機溶媒の中で室温よりその溶媒の沸点までの温度に加温するこ とによって容易に行うことができる。 有機溶媒としてはメタノール、 エタノール などのアルコール系溶媒、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン （THF) 、 ジグラ ィムなどのエーテル系溶媒、 ジメチルホルムアミド （DMF) 、 ジメチルァセト アミド、 N—メチルピロリドンなどのアミド系溶媒があるが DMF、 水あるいは その混合溶媒中で室温から 100 程度の反応温度が好ましい。
本発明の化合物には次の互変異性体が存在し、 これらの互変異性体も本発明に 含まれる。
Figure imgf000019_0001
また、 Aが
Figure imgf000019_0002
であり、 W,および W3が酸素原子であり、 W2が — C R2 ( R3 ) —であり、 R2および R3が— C H3であり、 Xが C—のとき、 本 発明の化合物はメルドラム酸を相当する有機アミン存在下に等量のホルムアルデ ヒドを反応させることにより得られる。 本発明の化合物はメタノール、 ェタノ一 ルなどのアルコール系溶媒、塩化メチレン、 クロ口ホルムなどのハロゲン系溶媒、 T H F、 ジォキサン、 ジグライムなどのエーテル系溶媒などの有機溶媒を用いて も製造することができる。 本発明の化合物には次の互変異性体が存在し、 これらの互変異性体も本発明に 含まれる。
Figure imgf000020_0001
また、 ォニゥム基中のカチオンと、 '二オンが中和され た形で記載された化合物も本発明に含まれる。 本発明の化合物は無機塩基または有機塩基との塩を形成することができる。 これらの塩の例としてはナトリウム塩、 カリウム塩などのアルカリ金属塩、 マ グネシゥム塩、 カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、 アンモニゥム塩などの 無機塩基、 卜リエチルァミン塩、 ピリジン塩などの有機塩基との塩、 アルギニン 塩、 リジン塩、 ヒスチジン塩などの塩基性アミノ酸との塩などがあげられる。 こ れらの塩も本発明に含まれる。
また本発明の化合物またはその塩は水、 エタノール、 グリセロールなどの溶媒 と溶媒和物を形成しうる。 これらの溶媒和物も本発明に含まれる。 発明を実施するための最良の形態
次に本発明の実験例、 実施例について説明するが、 本発明はこれらによって限 定されるものではない。 実験例 1 アポトーシス抑制活性
アポトーシス抑制活性の検定は長田らの方法 （特開平 8 _ 127594号、 段 落 0093〜 0096) に準じて行った。
すなわち、 被検化合物を DM SOまたは生理食塩水で 10 OmgZmLに溶解 し、 ついで 10 %ゥシ胎児血清を含有する RPM 1 1640培地 （大日本製薬 (株） ） で 10 w gZmL〜3000 g/mLに調整したものを、 96穴平底 プレート （ヌンク （NUNC) 社） の各ゥエルに、 10 Lずつ添加した。 さら に、 ヒト F a s抗原を発現する形質転換体 WC 8細胞 （ィトウ （I t oh) ら、 J. Immuno 1. , 1 51, 621 - 7 (1993) ) を 10%ゥシ胎児血 清を含有する RPM I 1640培地で 5. 55 X 105細胞 ZmLとなるよう懸濁 し、 各ゥエルに 45 Lずつ添加した。 5%C〇2存在下、 37 °Cで 30分間ィ ンキュベ一卜した後、 F a sリガンド細胞外ドメインを発現する形質転換体 CO S- l/pM1070の培養上清 （WO 95/ 13293, 実施例 21の （ 9 ) 参照）を 10%ゥシ胎児血清を含有する RPMI 1640培地で 15倍に希釈し、 各ゥエルに 45 u Lずつ添加した。
5%C02存在下、 37 °Cで 18時間インキュベートした後、 MTTアツセィ
(モリレテン (Mo r t e n) ら、 J. I mmu no l . Me t hod s, 1 19, 203 - 10 (1989) 参照） を行った。 結果を表 1に示す。 なお、 表 1において、 I C3。として示されている数値はァ ポ] ^一シスによる細胞死を 30 %抑制するのに必要な被検化合物の濃度を表す。 表 1 実施例化合物 アポトーシス抑制活性
IC30値 （ ig/mL) 実施例 1の化合物 27 9
実施例 2の化合物 18 3
実施例 3の化合物 41 6
実施例 4の化合物 19 2
実施例 5の化合物 34 5
実施例 6の化合物 25 4
実施例 7の化合物 22 6
実施例 8の化合物 76 8 実施例 9の化合物 1 04. 0
実施例 1 0の化合物 2 8. 4
実施例 1 1の化合物 3 9. 8
実施例 1 2の化合物 2 5. 3
実施例 1 3の化合物 6 7. 4
実施例 14の化合物 3 9. 3
実施例 1 5の化合物 1 9. 7
実施例 1 6の化合物 1 6. 9
実施例 1 7の化合物 6 8. 4
実施例 1 8の化合物 1 9. 8
実施例 1 9の化合物 2 4. 4
実施例 20の化合物 8. 2
実施例 2 1の化合物 1 3. 6
実施例 22の化合物 1 2. 8
実施例 23の化合物 2 1. 1
実施例 24の化合物 1 8. 9
実施例 25の化合物 1 5. 4
実施例 26の化合物 3 9. 8
実施例 27の化合物 2 1. 6
実施例 28の化合物 2 5. 8
実施例 29の化合物 2 1. 3
実施例 30の化合物 8 1. 6
実施例 3 1の化合物 8 1. 7
実施例 32の化合物 2 3. 8 本発明化合物の添加により、 F a sリガンドにより惹起される WC 8細胞のァ ポトーシスが抑制された。 実験例 2 抗 F a s抗体惹起マウス劇症肝炎に対する作用 抗 F a s抗体惹起マウス劇症肝炎モデルに対する作用はォガサワラ （〇g a s a w a r a ) らの方法 （Na t u r e, 364, 806— 9 ( 1993) ) を一 部変更して行った。
すなわち、 5週令の BALBZc系雌マウス （日本チヤ一ルスリバ一 （株） ） に 0. 5 %Twe e n 80水溶液に溶解した被検化合物を経口投与し、 その 30 分後に抗マウス F a sモノクローナル抗体 J o 2 (ファーミンジェン （Ph a r mi ng e n) ) をマウス 1匹当たり 3 g尾静脈より投与した。 なお、 コント ロールについては被検化合物溶液の代わりに溶媒のみを経口投与した。 抗体投与 7時間後に眼底採血し、 定法により血漿を得て、 血漿中の GPTを富士ドライケ ムスライド GPTZALT— P (富士写真フィルム （株） ） にて測定した。 結果 を表 2に示す。
表 2 (その 1) 投与量 Ong/kg) GPT (U/L) コント口-ル 8180
実施例 1の化合物 30 5528
100 5865
300 3128
表 2 (その 2) 投与量 (mg/kg) GPT (U/L) コント口-ル 13893
実施例 2の化合物 30 10110
100 6310
300 4805 表 2 (その 3) 投与量 (mg/kg) GPT (U/L) コント口-ル 8173
実施例 20の化合物 30 6473
100 5128
300 2738
本発明化合物の投与により、 マウス劇症肝炎モデルにおける血漿中 GP下値の 上昇は有意に抑制された。 実験例 3 抗癌剤によるラッ卜の脱毛に対する作用
抗癌化学療法剤による脱毛の阻止効果の検討はジョァキン （J o a Q U i n) らの方法 （C an c e r Re s. , 5_2_, 5123 - 5 ( 1992) ) を一部 変更して行った。
すなわち、 生後 5日令の S p r a g u e— D aw 1 e y系ラット （日本チヤ一 ルスリバ一 （株） ） に 14日令まで毎日、 頭部から背部にかけて被検化合物溶液 を塗布し、 1 1日令から 3日間連続して VP— 16 (S I GMA) を lmgZk g腹腔内に投与した。 なお、 コントロールについては被検化合物溶液の代わりに 溶媒のみを塗布した。 生後 2 1日令に頭部および背部の体毛の残存度により脱毛 の程度を 6段階 （レベル 0 ：脱毛は認められない。 レベル 1 ：頭部がやや薄い。 レベル 2 ：頭部に明らかな脱毛が認められる。 レベル 3 ：頭部に加え、 背部にも 明らかな脱毛が認められる （50%未満） 。 レベル 4 ：頭部および背部にかなり の脱毛が認められる （50%以上） 。 レベル 5 ：完全脱毛。 ） に評価した。 を表 3に示す。 表 3 脱毛レベル
0 2 4 5 コント口-ル 0 0 0 1 1 8 実施例 2の化合物 0 0 1 7 2 0
溶媒のみを塗布した群では、 生後 2 1日目に 8ノ 1 0例において頭部及び背部 の完全な脱毛 （レベル 5 ) が認められた。 これに対し、 本発明化合物を塗布した 群では、 8ノ1 0例で、 レベル 3以下の脱毛にとどまった。 以上の説明及び実験結果から明らかなように、 本発明の化合物は F a sを介す るアポトーシスを抑制する活性を有する。 また、 劇症肝炎の動物実験モデルにお いてその進展を強力に抑制し、 評価時において、 最大薬物投与量においても死亡 例はなく、 安全性も高い事が示された。 さらに、 ラットモデルにおいて抗癌剤に よる脱毛を抑制した。 すなわち、 本発明化合物はアポトーシスを抑制する実験事 実からアポトーシスの亢進、 あるいは正常に終了しないあるいは過剰に発現する ことによって惹起される疾患の予防、 症状の軽減、 悪化防止、治療に有用である。 本発明のアポトーシス阻害剤は、 医薬品、 医薬部外品または化粧品として提供 できる。
本発明のアポトーシス阻害剤は、 一般式 （I ) で表される化合物またはその塩 の少なくとも一つに、 医薬上許容される適当な担体または溶媒の類、 例えば滅菌 水、 生理食塩水や各種油剤 （植物油、 等） 、 更には無害性の有機溶媒や溶解補助 剤 （エタノール、 酢酸、 グリセリン、 プロピレングリコール、 プロピレングリコ ールジカプリレート ジカプレート、 D M S O等） 、 賦形剤、 結合剤、 潤沢剤、 着色剤、 香味剤、 乳化剤、 懸濁化剤、 ゲル化剤、 ポリマー、 軟膏基剤またはクリ 一ム基剤 （例えば、 親水性軟膏及び同様のクリーム、 例えば、 ュニベース、 パー クデービス等） 、 ローション基剤、 防腐剤、 香料、 安定剤、 着色剤、 保湿剤、 増 粘剤、 希釈剤、 界面活性剤 （例えば、 ノニルフエノキシポリエトキシエタノール
(ノンォキシノール一 9 ) 等） あるいは主剤の活性を補助する成分 （例えば、 吸 収促進剤等） 等を適宜組み合わせて以下の剤形とする事ができる。 具体的な剤形の例としては、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 細粒剤、 散剤、 坐剤、 シロップ剤等の経口剤の他、 水性もしくは非水性の注射剤、 乳濁性もしくは懸濁 性の注射剤、 あるいは用時溶解、 乳濁もしくは懸濁して用いる固形注射剤、 外用 液剤 （例えば、 注入剤、 含嗽 ·洗ロ剤、 湿布剤、 吸入剤、 噴霧剤 （エアゾール） 、 浣腸剤、 塗布剤、 清拭剤、 浴剤、 消毒剤、 耳鼻用液剤、 等） 、 貼付剤、 軟膏剤、 リニメント剤、 ローション剤、 坐剤、 クリーム、 撒布剤、 液状塗布剤 （振盪ロー シヨン剤、 乳剤性ローション剤） 、 ジェリー剤、 パス夕剤、 硬膏剤、 等の外用剤、 等が挙げられる。 また、 本発明のアポトーシス阻害剤を封入したリボソーム製剤 とすることもできる。 また、 本発明のアポトーシス阻害剤は、 シャンプー、 リン ス、 コンディショナー、 ヘアトニックまたはヘアリキッドなどにも適用すること ができる。 本発明のアポトーシス阻害剤は、 経口または非経口 （例えば直腸内投与、 経皮 吸収、 経粘膜吸収、 静脈内投与、 筋肉内投与、 皮下投与または皮内投与、 等） を 問わずに患者に投与される。 その一日投与量は、 経口剤、 注射剤、 坐剤の場合に は、 前記化合物に換算して l m g〜5 0 0 0 m g、 好ましくは 1 0〜 1 0 0 0 m g、 局所用剤 （例えば、 外用液剤、 軟膏剤、 乳剤、 懸濁剤、 クリーム、 エアゾー ル、 等） の場合には 0 . 0 1〜2 0 %製剤、 好ましくは 0 . 1〜 1 0 %製剤とし て適量を撒布、 塗布または噴霧することが可能であるが、 何れも患者の容態や、 化学療法に伴う副作用の予防 ·治療剤として使用する場合には、 化学療法に用い られる薬剤の種類及び用量、 等に応じて適宜増減することができ、 また全量を 1 回または 2ないし 6回に分割して投与することや点滴等の持続投与も可能である c 本発明のアポトーシス阻害剤を化学療法に伴う副作用の予防 ·治療剤として使 用する場合には、 化学療法の開始 5〜 8日前に 1日 1〜2回投与することで開始 し、 化学療法中継続し、 化学療法終了後も数日間続けることが望ましい。 しかし ながら、 化学療法薬の投与と実質的に同時か、 投与後に投与することもできる。 また、 本発明のアポトーシス阻害剤は、 アポトーシス阻害活性を損なわない範囲 において、 他の活性成分 （例えば、 抗酸化剤、 抗生物質、 抗真菌剤、 抗炎症剤、 殺菌剤 （例えば、 サリチル酸、 レゾルシン、 へキサクロ口フェン、 等） 、 抗ウイ ルス剤、 ビタミン （例えば、 ニコチン酸、 ビタミン E、 ビタミン A類、 パントテ ン酸、 等） 、 等） を配合することができる。 実施例
次に実施例を挙げて本発明を詳しく説明するが本発明はこれらの実施例に限定 されるものではない。 I R (赤外線吸収） は臭化カリウムによる錠剤あるいは薄 膜により測定し cm—1で表示した。 NMR (核磁気共鳴吸収） は 270または 3 00MHz (室温） で測定し TMS (テトラメチルシラン） を内部標準として測 定し P p mで表示した。
また使用溶媒は CDC 1 3は重クロ口ホルムまたは DMSO— d 6は重ジメチ ルスルホキシドである。 各吸収線の多重度は次のようにした。 sは一重線、 dは 二重線、 tは三重線、 Qは四重線、 ddは二重線の二重線、 t tは三重線の三重 線、 mは多重線、 b r sは幅広い一重線である。 また、 結合定数を Hzで表示し た。 実施例 1 ビス （2， 2—ジメチルー 1, 3—ジォキサン— 4， 6—ジオン一 5 一ィル） メタンの合成
方法 A： N, N—ジメチルホルムアミド 20m 1にメルドラム酸 7. 2 gを加 え、 室温で溶解し、 37 %ホルムアルデヒド水溶液 2. 02 gを加え室温で 2時 間放置した。 反応溶液に水 12. 5m lを加え、 析出した無色結晶を濾取した。 得られた結晶をアセトン 7 Om lに加熱溶解し、 7 14 Om 1に加え室温で 1晚 放置後、 析出した結晶を濾取して標題化合物 6. 1 g (収率 80%) を得た。 NMR (CDC 13) ； 4. 53 (2H, t， J = 7. 0Hz) , 2. 79 (2 H, t， J = 7. 0Hz) ， 1. 85 (6H, s ) , 1. 80 (6H, s) 融点； 143. 0 - 144. 0°C 方法 B :メルドラム酸 1. 44 gを水 5m 1に加熱溶解し、 37%ホルムアル デヒド水溶液 0. 4 gを加え室温で 10時間放置した。 析出した無色結晶を濾取 し、 アセトン 3m 1に加熱溶解し、 水 1 Om 1を加え室温で 1晚放置した。 析出 した結晶を濾取し、 標題化合物 1. O g (収率 67%) を得た。 得られた化合物 は、 上記方法 Aで得られた化合物と融点が一致した。 実施例 2 ビス （1， 3—シクロへキサンジオン— 2 _ィル） メタンの合成 実施例 1の方法 Aに従いメルドラム酸の代りに 1 , 3—シク口へキサンジオン
5. 15 gを用いて標題化合物 4. 0 g (収率 68%) を得た。
NMR (CDC 13) ; 1 1. 98 (2H, s) ， 3. 14 (2H, s) ， 2.
58 - 2. 22 (8 H, m) ， 2. 08— 1. 76 (4H， m)
融点； 133. 4- 135. 0 °C 方法 C : l， 3—シクロへキサンジオン 5. 1 5 gをピリジン 5 Om 1に室温 で溶解し、 37 %ホルムアルデヒド水溶液 3. 5m lを加えた。 この混合溶液を 外温 70 で 2時間加熱した後、 減圧下に溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーで精製し、 標題化合物 1. 5 g (収率 14%) を無色結晶 として得た。
得られた化合物は、 上記方法 Aで得られた化合物と NMRがー致した。 実施例 3 ビス （1， 5—ジォキサ— 9_チアスピロ [5. 5] ゥンデカン— 2, 4ージオン一 3—ィル） メタンの合成
工程 1 1， 5—ジォキサ— 9一チアスピロ [5. 5] ゥンデカン一 2， 4一 ジオンの合成
マロン酸 3. 12 gを無水酢酸 18m 1に懸濁し、 0 にて濃硫酸 0. 15m 1を加えた後、 室温にて 30分間攪拌した。 反応溶液に 0°Cにて 4一ォキソチア ン 3. 48 gを加え、 室温にて 5日間攪拌した。 反応溶液に にて水を加えた 後、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水にて順次洗浄し、 硫酸ナ トリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一 （へキサン 酢酸ェチル =4/1〜2 1) にて精製し、 標題 化合物 2. 71 g (収率 45%) を黄色結晶として得た。
NMR (CDC 13 ) ； 3. 65 (2 H, s) , 2. 90 - 2. 80 (4H, m) ， 2. 35— 2. 27 (4H, m)
I R (KB r ) ； 1757, 1321, 1088, 980
融点； 84. 6 - 92. 8 工程 2 ビス （1， 5—ジォキサ _ 9—チアスピロ [5， 5] ゥンデカン— 2, 4—ジオン— 3—ィル） メタンの合成
工程 1で得られた化合物 30 Omgを N， N—ジメチルホルムアミド lm 1に 溶解し、 O にて 37 %ホルムアルデヒド水溶液 0. 6m lを加え、 室温にて一 晚攪拌した。 析出した結晶を濾取し、 標題化合物 223mg (収率 72%) を得 た。
NMR (DMSO-d6) ； 4. 45 (2H, b r s ) , 2. 80— 2. 08 ( 18H， m)
I R (KB r) ； 1784, 1753, 1325, 1240, 1024 融点； 199. 0— 202. 9で 実施例 4 ビス （2—ェチルー 2—メチル— 1， 3—ジォキサン— 4， 6—ジォ ンー 5—ィル） メタンの合成
工程 1 2—ェチルー 2—メチルー 1, 3—ジォキサン一 4, 6—ジオンの合 成
実施例 3、工程 1の方法に従って、 4—ォキソチアンの代りに 2—ブ夕ノン 1. 7 gを用いて、 標題化合物 0. 8 g (収率 20%) を淡黄色油状物として得た。 工程 2 ビス （2—ェチル _ 2—メチル— 1， 3—ジォキサン— 4， 6—ジォ ンー 5—ィル） メタンの合成
実施例 1、 方法 Bに従って、 メルドラム酸の代りに工程 1で得られた淡黄色油 状物 0. 37 gを用いて、 標題化合物 0. 3 g (収率 90%) を無色結晶として 得た。 実施例 5 ビス （トランス一 2， 3—ジメチルー 6， 10—ジォキサスピロ [4. 5] デカン— 7, 9—ジオン—8—ィル） メタンの合成
工程 1 トランス— 2， 3—ジメチルー 6， 10—ジォキサスピロ [4. 5] デカン— 7, 9—ジオンの合成 '
実施例 3、 工程 1の方法に従って、 4—ォキソチアンの代りにトランス— 3， 4—ジメチルシクロペン夕ノン 1. 12 gを用いて、 標題化合物 1. 1 1 g (収 率 56%) を淡黄色油状物として得た。
工程 2 ビス （トランス— 2， 3—ジメチルー 6， 10—ジォキサスピロ [4. 5] デカン一 7， 9—ジオン一 8—ィル） メタンの合成
実施例 3、 工程 2の方法に従って、 実施例 3、 工程 1で得られた化合物の代り に工程 1で得られた淡黄色油状化合物 30 Omgを用いて、 標題化合物 9 Omg (収率 30%) を淡黄色結晶として得た。 実施例 6 ビス （5—エトキシメチルシクロへキサン— 1, 3—ジオン _2—ィ ル） メタンの合成
工程 1 3—ェトキシメチルー 1， 5—ジメトキシシクロへキサ _ 1， 4ージ ェンの合成
N, N—ジメチルホルムアミド 14 Om 1に 60%水素化ナトリウム 4. 96 gを懸濁し、 3—ヒドロキシメチルー 1， 5—ジメトキシシクロへキサ— 1， 4 一ジェン （J. Am. Ch em. S o c . , 8_5, 41 ( 1963) に記載の方 法により合成） 21. 18の1^, N—ジメチルホルムアミド溶液 6 Om 1を 0 にて加え、 室温にて 30分間攪拌した。 O :にてヨウ化工チルを加え 10分間攪 拌し、 さらに室温にて 2時間攪拌した。 0 にて反応液に水を加え、 酢酸ェチル にて抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサン Z酢酸ェチル =20 1)にて精製し、標題化合物 1 7. 7 g (収率 72%) を淡黄色油状物質として得た。
NMR (CDC 13) ; 4. 68 (2H, d, 3. 5Hz) ， 3. 58 (6H， s) ， 3. 52 (2H， q， J = 7. 1Hz) , 3. 3 1— 3. 24 (2H, m) ， 3. 28 - 3. 16 (lH， m) ， 2. 82 - 2. 75 (2 H， m) ， 1. 23 (3H， t , J = 7. 1 Hz)
I R (n e a t) ； 1 695, 1443, 1 398, 1 207, 1 149， 8 18 工程 2 ビス （5—エトキシメチルシクロへキサン一 1, 3—ジオン— 2—ィ ル） メタンの合成
工程 1で得られた淡黄色油状物 1 7. 7 gのテトラヒドロフラン溶液 300m 1に、 0°Cにて 1規定塩酸 200m 1を加え、 室温にて 2時間攪拌した。 0 に て反応液に水を加え、 クロ口ホルムにて抽出、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫 酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣を N， N—ジメチ ルホルムアミド 8 Om 1に溶解、 0°Cにて 37 %ホルムアルデヒ 水溶液 3. 6 3m lを加え、 室温にて一晩攪拌した。 0 にて反応液に水を加え、 酢酸ェチル にて抽出、 有機層を水、 飽和食塩水にて順次洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサン 酢酸ェチル /：！〜？ノ：!） にて精製し、 標題化合物 1 1. 3 g (収 率 7 1 %) を無色結晶として得た。
NMR (CDC 13) ； 1 2. 02 (1. 3H, s) , 1 1. 74 (0. 7 H， s) ， 3. 47 (4H， q, J = 7. OHz) ， 3. 37 (4H, d， J =4. 9Hz) , 3. 1 6 - 3. 1 1 (2H， m) ， 2. 59— 2. 1 5 ( 1 OH, m) , 1. 1 8 (6H, t , J = 7. OHz)
I R (KB r ) ; 1 6 14， 1 362, 1 1 20， 870, 604
融点； 72. 3 - 77. 7aC 実施例 7 ビス （5—メトキシメチルシクロへキサン一 1, 3—ジオン— 2—ィ ル） メタンの合成
工程 1 1， 5—ジメトキシ— 3—メトキシメチルシクロへキサー 1， 4—ジ ェンの合成
実施例 6、 工程 1の方法に従って、 ヨウ化工チルの代りにヨウ化メチル 1. 0 gを用いて、 標題化合物 914mg (91 %) を無色油状物として得た。
工程 2 ビス （5—メトキシメチルシクロへキサン一 1 , 3—ジオン一 2—ィ ル） メタンの合成
実施例 6、 工程 2の方法に従って、 実施例 6工程 1で得られた化合物の代りに 工程 1で得られた無色油状物 30 Omgを用いて、 標題化合物 8. 4mg (収率 5%) を無色結晶として得た。 実施例 8 ビス （5—メチルチオメトキシメチルシクロへキサン— 1， 3—ジォ ン— 2—ィル） メタンの合成
工程 1 1, 5—ジメトキシ— 3—メチルチオメトキシシクロへキサ— 1, 4 一ジェンの合成
実施例 6、 工程 1の方法に従って、 ヨウ化工チルの代りに塩化メチルチオメチ ル 70 Omgを用いて、 標題化合物 453 mg (収率 35%) を淡黄色油状物と して得た。
工程 2 ビス （5—メチルチオメトキシメチルシクロへキサン一 1， 3—ジォ ン— 2—ィル） メタンの合成
実施例 6、 工程 2の方法に従って、 実施例 6工程 1で得られた化合物の代りに 工程 1で得られた淡黄色油状物 20 Omgを用いて、 標題化合物 105mg (収 率 29%) を淡黄色結晶として得た。 実施例 9 ビス （5—メトキシメチルォキシメチルシクロへキサン一 1， 3—ジ オン一 2—ィル） メタンの合成
工程 1 1， 5—ジメトキシー 3—メチルォキシメチルシクロへキサ— 1 , 4 一ジェンの合成 実施例 6、 工程 1の方法に従って、 ヨウ化工チルの代りに塩化メトキシメチル 541mgを用いて、 標題化合物 748mg (収率 68%) を淡黄色油状物とし て得た。
工程 2 ビス （5—メトキシメチルォキシメチルシクロへキサン— 1 , 3—ジ オン一 2—^ Γル） メタンの合成
実施例 6、 工程 2の方法に従って、 実施例 6工程 1で得られた化合物の代りに 工程 1で得られた淡黄色化合物 20 Omgを用いて、標題化合物 70. 2mg (収 率 22%) を無色結晶として得た。 実施例 10 ビス （4, 5—ジメチルシクロへキサン— 1 , 3—ジオン一 2—ィ ル） メタンの合成
工程 1 4， 5—ジメチルシクロへキサン一 1， 3—ジオンの合成
2—ブ夕ノン 21. 6 g、 クロトン酸メチル 80 gを無水トルエン 40 Om 1 に室温で溶解した。 これにナトリウムメトキシド 32. 6 gを加えた。 室温で 1 昼夜放置した後、 氷水 300m lを加えた。 水層を分離しエーテル 10 Omlで 抽出した。水層を濃塩酸で pHを約 3とした。エーテル 20 Om 1で 3回抽出し、 エーテル層を合わせて、 飽和食塩水 20 Om 1で 2回洗浄し、 硫酸ナトリウムで 乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 標題化合物 42. 5 gを淡黄色油状物として 得た。
NMR (CDC 13 ) ； 3. 44 ( 1 H, d， J = 16. 8Hz) , 3. 32 ( 1 Η, d d， J = 16. 8Ηζ， 2. ΟΗζ) , 2. 90 - 2. 76 (2Η, m) , 2. 64- 2. 54 (1 Η, m) , 2. 48— 2. 16 (1Η, m) ， 1.
17 (3Η， d， J = 6. 8Ηζ) ， 0 81 (3Η， d, J = 7. 1Hz) I R (n e a t) ； 1732, 1614, 1 188， 851, 739 工程 2 ビス （4, 5— - 1, 3—ジオン一 2—ィル） メタンの合成
実施例 1の方法 Bに従い、メルドラム酸の代りに工程 1で得られた油状物 42. 5 gを用いて、 標題化合物 20 g (収率 30%) を無色結晶として得た。 NMR (CDC 13) ； 12. 02 (1. 4H, s) ， 1 1. 82— 1 1. 7 0 (0. 6H, m) , 3. 1 1 (2H， s) , 2. 51 (2H， dd， J = 17. 9Hz, 4. 3 H z ) ， 2. 32 - 1. 66 (6H, m) , 1. 20 (6 H, d, J = 6. 5Hz) ， 1. 07 (6H， d, J = 6. 2Hz)
I R ( KB r ) ； 2970, 1614, 1583, 138 1
融点； 107. 5 - 109. 4°C 実施例 1 1 2— (5， 6—ジヒドロ— 4ーヒドロキシ一 6—メチルー 2H—ピ ラン一 2—オン— 3—ィル） メチルシクロへキサン— 1 , 3—ジオンの合成
1, 3—シクロへキサンジオン 175mg及び 5, 6—ジヒドロ一 4—ヒドロ キシ一 6—メチルー 2H—ピラン— 2_オン 200mgの N, N—ジメチルホル ムアミド溶液 2m lに、 37 %ホルムアルデヒド水溶液 0. 1 3m lを加え、 室 温にて 3時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を 水、 飽和食塩水にて順次洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去 し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチ ル = 10 1) にて精製し、 標題化合物 81. 7mg (収率 20%) を無色結晶 として得た。
NMR (CDC 13 ) ; 1 1. 85 (1H, s) ， 1 1. 73 (1H， s) ， 4. 58 -4. 42 (1H, m) ， 3. 29 (1H, d, J = 15. 0Hz) , 3. 01 (1 H, d， J = 15. 0Hz) , 2. 59— 2. 23 (6H， m) ， 2. 04— 1. 81 (2 H, m) ， 1. 44 (3H, d, J = 6. 0Hz)
I R (KB r ) ； 1632, 1385， 1230, 1 134, 866
融点； 96. 0- 101. 7 実施例 12 ビス （3， 5—ジォキソチアン一 4一ィル） メタンの合成
実施例 1の方法 Bに従って、メルドラム酸の代りに 3， 5—ジォキソチアン（J. O r g. Ch em. ， 2_, 1 163 ( 1977) に記載の方法により合成） 0. 7 gを用いて、 標題化合物 0. 2 g (収率 13%) を淡黄色結晶として得た。 実施例 1 3 ビス （5—ェチルシクロへキサン— 1 , 3—ジオン— 2—ィル） メ タンの合成
実施例 1の方法 Aに従って、 メルドラム酸の代りに 5—ェチルシクロへキサン 一 1, 3—ジオン 10 Omgを用いて、 標題化合物 90. 7mg (収率 44%) を無色結晶として得た。 実施例 14 ビス （1， 5—ジォキサスピロ [5. 5] ゥンデカン— 2， 4—ジ オン一 3—ィル） メタンの合成
実施例 1の方法 Bに従って、メルドラム酸の代りに 1, 5—ジォキサスピロ [5. 5] ゥンデカン一 2， 4ージオン 0. 2 gを用いて、 標題化合物 0. 3 g (収率 22%) を無色結晶として得た。 実施例 1 5 ビス （6, 10—ジォキサスピロ [4. 5] デカン一 7， 9ージォ ン— 8—ィル） メタンの合成
実施例 1の方法 Aに従って、 メルドラム酸の代りに 6， 10—ジォキサスピロ
[4. 5] デカン— 7， 9—ジオン 10 Omgを用いて、 標題化合物 135mg
(収率 65%) を無色結晶として得た。 実施例 16 ビス （5—メチルシクロへキサン一 1, 3—ジオン— 2—ィル） メ タンの合成
実施例 1の方法 Bに従って、 メルドラム酸の代りに 5—メチルシクロへキサン 一 1， 3—ジオン 0. 5 gを用いて、 標題化合物 0. 2 g (収率 3. 8%) を無 色結晶として得た。 実施例 17 ビス （5, 5—ジメチルシクロへキサン一 1 , 3—ジオン— 2—ィ ル） メタンの合成
実施例 1の方法 Aに従って、 メルドラム酸の代りに 5, 5—ジメチルシクロへ キサン— 1， 3—ジオン 1. O gを用いて、 標題化合物 0. 9 1 g (収率 88%) を無色結晶として得た。 実施例 18 ビス （4, 4ージメチルシクロへキサン— 1 , 3—ジオンー2—ィ ル） メタンの合成
実施例 1の方法 Αに従って、 メルドラム酸の代りに 4, 4—ジメチルシクロへ キサン一 1， 3—ジオン 50 Omgを用いて、標題化合物 453mg (収率 85 ) を無色結晶として得た。 実施例 19 ビス （4， 6—ジメチルシクロへキサン— 1， 3—ジオン— 2—ィ ル） メタンの合成 '
実施例 1の方法 Bに従って、 メルドラム酸の代りに 4， 6—ジメチルシクロへ キサン一 1， 3—ジオン 0. 14 gを用いて、 標題化合物 0. l g (収率 13%) を無色結晶として得た。 実施例 20 1— [ (6—ヒドロキシ— 2， 2—ジメチル—4—ォキソ— 4H— 1， 3—ジォキシン— 5—ィル） メチル] ピリジニゥムの合成
ピリジン 15 Om 1にメルドラム酸 20. O gを加え、 室温で溶解した。 この 淡黄色溶液に 37%ホルムアルデヒド水溶液 10. 4mlを一度に加え 1時間攪 拌した。 溶媒を減圧下に留去し淡黄色結晶を得た。 これをへキサン 20 Om 1で 30分攪拌し濾取し、 標題化合物 32. 2 g (収率 98%) を得た。
NMR (CDC 13) ； 9. 0 (2H, d， J = 5. 3Hz) , 8. 20-8. 1 1 (lH， m) ， 7. 78 - 7. 69 (2H， m) ， 5. 83 (2H， b r s) , 1. 69 (6H， s )
融点； 350 以上 実施例 2 1 1— [ (6—ヒドロキシ— 2， 2—ジメチル— 4一ォキソ— 4H— 1, 3—ジォキシン— 5 _ィル） メチル] 一 3—ヒドロキシメチルピリジニゥム の合成
実施例 20の方法に従って、 ピリジンの代りに 3—ピリジンメタノール 1. 0 9 g及びエタノール 2 Om 1を用いて、 標題化合物 0. 9 g (収率 34%) を淡 黄色結晶として得た, 実施例 22 N— [ (6—ヒドロキシー 2， 2—ジメチルー 4—ォキソ— 4H— 1, 3—ジォキシン— 5 _ィル） メチル] 一 N— （2—ヒドロキシェチル） — N, N—ジメチルアンモニゥムの合成
実施例 20の方法に従って、 ピリジンの代りに N， N—ジメチルアミノエタノ ール 309mg及びエタノール 20m 1を用いて、 標題化合物 809mg (収率 95%) を無色結晶として得た。 実施例 23 1— [ (6—ヒドロキシー 2, 2—ジメチルー 4—ォキソ— 4H— 1， 3—ジォキシン一 5—ィル） メチル] —4—メチルピリジニゥムの合成 実施例 20の方法に従って、 ピリジンの代りにピコリン 129 mg及びェタノ ール 2 Om lを用いて、 標題化合物 242mg (収率 70%) を淡黄色結晶とし て得た。 実施例 24 N— [ (6—ヒドロキシー 2， 2—ジメチル— 4一ォキソ一 4H— 1, 3—ジォキシン— 5—ィル） メチル] 一 N, N, N—トリメチルアンモニゥ ムの合成
実施例 20の方法に従って、 ピリジンの代りにトリメチルァミン 82. 2mg 及びエタノール 2 Om 1を用いて、 標題化合物 255mg (収率 90%) を無色 結晶として得た。 実施例 25 1— [ (6—ヒドロキシー 2， 2—ジメチルー 4一ォキソ—4H— 1， 3—ジォキシン— 5—ィル） メチル] イミダゾリウムの合成 .
実施例 20の方法に従って、 ピリジンの代りにイミダゾール 0. 07 g及びェ 夕ノール 2 Om 1を用いて、 標題化合物 0. 8 g (収率 36%) を無色結晶とし て得た。 実施例 26 1— [ (6—ヒドロキシ— 2， 2—ジメチル— 4一ォキソ一 4H— 1, 3—ジォキシン一 5 _ィル） メチル] ピロリジニゥムの合成 実施例 20の方法に従って、 ピリジンの代りにピロリジン 98. 9mg及びェ 夕ノール 20m 1を用いて、 標題化合物 269mg (収率 85%) を無色結晶と して得た。 実施例 27 4_ホルミル _ 1一 [ (6—ヒドロキシー 2， 2—ジメチル— 4— ォキソ一 4H— 1, 3—ジォキシン— 5—^ fル） メチル] ピペラジニゥムの合成 実施例 20の方法に従って、 ピリジンの代りに N—ホルミルピぺラジン 159 mg及びエタノール 2 Om 1を用いて、 標題化合物 29 Omg (収率 81 %) を 無色結晶として得た。 実施例 28 N— [ (6—ヒドロキシ— 2， 2—ジメチル— 4一ォキソ—4 H— 1， 3 _ジォキシン一 5 Γル） メチル] 一 N， N—ジメチルアンモニゥムの合 成
実施例 20の方法に従って、 ピリジンの代りにジメチルァミンの 2規定メ夕ノ ール溶液 0. 7m l及びエタノール 2 Om lを用いて、標題化合物 249mg (収 率 89%) を無色結晶として得た。 実施例 29 1 - [ (6—ヒドロキシ— 2， 2—ジメチルー 4一ォキソ—4 H— 1, 3—ジォキシン— 5—ィル） メチル] ホモピベリジ二ゥムの合成
実施例 20の方法に従って、 ピリジンの代りにホモピぺリジン 138mg及び エタノール 2 Om 1を用いて、 標題化合物 295mg (収率 83%) を無色結晶 として得た。 実施例 30 1— [ (6—ヒドロキシ _ 2， 2—ジメチルー 4一ォキソ— 4 H— 1， 3 _ジォキシン— 5—ィル） メチル] ァゼチジニゥムの合成
実施例 20の方法に従って、 ピリジンの代りにァゼチジン 79. 4mg及びェ 夕ノール 2 Om 1を用いて、 標題化合物 254m g (収率 86%) を淡黄色結晶 として得た。 実施例 3 1 1— [ (6—ヒドロキシー 2， 2—ジメチルー 4—ォキソ—4H— 1， 3—ジォキシン一 5—ィル） メチル] ピベリジ二ゥムの合成
実施例 20の方法に従って、 ピリジンの代りにピぺリジン 1. 06 g及びエタ ノール 20m lを用いて、 標題化合物 2. 0 g (収率 70%) を無色結晶として 得た。 実施例 32 1 _ [ (6—ヒドロキシー 2， 2—ジメチルー 4 _ォキソ _ 4H— 1， 3—ジォキシン一 5—ィル） メチル] モルホリニゥムの合成
実施例 20の方法に従って、 ピリジンの代りにモルホリン 12 lmg及びエタ ノール 20m lを用いて、 標題化合物 218mg (収率 64%) を無色結晶とし て得た。 製剤実施例
以下に、本発明の製剤実施例を示すが、本発明は以下の実施例に限定されない。 実施例 A 錠剤
実施例 1の化合物 125 g
乳糖 725 g
コーンスターチ 120 g
ポリビエルアルコール 15 g
ステアリン酸マグネシウム 15 g
上記成分を秤量した後、 実施例 1の化合物、 乳糖、 コーンスターチを均一に混 合し、 更にポリビニルアルコールの水溶液を加え、 湿式顆粒造粒法により顆粒を 調製した。 この顆粒を乾燥し、 ステアリン酸マグネシウムを混合した後圧縮打錠 して重量 20 Omgの錠剤とした。 実施例 B 錠剤
実施例 2の化合物 300 g
乳糖 550 g コーンスターチ 1 2 0 g
ポリビニルアルコール 1 5 g
ステアリン酸マグネシウム 1 5 g
上記成分を秤量した後、 実施例 Aと同様の方法にて重量 2 0 O m gの錠剤とし た c 実施例 C 顆粒剤
実施例 6の化合物 2 0 0 g
乳糖 1 5 0 g
コーンスターチ 4 0 0 g
結晶セルロース 2 0 0 g
ヒドロキシプロピルセルロース 5 0 g
上記成分を枰量した後、 実施例 6の化合物、 乳糖、 コーンスターチ、 結晶セル ロースを均一に混合し、 更にヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を加え、 湿 式顆粒造粒法により顆粒を調製した。 この顆粒を乾燥し、整粒して顆粒剤とした。 実施例 D カプセル剤
実施例 2 5の化合物 5 0 0 g
乳糖 4 8 0 g
ステアリン酸マグネシウム 2 0 g
上記成分をそれぞれ抨量し均一に混合した。 混合粉体を N o 1のハードカプ セルに 2 0 O m gずつ充填し、 カプセル剤とした。 実施例 E 坐剤
実施例 2 0の化合物 3 0 0 g
ポリエチレングリコール 4 0 0 0 6 0 0 g
ポリエチレングリコール 1 5 0 0 1 0 0 g
実施例 2 0の化合物を乳鉢で十分に研磨して微細な粉末としたのち、 熔融法に よって 1 gずつの直腸坐剤とした。 実施例 F 散剤
実施例 22の化合物 200 g
乳糖 790 g
ステアリン酸マグネシウム 10 g
上記成分を秤量した後、 均一に混合して 20%散剤とした。 実施例 G 外用液剤
実施例 25の化合物 10% (w/w)
ノンォキシノール一 9 3 %
エタノール 87 %
上記各成分を秤量した後、 ノンォキシノール一 9とエタノールを混合した。 こ の溶液に実施例 25の化合物を添加し、 溶解するまで攪拌し、 外用液剤とした。 実施例 H 外用液剤
実施例 8の化合物 1 % (w/w)
プロピレングリコ一ル 10 %
プロピレングリコールジカプリレート
ジカプレー卜 30%
プチル化ヒドロキシトルエン （BHT) 0. 05%
プチル化ヒドロキシァ二ソール （BHA) 0. 05%
エタノール 58. 9 %
上記各成分を秤量した後、 プロピレングリコールジカプリレート ジカプレー ト、 ェ夕ノ一ル、 プロピレングリコールを混合した。 この溶液に BHT、 BHA を溶解した後、 実施例 8の化合物を添加し、 溶解するまで攪拌し、 外用液剤とし た。 実施例 I ローション
実施例 3 1の化合物 0. 1 g
ポリエチレングリコール 400 69. 9 g エタノール 3 0 . 0 g
上記各成分を秤量した後、 均一に混合し、 ローションとした。 実施例 J クリーム
実施例 6の化合物 1 % (wZw)
ノンォキシノール一 9 5 %
ュ二べ一スクリーム 9 4 %
上記各成分を秤量した後、 実施例 6の化合物をノンォキシノール— 9に溶解し た。 この溶液をュニベースクリームと均一に混合し、 クリームとした。 実施例化合物の構造式および実施例の物性データを本書の末尾に示す。 実施例 4、 5、 7〜9、 1 2〜 1 9の化合物の物性データを表 4に、 実施例 2 1〜3 2 の化合物の物性デ一夕を表 5に示した。
なお、 構造式中の波線は立体化学的な規定をしていないことを意味し、 実施例 2 5の化合物は、 互変異性体の平衡混合物である。 発明の効果
本発明のアポトーシス阻害剤は、 F a sリガンドにより惹起される WC 8細胞 のアポト一シスを抑制した。 また、 動物モデルにおいて、 劇症肝炎の進展を強力 に抑制し、 抗癌剤による脱毛を抑制した。 本発明のアポトーシス抑制剤は安全性 も高く、 有用な医薬となりうる。
Figure imgf000043_0001
¾4
Figure imgf000044_0001
(^ ) ^拏
'ひ- e99S0/86di7丄: 3d ム εοιε/66 ΟΛ
Figure imgf000045_0001
(^ ) 拏
-St'"
e99S0/86df/XDd εοιε/66 ΟΛ\
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000047_0001
(^ c) S拏
£99S0/86df/XDd ム εοιε/66 O 実施例化合物 （実施例 1〜5 )
Figure imgf000048_0001
実施例 3 実施例 3 工程"！ 工程 2
Figure imgf000048_0002
実施例 4 実施例 4
工程 1 工程 2
Figure imgf000048_0003
実施例 5 実施例 5 工程 1 工程 2 実施例化合物 （実施例 6〜 9 )
Figure imgf000049_0001
実施例 6 実施例 6 工程 1 工程 2
Figure imgf000049_0002
実施例 7 実施例 7 工程 1 工程 2
Figure imgf000049_0003
実施例 8 実施例 8 工程 1 工程 2
Figure imgf000049_0004
実施例 9 実施例 9 工程 1 工程 2 実施例化合物 （実施例 10〜 19 )
Figure imgf000050_0001
実施例" 10 実施例" I0 実施例 11 工程 1 工程 2
Figure imgf000050_0002
実施例 14 実施例 15
Figure imgf000050_0003
実施例 16 実施例 17 実施例 18
Figure imgf000050_0004
実施例 19 実施例化合物 （実施例 2 0〜 2 5 )
Figure imgf000051_0001
20 21 実施例 22 ~ •0 0、 ,0
0、 .0
Λ
実施例 23 実施例 24
Figure imgf000051_0002
実施例 25 実施例化合物 （実施例 2 6〜 3 2 )
Figure imgf000052_0001
実施例 26 実施例 27 28
Figure imgf000052_0002
29 30 実施例 31
Figure imgf000052_0003
実施例 32

Claims

請求の範囲 一般式 （ I )
Figure imgf000053_0001
(式中、 は—〇一または—CH (R, ) —を表し、 W2は— S—または — CR2 (R3 ) 一を表し、 W3は一 O—または— CR4 (R5 ) —を表し、 R, , R4 、 R5はそれぞれ独立に一 Hまたは炭素原子数 1ないし 6の直鎖も しくは分枝鎖のアルキル基を表し、 R2、 R3はそれぞれ独立に— H、 炭素原 子数 1ないし 6の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、 炭素原子数 1ないし 6 の直鎖もしくは分枝鎖のアルコキシ基で置換された炭素原子数 1ないし 6 の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基または
― (CH2 ) , O (CH2 ) m Y (CH2 ) η Ηを表すか、 R2と R3がー緒にな つて炭素原子数 4ないし 7の分枝鎖を有していてもよいアルキレンまたは 一 (CH2 ) p S (CH2 ) q—を表し、 Yは Oまたは Sを表し、 1、 m、 n、 p、 Qはそれぞれ独立に 1ないし 6の整数を表し、 Xは CHまたは C—を表 し、 Aは、
Figure imgf000053_0002
を表し、 は— o—または - CH (R9) —を表し、 W5は一 S—または一 CR1() (Rn) —を表し、 W6は _0—または— CR12 (Rl3) —を表し、 R6、 R7、 R8はそれぞれ独立に、 一 H、 炭素原子数 1ないし 6の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基または炭素 原子数 1ないし 6の直鎖もしくは分枝鎖のヒドロキシアルキル基を表し、 R9、 R12、 R13はそれぞれ独立に一 Hまたは炭素原子数 1ないし 6の直鎖も しくは分枝鎖のアルキル基を表し、 Rl()、 Ruはそれぞれ独立に— H、 炭素原 子数 1ないし 6の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、 炭素原子数 1ないし 6 の直鎖もしくは分枝鎖のアルコキシ基で置換された炭素原子数 1ないし 6 の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基または
一 (CH2 ) R O (CH2 ) S Z (CH2 ) ( Hを表すか、 RL0と RMが一緒にな つて炭素原子数 4ないし 7の分枝鎖を有していてもよいアルキレンまたは 一 (CH2 ) u S (CH2 ) v—を表し、 Zは Oまたは Sを表し、 r、 s、 t、 u、 vはそれぞれ独立に 1ないし 6の整数を表し、
Figure imgf000054_0001
は、 環上に一 CH3、 — CH2 OHまたは— CH〇を置換基と して有していてもよい、 環の構成原子として 3ないし 6個の炭素原子、 0な いし 1個の酸素原子および 1ないし 2個の窒素原子を有する飽和または不 飽和の、 4ないし 7員の単環複素環ォニゥム基を表す。 ）
で表される化合物またはその塩を有効成分として含有することを特徴とす るアポト一シス阻害剤。
2. Xが CHであり、 Aが o
、w 4
n 5
° w'W
W6 (式中、 w4 、 W5および W6は請求項 1と同じ意味を表す。 ） である請求項 1記載のアポト一シス阻害剤。
3. Xが C—であり、 Aが
を表し、 R6、 R7、 R8および
Figure imgf000055_0001
は請求項 1と同じ意味を表す請求項 1記載のアポトーシス阻 害剤,
4 一般式 （ l a) ：
(la)
Figure imgf000055_0002
(式中、 X aは CHまたは C—を表し、 A aは
O
w 4a N、一 R7a — N Ba
Rsa または を表し &が<3?1でぁり、 A aが
Figure imgf000056_0001
とき、 wla、 w3a、 w4a、 w6aは一 o—を表し、 w2aは
-CR2a (R3a) —を表し、 W5aは— CR1()a .(Rlla) —を表し、 R2aと R3a及 び R1()aと Rllaは一緒になつて— （CH2) 2 S (CH2 ) 2 —を表すか、 ある いは、 Wlaは—CH (Rla) —を表し、 W2aは— S—または— CH (R3a) - を表し、 W3aは一 CR4a (R5a) 一を表し、 W4aは一CH (R9a) —を表し、 W5aは— S—または— CH (Rlla ) —を表し、 W6aは一 CRl2a (R13a) —を 表し、 Rla、 R4a、 R5a、 R9a、 Rl2a 、 R13aはそれぞれ独立に— Hまたは _CH3を表し、 R3a、 Rnaはそれぞれ独立に—CH2〇CH3 、
_CH2 OCH2 CH3 、 一 CH2〇CH2〇CH3または
— CH2〇 CH2 S CH3を表し、 X aが C—であり、 A aが
Figure imgf000056_0002
のとき、
R6a、 R7a、 R8aはそれぞれ独立に水素原子、 炭素原子数 1ないし 6のアルキ ル基または炭素原子 1ないし 6のヒドロキシアルキル基を表し、
Figure imgf000056_0003
は、 環の構成原子として 3ないし 6個の炭素原子、 0ないし 1個の酸素原子および 1ないし 2個の窒素原子を有する飽和または不飽和 の、 4、 5または 7員の単環複素環ォニゥム基を表す） で表される化合物ま たはその塩。
5 . &が（：
Figure imgf000057_0001
(式中、 W4a、 W5aおよび W6aは請求項 4と同じ意味を表す） である請求項 4 記載の化合物またはその塩。
6 . X aが C—であり、 A aが
Figure imgf000057_0002
を表し
R 6a、 R 7a、 R S 8aaお" よび
Figure imgf000057_0003
は請求項 4と同じ意味を表す請求項 4記載の化合物またはその塩'
7 . 一般式 （ I ) ：
w
Figure imgf000057_0004
X ヽ A (I)
3 。
(式中、 W, 、 W2、 W3、 Xおよび Aは、 請求項 1と同じ意味を表す） で表 される化合物またはその塩を有効成分として含有することを特徴とする医 薬組成物。
8. 請求項 1記載の一般式 （ I ) で表される化合物またはその塩を有効成 分として含有することを特徴とする A I DSの予防または治療剤。
9. 請求項 1記載の一般式 （ I ) で表される化合物またはその塩を有効成 分として含有することを特徴とする劇症肝炎の予防または治療剤。
1 0. 請求項 1記載の一般式 （ I ) で表される化合物またはその塩を有効 成分として含有することを特徴とする、 抗癌剤の使用に伴う脱毛の予防また は治療剤。
1 1. F a sを介するアポト一シス阻害剤を有効成分として含有すること を特徴とする、 抗癌剤の使用に伴う脱毛の予防または治療剤。
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