WO1999020632A1

WO1999020632A1 - Derives d'imidazopyridine condenses, leur procede de production et preparations les renfermant

Info

Publication number: WO1999020632A1
Application number: PCT/JP1998/004787
Authority: WO
Inventors: Muneo Takatani; Yasuo Sugiyama; Tetsuji Kawamoto; Koji Adachi
Original assignee: Takeda Chemical Industries, Ltd.
Priority date: 1997-10-23
Filing date: 1998-10-22
Publication date: 1999-04-29
Also published as: AU9646598A

Description

明細書

縮合型イミダゾピリジン誘導体、その製造法及び剤技術分野

本発明は、医薬として優れた性質を有する新規な縮合型ィ

導体、その製造法、及びこれを含有する剤に関する。景技術

高コレステロール血症が、高血圧、喫煙とともに心筋梗塞、狭心症、脳梗塞等の動脈硬化性疾患の三大危険因子であることは、数多くの疫学調査によって明らかにされている。従って、血中コレステロール値の適切なコントロールは、虚血性心疾患をはじめとする動脈硬化性疾患の予防又は治療に極めて重要である。血中コレステロール値を低下させる薬剤としては、コレスチラミン (Cholestyramine) 、コレスチポール（Coles pol) 等の胆汁酸を捕捉してその吸収を阻害するもの（例えば米国特許第 4027009号に開示）、メリナミド（Melinamide) (フランス特許第 1476569号に開示）等のァシルコェンザィム Aコレステロールァシル転移酵素（AC AT) を阻害してコレステロールの腸管吸収を抑制するもの、更に最近では 3—ヒドロキシー 3—メチルグル夕リルコェンザィム A (HMG— CoA) 還元酵素を阻害する口バス夕チン (Lovastatin) (米国特許第 4 2 3 1 9 3 8号に開示）、シンバス夕チン (Simvastatin) (米国特許第 423 1938号に開示）、（米国特許第 444 4784号に開示）、プラバス夕チン（Pravastatin) (米国特許第 43462 27号に開示）等のコレステロールの生合成を抑制する薬剤が注目されている。しかし、 HMG— CoA還元酵素を阻害するとコレステロールの生合成以外に、ュビキノン、ドリコールやヘム Aのような、その他の生体に必要な成分の生合成も阻害されるため、それらに起因する副作用が懸念される等十分に満足できる薬剤ではない。

一方、肝低密度リポタンパク質（LDL) 受容体は、コレステロール恒常性に主要な役割を果たしている。 L D Lの形態で循環しているコレステロールは、非常に特異的な L D L受容体により血漿から除去され、受容体仲介細胞内取込みにより細胞内に取込まれる。細胞内に取込まれると、 LDL粒子はリソソ一ムで分解され、それによりコレステロールが遊離され、遊離コレステロールの細胞内濃度を高める。増加した遊離コレステロール濃度は肝細胞に信号を送つてコレステロール生合成経路中のキー酵素の遺伝子の転写速度を低下させ、新規コレステロール合成の低下を生ずる。また、 LDL受容体 mRNA及びタンパク質は細胞内に増加したコレステロールによリダウンレギユレ一卜され、増加した LDLコレステロールを血漿から除去する肝臓の能力が低下する。従つて、 LDL受容体を独立にアップレギユレ一卜する機構は血漿コレステロール濃度を一層大きく低下させると予想され、 LDL受容体をアップレギユレ一トするような薬剤は、新たな血中脂質低下剤となり得る可能性がある。

低密度リポタンパク（LDL) 受容体増加作用等に基づく新しいタイプの血中脂質低下剤等の医薬の開発が望まれている。発明の開示

本発明者らは、下記の特異な置換基を有する新規縮合型イミダゾピリジン誘導体を初めて合成し、それが優れた LDL受容体増加作用、血中脂質低下作用を有し、更に血糖低下作用及び糖尿病合併症改善作用等を有し医薬品として有用であることを見いだして、本研究を完成するに至った。

すなわち本発明は

(1) 式（I)

〔式中、 Q環は置換されていてもよいピリジン環を示し、

R¹及び R²の一つは水素原子を、他の一つは置換されていてもよい低級アルキル基を示し、

Y°は結合手又は置換されていてもよい 2価の炭化水素基を示し、

Ζ⁰は酸素原子、窒素原子、 —CO—、一 CS—、 — S〇₂N(R³)— (R³は水素原子又は置換されていてもよい炭化水素基を示す。）又は S (0)n (nは 0、 1又は 2を示す。）を介していてもよい塩基性基を示し、

は単結合又は二重結合を示す。〕

で表わされる化合物又はその塩。

(2) R¹が低級アルコキシ基又は低級アルキルチオ基で置換されていてもよい低級アルキル基で、 R²が水素原子である前記（1) 記載の化合物、

(3) R'がメチル基、メチルチオメチル基又はメトキシメチル基である前記 (2) 記載の化合物、

(4) R'が水素原子で、 R²がハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基である前記（1) 記載の化合物、

(5) R ²がトリフルォロメチル基である前記（4) 記載の化合物、

(6) Z^uが分子量 1000以下の基である前記（1) 記載の化合物、

(7) 式

〔式中、 A及び Bはそれぞれ置換されていてもよい 2価の炭化水素基を示し、それぞれ— CON (R ^{4 a})—、一 CO—又は— N(R^{4 a})—を介していてもよく、 Xは結合手、酸素原子、硫黄原子、 _N(R⁵)CO—、 — C〇N(R⁵)—、 — CO—又は一 N(R⁵)—を示し、

Yは結合手、 - CH=CH- 又は -CH=CH~fi^i を示し、 - は単結合又は二重結合を示し、

Zは—CO—、 — C〇〇一、 — CON(R³)—、 — S0₂N(R³)—又は一S (O)m - (mは 0、 1又は 2を示す）を示し、

R³、 R R^4a及び R⁵はそれぞれ水素原子又は置換されていてもよい炭化水素を示し、

R³と A、 R⁴と A、 R⁴と B、 R⁴と R⁵又は R⁴と Rは環を形成するために結合していてもよく、

Rは置換されていてもよい炭化水素基又は置換されていてもよい複素環基を示し、 Q環、 R'及び R²は前記（1) 記載と同意義を示す。〕で表わされる化合物又はその塩である前記（1) 記載の化合物、

(8) 式

〔式中、 A及び Bはそれぞれ置換されていてもよい 2価の炭化水素基を示し. それぞれ一 C〇N(R^4a)—、一 CO—又は— N(R ^{4 a})—を介していてもよく、 Xは結合手、酸素原子、硫黄原子、 — N(R⁵) C〇一、 — C〇N(R⁵)—、 — CO—又は— N(R "—を示し、

Yは結合手、を示し、

は単結合又は二重結合を示し、

R³、 R⁴、 R^4a及び R⁵はそれぞれ水素原子又は置換されていてもよい炭化水素基を示すか、

あるいは R³と A、 R⁴と A、 R⁴と B、 R⁴と R⁵又は R⁴と Rは環を形成するために結合していてもよく、 Rは置換されていてもよい炭化水素基又は置換されていてもよい複素環基を示し、 Q環、 R¹及び R²は前記（1) 記載と同意義を示す。〕で表わされる化合物又はその塩である前記（1) 記載の化合物、

(9) Q環が無置換のピリジン環であり、

Xが結合手又は酸素原子であり、

Yが結合手、又はであり、

A及び Bがそれぞれ C ,— , アルキレンであり、

R ³及び R ⁴がそれぞれ水素原子、 C,— , ₅アルキル基、 C^₈シクロアルキル基、 sアルケニル基、 C ₇ - , _βァラルキル基又は C _ft - , ₄ァリ一ル基であり、 Rが C₆—, ₄ァリール基である前記（8) 記載の化合物、

(10) 式

〔式中、環は置換されていてもよい窒素原子を含有する複素環基を示し, A 'は結合手又は置換されていてもよい 2価の炭化水素基を示し、更に

— C〇N(R^4a)—、 —CO—又は— N(R^4a)—を介していてもよく、

Bは置換されていてもよい 2価の炭化水素基を示し、

Xは結合手、酸素原子、硫黄原子、 — N(R⁵)CO—、 — CON(R⁵)—、 — CO—又は一 N(R⁵)—を示し、

Yは結合手、 -CH-CH- 又はを示し、

は単結合又は二重結合を示し、

R³、 R^4a及び R ⁵はそれぞれ水素原子又は置換されていてもよい炭化水素基を示すか、

あるいは R³と A¹は環を形成するために結合していてもよく、

Rは置換されていてもよい炭化水素基又は置換されていてもよい複素環基を示し、 Q環、 R¹及び R²は前記（1) 記載と同意義を示す。〕で表わされる化合物又はその塩である前記（1) 記載の化合物、

(1 1) Q環が無置換のピリジン環であり、

R³が水素原子、 ₁₅アルキル基、 C_{3 8}シクロアルキル基、 C₂-₁₈7ルケ二ル基、 C ₇— , _fi7ラルキル基又は C ， ₄ァリ一ル基であり、

A'が（i) 結合手、（Π) 水酸基、ォキソ基及びフエニル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい C,-₁₅アルキレン基、（iii) C_{2 lfi}アルケニレン基又は（iv) フエ二レン基であり、

Bが（i) 水酸基、ォキソ基及びフエニル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい C卜アルキレン基、（ii) C₂—_{I tl}7ルケ二レン基又は（iii) フエ二レン基であり、

Q₁環が式

〔式中、 Α²は Ν又は CHを示す。〕で表わされる基であり、

Xが結合手、酸素原子、硫黄原子、又は CON (R⁵) -であり、

R⁵が水素原子又は d ₁₅アルキルである前記（10) 記載の化合物、

(12) 式

〔式中、 Q環は置換されていてもよいピリジン環を示し、

A ¹は結合手又は置換されていてもよい 2価の炭化水素基を示し、更に — C〇N(R^4a)—、一 CO—又は一 N(R^4a)—を介していてもよく、

Bは置換されていてもよい 2価の炭化水素基を示し、

Xは結合手、酸素原子、硫黄原子、 — N(R⁵)C〇一、 — C〇N(R'）—、 — CO—又は— N(R⁵)—を示し、

は単結合又は二重結合を示し、

R³ R^4a及び R ⁵はそれぞれ水素原子又は置換されていてもよい炭化水素基を示し、

Rは置換されていてもよい炭化水素基又は置換されていてもよい複素環基を示し、

G¹及び G²のうち一方は N、他方は CH、 C(CN)又は Nを示し、

G^a環は置換基を有していてもよく、

gは 0, 1又は 2を示し、 Q環、 R'及び R²は前記（1)記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩である前記（1) 記載の化合物、

(13) Q環が、ニトロ基、ヒドロキシ基、シァノ基、力ルバモイル基、チォ力ルバモイル基、モノ—又はジー C ,-₄アルキル—力ルバモイル基、カルポキシル基、 ₄アルコキシ—カルボニル基、スルホ基、ハロゲン原子、 d-4アルコキシ基、フエノキシ基、ナフトキシ基、ベンジルォキシ基、ハロゲノフエノキシ基、 C, アルキルチオ基、メルカプト基、フエ二ルチオ基、ピリジルチオ基、 C, アルキルスルフィニル基、フエニルスルフィエル基、 d— ₄アルキルスルホニル基、フエニルスルホニル基、アミノ基、 C 3ァシルァミノ基、モノ

—又はジ— C ,-₄アルキルアミノ基、 C ₄アルキル基及び C ₄八ロゲノアルキル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよいピリジン環である前記（12) 記載の化合物、

(14) A¹が結合手又は— CON(R^4a)—、 — CO 又は— N(R^4a)— (R^4a は前記（10) 記載と同意義を示す）を介していてもよいアルキレン基又は C₂-₁₆7ルケ二レン基である前記（12) 記載の化合物、

(15) Bが — ,₅アルキレン基又は C₂— ₁₆ァルケ二レン基である前記（12) 記載の化合物、

(16) Xが結合手、酸素原子、硫黄原子、 CONH 又は— CO である前記（10) 記載の化合物、

(17) R³が水素原子、 — ₁₅アルキル基、 C_:< ンクロアルキル基、 C₂-₁₈ アルケニル基、 C₇— _{l fi}7ラルキル基又は C_fi-₁₄7リール基である前記（12) 記載の化合物、

(18) Rが（1) C ₁₅アルキル基、 C_{3 8}シクロアルキル基又は C₂—₁₈7ルケニル基であって、これらの基は、（i)ニトロ基、（ii)ヒドロキシ基、（iii)シァノ基、（iv)力ルバモイル基、（V)モノー又はジー C _{| -4}アルキル—力ルバモイル基、（vi)カルボキシル基、（vii) C , ^アルコキシ—カルボニル基、（viii)スルホ基、（ix)ハロゲン原子、（x)C, アルコキシ基、（xi)フエノキシ基、（xii)八ロゲノフエノキシ基、（xiii)C, ₄アルキルチオ基、（xiv)メルカプト基、（xv) フエ二ルチオ基、（xvi)ピリジルチオ基、（xvii)C,— アルキルスルフィニル基、 (xviii)C,-₄アルキルスルホニル基、（xix)アミノ基、（xx) C ,_₃アルカノィルアミノ基、（xxi)モノ一又はジー ₄アルキルアミノ基、（xxii)4ないし 6員環状アミノ基、（xxiii) ₃アルカノィル基、（xxiv)ベンゾィル基及び (XXV) 5 ないし 10員複素環基から選ばれる 1ないし 5個の置換基を有していてもよい、 (2) (i)ハロゲン原子、（ii)C,— ₄アルキル基、 (iii) C_{2 6}アルケニル基、 (iv) C,^アルカノィル基、（v)^ ₄アルコキシ基、（vi)ニトロ基、（vii)シァノ基、 (viii)ヒドロキシ基、（ix)C,— ₄アルコキシ—カルポニル基、（X)力ルバモイル基、（xi)モノ—又はジ— C アルキル一力ルポニル基及び (xii)モノ—又はジ — C₂-₄アルケニル—カルボニル基から選ばれる 1ないし 4個の置換基を有していてもよい C _{7 6}ァラルキル基、

(3) ω八ロゲン原子、 )c,— ₄アルキル基、 (iii)c,-₄ハロゲノアルキル基、

(iv)C,— ₄ハロゲノアルコキシ基、（v)C アルコキシ基、（v C,^アルキルチォ基、（vi i)ヒドロキシ基、（vi i i)カルボキシル基、（ix)シァノ基、（X)ニト口基、（xi)アミノ基、（xii)モノ—又はジ— — ₄アルキルアミノ基、（xiii)ホルミル基、（xiv)メルカプト基、（XV) C卜₄アルキル一カルボニル基、（xvi)C,- ₄アルコキシ一力ルポニル基、（xvii)スルホ基、（xviii)C,— ₄アルキルスルホ二ル基、（xix)力ルバモイル基、（XX)モノー又はジー C卜₄アルキル一力ルバモイル基、（xxi)ォキソ基及び (xxii)チォキソ基から選ばれる 1ないし 4個の置換基を有していてもよい C_fi— ₁₄ァリ一ル基、又は

(4)環を構成する原子として、酸素、硫黄及び窒素から選ばれる 1ないし 4個のへテロ原子を含む 5又は 6員単環式複素環基又は環を構成する原子として、酸素、硫黄及び窒素から選ばれる 1ないし 6個のへテロ原子を含む 2環式縮合複素環基であって、これらの基は、（0ハロゲン原子、（ii) C アルキル基、 (iii) C , ノヽロゲノアルキル基、（iv) C 、ロゲノアルコキシ基、（v)C,— ₄7 ルコキシ基、（vi) C アルキルチオ基、（vii)ヒドロキシ基、（viii)カルボキシル基、（ix)シァノ基、（X)ニトロ基、（xi)アミノ基、（xii)モノ—又はジ一 C, アルキルアミノ基、 (xiii)ホルミル基、 (xiv)メルカプト基、 (xv)Ci— アルキル一カルボニル基、（xvi)C,— ₄アルコキシ一カルボニル基、（xvii)スルホ基、 (xviii) C アルキルスルホニル基、（xix)力ルバモイル基、（xx)モノー又はジ一 C ,— ₄アルキル一力ルバモイル基、（xx i )ォキソ基及び (xx i i )チォキソ基から選ばれる 1ないし 4個の置換基を有していてもよい前記（12) 記載の化合物、 (19) G^a環がォキソ基及び C, -₆アルキル基から選ばれる 1又は 2個の置換基を有していてもよい環である前記（12) 記載の化合物、

(20) Rがハロゲン原子、ヒドロキシ基、 C,-₄アルキル基、八ロゲノアルキル基、 C ,-₄アルコキシ基及び C,-₄ハロゲノアルコキシ基から選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよいフエニル基である前記（12) 記載の化合物、 (21) Q環が無置換のピリジン環、 R ³が水素原子、 A ¹が結合手、 G CH、 G²が N、 G^a環が無置換の環、 g力 1、 Bが C ,-₆アルキレン基、 Xが結合手又は酸素原子、 Rがシァノ基で置換されていてもよいフエニル基である前記（1 2) 記載の化合物、

(22) 式（II)

〔式中の記号は前記（8) 記載と同意義を示す。〕で表わされる化合物又はその塩と、式

R³- H-A-N(R )-B-X-R

〔式中の記号は前記（8) 記載と同意義を示す。〕で表わされる化合物又はその塩とを縮合反応に付すことを特徴とする前記（8) 記載の化合物の製造法、 (23) 前記（1) 記載の化合物を含有してなる医薬、

(24) 低密度リポタンパク受容体増加剤である前記（23) 記載の医薬、 (25) 血中脂質低下剤である前記（23) 記載の医薬、

(26) 動脈硬化予防 ·治療剤である前記（23) 記載の医薬、

(27) 血糖低下剤である前記（23) 記載の医薬、及び

(28) 糖尿病合併症予防 ·治療剤である前記（23) 記載の医薬等に関する。発明を実施するための最良の形態

本明細書中で用いられる用語「ハロゲン原子」とは、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等を示す。

本明細書中で用いられる用語「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」とは、例えばアルキル基、アルケニル基、ァラルキル基、ァリール基を示す。該「アルキル基」としては、例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、ペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル、ノニル、デシル、ゥンデシル、トリデシル、テトラデシル、ペン夕デシル等の「直鎖状又は分枝状の ₅アルキル基」及び、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、シクロォクチル等の「C₃— ₈シクロアルキル基」等が用いられる。

該「直鎖状又は分枝状の C ₅アルキル基」及び「C ₃-₈シクロアルキル基」が有していてもよい置換基としては、例えば（i) ニトロ基、（ii) ヒドロキシ基、（iii) シァノ基、（iv) 力ルバモイル基、（V) モノ—又はジー C,-₆アルキル一力ルバモイル基（例えば、 N—メチルカルバモイル、 N—ェチルカルバモイル、 N, N—ジメチルカルバモイル、 N, N—ジェチルカルバモイル等）、 (vi) カルボキシル基、（vii) C ,— ₆アルコキシ一力ルポニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロボキシカルボニル等）、（viii) スルホ基、（ix) ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、（X) C,-₆アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等）、（xi) フエノキシ基、（xii) ノ、口ゲノフエノキシ基（例えば、 o— m—又は p—クロロフエノキシ、 o— m—又は p—ブロモフエノキシ等）、（xiii) _(iアルキルチオ基（例えば、メチルチオ、ェチルチオ、 η—プロピルチオ、イソプロピルチオ、 η—ブチルチォ等）、（xiv) メルカプト基、（XV) フエ二ルチオ基、（xvi) ピリジルチォ基、（xvii) ₄アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、ェチルスルフィニル等）、（xviii) C ₄アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、ェチルスルホニル等）、（xix) アミノ基、（XX) C,-₃アルカノィルァミノ基（例えば、ァセチルァミノ、プロピオニルァミノ等）、（xxi) モノ—又はジー C,-₄アルキルアミノ基（例えば、メチルァミノ、ェチルァミノ、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ等）、（xxii) 4ないし 6員環状アミノ基（例えば、 1—ァゼチジニル、 1—ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、チォモルホリノ、 1ーピペラジニル等）、（xxiii) — ₃アルカノィル基（例えば、ホルミル、ァセチル等）、（xx i v) ベンゾィル基及び（XXV) 5ないし 1 0員複素環基（例えば、 2—又は 3 _チェニル、 2—又は 3 —フリル、 3—, 4—又は 5 —ピラゾリル、 2—， 4一又は 5—チアゾリル、 3 _， 4—又は 5 —イソチアゾリル、 2—, 4 _又は 5 —ォキサゾリル、 1 , 2， 3—又は 1， 2 , 4—トリアゾリル、 1 H—又は 2 H—テトラゾリル、 2 —， 3—又は 4 一ピリジル、 2 - , 4一又は 5 —ピリミジル、 3 —又は 4 —ピリダジニル、キノリル、イソキノリルインドリル等）等が用いられる。該「アルキル基」は、置換可能な位置に、これらの置換基を 1ないし 5個（好ましくは 1ないし 3個）有していてもよい。

該「アルキル基」の好ましいものとしては、例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 s ec—ブチル、 t e r t—ブチル、ペンチル、へキシル等の直鎖状又は分枝状の低級アルキル基が挙げられ、該「C ,— _fiアルキル基」が有していてもよい置換基としては、例えば前記のようなハロゲン原子、 C ,— _κアルコキシ基、 C アルキルチオ基、ヒドロキシ基、 C , 6アルコキシ—カルボニル基、カルボキシル基、力ルバモイル基、モノ—又はジ— C , - _fiアルキル一力ルバモイル基、ピリジルチオ基等の置換基が 1ないし 3 個用いられる。

該「アルケニル基」としては、例えばビニル、ァリル、イソプロべニル、 3 ーブテニル、 3—ォクテニル、 9—ォク夕デセニル等の「C ₂— _{1 8}アルケニル基」等が用いられる。該「アルケニル基」が有していてもよい置換基としては、前記「アルキル基」が有していてもよい置換基と同様の置換基が 1ないし 3個用いられる。該「アルケニル基」の好ましいものとしては、例えばビニル、ァリル、 2—ブテニル、 3 —ブテニル等の C ₂— ₆アルケニル基等が挙げられる。該「〇 ₂ _₆アルケニル基」が有していていてもよい置換基としては、例えば前記「d一 6アルキル基」が有していてもよい置換基と同様の置換基が 1ないし 3個用いられる。

該「ァラルキル基」としては、例えば c ₇— _{1 6}ァラルキル基等が用いられ、具体的には、例えばベンジル、フエネチル、 3—フエニルプロピル、 4—フエ二ルブチル等のフエ二ルー C,— ₆アルキル基及び、例えば（1一ナフチル）メチル、

2 - (1一ナフチル）ェチル、 2— (2—ナフチル）ェチル等のナフチルー d

-6アルキル基等が挙げられる。

該「ァラルキル基」が有していてもよい置換基としては、例えば（i) ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、（m c,— ₄アルキル基（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等）、（Πί) C₂-₆ アルケニル基（例えば、ビニル、ァリル、 2—ブテニル、 3—ブテニル等）、

(iv) C ,-₃アルカノィル基（例えば、ホルミル、ァセチル等）、（V) C,-₄ァルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロポキシ等）、 (vi) ニトロ基、（vii) シァノ基、（viii) ヒドロキシ基、（ix) ₄アルコキシ一カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル等）、（X) 力ルバモイル基、

(xi) モノ—又はジーアルキル一力ルバモイル基（例えば、 N—メチルカルバモイル、 N—ェチルカルバモイル、 N, N—ジメチルカルバモイル、 N, N —ジェチルカルバモイル等）、（xii) モノ—又はジー C₂ アルケ二ルーカルバモイル基（例えば、 N—ビニルカルバモイル等）等が挙げられ、該「ァラルキル基」は置換可能な位置に、これらの置換基を 1ないし 4個（好ましくは 1 ないし 3個）有していてもよい。

該「ァリール基」としては、例えばフエニル、 1—ナフチル、 2—ナフチル、フエナントリル、アントリル（anthryl) 等の芳香族単環式、 2環式又は 3環式の C₆— ,₄ァリール基等が用いられる。好ましくは、フエニル基等が汎用される。該「ァリール基」が有していてもよい置換基としては、例えば（i) ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、（ii) d-4アルキル基（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等）、（iii) C,一 ₄ 八ロゲノアルキル基（例えば、トリフルォロメチル、 2 2， 2—トリフルォロェチル、トリクロロメチル等）、（iv) C ₄ハロゲノアルコキシ基（例えば、トリフルォロメトキシ、トリクロロメトキシ、 2, 2, 2 _トリフルォロェ卜キシ等）、（V) C,— ₄アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロボキシ等）、（_Vi) ₄アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、プチルチオ等）（vii) ヒドロキシ基、（viii) カルボキシル基、（ix) シァノ基、（X) ニトロ基、（xi) ァミノ基、（xii) モノ—又はジー Cト₄アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、ェチルァミノ、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ等）、（xiii) ホルミル基、（xiv) メルカプト基、（XV) C ₆アルキル一カルボニル基（例えば、ァセチル、プロピオニル、プチリル、へキサノィル等）、（xvi) ₄アルコキシ—カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル等）、（xvii)スルホ基、（xviii) C アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、ェチルスルホニル等）、

(xix) 力ルバモイル基、（XX) モノ—又はジー C , アルキル一力ルバモイル基（例えば、 N—メチルカルバモイル、 N—ェチルカルバモイル、 N, N—ジメチルカルバモイル、 N, N—ジェチルカルバモイル等）、 ( xi)ォキソ基、（xxii) チォキソ基等が挙げられ、該「ァリール基」は置換可能な位置に、これらの置換基を 1ないし 4個、好ましくは 1又は 2個有していてもよい。ォキソ基を有するァリール基としては、例えばべンゾキノニル、ナフトキノリル、アンスラキノニル等が挙げられる。

本明細書中で用いられる用語「ァシル基」としては、例えばカルボン酸から導かれるァシル基等が用いられ、例えばアルコキシ一カルボニル基、アルキル一力ルバモイル基、アルカノィル基等が用いられる。

該「アルコキシ一カルボニル基」としては、例えばメトキシカルボニル、ェ卜キシカルポニル、プロポキシカルボニル、イソプロボキシカルポニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、 sec—ブトキシカルボニル、 tert— ブトキシカルボニル、ペンチルォキシカルボニル、イソペンチルォキシカルボニル、ネオペンチルォキシカルボニル、 tert—ペンチルォキシカルポニル等の d -₆アルコキシ—カルボニル基が用いられる。

該「アルキル—力ルバモイル基」としては、例えば N—メチルカルバモイル、 N—ェチルカルバモイル、 N—プロピル力ルバモイル、 N—プチルカルバモイル等のモノー C i - ₆— N—アルキル力ルバモイル基及び、例えば N, N—ジメチルカルバモイル、 N, N—ジェチルカルバモイル、 N, N—ジプロピルカルバモィル、 N, N—ジブチルカルバモイル、 N—ェチルー N—メチルカルバモイル等のジ _ C ,— ₆— N, N—ジアルキル—力ルバモイル基及びジアルキル部が一緒になって形成される 4ないし 6員環状力ルバモイル基（例えば、 1ーァゼチジニルカルボニル、モルホリノカルボニル、 1—ピロリジニルカルポニル、 1ーピペリジノカルボニル、 1ーピペラジニルカルボニル、 1ーピペラジニルカルボニル等）が用いられる。

該「アルカノィル基」としては、例えばホルミル基、 ₉アルキル一カルボニル基（例えば、ァセチル、プロピオニル、プチリル、イソプチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロィル、へキサノィル等）等のアルカノィル基が用いられる。

該「ァシル基」は、更に前記「アルキル基」が有していてもよい置換基を 1 ないし 3個有していてもよい。

本明細書中で用いられる用語「置換されていてもよい 2価の炭化水素基」の「2価の炭化水素基」とは、例えば炭素数が 1ないし 1 5のアルキレン基（例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンタメチレン、へキサメチレン、ヘプタメチレン、ォクタメチレン等）、 2ないし 1 6のアルケニレン基（例えば、ビニレン、プロべ二レン、 1 一ブテニレン、 2—ブテニレン、 1—ペンテ二レン、 2 —ペンテ二レン、 3—ペンテ二レン等）、 2ないし 1 6 のアルキニレン基（例えば、ェチニレン、プロピニレン、 1 一プチ二レン、 2 一ブチニレン、 1 一ペンチ二レン、 2 _ペンチ二レン、 3—ペンチ二レン等）等の 2価の鎖状炭化水素基、フエニレン基あるいはそれらの組み合わせたもの等が挙げられ、中でも例えば ₅アルキレン基（例えば、メチレン、ェチレン、プロピレン、ブチレン、ペンタメチレン、へキサメチレン、ヘプタメチレン、ォクタメチレン等）、 c ₂— _{1 6}ァルケ二レン基（例えば、ビニレン、プロべ二レン、 1 一ブテニレン、 2—ブテニレン、 1 _ペンテ二レン、 2—ペンテ二レン、 3—ペンテ二レン等）等が汎用される。また、該「2価の炭化水素基」は、この末端あるいは間に一 CO—、 -CON (R^4a) ―、一 N (R^4a) 一 (R ^4aは水素原子又は置換されていてもよい炭化水素基）を含んでいてもよい。

該「2価の鎖状炭化水素基」が有していてもよい置換基としては、例えば置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいァラルキル基、置換されていてもよいァリール基、ヒドロキシ基、ォキソ基、アミノ基、ハロゲン原子等が挙げられ、なかでも、置換されていてもよいアルキル基が好ましい。該「置換されていてもよいアルキル基」の「アルキル基」、該「置換されていてもよいァラルキル基」の「ァラルキル基」、該「置換されていてもよいァリール基」の「ァリール基」は、それぞれ前記と同様のもの等が用いられる。該「2価の鎖状炭化水素基」の置換基としての「アルキル」、「ァラルキル」及び「ァリール」の置換基としては、前記「置換されていてもよい炭化水素基」の「置換基」で述べたような置換基等が用いられ、置換基の数は 1ないし 4個である。

該「フエ二レン基」は置換基を有していてもよく、その置換基として例えば (i) ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、（ii) C-4 アルキル基（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等）、 (iii) ₄アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロボキシ等）、（iv) C,-₄アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、ェチルチォ、プロピルチオ、イソプロピルチオ等）、（V) ヒドロキシ基、（vi) カルボキシル基、（vii) シァノ基、（viii) ニトロ基、（ix) アミノ基、（X) モノ一又はジー C,-₄アルキルアミノ基（例えば、メチルァミノ、ェチルァミノ、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ等）、（xi) ホルミル基、（xii) メルカプト基、 (xiii) d-₄アルキル一カルボニル基（例えば、ァセチル、プロピオニル、ブチリル等）、（xiv) d— ₄アルコキシ—カルボニル基（例えば、メトキシカルポニル、エトキシカルポニル、プロポキシカルボニル等）、（XV) スルホ基、 (xv i) C,_₄アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、ェチルスルホニル、プロピルスルホニル等）、（xvii) 力ルバモイル基及び（xviii) モノ一又はジ _C,-₄アルキル一力ルバモイル基（例えば、 N—メチルカルバモイル、 N—ェチルカルバモイル、 N， N—ジメチルカルバモイル、 N, N—ジェチルカルバモイル等）等から選ばれる 1ないし 4個が用いられる。

本明細書中で用いられる用語「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」としては、例えば酸素、硫黄及び窒素等から選ばれたヘテロ原子を 1ないし 4個含む 5又は 6員単環式複素環基あるいは酸素、硫黄及び窒素等から選ばれたヘテロ原子を 1ないし 6個含む 2環式複素環基等が用いられる。

該「複素環基」のうち、単環式複素環基としては、環系を構成する原子（環原子）として、酸素、硫黄及び窒素から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 5又は 6員単環式芳香族複素環基、又は飽和あるいは不飽和の単環式非芳香族複素環基を意味し、例えばチェニル基（例えば、 2—チェニル、 3—チェ二ル等）、フリル基（例えば、 2 —フリル、 3 —フリル等）、ピラニル基、 2 H —ピロリル基、ピロリル基（例えば、 2 —ピロリル、 3 —ピロリル等）、イミダゾリル基（例えば、 2 —イミダゾリル、 4一イミダゾリル等）、ピラゾリル基（例えば、 3—ピラゾリル、 4—ピラゾリル等）、イソチアゾリル基（例えば、 3—イソチアゾリル、 4一イソチアゾリル等）、イソォキサゾリル基（例えば、 3—イソォキサゾリル、 4—イソォキサゾリル等）、ピリジル基（例えば、 2 —ピリジル、 3 —ピリジル、 4 —ピリジル等）、ピラジニル基、ピリミジニル基（例えば、 2 —ピリミジニル、 4 —ピリミジニル等）、ピリダジニル基（例えば、 3—ピリダジニル、 4—ピリダジニル等）等が用いられる。このような単環式複素環基は飽和又は部分的に飽和されていてもよく、該飽和又は部分飽和単環式複素環基として、例えばピロリジニル基（例えば、 2—ピロリジニル、 3—ピロリジニル等）、ピロリニル基（例えば、 2—ピロリン一 3— ィル等）、イミダゾニル基（例えば、 2 —イミダゾリン一 4ーィル等）、ピぺリジル基（例えば、 2—ピペリジル、 3—ピペリジル等）、ピペラジニル基（例えば、 2—ピペラジニル等）、モルホリニル基（例えば、 3—モルホリニル等）等が用いられる。

該「複素環基」のうち、 2環式複素環基としては、環系を構成する原子（環原子）として、酸素、硫黄及び窒素から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 6個含む 2環式芳香族複素環基、又は飽和あるいは不飽和の 2環式非芳香族複素環基の縮合環基を意味し、例えばべンゾジォキサニル基（例えば、 1 , 4一べンゾジォキサン— 2—ィル等）、イソベンゾフラニル基（例えば、 1 一ベンゾフラ二ル等）、クロメニル基（例えば、 2 H—クロメン— 3 —ィル等）、ベンゾチェニル基（例えば、 2—ベンゾチェ二ル等）、インドリジニル基（例えば、 2— インドリジニル、 3 —インドリジニル等）、イソインドリル基（例えば、 1 一イソインドリル等）、 3 H—インドリル基（例えば、 3 H—インドール— 2— ィル等）、インドリル基（例えば、 2—インドリル等）、 1 H—インダゾリル基（例えば、 1 H—インダゾ一ルー 3 —ィル等）、プリニル（例えば、 8—プリニル等）、イソキノリル基（例えば、 1 イソキノリル、 3 イソキノリル等）、キノリル基（例えば、 2—キノリル、 3—キノリル等）、フタラジル基 (例えば、 1 一フタラジル等）、ナフチリジニル基（例えば、 1 , 8 —ナフチリジン一 2—ィル等）、キノキサリニル基（例えば、 2—キノキサリニル等）、キナゾリニル基（例えば、 2—キナゾリニル等）、シンノリニル基（例えば、 3—シンノリニル等）等が用いられる。このような 2環式複素環基は部分的に飽和されていてもよく、該部分飽和 2環式複素環としては、例えばイソクロマニル基（例えば、 3 イソクロマニル等）、インドリニル基（例えば、 2—ィンドリニル等）、イソインドリニル基（例えば、 1 イソインドリニル等）、 1， 2 . 3 . 4—テトラヒドロ一 2—キノリル基、 1 . 2 , 3 , 4—テトラヒドロ一 3—イソキノリル基等が用いられる。

該「複素環基」が有していてもよい置換基としては、例えば前記「置換されていてもよい炭化水素基」としての「ァリール基」が有していてもよい置換基と同様のものが用いられ、置換基の数は 1ないし 4個（好ましくは 1ないし 3 個）である。

本明細書中で用いられる用語「置換されていてもよい水酸基」の置換基としては、例えばそれぞれ置換基を有していてもよい（i ) d - ₆アルキル基（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、 ter t—ブチル等）、 ( i i) フエニル基、（i i i) C ₇ ,„ァラルキル基（例えば、ベンジル等）、（iv) ホルミル基、（V) C ,-₆アルキル—カルボニル基（例えば、メチルカルポニル、ェチルカルボニル等）、（vi) フエニルォキシカルボニル基（例えば、ベンズォキシカルポニル等）、（vii) C₇— ,。ァラルキルォキシ一力ルポニル基（例えば、ベンジルォキシカルボ二ル等）、（viii) ビラ二ル基、（ix) フラニル基、 (X) シリル基等が用いられる。これらが有していてもよい置換基としては、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、 Ci-₆アルキル基（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル等）、フエニル基、 c₇ -₁₀ァラルキル基（例えば、ベンジル等）、ニトロ基等が用いられ、置換基の数は 1ないし 4個程度である。

上記式中、 Q環は置換されていてもよいピリジン環を示す。

Q環の「置換基」としては、例えば（Πニトロ基、（ii) ヒドロキシ基、（iii) シァノ基、（iv) 力ルバモイル基、（V) モノ—又はジー C ,-₄アルキル一カルバモイル基（例えば、 N—メチルカルバモイル、 N—ェチルカルバモイル、 N, N_ジメチルカルバモイル、 N, N—ジェチルカルバモイル等）、（vi) カルボキシル基、（vii) C アルコキシ一カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボ二ル等）、（viii) スルホ基、（ix) ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、（X) アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等）、（xi) フエノキシ基、ナフトキシ基、ベンジルォキシ基、（xii) ハロゲノフエノキシ基（例えば、 o—， m—又は p—クロロフエノキシ、 o—， m—又は p—ブロモフエノキシ等）、（xiii) C,一 ₄アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、ェチルチオ、 n—プロピルチオ、イソプロピルチオ、 n—プチルチオ等）、（xiv) メルカプ卜基、（XV) フエ二ルチオ基、 (xv i) ピリジルチオ基、（xvii) d— ₄アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、ェチルスルフィニル等）、フエニルスルフィニル基、（xviii)

C ₄アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、ェチルスルホニル等）、フエニルスルホニル基、（xix) アミノ基、（XX) C,— ₃ァシルァミノ基（例えば、ァセチルァミノ、プロピオニルァミノ等）、（xxi) モノ一又はジ一C,一 ₄ アルキルアミノ基（例えば、メチルァミノ、ェチルァミノ、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ等）、（XX i i ) C , - 4アルキル基（例えば、メチル、ェチル、プ口ピル、イソプロピル等）、（xx i i i ) C , -₄ハロゲノアルキル基（例えば、トリフルォロメチル、トリクロロメチル、 2， 2 , 2—トリフルォロェチル等）等が用いられる。

Q環は、これらの置換基を置換可能な位置に 1ないし 3個有していてもよい、無置換の場合が好ましい。

上記式中、 R ¹及び R ²は一つは水素原子を、他の一つは置換されていてもよい低級アルキル基を示す。

R '又は R - 'で示される「置換されていてもよい低級アルキル基」における「低級アルキル基」としては、例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、 ter t-ブチル、ペンチル、へキシル等の ₆アルキル基等が挙げられ、中でもメチル基等が好ましい。

低級アルキル基の置換基としては、前記した「置換されていてもよい炭化水素基」における「アルキル基」が有していてもよい置換基と同様のもの等が挙げられ、中でもハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等、好ましくはフッ素等）、低級（c , _ _fi) アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロボキシ、ブ卜キシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシ等、好ましくはメトキシ等）、低級（d— J アルキルチオ基（例えばメチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、プチルチオ、イソブチルチオ、 sec-プチルチオ、 t er t -プチルチオ、ペンチルチオ、へキシルチオ等、好ましくはメチルチオ等）、ヒドロキシ基、低級（d ₆) アルコキシ—カルボニル基（例えばメトキシカルボニル、エトキシカルポニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボ二ルカルポニル、ブトキシカルポニル、ペンチルォキシカルポニル、へキシルォキシカルボニル等）、力ルポキシル基、力ルバモイル基、モノー又はジ—低級（C , ₆) アルコキシ—力ルバモイル基（例えばメトキシカルバモイル、エトキシカルバモイル、プロポキシ力ルバモイル、イソプロポキシカルバモイル、ブ卜キシカルバモイル、イソブトキシカルバモイル、 sec -ブトキシカルバモイル、 ten-ブトキシカルバモイル、ペンチルォキシカルバモイル、へキシルォキシ力ルバモイル等）、ピリジルチオ等から選ばれる 1ないし 3個が挙げられ、中でも低級（C,— J アルコキシ基、低級（C,— 6) アルキルチォ基等が好ましい。

更に R¹及び R ²としては、（1) R¹が低級アルコキシ基又は低級アルキルチォ基で置換されていてもよい低級アルキル基（好ましくはメチル基、メチルチオメチル基又はメトキシメチル基等）で、 R²が水素原子である場合、（2) R ¹が水素原子で、 R ²がハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル基（好ましくはトリフルォロメチル基等）である場合が好ましい。

上記式中、 Y"は結合手又は置換されていてもよい 2価の炭化水素基を示す。 Υ⁽'で示される「置換されていてもよい 2価の炭化水素基」としては、前記した「置換されていてもよい 2価の炭化水素基」と同様のものが挙げられる。 Υ" としては、

例えば Υ (Υは結合手、 -CH=CH- 又は一C=C~T ^—を示し、

H 結合手等が更に好ましい。

上記式中、 Z"は酸素原子、窒素原子、 — CO—、一 CS―、 -S0₂N(R³) 一（R³は水素原子又は置換されていてもよい炭化水素基）又は S (〇）n (nは 0、 1又は 2を示す。）を介していてもよい塩基性基を示す。

Ζ^βで示される「塩基性基」としては、例えば（i) ①置換されていてもよいアミノ基及び Z又は②環系を構成する原子（環原子）として、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる 1ないし 4個のへテロ原子を含む複素環基を 1ないし 10個 (好ましくは 1ないし 5個）末端あるいは鎖中に有する炭化水素基等の分子量 1000以下（好ましくは分子量 300以下）の基、

(ii)

Z-A-N-B-X-R

R⁴

(式中、各記号は前記と同意義を示す。）等が用いられる。該「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば N—モノ置換アミノ基又は N, N—ジ置換アミノ基が用いられる。

該「N—モノ置換アミノ基」とは、置換基 1個を有するアミノ基を意味し、該置換基の例としては、例えば前記のようなアルキル基（特に、 — _{1 5}アルキル基、 C ₃— ₈シクロアルキル基等）、ァリール基（特に、 C 6— i 4ァリール基等）、複素環基（特に、 5又は 6員単環式芳香族複素環等）、ァラルキル基（特に、 C ₇— _{1 6}ァラルキル基等）等が挙げられる。

該「N, N—ジ置換アミノ基」とは、置換基 2個を有するアミノ基を意味し、該置換基の一方の例としては、前記「N—モノ置換アミノ基」における置換基と同様のものが挙げられ、他方の例としては、例えば前記のようなアルキル基

(特に、 C , - , ₅アルキル基、 C ₃— ₈シクロアルキル基等）、ァリール基（特に、 c ₆— _{1 4}ァリール基等）、ァラルキル基（特に、 c ₇— , ₆ァラルキル基等）等が挙げられる。また 2個の置換基が窒素原子と一緒になつて環状アミノ基を形成する場合もあり、この様な環状アミノ基の例としては、例えば 1 一ァゼチジニル基、 1 一ピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、 1ーピペラジニル基及び 4位に前記のようなアルキル基（特に、 _{1 5}アルキル基、 C ₃— ₈シクロアルキル基等）、ァリール基（例えば、 C ， 4ァリール基等）、ァラルキル基（例えば、 C ₇— _{1 S} 7ラルキル基等）等を有する 1ーピペラジニル基等が挙げられる。

該「環系を構成する原子（環原子）として、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる 1ないし 4個のへテロ原子を含む複素環基」としては、例えば ( i) イミダゾリル基、 2 H—ピロリル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イソキサゾリル基、フラザニル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ビラゾリジニル基、ビラゾリニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピペリジニル基、ピラジニル基、チオモルホリニル基又はモルホリニル基等の 5又は 6員環複素環基及び（i i) インドリジニル基、イソィンドリル基、 3 H—インドリル基、インドリル基、 1 H—インダゾリル基、プリニル基、 4 H—キノリジニル基、イソキノリル基、キノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、 4 aH—カルバゾリル基、カルバゾリル基、 |3—カルポリニル基、フエナントリジニル基、ァクリジニル基、フエナント口リニル基、フェナジ二ル基、フエノチアジニル基、フエノキサジニル基、インドリニル基又はィソインドリニル基等の 2環性又は 3環性縮合複素環基等が用いられる。該「環系を構成する原子（環原子）として、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる 1ないし 4個のへテロ原子を含む複素環基を 1ないし 1 0個 (好ましくは 1ないし 5個）末端あるいは鎖中に有する炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば前記「置換されていてもよい炭化水素基」と同様のものが用いられる。

該「塩基性基」は直接 Y"と結合するか、あるいは酸素（― 0—）、窒素（一 N(R³)-)、カルボニル（—CO— )、チォカルボニル（一 CS— )、一 S (〇）n - (nは 0、 1又は 2を示す）やそれらの組み合わせである一 CO— N(R³)―、 — CS— N(R³)—、一 S (O)n— N(R³)—、 —COO—、一 CS— O— 〔式中、 R³は水素原子又は置換されていてもよい炭化水素基を示す〕等を介して Υ^βと結合していてもよい。

上記式中、 R ³は水素原子又は置換されていてもよい炭化水素基を示す。

R³としての「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」及び「置換基」としては前記「置換されていてもよい炭化水素基」で述べたようなものが用いられる。 R³としては例えば水素原子等が好ましい。

本明細書中で用いられる用語「置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アルケニル、ァラルキルもしくはァリール」の「アルキル」、「シクロアルキル」、「ァルケニル」、「ァラルキル」及び「ァリール」並びにそれぞれの「置換基」としてはそれぞれ前記「置換されていてもよい炭化水素基」に関して述べたような基等が用いられる。

上記式中、 Ζは一 CO—、 ― C〇〇一、 ― CON(R³)—、 -S0₂N(R³)- 又は— S(0)m— (mは 0、 1又は 2を示す）を示す。

ここで R ³としては前記したものと同様のものが挙げられる。 Zとしては、例えば—CON(R³)—等が好ましく、中でも— CONH 等が好ましい。

上記式中、 A及び Bはそれぞれ置換されていてもよい 2価の炭化水素基を示し、それぞれ— CON(R^4a) —CO—又は— N(R^4a)—を介していてもよい。 R^4aは水素原子又は置換されていてもよい炭化水素基を示す。

A又は Bで示される「置換されていてもよい 2価の炭化水素基」としては前記したものと同様のものが挙げられる。

R^4aで示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては前記したものと同様のものが挙げられる。

A Bとしては ,アルキレン基（例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンタメチレン、へキサメチレン、ヘプタメチレン、ォク夕メチレン等）あるいは C_¾ ァルケ二レン基（例えば、ビニレン、プロべ二レン等）が好ましい。

上記式中、 Xは結合手、酸素原子、硫黄原子、 — N(R⁵)C〇— -CON(R ⁵) — CO—又は— N(R "—を示す。 R^sは水素原子又は置換されていてもよい炭化水素基を示す。

ここで、 R⁵で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては前記したものと同様のものが挙げられる。

Xとしては、結合手、酸素原子、硫黄原子等が好ましく、中でも結合手又は酸素原子が好ましく、特に結合手が好ましい。

上記式中、 Rは置換されていてもよい炭化水素基又は置換されていてもよい複素環基を示す。

Rで示される「置換されていてもよい炭化水素基」又は「置換されていてもよい複素環基」としては前記したものと同様のものが挙げられる。

Rとしては置換されていてもよい C ₁₄ァリール基、置換されていてもよい C₇— ₁₆ァラルキル基又は置換されていてもよく、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 6個含む 2環式芳香族複素環基又は飽和あるいは不飽和の 2環式非芳香族複素環基が好ましく、中でも置換されていてもよい C₆— ₁₄ァリール基（好ましくはフエニル基等）等が好ましい。該「C₆-₁₄7リール基」、「2環式芳香族複素環基」及び「飽和あるいは不飽和の 2環式非芳香族複素環基」が有していてもよい置換基としては、それぞれ前記「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としてのァリールの「置換基」で述べたような基等が用いられ、このような置換基は置換可能な位置に 1ないし 5個置換していてもよい。

該「C₇_₁₆7ラルキル基」の置換基としては、前記「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としてのァラルキルの「置換基」で述べたような基等が用いられ、このような置換基は置換可能な位置に 1ないし 4個置換していてもよい。

Rとしてはとりわけシァノ基で置換されていてもよいフエニル基等が好ましい。

上記式中、 R⁴は水素原子又は置換されていてもよい炭化水素基を示す。 R⁴で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては前記したものと同様のものが挙げられる。

R⁴と Aが結合して形成する環としては、例えば置換されていてもよい窒素原子を 1ないし 4個含有する複素環基 Q,等が用いられる。

R⁴と Bが結合して形成する環としては、例えば置換されていてもよい窒素原子を 1ないし 4個含有する複素環基 Q₂等が用いられる。

R³と Aが結合して形成する環としては、例えば置換されていてもよい窒素原子を 1ないし 4個含有する複素環基 Q₃等が用いられる。

R⁴と R ⁵が結合して形成する環としては、例えば置換されていてもよい窒素原子を 1ないし 4個含有する複素環基 Q ₄等が用いられる。

R⁴と Rが結合して形成する環としては、例えば置換されていてもよい窒素原子を 1ないし 4個含有する複素環基 Q₅等が用いられる。

Q,環としては、例えば

のようなもの等が用いられる <

Q₂環としては、例えば

及び — のようなもの等が用いられる ₍

Q ₃環としては、例えば

のようなもの等が用いられる <

環としては、例えば

—

のようなもの等が用いられる <

Q₅環としては、例えば

のようなもの等が用いられる。

環、 Q₂環、 Q₃環、 Q₄環及び Q₅環が有していてもよい「置換基」としてはそれぞれ前記「置換されていてもよい複素環基」の「置換基」に関して述べたような基等が用いられる。置換基の数は 1ないし 4個である。 R⁴としては C,— ,。アルキル基（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプ口ピル等）又は R⁴と A R⁴と B、あるいは R³と R⁴が隣接する窒素原子と一緒に環を形成しているのが好ましく、形成する環としてはピロリジン、ピペリジン、ピぺラジン等が好ましい。

本明細書中で用いられる「保護されていてもよいカルボキシル基」の保護基としては、例えば置換基を有していてもよい C,-₆アルキル基（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、 tert—ブチル等）フエニル基、トリチル基、シリル基等が用いられる。置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、、塩素、臭素、ヨウ素等）、ホルミル基、 ₆アルキル—カルボニル基（例えば、ァセチル、プロピオニル、プチリル等）、ニトロ基等が用いられ、置換基の数は 1ないし 3個程度である。

本明細書中で用いられる「保護されていてもよいヒドロキシメチル基」の保護基としては、例えば置換基を有していてもよい C,-₆アルキル基（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、 tert—ブチル等）フエ二ル基、 C₇ ,ァラルキル基（例えば、ベンジル）、ホルミル基、 C,— ₆アルキル一力ルポニル基（例えば、ァセチル、プロピオニル、プチリル等）フエニルォキシカルボニル基（例えば、ベンズォキシカルボニル等）、 C₇— _{| (},ァラルキルォキシーカルボニル基（例えば、ベンジルォキシカルボニル等）、ビラニル基、フラニル基、シリル基等が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、 C, -₆アルキル基（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル等）フエニル基、 C?-,。ァラルキル基（例えば、ベンジル等）、ニトロ基等が用いられ、置換基の数は 1ないし

4個程度である。

本明細書中で用いられる「保護されていてもよいアルデヒド基」としては、例えば、 CHO、ジ— C, -₆アルキルァセタール（例えば、ジメチルァセタール、ジェチルァセタール）及び 1, 3—ジォキソレンァセタールのようなァセタールがあげられる。

上記式中、一--- は単結合又は二重結合を示す。 5 チア— 1, 8 b—ジァザァセナフチレン骨格の 3位と 4位間の結合は二重結合が好ましい。

式（I) で表わされる本発明の化合物としては、例えば式 (!')

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物又はその塩が好ましい。

また、例えば式 (I'a)

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物又はその塩も好ましく、中でも Q環が無置換のピリジン環であり、

Xが結合手又は酸素原子であり、

Yが結合手、 ^^ノ又はであり、

A及び Bがそれぞれ C,-, ₅アルキレンであり、

R ³及び R ⁴がそれぞれ水素原子、 d-, ₅アルキル基、 C_{3 8}シクロアルキル基、 C₂— ₁₈アルケニル基、 C_{7 16}ァラルキル基又はじ6- _{1 4}ァリール基であり、 Rが C ₆- ₁₄ァリール基である場合が好ましい。

また、例えば式 (I'b)

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物又はその塩も好ましい。ここで A¹は結合手又は置換されていてもよい 2価の炭化水素基を示し、 A¹で示される「置換されていてもよい 2価の炭化水素基」としては前記したものと同様のものが挙げられる。中でも Q環が無置換のピリジン環であり、 R³が水素原子、アルキル基、 C₃-₈シクロアルキル基、 C₂— ,_sアルケニル基、 (3₇-₁₆ァラルキル基又は。₆-₁₄ァリ一ル基でぁり、

A¹が（i) 結合手、（ii) 水酸基、ォキソ基及びフエニル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい C卜， ₅アルキレン基、（iii) C₂— ₁₆アルケニレン基又は（iv) フエ二レン基であり、

Bが（i) 水酸基、ォキソ基及びフエニル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい Cト， ₅アルキレン基、（ii) C₂— _11;ァルケ二レン基又は（iii) フエ二レン基であり、

環が式

-A ―

—A: 又は

〔式中、 A²は N又は CHを示す。〕で表わされる基であり、

Xが結合手、酸素原子、硫黄原子、又は一 CON(R^s)—であり

R ⁵が水素原子又は C,-₁₅アルキルである場合が好ましい。

本発明の化合物としては、式（I'c)

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩が特に好ましい。

上記式中、 G¹及び G²のうち一方は N、他方は CH、 C(CN)又は Nを示す。 G¹及び G²としては、 G¹が CHで、 G²が Nである場合等が好ましい。

上記式中、 G^a環は置換基を有していてもよい。

G^a環が有していてもよい「置換基」としては、前記した Q,環が有していてもよい「置換基」と同様のものが挙げられる。 G^a環としては無置換の場合が好ましい。

上記式（I'c) において Q環としては、ニトロ基、ヒドロキシ基、シァノ基、力ルバモイル基、モノー又はジ— C ₄アルキル—力ルバモイル基、カルボキシル基、 C アルコキシ—カルボニル基、スルホ基、ハロゲン原子、 C アルコキシ基、フエノキシ基、ナフトキシ基、ベンジルォキシ基、ハロゲノフエノキシ基、 C, -₄アルキルチオ基、メルカプト基、フエ二ルチオ基、ピリジルチオ基、 C ,-₄アルキルスルフィニル基、フエニルスルフィニル基、 C,—₄アルキルスルホニル基、フエニルスルホニル基、アミノ基、 C ,-₃ァシルァミノ基、モノ —又はジ— C , ₄アルキルァミノ基、 C , アルキル基及び C ,— 、口ゲノアルキル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよいピリジン環が好ましい。

上記式（I'c) において A'としては結合手又は—C〇N(R⁴つ—、 —CO— 又は _N(R^4a)— (R^4aは請求項 10記載と同意義を示す）を介していてもよい C ， ₅アルキレン基又は C ₂-, ₆ァルケ二レン基が好ましい。

上記式（I'c) において Bとしては d-₁₅アルキレン基又は C_{2 16}アルケニレン基が好ましい。上記式（I'c) において Xとしては結合手、酸素原子、硫黄原子、 CONH —又は—CO が好ましい。

上記式（I'c) において R³としては水素原子、アルキル基、 C_{3 8}シク口アルキル基、 C₂-₁₈アルケニル基、 C_{7 16}ァラルキル基又は C₆-₁₄7リール基が好ましい。

上記式（I'c) において Rとしては（DC, ₁₅アルキル基、 C_{3 8}シクロアルキル基又は C₂—₁₈アルケニル基〔これらの基は、（i)ニトロ基、（ii)ヒドロキシ基、（iii)シァノ基、（iv)力ルバモイル基、（V)モノー又はジ— アルキル— 力ルバモイル基、（vi)カルボキシル基、（vii)C,— ₄アルコキシカルボニル基、 (viii)スルホ基、（ix)ハロゲン原子、（X) C ₄アルコキシ基、（xi)フエノキシ基、（xii)ハロゲノフエノキシ基、（xiii) C ₄アルキルチオ基、（xiv)メルカプト基、（XV)フエ二ルチオ基、（xvi)ピリジルチオ基、（xviDd アルキルスルフィニル基、（xviii) C , ₄アルキルスルホニル基、（xix)アミノ基、（xx)C_t-₃ アルカノィルァミノ基、（xxi)モノ—又はジー C,—₄アルキルアミノ基、（xxii) 4ないし 6員環状アミノ基、（xxiii) C ₃アルカノィル基、（xxiv)ベンゾィル基及び（XXV) 5ないし 10員複素環基から選ばれる 1ないし 5個の置換基を有していてもよい〕、

(2) C_{7 11;}ァラルキル基〔この基は、（i)ハロゲン原子、（ii)C,— アルキル基、 (iii) C_{2 6}アルケニル基、（iv)C, ₃アルカノィル基、（v)C,— ₄アルコキシ基、 (vi)ニトロ基、（vii)シァノ基、（viii)ヒドロキシ基、（ix) C , _₄アルコキシ一カルボニル基、（X)力ルバモイル基、（xi)モノー又はジー C,-₄アルキル—カルポニル基及び (xii)モノー又はジー C₂-₄アルケニル—カルボニル基から選ばれる 1ないし 4個の置換基を有していてもよい〕、

(3) C_{6 14}ァリール基〔この基は、（i)ハロゲン原子、（ii)C,—₄アルキル基、 (iii) C ,-₄ハロゲノアルキル基、（ivliC, ₄八ロゲノアルコキシ基、（v)C,— ₄ァルコキシ基、（vi)C,— ₄アルキルチオ基、（vii)ヒドロキシ基、（viii)カルボキシル基、（ix)シァノ基、（X)ニトロ基、（xi)アミノ基、（xii)モノー又はジ一 C_t -4アルキルアミノ基、 (xiii)ホルミル基、 (xiv)メルカプト基、 (xv)C, ₄アルキル—カルボ二ル基、（xvi) C ,-₄アルコキシ—カルボニル基、（xvii)スルホ基、 (xviii)^— ₄アルキルスルホニル基、 (xix)力ルバモイル基、 (xx)モノー又はジ一 C ,_₄アルキル—力ルバモイル基、（xxi)ォキソ基及び (xxii)チォキソ基から選ばれる 1ないし 4個の置換基を有していてもよい〕、又は

(4) 5又は 6員単環式複素環基（環系を構成する原子として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる 1ないし 4個のへテロ原子を含む）又は 2環式縮合複素環基（環系を構成する原子として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる 1ないし 6個のへテロ原子を含む）〔これらの基は、（i)ハロゲン原子、（ii)^— ₄アルキル基、（iii) C ,— ₄ハロゲノアルキル基、（iv)^— ₄八口ゲノアルコキシ基、（V) C ,— ₄アルコキシ基、（vi) ₄アルキルチオ基、（vii) ヒドロキシ基、（viii)カルボキシル基、（ix)シァノ基、（X)ニトロ基、（xi)アミノ基、（xii)モノ—又はジ— C ,-₄アルキルアミノ基、（xiii)ホルミル基、（xiv) メルカプト基、（XV) C ₄アルキル一カルボニル基、（xvi) C ₄アルコキシ—力ルポ二ル基、（xvii)スルホ基、（xvii i) C ,—4アルキルスルホニル基、（xix)カルバモイル基、（xx)モノ—又はジ— C ₄アルキル一力ルバモイル基、（xxi)ォキソ基及び (xxii)チォキソ基から選ばれる 1ないし 4個の置換基を有していてもよい〕が好ましい。

上記式（I'c) において G^A環としてはォキソ基及び C アルキル基から選ばれる 1又は 2個の置換基を有していてもよい環が好ましい。

上記式（I'c) において Rとしてはハロゲン原子、ヒドロキシ基、 C ,— ₄アルキル基、じ卜₄ハロゲノアルキル基、 ₄アルコキシ基及び ₄八ロゲノアルコキシ基から選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよいフエニル基が好ましい。

前記式（I'c) 中、 Q環が無置換のピリジン環、 R¹及び R³がともに水素原子、 G'が CH G²が N gが 1 Rが置換されていてもよい炭化水素基又は置換されていてもよい複素環基（前記と同意義）、その他の記号は前記と同意義である場合が好ましい。更に、このとき、例えば G^A環が無置換の環、 A¹が結合手又は C ,-₆アルキレン基（例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンタメチレン等）；より好ましくは A 'が結合手、 Bが。，- 6アルキレン基（例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンタメチレン等）、 Xが結合手である場合が特に好ましい。

前記式（I ' c) 中、 Q環が無置換のピリジン環、 R ¹及び R ³がともに水素原子、 Α ¹が結合手、 G ¹が C H、 G ²が N、 Bが ₆アルキレン基（例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンタメチレン等）、 Xが結合手、 R が置換されていてもよいフエニル基（フエニル基の置換基は、前記炭化水素基のァリール基が有していてもよい置換基と同様のもの）である場合が好ましい。更にこのとき、 G ^a環が無置換の環、 Rがハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ヒドロキシ基、 C , -₄アルキル基（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等）、 C ₄ハロゲノアルキル基（例えば、トリフルォロメチル、トリクロロメチル、 2 , 2， 2—トリフルォロェチル等）、 C ,—₄アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロポキシ等）及びハロゲノアルコキシ基（例えば、トリフルォロメトキシ、トリクロロメトキシ、 2 , 2， 2—トリフルォロエトキシ等）等から選ばれた 1ないし 3個の置換基で置換されたフエニル基である場合が特に好ましい。

上記式（I ' c) において、 Q環が無置換のピリジン環、 R ³が水素原子、 A 'が結合手、 G 'が C H、 G ²が N、 G ^a環が無置換の環、 gが 1 、 Bが — ₆アルキレン基、 Xが結合手又は酸素原子、 Rがシァノ基で置換されていてもよいフエニル基である場合が最も好ましい。

本発明化合物（I) の塩としては、とりわけ生理学的に許容される酸付加塩が好ましい。このような塩としては、例えば無機酸（例えば、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸等）あるいは有機酸（例えば、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クェン酸、リンゴ酸、蓚酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等）との塩等が挙げられれる。更に本発明の化合物（I) 力カルボン酸等の酸性基を有している場合、化合物（I) は、例えば無機塩基（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシゥム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属、又はアンモニア等）あるいは有機塩基（例えば、トリェチルァミン等のトリー C,-₃アルキルアミン等）と生理学的に許容される塩を形成していてもよい。

また、本件目的化合物（I) の原料化合物も、前記と同様の塩が用いられるが、 . 反応に支障のない限り特に限定されない。

化合物（I) は、分子内に二重結合を有することもあるが、 Z又は Eの 2種類の立体異性体が存在する場合、それら各々又はそれらの混合物のいずれも本発明に含まれる。

化合物（I) は、ォキソ基に関して、そのエノール型及びケト型の各々又はそれらの混合物のいずれも本発明に含まれる。

化合物（I) は、分子内に不斉炭素を有することもあるが、 R配位又は S配位の 2種類の立体異性体が存在する場合、それら各々又はそれらの混合物のいずれも本発明に含まれる。

本発明の化合物（I) 又はその塩の具体例を以下に示す。

N- [1— (3—フエニルプロパン一 1—ィル）ピぺリジン— 4—ィル] ― 2—メチル— 5—チア一 1， 8b—ジァザァセナフチレン— 4—カルボキサミド又はその塩、

N- ( 1一フエ二ルメチルビペリジン一 4—ィル）— 2—メチルー 5—チア— 1, 8b—ジァザァセナフチレン一 4—カルボキサミド又はその塩、

N— [1一（2—フエニルェタン一 1一ィル）ピぺリジン一 4一ィル] 一 2 —メチル— 5—チア一 1, 8b—ジァザァセナフチレン— 4—カルボキサミド又はその塩、

N— [1— (4—フエニルブタン一 1一^ Γル）ピぺリジン一 4—ィル] 一 2 —メチル— 5—チア— 1, 8b—ジァザァセナフチレン一 4—カルボキサミド又はその塩、

N- [ 1 - (3—フエニルプロパン— 1一ィル）ピぺリジン一 4—ィルメチル] — 2—メチル— 5—チア一 1， 8b—ジァザァセナフチレン— 4—カルボキサミド又はその塩、

N— [4— (4一フエ二ルメチルビペリジン一 1一ィル）ブタン一 1一^ Γル] —2—メチル— 5—チア— 1, 8b—ジァザァセナフチレン一 4—力ルポキサミド又はその塩、

N- [3— （4—フエ二ルビペリジン _ 1—ィル）プロパン一 1一ィル] —2 —メチル— 5_チア— 1, 8b—ジァザァセナフチレン— 4—力ルポキサミド又はその塩、

N- [4 - (4一フエ二ルビペリジン一 1 Γル）ブタン一 1—ィル] —2— メチル— 5—チア一 1, 8b—ジァザァセナフチレン一 4—カルボキサミド又はその塩、

N- [3— (4—シァノー 4—フエ二ルビペリジン一 1 Γル）プロパン一 1 一ィル] — 2—メチル— 5—チア一 1, 8b—ジァザァセナフチレン— 4—カルボキサミド又はその塩、

N- [4 - (4—シァノー 4—フエ二ルビペリジン一 1一ィル）ブタン一 1一ィル] 一 2—メチルー 5—チア— 1, 8b—ジァザァセナフチレン— 4—カルボキサミド又はその塩、

N- [3— (4—フエニルピペラジン一 1—ィル）プロパン— 1一ィル] — 2 —メチルー 5—チア一 1. 8b—ジァザァセナフチレン— 4—カルボキサミド又はその塩、

N- [4 - (4—フエ二ルメチルビペラジン一 1一ィル）ブタン一 1—ィル] 一 2—メチルー 5—チア一 1, 8 b—ジァザァセナフチレン— 4—カルボキサミド又はその塩、

N- [1— (4—シァノフエニルメチル）ピぺリジン一 4—ィル] —2—メチル— 5—チア— 1, 8b—ジァザァセナフチレン一 4—カルボキサミド又はその塩、

N- [1— [3— (2—シァノフエニル）プロパン— 1一ィル] ピぺリジン -4一^ Γル] — 2—メチル— 5—チア— 1, 8b—ジァザァセナフチレン— 4— カルボキサミド又はその塩、

N— [ 1 - [3 - (3—シァノフエニル）プロパン一 1—ィル] ピぺリジン —4—ィル] — 2—メチル— 5 _チア _ 1, 8b—ジァザァセナフチレン— 4— 力ルポキサミド又はその塩、

N- [1一 [3— (4—シァノフエニル）プロパン一 1一ィル] ピぺリジン —4—ィル] 一 2—メチル— 5—チア一 1, 8b—ジァザァセナフチレン— 4— 力ルポキサミド又はその塩、

N— [1— [3— (2—シァノフエニルォキシ）プロパン— 1—ィル] ピぺリジンー4一ィル] 一 2—メチル— 5—チア— 1, 8b—ジァザァセナフチレン - 4一カルボキサミド又はその塩、

N- [ 1— [3— （3—シァノフエニルォキシ）プロパン— 1—ィル] ピぺリジン— 4—ィル] 一 2—メチル— 5—チア— 1 , 8b—ジァザァセナフチレン一 4—カルボキサミド又はその塩、

N— [1— [3— (4—シァノフエニルォキシ）プロパン一 1—ィル] ピぺリジン— 4一ィル] ― 2—メチルー 5—チア一 1, 8b—ジァザァセナフチレン —4一カルボキサミド又はその塩、

N— [1一（3—フエニルプロパン一 1—ィル）ピぺリジン— 4—ィル] ― 2—メトキシメチル— 5—チア一 1, 8b—ジァザァセナフチレン— 4—カルボキサミド又はその塩、

- [ 1— [3— (4—シァノフエニル）プロパン一 1一ィル] ピぺリジン —4—ィル] 一 2—メトキシメチル— 5—チア一 1, 8b—ジァザァセナフチレン— 4—力ルポキサミド又はその塩、

N— [1— [3— (4—シァノフエニルォキシ）プロパン— 1—ィル] ピぺリジン— 4—ィル] — 2—メトキシメチル— 5—チア— 1， 8b—ジァザァセナフチレン— 4一カルボキサミド又はその塩、

N- [4一（4一フエ二ルビペリジン一 1—ィル）ブタン— 1—ィル] —2 ーメトキシメチル— 5—チア— 1， 8b—ジァザァセナフチレン— 4一カルボキサミド又はその塩、

N-[l - (3—フエニルプロパン— 1—ィル）ピぺリジン— 4一ィルメチル] —3—トリフルォロメチル— 5 _チア一 1， 8b—ジァザァセナフチレン— 4— カルボキサミド又はその塩、 N-[4- (4一フエニルピペリジン一 1—ィル）ブタン一 1一ィル]一 3— 卜リフルォロメチル— 5—チア一 1, 8b—ジァザァセナフチレン— 4—カルボキサミド又はその塩、及び

N- [1 - (3—フエニルプロパン一 1一^ Γル）ピぺリジン一 4一ィル]— 3 一トリフルォロメチルー 5—チア— 1, 8b—ジァザァセナフチレン— 4一カルボキサミド又はその塩等。

本発明の化合物（I)は、例えば以下に示す方法、それに準ずる方法等により合成することができる。

(ΙΓ)

〔式中、 E¹はハロゲン原子（例えば塩素等）又は R²CO— O— （R²は前記と同意義を示す）を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。〕

本発明の化合物（ 1 ') は、例えば以下に示す方法等により合成することがでさる。

(A) 法：

〔式中、 Eはハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素等）、メタンスルホニルォキシ、 p—トルエンスルホニルォキシ等のような脱離基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。〕

(B) 法： Z=C0N(R³)

(II)

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕

(C) 法： Z=C0N(R³)

(VII)

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕

(D) 法： Z=C0N(R³)

(IX)

〔式中、 E^a及 E^bはともに反応して脱離する基であり、例えば一方が水素原子のとき、他方はハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素等）、メタンスルホ二ルォキシ、 p—トルエンスルホニルォキシを示し、その他の記号は前記と同意義を示す。〕

(E) 法： Z=C0N(R³)

(XI)

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕

(F) 法： Z=C00

(II) (I")

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕

化合物（I) の合成において、化合物（ΙΙ')と R²— C〇— E¹との反応は、化合物（ΙΓ) 1当量に対して化合物 R²— CO— E 'を 1ないし大過剰、好ましくは 1ないし 10当量使用する。この際、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、卜リエチルァミン、ピリジン、ジメチルァニリン、 1, 4一ジァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン（DABCO) 等の有機塩基を 1ないし 10当量用いてもよい。反応温度は一 30から + 100°C、好ましくは +25ないし 80°Cで行うことができる。この際使用される溶媒としては、例えばハロゲン化炭化水素（例、塩化メチレン、クロ口ホルム、ジクロロェ夕ン等）、エーテル類（例、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸ェチル等）、非プロトン性極性溶媒（例、 N， N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル等）等が挙げられる。反応時間は、通常 10分間ないし 24時間、好ましくは 1ないし 6時間である。閉環反応は、ァシル体を無溶媒で 1 0 0ないし 1 5 0 °Cに加熱することにより進行する。あるいは無機塩類（例、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等）あるいは有機塩基（例、 4一 N, N—ジメチルァミノピリジン、トリェチルァミン、ピリジン、ジメチルァニリン、 1 , 4—ジァザビシクロ [ 2. 2. 2 ] オクタン等）を 1ないし 1 0当量用いて行うこともできる。反応温度は 0ないし 1 5 0 °Cで行うことができる。この際使用される溶媒としては、例えばハロゲン化水素類（例、塩化メチレン、クロ口ホルム、ジクロロェ夕ン等）、エーテル類（例、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸ェチル等）、非プ口トン性極性溶媒（例、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル等）等が挙げられる。反応時間は、通常 1 0分間ないし 2 4時間、好ましくは 1時間ないし 6時間である。

二重結合の還元は、還元剤を 1当量ないし大過剰、好ましくは 2ないし 1 0 当量使用する。還元剤としては、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホゥ素ナトリウム、シァノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム等の金属水素錯化合物ゃジボラン等が挙げられる。この際用いる溶媒は、還元剤の種類により適宜選択することができ、例えばアルコール類（例、メタノールゃエタノール等）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジェチルエーテル等）、ハロゲン化炭化水素（例、塩化メチレン、クロ口ホルム等）、非プロトン性極性溶媒（例、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等）等が挙げられる。反応時間は 0. 5ないし 7 2時間、好ましくは 1ないし 2 4時間である。反応は— 8 0から + 1 0 0 °C、好ましくは一 8 0 から + 3 O t:で行うことができる。

化合物（Γ )の合成において、 A法における化合物（V) と化合物（IV) の反応は、化合物（V) に対して化合物（IV) を 1当量ないし大過剰（1ないし 1 0 当量）使用する。また水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、トリヱチルァミン、ジイソプロピルエヂルァミン、 1 , 8—ジァザビシクロ〔5. 4. 0〕一 7—ゥンデセン等の塩基性化合物を 1ないし 1 0当量用いてもよい。反応は一 2 0から + 2 0 0 °Cで行うことができる。この際使用される溶媒としては、例えば水、低級アルコール類（例、メタノール、ェ夕ノール、プロパノール等）、ケトン類（例、アセトン、メチルェチルケトン等）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン等）、非プロトン性極性溶媒（例、 N, N ージメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等）等が挙げられる。また該反応は、反応促進剤としてヨウ化ナトリウムを 1当量ないし大過剰（1ないし 1 0当量）加えてもよい。反応時間は、通常 1 0分間ないし 2 4時間、好ましくは 0. 5ないし 6時間である。

B法における化合物（I I)と化合物（VI)の脱水縮合反応は、通常のアミド結合形成反応によって行うのが有利である。本アミド結合形成反応は、アミド形成試薬を単独で用いて反応を有利に進めることができる。このようなアミド形成試薬としては、例えば 1ーェ卜キシカルボ二ルー 2—エトキシー 1， 2—ジヒドロキノリン、ジシクロへキシルカルポジイミド、 1—シクロへキシル一 3— ( 2—モルホリノエチル）カルポジィミドメソ— p—トルエンスルホネート、 N， N' —カルボニルジイミダゾ一ル、ジフエニルリン酸アミド、シァノリン酸ジェチル、 1ーェチル— 3 - ( 3 —ジメチルァミノプロピル）カルボジィミド · 塩酸塩等が用いられる。アミド形成試薬の使用量は、化合物（I I) 1当量に対し通常 1当量ないし 3当量である。また本アミド結合形成反応は、例えば 2 , 4 , 5—トリクロ口フエノール、ペンタクロロフエノ一ル、ペン夕フルオロフエノ —ル、 2—ニトロフエノール、 4一二トロフエノール等のフエノール類、例えば N—ヒドロキシスクシンイミド、 1ーヒドロキシベンズトリアゾール、 N— ヒドロキシピペリジン、 N—ヒドロキシー 5 —ノルポルネン _ 2 , 3—ジカルボジイミド等の N—ヒドロキシ化合物と例えばジシクロへキシルカルポジイミド等を添加して、化合物（I I) を縮合させ活性なエステル体に変換した後、化合物（VI) と反応させても有利に進めることができる。フエノール類又は N—ヒドロキシ化合物の使用量は化合物（Π) 1当量に対し通常 1当量ないし 3当量である。ジシクロへキシルカルポジイミドの使用量は化合物（Π) 1当量に対し通常 1当量ないし 3当量である。また本アミド結合形成反応は、化合物（Π) を、例えばクロ口炭酸ェチル，クロ口炭酸イソプチル、クロ口炭酸ベンジル等の酸塩化物と反応させ混合酸無水物に変換した後，化合物（VI) と反応させることによつても有利に進めることができる。また、ォキザリルクロリド、塩化チォニル等の酸塩化物と反応させ、酸クロライドに変換した後、化合物（VI) と反応させることによつても反応を有利に進めることができる。酸塩化物の使用量は化合物（I I) 1当量に対し通常 1当量ないし 3当量である。本アミド及びエステル結合形成反応は、化合物（I I) 1当量に対し化合物（VI) を通常 1 当量ないし 3当量反応させるのがよい。また本反応は、必要に応じて有機塩基、例えば三級アミン類（例、卜リエチルァミン、ピリジン、ジメチルビリジン、 N—メチルビペリジン等）等を添加して、反応を促進させることができる。このような反応促進剤の使用量は化合物（I I) 1当量に対し通常 1当量ないし大過剰（好ましくは 1当量ないし 1 0当量）である。反応は通常一 3 0 °Cないし + 5 0 °Cの温度範囲で行われる。本反応は、無溶媒下でも溶媒の存在下でも行うことができる。使用される溶媒は、反応に支障のない限り特に限定されず、例えばェ一テル、トルエン、ベンゼン、クロ口ホルム、塩化メチレン、ジォキサン、テトラヒドロフラン等が用いられる。反応時間は通常 1 0分間ないし 4 8 時間、好ましくは 1時間ないし 2 4時間である。

C法における化合物（VI I) と化合物（VI I I) との反応は、例えば A法における化合物（V) と化合物（IV) の反応条件と同様な条件下に行うことができる。 D法における化合物（IX) と化合物（X) との反応は、例えば A法における化合物（V) と化合物（IV) の反応条件と同様な条件下に行うことができる。

E法における化合物（XI) と化合物（XI I) との反応は、例えば A法における化合物（V) と化合物（IV) の反応条件と同様な条件下に行うことができる。

F法における化合物（I I) と化合物（XI I I) との脱水縮合反応は、例えば B 法における化合物（I I) と化合物（VI) の反応条件と同様な条件下に行うことができる。

化合物（Ι Γ ) は、例えば以下に示す方法等により合成することができる。

(XIV)

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕

化合物（XIV) と Ε— CH₂— Rⁿとの反応は、例えば A法における化合物（V) と化合物（IV) の反応条件と同様な条件下に行うことができる。

化合物（V) は、例えば以下に示す方法等により合成することができる。 i) Z=C0N(R³)の場合

-H

(ID (V)

〔式中、 Pは水素又はアミノ基の保護基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。〕

化合物（II) と化合物（XV) との反応は、例えば B法における化合物（II) と化合物（VI) の反応条件と同様の条件下に行うことができる。 Pがァミノ基の保護基の場合は、縮合反応のあとに保護基を除去することにより化合物（ν') を合成することができる。ァミノ基の保護基の除去は、自体すベて公知の反応であり、それらの条件に準じて行うことができる。

ii) Zが CO、 - S (O)n- (n = 0, 1, 2), 一 S〇₂N (R³)— ； Yがる場合

〔式中、 R ⁶は C _ήアルキル（例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル等）、 C _s— _{1 4}ァリール（例、フエニル等）又は C ₇ _ _{l fi} 7ラルキル（例、ベンジル等）を示し、 R ⁷は前記「保護されていてもよいカルボギシル基」の「保護基」と同意義を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。〕

化合物（V" ) の還元反応では、化合物（V" ) に対して還元剤を 1当量ないし大過剰、好ましくは 2ないし 1 0当量使用する。還元剤としては、水素化ジィソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、シァノ水素化ホウ素ナトリゥム、水素化アルミニウムリチウム等の金属水素錯化合物ゃジポラン等が挙げられる。この際用いる溶媒は、還元剤の種類により適宜選択することができ、例えばアルコール類（例、メタノールやエタノール等）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジェチルエーテル等）、ハロゲン化炭化水素

(例、塩化メチレン、クロ口ホルム等）、非プロトン性極性溶媒（例、 N, N— ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等）等が挙げられる。反応時間は 0 . 5ないし 7 2時間、好ましくは 1ないし 2 4時間である。反応は一 8 0から + 1 0 0 °C好ましくは一 8 0から + 3 0 °Cで行うことができる。得られたァルコール体のアルデヒド体への酸化反応は、例えばアルコール体 1当量に対して酸化剤を 1ないし 2 0当量使用する。かかる酸化剤としては、活性二酸化マンガン、クロ口クロム酸ピリジニゥム（P C C ) 、ニクロム酸ピリジニゥム（P D C ) 、ジメチルスルホキシドー酸無水物（無水酢酸、無水トリフルォロ酢酸等）、ジメチルスルホキシド—塩化チォニル、ジメチルスルホキシドー塩化スルフリル、ジメチルスルホキシド—塩化ォキサリル、ジメチルスルホキシド— 塩素、及び酸（リン酸、トリフルォロ酢酸、ジクロロ酢酸等）存在化のジメチルスルホキシドージシクロへキシルカルポジイミド（D C C ) 等が挙げられる。この際用いられる溶媒は、酸化剤の種類によって適宜選択することができ、例えばエーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジェチルェ一テル等）、ハロゲン化炭化水素（例、塩化メチレン、クロ口ホルム等）、ケトン類（例，アセトン、メチルェチルケトン等）、非プロトン性極性溶媒（例、 N， N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等）等が挙げられる。反応時間は 0. 5ないし 4 8時間、好ましくは 1ないし 2 4時間である。反応は酸化剤の種類によって適宜選択し、 — 8 0から + 1 0 0 °C好ましくは— 7 0から + 3 0でで行うことができる。

得られたアルデヒド体と化合物（XVI) との反応は、一般に溶媒中で行うのが有利である。使用される溶媒としては、例えば塩化メチレン、クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類、例えばテトラヒドロフラン、ジメトキシェタン、ジォキサン等のエーテル類、例えばベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、例えばメタノール、エタノール、プロパノ一ル等のアルコール類、例えば N, N ージメチルホルムアミド等のアミド類、例えばジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の非プロトン性極性溶媒、及びこれらの混合溶媒、その他反応に悪影響を及ぼさない溶媒等が用いられる。化合物（XVI) はアルデヒド体 1当量に対し通常 1当量ないし 3当量反応させるのがよい。また、水素化ナトリウム等の塩基性化合物を 1ないし 1 0当量、好ましくは 1ないし 2当量反応させるのがよい。反応は通常 0 ないし溶媒の沸点程度、好ましくは 0ないし + 8 0 : の温度範囲で行われる。反応時間は、通常 5ないし 2 4時間程度、好ましくは 0. 5ないし 1 0時間である。

化合物（I I) は、例えば以下に示す方法等により合成することができる。

(VVI I) 〔式中、 R ⁷はカルボキシル基の保護基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。〕

化合物（III) は、化合物（II) と同様にして製造することができる。化合物 . (Ill) 、（III- a) において、 R' が保護されていてもよい CH₂OH基又は保護されていてもよい CHO基である化合物は、 R' が力ルポキシル基である化合物を、例えば自体公知の還元反応に付することによって製造することができる。

化合物（XVII) の加水分解は、化合物（XVII) を酸又は塩基で処理することにより行うことができる。即ち、化合物（XVII) を酸（例、塩酸、硝酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ素酸等）又は塩基（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウム等）の水又は低級アルコール（例、メタノール、エタノール、プロパノ一ル等）溶液中、 0ないし + 100°C、好ましくは + 10ないし 50°Cで、 0. 5ないし 50時間好ましくは 1ないし 5時間反応させることによって、行うことができる。酸又は塩基の強さとしては、 1ないし 10規定がよく、好ましくは 2ないし 5規定である。

化合物（VII) は、例えば以下に示す方法等により合成することができる。

(II)

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕

化合物 (II) と化合物 (XVIII) との反応は、例えば B法における化合物 (II) と化合物（VI) の反応条件と同様の条件下に行うことができる。水酸基の Eへの変換は、例えば Eがハロゲン原子の場合は、アルコール体 1当量に対して三塩化リン、ォキシ塩化リン、五塩化リン等のリンハロゲン化物、赤リンとハロゲンあるいは塩化チォニル等のハロゲン化剤 1ないし 10当量、好ましくは 2 ないし 5当量を反応させることにより行われる。 Eがトルエンスルホニルォキシ基又はメタンスルホニルォキシ基である場合には、アルコール体 1当量に対してトルエンスルホニルクロリド又はメタンスルホニルクロりドを 1ないし 1 0当量、好ましくは 2ないし 5当量を反応させることにより行われる。この際、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、 4一 N, N—ジメチルァミノピリジン、卜リエチルァミン、ピリジン、ジメチルァニリン、 1, 4ージァザビシクロ [2.2.2] オクタン（DABCO) 等の有機塩基を、 1ないし 10当量用いてもよい。この際使用される溶媒としては、例えばハロゲン化炭化水素類（例、塩化メチレン、クロ口ホルム、ジクロロェ夕ン等）、エーテル類（例、ジェチルェ一テル、テトラヒドロフラン等）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸ェチル等）、非プロトン性極性溶媒（例、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル等）等が挙げられる。反応は 0ないし + 100°C、好ましくは 0から + 50°Cで行うことができる。反応時間は通常 10分間ないし 100時間、好ましくは 3ないし 24時間である。化合物（IX) は、例えば以下に示す方法等により合成することができる。

(II)

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕

化合物（II) から化合物（IX) への変換反応は、例えば化合物（II) から化合物（VII) への変換反応と同様の条件下に行うことができる。化合物（XI) は、例えば以下に示す方法等により合成することができる。

(I I)

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕

化合物（I I) から化合物（XI) への変換反応は、例えば化合物（I I) から化合物（ν' )への変換反応の反応条件と同様の条件下に行うことができる。化合物

(XVI I) の合成は、例えば以下に示す方法等により合成することができる。 i ) Yが結合手で、 R ²が水素原子の場合

(XXI)

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕

化合物（XXI) の化合物（XVI I ) への変換は、化合物（XXI) 1当量に対してホルミル化剤を 1ないし 5 0当量、好ましくは 1ないし 1 0当量使用する。かかるホルミル化剤としては N, N—ジメチルホルムアミドーォキシ塩化リン (Vi lsmi er試薬）等が挙げられる。この場合、閉環反応はホルミル化の条件下進行させることができる。この際用いる溶媒としては、例えばエーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジェチルエーテル等）、ハロゲン化炭化水素（例、塩化メチレン、クロ口ホルム等）、炭化水素類（例、へキサン、ペンタン、ベンゼン、トルエン等）、非プロトン性極性溶媒（例、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等）等が挙げられる。反応時間は 0. 5ないし 4 8時間、好ましくは 1ないし 2 4時間である。反応は— 2 0から + 1 5 0 好ましくは + 8 0から 1 2 O で行うことができる。また、化合物（XXI) のホルミル化反応は、例えば化合物（XXI) 1当量に対して水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド等の塩基を 1当量ないし 3当量反応させた後、ホルムアミド類（例、 N， N—ジメチルホルムアミド、 N, N 一メチルホルムァニリド等）あるいはギ酸エステル類（例、ギ酸メチル、ギ酸ェチル等）を 1当量ないし 1 0当量好ましくは 2ないし 5当量反応させて行うこともできる。該ホルミル化の溶媒としては、例えばエーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジェチルエーテル等）、炭化水素類（例、へキサン、ペンタン、ベンゼン、トルエン等）、非プロトン性極性溶媒（例、 N, N— ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等）等が挙げられる。反応時間は 0. 5ないし 4 8時間、好ましくは 1ないし 2 4時間である。反応は— 1 0 0 から + 5 0 °C (好ましくは— 8 0ないし + 3 0 °C) で行うことができる。この場合、得られるホルミル体を更に 1ないし大過剰、好ましくは 1ないし 5 0当量の酢酸等の酸で、 0ないし + 1 5 0 °C好ましくは + 8 0ないし 1 3 0でで、 1ないし 2 4時間、好ましくは 1 0ないし 2 0時間処理することにより閉環反応を進行させ、化合物（XVI I) を得ることができる。この際用いる溶媒としては、例えばカルボン酸類（例、酢酸、ギ酸等）、エーテル類（例、テトラヒド口フラン、ジォキサン、ジェチルエーテル等）、炭化水素類（例、へキサン、ペンタン、ベンゼン、トルエン等）、非プロトン性極性溶媒（例、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等）等が挙げられる。

i i) Yが結合手で、 R - 'が置換されていてもよい炭化水素基の場合

(XXI)

(式中の記号は前記と同意義を示す）

化合物（XXI) と化合物 R ² C O— E 'との反応は、化合物（XXI) 1当量に対して化合物 R ²— C〇— E 'を 1ないし大過剰好ましくは 1ないし 1 0当量使用する。この際、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、トリェチルァミン、ピリジン、ジメチルァニリン、 1, 4—ジァザビシクロ [2.2.2] ォク夕ン（DABCO) 等の有機塩基を 1ないし 10当量用いてもよい。反応は一 30から + 100°C好ましくは +25ないし 80°Cで行うことができる。この際使用される溶媒としては、例えば八ロゲン化炭化水素（例、塩化メチレン、クロ口ホルム、ジクロロェ夕ン等）、ェ一テル類（例、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸ェチル等）、非プ口トン性極性溶媒（例、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル等）等が挙げられる。反応時間は、通常 10分間ないし 24時間、好ましくは 1ないし 6時間である。閉環反応は、ァシル体を無溶媒で + 1 00ないし 150°Cに加熱することにより進行する。あるいは無機塩類（例、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等）あるいは有機塩基（例、 4— N. N—ジメチルァミノピリジン、トリェチルァミン、ピリジン、ジメチルァニリン、 1, 4—ジァザビシクロ [2. 2.2] オクタン等）を 1ないし 10当量用いて行うこともできる。反応は 0ないし + 150°Cで行うことができる。この際使用される溶媒としては、例えばハロゲン化水素類（例、塩化メチレン、クロ口ホルム、ジクロロェ夕ン等）、ェ一テル類（例、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸ェチル等）、非プロトン性極性溶媒（例、 N， N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル等）、有機酸無水物（無水酢酸等）等が挙げられる。反応時間は、通常 10分間ないし 24時間、好ましくは 1時間ないし 6時間である。

iii) Yが場合

(V )

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕

化合物（V" ) の還元反応では、化合物（V" ) に対して還元剤を 1当量ないし大過剰、好ましくは 2ないし 1 0当量使用する。還元剤としては、水素化ジィソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、シァノ水素化ホウ素ナトリゥム、水素化アルミニウムリチウム等の金属水素錯化合物ゃジボラン等が挙げられる。この際用いる溶媒は、還元剤の種類により適宜選択することができ，例えばアルコール類（例、メタノールやエタノール等）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジェチルエーテル等）、ハロゲン化炭化水素 (例、塩化メチレン、クロ口ホルム等）、非プロトン性極性溶媒（例、 N, N— ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等）等が挙げられる。反応時間は 0 . 5ないし 7 2時間、好ましくは 1ないし 2 4時間である。反応は一 8 0から + 1 0 0 °C好ましくは一 8 0から + 3 0 °Cで行うことができる。得られたァルコール体のアルデヒド体への酸化反応は、例えばアルコール体 1当量に対して酸化剤を 1ないし 2 0当量使用する。かかる酸化剤としては、活性二酸化マンガン、クロ口クロム酸ピリジニゥム（P C C ) 、ニクロム酸ピリジニゥム（P D C ) 、ジメチルスルホキシド—酸無水物（例、無水酢酸、無水トリフルォロ酢酸等）、ジメチルスルホキシド—塩化チォニル、ジメチルスルホキシドー塩化スルフリル、ジメチルスルホキシドー塩化ォキサリル、ジメチルスルホキシドー塩素、及び酸（例、リン酸、トリフルォロ酢酸、ジクロロ酢酸等）存在化のジメチルスルホキシドージシクロへキシルカルポジイミド（D C C ) 等が挙げられる。この際用いられる溶媒は、酸化剤の種類によって適宜選択することができ、例えばエーテル類（例、テ卜ラヒドロフラン、ジォキサン、ジェチルエーテル等）、ハロゲン化炭化水素（例、塩化メチレン、クロ口ホルム等）、ケトン類（例、アセトン、メチルェチルケトン等）、非プロトン性極性溶媒（例、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等）等が挙げられる。反応時間は 0. 5ないし 4 8時間、好ましくは 1ないし 2 4時間である。反応温度は酸化剤の種類によって適宜選択し、 — 8 0から + 1 0 0 °C、好ましくは一 7 0から + 3 0 °Cである。

得られたアルデヒド体とホスホネートイリドゃアルキリデンホスホランのようなウィティッヒ試薬との反応は、一般に溶媒中で行うのが有利である。使用される溶媒としては、例えばハロゲン化炭化水素類（例、塩化メチレン、クロ口ホルム等）、エーテル類（例、テ卜ラヒドロフラン、ジメトキシェタン、ジォキサン等）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、プロパノール等）、アミド類（例、 N, N— ジメチルホルムアミド等）、非プロトン性極性溶媒（例、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等）及びこれらの混合溶媒、その他反応に悪影響を及ぼさない溶媒等が用いられる。ウィティッヒ試薬はアルデヒド体 1当量に対し通常 1当量ないし 3当量反応させるのがよい。反応は通常 0 °Cないし溶媒の沸点程度、好ましくは 0ないし 8 0 °Cの温度範囲で行われる。反応時間は、通常 1 ないし 2 4時間程度、好ましくは 0. 5ないし 1 0時間である。

化合物（XXI ) は、例えば以下に示す方法等により合成することができる。

(XIV)

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕

化合物（XIV) と E— C H ₂ C〇O R ⁷との反応は、例えば A法における化合物 (V) と化合物（IV) の反応条件と同様な条件下に行うことができる。

本発明の目的化合物（I)又はその塩の有用な製造中間体である化合物（I l l-a) 又はその塩は、例えば以下に記載される方法等を用いて製造することができる。

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕

前記反応において、化合物（XXI— a) 又はその塩に対して、へキサメチレンテトラミンを 1ないし大過剰、好ましくは 1ないし 1 0当量使用する。このとき使用する酸は、例えば無機酸（例、塩酸、硫酸、ほう酸等）、有機酸（例、酢酸、トリフルォロ酢酸、ギ酸、メタンスルホン酸等）であり、好ましくは酢酸、ほう酸等を使用する。該酸の使用量は、例えば 1ないし大過剰、好ましくは 1ないし 5 0当量である。このときの反応温度は、約 0 °Cないし 2 0 0でで、好ましくは約 5 0 °Cないし 1 5 0 °Cである。このとき使用される溶媒としては、例えばハロゲン化炭化水素（例、塩化メチレン、クロ口ホルム、ジクロロエタン等）、エーテル類（例、ジェチルェ一テル、テトラヒドロフラン等）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸ェチル等）、プロトン性溶媒（例、メタノール、エタノール等）、非プロトン性極性溶媒（例、ァセ卜二トリル等）等が挙げられる。この際、水が含まれていてもよい。好ましくは、酸と溶媒を兼ねた酢酸を使用する。反応時間は、通常 1 0分ないし 2 4時間、好ましくは 1ないし 1 5時間である。

特に 5位に八ロゲン又は脱離基

(これらの定義は前記と同意義）を有するもの

(XIV-b)

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕

前記反応において、化合物（XIV— a) 又はその塩に対して、へキサメチレンテトラミンを 1ないし大過剰、好ましくは 1ないし 1 0当量使用する。このとき使用する酸は、例えば無機酸（例、塩酸、硫酸、ほう酸等）、有機酸（例、酢酸、トリフルォロ酢酸、ギ酸、メタンスルホン酸等）であり、好ましくは酢酸、ほう酸等を使用する。該酸の使用量は、例えば 1ないし大過剰、好ましくは 1ないし 5 0当量である。このときの反応温度は、約 0 °Cないし 2 0 0 °Cで、好ましくは約 5 0 °Cないし 1 5 0 °Cである。このとき使用される溶媒としては、例えばハロゲン化炭化水素（例、塩化メチレン、クロ口ホルム、ジクロロエタン等）、エーテル類（例、ジェチルェ一テル、テトラヒドロフラン等）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸ェチル等）、プロトン性溶媒（例、メタノーリにエタノール等）、非プロトン性極性溶媒（例、ァセトニトリル等）等が挙げられる。この際、水が含まれていてもよい。好ましくは、酸と溶媒を兼ねた酢酸を使用する。反応時間は、通常 1 0分ないし 2 4時間、好ましくは 1ないし 1 5時間である。

更に、化合物（XIV_b)又はその塩に対して、一般式： H S— C H ₂— Y— R ' 又はその塩（式中の記号は前記と同意義を示す。好ましくはチォグリコール酸ェチルエステル等）を、 1ないし大過剰、好ましくは 1ないし 1 0当量使用する。このとき使用する塩基としては、例えば無機塩基（例、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等）、有機塩基（例、トリエヂルァミン、ピリジン、ジメチルァミン、 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] — 7—ゥンデセン等）、アルコラート類（例えば、ナトリウムメチラート、ナトリウムェチラート、 t e r t 一ブトキシカリウム等）、有機金属試薬（例、 n—ブチルリチウム等）、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド等が挙げられる。該塩基の使用量は、 1ないし大過剰、好ましくは 1ないし 5当量使用する。反応温度は、約 0°Cないし 2 00°C、好ましくは約 25°Cないし 100°Cである。使用する溶媒としては、例えばハロゲン化炭化水素（例、塩化メチレン、クロ口ホルム、ジクロロエタン等）、エーテル類（例、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸ェチル等）、プロトン性溶媒（例、酢酸、メタノール、エタノール等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、 N， N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル等）等が挙げられる。反応時間は、通常 1 0分ないし 24時間、好ましくは 1ないし 1 0時間である。化合物（XXI— a) 又はその塩は、前記化合物（XXI) 又はその塩の製造法等と同様にして製造することができる。

化合物（XIV— a) 又はその塩は、自体公知の方法あるいは前記化合物（XIV) 又はその塩の製造法等と同様にして製造することができる。

本発明の製造中間体（A) 又はその塩は、例えば以下に記載される方法等を用いて製造することができる。

〔式中、 R'°は水素原子、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよい炭化水素基又はァシル基； Halはハロゲン原子； R ¹¹は置換されていてもよいアルキル基；その他の記号は前記と同意義を示す。〕

R ¹⁽¹は前記 R¹と同意義を示す。 R¹'は COOR¹⁵ (R¹⁵は低級アルキル基を示す。）で置換されていてもよい c ₆アルキル基等が好ましい。

化合物（A) 又はその塩を合成するための前記反応においては、化合物（C ) 又はその塩に対して、一般式： H S— R ' ¹ ( R ^{1 1}は前記と同意義を示す。 ) で表わされる化合物（好ましくはチォグリコール酸ェチルエステル等）を 1ないし過剰に、好ましくは 1ないし 5当量使用する。本反応は、塩基存在下又は非存在下で行い、好ましくは塩基存在下で行う。このとき使用する塩基としては、例えば無機塩基（例、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等）、有機塩基（例、トリエチルァミン、ピリジン、ジメチルァミン、 1 , 8—ジァザビシクロ [ 5. 4. 0 ] — 7—ゥンデセン等）、アルコラ一ト類（例、ナトリウムメチラ一ト，ナトリウムェチラート、 ter t—ブトキシカリウム等）、有機金属試薬（例、 n— ブチルリチウム等）、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド等が挙げられる。該「塩基」の使用量は、 1ないし過剰量、好ましくは 1ないし 5当量使用する。反応温度は 0 °Cないし 1 0 0 °C、好ましくは 0 °Cないし 5 0 °Cである。本反応において使用する溶媒としては、例えばハロゲン化炭化水素（例、塩化メチレン、クロ口ホルム、ジクロロェ夕ン等）、エーテル類（例、ジェチルェ一テル、テトラヒドロフラン等）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸ェチル等）、非プロトン性極性溶媒（例、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル、アセトン、トルエン等）等が挙げられる。反応時間は、通常 1 ΰ分ないし 2 4時間、好ましくは 1ないし 1 0時間である。

なお、本反応において、反応収率の点から、 Halはフッ素が好ましい。

化合物（C ) 又はその塩は、化合物（E ) 又はその塩と化合物（H) 又はその塩とを反応させることにより、例えば以下のような製造法によって製造することができる。

(E) (0 〔式中、 R ^{1 2}は水素原子又はアミノ基の保護基；その他の記号は前記と同意義を示す。〕

化合物（C ) 又はその塩の合成のための前記反応においては、化合物（E ) 又はその塩に対して、式：

で表される α—ケト誘導体（式中の記号は前記と同意義を示す）、好ましくはクロロアセトアルデヒド等を 1ないし大過剰、好ましくは 1ないし 5当量使用する。反応温度は 0 °Cないし 1 5 0 °C、好ましくは 2 5 °Cないし 8 0 °Cである。使用する溶媒としては、例えば、プロトン性溶媒（例、水、メタノール、エタノール、 n—ブ夕ノール等）、非プロトン性極性溶媒（例、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル、アセトン等）等が挙げられる。反応時間は、通常 1 0分ないし 1 0時間、好ましくは 1ないし 4時間である。

化合物（A) 又はその塩は、化合物（D ) 又はその塩と化合物（H) 又はその塩とを反応させることにより、以下のような製造法によって製造することができる。

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕

前記反応においては、化合物（D ) 又はその塩に対して、式 (H)

で表されるひーケ卜誘導体（式中の記号は前記と同意義を示す。）を 1ないし大過剰、好ましくは 1ないし 5当量使用する。反応温度は 0°Cないし 150 、好ましくは 25°Cないし 80°Cである。使用する溶媒としては、例えば、プロトン性溶媒（例、水、メタノール、エタノール、 n—ブ夕ノール等）、非プロトン性極性溶媒（例、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル、アセトン等）等が挙げられる。反応時間は、通常 10分ないし 10時間、好ましくは 1ないし 4時間である。

化合物（D) 又はその塩は下記反応により、化合物（F)又はその塩から製造することができる。

(F) (D)

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕

本反応においては、化合物（F)又はその塩に対して、化合物： R¹²NH₂ (R ¹²は前記と同意義を示す。）を 1ないし大過剰、好ましくは 1ない 10当量使用する。 R'²NH₂としては好ましくはアンモニア、ホルムアミド等である。使用する溶媒としては、無溶媒又はプロトン性溶媒（例、水、メタノール、エタノール、 n—ブ夕ノール等）、非プロトン性極性溶媒（例、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル、アセトン等）等である。反応温度は 0ないし 250°C、好ましくは 100ないし 180°Cで行う。反応容器内の圧力は常圧から 50 kg cm— ²、好ましくは常圧から 20 k g cm"² である。反応時間は 10分ないし 24時間、好ましくは 1ないし 8時間である。化合物（D) 又はその塩は、化合物（E) 又はその塩と化合物： R¹'— SH (R¹¹は前記と同意義を示す。）とを反応させることによって、例えば下記製造法によって製造することができる。

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕

本反応においては、化合物（E ) 又はその塩に対して、化合物： R "— S H

(R ^{1 1}は前記と同意義を示す。）、好ましくはチォグリコール酸ェチルエステル等を 1ないし過剰に、好ましくは 1ないし 5当量使用する。反応は塩基存在下又は非存在下で行い、好ましくは塩基存在下で行う。このとき使用する塩基としては、例えば無機塩基（例、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等）、有機塩基（例、トリェチルァミン、ピリジン、ジメチルァミン、 1 , 8—ジァザビシク口 [ 5. 4. 0 ] - 7—ゥンデセン等）、アルコラート類（例、ナトリウムメチラ一ト、ナトリウムェチラート、 tert—ブトキシカリウム等）、有機金属試薬

(例、 n —ブチルリチウム等）、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド等が挙げられる。該「塩基」の使用量は、 1ないし過剰量、好ましくは 1ないし 5当量使用する。反応温度は 0 °Cないし 1 0 0 T：、好ましくは 3 0 ないし 8 O t: である。使用する溶媒としては、例えばハロゲン化炭化水素（例、塩化メチレン、クロ口ホルム、ジクロロェ夕ン等）、エーテル類（例、ジェチルェ一テル、テトラヒドロフラン等）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸ェチル等）、非プロトン性極性溶媒（例、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル、アセトン、トルエン等）等が挙げられる。反応時間は、通常 1 0分ないし 2 4時間、好ましくは 1ないし 1 0時間である。

化合物（E ) 及び（F ) あるいはこれらの塩は、下記の化合物（G) から次のような反応により製造することができる。

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕本反応においては、化合物（G)又はその塩に対して、化合物： R¹²NH₂ (R ¹²は前記と同意義を示す。好ましくはアンモニア、ホルムアミド等）を 1ないし大過剰、好ましくは 1ないし 10当量使用する。使用する溶媒としては、無溶媒又はプロトン性溶媒（例、水、メタノール、エタノール、 n—ブ夕ノール等）、非プロトン性極性溶媒（例、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル、アセトン等）等である。反応温度は 0ないし 2 50°C、好ましくは 100ないし 150°Cで行う。反応容器内の圧力は常圧から 50 kgcm— ²、好ましくは常圧から 20 k g cm— ²である。反応時間は 1 0分ないし 24時間、好ましくは 1ないし 8時間である。

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕

本反応においては、化合物（G) 又はその塩に対して、化合物： R''— SH (R¹ 'は前記と同意義を示す。）、好ましくはチォグリコール酸ェチルエステル等を 1ないし過剰に、好ましくは 1ないし 2当量使用する。反応は塩基存在下又は非存在下で行い、好ましくは塩基存在下で行う。このとき使用する塩基としては、例えば無機塩基（例、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等）、有機塩基（例、トリェチルァミン、ピリジン、ジメチルァミン、 1, 8—ジァザビシク口 [5.4.0] — 7—ゥンデセン等）、アルコラ一ト類（例、ナトリウムメチラート、ナトリウムェチラート、 tert—ブトキシカリウム等）、有機金属試薬 (例、 n—ブチルリチウム等）、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド等が挙げられる。該「塩基」の使用量は、 1ないし過剰量、好ましくは 1ないし 2当量使用する。反応温度は 0°Cないし 100°C、好ましくは 0でないし 50 である。使用する溶媒としては、例えば八ロゲン化炭化水素（例、塩化メチレン、クロ口ホルム、ジクロロェ夕ン等）、エーテル類（例、ジェチルェ一テル、テトラヒドロフラン等）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸ェチル等）、非プ口トン性極性溶媒（例、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル、アセトン、トルエン等）等が挙げられる。反応時間は、通常 10分ないし 24時間、好ましくは 1ないし 10時間である。

前記のようにして得られた化合物（A) 又はその塩のうち、 R¹¹が R'⁴すなわちアルキル基である化合物（A—2) 又はその塩は、脱アルキル化反応により、化合物（B) 又はその塩に導くことができる。

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕

本反応においては、化合物（A) 又はその塩に対して、塩基を 1ないし大過剰に使用する。このとき使用する塩基としては、例えば無機塩基（例、炭酸力リウム、炭酸ナトリウム等）、有機塩基（例、トリェチルァミン、ピリジン、ジメチルァミン、 1, 8—ジァザビシクロ [5.4.0] —7—ゥンデセン等）、アルコラ一卜類（例、ナトリウムメチラ一ト、ナトリウムェチラート、 tert— ブトキシカリウム等）、有機金属試薬（例、 n—ブチルリチウム等）、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド等が挙げられ、好ましくは水素化ナトリウム、 n—ブチルリチウム、 tert—ブトキシカリウム、ナトリウムアミド等である。反応温度は 50°Cないし 200°C、好ましくは 100°Cないし 180°Cである。使用する溶媒としては、例えばハロゲン化炭化水素（例、クロ口ホルム、ジクロロェ夕ン等）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン等）、エステル類（例、酢酸ェチル等）、非プロトン性極性溶媒（例、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル、トルエン、キシレン等）が挙げられる。反応時間は、通常 10分ないし 10時間、好ましくは 1ないし 3時間である。

化合物（B) 又はその塩は、例えば以下に示す方法等により化合物（A) 又はその塩に含まれる化合物（A— 1) に変換することができる。

〔式中、 R ^{1 5}は例えば、メチル、ェチル、プロピル等のような低級アルキル基を示し、他の記号は前記と同意義を示す。

化合物（B ) 又はその塩と化合物（J ) : ?½1ーじ？^。00 ' ⁵又はその塩との反応は、化合物（B ) 又はその塩に対して化合物（J ) 又はその塩を 1当量ないし大過剰（1ないし 1 0当量）使用する。また水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、トリェチルァミン、ジイソプ口ピルェチルァミン、 1 , 8—ジァザビシクロ〔5. 4. 0〕一 7—ゥンデセン等の塩基性化合物を 1ないし 1 0当量用いてもよい。反応は一 2 0ないし 2 0 0でで行うことができる。この際使用される溶媒としては、例えば水、低級ァルコール類（例、メタノール、エタノール、プロパノール等）、ケトン類（例、アセトン、メチルェチルケトン等）、エーテル類（例、テ卜ラヒドロフラン等）、非プロトン性極性溶媒（例、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等）等が挙げられる。また該反応は、反応促進剤としてヨウ化ナトリウムを 1当量ないし大過剰（1ないし 1 0当量）加えてもよい。反応時間は、通常 1 0分間ないし 2 4時間、好ましくは 0. 5ないし 6時間である。

また、前記各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基を有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されたものであってもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。

ァミノ基の保護基としては、例えばホルミル、 d - 6アルキル—カルボニル（例、メチルカルポニル、ェチルカルボニル等）、フエ二ルカルポニル、 d— ₆アルキルォキシーカルボニル（例、メ卜キシカルボニル、エトキシカルボニル等）、フエニルォキシカルボニル（例、ベンズォキシカルボニル等）、 C ₇— ,。ァラルキル一カルボニル（例、ベンジルォキシカルボニル等）、トリチル、フタロイル等が用いられる。これらは更に置換基を有していてもよく、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、 ₆アルキル一力ルポニル（例、メチルカルポニル、ェチルカルボニル、ブチルカルボニル等）、ニトロ基等が用いられ、置換基の数は 1ないし 3個程度である。

カルボキシル基の保護基としては、例えばアルキル（例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、 ter t—ブチル等）、フエニル、トリチル、シリル等が用いられる。これらは更に置換基を有していてもよく、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ホルミル、アルキルーカルボニル（例、メチルカルボニル、ェチルカルボニル、ブチルカルボ二ル等）、ニトロ基等が用いられ、置換基の数は 1ないし 3個程度である。

ヒドロキシ基の保護基としては、例えば C , - _fiアルキル（例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、 ter t—ブチル等）、フエニル、 C ₇— ,。ァラルキル（例、ベンジル等）、 C , - _fiアルキル—カルボニル（例、ホルミル、メチルカルボニル、ェチルカルボニル等）、フエニルォキシカルボニル、 C ₇— _{1 0}ァラルキルォキシ一カルボニル（例、ベンジルォキシカルボニル等）、ビラニル、フラニル、シリル等が用いられる。これらは更に置換基を有していてもよく、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、 C ,— _fiアルキル、フエニル、 C y - ,ァラルキル、ニトロ基等が用いられ、置換基の数は 1ないし 4個程度である。

また、保護基の除去方法としては、それ自体公知又はそれに準じる方法が用いられるが、例えば酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フエニルヒドラジン、 N—メチルジチォ力ルバミン酸ナトリウム、テトラプチルアンモニゥムフルオリド、酢酸パラジウム等で処理する方法が用いられる。

以上の方法によって得られる化合物（I) は、例えば再結晶、蒸留、クロマトグラフィ一等の通常の分離手段により単離、精製することができる。かくして得られる化合物（I) が遊離体で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法（例えば、中和等）によって塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には自体公知の方法あるいはそれに準じる方法により、遊離体又は他の塩に変換することができる。

更に、化合物（I) が光学活性体である場合は、通常の光学分割手段により、 S体、 R体に分離することができる。

本発明の化合物（I) 又はその塩の製造原料は、塩を形成していてもよく、その塩は反応が進行する限り特に限定されないが、例えば前記化合物（I) が形成していてもよい塩等と同様の塩であってもよい。

本発明の化合物（I) 及びその塩は、優れた L D L受容体増加作用、脂質低下作用及び血糖低下作用を有し、かつ低毒性である。よって、これらの化合物及びその塩は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ゥサギ、ネコ、ィヌ、ゥシ、ゥマ、ヒッジ、サル、ヒト等）において、例えば動脈硬化性疾患予防治療薬、高脂血症予防治療薬、糖尿病予防治療薬、糖尿病性合併症予防治療薬等として安全に用いることができる。

化合物（I) 及びその塩は、原末のままでもよいが、通常製剤用担体、例えば賦形剤（例えば、炭酸カルシウム、カオリン、炭酸水素ナトリウム、乳糖、澱粉類、結晶セルロース、タルク、グラニュー糖、多孔性物質等）、結合剤（例えば、デキストリン、ゴム類、アルコール化澱粉、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プルラン等）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分ァルファー化澱粉等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、澱粉、安息香酸ナトリウム等）、着色剤（例えば、タール色素、カラメル、三二酸化鉄、酸化チタン、リボフラビン類等）、矯味剤（例えば、甘味類、香料等）、安定剤（例えば、亜硫酸ナトリウム等）及び保存剤（例えば、パラベン類、ソルビン酸等）等の中から適宜、適量用いて、常法に従って調製された形で投与される。前記製剤を含む本発明の予防治療剤は、化合物（I) 又はその塩を疾病を治療及び予防するのに有効な量を適宜含有する。化合物（I) 又はその塩の本発明製剤中の含有量は、通常製剤全体の 0. 1ないし 1 0 0重量％である。また本発明で用いられる製剤は、活性成分として化合物（I ) 又はその塩以外の他の医薬成分を含有していてもよく、これらの成分は本発明の目的が達成される限り特に限定されず、適宜適当な配合割合で使用が可能である。剤形の具体例としては、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコ一ティング錠を含む）、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、吸入剤、軟膏剤等が用いられる。これらの製剤は常法（例えば日本薬局方記載の方法等）に従って調製される。

具体的には、錠剤の製造法は、化合物（ I ) 又はその塩をそのまま、賦形剤、結合剤、崩壊剤もしくはそのほかの適当な添加剤を加えて均等に混和したものを、適当な方法で顆粒とした後、滑沢剤等を加え、圧縮成型するか又は、化合物（ I ) 又はその塩をそのまま、又は賦形剤、結合剤、崩壊剤もしくはそのほかの適当な添加剤を加えて均等に混和したものを、直接圧縮成型して製するか、又はあらかじめ製した顆粒にそのまま、もしくは適当な添加剤を加えて均等に混和した後、圧縮成型しても製造することもできる。また、本剤は、必要に応じて着色剤、矯味剤等を加えることができる。更に、本剤は、適当なコーティング剤で剤皮を施すこともできる。注射剤の製造法は、化合物（I ) 又はその塩の一定量を、水性溶剤の場合は注射用水、生理食塩水、リンゲル液等、非水性溶剤の場合は通常植物油等に溶解、懸濁もしくは乳化して一定量とするか、又は化合物（I ) 又はその塩の一定量をとり注射用の容器に密封して製することができる。

経口用製剤担体としては、例えばデンプン、マンニトール、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリゥム等の製剤分野において常用されている物質が用いられる。注射用担体としては、例えば蒸留水、生理食塩水、ダルコース溶液、輸液剤等が用いられる。その他、製剤一般に用いられる添加剤を適宜添加剤することもできる。

また、本発明の製剤は、徐放性製剤として用いることもできる。本発明の徐放性製剤は、例えば水中乾燥法（o Zw法、 w/ o /w法等）、相分離法、噴霧乾燥法あるいはこれらに準ずる方法によって製造されたマイクロカプセル (例えばマイクロスフェア ·マイクロカプセル、マイクロパーティクル等）をそのまま、あるいはこのマイクロカプセル又は球状、針状、ペレット状、フィルム状、クリーム状の医薬組成物を原料物質として種々の剤型に製剤化し、投与することができる。該剤型としては、例えば非経口剤（例えば、筋肉内、皮下、臓器等への注射又は埋め込み剤；鼻腔、直腸、子宮等への経粘膜剤等）、経口剤（例えば、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、散剤、懸濁剤等）等が挙げられる。

本発明の徐放性製剤が注射剤である場合は、マイクロカプセルを分散剤（例えば、 Tw e e n 8 0， H C 0— 6 0等の界面活性剤；カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム等の多糖類；硫酸プロタミン、ポリエチレングリコール等）、保存剤（例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン等）、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビト一ル、ブドウ糖等）、局所麻酔剤（例えば、塩酸キシロカイン、クロロブ夕ノール等）等とともに水性懸濁剤とするか、植物油（例えば、ゴマ油、コーン油等）あるいはこれにリン脂質（例えば、レシチン等）を混合したもの、又は中鎖脂肪酸トリグリセリド（例えば、ミグリオ一ル 8 1 2等）とともに分散して油性懸濁剤として徐放性注射剤とする。

本発明の徐放性製剤がマイクロカプセルである場合、その平均粒子径は、約

0. 1ないし約 3 0 0 /x mであり、好ましくは、約 1ないし約 1 5 0 m、更に好ましくは約 2ないし約 1 0 0 mである。

マイクロカプセルを無菌製剤にするには、製造全工程を無菌にする方法、ガンマ線で滅菌する方法、防腐剤を添加する方法等が挙げられるが、特に限定されない。

本発明の製剤は、低毒性で、医薬品として有用であり、優れた L D L受容体増加作用、脂質低下作用及び血糖低下作用を有する。それゆえ、本発明の製剤は、これらの薬理作用に基づく疾患の予防治療薬として有用である。すなわち、動脈硬化、高脂血症、糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、不整脈、末梢血管疾患、血栓症、滕障害、心筋梗塞後遺症、心弁膜症等の治療又は予防に用いることができる。化合物（I ) 及びその塩はコレステロール及びトリダリセリド低下作用を有している。それらの生物学的性質を考えると、高脂血症、特に高トリグリセリド血症、高リポタンパク血症及び高コレステロ一ル血症並びにそれから生じるァテローム性動脈硬化血管病変及びそれらの続発症、例えば、冠動脈疾患、脳虚血、動脈瘤、脳動脈硬化、末梢動脈硬化症、間欠性跛行、壊疽等の治療及び予防に特に適している。

これらの疾患の治療において、化合物（ I ) 又はその塩は単独で予防及び Z 又は治療のために使用されてもよく、またその他の脂質低下薬又はコレステロ —ル低下薬と共に使用されてもよく、この場合、これらの化合物は経口製剤として投与されることが好ましく、また必要により直腸製剤として坐薬の形態で投与されてもよい。この場合組み合わせが可能な成分としては、例えば、（1 ) フィブラ一ト類（例えば、クロフイブラート、ベザフイブラート、ジェムフィプロジル、フエノフイブラート等）、ニコチン酸、その誘導体及び類縁体（例えば、ァシピモックス、プロブコール等）、（2 ) 胆汁酸結合樹脂（例えば、コレスチラミン、コレスチポール等）、コレステロール吸収を抑制する化合物 (例えば、シトステロール、ネオマイシン等）、（3 ) コレステロール生合成を阻害する化合物（例えば、口バス夕チン、シンバス夕チン、ブラバス夕チン、セリバチタチン、アトロバチ夕チン、フルバチ夕チン等の HM G— C oA還元酵素阻害薬）、スクアレンエポキシダーゼ阻害薬（例えば、 N B— 5 9 8及びその類縁化合物等）等が挙げられる。

更に別の可能な組み合わせ成分は、ォキシドスクアレン—ラノステロールサイクラーゼ（例えば、デカリン誘導体、ァザデカリン誘導体、インダン誘導体等）等である。

また、化合物（I ) 又はその塩は血糖低下作用を示し、肥満型糖尿病ラットにおいて血糖低下作用を示すことから、インスリン抵抗性を改善する。それらの生物学的性質を考えると、高血糖症及びそれから生じる続発症、例えば、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性血管障害並びにィンスリン抵抗性及びそれから生じる、例えば高血圧症や耐糖能異常、更にその続発症、例えば、心臓病、脳虚血、間欠性跛行、壊疽等の治療及び予防に特に適している。

これらの疾患の治療において、化合物（ I ) 又はその塩は単独で予防治療のために使用されてもよく、またその他の血糖低下薬又は降圧薬と共に使用されてもよく、この場合、これらの化合物は経口製剤として投与されることが好ましく、また必要により直腸製剤として坐薬の形態で投与されてもよい。この場合組み合わせが可能な成分としては、例えば、（1 ) インスリン製剤（例えば、ヒトインスリン等）、（2 ) スルホニルゥレア剤（例えば、グリベンクラミド、ダリクラジド等）、（3 ) α—ダルコシダーゼ阻害剤（例えば、ポグリボース、ァカルボース等）、（4 ) インスリン感受性増強剤（例えば、ピオグリ夕ゾン、トログリタゾン等）、（5 ) アルドース還元酵素阻害剤（例えば、ェパルレス夕ット、トルレス夕ット等）、グリケーシヨン阻害剤（例えば、アミノグァ二ジン等）等が挙げられる。

更に降圧剤との組み合わせが可能であり、例えば、（1 ) 利尿薬（例えば、フロセミド、スピロノラクトン等）、（2 ) 交感神経抑制薬（例えば、ァテノロール等）、（3 ) アンジォテンシン I I拮抗薬（例えば、口サルタン、カンデサルタン等）、（4 ) アンジォテンシン I変換酵素阻害薬（例えば、マレイン酸ェナラプリル、塩酸デラプリル等）、（5 ) カルシウム拮抗薬（例えば、二フエジピン、塩酸マニジピン等）等が挙げられる。

加えて、化合物（I) 又はその塩は、高カイロミクロン血症と関連する疾患、例えば、急性塍炎の予防治療に適している。塍炎発症の機序については、カイロミクロンによって塍毛細血管に微小塞栓がおこる、あるいは高カイ口ミクロン血症のため滕リパーゼによってトリグリセリドが分解されて生成する遊離脂肪酸が増加し局所を強く刺激するためにおこるともいわれている。したがって、本発明の化合物（I ) 又はその塩はトリグリセリド低下作用を有するので、単独で、又は既知の治療法と組み合わせて陴炎の予防治療に使用し得る。本疾患の予防治療のために、化合物（ I ) 又はその塩は経口投与又は局所投与でき、またそれらは単独であるいは既知の活性化合物、例えば、ァプロチニン、メタンスルホン酸ガべキサート、メタンスルホン酸ナファモスタート、シチコリンゃゥリナス夕チン等と組み合わせて使用し得る。

化合物（ I ) 又はその塩の更に注目に値する適用例として、続発性高脂血症が挙げられる。これには、糖尿病、インスリン抵抗性（シンドローム X ) 、甲状腺機能低下症、ネフローゼ症候群あるいは慢性腎不全等が含まれ、これらの疾患によって高脂血症が発症するが多くの場合、高脂血症がこれらの疾患を増悪させ、いわゆる悪循環を形成しているといわれている。脂質低下作用から考えて、化合物（I ) 又はその塩はこれらの疾患の治療及び進展予防にも適しており、その際化合物（ I ) 又はその塩は単独で、又は既知の活性化合物、つまり甲状腺機能低下症の治療薬との併用では、乾燥サイロイド、レポチロキシンナトリウム、リオチロニンナトリウム等と、また腎疾患治療薬との併用では、プレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウムフロセミド、ブメ夕ニド、ァゾセミド等と組み合わせて、好ましくは経口投与で使用し得る。本発明の化合物（I ) 又はその塩の更に可能な用途としては、血栓形成の抑制が挙げられる。血中トリグリセリド値と血液凝固に関与する第 VI I 因子とは正相関し、 ω— 3系脂肪酸の摂取によりトリグリセリドが低下すると共に、凝固は抑制されることから、高トリグリセリド血症が血栓形成を促進するとも考えられている。また、正脂血症者よりも高脂血症患者の V L D Lが血管内皮細胞からのプラスミノ一ゲンァクチべ一夕インヒビ夕一分泌を強く増加させたことから、トリグリセリドが線溶能を低下させるとも考えられる。それゆえ、トリグリセリド低下作用から考えて、化合物（ I ) 又はその塩は血栓形成の予防及び治療に適している。その際それらは単独で、又は既知の治療薬、例えばジピリダモール、塩酸ジラゼプ、血栓溶解剤（例えば、へパリンナトリウム、ゥ口キナーゼ等）、抗血小板薬（例えば、アスピリン、スルフィンピラゾン、塩酸チクロビジン、シロス夕ゾール等）と組み合わせて、好ましくは経口投与で使用し得る。

本発明の製剤の投与量は、投与経路、症状、患者の年令あるいは体重等によつてもことなるが、例えば、動脈硬化治療剤、血糖低下剤あるいは糖尿病合併症治療剤として、成人患者に経口的に投与する場合、化合物（I) 又はその塩として 1日当たり 0.2ないし 5 Omg/d a y、好ましくは 1. 5ないし 3 Om g/d ayを 1ないし数回に分けて投与するのが望ましい。投与経路は経口、非経口のいずれでもよい。

また、本発明の徐放性製剤の投与量は、投与経路、症状、患者の年令あるいは体重等の他に、放出の持続時間等によっても種々異なるが、活性成分である化合物（I) 又はその塩の有効濃度が体内で保持される量であれば特に制限されず、その投与回数は、 1日ないし 3日あるいは 1週間ないし 3力月に 1回等状況によつて適宜選ぶことができる。

以下に、本発明の化合物（I) 及びその塩の薬理効果を示す実験結果について記載する。

試験例 1 ： HepG 2細胞における LDL— Binding増加作用

〔試験方法〕

J. L. Goldstein らの方法により ATCC (アメリカンタイプカルチャーコレクション）から購入した HepG 2細胞を Eagle' s minimum essential Medium [MEM] (10%FBS) に分散後、コラーゲンコートした 6穴のプレート (住友べ一クライト）に藩種し、 4日間 37°Cで培養した。細胞を洗浄後、 M EM ( 10 %L PD S) 下で標準化合物として 25—ヒドロキシコレステロ一ル（2. 3 M) を使用し、被検化合物を各々 5 添加して、 20時間 C0₂ インキュベーター内でインキュベーションした。

PBSで洗浄後、 '²⁵1—ヒト LDL (4 ig/mD を含む MEM (25mM H EPES, 1 %B S A-FAF) を添加した。更に非特異的結合能（NSB) には、 LDL 300 g/mlを添加し、 2時間 6 °Cで結合させた。デキストラン硫酸で解離させて¹²⁵ Iを測定し、総結合能とした。蛋白定量は 0. 5%NaOH で細胞を溶解させて、 Lowry法に従い測定した。

特異的結合能（LDL— Binding値）は、総結合能から非特異的結合能を引き、蛋白量で補正した値を対照群に対する％で表示した。

結果を〔表 1〕に示す。〔表 1〕

〔表 1〕の結果より、本発明の化合物（I) 又はその塩は、優れた LDL受容体増加作用を有することがわかる。したがって、本発明化合物（I) 及びその塩は血中の LDL、 VLDLを減少させることから、例えば、動脈硬化、高脂血症等の循環器疾患に対して有用である。

試験例 2 ：ハムスターにおけるコレステロール低下作用

〔試験方法〕雄性ゴールデンシリアンハムスター（体重 1 10— 130 g) は正常食（CE— 2，日本クレア）と水を自由に与えて飼育した。体重を測定し、眼底静脈から採血して、血しょう中の総コレステロール（TC) 及びトリグリセリド（TG) を和光純薬キットを用い、また HDL—コレステロール（H DL-C) を協和メディクスキットを用いて、自動分析機（日立 7070) にて測定し、 1群 5匹に分けた。

0. 5 %メチルセルロースで懸濁した被検化合物を 2 OragZkg/dayで 1日 1 回 4日間強制経口投与した。 5日目の朝、体重を測定し、更に眼底静脈血を採取して、血しょう中の総コレステロール、トリグリセリド及び HDL—コレステロールを上記と同様の方法で測定した。なお、非 HDL—コレステロール（non -HDL-C) は総コレステロールから HDL—コレステロールを差し引いて求めた。

結果を〔表 2〕に示す。

〔表 2〕

実施例番号非一 HDL— C (% of control) TG ( of control)

1 68. 5 88. 4

3 70. 3 88. 7 8 78. 6 77. 0

11 85. 7 84. 5

14 69. 1 76. 5

15 66. 3 76. 6

16 66. 0 64. 3

17 77. 0 85. 5

18 67. 5 77. 3

19 63. 4 73. 5

20 86. 5 71. 9

21 73. 4 94. 1 非一 HDL— C (非 HDL—コレステロール）： [総コレステロール] ― [H DL—コレステロール]

TG：トリグリセりド

〔表 2〕より、対照群では経日的に血中総コレステロール（TC) が上昇したが、化合物投与群では血中コレステロールの上昇が約 15ないし 30%抑制された。これらの結果より、本発明化合物（I) 及びその塩の投与群では対照群に比べ〔非 HDL—コレステロール値〕が低下している。したがって、本発明化合物（I) 及びその塩は血中の LDL、 VLDLを減少させることから、例えば、動脈硬化、高脂血症等の循環器疾患に対して有用である。

本発明は、更に下記の実施例及び参考例で詳しく説明されるが、本発明はこれらに限定するものではない。以下の参考例、実施例中の「室温」は 0ないし + 30° Cを示し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製する際の溶煤の比率は体積比（vol. /vol.)であり、その他の定義は、次の意味を示す。 s ：シングレツ卜 (singlet)

d ：ダブレツト（doublet)

t ：トリプレツト（triplet)

q ：カルテツ卜（quartet) 3 quint ：クインテツ卜 (quintet) m ：マルチプレツト（multiplet) br ：ブロード（broad)

Hz ：ヘルツ（Herz)

CDCI3 ：重クロ口ホルム

CD₃0D ：重メタノール

DMS0-d₆ ：重ジメチルスルホキシド

D₂0 ：重水

参考例 1

2 -メチル -5-チア- 1， 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボン酸の合成

1) 5-クロ口- 2-メチルイミダゾ [1, 2-a] ピリジン臭化水素酸塩の合成

2-ァミノ- 6-クロ口ピリジン（45. l g, 351 mmol) , 90%ブロモアセトン（64. 1 g, 421 mmol) のエタノール溶液（360 ml) を 42時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し 5-クロ口- 2-メチルイミダゾ [1, 2-a] ピリジン臭化水素酸塩（46. 6 g, 54%) を茶褐色結晶として得、エタノール、酢酸ェチルで順次洗浄した。

2) 2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボン酸ェチルの合成 5 -クロ口- 2 -メチルイミダゾ [ 1, 2 - a]ピリジン臭化水素酸塩（59. 8 g， 242 mmo l)、チォグリコール酸ェチル（35. 1 g, 292 mmol ) 、 1, 8 -ジァザビシクロ [5. 4. 0] - 7 -ゥンデセン（36. 9 g, 242 議 o l) の N, N-ジメチルホルムアミド溶液（120 ml) を 80°Cで 18時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にした後に酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して 2-メチルイミダゾ [1, 2- a] ピリジン- 5-ィルチオ酢酸ェチル（72. 4 g, N, N-ジメチルホルムアミドを含む）を茶褐色油状物として得た。

①ォキシ塩化リン（185 g, 1. 21 mo l) を Ν, Ν-ジメチルホルムアミド（250 ml) に氷冷下で滴下後、 1時間氷冷下攪拌した。上記 2-メチルイミダゾ [1, 2-a] ピリジン- 5-ィルチオ酢酸ェチル（72. 4 g、 N, N-ジメチルホルムアミドを含む）を反応液に氷冷下で加え、 80°Cで 18時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、 8規定水酸化ナトリゥム水溶液で塩基性にした後に酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、減圧濃縮して 2-メチル- 5 - チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボン酸ェチル（39. 5 g, 63%) を紫色結晶として得、へキサンで洗浄した。

Ή-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ 6. 77 (1Η, s)， 6. 60-6. 40 (2H, m) , 5. 63 (1H, dd, J=6. 4 and 1. 6 Hz) , 4. 23 (2H, q , J=7. 0 Hz) , 2. 13 (3H, s) , 1. 31 (3H, t， J=7. 0 Hz) .

② 2 -メチルイミダゾ [1, 2 - a] ピリジン- 5-ィルチオ酢酸ェチル（3. 00 g, 12. 0 匪 ol) 、へキサメチレンテトラミン（3. 36 g, 24. 0 mmo l) の酢酸溶液（30 ml) を 24時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にした後に酢酸ェチルで抽出した。抽出液を、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトクラフィー（シリカゲル 30 g, へキサン/酢酸ェチル =1/3) で精製し 2-メチル -5-チア- 1. 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボン酸ェチル（517mg, 17%) を紫色結晶として得、へキサンで洗浄した。

3) 2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボン酸の合成

2規定水酸化ナトリウム水溶液（100 ml, 200 mmo l)を、 2-メチル -5-チア- 1， 8b- ジァザァセナフチレン- 4-カルボン酸ェチル（26. 5 g. 102 mmo l) のエタノール溶液（200 ml) に室温下で加え、 4時間攪拌した。反応液を濃塩酸で pH 4に調整後生じた 2-メチル -5-チア- 1. 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボン酸（22. 6 g, 96%) を橙色結晶として得、濾過で集め、水で洗浄した。

Ή-MR (200 MHz, DMS0 - d_fi) 6 6. 86 (1H, s) , 6. 70 (1H, dd, J=9. 2 and 7. 0 Hz) , 6. 54 (1H, d, J=9. 2 Hz) , 5. 96 (1H. d, J=7. 0 Hz) , 2. 06 (3H, s) .

参考例 2

- (ピペリジン- 4-ィル） -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4- カルボキサミドニ塩酸塩の合成

1 ) - (卜 ter t-ブトキシカルボ二ルビペリジン- 4-ィル） - 2-メチル -5-チア - 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドの合成

N-ェチル -Ν' - 3-ジメチルァミノプロピルカルポジイミド塩酸塩（7. 97 g, 41. 6 mmo l) を 2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボン酸 (4. 84 g, 20. 8 mmol)、 1-ヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物 (6. 37 g, 41. 6 mmol) のァセトニトリル懸濁液（80 ml) に室温下で加え、 1時間室温下で攪拌した。 4 -アミノ-卜 ter t -ブトキシカルボニルピペリジン（5. 00 g, 25. 0 mmol) 、トリェチルァミン（2. 53 g, 25. 0 mmol) のァセトニトリル溶液（50 ml) を反応液に加え室温下で 1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し残渣に水を加えクロ口ホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲ 1/200 g, 酢酸ェチル /メタノール =20/1) で精製し N- (卜 tert-ブトキシカルボニルピペリジン- 4-ィル） - 2-メチル -5-チア- 1， 8b-ジァザァセナフチレン- 4 -力ルボキサミド（6.50 g, 75%) を紫色結晶として得、へキサンで洗浄した。

Ή-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ： 6.75-6.60 (3Η, m), 6.00-5.80 (1H, m), 5.81 (1H, dd, J=6.0 and 2.0 Hz), 4.20-3.80 (3H, m), 3.00-2.60 (4H, m), 2.06 (3H, s), 2.00-1.80 (2H, m), 1.45 (9H, s).

IR (KBr) ： 3237, 2976, 2932, 1682, 1615, 1549, 1481, 1401, 1366, 1319, 1275, 1236, 1144, 733 cm—¹.

2) - (ピペリジン- 4-ィル） -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン - 4-カルボキサミドニ塩酸塩の合成

濃塩酸（20 ml) を N- (卜 te -ブトキシカルボ二ルビペリジン -4-ィル） - 2 - メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4 -カルボキサミド（6.50 g, 15.7 mmol) に氷冷下で加え、 40分間室温下で攪拌した。エタノールを反応液に加え生じた'- (ピペリジン- 4-ィル） -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン -4-カルボキサミドニ塩酸塩（5.27 g, 87%) を橙色結晶として得、濾過で集めエタノールで洗浄した。

Ή-NMR (200 MHz. DMSO- d«) <5： 9.10-8.80 (2H, m). 7.72 (1H. s), 7.26 (1H, dd, J=9.0 and 7.4 Hz), 6.92 (1H， d, J=9.0 Hz), 6.58 (1H, d, J=7.4 Hz), 4.00-3.10 (2H, m), 3.10-2.80 (3H, m), 2.24 (3H, s), 2.00-1.74 (4H, m).

IR (KBr) ： 3463, 3198, 2928, 2718, 1628, 1545, 1451, 1333, 1300, 1262, 1231, 1169, 774 cm"¹.

参考例 3

1- (3-ァミノプロパン- 1-ィル） -4 -フエ二ルビペリジンの合成

1) [3- (4-フエ二ルビペリジン-卜ィル）プロパン-卜ィル]フタルイミドの合成

4-フエ二ルビペリジン（2.50 g, 15.5 mmol) 、 - (3-ブロモプロピル）フタルイミド（4.16 g. 15.5 龍 ol) 、トリェチルァミン（2.35 & 23.3 mmol) のエタノール溶液（20 ml) を、 3.5時間加熱還流した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して N- [3- (4-フエ二ルビペリジン-卜ィル）プロパン-卜ィル]フタルイミド（4.47 g, 83%) を無色結晶として得、へキサンで洗浄した。

1 H-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ： 7.90-7.80 (2Η, m), 7.80-7.65 (2H, m), 7.35-7.00 (5H, m), 3.79 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.05-2.90 (2H, m), 2.46 (2H, t, J=6.8 Hz), 2.45-2.30 (1H, m), 2.05-1.40 (10H, m).

2) 1- (3-ァミノプロパン-卜ィル） -4 -フエ二ルビペリジンの合成

N- [3- (4-フエ二ルビペリジン-卜ィル）プロパン-卜ィル]フ夕ルイミド（4.47 g, 12.8 mmol) 、ヒドラジン一水和物（960 mg, 19.2腿 ol) のエタノール溶液 (20 ml) を 6.5時間加熱還流した。生じた不溶物を濾過で取り除き、濾液を減圧濃縮した。残渣に 1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、卜（3 -ァミノプロパン-卜ィル） -4-フエ二ルビペリジン（2.33g, 83%) を黄色油状物として得た。

' H-NMR (200 MHz, CDC ) δ 7.40-7.00 (5Η, m), 4.00-3.40 (2H, m), 3.20-3.05 (2H, m), 2.97 (2H. t, J=6.2 Hz). 2.65-2.40 (3H, m). 2.20-2.00 (2H, m), 2.00-1.60 (6H, m).

参考例 4

1- (3-ァミノプロパン-卜ィル） -4-シァノ -4-フエ二ルビペリジンの合成

1) N-[3- (4-シァノ -4-フエ二ルビペリジン-卜ィル）プロパン-卜ィル]フ夕ルイミドの合成

4 -シァノ -4-フエ二ルビペリジン塩酸塩（3.00 g, 13.5 mmol) 、 N- (3 -プロモプロピル）フ夕ルイミド (3.62 g, 13.5 mmol)、 1, 8 -ジァザビシクロ [5.4.0] - 7 - ゥンデセン（2.06 g， 13.5 mmol) 、トリェチルァミン（2.05 g， 20.3 mmol) のエタノール溶液（15ml) を、 14時間加熱還流した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリ力ゲル 100 g, へキサン/酢酸ェチル = 2/1) で精製し N-[3_ (4-シァノ -4-フエ二ルビペリジン-卜ィル）プロパン-卜イリレ]フタルイミド（4.61 g, 92%) を黄色油状物として得た。

' H-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ ： 7.90-7.80 (2Η, m), 7.75-7.65 (2H, m), 7.40-7.25 (5H, m), 3.81 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.05-2.90 (2H, m), 2.54 (2H, t, J=6.8 Hz), 2.48-2.30 (2H, m), 2.02-1.70 (6H, m).

IR (neat) ： 2930， 2816, 2234, 1771, 1709, 1497, 1468, 1397, 1188, 1042, 720 cm"'.

2) 1- (3 -ァミノプロパン -卜ィル） -4-シァノ- 4 -フエ二ルビペリジンの合成 N- [3- (4-シァノ -4-フエ二ルビペリジン-卜ィル）プロパン-卜ィル]フタルイミド（4.61 g, 12.3 mmol) 、ヒドラジン一水和物（918 mg, 18.3 mmol) のェ夕ノール溶液（20 ml) を 1.5時間加熱還流した。生じた不溶物を濾過で取り除き、濾液を減圧濃縮した。残渣に 1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、卜（3 -ァミノプロパン-卜ィル） -4-シァノ -4-フエ二ルビペリジン（2.93 g. 98%) を黄色油状物として得た。

Ή-NMR (200 MHz, CDCl_:i) δ： 7.60-7.25 (5Η. m), 3.18-2.95 (2H, m), 2.79 (2H, t, J=6.8 Hz), 2.60-2.40 (4H, m), 2.20-2.00 (4H, m), 1.80-1.55 (4H, m).

IR (neat) ： 3059, 2932, 2818, 2234, 1574, 1495, 1472, 1449, 1379, 1312, 1121, 760, 698 cm"¹.

参考例 5

1- (4-アミノブタン-卜ィル） -4-シァノ -4-フエニルピペリジンの合成 1) - [4- (4-シァノ -4-フエニルピペリジン-卜ィル）ブタン-卜ィル]フ夕ルイミドの合成

4 -シァノ -4-フエ二ルビペリジン塩酸塩（3.00 g, 13.5 誦 ol) 、 - (4-プロモブチル）フタルイミド (3.80 g, 13.5删 ol) 、 1, 8-ジァザビシクロ [5.4.0] - 7 - ゥンデセン（2.06 g, 13.5 mmol) 、トリェチルァミン（2.05 g, 20.3 mmol) のエタノール溶液（15ml) を、 18時間加熱還流した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリ力ゲル 100 g, へキサン/酢酸ェチル =1/1) で精製し N- [4- (4-シァノ -4-フエ二ルピペリジン-卜ィル）ブタン- 1-ィル]フタルイミド（3.55 g, 68%) を無色結晶として得、へキサンで洗浄した。

' H-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ： 7.90-7.80 (2Η, m), 7.80-7.65 (2H, m), 7.60-7.25 (5H, m), 3.73 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.10-2.90 (2H, m), 2.60-2.35 (4H, m), 2.20-2.00 (4H, m), 1.85-1.50 (4H, m).

IR (KBr) ： 2946, 2814, 2234, 1771, 1713, 1468, 1439. 1397. 1372, 1046, 721 cm—¹.

2) 1- (4-アミノブタン-卜ィル） -4-シァノ -4-フエ二ルビペリジンの合成 - [4- (4-シァノ -4-フエ二ルビペリジン-卜ィル）ブタン-卜ィル]フ夕ルイミド（3.55 g, 9.16 mmol) 、ヒドラジン一水和物（691 mg, 13.8 mmol) のエタノール溶液（15 ml) を 2時間加熱還流した。生じた不溶物を濾過で取り除き、濾液を減圧濃縮した。残渣に 1規定水酸化ナトリゥム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して卜（4-アミノブタン-卜ィル） -4 -シァノ -4-フエ二ルビペリジン (2.35 g, quant. ) を無色結晶として得た。

Ή- MR (200 MHz, CDC1₃) δ： 7.60-7.25 (5Η, m), 3.10-2.95 (2H, m), 2.73 (2H, t, J=6.8 Hz), 2.60-2.40 (4H, m), 2.20-2.00 (4H， m), 1.80-1.20 (6H, m).

IR (KBr) ： 2932, 2234, 1661, 1574, 1495, 1447, 1379, 1350, 1331, 1308, 791, 760, 698 cm"¹.

参考例 6

メタンスルホン酸 4-シァノフエニルメチルの合成

1) 4-シァノフエニルメタノールの合成

ポラン-テトラヒドロフラン錯塩（1.0 M テトラヒドロフラン溶液、 23.0 ml, 23.0 mmol) を、 4-シァノベンズアルデヒド（3.00 g, 22.9 顧 ol) のテトラヒドロフラン溶液（50 ml) に氷冷下滴下し、氷冷下 1時間攪拌した。水（30 ml) 、炭酸カリウム（6.0g) を反応液に加え、酢酸ェチルで抽出した- 抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 50 g, へキサン/酢酸ェチル = 2/1) で精製し 4-シァノフエニルメタノール（2.86 g, 94%) を無色結晶として得、へキサンで洗浄した。

Ή-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ 7.65 (2Η, d. J=8.4 Hz), 7.48 (2H, d, J=8.4 Hz), 4.79 (2H, s), 2.10-1.90 (1H, brs).

IR (KBr) ： 3343, 2870, 2230, 1609. 1507, 1416, 1206, 1047. 1019, 816 cm— '.

2) メタンスルホン酸 4-シァノフエニルメチルの合成

4-シァノフエニルメタノール（l. OO g, 7.51 關 ol) 、メタンスルホニルクロリド（1.04 g, 9.04 mmol) 、トリェチルァミン（911 mg, 9.01 mmol) の酢酸ェチル溶液（15 ml) を室温下 4時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮してメタンスルホン酸 4-シァノフエニルメチル（1.41 g, 89%) を無色結晶として得た。

'H -舰 (200 MHz, CDC ) <5： 7.72 (2H, d. J=8.2 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.2 Hz), 5.29 (2H, s), 3.05 (3H, s).

参考例 7

メタンスルホン酸 3- (2-シァノフエニル）プロピルの合成

1) (E)- 3- (2-シァノフエニル）アクリル酸ェチルの合成

60%油性水素化ナトリウム（3.19 g, 79.8腿 ol) を 2-シァノベンズアルデヒド（9.96 g, 76.0 腿 ol) 、ホスホノ酢酸トリェチル（18.0 g, 80.1 廳 ol) の Χ,Ν-ジメチルホルムアミド溶液（80 ml) に 0°Cで加えた。反応液を 0°Cで 1時間攪拌後水に注ぎ、（E)-3- (2-シァノフエニル）アクリル酸ェチル（12.9g， 84%) を無色結晶として得、濾過で集め、水、へキサンで洗浄した。

Ή- MR (200 MHz, CDC1₃) δ 7.97 (1Η, d, J=16.2 Hz), 7.78-7.68 (2H, m), 7.68-7. δδ (1H, m), 7.54-7.42 (1H, m), 6.61 (1H, d, J = 16.2 Hz), 4.30 (2H, q, J=7.0 Hz), 1.36 (3H, t, J-7.0 Hz).

2) 3- (2 -シァノフエニル）プロピオン酸ェチルの合成

(E)-3- (2 -シァノフエニル）アクリル酸ェチル（12.9 g, 64.1匪 οΠ 、 10% パラジウム-炭素（4.0 g) のテトラヒドロフラン懸濁液（100 ml) を水素雰囲気下、室温で攪拌した。触媒を濾過で取り除き、濾液を減圧濃縮して 3- (2 -シァノフエニル）プロピオン酸ェチル（12.4 g, 95%) を黄色油状物として得た。

Ή-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ： 7.66-7.47 (2Η, m), 7.40-7.26 (2H. m). 4.13 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.19 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.71 (2H, t. J=7.2 Hz), 1.23 (3H, t. J = 7.0 Hz).

3) 3- (2 -シァノフエニル）プロピオン酸の合成

3 - （2 -シァノフエニル）プロピオン酸ェチル（12.4 g, 61.0 mmol) 、 2規定水酸化ナトリウム水溶液（60 ml, 120 mmol) のエタノール溶液（120 mi) を室温下 1時間攪拌した。反応液を 6規定塩酸で酸性にし酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して 3- (2- シァノフエニル）プロピオン酸（10.2 g, 95%) を淡黄色結晶として得、濾過で集め、へキサンで洗浄した。

Ή-NMR (200 MHz. CDC1₃) δ： 7.70-7.48 (2Η, m). 7.44-7.28 (2H, m), 3.19 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.78 (2H, t, J=7.6 Hz).

IR (KBr) ： 3041, 2919, 2225, 1708, 1438, 1324, 1286, 1222, 1210, 933, 789, 769 cm—¹.

4) 3- (2-シァノフエニル）プロパノールの合成

ポラン-テトラヒドロフラン錯塩（1.0 M テト.ラヒドロフラン溶液、 34.2 ml, 34.2 mmol) を 3 - （2-シァノフエニル）プロピオン酸（5.00 g, 28.5誦 ol) のテトラヒドロフラン溶液（50ml) に氷冷下で滴下し反応液を室温下 16時間攪拌した。水（50 ml) 、炭酸カリウム（10 g) を反応液に加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して 3- (2-シァノフエニル）プロパノールを黄色油状物（4.27 g, 93%) として得た。

Ή-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ： 7.65-7.45 (2Η, m), 7.40-7.25 (2H, m), 3.72 (2H, t, J=6.2 Hz), 2.96 (2H, J=7.6 Hz), 2.05-1.85 (2H, m).

5) メタンスルホン酸 3- (2-シァノフエニル）プロピルの合成

3- (2-シァノフエニル）プロパノール（4.27 g, 26.5 mmol) 、メタンスルホニルクロリド（3.26 g, 28.4 mmol) 、トリェチルァミン（2.89 g, 28· 5隨 ol) の酢酸ェチル溶液（100 ml) を室温下 1時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 50 g, へキサン酢酸ェチル =1/1) で精製しメタンスルホン酸 3- (2-シァノフエニル）プロピル (5.27 g, 83%) を黄色油状物として得た。

Ή- MR (200 MHz. CDC1₃) δ： 7.70-7.45 (2Η, m), 7.40-7.30 (2H, m), 4.27 (2H, t, J=6.2 Hz), 3.05 (3H, s), 3.01 (2H, t, J=9.0 Hz), 2.23-2.10 (2H, m).

参考例 8

メタンスルホン酸 3- (3-シァノフエニル）プロピルの合成

1) (E)-3- (3-シァノフエニル）アクリル酸ェチルの合成

60%油性水素化ナトリウム（3.20 g, 80.0 mmol) を 3-シァノベンズアルデヒド（10.0 g, 76.3 mmol) 、ホスホノ酢酸トリェチル（18.0 g, 80.1 mmol) の N, N-ジメチルホルムアミド溶液（80 ml) に 0°Cで加えた。反応液を 0°Cで 1時間攪拌後水に注ぎ、（E)- 3- (3-シァノフエニル）アクリル酸ェチル（14.3 g, 93%) を黄色結晶として得、濾過で集め、水、へキサンで洗浄した。

Ή-NMR (200 MHz, CDC1₃) <5： 7.86-7.46 (4H, m), 7.65 (1H, d, J = 16.0 Hz), 6.49 (1H, d, J = 16.0 Hz), 4.29 (2H, q, J=7.2 Hz), 1.35 (3H, t, J=7.2 Hz). IR ( Br) ： 3406, 3068, 2979, 2910, 2227, 1720, 1641, 1423, 1311, 1232, 1164, 1039, 987, 925, 857, 796 cm一 ¹.

2) 3- (3-シァノフエニル）プロピオン酸ェチルの合成

(E)-3- (3 -シァノフエニル）アクリル酸ェチル（14.3 g, 71.1匪 ol) 、 10% パラジウム-炭素（4.0 g) のテトラヒドロフラン懸濁液（100 ml) を水素雰囲気下、室温で攪拌した。触媒を濾過で取り除き、濾液を減圧濃縮して 3- (3 -シァノフエニル）プロピオン酸ェチル（13.9 g, 97%) を黄色油状物として得た。

Ή-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ 7.60-7.30 (3Η, m), 7.20-7.00 (1H， m), 4.13 (2H, q, J=7.2 Hz), 2.99 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.64 (2H, t, J=7.6 Hz), 1.24 (3H, t, J=7.2 Hz).

IR (neat) ： 2983, 2937, 2229, 1733, 1446, 1374, 1183, 1158, 1039, 798 cm" '.

3) 3- (3 -シァノフエニル）プロピオン酸の合成

3- (3-シァノフエニル）プロピオン酸ェチル（6.72 g, 33.1 議 ol) 、 2規定水酸化ナトリウム水溶液（30.0 ml, 60.0 mmol) のエタノール溶液（60 ml) を室温下 1時間攪拌した。反応液を 6規定塩酸で酸性にし酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して 3 - (3 -シァノフエニル）プロピオン酸（4.67 g, 81%) を無色結晶として得、濾過で集め、へキサンで洗浄した。

Ή-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ： 7.60-7.30 (4Η. m). 3.00 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.71 (2H, t, J=7.4 Hz).

4) 3- (3 -シァノフエニル）プロパノールの合成

ボラン-テトラヒドロフラン錯塩（1.0 M テトラヒドロフラン溶液、 38.0 ml， 38.0 mmol) を 3 - （3-シァノフエニル）プロピオン酸（4.10 g, 23.4 mmol) のテトラヒドロフラン溶液（50ml) に氷冷下で滴下し反応液を室温下 16時間攪拌した。水（50 ιηΠ 、炭酸カリウム（10 g) を反応液に加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して 3 - （3 -シァノフエニル）プロパノール（3.77 g, quant. ) を無色油状物として得た。

Ή-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ： 7.60-7.30 (4Η, m), 3.68 (2H, t, J=6.2 Hz), 2.77 (2H, t, J=7.8 Hz), 2.00-1.80 (2H, m).

IR (neat) ： 3308, 2940, 2867, 2230, 1599, 1582, 1483, 1431， 1057, 799 cm .

5) メタンスルホン酸 3- (3-シァノフエニル）プロピルの合成

3- (3-シァノフエニル）プロパノ一ル（3.77 g, 23.4 mmol) 、メタンスルホニルクロリド（3.21 g, 28.0關 ol) 、トリェチルァミン（2.79 g, 27.6 mmol) の酢酸ェチル溶液（50 ml) を室温下 1時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 100 g, へキサン/酢酸ェチル =1/1) で精製しメタンスルホン酸 3- (3-シァノフエニル）プロピル

(4.52 g, 81%) を無色油状物として得た。

Ή- MR (200 MHz. CDC 1.0 δ： 7.60-7.38 (4Η, m), 4.24 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.02 (3H, s), 2.81 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.08 (2H, tt, J=7.6 and 6.0 Hz).

IR (neat) ： 3031, 2940, 2230, 1352, 1173, 976, 936 cm—

参考例 9

2 -メトキシメチル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボン酸ェチルの合成

1) 5-クロ口- 2-クロロメチルイミダゾ [1, 2-a]ピリジンの合成

2 -ァミノ- 6-クロ口ピリジン（10.0g, 77.8 mmol) のエタノール溶液（100 ml) に、 1, 3 -ジクロ口アセトン（ 5 g, 82.5 mmol) を加えて 70°Cで 7時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100 ml) を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をエタノール（100 ml) に溶解し、 70°Cで 15時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100 ml) を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル =2/1) で精製し 5-クロ口- 2-クロロメチルイミダゾ [1， 2- a]ピリジン（12.1 g, 77%) を結晶として得た。

2) 5-クロ口- 2-メトキシメチルイミダゾ [1, 2-a]ピリジンの合成

5-クロ口- 2-クロロメチルイミダゾ [1， 2-a]ピリジン（20.0 g, 99.5 mmol) 、ナトリウムメトキシド（28%メタノール溶液、 21.2 & 110删 ) のメタノール溶液（200 ml) を 14時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 100 g, へキサン/酢酸ェチル =1/2) で精製し 5-クロ口- 2-メトキシメチルイミダゾ [1, 2- a]ピリジン（16.0 82%) を黄色油状物として得た。

Ή-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ： 7.78 (ΙΗ' s), 7.55 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.16 (1H, dd, 8.4 and 7.4 Hz), 6.88 (1H, d, J=7.4 Hz), 4.68 (2H. s). 3.51 (3H, s).

3) 2-メトキシメチル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボン酸ェチルの合成

5-クロ口- 2-メトキシメチルイミダゾ [1, 2- a]ピリジン（16.0 g, 81.4 mmol) 、チォグリコール酸ェチル（11.7 g, 97.6 mmol) の N, N-ジメチルホルムアミド溶液（30 ml) を 80°Cで 14時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にした後に酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮して、 2-メトキシメチルイミダゾ [1, 2- a] ピリジン- 5-ィルチオ酢酸ェチル（24.6 g, Χ,Ν-ジメチルホルムアミドを含む）を黄色油状物として得た。

ォキシ塩化リン（72.0 & 470匪 ol) を Ν, ιΝ'-ジメチルホルムアミド（100 mi) に氷冷下で滴下後 1時間氷冷下攪拌した。上記 2-メトキシメチルイミダゾ [1， 2- a] ピリジン- 5-ィルチオ酢酸ェチル（24.6 g, N, N-ジメチルホルムアミドを含む）を反応液に氷冷下で加え、 80°Cで 20時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、 8規定水酸化ナトリゥム水溶液で塩基性にした後に酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 250 g, 酢酸ェチル /メタノール =5/1)で精製し 2-メトキシメチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボン酸ェチル（8.01 g, 29%)を紫色結晶として得た。

Ή- MR (200 MHz, CDC1₃) δ： 6.95 (1Η, s), 6.65-6.45 (2H, m), 5.67 (1H, dd, J=5.8 and 2.2 Hz), 4.35 (2H, s), 4.23 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.41 (3H, s), 1.30 (3H, t, J-7.2 Hz).

参考例 10

N- (ピペリジン- 4-ィル） -2-メトキシメチル- 5-チア- 1.8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩の合成

1) N- U- tert-ブトキシカルポニルピペリジン- 4-ィル） -2-メトキシメチル - 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドの合成

2規定水酸化ナトリウム水溶液（6.50 ml, 13.0 mmol) を、 2-メトキシメチル -5 -チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボン酸ェチル（1.84g, 6.34 mmol) のエタノール溶液（15 ml) に室温下で加え、 2時間攪拌した。反応液を濃塩酸で pH 4に調整後、減圧濃縮し残渣を次の反応に用いた。

X -ェチル -Ν'- 3-ジメチルァミノプロピルカルポジイミド塩酸塩（2.43 g, 12.7 mmol) を上記残渣、卜ヒドロキシベンゾトリアゾ一ルー水和物（1.94 g, 12.7 mmol) のァセトニトリル懸濁液（30 ml) に室温下で加え、 1時間室温下で攪拌した。 4-ァミノ-卜 ten-ブトキシカルボニルピペリジン（1.73 g, 8.64 mmol) 、卜リエチルァミン（875 mg, 8.65 mmol) のァセトニ卜リル溶液（15 ml) を反応液に加え室温下で 1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加えクロ口ホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 50 g, 酢酸ェチル /メタノール = 20/1) で精製し N- (1- tert-ブトキシカルボニルピペリジン- 4-ィル） -2-メトキシメチル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルポキサミド（1.65 g, 59%) を紫色結晶として得た。

Ή-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ 6.77 (1Η, s), 6.62 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.61 (1H, d, J=2.8 Hz), 5.96-5.80 (1H, m), 5.70 (1H, dd, J=5.2 and 2.8 Hz), 4.37 (2H, s), 4.20-3.80 (3H, m), 3.40 (3H, s), 3.00-2.75 (2H, m), 2.00-1.75 (4H, m), 1.46 (9H, s).

IR (KBr) ： 3300, 2976, 2932, 1682, 1620, 1549, 1485, 1427, 1318, 1236, 1142, 1096, 733 cm"¹. 2) - (ピペリジン- 4-ィル） -2-メトキシメチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩の合成

濃塩酸（4.7 ml) を N- (卜 ter卜ブトキシカルボ二ルビペリジン- 4-ィル） - 2 - メトキシメチル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4 -カルボキサミド（1.65 g， 3.71 mmol) に氷冷下で加え、 20分間室温下で攪拌した。エタノールを反応液に加え、 N- (ピペリジン- 4-ィル） -2-メトキシメチル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩（1.25 g, 81%) を橙色結晶として得、濾過で集め、エタノールで洗浄した。

Ή- MR (200 MHz, DMS0- ;) 6： 9.00-8.80 (2H, m), 7.68 (1H, s), 7.18 (1H, dd, J=8.6 and 7.2 Hz), 6.85 (1H, d, 1=8.6 Hz), 6.49 (1H, d, 1 = 1.2 Hz), 4.42 (2H, s), 4.00-3.40 (1H, m), 3.33 (3H, s), 3.10-2.80 (4H, m), 2.00-1.60 (4H, m).

IR (KBr) ： 3368, 3235, 2938, 2685, 2488, 1643, 1532, 1445, 1308, 1262, 1221, 1090, 777 cm一¹.

参考例 11

メタンスルホン酸 3-メチルブチルの合成

3 -メチルブ夕ノール（5.00 g, 56.7 mmol) 、メタンスルホニルクロリド（7.15 g, 62.4画 ol) 、トリェチルァミン（6.31 g, 62.4隱 ol) の酢酸ェチル溶液（100 ml) を室温下 1時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮してメタンスルホン酸 3-メチルブチル（9.00 g, 95¾) を黄色油状物として得た。

Ή-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ： 4.27 (2Η, t, J=6.6 Hz), 3.01 (3H, s), 1.80- 1.58 (3H, m), 0.95 (6H, d, J=6.6 Hz).

IR(neat)： 2961, 1470, 1352, 1175, 1038, 974, 941, 885, 806 cm¹.

参考例 12

メタンスルホン酸 4-メチルペンチルの合成

4-メチルペン夕ノール（3.00g, 29.4匪 ol) 、メタンスルホニルクロリド（3.70 g, 32.3 mmol) 、トリェチルァミン（3.27 g, 32.3 mmol) の酢酸ェチル溶液（100 ml) を室温下 1時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、減圧濃縮してメタンスルホン酸 4-メチルペンチル（5.22 g, 99¾) を無色油状物として得た。

Ή-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ■· 4.22 (2Η, t, J=7.0 Hz), 3.01 (3H, s), 1.85- 1.65 (2H, m), 1.65-1.45 (1H, m), 1.40-1.20 (2H, m), 0.90 (6H. d, J=6.6 Hz). IR(neat)： 2957, 1470, 1352, 1175, 976, 953， 918 cnT¹.

参考例 13

メタンスルホン酸 3-シクロへキシルプロピルの合成

3-シクロへキシルプロパノール（5.00 g, 3δ.2 mmol) 、メタンスルホニルクロリド（4.44 g, 38.8 讓 ol) 、トリェチルァミン（3.91 g, 38.7 mmol) の酢酸ェチル溶液（100ml) を室温下 1時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮してメタンスルホン酸 3-シクロへキシルプロピル（7.75 g, quant. ) を無色油状物として得た。

Ή-NMR (200 MHz, CDC1₃) 6： 4.21 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.01 (3H, s), 1.90— 1.60 (7H, m), 1.40 - 1.10 (6H, m), 1.00-0.80 (2H, m).

IR(neat)： 2924, 2851. 1451, 1354, 1175, 974, 951, 930 cm—

参考例

メタンスルホン酸 2-シクロへキシルェチルの合成

2-シクロへキシルエタノール（5.00 g, 39.0 mmol) 、メタンスルホニルクロリド（4.91 g, 42.9 mmol) 、トリェチルァミン（4.34 g, 42.9 mmol) の酢酸ェチル溶液（100ml) を室温下 1時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮してメタンスルホン酸 2-シクロへキシルェチル（8.05 g, quant. ) を無色油状物として得た。 Ή-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ 4.27 (2Η, t, J=6.6 Hz), 3.00 (3H, s), 1.80- 1.60 (7H, in), 1.60-0.80 (6H, m).

IR(neat)： 2924, 2851, 1449, 1354, 1173, 953 cm—¹.

実施例 1 N-[l- (3-フエニルプロパン-卜ィル）ピぺリジン- 4-ィル] -2-メチル -5-チア - 1， 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩の合成

1) N-[l- (3-フエニルプロパン- 1-ィル) ピぺリジン- 4-ィル] -2-メチル -5 -チァ- 1， 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドの合成

N-ェチル -3-ジメチルァミノプロピルカルポジイミド塩酸塩（1.32 g, 6.86 mmol) を 2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボン酸 (800 mg, 3.44 mmol) 、 N -ヒドロキシスクシンイミド（792 mg, 6.86 mmol) のァセトニトリル懸濁液（10 ml) に室温下で加え、 3時間室温下で攪拌した。 4- アミノ-卜（3-フエニルプロパン -卜ィル）ピぺリジン二塩酸塩（1.30 g, 4.46 mmol)、トリエチルァミン（904 mg, 8.93 mmol) 、 1, 8-ジァザビシクロ [5.4.0] -7 - ゥンデセン（1.36 g, 8.96誦 ol) のァセトニトリル溶液（5.0 ml) を反応液に加え室温下で 2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し残渣に水を加えクロ口ホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 50 g, 酢酸ェチル /メタノール = 2/1) で精製し N- [卜（3-フエニルプロパン-卜ィル）ピペリジン- 4-ィル] -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド（452 mg, 30%) を紫色非晶物として得た。

Ή- MR (200 MHz, CDC1₃) δ： 7.35-7.15 (5Η, m). 6.74 (1H, s), 6.65-6.10 (2H, m), 5.78 (1H. dd, J=4.8 and 3.2 Hz), o.65-5.55 (1H, m), 3.95-3.75 (1H, m)， 2.95-2.80 (2H, m), 2.63 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.38 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.18 (3H, s). 2.15-1. 0 (8H, m).

IR (KBr) ： 3253, 2947, 1612, 1550, 1521, 1482, 1276, 1243, 732 cm—¹.

2) N-[l- (3-フエニルプロパン- 1-ィル）ピぺリジン- 4-ィル] -2-メチル -5-チァ -1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-力ルポキサミドニ塩酸塩の合成

濃塩酸（0.8 ml) を N- [卜（3-フエニルプロパン-卜ィル）ピぺリジン- 4 -ィル]- 2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド（294 mg, 0.680 mmol) のエタノール溶液（5.0 ml) に室温下で加え、 30分室温下で攪拌した。反応液を減圧濃縮して N- [卜（3-フエニルプロパン-卜ィル）ピぺリジン - 4-ィル] -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩（322 mg, 94%) を橙色非晶物として得た。

m. p. 160-164°C (decom. )

¹ H-NMR (200 MHz, DMSO- d₆) δ： 9.05-8.90 (1H, m), 7.70-7.60 (1H， m), 7.40-7.15 (6H, m), 6.95 (1H, d, J=9.2 Hz), 6.62 (1H, d, J=7.4 Hz), 4.00-3.30 (3H, m), 3.10-2.80 (2H, m)， 2.70-2.55 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.20-1.70 (8H, m).

IR (KBr) ： 3230, 2943, 1633, 1535, 1502, 1454, 1403, 1299, 1264, 782, 753 cm—¹.

元素分析値： C^H^C ^OS'l.5H₂0として、

計算値： C, 56.39; H, 6.25; , 10.52.

実測値： C, 56.27; H, 6.49; N, 10.40.

実施例 2

N^T - （卜フエ二ルメチルビペリジン- 4-ィル） -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩の合成

1) N- (卜フエニルメチルピペリジン- 4-ィル） -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドの合成

N -ェチル -N - 3-ジメチルァミノプロピルカルポジイミド塩酸塩（1.65 g, 8.61 匪 ol) を 2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボン酸 (1.00 g, 4.31 mmol), N-ヒドロキシスクシンイミド（992 mg, 8.62 mmol) のァセトニトリル懸濁液（15 ml) に室温下で加え、 2時間室温下で攪拌した。 4 - ァミノ-卜フエ二ルメチルビペリジン（1.63 g, 8.57 mmol) 、トリェチルアミン（875 mg, 8.65 mmol) のァセトニトリル溶液（20 ml) を反応液に加え室温下で 15時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し残渣に水を加えクロ口ホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 50 g, 酢酸ェチル /メタノール = 5/1) で精製し N- (卜フエニルメチルピペリジン- 4-ィル） -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4 -カルボキサミド（1.18 g, 68%) を赤紫色結晶として得た。

Ή-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ 7.40-7.20 (5Η, m), 6.75 (1H, s), 6.70-6.60 (2H, m), 5.79 (1H, dd, J=4.6 and 3.4 Hz), 5.60-5.50 (1H, m), 3.95-3.70 (1H, m), 3.51 (2H, s).

IR (KBr) ： 3268, 2924, 1611, 1551, 1483, 1279, 1242, 733 cm—¹.

2) N- (卜フエ二ルメチルビペリジン- 4-ィル） -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩の合成

濃塩酸（2.0 ml) を N- (卜フエニルメチルピペリジン -4-ィル） - 2-メチル -5 - チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド（800 mg, 1.98 mmol) のエタノール溶液（10 ml) に室温下で加え、 1時間室温下で攪拌した。反応液を減圧濃縮して N- (卜フエ二ルメチルビペリジン- 4-ィル） - 2-メチル -5-チア - 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-力ルポキサミドニ塩酸塩（869 mg, 92%) を橙色非晶物として得た。

m. p. 154-158°C (decom. )

'Η-匪 R (200 MHz, DMS0-d₆) δ： 8.85-8.70 (1H, m). 7.65-7.40 (1H, m), 7.65-7.40 (5H, m), 7.25-7.10 (1H, m), 6.95-6.80 (1H, m), 6.60-6.40 (1H, m), 4.26 (2H, s), 3.80-3.20 (5H. m), 2.19 (3H, s), 2.00-1.80 (4H, m).

IR(KBr) ： 3223, 2936, 1634. 1582, 1541, 1500, 1456, 1298. 1265, 1038, 945, 702 cm"¹.

元素分析値： C₂₃H₂₆N₄0SCし ·1.2H₂0として、

計算値： C, 55.35; H, 5.74; , 11.23.

実測値： C, 55.30; H, 5.90; N, 10.94.

実施例 3

N- [1- (2-フエニルェタン- 1-ィル）ピぺリジン- 4-ィル] -2-メチル -5-チア -1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-力ルポキサミドニ塩酸塩の合成

1) N- [1- (2-フエニルェタン-卜ィル）ピぺリジン- 4-ィル] -2-メチル -5-チァ -1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドの合成

フエネチルブロミド（616 mg, 3.09 mmol) を N- (ピペリジン- 4-ィル） -2-メチル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-力ルポキサミドニ塩酸塩（1.00 g, 2.58 mmol) 、トリェチルァミン（1.30 g, 12.9 誦 ol) 、 1, 8 -ジァザビシクロ [5.4.0] - 7 -ゥンデセン (794 mg, 5.22 mmol) 、ヨウ化ナトリウム (464 mg, 3.10 mmol) のァセトニトリル溶液（25 ml) に加え、窒素雰囲気下 24時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、クロ口ホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 20 g, 酢酸ェチル /メタノ —ル = 4/1) で精製し N- [1- (2-フエニルェタン-卜ィル）ピぺリジン- 4-ィル] - 2 -メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド（232 mg, 22%) を紫色結晶として得、へキサンで洗浄した。

Ή- MR (200 MHz, CDC ) δ： 7.34-7.1 (5Η, m), 6.74 (1H, s), 6.63 (1H, d, J=4.8 Hz), 6.62 (1H, d, J-3.4 Hz), 5.78 (1H, dd, J-4.8 and 3.4 Hz), 5.60 (1H, d, J=8.2 Hz), 4.00-3.88 (1H， m), 3.02-2.90 (2H, m). 2.90-2.75 (2H, m), 2.65-2.55 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.30-2.10 (2H, m), 2.05-1.90 (2H, m), 1.70-1.50 (2H, m).

IR (KBr) ： 3241, 2930, 2813, 1611, 1551, 1524, 1483, 1277, 1244, 731 cm" '.

2) N"- [1- (2-フエニルェタン-卜ィル）ピぺリジン- 4-ィル] -2-メチル -5-チァ- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩の合成

濃塩酸（1.5ml) を N- [1- (2-フエニルェタン-卜ィル）ピぺリジン- 4-ィル] -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド（168 mg, 0.401 mmol) のエタノール溶液（4.0 ml) に室温下で加え、 1時間室温下で攪拌した。 N- [1- (2-フエニルェタン-卜ィル）ピぺリジン- 4-ィル] - 2-メチル -5 - チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩（122 mg, 62%) を橙色結晶として得、濾過で集め、エタノールで洗浄した。

m. p. 261-264 : (decom. )

Ή-NMR (200 MHz, DMSO - dj δ 8.80-8.65 (1H, m), 7.50-7.20 (6H, m), 7.20-7.10 (1H, m), 6.84 (1H, d, J=9.4 Hz), 6.45 (1H, d, J=7.2 Hz), 4.00-3.00 (9H, m) , 2. 20 (3H, s) , 2. 05-1. 85 (4H, m) .

IR (KBr) ： 3345, 3217, 3019, 1628, 1529, 1503, 1454, 1402, 1313, 1298, 1253, 1 144, 949, 760 cm" ¹.

実施例 4

N- [1- (4-フエニルブタン-卜ィル）ピぺリジン- 4-ィル] -2-メチル -5-チア - 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩の合成

1) - [1- (4-フエニルブタン- 1-ィル）ピぺリジン- 4-ィル] -2-メチル -5 -チァ -1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドの合成

卜ョ一ド- 4-フエニルブタン（805 mg, 3. 09 mmo l) を N- (ピペリジン- 4-ィル）- 2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩 (1. 00 g, 2. 58 mmol ) 、卜リエチルァミン（1. 30 g, 12. 9 mmo l ) 、 1. 8-ジァザビシクロ [5. 4. 0] - 7-ゥンデセン（794 mg, 5. 22 誦 o l) のァセトニトリル溶液 (25 ml) に加え、窒素雰囲気下 24時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、クロ口ホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 20 g, 酢酸ェチル /メタノール = 6/1 ) で精製し N- [ 1- (4-フエニルブタン-卜ィル）ピぺリジン- 4-ィル] -2-メチル -5-チア- 1. 8b -ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド（426 mg, 37%) を紫色結晶として得、へキサンで洗浄した。

Ή-NMR (200 MHz, CDC1 ₃) δ： 7. 30-7. 10 (5Η, m) , 6. 74 (1H, s) , 6. 62 (1H, d, J=4. 8 Hz) , 6. 61 (1H, d, J=3. 0 Hz) , 5. 77 (1H, dd, J=4. 8 and 3. 0 Hz) , 5. 80-5. 68 (1H, m) , 4. 00-3. 80 (1H, m) , 3. 10-2. 80 (2H, m) , 2. 70-2. 58 (2H, m) , 2. 58-2. 38 (2H, m) , 2. 18 (3H, s)， 2. 30-2. 10 (2H₍ m) , 2. 00-1. 50 (8H, m) . IR (KBr) ： 3225, 2936, 1613, 1549, 1483, 1277, 1242, 772, 733 cm^{- 1}. 2) N- [1- (4-フエニルブタン- 1-ィル）ピぺリジン- 4-ィル] -2-メチル -5-チァ- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩の合成

濃塩酸（3. 0 mi) を N- [1- (4-フエニルブタン-卜ィル）ピぺリジン- 4-ィル] -2 -メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド（426 mg, 0.954 mmol) のエタノール溶液（8.0 ml) に室温下で加え、 1時間室温下で攪拌した。 N- [1- (4-フエニルブタン-卜ィル）ピぺリジン- 4-ィル] - 2-メチル -5 - チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-力ルポキサミドニ塩酸塩（321 mg, 65%) を橙色結晶として得、濾過で集め、エタノールで洗浄した。

m.p. 162-164°C(decom. )

¹ H-NMR (200 MHz, DMSO - d_fi) δ： 9.00-8.80 (1H, m), 7.62-7.55 (1H, m), 7.35-7.10 (6H, m), 6.90 (1H, d, J=9.2 Hz), 6.55 (1H, d, J-7.0 Hz), 4.20-2.80 (5H, m), 2.61 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.22 (3H, s), 2.00-1.80 (4H, m), 1.80-1.50 (6H, m).

IR (KBr) ： 3335, 2926, 2625, 1633, 1537, 1504, 1439. 1329. 1267, 1225, 1142, 952, 785 cm"¹.

実施例 5

N- [1- (3-フエニルプロパン-卜ィル）ピぺリジン- 4-ィルメチル] -2-メチル - 5 -チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩の合成

1) N- [1- (3-フエニルプロパン-卜ィル）ピぺリジン- 4-ィルメチル] -2 -メチル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドの合成

2 -メチル- 5-チア - 1, 8b -ジァザァセナフチレン- 4 -力ルボン酸（1.16 g, 5.00 ol)、 X-ェチル -Ν'- 3-ジメチルァミノプロピルカルポジイミド塩酸塩（1.92 g, 10.0 mmol) 、 N-ヒドロキシスクシンイミド（1.15 g, 10.0 mmol) のァセトニトリル溶液（50 ml) に、トリェチルァミン（1.39 ml, 10.0 mmol) を 0°Cで加え、 1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をクロ口ホルムに溶解した。この溶液を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣と 4-アミノメチル -1- (3-フエニルプロパン -卜ィル）ピぺリジン（1.74 g, 7.50 mmol) のァセトニトリル懸濁液（50 ml) に、トリェチルァミン（1.39 ml, 10.0 mmol) を 0 で加え、室温で 1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をクロ口ホルムに溶解した。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム—クロロホルム /メタノール = 25/1) で精製して N - [1- (3-フエニルプロパン-卜ィル）ピペリジン- 4-ィルメチル] - 2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4 -力ルポキサミド（0.56 g, 26%) を赤色結晶として得た。

Ή-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ： 7.17-7.30 (5Η, m), 6.77 (1H, s), 6.61-6.64 (2H, m), 5.76-5.84 (2H, m), 3.22 (2H, t, J=6.2 Hz), 2.93 (2H, d, J=ll.2 Hz),

2.62 (2H, t, J=7.8 Hz), 2.32-2.39 (2H, m), 2.17 (3H, s), 1.42-1.96 (7H, m), 1.22-1.40 (2H, m).

IR (KBr) ： 2926, 1612, 1273 cm—¹.

2) N- [1- (3-フエニルプロパン-卜ィル）ピぺリジン- 4-ィルメチル] -2-メチル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩の合成

N- [1- (3-フエニルプロパン-卜ィル）ピぺリジン- 4-ィルメチル] -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド（0.56 g, 1.30 mmol) のメタノール溶液（15 ml) に、濃塩酸（0.30 ml) を加えた。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をエタノール-アセトンで再結晶して、 N- [1- (3-フエニルプロパン-卜ィル）ピぺリジン- 4-ィルメチル] -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4 -カルボキサミドニ塩酸塩（0.51 g, 76%) を橙色粉末として得た。

m. p. 205-207°C(decom. )

¹ H-NMR (200 MHz, D,0) δ： 7.29-7.43 (5H, m), 7.01 (1H, d, J=6.6 Hz), 6.76 (1H, d, J = l.0 Hz), 6.68(1H, d, J=9.0 Hz), 6.20 (1H, d, J=7.2 Hz),

3.50-3.60 (2H, m), 3.04-3.20 (4H, m), 2.80-2.98 (2H, m)， 2.72 (2H, t, J=6.8 Hz), 2.09 (3H, s), 1.90-2.11 (3H, m), 1.36-1.54 (1H, m).

元素分析値： C₂₆H₃₂N₄0SC1₂'0.5H₂0として、

計算値： C， 59.08; H, 6.29; , 10.60.

実測値： C， 58.80; H, 6.41; N, 10.57.

実施例 6

N- [4- (4-フエ二ルメチルビペリジン-卜ィル）ブタン- 1-ィル] -2-メチル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩の合成 1) N- [4- (4-フエ二ルメチルビペリジン-卜ィル）ブタン- 1-ィル] -2-メチル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-力ルポキサミドの合成

N -ェチル -N' -3-ジメチルァミノプロピルカルポジイミド塩酸塩（1. 32 g, 6. 89 mmol) を 2-メチル -5-チア- 1， 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボン酸 (800 mg, 3. 44 mmo l) , N -ヒドロキシスクシンイミド（792 mg, 6. 89 mmol) のァセトニトリル懸濁液（15 ml) に室温下で加え、 2時間室温下で攪拌した。 4 - フエニルメチル- 1 -（4-アミノブタン-卜ィル）ピぺリジン二塩酸塩（2. 20 g, 6. 89 腿 ol) 、 1, 8 -ジァザビシクロ [5. 4. 0] - 7 -ゥンデセン（2. 14 g, 14. 0 mmol) 、トリエチルァミン（700 mg, 6. 92 mmo l) のァセトニトリル溶液（20 ml) を反応液に加え室温下で 15時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し残渣に水を加えクロ口ホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 30 g, 酢酸ェチル /メタノール = 2/1 ) で精製し N^:- [4- (4-フエ二ルメチルビペリジン- 1-ィル）ブタン-卜ィル] -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド（240 mg, 15 %)を赤紫色結晶として得た。

Ή-NMR (200 MHz, CDC1 ₃) 0 ： 7. 34-7. 06 (5H, m) , 7. 05-6. 90 (1H, m) , 6. 88 (1H, s) . 6. 57 (1H, d, J=5. 2 Hz) , 6. 56 (1H, d, J=3. 0 Hz) , 5. 71 (1H, dd, J = 5. 2 and 3. 0 Hz) , 3. 80-3. 60 (IE m) , 3. 40-3. 30 (2H, m) , 3. 30-3. 10 (2H, m) , 2. 70-2. 50 (6H, m) , 2. 19 (3H, s) , 1. 90-1. 50 (8H, m) .

IR (KBr) ： 3254, 2926, 1613, 1553, 1483, 1473, 733 cm" ''.

2) N- [4- (4-フエニルメチルピペリジン-卜ィル）ブタン-卜ィル] -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩の合成濃塩酸（1. 5 ml) を N- [4- (4-フエニルメチルピペリジン-卜ィル）ブタン - 卜ィル] -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド (240 mg, 0. 521 mmol) のエタノール溶液（4. 0 ml) に室温下で加え、 1時間室温下で攪拌した。反応液を減圧濃縮して N- [4- (4-フエ二ルメチルビペリジン -卜ィル）ブタン- 1-ィル] -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4 -力ルポキサミドニ塩酸塩（243 mg, 87%) を橙色非晶物として得た。 m. p. 145-149°C (decom. )

Ή-NMR (200 MHz, DMSO - d₆) δ： 9.05-8.95 (1H, m), 7.64 (1H, s). 7.40- 7.10 (6H, m), 6.94 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.61 (1H, d, J=7.6 Hz), 3.80-3.25 (5H, m), 3.25-3.08 (2H, m), 3.08-2.90 (2H, m), 2.90-2.70 (2H, m), 2.23 (3H, s), 1.80-1.40 (8H, m).

IR(KBr) ： 3250, 2928, 2583, 1634, 1539, 1456, 1291, 1049, 790, 750 cm—¹.

元素分析値： C,₇H₃₄N₄0SCl₂-2.5H₂0として、

計算値： C， 56.05; H, 6.79; , 9.68.

実測値： C, 56.26; H, 6.88; X, 9.65.

実施例 7

- [3- (4-フエ二ルビペリジン- 1-ィル）プロパン- 1-ィル] -2-メチル -5-チァ- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩の合成

1) N- [3- (4-フエ二ルビペリジン-卜ィル）プロパン-卜ィル] -2-メチル- 5- チア- 1， 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドの合成

N-ェチル - 3-ジメチルァミノプロピルカルポジイミド塩酸塩（575 mg, 3.00 mmol) を 2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボン酸 (350 mg, 1.51 mmol)、卜ヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物 ( 60 mg, 3.00 議 ol) のァセトニトリル懸濁液（10 ml) に室温下で加え、 2時間室温下で攪拌した。卜（3-ァミノプロパン-卜ィル） -4-フエ二ルビペリジン（400 mg, 1.83 mmol), トリェチルァミン（182 mg, 1.80 mmol) のァセトニトリル溶液（10 ml) を反応液に加え室温下で 2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し残渣に水を加えクロ口ホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 20 g, 酢酸ェチル /メタノール =4/1) で精製し N- [3- (4-フエ二ルビベリジン-卜ィル）プロパン- 1-ィル] _2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン -4 -カルボキサミド（457 mg, 70%) を紫色結晶として得た。

Ή-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ 8.10-8.00 (1Η, m), 7.35-7.15 (5H, m), 6.80 (1H， s), 6.60-6.44 (2H, m), 5.52 (1H, dd, J=6.2 and 1. Hz), 3.50-3.40 (2H, in), 3.30-3.15 (2H, m), 2.70-2.55 (3H, m), 2.40-1.90 (6H, m), 2.10 (3H, s), 1.90-1.70 (2H, m).

IR (KBr) ： 3243, 2936, 1615, 1557, 1524, 1483, 1273, 1219, 770, 733 cm^-1.

2) N- [3- (4 -フエニルピペリジン-卜ィル) プロパン-卜ィル] - 2-メチル- 5 - チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩の合成

濃塩酸（2.0 ml) を N- [3- (4 -フエ二ルビペリジン -卜ィル）プロパン-卜ィル]- 2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド（268 mg, 0.620 mmol) のエタノール溶液（6.0 ml) に室温下で加え、 30分間室温下で攪拌した。反応液を減圧濃縮し、 N- [3- (4-フエニルピペリジン-卜ィル）プロパン- 1-ィル] -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド二塩酸塩（311 mg, 99%) を橙色結晶として得、濾過で集め、ァセトニトリルで洗浄した。

m. p. 170-175°C(decom. )

¹ H- MR (200 MHz, DMSO- d«) δ： 9.30-9.05 (1H, m), 7.80-7.60 (1H, m), 7.40-7.20 (6H, m), 6.96 (1H, d, J=8.8 Hz). 6.64 (1H, d, J=6.8 Hz), 4.00-2.60 (9H, m), 2.25 (3H, s), 2.20-1.80 (6H, m).

IR (KBr) ： 3171, 3036, 2938, 1634, 1582, 1541, 1495, 1437, 1304, 1269, 1233, 1171, 974, 791 cm"¹.

元素分析値： C ₅H₃₍,N₄0SC1₂-1.5H₂0として、

計算値： C, 56.39; H, 6.25; , 10.52.

実測値： C, 56.17; H, 6.08; N, 10.84.

実施例 8

N- [4- (4-フエ二ルビペリジン-卜ィル）ブタン- 1-ィル] -2-メチル -5-チア - 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4 -カルボキサミドニ塩酸塩の合成

1) - [4- (4-フエ二ルビペリジン- 1-ィル）ブタン- 1-ィル] -2-メチル -5 -チァ- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-力ルポキサミドの合成 N -ェチル -Ν'- 3-ジメチルァミノプロピルカルポジイミド塩酸塩（1.65 g, 8.61 mmol) を 2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルポン酸 (1.00 g, 4.31腿01)、卜ヒドロキシベンゾトリアゾールー水和物（1.32g, 8.62 囊 ol) のァセトニトリル懸濁液（15 ml) に室温下で加え、 2時間室温下で攪拌した。卜（4-アミノブタン-卜ィル） - 4 -フエニルピペリジン（1.20 g, 5.16腿 ol) 、トリェチルァミン（525 mg, 5.18 mmol) のァセトニトリル溶液（20 ml) を反応液に加え室温下で 2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し残渣に水を加えクロ口ホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 40 g, 酢酸ェチル /メタノール = 2/1) で精製し N- [4- (4-フエ二ルビベリジン -1-ィル）ブタン- 1-ィル] -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン - 4 - カルボキサミド（1.29 g, 67%) を紫色非晶物として得た。

Ή-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ： 7.40-7.15 (5Η, m), 6.76 (1H, s), 6.70-6.60 (1H, m), 6.60-6.55 (2H, m), 5.70 (1H, dd, J=4.8 and 3.2 Hz), 3.42-3.22 (2H, in), 3.22-3.10 (2H, m), 2.60-2.40 (2H, m), 2.25-2.20 (3H, m), 2.14 (3H, s), 2.00-1.50 (8H, m).

IR (KBr) ： 3241, 2932, 1613, 1551, 1483, 1473, 731 cm—'.

2) - [4- (4-フエ二ルビペリジン-卜ィル）ブタン-卜ィル] -2-メチル -5 -チァ- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩の合成

濃塩酸（2.4 ml) を N- [4- (4-フエ二ルビペリジン-卜ィル）ブタン-卜ィル] - 2 -メチル -5-チア- 1， 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド（1.14 g, 2.55 mmol) のエタノール溶液（15 ml) に室温下で加え、 30分間室温下で攪拌した。 N- [4- (4-フエ二ルビペリジン-卜ィル）ブタン-卜ィル] -2-メチル- 5- チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩（730 mg, 55%) を橙色結晶として得、濾過で集め、エタノール、ァセトニトリルで洗浄した。 m. p. 170-174°C(decom. )

Ή-NMR (200 MHz, DMS0-d₆) δ 9.25-9.10 (1H, m), 7.79 (1H, s), 7.40- 7.15 (6H, m), 6.93 (1H, d, J=9.2 Hz), 6.60 (1H, d, J=7.8 Hz), 3.80-2.80 (9H， m), 2.26 (3H, s), 2.20-1.65 (6H， m), 1.65-1. 5 (2H, m).

IR (KBr) ： 3258, 2946, 2587, 1634, 1541, 1507, 1441, 1292, 1235, 1022, 791 cm—¹.

元素分析値： C₂₆H₃₂N₄0SC1₂'2H₂0として、

計算値： C, 56.21; H, 6.53; N, 10.08.

実測値： C, 55.98; H, 6.29; , 10.07.

実施例 9

N - [3- (4-シァノ -4-フエニルピペリジン-卜ィル）プロパン -卜ィル] -2-メチル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4 -カルボキサミドニ塩酸塩の合成 1) - [3- (4-シァノ -4-フエニルピペリジン-卜ィル）プロパン-卜ィル] - 2- メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-力ルポキサミドの合成

N -ェチル -Ν'- 3-ジメチルァミノプロピルカルポジイミド塩酸塩（1.65 g, 8.61 mmol) を 2-メチル -5-チア- 1， 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボン酸 (1.00 g, 4.31 mmol)、卜ヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物（1.32 g, 8.62 腿 ol) のァセトニトリル懸濁液（30 ml) に室温下で加え、 1時間室温下で攪拌した。 1- (3-ァミノプロパン-卜ィル） -4-シァノ -4 -フエ二ルビペリジン（1.26 g, 5.18 mmol) 、トリェチルァミン（1.14 g, 11.2匪 ol) のァセトニトリル溶液（10 ml) を反応液に加え室温下で 1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し残渣に水を加えクロ口ホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトダラフィ一（シリカゲル 40 g, 酢酸ェチル /メタノール = 20/1) で精製し N- [3- (4- シァノ -4-フエ二ルビペリジン- 1-ィル）プロパン- 1-ィル] - 2-メチル -5-チア - 1， 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド（1.35 g, 69%) を紫色結晶として得、へキサンで洗浄した。

Ή-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ： 7.56-7.30 (6Η, m), 6.80 (1H, m), 6.64-6.38 (2H, m), 6.28 (1H, d, J=6.6 Hz), 3.55-3.38 (2H, m), 2.70-2.40 (4H, m), 2.38-2.20 (4H, m), 2.10 (3H, s), 1.90-1.60 (2H, m).

IR (KBr) ： 3239, 2951, 2928, 2816, 2234, 1615, 1549, 1522, 1483, 1273, 760, 731 cm" ¹.

2) N- [3- (4-シァノ -4-フエ二ルビペリジン-卜ィル）プロパン-卜ィル] -2 - メチル -5-チア- 1， 8b-ジァザァセナフチレン- 4-力ルポキサミドニ塩酸塩の合成濃塩酸（4. 0 ml) を N- [3- (4-シァノ -4-フエ二ルビペリジン-卜ィル）プロパン- 1-ィル] -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-力ルポキサミド（500 mg, 1. 09 mmol) のエタノール溶液（10 ml) に室温下で加え、 30分間室温下で攪拌した。 N- [3- (4-シァノ -4-フエ二ルビペリジン- 1-ィル）プロパン -1-ィル] _2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド二塩酸塩（435 mg, 75 %) を橙色結晶として得、濾過で集め、ジェチルエーテルで洗浄した。

m. p. 176-179°C (decom. )

Ή-NMR (200 MHz, DMS0-d„) δ： 9. 05-8. 95 (1H, m) , 7. 60-7. 20 (7H, m) , 6. 93 (1H, d, J=9. 2 Hz) , 6. 60 (1H, d, J-7. 4 Hz) , 3. 80-3. 10 (8H, m) , 2. 80-2. 55 (2H, m) , 2. 55-2. 40 (2H, m) , 2. 23 (3H, m) , 2. 10-1. 90 (2H, m) .

IR (KBr) ： 3353, 2932, 2242, 1636, 1611, 1582, 1537, 1499, 1439, 1404, 1302, 1225, 1169, 993, 785, 700 cm—',

元素分析値： C_{2 6}H_{2 9}N₅0SC 1 · 2H₂0として、

計算値： C, 55. 12 ; H, 5. 87 ; N, 12. 36.

実測値： C, 54. 92 ; H, 5. 94 ; N, 12. 06.

実施例 10

N- [4- (4-シァノ -4-フエ二ルビペリジン-卜ィル）ブタン-卜ィル] -2-メチル- 5-チア- 1， 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩の合成

1) N- [4- (4-シァノ -4-フエ二ルビペリジン-卜ィル）ブタン-卜ィル] -2 -メチル- 5-チア- 1， 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドの合成

N-ェチル -Ν' - 3-ジメチルァミノプロピルカルポジイミド塩酸塩（1. 65 g, 8. 61 mmol) を 2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボン酸 (1. 00 g, 4. 31 匪 ol)、卜ヒドロキシベンゾトリアゾ一ルー水和物 (1. 32 g, 8. 62 mmol) のァセトニトリル懸濁液（30 ml) に室温下で加え、 1時間室温下で攪拌した。卜（4-アミノブタン - 1 -ィル） -4-シァノ -4-フエ二ルビペリジン（1.33g， 5.17 mmol) 、トリェチルァミン（1.14 g, 11.2 mmol) のァセトニトリル懸濁液（15 ml) を反応液に加え室温下で 1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し残渣に水を加えクロ口ホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 100 g, 酢酸ェチル /メタノール = 20/1) で精製し N- [4- (4 - シァノ -4-フエ二ルビペリジン- 1-ィル）ブタン-卜ィル] - 2-メチル -5-チア - 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド（767 mg, 38%)を紫色結晶として得、へキサンで洗浄した。

'Η -丽 R (200 MHz, CDC1₃) δ 7.60-7.25 (5Η, m), 6.73 (1H, s), 6.60 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.59 (1H, d, J=4.4 Hz), 6.16 (1H, brs), 5.74-5.68 (1H, m), 4.50-4.30 (2H, m), 3.40-3.30 (2H, m), 3.15-3.00 (2H, m), 2.60-2.40 (4H, m), 2.20-1.80 (6H, m), 2.13 (3H, s).

IR (KBr) ： 3235, 2934, 2816, 2236, 1615, 1552, 1483, 1273, 1219, 910, 733 cm—¹.

2) N- [4- (4-シァノ -4-フエ二ルビペリジン-卜ィル）ブタン-卜ィル] -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩の合成濃塩酸（3.0 mi) を N- [4- (4-シァノ -4-フエ二ルビペリジン-卜ィル）ブ夕ン -1-ィル] -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド (400 mg, 0.848 mmol) のエタノール溶液（8.0 ml) に室温下で加え、 30分間室温下で攪拌した。 N- [4- (4-シァノ -4-フエニルピペリジン-卜ィル）ブタン- 1- ィル] - 2-メチル -5-チア- 1， 8b-ジァザァセナフチレン- 4 -カルボキサミドニ塩酸塩（335 mg, 73%) を橙色結晶として得、濾過で集め、ジェチルェ一テルで洗浄した。

m. p. 178-181t:(decoin. )

Ή-NMR (200 MHz, DMSO - d₆) δ 9.00-8.85 (1H, m), 7.60-7.40 (5H, m), 7.34-7.22 (2H， m), 6.94 (1H, d, J=9.2 Hz), 6.61 (1H, d, J=7.6 Hz), 3.80-3.00 (8H, m), 2.80-2.55 (2H, m), 2.50-2.25 (2H, m), 2.23 (3H, s), 1.90-1.65 (2H, m), 1.65-1.40 (2H, m).

IR (KBr) ： 3241, 2932, 2650, 1645, 1628, 1537, 1499, 1437, 1402, 1327, 1291, 1219, 997, 795 cm—¹.

元素分析値： C₂₇H₃₁N₅0SC1₂'2.2H₂0として、

計算値： C, 55.48; Η, 6.10; Ν, 11.98.

実測値： C, 55.53; Η, 5.99; Ν, 12.25.

実施例 11

Ν- [3- (4-フエニルピペラジン- 1-ィル）プロパン-卜ィル] -2-メチル -5-チァ -1， 8b-ジァザァセナフチレン- 4-力ルポキサミド三塩酸塩の合成

1) X- [3- (4-フエ二ルビペラジン-卜ィル）プロパン-卜ィル] - 2-メチル -5 - チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドの合成

N -ェチル -Ν'- 3-ジメチルァミノプロピルカルポジイミド塩酸塩（1.65 g, 8.61 mmol) を 2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルポン酸 (1.00 g, 4.31 mmol) 、 N-ヒドロキシスクシンイミド（992 mg, 8.62匪 ol) のァセトニトリル懸濁液（15 ml) に室温下で加え、 2時間室温下で攪拌した。卜 (3-ァミノプロパン-卜ィル） -4-フエ二ルビペラジン三塩酸塩（2.83 g, 8.61 mmol) 、 1, 8 -ジァザビシクロ [5· 4· 0]- 7-ゥンデセン（3.94 g, 25.9 mmol) 、トリエチルァミン（875 mg, 8.65 腿01) のァセトニトリル溶液（20 ml) を反応液に加え室温下で 15時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し残渣に水を加えクロ口ホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 30 g, 酢酸ェチル /メタノール =5/1) で精製し N- [3- (4-フエ二ルビペラジン-卜ィル）プロパン-卜ィル] -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン - 4 -カルボキサミド（264 mg, 14%) を赤紫色結晶として得た。

Ή-NMR (200 MHz, CDC ) δ 7.40-7.20 (2Η, m), 7.00-6.80 (3H， m), 6.71 (1H, s)， 6.60 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.20-6.05 (1H, m), 5.72 (1H, dd, J=2.0 and 2.0 Hz), 3.40-3.30 (2H, m), 3.30-3.18 (4H, m), 2.68-2.58 (4H, m), 2.50-2.40 (2H, m), 2.14 (3H, s), 1.80-1.50 (2H, m). IR (KBr) ： 3252, 2934, 2820, 1613, 1601, 1553, 1488, 1273, 1236, 1150, 760, 731 cm"¹.

2) N- [3- (4-フエニルピペラジン-卜ィル）プロパン- 1-ィル] - 2-メチル- 5 - チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド三塩酸塩の合成

濃塩酸（2.0 ml) を N- [3- (4-フエニルピペラジン- 1-ィル）プロパン-卜ィル]- 2-メチル -5-チア- 1， 8b-ジァザァセナフチレン- 4-力ルポキサミド（264 mg， 0.609 mmol) のエタノール溶液（6.0 ml) に室温下で加え、 1時間室温下で攪拌した。反応液を減圧濃縮して N- [3- (4-フエニルピペラジン-卜ィル）プロパン -卜ィル] -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド三塩酸塩（320 mg, 97%) を橙色非晶物として得た。

m. p. 173- 178°C(decom. )

Ή-NMR (200 MHz, DMS0-d₆) <5： 9.20-9.00 (1H, m), 7.73 (1H, s), 7.40- 7.20 (3H, m), 7.10-6.80 (4H, m), 6.64 (1H, d, J=7.6 Hz), 4.20-3.00 (10H, m), 2.25 (3H， s), 1.90-1.65 (2H, m), 1.65-1.40 (2H, m).

IR (KBr) ： 3219, 2936, 1632, 1539, 1499, 1437, 1296, 1024, 961, 882 cnf

元素分析値： C, 4H3» ₅OSCl3-0.5C₂H₅0H-0.75H₂0として、

計算値： C， 51.82; H, 6.00; N, 12.09.

実測値： C, 51.78; H, 6.17; N, 12.16.

実施例 12

N- [4- (4-フエ二ルメチルビペラジン-卜ィル）ブタン- 1-ィル] -2-メチル- 5-チア- 1， 8b-ジァザァセナフチレン- 4-力ルポキサミド三塩酸塩の合成

1) - [4- (4-フエニルメチルピペラジン-卜ィル）ブタン-卜ィル] -2-メチル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4 -カルボキサミドの合成

N-ェチル -Ν'- 3-ジメチルァミノプロピルカルポジイミド塩酸塩（1.40 g, 7.30 匪 ol) を 2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボン酸 (850 mg, 3.66 mmol) 、 N -ヒドロキシスクシンイミド（842 mg, 7.32 mmol) のァセトニトリル懸濁液（10 ml) に室温下で加え、 2時間室温下で攪拌した。 1 - (4 -アミノブタン- 1-ィル） -4-フエ二ルメチルビペラジン三塩酸塩（1.96 g, 5.49匪 ol) 、 1,8-ジァザビシクロ [5.4.0]- 7-ゥンデセン (2.50 g, 16.4mmol) 、トリェチルァミン（554 mg, 5.47 mmol) のァセトニトリル溶液（25 ml) を反応液に加え室温下で 24時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し残渣に水を加えクロ口ホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 40 g, 酢酸ェチル /メタノール =1/1) で精製し N- [4- (4-フエニルメチルピぺラジン- 1-ィル）ブタン- 1-ィル] -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド（342 mg, 20%) を紫色結晶として得た。

Ή-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ： 7.40-7.18 (5Η, m), 7.05-6.90 (1H, m), 6.88 (1H, m), 6.60-6.45 (2H, m), 5.68 (1H, dd, J=5.2 and 2.2 Hz), 3.80-3.20 (6H, m), 2.85-2.20 (8H, m), 2.17 (3H, s), 1.80-1. 0 (4H, m).

2) - [4- (4-フエ二ルメチルビペラジン- 1-ィル）ブタン-卜ィル] -2-メチル - 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド三塩酸塩の合成

濃塩酸（0.8 ml) を N- [4- (4-フエニルメチルピペラジン-卜ィル）ブタン- 卜ィル] -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド (332 mg, 0.719 mmol) のエタノール溶液（5.0 ml) に室温下で加え、 1時間室温下で攪拌した。反応液を減圧濃縮して N- [4- (4-フエ二ルメチルビペラジン -卜ィル）ブタン-卜ィル] -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-力ルポキサミド三塩酸塩（315 mg， 77%) を橙色結晶として得、ァセトニトリルで洗浄した。

m. p. 185-188 :(decoiii. )

Ή-NMR (200 MHz, DMS0-d_e) δ： 9.00-8.85 (1H, m), 7.70-7.52 (2H, m), 7.50-7.40 (4H, m), 7.25 (1H, dd, J=8.8 and 7.4 Hz), 6.91 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.57 (1H, d, J=7.4 Hz), 4.40-4.20 (2H, m), 3.80-3.00 (12H, m), 2.22 (3H, s), 1.80-1.40 (4H, m).

IR (KBr) ： 3250, 2932, 1630, 1541, 1437, 1406, 1292, 945, 750 cm"¹. 元素分析値： C₂₆H₃₄N₅0SC1₃'3.5H₂0として、計算値： C, 49.25; H, 6.52; N, 11.05.

実測値： C, 49.11 ; H, 6.47; N, 11.30.

実施例 13

N- [1- (4-シァノフエニルメチル）ピぺリジン- 4-ィル] - 2-メチル -5-チア - 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩の合成

1) N- [1- (4-シァノフエニルメチル）ピぺリジン- 4-ィル] -2-メチル -5-チァ- 1， 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドの合成

メタンスルホン酸 4-シァノフエニルメチル（588 mg, 2.78 mmol) を N - （ピぺリジン- 4-ィル） - 2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩（900 mg, 2.32 mmol)、トリヱチルァミン（1.17 g, 11.6 mmol) 、 1, 8-ジァザビシクロ [5.4.0]- 7-ゥンデセン（713 mg, 4.68 mmol) 、ヨウ化ナトリウム（417 mg, 2.78 mmol) のァセトニトリル溶液（40 ml) に加え、窒素雰囲気下 4時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、クロ口ホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 25g, 酢酸ェチル /メタノール = 6/1) で精製し \ - [1- (4 -シァノフエニルメチル）ピペリジン- 4-ィル] - 2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド（348 mg, 35%) を紫色非晶物として得た。

Ή-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ： 7.61 (2Η, d, J=7.6 Hz), 7.44 (2H, d, J-7.6 Hz), 6.75 (1H, s), 6.65-6.60 (2H, m), 5.81-5.73 (1H, m), 5.60-5.50 (1H， m), 4.00-3.75 (1H, m), 3.48 (2H, s), 2.82-2.73 (2H, m), 2.23-1.40 (6H, m), 2.17 (3H, s).

IR (KBr) ： 3245, 2944, 2764, 2228, 1611, 1551, 1483, 1279, 1242, 772, 731 cm—

2) N- [1- (4-シァノフエニルメチル）ピぺリジン- 4-ィル] -2-メチル -5 -チァ -1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩の合成

濃塩酸（2.5 ml) を N- [1- (4-シァノフエニルメチル）ピぺリジン- 4-ィル] -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド（348 mg, 0. 810 mmol) のエタノール溶液（6. 0 ml). に室温下で加え、 1時間室温下で攪拌した。反応液を減圧濃縮し、 N- [1- (4-シァノフエニルメチル）ピぺリジン - 4 - ィル] - 2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩（358 mg， 88%) を橙色結晶として得、濾過で集め、エタノールで洗浄した。 m. p. 203-207°C (decom. )

Ή-NMR (200 MHz, DMSO- d₆) δ 8. 85-8. 75 (1H, m) , 7. 95 (2H, d， J=8. 2 Hz) , 7. 84 (2H, d, J-8. 2 Hz), 7. 47 (1H， s) , 7. 30-7. 15 (1H, m) , 6. 89 (1H, d, J=8. 4 Hz) , 6. 53 (1H, d, J=8. 2 Hz) , 4. 40-4. 30 (1H, m) , 3. 80-2. 80 (6H， m) , 2. 20 (3H, s) , 2. 00-1. 80 (4H, m) .

IR (KBr) ： 3262, 3009, 2703, 2228, 1634, 1534, 1501. 1456, 1437, 1300, 1260, 1227, 947, 781 cm' ¹.

実施例 14

- [1- [3- (2-シァノフエニル）プロパン-卜ィル] ピぺリジン- 4-ィル] - 2 - メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩の合成 1) - [ 1- [3- (2-シァノフエニル）プロパン-卜ィル] ピぺリジン- 4-ィル] -2 -メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドの合成

メタンスルホン酸 3 - （2 -シァノフエニル）プロピル（729 mg, 2. 49 mmol) を - (ピペリジン- 4-ィル） -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4 -力ルポキサミドニ塩酸塩（800 mg. 2. 07 mmol) 、卜リエチルァミン（1. 05 g, 10. 4 mmol) 、 1, 8-ジァザビシクロ [5. 4. 0] -7-ゥンデセン（631 mg, 4· 15 匪 ol) 、ョゥ化ナトリウム（372 mg, 2. 48 關 ol) のァセトニトリル溶液（20 ml) に加え、窒素雰囲気下 24時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリ力ゲル 25 g, 酢酸ェチル /メタノール =4/1) で精製し N- [1- [3- (2-シァノフェニル）プロパン- 1-ィル] ピぺリジン- 4-ィル] -2-メチル -5-チア- 1， 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド（349 mg, 37%) を紫色非晶物として得た。

Ή-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ： 7. 65-7. 45 (2Η, m) , 7. 36-7. 24 (2H, m) , 6. 73 (1H, s), 6.61 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.60 (1H, d, J=2.6 Hz), 6.00-5.80 (1H, m), 5.76 (1H, dd, J=5.2 and 2.6 Hz), 4.00-3.75 (1H. m). 3.00-2.80 (2H, m), 2.44 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.30-2.05 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.00-1.80 (4H, m)， 1.75-1.45 (2H, m).

IR (KBr) ： 3239, 2948, 2809, 2224, 1615, 1549, 1524, 1483, 1449, 1277, 1242, 1142, 912, 768, 733 cm一

2) N- [1- [3- (2 -シァノフエニル）プロパン-卜ィル] ピぺリジン - 4-ィル] - 2 -メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩の合成

濃塩酸（2.4 ml) を N - [1- [3- (2-シァノフエニル）プロパン-卜ィル] ピぺリジン- 4-ィル] - 2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド（349 mg, 0.783 mmol) のエタノール溶液（6.0 ml) に室温下で加え、 1時間室温下で攪拌した。 '- [1- [3- (2-シァノフエニル）プロパン-卜ィル] ピぺリジン- 4-ィル] - 2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4 -カルボキサミドニ塩酸塩（234 mg, 58%) を橙色結晶として得、濾過で集め、エタノールで洗浄した。

m. p. 210-217°C(decom. )

¹ H-NMR (200 MHz, DMSO - d,_;) o： 9.00-8.85 (1H, m), 7.86-7.40 (5H, m), 7.30-7.18 (1H, m), 6.90 (1H. d, J=8.8 Hz), 6.55 (1H, d, J=7.4 Hz), 4.00-3.80 (1H, m), 3.80-3.20 (6H, m), 3.20-2.95 (2H, m), 2.86 (2H, t, J=7.8 Hz), 2.22 (3H, s), 2.20-1.80 (4H, m).

IR (KBr) ： 3221, 3058, 2938, 2641, 2222, 1634, 1549, 1439, 1317, 1267, 770 cm"¹.

元素分析値： C₂₆H₂₉N₅0SC1₂-1.5H₂0として、

計算値： C, 56.01; H, 5.79; N, 12.56.

実測値： C, 56.20; H, 5.49; N, 12.56.

実施例 15

N- [1- [3- (3-シァノフエニル）プロパン -卜ィル] ピぺリジン- 4-ィル] - 2 - メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩の合成

1) - [1- [3- (3-シァノフエニル）プロパン-卜ィル] ピぺリジン- 4-ィル] - 2 -メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドの合成メタンスルホン酸 3- (3 -シァノフエニル）プロピル（816 mg, 2.78 mmol) を N- (ピペリジン- 4-ィル） -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4 -力ルポキサミドニ塩酸塩（900 mg, 2.32 mmol) 、トリェチルァミン（1.17g， 11.6 匪 ol) 、 1, 8-ジァザビシクロ [5· 4.0]- 7-ゥンデセン（702 mg, 4.61 mmol) 、ョゥ化ナトリウム（417 mg, 2.78 mmol) のァセトニトリル溶液（20 ml) に加え、窒素雰囲気下 2日間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、クロ口ホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 30 g, 酢酸ェチル /メタノール = 4/1) で精製し ·- [1- [3- (3-シァノフエニル）プロパン-卜ィル] ピぺリジン- 4-ィル] -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド（l.OO g, 94%) を紫色非晶物として得た。

Ή- MR (200 MHz, CDC1₃) δ： 7.60-7.30 (4Η, m), 6.80 (1H, s)， 6.65-6.55 (2H, m), 6.10-5.90 (1H, m). 5.75 (1H, dd, J = 5.6 and 2.6 Hz), 4.05-3.80 (1H, m), 3.20-3.00 (2H, m), 2.71 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.70-2.50 (2H, m), 2.50-2.25 (2H, m), 2.19 (3H, s). 2.20-1.60 (6H. m ).

IR (KBr) ； 3262, 2946, 2228, 1613, 1549, 1522, 1483, 1277, 772, 731 cuT¹.

2) N- [1- [3- (3-シァノフエニル）プロパン -卜ィル] ピぺリジン - 4-ィル] -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩の合成

濃塩酸（6. OinU を N- [1- [3- (3-シァノフエニル）プロパン-卜ィル] ピぺリジン- 4-ィル] -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルポキサミド（l.OO g, 2.24匪 ol) のエタノール溶液（15 ml) に室温下で加え、 1時間室温下で攪拌した。反応液を減圧濃縮して N- [1- [3- (3-シァノフエニル）プ口パン-卜ィル] ピぺリジン- 4-ィル] -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩（1.14 g, 98%) を橙色結晶として得、ジェチルエーテルで洗浄した。

m. p. 127-134°C (decom. )

Ή-NMR (200 MHz, DMS0-d_fi) δ： 9.00-8.85 (1H, m), 7.80-7.40 (4H, m), 7.40-7.20 (2H, m), 6.95 (1H, d, J=8.6 Hz). 6.63 (1H, d, J=6.6 Hz), 4.20-4.00 (1H, m), 4.00-3.20 (4H, m), 3.20-2.80 (4H, m), 2.80-2.60 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.20-1.80 (4H, m).

IR (KBr) ： 3237, 2934, 2228, 1632, 1535, 1501, 1437, 1406, 1298, 7δδ cm" '.

元素分析値：

として、

計算値： C, 53.42; H, 6.03; N, 11.98.

実測値： C, 53.62; H, 5.88; X, 11.86.

実施例 16

- [1- [3- (4-シァノフエニル）プロパン -卜ィル] ピぺリジン- 4-ィル] - 2- メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩の合成 1) - [1- [3- (4-シァノフエニル）プロパン -卜ィル] ピぺリジン- 4-ィル] -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドの合成メタンスルホン酸 3- (4-シァノフエニル）プロピル（444 mg, 1.85 mmol) を - (ピペリジン- 4-ィル） -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4 -力ルポキサミドニ塩酸塩（600 mg, 1.54 mmol) 、トリェチルァミン（773 mg, 11.6 誦 ol) 、 1, 8-ジァザビシクロ [5.4.0] -7-ゥンデセン（468 mg, 3.08匪 ol) 、ョゥ化ナトリウム（278 mg, 1.85醒 oi) のァセトニトリル溶液（20 ml) に加え、窒素雰囲気下 2日間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、クロ口ホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 30 g，酢酸ェチル /メタノール = 4/1) で精製し N- [1- [3- (4-シァノフエニル）プロパン- 1-ィル] ピぺリジン- 4-ィル] -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド（349 mg, 37%) を紫色非晶物として得た。 Ή-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ： 7.57 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.28 (2H, d, J =8.4 Hz), 6.73 (1H, s), 6.62 (1H, d, J=5.0 Hz), 6.62 (1H, d, J=3.2 Hz), 5.77 (1H, dd, J=5.0 and 3.2 Hz), 5.70-5.60 (1H, m), 4.00-3.70 (1H, m). 2.95-2.80 (2H, m), 2.69 (2H, t, J=7.8 Hz), 2.35 (2H, t, J=7.8 Hz), 2.17 (3H, s), 2.20-1.40 (8H, m).

IR (KBr) ： 3252, 2946, 2226, 1611, 1549, 1483, 1275, 1242, 772, 731 cm—

2) N- [1- [3- (4 -シァノフエニル）プロパン -卜ィル] ピぺリジン- 4-ィル] - 2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩の合成

濃塩酸（1.2 ml) を N - [1- [3- (4 -シァノフエニル）プロパン-卜ィル] ピぺリジン- 4-ィル] -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン -4-カルポキサミド（170 mg, 0.372 mmol) のエタノール溶液（3.0 ml) に室温下で加え、 1時間室温下で攪拌した。反応液を減圧濃縮して N- [1- [3- (4-シァノフエニル）プロパン- 1-ィル] ピぺリジン- 4-ィル] -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩（185 mg, 93%) を橙色非晶物として得た。 m. p. 142-147°C (decom. )

Ή-NMR (200 MHz, DMSO - d_fi) δ： 8.80-8.60 (1H, m), 7.78 (2H, d, J-8.4 Hz), 7.47 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.45-7.38 (1H, m), 7.24-7.10 (1H, m). 6.86 (1H, d, J=9.2 Hz), 6.54-6.46 (1H, m), 3.60-3.20 (5H, m), 3.20-2.90 (4H, m), 2.80-2.60 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.20-1.85 (4H, m).

IR (KBr) ： 3237, 2930, 2226, 1634, 1541, 1503, 1437, 1298, 1227, 1169, 785 cm"¹.

元素分析値： C₂₆H₂₉N₅0SC1₂-1.5H₂0として、

計算値： C, 56.01; H, 5.79; , 12.56.

実測値： C, 55.77; H, 5.79; N, 12.28.

実施例 Π

N- [1- [3- (2-シァノフエニルォキシ）プロパン-卜ィル] ピぺリジン- 4-ィル] -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩の合成

1) - [1- [3- (2 -シァノフエニルォキシ）プロパン-卜ィル] ピぺリジン- 4- ィル] - 2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドの合成 3- (2 -シァノフエニルォキシ）プロピルクロリド（486 mg, 2.48 mmol) を N- (ピペリジン- 4-ィル） - 2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩（800 mg, 2.07 mmol), トリェチルァミン（1.05 g, 10.4 mmol), 1, 8-ジァザビシクロ [5.4.0]-7 -ゥンデセン（631 mg, 4.15 mmol) 、ョゥ化ナトリウム（372 mg, 2.48 mmol) のァセトニトリル溶液（20 ml) に加え、窒素雰囲気下 40時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリ力ゲル 25 g, 酢酸ェチル /メタノール = 4/1) で精製し \- [1- [3- (2-シァノフェニルォキシ）プロパン- 1-ィル] ピぺリジン- 4-ィル] -2-メチル -5-チア- 1, 8b - ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド（595 mg, 61%) を紫色非晶物として得た。

Ή-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ： 7.60-7.48 (2Η, m). 7.06-6.94 (2H, m), 6.75 (1H, s), 6.62 (1H, d, J = 5.0 Hz), 6.62 (1H, d, J=3.0 Hz). 5.78 (1H, dd, J=5.0 and 3.0 Hz), 5.76 - 5.68 (1H, m), 4.15 (2H, t, J=6.2 Hz). 4.00-3.80 (1H, m), 3.05-2.90 (2H, m), 2.66 (2H, t, J=7.0 Hz), 2.45-2.15 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.20-1.50 (8H, m).

IR (KBr) ： 3262, 2948, 2228, 1612, 1549, 1483, 1451, 1289, 912, 735 cnf

2) N- [1- [3- (2-シァノフエニルォキシ）プロパン -卜ィル] ピぺリジン - 4- ィル] - 2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4_カルボキサミドニ塩酸塩の合成

濃塩酸（4.0 ml) を N- [1- [3- (2-シァノフエニルォキシ）プロパン-卜ィル] ピぺリジン- 4-ィル] - 2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4 -カルボキサミド（595 mg, 1.26 mmol) のエタノール溶液（10 ml) に室温下で加え、 1 時間室温下で攪拌した。 N- [1- [3- (2-シァノフエニルォキシ）プロパン-卜ィル] ピぺリジン- 4-ィル] -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4 -力ルポキサミドニ塩酸塩（476 mg, 69%) を橙色結晶として得、濾過で集め、ェ夕ノールで洗浄した。

Di. . 190— 194°C (decom. )

¹ H-NMR (200 MHz, DMSO- d₆) δ： 9.05-8.80 (1H, m), 7.80-7.55 (3H, m), 7.35-7.20 (2H, m), 7.20-7.05 (1H, m), 6.92 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.57 (1H, d, J=7.4 Hz), 4.25 (2H, t, J=5.6 Hz). 4.00-3.80 (1H, m), 3.80-2.80 (6H, m), 2.40-2.20 (2H, m). 2.23 (3H, s), 2. 10-1.85 (4H, m).

IR (KBr) ： 3239, 2934, 2689, 1634, 1597, 1543, 1497, 1451. 1404, 1294, 1262. 787, 764 cnT'.

元素分析値： C₂ HH_{29 5}0₂SC1₂ · 2H₂0として、

計算値： C, 53.61； H, 5.71; N, 12.02.

実測値： C, 53.69; H, 5.59; N, 12.13.

実施例 18

- [1- [3- (3-シァノフエニルォキシ）プロパン -いィル] ピぺリジン - 4-ィル] -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩の合成

1) - [1- [3- (3-シァノフエニルォキシ）プロパン-卜ィル] ピぺリジン - 4 - ィル] - 2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドの合成 3 - （3-シァノフエニルォキシ）プロピルクロリド（486 mg, 2.48 mmol) を N- (ピペリジン- 4-ィル） - 2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩（800 mg, 2.07 删 ol) 、トリェチルァミン（1.05 g, 10.4 腿 ol) 、 1, 8-ジァザビシクロ [5.4.0]- 7-ゥンデセン（631 mg， 4.15 mmol) 、ョゥ化ナトリウム（372 mg, 2.48 mmol) のァセトニトリル溶液（20 ml) に加え、窒素雰囲気下 9時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、クロ口ホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸' 乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 25 g, 酢酸ェチル /メタノール =4/1) で精製し N- [1- [3- (3-シァノフエニルォキシ）プロパン-卜ィル] ピぺリジン- 4-ィル] -2-メチル -5-チア- 1， 8b- ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド（277 mg, 28%) を紫色結晶として得た。

Ή-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ： 7.42-7.06 (4Η, m), 6.73 (1H, s), 6.62 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.62 (1H, d, J=3.4 Hz), 5.77 (1H, dd, J-5.2 and 3.4 Hz), 5.74-5.60 (1H, m), 4.04 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.00-3.75 (1H, m), 2.95-2.80 (2H, m), 2.52 (2H, t, 1=7.2 Hz). 2.17 (3H, s), 2.22-2.05 (2H, m). 2.05-1.80 (4H, m), 1.65-1.40 (2H, m).

IR (KBr) ： 3258, 2949, 2230, 1611, 1551, 1483, 1329, 1277, 1219, 1146, 773, 733 cm"¹.

2) - [1- [3- (3 -シァノフエニルォキシ）プロパン-卜ィル] ピぺリジン - 4 - ィル] - 2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩の合成

濃塩酸（2.0 ml) を N- [1- [3- (3 -シァノフエニルォキシ）プロパン-卜ィル] ピペリジン- 4-ィル] - 2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド（277 mg, 0.585 mmol) のエタノール溶液（6.0 ml) に室温下で加え、 1時間室温下で攪拌した。 N- [1- [3- (3-シァノフエニルォキシ）プロパン -卜ィル] ピぺリジン- 4-ィル] -2-メチル -5-チア- 1.8b-ジァザァセナフチレン - 4 - カルボキサミドニ塩酸塩（260 mg, 81%) を橙色結晶として得、濾過で集め、エタノールで洗浄した。

m. p. 234-239°C (decom. )

Ή-NMR (200 MHz, DMS0-d₆) δ： 8.85-8.70 (1H, m), 7.60-7.10 (6H, m), 6.87 (1H, d, J-9.6 Hz), 6.56-6.46 (1H, m), 4.20-4.05 (2H, m), 3.60-3.00 (7H, m), 2.30-2.10 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.05-1.85 (4H, m).

IR (KBr) ： 2938, 2637, 2226, 1642, 1618, 1590, 1551, 1505, 1402, 1343, 1294, 1265, 1159, 920, 799 cm"¹. 元素分析値： C_2SH₂₉N₅0₂SC1₂-0.5H₂0として、

計算値： C, 56.21; H, 5.44; N, 12.61.

実測値： C, 56.44; H, 5.43; N, 12.60.

実施例 19

- [1- [3- (4-シァノフエニルォキシ）プロパン -卜ィル] ピぺリジン- 4-ィル] - 2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩の合成

1) - [1- [3- (4 -シァノフエニルォキシ）プロパン-卜ィル] ピぺリジン- 4- ィル] - 2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドの合成 3- (4 -シァノフエニルォキシ）プロピルクロリド（857 mg, 4.38 mmol) を N- (ピペリジン- 4-ィル） - 2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩（850 mg, 2.19 mmol) 、トリェチルァミン（1. ll g, 11.0 mmol), 1, 8-ジァザビシクロ [5.4.0]- 7-ゥンデセン（672 mg, 4.15 mmol) 、ョゥ化ナトリウム（394 mg, 2.63 mmol) のァセトニトリル溶液（20 ml) に加え、窒素雰囲気下 5時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、クロ口ホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 20 g, 酢酸ェチル /メタノール = 4/1) で精製し N- [1- [3- (4-シァノフエニルォキシ）プロパン-卜ィル] ピぺリジン- 4-ィル] -2-メチル -5-チア- 1, 8b - ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド（232 mg, 22%) を紫色結晶として得た。

Ή-NMR (200 MHz. CDC1₃) <5： 7.58 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.94 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.74 (1H, s), 6.64 (1H, d, J =4.8 Hz), 6.62 (1H, d, J=3.4 Hz), 5.78 (1H, dd, J=4.8 and 3.4 Hz), 5.65-5.55 (1H, m), 4.06 (2H, t, J=6.4 Hz)， 3.95-3.75 (1H. m), 2.95-2.80 (2H, m), 2.52 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.17 (3H, s), 2.20-1.60 (6H, m), 1.60-1. 0 (2H, m).

IR (KBr) ： 3206, 2949, 2224, 1607, 1549, 1508, 1277, 1260, 1173, 733 cm—¹. 2) N- [1- [3- (4 -シァノフエニルォキシ）プロパン -卜ィル] ピぺリジン- 4- ィル] - 2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩の合成

濃塩酸（1.5 ml) を N - [1- [3- (4-シァノフエニルォキシ）プロパン-卜ィル] ピぺリジン- 4-ィル] -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4 -カルボキサミド（232 mg, 0.490 mmol) のエタノール溶液（4.0 ml) に室温下で加え、 1時間室温下で攪拌した。 N- [1- [3- (4-シァノフエニルォキシ）プロパン - 1- ィル] ピぺリジン- 4-ィル] -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン - 4 - カルボキサミドニ塩酸塩（227 mg, 84%) を橙色結晶として得、濾過で集め、エタノールで洗浄した。

m. p. 222-230°C (decom. )

Ή- MR (200 MHz, DMSO- d_fi) o： 8.80-8.65 (1H, m). 7.79 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.44-7.34 (1H, m), 7.20-7.08 (1H, m), 7.11 (2H, d, J-8.8 Hz), 6.90-6.80 (1H, m), 6.50-6.40 (1H, m), 4.21-4.10 (2H, m), 3.60-3.20 (7H, m). 2.30-2.05 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.00-1.80 (4H, m).

IR (KBr) ： 3312, 2940, 2224, 1634, 1603, 1545, 1501, 1298, 1254, 1169, 1040, 843, 779 cm '.

元素分析値： ' _;Λ、0' SCI 2.5H₂0として、

計算値： C, 52.79; H, 5.79; N, 11.84.

実測値： C, 53.02; H, 5.73; N, 11.84.

実施例 20

N- [1- (3-フエニルプロパン-卜ィル）ピぺリジン- 4-ィル] -2-メトキシメチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩の合成

1) - [1- (3-フエニルプロパン-卜ィル）ピぺリジン- 4-ィル] -2-メトキシメチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドの合成

2規定水酸化ナトリウム水溶液（10 ml, 20.0 mmol) を、 2-メトキシメチル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボン酸ェチル（3.00 g, 10.3 mmol) のエタノール溶液（20 ml) に室温下で加え、 4時間攪拌した。反応液を濃塩酸で pH 4に調整後減圧濃縮し残渣を次の反応に用いた。 N-ェチル -Ν'- 3-ジメチルァミノプロピルカルポジイミド塩酸塩（3.95 g, 6.86匪 ol) を上記残渣、 N-ヒドロキシスクシンイミド（2.37g， 20.6mmol) のァセトニトリル懸濁液（40ml) に室温下で加え、 1時間室温下で攪拌した。 4-ァミノ- 1- (3-フエニルプロパン -卜ィル）ピぺリジン（2.75 g, 12.6 mmol) 、トリェチルァミン（1.25 g, 12.4 mmol) のァセトニトリル溶液（20ml) を反応液に加え室温下で 1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し残渣に水を加えクロ口ホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 120 g, 酢酸ェチル /メタノール = 3/1) で精製し X- [1- (3-フエニルプロパン-卜ィル）ピぺリジン- 4 -ィル] -2 - メトキシメチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド（1.90 g, 40%) を赤紫色非晶物として得た。

Ή- MR (200 MHz, CDCI₃) δ： 7.40-7.10 (5Η, m). 6.79 (1H. s), 6.63 (1H, d, J=4.0 Hz), 6.63 (1H, d, J=4.0 Hz), 5.78 (1H, dd. 1=4.0 and 4.0 Hz), 5.72-5.62 (1H, m), 4.39 (2H, s), 3.90-3.70 (1H, m), 3.41 (3H, s), 3.00-2.80 (2H, m), 2.64 (2H, t, J-7.8 Hz), 2.45-2.35 (2H, m). 2.20-1.75 (6H, m), 1.75-1.40 (2H, m).

IR (KBr) ： 3258, 2942, 1715, 1615. 1549, 1485, 1285, 1244, 1098, 774, 733 cm"¹.

2) - [1- (3-フエニルプロパン-卜ィル）ピぺリジン- 4-ィル] _2 -メトキシメチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩の合成濃塩酸（2.4 ml) を N - [1- (3 -フエニルプロパン -卜ィル）ピぺリジン - 4-ィル] -2-メトキシメチル -5-チア- 1， 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド (1.24 & 2.68 mmol) のエタノール溶液（15 ml) に室温下で加え、 1時間室温下で攪拌した。反応液を減圧濃縮して N- [1- (3-フエニルプロパン- 1-ィル）ピペリジン- 4-ィル] -2-メトキシメチル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4- カルボキサミドニ塩酸塩（1.17 g, 79%) を橙色非晶物として得た。

m. p. 125-130で (decom. ) 'H-NMR (200 MHz, DMS0-d_B) δ 9.00-8.85 (1H, m), 7.64-7.54 (1H, m), 7.40-7.10 (6H, m), 6.86 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.50 (1H, d, J=8.4 Hz), 4.40 (2H, s), 4.00-3.40 (1H, m), 3.32 (3H, s), 3.10-2.80 (4H, m), 2.70-2.55 (2H, m), 2.10-1.80 (8H, m).

IR(KBr) ： 2936, 1632, 1538, 1501, 1453, 1314, 1094, 756 cm"¹.

元素分析値： C_2BH₃₂N₄0₂SC1₂-1.5H₂0として、

計算値： C, 55.51; H, 6.27; , 9.96.

実測値： C. 55.71; H, 6.44; N, 9.86.

実施例 21

N- [1- [3- (4-シァノフエニル）プロパン-卜ィル] ピぺリジン - 4 -ィル] - 2 - メトキシメチル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩の合成

1) - [1- [3- (4-シァノフエニル）プロパン -卜ィル] ピぺリジン- 4-ィル] - 2-メトキシメチル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドの合成

メタンスルホン酸 3- (4-シァノフエニル）プロピル（345 mg, 1.44画 ol) を N- (ピペリジン- 4-ィル） -2-メトキシメチル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン -4-カルボキサミドニ塩酸塩（500 mg, 1.20mmol)、卜リエチルァミン（605 mg, 6.00匪 ol) 、 1, 8 -ジァザビシクロ [5.4.0]- 7-ゥンデセン（366 mg, 2.41匪 ol) 、ヨウィ匕ナトリウム（216 mg, 1.44 匪 ol) のァセトニトリル溶液（20 ml) に加え、窒素雰囲気下 3日間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、クロ口ホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 25 g, 酢酸ェチル /メタノール = 4/1) で精製し N- [1- [3- (4-シァノフエニル）プロパン-卜ィル] ピぺリジン- 4-ィル] -2-メトキシメチル- 5-チア - 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド（494 mg, 85%) を紫色結晶として得た。

Ή-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ： 7.57 (2Η, d, J=8.0 Hz), 7.29 (2H, d, J=8.0 Hz), 6.78 (1H, s), 6.62 (1H, d, J=4.0 Hz), 6.62 (1H, d, J=4.0 Hz), 5.77 (1H, dd, J=4.0 and 4.0 Hz), 5.74-5.64 (1H, m)， 4.40 (2H, s), 4.00-3.70 (1H, m), 3.40 (3H, s), 3.00-2.80 (2H, m), 2.70 (2H, t, J=7.6 Hz). 2.39 (2H, d, J=7.6 Hz), 2.25-2.05 (2H, m), 2.00-1.40 (6H, m).

IR (KBr) ： 3272, 2934, 2226, 1622, 1549, 1524, 1485, 1289, 1242, 1098 cm"¹.

2) N- [1- [3- (4-シァノフエニル）プロパン -卜ィル] ピぺリジン- 4-ィル] -2 -メトキシメチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩の合成

濃塩酸（1.2 ml) を \- [1- [3- (4 -シァノフエニル）プロパン-卜ィル] ピぺリジン- 4-ィル] -2-メトキシメチル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4 -力ルポキサミド（494 mg, 1.01 mmol) のエタノール溶液（8.0 ml) に室温下で加え、 2時間室温下で攪拌した。反応液を減圧濃縮して N - [1- [3- (4-シァノフエニル）プロパン -1-ィル] ピぺリジン- 4-ィル] -2-メトキシメチル- 5-チア- 1， 8b- ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩（507 mg, 89%) を橙色非晶物として得た。

m. p. 112- 118°C (decom. )

Ή-NMR (200 MHz, DMS0-d„) d： 9.00-8.88 (1H, m). 7.78 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.66-7.56 (1H, m), 7.47 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.26-7.08 (1H, m), 6.87 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.52 (1H, d. J=7.4 Hz), 4.41 (2H, s), 4.00-3.40 (3H, m), 3.33 (3H, s), 3.10-2.85 (4H, m), 2.73 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.20-1.80 (6H, m).

IR(KBr) ： 3212, 2940, 2226, 1634, 1535, 1503, 1453, 1312, 1092, 953, 785 cm—¹.

実施例 22

N- [1- [3- (4 -シァノフエニルォキシ）プロパン-卜ィル] ピぺリジン- 4 -ィル] -2-メトキシメチル -5-チア- 1， 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド二塩酸塩の合成

1) - [1- [3- (4-シァノフエニルォキシ）プロパン-卜ィル] ピぺリジン - 4- ィル] -2-メトキシメチル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4 -カルボキサミドの合成

3- (4-シァノフエニルォキシ）プロピルクロリド（282 mg, 1.44讓 ol) を N- (ピペリジン- 4-ィル） -2-メトキシメチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン -4-カルボキサミドニ塩酸塩（500 mg, 1, 20 mmol)、トリェチルァミン（605 mg, 6.00 mmol) 、 1, 8-ジァザビシクロ [5.4.0]- 7-ゥンデセン (366 mg, 2.41 mmol) 、ヨウ化ナトリウム（216 mg, 1. 4 mmol) のァセトニトリル溶液（20 ml) に加え、窒素雰囲気下 3日間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、クロ口ホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリ力ゲル 25 g, 酢酸ェチル /メタノール = 4/1) で精製し Ν'- [1- [3- (4-シァノフェニルォキシ）プロパン- 1-ィル] ピぺリジン- 4-ィル] -2-メトキシメチル -5 - チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド（536 mg, 89%) を赤紫色結晶として得た。

'H -腿 R (200 MHz, CDCし) δ： 7.58 (2Η, ddd, J=8.8, 1.8 and 1.8 Hz), 6.94 (2 ddd, J=8.8, 1.8 and 1.8 Hz). 6.78 (1H, s). 6.63 (1H, d, J=4.4 Hz), 6.62 (1H, d, J=3.8 Hz), 5.78 (1H, dd. J=4.4 and 3.8 Hz), 4.40 (2H, s), 4.06 (2H, t, J=6.2 Hz). 4.00-3.75 (1H, m), 3.41 (3H, s), 3.00-2.85 (2H. m), 2.55 (2H, t. J=7.2 Hz), 2.25-2.05 (2H, m), 2.05-1.90 (4H, m), 1.70—1.50 (2H, m).

IR (KBr) ： 3266, 2946, 2224, 1605, 1549, 1508, 1485, 1302. 1260, 1173, 1096, 835, 733 cm—¹.

2) N- [1- [3- (4 -シァノフエニルォキシ）プロパン - 1-ィル] ピぺリジン - 4- ィル] -2-メトキシメチル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4 -カルボキサミドニ塩酸塩の合成

濃塩酸（1.2 ml) を N - [1- [3- (4-シァノフエニルォキシ）プロパン-卜ィル] ピぺリジン- 4-ィル] -2-メトキシメチル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド（530 mg, 1.05 mmol) のエタノール溶液（8.0 ml) に室温下で加え、 30分間室温下で攪拌した。 N- [1- [3- (4-シァノフエニルォキシ）プ口パン-卜ィル] ピぺリジン- 4-ィル] -2-メトキシメチル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩を（493 mg, 81%) 橙色結晶として得、濾過で集め、エタノールで洗浄した。

n p. 170-175°C (decom. )

'Η-删 R (200 MHz, DMSO - d₆) δ： 9.00-8.90 (1H, m), 7.78 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.70-7.56 (1H, m), 7.30-7.10 (1H, m), 7.11 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.87 (1H, d, J=9.4 Hz), 6.52 (1H, d, J=7.2 Hz), 4.41 (2H, s), 4.17 (2H, t, J-5.6 Hz), 4.00-2.90 (7H, m), 3.30 (3H, s), 2.40-2.15 (2H, m). 2.10-1.90 (4H, m). IR(KBr) ： 3335, 3040. 2220, 1634, 1603, 1505, 1298, 1264, 1175, 1088, 843 cm"¹.

元素分析値： C ₂₇ H ₃ 0₃ SC · 2H 0として、

計算値： C, 52.94; H, 5.76; N, 11. 3.

実測値： C, 52.90; H, 5.92; , 11.18.

実施例 23

- [4- (4-フエ二ルビペリジン-卜ィル）ブタン-卜ィル] -2-メトキシメチル - 5 -チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩の合成

1) N- [4- (4-フエ二ルビペリジン-卜ィル）ブタン-卜ィル] -2-メトキシメチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドの合成

2規定水酸化ナトリウム水溶液（7.0 ml, .0 mmol)を、 2-メトキシメチル -5 - チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボン酸ェチル（2.00 g. 6.89 mmol)のエタノール溶液（15 ml)に室温下で加え、 2時間攪拌した。反応液を濃塩酸で pH 4 に調整後減圧濃縮し残渣を次の反応に用いた。

N-ェチル -Ν'- 3-ジメチルァミノプロピルカルポジイミド塩酸塩（2.61 g, 13.6 mmol) を上記残渣、 N-ヒドロキシベンゾトリァゾ一ルー水和物（2.11 g， 13.8 mmol) のァセトニトリル懸濁液（30 ml) に室温下で加え、 1.5時間室温下で攪拌した。卜（4-アミノブタン-卜ィル） -4-フエ二ルビペリジン（1.92 8.26 mmol) 、卜リエチルァミン（838 mg, 8.28 mmol) のァセトニトリル溶液（15 ml) を反応液に加え室温下で 1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し残渣に水を加えクロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリ力ゲル 70 g, 酢酸ェチル /メタノール = 3/1) で精製し N- [4- (4-フエ二ルピぺリジン- 1-ィル）ブタン- 1-ィル] -2-メトキシメチル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルポキサミド（1.20 & 37%) を紫色非晶物として得た。

Ή- MR (200 MHz, CDC1₃) δ 7.36-7.14 (5Η, m), 6.83 (1H, s), 6.80-6.66 (1H, m), 6.59 (1H, d, J=4.0 Hz), 5.72 (1H, dd, J=4.0 and 4.0 Hz), 4.37 (2H, s), 3.39 (3H, s), 3.40-3.20 (2H. m), 3.20-3.05 (2H, m), 2.65-2.40 (5H, m), 2.25-2.00 (2H. m), 1.95-1.50 (6H, m).

IR (KBr) ： 3241, 2932, 1620, 1551, 1486, 1283, 1094, 733 cm—¹.

2) X- [4- (4_フエ二ルビペリジン- 1-ィル）ブタン-卜ィル] -2-メトキシメチル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩の合成濃塩酸（2.4ml) を N- [4- (4-フエ二ルビペリジン-卜ィル）ブタン-卜ィル] -2-メトキシメチル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド (1.20 g, 2.52 mrnol) のエタノール溶液（15 ml) に室温下で加え、 30分間室温下で攪拌した。反応液を減圧濃縮して X- [4- (4-フエニルピペリジン-卜ィル）ブタン- 1-ィル] -2-メトキシメチル -5-チア- 1.8b-ジァザァセナフチレン- 4 -力ルポキサミドニ塩酸塩（1.00 g, 72%) を橙色非晶物として得た。

m. p. 120- 126°C (decom. )

Ή- MR (200 MHz, DMSO- d_R) <5： 9.24-9.10 (1H, m), 7.82 (1H, s), 7.40- 7.18 (6H, m), 6.93 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.63 (1H, d, J=7.8 Hz), 4.47 (2H, s), 4.20-3.40 (3H, m), 3.34 (3H, s), 3.30-2.90 (6H, m), 2.20-1.85 (4H, m), 1.85-1.65 (2H, m), 1.63-1.40 (2H, m).

IR(KBr) ： 2948, 1636, 1542, 1456, 1291, 1092, 762, 704 cm"¹.

元素分析値： C₂₇H₃₄N₄0₂SC1₂ ·Η₂0として、

計算値： C, 57.14; H, 6.39; , 9.87.

実測値： C, 56.87; H, 6.52; , 9.56. 実施例 24

N-[l- (3 -フエニルプロパン- 1-ィル) ピぺリジン- 4-ィルメチル] -3-トリフルォロメチル- 5-チア- 1， 8b-ジァザァセナフチレン- 4-力ルポキサミドニ塩酸塩の合成

1) (3-トリフルォロアセチルイミダゾ [1, 2- a] ピリジン- 5-ィルチオ）酢酸ェチルの合成

(イミダゾ [1, 2 - a] ピリジン - 5 -ィルチオ）酢酸ェチル（1.18 g) の 1, 2-ジクロ口ェ夕ン（15ml) 溶液にトリフルォロ酢酸無水物（10.5 g) を加え、 12時間加熱還流した。放冷後、反応液を濃縮した。残留物にクロ口ホルムを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒減圧留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =1:卜 2:1)で分離精製し、褐色の油状物として目的物（579 mg，収率 34.9%) を得た。

Ή-NMR (200 MHz, CDC 1.0 δ 1.15 (3Η, t, J=7.2Hz), 3.75 (2H, s), 4.11 (2H, q, J=7.2Hz), 7.45 (1H, dd, J=7.0, 1.6Hz), 7.70 (1H, dd, J=8.8, 7.0Hz), 7.78 (1H, dd, J=8.8. 1.6Hz), 8.62 (1H, q, J-l.6Hz).

2) 3-トリフルォロメチル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボン酸ェチルの合成

(3-トリフルォロアセチルイミダゾ [1, 2- a] ピリジン- 5-ィルチオ）酢酸ェチル（8.34 g) の無水酢酸（50 ml) 溶液を 2.5時間加熱還流した。反応液を濃縮後、残留物に酢酸ェチルを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =1:2- 1:1) で分離精製し、赤紫色の固体として目的物（7.39 g, 収率 93.7%) を得た。

m. p. 91-92°C

Ή-NMR (200 MHz, CDC1₃) 6 : 1.32 (3H, t, J=7.2Hz), 4.26 (2H, q, J=7.2Hz), 5.77 (1H, dd, J=6.6, 1.4Hz), 6.64 (1H, dd, J=9.2, 6.6Hz), 6.73 (1H, dd, J=9.2, 1. Hz), 7.20 (1H, q, J=2.6Hz). 元素分析値： C₁₃H₉N₂0₂SF₃として、

計算値： C, 49.68; H, 2.89; X, 8.91

実測値： C, 49.55; H, 2.80; N, 8.97

3) 3-トリフルォロメチル- 5-チア- 1， 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボン酸の合成

3-卜リフルォロメチル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボン酸ェチル（4.68 g) のメタノール（14.9 ml) 懸濁液に 2規定水酸化ナトリウム水溶液（14.9 ml) を加え、室温で 1.5時間撹拌した。 1規定塩酸（29.8 ml) を加え、生じた沈殿を濾取、水、アセトンの順で洗浄し、橙色固体として目的物（3.91 g，収率 91.8%) を得た。

元素分析値： C,

として、

計算値： C, 46.16; H, 1.76; N, 9.79

実測値： C, 45.19; H, 1.77; , 9.69

Ή-NMR (200 MHz, DMS0-d_(i) δ 6.02 (1Η, q, J=2.6Hz), 6.44 (1H, m), 6.68 (1H, m). 6.89 (1H, m).

4) N- (ピペリジン- 4-ィルメチル） -3-トリフルォロメチル -5-チア- 1, 8b -ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド ·二塩酸塩の合成

3-卜リフルォロメチル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4—カルボン酸 (2.86 g， 10ミリモル）と N—ヒドロキシスクシンイミド（2.30 g， 20ミリモル）のァセトニトリル（80 ml) 懸濁液に、卜ェチル -3- (3-ジメチルアミノブ口ピル）カルポジイミド *塩酸塩（3.83g, 20ミリモル）を加え、室温で 3.5時間撹拌した。この反応液にトリェチルァミン（2.02g， 20ミリモル）、卜（tert - ブトキシカルポニル）ピぺリジン- 4-ィルメチルァミン（2.57 g， 12ミリモル）を加え、室温で 2時間撹拌した。反応液を濃縮後、クロ口ホルムを加え、水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル）で分離精製し、 N- [1- (tert-ブトキシカルボニル）ピぺリジン- 4-ィルメチル] -3-トリフルォロメチル -5-チア一 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド（3.38 g, 収率 70.0%) を赤褐色固体として得た。

- [1- (tert-ブトキシカルポニル）ピぺリジン- 4-ィルメチル] -3-トリフルォロメチル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド（3.098 g， 6.42ミリモル）のメタノール（20 ml) 溶液に濃塩酸（10 ml) を加え、室温で 2 時間撹拌した。溶媒留去後。残留物にエタノールを加え得られた沈殿を濾取、ェタノ一ル、アセトン、ジェチルエーテルの順で洗浄し、橙色固体として目的物（2.314 g, 収率 79.2%) を得た。

元素分析値： C₁₇H₁₉N₄0SC1₂F₃'H₂0として、

計算値： C, 43.14; H, 4.47; X, 11.84

実測値： C, 43.42; H, 4.42; X, 12.00

' H- MR (200 MHz, DMS0 - d«) δ： 1.22-1.50 (2Η, m), 1.62-1.86 (3H, . m) , 2.70-3.10 (4Η, m), 3.15-3.35 (2Η, m), 6.59 (1H, d, J = 7.2Hz). 7.04 (1H, d, 1=8.8Hz), 7.21 (1H, dd, J=8.8, 7.2Hz), 7.51 (1H, q, J=2.0Hz), 8.70-9.16 (2H, br), 9.23(1H, brt).

5) N- [1- (3-フエニルプロパン-卜ィル）ピぺリジン- 4-ィルメチル] -3 -トリフルォロメチル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドの合成

X- (ピペリジン- 4 -ィルメチル） -3-トリフルォロメチル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド ·二塩酸塩（1.36g， 2.99ミリモル）、卜ブロモ- 3-フエニルプロパン（892 mg, 4.48ミリモル）、卜リエチルァミン（1.22 g， 12.1ミリモル）のエタノール（50ml) 混合物を 7時間加熱還流した。溶媒留去後、残留物にクロ口ホルムを加え、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール =10:卜 8:1) で分離精製し、赤紫色油状物として目的物（766 mg，収率 51.2%) を得た。

Ή-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ 1.37-1.84 (3Η, m), 1.94 (2H, m), 2.15 (2H, m), 2.52 (2H, m), 2.65 (2H, m), 2.87 (2H, m), 3.02-3.24 (4H, m), 5.70 (1H, dd. J=6.8, 1.2Hz), 6.59 (1H, dd, J=9.2. 6.8Hz), 6.70 (1H, dd, J=9.2, 1.2Hz), 6.88 (1H, br), 7.10 (1H, q, J=2.2Hz), 7.12-7.33 (5H, m).

6) N- [1- (3-フエニルプロパン-卜ィル）ピぺリジン- 4-ィルメチル] -3-卜リフルォロメチル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-力ルポキサミド ·二塩酸塩の合成

N- [卜（3-フエニルプロパン-卜ィル）ピぺリジン- 4-ィルメチル] -3-トリフルォロメチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド（766 mg) をメタノール（15 ml) に溶解し、濃塩酸（0.31 ml) を加えた。溶媒留去後、残留物にエタノール、アセトンを加え、得られた沈殿を濾取、アセトン、ジェチルェ一テルの順で洗浄し、黄色固体として目的物（679 mg, 収率 77.3%) を得た。

Ή-NMR (200 MHz, DMSO-dJ δ 1.40-2.16 (7Η, m), 2.63 (2H, m), 2.74- 3.27 (6H, m), 3.46 (2H, m), 6.66 (1H, d, J=7.2Hz), 7.07 (1H. d, J=8.4Hz), 7.15-7.36 (6H, m), 7.59 (1H, q, J=2.0Hz), 9.29 (1H, brt).

実施例 25

N'-[4- (4-フエ二ルビペリジン-卜ィル）ブタン-卜ィル] -3 -トリフルォロメチル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩の合成

1) N- [4- (4-フエ二ルビペリジン-卜ィル）ブタン-卜ィル] -3-トリフルォロメチル -5-チア- 1.8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドの合成

3 -卜リフルォロメチル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボン酸 (1.00 g, 3.49 mmol) 、 N-ヒドロキシスクシンイミド（0.80 g, 6.95 mmol) のァセトニトリル溶液（10 ml) に、室温下 N-ェチル -Ν'- 3-ジメチルァミノプロピルカルポジイミド塩酸塩（1.34 g, 6.99 mmol) を加え 2時間攪拌した。反応液に卜（4-アミノブタン-卜ィル） -4-フエ二ルビペリジン二塩酸塩（1.38 g, 4.52 mmol) 、トリェチルァミン（2.00ml, 14.3匪 ol) のクロ口ホルム溶液（10ml) を加え、 1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水、少量のエタノールを加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル /メタノール =2/1) で精製し、酢酸ェチルで再結晶して X- [4_ (4-フエ二ルビペリジン- 1-ィル）ブタン- 1-ィル] -3-トリフルォロメチル- 5-チア- 1， 8b- ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド（675 mg, 39%) を橙色結晶として得た。

m. p. 145- 147で.

Ή-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ： 7.24-7.06 (5Η, m), 6.69-6.51 (2H, m), 5.66 (1H, d, J=7.6 Hz), 3.35-3.07 (4H, m), 2.68-2.39 (3H, m), 2.26-1.88 (6H, m), 1.81-1.56 (4H, m).

IR (KBr) ： 1664, 1292, 1169, 1126 cm—¹.

2) N- [4- (4-フエ二ルビペリジン-卜ィル）ブタン-卜ィル] -3-トリフルォロメチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩の合成

N- [4- (4-フエ二ルビペリジン-卜ィル）ブタン-卜ィル] -3-トリフルォロメチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド（594 mg, 1.19匪 ol) のエタノール溶液（5.0 ml) に濃塩酸（0.50 ml) を加え、室温で数分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し残渣にエタノール、ジェチルエーテルを加え、 X- [4- (4 - フエ二ルビペリジン-卜ィル）ブタン- 1-ィル] -3-トリフルォロメチル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩（558 mg, 82%) を黄色結晶として得、濾過で集め、エタノール、ジェチルェ一テルで洗浄した。 mp. 135-138°C.

Ή-NMR (200 MHz, DMSO- d_B) δ： 11.00-10.73 (1Η, m), 9.25 (1H, t, J=5.4 Hz), 7.58 (1H, d, J = l.8 Hz), 7.40-7.12 (6H, in), 7.06 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.66 (1H, d, J=6.8 Hz), 3.64-3.37 (2H, m), 3.34-2.68 (7H, ra), 2.29-1.38 (8H, m).

IR (KBr) ： 1670, 1261, 1180, 1134 cm"¹.

元素分析値： C₂₆H₂₉N₄0SC1₂F₃'H₂0として、

計算値： C, 52.79; H, 5.28; N, 9.47.

実測値： C, 52.83; H, 5.40; , 9.42.

実施例 26

N-[l- (3-フエニルプロパン-卜ィル）ピぺリジン- 4-ィル] -3-トリフルォロメチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4 -カルボキサミドニ塩酸塩の合成

1) N- (1- tert-ブトキシカルボ二ルビペリジン- 4-ィル） -3-トリフルォロメチル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドの合成

3 -トリフルォロメチル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボン酸 (3.00 g, 10.5 mmol) 、 Ν^τ—ヒドロキシスクシンイミド（2.40 g, 20.9 mmol) のァセトニトリル溶液（20 ml) に、室温下 N-ェチル -3-ジメチルァミノプロピルカルポジイミド塩酸塩（4.02 g, 21.0 mmol) を加え 2.5時間攪拌した。反応液に 4-ァミノピペリジン- 1-カルボン酸- ten-ブチル 0.5硫酸水素力リゥム塩 (3.38 g, 12.6腿 ol)、 1, 8-ジァザビシクロ [5.4.0]- 7-ゥンデセン（3.82 g, 25.1 薩 ol) 、トリェチルァミン（2.20 ml, 15.8腿 ol) のァセトニトリル懸濁液（20 ml) を加え、 1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル—酢酸ェチル /メタノール =9/1) で精製し、酢酸ェチルで再結晶して \- (1- ten -ブトキシカルボ二ルビペリジン- 4-ィル） -3-卜リフルォロメチル -5-チア- 1, 8b -ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド（1.95 & 40%) を橙色結晶として得た。 m. p. 205-207°C.

Ή-XMR (200 MHz. CDC 1.0 δ： 7.15-7.12(1H, m). 6.77—6.60 (2H, m), 6.47 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5. To (iH, dd, J -7.0 and 1.0 Hz), 4.15-3.78 (3H, m), 2.98-2.78 (2H, m), 2.03-1.82 (2H. m), 1.46 (9H, s), 1.51-1.30 (2H, m).

IR (KBr) ： 1678, 1624, 1552, 1479, 1431, 1365, 1302, 1176, 1140, 1120, 770 cm—¹.

2) N- (ピペリジン- 4-ィル） -3-トリフルォロメチル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩の合成

- (1-tert-ブ卜キシカルボニルピペリジン- 4-ィル） -3-トリフルォロメチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-力ルポキサミド（1.86 g, 3.97 mmol) のエタノール溶液（15 ml) に室温下濃塩酸（5.0 ml) を加え、 1時間攪拌した。反応液にエタノール（15 ml) を加え、 N- (ピペリジン- 4-ィル） -3-トリフルォロメチル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩 (1.66 g, 94%) を黄色結晶として得、濾過で集め、エタノール、ジェチルェ一テルで洗浄した。

m. p. >300°C (decom. ).

Ή- MR (200 MHz, DMS0-d_fi) <5 : 9.38 (1H, d, J=7.4 Hz), 9.39-9.04 (2H， m), 7.60-7.51 (1H, m), 7.23 (1H, dd, J=9.2 and 7.2 Hz), 7.05 (1H. d, J=8.4 Hz), 6.63 (1H, d, J=6.6 Hz), 3.96-3.73 (1H, m), 3.33-3.13 (2H, m), 3.08-2.82 (2H, m), 1.99-1.55 (4H, m).

IR (KBr) ： 1670, 1641, 1539, 1358, 1321, 1259, 1178, 1130 cm"'.

3) [卜（3-フエニルプロパン-卜ィル）ピぺリジン- 4-ィル] -3-トリフルォロメチル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドの合成

卜ブロモ -3-フエニルプロパン（0.36 ml, 2.37 mmol) を N- (ピペリジン- 4- ィル） -3-トリフルォロメチル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4 -カルボキサミドニ塩酸塩（885 mg, 2.01 mmol) , トリェチルァミン（1.40 ml, 10.0 mmol) のエタノール溶液（6.0 ml) に加え、窒素雰囲気下 16時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル /メタノール = 4/1) で精製し、クロ口ホルム-酢酸ェチルで再結晶をして N-[l- (3-フエニルプロパン-卜ィル）ピぺリジン- 4-ィル] _3_トリフルォロメチル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド（427 mg, 44%) を赤紫色結晶として得た。

m. p. 160-162°C.

¹ H-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ ： 7.33-7.10 (6H, m), 6.74-6.55 (2H, m), 6.41-6.29 (1H, m), 5.71 (1H, d, J=5.8 Hz), 3.92-3.68 (1H, m), 2.97-2.84 (2H, m), 2.70-2.57 (2H, m), 2.47-2.36 (2H, m), 2.24-2.06 (2H, m), 2.02-1.74 (4H, m), 1.69-1.48 (2H, m).

IR (KBr) ： 1635, 1545, 1298, 1167, 1117 cm"¹.

4) -[l- (3-フエニルプロパン-卜ィル）ピぺリジン- 4-ィル] -3-トリフルォロメチル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩の合成

N-[l- (3-フエニルプロパン-卜ィル）ピぺリジン- 4-ィル] -3-トリフルォロメチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド（373 mg, 0.77 mmol) のエタノール溶液（10 ml) に濃塩酸（0.50 ml) を加え、室温で数分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し残渣に 2-プロパノール、ジェチルエーテルを加え、 N- [卜（3-フエニルプロパン-卜ィル）ピぺリジン- 4-ィル] -3-トリフルォロメチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩（298 mg, 69%) を黄色結晶として得、濾過で集め、 2-プロパノール、ジェチルエーテルで洗浄した。

m. p. 161-167°C (decom. )

Ή- MR (200 MHz, DMSO- d,') δ： 11.02-10.78 (1H, m), 9.55 (0.2H. d, J=7.2 Hz), 9.35 (0.8H, d, J=7.2 Hz), 7.52 (1H, d, }=2.0 Hz), 7.38-7. 14 (6H, m), 7.03 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.59 (1H, d, J-7.0 Hz), 4.09-3.97 (0.2H, m), 3.89-3.67 (0.8H, m), 3.56-3.30 (2H, m), 3.25-2.82 (4H, m), 2.71-2.53 (2H, m), 2.21-1.63 (6H, m).

IR (KBr) ： 1643, 1356, 1323, 1259, 1186, 1135 cm"¹.

元素分析値： C_{2 7}N.,0SC1 ·0, 5Η₂0として、

計算値： C. 52.82; H, 4.96; N, 9.86.

実測値： C. 52.65; H, 4.96; X. 9.89.

実施例 27

N- [1- (3-メチルブタン- 1-ィル) ピぺリジン- 4-ィル] - 2 -メチル -5-チア - 1.8b- ジァザァセナフチレン- 4 -カルボキサミドニ塩酸塩の合成

1) N- [1- (3-メチルブタン- 1-ィル）ピぺリジン- 4-ィル] -2-メチル -5-チア -1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドの合成

メタンスルホン酸 3-メチルブチル（115 mg, 0.692 mmol) を、 N- (ピペリジン - 4 -ィル） -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩（224 mg, 0.578匪 ol) 、トリェチルァミン（292 mg, 2.88 mmol) 、 1, 8- ジァザビシクロ [5.4.0] -7-ゥンデセン（183 mg, 1.20 mmol) 、ヨウ化ナトリゥム（104 mg, 0.694匪 ol) のァセトニトリル溶液（10 ml) に加え、窒素雰囲気下 40時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、クロ口ホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル 10 g、酢酸ェチル /メタノール =2/1) で精製し N- [1- (3-メチルブタン- 1-ィル）ピベリジン- 4-ィル] -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド (54.3 mg, 24%) を紫色油状物として得た。

'H- MR(200 MHz, CDC1₃) δ： 6.73 (1Η, s), 6.62 (1H, d. J=4.8 Hz). 6.61 (1H, d, J=2.6 Hz), 5.77 (1H. dd, J-4.8 and 2.6 Hz), 5.71 (1H. d, J=8.2 Hz), 3.90-3.70 (1H, m). 3.00-2.80 (2H, m), 2.40-2.20 (4H, m). 2.17 (3H, s), 2.15-1.85 (3H, m), 1.70-1.30 (4H, m), 0.90 (6H, d, J=6.2 Hz).

IR(neat)： 3229, 2953, 2868, 1611, 1551, 1483, 1277, 1242, 1219, 1144, 1101, 976, 770, 733 cm"'.

2) N- [1- (3-メチルブタン-卜ィル）ピぺリジン- 4-ィル] -2-メチル -5-チア - 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩の合成

濃塩酸（0.2ml) を N^;- [1- (3-メチルブタン-卜ィル）ピぺリジン -4-ィル] - 2 - メチル -5-チア- 1.8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド（54.3mg, 0.141 mmol)のエタノール溶液（2.0ml) に室温下で加え、 30分室温下で攪拌した。反応液を減圧濃縮して X- [卜（3-メチルブタン- 1_ィル）ピぺリジン- 4-ィル] -2 - メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩（54.3 mg, 84¾) を橙色結晶として得、濾過で集め、ジェチルエーテルで洗浄した。 m. p. 184-186°C(decom. )

Ή-NMR (200 MHz, DMSO- d₆) δ d: 8.95-8.75 (1H, m), 7.52 (1H, s), 7.30-7.15 (1H, m)， 6.95-6.85 (1H, m), 6.60-6.50 (1H, m), 4.00-2.80 (5H, m), 2.21 (3H, s), 2.10-1.85 (6H, m), 1.70-1.50 (3H, m), 0.90 (6H， d, J=5.0 Hz).

IR(KBr)： 3314, 3229, 2957, 2705, 1634, 1582, 1537, 1503, 1435, 1300, 1262, 949, 783 cnf'. 元素分析値： C₂₁H₃。N₄0SC1₂'2.5H₂0として

計算値： C, 50.19; H, 7.02; N, 11.15.

実測値： C, 49.92; H, 6.73; N, 11.20.

実施例 28

'- [卜（4-メチルペンタン-卜ィル）ピペリジン- 4-ィル] -2-メチル -5-チア- 1, 8b- ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩の合成

1) N- [1- (4-メチルペンタン-卜ィル）ピぺリジン- 4-ィル] -2-メチル -5-チァ- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドの合成

メタンスルホン酸 4-メチルペンチル（448 mg, 2.49 mmol) を、 N- (ピベリジン- 4-ィル） -'2-メチル -5-チア- 1.8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルポキサミド二塩酸塩（800 mg, 2.07 mmol) 、トリェチルァミン（1.05 g, 10.4匪 ol) 、 1.8-ジァザビシクロ [5.4.0] -7-ゥンデセン（631 mg, 4.15 mmol) 、ヨウ化ナトリウム（373 mg, 2.49mmol) のァセトニトリル溶液（40 ml) に加え、窒素雰囲気下 16時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル 20 g、酢酸ェチル /メタノール =2/1) で精製し X- [卜 -メチルペンタン-卜ィル）ピペリジン- 4-ィル] -2-メチル -5 -チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド（155 mg, 19%) を紫色結晶として得、へキサンで洗浄した。

Ή- MR (200 MHz, CDC1₃) δ： 6.74 (1Η, s), 6.61 (1H, d, J=5.2 Hz). 6.61 (1H, d, J=3.0 Hz), 5.77 (1H, dd, J=5.2 and 3.0 Hz), 5.80-5.70 (1H, m), 4.00-3.75 (1H, m), 3.00-2.80 (2H, m), 2.40-2.25 (1H, m), 2.17 (3H, s), 2.20-1.90 (6H, m), 1.70-1.40 (4H, m), 1.30-1.10 (2H, m), 0.88 (6H, d, J=6.6 Hz).

IR(KBr)： 3221, 2951, 1611, 1524, 1483, 1277, 770, 731 cm—¹.

元素分析値： C₂₂H₃。N₄0S · 0.5H₂0として

計算値： C, 64.83; Η, 7.67; , 13.75.

実測値： C, 65.11; Η, 7.40; Ν, 13.96.

2) - [1- (4-メチルペンタン-卜ィル）ピぺリジン- 4-ィル] -2-メチル -5-チア -1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩の合成濃塩酸（1.4 ml) を N- [1- (4-メチルペンタン-卜ィル）ピぺリジン- 4-ィル] - 2 -メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド（155 mg, 0.389 mmol) のエタノール溶液（5.0 ml) に室温下で加え、 30分室温下で攪拌した。反応液を減圧濃縮して [1- (4-メチルペンタン-卜ィル）ピぺリジン - 4-ィル] -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩（155 mg, 85¾) を橙色結晶として得、濾過で集め、ジェチルエーテルで洗浄した。

m. p. 166-170°C(decom. )

Ή- MR (200 MHz, DMS0-d_B) δ ： 9.00-8.80 (1H. m), 7.70-7.45 (1H. m), 7.35-7. lo (1H, m), 6.95-6.85 (1H, m), 6.65-6.50 (1H, m), 4.00—2.90 (5H, m), 2.22 (3H, s), 2.10-1.80 (6H. m), 1.80-1.40 (3H, m), 1.30-1.10 (2H, m), 0.88 (6H, d, J=6.6 Hz).

龍 Br): 3229, 2957, 2697, 1636, 1535, 1501, 1300, 1229. 1171, 785 cm-'. 元素分析値： C₂₂H₃₂N₄0SC 1,·1.5Η₂0として

計算値： C, 53.01; Η, 7.08; Ν, 11.24.

実測値： C, 53.11; Η, 6.82; Ν, 11.20.

実施例 29

Ν- [1- (3-シクロへキシルプロパン-卜ィル）ピぺリジン- 4-ィル] - 2-メチル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩の合成

1) N- [1- (3-シクロへキシルプロパン-卜ィル）ピぺリジン- 4-ィル] -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4 -カルボキサミドの合成

メタンスルホン酸 3-シクロへキシルプロピル（549 mg, 2.49 mmol) を、 N- (ピペリジン- 4-ィル） -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩（800 mg, 2.07匪 ol) 、トリェチルァミン（1.05g, 4匪 ol) 、 1, 8-ジァザビシクロ [5.4.0] -7-ゥンデセン（631 mg, 4, 14隨 ol) 、ヨウ化ナトリウム（373 mg, 2.49mmol) のァセトニトリル溶液（40 ml) に加え、窒素雰囲気下 20時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル 20 g、酢酸ェチル /メタノール =3/1) で精製し Ν^τ- [1- (3-シクロへキシルプロパン-卜ィル）ピぺリジン- 4-ィル] -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4- カルボキサミド（261 mg, 29%) を紫色結晶として得た。

Ή-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ： 6.74 (1Η, s), 6.61 (1H, d, J=5.0 Hz), 6.61 (1H, d, J=2.8 Hz), 5.77 (1H, dd, J=5.0 and 2.8 Hz), 5.76-5.68 (1H, m), 4.00-3.70 (1H, m), 3.00-2.80 (2H, m), 2.40-2.30 (2H, m), 2.30-2.05 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.05-1.85 (2H, m), 1.80-1.40 (5H, m), 1.40-1.10 (8H, m), 1.00-0.80 (4H, m).

IR(KBr)： 3252, 2922, 2849, 1611, 1549, 1524, 1483, 1447, 1277, 1242, 731 cm"¹.

2) N- [1- (3-シクロへキシルプロパン-卜ィル）ピぺリジン- 4-ィル] -2-メチル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-力ルポキサミドニ塩酸塩の合成濃塩酸（2.1 ml) を N- [1- (3-シクロへキシルプロパン-卜ィル）ピぺリジン - 4-ィル] -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド（248 mg, 0.565 mmol) のエタノール溶液（8.0 ml) に室温下で加え、 30分室温下で攪拌した。反応液を減圧濃縮して X- [1- (3-シクロへキシルプロパン-卜ィル）ピペリジン- 4-ィル] - 2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩（234 mg, 81¾) を橙色結晶として得、濾過で集め、ジェチルエーテルで洗浄した。

m. p. 172-177°C(decom. )

Ή-NMR (200 MHz, DMSO- d₆) δ ： 9.00-8.80 (1H, m), 7.70-7.50 (1H, m), 7.35-7.15 (1H, m), 7.00-6.80 (1H, m)， 6.65-6.50 (1H, m), 4.00-2.80 (5H, m), 2.23 (3H, s), 2.20-1.80 (5H, m), 1.80-1.50 (8H, m), 1.35-1.05 (6H, m), 1.00-0.70 (2H, m).

IR(KBr)： 3221, 2922, 2851, 1632, 1535, 1501, 1449, 1325, 1300, 1265, 783 cm"'. 実施例 30

N- [1- (2-シクロへキシルェタン- 1-ィル）ピぺリジン- 4-ィル] - 2-メチル -5- チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩の合成

1) N- [1- (2-シクロへキシルェ夕ン -卜ィル）ピぺリジン- 4-ィル] -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドの合成

メタンスルホン酸 2-シクロへキシルェチル（512 mg, 2.48 mmol) を、 N- (ピペリジン- 4-ィル） - 2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4 -カルボキサミドニ塩酸塩（800 mg， 2.07 mmol) 、トリェチルァミン（1.05 g, 10.4 mmol) 、 1, 8-ジァザビシクロ [5.4.0] -7-ゥンデセン（631 mg, 4.15 mmol) 、ヨウ化ナトリウム（373 mg, 2.49誦 ol) のァセトニトリル溶液（40 ml) に加え、窒素雰囲気下 22時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル 30 g、酢酸ェチル /メタノール =3/1) で精製し N- [1- (2-シクロへキシルェタン- 1 -ィル）ピぺリジン- 4-ィル] -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4 -力ルボキサミド（278 mg, 32%) を紫色結晶として得、濾過で集め、へキサンで洗浄した。

'Η-画 R (200 MHz, CDC1₃) δ： 6.77 (1H, s), 6.61 (1H, d, J = 5.0 Hz), 6.60 (1H, d, J=2.8 Hz), 5.91 (1H, d, J=8.2 Hz), 5.76 (1H, dd, J=5.0 and 2.8 Hz), 4.00-3.75 (1H, m), 3.05-2.90 (2H, m), 2.80-2.55 (2H, m), 2.45 (2H, t, J=8.0

Hz), 2.30-2.05 (1H, m), 2.17 (3H, s), 2.05-1.90 (2H, m), 1.80-1.55 (6H, m), 1.55-1.40 (2H, m), 1.40-1.05 (4H, m), 1.05-0.90 (2H, m).

IR(KBr)： 3241, 2924, 2851, 1611, 1551, 1483, 1277, 731 cnf¹.

元素分析値： C₂₄H₃₂N₄0S'l.5H₂0として

計算値： C, 63.83; H, 7.81; N, 12.41.

実測値： C, 63.87; H, 7.51; , 12.29.

2) N- [1- (2-シクロへキシルェタン-卜ィル）ピぺリジン- 4-ィル] -2-メチル - 5-チア- 1， 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩の合成濃塩酸（2.1 ml) を N- [1- (2-シクロへキシルェ夕ン -卜ィル）ピぺリジン- 4- ィル] -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド（252mg, 0.593 mmol) のエタノール溶液（8.0 ml) に室温下で加え、 30分室温下で攪拌した。反応液を減圧濃縮して N- [1- (2-シクロへキシルェタン-卜ィル）ピぺリジン- 4-ィル] - 2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルポキサミドニ塩酸塩（281 mg, 95¾) を橙色結晶として得、濾過で集め、ジェチルエーテルで洗浄した。

m. p. 190 - 194°C(decom. )

Ή-NMR (200 MHz, DMS0-d₆) δ : 9.00-8.80 (1H, m), 7.65-7.50 (1H, m), 7.40-7.20 (1H, m), 7.00-6.85 (1H, m). 6.70-6.55 (1H, m), 4.00-2.80 (5H, m), 2.24 (3H, s), 2.20-1.80 (5H, m), 1.80—1.50 (8H, m), 1.40-1.05 (4H, m), 1.05-0.80 (2H, m).

IR(KBr)： 3210, 2926, 2851, 1638, 1541, 1501, 1449, 1298, 1227, 990, 951 cm"'. 産業上の利用可能性

本発明の化合物（I) 又はその塩は、優れた LDL受容体増加作用、血中脂質低下作用、血糖低下作用、糖尿病合併症改善作用等を有するので、この化合物を含有する医薬製剤は、例えば動脈硬化、高脂血症、糖尿病、糖尿病性合併症等の疾患の安全かつ有用な予防 ·治療薬となり得る。

Claims

請求の範囲

1. 式（I)

〔式中、 Q環は置換されていてもよいピリジン環を示し、

Y "は結合手又は置換されていてもよい 2価の炭化水素基を示し、

Z^Qは酸素原子、窒素原子、一 CO—、一 CS -、 -S0₂N(R³)- (R³は水素原子又は置換されていてもよい炭化水素基を示す。）又は S(〇）n (nは 0、 1又は 2を示す。）を介していてもよい塩基性基を示し、

は単結合又は二重結合を示す。〕

で表わされる化合物又はその塩。

2. R ¹が低級アルコキシ基又は低級アルキルチオ基で置換されていてもよい低級アルキル基で、 R ²が水素原子である請求項 1記載の化合物。

3. R'がメチル基、メチルチオメチル基又はメトキシメチル基である請求項 2 記載の化合物。

4. R'が水素原子で、 R²がハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基である請求項 1記載の化合物。

5. R ²がトリフルォロメチル基である請求項 4記載の化合物。

6. Z ^βが分子量 1000以下の基である請求項 1記載の化合物。

7. 式 (Ι')

Z

R

〔式中、 A及び Bはそれぞれ置換されていてもよい 2価の炭化水素基を示し, それぞれ— CON (R^{4 a})―、一 CO—又は— N(R^4a)—を介していてもよく、 Xは結合手、酸素原子、硫黄原子、 — N(R⁵) C〇一、 — C〇N(R⁵)—、 — C〇一又は一 N(R⁵)—を示し、

Yは結合手、 -CH=CH- 又はを示し，

は単結合又は二重結合を示し、

Zは— CO—、 — COO—、一 C〇N(R³)—、 — S〇₂N(R³)—又は

-S (O)m- (mは 0、 1又は 2を示す）を示し、

R³、 R R^4a及び R ⁵はそれぞれ水素原子又は置換されていてもよい炭化水素基を示し、

Rは置換されていてもよい炭化水素基又は置換されていてもよい複素環基を示し、 Q環、 R¹及び R ²は請求項 1記載と同意義を示す。〕で表わされる化合物又はその塩である請求項 1記載の化合物。

8. 式

〔式中、 A及び Bはそれぞれ置換されていてもよい 2価の炭化水素基を示し、それぞれ— CON (R ^{4 a})—、一 CO—又は一 N(R^{4 a})—を介していてもよく、 Xは結合手、酸素原子、硫黄原子、一 N(R⁵)CO—、 —CON(R⁵)—、 — CO—又は一 N(R⁵)—を示し、

Yは結合手、 - CH=CH- 又は - CH=CHtT^ を示し,

- は単結合又は二重結合を示し、

R³、 R⁴、 R^4a及び R ⁵はそれぞれ水素原子又は置換されていてもよい炭化水素基を示すか、

あるいは R³と A、 R⁴と A、 R⁴と B、 R⁴と R⁵又は R⁴と Rは環を形成するために結合していてもよく、

Rは置換されていてもよい炭化水素基又は置換されていてもよい複素環基を示し、 Q環、 R¹及びま請求項 1記載と同意義を示す。〕で表わされる化合物又はその塩である請求項 1記載の化合物。

9. Q環が無置換のピリジン環であり、

Xが結合手又は酸素原子であり、

Yが結合手、又は //一 "\であり、 A及び Bがそれぞれ C ,— ,₅アルキレンであり、

R ³及び R ⁴がそれぞれ水素原子、 C,— , ₅アルキル基、 ₃-₈シクロアルキル基、

C ₂- , ₈アルケニル基、 C ァラルキル基又は C ₆— , ₄ァリ一ル基であり、

Rが C ₆- , ₄ァリール基である請求項 8記載の化合物。

10. 式 4 0

〔式中、環は置換されていてもよい窒素原子を含有する複素環基を示し, A'は結合手又は置換されていてもよい 2価の炭化水素基を示し、さらに — C〇N(R^4a)—、 —CO—又は— N(R ⁴ "—を介していてもよく、

Bは置換されていてもよい 2価の炭化水素基を示し、

Xは結合手、酸素原子、硫黄原子、一 \^τ(R^δ)C〇- CON(R⁵)― — CO—又は— N(R⁵)—を示し、

Yは結合手、 - を示し

は単結合又は二重結合を示し，

R³ R"及び R ⁵はそれぞれ水素原子又は置換されていてもよい炭化水素基を示すか，

あるいは R ³と A 'は環を形成するために結合していてもよく、

Rは置換されていてもよい炭化水素基又は置換されていてもよい複素環基を示し、 Q環、 R'及び 'は請求項 1記載と同意義を示す。〕で表わされる化合物又はその塩である請求項 1記載の化合物。

1 1. Q環が無置換のピリジン環であり、

R³が水素原子、 C,— ₁₅アルキル基、 C₃— ₈シクロアルキル基、 C₂— ₁₈ァルケ二ル基、 C ₇ - , _fiァラルキル基又は C 6— , ₄ァリ一ル基であり、

A¹が（i) 結合手、（ii) 水酸基、ォキソ基及びフエニル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよいアルキレン基、（iii) C₂— ₁₆アルケニレン基又は（iv) フエ二レン基であり、

Bが（i) 水酸基、ォキソ基及びフエニル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい c ,アルキレン基、（ii) C₂— _1Βアルケニレン基又は（iii) フエ二レン基であり、

環が式

〔式中、は N又は CHを示す。〕で表わされる基であり、

Xが結合手、酸素原子、硫黄原子、又は一 CON (R⁵) -であり、

R ⁵が水素原子又は C ₅アルキル基である請求項 10記載の化合物。

12. 式

〔式中、 Q環は置換されていてもよいピリジン環を示し、

A¹は結合手又は置換されていてもよい 2価の炭化水素基を示し、さらに — C〇N(R^4a)—、 — CO—又は— N(R^4a)—を介していてもよく、

Bは置換されていてもよい 2価の炭化水素基を示し、

Xは結合手、酸素原子、硫黄原子、一 N(R⁵)CO -、一 C〇N(R⁵)—、 — CO—又は— N(R⁵)—を示し、

は単結合又は二重結合を示し、

G'及び G²のうち一つは N、他の一つは CH C(CN)又は Nを示し、

G^a環は置換基を有していてもよく、

gは 0 1又は 2を示し、 Q環、 R'及び R ²は請求項 1記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩である請求項 1記載の化合物。

13. Q環が、ニトロ基、ヒドロキシ基、シァノ基、力ルバモイル基、チォカルバモイル基、モノ—又はジー C , -4アルキル一力ルバモイル基、力ルポキシル基、 C ,-₄アルコキシ—カルボニル基本、スルホ基、ハロゲン原子、 ₄アルコキシ基、フエノキシ基、ナフ卜キシ基、ベンジルォキシ基、ハロゲノフエノキシ基、アルキルチオ基、メルカプト基、フエ二ルチオ基、ピリジルチオ基、 C卜₄アルキルスルフィニル基、フエニルスルフィニル基、 C, アルキルスルホニル基、フエニルスルホニル基、アミノ基、 ₃ァシルアミノ基、モノ一又はジ— C ₄アルキルアミノ基、 C ,-₄アルキル基及び C ,_₄ハロゲノアルキル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよいピリジン環である請求項 12記載の化合物。

14. A¹が結合手又は一 C〇N(R^4a)― — CO—又は一 N(R^4a)— (R^4aは請求項 10記載と同意義を示す）を介していてもよいアルキレン基又は

C₂— _lf;アルケニレン基である請求項 12記載の化合物。

15. Bが C,-, ₅アルキレン基又は C ₆アルケニレン基である請求項 12記載の化合物。

16. Xが結合手、酸素原子、硫黄原子、一 CONH—又は— CO—である請求項 10記載の化合物。

17. R³が水素原子、 C,— ₁₅アルキル基、 C₃-₈シクロアルキル基、 C₂-,₈ァルケニル基、（：₇-₁₆ァラルキル基又はじ ₁₄ァリール基である請求項 12記載の化合物。

18. R力 ^Dd— アルキル基、 C₃— ₈シクロアルキル基又は C₂—₁₈7ルケ二ル基であって、これらの基は、（i)ニトロ基、（ii)ヒドロキシ基、（iii)シァノ基、（iv)力ルバモイル基、（V)モノ—又はジー C,-₄アルキル—力ルバモイル基、 (vi)力ルポキシル基、 (vii)C ₄アルコキシ—カルボ二ル基、 (viii)スルホ基、 (ix)ハロゲン原子、（x)C,— ₄アルコキシ基、（xi)フエノキシ基、（xii)ハロゲノフエノキシ基、（xiiDC,^アルキルチオ基、（xiv)メルカプト基、（XV)フエ二ルチオ基、（xvi)ピリジルチオ基、 (xvii)C,— ₄アルキルスルフィニル基、 (xviii) 0, -4アルキルスルホニル基、（xix)アミノ基、（xx)^^アルカノィルァミノ基、 (xxi)モノ—又はジ— C ₄アルキルアミノ基、（xxii) 4ないし 6員環状アミノ基、（xxiii) C ,— ₃アルカノィル基、 (xxiv)ベンゾィル基及び (XXV) 5ないし 10 員複素環基から選ばれる 1ないし 5個の置換基を有していてもよい、

(2) (i)ハロゲン原子、（ii)C,— ₄アルキル基、 (m)C₂-_Kアルケニル基、 (iv) C, -₃アルカノィル基、（v)C,— ₄アルコキシ基、（vi)ニトロ基、（vii)シァノ基、 (viii)ヒドロキシ基、（ix) C ₄アルコキシ—カルボニル基、（X)力ルバモイル基、（X i )モノ—又はジー C , - ァルキル―力ルポニル基及び (X i i )モノ—又はジ一 C₂— ₄アルケニルーカルボニル基から選ばれる 1ないし 4個の置換基を有していてもよい C₇— ,,_;ァラルキル基、

(3) (i)ハロゲン原子、（ϋ) ^_₄アルキル基、（iii)C,-₄ノ、ロゲノアルキル基、 (iv)C, ハロゲノアルコキシ基、（v)C,—₄アルコキシ基、（vi)C,— ₄アルキルチォ基、（vi i)ヒドロキシ基、（vii i)力ルポキシル基、（ix)シァノ基、（X)二卜口基、（xi)アミノ基、（xii)モノ—又はジ— C,-₄アルキルアミノ基、（xiii)ホルミル基、（xiv)メルカプト基、（XV) C ,-₄アルキル一カルボニル基、（xvi)Ci- ₄アルコキシ一カルボニル基、（xvii)スルホ基、（xviii) C ,-₄アルキルスルホ二ル基、（xix)力ルバモイル基、（XX)モノー又はジ— C,—₄アルキル—力ルバモイル基、（xxi)ォキソ基及び (xxii)チォキソ基から選ばれる 1ないし 4個の置換基を有していてもよい -_|4ァリール基、又は

(4)環を構成する原子として、酸素、硫黄及び窒素から選ばれる 1ないし 4個のへテロ原子を含む 5又は 6員単環式複素環基又は環を構成する原子として、酸素、硫黄及び窒素から選ばれる 1ないし 6個のへテロ原子を含む 2環式縮合複素環基であって、これらの基は、（i)ハロゲン原子、（ii)C,-₄アルキル基、 (iiDd— ₄ハロゲノアルキル基、（iv)C,— ₄ハロゲノアルコキシ基、（v)C,— ₄ァルコキシ基、（vi)C,— ₄アルキルチォ基、（vii)ヒドロキシ基、（viii)カルポキシル基、（ix)シァノ基、（X)ニトロ基、（xi)アミノ基、（xii)モノ—又はジー -4アルキルアミノ基、 (xiii)ホルミル基、 (xiv)メルカプト基、（xv)^ アルキル—カルポニル基、（xvOd-4アルコキシ一カルボニル基、（xvii)スルホ基、 (xviii) C,— ₄アルキルスルホニル基、（xix)力ルバモイル基、（xx)モノー又はジ一 ₄アルキル一力ルバモイル基、（xxi)ォキソ基及び (xxii)チォキソ基から選ばれる 1ないし 4個の置換基を有していてもよい請求項 12記載の化合物。

19. G^a環がォキソ基及び C, -₆アルキル基から選ばれる 1又は 2個の置換基を有していてもよい環である請求項 12記載の化合物。

20. Rがハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基、 C,— ₄ ヽロゲノアルキル基、 C , アルコキシ基及び C \ロゲノアルコキシ基から選ばれる 1 ないし 3個の置換基を有していてもよいフエニル基である請求項 12記載の化合物。

21. Q環が無置換のピリジン環、 R ³が水素原子、 A ¹が結合手、 G^ CH、 G²が N、 G^a環が無置換の環、 g力 1、 Bが ₆アルキレン基、 Xが結合手又は酸素原子、 Rがシァノ基で置換されていてもよいフエニル基である請求項 1 2記載の化合物。

22. 式

〔式中の記号は請求項 8記載と同意義を示す。〕で表わされる化合物又はその塩と、式

R³-NH-A-N(R⁴)-B-X-R

〔式中の記号は請求項 8記載と同意義を示す。〕で表わされる化合物又はその塩とを縮合反応に付すことを特徴とする請求項 8記載の化合物の製造法。

23. 請求項 1記載の化合物を含有してなる医薬。

24. 低密度リポタンパク受容体増加剤である請求項 23記載の医薬。

25. 血中脂質低下剤である請求項 23記載の医薬。

26. 動脈硬化予防 ·治療剤である請求項 23記載の医薬。

27. 血糖低下剤である請求項 23記載の医薬。

28. 糖尿病合併症予防 ·治療剤である請求項 23記載の医薬。

29. 低密度リポタンパク受容体増加剤を製造するための請求項 1記載の化合物の使用。

30. 血中脂質低下剤を製造するための請求項 1記載の化合物の使用。

31. 動脈硬化予防 ·治療剤を製造するための請求項 1記載の化合物の使用。

32. 血糖低下剤を製造するための請求項 1記載の化合物の使用。

33. 糖尿病合併症予防 ·治療剤を製造するための請求項 1記載の化合物の使用。

34. 請求項 1記載の化合物を投与することを特徴とする低密度リポタンパク受容体を増加させる方法。

35. 請求項 1記載の化合物を投与することを特徴とする血中脂質を低下させる方法。

36. 請求項 1記載の化合物を投与することを特徴とする動脈硬化を予防 ·治療する方法。

37. 請求項 1記載の化合物を投与することを特徴とする血糖を低下させる方法。

38. 請求項 1記載の化合物を投与することを特徴とする糖尿病合併症を予防 ·治療する方法。