WO1999020632A1 - Derives d'imidazopyridine condenses, leur procede de production et preparations les renfermant - Google Patents

Derives d'imidazopyridine condenses, leur procede de production et preparations les renfermant Download PDF

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WO1999020632A1
WO1999020632A1 PCT/JP1998/004787 JP9804787W WO9920632A1 WO 1999020632 A1 WO1999020632 A1 WO 1999020632A1 JP 9804787 W JP9804787 W JP 9804787W WO 9920632 A1 WO9920632 A1 WO 9920632A1
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WO
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group
compound
ring
thia
bond
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Application number
PCT/JP1998/004787
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English (en)
French (fr)
Inventor
Muneo Takatani
Yasuo Sugiyama
Tetsuji Kawamoto
Koji Adachi
Original Assignee
Takeda Chemical Industries, Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/16Peri-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel condensed type having excellent properties as a pharmaceutical.
  • the present invention relates to a conductor, a method for producing the same, and an agent containing the same.
  • Landscape technology a conductor, a method for producing the same, and an agent containing the same.
  • arteriosclerotic diseases such as myocardial infarction, angina, and cerebral infarction as well as hypertension and smoking. Therefore, appropriate control of blood cholesterol level is extremely important for preventing or treating arteriosclerotic diseases such as ischemic heart disease.
  • Drugs that lower blood cholesterol include those that capture bile acids such as cholestyramine and colespol and inhibit their absorption (for example, disclosed in US Pat. No. 4027009), and melinamide Such as (Melinamide) (disclosed in French Patent No.
  • HMG-CoA reductase inhibits not only cholesterol biosynthesis but also the biosynthesis of other components required for living organisms, such as ubiquinone, dolichol and heme A. It is not a satisfactory drug due to concerns.
  • LDL hepatic low-density lipoprotein
  • LDL receptor Plays a major role. Cholesterol circulating in the form of LDL is cleared from plasma by the very specific LDL receptor and is taken up by cells via receptor-mediated cellular uptake. Once taken up into cells, LDL particles are degraded by lysosomes, thereby releasing cholesterol and increasing the intracellular levels of free cholesterol. Increased free cholesterol levels signal hepatocytes to reduce the rate of transcription of genes for key enzymes in the cholesterol biosynthesis pathway, resulting in decreased new cholesterol synthesis.
  • LDL receptor mRNA and protein are downregulated by intracellularly increased cholesterol, and the liver's ability to remove the increased LDL cholesterol from plasma decreases. Therefore, the mechanism by which LDL receptors are independently upregulated is expected to further lower plasma cholesterol levels, and drugs that upregulate LDL receptors may be new blood lipid lowering agents there is a possibility.
  • the present inventors have synthesized, for the first time, a novel condensed imidazopyridine derivative having the following specific substituent, which has an excellent LDL receptor increasing action, a blood lipid lowering action, and further has a blood glucose lowering action and The present study was found to have a diabetic complication ameliorating effect and to be useful as a pharmaceutical, and completed this study.
  • the ring Q represents an optionally substituted pyridine ring
  • R 1 and R 2 are hydrogen atom, and the other is an optionally substituted lower alkyl.
  • Y ° represents a bond or a divalent hydrocarbon group which may be substituted
  • Zeta 0 represents an oxygen atom, a nitrogen atom, -CO-, one CS-, - S_ ⁇ 2 N (R 3) - ( .
  • R 3 represents a water atom or an optionally substituted hydrocarbon group) or S (0) n (n represents 0, 1 or 2.) represents a basic group which may be intervened,
  • R 1 is a lower alkyl group which may be substituted with a lower alkoxy group or a lower alkylthio group
  • R 2 is a hydrogen atom
  • a and B each represent an optionally substituted divalent hydrocarbon group, respectively - CON (R 4 a) - , one CO- or - N (R 4 a) - optionally via X is a bond, an oxygen atom, a sulfur atom, _N (R 5 ) CO—, —C ⁇ N (R 5 ) —, —CO— or one N (R 5 ) —,
  • Y represents a bond
  • Z represents —CO—, —C ⁇ one, —CON (R 3 ) —, —S0 2 N (R 3 ) — or one S (O) m-(m represents 0, 1 or 2) ,
  • R 3 , RR 4a and R 5 each represent a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon
  • R 3 and A, R 4 and A, R 4 and B, R 4 and R 5 or R 4 and R may be bonded to form a ring
  • R is shows the optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group
  • Q ring, R 'and R 2 are as defined above (1), wherein.
  • the compound according to the above (1) which is a compound represented by the formula or a salt thereof,
  • a divalent hydrocarbon group which may be A and B are each optionally substituted one, respectively C_ ⁇ _N (R 4a) -.
  • One CO- or - N (R 4 a) - have through X represents a bond, an oxygen atom, a sulfur atom, —N (R 5 ) C ⁇ , —C ⁇ N (R 5 ) —, —CO— or —N (R “—,
  • R 3 , R 4 , R 4a and R 5 each represent a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may be substituted
  • R 3 and A, R 4 and A, R 4 and B, R 4 and R 5 or R 4 and R may be bonded to form a ring
  • R represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group
  • the Q ring, R 1 and R 2 have the same meaning as described in the above (1).
  • the compound according to the above (1) which is a compound represented by the formula or a salt thereof,
  • ring Q is an unsubstituted pyridine ring
  • X is a bond or an oxygen atom
  • Y is a bond or or
  • a and B are each C, —, alkylene
  • R 3 and R 4 are each a hydrogen atom, a C, —, 5 alkyl group, a C ⁇ 8 cycloalkyl group, a s alkenyl group, a C 7 ⁇ , ⁇ aralkyl group or a C ft ⁇ , 4 aryl group,
  • R is C 6 —, 4 aryl group
  • a ring represents a heterocyclic group containing a nitrogen atom which may be substituted
  • a ′ represents a bond or a divalent hydrocarbon group which may be substituted
  • B represents an optionally substituted divalent hydrocarbon group
  • X represents a bond, an oxygen atom, a sulfur atom, —N (R 5 ) CO—, —CON (R 5 ) —, —CO— or one N (R 5 ) —,
  • Y represents a bond, -CH-CH- or
  • R 3 , R 4a and R 5 each represent a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may be substituted Show or
  • R 3 and A 1 may be linked to form a ring
  • R represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group, and the Q ring, R 1 and R 2 have the same meaning as described in the above (1).
  • the compound according to the above (1) which is a compound represented by the formula or a salt thereof,
  • Q ring is an unsubstituted pyridine ring
  • R 3 is a hydrogen atom, 15 alkyl group, C 3 8 cycloalkyl group, C 2 - 18 7 Luque two Le group, C 7 -, a fi 7 aralkyl group or a C, 4 ⁇ Li Ichiru group,
  • a ' is (i) a bond, which may have a ([pi) hydroxyl, 1 a stone 3 substituents selected from Okiso group and phenyl group C, - 15 alkylene group, (iii) C 2 lfi Alkenylene or (iv) phenylene,
  • B is (i) a C 3 -alkylene group optionally having 1 to 3 substituents selected from a hydroxyl group, an oxo group and a phenyl group, (ii) a C 2 —I tl 7 lucenylene group or (iii) ) A phenylene group,
  • X is a bond, an oxygen atom, a sulfur atom, or CON (R 5 )-,
  • the ring Q represents an optionally substituted pyridine ring
  • a 1 represents a bond or a divalent hydrocarbon group which may be substituted, and further may be —C ⁇ N (R 4a ) —, one CO— or one N (R 4a ) —
  • B represents an optionally substituted divalent hydrocarbon group
  • X represents a bond, an oxygen atom, a sulfur atom, —N (R 5 ) C ⁇ , —C ⁇ N (R ′) —, —CO— or —N (R 5 ) —,
  • R 3 R 4a and R 5 each represent a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may be substituted
  • R represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group
  • G 1 and G 2 represents N, the other represents CH, C (CN) or N,
  • the G a ring may have a substituent
  • Q ring is a nitro group, hydroxy group, Shiano group, forces Rubamoiru group, Chio force Rubamoiru group, mono - or di C, - 4 alkyl - force Rubamoiru group, Karupokishi group, 4 alkoxy - carbonyl group, sulfo Group, halogen atom, d-4alkoxy group, phenoxy group, naphthoxy group, benzyloxy group, halogenophenoxy group, C, alkylthio group, mercapto group, phenylthio group, pyridylthio group, C, alkylsulfinyl group, phenylsulfiyl L group, d- 4 alkylsulfonyl group, phenylsulfonyl group, amino group, C3 acylamino group, mono
  • B is -, 5 alkylene group or a C 2 - 16 Aruke two alkylene groups in which the (12) compounds according,
  • R 3 is a hydrogen atom, - 15 alkyl group, C: ⁇ Nkuroarukiru groups, C 2 - 18 alkenyl group, C 7 - l fi 7 aralkyl group or a C fi - 14 7 wherein (12) is a aryl group.
  • R is (1) C 15 alkyl group, C 3 8 cycloalkyl group or a C 2 - A 18 7 Luque group, these groups, (i) nitro group, (ii) hydroxy group, ( iii) a cyano group, (iv) a carbamoyl group, (V) a mono- or di-C
  • E group (ix) halogen atom, (x) C, alkoxy group, (xi) phenoxy group, (xii) octenophenoxy group, (xiii) C, 4 alkylthio group, (xiv) mercapto group, (xv) pheny thio group, (xvi) pyridylthio group, (xvii) C, - alkylsulfinyl group, (xviii) C, - 4 alkylsulfonyl group, (xix) amino group, (xx) C, _ 3 Arukanoiru amino group, (xxi) Mono- or di- 4- alkylamino group, (xxii) 4- to 6-membered cyclic amino group, (xxiii) 3- alkanoyl group, (xxiv) It 1 selected from Benzoiru group and (XXV) 5 to 10-membered heterocyclic group may have 5 substituents, (2) (i) a halogen
  • a ring-forming atom a 5- or 6-membered monocyclic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen, or as a ring-forming atom, oxygen, sulfur and A bicyclic fused heterocyclic group containing from 1 to 6 heteroatoms selected from nitrogen, and these groups include (0 halogen atom, (ii) C alkyl group, (iii) C, noperogenoalkyl group , (iv) C, Rogenoarukokishi group, (v) C, - 4 7 alkoxy group, (vi) C alkylthio group, (vii) hydroxy group, (viii) carboxyl groups, (ix) Shiano group, (X ) Nitro group, (xi) amino group, (xii) mono- or di-C, alkylamino group, (xiii) formyl group, (xiv) mercapto group, (xv) Ci-alkyl monocarbonyl group, (xii)
  • R is a halogen atom, hydroxy group, C, - 4 alkyl group, eight Rogeno alkyl group, C, - 4 alkoxy and C, - 1 no selected from 4 halogenoalkoxy group to have three substituents
  • halogen atom refers to, for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine and the like.
  • hydrocarbon group in the term “optionally substituted hydrocarbon group” as used herein refers to, for example, an alkyl group, an alkenyl group, an aralkyl group and an aryl group.
  • alkyl group examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, pendecyl, tridecyl, tetradecyl, pen evening "linear or branched C5 alkyl group” decyl and, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, the cycloalkyl heptyl, etc. Shikurookuchiru "C 3 - 8 cycloalkyl group” and the
  • the "linear or branched C 5 alkyl group", and - as the "C 3 8 cycloalkyl group” optionally has substituent, for example (i) nitro group, (ii) hydroxy group, (iii) Shiano group, (iv) force Rubamoiru group, (V) mono - or di C, - 6 Al kill Ichiriki Rubamoiru group (e.g., N- methylcarbamoyl, N- Echirukaruba moil, N, N- dimethylcarbamoyl, N, N-GETS Chi carbamoyl, etc.), (vi) a carboxyl group, (vii) C, - 6 alkoxy Ichiriki Ruponiru group (e.g., main-butoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, Isopurobo alkoxycarbonyl, etc.), (viii) sulfo group, (ix) a halogen atom (e.g.,
  • alkyl group examples include linear or branched lower groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl and hexyl.
  • Examples of the substituent which the “C, —fi alkyl group” may have include, for example, a halogen atom, a C, — ⁇ alkoxy group, a C alkylthio group, a hydroxy group, a C , 6 alkoxy - carbonyl group, a carboxyl group, a force Rubamoiru group, mono- - or di - C, - fi alkyl Ichiriki Rubamoiru group, used three to no 1 substituent such as pyridylthio groups.
  • alkenyl group include vinyl, Ariru, isoproterenol base sulfonyl, 3 Buarticulu, 3 Okuparu, 9-O click evening decenyl "C 2 - 1 8 alkenyl group” and the like are used.
  • substituent that the “alkenyl group” may have there may be used 1 to 3 substituents similar to the substituent that the “alkyl group” may have.
  • Preferable examples of the "alkenyl group” include vinyl, ⁇ Li Le, 2-butenyl, 3 - C 2 butenyl etc. - such 6 alkenyl group.
  • the substituents which may be have the " ⁇ 2 _ 6 alkenyl group” is, for example, to the same substituents which may be possessed by "d one 6 alkyl group” is 1 to 3 Used.
  • Ararukiru group for example, c 7 - 1 6 Ararukiru group or the like is used, the concrete, for example, benzyl, phenethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylene Phenylene Lou C such Rubuchiru, - 6 alkyl group and, for example, (1 one-naphthyl) methyl,
  • substituents which may have the "Ararukiru group” for example, (i) halogen atom (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine), (mc, - 4 alkyl group (eg example, methyl, Echiru, propyl, isopropyl, butyl, etc.), ( ⁇ ) C 2 - 6 alkenyl group (e.g., vinyl, Ariru, 2-butenyl, 3-butenyl, etc.),
  • (xi) mono- or dialkyl monofunctional rubamoyl group for example, N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, N, N-dimethylcarbamoyl, N, N-getylcarbamoyl, etc.
  • (xii) mono- or di- C 2 alkenyl bamoyl groups for example, N-vinylcarbamoyl and the like) and the like
  • the “aralkyl group” may be substituted with 1 to 4 (preferably 1 to 3) ) You may have.
  • aryl group includes, for example, aromatic monocyclic, bicyclic or tricyclic C 6 —, 4 aryl groups such as phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, phenanthryl and anthryl. Used. Preferably, a phenyl group or the like is generally used.
  • Examples of the substituent which the “aryl group” may have include (i) a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), (ii) a d-4 alkyl group (eg, methyl, Echiru, propyl, isopropyl, butyl, etc.), (iii) C, one 4 eight Rogenoarukiru group (e.g., triflate Ruo Russia methyl, 2 2, 2-Torifuruo Roechiru, trichloromethyl, etc.), (iv) C 4 halogenoalkoxy group ( For example, triflates Ruo Russia, trichloromethoxy, 2, 2, 2 _ Torifuruoroe Bok carboxy, etc.), (V) C, - 4 alkoxy group (e.g., methoxy, ethoxy, propoxy , Isopropoxy, etc.), ( Vi ) 4- alkylthio group (for example,
  • acyl group used in the present specification, for example, an acyl group derived from a carboxylic acid or the like is used.
  • alkoxy-carbonyl group examples include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, D- 6 alkoxy-carbonyl groups such as isopentyloxycarbonyl, neopentyloxycarbonyl, tert-pentyloxycarbonyl and the like are used.
  • alkyl-carbamoyl group examples include N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, N-propylcarbamoyl, and N-butylcarbamoyl.
  • Mono-C i- 6 —N-alkyl rubamoyl group such as N, N-dimethylcarbamoyl, N, N-getylcarbamoyl, N, N-dipropylcarbamoyl, N, N-dibutylcarbamoyl , di _ C, such as N- Echiru N- methylcarbamoyl - 6 - N, N- dialkyl - force Rubamoiru 4-6 membered cyclic force Rubamoiru group group and dialkyl portions are formed together (e.g., 1 Azechijini Carbonyl, morpholinocarbonyl, 1-pyrrolidinylcarbonyl, 1-piperidinocarbonyl, 1-piperazinylcarbonyl, 1-piperazinylcarbonyl, etc.).
  • alkanol group examples include alkanoyl groups such as formyl group and 9- alkyl-carbonyl group (eg, acetyl, propionyl, butyryl, isoptyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, etc.).
  • alkanoyl groups such as formyl group and 9- alkyl-carbonyl group (eg, acetyl, propionyl, butyryl, isoptyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, etc.).
  • acyl group may further have 1 to 3 substituents which the “alkyl group” may have.
  • divalent hydrocarbon group in the term “optionally substituted divalent hydrocarbon group” as used herein refers to, for example, an alkylene group having 1 to 15 carbon atoms (eg, methylene , Ethylene, propylene, butylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, octamethylene, etc., and 2 to 16 alkenylene groups (eg, vinylene, probenylene, 1-butenylene, 2-butenylene, 1-pentene) Dilen, 2-pentenylene, 3-pentenylene, etc., 2 to 16 alkynylene groups (for example, ethinylene, propynylene, 1-pentynylene, 2-butynylene, 1-pentynylene, 2-pentene) two Ren, 3-pentyl two divalent chain hydrocarbon group of alkylene, etc.), etc., and the like a combination of phenylene groups or their, among them for example 5
  • the “divalent hydrocarbon group” May contain one CO—, —CON (R 4a ) —, one N (R 4a ) one (R 4a is a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may be substituted) at or between the terminals.
  • Examples of the substituent which the “divalent chain hydrocarbon group” may have include, for example, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted aralkyl group, and an optionally substituted Examples include an aryl group, a hydroxy group, an oxo group, an amino group, and a halogen atom, and among them, an alkyl group which may be substituted is preferable.
  • the “alkyl group” of the “optionally substituted alkyl group”, the “aralkyl group” of the “optionally substituted aralkyl group”, and the “aryl group” of the “optionally substituted aryl group” And the like are the same as those described above.
  • the “phenylene group” may have a substituent.
  • substituents include (i) a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), (ii) a C-4 alkyl group ( For example, methyl, Echiru, propyl, isopropyl, butyl, etc.), (iii) 4 alkoxy group (e.g., methoxy, ethoxy, Purobokishi, iso Purobokishi etc.), (iv) C, - 4 alkylthio group (e.g., methylthio, Echiruchi O , propylthio, isopropylthio, etc.), (V) hydroxy group, (vi) carboxyl group, (vii) Shiano group, (viii) nitro group, (ix) amino group, (X) mono one or di- C, - 4 alkylamino group (e.g., Mechiruamino, Echiruamin
  • heterocyclic group '' in the term ⁇ optionally substituted heterocyclic group '' includes, for example, 1 or 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen, or 5 or A 6-membered monocyclic heterocyclic group or a bicyclic heterocyclic group containing 1 to 6 heteroatoms selected from oxygen, sulfur, nitrogen and the like is used.
  • the monocyclic heterocyclic group includes 5 or 6 containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen as atoms (ring atoms) constituting a ring system.
  • a membered monocyclic aromatic heterocyclic group, or a saturated or unsaturated monocyclic non-aromatic heterocyclic group such as a phenyl group (eg, 2-phenyl, 3-phenyl, etc.), a furyl group ( For example, 2-furyl, 3-furyl, etc., pyranyl group, 2H-pyrrolyl group, pyrrolyl group (for example, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, etc.), imidazolyl group (for example, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, etc.) ), A pyrazolyl group (for example, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, etc.), an isothiazolyl group (for example, 3-isothiazolyl, 4-is
  • Such a monocyclic heterocyclic group may be saturated or partially saturated.
  • the saturated or partially saturated monocyclic heterocyclic group include a pyrrolidinyl group (for example, 2-pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl and the like). ), Pyrrolinyl group (for example, 2-pyrroline-13-yl, etc.), imidazonyl group (for example, 2-imidazoline-14-yl, etc.), piperidyl group (for example, 2-piperidyl, 3-piperidyl, etc.), piperazinyl Groups (eg, 2-piperazinyl, etc.), morpholinyl groups (eg, 3-morpholinyl, etc.) and the like are used.
  • the bicyclic heterocyclic group includes 1 to 6 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen as atoms (ring atoms) constituting a ring system.
  • Such a bicyclic heterocyclic group may be partially saturated.
  • the partially saturated bicyclic heterocyclic ring include an isochromanyl group (eg, 3 isochromanyl), an indolinyl group (eg, Indolinyl and the like, an isoindolinyl group (for example, 1 isoindolinyl and the like), a 1,2.3.4-tetrahydro-12-quinolyl group, a 1.2,3,4-tetrahydro-13-isoquinolyl group and the like are used.
  • substituents which the “heterocyclic group” may have include, for example, the same substituents as the above-mentioned “aryl group” as the “optionally substituted hydrocarbon group” may have And the number of substituents is 1 to 4 (preferably 1 to 3).
  • substituent of the term “optionally substituted hydroxyl group” used in the present specification include, for example, a (i) d- 6 alkyl group which may have a substituent (for example, methyl, ethyl , propyl, isopropyl, heptyl, ter t-butyl, etc.), (ii) phenyl group, (iii) C 7, "Ararukiru group (e.g., benzyl, etc.), (iv) Formyl group, (V) C, - 6 alkyl - group (e.g., Mechirukaruponiru, E chill carbonyl, etc.), (vi) phenylalanine O alkoxycarbonyl group (e.g., benz Okishikaruponiru etc.), (vii) C 7 -, .
  • substituent for example, methyl, ethyl , propyl, isopropyl, heptyl,
  • Examples include an aralkyloxy-propanol group (for example, benzyloxycarbonyl), (viii) a vinylyl group, (ix) a furanyl group, and (X) a silyl group.
  • substituents which these may have include, for example, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), a Ci- 6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, etc.), a phenyl group , c 7 - 10 Ararukiru group (e.g., benzyl etc.), nitro group and the like, the number of substituents is about four from 1.
  • a halogen atom eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • Ci- 6 alkyl group eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, etc.
  • the Q ring represents an optionally substituted pyridine ring.
  • Examples of the "substituent" of ring Q for example, ([pi nitro group, (ii) hydroxy group, (iii) Shiano group, (iv) force Rubamoiru group, (V) mono - or di C, - 4 alkyl one local Bamoiru Groups (eg, N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, N, N_dimethylcarbamoyl, N, N-getylcarbamoyl, etc.), (vi) a carboxyl group, (vii) a C alkoxy monocarbonyl group (eg, Methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, etc.), (viii) sulfo group, (ix) halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), (X) alkoxy group (for example, , Methoxy,
  • C 4 alkylsulfonyl group e.g., methylsulfonyl, Echirusuruhoniru etc.), phenylalanine sulfonyl group, (xix) amino group, (XX) C, - 3 Ashiruamino group (for example, Asechiruamino, propionyl Rua amino etc.), ( xxi) mono or di C, 1-4 Alkylamino group (e.g., Mechiruamino, Echiruamino, Jimechiruamino, Jechiruamino etc.), (XX ii) C, - 4 alkyl group (e.g., methyl, Echiru, flop port pills, isopropyl, etc.), (xx iii) C, - 4 -halogeno An alkyl group (for example, trifluoromethyl, trichloromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, etc.) and the
  • Ring Q may have 1 to 3 of these substituents at substitutable positions, and is preferably unsubstituted.
  • one of R 1 and R 2 represents a hydrogen atom, and the other represents a lower alkyl group which may be substituted.
  • lower alkyl group in the "optionally substituted lower alkyl group” for R 'or R-', for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl
  • lower alkyl group for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl
  • 6 alkyl groups such as butyl, pentyl, and hexyl, and among them, a methyl group and the like are preferable.
  • substituent of the lower alkyl group examples include the same substituents as those which the “alkyl group” in the “optionally substituted hydrocarbon group” may have, among which a halogen atom is preferable. (e.g. fluorine, chlorine, bromine, iodine, rather preferably fluorine, etc.), lower (c, _ fi) alkoxy groups (e.g.
  • R 1 is a lower alkyl group which may be substituted with a lower alkoxy group or a lower alkylthio group (preferably a methyl group, a methylthiomethyl group or a methoxymethyl group, etc.)
  • R 2 is a hydrogen atom
  • R 1 be a hydrogen atom
  • R 2 be a lower alkyl group optionally substituted with halogen (preferably a trifluoromethyl group or the like).
  • Y represents a bond or a divalent hydrocarbon group which may be substituted.
  • ⁇ ⁇ ⁇ ( " The "divalent hydrocarbon group which may be substituted” represented by And the same as the “optionally substituted divalent hydrocarbon group”.
  • ⁇ ( ⁇ is a bond
  • An H bond is more preferable.
  • Z is oxygen atom, a nitrogen atom, - CO-, one CS-, -S0 2 N (R 3 ) one (R 3 is a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group) or S ( ⁇ ) n (n represents 0, 1 or 2).
  • ⁇ As the“ basic group ”represented by ⁇ for example, (i) 1 As an optionally substituted amino group and an atom (ring atom) constituting a Z or 2 ring system, selected from nitrogen, oxygen and sulfur Groups having a molecular weight of 1000 or less (preferably 300 or less), such as a hydrocarbon group having 1 to 10 (preferably 1 to 5) heterocyclic groups containing 1 to 4 hetero atoms at the terminal or in the chain,
  • the said "N- mono-substituted amino group” means an amino group having one substituent, the examples of the substituents, for example, the alkyl group, such as (in particular, - 1 5 alkyl le groups, C 3 - 8 cycloalkyl group), Ariru group (particularly, C 6- i 4 Ariru group), a Hajime Tamaki (in particular, 5 or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic ring), Ararukiru group (particularly, C 7 - 1 6 Ararukiru group).
  • the alkyl group such as (in particular, - 1 5 alkyl le groups, C 3 - 8 cycloalkyl group), Ariru group (particularly, C 6- i 4 Ariru group), a Hajime Tamaki (in particular, 5 or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic ring), Ararukiru group (particularly, C 7 - 1 6 Ararukiru group).
  • N, N-disubstituted amino group means an amino group having two substituents.
  • One example of the substituent is the same as the substituent in the above “N-monosubstituted amino group”
  • the other example is, for example, an alkyl group as described above.
  • Examples of such a cyclic amino group include, for example, 1-azetidinyl group, 1-pyrrolidinyl group, piperidino group, morpholino group, thiomorpholino group, 1 Piperajiniru group and 4-position of the alkyl group, such as (in particular, 1 5 alkyl le group, C 3 - 8 cycloalkyl group), Ariru group (e.g., C, 4 Ariru group ), Ararukiru group (e.g., C 7 - 1 S 7 aralkyl group) such as 1 Piperajiniru group having the like.
  • alkyl group such as (in particular, 1 5 alkyl le group, C 3 - 8 cycloalkyl group), Ariru group (e.g., C, 4 Ariru group ), Ararukiru group (e.g., C 7 - 1 S 7 aralkyl group) such as 1 Piperajiniru group having the like.
  • heterocyclic group containing 1 to 4 hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom as the atoms (ring atoms) constituting the ring system include, for example, (i) an imidazolyl group, 2 H-pyrrolyl group, pyrrolyl group, pyrazolyl group, isoxazolyl group, furazanyl group, pyrrolidinyl group, imidazolidinyl group, imidazolinyl group, birazolidinyl group, birazolinyl group, pyridyl group, pyrimidinyl group, pyridazinyl group, pyridinyl group, pyridinyl group 5- or 6-membered heterocyclic group such as thiomorpholinyl group or morpholinyl group and (ii) indolizinyl group, isoindolyl group, 3H-indolyl group, indoly
  • atoms (ring atoms) constituting the ring system 1 to 10 (preferably 1 to 10) heterocyclic groups containing 1 to 4 hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom are preferred. 5)
  • hydrocarbon group of the “hydrocarbon group at the terminal or in the chain”, for example, the same as the aforementioned “optionally substituted hydrocarbon group” can be used.
  • the "base group” is bonded directly Y ", or oxygen (- 0-), nitrogen (an N (R 3) -), carbonyl (-CO-), Chio carbonyl (one CS-), one S ( ⁇ ) n-(n represents 0, 1 or 2) or a combination thereof such as one CO—N (R 3 ) —, —CS—N (R 3 ) —, one S (O) n— N (R 3) -, -COO- , one CS- O-wherein, R 3 represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group] be bonded to Upsilon beta through such Good.
  • R 3 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may be substituted.
  • R 3 is preferably, for example, a hydrogen atom.
  • alkyl in the terms “optionally substituted alkyl, cycloalkyl, alkenyl, aralkyl, or aryl” as used herein, and each Examples of the “substituent” include the groups described above for the “optionally substituted hydrocarbon group”.
  • represents one CO—, —C ⁇ one, —CON (R 3 ) —, —S0 2 N (R 3 ) — or —S (0) m— (m is 0, 1 or 2 Is shown).
  • R 3 is the same as described above.
  • Z for example, —CON (R 3 ) — and the like are preferable, and —CONH and the like are particularly preferable.
  • a and B each represent an optionally substituted divalent hydrocarbon group, each of which may be via —CON (R 4a ) —CO— or —N (R 4a ) — .
  • R 4a represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may be substituted.
  • Examples of the “optionally substituted divalent hydrocarbon group” represented by A or B include the same as those described above.
  • the AB an alkylene group (e.g., methylene, ethylene, propylene alkylene, butylene, pentamethylene, to Kisamechiren, heptamethylene, O click evening methylene, etc.) or C 3 ⁇ 4 Aruke two alkylene groups (e.g., vinylene, Purobe two Ren etc. ) Is preferred.
  • alkylene group e.g., methylene, ethylene, propylene alkylene, butylene, pentamethylene, to Kisamechiren, heptamethylene, O click evening methylene, etc.
  • C 3 ⁇ 4 Aruke two alkylene groups e.g., vinylene, Purobe two Ren etc.
  • X represents a bond, an oxygen atom, a sulfur atom, —N (R 5 ) C ⁇ ——CON (R 5 ) —CO— or —N (R ′′ —.
  • R s is a hydrogen atom or a substituent Represents a hydrocarbon group which may be substituted.
  • R 5 the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 5 includes the same as those described above.
  • X is preferably a bond, an oxygen atom, a sulfur atom, or the like, particularly preferably a bond or an oxygen atom, and particularly preferably a bond.
  • R represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group.
  • C 14 Ariru group optionally substituted as R which do may be C 7 substituted - may also be 16 Ararukiru group or substituted, an oxygen atom, to 1 heteroatoms selected from a sulfur atom and a nitrogen atom 2 bicyclic non-aromatic heterocyclic group of a cyclic aromatic heterocyclic group or a saturated or unsaturated are preferred six including, optionally C 6 be inter alia substituted - 14 Ariru groups (preferably such as phenyl group) Are preferred.
  • R is particularly preferably a phenyl group which may be substituted with a cyano group.
  • R 4 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may be substituted.
  • Examples of the “optionally substituted hydrocarbon group” for R 4 include the same as those described above.
  • a heterocyclic group Q containing 1 to 4 optionally substituted nitrogen atoms is used as the ring formed by combining R 4 and A.
  • a heterocyclic group Q 2 containing 1 to 4 optionally substituted nitrogen atoms is used as the ring formed by combining R 4 and B.
  • a heterocyclic group Q 3 containing 1 to 4 optionally substituted nitrogen atoms and the like are used.
  • a heterocyclic group Q 4 containing 1 to 4 optionally substituted nitrogen atoms is used as the ring formed by combining R 4 and R 5 .
  • a heterocyclic group Q 5 containing 1 to 4 optionally substituted nitrogen atoms and the like are used.
  • the ring, the Q 2 ring, the Q 3 ring, the Q 4 ring and the Q 5 ring may have the ⁇ substituent '' as described above with respect to the ⁇ substituent '' of the ⁇ optionally substituted heterocyclic group ''.
  • Such groups are used.
  • the number of substituents is one to four.
  • R 4 is C, —,. It is preferable that an alkyl group (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, etc.) or R 4 and AR 4 and B, or R 3 and R 4 form a ring together with an adjacent nitrogen atom,
  • pyrrolidine, piperidine, piperazine and the like are preferable.
  • the protecting group of the "optionally protected carboxyl group” as used herein may have a substituent group C, - 6 alkyl group (e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, Butyl, tert-butyl, etc.)
  • a substituent group C, - 6 alkyl group e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, Butyl, tert-butyl, etc.
  • a phenyl group, a trityl group, a silyl group and the like are used.
  • the substituent include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), a formyl group, a 6- alkyl-carbonyl group (eg, acetyl, propionyl, butyryl, etc.), a nitro group and the like.
  • the number of groups is about one to three.
  • the coercive Mamorumoto the "optionally protected hydroxymethyl group" as used herein may have a substituent group C, - 6 alkyl group (e.g., methylation, Echiru, propyl , isopropyl, butyl, tert- butyl, etc.) phenylene Le group, C 7, Ararukiru group (e.g., benzyl), formyl group, C, - 6 alkyl Ichiriki Ruponiru group (e.g., Asechiru, propionyl, Puchiriru etc.) phenyl O
  • Examples thereof include an oxycarbonyl group (eg, benzoxycarbonyl), C 7 —
  • halogen atom e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • C, - 6 alkyl group e.g., methyl Echiru, propyl, isopropyl, etc.
  • Araruki Le group e.g., benzyl etc.
  • nitro group and the like the number of substituents is from 1
  • aldehyde group optionally e.g., CHO, di - C, - 6 alkyl ⁇ Se tar (e.g., dimethyl ⁇ Se tar, Jefferies chill ⁇ Se tar) and 1, 3- Acetals such as dioxolen acetal can be mentioned.
  • the compound of the present invention represented by the formula (I) includes, for example, a compound represented by the formula (! ')
  • X is a bond or an oxygen atom
  • Y is a bond, ⁇ no or
  • a and B are each C,-, 5 alkylene
  • R 3 and R 4 are each a hydrogen atom, d-, 5 alkyl group, C 3 8 cycloalkyl group, C 2 - a 18 alkenyl group, C 7 16 Ararukiru group or Ji 6-1 4 Ariru radical, R is C 6 - 14 when Ariru a group.
  • a 1 represents a bond or a divalent hydrocarbon group which may be substituted
  • the ⁇ divalent hydrocarbon group which may be substituted '' represented by A 1 is the same as described above.
  • Q ring is unsubstituted pyridine ring
  • R 3 is a hydrogen atom, an alkyl group, C 3 - 8 cycloalkyl group, C 2 -, s alkenyl group, (3 7 - 16 Ararukiru group or 6 -. 14 ⁇ With a reel group,
  • a 1 is (i) a bond, (ii) a C 5 , 5- alkylene group optionally having one or three substituents selected from a hydroxyl group, an oxo group and a phenyl group, (iii) C 2 — 16 alkenylene or (iv) phenylene;
  • B is (i) a C, 5- alkylene group optionally having 1 to 3 substituents selected from a hydroxyl group, an oxo group and a phenyl group ; (ii) a C 2 — 11; iii) a phenylene group,
  • a 2 represents N or CH.
  • X is a bond, an oxygen atom, a sulfur atom, or one CON (R s ) —
  • R 5 is a hydrogen atom or C, -15 alkyl.
  • one of G 1 and G 2 represents N, and the other represents CH, C (CN) or N.
  • G 1 and G 2 the case where G 1 is CH and G 2 is N is preferable.
  • the G a ring may have a substituent.
  • G a ring which may have a "substituent” the above-mentioned Q, ring include the same good “substituent” may have.
  • G a ring good For unsubstituted as G a ring good preferable.
  • the Q ring includes a nitro group, a hydroxy group, a cyano group, a carbamoyl group, a mono- or di-C 4 alkyl-carbamoyl group, a carboxy group, a C alkoxy-carbonyl group, a sulfo group , halogen atom, C alkoxy group, phenoxy group, naphthoxy group, Benjiruokishi group, Harogenofueno alkoxy group, C, - 4 alkylthio group, a mercapto group, phenylene group, a heteroarylthio group, pyridylthio group, C, - 4 alkylsulfinyl group, phenyl sulfinyl group, C, - 4 alkyl sulfonyl group, phenylpropyl sulfonylamino group, amino group, C, - 3 Ashirua
  • a ′ represents a bond or —C ⁇ N (R 4 —, —CO— or _N (R 4a ) — (R 4a is as defined in claim 10). through even though good C, 5 alkylene group or a C 2 -, 6 Aruke two alkylene groups are preferred.
  • X is preferably a bond, an oxygen atom, a sulfur atom, CONH— or —CO 2.
  • aralkyl group [this group includes (i) a halogen atom, (ii) C, — alkyl group, (iii) C 26 alkenyl group, (iv) C, 3 alkanoyl group, (v) C, - 4 alkoxy group, (vi) a nitro group, (vii) Shiano group, (viii) hydroxy group, (ix) C, _ 4 alkoxy one carbonyl group, (X) force Rubamoiru group, (xi) mono- or di- C, - 4 alkyl - Cal Poniru group and (xii) mono- or di-C 2 - 4 alkenyl - may to 1 is Ru selected from carbonyl groups have 4 substituents],
  • the ring Q is an unsubstituted pyridine ring
  • R 1 and R 3 are both hydrogen atoms
  • G ′ is CH G 2
  • N g is 1 R
  • a hydrocarbon group which may be substituted Alternatively, the heterocyclic group which may be substituted (as defined above) and other symbols are preferably as defined above.
  • G A ring is unsubstituted ring
  • a 1 is a bond or C, - 6 alkylene group (e.g., methylene, ethylene, propylene, butylene , Pentamethylene, etc.); more preferably, A 'is a bond
  • B is.
  • -6 alkylene groups for example, methylene, ethylene, propylene, butylene, pentamethylene, etc.
  • the case where X is a bond is particularly preferred.
  • Q ring is unsubstituted pyridine ring
  • R 1 and R 3 are both hydrogen atoms
  • Alpha 1 is a bond
  • G 1 is CH
  • G 2 is N
  • B is 6 alkylene group ( For example, methylene, ethylene, propylene, butylene, pentamethylene, etc.)
  • X is a bond
  • R is a phenyl group which may be substituted (the phenyl group substituent is the aryl group of the hydrocarbon group). The same as the substituent which may be used).
  • R is a halogen atom (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine), hydroxy group, C, - 4 alkyl group (e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, butyl and the like), C 4 halogenoalkyl group (e.g., preparative Rifuruoromechiru, trichloromethyl, 2, 2, 2-triflate Ruo Roe chill etc.), C, - 4 alkoxy group (e.g., methoxy, ethoxy, Purobokishi, Isopuropoki sheet, etc.) And a phenyl group substituted with one or three substituents selected from a halogenoalkoxy group (eg, trifluoromethoxy, trichloromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, etc.) Is particularly preferred.
  • a halogen atom e.g., fluorine, chlorine, bromine, i
  • a physiologically acceptable acid addition salt is particularly preferable.
  • Such salts include, for example, inorganic acids (eg, hydrochloric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.) or organic acids (eg, acetic acid, formic acid, propionic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, tartaric acid) Citrate, malic acid, malic acid, oxalic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, etc.).
  • inorganic acids eg, hydrochloric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.
  • organic acids eg, acetic acid, formic acid, propionic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, tartaric acid
  • the compound (I) of the present invention has an acidic group such as a strong carboxylic acid
  • the compound (I) may be, for example, an inorganic base (eg, an alkali metal such as sodium, potassium, calcium, magnesium, or an alkali metal). Earth metal or ammonia) or It may form a physiologically acceptable salt with organic bases (eg, tree C, -3 alkylamine such as triethylamine).
  • the same salt as described above is used as the starting compound of the target compound (I), but is not particularly limited as long as the reaction is not hindered.
  • Compound (I) may have a double bond in the molecule, but when two kinds of stereoisomers of Z or E exist, each of them or a mixture thereof is included in the present invention.
  • the compound (I) includes each of its enol form and keto form or a mixture thereof in the present invention.
  • Compound (I) may have an asymmetric carbon in the molecule, but when there are two types of stereoisomers of R-coordination or S-coordination, each of these or a mixture thereof is used as a compound. Included in the invention.
  • the compound (I) of the present invention can be synthesized, for example, by the following method, a method analogous thereto, and the like.
  • E 1 represents a halogen atom (eg, chlorine or the like) or R 2 CO—O— (R 2 has the same meaning as described above), and the other symbols have the same meanings as above. ]
  • the compound (1 ′) of the present invention can be synthesized, for example, by the following method or the like.
  • E represents a leaving group such as a halogen atom (eg, chlorine, bromine, iodine, etc.), methanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, etc., and other symbols have the same meanings as above. . ]
  • E a and E b are groups which react and leave together.
  • one is a hydrogen atom
  • the other is a halogen atom (eg, chlorine, bromine, iodine, etc.), methanesulfonyloxy, p- It indicates toluenesulfonyloxy, and other symbols have the same meanings as described above.
  • halogen atom eg, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • compound ( ⁇ ') and R 2 - C_ ⁇ - reaction with E 1 is of compound ( ⁇ ) 1
  • 1 to 10 equivalents of an inorganic base such as potassium carbonate and sodium hydrogen carbonate, and an organic base such as triethylamine, pyridine, dimethylaniline, and 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO) are used. May be used.
  • the reaction temperature can be from 130 to + 100 ° C, preferably from +25 to 80 ° C.
  • Examples of the solvent used include halogenated hydrocarbons (eg, methylene chloride, chloroform, dichloroethane, etc.), ethers (eg, getyl ether, tetrahydrofuran, etc.), and esters (eg, vinegar). And aprotic polar solvents (eg, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile, etc.).
  • the reaction time is generally 10 minutes to 24 hours, preferably 1 to 6 hours.
  • the ring closure reaction proceeds by heating the acyl compound to 100 to 150 ° C. without a solvent.
  • inorganic salts eg, sodium hydride, lithium diisopropylamide, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, etc.
  • organic bases eg, 4-N, N-dimethylaminopyridine, triethylamine, pyridine, dimethylaniline, 1,4 — Diazabicyclo [2.2.2] octane
  • the reaction temperature can be from 0 to 150 ° C.
  • solvents used in this case include hydrogen halides (eg, methylene chloride, chloroform, dichloroethane, etc.), ethers (eg, getyl ether, tetrahydrofuran, etc.), esters (eg, , Methyl acetate, ethyl acetate, etc.) and non-protonic polar solvents (eg, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, etc.).
  • the reaction time is generally 10 minutes to 24 hours, preferably 1 hour to 6 hours.
  • the reduction of the double bond uses 1 equivalent to a large excess of the reducing agent, preferably 2 to 10 equivalents.
  • the reducing agent include diborane, a metal hydrogen complex compound such as diisobutylaluminum hydride, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, and lithium aluminum hydride.
  • the solvent used at this time can be appropriately selected depending on the type of the reducing agent, and examples thereof include alcohols (eg, methanol / ethanol), ethers (eg, tetrahydrofuran, dioxane, getyl ether, etc.), and halogenated compounds.
  • Examples include hydrocarbons (eg, methylene chloride, chloroform), aprotic polar solvents (eg, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide).
  • the reaction time is 0.5 to 72 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • the reaction can be carried out at ⁇ 80 to + 100 ° C., preferably at 180 to +3 Ot.
  • reaction of compound (V) with compound (IV) in Method A uses 1 equivalent to a large excess (1 to 10 equivalent) of compound (IV) with respect to compound (V). I do.
  • basic compounds such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride, potassium carbonate, tritylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -17-indene, and the like can be used in the form of 1 to 1 0 hits The amount may be used.
  • the reaction can be performed at 120 to + 200 ° C.
  • solvent used in this case examples include water, lower alcohols (eg, methanol, ethanol, propanol, etc.), ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone, etc.), ethers (eg, tetrahydrofuran).
  • Aprotic polar solvents eg, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, etc.
  • 1 equivalent to a large excess (1 to 10 equivalents) of sodium iodide may be added as a reaction accelerator.
  • the reaction time is usually 10 minutes to 24 hours, preferably 0.5 to 6 hours.
  • the dehydration-condensation reaction between compound (II) and compound (VI) in method B is advantageously performed by a usual amide bond formation reaction.
  • the reaction can be advantageously carried out using the amide forming reagent alone.
  • Such amide-forming reagents include, for example, 1-ethoxycarbonyl 2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline, dicyclohexylcarbodiimide, 1-cyclohexyl-13- (2-morpholinoethyl) carbodiimide meso- Examples include p-toluenesulfonate, N, N'-carbonyldiimidazole, diphenylphosphoric acid amide, gentyl cyanophosphate, and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride.
  • the amount of the amide forming reagent to be used is generally 1 equivalent to 3 equivalents relative to 1 equivalent of compound (II).
  • the amide bond forming reaction is carried out by a phenol such as 2,4,5-trichlorophenol, pentachlorophenol, penfluorophenol, 2-nitrophenol, 4-nitrophenol, etc.
  • Compound (II) is obtained by adding an N-hydroxy compound such as hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenztriazole, N-hydroxypiperidine, N-hydroxy-5-norpolenene_2,3-dicarbodiimide and, for example, dicyclohexylcarbodiimide, etc.
  • an N-hydroxy compound such as hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenztriazole, N-hydroxypiperidine, N-hydroxy-5-norpolenene_2,3-dicarbodiimide and, for example, dicyclohexylcarbodiimide, etc.
  • the amount of the phenol or N-hydroxy compound to be used is generally 1 equivalent to 3
  • the amount of dicyclohexylcarbodiimide to be used is generally 1 equivalent to 3 equivalents relative to 1 equivalent of compound (II).
  • the amide bond formation reaction is carried out by the compound ( ⁇ ) Is further reacted with an acid chloride such as ethyl ethyl carbonate, isoptyl carbonate, benzyl carbonate, etc. to convert it to a mixed acid anhydride, and then to the compound (VI) to proceed advantageously.
  • an acid chloride such as oxalyl chloride or thionyl chloride, converting the acid chloride to an acid chloride, and then reacting with the compound (VI).
  • the amount of the acid chloride to be used is generally 1 equivalent to 3 equivalents per 1 equivalent of compound (II).
  • the reaction can be promoted by adding an organic base, for example, a tertiary amine (eg, triethylamine, pyridine, dimethyl pyridine, N-methyl biperidine, etc.), if necessary.
  • the amount of such a reaction accelerator to be used is generally 1 equivalent to a large excess (preferably 1 equivalent to 10 equivalents) per 1 equivalent of compound (II).
  • the reaction is usually carried out at a temperature in the range from 130 ° C. to + 50 ° C.
  • This reaction can be carried out without a solvent or in the presence of a solvent.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction, and examples thereof include ether, toluene, benzene, chloroform, methylene chloride, dioxane, and tetrahydrofuran.
  • the reaction time is generally 10 minutes to 48 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
  • reaction between compound (VII) and compound (VIII) in Method C can be performed, for example, under the same conditions as the reaction conditions for compound (V) and compound (IV) in Method A.
  • reaction between compound (IX) and compound (X) in Method D can be performed, for example, under the same conditions as the reaction conditions of compound (V) and compound (IV) in Method A.
  • reaction of compound (XI) with compound (XI I) in Method E can be performed, for example, under the same conditions as the reaction conditions of compound (V) with compound (IV) in Method A.
  • the dehydration condensation reaction between the compound (II) and the compound (XIII) in Method F can be performed, for example, under the same conditions as the reaction conditions of the compound (II) with the compound (VI) in Method B.
  • Compound ( ⁇ ⁇ ) can be synthesized, for example, by the following method or the like.
  • reaction of compound (XIV) with ⁇ —CH 2 —R n can be performed, for example, under the same conditions as the reaction conditions of compound (V) and compound (IV) in Method A.
  • P represents hydrogen or a protecting group for an amino group, and the other symbols have the same meanings as described above.
  • the reaction between the compound (II) and the compound (XV) can be performed, for example, under the same conditions as the reaction conditions for the compound (II) and the compound (VI) in Method B.
  • P is a protecting group for an amino group
  • the compound ( ⁇ ') can be synthesized by removing the protecting group after the condensation reaction. The removal of the protecting group for the amino group is a known reaction itself, and can be performed according to those conditions.
  • R 6 is C E alkyl (e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, etc.), C s - 1 4 Ariru (e.g., phenyl) or C 7 _ l fi 7 aralkyl (e.g., benzyl Le etc.)
  • R 7 has the same meaning as the “protecting group” of the “optionally protected carbogisyl group”, and other symbols have the same meanings as above. ]
  • the reducing agent is used in an amount of 1 equivalent to a large excess, preferably 2 to 10 equivalents, relative to compound (V").
  • the reducing agent include diporane, a metal hydride complex compound such as disobutylaluminum hydride, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, lithium aluminum hydride and the like.
  • the solvent used at this time can be appropriately selected depending on the type of the reducing agent, and examples thereof include alcohols (eg, methanol and ethanol), ethers (eg, tetrahydrofuran, dioxane, getyl ether, etc.), halogenated hydrocarbon
  • the reaction time is 0.5 to 72 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • the reaction can be carried out at 180 to + 100 ° C, preferably at 180 to + 30 ° C.
  • the oxidation reaction of the obtained alcohol form to the aldehyde form uses, for example, 1 to 20 equivalents of an oxidizing agent per equivalent of the alcohol form.
  • oxidizing agents include activated manganese dioxide, pyridinium chromate (PCC), pyridinium dichromate (PDC), dimethylsulfoxide anhydride (acetic anhydride, trifluoroacetic anhydride, etc.), dimethylsulfoxide-thionyl chloride, dimethyl Sulfoxide Sulfuryl chloride, dimethyl sulfoxide-oxalyl chloride, dimethyl sulfoxide-chlorine, and acid (phosphoric acid, trifluoroacetic acid, dichloroacetic acid, etc.) And rusulfoxide dicyclohexylcarposimide (DCC).
  • PCC pyridinium chromate
  • PDC pyridinium dichromate
  • DCC dimethylsulfoxide anhydride
  • acetic anhydride trifluoroacetic anhydride, etc.
  • dimethylsulfoxide-thionyl chloride dimethyl Sulfoxide Sulfuryl chloride, di
  • the solvent used at this time can be appropriately selected depending on the type of the oxidizing agent, for example, ethers (eg, tetrahydrofuran, dioxane, geethylether, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, methylene chloride, chloroform, etc.) ), Ketones (eg, acetone, methylethylketone, etc.), aprotic polar solvents (eg, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, etc.).
  • the reaction time is 0.5 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • the reaction is appropriately selected depending on the type of the oxidizing agent, and can be carried out at ⁇ 80 to + 100 ° C., preferably at ⁇ 70 to +30.
  • the reaction of the obtained aldehyde compound with the compound (XVI) is generally advantageously performed in a solvent.
  • the solvent used include halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform, ethers such as tetrahydrofuran, dimethoxyethane, and dioxane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; methanol such as methanol Aprotic polar solvents such as alcohols such as ethanol, propanol, etc., amides such as N, N-dimethylformamide, etc., sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, and mixed solvents thereof, and other adverse effects on the reaction.
  • a solvent or the like which does not affect is used.
  • the compound (XVI) is usually reacted in an amount of 1 to 3 equivalents to 1 equivalent of the aldehyde. It is also preferable to react 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents of a basic compound such as sodium hydride.
  • the reaction is usually carried out at a temperature ranging from 0 to about the boiling point of the solvent, preferably from 0 to +80 :.
  • the reaction time is generally about 5 to 24 hours, preferably 0.5 to 10 hours.
  • Compound (II) can be synthesized, for example, by the following method or the like.
  • Compound (III) can be produced in the same manner as in compound (II).
  • R ′ is a CH 2 OH group which may be protected or a CHO group which may be protected, and R ′ is a propyloxyl group.
  • the compound can be produced, for example, by subjecting the compound to a reduction reaction known per se.
  • the hydrolysis of compound (XVII) can be carried out by treating compound (XVII) with an acid or a base. That is, compound (XVII) is converted to an acid (eg, hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, iodic acid, etc.) or a base (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide, lithium hydroxide, etc.) Or a lower alcohol (eg, methanol, ethanol, propanol, etc.) in a solution at 0 to + 100 ° C, preferably +10 to 50 ° C, for 0.5 to 50 hours, preferably 1 to 5 hours. Can be done.
  • the strength of the acid or base is preferably 1 to 10N, more preferably 2 to 5N.
  • Compound (VII) can be synthesized, for example, by the following method or the like.
  • the reaction between compound (II) and compound (XVIII) can be carried out, for example, under the same conditions as those for the reaction between compound (II) and compound (VI) in Method B.
  • E is a halogen atom
  • a hydroxyl group is converted to E by a phosphorus halide such as phosphorus trichloride, phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride, red phosphorus and halogen or thionyl chloride, etc.
  • Halogenating agent of 1 to 10 equivalents, preferably 2 It is carried out by reacting from 5 to 5 equivalents.
  • E is a toluenesulfonyloxy group or a methanesulfonyloxy group
  • 1 to 10 equivalents preferably 2 to 5 equivalents of toluenesulfonyl chloride or methanesulfonyl chloride is used for 1 equivalent of the alcohol.
  • inorganic bases such as potassium carbonate and sodium hydrogen carbonate
  • organic bases such as 4-N, N-dimethylaminopyridine, triethylamine, pyridine, dimethylaniline, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO) May be used in an amount of 1 to 10 equivalents.
  • DABCO 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane
  • Examples of the solvent used in this case include halogenated hydrocarbons (eg, methylene chloride, chloroform, dichloroethane, etc.), ethers (eg, dimethyl ether, tetrahydrofuran, etc.), esters (eg, acetic acid) Methyl, ethyl acetate, etc.), aprotic polar solvents (eg, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile, etc.).
  • the reaction can be carried out at 0 to + 100 ° C, preferably at 0 to + 50 ° C.
  • the reaction time is generally 10 minutes to 100 hours, preferably 3 to 24 hours.
  • Compound (IX) can be synthesized, for example, by the following method or the like.
  • the conversion reaction from compound (II) to compound (IX) can be performed, for example, under the same conditions as the conversion reaction from compound (II) to compound (VII).
  • Compound (XI) can be synthesized, for example, by the following method or the like.
  • the conversion reaction from the compound (II) to the compound (XI) can be performed, for example, under the same conditions as the reaction conditions for the conversion reaction from the compound (II) to the compound ( ⁇ ′).
  • (XVI I) can be synthesized by, for example, the following method. i) When Y is a bond and R 2 is a hydrogen atom
  • the conversion of the compound (XXI) to the compound (XVI I) uses 1 to 50 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents of a formylating agent per 1 equivalent of the compound (XXI).
  • a formylating agent include N, N-dimethylformamidoxyphosphorus chloride (Vilsmier reagent).
  • Vilsmier reagent N, N-dimethylformamidoxyphosphorus chloride
  • the ring closure reaction can proceed under the conditions of formylation.
  • Examples of the solvent used in this case include ethers (eg, tetrahydrofuran, dioxane, getyl ether, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, methylene chloride, chloroform, etc.), hydrocarbons (eg, hexane, pen And aprotic polar solvents (eg, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, etc.).
  • the reaction time is 0.5 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • the reaction can be carried out between ⁇ 20 and +150, preferably between +80 and 12 O.
  • the formylation reaction of the compound (XXI) is carried out, for example, by using sodium hydride, After reacting 1 to 3 equivalents of a base such as potassium hydride or lithium diisopropylamide, formamides (eg, N, N-dimethylformamide, N, N-methylformanilide, etc.) or formate esters ( For example, methyl formate, ethyl formate, etc.) may be reacted in an amount of 1 to 10 equivalents, preferably 2 to 5 equivalents.
  • a base such as potassium hydride or lithium diisopropylamide
  • formamides eg, N, N-dimethylformamide, N, N-methylformanilide, etc.
  • formate esters For example, methyl formate, ethyl formate, etc.
  • Examples of the solvent for the formylation include ethers (eg, tetrahydrofuran, dioxane, getyl ether, etc.), hydrocarbons (eg, hexane, pentane, benzene, toluene, etc.), aprotic polar solvents (eg, , N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, etc.).
  • the reaction time is 0.5 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • the reaction can be carried out at from ⁇ 100 to + 50 ° C. (preferably from ⁇ 80 to + 30 ° C.).
  • the obtained formyl compound is further added with 1 to a large excess, preferably 1 to 50 equivalents of an acid such as acetic acid, at 0 to + 150 ° C, preferably at +80 to 130, and Compound (XVI I) can be obtained by treating for 24 to 24 hours, preferably for 10 to 20 hours, to promote the ring closure reaction.
  • an acid such as acetic acid
  • solvent used here examples include carboxylic acids (eg, acetic acid, formic acid, etc.), ethers (eg, tetrahydrofuran, dioxane, getyl ether, etc.), hydrocarbons (eg, hexane, pentane, benzene, toluene) Aprotic polar solvents (eg, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, etc.).
  • carboxylic acids eg, acetic acid, formic acid, etc.
  • ethers eg, tetrahydrofuran, dioxane, getyl ether, etc.
  • hydrocarbons eg, hexane, pentane, benzene, toluene
  • Aprotic polar solvents eg, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, etc.
  • reaction between compound (XXI) and compound R 2 CO—E ′ uses 1 to large excess, preferably 1 to 10 equivalents of compound R 2 —C ⁇ —E ′ relative to 1 equivalent of compound (XXI).
  • inorganic bases such as potassium carbonate and sodium hydrogen carbonate
  • An organic base such as amine, pyridine, dimethylaniline, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO) may be used in an amount of 1 to 10 equivalents.
  • the reaction can be carried out at a temperature of from 30 to + 100 ° C, preferably from +25 to 80 ° C.
  • solvent used here examples include octogenated hydrocarbons (eg, methylene chloride, chloroform, dichloroethane, etc.), ethers (eg, getyl ether, tetrahydrofuran, etc.), Esters (eg, methyl acetate, ethyl acetate, etc.), non-protonic polar solvents (eg, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, etc.) and the like.
  • the reaction time is generally 10 minutes to 24 hours, preferably 1 to 6 hours.
  • the ring closure reaction proceeds by heating the acyl compound to +100 to 150 ° C without solvent.
  • inorganic salts eg, sodium hydride, lithium diisopropylamide, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, etc.
  • organic bases eg, 4-N.N-dimethylaminopyridine, triethylamine, pyridine, dimethylaniline, 1,4 — Diazabicyclo [2. 2.2] octane
  • the reaction can be performed at 0 to + 150 ° C.
  • Examples of the solvent used here include hydrogen halides (eg, methylene chloride, chloroform, dichloroethane, etc.), ethers (eg, getyl ether, tetrahydrofuran, etc.), esters (eg, Methyl acetate, ethyl acetate, etc.), aprotic polar solvents (eg, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, etc.), and organic acid anhydrides (anhydrous acetic acid, etc.).
  • the reaction time is usually from 10 minutes to 24 hours, preferably from 1 hour to 6 hours.
  • the reducing agent is used in an amount of 1 equivalent to a large excess, preferably 2 to 10 equivalents, relative to compound (V").
  • the reducing agent include diborane, a metal hydride complex compound such as diisobutylaluminum hydride, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, and lithium aluminum hydride.
  • the solvent used at this time can be appropriately selected depending on the type of the reducing agent, for example, alcohols (eg, methanol, ethanol, etc.), ethers (eg, tetrahydrofuran, dioxane, getyl ether, etc.), halogenated Examples include hydrocarbons (eg, methylene chloride, chloroform, etc.), aprotic polar solvents (eg, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, etc.).
  • the reaction time is 0.5 to 72 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • the reaction can be carried out at 180 to + 100 ° C, preferably at 180 to + 30 ° C.
  • the oxidation reaction of the obtained alcohol form to the aldehyde form uses, for example, 1 to 20 equivalents of an oxidizing agent per equivalent of the alcohol form.
  • oxidizing agents include activated manganese dioxide, pyridinium chromate (PCC), pyridinium dichromate (PDC), dimethylsulfoxide-anhydride (eg, acetic anhydride, trifluoroacetic anhydride, etc.), dimethylsulfoxide-thionyl chloride.
  • Dimethyl sulfoxide chloride sulfuryl, dimethyl sulfoxide oxalyl chloride, dimethyl sulfoxide chloride, and acid (eg, phosphoric acid, trifluoroacetic acid, dichloroacetic acid, etc.) in the presence of dimethyl sulfoxide dicyclohexylcarposimide (DCC) And so on.
  • the solvent used at this time can be appropriately selected depending on the type of the oxidizing agent, and examples thereof include ethers (eg, tetrahydrofuran, dioxane, getyl ether, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, methylene chloride, chloroform, etc.).
  • the reaction time is 0.5 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • the reaction temperature is appropriately selected depending on the type of the oxidizing agent, and is from ⁇ 80 to + 100 ° C., preferably from 170 to + 30 ° C.
  • the reaction of the obtained aldehyde compound with a Wittig reagent such as phosphonate yl-dialkylidenephosphorane is generally advantageously carried out in a solvent.
  • the solvent to be used include halogenated hydrocarbons (eg, methylene chloride, chloroform, etc.), ethers (eg, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, dioxane, etc.), aromatic hydrocarbons (eg, , Benzene, toluene, etc.), alcohols (eg, methanol, ethanol, propanol, etc.), amides (eg, N, N-dimethylformamide, etc.), aprotic polar solvents (eg, sulphoxides such as dimethyl sulfoxide) And a mixed solvent thereof, and other solvents that do not adversely affect the reaction.
  • halogenated hydrocarbons eg, methylene chloride, chloroform, etc.
  • the Wittig reagent is usually reacted in 1 to 3 equivalents per equivalent of the aldehyde.
  • the reaction is usually carried out at a temperature in the range of 0 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably 0 to 80 ° C.
  • the reaction time is generally about 1 to 24 hours, preferably 0.5 to 10 hours.
  • Compound (XXI) can be synthesized, for example, by the following method or the like.
  • reaction between compound (XIV) and E—CH 2 C ⁇ OR 7 can be performed, for example, under the same conditions as the reaction conditions for compound (V) and compound (IV) in Method A.
  • the compound (Ila) or a salt thereof, which is a useful intermediate for the production of the target compound (I) or a salt thereof of the present invention can be produced, for example, by the methods described below.
  • hexamethylenetetramine is used in an amount of 1 to large excess, preferably 1 to 10 equivalents, relative to compound (XXI-a) or a salt thereof.
  • the acid used at this time is, for example, an inorganic acid (eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, boric acid, etc.) or an organic acid (eg, acetic acid, trifluoroacetic acid, formic acid, methanesulfonic acid, etc.), preferably acetic acid, boric acid, etc. use.
  • the amount of the acid used is, for example, 1 to a large excess, preferably 1 to 50 equivalents.
  • the reaction temperature at this time is about 0 ° C.
  • halogenated hydrocarbons eg, methylene chloride, chloroform, dichloroethane, etc.
  • ethers eg, diethyl ether, tetrahydrofuran, etc.
  • esters eg, methyl acetate.
  • Ethyl acetate, etc. protic solvents
  • protic solvents eg, methanol, ethanol, etc.
  • aprotic polar solvents eg, acetate nitrile, etc.
  • water may be contained.
  • acetic acid which serves as an acid and a solvent is used.
  • the reaction time is generally 10 minutes to 24 hours, preferably 1 to 15 hours.
  • hexamethylenetetramine is used in an amount of 1 to large excess, preferably 1 to 10 equivalents, relative to compound (XIV-a) or a salt thereof.
  • the acid used at this time is, for example, an inorganic acid (eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, boric acid, etc.) or an organic acid (eg, acetic acid, trifluoroacetic acid, formic acid, methanesulfonic acid, etc.), preferably acetic acid, boric acid, etc. use.
  • the amount of the acid used is, for example, 1 to a large excess, preferably 1 to 50 equivalents.
  • the reaction temperature at this time is about 0 ° C. to 200 ° C., preferably about 50 ° C.
  • halogenated hydrocarbons eg, methylene chloride, chloroform, dichloroethane, etc.
  • ethers eg, diethyl ether, tetrahydrofuran, etc.
  • esters eg, methyl acetate.
  • Ethyl acetate, etc. protic solvents (eg, ethanol in methanoly), aprotic polar solvents (eg, acetonitrile, etc.).
  • water may be contained.
  • acetic acid which serves as an acid and a solvent is used.
  • the reaction time is generally 10 minutes to 24 hours, preferably 1 to 15 hours.
  • the base used at this time is, for example, an inorganic base (eg, potassium carbonate, charcoal) Sodium salts, etc.), organic bases (eg, triethylamine, pyridine, dimethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] — 7-indene), alcoholates (eg, sodium methylate, sodium ethylate) Tert-butoxy potassium, etc.), organometallic reagents (eg, n-butyllithium, etc.), sodium hydride, sodium amide and the like.
  • the amount of the base to be used is 1 to a large excess, preferably 1 to 5 equivalents.
  • the reaction temperature is about 0 ° C to 200 ° C, preferably about 25 ° C to 100 ° C.
  • the solvent used include halogenated hydrocarbons (eg, methylene chloride, chloroform, dichloroethane, etc.), ethers (eg, getyl ether, tetrahydrofuran, etc.), and esters (eg, methyl acetate, ethyl acetate). Etc.), protic solvents (eg, acetic acid, methanol, ethanol, etc.), aprotic polar solvents (eg, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, etc.).
  • the reaction time is generally 10 minutes to 24 hours, preferably 1 to 10 hours.
  • Compound (XXI-a) or a salt thereof can be produced in the same manner as in the method for producing compound (XXI) or a salt thereof.
  • Compound (XIV-a) or a salt thereof can be produced by a method known per se or in the same manner as in the production of compound (XIV) or a salt thereof.
  • the production intermediate (A) or a salt thereof of the present invention can be produced, for example, by the method described below.
  • R '° represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydroxyl group, an optionally substituted hydrocarbon group or an acyl group;
  • Hal represents a halogen atom; and
  • R 11 represents an optionally substituted alkyl group.
  • the other symbols are as defined above.
  • R 1 (1 is as defined above for R 1.
  • R 1 ′ is COOR 15 (R 15 is a lower alkyl group. Show. ) Is preferably a c 6 alkyl group which may be substituted.
  • the compound (C) or a salt thereof is represented by a general formula: HS—R ′ 1 (R 11 is as defined above).
  • the compound represented by the formula preferably ethyl thioglycolate
  • This reaction is carried out in the presence or absence of a base, preferably in the presence of a base.
  • the base used at this time includes, for example, an inorganic base (eg, potassium carbonate, sodium carbonate, etc.), an organic base (eg, triethylamine, pyridine, dimethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] —7-indenecene ), Alcoholates (eg, sodium methylate, sodium ethylate, tert-butoxypotassium, etc.), organometallic reagents (eg, n-butyllithium, etc.), sodium hydride, sodium amide, etc. Is mentioned.
  • the “base” is used in an amount of 1 to excess, preferably 1 to 5 equivalents.
  • the reaction temperature is 0 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to 50 ° C.
  • Solvents used in this reaction include, for example, halogenated hydrocarbons (eg, methylene chloride, chloroform, dichloroethane, etc.), ethers (eg, getyl ether, tetrahydrofuran, etc.), esters (eg, acetic acid) Methyl, ethyl acetate, etc.), aprotic polar solvents (eg, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, acetone, toluene, etc.).
  • the reaction time is generally 10 minutes to 24 hours, preferably 1 to 10 hours.
  • Hal is preferably fluorine from the viewpoint of the reaction yield.
  • Compound (C) or a salt thereof can be produced by reacting compound (E) or a salt thereof with compound (H) or a salt thereof, for example, by the following production method.
  • the reaction temperature is 0 ° C to 150 ° C, preferably 25 ° C to 80 ° C.
  • the solvent used include a protic solvent (eg, water, methanol, ethanol, n-butanol), an aprotic polar solvent (eg, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, acetone) Etc.).
  • the reaction time is generally 10 minutes to 10 hours, preferably 1 to 4 hours.
  • Compound (A) or a salt thereof can be produced by reacting compound (D) or a salt thereof with compound (H) or a salt thereof by the following production method.
  • reaction temperature is between 0 ° C and 150 ° C, preferably between 25 ° C and 80 ° C.
  • solvent used include protonic solvents (eg, water, methanol, ethanol, n-butanol), non-protonic polar solvents (eg, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, Acetone, etc.).
  • the reaction time is generally 10 minutes to 10 hours, preferably 1 to 4 hours.
  • Compound (D) or a salt thereof can be produced from compound (F) or a salt thereof by the following reaction.
  • R 12 NH 2 (R 12 has the same meaning as described above) to the compound (F) or a salt thereof is used.
  • R ' 2 NH 2 is preferably ammonia, formamide or the like.
  • Solvents to be used include non-solvent or protic solvents (eg, water, methanol, ethanol, n-butanol), aprotic polar solvents (eg, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile) , Acetone, etc.).
  • the reaction is carried out at a temperature of 0 to 250 ° C, preferably 100 to 180 ° C.
  • the pressure in the reaction vessel is from normal pressure to 50 kgcm- 2 , preferably from normal pressure to 20 kgcm " 2.
  • the reaction time is 10 minutes to 24 hours, preferably 1 to 8 hours.
  • Compound (D) or a salt thereof, compound (E) or its salt with a compound: R 1 '- SH (. R 11 is of the same meaning as defined above) by reacting can be prepared, for example, by the following manufacturing method .
  • R 11 has the same meaning as described above.
  • 1 to excess, preferably 1 to 5 equivalents of ethyl thioglycolate is used.
  • the reaction is carried out in the presence or absence of a base, preferably in the presence of a base.
  • the base used at this time includes, for example, an inorganic base (eg, potassium carbonate, sodium carbonate, etc.), an organic base (eg, triethylamine, pyridine, dimethylamine, 1,8-diazabic mouth [5.4.0] -7) Pendene, etc.), alcoholates (eg, sodium methylate, sodium ethylate, potassium tert-butoxy), organometallic reagents
  • reaction temperature is 0 ° C. to 100 T :, preferably 30 to 8 O t :.
  • Examples of the solvent to be used include halogenated hydrocarbons (eg, methylene chloride, chloroform, dichloroethane, etc.), ethers (eg, dimethyl ether, tetrahydrofuran, etc.), esters (eg, methyl acetate, acetic acid) And aprotic polar solvents (eg, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile, acetone, toluene, etc.).
  • the reaction time is generally 10 minutes to 24 hours, preferably 1 to 10 hours.
  • the compound: R 12 NH 2 (R 12 has the same meaning as described above; preferably, ammonia, formamide, etc.) is present in an amount of 1 to a large excess, preferably 1 to the compound (G) or a salt thereof.
  • Solvents to be used include no solvent or protic solvent (eg, water, methanol, ethanol, n-butanol), aprotic polar solvent (eg, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, acetone) Etc.).
  • the reaction is carried out at a temperature of 0 to 250 ° C, preferably 100 to 150 ° C.
  • the pressure in the reaction vessel under normal pressure or al 50 kgcm- 2, preferably from atmospheric pressure 20 kg cm- 2.
  • the reaction time is 10 minutes to 24 hours, preferably 1 to 8 hours.
  • the compound (R) —SH (R 1 ′ has the same meaning as described above), preferably ethyl thioglycolate, etc. is added to the compound (G) or a salt thereof in an amount of 1 to excess. It is preferably used in 1 to 2 equivalents.
  • the reaction is carried out in the presence or absence of a base, preferably in the presence of a base.
  • the base used at this time includes, for example, an inorganic base (eg, potassium carbonate, sodium carbonate, etc.), an organic base (eg, triethylamine, pyridine, dimethylamine, 1,8-diazavicic mouth [5.4.0] —7-undecene, etc.
  • Alcoholates eg, sodium methylate, sodium ethylate, potassium tert-butoxy
  • organometallic reagents eg, n-butyllithium, etc.
  • sodium hydride sodium amide and the like.
  • the “base” is used in an amount of 1 to excess, preferably 1 to 2 equivalents.
  • the reaction temperature is between 0 ° C and 100 ° C, preferably between 0 and 50.
  • solvent to be used examples include octogenated hydrocarbons (eg, methylene chloride, chloroform, dichloroethane, etc.), ethers (eg, dimethyl ether, tetrahydrofuran, etc.), esters (eg, acetic acid) Methyl, ethyl acetate, etc.) Polar solvents (eg, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile, acetone, toluene, etc.) and the like.
  • the reaction time is generally 10 minutes to 24 hours, preferably 1 to 10 hours.
  • the compound (A) or a salt thereof obtained as described above the compound (A-2) or a salt thereof in which R 11 is R ′ 4, that is, an alkyl group, is obtained by a dealkylation reaction.
  • compound (B) or a salt thereof is obtained by a dealkylation reaction.
  • the base is used in an amount of 1 to large excess with respect to compound (A) or a salt thereof.
  • the base used at this time is, for example, an inorganic base (eg, potassium carbonate, sodium carbonate, etc.), an organic base (eg, triethylamine, pyridine, dimethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-indene, etc.) , Alcohols (eg, sodium methylate, sodium ethylate, tert-butoxy potassium, etc.), organometallic reagents (eg, n-butyllithium, etc.), sodium hydride, sodium amide, etc.
  • an inorganic base eg, potassium carbonate, sodium carbonate, etc.
  • an organic base eg, triethylamine, pyridine, dimethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-indene, etc.
  • Alcohols eg, sodium methylate, sodium ethy
  • the reaction temperature is 50 ° C to 200 ° C, preferably 100 ° C to 180 ° C.
  • the solvent to be used include halogenated hydrocarbons (eg, chloroform, dichloroethane, etc.), ethers (eg, tetrahydrofuran, etc.), esters (eg, ethyl acetate, etc.), aprotic polar solvents (eg, ethyl acetate).
  • halogenated hydrocarbons eg, chloroform, dichloroethane, etc.
  • ethers eg, tetrahydrofuran, etc.
  • esters eg, ethyl acetate, etc.
  • aprotic polar solvents eg, ethyl acetate
  • the reaction time is generally 10 minutes to 10 hours, preferably 1 to 3 hours.
  • Compound (B) or a salt thereof can be converted to compound (A-1) contained in compound (A) or a salt thereof by, for example, the following method.
  • R 15 represents a lower alkyl group such as methyl, ethyl, propyl and the like, and other symbols have the same meanings as described above.
  • solvent used in this case examples include water, lower alcohols (eg, methanol, ethanol, propanol, etc.), ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone, etc.), ethers (eg, tetrahydrofuran, etc.). ), Aprotic polar solvents (eg, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, etc.).
  • 1 equivalent to a large excess (1 to 10 equivalents) of sodium iodide may be added as a reaction accelerator.
  • the reaction time is generally 10 minutes to 24 hours, preferably 0.5 to 6 hours.
  • a protecting group generally used in peptide chemistry or the like is introduced into these groups.
  • the target compound can be obtained by removing the protecting group as necessary after the reaction.
  • Examples of the protecting group for an amino group include formyl, d-6 alkyl-carbonyl (eg, methylcarbonyl, ethylcarbonyl, etc.), phenylcarbonyl, d- 6 alkyloxycarbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl) ), Phenyloxycarbonyl (eg, benzoxycarbonyl, etc.), C 7 —,.
  • Aralkyl monocarbonyl eg, benzyloxycarbonyl, etc.
  • trityl phthaloy Is used.
  • substituents for example, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), a 6- alkyl monopropanol (eg, methylcarbonyl, ethylcarbonyl, butylcarbonyl, etc.), nitro And the like, and the number of substituents is about 1 to 3.
  • a halogen atom eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • 6- alkyl monopropanol eg, methylcarbonyl, ethylcarbonyl, butylcarbonyl, etc.
  • nitro And the like nitro And the like, and the number of substituents is about 1 to 3.
  • carboxyl-protecting group examples include alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, etc.), phenyl, trityl, silyl and the like. These may further have a substituent, for example, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), formyl, alkylcarbonyl (eg, methylcarbonyl, ethylcarbonyl, butylcarbonyl, etc.), A nitro group or the like is used, and the number of substituents is about 1 to 3.
  • alkyl eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, etc.
  • phenyl e.g., phenyl, trityl, silyl and the like.
  • substituent for example, a halogen
  • protective group for hydroxy group for example C, - fi alkyl (e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, heptyl, ter t-butyl, etc.), phenyl, C 7 -,.
  • La alkyl e.g., benzyl etc.
  • C, - fi alkyl - carbonyl e.g., formyl, methylation carbonyl, E chill carbonyl, etc.
  • phenylalanine O alkoxycarbonyl C 7 - 1 0 ⁇
  • Rarukiruokishi one carbonyl e.g., Benzyloxycarbonyl
  • bilanyl furanyl, silyl and the like.
  • substituents such as halogen atom (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine), C, - fi alkyl, phenyl, C y -, Ararukiru, nitro group and the like,
  • halogen atom e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • C - fi alkyl
  • phenyl e.g., phenyl
  • C y -, Ararukiru e.g., nitro group and the like
  • the number of substituents is about 1 to 4.
  • a method for removing the protecting group a method known per se or a method analogous thereto is used.
  • acid, base, reduction, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiolrubamate, tetrabutylammonium A method of treating with m-fluoride, palladium acetate or the like is used.
  • the compound (I) obtained by the above method can be isolated and purified by ordinary separation means such as, for example, recrystallization, distillation, chromatography and the like.
  • the thus obtained compound (I) is obtained in a free form, it can be converted into a salt by a method known per se or a method analogous thereto (for example, neutralization, etc.), and conversely, it can be obtained as a salt. In the case of Or it can be converted to other salts.
  • the compound (I) when the compound (I) is an optically active form, it can be separated into S-form and R-form by ordinary optical resolution means.
  • the raw material for producing the compound (I) of the present invention or a salt thereof may form a salt, and the salt is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, even if the compound (I) is formed, A salt similar to a good salt or the like may be used.
  • the compound (I) of the present invention and a salt thereof have excellent LDL receptor increasing action, lipid lowering action and blood glucose lowering action, and have low toxicity. Therefore, these compounds and salts thereof can be used in mammals (eg, mice, rats, hamsters, puppies, cats, dogs, puppies, puppies, sheep, monkeys, humans, etc.), for example, for the prevention and treatment of atherosclerotic diseases. It can be safely used as a drug, a drug for preventing and treating hyperlipidemia, a drug for preventing and treating diabetes, and a drug for preventing and treating diabetic complications.
  • Compound (I) and its salts may be used in the form of bulk powder, but are usually used as carriers for pharmaceutical preparations, such as excipients (eg, calcium carbonate, kaolin, sodium bicarbonate, lactose, starches, crystalline cellulose, talc, granules).
  • excipients eg, calcium carbonate, kaolin, sodium bicarbonate, lactose, starches, crystalline cellulose, talc, granules.
  • binders eg, dextrin, rubbers, alcoholized starch, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, pullulan, etc.
  • disintegrants eg, calcium carboxymethylcellulose, croscarmellose
  • lubricants eg, magnesium stearate, calcium stearate, talc, starch, sodium benzoate, etc.
  • coloring agents eg, , Tar Pigment, caramel, iron sesquioxide, titanium oxide, riboflavin, etc.
  • flavoring agents eg, sweeteners, flavors, etc.
  • stabilizers eg, sodium sulfite, etc.
  • preservatives eg, parabens, sorbic acid, etc.
  • the drug is administered in a form prepared according to a standard method using an appropriate amount from among the above
  • the prophylactic / therapeutic agent of the present invention containing the above-mentioned preparation suitably contains Compound (I) or a salt thereof in an effective amount for treating and preventing a disease.
  • the content of compound (I) or a salt thereof in the preparation of the present invention is usually 0.1 to 100% by weight of the whole preparation.
  • the preparations used in the present invention are used as active ingredients. May contain other pharmaceutical components other than the compound (I) or a salt thereof, and these components are not particularly limited as long as the object of the present invention is achieved, and may be used at an appropriate mixing ratio. is there.
  • dosage forms include tablets (including sugar-coated tablets and film-coated tablets), pills, capsules, granules, fine granules, powders, syrups, emulsions, suspensions, injections, and inhalants. Agents, ointments and the like are used. These preparations are prepared according to a conventional method (for example, the method described in the Japanese Pharmacopoeia).
  • a tablet is prepared by mixing compound (I) or a salt thereof as it is, adding excipients, binders, disintegrants or other suitable additives, and mixing them uniformly. After lubricating with a lubricant, etc., add a lubricant, etc., and compression-mold, or compound (I) or a salt thereof as it is, or excipient, binder, disintegrant or other suitable additives. In addition, it can also be produced by directly compressing and molding the mixture that has been uniformly mixed, or by directly mixing the granules with pre-produced granules or by adding appropriate additives, and then compression molding. .
  • the present agent can add a coloring agent, a flavoring agent, and the like as needed.
  • the agent can be coated with an appropriate coating agent.
  • injectable preparations are prepared by dissolving a certain amount of compound (I) or a salt thereof in water for injection, physiological saline, Ringer's solution, etc. in the case of aqueous solvents, and usually in vegetable oil, etc. in the case of non-aqueous solvents. It can be manufactured by emulsifying to a certain amount, or sealing a container for injection for a fixed amount of compound (I) or a salt thereof.
  • the pharmaceutical carrier for oral use substances commonly used in the pharmaceutical field such as starch, mannitol, crystalline cellulose, and carboxymethylcellulose sodium are used.
  • the carrier for injection for example, distilled water, physiological saline, Dalkose solution, infusion solution and the like are used.
  • additives generally used in pharmaceutical preparations can be appropriately added.
  • the preparation of the present invention can be used as a sustained-release preparation.
  • the sustained-release preparation of the present invention can be prepared, for example, by microcapsules (for example, microspheres) produced by an underwater drying method (oZw method, w / o / w method, etc.), a phase separation method, a spray drying method or a method analogous thereto.
  • oZw method, w / o / w method, etc. a phase separation method
  • a spray drying method or a method analogous thereto ⁇ Microcapsules, microparticles, etc.
  • the microcapsules or the pharmaceutical composition in the form of microcapsules or spheres, needles, pellets, films, or creams can be formulated into various dosage forms as raw materials and administered.
  • Examples of the dosage form include parenteral preparations (for example, injections or implants for intramuscular, subcutaneous, organs, etc .; transmucosal preparations for the nasal cavity, rectum, uterus, etc.), oral preparations (for example, hard capsules) , Soft capsules, granules, powders, suspensions, etc.).
  • parenteral preparations for example, injections or implants for intramuscular, subcutaneous, organs, etc .
  • oral preparations for example, hard capsules
  • Soft capsules for example, granules, powders, suspensions, etc.
  • a microcapsule is used as a dispersant (for example, a surfactant such as Tween 80, HC 0-60; carboxymethyl cellulose, sodium alginate, hyaluronic acid).
  • a surfactant such as Tween 80, HC 0-60; carboxymethyl cellulose, sodium alginate, hyaluronic acid.
  • Polysaccharides such as sodium; protamine sulfate, polyethylene glycol, etc.), preservatives (eg, methyl paraben, propyl paraben, etc.), tonicity agents (eg, sodium chloride, mannitol, sorbitol, glucose, etc.), local anesthetics (Eg, xylocaine hydrochloride, chlorobutanol) and the like, as an aqueous suspension, vegetable oil (eg, sesame oil, corn oil, etc.) or a mixture thereof with a phospholipid (eg, lecithin), or medium Dispersed together with long-chain fatty acid triglycerides (for example, miglyol 8122) to form an oily suspension. To give a sustained-release injection.
  • preservatives eg, methyl paraben, propyl paraben, etc.
  • tonicity agents eg, sodium chloride, mannitol, sorbitol, glucose
  • sustained-release preparation of the present invention is a microcapsule, its average particle size is about
  • 0.1 to about 300 / x m preferably about 1 to about 150 m, more preferably about 2 to about 100 m.
  • a method for converting the microcapsules into a sterile preparation a method for sterilizing the whole production process, a method for sterilizing with a gamma ray, a method for adding a preservative, and the like are mentioned, but are not particularly limited.
  • the formulation of the present invention has low toxicity, is useful as a pharmaceutical, and has excellent LDL receptor increasing action, lipid lowering action and blood glucose lowering action. Therefore, the preparation of the present invention is useful as an agent for preventing or treating diseases based on these pharmacological actions. That is, arteriosclerosis, hyperlipidemia, diabetes, diabetic complications, diabetic nephropathy, diabetic neuropathy, diabetic retinopathy, arrhythmia, peripheral vascular disease, thrombosis, Teng disorder, sequelae of myocardial infarction, It can be used for treatment or prevention of valvular heart disease and the like. Compound (I) and salts thereof have a cholesterol and tridaliceride lowering effect.
  • hyperlipidemia especially hypertriglyceridemia, hyperlipoproteinemia and hypercholesterolemia, and the atherosclerotic vascular lesions resulting therefrom and their sequelae, for example Particularly suitable for the treatment and prevention of coronary artery disease, cerebral ischemia, aneurysm, cerebral atherosclerosis, peripheral arteriosclerosis, intermittent claudication, gangrene, etc.
  • compound (I) or a salt thereof may be used alone for prophylaxis and Z or treatment, and may be used with other lipid-lowering or cholesterol-lowering drugs,
  • these compounds are preferably administered as an oral preparation, and if necessary, may be administered in the form of a suppository as a rectal preparation.
  • the components that can be combined include, for example, (1) fibrates (eg, clofibrate, bezafibrate, gemfiprozil, fenofibrate, etc.), nicotinic acid, derivatives and analogs thereof (eg, (2) bile acid binding resins (eg, cholestyramine, colestipol, etc.), compounds that inhibit cholesterol absorption (eg, sitosterol, neomycin, etc.), (3) compounds that inhibit cholesterol biosynthesis (eg, HM G—CoA reductase inhibitor, such as oral bath chin, simbas chin, Bravas chin, ceribacitatin, atrobat chin, flubat chin, etc., squalene epoxidase inhibitor (eg, NB—598) And analogs thereof).
  • fibrates eg, clofibrate, bezafibrate, gemfiprozil, fenofibrate, etc.
  • oxidosqualene-lanosterol cyclase eg, decalin derivatives, azadecalin derivatives, indane derivatives, etc.
  • compound (I) or a salt thereof exhibits a hypoglycemic effect and exhibits a hypoglycemic effect in obese diabetic rats, and thus improves insulin resistance.
  • hyperglycemia and the sequelae resulting therefrom such as glycemic nephropathy, diabetic neuropathy, diabetic retinopathy, diabetic vascular disorders and insulin resistance and resulting therefrom
  • hypertension impaired glucose tolerance
  • sequelae eg heart disease, cerebral ischemia, intermittent claudication, gangrene, etc.
  • compound (I) or a salt thereof may be used alone for prophylactic treatment or may be used together with other hypoglycemic or antihypertensive drugs.
  • the components that can be combined include, for example, (1) an insulin preparation (eg, human insulin), (2) a sulfonylurea agent (eg, glibenclamide, daliclazide, etc.), (3) an ⁇ -dalcosidase inhibitor (Eg, poglibose, acarbose, etc.), (4) insulin sensitizers (eg, pioglidinzone, troglitazone, etc.), (5) aldose reductase inhibitors (eg, epalles evening, tolres evening, etc.), Glycation inhibitors (eg, aminoguanidine and the like) and the like.
  • an insulin preparation eg, human insulin
  • a sulfonylurea agent eg, glibenclamide, daliclazide, etc.
  • an ⁇ -dalcosidase inhibitor eg, poglibose, acarbose, etc.
  • insulin sensitizers
  • antihypertensive agents for example, (1) diuretics (for example, furosemide, spironolactone, etc.), (2) sympatholytics (for example, atenolol, etc.), (3) angiotensin II antagonist Drugs (eg, oral sultan, candesartan, etc.), (4) Angiotensin I converting enzyme inhibitors (eg, enalapril maleate, delapril hydrochloride, etc.), (5) Calcium antagonists (eg, fendipine, manidipine hydrochloride, etc.) ) And the like.
  • diuretics for example, furosemide, spironolactone, etc.
  • sympatholytics for example, atenolol, etc.
  • angiotensin II antagonist Drugs eg, oral sultan, candesartan, etc.
  • Angiotensin I converting enzyme inhibitors eg, enalapril maleate, delapri
  • the compound (I) or a salt thereof is suitable for prevention and treatment of diseases associated with hyperchylomicronemia, for example, acute inflammation.
  • diseases associated with hyperchylomicronemia for example, acute inflammation.
  • micro-emboli occur in capillaries due to chylomicron, or the free fatty acids produced by the degradation of triglycerides by teng lipase due to hyperchiral micronemia increase the local It is said to occur to stimulate strong. Therefore, since the compound (I) or a salt thereof of the present invention has a triglyceride lowering action, it can be used alone or in combination with a known therapy for the prophylactic treatment of inflammation.
  • compound (I) or a salt thereof can be administered orally or topically, and they can be used alone or as a known active compound such as aprotinin, meta Gabexate sulfonate, nafamostate methanesulfonate, citicoline perinastin, etc. can be used in combination.
  • a further notable application of compound (I) or a salt thereof is secondary hyperlipidemia.
  • These diseases cause hyperlipidemia, but often hyperlipidemia. It is said that bloodemia exacerbates these diseases and forms a so-called vicious circle.
  • compound (I) or a salt thereof is also suitable for treating and preventing the progress of these diseases, wherein compound (I) or a salt thereof is used alone or as a known active compound, that is, In combination with a therapeutic agent for hypothyroidism, dried thyroid, sodium repothiloxin, liothyronine sodium, etc., and in combination with a therapeutic agent for renal disease, prednisolone, methylprednisolone sodium methylprednisolone succinate, bumedinide, It can be preferably used in oral administration in combination with azosemide and the like. Further possible uses of the compound (I) of the present invention or a salt thereof include suppression of thrombus formation.
  • Blood triglyceride levels are positively correlated with factor VII involved in blood coagulation.Ingestion of ⁇ -3 fatty acids lowers triglycerides and suppresses coagulation, so hypertriglyceridemia Are also thought to promote thrombus formation.
  • VLDL in hyperlipidemic patients increased plasminogen secretion from vascular endothelial cells more strongly than in normolipidemic patients, triglyceride decreased fibrinolytic ability. Conceivable. Therefore, in view of the triglyceride lowering effect, compound (I) or a salt thereof is suitable for prevention and treatment of thrombus formation.
  • thrombolytic agents eg, heparin sodium, oral kinase, etc.
  • antiplatelet agents eg, aspirin, sulfinpyrazone, hydrochloric acid Ticlovidine, syrosyl sol, etc.
  • the dosage of the preparation of the present invention varies depending on the administration route, symptoms, age and weight of the patient, and the like.
  • 0.2 to 5 Omg / day, preferably 1.5 to 3 Omg / day, per day as compound (I) or its salt It is desirable to administer in divided doses.
  • the route of administration may be oral or parenteral.
  • the dosage of the sustained-release preparation of the present invention may vary depending on the administration route, symptoms, age or body weight of the patient, etc., as well as the duration of release.
  • a salt thereof is not particularly limited as long as it is an amount that can be maintained in the body, and the number of doses is selected as appropriate once a day or three days or once a week or three months. be able to.
  • Test Example 1 LDL-Binding increasing effect in HepG 2 cells
  • HepG 2 cells purchased from ATCC (American Type Culture Collection) by the method of JL Goldstein et al. Were dispersed in Eagle's minimum essential Medium [MEM] (10% FBS), and then collagen-coated 6-well plates (Sumitomo Beichikrite) ) And cultured at 37 ° C for 4 days. After washing the cells, using the M EM (10% L PD S ) as a standard compound under 25-hydroxy cholesteryl b one Le (2. 3 M), and each 5 adding a test compound, 20 hours C0 2 incubator Incubated within.
  • MEM Eagle's minimum essential Medium
  • the specific binding ability (LDL-Binding value) was obtained by subtracting the non-specific binding ability from the total binding ability, and the value corrected for the amount of protein was expressed as a percentage of the control group.
  • the compound (I) of the present invention or a salt thereof has an excellent LDL receptor increasing action. Therefore, the compound (I) of the present invention and a salt thereof reduce LDL and VLDL in blood, and thus are useful for circulatory diseases such as arteriosclerosis and hyperlipidemia.
  • test compound suspended in 0.5% methylcellulose was orally administered at 2 OragZkg / day once a day for 4 days.
  • body weight was measured, and venous blood was collected from the fundus, and total cholesterol, triglyceride and HDL-cholesterol in plasma were measured in the same manner as described above.
  • Non-HDL-cholesterol was determined by subtracting HDL-cholesterol from total cholesterol.
  • Non-HDL-C Non-HDL-cholesterol: [Total cholesterol]-[HDL-cholesterol]
  • Table 2 shows that the control group increased daily total blood cholesterol (TC) in the control group, but the compound-administered group suppressed the increase in blood cholesterol by about 15 to 30%. From these results, [non-HDL-cholesterol level] was lower in the group to which the compound (I) of the present invention and its salt were administered than in the control group. Therefore, the compound (I) of the present invention and a salt thereof reduce LDL and VLDL in blood, and thus are useful for circulatory diseases such as arteriosclerosis and hyperlipidemia.
  • room temperature indicates 0 to + 30 ° C
  • the ratio of soot when purified by silica gel column chromatography is the volume ratio (vol./vol.). Has the following meaning: s: Singlelet
  • CDCI3 Double-mouthed Holm
  • reaction solution was poured into ice water, made basic with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and concentrated with ethyl 2-methylimidazo [1,2-a] pyridin-5-ylthioacetate (72.4 g, N, N -Dimethylformamide) as a brown oil.
  • N-Ethyl- ⁇ '-3-dimethylaminopropyl carpoimide amide hydrochloride (7.97 g, 41.6 mmol) was converted to 2-methyl-5-thia-1,8b-diazasenaphthylene -To a suspension of 4-carboxylic acid (4.84 g, 20.8 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (6.37 g, 41.6 mmol) in acetonitrile (80 ml) at room temperature And stirred at room temperature for 1 hour.
  • Porane-tetrahydrofuran complex (1.0 M tetrahydrofuran solution, 23.0 ml, 23.0 mmol) was added dropwise to a solution of 4-cyanobenzaldehyde (3.00 g, 22.9 ol) in tetrahydrofuran (50 ml) under ice cooling, and the mixture was stirred under ice cooling for 1 hour.
  • Water (30 ml) and potassium carbonate (6.0 g) were added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • a polan-tetrahydrofuran complex salt (1.0 M tetrahydrofuran solution, 34.2 ml, 34.2 mmol) was added dropwise to a solution of 3- (2-cyanophenyl) propionic acid (5.00 g, 28.5 referred to ol) in tetrahydrofuran (50 ml) under ice-cooling and reacted. The solution was stirred at room temperature for 16 hours. Water (50 ml) and potassium carbonate (10 g) were added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure to give 3- (2-cyanophenyl) propanol as a yellow oil (4.27 g, 93%) As obtained.
  • a borane-tetrahydrofuran complex salt (1.0 M tetrahydrofuran solution, 38.0 ml, 38.0 mmol) was added dropwise to a solution of 3- (3-cyanophenyl) propionic acid (4.10 g, 23.4 mmol) in tetrahydrofuran (50 ml) under ice-cooling, and the reaction mixture was cooled to room temperature. The mixture was stirred for 16 hours.
  • the extract was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with chloroform. The extract was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • N-ethyl-3-dimethylaminopropyl carbodiimide hydrochloride (1.32 g, 6.86 mmol) was treated with 2-methyl-5-thia-1,8b-diazasenaphthylene-4-carboxylic acid (800 mg , 3.44 mmol) and a suspension of N-hydroxysuccinimide (792 mg, 6.86 mmol) in acetonitrile (10 ml) at room temperature and stirred at room temperature for 3 hours.
  • N-Ethyl-N-3-dimethylaminopropyl carbodiimide hydrochloride (1.65 g, 8.61 ol) was converted to 2-methyl-5-thia-1,8b-diazasenaphthylene-4-carboxylic acid (1.00 g, 4.31 mmol) and a suspension of N-hydroxysuccinimide (992 mg, 8.62 mmol) in acetonitrile (15 ml) were added at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • Phenylethyl bromide (616 mg, 3.09 mmol) was added to N- (piperidin-4-yl) -2-me Cyl-5-thia-1,8b-diazasenaphthylene-4-potassium lipoxamide dihydrochloride (1.00 g, 2.58 mmol), triethylamine (1.30 g, 12.9 recital ol), 1,8-diazabicyclo [5.4.0 ] -7-Pendecene (794 mg, 5.22 mmol) and a solution of sodium iodide (464 mg, 3.10 mmol) in acetonitrile (25 ml) were heated to reflux under a nitrogen atmosphere for 24 hours.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with chloroform. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • N- [1- (2-phenylethane-tolyl) piperidin-4-yl] -2-methyl-5-thia-1,8b-diazasenaphthylene-4-carboxamidini hydrochloride 122 mg, 62%) were obtained as orange crystals, collected by filtration and washed with ethanol.
  • N- (Piperidin-4-yl) -2-methyl-5-thia-1,8b-diazasenaphthylene-4 was converted to N- (piperidine-4-yl) -2-methyl-4-phenylbutane (805 mg, 3.09 mmol).
  • -Carboxamidini hydrochloride (1.00 g, 2.58 mmol)
  • triethylamine (1.30 g, 12.9 mmol)
  • 1.8-diazabicyclo [5.4.0] -7-pentacene A solution of 794 mg, 5.22 ol) in acetonitrile (25 ml) was refluxed for 24 hours under a nitrogen atmosphere.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with black hole form. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • N- [1- (4-Phenylbutane-tolyl) piperidin-4-yl] -2-methyl-5-thia-1,8b-diazasenaphthylene-4-potuloxamidoni hydrochloride ( (321 mg, 65%) was obtained as orange crystals, collected by filtration and washed with ethanol.
  • N-Ethyl-N'-3-dimethylaminopropylcarbodiimide hydrochloride (1.32 g, 6.89 mmol) was converted to 2-methyl-5-thia-1,8b-diazasenaphthylene-4- A carboxylic acid (800 mg, 3.44 mmol) and N-hydroxysuccinimide (792 mg, 6.89 mmol) in acetonitrile suspension (15 ml) were added at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • N-Ethyl-3-dimethylaminopropyl carbodiimide hydrochloride (575 mg, 3.00 mmol) was converted to 2-methyl-5-thia-1,8b-diazasenaphthylene-4-carboxylic acid (350 mg , 1.51 mmol) and trihydroxybenzotriazole monohydrate (60 mg, 3.00 mol) in acetonitrile (10 ml) were added at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • Toluene (3-aminopropane-tolyl) -4-phenylbiperidine (400 mg, 1.83 mmol) and triethylamine (182 mg, 1.80 mmol) in acetonitrile (10 ml) were added to the reaction solution, and the mixture was added at room temperature for 2 hours. Stirred. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with chloroform. The extract was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • N-Ethyl- ⁇ '- 3-dimethylaminopropylcarposimid hydrochloride (1.65 g, 8.61 mmol) was converted to 2-methyl-5-thia-1,8b-diazasenaphthylene-4-carboxylic acid (1.00 g, 4.31 mmol) and a suspension of trihydroxybenzotriazole-hydrate (1.32 g, 8.62 t) in acetonitrile (30 ml) were added at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • N-Ethyl- ⁇ '-3-dimethylaminopropyl carbodiimide hydrochloride (1.65 g, 8.61 mmol) was converted to 2-methyl-5-thia-1,8b-diazasenaphthylene- To a suspension (30 ml) of 4-carboxylic acid (1.00 g, 4.31 ol) and trihydroxybenzotriazo mono-hydrate (1.32 g, 8.62 mmol) in acetonitrile at room temperature. And stirred for 1 hour at room temperature did.
  • N-Ethyl- ⁇ '-3-dimethylaminopropyl carbodiimide hydrochloride (1.65 g, 8.61 mmol) was converted to 2-methyl-5-thia-1,8b-diazasenaphthylene-4-carbonic acid (1.00 g, 4.31 mmol) and N-hydroxysuccinimide (992 mg, 8.62 bandol) in acetonitrile suspension (15 ml) were added at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • a solution of triethylamine (875 mg, 8.65 thigh 01) in acetonitrile (20 ml) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with chloroform. The extract was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • N-Ethyl- ⁇ '-3-dimethylaminopropylcarbodiimide hydrochloride (1.40 g, 7.30 ol) was converted to 2-methyl-5-thia-1,8b-diazasenaphthylene-4-carboxylic acid ( 850 mg, 3.66 mmol) and a suspension of N-hydroxysuccinimide (842 mg, 7.32 mmol) in acetonitrile (10 ml) were added at room temperature and stirred at room temperature for 2 hours.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with chloroform. The extract was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and extracted with chloroform. The extract was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with chloroform. The extract is washed with saturated saline, and sulfuric anhydride After drying, the mixture was concentrated under reduced pressure.
  • a 2N aqueous solution of sodium hydroxide (10 ml, 20.0 mmol) was added to an ethanol solution of 2-methoxymethyl-5-thia-1,8b-diazasenaphthylene-4-ethyl carboxylate (3.00 g, 10.3 mmol). (20 ml) at room temperature and stirred for 4 hours.
  • the reaction solution is concentrated hydrochloric acid After adjusting to pH 4, the mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was used for the next reaction.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with chloroform. The extract was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with chloroform. The extract was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • a 2N aqueous solution of sodium hydroxide (7.0 ml, 0.0 mmol) was added to 2-methoxymethyl-5-thia-1,8b-diazasenaphthylene-4-ethyl carboxylate (2.00 g. 6.89 mmol) in ethanol.
  • the solution (15 ml) was added at room temperature and stirred for 2 hours.
  • the reaction solution was adjusted to pH 4 with concentrated hydrochloric acid and concentrated under reduced pressure, and the residue was used for the next reaction.
  • N-Ethyl- ⁇ '-3-dimethylaminopropyl carbodiimide hydrochloride (2.61 g, 13.6 mmol) was suspended in the above residue and N-hydroxybenzotriazo monoluohydrate (2.11 g, 13.8 mmol) in acetonitrile. The solution (30 ml) was added at room temperature and stirred at room temperature for 1.5 hours. Tri- (4-aminobutane-tolyl) -4-phenylbiperidine (1.92 8.26 mmol) and triethylamine (838 mg, 8.28 mmol) in acetonitrile (15 ml) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with chloroform. The extract was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.

Landscapes

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Description

明 細 書
縮合型イミダゾピリジン誘導体、 その製造法及び剤 技術分野
本発明は、 医薬として優れた性質を有する新規な縮合型ィ
導体、 その製造法、 及びこれを含有する剤に関する。 景技術
高コレステロール血症が、 高血圧、 喫煙とともに心筋梗塞、 狭心症、 脳梗塞 等の動脈硬化性疾患の三大危険因子であることは、 数多くの疫学調査によって 明らかにされている。 従って、 血中コレステロール値の適切なコントロールは、 虚血性心疾患をはじめとする動脈硬化性疾患の予防又は治療に極めて重要であ る。 血中コレステロール値を低下させる薬剤としては、 コレスチラミン (Cholestyramine) 、 コレスチポール (Coles pol) 等の胆汁酸を捕捉してそ の吸収を阻害するもの (例えば米国特許第 4027009号に開示) 、 メリナ ミド (Melinamide) (フランス特許第 1476569号に開示) 等のァシルコ ェンザィム Aコレステロールァシル転移酵素 (AC AT) を阻害してコレステ ロールの腸管吸収を抑制するもの、 更に最近では 3—ヒドロキシー 3—メチル グル夕リルコェンザィム A (HMG— CoA) 還元酵素を阻害する口バス夕チン (Lovastatin) (米国特許第 4 2 3 1 9 3 8号に開示) 、 シンバス夕チン (Simvastatin) (米国特許第 423 1938号に開示) 、 (米国特許第 444 4784号に開示) 、 プラバス夕チン (Pravastatin) (米国特許第 43462 27号に開示)等のコレステロールの生合成を抑制する薬剤が注目されている。 しかし、 HMG— CoA還元酵素を阻害するとコレステロールの生合成以外に、 ュビキノン、 ドリコールやヘム Aのような、 その他の生体に必要な成分の生合 成も阻害されるため、 それらに起因する副作用が懸念される等十分に満足でき る薬剤ではない。
一方、 肝低密度リポタンパク質 (LDL) 受容体は、 コレステロール恒常性 に主要な役割を果たしている。 L D Lの形態で循環しているコレステロールは、 非常に特異的な L D L受容体により血漿から除去され、 受容体仲介細胞内取込 みにより細胞内に取込まれる。 細胞内に取込まれると、 LDL粒子はリソソ一 ムで分解され、 それによりコレステロールが遊離され、 遊離コレステロールの 細胞内濃度を高める。 増加した遊離コレステロール濃度は肝細胞に信号を送つ てコレステロール生合成経路中のキー酵素の遺伝子の転写速度を低下させ、 新 規コレステロール合成の低下を生ずる。 また、 LDL受容体 mRNA及びタン パク質は細胞内に増加したコレステロールによリダウンレギユレ一卜され、 増 加した LDLコレステロールを血漿から除去する肝臓の能力が低下する。 従つ て、 LDL受容体を独立にアップレギユレ一卜する機構は血漿コレステロール 濃度を一層大きく低下させると予想され、 LDL受容体をアップレギユレ一ト するような薬剤は、 新たな血中脂質低下剤となり得る可能性がある。
低密度リポタンパク (LDL) 受容体増加作用等に基づく新しいタイプの血 中脂質低下剤等の医薬の開発が望まれている。 発明の開示
本発明者らは、 下記の特異な置換基を有する新規縮合型イミダゾピリジン誘 導体を初めて合成し、 それが優れた LDL受容体増加作用、 血中脂質低下作用 を有し、 更に血糖低下作用及び糖尿病合併症改善作用等を有し医薬品として有 用であることを見いだして、 本研究を完成するに至った。
すなわち本発明は
(1) 式 (I)
Figure imgf000004_0001
〔式中、 Q環は置換されていてもよいピリジン環を示し、
R1及び R2の一つは水素原子を、 他の一つは置換されていてもよい低級アルキ ル基を示し、
Y°は結合手又は置換されていてもよい 2価の炭化水素基を示し、
Ζ0は酸素原子、 窒素原子、 —CO—、 一 CS—、 — S〇2N(R3)— (R3は水 素原子又は置換されていてもよい炭化水素基を示す。 ) 又は S (0)n (nは 0、 1又は 2を示す。 ) を介していてもよい塩基性基を示し、
は単結合又は二重結合を示す。 〕
で表わされる化合物又はその塩。
(2) R1が低級アルコキシ基又は低級アルキルチオ基で置換されていてもよい 低級アルキル基で、 R2が水素原子である前記 (1) 記載の化合物、
(3) R'がメチル基、 メチルチオメチル基又はメトキシメチル基である前記 (2) 記載の化合物、
(4) R'が水素原子で、 R2がハロゲン原子で置換されていてもよい低級アル キル基である前記 (1) 記載の化合物、
(5) R 2がトリフルォロメチル基である前記 (4) 記載の化合物、
(6) Zuが分子量 1000以下の基である前記 (1) 記載の化合物、
(7) 式
Figure imgf000005_0001
〔式中、 A及び Bはそれぞれ置換されていてもよい 2価の炭化水素基を示し、 それぞれ— CON (R 4 a)—、 一 CO—又は— N(R4 a)—を介していてもよく、 Xは結合手、 酸素原子、 硫黄原子、 _N(R5)CO—、 — C〇N(R5)—、 — CO—又は一 N(R5)—を示し、
Yは結合手、 - CH=CH- 又は -CH=CH~fi^i を示し、 - は単結合又は二重結合を示し、
Zは—CO—、 — C〇〇一、 — CON(R3)—、 — S02N(R3)—又は一S (O)m - (mは 0、 1又は 2を示す) を示し、
R3、 R R4a及び R5はそれぞれ水素原子又は置換されていてもよい炭化水素 を示し、
R3と A、 R4と A、 R4と B、 R4と R5又は R4と Rは環を形成するために結合 していてもよく、
Rは置換されていてもよい炭化水素基又は置換されていてもよい複素環基を示 し、 Q環、 R'及び R2は前記 (1) 記載と同意義を示す。 〕 で表わされる化合 物又はその塩である前記 (1) 記載の化合物、
(8) 式
Figure imgf000006_0001
〔式中、 A及び Bはそれぞれ置換されていてもよい 2価の炭化水素基を示し. それぞれ一 C〇N(R4a)—、 一 CO—又は— N(R 4 a)—を介していてもよく、 Xは結合手、 酸素原子、 硫黄原子、 — N(R5) C〇一、 — C〇N(R5)—、 — CO—又は— N(R "—を示し、
Yは結合手、 を示し、
Figure imgf000006_0002
は単結合又は二重結合を示し、
R3、 R4、 R4a及び R5はそれぞれ水素原子又は置換されていてもよい炭化水素 基を示すか、
あるいは R3と A、 R4と A、 R4と B、 R4と R5又は R4と Rは環を形成するた めに結合していてもよく、 Rは置換されていてもよい炭化水素基又は置換されていてもよい複素環基を示 し、 Q環、 R1及び R2は前記 (1) 記載と同意義を示す。 〕 で表わされる化合 物又はその塩である前記 (1) 記載の化合物、
(9) Q環が無置換のピリジン環であり、
Xが結合手又は酸素原子であり、
Yが結合手、 又は であり、
A及び Bがそれぞれ C ,— , アルキレンであり、
R 3及び R 4がそれぞれ水素原子、 C,— , 5アルキル基、 C^8シクロアルキル基、 sアルケニル基、 C 7 - , βァラルキル基又は C ft - , 4ァリ一ル基であり、 Rが C6—, 4ァリール基である前記 (8) 記載の化合物、
(10) 式
Figure imgf000007_0001
〔式中、 環は置換されていてもよい窒素原子を含有する複素環基を示し, A 'は結合手又は置換されていてもよい 2価の炭化水素基を示し、 更に
— C〇N(R4a)—、 —CO—又は— N(R4a)—を介していてもよく、
Bは置換されていてもよい 2価の炭化水素基を示し、
Xは結合手、 酸素原子、 硫黄原子、 — N(R5)CO—、 — CON(R5)—、 — CO—又は一 N(R5)—を示し、
Yは結合手、 -CH-CH- 又は を示し、
Figure imgf000007_0002
は単結合又は二重結合を示し、
R3、 R4a及び R 5はそれぞれ水素原子又は置換されていてもよい炭化水素基を 示すか、
あるいは R3と A1は環を形成するために結合していてもよく、
Rは置換されていてもよい炭化水素基又は置換されていてもよい複素環基を示 し、 Q環、 R1及び R2は前記 (1) 記載と同意義を示す。 〕 で表わされる化合 物又はその塩である前記 (1) 記載の化合物、
(1 1) Q環が無置換のピリジン環であり、
R3が水素原子、 15アルキル基、 C3 8シクロアルキル基、 C2-187ルケ二 ル基、 C 7— , fi7ラルキル基又は C , 4ァリ一ル基であり、
A'が (i) 結合手、 (Π) 水酸基、 ォキソ基及びフエニル基から選ばれる 1な いし 3個の置換基を有していてもよい C,-15アルキレン基、 (iii) C2 lfiアル ケニレン基又は (iv) フエ二レン基であり、
Bが (i) 水酸基、 ォキソ基及びフエニル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基 を有していてもよい C卜 アルキレン基、(ii) C2I tl7ルケ二レン基又は(iii) フエ二レン基であり、
Q1環が式
Figure imgf000008_0001
〔式中、 Α2は Ν又は CHを示す。 〕 で表わされる基であり、
Xが結合手、 酸素原子、 硫黄原子、 又は CON (R5) -であり、
R5が水素原子又は d 15アルキルである前記 (10) 記載の化合物、
(12) 式
Figure imgf000009_0001
〔式中、 Q環は置換されていてもよいピリジン環を示し、
A 1は結合手又は置換されていてもよい 2価の炭化水素基を示し、 更に — C〇N(R4a)—、 一 CO—又は一 N(R4a)—を介していてもよく、
Bは置換されていてもよい 2価の炭化水素基を示し、
Xは結合手、 酸素原子、 硫黄原子、 — N(R5)C〇一、 — C〇N(R')—、 — CO—又は— N(R5)—を示し、
は単結合又は二重結合を示し、
R3 R4a及び R 5はそれぞれ水素原子又は置換されていてもよい炭化水素基を 示し、
Rは置換されていてもよい炭化水素基又は置換されていてもよい複素環基を示 し、
G1及び G2のうち一方は N、 他方は CH、 C(CN)又は Nを示し、
Ga環は置換基を有していてもよく、
gは 0, 1又は 2を示し、 Q環、 R'及び R2は前記(1)記載と同意義を示す。〕 で表される化合物又はその塩である前記 (1) 記載の化合物、
(13) Q環が、 ニトロ基、 ヒドロキシ基、 シァノ基、 力ルバモイル基、 チォ 力ルバモイル基、 モノ—又はジー C ,-4アルキル—力ルバモイル基、 カルポキシ ル基、 4アルコキシ—カルボニル基、 スルホ基、 ハロゲン原子、 d-4アル コキシ基、 フエノキシ基、 ナフトキシ基、 ベンジルォキシ基、 ハロゲノフエノ キシ基、 C, アルキルチオ基、 メルカプト基、 フエ二ルチオ基、 ピリジルチオ 基、 C, アルキルスルフィニル基、 フエニルスルフィエル基、 d— 4アルキル スルホニル基、 フエニルスルホニル基、 アミノ基、 C 3ァシルァミノ基、 モノ
—又はジ— C ,-4アルキルアミノ基、 C 4アルキル基及び C 4八ロゲノアルキ ル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよいピリジン環である 前記 (12) 記載の化合物、
(14) A1が結合手又は— CON(R4a)—、 — CO 又は— N(R4a)— (R4a は前記 (10) 記載と同意義を示す) を介していてもよい アルキレン基 又は C2-167ルケ二レン基である前記 (12) 記載の化合物、
(15) Bが — ,5アルキレン基又は C216ァルケ二レン基である前記 (12) 記載の化合物、
(16) Xが結合手、 酸素原子、 硫黄原子、 CONH 又は— CO である 前記 (10) 記載の化合物、
(17) R3が水素原子、 — 15アルキル基、 C:< ンクロアルキル基、 C2-18 アルケニル基、 C7l fi7ラルキル基又は Cfi-147リール基である前記 (12) 記載の化合物、
(18) Rが(1) C 15アルキル基、 C3 8シクロアルキル基又は C2187ルケ ニル基であって、 これらの基は、 (i)ニトロ基、 (ii)ヒドロキシ基、 (iii)シァ ノ基、 (iv)力ルバモイル基、 (V)モノー又はジー C | -4アルキル—力ルバモイル 基、 (vi)カルボキシル基、 (vii) C , ^アルコキシ—カルボニル基、 (viii)スル ホ基、 (ix)ハロゲン原子、 (x)C, アルコキシ基、 (xi)フエノキシ基、 (xii)八 ロゲノフエノキシ基、 (xiii)C, 4アルキルチオ基、 (xiv)メルカプト基、 (xv) フエ二ルチオ基、 (xvi)ピリジルチオ基、 (xvii)C,— アルキルスルフィニル基、 (xviii)C,-4アルキルスルホニル基、 (xix)アミノ基、 (xx) C ,_3アルカノィル アミノ基、 (xxi)モノ一又はジー 4アルキルアミノ基、 (xxii)4ないし 6員 環状アミノ基、 (xxiii) 3アルカノィル基、 (xxiv)ベンゾィル基及び (XXV) 5 ないし 10員複素環基から選ばれる 1ないし 5個の置換基を有していてもよい、 (2) (i)ハロゲン原子、 (ii)C,— 4アルキル基、 (iii) C2 6アルケニル基、 (iv) C,^アルカノィル基、 (v)^ 4アルコキシ基、 (vi)ニトロ基、 (vii)シァノ基、 (viii)ヒドロキシ基、 (ix)C,— 4アルコキシ—カルポニル基、 (X)力ルバモイル 基、 (xi)モノ—又はジ— C アルキル一力ルポニル基及び (xii)モノ—又はジ — C2-4アルケニル—カルボニル基から選ばれる 1ないし 4個の置換基を有し ていてもよい C 7 6ァラルキル基、
(3) ω八ロゲン原子、 )c,— 4アルキル基、 (iii)c,-4ハロゲノアルキル基、
(iv)C,— 4ハロゲノアルコキシ基、 (v)C アルコキシ基、 (v C,^アルキル チォ基、 (vi i)ヒドロキシ基、 (vi i i)カルボキシル基、 (ix)シァノ基、 (X)ニト 口基、 (xi)アミノ基、 (xii)モノ—又はジ— — 4アルキルアミノ基、 (xiii)ホ ルミル基、 (xiv)メルカプト基、 (XV) C卜4アルキル一カルボニル基、 (xvi)C,- 4アルコキシ一力ルポニル基、 (xvii)スルホ基、 (xviii)C,— 4アルキルスルホ二 ル基、 (xix)力ルバモイル基、 (XX)モノー又はジー C卜4アルキル一力ルバモイ ル基、 (xxi)ォキソ基及び (xxii)チォキソ基から選ばれる 1ないし 4個の置換基 を有していてもよい Cfi14ァリ一ル基、 又は
(4)環を構成する原子として、 酸素、 硫黄及び窒素から選ばれる 1ないし 4個 のへテロ原子を含む 5又は 6員単環式複素環基又は環を構成する原子として、 酸素、 硫黄及び窒素から選ばれる 1ないし 6個のへテロ原子を含む 2環式縮合 複素環基であって、 これらの基は、 (0ハロゲン原子、 (ii) C アルキル基、 (iii) C , ノヽロゲノアルキル基、 (iv) C 、ロゲノアルコキシ基、 (v)C,— 47 ルコキシ基、 (vi) C アルキルチオ基、 (vii)ヒドロキシ基、 (viii)カルボキ シル基、 (ix)シァノ基、 (X)ニトロ基、 (xi)アミノ基、 (xii)モノ—又はジ一 C, アルキルアミノ基、 (xiii)ホルミル基、 (xiv)メルカプト基、 (xv)Ci— アル キル一カルボニル基、 (xvi)C,— 4アルコキシ一カルボニル基、 (xvii)スルホ基、 (xviii) C アルキルスルホニル基、 (xix)力ルバモイル基、 (xx)モノー又はジ 一 C ,— 4アルキル一力ルバモイル基、 (xx i )ォキソ基及び (xx i i )チォキソ基から 選ばれる 1ないし 4個の置換基を有していてもよい前記 (12) 記載の化合物、 (19) Ga環がォキソ基及び C, -6アルキル基から選ばれる 1又は 2個の置換 基を有していてもよい環である前記 (12) 記載の化合物、
(20) Rがハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 C,-4アルキル基、 八ロゲノ アルキル基、 C ,-4アルコキシ基及び C,-4ハロゲノアルコキシ基から選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよいフエニル基である前記 (12) 記載 の化合物、 (21) Q環が無置換のピリジン環、 R 3が水素原子、 A 1が結合手、 G CH、 G2が N、 Ga環が無置換の環、 g力 1、 Bが C ,-6アルキレン基、 Xが結合手又 は酸素原子、 Rがシァノ基で置換されていてもよいフエニル基である前記 (1 2) 記載の化合物、
(22) 式 (II)
Figure imgf000012_0001
〔式中の記号は前記 (8) 記載と同意義を示す。 〕 で表わされる化合物又はそ の塩と、 式
R3- H-A-N(R )-B-X-R
〔式中の記号は前記 (8) 記載と同意義を示す。 〕 で表わされる化合物又はそ の塩とを縮合反応に付すことを特徴とする前記 (8) 記載の化合物の製造法、 (23) 前記 (1) 記載の化合物を含有してなる医薬、
(24) 低密度リポタンパク受容体増加剤である前記 (23) 記載の医薬、 (25) 血中脂質低下剤である前記 (23) 記載の医薬、
(26) 動脈硬化予防 ·治療剤である前記 (23) 記載の医薬、
(27) 血糖低下剤である前記 (23) 記載の医薬、 及び
(28) 糖尿病合併症予防 ·治療剤である前記 (23) 記載の医薬等に関する。 発明を実施するための最良の形態
本明細書中で用いられる用語 「ハロゲン原子」 とは、 例えばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等を示す。
本明細書中で用いられる用語 「置換されていてもよい炭化水素基」 の 「炭化 水素基」 とは、 例えばアルキル基、 アルケニル基、 ァラルキル基、 ァリール基 を示す。 該 「アルキル基」 としては、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピ ル、 ブチル、 イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノニル、 デシル、 ゥンデシル、 トリデシル、 テトラデシ ル、 ペン夕デシル等の 「直鎖状又は分枝状の 5アルキル基」 及び、 例えば シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへ プチル、 シクロォクチル等の 「C38シクロアルキル基」 等が用いられる。
該 「直鎖状又は分枝状の C 5アルキル基」 及び 「C 3-8シクロアルキル基」 が有していてもよい置換基としては、 例えば (i) ニトロ基、 (ii) ヒドロキシ 基、 (iii) シァノ基、 (iv) 力ルバモイル基、 (V) モノ—又はジー C,-6アル キル一力ルバモイル基 (例えば、 N—メチルカルバモイル、 N—ェチルカルバ モイル、 N, N—ジメチルカルバモイル、 N, N—ジェチルカルバモイル等) 、 (vi) カルボキシル基、 (vii) C ,— 6アルコキシ一力ルポニル基 (例えば、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 プロポキシカルボニル、 イソプロボ キシカルボニル等) 、 (viii) スルホ基、 (ix) ハロゲン原子 (例えば、 フッ 素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等) 、 (X) C,-6アルコキシ基 (例えば、 メトキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 イソプロポキシ等) 、 (xi) フエノキシ基、 (xii) ノ、 口ゲノフエノキシ基 (例えば、 o— m—又は p—クロロフエノキシ、 o— m—又は p—ブロモフエノキシ等) 、 (xiii) (iアルキルチオ基 (例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 η—プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 η—ブチル チォ等) 、 (xiv) メルカプト基、 (XV) フエ二ルチオ基、 (xvi) ピリジルチ ォ基、 (xvii) 4アルキルスルフィニル基 (例えば、 メチルスルフィニル、 ェチルスルフィニル等) 、 (xviii) C 4アルキルスルホニル基 (例えば、 メ チルスルホニル、 ェチルスルホニル等) 、 (xix) アミノ基、 (XX) C,-3アル カノィルァミノ基 (例えば、 ァセチルァミノ、 プロピオニルァミノ等) 、 (xxi) モノ—又はジー C,-4アルキルアミノ基 (例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ等) 、 (xxii) 4ないし 6員環状アミノ基 (例 えば、 1—ァゼチジニル、 1—ピロリジニル、 ピペリジノ、 モルホリノ、 チォ モルホリノ、 1ーピペラジニル等) 、 (xxiii) — 3アルカノィル基 (例えば、 ホルミル、 ァセチル等) 、 (xx i v) ベンゾィル基及び (XXV) 5ないし 1 0員複 素環基 (例えば、 2—又は 3 _チェニル、 2—又は 3 —フリル、 3—, 4—又 は 5 —ピラゾリル、 2—, 4一又は 5—チアゾリル、 3 _, 4—又は 5 —イソ チアゾリル、 2—, 4 _又は 5 —ォキサゾリル、 1 , 2, 3—又は 1, 2 , 4—ト リアゾリル、 1 H—又は 2 H—テトラゾリル、 2 —, 3—又は 4 一ピリジル、 2 - , 4一又は 5 —ピリミジル、 3 —又は 4 —ピリダジニル、 キノリル、 イソ キノリルインドリル等) 等が用いられる。 該 「アルキル基」 は、 置換可能な位 置に、 これらの置換基を 1ないし 5個 (好ましくは 1ないし 3個) 有していて もよい。
該 「アルキル基」 の好ましいものとしては、 例えばメチル、 ェチル、 プロピ ル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 s ec—ブチル、 t e r t—ブチル、 ペンチ ル、 へキシル等の直鎖状又は分枝状の低級 アルキル基が挙げられ、 該 「C ,— fiアルキル基」 が有していてもよい置換基としては、 例えば前記のような ハロゲン原子、 C ,— κアルコキシ基、 C アルキルチオ基、 ヒドロキシ基、 C , 6アルコキシ—カルボニル基、 カルボキシル基、 力ルバモイル基、 モノ—又は ジ— C , - fiアルキル一力ルバモイル基、 ピリジルチオ基等の置換基が 1ないし 3 個用いられる。
該 「アルケニル基」 としては、 例えばビニル、 ァリル、 イソプロべニル、 3 ーブテニル、 3—ォクテニル、 9—ォク夕デセニル等の 「C 21 8アルケニル基」 等が用いられる。 該 「アルケニル基」 が有していてもよい置換基としては、 前 記 「アルキル基」 が有していてもよい置換基と同様の置換基が 1ないし 3個用 いられる。 該 「アルケニル基」 の好ましいものとしては、 例えばビニル、 ァリ ル、 2—ブテニル、 3 —ブテニル等の C 26アルケニル基等が挙げられる。該「〇 2 _6アルケニル基」 が有していていてもよい置換基としては、 例えば前記 「d一 6アルキル基」が有していてもよい置換基と同様の置換基が 1ないし 3個用いら れる。
該 「ァラルキル基」 としては、 例えば c 71 6ァラルキル基等が用いられ、 具 体的には、 例えばベンジル、 フエネチル、 3—フエニルプロピル、 4—フエ二 ルブチル等のフエ二ルー C,— 6アルキル基及び、 例えば (1一ナフチル) メチル、
2 - (1一ナフチル) ェチル、 2— (2—ナフチル) ェチル等のナフチルー d
-6アルキル基等が挙げられる。
該 「ァラルキル基」 が有していてもよい置換基としては、 例えば (i) ハロゲ ン原子 (例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等) 、 (m c,— 4アルキル基 (例 えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル等) 、 (Πί) C2-6 アルケニル基 (例えば、 ビニル、 ァリル、 2—ブテニル、 3—ブテニル等) 、
(iv) C ,-3アルカノィル基 (例えば、 ホルミル、 ァセチル等) 、 (V) C,-4ァ ルコキシ基 (例えば、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロポキシ等) 、 (vi) ニトロ基、 (vii) シァノ基、 (viii) ヒドロキシ基、 (ix) 4アル コキシ一カルボニル基 (例えば、 メトキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 プロポキシカルボニル、 イソプロポキシカルボニル等) 、 (X) 力ルバモイル基、
(xi) モノ—又はジー アルキル一力ルバモイル基 (例えば、 N—メチルカ ルバモイル、 N—ェチルカルバモイル、 N, N—ジメチルカルバモイル、 N, N —ジェチルカルバモイル等) 、 (xii) モノ—又はジー C2 アルケ二ルーカル バモイル基 (例えば、 N—ビニルカルバモイル等) 等が挙げられ、 該 「ァラル キル基」 は置換可能な位置に、 これらの置換基を 1ないし 4個 (好ましくは 1 ないし 3個) 有していてもよい。
該 「ァリール基」 としては、 例えばフエニル、 1—ナフチル、 2—ナフチル、 フエナントリル、 アントリル (anthryl) 等の芳香族単環式、 2環式又は 3環式 の C6— ,4ァリール基等が用いられる。 好ましくは、 フエニル基等が汎用される。 該 「ァリール基」 が有していてもよい置換基としては、 例えば (i) ハロゲン 原子 (例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等) 、 (ii) d-4アルキル基 (例 えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル等) 、 (iii) C,一 4 八ロゲノアルキル基 (例えば、 トリフルォロメチル、 2 2, 2—トリフルォ ロェチル、 トリクロロメチル等) 、 (iv) C 4ハロゲノアルコキシ基 (例えば、 トリフルォロメトキシ、 トリクロロメトキシ、 2, 2, 2 _トリフルォロェ卜 キシ等) 、 (V) C,— 4アルコキシ基 (例えば、 メトキシ、 エトキシ、 プロポキ シ、 イソプロボキシ等) 、 (Vi) 4アルキルチオ基 (例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 プチルチオ等) (vii) ヒドロ キシ基、 (viii) カルボキシル基、 (ix) シァノ基、 (X) ニトロ基、 (xi) ァ ミノ基、 (xii) モノ—又はジー Cト4アルキルアミノ基 (例えば、 メチルアミ ノ、 ェチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ等) 、 (xiii) ホルミル 基、 (xiv) メルカプト基、 (XV) C 6アルキル一カルボニル基 (例えば、 ァ セチル、 プロピオニル、 プチリル、 へキサノィル等) 、 (xvi) 4アルコキ シ—カルボニル基 (例えば、 メトキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 プロ ポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル等)、 (xvii)スルホ基、 (xviii) C アルキルスルホニル基(例えば、メチルスルホニル、ェチルスルホニル等)、
(xix) 力ルバモイル基、 (XX) モノ—又はジー C , アルキル一力ルバモイル 基 (例えば、 N—メチルカルバモイル、 N—ェチルカルバモイル、 N, N—ジメ チルカルバモイル、 N, N—ジェチルカルバモイル等)、 ( xi)ォキソ基、 (xxii) チォキソ基等が挙げられ、 該 「ァリール基」 は置換可能な位置に、 これらの置 換基を 1ないし 4個、 好ましくは 1又は 2個有していてもよい。 ォキソ基を有 するァリール基としては、 例えばべンゾキノニル、 ナフトキノリル、 アンスラ キノニル等が挙げられる。
本明細書中で用いられる用語 「ァシル基」 としては、 例えばカルボン酸から 導かれるァシル基等が用いられ、 例えばアルコキシ一カルボニル基、 アルキル 一力ルバモイル基、 アルカノィル基等が用いられる。
該 「アルコキシ一カルボニル基」 としては、 例えばメトキシカルボニル、 ェ 卜キシカルポニル、 プロポキシカルボニル、 イソプロボキシカルポニル、 ブト キシカルボニル、 イソブトキシカルボニル、 sec—ブトキシカルボニル、 tert— ブトキシカルボニル、 ペンチルォキシカルボニル、 イソペンチルォキシカルボ ニル、 ネオペンチルォキシカルボニル、 tert—ペンチルォキシカルポニル等の d -6アルコキシ—カルボニル基が用いられる。
該 「アルキル—力ルバモイル基」 としては、 例えば N—メチルカルバモイル、 N—ェチルカルバモイル、 N—プロピル力ルバモイル、 N—プチルカルバモイ ル等のモノー C i - 6— N—アルキル力ルバモイル基及び、 例えば N, N—ジメチ ルカルバモイル、 N, N—ジェチルカルバモイル、 N, N—ジプロピルカルバモ ィル、 N, N—ジブチルカルバモイル、 N—ェチルー N—メチルカルバモイル等 のジ _ C ,— 6— N, N—ジアルキル—力ルバモイル基及びジアルキル部が一緒に なって形成される 4ないし 6員環状力ルバモイル基 (例えば、 1ーァゼチジニ ルカルボニル、 モルホリノカルボニル、 1—ピロリジニルカルポニル、 1ーピ ペリジノカルボニル、 1ーピペラジニルカルボニル、 1ーピペラジニルカルボ ニル等) が用いられる。
該 「アルカノィル基」 としては、 例えばホルミル基、 9アルキル一カルボ ニル基 (例えば、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 イソプチリル、 バレリ ル、 イソバレリル、 ピバロィル、 へキサノィル等) 等の アルカノィル基 が用いられる。
該 「ァシル基」 は、 更に前記 「アルキル基」 が有していてもよい置換基を 1 ないし 3個有していてもよい。
本明細書中で用いられる用語 「置換されていてもよい 2価の炭化水素基」 の 「2価の炭化水素基」 とは、 例えば炭素数が 1ないし 1 5のアルキレン基 (例 えば、 メチレン、 エチレン、 プロピレン、 ブチレン、 ペンタメチレン、 へキサ メチレン、 ヘプタメチレン、 ォクタメチレン等) 、 2ないし 1 6のアルケニレ ン基 (例えば、 ビニレン、 プロべ二レン、 1 一ブテニレン、 2—ブテニレン、 1—ペンテ二レン、 2 —ペンテ二レン、 3—ペンテ二レン等) 、 2ないし 1 6 のアルキニレン基 (例えば、 ェチニレン、 プロピニレン、 1 一プチ二レン、 2 一ブチニレン、 1 一ペンチ二レン、 2 _ペンチ二レン、 3—ペンチ二レン等) 等の 2価の鎖状炭化水素基、 フエニレン基あるいはそれらの組み合わせたもの 等が挙げられ、 中でも例えば 5アルキレン基 (例えば、 メチレン、 ェチレ ン、 プロピレン、 ブチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレン、 ヘプタメチレ ン、 ォクタメチレン等) 、 c 21 6ァルケ二レン基 (例えば、 ビニレン、 プロべ 二レン、 1 一ブテニレン、 2—ブテニレン、 1 _ペンテ二レン、 2—ペンテ二 レン、 3—ペンテ二レン等) 等が汎用される。 また、 該 「2価の炭化水素基」 は、 この末端あるいは間に一 CO—、 -CON (R4a) ―、 一 N (R4a) 一 (R 4aは水素原子又は置換されていてもよい炭化水素基) を含んでいてもよい。
該 「2価の鎖状炭化水素基」 が有していてもよい置換基としては、 例えば置 換されていてもよいアルキル基、 置換されていてもよいァラルキル基、 置換さ れていてもよいァリール基、 ヒドロキシ基、 ォキソ基、 アミノ基、 ハロゲン原 子等が挙げられ、 なかでも、 置換されていてもよいアルキル基が好ましい。 該 「置換されていてもよいアルキル基」 の 「アルキル基」 、 該 「置換されて いてもよいァラルキル基」 の 「ァラルキル基」 、 該 「置換されていてもよいァ リール基」 の 「ァリール基」 は、 それぞれ前記と同様のもの等が用いられる。 該 「2価の鎖状炭化水素基」 の置換基としての 「アルキル」 、 「ァラルキル」 及び 「ァリール」 の置換基としては、 前記 「置換されていてもよい炭化水素基」 の 「置換基」 で述べたような置換基等が用いられ、 置換基の数は 1ないし 4個 である。
該 「フエ二レン基」 は置換基を有していてもよく、 その置換基として例えば (i) ハロゲン原子 (例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等) 、 (ii) C-4 アルキル基 (例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル等) 、 (iii) 4アルコキシ基 (例えば、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソ プロボキシ等) 、 (iv) C,-4アルキルチオ基 (例えば、 メチルチオ、 ェチルチ ォ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ等) 、 (V) ヒドロキシ基、 (vi) カルボ キシル基、 (vii) シァノ基、 (viii) ニトロ基、 (ix) アミノ基、 (X) モノ 一又はジー C,-4アルキルアミノ基 (例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 ジ メチルァミノ、 ジェチルァミノ等) 、 (xi) ホルミル基、 (xii) メルカプト基、 (xiii) d-4アルキル一カルボニル基 (例えば、 ァセチル、 プロピオニル、 ブ チリル等) 、 (xiv) d— 4アルコキシ—カルボニル基 (例えば、 メトキシカル ポニル、 エトキシカルポニル、 プロポキシカルボニル等) 、 (XV) スルホ基、 (xv i) C,_4アルキルスルホニル基 (例えば、 メチルスルホニル、 ェチルスル ホニル、 プロピルスルホニル等) 、 (xvii) 力ルバモイル基及び (xviii) モノ 一又はジ _C,-4アルキル一力ルバモイル基 (例えば、 N—メチルカルバモイル、 N—ェチルカルバモイル、 N, N—ジメチルカルバモイル、 N, N—ジェチルカ ルバモイル等) 等から選ばれる 1ないし 4個が用いられる。
本明細書中で用いられる用語 「置換されていてもよい複素環基」 の 「複素環 基」 としては、 例えば酸素、 硫黄及び窒素等から選ばれたヘテロ原子を 1ない し 4個含む 5又は 6員単環式複素環基あるいは酸素、 硫黄及び窒素等から選ば れたヘテロ原子を 1ないし 6個含む 2環式複素環基等が用いられる。
該 「複素環基」 のうち、 単環式複素環基としては、 環系を構成する原子 (環 原子) として、 酸素、 硫黄及び窒素から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含 む 5又は 6員単環式芳香族複素環基、 又は飽和あるいは不飽和の単環式非芳香 族複素環基を意味し、 例えばチェニル基 (例えば、 2—チェニル、 3—チェ二 ル等) 、 フリル基 (例えば、 2 —フリル、 3 —フリル等) 、 ピラニル基、 2 H —ピロリル基、 ピロリル基 (例えば、 2 —ピロリル、 3 —ピロリル等) 、 イミ ダゾリル基 (例えば、 2 —イミダゾリル、 4一イミダゾリル等) 、 ピラゾリル 基 (例えば、 3—ピラゾリル、 4—ピラゾリル等) 、 イソチアゾリル基 (例え ば、 3—イソチアゾリル、 4一イソチアゾリル等) 、 イソォキサゾリル基 (例 えば、 3—イソォキサゾリル、 4—イソォキサゾリル等) 、 ピリジル基 (例え ば、 2 —ピリジル、 3 —ピリジル、 4 —ピリジル等) 、 ピラジニル基、 ピリミ ジニル基 (例えば、 2 —ピリミジニル、 4 —ピリミジニル等) 、 ピリダジニル 基 (例えば、 3—ピリダジニル、 4—ピリダジニル等) 等が用いられる。 この ような単環式複素環基は飽和又は部分的に飽和されていてもよく、 該飽和又は 部分飽和単環式複素環基として、 例えばピロリジニル基 (例えば、 2—ピロリ ジニル、 3—ピロリジニル等) 、 ピロリニル基 (例えば、 2—ピロリン一 3— ィル等) 、 イミダゾニル基 (例えば、 2 —イミダゾリン一 4ーィル等) 、 ピぺ リジル基 (例えば、 2—ピペリジル、 3—ピペリジル等) 、 ピペラジニル基 (例 えば、 2—ピペラジニル等) 、 モルホリニル基 (例えば、 3—モルホリニル等) 等が用いられる。
該 「複素環基」 のうち、 2環式複素環基としては、 環系を構成する原子 (環 原子) として、 酸素、 硫黄及び窒素から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 6個含 む 2環式芳香族複素環基、 又は飽和あるいは不飽和の 2環式非芳香族複素環基 の縮合環基を意味し、 例えばべンゾジォキサニル基 (例えば、 1 , 4一べンゾジ ォキサン— 2—ィル等) 、 イソベンゾフラニル基 (例えば、 1 一ベンゾフラ二 ル等) 、 クロメニル基 (例えば、 2 H—クロメン— 3 —ィル等) 、 ベンゾチェ ニル基 (例えば、 2—ベンゾチェ二ル等) 、 インドリジニル基 (例えば、 2— インドリジニル、 3 —インドリジニル等) 、 イソインドリル基 (例えば、 1 一 イソインドリル等) 、 3 H—インドリル基 (例えば、 3 H—インドール— 2— ィル等) 、 インドリル基 (例えば、 2—インドリル等) 、 1 H—インダゾリル 基 (例えば、 1 H—インダゾ一ルー 3 —ィル等) 、 プリニル (例えば、 8—プ リニル等) 、 イソキノリル基 (例えば、 1 イソキノリル、 3 イソキノリル 等) 、 キノリル基 (例えば、 2—キノリル、 3—キノリル等) 、 フタラジル基 (例えば、 1 一フタラジル等) 、 ナフチリジニル基 (例えば、 1 , 8 —ナフチリ ジン一 2—ィル等) 、 キノキサリニル基 (例えば、 2—キノキサリニル等) 、 キナゾリニル基 (例えば、 2—キナゾリニル等) 、 シンノリニル基 (例えば、 3—シンノリニル等) 等が用いられる。 このような 2環式複素環基は部分的に 飽和されていてもよく、 該部分飽和 2環式複素環としては、 例えばイソクロマ ニル基 (例えば、 3 イソクロマニル等) 、 インドリニル基 (例えば、 2—ィ ンドリニル等) 、 イソインドリニル基 (例えば、 1 イソインドリニル等) 、 1, 2 . 3 . 4—テトラヒドロ一 2—キノリル基、 1 . 2 , 3 , 4—テトラヒドロ一 3—イソキノリル基等が用いられる。
該 「複素環基」 が有していてもよい置換基としては、 例えば前記 「置換され ていてもよい炭化水素基」 としての 「ァリール基」 が有していてもよい置換基 と同様のものが用いられ、 置換基の数は 1ないし 4個 (好ましくは 1ないし 3 個) である。
本明細書中で用いられる用語 「置換されていてもよい水酸基」 の置換基とし ては、 例えばそれぞれ置換基を有していてもよい (i ) d - 6アルキル基 (例え ば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 ter t—ブチル等) 、 ( i i) フエニル基、 (i i i) C 7 ,„ァラルキル基 (例えば、 ベンジル等) 、 (iv) ホルミル基、 (V) C ,-6アルキル—カルボニル基 (例えば、 メチルカルポニル、 ェチルカルボニル等) 、 (vi) フエニルォキシカルボニル基 (例えば、 ベンズ ォキシカルポニル等) 、 (vii) C7— ,。ァラルキルォキシ一力ルポニル基 (例え ば、 ベンジルォキシカルボ二ル等) 、 (viii) ビラ二ル基、 (ix) フラニル基、 (X) シリル基等が用いられる。 これらが有していてもよい置換基としては、 例 えばハロゲン原子 (例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等) 、 Ci-6アルキル 基 (例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル等) 、 フエニル基、 c7 -10ァラルキル基 (例えば、 ベンジル等) 、 ニトロ基等が用いられ、 置換基の数 は 1ないし 4個程度である。
上記式中、 Q環は置換されていてもよいピリジン環を示す。
Q環の「置換基」 としては、例えば(Πニトロ基、 (ii) ヒドロキシ基、 (iii) シァノ基、 (iv) 力ルバモイル基、 (V) モノ—又はジー C ,-4アルキル一カル バモイル基 (例えば、 N—メチルカルバモイル、 N—ェチルカルバモイル、 N, N_ジメチルカルバモイル、 N, N—ジェチルカルバモイル等) 、 (vi) カルボ キシル基、 (vii) C アルコキシ一カルボニル基 (例えば、 メトキシカルボ ニル、 エトキシカルボニル、 プロポキシカルボニル、 イソプロポキシカルボ二 ル等) 、 (viii) スルホ基、 (ix) ハロゲン原子 (例えば、 フッ素、 塩素、 臭 素、 ヨウ素等) 、 (X) アルコキシ基 (例えば、 メトキシ、 エトキシ、 プ ロポキシ、 イソプロポキシ等) 、 (xi) フエノキシ基、 ナフトキシ基、 ベンジ ルォキシ基、 (xii) ハロゲノフエノキシ基 (例えば、 o—, m—又は p—クロ ロフエノキシ、 o—, m—又は p—ブロモフエノキシ等) 、 (xiii) C,一 4アル キルチオ基 (例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 n—プロピルチオ、 イソプロ ピルチオ、 n—プチルチオ等) 、 (xiv) メルカプ卜基、 (XV) フエ二ルチオ基、 (xv i) ピリジルチオ基、 (xvii) d— 4アルキルスルフィニル基 (例えば、 メ チルスルフィニル、ェチルスルフィニル等)、フエニルスルフィニル基、 (xviii)
C 4アルキルスルホニル基(例えば、メチルスルホニル、ェチルスルホニル等)、 フエニルスルホニル基、 (xix) アミノ基、 (XX) C,— 3ァシルァミノ基 (例え ば、 ァセチルァミノ、 プロピオニルァミノ等) 、 (xxi) モノ一又はジ一C,一 4 アルキルアミノ基 (例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ等) 、 (XX i i ) C , - 4アルキル基 (例えば、 メチル、 ェチル、 プ 口ピル、 イソプロピル等) 、 (xx i i i ) C , -4ハロゲノアルキル基 (例えば、 ト リフルォロメチル、 トリクロロメチル、 2, 2 , 2—トリフルォロェチル等) 等が用いられる。
Q環は、 これらの置換基を置換可能な位置に 1ないし 3個有していてもよい 、 無置換の場合が好ましい。
上記式中、 R 1及び R 2は一つは水素原子を、 他の一つは置換されていてもよ い低級アルキル基を示す。
R '又は R - 'で示される「置換されていてもよい低級アルキル基」 における「低 級アルキル基」 としては、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec-ブチル、 ter t-ブチル、 ペンチル、 へキシル等の 6アルキル基等が挙げられ、 中でもメチル基等が好ましい。
低級アルキル基の置換基としては、 前記した 「置換されていてもよい炭化水 素基」 における 「アルキル基」 が有していてもよい置換基と同様のもの等が挙 げられ、 中でもハロゲン原子 (例えばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等、 好まし くはフッ素等) 、 低級 (c , _ fi) アルコキシ基 (例えばメトキシ、 エトキシ、 プ ロボキシ、 イソプロボキシ、 ブ卜キシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ等、 好ましくはメトキシ等) 、 低級 (d— J アルキルチオ基 (例えばメチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 プチルチオ、 イソブチルチオ、 sec-プチルチオ、 t er t -プチルチオ、 ペンチルチオ、 へキシルチオ等、 好ましく はメチルチオ等) 、 ヒドロキシ基、 低級(d 6) アルコキシ—カルボニル基(例 えばメトキシカルボニル、 エトキシカルポニル、 プロポキシカルボニル、 イソ プロポキシカルボ二ルカルポニル、 ブトキシカルポニル、 ペンチルォキシカル ポニル、 へキシルォキシカルボニル等) 、 力ルポキシル基、 力ルバモイル基、 モノー又はジ—低級 (C , 6) アルコキシ—力ルバモイル基 (例えばメトキシカ ルバモイル、 エトキシカルバモイル、 プロポキシ力ルバモイル、 イソプロポキ シカルバモイル、 ブ卜キシカルバモイル、 イソブトキシカルバモイル、 sec -ブ トキシカルバモイル、 ten-ブトキシカルバモイル、 ペンチルォキシカルバモイ ル、 へキシルォキシ力ルバモイル等) 、 ピリジルチオ等から選ばれる 1ないし 3個が挙げられ、 中でも低級 (C,— J アルコキシ基、 低級 (C,— 6) アルキル チォ基等が好ましい。
更に R1及び R 2としては、 (1) R1が低級アルコキシ基又は低級アルキルチ ォ基で置換されていてもよい低級アルキル基 (好ましくはメチル基、 メチルチ オメチル基又はメトキシメチル基等) で、 R2が水素原子である場合、 (2) R 1が水素原子で、 R 2がハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル基 (好ま しくはトリフルォロメチル基等) である場合が好ましい。
上記式中、 Y"は結合手又は置換されていてもよい 2価の炭化水素基を示す。 Υ('で示される 「置換されていてもよい 2価の炭化水素基」 としては、 前記し た 「置換されていてもよい 2価の炭化水素基」 と同様のものが挙げられる。 Υ" としては、
例えば Υ (Υは結合手、 -CH=CH- 又は 一C=C~T ^—を示し、
H 結合手等が更に好ましい。
上記式中、 Z"は酸素原子、 窒素原子、 — CO—、 一 CS―、 -S02N(R3) 一 (R3は水素原子又は置換されていてもよい炭化水素基) 又は S (〇)n (nは 0、 1又は 2を示す。 ) を介していてもよい塩基性基を示す。
Ζβで示される 「塩基性基」 としては、 例えば (i) ①置換されていてもよい アミノ基及び Z又は②環系を構成する原子 (環原子) として、 窒素、 酸素及び 硫黄から選ばれる 1ないし 4個のへテロ原子を含む複素環基を 1ないし 10個 (好ましくは 1ないし 5個) 末端あるいは鎖中に有する炭化水素基等の分子量 1000以下 (好ましくは分子量 300以下) の基、
(ii)
Z-A-N-B-X-R
R4
(式中、 各記号は前記と同意義を示す。 ) 等が用いられる。 該 「置換されていてもよいアミノ基」 としては、 例えば N—モノ置換アミノ 基又は N, N—ジ置換アミノ基が用いられる。
該 「N—モノ置換アミノ基」 とは、 置換基 1個を有するアミノ基を意味し、 該置換基の例としては、 例えば前記のようなアルキル基 (特に、 — 1 5アルキ ル基、 C 38シクロアルキル基等) 、 ァリール基 (特に、 C 6— i 4ァリール基等) 、 複素環基 (特に、 5又は 6員単環式芳香族複素環等) 、 ァラルキル基 (特に、 C 71 6ァラルキル基等) 等が挙げられる。
該 「N, N—ジ置換アミノ基」 とは、 置換基 2個を有するアミノ基を意味し、 該置換基の一方の例としては、 前記 「N—モノ置換アミノ基」 における置換基 と同様のものが挙げられ、 他方の例としては、 例えば前記のようなアルキル基
(特に、 C , - , 5アルキル基、 C 38シクロアルキル基等) 、 ァリール基 (特に、 c 61 4ァリール基等) 、 ァラルキル基 (特に、 c 7— , 6ァラルキル基等) 等が挙 げられる。 また 2個の置換基が窒素原子と一緒になつて環状アミノ基を形成す る場合もあり、 この様な環状アミノ基の例としては、 例えば 1 一ァゼチジニル 基、 1 一ピロリジニル基、 ピペリジノ基、 モルホリノ基、 チオモルホリノ基、 1ーピペラジニル基及び 4位に前記のようなアルキル基 (特に、 1 5アルキ ル基、 C 38シクロアルキル基等) 、 ァリール基(例えば、 C , 4ァリール基等) 、 ァラルキル基 (例えば、 C 71 S 7ラルキル基等) 等を有する 1ーピペラジニル 基等が挙げられる。
該 「環系を構成する原子 (環原子) として、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原 子から選ばれる 1ないし 4個のへテロ原子を含む複素環基」 としては、 例えば ( i) イミダゾリル基、 2 H—ピロリル基、 ピロリル基、 ピラゾリル基、 イソキ サゾリル基、 フラザニル基、 ピロリジニル基、 イミダゾリジニル基、 イミダゾ リニル基、 ビラゾリジニル基、 ビラゾリニル基、 ピリジル基、 ピリミジニル基、 ピリダジニル基、 ピペリジニル基、 ピラジニル基、 チオモルホリニル基又はモ ルホリニル基等の 5又は 6員環複素環基及び (i i) インドリジニル基、 イソィ ンドリル基、 3 H—インドリル基、 インドリル基、 1 H—インダゾリル基、 プ リニル基、 4 H—キノリジニル基、 イソキノリル基、 キノリル基、 フタラジニ ル基、 ナフチリジニル基、 キノキサリニル基、 キナゾリニル基、 シンノリニル 基、 プテリジニル基、 4 aH—カルバゾリル基、 カルバゾリル基、 |3—カルポリ ニル基、 フエナントリジニル基、 ァクリジニル基、 フエナント口リニル基、 フ ェナジ二ル基、 フエノチアジニル基、 フエノキサジニル基、 インドリニル基又 はィソインドリニル基等の 2環性又は 3環性縮合複素環基等が用いられる。 該 「環系を構成する原子 (環原子) として、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原 子から選ばれる 1ないし 4個のへテロ原子を含む複素環基を 1ないし 1 0個 (好ましくは 1ないし 5個) 末端あるいは鎖中に有する炭化水素基」 の 「炭化 水素基」 としては、 例えば前記 「置換されていてもよい炭化水素基」 と同様の ものが用いられる。
該 「塩基性基」 は直接 Y"と結合するか、 あるいは酸素 (― 0—) 、 窒素 (一 N(R3)-)、 カルボニル(—CO— )、 チォカルボニル(一 CS— )、 一 S (〇)n - (nは 0、 1又は 2を示す) やそれらの組み合わせである一 CO— N(R3)―、 — CS— N(R3)—、 一 S (O)n— N(R3)—、 —COO—、 一 CS— O— 〔式中、 R3は水素原子又は置換されていてもよい炭化水素基を示す〕 等を介して Υβと 結合していてもよい。
上記式中、 R 3は水素原子又は置換されていてもよい炭化水素基を示す。
R3としての 「置換されていてもよい炭化水素基」 の 「炭化水素基」 及び 「置 換基」 としては前記 「置換されていてもよい炭化水素基」 で述べたようなもの が用いられる。 R3としては例えば水素原子等が好ましい。
本明細書中で用いられる用語 「置換されていてもよいアルキル、 シクロアル キル、 アルケニル、 ァラルキルもしくはァリール」 の 「アルキル」 、 「シクロ アルキル」 、 「ァルケニル」 、 「ァラルキル」 及び 「ァリール」 並びにそれぞ れの 「置換基」 としてはそれぞれ前記 「置換されていてもよい炭化水素基」 に 関して述べたような基等が用いられる。
上記式中、 Ζは一 CO—、 ― C〇〇一、 ― CON(R3)—、 -S02N(R3)- 又は— S(0)m— (mは 0、 1又は 2を示す) を示す。
ここで R 3としては前記したものと同様のものが挙げられる。 Zとしては、 例 えば—CON(R3)—等が好ましく、 中でも— CONH 等が好ましい。
上記式中、 A及び Bはそれぞれ置換されていてもよい 2価の炭化水素基を示 し、 それぞれ— CON(R4a) —CO—又は— N(R4a)—を介していてもよ い。 R4aは水素原子又は置換されていてもよい炭化水素基を示す。
A又は Bで示される 「置換されていてもよい 2価の炭化水素基」 としては前 記したものと同様のものが挙げられる。
R4aで示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 としては前記したもの と同様のものが挙げられる。
A Bとしては ,アルキレン基 (例えば、 メチレン、 エチレン、 プロピ レン、 ブチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレン、 ヘプタメチレン、 ォク夕 メチレン等) あるいは C¾ ァルケ二レン基 (例えば、 ビニレン、 プロべ二レン 等) が好ましい。
上記式中、 Xは結合手、 酸素原子、 硫黄原子、 — N(R5)C〇— -CON(R 5) — CO—又は— N(R "—を示す。 Rsは水素原子又は置換されていても よい炭化水素基を示す。
ここで、 R5で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 としては前記し たものと同様のものが挙げられる。
Xとしては、 結合手、 酸素原子、 硫黄原子等が好ましく、 中でも結合手又は 酸素原子が好ましく、 特に結合手が好ましい。
上記式中、 Rは置換されていてもよい炭化水素基又は置換されていてもよい 複素環基を示す。
Rで示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 又は 「置換されていても よい複素環基」 としては前記したものと同様のものが挙げられる。
Rとしては置換されていてもよい C 14ァリール基、 置換されていてもよい C716ァラルキル基又は置換されていてもよく、 酸素原子、 硫黄原子及び窒素 原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 6個含む 2環式芳香族複素環基又は飽 和あるいは不飽和の 2環式非芳香族複素環基が好ましく、 中でも置換されてい てもよい C614ァリール基 (好ましくはフエニル基等) 等が好ましい。 該 「C6-147リール基」 、 「2環式芳香族複素環基」 及び 「飽和あるいは不 飽和の 2環式非芳香族複素環基」 が有していてもよい置換基としては、 それぞ れ前記 「置換されていてもよい炭化水素基」 の 「炭化水素基」 としてのァリー ルの 「置換基」 で述べたような基等が用いられ、 このような置換基は置換可能 な位置に 1ないし 5個置換していてもよい。
該 「C7_167ラルキル基」 の置換基としては、 前記 「置換されていてもよい 炭化水素基」 の 「炭化水素基」 としてのァラルキルの 「置換基」 で述べたよう な基等が用いられ、 このような置換基は置換可能な位置に 1ないし 4個置換し ていてもよい。
Rとしてはとりわけシァノ基で置換されていてもよいフエニル基等が好まし い。
上記式中、 R4は水素原子又は置換されていてもよい炭化水素基を示す。 R4で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 としては前記したものと 同様のものが挙げられる。
R4と Aが結合して形成する環としては、例えば置換されていてもよい窒素原 子を 1ないし 4個含有する複素環基 Q,等が用いられる。
R4と Bが結合して形成する環としては、例えば置換されていてもよい窒素原 子を 1ないし 4個含有する複素環基 Q2等が用いられる。
R3と Aが結合して形成する環としては、例えば置換されていてもよい窒素原 子を 1ないし 4個含有する複素環基 Q3等が用いられる。
R4と R 5が結合して形成する環としては、 例えば置換されていてもよい窒素 原子を 1ないし 4個含有する複素環基 Q 4等が用いられる。
R4と Rが結合して形成する環としては、例えば置換されていてもよい窒素原 子を 1ないし 4個含有する複素環基 Q5等が用いられる。
Q,環としては、 例えば
Figure imgf000028_0001
のようなもの等が用いられる <
Q2環としては、 例えば
Figure imgf000028_0002
及び — のようなもの等が用いられる (
Q 3環としては、 例えば
Figure imgf000028_0003
のようなもの等が用いられる <
環としては、 例えば
Figure imgf000028_0004
のようなもの等が用いられる <
Q5環としては、 例えば
Figure imgf000028_0005
のようなもの等が用いられる。
環、 Q2環、 Q3環、 Q4環及び Q5環が有していてもよい 「置換基」 として はそれぞれ前記 「置換されていてもよい複素環基」 の 「置換基」 に関して述べ たような基等が用いられる。 置換基の数は 1ないし 4個である。 R4としては C,— ,。アルキル基 (例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプ 口ピル等) 又は R4と A R4と B、 あるいは R3と R4が隣接する窒素原子と一 緒に環を形成しているのが好ましく、 形成する環としてはピロリジン、 ピペリ ジン、 ピぺラジン等が好ましい。
本明細書中で用いられる 「保護されていてもよいカルボキシル基」 の保護基 としては、 例えば置換基を有していてもよい C,-6アルキル基 (例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 tert—ブチル等) フエニル基、 トリチル基、 シリル基等が用いられる。 置換基としては、 ハロゲン原子 (例え ば、 フッ素、 、 塩素、 臭素、 ヨウ素等) 、 ホルミル基、 6アルキル—カルボ ニル基 (例えば、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル等) 、 ニトロ基等が用い られ、 置換基の数は 1ないし 3個程度である。
本明細書中で用いられる 「保護されていてもよいヒドロキシメチル基」 の保 護基としては、 例えば置換基を有していてもよい C,-6アルキル基 (例えば、 メ チル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 tert—ブチル等) フエ二 ル基、 C7 ,ァラルキル基 (例えば、 ベンジル) 、 ホルミル基、 C,— 6アルキル 一力ルポニル基 (例えば、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル等) フエニル ォキシカルボニル基 (例えば、 ベンズォキシカルボニル等) 、 C7| (,ァラルキ ルォキシーカルボニル基 (例えば、 ベンジルォキシカルボニル等) 、 ビラニル 基、 フラニル基、 シリル基等が用いられる。 これらの置換基としては、 ハロゲ ン原子 (例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等) 、 C, -6アルキル基 (例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル等) フエニル基、 C?-,。ァラルキ ル基 (例えば、 ベンジル等) 、 ニトロ基等が用いられ、 置換基の数は 1ないし
4個程度である。
本明細書中で用いられる 「保護されていてもよいアルデヒド基」 としては、 例えば、 CHO、 ジ— C, -6アルキルァセタール (例えば、 ジメチルァセタール、 ジェチルァセタール)及び 1, 3—ジォキソレンァセタールのようなァセタール があげられる。
上記式中、 一--- は単結合又は二重結合を示す。 5 チア— 1, 8 b—ジァザァセナフチレン骨格の 3位と 4位間の結合は二重結 合が好ましい。
式 (I) で表わされる本発明の化合物としては、 例えば式 (!')
Figure imgf000030_0001
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表わされる化合物又はその塩が好ま しい。
また、 例えば式 (I'a)
Figure imgf000030_0002
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表わされる化合物又はその塩も好ま しく、 中でも Q環が無置換のピリジン環であり、
Xが結合手又は酸素原子であり、
Yが結合手、 ^^ノ 又は であり、
A及び Bがそれぞれ C,-, 5アルキレンであり、
R 3及び R 4がそれぞれ水素原子、 d-, 5アルキル基、 C3 8シクロアルキル基、 C218アルケニル基、 C7 16ァラルキル基又はじ6- 1 4ァリール基であり、 Rが C 6- 14ァリール基である場合が好ましい。
また、 例えば式 (I'b)
Figure imgf000031_0001
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表わされる化合物又はその塩も好ま しい。 ここで A1は結合手又は置換されていてもよい 2価の炭化水素基を示し、 A1で示される 「置換されていてもよい 2価の炭化水素基」 としては前記したも のと同様のものが挙げられる。 中でも Q環が無置換のピリジン環であり、 R3が 水素原子、 アルキル基、 C3-8シクロアルキル基、 C2— ,sアルケニル基、 (37-16ァラルキル基又は。6-14ァリ一ル基でぁり、
A1が (i) 結合手、 (ii) 水酸基、 ォキソ基及びフエニル基から選ばれる 1な いし 3個の置換基を有していてもよい C卜, 5アルキレン基、 (iii) C216アル ケニレン基又は (iv) フエ二レン基であり、
Bが (i) 水酸基、 ォキソ基及びフエニル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基 を有していてもよい Cト, 5アルキレン基、(ii) C211;ァルケ二レン基又は(iii) フエ二レン基であり、
環が式
Figure imgf000031_0002
-A ―
Figure imgf000031_0003
—A: 又は
〔式中、 A2は N又は CHを示す。 〕 で表わされる基であり、
Xが結合手、 酸素原子、 硫黄原子、 又は一 CON(Rs)—であり
R 5が水素原子又は C,-15アルキルである場合が好ましい。
本発明の化合物としては、 式 (I'c)
Figure imgf000032_0001
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物又はその塩が特に好 ましい。
上記式中、 G1及び G2のうち一方は N、 他方は CH、 C(CN)又は Nを示す。 G1及び G2としては、 G1が CHで、 G2が Nである場合等が好ましい。
上記式中、 Ga環は置換基を有していてもよい。
Ga環が有していてもよい 「置換基」 としては、 前記した Q,環が有していて もよい 「置換基」 と同様のものが挙げられる。 Ga環としては無置換の場合が好 ましい。
上記式 (I'c) において Q環としては、 ニトロ基、 ヒドロキシ基、 シァノ基、 力ルバモイル基、 モノー又はジ— C 4アルキル—力ルバモイル基、 カルボキシ ル基、 C アルコキシ—カルボニル基、 スルホ基、 ハロゲン原子、 C アル コキシ基、 フエノキシ基、 ナフトキシ基、 ベンジルォキシ基、 ハロゲノフエノ キシ基、 C, -4アルキルチオ基、 メルカプト基、 フエ二ルチオ基、 ピリジルチオ 基、 C ,-4アルキルスルフィニル基、 フエニルスルフィニル基、 C,—4アルキル スルホニル基、 フエニルスルホニル基、 アミノ基、 C ,-3ァシルァミノ基、 モノ —又はジ— C , 4アルキルァミノ基、 C , アルキル基及び C ,— 、口ゲノアルキ ル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよいピリジン環が好ま しい。
上記式 (I'c) において A'としては結合手又は—C〇N(R4つ—、 —CO— 又は _N(R4a)— (R4aは請求項 10記載と同意義を示す) を介していてもよ い C , 5アルキレン基又は C 2-, 6ァルケ二レン基が好ましい。
上記式 (I'c) において Bとしては d-15アルキレン基又は C2 16アルケニレ ン基が好ましい。 上記式 (I'c) において Xとしては結合手、 酸素原子、 硫黄原子、 CONH —又は—CO が好ましい。
上記式 (I'c) において R3としては水素原子、 アルキル基、 C3 8シク 口アルキル基、 C2-18アルケニル基、 C7 16ァラルキル基又は C6-147リール 基が好ましい。
上記式 (I'c) において Rとしては(DC, 15アルキル基、 C3 8シクロアル キル基又は C218アルケニル基 〔これらの基は、 (i)ニトロ基、 (ii)ヒドロキシ 基、 (iii)シァノ基、 (iv)力ルバモイル基、 (V)モノー又はジ— アルキル— 力ルバモイル基、 (vi)カルボキシル基、 (vii)C,— 4アルコキシ カルボニル基、 (viii)スルホ基、 (ix)ハロゲン原子、 (X) C 4アルコキシ基、 (xi)フエノキシ 基、 (xii)ハロゲノフエノキシ基、 (xiii) C 4アルキルチオ基、 (xiv)メルカプ ト基、 (XV)フエ二ルチオ基、 (xvi)ピリジルチオ基、 (xviDd アルキルスル フィニル基、 (xviii) C , 4アルキルスルホニル基、 (xix)アミノ基、 (xx)Ct-3 アルカノィルァミノ基、 (xxi)モノ—又はジー C,—4アルキルアミノ基、 (xxii) 4ないし 6員環状アミノ基、 (xxiii) C 3アルカノィル基、 (xxiv)ベンゾィル 基及び(XXV) 5ないし 10員複素環基から選ばれる 1ないし 5個の置換基を有 していてもよい〕 、
(2) C7 11;ァラルキル基 〔この基は、 (i)ハロゲン原子、 (ii)C,— アルキル基、 (iii) C2 6アルケニル基、 (iv)C, 3アルカノィル基、 (v)C,— 4アルコキシ基、 (vi)ニトロ基、 (vii)シァノ基、 (viii)ヒドロキシ基、 (ix) C , _4アルコキシ一 カルボニル基、 (X)力ルバモイル基、 (xi)モノー又はジー C,-4アルキル—カル ポニル基及び (xii)モノー又はジー C2-4アルケニル—カルボニル基から選ばれ る 1ないし 4個の置換基を有していてもよい〕 、
(3) C6 14ァリール基 〔この基は、 (i)ハロゲン原子、 (ii)C,—4アルキル基、 (iii) C ,-4ハロゲノアルキル基、 (ivliC, 4八ロゲノアルコキシ基、 (v)C,— 4ァ ルコキシ基、 (vi)C,— 4アルキルチオ基、 (vii)ヒドロキシ基、 (viii)カルボキ シル基、 (ix)シァノ基、 (X)ニトロ基、 (xi)アミノ基、 (xii)モノー又はジ一 Ct -4アルキルアミノ基、 (xiii)ホルミル基、 (xiv)メルカプト基、 (xv)C, 4アル キル—カルボ二ル基、 (xvi) C ,-4アルコキシ—カルボニル基、 (xvii)スルホ基、 (xviii)^— 4アルキルスルホニル基、 (xix)力ルバモイル基、 (xx)モノー又はジ 一 C ,_4アルキル—力ルバモイル基、 (xxi)ォキソ基及び (xxii)チォキソ基から 選ばれる 1ないし 4個の置換基を有していてもよい〕 、 又は
(4) 5又は 6員単環式複素環基 (環系を構成する原子として、 酸素原子、 硫黄 原子及び窒素原子から選ばれる 1ないし 4個のへテロ原子を含む) 又は 2環式 縮合複素環基 (環系を構成する原子として、 酸素原子、 硫黄原子及び窒素原子 から選ばれる 1ないし 6個のへテロ原子を含む) 〔これらの基は、 (i)ハロゲン 原子、 (ii)^— 4アルキル基、 (iii) C ,— 4ハロゲノアルキル基、 (iv)^— 4八口 ゲノアルコキシ基、 (V) C ,— 4アルコキシ基、 (vi) 4アルキルチオ基、 (vii) ヒドロキシ基、 (viii)カルボキシル基、 (ix)シァノ基、 (X)ニトロ基、 (xi)アミ ノ基、 (xii)モノ—又はジ— C ,-4アルキルアミノ基、 (xiii)ホルミル基、 (xiv) メルカプト基、 (XV) C 4アルキル一カルボニル基、 (xvi) C 4アルコキシ—力 ルポ二ル基、 (xvii)スルホ基、 (xvii i) C ,—4アルキルスルホニル基、 (xix)カル バモイル基、 (xx)モノ—又はジ— C 4アルキル一力ルバモイル基、 (xxi)ォキ ソ基及び (xxii)チォキソ基から選ばれる 1ないし 4個の置換基を有していても よい〕 が好ましい。
上記式 (I'c) において GA環としてはォキソ基及び C アルキル基から選ば れる 1又は 2個の置換基を有していてもよい環が好ましい。
上記式 (I'c) において Rとしてはハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 C ,— 4アル キル基、 じ卜4ハロゲノアルキル基、 4アルコキシ基及び 4八ロゲノアル コキシ基から選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよいフエニル基が 好ましい。
前記式 (I'c) 中、 Q環が無置換のピリジン環、 R1及び R3がともに水素原子、 G'が CH G2が N gが 1 Rが置換されていてもよい炭化水素基又は置換 されていてもよい複素環基 (前記と同意義) 、 その他の記号は前記と同意義で ある場合が好ましい。 更に、 このとき、 例えば GA環が無置換の環、 A1が結合 手又は C ,-6アルキレン基 (例えば、 メチレン、 エチレン、 プロピレン、 ブチレ ン、 ペンタメチレン等) ;より好ましくは A 'が結合手、 Bが。,- 6アルキレン 基 (例えば、 メチレン、 エチレン、 プロピレン、 ブチレン、 ペンタメチレン等) 、 Xが結合手である場合が特に好ましい。
前記式 (I ' c) 中、 Q環が無置換のピリジン環、 R 1及び R 3がともに水素原子、 Α 1が結合手、 G 1が C H、 G 2が N、 Bが 6アルキレン基 (例えば、 メチレ ン、 エチレン、 プロピレン、 ブチレン、 ペンタメチレン等) 、 Xが結合手、 R が置換されていてもよいフエニル基 (フエニル基の置換基は、 前記炭化水素基 のァリール基が有していてもよい置換基と同様のもの)である場合が好ましい。 更にこのとき、 G a環が無置換の環、 Rがハロゲン原子 (例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等) 、 ヒドロキシ基、 C , -4アルキル基 (例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル等) 、 C 4ハロゲノアルキル基 (例えば、 ト リフルォロメチル、 トリクロロメチル、 2 , 2, 2—トリフルォロェチル等) 、 C ,—4アルコキシ基 (例えば、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロポキ シ等) 及び ハロゲノアルコキシ基 (例えば、 トリフルォロメトキシ、 トリ クロロメトキシ、 2 , 2, 2—トリフルォロエトキシ等) 等から選ばれた 1な いし 3個の置換基で置換されたフエニル基である場合が特に好ましい。
上記式 (I ' c) において、 Q環が無置換のピリジン環、 R 3が水素原子、 A 'が 結合手、 G 'が C H、 G 2が N、 G a環が無置換の環、 gが 1 、 Bが — 6アルキ レン基、 Xが結合手又は酸素原子、 Rがシァノ基で置換されていてもよいフエ ニル基である場合が最も好ましい。
本発明化合物 (I) の塩としては、 とりわけ生理学的に許容される酸付加塩が 好ましい。 このような塩としては、 例えば無機酸 (例えば、 塩酸、 リン酸、 臭 化水素酸、 硫酸等) あるいは有機酸 (例えば、 酢酸、 ギ酸、 プロピオン酸、 フ マル酸、 マレイン酸、 コハク酸、 酒石酸、 クェン酸、 リンゴ酸、 蓚酸、 安息香 酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸等) との塩等が挙げられれる。 更 に本発明の化合物 (I) 力カルボン酸等の酸性基を有している場合、 化合物 (I) は、 例えば無機塩基 (例えば、 ナトリウム、 カリウム、 カルシウム、 マグネシ ゥム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属、 又はアンモニア等) あるいは有 機塩基 (例えば、 トリェチルァミン等のトリー C,-3アルキルアミン等) と生理 学的に許容される塩を形成していてもよい。
また、 本件目的化合物 (I) の原料化合物も、 前記と同様の塩が用いられるが、 . 反応に支障のない限り特に限定されない。
化合物 (I) は、 分子内に二重結合を有することもあるが、 Z又は Eの 2種類 の立体異性体が存在する場合、 それら各々又はそれらの混合物のいずれも本発 明に含まれる。
化合物 (I) は、 ォキソ基に関して、 そのエノール型及びケト型の各々又はそ れらの混合物のいずれも本発明に含まれる。
化合物 (I) は、 分子内に不斉炭素を有することもあるが、 R配位又は S配位 の 2種類の立体異性体が存在する場合、 それら各々又はそれらの混合物のいず れも本発明に含まれる。
本発明の化合物 (I) 又はその塩の具体例を以下に示す。
N- [1— (3—フエニルプロパン一 1—ィル) ピぺリジン— 4—ィル] ― 2—メチル— 5—チア一 1, 8b—ジァザァセナフチレン— 4—カルボキサミド 又はその塩、
N- ( 1一フエ二ルメチルビペリジン一 4—ィル)— 2—メチルー 5—チア— 1, 8b—ジァザァセナフチレン一 4—カルボキサミド又はその塩、
N— [1一 (2—フエニルェタン一 1一ィル) ピぺリジン一 4一ィル] 一 2 —メチル— 5—チア一 1, 8b—ジァザァセナフチレン— 4—カルボキサミド又 はその塩、
N— [1— (4—フエニルブタン一 1一^ Γル) ピぺリジン一 4—ィル] 一 2 —メチル— 5—チア— 1, 8b—ジァザァセナフチレン一 4—カルボキサミド又 はその塩、
N- [ 1 - (3—フエニルプロパン— 1一ィル) ピぺリジン一 4—ィルメチ ル] — 2—メチル— 5—チア一 1, 8b—ジァザァセナフチレン— 4—カルボキ サミド又はその塩、
N— [4— (4一フエ二ルメチルビペリジン一 1一ィル)ブタン一 1一^ Γル] —2—メチル— 5—チア— 1, 8b—ジァザァセナフチレン一 4—力ルポキサミ ド又はその塩、
N- [3— (4—フエ二ルビペリジン _ 1—ィル)プロパン一 1一ィル] —2 —メチル— 5_チア— 1, 8b—ジァザァセナフチレン— 4—力ルポキサミド又 はその塩、
N- [4 - (4一フエ二ルビペリジン一 1 Γル)ブタン一 1—ィル] —2— メチル— 5—チア一 1, 8b—ジァザァセナフチレン一 4—カルボキサミド又は その塩、
N- [3— (4—シァノー 4—フエ二ルビペリジン一 1 Γル)プロパン一 1 一ィル] — 2—メチル— 5—チア一 1, 8b—ジァザァセナフチレン— 4—カル ボキサミド又はその塩、
N- [4 - (4—シァノー 4—フエ二ルビペリジン一 1一ィル)ブタン一 1一 ィル] 一 2—メチルー 5—チア— 1, 8b—ジァザァセナフチレン— 4—カルボ キサミド又はその塩、
N- [3— (4—フエニルピペラジン一 1—ィル)プロパン— 1一ィル] — 2 —メチルー 5—チア一 1. 8b—ジァザァセナフチレン— 4—カルボキサミド又 はその塩、
N- [4 - (4—フエ二ルメチルビペラジン一 1一ィル)ブタン一 1—ィル] 一 2—メチルー 5—チア一 1, 8 b—ジァザァセナフチレン— 4—カルボキサミ ド又はその塩、
N- [1— (4—シァノフエニルメチル) ピぺリジン一 4—ィル] —2—メ チル— 5—チア— 1, 8b—ジァザァセナフチレン一 4—カルボキサミド又はそ の塩、
N- [1— [3— (2—シァノフエニル) プロパン— 1一ィル] ピぺリジン -4一^ Γル] — 2—メチル— 5—チア— 1, 8b—ジァザァセナフチレン— 4— カルボキサミド又はその塩、
N— [ 1 - [3 - (3—シァノフエニル) プロパン一 1—ィル] ピぺリジン —4—ィル] — 2—メチル— 5 _チア _ 1, 8b—ジァザァセナフチレン— 4— 力ルポキサミド又はその塩、
N- [1一 [3— (4—シァノフエニル) プロパン一 1一ィル] ピぺリジン —4—ィル] 一 2—メチル— 5—チア一 1, 8b—ジァザァセナフチレン— 4— 力ルポキサミド又はその塩、
N— [1— [3— (2—シァノフエニルォキシ) プロパン— 1—ィル] ピぺ リジンー4一ィル] 一 2—メチル— 5—チア— 1, 8b—ジァザァセナフチレン - 4一カルボキサミド又はその塩、
N- [ 1— [3— (3—シァノフエニルォキシ) プロパン— 1—ィル] ピぺ リジン— 4—ィル] 一 2—メチル— 5—チア— 1 , 8b—ジァザァセナフチレン 一 4—カルボキサミド又はその塩、
N— [1— [3— (4—シァノフエニルォキシ) プロパン一 1—ィル] ピぺ リジン— 4一ィル] ― 2—メチルー 5—チア一 1, 8b—ジァザァセナフチレン —4一カルボキサミド又はその塩、
N— [1一 (3—フエニルプロパン一 1—ィル) ピぺリジン— 4—ィル] ― 2—メトキシメチル— 5—チア一 1, 8b—ジァザァセナフチレン— 4—カルボ キサミド又はその塩、
- [ 1— [3— (4—シァノフエニル) プロパン一 1一ィル] ピぺリジン —4—ィル] 一 2—メトキシメチル— 5—チア一 1, 8b—ジァザァセナフチレ ン— 4—力ルポキサミド又はその塩、
N— [1— [3— (4—シァノフエニルォキシ) プロパン— 1—ィル] ピぺ リジン— 4—ィル] — 2—メトキシメチル— 5—チア— 1, 8b—ジァザァセナ フチレン— 4一カルボキサミド又はその塩、
N- [4一 (4一フエ二ルビペリジン一 1—ィル) ブタン— 1—ィル] —2 ーメトキシメチル— 5—チア— 1, 8b—ジァザァセナフチレン— 4一カルボキ サミド又はその塩、
N-[l - (3—フエニルプロパン— 1—ィル)ピぺリジン— 4一ィルメチル] —3—トリフルォロメチル— 5 _チア一 1, 8b—ジァザァセナフチレン— 4— カルボキサミド又はその塩、 N-[4- (4一フエニルピペリジン一 1—ィル) ブタン一 1一ィル]一 3— 卜リフルォロメチル— 5—チア一 1, 8b—ジァザァセナフチレン— 4—カルボ キサミド又はその塩、 及び
N- [1 - (3—フエニルプロパン一 1一^ Γル) ピぺリジン一 4一ィル]— 3 一トリフルォロメチルー 5—チア— 1, 8b—ジァザァセナフチレン— 4一カル ボキサミド又はその塩等。
本発明の化合物(I)は、 例えば以下に示す方法、 それに準ずる方法等により 合成することができる。
Figure imgf000039_0001
(ΙΓ)
〔式中、 E1はハロゲン原子 (例えば塩素等) 又は R2CO— O— (R2は前記と 同意義を示す) を示し、 その他の記号は前記と同意義を示す。 〕
本発明の化合物 ( 1 ') は、 例えば以下に示す方法等により合成することがで さる。
(A) 法:
Figure imgf000039_0002
〔式中、 Eはハロゲン原子 (例、 塩素、 臭素、 ヨウ素等) 、 メタンスルホニル ォキシ、 p—トルエンスルホニルォキシ等のような脱離基を示し、 その他の記 号は前記と同意義を示す。 〕
(B) 法: Z=C0N(R3)
Figure imgf000040_0001
(II)
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕
(C) 法: Z=C0N(R3)
Figure imgf000040_0002
(VII)
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕
(D) 法: Z=C0N(R3)
Figure imgf000040_0003
(IX)
〔式中、 Ea及 Ebはともに反応して脱離する基であり、 例えば一方が水素原子 のとき、 他方はハロゲン原子 (例、 塩素、 臭素、 ヨウ素等) 、 メタンスルホ二 ルォキシ、 p—トルエンスルホニルォキシを示し、 その他の記号は前記と同意 義を示す。 〕
(E) 法: Z=C0N(R3)
Figure imgf000041_0001
(XI)
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕
(F) 法: Z=C00
Figure imgf000041_0002
(II) (I")
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕
化合物 (I) の合成において、 化合物 (ΙΙ')と R2— C〇— E1との反応は、 化 合物 (ΙΓ) 1当量に対して化合物 R2— CO— E 'を 1ないし大過剰、 好ましく は 1ないし 10当量使用する。 この際、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム等 の無機塩基、 卜リエチルァミン、 ピリジン、 ジメチルァニリン、 1, 4一ジァザ ビシクロ [2. 2. 2] オクタン (DABCO) 等の有機塩基を 1ないし 10当 量用いてもよい。 反応温度は一 30から + 100°C、 好ましくは +25ないし 80°Cで行うことができる。 この際使用される溶媒としては、 例えばハロゲン 化炭化水素 (例、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジクロロェ夕ン等) 、 エーテ ル類 (例、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン等) 、 エステル類 (例、 酢 酸メチル、 酢酸ェチル等) 、 非プロトン性極性溶媒 (例、 N, N—ジメチルホル ムアミド、 ジメチルスルホキシド、 ァセトニトリル等) 等が挙げられる。 反応 時間は、 通常 10分間ないし 24時間、 好ましくは 1ないし 6時間である。 閉環反応は、 ァシル体を無溶媒で 1 0 0ないし 1 5 0 °Cに加熱することによ り進行する。 あるいは無機塩類 (例、 水素化ナトリウム、 リチウムジイソプロ ピルアミド、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム等) あるいは有機塩基 (例、 4一 N, N—ジメチルァミノピリジン、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ジメチル ァニリン、 1 , 4—ジァザビシクロ [ 2. 2. 2 ] オクタン等) を 1ないし 1 0当 量用いて行うこともできる。反応温度は 0ないし 1 5 0 °Cで行うことができる。 この際使用される溶媒としては、 例えばハロゲン化水素類 (例、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジクロロェ夕ン等) 、 エーテル類 (例、 ジェチルエーテル、 テ トラヒドロフラン等) 、 エステル類 (例、 酢酸メチル、 酢酸ェチル等) 、 非プ 口トン性極性溶媒 (例、 N, N—ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 ァセトニトリル等) 等が挙げられる。 反応時間は、 通常 1 0分間ないし 2 4時 間、 好ましくは 1時間ないし 6時間である。
二重結合の還元は、 還元剤を 1当量ないし大過剰、 好ましくは 2ないし 1 0 当量使用する。 還元剤としては、 水素化ジイソブチルアルミニウム、 水素化ホ ゥ素ナトリウム、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム、 水素化アルミニウムリチウ ム等の金属水素錯化合物ゃジボラン等が挙げられる。 この際用いる溶媒は、 還 元剤の種類により適宜選択することができ、 例えばアルコール類 (例、 メタノ ールゃエタノール等) 、 エーテル類 (例、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルエーテル等) 、 ハロゲン化炭化水素 (例、 塩化メチレン、 クロ口ホル ム等) 、 非プロトン性極性溶媒 (例、 N, N—ジメチルホルムアミド、 ジメチル スルホキシド等) 等が挙げられる。 反応時間は 0. 5ないし 7 2時間、 好ましく は 1ないし 2 4時間である。 反応は— 8 0から + 1 0 0 °C、 好ましくは一 8 0 から + 3 O t:で行うことができる。
化合物 (Γ )の合成において、 A法における化合物 (V) と化合物 (IV) の反 応は、 化合物 (V) に対して化合物 (IV) を 1当量ないし大過剰 (1ないし 1 0 当量) 使用する。 また水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水素化ナトリウム、 炭酸カリウム、 トリヱチルァミン、 ジイソプロピルエヂルァミン、 1 , 8—ジァ ザビシクロ 〔5. 4. 0〕 一 7—ゥンデセン等の塩基性化合物を 1ないし 1 0当 量用いてもよい。 反応は一 2 0から + 2 0 0 °Cで行うことができる。 この際使用 される溶媒としては、 例えば水、 低級アルコール類 (例、 メタノール、 ェ夕ノ ール、 プロパノール等) 、 ケトン類 (例、 アセトン、 メチルェチルケトン等) 、 エーテル類 (例、 テトラヒドロフラン等) 、 非プロトン性極性溶媒 (例、 N, N ージメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド等) 等が挙げられる。 また該 反応は、 反応促進剤としてヨウ化ナトリウムを 1当量ないし大過剰 (1ないし 1 0当量) 加えてもよい。 反応時間は、 通常 1 0分間ないし 2 4時間、 好まし くは 0. 5ないし 6時間である。
B法における化合物(I I)と化合物(VI)の脱水縮合反応は、 通常のアミド結合 形成反応によって行うのが有利である。 本アミド結合形成反応は、 アミド形成 試薬を単独で用いて反応を有利に進めることができる。 このようなアミド形成 試薬としては、 例えば 1ーェ卜キシカルボ二ルー 2—エトキシー 1, 2—ジヒ ドロキノリン、 ジシクロへキシルカルポジイミド、 1—シクロへキシル一 3— ( 2—モルホリノエチル) カルポジィミド メソ— p—トルエンスルホネート、 N, N' —カルボニルジイミダゾ一ル、 ジフエニルリン酸アミド、 シァノリン酸 ジェチル、 1ーェチル— 3 - ( 3 —ジメチルァミノプロピル)カルボジィミド · 塩酸塩等が用いられる。 アミド形成試薬の使用量は、 化合物 (I I) 1当量に対 し通常 1当量ないし 3当量である。また本アミド結合形成反応は、例えば 2 , 4 , 5—トリクロ口フエノール、 ペンタクロロフエノ一ル、 ペン夕フルオロフエノ —ル、 2—ニトロフエノール、 4一二トロフエノール等のフエノール類、 例え ば N—ヒドロキシスクシンイミド、 1ーヒドロキシベンズトリアゾール、 N— ヒドロキシピペリジン、 N—ヒドロキシー 5 —ノルポルネン _ 2 , 3—ジカルボ ジイミド等の N—ヒドロキシ化合物と例えばジシクロへキシルカルポジイミド 等を添加して、 化合物 (I I) を縮合させ活性なエステル体に変換した後、 化合 物 (VI) と反応させても有利に進めることができる。 フエノール類又は N—ヒ ドロキシ化合物の使用量は化合物 (Π) 1当量に対し通常 1当量ないし 3当量 である。 ジシクロへキシルカルポジイミドの使用量は化合物 (Π) 1当量に対 し通常 1当量ないし 3当量である。 また本アミド結合形成反応は、 化合物(Π) を、 例えばクロ口炭酸ェチル, クロ口炭酸イソプチル、 クロ口炭酸ベンジル等 の酸塩化物と反応させ混合酸無水物に変換した後, 化合物 (VI) と反応させる ことによつても有利に進めることができる。 また、 ォキザリルクロリド、 塩化 チォニル等の酸塩化物と反応させ、 酸クロライドに変換した後、 化合物 (VI) と反応させることによつても反応を有利に進めることができる。 酸塩化物の使 用量は化合物 (I I) 1当量に対し通常 1当量ないし 3当量である。 本アミド及 びエステル結合形成反応は、 化合物 (I I) 1当量に対し化合物 (VI) を通常 1 当量ないし 3当量反応させるのがよい。 また本反応は、 必要に応じて有機塩基、 例えば三級アミン類 (例、 卜リエチルァミン、 ピリジン、 ジメチルビリジン、 N—メチルビペリジン等) 等を添加して、 反応を促進させることができる。 こ のような反応促進剤の使用量は化合物(I I) 1当量に対し通常 1当量ないし大過 剰 (好ましくは 1当量ないし 1 0当量) である。 反応は通常一 3 0 °Cないし + 5 0 °Cの温度範囲で行われる。 本反応は、 無溶媒下でも溶媒の存在下でも行う ことができる。 使用される溶媒は、 反応に支障のない限り特に限定されず、 例 えばェ一テル、 トルエン、 ベンゼン、 クロ口ホルム、 塩化メチレン、 ジォキサ ン、 テトラヒドロフラン等が用いられる。 反応時間は通常 1 0分間ないし 4 8 時間、 好ましくは 1時間ないし 2 4時間である。
C法における化合物 (VI I) と化合物 (VI I I) との反応は、 例えば A法におけ る化合物 (V) と化合物 (IV) の反応条件と同様な条件下に行うことができる。 D法における化合物 (IX) と化合物 (X) との反応は、 例えば A法における化合 物 (V) と化合物 (IV) の反応条件と同様な条件下に行うことができる。
E法における化合物 (XI) と化合物 (XI I) との反応は、 例えば A法における 化合物 (V) と化合物 (IV) の反応条件と同様な条件下に行うことができる。
F法における化合物 (I I) と化合物 (XI I I) との脱水縮合反応は、 例えば B 法における化合物 (I I) と化合物 (VI) の反応条件と同様な条件下に行うこと ができる。
化合物 (Ι Γ ) は、 例えば以下に示す方法等により合成することができる。
Figure imgf000045_0001
(XIV)
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕
化合物 (XIV) と Ε— CH2— Rnとの反応は、 例えば A法における化合物 (V) と化合物 (IV) の反応条件と同様な条件下に行うことができる。
化合物 (V) は、 例えば以下に示す方法等により合成することができる。 i) Z=C0N(R3)の場合
-H
Figure imgf000045_0002
(ID (V)
〔式中、 Pは水素又はアミノ基の保護基を示し、 その他の記号は前記と同意義 を示す。 〕
化合物 (II) と化合物 (XV) との反応は、 例えば B法における化合物 (II) と化合物 (VI) の反応条件と同様の条件下に行うことができる。 Pがァミノ基 の保護基の場合は、 縮合反応のあとに保護基を除去することにより化合物 (ν') を合成することができる。 ァミノ基の保護基の除去は、 自体すベて公知の反応 であり、 それらの条件に準じて行うことができる。
ii) Zが CO、 - S (O)n- (n = 0, 1, 2), 一 S〇2N (R3)— ; Yが る場合
Figure imgf000045_0003
Figure imgf000046_0001
〔式中、 R 6は C ήアルキル (例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル 等) 、 C s1 4ァリール (例、 フエニル等) 又は C 7 _ l fi 7ラルキル (例、 ベンジ ル等) を示し、 R 7は前記「保護されていてもよいカルボギシル基」 の 「保護基」 と同意義を示し、 その他の記号は前記と同意義を示す。 〕
化合物 (V" ) の還元反応では、 化合物 (V" ) に対して還元剤を 1当量ないし 大過剰、 好ましくは 2ないし 1 0当量使用する。 還元剤としては、 水素化ジィ ソブチルアルミニウム、 水素化ホウ素ナトリウム、 シァノ水素化ホウ素ナトリ ゥム、 水素化アルミニウムリチウム等の金属水素錯化合物ゃジポラン等が挙げ られる。 この際用いる溶媒は、 還元剤の種類により適宜選択することができ、 例えばアルコール類 (例、 メタノールやエタノール等) 、 エーテル類 (例、 テ トラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルエーテル等) 、 ハロゲン化炭化水素
(例、 塩化メチレン、 クロ口ホルム等) 、 非プロトン性極性溶媒 (例、 N, N— ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド等) 等が挙げられる。 反応時間 は 0 . 5ないし 7 2時間、 好ましくは 1ないし 2 4時間である。 反応は一 8 0か ら + 1 0 0 °C好ましくは一 8 0から + 3 0 °Cで行うことができる。 得られたァ ルコール体のアルデヒド体への酸化反応は、 例えばアルコール体 1当量に対し て酸化剤を 1ないし 2 0当量使用する。 かかる酸化剤としては、 活性二酸化マ ンガン、 クロ口クロム酸ピリジニゥム (P C C ) 、 ニクロム酸ピリジニゥム (P D C ) 、 ジメチルスルホキシドー酸無水物 (無水酢酸、 無水トリフルォロ酢酸 等) 、 ジメチルスルホキシド—塩化チォニル、 ジメチルスルホキシドー塩化ス ルフリル、 ジメチルスルホキシド—塩化ォキサリル、 ジメチルスルホキシド— 塩素、 及び酸 (リン酸、 トリフルォロ酢酸、 ジクロロ酢酸等) 存在化のジメチ ルスルホキシドージシクロへキシルカルポジイミド (D C C ) 等が挙げられる。 この際用いられる溶媒は、 酸化剤の種類によって適宜選択することができ、 例 えばエーテル類(例、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルェ一テル等) 、 ハロゲン化炭化水素 (例、 塩化メチレン、 クロ口ホルム等) 、 ケトン類 (例, アセトン、 メチルェチルケトン等) 、 非プロトン性極性溶媒 (例、 N, N—ジメ チルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド等) 等が挙げられる。 反応時間は 0. 5ないし 4 8時間、 好ましくは 1ないし 2 4時間である。 反応は酸化剤の種類 によって適宜選択し、 — 8 0から + 1 0 0 °C好ましくは— 7 0から + 3 0でで 行うことができる。
得られたアルデヒド体と化合物 (XVI) との反応は、 一般に溶媒中で行うのが 有利である。 使用される溶媒としては、 例えば塩化メチレン、 クロ口ホルム等 のハロゲン化炭化水素類、 例えばテトラヒドロフラン、 ジメトキシェタン、 ジ ォキサン等のエーテル類、 例えばベンゼン、 トルエン等の芳香族炭化水素類、 例えばメタノール、 エタノール、 プロパノ一ル等のアルコール類、 例えば N, N ージメチルホルムアミド等のアミド類、 例えばジメチルスルホキシド等のスル ホキシド類等の非プロトン性極性溶媒、 及びこれらの混合溶媒、 その他反応に 悪影響を及ぼさない溶媒等が用いられる。 化合物 (XVI) はアルデヒド体 1当量 に対し通常 1当量ないし 3当量反応させるのがよい。 また、 水素化ナトリウム 等の塩基性化合物を 1ないし 1 0当量、 好ましくは 1ないし 2当量反応させる のがよい。反応は通常 0 ないし溶媒の沸点程度、好ましくは 0ないし + 8 0 : の温度範囲で行われる。 反応時間は、 通常 5ないし 2 4時間程度、 好ましく は 0. 5ないし 1 0時間である。
化合物 (I I) は、 例えば以下に示す方法等により合成することができる。
Figure imgf000047_0001
(VVI I) 〔式中、 R 7はカルボキシル基の保護基を示し、 その他の記号は前記と同意義を 示す。 〕
化合物 (III) は、 化合物 (II) と同様にして製造することができる。 化合物 . (Ill) 、 (III- a) において、 R' が保護されていてもよい CH2OH基又は保 護されていてもよい CHO基である化合物は、 R' が力ルポキシル基である化 合物を、 例えば自体公知の還元反応に付することによって製造することができ る。
化合物 (XVII) の加水分解は、 化合物 (XVII) を酸又は塩基で処理すること により行うことができる。 即ち、 化合物 (XVII) を酸 (例、 塩酸、 硝酸、 硫酸、 臭化水素酸、 ヨウ素酸等) 又は塩基 (例、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化バリウム、 水酸化リチウム等) の水又は低級アルコール (例、 メタノー ル、 エタノール、 プロパノ一ル等) 溶液中、 0ないし + 100°C、 好ましくは + 10ないし 50°Cで、 0. 5ないし 50時間好ましくは 1ないし 5時間反応さ せることによって、 行うことができる。 酸又は塩基の強さとしては、 1ないし 10規定がよく、 好ましくは 2ないし 5規定である。
化合物 (VII) は、 例えば以下に示す方法等により合成することができる。
Figure imgf000048_0001
(II)
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕
化合物 (II) と化合物 (XVIII) との反応は、 例えば B法における化合物 (II) と化合物 (VI) の反応条件と同様の条件下に行うことができる。 水酸基の Eへ の変換は、 例えば Eがハロゲン原子の場合は、 アルコール体 1当量に対して三 塩化リン、 ォキシ塩化リン、 五塩化リン等のリンハロゲン化物、 赤リンとハロ ゲンあるいは塩化チォニル等のハロゲン化剤 1ないし 10当量、 好ましくは 2 ないし 5当量を反応させることにより行われる。 Eがトルエンスルホニルォキ シ基又はメタンスルホニルォキシ基である場合には、 アルコール体 1当量に対 してトルエンスルホニルクロリド又はメタンスルホニルクロりドを 1ないし 1 0当量、 好ましくは 2ないし 5当量を反応させることにより行われる。 この際、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、 4一 N, N—ジメチルァミノ ピリジン、 卜リエチルァミン、 ピリジン、 ジメチルァニリン、 1, 4ージァザビ シクロ [2.2.2] オクタン (DABCO) 等の有機塩基を、 1ないし 10当 量用いてもよい。 この際使用される溶媒としては、 例えばハロゲン化炭化水素 類 (例、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジクロロェ夕ン等) 、 エーテル類 (例、 ジェチルェ一テル、 テトラヒドロフラン等) 、 エステル類 (例、 酢酸メチル、 酢酸ェチル等) 、 非プロトン性極性溶媒 (例、 N, N—ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 ァセトニトリル等) 等が挙げられる。 反応は 0ないし + 100°C、 好ましくは 0から + 50°Cで行うことができる。 反応時間は通常 10分間ないし 100時間、 好ましくは 3ないし 24時間である。 化合物 (IX) は、 例えば以下に示す方法等により合成することができる。
Figure imgf000049_0001
(II)
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕
化合物 (II) から化合物 (IX) への変換反応は、 例えば化合物 (II) から化 合物 (VII) への変換反応と同様の条件下に行うことができる。 化合物 (XI) は、 例えば以下に示す方法等により合成することができる。
Figure imgf000050_0001
(I I)
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕
化合物 (I I) から化合物 (XI) への変換反応は、 例えば化合物 (I I) から化 合物 (ν' )への変換反応の反応条件と同様の条件下に行うことができる。 化合物
(XVI I) の合成は、 例えば以下に示す方法等により合成することができる。 i ) Yが結合手で、 R 2が水素原子の場合
Figure imgf000050_0002
(XXI)
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕
化合物 (XXI) の化合物 (XVI I ) への変換は、 化合物 (XXI) 1当量に対して ホルミル化剤を 1ないし 5 0当量、 好ましくは 1ないし 1 0当量使用する。 か かるホルミル化剤としては N, N—ジメチルホルムアミ ドーォキシ塩化リン (Vi lsmi er試薬) 等が挙げられる。 この場合、 閉環反応はホルミル化の条件下 進行させることができる。 この際用いる溶媒としては、 例えばエーテル類 (例、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルエーテル等) 、 ハロゲン化炭化水 素 (例、 塩化メチレン、 クロ口ホルム等) 、 炭化水素類 (例、 へキサン、 ペン タン、 ベンゼン、 トルエン等) 、 非プロトン性極性溶媒 (例、 N, N—ジメチル ホルムアミド、 ジメチルスルホキシド等) 等が挙げられる。 反応時間は 0. 5な いし 4 8時間、 好ましくは 1ないし 2 4時間である。 反応は— 2 0から + 1 5 0 好ましくは + 8 0から 1 2 O で行うことができる。 また、 化合物 (XXI) のホルミル化反応は、 例えば化合物 (XXI) 1当量に対して水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 リチウムジイソプロピルアミド等の塩基を 1当量ないし 3当 量反応させた後、 ホルムアミド類 (例、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N 一メチルホルムァニリド等) あるいはギ酸エステル類 (例、 ギ酸メチル、 ギ酸 ェチル等) を 1当量ないし 1 0当量好ましくは 2ないし 5当量反応させて行う こともできる。 該ホルミル化の溶媒としては、 例えばエーテル類 (例、 テトラ ヒドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルエーテル等) 、 炭化水素類 (例、 へキサ ン、 ペンタン、 ベンゼン、 トルエン等) 、 非プロトン性極性溶媒 (例、 N, N— ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド等) 等が挙げられる。 反応時間 は 0. 5ないし 4 8時間、 好ましくは 1ないし 2 4時間である。 反応は— 1 0 0 から + 5 0 °C (好ましくは— 8 0ないし + 3 0 °C) で行うことができる。 この 場合、 得られるホルミル体を更に 1ないし大過剰、 好ましくは 1ないし 5 0当 量の酢酸等の酸で、 0ないし + 1 5 0 °C好ましくは + 8 0ないし 1 3 0でで、 1ないし 2 4時間、 好ましくは 1 0ないし 2 0時間処理することにより閉環反 応を進行させ、 化合物 (XVI I) を得ることができる。 この際用いる溶媒として は、 例えばカルボン酸類 (例、 酢酸、 ギ酸等) 、 エーテル類 (例、 テトラヒド 口フラン、 ジォキサン、 ジェチルエーテル等) 、 炭化水素類 (例、 へキサン、 ペンタン、 ベンゼン、 トルエン等) 、 非プロトン性極性溶媒 (例、 N, N—ジメ チルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド等) 等が挙げられる。
i i) Yが結合手で、 R - 'が置換されていてもよい炭化水素基の場合
Figure imgf000051_0001
(XXI)
(式中の記号は前記と同意義を示す)
化合物 (XXI) と化合物 R 2 C O— E 'との反応は、 化合物 (XXI) 1当量に対 して化合物 R 2— C〇— E 'を 1ないし大過剰好ましくは 1ないし 1 0当量使用 する。 この際、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、 トリェチル ァミン、 ピリジン、 ジメチルァニリン、 1, 4—ジァザビシクロ [2.2.2] ォ ク夕ン (DABCO) 等の有機塩基を 1ないし 10当量用いてもよい。 反応は 一 30から + 100°C好ましくは +25ないし 80°Cで行うことができる。 こ の際使用される溶媒としては、 例えば八ロゲン化炭化水素 (例、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジクロロェ夕ン等) 、 ェ一テル類 (例、 ジェチルエーテル、 テ トラヒドロフラン等) 、 エステル類 (例、 酢酸メチル、 酢酸ェチル等) 、 非プ 口トン性極性溶媒 (例、 N, N—ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 ァセトニトリル等) 等が挙げられる。 反応時間は、 通常 10分間ないし 24時 間、 好ましくは 1ないし 6時間である。 閉環反応は、 ァシル体を無溶媒で + 1 00ないし 150°Cに加熱することにより進行する。 あるいは無機塩類 (例、 水素化ナトリウム、 リチウムジイソプロピルアミド、 炭酸カリウム、 炭酸水素 ナトリウム等) あるいは有機塩基 (例、 4— N. N—ジメチルァミノピリジン、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ジメチルァニリン、 1, 4—ジァザビシクロ [2. 2.2] オクタン等) を 1ないし 10当量用いて行うこともできる。 反応は 0な いし + 150°Cで行うことができる。 この際使用される溶媒としては、 例えば ハロゲン化水素類 (例、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジクロロェ夕ン等) 、 ェ一テル類 (例、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン等) 、 エステル類 (例、 酢酸メチル、 酢酸ェチル等) 、 非プロトン性極性溶媒 (例、 N, N—ジメチル ホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 ァセトニトリル等) 、 有機酸無水物 (無 水酢酸等) 等が挙げられる。 反応時間は、 通常 10分間ないし 24時間、 好ま しくは 1時間ないし 6時間である。
iii) Yが 場合
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0001
(V )
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕
化合物 (V" ) の還元反応では、 化合物 (V" ) に対して還元剤を 1当量ないし 大過剰、 好ましくは 2ないし 1 0当量使用する。 還元剤としては、 水素化ジィ ソブチルアルミニウム、 水素化ホウ素ナトリウム、 シァノ水素化ホウ素ナトリ ゥム、 水素化アルミニウムリチウム等の金属水素錯化合物ゃジボラン等が挙げ られる。 この際用いる溶媒は、 還元剤の種類により適宜選択することができ, 例えばアルコール類 (例、 メタノールやエタノール等) 、 エーテル類 (例、 テ トラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルエーテル等) 、 ハロゲン化炭化水素 (例、 塩化メチレン、 クロ口ホルム等) 、 非プロトン性極性溶媒 (例、 N, N— ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド等) 等が挙げられる。 反応時間 は 0 . 5ないし 7 2時間、 好ましくは 1ないし 2 4時間である。 反応は一 8 0か ら + 1 0 0 °C好ましくは一 8 0から + 3 0 °Cで行うことができる。 得られたァ ルコール体のアルデヒド体への酸化反応は、 例えばアルコール体 1当量に対し て酸化剤を 1ないし 2 0当量使用する。 かかる酸化剤としては、 活性二酸化マ ンガン、 クロ口クロム酸ピリジニゥム (P C C ) 、 ニクロム酸ピリジニゥム (P D C ) 、 ジメチルスルホキシド—酸無水物 (例、 無水酢酸、 無水トリフルォロ 酢酸等) 、 ジメチルスルホキシド—塩化チォニル、 ジメチルスルホキシドー塩 化スルフリル、 ジメチルスルホキシドー塩化ォキサリル、 ジメチルスルホキシ ドー塩素、 及び酸 (例、 リン酸、 トリフルォロ酢酸、 ジクロロ酢酸等) 存在化 のジメチルスルホキシドージシクロへキシルカルポジイミド (D C C ) 等が挙 げられる。 この際用いられる溶媒は、 酸化剤の種類によって適宜選択すること ができ、 例えばエーテル類 (例、 テ卜ラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジェチル エーテル等) 、 ハロゲン化炭化水素 (例、 塩化メチレン、 クロ口ホルム等) 、 ケトン類 (例、 アセトン、 メチルェチルケトン等) 、 非プロトン性極性溶媒 (例、 N, N—ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド等) 等が挙げられる。 反 応時間は 0. 5ないし 4 8時間、 好ましくは 1ないし 2 4時間である。 反応温度 は酸化剤の種類によって適宜選択し、 — 8 0から + 1 0 0 °C、 好ましくは一 7 0から + 3 0 °Cである。
得られたアルデヒド体とホスホネートイリ ドゃアルキリデンホスホランのよ うなウィティッヒ試薬との反応は、 一般に溶媒中で行うのが有利である。 使用 される溶媒としては、 例えばハロゲン化炭化水素類 (例、 塩化メチレン、 クロ 口ホルム等) 、 エーテル類 (例、 テ卜ラヒドロフラン、 ジメトキシェタン、 ジ ォキサン等) 、 芳香族炭化水素類 (例、 ベンゼン、 トルエン等) 、 アルコール 類 (例、 メタノール、 エタノール、 プロパノール等) 、 アミド類 (例、 N, N— ジメチルホルムアミド等) 、 非プロトン性極性溶媒 (例、 ジメチルスルホキシ ド等のスルホキシド類等) 及びこれらの混合溶媒、 その他反応に悪影響を及ぼ さない溶媒等が用いられる。 ウィティッヒ試薬はアルデヒド体 1当量に対し通 常 1当量ないし 3当量反応させるのがよい。 反応は通常 0 °Cないし溶媒の沸点 程度、 好ましくは 0ないし 8 0 °Cの温度範囲で行われる。 反応時間は、 通常 1 ないし 2 4時間程度、 好ましくは 0. 5ないし 1 0時間である。
化合物 (XXI ) は、 例えば以下に示す方法等により合成することができる。
Figure imgf000054_0001
(XIV)
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕
化合物 (XIV) と E— C H 2 C〇O R 7との反応は、 例えば A法における化合物 (V) と化合物 (IV) の反応条件と同様な条件下に行うことができる。
本発明の目的化合物(I)又はその塩の有用な製造中間体である化合物(I l l-a) 又はその塩は、例えば以下に記載される方法等を用いて製造することができる。
Figure imgf000055_0001
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕
前記反応において、 化合物 (XXI— a) 又はその塩に対して、 へキサメチレン テトラミンを 1ないし大過剰、 好ましくは 1ないし 1 0当量使用する。 このと き使用する酸は、 例えば無機酸 (例、 塩酸、 硫酸、 ほう酸等) 、 有機酸 (例、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 ギ酸、 メタンスルホン酸等) であり、 好ましくは酢 酸、 ほう酸等を使用する。 該酸の使用量は、 例えば 1ないし大過剰、 好ましく は 1ないし 5 0当量である。 このときの反応温度は、 約 0 °Cないし 2 0 0でで、 好ましくは約 5 0 °Cないし 1 5 0 °Cである。 このとき使用される溶媒としては、 例えばハロゲン化炭化水素 (例、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジクロロエタ ン等) 、 エーテル類 (例、 ジェチルェ一テル、 テトラヒドロフラン等) 、 エス テル類 (例、 酢酸メチル、 酢酸ェチル等) 、 プロトン性溶媒 (例、 メタノール、 エタノール等) 、 非プロトン性極性溶媒 (例、 ァセ卜二トリル等) 等が挙げら れる。 この際、 水が含まれていてもよい。 好ましくは、 酸と溶媒を兼ねた酢酸 を使用する。 反応時間は、 通常 1 0分ないし 2 4時間、 好ましくは 1ないし 1 5時間である。
Figure imgf000056_0001
特に 5位に八ロゲン又は脱離基
(これらの定義は前記と同意義)を有するもの
(XIV-b)
Figure imgf000056_0002
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕
前記反応において、 化合物 (XIV— a) 又はその塩に対して、 へキサメチレン テトラミンを 1ないし大過剰、 好ましくは 1ないし 1 0当量使用する。 このと き使用する酸は、 例えば無機酸 (例、 塩酸、 硫酸、 ほう酸等) 、 有機酸 (例、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 ギ酸、 メタンスルホン酸等) であり、 好ましくは酢 酸、 ほう酸等を使用する。 該酸の使用量は、 例えば 1ないし大過剰、 好ましく は 1ないし 5 0当量である。 このときの反応温度は、 約 0 °Cないし 2 0 0 °Cで、 好ましくは約 5 0 °Cないし 1 5 0 °Cである。 このとき使用される溶媒としては、 例えばハロゲン化炭化水素 (例、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジクロロエタ ン等) 、 エーテル類 (例、 ジェチルェ一テル、 テトラヒドロフラン等) 、 エス テル類 (例、 酢酸メチル、 酢酸ェチル等) 、 プロトン性溶媒 (例、 メタノーリに エタノール等) 、 非プロトン性極性溶媒 (例、 ァセトニトリル等) 等が挙げら れる。 この際、 水が含まれていてもよい。 好ましくは、 酸と溶媒を兼ねた酢酸 を使用する。 反応時間は、 通常 1 0分ないし 2 4時間、 好ましくは 1ないし 1 5時間である。
更に、化合物(XIV_b)又はその塩に対して、一般式: H S— C H 2— Y— R ' 又はその塩 (式中の記号は前記と同意義を示す。 好ましくはチォグリコール酸 ェチルエステル等) を、 1ないし大過剰、 好ましくは 1ないし 1 0当量使用す る。 このとき使用する塩基としては、 例えば無機塩基 (例、 炭酸カリウム、 炭 酸ナトリウム等) 、 有機塩基 (例、 トリエヂルァミン、 ピリジン、 ジメチルァ ミン、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] — 7—ゥンデセン等) 、 アルコ ラート類 (例えば、 ナトリウムメチラート、 ナトリウムェチラート、 t e r t 一ブトキシカリウム等) 、 有機金属試薬 (例、 n—ブチルリチウム等) 、 水素 化ナトリウム、 ナトリウムアミド等が挙げられる。 該塩基の使用量は、 1ない し大過剰、 好ましくは 1ないし 5当量使用する。 反応温度は、 約 0°Cないし 2 00°C、 好ましくは約 25°Cないし 100°Cである。 使用する溶媒としては、 例えばハロゲン化炭化水素 (例、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジクロロエタ ン等) 、 エーテル類 (例、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン等) 、 エス テル類 (例、 酢酸メチル、 酢酸ェチル等) 、 プロトン性溶媒 (例、 酢酸、 メタ ノール、 エタノール等) 、 非プロトン性極性溶媒 (例えば、 N, N—ジメチル ホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 ァセトニトリル等) 等が挙げられる。 反応時間は、 通常 1 0分ないし 24時間、 好ましくは 1ないし 1 0時間である。 化合物 (XXI— a) 又はその塩は、 前記化合物 (XXI) 又はその塩の製造法等と 同様にして製造することができる。
化合物 (XIV— a) 又はその塩は、 自体公知の方法あるいは前記化合物 (XIV) 又はその塩の製造法等と同様にして製造することができる。
本発明の製造中間体 (A) 又はその塩は、 例えば以下に記載される方法等を 用いて製造することができる。
Figure imgf000057_0001
〔式中、 R'°は水素原子、 置換されていてもよい水酸基、 置換されていてもよ い炭化水素基又はァシル基; Halはハロゲン原子; R 11は置換されていてもよ いアルキル基;その他の記号は前記と同意義を示す。 〕
R 1(1は前記 R1と同意義を示す。 R1'は COOR15 (R15は低級アルキル基を 示す。 ) で置換されていてもよい c 6アルキル基等が好ましい。
化合物 (A) 又はその塩を合成するための前記反応においては、 化合物 (C ) 又はその塩に対して、 一般式: H S— R ' 1 ( R 1 1は前記と同意義を示す。 ) で 表わされる化合物 (好ましくはチォグリコール酸ェチルエステル等) を 1ない し過剰に、 好ましくは 1ないし 5当量使用する。 本反応は、 塩基存在下又は非 存在下で行い、 好ましくは塩基存在下で行う。 このとき使用する塩基としては、 例えば無機塩基 (例、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム等) 、 有機塩基 (例、 ト リエチルァミン、 ピリジン、 ジメチルァミン、 1 , 8—ジァザビシクロ [ 5. 4. 0 ] — 7—ゥンデセン等) 、 アルコラ一ト類 (例、 ナトリウムメチラ一ト, ナ トリウムェチラート、 ter t—ブトキシカリウム等) 、 有機金属試薬 (例、 n— ブチルリチウム等) 、 水素化ナトリウム、 ナトリウムアミド等が挙げられる。 該 「塩基」 の使用量は、 1ないし過剰量、 好ましくは 1ないし 5当量使用する。 反応温度は 0 °Cないし 1 0 0 °C、 好ましくは 0 °Cないし 5 0 °Cである。 本反応 において使用する溶媒としては、 例えばハロゲン化炭化水素 (例、 塩化メチレ ン、 クロ口ホルム、 ジクロロェ夕ン等) 、 エーテル類 (例、 ジェチルェ一テル、 テトラヒドロフラン等) 、 エステル類 (例、 酢酸メチル、 酢酸ェチル等) 、 非 プロトン性極性溶媒 (例、 N, N—ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシ ド、 ァセトニトリル、 アセトン、 トルエン等) 等が挙げられる。 反応時間は、 通常 1 ΰ分ないし 2 4時間、 好ましくは 1ないし 1 0時間である。
なお、 本反応において、 反応収率の点から、 Halはフッ素が好ましい。
化合物 (C ) 又はその塩は、 化合物 (E ) 又はその塩と化合物 (H) 又はそ の塩とを反応させることにより、 例えば以下のような製造法によって製造する ことができる。
Figure imgf000058_0001
(E) (0 〔式中、 R 1 2は水素原子又はアミノ基の保護基;その他の記号は前記と同意義 を示す。 〕
化合物 (C ) 又はその塩の合成のための前記反応においては、 化合物 (E ) 又はその塩に対して、 式:
Figure imgf000059_0001
で表される α—ケト誘導体 (式中の記号は前記と同意義を示す) 、 好ましくは クロロアセトアルデヒド等を 1ないし大過剰、 好ましくは 1ないし 5当量使用 する。 反応温度は 0 °Cないし 1 5 0 °C、 好ましくは 2 5 °Cないし 8 0 °Cである。 使用する溶媒としては、 例えば、 プロトン性溶媒 (例、 水、 メタノール、 エタ ノール、 n—ブ夕ノール等) 、 非プロトン性極性溶媒 (例、 N, N—ジメチルホ ルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 ァセトニトリル、 アセトン等) 等が挙げ られる。 反応時間は、 通常 1 0分ないし 1 0時間、 好ましくは 1ないし 4時間 である。
化合物 (A) 又はその塩は、 化合物 (D ) 又はその塩と化合物 (H) 又はそ の塩とを反応させることにより、 以下のような製造法によって製造することが できる。
Figure imgf000059_0002
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕
前記反応においては、 化合物 (D ) 又はその塩に対して、 式 (H)
Figure imgf000059_0003
で表されるひーケ卜誘導体 (式中の記号は前記と同意義を示す。 ) を 1ないし 大過剰、 好ましくは 1ないし 5当量使用する。 反応温度は 0°Cないし 150 、 好ましくは 25°Cないし 80°Cである。 使用する溶媒としては、 例えば、 プロ トン性溶媒 (例、 水、 メタノール、 エタノール、 n—ブ夕ノール等) 、 非プロ トン性極性溶媒 (例、 N, N—ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 ァセトニトリル、 アセトン等) 等が挙げられる。 反応時間は、 通常 10分ない し 10時間、 好ましくは 1ないし 4時間である。
化合物 (D) 又はその塩は下記反応により、 化合物 (F)又はその塩 から製 造することができる。
Figure imgf000060_0001
(F) (D)
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕
本反応においては、 化合物(F)又はその塩に対して、 化合物: R12NH2 (R 12は前記と同意義を示す。 ) を 1ないし大過剰、 好ましくは 1ない 10当量使 用する。 R'2NH2としては好ましくはアンモニア、 ホルムアミド等である。 使 用する溶媒としては、 無溶媒又はプロトン性溶媒 (例、 水、 メタノール、 エタ ノール、 n—ブ夕ノール等) 、 非プロトン性極性溶媒 (例、 N, N—ジメチルホ ルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 ァセトニトリル、 アセトン等) 等である。 反応温度は 0ないし 250°C、 好ましくは 100ないし 180°Cで行う。 反応 容器内の圧力は常圧から 50 kg cm— 2、 好ましくは常圧から 20 k g cm"2 である。 反応時間は 10分ないし 24時間、 好ましくは 1ないし 8時間である。 化合物 (D) 又はその塩は、 化合物 (E) 又はその塩と化合物: R1'— SH (R11は前記と同意義を示す。 ) とを反応させることによって、 例えば下記製 造法によって製造することができる。
Figure imgf000061_0001
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕
本反応においては、 化合物 (E ) 又はその塩に対して、 化合物: R "— S H
(R 1 1は前記と同意義を示す。 ) 、 好ましくはチォグリコール酸ェチルエステ ル等を 1ないし過剰に、 好ましくは 1ないし 5当量使用する。 反応は塩基存在 下又は非存在下で行い、 好ましくは塩基存在下で行う。 このとき使用する塩基 としては、 例えば無機塩基 (例、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム等) 、 有機塩 基 (例、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ジメチルァミン、 1 , 8—ジァザビシク 口 [ 5. 4. 0 ] - 7—ゥンデセン等) 、 アルコラート類 (例、 ナトリウムメチ ラ一ト、 ナトリウムェチラート、 tert—ブトキシカリウム等) 、 有機金属試薬
(例、 n —ブチルリチウム等) 、 水素化ナトリウム、 ナトリウムアミド等が挙 げられる。 該 「塩基」 の使用量は、 1ないし過剰量、 好ましくは 1ないし 5当 量使用する。 反応温度は 0 °Cないし 1 0 0 T:、 好ましくは 3 0 ないし 8 O t: である。 使用する溶媒としては、 例えばハロゲン化炭化水素 (例、 塩化メチレ ン、 クロ口ホルム、 ジクロロェ夕ン等) 、 エーテル類 (例、 ジェチルェ一テル、 テトラヒドロフラン等) 、 エステル類 (例、 酢酸メチル、 酢酸ェチル等) 、 非 プロトン性極性溶媒 (例、 N, N—ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシ ド、 ァセトニトリル、 アセトン、 トルエン等) 等が挙げられる。 反応時間は、 通常 1 0分ないし 2 4時間、 好ましくは 1ないし 1 0時間である。
化合物 (E ) 及び (F ) あるいはこれらの塩は、 下記の化合物 (G) から次 のような反応により製造することができる。
Figure imgf000061_0002
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 本反応においては、化合物(G)又はその塩に対して、 化合物: R12NH2 (R 12は前記と同意義を示す。 好ましくはアンモニア、 ホルムアミド等) を 1ない し大過剰、 好ましくは 1ないし 10当量使用する。 使用する溶媒としては、 無 溶媒又はプロトン性溶媒 (例、 水、 メタノール、 エタノール、 n—ブ夕ノール 等) 、 非プロトン性極性溶媒 (例、 N, N—ジメチルホルムアミド、 ジメチルス ルホキシド、 ァセトニトリル、 アセトン等) 等である。 反応温度は 0ないし 2 50°C、 好ましくは 100ないし 150°Cで行う。 反応容器内の圧力は常圧か ら 50 kgcm— 2、 好ましくは常圧から 20 k g cm— 2である。 反応時間は 1 0分ないし 24時間、 好ましくは 1ないし 8時間である。
Figure imgf000062_0001
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕
本反応においては、 化合物 (G) 又はその塩に対して、 化合物: R''— SH (R1 'は前記と同意義を示す。 ) 、 好ましくはチォグリコール酸ェチルエステ ル等を 1ないし過剰に、 好ましくは 1ないし 2当量使用する。 反応は塩基存在 下又は非存在下で行い、 好ましくは塩基存在下で行う。 このとき使用する塩基 としては、 例えば無機塩基 (例、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム等) 、 有機塩 基 (例、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ジメチルァミン、 1, 8—ジァザビシク 口 [5.4.0] — 7—ゥンデセン等) 、 アルコラ一ト類 (例、 ナトリウムメチ ラート、 ナトリウムェチラート、 tert—ブトキシカリウム等) 、 有機金属試薬 (例、 n—ブチルリチウム等) 、 水素化ナトリウム、 ナトリウムアミド等が挙 げられる。 該 「塩基」 の使用量は、 1ないし過剰量、 好ましくは 1ないし 2当 量使用する。 反応温度は 0°Cないし 100°C、 好ましくは 0でないし 50 で ある。 使用する溶媒としては、 例えば八ロゲン化炭化水素 (例、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジクロロェ夕ン等) 、 エーテル類 (例、 ジェチルェ一テル、 テ トラヒドロフラン等) 、 エステル類 (例、 酢酸メチル、 酢酸ェチル等) 、 非プ 口トン性極性溶媒 (例、 N, N—ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 ァセトニトリル、 アセトン、 トルエン等) 等が挙げられる。 反応時間は、 通常 10分ないし 24時間、 好ましくは 1ないし 10時間である。
前記のようにして得られた化合物 (A) 又はその塩のうち、 R11が R'4すな わちアルキル基である化合物 (A—2) 又はその塩は、 脱アルキル化反応によ り、 化合物 (B) 又はその塩に導くことができる。
Figure imgf000063_0001
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕
本反応においては、 化合物 (A) 又はその塩に対して、 塩基を 1ないし大過 剰に使用する。 このとき使用する塩基としては、 例えば無機塩基 (例、 炭酸力 リウム、 炭酸ナトリウム等) 、 有機塩基 (例、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ジメチルァミン、 1, 8—ジァザビシクロ [5.4.0] —7—ゥンデセン等) 、 アルコラ一卜類 (例、 ナトリウムメチラ一ト、 ナトリウムェチラート、 tert— ブトキシカリウム等) 、 有機金属試薬 (例、 n—ブチルリチウム等) 、 水素化 ナトリウム、 ナトリウムアミド等が挙げられ、 好ましくは水素化ナトリウム、 n—ブチルリチウム、 tert—ブトキシカリウム、 ナトリウムアミド等である。 反応温度は 50°Cないし 200°C、好ましくは 100°Cないし 180°Cである。 使用する溶媒としては、 例えばハロゲン化炭化水素 (例、 クロ口ホルム、 ジク ロロェ夕ン等) 、 エーテル類 (例、 テトラヒドロフラン等) 、 エステル類 (例、 酢酸ェチル等) 、 非プロトン性極性溶媒 (例、 N, N—ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 ァセトニトリル、 トルエン、 キシレン等) が挙げられ る。 反応時間は、 通常 10分ないし 10時間、 好ましくは 1ないし 3時間であ る。
化合物 (B) 又はその塩は、 例えば以下に示す方法等により化合物 (A) 又 はその塩に含まれる化合物 (A— 1) に変換することができる。
Figure imgf000064_0001
〔式中、 R 1 5は例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル等のような低級アルキル基 を示し、 他の記号は前記と同意義を示す。
化合物 (B ) 又はその塩と化合物 (J ) : ?½1ーじ?^。00 ' 5又はその塩 との反応は、 化合物 (B ) 又はその塩に対して化合物 (J ) 又はその塩を 1当 量ないし大過剰 (1ないし 1 0当量) 使用する。 また水酸化ナトリウム、 水酸 化カリウム、 水素化ナトリウム、 炭酸カリウム、 トリェチルァミン、 ジイソプ 口ピルェチルァミン、 1 , 8—ジァザビシクロ 〔5. 4. 0〕 一 7—ゥンデセン等 の塩基性化合物を 1ないし 1 0当量用いてもよい。 反応は一 2 0ないし 2 0 0でで行うことができる。 この際使用される溶媒としては、 例えば水、 低級ァ ルコール類 (例、 メタノール、 エタノール、 プロパノール等) 、 ケトン類 (例、 アセトン、 メチルェチルケトン等) 、 エーテル類 (例、 テ卜ラヒドロフラン等) 、 非プロトン性極性溶媒 (例、 N, N—ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキ シド等) 等が挙げられる。 また該反応は、 反応促進剤としてヨウ化ナトリウム を 1当量ないし大過剰 (1ないし 1 0当量) 加えてもよい。 反応時間は、 通常 1 0分間ないし 2 4時間、 好ましくは 0. 5ないし 6時間である。
また、 前記各反応において、 原料化合物が置換基としてアミノ基、 カルボキ シル基、 ヒドロキシ基を有する場合、 これらの基にペプチド化学等で一般的に 用いられるような保護基が導入されたものであってもよく、 反応後に必要に応 じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
ァミノ基の保護基としては、例えばホルミル、 d - 6アルキル—カルボニル(例、 メチルカルポニル、 ェチルカルボニル等) 、 フエ二ルカルポニル、 d— 6アルキ ルォキシーカルボニル (例、 メ卜キシカルボニル、 エトキシカルボニル等) 、 フエニルォキシカルボニル (例、 ベンズォキシカルボニル等) 、 C 7— ,。ァラル キル一カルボニル (例、 ベンジルォキシカルボニル等) 、 トリチル、 フタロイ ル等が用いられる。 これらは更に置換基を有していてもよく、 例えばハロゲン 原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等) 、 6アルキル一力ルポニル (例、 メチルカルポニル、 ェチルカルボニル、 ブチルカルボニル等) 、 ニトロ基等が 用いられ、 置換基の数は 1ないし 3個程度である。
カルボキシル基の保護基としては、 例えば アルキル (例、 メチル、 ェチ ル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 ter t—ブチル等) 、 フエニル、 トリチ ル、 シリル等が用いられる。 これらは更に置換基を有していてもよく、 例えば ハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等) 、 ホルミル、 アルキ ルーカルボニル (例、 メチルカルボニル、 ェチルカルボニル、 ブチルカルボ二 ル等) 、 ニトロ基等が用いられ、 置換基の数は 1ないし 3個程度である。
ヒドロキシ基の保護基としては、 例えば C , - fiアルキル (例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 ter t—ブチル等) 、 フエニル、 C 7— ,。ァラ ルキル (例、 ベンジル等) 、 C , - fiアルキル—カルボニル (例、 ホルミル、 メチ ルカルボニル、 ェチルカルボニル等) 、 フエニルォキシカルボニル、 C 71 0ァ ラルキルォキシ一カルボニル (例、 ベンジルォキシカルボニル等) 、 ビラニル、 フラニル、 シリル等が用いられる。 これらは更に置換基を有していてもよく、 例えばハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等) 、 C ,— fiアルキル、 フエニル、 C y - ,ァラルキル、 ニトロ基等が用いられ、 置換基の数は 1ないし 4個程度である。
また、 保護基の除去方法としては、 それ自体公知又はそれに準じる方法が用 いられるが、 例えば酸、 塩基、 還元、 紫外光、 ヒドラジン、 フエニルヒドラジ ン、 N—メチルジチォ力ルバミン酸ナトリウム、 テトラプチルアンモニゥムフ ルオリド、 酢酸パラジウム等で処理する方法が用いられる。
以上の方法によって得られる化合物 (I) は、 例えば再結晶、 蒸留、 クロマト グラフィ一等の通常の分離手段により単離、 精製することができる。 かくして 得られる化合物 (I) が遊離体で得られた場合には、 自体公知の方法あるいはそ れに準じる方法 (例えば、 中和等) によって塩に変換することができ、 逆に塩 で得られた場合には自体公知の方法あるいはそれに準じる方法により、 遊離体 又は他の塩に変換することができる。
更に、 化合物 (I) が光学活性体である場合は、 通常の光学分割手段により、 S体、 R体に分離することができる。
本発明の化合物 (I) 又はその塩の製造原料は、 塩を形成していてもよく、 そ の塩は反応が進行する限り特に限定されないが、 例えば前記化合物 (I) が形成 していてもよい塩等と同様の塩であってもよい。
本発明の化合物 (I) 及びその塩は、 優れた L D L受容体増加作用、 脂質低下 作用及び血糖低下作用を有し、 かつ低毒性である。 よって、 これらの化合物及 びその塩は、 哺乳動物 (例えば、 マウス、 ラット、 ハムスター、 ゥサギ、 ネコ、 ィヌ、 ゥシ、 ゥマ、 ヒッジ、 サル、 ヒト等) において、 例えば動脈硬化性疾患 予防治療薬、 高脂血症予防治療薬、 糖尿病予防治療薬、 糖尿病性合併症予防治 療薬等として安全に用いることができる。
化合物 (I) 及びその塩は、 原末のままでもよいが、 通常製剤用担体、 例えば 賦形剤 (例えば、 炭酸カルシウム、 カオリン、 炭酸水素ナトリウム、 乳糖、 澱 粉類、 結晶セルロース、 タルク、 グラニュー糖、 多孔性物質等) 、 結合剤 (例 えば、 デキストリン、 ゴム類、 アルコール化澱粉、 ゼラチン、 ヒドロキシプロ ピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 プルラン等) 、 崩壊 剤 (例えば、 カルボキシメチルセルロースカルシウム、 クロスカルメロースナ トリウム、 クロスポピドン、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、 部分ァ ルファー化澱粉等) 、 滑沢剤 (例えば、 ステアリン酸マグネシウム、 ステアリ ン酸カルシウム、 タルク、 澱粉、 安息香酸ナトリウム等) 、 着色剤 (例えば、 タール色素、 カラメル、 三二酸化鉄、 酸化チタン、 リボフラビン類等) 、 矯味 剤 (例えば、 甘味類、 香料等) 、 安定剤 (例えば、 亜硫酸ナトリウム等) 及び 保存剤 (例えば、 パラベン類、 ソルビン酸等) 等の中から適宜、 適量用いて、 常法に従って調製された形で投与される。 前記製剤を含む本発明の予防治療剤 は、 化合物 (I) 又はその塩を疾病を治療及び予防するのに有効な量を適宜含有 する。 化合物 (I) 又はその塩の本発明製剤中の含有量は、 通常製剤全体の 0. 1ないし 1 0 0重量%である。 また本発明で用いられる製剤は、 活性成分とし て化合物 (I ) 又はその塩以外の他の医薬成分を含有していてもよく、 これらの 成分は本発明の目的が達成される限り特に限定されず、 適宜適当な配合割合で 使用が可能である。 剤形の具体例としては、 例えば錠剤 (糖衣錠、 フィルムコ 一ティング錠を含む) 、 丸剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 細粒剤、 散剤、 シロップ 剤、 乳剤、 懸濁剤、 注射剤、 吸入剤、 軟膏剤等が用いられる。 これらの製剤は 常法 (例えば日本薬局方記載の方法等) に従って調製される。
具体的には、 錠剤の製造法は、 化合物 ( I ) 又はその塩をそのまま、 賦形剤、 結合剤、 崩壊剤もしくはそのほかの適当な添加剤を加えて均等に混和したもの を、 適当な方法で顆粒とした後、 滑沢剤等を加え、 圧縮成型するか又は、 化合 物 ( I ) 又はその塩をそのまま、 又は賦形剤、 結合剤、 崩壊剤もしくはそのほ かの適当な添加剤を加えて均等に混和したものを、直接圧縮成型して製するか、 又はあらかじめ製した顆粒にそのまま、 もしくは適当な添加剤を加えて均等に 混和した後、 圧縮成型しても製造することもできる。 また、 本剤は、 必要に応 じて着色剤、 矯味剤等を加えることができる。 更に、 本剤は、 適当なコーティ ング剤で剤皮を施すこともできる。 注射剤の製造法は、 化合物 (I ) 又はその 塩の一定量を、 水性溶剤の場合は注射用水、 生理食塩水、 リンゲル液等、 非水 性溶剤の場合は通常植物油等に溶解、 懸濁もしくは乳化して一定量とするか、 又は化合物 (I ) 又はその塩の一定量をとり注射用の容器に密封して製するこ とができる。
経口用製剤担体としては、 例えばデンプン、 マンニトール、 結晶セルロース、 カルボキシメチルセルロースナトリゥム等の製剤分野において常用されている 物質が用いられる。 注射用担体としては、 例えば蒸留水、 生理食塩水、 ダルコ ース溶液、 輸液剤等が用いられる。 その他、 製剤一般に用いられる添加剤を適 宜添加剤することもできる。
また、 本発明の製剤は、 徐放性製剤として用いることもできる。 本発明の徐 放性製剤は、 例えば水中乾燥法 (o Zw法、 w/ o /w法等) 、 相分離法、 噴 霧乾燥法あるいはこれらに準ずる方法によって製造されたマイクロカプセル (例えばマイクロスフェア ·マイクロカプセル、 マイクロパーティクル等) を そのまま、 あるいはこのマイクロカプセル又は球状、 針状、 ペレット状、 フィ ルム状、 クリーム状の医薬組成物を原料物質として種々の剤型に製剤化し、 投 与することができる。 該剤型としては、 例えば非経口剤 (例えば、 筋肉内、 皮 下、 臓器等への注射又は埋め込み剤;鼻腔、 直腸、 子宮等への経粘膜剤等) 、 経口剤 (例えば、 硬カプセル剤、 軟カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 懸濁剤等) 等 が挙げられる。
本発明の徐放性製剤が注射剤である場合は、 マイクロカプセルを分散剤 (例 えば、 Tw e e n 8 0, H C 0— 6 0等の界面活性剤;カルボキシメチルセル ロース、 アルギン酸ナトリウム、 ヒアルロン酸ナトリウム等の多糖類;硫酸プ ロタミン、 ポリエチレングリコール等) 、 保存剤 (例えば、 メチルパラベン、 プロピルパラベン等) 、 等張化剤 (例えば、 塩化ナトリウム、 マンニトール、 ソルビト一ル、 ブドウ糖等) 、 局所麻酔剤 (例えば、 塩酸キシロカイン、 クロ ロブ夕ノール等) 等とともに水性懸濁剤とするか、 植物油 (例えば、 ゴマ油、 コーン油等) あるいはこれにリン脂質 (例えば、 レシチン等) を混合したもの、 又は中鎖脂肪酸トリグリセリ ド (例えば、 ミグリオ一ル 8 1 2等) とともに分 散して油性懸濁剤として徐放性注射剤とする。
本発明の徐放性製剤がマイクロカプセルである場合、 その平均粒子径は、 約
0. 1ないし約 3 0 0 /x mであり、 好ましくは、 約 1ないし約 1 5 0 m、 更に 好ましくは約 2ないし約 1 0 0 mである。
マイクロカプセルを無菌製剤にするには、 製造全工程を無菌にする方法、 ガ ンマ線で滅菌する方法、 防腐剤を添加する方法等が挙げられるが、 特に限定さ れない。
本発明の製剤は、 低毒性で、 医薬品として有用であり、 優れた L D L受容体 増加作用、 脂質低下作用及び血糖低下作用を有する。 それゆえ、 本発明の製剤 は、 これらの薬理作用に基づく疾患の予防治療薬として有用である。 すなわち、 動脈硬化、 高脂血症、 糖尿病、 糖尿病性合併症、 糖尿病性腎症、 糖尿病性神経 障害、 糖尿病性網膜症、 不整脈、 末梢血管疾患、 血栓症、 滕障害、 心筋梗塞後 遺症、 心弁膜症等の治療又は予防に用いることができる。 化合物 (I ) 及びその塩はコレステロール及びトリダリセリド低下作用を有し ている。 それらの生物学的性質を考えると、 高脂血症、 特に高トリグリセリド 血症、 高リポタンパク血症及び高コレステロ一ル血症並びにそれから生じるァ テローム性動脈硬化血管病変及びそれらの続発症、 例えば、 冠動脈疾患、 脳虚 血、 動脈瘤、 脳動脈硬化、 末梢動脈硬化症、 間欠性跛行、 壊疽等の治療及び予 防に特に適している。
これらの疾患の治療において、 化合物 ( I ) 又はその塩は単独で予防及び Z 又は治療のために使用されてもよく、 またその他の脂質低下薬又はコレステロ —ル低下薬と共に使用されてもよく、 この場合、 これらの化合物は経口製剤と して投与されることが好ましく、 また必要により直腸製剤として坐薬の形態で 投与されてもよい。 この場合組み合わせが可能な成分としては、 例えば、 (1 ) フィブラ一ト類 (例えば、 クロフイブラート、 ベザフイブラート、 ジェムフィ プロジル、 フエノフイブラート等) 、 ニコチン酸、 その誘導体及び類縁体 (例 えば、 ァシピモックス、 プロブコール等) 、 (2 ) 胆汁酸結合樹脂 (例えば、 コレスチラミン、 コレスチポール等) 、 コレステロール吸収を抑制する化合物 (例えば、 シトステロール、 ネオマイシン等) 、 (3 ) コレステロール生合成 を阻害する化合物 (例えば、 口バス夕チン、 シンバス夕チン、 ブラバス夕チン、 セリバチタチン、 アトロバチ夕チン、 フルバチ夕チン等の HM G— C oA還元酵 素阻害薬) 、 スクアレンエポキシダーゼ阻害薬 (例えば、 N B— 5 9 8及びそ の類縁化合物等) 等が挙げられる。
更に別の可能な組み合わせ成分は、 ォキシドスクアレン—ラノステロールサ イクラーゼ (例えば、 デカリン誘導体、 ァザデカリン誘導体、 インダン誘導体 等) 等である。
また、 化合物 (I ) 又はその塩は血糖低下作用を示し、 肥満型糖尿病ラット において血糖低下作用を示すことから、 インスリン抵抗性を改善する。 それら の生物学的性質を考えると、 高血糖症及びそれから生じる続発症、 例えば、 糖 尿病性腎症、 糖尿病性神経障害、 糖尿病性網膜症、 糖尿病性血管障害並びにィ ンスリン抵抗性及びそれから生じる、 例えば高血圧症や耐糖能異常、 更にその 続発症、 例えば、 心臓病、 脳虚血、 間欠性跛行、 壊疽等の治療及び予防に特に 適している。
これらの疾患の治療において、 化合物 ( I ) 又はその塩は単独で予防治療の ために使用されてもよく、 またその他の血糖低下薬又は降圧薬と共に使用され てもよく、 この場合、 これらの化合物は経口製剤として投与されることが好ま しく、 また必要により直腸製剤として坐薬の形態で投与されてもよい。 この場 合組み合わせが可能な成分としては、 例えば、 (1 ) インスリン製剤 (例えば、 ヒトインスリン等) 、 (2 ) スルホニルゥレア剤 (例えば、 グリベンクラミド、 ダリクラジド等) 、 (3 ) α—ダルコシダーゼ阻害剤 (例えば、 ポグリボース、 ァカルボース等) 、 (4 ) インスリン感受性増強剤 (例えば、 ピオグリ夕ゾン、 トログリタゾン等) 、 (5 ) アルドース還元酵素阻害剤 (例えば、 ェパルレス 夕ット、 トルレス夕ット等) 、 グリケーシヨン阻害剤 (例えば、 アミノグァ二 ジン等) 等が挙げられる。
更に降圧剤との組み合わせが可能であり、 例えば、 (1 ) 利尿薬 (例えば、 フロセミド、 スピロノラクトン等) 、 (2 ) 交感神経抑制薬 (例えば、 ァテノ ロール等) 、 (3 ) アンジォテンシン I I拮抗薬 (例えば、 口サルタン、 カンデ サルタン等) 、 (4 ) アンジォテンシン I変換酵素阻害薬 (例えば、 マレイン 酸ェナラプリル、 塩酸デラプリル等) 、 (5 ) カルシウム拮抗薬 (例えば、 二 フエジピン、 塩酸マニジピン等) 等が挙げられる。
加えて、 化合物 (I) 又はその塩は、 高カイロミクロン血症と関連する疾患、 例えば、 急性塍炎の予防治療に適している。 塍炎発症の機序については、 カイ ロミクロンによって塍毛細血管に微小塞栓がおこる、 あるいは高カイ口ミクロ ン血症のため滕リパーゼによってトリグリセリドが分解されて生成する遊離脂 肪酸が増加し局所を強く刺激するためにおこるともいわれている。 したがって、 本発明の化合物 (I ) 又はその塩はトリグリセリド低下作用を有するので、 単 独で、 又は既知の治療法と組み合わせて陴炎の予防治療に使用し得る。 本疾患 の予防治療のために、 化合物 ( I ) 又はその塩は経口投与又は局所投与でき、 またそれらは単独であるいは既知の活性化合物、 例えば、 ァプロチニン、 メタ ンスルホン酸ガべキサート、 メタンスルホン酸ナファモスタート、 シチコリン ゃゥリナス夕チン等と組み合わせて使用し得る。
化合物 ( I ) 又はその塩の更に注目に値する適用例として、 続発性高脂血症 が挙げられる。 これには、 糖尿病、 インスリン抵抗性 (シンドローム X ) 、 甲 状腺機能低下症、 ネフローゼ症候群あるいは慢性腎不全等が含まれ、 これらの 疾患によって高脂血症が発症するが多くの場合、 高脂血症がこれらの疾患を増 悪させ、 いわゆる悪循環を形成しているといわれている。 脂質低下作用から考 えて、 化合物 (I ) 又はその塩はこれらの疾患の治療及び進展予防にも適して おり、 その際化合物 ( I ) 又はその塩は単独で、 又は既知の活性化合物、 つま り甲状腺機能低下症の治療薬との併用では、 乾燥サイロイド、 レポチロキシン ナトリウム、 リオチロニンナトリウム等と、 また腎疾患治療薬との併用では、 プレドニゾロン、 コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウムフロセミド、 ブメ 夕ニド、 ァゾセミド等と組み合わせて、 好ましくは経口投与で使用し得る。 本発明の化合物 (I ) 又はその塩の更に可能な用途としては、 血栓形成の抑 制が挙げられる。血中トリグリセリ ド値と血液凝固に関与する第 VI I 因子とは 正相関し、 ω— 3系脂肪酸の摂取によりトリグリセリ ドが低下すると共に、 凝 固は抑制されることから、 高トリグリセリ ド血症が血栓形成を促進するとも考 えられている。 また、 正脂血症者よりも高脂血症患者の V L D Lが血管内皮細 胞からのプラスミノ一ゲンァクチべ一夕インヒビ夕一分泌を強く増加させたこ とから、 トリグリセリドが線溶能を低下させるとも考えられる。 それゆえ、 ト リグリセリド低下作用から考えて、 化合物 ( I ) 又はその塩は血栓形成の予防 及び治療に適している。 その際それらは単独で、 又は既知の治療薬、 例えばジ ピリダモール、 塩酸ジラゼプ、 血栓溶解剤 (例えば、 へパリンナトリウム、 ゥ 口キナーゼ等) 、 抗血小板薬 (例えば、 アスピリン、 スルフィンピラゾン、 塩 酸チクロビジン、 シロス夕ゾール等) と組み合わせて、 好ましくは経口投与で 使用し得る。
本発明の製剤の投与量は、 投与経路、 症状、 患者の年令あるいは体重等によ つてもことなるが、 例えば、 動脈硬化治療剤、 血糖低下剤あるいは糖尿病合併 症治療剤として、 成人患者に経口的に投与する場合、 化合物 (I) 又はその塩と して 1日当たり 0.2ないし 5 Omg/d a y、 好ましくは 1. 5ないし 3 Om g/d ayを 1ないし数回に分けて投与するのが望ましい。 投与経路は経口、 非経口のいずれでもよい。
また、 本発明の徐放性製剤の投与量は、 投与経路、 症状、 患者の年令あるい は体重等の他に、 放出の持続時間等によっても種々異なるが、 活性成分である 化合物 (I) 又はその塩の有効濃度が体内で保持される量であれば特に制限され ず、 その投与回数は、 1日ないし 3日あるいは 1週間ないし 3力月に 1回等状 況によつて適宜選ぶことができる。
以下に、 本発明の化合物 (I) 及びその塩の薬理効果を示す実験結果について 記載する。
試験例 1 : HepG 2細胞における LDL— Binding増加作用
〔試験方法〕
J. L. Goldstein らの方法により ATCC (アメリカン タイプ カルチャー コレクション) から購入した HepG 2細胞を Eagle' s minimum essential Medium [MEM] (10%FBS) に分散後、 コラーゲンコートした 6穴のプレート (住友べ一クライト) に藩種し、 4日間 37°Cで培養した。 細胞を洗浄後、 M EM ( 10 %L PD S) 下で標準化合物として 25—ヒドロキシコレステロ一 ル (2. 3 M) を使用し、 被検化合物を各々 5 添加して、 20時間 C02 インキュベーター内でインキュベーションした。
PBSで洗浄後、 '251—ヒト LDL (4 ig/mD を含む MEM (25mM H EPES, 1 %B S A-FAF) を添加した。 更に非特異的結合能 (NSB) には、 LDL 300 g/mlを添加し、 2時間 6 °Cで結合させた。 デキストラン 硫酸で解離させて125 Iを測定し、 総結合能とした。 蛋白定量は 0. 5%NaOH で細胞を溶解させて、 Lowry法に従い測定した。
特異的結合能 (LDL— Binding値) は、 総結合能から非特異的結合能を引 き、 蛋白量で補正した値を対照群に対する%で表示した。
結果を 〔表 1〕 に示す。 〔表 1〕
Figure imgf000073_0001
〔表 1〕 の結果より、 本発明の化合物 (I) 又はその塩は、 優れた LDL受容 体増加作用を有することがわかる。 したがって、 本発明化合物 (I) 及びその塩 は血中の LDL、 VLDLを減少させることから、 例えば、 動脈硬化、 高脂血 症等の循環器疾患に対して有用である。
試験例 2 :ハムスターにおけるコレステロール低下作用
〔試験方法〕 雄性ゴールデンシリアンハムスター (体重 1 10— 130 g) は正常食 (CE— 2, 日本クレア) と水を自由に与えて飼育した。 体重を測定 し、 眼底静脈から採血して、 血しょう中の総コレステロール (TC) 及びトリ グリセリド (TG) を和光純薬キットを用い、 また HDL—コレステロール(H DL-C) を協和メディクスキットを用いて、 自動分析機 (日立 7070) に て測定し、 1群 5匹に分けた。
0. 5 %メチルセルロースで懸濁した被検化合物を 2 OragZkg/dayで 1日 1 回 4日間強制経口投与した。 5日目の朝、 体重を測定し、 更に眼底静脈血を採 取して、 血しょう中の総コレステロール、 トリグリセリド及び HDL—コレス テロールを上記と同様の方法で測定した。なお、非 HDL—コレステロール(non -HDL-C) は総コレステロールから HDL—コレステロールを差し引いて 求めた。
結果を 〔表 2〕 に示す。
〔表 2〕
実施例番号 非一 HDL— C (% of control) TG ( of control)
1 68. 5 88. 4
3 70. 3 88. 7 8 78. 6 77. 0
11 85. 7 84. 5
14 69. 1 76. 5
15 66. 3 76. 6
16 66. 0 64. 3
17 77. 0 85. 5
18 67. 5 77. 3
19 63. 4 73. 5
20 86. 5 71. 9
21 73. 4 94. 1 非一 HDL— C (非 HDL—コレステロール) : [総コレステロール] ― [H DL—コレステロール]
TG: トリグリセりド
〔表 2〕 より、 対照群では経日的に血中総コレステロール (TC) が上昇し たが、 化合物投与群では血中コレステロールの上昇が約 15ないし 30%抑制 された。 これらの結果より、 本発明化合物 (I) 及びその塩の投与群では対照群 に比べ 〔非 HDL—コレステロール値〕 が低下している。 したがって、 本発明 化合物 (I) 及びその塩は血中の LDL、 VLDLを減少させることから、 例え ば、 動脈硬化、 高脂血症等の循環器疾患に対して有用である。
本発明は、 更に下記の実施例及び参考例で詳しく説明されるが、 本発明はこ れらに限定するものではない。 以下の参考例、 実施例中の 「室温」 は 0ないし + 30° Cを示し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製する際の溶 煤の比率は体積比 (vol. /vol.)であり、 その他の定義は、 次の意味を示す。 s : シングレツ卜 (singlet)
d : ダブレツト (doublet)
t : トリプレツト (triplet)
q :カルテツ卜 (quartet) 3 quint : クインテツ卜 (quintet) m : マルチプレツト (multiplet) br : ブロード (broad)
Hz : ヘルツ (Herz)
CDCI3 : 重クロ口ホルム
CD30D : 重メタノール
DMS0-d6 : 重ジメチルスルホキシド
D20 :重水
参考例 1
2 -メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボン酸の合成
1) 5-クロ口- 2-メチルイミダゾ [1, 2-a] ピリジン臭化水素酸塩の合成
2-ァミノ- 6-クロ口ピリジン (45. l g, 351 mmol) , 90%ブロモアセトン (64. 1 g, 421 mmol) のエタノール溶液 (360 ml) を 42時間加熱還流した。 反応液を減 圧濃縮し 5-クロ口- 2-メチルイミダゾ [1, 2-a] ピリジン臭化水素酸塩 (46. 6 g, 54%) を茶褐色結晶として得、 エタノール、 酢酸ェチルで順次洗浄した。
2) 2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボン酸ェチルの合成 5 -クロ口- 2 -メチルイミダゾ [ 1, 2 - a]ピリジン臭化水素酸塩(59. 8 g, 242 mmo l)、 チォグリコール酸ェチル (35. 1 g, 292 mmol ) 、 1, 8 -ジァザビシクロ [5. 4. 0] - 7 -ゥンデセン (36. 9 g, 242 議 o l) の N, N-ジメチルホルムアミド溶液 (120 ml) を 80°Cで 18時間攪拌した。 反応液を氷水に注ぎ、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液で塩基性にした後に酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で洗浄 し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮して 2-メチルイミダゾ [1, 2- a] ピ リジン- 5-ィルチオ酢酸ェチル (72. 4 g, N, N-ジメチルホルムアミドを含む) を 茶褐色油状物として得た。
①ォキシ塩化リン (185 g, 1. 21 mo l) を Ν, Ν-ジメチルホルムアミド (250 ml) に氷冷下で滴下後、 1時間氷冷下攪拌した。 上記 2-メチルイミダゾ [1, 2-a] ピ リジン- 5-ィルチオ酢酸ェチル (72. 4 g、 N, N-ジメチルホルムアミドを含む) を 反応液に氷冷下で加え、 80°Cで 18時間攪拌した。 反応液を氷水に注ぎ、 8規定水 酸化ナトリゥム水溶液で塩基性にした後に酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水、 飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、減圧濃縮して 2-メチル- 5 - チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボン酸ェチル (39. 5 g, 63%) を紫色 結晶として得、 へキサンで洗浄した。
Ή-NMR (200 MHz, CDC13) δ 6. 77 (1Η, s), 6. 60-6. 40 (2H, m) , 5. 63 (1H, dd, J=6. 4 and 1. 6 Hz) , 4. 23 (2H, q , J=7. 0 Hz) , 2. 13 (3H, s) , 1. 31 (3H, t, J=7. 0 Hz) .
② 2 -メチルイミダゾ [1, 2 - a] ピリジン- 5-ィルチオ酢酸ェチル(3. 00 g, 12. 0 匪 ol) 、 へキサメチレンテトラミン (3. 36 g, 24. 0 mmo l) の酢酸溶液 (30 ml) を 24時間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣を飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液で塩基性にした後に酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を、 水、 飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトクラフィー (シリカゲル 30 g, へキサン/酢酸ェチル =1/3) で精 製し 2-メチル -5-チア- 1. 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボン酸ェチル(517mg, 17%) を紫色結晶として得、 へキサンで洗浄した。
3) 2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボン酸の合成
2規定水酸化ナトリウム水溶液(100 ml, 200 mmo l)を、 2-メチル -5-チア- 1, 8b- ジァザァセナフチレン- 4-カルボン酸ェチル (26. 5 g. 102 mmo l) のエタノール 溶液 (200 ml) に室温下で加え、 4時間攪拌した。 反応液を濃塩酸で pH 4に調整 後生じた 2-メチル -5-チア- 1. 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボン酸 (22. 6 g, 96%) を橙色結晶として得、 濾過で集め、 水で洗浄した。
Ή-MR (200 MHz, DMS0 - dfi) 6 6. 86 (1H, s) , 6. 70 (1H, dd, J=9. 2 and 7. 0 Hz) , 6. 54 (1H, d, J=9. 2 Hz) , 5. 96 (1H. d, J=7. 0 Hz) , 2. 06 (3H, s) .
参考例 2
- (ピペリジン- 4-ィル) -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4- カルボキサミドニ塩酸塩の合成
1 ) - (卜 ter t-ブトキシカルボ二ルビペリジン- 4-ィル) - 2-メチル -5-チア - 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドの合成
N-ェチル -Ν' - 3-ジメチルァミノプロピルカルポジイミ ド塩酸塩 (7. 97 g, 41. 6 mmo l) を 2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボン酸 (4. 84 g, 20. 8 mmol)、 1-ヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物 (6. 37 g, 41. 6 mmol) のァセトニトリル懸濁液 (80 ml) に室温下で加え、 1時間室温下で攪拌 した。 4 -アミノ-卜 ter t -ブトキシカルボニルピペリジン (5. 00 g, 25. 0 mmol) 、 トリェチルァミン (2. 53 g, 25. 0 mmol) のァセトニトリル溶液 (50 ml) を反 応液に加え室温下で 1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し残渣に水を加えクロ口 ホルムで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲ 1/200 g, 酢酸ェチル /メタノール =20/1) で精製し N- (卜 tert-ブトキシカルボ ニルピペリジン- 4-ィル) - 2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4 -力 ルボキサミド (6.50 g, 75%) を紫色結晶として得、 へキサンで洗浄した。
Ή-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 6.75-6.60 (3Η, m), 6.00-5.80 (1H, m), 5.81 (1H, dd, J=6.0 and 2.0 Hz), 4.20-3.80 (3H, m), 3.00-2.60 (4H, m), 2.06 (3H, s), 2.00-1.80 (2H, m), 1.45 (9H, s).
IR (KBr) : 3237, 2976, 2932, 1682, 1615, 1549, 1481, 1401, 1366, 1319, 1275, 1236, 1144, 733 cm—1.
2) - (ピペリジン- 4-ィル) -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン - 4-カルボキサミドニ塩酸塩の合成
濃塩酸 (20 ml) を N- (卜 te -ブトキシカルボ二ルビペリジン -4-ィル) - 2 - メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4 -カルボキサミド (6.50 g, 15.7 mmol) に氷冷下で加え、 40分間室温下で攪拌した。 エタノールを反応液に加え 生じた'- (ピペリジン- 4-ィル) -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン -4-カルボキサミドニ塩酸塩 (5.27 g, 87%) を橙色結晶として得、 濾過で集め エタノールで洗浄した。
Ή-NMR (200 MHz. DMSO- d«) <5: 9.10-8.80 (2H, m). 7.72 (1H. s), 7.26 (1H, dd, J=9.0 and 7.4 Hz), 6.92 (1H, d, J=9.0 Hz), 6.58 (1H, d, J=7.4 Hz), 4.00-3.10 (2H, m), 3.10-2.80 (3H, m), 2.24 (3H, s), 2.00-1.74 (4H, m).
IR (KBr) : 3463, 3198, 2928, 2718, 1628, 1545, 1451, 1333, 1300, 1262, 1231, 1169, 774 cm"1.
参考例 3
1- (3-ァミノプロパン- 1-ィル) -4 -フエ二ルビペリジンの合成
1) [3- (4-フエ二ルビペリジン-卜ィル) プロパン-卜ィル]フタルイミドの 合成
4-フエ二ルビペリジン (2.50 g, 15.5 mmol) 、 - (3-ブロモプロピル) フタ ルイミド (4.16 g. 15.5 龍 ol) 、 トリェチルァミン (2.35 & 23.3 mmol) の エタノール溶液 (20 ml) を、 3.5時間加熱還流した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸 ェチルで抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 減圧濃縮して N- [3- (4-フエ二ルビペリジン-卜ィル) プロパン-卜 ィル]フタルイミド (4.47 g, 83%) を無色結晶として得、 へキサンで洗浄した。
1 H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 7.90-7.80 (2Η, m), 7.80-7.65 (2H, m), 7.35-7.00 (5H, m), 3.79 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.05-2.90 (2H, m), 2.46 (2H, t, J=6.8 Hz), 2.45-2.30 (1H, m), 2.05-1.40 (10H, m).
2) 1- (3-ァミノプロパン-卜ィル) -4 -フエ二ルビペリジンの合成
N- [3- (4-フエ二ルビペリジン-卜ィル) プロパン-卜ィル]フ夕ルイミド(4.47 g, 12.8 mmol) 、 ヒドラジン一水和物 (960 mg, 19.2腿 ol) のエタノール溶液 (20 ml) を 6.5時間加熱還流した。 生じた不溶物を濾過で取り除き、 濾液を減 圧濃縮した。 残渣に 1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出 した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃 縮して、 卜(3 -ァミノプロパン-卜ィル) -4-フエ二ルビペリジン (2.33g, 83%) を黄色油状物として得た。
' H-NMR (200 MHz, CDC ) δ 7.40-7.00 (5Η, m), 4.00-3.40 (2H, m), 3.20-3.05 (2H, m), 2.97 (2H. t, J=6.2 Hz). 2.65-2.40 (3H, m). 2.20-2.00 (2H, m), 2.00-1.60 (6H, m).
参考例 4
1- (3-ァミノプロパン-卜ィル) -4-シァノ -4-フエ二ルビペリジンの合成
1) N-[3- (4-シァノ -4-フエ二ルビペリジン-卜ィル) プロパン-卜ィル]フ夕ル イミドの合成
4 -シァノ -4-フエ二ルビペリジン塩酸塩 (3.00 g, 13.5 mmol) 、 N- (3 -プロ モプロピル)フ夕ルイミド (3.62 g, 13.5 mmol)、 1, 8 -ジァザビシクロ [5.4.0] - 7 - ゥンデセン (2.06 g, 13.5 mmol) 、 トリェチルァミン (2.05 g, 20.3 mmol) のエタノール溶液 (15ml) を、 14時間加熱還流した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸 ェチルで抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリ 力ゲル 100 g, へキサン/酢酸ェチル = 2/1) で精製し N-[3_ (4-シァノ -4-フエ二 ルビペリジン-卜ィル) プロパン-卜イリレ]フタルイミド (4.61 g, 92%) を黄色 油状物として得た。
' H-NMR (200 MHz, CDC13) δ : 7.90-7.80 (2Η, m), 7.75-7.65 (2H, m), 7.40-7.25 (5H, m), 3.81 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.05-2.90 (2H, m), 2.54 (2H, t, J=6.8 Hz), 2.48-2.30 (2H, m), 2.02-1.70 (6H, m).
IR (neat) : 2930, 2816, 2234, 1771, 1709, 1497, 1468, 1397, 1188, 1042, 720 cm"'.
2) 1- (3 -ァミノプロパン -卜ィル) -4-シァノ- 4 -フエ二ルビペリジンの合成 N- [3- (4-シァノ -4-フエ二ルビペリジン-卜ィル) プロパン-卜ィル]フタルイ ミド (4.61 g, 12.3 mmol) 、 ヒドラジン一水和物 (918 mg, 18.3 mmol) のェ 夕ノール溶液 (20 ml) を 1.5時間加熱還流した。 生じた不溶物を濾過で取り除 き、 濾液を減圧濃縮した。 残渣に 1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、 クロ口 ホルムで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 減圧濃縮して、 卜 (3 -ァミノプロパン-卜ィル) -4-シァノ -4-フエ二ルビ ペリジン (2.93 g. 98%) を黄色油状物として得た。
Ή-NMR (200 MHz, CDCl:i) δ: 7.60-7.25 (5Η. m), 3.18-2.95 (2H, m), 2.79 (2H, t, J=6.8 Hz), 2.60-2.40 (4H, m), 2.20-2.00 (4H, m), 1.80-1.55 (4H, m).
IR (neat) : 3059, 2932, 2818, 2234, 1574, 1495, 1472, 1449, 1379, 1312, 1121, 760, 698 cm"1.
参考例 5
1- (4-アミノブタン-卜ィル) -4-シァノ -4-フエニルピペリジンの合成 1) - [4- (4-シァノ -4-フエニルピペリジン-卜ィル) ブタン-卜ィル]フ夕ル イミドの合成
4 -シァノ -4-フエ二ルビペリジン塩酸塩 (3.00 g, 13.5 誦 ol) 、 - (4-プロ モブチル) フタルイミ ド (3.80 g, 13.5删 ol) 、 1, 8-ジァザビシクロ [5.4.0] - 7 - ゥンデセン (2.06 g, 13.5 mmol) 、 トリェチルァミン (2.05 g, 20.3 mmol) のエタノール溶液 (15ml) を、 18時間加熱還流した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸 ェチルで抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリ 力ゲル 100 g, へキサン/酢酸ェチル =1/1) で精製し N- [4- (4-シァノ -4-フエ二 ルピペリジン-卜ィル) ブタン- 1-ィル]フタルイミド (3.55 g, 68%) を無色結 晶として得、 へキサンで洗浄した。
' H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 7.90-7.80 (2Η, m), 7.80-7.65 (2H, m), 7.60-7.25 (5H, m), 3.73 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.10-2.90 (2H, m), 2.60-2.35 (4H, m), 2.20-2.00 (4H, m), 1.85-1.50 (4H, m).
IR (KBr) : 2946, 2814, 2234, 1771, 1713, 1468, 1439. 1397. 1372, 1046, 721 cm—1.
2) 1- (4-アミノブタン-卜ィル) -4-シァノ -4-フエ二ルビペリジンの合成 - [4- (4-シァノ -4-フエ二ルビペリジン-卜ィル) ブタン-卜ィル]フ夕ルイミ ド (3.55 g, 9.16 mmol) 、 ヒドラジン一水和物 (691 mg, 13.8 mmol) のエタ ノール溶液 (15 ml) を 2時間加熱還流した。 生じた不溶物を濾過で取り除き、 濾液を減圧濃縮した。 残渣に 1規定水酸化ナトリゥム水溶液を加え、 クロ口ホル ムで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮して卜 (4-アミノブタン-卜ィル) -4 -シァノ -4-フエ二ルビペリジン (2.35 g, quant. ) を無色結晶として得た。
Ή- MR (200 MHz, CDC13) δ: 7.60-7.25 (5Η, m), 3.10-2.95 (2H, m), 2.73 (2H, t, J=6.8 Hz), 2.60-2.40 (4H, m), 2.20-2.00 (4H, m), 1.80-1.20 (6H, m).
IR (KBr) : 2932, 2234, 1661, 1574, 1495, 1447, 1379, 1350, 1331, 1308, 791, 760, 698 cm"1.
参考例 6
メタンスルホン酸 4-シァノフエニルメチルの合成
1) 4-シァノフエニルメタノールの合成
ポラン-テトラヒドロフラン錯塩 (1.0 M テトラヒドロフラン溶液、 23.0 ml, 23.0 mmol) を、 4-シァノベンズアルデヒド (3.00 g, 22.9 顧 ol) のテトラヒ ドロフラン溶液 (50 ml) に氷冷下滴下し、 氷冷下 1時間攪拌した。 水 (30 ml) 、 炭酸カリウム (6.0g) を反応液に加え、 酢酸ェチルで抽出した- 抽出液を水、 飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル 50 g, へキサン/酢酸ェチル = 2/1) で精製し 4-シァノフエニルメタノール (2.86 g, 94%) を無色結晶として 得、 へキサンで洗浄した。
Ή-NMR (200 MHz, CDC13) δ 7.65 (2Η, d. J=8.4 Hz), 7.48 (2H, d, J=8.4 Hz), 4.79 (2H, s), 2.10-1.90 (1H, brs).
IR (KBr) : 3343, 2870, 2230, 1609. 1507, 1416, 1206, 1047. 1019, 816 cm— '.
2) メタンスルホン酸 4-シァノフエニルメチルの合成
4-シァノフエニルメタノール (l. OO g, 7.51 關 ol) 、 メタンスルホニルクロ リド (1.04 g, 9.04 mmol) 、 トリェチルァミン (911 mg, 9.01 mmol) の酢酸 ェチル溶液 (15 ml) を室温下 4時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮してメタン スルホン酸 4-シァノフエニルメチル (1.41 g, 89%) を無色結晶として得た。
'H -舰 (200 MHz, CDC ) <5: 7.72 (2H, d. J=8.2 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.2 Hz), 5.29 (2H, s), 3.05 (3H, s).
参考例 7
メタンスルホン酸 3- (2-シァノフエニル) プロピルの合成
1) (E)- 3- (2-シァノフエニル) アクリル酸ェチルの合成
60%油性水素化ナトリウム (3.19 g, 79.8腿 ol) を 2-シァノベンズアルデヒ ド (9.96 g, 76.0 腿 ol) 、 ホスホノ酢酸トリェチル (18.0 g, 80.1 廳 ol) の Χ,Ν-ジメチルホルムアミド溶液 (80 ml) に 0°Cで加えた。 反応液を 0°Cで 1時間 攪拌後水に注ぎ、 (E)-3- (2-シァノフエニル) アクリル酸ェチル(12.9g, 84%) を無色結晶として得、 濾過で集め、 水、 へキサンで洗浄した。
Ή- MR (200 MHz, CDC13) δ 7.97 (1Η, d, J=16.2 Hz), 7.78-7.68 (2H, m), 7.68-7. δδ (1H, m), 7.54-7.42 (1H, m), 6.61 (1H, d, J = 16.2 Hz), 4.30 (2H, q, J=7.0 Hz), 1.36 (3H, t, J-7.0 Hz).
2) 3- (2 -シァノフエニル) プロピオン酸ェチルの合成
(E)-3- (2 -シァノフエニル) アクリル酸ェチル (12.9 g, 64.1匪 οΠ 、 10% パラジウム-炭素 (4.0 g) のテトラヒドロフラン懸濁液 (100 ml) を水素雰囲 気下、 室温で攪拌した。 触媒を濾過で取り除き、 濾液を減圧濃縮して 3- (2 -シ ァノフエニル) プロピオン酸ェチル (12.4 g, 95%) を黄色油状物として得た。
Ή-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 7.66-7.47 (2Η, m), 7.40-7.26 (2H. m). 4.13 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.19 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.71 (2H, t. J=7.2 Hz), 1.23 (3H, t. J = 7.0 Hz).
3) 3- (2 -シァノフエニル) プロピオン酸の合成
3 - (2 -シァノフエニル) プロピオン酸ェチル (12.4 g, 61.0 mmol) 、 2規定 水酸化ナトリウム水溶液 (60 ml, 120 mmol) のエタノール溶液 (120 mi) を室 温下 1時間攪拌した。 反応液を 6規定塩酸で酸性にし酢酸ェチルで抽出した。 抽 出液を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して 3- (2- シァノフエニル) プロピオン酸 (10.2 g, 95%) を淡黄色結晶として得、 濾過 で集め、 へキサンで洗浄した。
Ή-NMR (200 MHz. CDC13) δ: 7.70-7.48 (2Η, m). 7.44-7.28 (2H, m), 3.19 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.78 (2H, t, J=7.6 Hz).
IR (KBr) : 3041, 2919, 2225, 1708, 1438, 1324, 1286, 1222, 1210, 933, 789, 769 cm—1.
4) 3- (2-シァノフエニル) プロパノールの合成
ポラン-テトラヒドロフラン錯塩 (1.0 M テト.ラヒドロフラン溶液、 34.2 ml, 34.2 mmol) を 3 - (2-シァノフエニル) プロピオン酸 (5.00 g, 28.5誦 ol) の テトラヒドロフラン溶液 (50ml) に氷冷下で滴下し反応液を室温下 16時間攪拌 した。 水 (50 ml) 、 炭酸カリウム (10 g) を反応液に加え、 酢酸ェチルで抽出 した。 抽出液を水、 飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧 濃縮して 3- (2-シァノフエニル) プロパノールを黄色油状物 (4.27 g, 93%) として得た。
Ή-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 7.65-7.45 (2Η, m), 7.40-7.25 (2H, m), 3.72 (2H, t, J=6.2 Hz), 2.96 (2H, J=7.6 Hz), 2.05-1.85 (2H, m).
5) メタンスルホン酸 3- (2-シァノフエニル) プロピルの合成
3- (2-シァノフエニル) プロパノール (4.27 g, 26.5 mmol) 、 メタンスルホ ニルクロリド (3.26 g, 28.4 mmol) 、 トリェチルァミン (2.89 g, 28· 5隨 ol) の酢酸ェチル溶液 (100 ml) を室温下 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希 釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル 50 g, へキサン 酢 酸ェチル =1/1) で精製しメタンスルホン酸 3- (2-シァノフエニル) プロピル (5.27 g, 83%) を黄色油状物として得た。
Ή- MR (200 MHz. CDC13) δ: 7.70-7.45 (2Η, m), 7.40-7.30 (2H, m), 4.27 (2H, t, J=6.2 Hz), 3.05 (3H, s), 3.01 (2H, t, J=9.0 Hz), 2.23-2.10 (2H, m).
参考例 8
メタンスルホン酸 3- (3-シァノフエニル) プロピルの合成
1) (E)-3- (3-シァノフエニル) アクリル酸ェチルの合成
60%油性水素化ナトリウム (3.20 g, 80.0 mmol) を 3-シァノベンズアルデヒ ド (10.0 g, 76.3 mmol) 、 ホスホノ酢酸トリェチル (18.0 g, 80.1 mmol) の N, N-ジメチルホルムアミド溶液 (80 ml) に 0°Cで加えた。 反応液を 0°Cで 1時間 攪拌後水に注ぎ、 (E)- 3- (3-シァノフエニル) アクリル酸ェチル(14.3 g, 93%) を黄色結晶として得、 濾過で集め、 水、 へキサンで洗浄した。
Ή-NMR (200 MHz, CDC13) <5: 7.86-7.46 (4H, m), 7.65 (1H, d, J = 16.0 Hz), 6.49 (1H, d, J = 16.0 Hz), 4.29 (2H, q, J=7.2 Hz), 1.35 (3H, t, J=7.2 Hz). IR ( Br) : 3406, 3068, 2979, 2910, 2227, 1720, 1641, 1423, 1311, 1232, 1164, 1039, 987, 925, 857, 796 cm一 1.
2) 3- (3-シァノフエニル) プロピオン酸ェチルの合成
(E)-3- (3 -シァノフエニル) アクリル酸ェチル (14.3 g, 71.1匪 ol) 、 10% パラジウム-炭素 (4.0 g) のテトラヒドロフラン懸濁液 (100 ml) を水素雰囲 気下、 室温で攪拌した。 触媒を濾過で取り除き、 濾液を減圧濃縮して 3- (3 -シ ァノフエニル) プロピオン酸ェチル (13.9 g, 97%) を黄色油状物として得た。
Ή-NMR (200 MHz, CDC13) δ 7.60-7.30 (3Η, m), 7.20-7.00 (1H, m), 4.13 (2H, q, J=7.2 Hz), 2.99 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.64 (2H, t, J=7.6 Hz), 1.24 (3H, t, J=7.2 Hz).
IR (neat) : 2983, 2937, 2229, 1733, 1446, 1374, 1183, 1158, 1039, 798 cm" '.
3) 3- (3 -シァノフエニル) プロピオン酸の合成
3- (3-シァノフエニル) プロピオン酸ェチル (6.72 g, 33.1 議 ol) 、 2規定 水酸化ナトリウム水溶液 (30.0 ml, 60.0 mmol) のエタノール溶液 (60 ml) を 室温下 1時間攪拌した。 反応液を 6規定塩酸で酸性にし酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮して 3 - (3 -シァノフエニル) プロピオン酸 (4.67 g, 81%) を無色結晶として得、 濾 過で集め、 へキサンで洗浄した。
Ή-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 7.60-7.30 (4Η. m). 3.00 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.71 (2H, t, J=7.4 Hz).
4) 3- (3 -シァノフエニル) プロパノールの合成
ボラン-テトラヒドロフラン錯塩 (1.0 M テトラヒドロフラン溶液、 38.0 ml, 38.0 mmol) を 3 - (3-シァノフエニル) プロピオン酸 (4.10 g, 23.4 mmol) の テトラヒドロフラン溶液 (50ml) に氷冷下で滴下し反応液を室温下 16時間攪拌 した。 水 (50 ιηΠ 、 炭酸カリウム (10 g) を反応液に加え、 酢酸ェチルで抽出 した。 抽出液を水、 飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧 濃縮して 3 - (3 -シァノフエニル) プロパノール (3.77 g, quant. ) を無色油状 物として得た。
Ή-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 7.60-7.30 (4Η, m), 3.68 (2H, t, J=6.2 Hz), 2.77 (2H, t, J=7.8 Hz), 2.00-1.80 (2H, m).
IR (neat) : 3308, 2940, 2867, 2230, 1599, 1582, 1483, 1431, 1057, 799 cm .
5) メタンスルホン酸 3- (3-シァノフエニル) プロピルの合成
3- (3-シァノフエニル) プロパノ一ル (3.77 g, 23.4 mmol) 、 メタンスルホ ニルクロリド (3.21 g, 28.0關 ol) 、 トリェチルァミン (2.79 g, 27.6 mmol) の酢酸ェチル溶液 (50 ml) を室温下 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希 釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル 100 g, へキサン/酢 酸ェチル =1/1) で精製しメタンスルホン酸 3- (3-シァノフエニル) プロピル
(4.52 g, 81%) を無色油状物として得た。
Ή- MR (200 MHz. CDC 1.0 δ: 7.60-7.38 (4Η, m), 4.24 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.02 (3H, s), 2.81 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.08 (2H, tt, J=7.6 and 6.0 Hz).
IR (neat) : 3031, 2940, 2230, 1352, 1173, 976, 936 cm—
参考例 9
2 -メトキシメチル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボン酸ェチル の合成
1) 5-クロ口- 2-クロロメチルイミダゾ [1, 2-a]ピリジンの合成
2 -ァミノ- 6-クロ口ピリジン (10.0g, 77.8 mmol) のエタノール溶液 (100 ml) に、 1, 3 -ジクロ口アセトン ( 5 g, 82.5 mmol) を加えて 70°Cで 7時間攪拌し た。 反応液を減圧濃縮し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (100 ml) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減 圧濃縮した。 残渣をエタノール (100 ml) に溶解し、 70°Cで 15時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (100 ml) を加え、 酢酸 ェチルで抽出した。 抽出液を水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃 縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン/酢酸ェチル =2/1) で精製し 5-クロ口- 2-クロロメチルイミダゾ [1, 2- a]ピリジン (12.1 g, 77%) を結晶として得た。
2) 5-クロ口- 2-メトキシメチルイミダゾ [1, 2-a]ピリジンの合成
5-クロ口- 2-クロロメチルイミダゾ [1, 2-a]ピリジン (20.0 g, 99.5 mmol) 、 ナトリウムメトキシド (28%メタノール溶液、 21.2 & 110删 ) のメタノー ル溶液 (200 ml) を 14時間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水を加 え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シ リカゲル 100 g, へキサン/酢酸ェチル =1/2) で精製し 5-クロ口- 2-メトキシメ チルイミダゾ [1, 2- a]ピリジン (16.0 82%) を黄色油状物として得た。
Ή-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 7.78 (ΙΗ' s), 7.55 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.16 (1H, dd, 8.4 and 7.4 Hz), 6.88 (1H, d, J=7.4 Hz), 4.68 (2H. s). 3.51 (3H, s).
3) 2-メトキシメチル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボン酸ェチ ルの合成
5-クロ口- 2-メトキシメチルイミダゾ [1, 2- a]ピリジン (16.0 g, 81.4 mmol) 、 チォグリコール酸ェチル (11.7 g, 97.6 mmol) の N, N-ジメチルホルムアミド溶 液 (30 ml) を 80°Cで 14時間攪拌した。 反応液を氷水に注ぎ、 飽和炭酸水素ナト リウム水溶液で塩基性にした後に酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水、 飽和食 塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮して、 2-メトキシメチル イミダゾ [1, 2- a] ピリジン- 5-ィルチオ酢酸ェチル (24.6 g, Χ,Ν-ジメチルホ ルムアミドを含む) を黄色油状物として得た。
ォキシ塩化リン (72.0 & 470匪 ol) を Ν, ιΝ'-ジメチルホルムアミド (100 mi) に氷冷下で滴下後 1時間氷冷下攪拌した。 上記 2-メ トキシメチルイミダゾ [1, 2- a] ピリジン- 5-ィルチオ酢酸ェチル (24.6 g, N, N-ジメチルホルムアミ ドを含む) を反応液に氷冷下で加え、 80°Cで 20時間攪拌した。 反応液を氷水に 注ぎ、 8規定水酸化ナトリゥム水溶液で塩基性にした後に酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル 250 g, 酢酸ェチ ル /メタノール =5/1)で精製し 2-メトキシメチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフ チレン- 4-カルボン酸ェチル (8.01 g, 29%)を紫色結晶として得た。
Ή- MR (200 MHz, CDC13) δ: 6.95 (1Η, s), 6.65-6.45 (2H, m), 5.67 (1H, dd, J=5.8 and 2.2 Hz), 4.35 (2H, s), 4.23 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.41 (3H, s), 1.30 (3H, t, J-7.2 Hz).
参考例 10
N- (ピペリジン- 4-ィル) -2-メトキシメチル- 5-チア- 1.8b-ジァザァセナフチ レン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩の合成
1) N- U- tert-ブトキシカルポニルピペリジン- 4-ィル) -2-メトキシメチル - 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドの合成
2規定水酸化ナトリウム水溶液 (6.50 ml, 13.0 mmol) を、 2-メトキシメチル -5 -チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボン酸ェチル (1.84g, 6.34 mmol) のエタノール溶液 (15 ml) に室温下で加え、 2時間攪拌した。 反応液を濃塩酸 で pH 4に調整後、 減圧濃縮し残渣を次の反応に用いた。
X -ェチル -Ν'- 3-ジメチルァミノプロピルカルポジイミド塩酸塩(2.43 g, 12.7 mmol) を上記残渣、 卜ヒドロキシベンゾトリアゾ一ルー水和物 (1.94 g, 12.7 mmol) のァセトニトリル懸濁液 (30 ml) に室温下で加え、 1時間室温下で攪拌 した。 4-ァミノ-卜 ten-ブトキシカルボニルピペリジン (1.73 g, 8.64 mmol) 、 卜リエチルァミン (875 mg, 8.65 mmol) のァセトニ卜リル溶液 (15 ml) を反 応液に加え室温下で 1時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水を加えクロ 口ホルムで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカ ゲル 50 g, 酢酸ェチル /メタノール = 20/1) で精製し N- (1- tert-ブトキシカル ボニルピペリジン- 4-ィル) -2-メトキシメチル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチ レン- 4-カルポキサミド (1.65 g, 59%) を紫色結晶として得た。
Ή-NMR (200 MHz, CDC13) δ 6.77 (1Η, s), 6.62 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.61 (1H, d, J=2.8 Hz), 5.96-5.80 (1H, m), 5.70 (1H, dd, J=5.2 and 2.8 Hz), 4.37 (2H, s), 4.20-3.80 (3H, m), 3.40 (3H, s), 3.00-2.75 (2H, m), 2.00-1.75 (4H, m), 1.46 (9H, s).
IR (KBr) : 3300, 2976, 2932, 1682, 1620, 1549, 1485, 1427, 1318, 1236, 1142, 1096, 733 cm"1. 2) - (ピペリジン- 4-ィル) -2-メトキシメチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナ フチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩の合成
濃塩酸 (4.7 ml) を N- (卜 ter卜ブトキシカルボ二ルビペリジン- 4-ィル) - 2 - メトキシメチル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4 -カルボキサミド (1.65 g, 3.71 mmol) に氷冷下で加え、 20分間室温下で攪拌した。 エタノールを反応 液に加え、 N- (ピペリジン- 4-ィル) -2-メトキシメチル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァ セナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩 (1.25 g, 81%) を橙色結晶として得、 濾過で集め、 エタノールで洗浄した。
Ή- MR (200 MHz, DMS0- ;) 6: 9.00-8.80 (2H, m), 7.68 (1H, s), 7.18 (1H, dd, J=8.6 and 7.2 Hz), 6.85 (1H, d, 1=8.6 Hz), 6.49 (1H, d, 1 = 1.2 Hz), 4.42 (2H, s), 4.00-3.40 (1H, m), 3.33 (3H, s), 3.10-2.80 (4H, m), 2.00-1.60 (4H, m).
IR (KBr) : 3368, 3235, 2938, 2685, 2488, 1643, 1532, 1445, 1308, 1262, 1221, 1090, 777 cm一1.
参考例 11
メタンスルホン酸 3-メチルブチルの合成
3 -メチルブ夕ノール (5.00 g, 56.7 mmol) 、 メタンスルホニルクロリド (7.15 g, 62.4画 ol) 、 トリェチルァミン (6.31 g, 62.4隱 ol) の酢酸ェチル溶液 (100 ml) を室温下 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩水で 洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮してメタンスルホン酸 3-メチ ルブチル (9.00 g, 95¾) を黄色油状物として得た。
Ή-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 4.27 (2Η, t, J=6.6 Hz), 3.01 (3H, s), 1.80- 1.58 (3H, m), 0.95 (6H, d, J=6.6 Hz).
IR(neat): 2961, 1470, 1352, 1175, 1038, 974, 941, 885, 806 cm1.
参考例 12
メタンスルホン酸 4-メチルペンチルの合成
4-メチルペン夕ノール (3.00g, 29.4匪 ol) 、 メタンスルホニルクロリド (3.70 g, 32.3 mmol) 、 トリェチルァミン (3.27 g, 32.3 mmol) の酢酸ェチル溶液 (100 ml) を室温下 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩水で 洗浄し無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮してメタンスルホン酸 4-メチ ルペンチル (5.22 g, 99¾) を無色油状物として得た。
Ή-NMR (200 MHz, CDC13) δ■· 4.22 (2Η, t, J=7.0 Hz), 3.01 (3H, s), 1.85- 1.65 (2H, m), 1.65-1.45 (1H, m), 1.40-1.20 (2H, m), 0.90 (6H. d, J=6.6 Hz). IR(neat): 2957, 1470, 1352, 1175, 976, 953, 918 cnT1.
参考例 13
メタンスルホン酸 3-シクロへキシルプロピルの合成
3-シクロへキシルプロパノール (5.00 g, 3δ.2 mmol) 、 メタンスルホニルクロ リ ド (4.44 g, 38.8 讓 ol) 、 トリェチルァミン (3.91 g, 38.7 mmol) の酢酸 ェチル溶液 (100ml) を室温下 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮してメタン スルホン酸 3-シクロへキシルプロピル (7.75 g, quant. ) を無色油状物として 得た。
Ή-NMR (200 MHz, CDC13) 6: 4.21 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.01 (3H, s), 1.90— 1.60 (7H, m), 1.40 - 1.10 (6H, m), 1.00-0.80 (2H, m).
IR(neat): 2924, 2851. 1451, 1354, 1175, 974, 951, 930 cm—
参考例
メタンスルホン酸 2-シクロへキシルェチルの合成
2-シクロへキシルエタノール (5.00 g, 39.0 mmol) 、 メタンスルホニルクロリ ド (4.91 g, 42.9 mmol) 、 トリェチルァミン (4.34 g, 42.9 mmol) の酢酸ェ チル溶液 (100ml) を室温下 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮してメタンスル ホン酸 2-シクロへキシルェチル (8.05 g, quant. ) を無色油状物として得た。 Ή-NMR (200 MHz, CDC13) δ 4.27 (2Η, t, J=6.6 Hz), 3.00 (3H, s), 1.80- 1.60 (7H, in), 1.60-0.80 (6H, m).
IR(neat): 2924, 2851, 1449, 1354, 1173, 953 cm—1.
実施例 1 N-[l- (3-フエニルプロパン-卜ィル) ピぺリジン- 4-ィル] -2-メチル -5-チア - 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩の合成
1) N-[l- (3-フエニルプロパン- 1-ィル) ピぺリジン- 4-ィル] -2-メチル -5 -チ ァ- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドの合成
N-ェチル -3-ジメチルァミノプロピルカルポジイミ ド塩酸塩 (1.32 g, 6.86 mmol) を 2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボン酸 (800 mg, 3.44 mmol) 、 N -ヒドロキシスクシンイミド (792 mg, 6.86 mmol) の ァセトニトリル懸濁液 (10 ml) に室温下で加え、 3時間室温下で攪拌した。 4- アミノ-卜(3-フエニルプロパン -卜ィル)ピぺリジン二塩酸塩 (1.30 g, 4.46 mmol)、トリエチルァミン (904 mg, 8.93 mmol) 、 1, 8-ジァザビシクロ [5.4.0] -7 - ゥンデセン (1.36 g, 8.96誦 ol) のァセトニトリル溶液 (5.0 ml) を反応液に 加え室温下で 2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し残渣に水を加えクロ口ホルム で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル 50 g, 酢酸ェチル /メタノール = 2/1) で精製し N- [卜 (3-フエニルプロパン-卜ィル) ピペリジン- 4-ィル] -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボ キサミド (452 mg, 30%) を紫色非晶物として得た。
Ή- MR (200 MHz, CDC13) δ: 7.35-7.15 (5Η, m). 6.74 (1H, s), 6.65-6.10 (2H, m), 5.78 (1H. dd, J=4.8 and 3.2 Hz), o.65-5.55 (1H, m), 3.95-3.75 (1H, m), 2.95-2.80 (2H, m), 2.63 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.38 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.18 (3H, s). 2.15-1. 0 (8H, m).
IR (KBr) : 3253, 2947, 1612, 1550, 1521, 1482, 1276, 1243, 732 cm—1.
2) N-[l- (3-フエニルプロパン- 1-ィル) ピぺリジン- 4-ィル] -2-メチル -5-チ ァ -1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-力ルポキサミドニ塩酸塩の合成
濃塩酸 (0.8 ml) を N- [卜(3-フエニルプロパン-卜ィル)ピぺリジン- 4 -ィ ル]- 2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド (294 mg, 0.680 mmol) のエタノール溶液 (5.0 ml) に室温下で加え、 30分室温下で攪拌 した。 反応液を減圧濃縮して N- [卜 (3-フエニルプロパン-卜ィル) ピぺリジン - 4-ィル] -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ 塩酸塩 (322 mg, 94%) を橙色非晶物として得た。
m. p. 160-164°C (decom. )
1 H-NMR (200 MHz, DMSO- d6) δ: 9.05-8.90 (1H, m), 7.70-7.60 (1H, m), 7.40-7.15 (6H, m), 6.95 (1H, d, J=9.2 Hz), 6.62 (1H, d, J=7.4 Hz), 4.00-3.30 (3H, m), 3.10-2.80 (2H, m), 2.70-2.55 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.20-1.70 (8H, m).
IR (KBr) : 3230, 2943, 1633, 1535, 1502, 1454, 1403, 1299, 1264, 782, 753 cm—1.
元素分析値: C^H^C ^OS'l.5H20として、
計算値: C, 56.39; H, 6.25; , 10.52.
実測値: C, 56.27; H, 6.49; N, 10.40.
実施例 2
NT - (卜フエ二ルメチルビペリジン- 4-ィル) -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァ セナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩の合成
1) N- (卜フエニルメチルピペリジン- 4-ィル) -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァ ザァセナフチレン- 4-カルボキサミドの合成
N -ェチル -N - 3-ジメチルァミノプロピルカルポジイミ ド塩酸塩 (1.65 g, 8.61 匪 ol) を 2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボン酸 (1.00 g, 4.31 mmol), N-ヒドロキシスクシンイミド (992 mg, 8.62 mmol) の ァセトニトリル懸濁液 (15 ml) に室温下で加え、 2時間室温下で攪拌した。 4 - ァミノ-卜フエ二ルメチルビペリジン (1.63 g, 8.57 mmol) 、 トリェチルアミ ン (875 mg, 8.65 mmol) のァセトニトリル溶液 (20 ml) を反応液に加え室温 下で 15時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し残渣に水を加えクロ口ホルムで抽出 した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃 縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル 50 g, 酢酸 ェチル /メタノール = 5/1) で精製し N- (卜フエニルメチルピペリジン- 4-ィル) -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4 -カルボキサミド (1.18 g, 68%) を赤紫色結晶として得た。
Ή-NMR (200 MHz, CDC13) δ 7.40-7.20 (5Η, m), 6.75 (1H, s), 6.70-6.60 (2H, m), 5.79 (1H, dd, J=4.6 and 3.4 Hz), 5.60-5.50 (1H, m), 3.95-3.70 (1H, m), 3.51 (2H, s).
IR (KBr) : 3268, 2924, 1611, 1551, 1483, 1279, 1242, 733 cm—1.
2) N- (卜フエ二ルメチルビペリジン- 4-ィル) -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァ ザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩の合成
濃塩酸 (2.0 ml) を N- (卜フエニルメチルピペリジン -4-ィル) - 2-メチル -5 - チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド (800 mg, 1.98 mmol) の エタノール溶液 (10 ml) に室温下で加え、 1時間室温下で攪拌した。 反応液を 減圧濃縮して N- (卜フエ二ルメチルビペリジン- 4-ィル) - 2-メチル -5-チア - 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-力ルポキサミドニ塩酸塩 (869 mg, 92%) を橙 色非晶物として得た。
m. p. 154-158°C (decom. )
'Η-匪 R (200 MHz, DMS0-d6) δ: 8.85-8.70 (1H, m). 7.65-7.40 (1H, m), 7.65-7.40 (5H, m), 7.25-7.10 (1H, m), 6.95-6.80 (1H, m), 6.60-6.40 (1H, m), 4.26 (2H, s), 3.80-3.20 (5H. m), 2.19 (3H, s), 2.00-1.80 (4H, m).
IR(KBr) : 3223, 2936, 1634. 1582, 1541, 1500, 1456, 1298. 1265, 1038, 945, 702 cm"1.
元素分析値: C23H26N40SCし ·1.2H20として、
計算値: C, 55.35; H, 5.74; , 11.23.
実測値: C, 55.30; H, 5.90; N, 10.94.
実施例 3
N- [1- (2-フエニルェタン- 1-ィル) ピぺリジン- 4-ィル] -2-メチル -5-チア -1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-力ルポキサミドニ塩酸塩の合成
1) N- [1- (2-フエニルェタン-卜ィル) ピぺリジン- 4-ィル] -2-メチル -5-チ ァ -1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドの合成
フエネチルブロミド (616 mg, 3.09 mmol) を N- (ピペリジン- 4-ィル) -2-メ チル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-力ルポキサミドニ塩酸塩 (1.00 g, 2.58 mmol) 、 トリェチルァミン (1.30 g, 12.9 誦 ol) 、 1, 8 -ジァザビシクロ [5.4.0] - 7 -ゥンデセン (794 mg, 5.22 mmol) 、 ヨウ化ナトリウム (464 mg, 3.10 mmol) のァセトニトリル溶液 (25 ml) に加え、 窒素雰囲気下 24時間加熱還流し た。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液 を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル 20 g, 酢酸ェチル /メタノ —ル = 4/1) で精製し N- [1- (2-フエニルェタン-卜ィル) ピぺリジン- 4-ィル] - 2 -メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミ ド (232 mg, 22%) を紫色結晶として得、 へキサンで洗浄した。
Ή- MR (200 MHz, CDC ) δ: 7.34-7.1 (5Η, m), 6.74 (1H, s), 6.63 (1H, d, J=4.8 Hz), 6.62 (1H, d, J-3.4 Hz), 5.78 (1H, dd, J-4.8 and 3.4 Hz), 5.60 (1H, d, J=8.2 Hz), 4.00-3.88 (1H, m), 3.02-2.90 (2H, m). 2.90-2.75 (2H, m), 2.65-2.55 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.30-2.10 (2H, m), 2.05-1.90 (2H, m), 1.70-1.50 (2H, m).
IR (KBr) : 3241, 2930, 2813, 1611, 1551, 1524, 1483, 1277, 1244, 731 cm" '.
2) N"- [1- (2-フエニルェタン-卜ィル) ピぺリジン- 4-ィル] -2-メチル -5-チ ァ- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩の合成
濃塩酸 (1.5ml) を N- [1- (2-フエニルェタン-卜ィル) ピぺリジン- 4-ィル] -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド (168 mg, 0.401 mmol) のエタノール溶液 (4.0 ml) に室温下で加え、 1時間室温下で攪拌 した。 N- [1- (2-フエニルェタン-卜ィル) ピぺリジン- 4-ィル] - 2-メチル -5 - チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩 (122 mg, 62%) を橙色結晶として得、 濾過で集め、 エタノールで洗浄した。
m. p. 261-264 : (decom. )
Ή-NMR (200 MHz, DMSO - dj δ 8.80-8.65 (1H, m), 7.50-7.20 (6H, m), 7.20-7.10 (1H, m), 6.84 (1H, d, J=9.4 Hz), 6.45 (1H, d, J=7.2 Hz), 4.00-3.00 (9H, m) , 2. 20 (3H, s) , 2. 05-1. 85 (4H, m) .
IR (KBr) : 3345, 3217, 3019, 1628, 1529, 1503, 1454, 1402, 1313, 1298, 1253, 1 144, 949, 760 cm" 1.
実施例 4
N- [1- (4-フエニルブタン-卜ィル) ピぺリジン- 4-ィル] -2-メチル -5-チア - 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩の合成
1) - [1- (4-フエニルブタン- 1-ィル) ピぺリジン- 4-ィル] -2-メチル -5 -チ ァ -1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドの合成
卜ョ一ド- 4-フエニルブタン (805 mg, 3. 09 mmo l) を N- (ピペリジン- 4-ィ ル)- 2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩 (1. 00 g, 2. 58 mmol ) 、 卜リエチルァミン (1. 30 g, 12. 9 mmo l ) 、 1. 8-ジァザ ビシクロ [5. 4. 0] - 7-ゥンデセン (794 mg, 5. 22 誦 o l) のァセトニトリル溶液 (25 ml) に加え、 窒素雰囲気下 24時間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮し、 残 渣に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー (シリカゲル 20 g, 酢酸ェチル /メタノール = 6/1 ) で精製し N- [ 1- (4-フエニルブタン-卜ィル) ピぺリジン- 4-ィル] -2-メチル -5-チア- 1. 8b -ジ ァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド (426 mg, 37%) を紫色結晶として得、 へキサンで洗浄した。
Ή-NMR (200 MHz, CDC1 3) δ: 7. 30-7. 10 (5Η, m) , 6. 74 (1H, s) , 6. 62 (1H, d, J=4. 8 Hz) , 6. 61 (1H, d, J=3. 0 Hz) , 5. 77 (1H, dd, J=4. 8 and 3. 0 Hz) , 5. 80-5. 68 (1H, m) , 4. 00-3. 80 (1H, m) , 3. 10-2. 80 (2H, m) , 2. 70-2. 58 (2H, m) , 2. 58-2. 38 (2H, m) , 2. 18 (3H, s), 2. 30-2. 10 (2H( m) , 2. 00-1. 50 (8H, m) . IR (KBr) : 3225, 2936, 1613, 1549, 1483, 1277, 1242, 772, 733 cm- 1. 2) N- [1- (4-フエニルブタン- 1-ィル) ピぺリジン- 4-ィル] -2-メチル -5-チ ァ- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩の合成
濃塩酸 (3. 0 mi) を N- [1- (4-フエニルブタン-卜ィル) ピぺリジン- 4-ィル] -2 -メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド (426 mg, 0.954 mmol) のエタノール溶液 (8.0 ml) に室温下で加え、 1時間室温下で攪拌 した。 N- [1- (4-フエニルブタン-卜ィル) ピぺリジン- 4-ィル] - 2-メチル -5 - チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-力ルポキサミドニ塩酸塩 (321 mg, 65%) を橙色結晶として得、 濾過で集め、 エタノールで洗浄した。
m.p. 162-164°C(decom. )
1 H-NMR (200 MHz, DMSO - dfi) δ: 9.00-8.80 (1H, m), 7.62-7.55 (1H, m), 7.35-7.10 (6H, m), 6.90 (1H, d, J=9.2 Hz), 6.55 (1H, d, J-7.0 Hz), 4.20-2.80 (5H, m), 2.61 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.22 (3H, s), 2.00-1.80 (4H, m), 1.80-1.50 (6H, m).
IR (KBr) : 3335, 2926, 2625, 1633, 1537, 1504, 1439. 1329. 1267, 1225, 1142, 952, 785 cm"1.
実施例 5
N- [1- (3-フエニルプロパン-卜ィル) ピぺリジン- 4-ィルメチル] -2-メチル - 5 -チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩の合成
1) N- [1- (3-フエニルプロパン-卜ィル) ピぺリジン- 4-ィルメチル] -2 -メ チル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドの合成
2 -メチル- 5-チア - 1, 8b -ジァザァセナフチレン- 4 -力ルボン酸 (1.16 g, 5.00 ol)、 X-ェチル -Ν'- 3-ジメチルァミノプロピルカルポジイミド塩酸塩(1.92 g, 10.0 mmol) 、 N-ヒドロキシスクシンイミド (1.15 g, 10.0 mmol) のァセトニ トリル溶液 (50 ml) に、 トリェチルァミン (1.39 ml, 10.0 mmol) を 0°Cで加 え、 1時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣をクロ口ホルムに溶解した。 この溶液を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣と 4-アミノメチル -1- (3-フエニルプロパン -卜ィル) ピぺリジン (1.74 g, 7.50 mmol) のァセトニトリル懸濁液 (50 ml) に、 トリェチルァミン (1.39 ml, 10.0 mmol) を 0 で加え、 室温で 1時間撹拌 した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣をクロ口ホルムに溶解した。 この溶液を飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム—クロロホ ルム /メタノール = 25/1) で精製して N - [1- (3-フエニルプロパン-卜ィル) ピ ペリジン- 4-ィルメチル] - 2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4 -力 ルポキサミド (0.56 g, 26%) を赤色結晶として得た。
Ή-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 7.17-7.30 (5Η, m), 6.77 (1H, s), 6.61-6.64 (2H, m), 5.76-5.84 (2H, m), 3.22 (2H, t, J=6.2 Hz), 2.93 (2H, d, J=ll.2 Hz),
2.62 (2H, t, J=7.8 Hz), 2.32-2.39 (2H, m), 2.17 (3H, s), 1.42-1.96 (7H, m), 1.22-1.40 (2H, m).
IR (KBr) : 2926, 1612, 1273 cm—1.
2) N- [1- (3-フエニルプロパン-卜ィル) ピぺリジン- 4-ィルメチル] -2-メ チル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩の合成
N- [1- (3-フエニルプロパン-卜ィル) ピぺリジン- 4-ィルメチル] -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド (0.56 g, 1.30 mmol) のメタノール溶液 (15 ml) に、 濃塩酸 (0.30 ml) を加えた。 反応液を減圧濃 縮し、 得られた残渣をエタノール-アセトンで再結晶して、 N- [1- (3-フエニル プロパン-卜ィル) ピぺリジン- 4-ィルメチル] -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザ ァセナフチレン- 4 -カルボキサミドニ塩酸塩 (0.51 g, 76%) を橙色粉末として 得た。
m. p. 205-207°C(decom. )
1 H-NMR (200 MHz, D,0) δ: 7.29-7.43 (5H, m), 7.01 (1H, d, J=6.6 Hz), 6.76 (1H, d, J = l.0 Hz), 6.68(1H, d, J=9.0 Hz), 6.20 (1H, d, J=7.2 Hz),
3.50-3.60 (2H, m), 3.04-3.20 (4H, m), 2.80-2.98 (2H, m), 2.72 (2H, t, J=6.8 Hz), 2.09 (3H, s), 1.90-2.11 (3H, m), 1.36-1.54 (1H, m).
元素分析値: C26H32N40SC12'0.5H20として、
計算値: C, 59.08; H, 6.29; , 10.60.
実測値: C, 58.80; H, 6.41; N, 10.57.
実施例 6
N- [4- (4-フエ二ルメチルビペリジン-卜ィル) ブタン- 1-ィル] -2-メチル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩の合成 1) N- [4- (4-フエ二ルメチルビペリジン-卜ィル) ブタン- 1-ィル] -2-メチ ル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-力ルポキサミドの合成
N -ェチル -N' -3-ジメチルァミノプロピルカルポジイミド塩酸塩 (1. 32 g, 6. 89 mmol) を 2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボン酸 (800 mg, 3. 44 mmo l) , N -ヒドロキシスクシンイミド (792 mg, 6. 89 mmol) の ァセトニトリル懸濁液 (15 ml) に室温下で加え、 2時間室温下で攪拌した。 4 - フエニルメチル- 1 -(4-アミノブタン-卜ィル)ピぺリジン二塩酸塩(2. 20 g, 6. 89 腿 ol) 、 1, 8 -ジァザビシクロ [5. 4. 0] - 7 -ゥンデセン (2. 14 g, 14. 0 mmol) 、 ト リエチルァミン (700 mg, 6. 92 mmo l) のァセトニトリル溶液 (20 ml) を反応 液に加え室温下で 15時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し残渣に水を加えクロ口 ホルムで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲ ル 30 g, 酢酸ェチル /メタノール = 2/1 ) で精製し N:- [4- (4-フエ二ルメチルビ ペリジン- 1-ィル) ブタン-卜ィル] -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチ レン- 4-カルボキサミド(240 mg, 15 %)を赤紫色結晶として得た。
Ή-NMR (200 MHz, CDC1 3) 0 : 7. 34-7. 06 (5H, m) , 7. 05-6. 90 (1H, m) , 6. 88 (1H, s) . 6. 57 (1H, d, J=5. 2 Hz) , 6. 56 (1H, d, J=3. 0 Hz) , 5. 71 (1H, dd, J = 5. 2 and 3. 0 Hz) , 3. 80-3. 60 (IE m) , 3. 40-3. 30 (2H, m) , 3. 30-3. 10 (2H, m) , 2. 70-2. 50 (6H, m) , 2. 19 (3H, s) , 1. 90-1. 50 (8H, m) .
IR (KBr) : 3254, 2926, 1613, 1553, 1483, 1473, 733 cm" ''.
2) N- [4- (4-フエニルメチルピペリジン-卜ィル) ブタン-卜ィル] -2-メチ ル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩の合成 濃塩酸 (1. 5 ml) を N- [4- (4-フエニルメチルピペリジン-卜ィル) ブタン - 卜ィル] -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミ ド (240 mg, 0. 521 mmol) のエタノール溶液 (4. 0 ml) に室温下で加え、 1時間室 温下で攪拌した。 反応液を減圧濃縮して N- [4- (4-フエ二ルメチルビペリジン -卜ィル) ブタン- 1-ィル] -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4 -力 ルポキサミドニ塩酸塩 (243 mg, 87%) を橙色非晶物として得た。 m. p. 145-149°C (decom. )
Ή-NMR (200 MHz, DMSO - d6) δ: 9.05-8.95 (1H, m), 7.64 (1H, s). 7.40- 7.10 (6H, m), 6.94 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.61 (1H, d, J=7.6 Hz), 3.80-3.25 (5H, m), 3.25-3.08 (2H, m), 3.08-2.90 (2H, m), 2.90-2.70 (2H, m), 2.23 (3H, s), 1.80-1.40 (8H, m).
IR(KBr) : 3250, 2928, 2583, 1634, 1539, 1456, 1291, 1049, 790, 750 cm—1.
元素分析値: C,7H34N40SCl2-2.5H20として、
計算値: C, 56.05; H, 6.79; , 9.68.
実測値: C, 56.26; H, 6.88; X, 9.65.
実施例 7
- [3- (4-フエ二ルビペリジン- 1-ィル) プロパン- 1-ィル] -2-メチル -5-チ ァ- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩の合成
1) N- [3- (4-フエ二ルビペリジン-卜ィル) プロパン-卜ィル] -2-メチル- 5- チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドの合成
N-ェチル - 3-ジメチルァミノプロピルカルポジイミ ド塩酸塩 (575 mg, 3.00 mmol) を 2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボン酸 (350 mg, 1.51 mmol)、 卜ヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物 ( 60 mg, 3.00 議 ol) のァセトニトリル懸濁液 (10 ml) に室温下で加え、 2時間室温下で攪拌 した。卜(3-ァミノプロパン-卜ィル) -4-フエ二ルビペリジン(400 mg, 1.83 mmol), トリェチルァミン (182 mg, 1.80 mmol) のァセトニトリル溶液 (10 ml) を反 応液に加え室温下で 2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し残渣に水を加えクロ口 ホルムで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲ ル 20 g, 酢酸ェチル /メタノール =4/1) で精製し N- [3- (4-フエ二ルビベリジ ン-卜ィル) プロパン- 1-ィル] _2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン -4 -カルボキサミド (457 mg, 70%) を紫色結晶として得た。
Ή-NMR (200 MHz, CDC13) δ 8.10-8.00 (1Η, m), 7.35-7.15 (5H, m), 6.80 (1H, s), 6.60-6.44 (2H, m), 5.52 (1H, dd, J=6.2 and 1. Hz), 3.50-3.40 (2H, in), 3.30-3.15 (2H, m), 2.70-2.55 (3H, m), 2.40-1.90 (6H, m), 2.10 (3H, s), 1.90-1.70 (2H, m).
IR (KBr) : 3243, 2936, 1615, 1557, 1524, 1483, 1273, 1219, 770, 733 cm-1.
2) N- [3- (4 -フエニルピペリジン-卜ィル) プロパン-卜ィル] - 2-メチル- 5 - チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩の合成
濃塩酸 (2.0 ml) を N- [3- (4 -フエ二ルビペリジン -卜ィル) プロパン-卜ィ ル]- 2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド (268 mg, 0.620 mmol) のエタノール溶液 (6.0 ml) に室温下で加え、 30分間室温下で攪 拌した。 反応液を減圧濃縮し、 N- [3- (4-フエニルピペリジン-卜ィル) プロパ ン- 1-ィル] -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド 二塩酸塩 (311 mg, 99%) を橙色結晶として得、 濾過で集め、 ァセトニトリル で洗浄した。
m. p. 170-175°C(decom. )
1 H- MR (200 MHz, DMSO- d«) δ: 9.30-9.05 (1H, m), 7.80-7.60 (1H, m), 7.40-7.20 (6H, m), 6.96 (1H, d, J=8.8 Hz). 6.64 (1H, d, J=6.8 Hz), 4.00-2.60 (9H, m), 2.25 (3H, s), 2.20-1.80 (6H, m).
IR (KBr) : 3171, 3036, 2938, 1634, 1582, 1541, 1495, 1437, 1304, 1269, 1233, 1171, 974, 791 cm"1.
元素分析値: C 5H3(,N40SC12-1.5H20として、
計算値: C, 56.39; H, 6.25; , 10.52.
実測値: C, 56.17; H, 6.08; N, 10.84.
実施例 8
N- [4- (4-フエ二ルビペリジン-卜ィル) ブタン- 1-ィル] -2-メチル -5-チア - 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4 -カルボキサミドニ塩酸塩の合成
1) - [4- (4-フエ二ルビペリジン- 1-ィル) ブタン- 1-ィル] -2-メチル -5 -チ ァ- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-力ルポキサミドの合成 N -ェチル -Ν'- 3-ジメチルァミノプロピルカルポジイミド塩酸塩 (1.65 g, 8.61 mmol) を 2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルポン酸 (1.00 g, 4.31腿01)、 卜ヒドロキシベンゾトリアゾールー水和物 (1.32g, 8.62 囊 ol) のァセトニトリル懸濁液 (15 ml) に室温下で加え、 2時間室温下で攪拌 した。卜(4-アミノブタン-卜ィル) - 4 -フエニルピペリジン(1.20 g, 5.16腿 ol) 、 トリェチルァミン (525 mg, 5.18 mmol) のァセトニトリル溶液 (20 ml) を反 応液に加え室温下で 2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し残渣に水を加えクロ口 ホルムで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲ ル 40 g, 酢酸ェチル /メタノール = 2/1) で精製し N- [4- (4-フエ二ルビベリジ ン -1-ィル) ブタン- 1-ィル] -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン - 4 - カルボキサミド (1.29 g, 67%) を紫色非晶物として得た。
Ή-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 7.40-7.15 (5Η, m), 6.76 (1H, s), 6.70-6.60 (1H, m), 6.60-6.55 (2H, m), 5.70 (1H, dd, J=4.8 and 3.2 Hz), 3.42-3.22 (2H, in), 3.22-3.10 (2H, m), 2.60-2.40 (2H, m), 2.25-2.20 (3H, m), 2.14 (3H, s), 2.00-1.50 (8H, m).
IR (KBr) : 3241, 2932, 1613, 1551, 1483, 1473, 731 cm—'.
2) - [4- (4-フエ二ルビペリジン-卜ィル) ブタン-卜ィル] -2-メチル -5 -チ ァ- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩の合成
濃塩酸 (2.4 ml) を N- [4- (4-フエ二ルビペリジン-卜ィル) ブタン-卜ィル] - 2 -メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド (1.14 g, 2.55 mmol) のエタノール溶液 (15 ml) に室温下で加え、 30分間室温下で攪拌 した。 N- [4- (4-フエ二ルビペリジン-卜ィル) ブタン-卜ィル] -2-メチル- 5- チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩 (730 mg, 55%) を橙色結晶として得、 濾過で集め、 エタノール、 ァセトニトリルで洗浄した。 m. p. 170-174°C(decom. )
Ή-NMR (200 MHz, DMS0-d6) δ 9.25-9.10 (1H, m), 7.79 (1H, s), 7.40- 7.15 (6H, m), 6.93 (1H, d, J=9.2 Hz), 6.60 (1H, d, J=7.8 Hz), 3.80-2.80 (9H, m), 2.26 (3H, s), 2.20-1.65 (6H, m), 1.65-1. 5 (2H, m).
IR (KBr) : 3258, 2946, 2587, 1634, 1541, 1507, 1441, 1292, 1235, 1022, 791 cm—1.
元素分析値: C26H32N40SC12'2H20として、
計算値: C, 56.21; H, 6.53; N, 10.08.
実測値: C, 55.98; H, 6.29; , 10.07.
実施例 9
N - [3- (4-シァノ -4-フエニルピペリジン-卜ィル) プロパン -卜ィル] -2-メ チル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4 -カルボキサミドニ塩酸塩の合成 1) - [3- (4-シァノ -4-フエニルピペリジン-卜ィル) プロパン-卜ィル] - 2- メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-力ルポキサミドの合成
N -ェチル -Ν'- 3-ジメチルァミノプロピルカルポジイミ ド塩酸塩 (1.65 g, 8.61 mmol) を 2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボン酸 (1.00 g, 4.31 mmol)、 卜ヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物 (1.32 g, 8.62 腿 ol) のァセトニトリル懸濁液 (30 ml) に室温下で加え、 1時間室温下で攪拌 した。 1- (3-ァミノプロパン-卜ィル) -4-シァノ -4 -フエ二ルビペリジン (1.26 g, 5.18 mmol) 、 トリェチルァミン (1.14 g, 11.2匪 ol) のァセトニトリル溶 液 (10 ml) を反応液に加え室温下で 1時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し残渣 に水を加えクロ口ホルムで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一 (シリカゲル 40 g, 酢酸ェチル /メタノール = 20/1) で精製し N- [3- (4- シァノ -4-フエ二ルビペリジン- 1-ィル) プロパン- 1-ィル] - 2-メチル -5-チア - 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド (1.35 g, 69%) を紫色結晶と して得、 へキサンで洗浄した。
Ή-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 7.56-7.30 (6Η, m), 6.80 (1H, m), 6.64-6.38 (2H, m), 6.28 (1H, d, J=6.6 Hz), 3.55-3.38 (2H, m), 2.70-2.40 (4H, m), 2.38-2.20 (4H, m), 2.10 (3H, s), 1.90-1.60 (2H, m).
IR (KBr) : 3239, 2951, 2928, 2816, 2234, 1615, 1549, 1522, 1483, 1273, 760, 731 cm" 1.
2) N- [3- (4-シァノ -4-フエ二ルビペリジン-卜ィル) プロパン-卜ィル] -2 - メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-力ルポキサミドニ塩酸塩の合成 濃塩酸 (4. 0 ml) を N- [3- (4-シァノ -4-フエ二ルビペリジン-卜ィル) プロ パン- 1-ィル] -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-力ルポキサミ ド (500 mg, 1. 09 mmol) のエタノール溶液 (10 ml) に室温下で加え、 30分間 室温下で攪拌した。 N- [3- (4-シァノ -4-フエ二ルビペリジン- 1-ィル) プロパ ン -1-ィル] _2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド 二塩酸塩 (435 mg, 75 %) を橙色結晶として得、 濾過で集め、 ジェチルエーテ ルで洗浄した。
m. p. 176-179°C (decom. )
Ή-NMR (200 MHz, DMS0-d„) δ: 9. 05-8. 95 (1H, m) , 7. 60-7. 20 (7H, m) , 6. 93 (1H, d, J=9. 2 Hz) , 6. 60 (1H, d, J-7. 4 Hz) , 3. 80-3. 10 (8H, m) , 2. 80-2. 55 (2H, m) , 2. 55-2. 40 (2H, m) , 2. 23 (3H, m) , 2. 10-1. 90 (2H, m) .
IR (KBr) : 3353, 2932, 2242, 1636, 1611, 1582, 1537, 1499, 1439, 1404, 1302, 1225, 1169, 993, 785, 700 cm—',
元素分析値: C2 6H2 9N50SC 1 · 2H20として、
計算値: C, 55. 12 ; H, 5. 87 ; N, 12. 36.
実測値: C, 54. 92 ; H, 5. 94 ; N, 12. 06.
実施例 10
N- [4- (4-シァノ -4-フエ二ルビペリジン-卜ィル) ブタン-卜ィル] -2-メチ ル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩の合成
1) N- [4- (4-シァノ -4-フエ二ルビペリジン-卜ィル) ブタン-卜ィル] -2 -メ チル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドの合成
N-ェチル -Ν' - 3-ジメチルァミノプロピルカルポジイミ ド塩酸塩 (1. 65 g, 8. 61 mmol) を 2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボン酸 (1. 00 g, 4. 31 匪 ol)、 卜ヒドロキシベンゾトリアゾ一ルー水和物 (1. 32 g, 8. 62 mmol) のァセトニトリル懸濁液 (30 ml) に室温下で加え、 1時間室温下で攪拌 した。 卜 (4-アミノブタン - 1 -ィル) -4-シァノ -4-フエ二ルビペリジン (1.33g, 5.17 mmol) 、 トリェチルァミン (1.14 g, 11.2 mmol) のァセトニトリル懸濁 液 (15 ml) を反応液に加え室温下で 1時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し残渣 に水を加えクロ口ホルムで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー (シリカゲル 100 g, 酢酸ェチル /メタノール = 20/1) で精製し N- [4- (4 - シァノ -4-フエ二ルビペリジン- 1-ィル) ブタン-卜ィル] - 2-メチル -5-チア - 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド(767 mg, 38%)を紫色結晶とし て得、 へキサンで洗浄した。
'Η -丽 R (200 MHz, CDC13) δ 7.60-7.25 (5Η, m), 6.73 (1H, s), 6.60 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.59 (1H, d, J=4.4 Hz), 6.16 (1H, brs), 5.74-5.68 (1H, m), 4.50-4.30 (2H, m), 3.40-3.30 (2H, m), 3.15-3.00 (2H, m), 2.60-2.40 (4H, m), 2.20-1.80 (6H, m), 2.13 (3H, s).
IR (KBr) : 3235, 2934, 2816, 2236, 1615, 1552, 1483, 1273, 1219, 910, 733 cm—1.
2) N- [4- (4-シァノ -4-フエ二ルビペリジン-卜ィル) ブタン-卜ィル] -2-メ チル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩の合成 濃塩酸 (3.0 mi) を N- [4- (4-シァノ -4-フエ二ルビペリジン-卜ィル) ブ夕 ン -1-ィル] -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド (400 mg, 0.848 mmol) のエタノール溶液 (8.0 ml) に室温下で加え、 30分間室 温下で攪拌した。 N- [4- (4-シァノ -4-フエニルピペリジン-卜ィル) ブタン- 1- ィル] - 2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4 -カルボキサミドニ塩酸 塩 (335 mg, 73%) を橙色結晶として得、 濾過で集め、 ジェチルェ一テルで洗 浄した。
m. p. 178-181t:(decoin. )
Ή-NMR (200 MHz, DMSO - d6) δ 9.00-8.85 (1H, m), 7.60-7.40 (5H, m), 7.34-7.22 (2H, m), 6.94 (1H, d, J=9.2 Hz), 6.61 (1H, d, J=7.6 Hz), 3.80-3.00 (8H, m), 2.80-2.55 (2H, m), 2.50-2.25 (2H, m), 2.23 (3H, s), 1.90-1.65 (2H, m), 1.65-1.40 (2H, m).
IR (KBr) : 3241, 2932, 2650, 1645, 1628, 1537, 1499, 1437, 1402, 1327, 1291, 1219, 997, 795 cm—1.
元素分析値: C27H31N50SC12'2.2H20として、
計算値: C, 55.48; Η, 6.10; Ν, 11.98.
実測値: C, 55.53; Η, 5.99; Ν, 12.25.
実施例 11
Ν- [3- (4-フエニルピペラジン- 1-ィル) プロパン-卜ィル] -2-メチル -5-チ ァ -1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-力ルポキサミド三塩酸塩の合成
1) X- [3- (4-フエ二ルビペラジン-卜ィル) プロパン-卜ィル] - 2-メチル -5 - チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドの合成
N -ェチル -Ν'- 3-ジメチルァミノプロピルカルポジイミ ド塩酸塩 (1.65 g, 8.61 mmol) を 2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルポン酸 (1.00 g, 4.31 mmol) 、 N-ヒドロキシスクシンイ ミ ド (992 mg, 8.62匪 ol) の ァセトニトリル懸濁液 (15 ml) に室温下で加え、 2時間室温下で攪拌した。 卜 (3-ァミノプロパン-卜ィル) -4-フエ二ルビペラジン三塩酸塩 (2.83 g, 8.61 mmol) 、 1, 8 -ジァザビシクロ [5· 4· 0]- 7-ゥンデセン (3.94 g, 25.9 mmol) 、 ト リエチルァミン (875 mg, 8.65 腿01) のァセトニトリル溶液 (20 ml) を反応 液に加え室温下で 15時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し残渣に水を加えクロ口 ホルムで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲ ル 30 g, 酢酸ェチル /メタノール =5/1) で精製し N- [3- (4-フエ二ルビペラジ ン-卜ィル) プロパン-卜ィル] -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン - 4 -カルボキサミド (264 mg, 14%) を赤紫色結晶として得た。
Ή-NMR (200 MHz, CDC ) δ 7.40-7.20 (2Η, m), 7.00-6.80 (3H, m), 6.71 (1H, s), 6.60 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.20-6.05 (1H, m), 5.72 (1H, dd, J=2.0 and 2.0 Hz), 3.40-3.30 (2H, m), 3.30-3.18 (4H, m), 2.68-2.58 (4H, m), 2.50-2.40 (2H, m), 2.14 (3H, s), 1.80-1.50 (2H, m). IR (KBr) : 3252, 2934, 2820, 1613, 1601, 1553, 1488, 1273, 1236, 1150, 760, 731 cm"1.
2) N- [3- (4-フエニルピペラジン-卜ィル)プロパン- 1-ィル] - 2-メチル- 5 - チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド三塩酸塩の合成
濃塩酸 (2.0 ml) を N- [3- (4-フエニルピペラジン- 1-ィル) プロパン-卜ィ ル]- 2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-力ルポキサミド (264 mg, 0.609 mmol) のエタノール溶液 (6.0 ml) に室温下で加え、 1時間室温下で攪拌 した。 反応液を減圧濃縮して N- [3- (4-フエニルピペラジン-卜ィル) プロパン -卜ィル] -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド三 塩酸塩 (320 mg, 97%) を橙色非晶物として得た。
m. p. 173- 178°C(decom. )
Ή-NMR (200 MHz, DMS0-d6) <5: 9.20-9.00 (1H, m), 7.73 (1H, s), 7.40- 7.20 (3H, m), 7.10-6.80 (4H, m), 6.64 (1H, d, J=7.6 Hz), 4.20-3.00 (10H, m), 2.25 (3H, s), 1.90-1.65 (2H, m), 1.65-1.40 (2H, m).
IR (KBr) : 3219, 2936, 1632, 1539, 1499, 1437, 1296, 1024, 961, 882 cnf
元素分析値: C, 4H3» 5OSCl3-0.5C2H50H-0.75H20として、
計算値: C, 51.82; H, 6.00; N, 12.09.
実測値: C, 51.78; H, 6.17; N, 12.16.
実施例 12
N- [4- (4-フエ二ルメチルビペラジン-卜ィル) ブタン- 1-ィル] -2-メチル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-力ルポキサミド三塩酸塩の合成
1) - [4- (4-フエニルメチルピペラジン-卜ィル) ブタン-卜ィル] -2-メチ ル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4 -カルボキサミドの合成
N-ェチル -Ν'- 3-ジメチルァミノプロピルカルポジイミド塩酸塩 (1.40 g, 7.30 匪 ol) を 2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボン酸 (850 mg, 3.66 mmol) 、 N -ヒドロキシスクシンイミド (842 mg, 7.32 mmol) の ァセトニトリル懸濁液 (10 ml) に室温下で加え、 2時間室温下で攪拌した。 1 - (4 -アミノブタン- 1-ィル) -4-フエ二ルメチルビペラジン三塩酸塩 (1.96 g, 5.49匪 ol) 、 1,8-ジァザビシクロ [5.4.0]- 7-ゥンデセン (2.50 g, 16.4mmol) 、 トリェチルァミン (554 mg, 5.47 mmol) のァセトニトリル溶液 (25 ml) を反 応液に加え室温下で 24時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し残渣に水を加えクロ 口ホルムで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカ ゲル 40 g, 酢酸ェチル /メタノール =1/1) で精製し N- [4- (4-フエニルメチル ピぺラジン- 1-ィル) ブタン- 1-ィル] -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフ チレン- 4-カルボキサミド (342 mg, 20%) を紫色結晶として得た。
Ή-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 7.40-7.18 (5Η, m), 7.05-6.90 (1H, m), 6.88 (1H, m), 6.60-6.45 (2H, m), 5.68 (1H, dd, J=5.2 and 2.2 Hz), 3.80-3.20 (6H, m), 2.85-2.20 (8H, m), 2.17 (3H, s), 1.80-1. 0 (4H, m).
2) - [4- (4-フエ二ルメチルビペラジン- 1-ィル)ブタン-卜ィル] -2-メチル - 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド三塩酸塩の合成
濃塩酸 (0.8 ml) を N- [4- (4-フエニルメチルピペラジン-卜ィル) ブタン- 卜ィル] -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミ ド (332 mg, 0.719 mmol) のエタノール溶液 (5.0 ml) に室温下で加え、 1時間室 温下で攪拌した。 反応液を減圧濃縮して N- [4- (4-フエ二ルメチルビペラジン -卜ィル) ブタン-卜ィル] -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-力 ルポキサミド三塩酸塩 (315 mg, 77%) を橙色結晶として得、 ァセトニトリル で洗浄した。
m. p. 185-188 :(decoiii. )
Ή-NMR (200 MHz, DMS0-de) δ: 9.00-8.85 (1H, m), 7.70-7.52 (2H, m), 7.50-7.40 (4H, m), 7.25 (1H, dd, J=8.8 and 7.4 Hz), 6.91 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.57 (1H, d, J=7.4 Hz), 4.40-4.20 (2H, m), 3.80-3.00 (12H, m), 2.22 (3H, s), 1.80-1.40 (4H, m).
IR (KBr) : 3250, 2932, 1630, 1541, 1437, 1406, 1292, 945, 750 cm"1. 元素分析値: C26H34N50SC13'3.5H20として、 計算値: C, 49.25; H, 6.52; N, 11.05.
実測値: C, 49.11 ; H, 6.47; N, 11.30.
実施例 13
N- [1- (4-シァノフエニルメチル) ピぺリジン- 4-ィル] - 2-メチル -5-チア - 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩の合成
1) N- [1- (4-シァノフエニルメチル) ピぺリジン- 4-ィル] -2-メチル -5-チ ァ- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドの合成
メタンスルホン酸 4-シァノフエニルメチル (588 mg, 2.78 mmol) を N - (ピぺ リジン- 4-ィル) - 2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサ ミドニ塩酸塩 (900 mg, 2.32 mmol)、 トリヱチルァミン (1.17 g, 11.6 mmol) 、 1, 8-ジァザビシクロ [5.4.0]- 7-ゥンデセン (713 mg, 4.68 mmol) 、 ヨウ化ナト リウム (417 mg, 2.78 mmol) のァセトニトリル溶液 (40 ml) に加え、 窒素雰 囲気下 4時間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水を加え、 クロ口ホル ムで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル 25g, 酢酸ェチル /メタノール = 6/1) で精製し \ - [1- (4 -シァノフエニルメチル) ピ ペリジン- 4-ィル] - 2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキ サミド (348 mg, 35%) を紫色非晶物として得た。
Ή-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 7.61 (2Η, d, J=7.6 Hz), 7.44 (2H, d, J-7.6 Hz), 6.75 (1H, s), 6.65-6.60 (2H, m), 5.81-5.73 (1H, m), 5.60-5.50 (1H, m), 4.00-3.75 (1H, m), 3.48 (2H, s), 2.82-2.73 (2H, m), 2.23-1.40 (6H, m), 2.17 (3H, s).
IR (KBr) : 3245, 2944, 2764, 2228, 1611, 1551, 1483, 1279, 1242, 772, 731 cm—
2) N- [1- (4-シァノフエニルメチル) ピぺリジン- 4-ィル] -2-メチル -5 -チ ァ -1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩の合成
濃塩酸 (2.5 ml) を N- [1- (4-シァノフエニルメチル) ピぺリジン- 4-ィル] -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド (348 mg, 0. 810 mmol) のエタノール溶液 (6. 0 ml). に室温下で加え、 1時間室温下で攪拌 した。 反応液を減圧濃縮し、 N- [1- (4-シァノフエニルメチル) ピぺリジン - 4 - ィル] - 2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸 塩 (358 mg, 88%) を橙色結晶として得、 濾過で集め、 エタノールで洗浄した。 m. p. 203-207°C (decom. )
Ή-NMR (200 MHz, DMSO- d6) δ 8. 85-8. 75 (1H, m) , 7. 95 (2H, d, J=8. 2 Hz) , 7. 84 (2H, d, J-8. 2 Hz), 7. 47 (1H, s) , 7. 30-7. 15 (1H, m) , 6. 89 (1H, d, J=8. 4 Hz) , 6. 53 (1H, d, J=8. 2 Hz) , 4. 40-4. 30 (1H, m) , 3. 80-2. 80 (6H, m) , 2. 20 (3H, s) , 2. 00-1. 80 (4H, m) .
IR (KBr) : 3262, 3009, 2703, 2228, 1634, 1534, 1501. 1456, 1437, 1300, 1260, 1227, 947, 781 cm' 1.
実施例 14
- [1- [3- (2-シァノフエニル) プロパン-卜ィル] ピぺリジン- 4-ィル] - 2 - メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩の合成 1) - [ 1- [3- (2-シァノフエニル) プロパン-卜ィル] ピぺリジン- 4-ィル] -2 -メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドの合成
メタンスルホン酸 3 - (2 -シァノフエニル) プロピル (729 mg, 2. 49 mmol) を - (ピペリジン- 4-ィル) -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4 -力 ルポキサミドニ塩酸塩 (800 mg. 2. 07 mmol) 、 卜リエチルァミン (1. 05 g, 10. 4 mmol) 、 1, 8-ジァザビシクロ [5. 4. 0] -7-ゥンデセン (631 mg, 4· 15 匪 ol) 、 ョ ゥ化ナトリウム (372 mg, 2. 48 關 ol) のァセトニトリル溶液 (20 ml) に加え、 窒素雰囲気下 24時間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水を加え、 ク ロロホルムで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリ 力ゲル 25 g, 酢酸ェチル /メタノール =4/1) で精製し N- [1- [3- (2-シァノフ ェニル) プロパン- 1-ィル] ピぺリジン- 4-ィル] -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァ ザァセナフチレン- 4-カルボキサミド (349 mg, 37%) を紫色非晶物として得た。
Ή-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 7. 65-7. 45 (2Η, m) , 7. 36-7. 24 (2H, m) , 6. 73 (1H, s), 6.61 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.60 (1H, d, J=2.6 Hz), 6.00-5.80 (1H, m), 5.76 (1H, dd, J=5.2 and 2.6 Hz), 4.00-3.75 (1H. m). 3.00-2.80 (2H, m), 2.44 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.30-2.05 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.00-1.80 (4H, m), 1.75-1.45 (2H, m).
IR (KBr) : 3239, 2948, 2809, 2224, 1615, 1549, 1524, 1483, 1449, 1277, 1242, 1142, 912, 768, 733 cm一
2) N- [1- [3- (2 -シァノフエニル) プロパン-卜ィル] ピぺリジン - 4-ィル] - 2 -メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩の 合成
濃塩酸 (2.4 ml) を N - [1- [3- (2-シァノフエニル) プロパン-卜ィル] ピぺ リジン- 4-ィル] - 2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサ ミド (349 mg, 0.783 mmol) のエタノール溶液 (6.0 ml) に室温下で加え、 1時 間室温下で攪拌した。 '- [1- [3- (2-シァノフエニル) プロパン-卜ィル] ピぺ リジン- 4-ィル] - 2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4 -カルボキサ ミドニ塩酸塩 (234 mg, 58%) を橙色結晶として得、 濾過で集め、 エタノール で洗浄した。
m. p. 210-217°C(decom. )
1 H-NMR (200 MHz, DMSO - d,;) o: 9.00-8.85 (1H, m), 7.86-7.40 (5H, m), 7.30-7.18 (1H, m), 6.90 (1H. d, J=8.8 Hz), 6.55 (1H, d, J=7.4 Hz), 4.00-3.80 (1H, m), 3.80-3.20 (6H, m), 3.20-2.95 (2H, m), 2.86 (2H, t, J=7.8 Hz), 2.22 (3H, s), 2.20-1.80 (4H, m).
IR (KBr) : 3221, 3058, 2938, 2641, 2222, 1634, 1549, 1439, 1317, 1267, 770 cm"1.
元素分析値: C26H29N50SC12-1.5H20として、
計算値: C, 56.01; H, 5.79; N, 12.56.
実測値: C, 56.20; H, 5.49; N, 12.56.
実施例 15
N- [1- [3- (3-シァノフエニル) プロパン -卜ィル] ピぺリジン- 4-ィル] - 2 - メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩の合成
1) - [1- [3- (3-シァノフエニル) プロパン-卜ィル] ピぺリジン- 4-ィル] - 2 -メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドの合成 メタンスルホン酸 3- (3 -シァノフエニル) プロピル (816 mg, 2.78 mmol) を N- (ピペリジン- 4-ィル) -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4 -力 ルポキサミドニ塩酸塩 (900 mg, 2.32 mmol) 、 トリェチルァミン (1.17g, 11.6 匪 ol) 、 1, 8-ジァザビシクロ [5· 4.0]- 7-ゥンデセン (702 mg, 4.61 mmol) 、 ョ ゥ化ナトリウム (417 mg, 2.78 mmol) のァセトニトリル溶液 (20 ml) に加え、 窒素雰囲気下 2日間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水を加え、 クロ 口ホルムで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカ ゲル 30 g, 酢酸ェチル /メタノール = 4/1) で精製し ·- [1- [3- (3-シァノフエ ニル) プロパン-卜ィル] ピぺリジン- 4-ィル] -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザ ァセナフチレン- 4-カルボキサミド (l.OO g, 94%) を紫色非晶物として得た。
Ή- MR (200 MHz, CDC13) δ: 7.60-7.30 (4Η, m), 6.80 (1H, s), 6.65-6.55 (2H, m), 6.10-5.90 (1H, m). 5.75 (1H, dd, J = 5.6 and 2.6 Hz), 4.05-3.80 (1H, m), 3.20-3.00 (2H, m), 2.71 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.70-2.50 (2H, m), 2.50-2.25 (2H, m), 2.19 (3H, s). 2.20-1.60 (6H. m ).
IR (KBr) ; 3262, 2946, 2228, 1613, 1549, 1522, 1483, 1277, 772, 731 cuT1.
2) N- [1- [3- (3-シァノフエニル) プロパン -卜ィル] ピぺリジン - 4-ィル] -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩の 合成
濃塩酸 (6. OinU を N- [1- [3- (3-シァノフエニル) プロパン-卜ィル] ピぺ リジン- 4-ィル] -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルポキサ ミド (l.OO g, 2.24匪 ol) のエタノール溶液 (15 ml) に室温下で加え、 1時間 室温下で攪拌した。 反応液を減圧濃縮して N- [1- [3- (3-シァノフエニル) プ 口パン-卜ィル] ピぺリジン- 4-ィル] -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフ チレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩 (1.14 g, 98%) を橙色結晶として得、 ジェ チルエーテルで洗浄した。
m. p. 127-134°C (decom. )
Ή-NMR (200 MHz, DMS0-dfi) δ: 9.00-8.85 (1H, m), 7.80-7.40 (4H, m), 7.40-7.20 (2H, m), 6.95 (1H, d, J=8.6 Hz). 6.63 (1H, d, J=6.6 Hz), 4.20-4.00 (1H, m), 4.00-3.20 (4H, m), 3.20-2.80 (4H, m), 2.80-2.60 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.20-1.80 (4H, m).
IR (KBr) : 3237, 2934, 2228, 1632, 1535, 1501, 1437, 1406, 1298, 7δδ cm" '.
元素分析値:
Figure imgf000112_0001
として、
計算値: C, 53.42; H, 6.03; N, 11.98.
実測値: C, 53.62; H, 5.88; X, 11.86.
実施例 16
- [1- [3- (4-シァノフエニル) プロパン -卜ィル] ピぺリジン- 4-ィル] - 2- メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩の合成 1) - [1- [3- (4-シァノフエニル) プロパン -卜ィル] ピぺリジン- 4-ィル] -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドの合成 メタンスルホン酸 3- (4-シァノフエニル) プロピル (444 mg, 1.85 mmol) を - (ピペリジン- 4-ィル) -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4 -力 ルポキサミドニ塩酸塩 (600 mg, 1.54 mmol) 、 トリェチルァミン (773 mg, 11.6 誦 ol) 、 1, 8-ジァザビシクロ [5.4.0] -7-ゥンデセン (468 mg, 3.08匪 ol) 、 ョ ゥ化ナトリウム (278 mg, 1.85醒 oi) のァセトニトリル溶液 (20 ml) に加え、 窒素雰囲気下 2日間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水を加え、 クロ 口ホルムで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカ ゲル 30 g, 酢酸ェチル /メタノール = 4/1) で精製し N- [1- [3- (4-シァノフエ ニル) プロパン- 1-ィル] ピぺリジン- 4-ィル] -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザ ァセナフチレン- 4-カルボキサミド (349 mg, 37%) を紫色非晶物として得た。 Ή-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 7.57 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.28 (2H, d, J =8.4 Hz), 6.73 (1H, s), 6.62 (1H, d, J=5.0 Hz), 6.62 (1H, d, J=3.2 Hz), 5.77 (1H, dd, J=5.0 and 3.2 Hz), 5.70-5.60 (1H, m), 4.00-3.70 (1H, m). 2.95-2.80 (2H, m), 2.69 (2H, t, J=7.8 Hz), 2.35 (2H, t, J=7.8 Hz), 2.17 (3H, s), 2.20-1.40 (8H, m).
IR (KBr) : 3252, 2946, 2226, 1611, 1549, 1483, 1275, 1242, 772, 731 cm—
2) N- [1- [3- (4 -シァノフエニル) プロパン -卜ィル] ピぺリジン- 4-ィル] - 2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩の 合成
濃塩酸 (1.2 ml) を N - [1- [3- (4 -シァノフエニル) プロパン-卜ィル] ピぺ リジン- 4-ィル] -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン -4-カルポキサ ミド (170 mg, 0.372 mmol) のエタノール溶液 (3.0 ml) に室温下で加え、 1時 間室温下で攪拌した。 反応液を減圧濃縮して N- [1- [3- (4-シァノフエニル) プロパン- 1-ィル] ピぺリジン- 4-ィル] -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナ フチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩 (185 mg, 93%) を橙色非晶物として得た。 m. p. 142-147°C (decom. )
Ή-NMR (200 MHz, DMSO - dfi) δ: 8.80-8.60 (1H, m), 7.78 (2H, d, J-8.4 Hz), 7.47 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.45-7.38 (1H, m), 7.24-7.10 (1H, m). 6.86 (1H, d, J=9.2 Hz), 6.54-6.46 (1H, m), 3.60-3.20 (5H, m), 3.20-2.90 (4H, m), 2.80-2.60 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.20-1.85 (4H, m).
IR (KBr) : 3237, 2930, 2226, 1634, 1541, 1503, 1437, 1298, 1227, 1169, 785 cm"1.
元素分析値: C26H29N50SC12-1.5H20として、
計算値: C, 56.01; H, 5.79; , 12.56.
実測値: C, 55.77; H, 5.79; N, 12.28.
実施例 Π
N- [1- [3- (2-シァノフエニルォキシ) プロパン-卜ィル] ピぺリジン- 4-ィ ル] -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩 の合成
1) - [1- [3- (2 -シァノフエニルォキシ) プロパン-卜ィル] ピぺリジン- 4- ィル] - 2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドの合成 3- (2 -シァノフエニルォキシ) プロピルクロリ ド (486 mg, 2.48 mmol) を N- (ピペリジン- 4-ィル) - 2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カル ボキサミドニ塩酸塩 (800 mg, 2.07 mmol), トリェチルァミン (1.05 g, 10.4 mmol), 1, 8-ジァザビシクロ [5.4.0]-7 -ゥンデセン (631 mg, 4.15 mmol) 、 ョ ゥ化ナトリウム (372 mg, 2.48 mmol) のァセトニトリル溶液 (20 ml) に加え、 窒素雰囲気下 40時間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水を加え、 ク ロロホルムで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリ 力ゲル 25 g, 酢酸ェチル /メタノール = 4/1) で精製し \- [1- [3- (2-シァノフ ェニルォキシ)プロパン- 1-ィル] ピぺリジン- 4-ィル] -2-メチル -5-チア- 1, 8b - ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド (595 mg, 61%) を紫色非晶物として 得た。
Ή-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 7.60-7.48 (2Η, m). 7.06-6.94 (2H, m), 6.75 (1H, s), 6.62 (1H, d, J = 5.0 Hz), 6.62 (1H, d, J=3.0 Hz). 5.78 (1H, dd, J=5.0 and 3.0 Hz), 5.76 - 5.68 (1H, m), 4.15 (2H, t, J=6.2 Hz). 4.00-3.80 (1H, m), 3.05-2.90 (2H, m), 2.66 (2H, t, J=7.0 Hz), 2.45-2.15 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.20-1.50 (8H, m).
IR (KBr) : 3262, 2948, 2228, 1612, 1549, 1483, 1451, 1289, 912, 735 cnf
2) N- [1- [3- (2-シァノフエニルォキシ) プロパン -卜ィル] ピぺリジン - 4- ィル] - 2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4_カルボキサミドニ塩酸 塩の合成
濃塩酸 (4.0 ml) を N- [1- [3- (2-シァノフエニルォキシ) プロパン-卜ィル] ピぺリジン- 4-ィル] - 2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4 -カルボ キサミド (595 mg, 1.26 mmol) のエタノール溶液 (10 ml) に室温下で加え、 1 時間室温下で攪拌した。 N- [1- [3- (2-シァノフエニルォキシ) プロパン-卜ィ ル] ピぺリジン- 4-ィル] -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4 -力 ルポキサミドニ塩酸塩 (476 mg, 69%) を橙色結晶として得、 濾過で集め、 ェ 夕ノールで洗浄した。
Di. . 190— 194°C (decom. )
1 H-NMR (200 MHz, DMSO- d6) δ: 9.05-8.80 (1H, m), 7.80-7.55 (3H, m), 7.35-7.20 (2H, m), 7.20-7.05 (1H, m), 6.92 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.57 (1H, d, J=7.4 Hz), 4.25 (2H, t, J=5.6 Hz). 4.00-3.80 (1H, m), 3.80-2.80 (6H, m), 2.40-2.20 (2H, m). 2.23 (3H, s), 2. 10-1.85 (4H, m).
IR (KBr) : 3239, 2934, 2689, 1634, 1597, 1543, 1497, 1451. 1404, 1294, 1262. 787, 764 cnT'.
元素分析値: C2 HH29 502SC12 · 2H20として、
計算値: C, 53.61; H, 5.71; N, 12.02.
実測値: C, 53.69; H, 5.59; N, 12.13.
実施例 18
- [1- [3- (3-シァノフエニルォキシ) プロパン -いィル] ピぺリジン - 4-ィ ル] -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩 の合成
1) - [1- [3- (3-シァノフエニルォキシ) プロパン-卜ィル] ピぺリジン - 4 - ィル] - 2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドの合成 3 - (3-シァノフエニルォキシ) プロピルクロリド (486 mg, 2.48 mmol) を N- (ピペリジン- 4-ィル) - 2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カル ボキサミドニ塩酸塩 (800 mg, 2.07 删 ol) 、 トリェチルァミン (1.05 g, 10.4 腿 ol) 、 1, 8-ジァザビシクロ [5.4.0]- 7-ゥンデセン (631 mg, 4.15 mmol) 、 ョ ゥ化ナトリウム (372 mg, 2.48 mmol) のァセトニトリル溶液 (20 ml) に加え、 窒素雰囲気下 9時間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水を加え、 クロ 口ホルムで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸' 乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカ ゲル 25 g, 酢酸ェチル /メタノール =4/1) で精製し N- [1- [3- (3-シァノフエ ニルォキシ) プロパン-卜ィル] ピぺリジン- 4-ィル] -2-メチル -5-チア- 1, 8b- ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド (277 mg, 28%) を紫色結晶として得 た。
Ή-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 7.42-7.06 (4Η, m), 6.73 (1H, s), 6.62 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.62 (1H, d, J=3.4 Hz), 5.77 (1H, dd, J-5.2 and 3.4 Hz), 5.74-5.60 (1H, m), 4.04 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.00-3.75 (1H, m), 2.95-2.80 (2H, m), 2.52 (2H, t, 1=7.2 Hz). 2.17 (3H, s), 2.22-2.05 (2H, m). 2.05-1.80 (4H, m), 1.65-1.40 (2H, m).
IR (KBr) : 3258, 2949, 2230, 1611, 1551, 1483, 1329, 1277, 1219, 1146, 773, 733 cm"1.
2) - [1- [3- (3 -シァノフエニルォキシ) プロパン-卜ィル] ピぺリジン - 4 - ィル] - 2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸 塩の合成
濃塩酸 (2.0 ml) を N- [1- [3- (3 -シァノフエニルォキシ) プロパン-卜ィル] ピペリジン- 4-ィル] - 2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボ キサミド (277 mg, 0.585 mmol) のエタノール溶液 (6.0 ml) に室温下で加え、 1時間室温下で攪拌した。 N- [1- [3- (3-シァノフエニルォキシ) プロパン -卜 ィル] ピぺリジン- 4-ィル] -2-メチル -5-チア- 1.8b-ジァザァセナフチレン - 4 - カルボキサミドニ塩酸塩 (260 mg, 81%) を橙色結晶として得、 濾過で集め、 エタノールで洗浄した。
m. p. 234-239°C (decom. )
Ή-NMR (200 MHz, DMS0-d6) δ: 8.85-8.70 (1H, m), 7.60-7.10 (6H, m), 6.87 (1H, d, J-9.6 Hz), 6.56-6.46 (1H, m), 4.20-4.05 (2H, m), 3.60-3.00 (7H, m), 2.30-2.10 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.05-1.85 (4H, m).
IR (KBr) : 2938, 2637, 2226, 1642, 1618, 1590, 1551, 1505, 1402, 1343, 1294, 1265, 1159, 920, 799 cm"1. 元素分析値: C2SH29N502SC12-0.5H20として、
計算値: C, 56.21; H, 5.44; N, 12.61.
実測値: C, 56.44; H, 5.43; N, 12.60.
実施例 19
- [1- [3- (4-シァノフエニルォキシ) プロパン -卜ィル] ピぺリジン- 4-ィ ル] - 2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩 の合成
1) - [1- [3- (4 -シァノフエニルォキシ) プロパン-卜ィル] ピぺリジン- 4- ィル] - 2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドの合成 3- (4 -シァノフエニルォキシ) プロピルクロリ ド (857 mg, 4.38 mmol) を N- (ピペリジン- 4-ィル) - 2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カル ボキサミドニ塩酸塩 (850 mg, 2.19 mmol) 、 トリェチルァミン (1. ll g, 11.0 mmol), 1, 8-ジァザビシクロ [5.4.0]- 7-ゥンデセン (672 mg, 4.15 mmol) 、 ョ ゥ化ナトリウム (394 mg, 2.63 mmol) のァセトニトリル溶液 (20 ml) に加え、 窒素雰囲気下 5時間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水を加え、 クロ 口ホルムで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカ ゲル 20 g, 酢酸ェチル /メタノール = 4/1) で精製し N- [1- [3- (4-シァノフエ ニルォキシ) プロパン-卜ィル] ピぺリジン- 4-ィル] -2-メチル -5-チア- 1, 8b - ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド (232 mg, 22%) を紫色結晶として得 た。
Ή-NMR (200 MHz. CDC13) <5: 7.58 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.94 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.74 (1H, s), 6.64 (1H, d, J =4.8 Hz), 6.62 (1H, d, J=3.4 Hz), 5.78 (1H, dd, J=4.8 and 3.4 Hz), 5.65-5.55 (1H, m), 4.06 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.95-3.75 (1H. m), 2.95-2.80 (2H, m), 2.52 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.17 (3H, s), 2.20-1.60 (6H, m), 1.60-1. 0 (2H, m).
IR (KBr) : 3206, 2949, 2224, 1607, 1549, 1508, 1277, 1260, 1173, 733 cm—1. 2) N- [1- [3- (4 -シァノフエニルォキシ) プロパン -卜ィル] ピぺリジン- 4- ィル] - 2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸 塩の合成
濃塩酸 (1.5 ml) を N - [1- [3- (4-シァノフエニルォキシ) プロパン-卜ィル] ピぺリジン- 4-ィル] -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4 -カルボ キサミド (232 mg, 0.490 mmol) のエタノール溶液 (4.0 ml) に室温下で加え、 1時間室温下で攪拌した。 N- [1- [3- (4-シァノフエニルォキシ) プロパン - 1- ィル] ピぺリジン- 4-ィル] -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン - 4 - カルボキサミドニ塩酸塩 (227 mg, 84%) を橙色結晶として得、 濾過で集め、 エタノールで洗浄した。
m. p. 222-230°C (decom. )
Ή- MR (200 MHz, DMSO- dfi) o: 8.80-8.65 (1H, m). 7.79 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.44-7.34 (1H, m), 7.20-7.08 (1H, m), 7.11 (2H, d, J-8.8 Hz), 6.90-6.80 (1H, m), 6.50-6.40 (1H, m), 4.21-4.10 (2H, m), 3.60-3.20 (7H, m). 2.30-2.05 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.00-1.80 (4H, m).
IR (KBr) : 3312, 2940, 2224, 1634, 1603, 1545, 1501, 1298, 1254, 1169, 1040, 843, 779 cm '.
元素分析値: ' ;Λ、0' SCI 2.5H20として、
計算値: C, 52.79; H, 5.79; N, 11.84.
実測値: C, 53.02; H, 5.73; N, 11.84.
実施例 20
N- [1- (3-フエニルプロパン-卜ィル) ピぺリジン- 4-ィル] -2-メトキシメチ ル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩の合成
1) - [1- (3-フエニルプロパン-卜ィル) ピぺリジン- 4-ィル] -2-メトキシ メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドの合成
2規定水酸化ナトリウム水溶液 (10 ml, 20.0 mmol) を、 2-メトキシメチル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボン酸ェチル (3.00 g, 10.3 mmol) のエタノール溶液 (20 ml) に室温下で加え、 4時間攪拌した。 反応液を濃塩酸 で pH 4に調整後減圧濃縮し残渣を次の反応に用いた。 N-ェチル -Ν'- 3-ジメチル ァミノプロピルカルポジイミド塩酸塩 (3.95 g, 6.86匪 ol) を上記残渣、 N-ヒ ドロキシスクシンイミド (2.37g, 20.6mmol) のァセトニトリル懸濁液 (40ml) に室温下で加え、 1時間室温下で攪拌した。 4-ァミノ- 1- (3-フエニルプロパン -卜ィル) ピぺリジン (2.75 g, 12.6 mmol) 、 トリェチルァミン (1.25 g, 12.4 mmol) のァセトニトリル溶液 (20ml) を反応液に加え室温下で 1時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し残渣に水を加えクロ口ホルムで抽出した。 抽出液を飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 120 g, 酢酸ェチル /メタノール = 3/1) で精製し X- [1- (3-フエニルプロパン-卜ィル) ピぺリジン- 4 -ィル] -2 - メトキシメチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド(1.90 g, 40%) を赤紫色非晶物として得た。
Ή- MR (200 MHz, CDCI3) δ: 7.40-7.10 (5Η, m). 6.79 (1H. s), 6.63 (1H, d, J=4.0 Hz), 6.63 (1H, d, J=4.0 Hz), 5.78 (1H, dd. 1=4.0 and 4.0 Hz), 5.72-5.62 (1H, m), 4.39 (2H, s), 3.90-3.70 (1H, m), 3.41 (3H, s), 3.00-2.80 (2H, m), 2.64 (2H, t, J-7.8 Hz), 2.45-2.35 (2H, m). 2.20-1.75 (6H, m), 1.75-1.40 (2H, m).
IR (KBr) : 3258, 2942, 1715, 1615. 1549, 1485, 1285, 1244, 1098, 774, 733 cm"1.
2) - [1- (3-フエニルプロパン-卜ィル) ピぺリジン- 4-ィル] _2 -メトキシ メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩の合成 濃塩酸 (2.4 ml) を N - [1- (3 -フエニルプロパン -卜ィル) ピぺリジン - 4-ィ ル] -2-メトキシメチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド (1.24 & 2.68 mmol) のエタノール溶液 (15 ml) に室温下で加え、 1時間室温 下で攪拌した。 反応液を減圧濃縮して N- [1- (3-フエニルプロパン- 1-ィル) ピ ペリジン- 4-ィル] -2-メトキシメチル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4- カルボキサミドニ塩酸塩 (1.17 g, 79%) を橙色非晶物として得た。
m. p. 125-130で (decom. ) 'H-NMR (200 MHz, DMS0-dB) δ 9.00-8.85 (1H, m), 7.64-7.54 (1H, m), 7.40-7.10 (6H, m), 6.86 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.50 (1H, d, J=8.4 Hz), 4.40 (2H, s), 4.00-3.40 (1H, m), 3.32 (3H, s), 3.10-2.80 (4H, m), 2.70-2.55 (2H, m), 2.10-1.80 (8H, m).
IR(KBr) : 2936, 1632, 1538, 1501, 1453, 1314, 1094, 756 cm"1.
元素分析値: C2BH32N402SC12-1.5H20として、
計算値: C, 55.51; H, 6.27; , 9.96.
実測値: C. 55.71; H, 6.44; N, 9.86.
実施例 21
N- [1- [3- (4-シァノフエニル) プロパン-卜ィル] ピぺリジン - 4 -ィル] - 2 - メトキシメチル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸 塩の合成
1) - [1- [3- (4-シァノフエニル) プロパン -卜ィル] ピぺリジン- 4-ィル] - 2-メトキシメチル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドの 合成
メタンスルホン酸 3- (4-シァノフエニル) プロピル (345 mg, 1.44画 ol) を N- (ピペリジン- 4-ィル) -2-メトキシメチル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレ ン -4-カルボキサミドニ塩酸塩 (500 mg, 1.20mmol)、卜リエチルァミン (605 mg, 6.00匪 ol) 、 1, 8 -ジァザビシクロ [5.4.0]- 7-ゥンデセン (366 mg, 2.41匪 ol) 、 ヨウィ匕ナトリウム (216 mg, 1.44 匪 ol) のァセトニトリル溶液 (20 ml) に加 え、 窒素雰囲気下 3日間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シ リカゲル 25 g, 酢酸ェチル /メタノール = 4/1) で精製し N- [1- [3- (4-シァノ フエニル) プロパン-卜ィル] ピぺリジン- 4-ィル] -2-メトキシメチル- 5-チア - 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド (494 mg, 85%) を紫色結晶と して得た。
Ή-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 7.57 (2Η, d, J=8.0 Hz), 7.29 (2H, d, J=8.0 Hz), 6.78 (1H, s), 6.62 (1H, d, J=4.0 Hz), 6.62 (1H, d, J=4.0 Hz), 5.77 (1H, dd, J=4.0 and 4.0 Hz), 5.74-5.64 (1H, m), 4.40 (2H, s), 4.00-3.70 (1H, m), 3.40 (3H, s), 3.00-2.80 (2H, m), 2.70 (2H, t, J=7.6 Hz). 2.39 (2H, d, J=7.6 Hz), 2.25-2.05 (2H, m), 2.00-1.40 (6H, m).
IR (KBr) : 3272, 2934, 2226, 1622, 1549, 1524, 1485, 1289, 1242, 1098 cm"1.
2) N- [1- [3- (4-シァノフエニル) プロパン -卜ィル] ピぺリジン- 4-ィル] -2 -メトキシメチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ 塩酸塩の合成
濃塩酸 (1.2 ml) を \- [1- [3- (4 -シァノフエニル) プロパン-卜ィル] ピぺ リジン- 4-ィル] -2-メトキシメチル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4 -力 ルポキサミド (494 mg, 1.01 mmol) のエタノール溶液 (8.0 ml) に室温下で加 え、 2時間室温下で攪拌した。 反応液を減圧濃縮して N - [1- [3- (4-シァノフエ ニル)プロパン -1-ィル] ピぺリジン- 4-ィル] -2-メトキシメチル- 5-チア- 1, 8b- ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩 (507 mg, 89%) を橙色非晶 物として得た。
m. p. 112- 118°C (decom. )
Ή-NMR (200 MHz, DMS0-d„) d: 9.00-8.88 (1H, m). 7.78 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.66-7.56 (1H, m), 7.47 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.26-7.08 (1H, m), 6.87 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.52 (1H, d. J=7.4 Hz), 4.41 (2H, s), 4.00-3.40 (3H, m), 3.33 (3H, s), 3.10-2.85 (4H, m), 2.73 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.20-1.80 (6H, m).
IR(KBr) : 3212, 2940, 2226, 1634, 1535, 1503, 1453, 1312, 1092, 953, 785 cm—1.
実施例 22
N- [1- [3- (4 -シァノフエニルォキシ) プロパン-卜ィル] ピぺリジン- 4 -ィ ル] -2-メトキシメチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド 二塩酸塩の合成
1) - [1- [3- (4-シァノフエニルォキシ) プロパン-卜ィル] ピぺリジン - 4- ィル] -2-メトキシメチル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4 -カルボキサミ ドの合成
3- (4-シァノフエニルォキシ) プロピルクロリド (282 mg, 1.44讓 ol) を N- (ピペリジン- 4-ィル) -2-メトキシメチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン -4-カルボキサミドニ塩酸塩 (500 mg, 1, 20 mmol)、 トリェチルァミン (605 mg, 6.00 mmol) 、 1, 8-ジァザビシクロ [5.4.0]- 7-ゥンデセン (366 mg, 2.41 mmol) 、 ヨウ化ナトリウム (216 mg, 1. 4 mmol) のァセトニトリル溶液 (20 ml) に加 え、 窒素雰囲気下 3日間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリ 力ゲル 25 g, 酢酸ェチル /メタノール = 4/1) で精製し Ν'- [1- [3- (4-シァノフ ェニルォキシ) プロパン- 1-ィル] ピぺリジン- 4-ィル] -2-メトキシメチル -5 - チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド (536 mg, 89%) を赤紫色 結晶として得た。
'H -腿 R (200 MHz, CDCし) δ: 7.58 (2Η, ddd, J=8.8, 1.8 and 1.8 Hz), 6.94 (2 ddd, J=8.8, 1.8 and 1.8 Hz). 6.78 (1H, s). 6.63 (1H, d, J=4.4 Hz), 6.62 (1H, d, J=3.8 Hz), 5.78 (1H, dd. J=4.4 and 3.8 Hz), 4.40 (2H, s), 4.06 (2H, t, J=6.2 Hz). 4.00-3.75 (1H, m), 3.41 (3H, s), 3.00-2.85 (2H. m), 2.55 (2H, t. J=7.2 Hz), 2.25-2.05 (2H, m), 2.05-1.90 (4H, m), 1.70—1.50 (2H, m).
IR (KBr) : 3266, 2946, 2224, 1605, 1549, 1508, 1485, 1302. 1260, 1173, 1096, 835, 733 cm—1.
2) N- [1- [3- (4 -シァノフエニルォキシ) プロパン - 1-ィル] ピぺリジン - 4- ィル] -2-メトキシメチル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4 -カルボキサミ ドニ塩酸塩の合成
濃塩酸 (1.2 ml) を N - [1- [3- (4-シァノフエニルォキシ) プロパン-卜ィル] ピぺリジン- 4-ィル] -2-メトキシメチル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド (530 mg, 1.05 mmol) のエタノール溶液 (8.0 ml) に室温下 で加え、 30分間室温下で攪拌した。 N- [1- [3- (4-シァノフエニルォキシ) プ 口パン-卜ィル] ピぺリジン- 4-ィル] -2-メトキシメチル- 5-チア- 1, 8b-ジァザ ァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩を (493 mg, 81%) 橙色結晶として 得、 濾過で集め、 エタノールで洗浄した。
n p. 170-175°C (decom. )
'Η-删 R (200 MHz, DMSO - d6) δ: 9.00-8.90 (1H, m), 7.78 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.70-7.56 (1H, m), 7.30-7.10 (1H, m), 7.11 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.87 (1H, d, J=9.4 Hz), 6.52 (1H, d, J=7.2 Hz), 4.41 (2H, s), 4.17 (2H, t, J-5.6 Hz), 4.00-2.90 (7H, m), 3.30 (3H, s), 2.40-2.15 (2H, m). 2.10-1.90 (4H, m). IR(KBr) : 3335, 3040. 2220, 1634, 1603, 1505, 1298, 1264, 1175, 1088, 843 cm"1.
元素分析値: C 27 H 3 03 SC · 2H 0として、
計算値: C, 52.94; H, 5.76; N, 11. 3.
実測値: C, 52.90; H, 5.92; , 11.18.
実施例 23
- [4- (4-フエ二ルビペリジン-卜ィル) ブタン-卜ィル] -2-メトキシメチル - 5 -チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩の合成
1) N- [4- (4-フエ二ルビペリジン-卜ィル) ブタン-卜ィル] -2-メトキシメ チル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドの合成
2規定水酸化ナトリウム水溶液(7.0 ml, .0 mmol)を、 2-メトキシメチル -5 - チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボン酸ェチル(2.00 g. 6.89 mmol)の エタノール溶液(15 ml)に室温下で加え、 2時間攪拌した。 反応液を濃塩酸で pH 4 に調整後減圧濃縮し残渣を次の反応に用いた。
N-ェチル -Ν'- 3-ジメチルァミノプロピルカルポジイミド塩酸塩 (2.61 g, 13.6 mmol) を上記残渣、 N-ヒドロキシベンゾトリァゾ一ルー水和物 (2.11 g, 13.8 mmol) のァセトニトリル懸濁液 (30 ml) に室温下で加え、 1.5時間室温下 で攪拌した。卜(4-アミノブタン-卜ィル) -4-フエ二ルビペリジン (1.92 8.26 mmol) 、 卜リエチルァミン (838 mg, 8.28 mmol) のァセトニトリル溶液 (15 ml) を反応液に加え室温下で 1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し残渣に水を加えク ロロホルムで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリ 力ゲル 70 g, 酢酸ェチル /メタノール = 3/1) で精製し N- [4- (4-フエ二ルピぺ リジン- 1-ィル) ブタン- 1-ィル] -2-メトキシメチル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァセ ナフチレン- 4-カルポキサミド (1.20 & 37%) を紫色非晶物として得た。
Ή- MR (200 MHz, CDC13) δ 7.36-7.14 (5Η, m), 6.83 (1H, s), 6.80-6.66 (1H, m), 6.59 (1H, d, J=4.0 Hz), 5.72 (1H, dd, J=4.0 and 4.0 Hz), 4.37 (2H, s), 3.39 (3H, s), 3.40-3.20 (2H. m), 3.20-3.05 (2H, m), 2.65-2.40 (5H, m), 2.25-2.00 (2H. m), 1.95-1.50 (6H, m).
IR (KBr) : 3241, 2932, 1620, 1551, 1486, 1283, 1094, 733 cm—1.
2) X- [4- (4_フエ二ルビペリジン- 1-ィル) ブタン-卜ィル] -2-メトキシメ チル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩の合成 濃塩酸 (2.4ml) を N- [4- (4-フエ二ルビペリジン-卜ィル) ブタン-卜ィル] -2-メトキシメチル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミ ド (1.20 g, 2.52 mrnol) のエタノール溶液 (15 ml) に室温下で加え、 30分間室温 下で攪拌した。 反応液を減圧濃縮して X- [4- (4-フエニルピペリジン-卜ィル) ブタン- 1-ィル] -2-メトキシメチル -5-チア- 1.8b-ジァザァセナフチレン- 4 -力 ルポキサミドニ塩酸塩 (1.00 g, 72%) を橙色非晶物として得た。
m. p. 120- 126°C (decom. )
Ή- MR (200 MHz, DMSO- dR) <5: 9.24-9.10 (1H, m), 7.82 (1H, s), 7.40- 7.18 (6H, m), 6.93 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.63 (1H, d, J=7.8 Hz), 4.47 (2H, s), 4.20-3.40 (3H, m), 3.34 (3H, s), 3.30-2.90 (6H, m), 2.20-1.85 (4H, m), 1.85-1.65 (2H, m), 1.63-1.40 (2H, m).
IR(KBr) : 2948, 1636, 1542, 1456, 1291, 1092, 762, 704 cm"1.
元素分析値: C27H34N402SC12 ·Η20として、
計算値: C, 57.14; H, 6.39; , 9.87.
実測値: C, 56.87; H, 6.52; , 9.56. 実施例 24
N-[l- (3 -フエニルプロパン- 1-ィル) ピぺリジン- 4-ィルメチル] -3-トリフル ォロメチル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-力ルポキサミドニ塩酸塩の 合成
1) (3-トリフルォロアセチルイミダゾ [1, 2- a] ピリジン- 5-ィルチオ) 酢酸 ェチルの合成
(イミダゾ [1, 2 - a] ピリジン - 5 -ィルチオ) 酢酸ェチル (1.18 g) の 1, 2-ジ クロ口ェ夕ン (15ml) 溶液にトリフルォロ酢酸無水物 (10.5 g) を加え、 12時 間加熱還流した。 放冷後、 反応液を濃縮した。 残留物にクロ口ホルムを加え、 炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒 減圧留去後、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル:へ キサン =1:卜 2:1)で分離精製し、褐色の油状物として目的物(579 mg,収率 34.9%) を得た。
Ή-NMR (200 MHz, CDC 1.0 δ 1.15 (3Η, t, J=7.2Hz), 3.75 (2H, s), 4.11 (2H, q, J=7.2Hz), 7.45 (1H, dd, J=7.0, 1.6Hz), 7.70 (1H, dd, J=8.8, 7.0Hz), 7.78 (1H, dd, J=8.8. 1.6Hz), 8.62 (1H, q, J-l.6Hz).
2) 3-トリフルォロメチル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボン酸 ェチルの合成
(3-トリフルォロアセチルイミダゾ [1, 2- a] ピリジン- 5-ィルチオ) 酢酸ェ チル (8.34 g) の無水酢酸 (50 ml) 溶液を 2.5時間加熱還流した。 反応液を濃 縮後、 残留物に酢酸ェチルを加え、 炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒留去後、 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー (酢酸ェチル:へキサン =1:2- 1:1) で分離精製し、 赤紫色の固体 として目的物 (7.39 g, 収率 93.7%) を得た。
m. p. 91-92°C
Ή-NMR (200 MHz, CDC13) 6 : 1.32 (3H, t, J=7.2Hz), 4.26 (2H, q, J=7.2Hz), 5.77 (1H, dd, J=6.6, 1.4Hz), 6.64 (1H, dd, J=9.2, 6.6Hz), 6.73 (1H, dd, J=9.2, 1. Hz), 7.20 (1H, q, J=2.6Hz). 元素分析値: C13H9N202SF3として、
計算値: C, 49.68; H, 2.89; X, 8.91
実測値: C, 49.55; H, 2.80; N, 8.97
3) 3-トリフルォロメチル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボン酸 の合成
3-卜リフルォロメチル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボン酸ェ チル (4.68 g) のメタノール (14.9 ml) 懸濁液に 2規定水酸化ナトリウム水溶 液 (14.9 ml) を加え、 室温で 1.5時間撹拌した。 1規定塩酸 (29.8 ml) を加え、 生じた沈殿を濾取、 水、 アセトンの順で洗浄し、 橙色固体として目的物 (3.91 g, 収率 91.8%) を得た。
元素分析値: C,
Figure imgf000126_0001
として、
計算値: C, 46.16; H, 1.76; N, 9.79
実測値: C, 45.19; H, 1.77; , 9.69
Ή-NMR (200 MHz, DMS0-d(i) δ 6.02 (1Η, q, J=2.6Hz), 6.44 (1H, m), 6.68 (1H, m). 6.89 (1H, m).
4) N- (ピペリジン- 4-ィルメチル) -3-トリフルォロメチル -5-チア- 1, 8b -ジ ァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド ·二塩酸塩の合成
3-卜リフルォロメチル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4—カルボン酸 (2.86 g, 10ミリモル) と N—ヒドロキシスクシンイミド (2.30 g, 20ミリモ ル) のァセトニトリル (80 ml) 懸濁液に、 卜ェチル -3- (3-ジメチルアミノブ 口ピル) カルポジイミド *塩酸塩 (3.83g, 20ミリモル) を加え、 室温で 3.5時 間撹拌した。 この反応液にトリェチルァミン (2.02g, 20ミリモル) 、 卜(tert - ブトキシカルポニル) ピぺリジン- 4-ィルメチルァミン (2.57 g, 12ミリモル) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を濃縮後、 クロ口ホルムを加え、 水、 飽 和食塩水の順で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒留去後、 残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル) で分離精製し、 N- [1- (tert-ブトキシカルボニル) ピぺリジン- 4-ィルメチル] -3-トリフルォロメチ ル -5-チア一 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミ ド (3.38 g, 収率 70.0%) を赤褐色固体として得た。
- [1- (tert-ブトキシカルポニル) ピぺリジン- 4-ィルメチル] -3-トリフル ォロメチル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド (3.098 g, 6.42ミリモル) のメタノール (20 ml) 溶液に濃塩酸 (10 ml) を加え、 室温で 2 時間撹拌した。 溶媒留去後。 残留物にエタノールを加え得られた沈殿を濾取、 ェタノ一ル、 アセトン、 ジェチルエーテルの順で洗浄し、 橙色固体として目的 物 (2.314 g, 収率 79.2%) を得た。
元素分析値: C17H19N40SC12F3'H20として、
計算値: C, 43.14; H, 4.47; X, 11.84
実測値: C, 43.42; H, 4.42; X, 12.00
' H- MR (200 MHz, DMS0 - d«) δ: 1.22-1.50 (2Η, m), 1.62-1.86 (3H, . m) , 2.70-3.10 (4Η, m), 3.15-3.35 (2Η, m), 6.59 (1H, d, J = 7.2Hz). 7.04 (1H, d, 1=8.8Hz), 7.21 (1H, dd, J=8.8, 7.2Hz), 7.51 (1H, q, J=2.0Hz), 8.70-9.16 (2H, br), 9.23(1H, brt).
5) N- [1- (3-フエニルプロパン-卜ィル) ピぺリジン- 4-ィルメチル] -3 -ト リフルォロメチル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドの合 成
X- (ピペリジン- 4 -ィルメチル) -3-トリフルォロメチル- 5-チア- 1, 8b-ジァザ ァセナフチレン- 4-カルボキサミド ·二塩酸塩 (1.36g, 2.99ミリモル) 、 卜ブ ロモ- 3-フエニルプロパン (892 mg, 4.48ミリモル) 、 卜リエチルァミン (1.22 g, 12.1ミリモル) のエタノール (50ml) 混合物を 7時間加熱還流した。 溶媒留 去後、 残留物にクロ口ホルムを加え、 水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。 溶媒留去後、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホル ム:メタノール =10:卜 8:1) で分離精製し、 赤紫色油状物として目的物 (766 mg, 収率 51.2%) を得た。
Ή-NMR (200 MHz, CDC13) δ 1.37-1.84 (3Η, m), 1.94 (2H, m), 2.15 (2H, m), 2.52 (2H, m), 2.65 (2H, m), 2.87 (2H, m), 3.02-3.24 (4H, m), 5.70 (1H, dd. J=6.8, 1.2Hz), 6.59 (1H, dd, J=9.2. 6.8Hz), 6.70 (1H, dd, J=9.2, 1.2Hz), 6.88 (1H, br), 7.10 (1H, q, J=2.2Hz), 7.12-7.33 (5H, m).
6) N- [1- (3-フエニルプロパン-卜ィル) ピぺリジン- 4-ィルメチル] -3-卜 リフルォロメチル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-力ルポキサミド ·二 塩酸塩の合成
N- [卜 (3-フエニルプロパン-卜ィル) ピぺリジン- 4-ィルメチル] -3-トリフ ルォロメチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド (766 mg) をメタノール (15 ml) に溶解し、 濃塩酸 (0.31 ml) を加えた。 溶媒留去後、 残留物にエタノール、 アセトンを加え、 得られた沈殿を濾取、 アセトン、 ジェ チルェ一テルの順で洗浄し、 黄色固体として目的物 (679 mg, 収率 77.3%) を 得た。
Ή-NMR (200 MHz, DMSO-dJ δ 1.40-2.16 (7Η, m), 2.63 (2H, m), 2.74- 3.27 (6H, m), 3.46 (2H, m), 6.66 (1H, d, J=7.2Hz), 7.07 (1H. d, J=8.4Hz), 7.15-7.36 (6H, m), 7.59 (1H, q, J=2.0Hz), 9.29 (1H, brt).
実施例 25
N'-[4- (4-フエ二ルビペリジン-卜ィル) ブタン-卜ィル] -3 -トリフルォロメチ ル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩の合成
1) N- [4- (4-フエ二ルビペリジン-卜ィル) ブタン-卜ィル] -3-トリフルォロ メチル -5-チア- 1.8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドの合成
3 -卜リフルォロメチル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボン酸 (1.00 g, 3.49 mmol) 、 N-ヒドロキシスクシンイミド (0.80 g, 6.95 mmol) のァセトニトリル溶液 (10 ml) に、 室温下 N-ェチル -Ν'- 3-ジメチルァミノプロ ピルカルポジイミド塩酸塩 (1.34 g, 6.99 mmol) を加え 2時間攪拌した。 反応 液に卜(4-アミノブタン-卜ィル) -4-フエ二ルビペリジン二塩酸塩(1.38 g, 4.52 mmol) 、 トリェチルァミン (2.00ml, 14.3匪 ol) のクロ口ホルム溶液 (10ml) を加え、 1時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水、 少量のエタノールを 加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢 酸ェチル /メタノール =2/1) で精製し、 酢酸ェチルで再結晶して X- [4_ (4-フエ 二ルビペリジン- 1-ィル) ブタン- 1-ィル] -3-トリフルォロメチル- 5-チア- 1, 8b- ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド (675 mg, 39%) を橙色結晶として得 た。
m. p. 145- 147で.
Ή-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 7.24-7.06 (5Η, m), 6.69-6.51 (2H, m), 5.66 (1H, d, J=7.6 Hz), 3.35-3.07 (4H, m), 2.68-2.39 (3H, m), 2.26-1.88 (6H, m), 1.81-1.56 (4H, m).
IR (KBr) : 1664, 1292, 1169, 1126 cm—1.
2) N- [4- (4-フエ二ルビペリジン-卜ィル) ブタン-卜ィル] -3-トリフルォロ メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩の合成
N- [4- (4-フエ二ルビペリジン-卜ィル) ブタン-卜ィル] -3-トリフルォロメチ ル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド (594 mg, 1.19匪 ol) のエタノール溶液 (5.0 ml) に濃塩酸 (0.50 ml) を加え、 室温で数分間攪拌し た。反応液を減圧濃縮し残渣にエタノール、ジェチルエーテルを加え、 X- [4- (4 - フエ二ルビペリジン-卜ィル) ブタン- 1-ィル] -3-トリフルォロメチル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩 (558 mg, 82%) を黄 色結晶として得、 濾過で集め、 エタノール、 ジェチルェ一テルで洗浄した。 mp. 135-138°C.
Ή-NMR (200 MHz, DMSO- dB) δ: 11.00-10.73 (1Η, m), 9.25 (1H, t, J=5.4 Hz), 7.58 (1H, d, J = l.8 Hz), 7.40-7.12 (6H, in), 7.06 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.66 (1H, d, J=6.8 Hz), 3.64-3.37 (2H, m), 3.34-2.68 (7H, ra), 2.29-1.38 (8H, m).
IR (KBr) : 1670, 1261, 1180, 1134 cm"1.
元素分析値: C26H29N40SC12F3'H20として、
計算値: C, 52.79; H, 5.28; N, 9.47.
実測値: C, 52.83; H, 5.40; , 9.42.
実施例 26
N-[l- (3-フエニルプロパン-卜ィル) ピぺリジン- 4-ィル] -3-トリフルォロメ チル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4 -カルボキサミドニ塩酸塩の合成
1) N- (1- tert-ブトキシカルボ二ルビペリジン- 4-ィル) -3-トリフルォロメ チル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドの合成
3 -トリフルォロメチル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボン酸 (3.00 g, 10.5 mmol) 、 Ντ—ヒドロキシスクシンイミド (2.40 g, 20.9 mmol) のァセトニトリル溶液 (20 ml) に、 室温下 N-ェチル -3-ジメチルァミノプロ ピルカルポジイミド塩酸塩 (4.02 g, 21.0 mmol) を加え 2.5時間攪拌した。 反 応液に 4-ァミノピペリジン- 1-カルボン酸- ten-ブチル 0.5硫酸水素力リゥム塩 (3.38 g, 12.6腿 ol)、 1, 8-ジァザビシクロ [5.4.0]- 7-ゥンデセン(3.82 g, 25.1 薩 ol) 、 トリェチルァミン (2.20 ml, 15.8腿 ol) のァセトニトリル懸濁液 (20 ml) を加え、 1時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水を加え、 クロロホ ルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル—酢 酸ェチル /メタノール =9/1) で精製し、 酢酸ェチルで再結晶して \- (1- ten -ブ トキシカルボ二ルビペリジン- 4-ィル) -3-卜リフルォロメチル -5-チア- 1, 8b -ジ ァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド (1.95 & 40%) を橙色結晶として得た。 m. p. 205-207°C.
Ή-XMR (200 MHz. CDC 1.0 δ: 7.15-7.12(1H, m). 6.77—6.60 (2H, m), 6.47 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5. To (iH, dd, J -7.0 and 1.0 Hz), 4.15-3.78 (3H, m), 2.98-2.78 (2H, m), 2.03-1.82 (2H. m), 1.46 (9H, s), 1.51-1.30 (2H, m).
IR (KBr) : 1678, 1624, 1552, 1479, 1431, 1365, 1302, 1176, 1140, 1120, 770 cm—1.
2) N- (ピペリジン- 4-ィル) -3-トリフルォロメチル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァ セナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩の合成
- (1-tert-ブ卜キシカルボニルピペリジン- 4-ィル) -3-トリフルォロメチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-力ルポキサミド (1.86 g, 3.97 mmol) のエタノール溶液 (15 ml) に室温下濃塩酸 (5.0 ml) を加え、 1時間攪拌した。 反応液にエタノール (15 ml) を加え、 N- (ピペリジン- 4-ィル) -3-トリフルォ ロメチル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミ ドニ塩酸塩 (1.66 g, 94%) を黄色結晶として得、 濾過で集め、 エタノール、 ジェチルェ 一テルで洗浄した。
m. p. >300°C (decom. ).
Ή- MR (200 MHz, DMS0-dfi) <5 : 9.38 (1H, d, J=7.4 Hz), 9.39-9.04 (2H, m), 7.60-7.51 (1H, m), 7.23 (1H, dd, J=9.2 and 7.2 Hz), 7.05 (1H. d, J=8.4 Hz), 6.63 (1H, d, J=6.6 Hz), 3.96-3.73 (1H, m), 3.33-3.13 (2H, m), 3.08-2.82 (2H, m), 1.99-1.55 (4H, m).
IR (KBr) : 1670, 1641, 1539, 1358, 1321, 1259, 1178, 1130 cm"'.
3) [卜 (3-フエニルプロパン-卜ィル) ピぺリジン- 4-ィル] -3-トリフルォ ロメチル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドの合成
卜ブロモ -3-フエニルプロパン (0.36 ml, 2.37 mmol) を N- (ピペリジン- 4- ィル) -3-トリフルォロメチル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4 -カルボキ サミドニ塩酸塩 (885 mg, 2.01 mmol) , トリェチルァミン (1.40 ml, 10.0 mmol) のエタノール溶液 (6.0 ml) に加え、 窒素雰囲気下 16時間加熱還流した。 反応 液を減圧濃縮し、 残渣に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル /メタノール = 4/1) で精製し、 クロ 口ホルム-酢酸ェチルで再結晶をして N-[l- (3-フエニルプロパン-卜ィル) ピぺ リジン- 4-ィル] _3_トリフルォロメチル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド (427 mg, 44%) を赤紫色結晶として得た。
m. p. 160-162°C.
1 H-NMR (200 MHz, CDC13) δ : 7.33-7.10 (6H, m), 6.74-6.55 (2H, m), 6.41-6.29 (1H, m), 5.71 (1H, d, J=5.8 Hz), 3.92-3.68 (1H, m), 2.97-2.84 (2H, m), 2.70-2.57 (2H, m), 2.47-2.36 (2H, m), 2.24-2.06 (2H, m), 2.02-1.74 (4H, m), 1.69-1.48 (2H, m).
IR (KBr) : 1635, 1545, 1298, 1167, 1117 cm"1.
4) -[l- (3-フエニルプロパン-卜ィル) ピぺリジン- 4-ィル] -3-トリフルォ ロメチル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩の合 成
N-[l- (3-フエニルプロパン-卜ィル) ピぺリジン- 4-ィル] -3-トリフルォロメ チル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド (373 mg, 0.77 mmol) のエタノール溶液 (10 ml) に濃塩酸 (0.50 ml) を加え、 室温で数分間 攪拌した。 反応液を減圧濃縮し残渣に 2-プロパノール、 ジェチルエーテルを加 え、 N- [卜 (3-フエニルプロパン-卜ィル) ピぺリジン- 4-ィル] -3-トリフルォロ メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩(298 mg, 69%) を黄色結晶として得、 濾過で集め、 2-プロパノール、 ジェチルエーテル で洗浄した。
m. p. 161-167°C (decom. )
Ή- MR (200 MHz, DMSO- d,') δ: 11.02-10.78 (1H, m), 9.55 (0.2H. d, J=7.2 Hz), 9.35 (0.8H, d, J=7.2 Hz), 7.52 (1H, d, }=2.0 Hz), 7.38-7. 14 (6H, m), 7.03 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.59 (1H, d, J-7.0 Hz), 4.09-3.97 (0.2H, m), 3.89-3.67 (0.8H, m), 3.56-3.30 (2H, m), 3.25-2.82 (4H, m), 2.71-2.53 (2H, m), 2.21-1.63 (6H, m).
IR (KBr) : 1643, 1356, 1323, 1259, 1186, 1135 cm"1.
元素分析値: C2 7N.,0SC1 ·0, 5Η20として、
計算値: C. 52.82; H, 4.96; N, 9.86.
実測値: C. 52.65; H, 4.96; X. 9.89.
実施例 27
N- [1- (3-メチルブタン- 1-ィル) ピぺリジン- 4-ィル] - 2 -メチル -5-チア - 1.8b- ジァザァセナフチレン- 4 -カルボキサミドニ塩酸塩の合成
1) N- [1- (3-メチルブタン- 1-ィル) ピぺリジン- 4-ィル] -2-メチル -5-チア -1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドの合成
メタンスルホン酸 3-メチルブチル (115 mg, 0.692 mmol) を、 N- (ピペリジン - 4 -ィル) -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ 塩酸塩 (224 mg, 0.578匪 ol) 、 トリェチルァミン (292 mg, 2.88 mmol) 、 1, 8- ジァザビシクロ [5.4.0] -7-ゥンデセン (183 mg, 1.20 mmol) 、 ヨウ化ナトリ ゥム (104 mg, 0.694匪 ol) のァセトニトリル溶液 (10 ml) に加え、 窒素雰囲 気下 40時間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水を加え、 クロ口ホル ムで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (シリカゲル 10 g、 酢酸 ェチル /メタノール =2/1) で精製し N- [1- (3-メチルブタン- 1-ィル) ピベリジ ン- 4-ィル] -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド (54.3 mg, 24%) を紫色油状物として得た。
'H- MR(200 MHz, CDC13) δ: 6.73 (1Η, s), 6.62 (1H, d. J=4.8 Hz). 6.61 (1H, d, J=2.6 Hz), 5.77 (1H. dd, J-4.8 and 2.6 Hz), 5.71 (1H. d, J=8.2 Hz), 3.90-3.70 (1H, m). 3.00-2.80 (2H, m), 2.40-2.20 (4H, m). 2.17 (3H, s), 2.15-1.85 (3H, m), 1.70-1.30 (4H, m), 0.90 (6H, d, J=6.2 Hz).
IR(neat): 3229, 2953, 2868, 1611, 1551, 1483, 1277, 1242, 1219, 1144, 1101, 976, 770, 733 cm"'.
2) N- [1- (3-メチルブタン-卜ィル) ピぺリジン- 4-ィル] -2-メチル -5-チア - 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩の合成
濃塩酸 (0.2ml) を N;- [1- (3-メチルブタン-卜ィル) ピぺリジン -4-ィル] - 2 - メチル -5-チア- 1.8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド (54.3mg, 0.141 mmol)のエタノール溶液(2.0ml) に室温下で加え、 30分室温下で攪拌した。 反 応液を減圧濃縮して X- [卜 (3-メチルブタン- 1_ィル) ピぺリジン- 4-ィル] -2 - メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩 (54.3 mg, 84¾) を橙色結晶として得、 濾過で集め、 ジェチルエーテルで洗浄した。 m. p. 184-186°C(decom. )
Ή-NMR (200 MHz, DMSO- d6) δ d: 8.95-8.75 (1H, m), 7.52 (1H, s), 7.30-7.15 (1H, m), 6.95-6.85 (1H, m), 6.60-6.50 (1H, m), 4.00-2.80 (5H, m), 2.21 (3H, s), 2.10-1.85 (6H, m), 1.70-1.50 (3H, m), 0.90 (6H, d, J=5.0 Hz).
IR(KBr): 3314, 3229, 2957, 2705, 1634, 1582, 1537, 1503, 1435, 1300, 1262, 949, 783 cnf'. 元素分析値: C21H3。N40SC12'2.5H20として
計算値: C, 50.19; H, 7.02; N, 11.15.
実測値: C, 49.92; H, 6.73; N, 11.20.
実施例 28
'- [卜(4-メチルペンタン-卜ィル)ピペリジン- 4-ィル] -2-メチル -5-チア- 1, 8b- ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩の合成
1) N- [1- (4-メチルペンタン-卜ィル) ピぺリジン- 4-ィル] -2-メチル -5-チ ァ- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドの合成
メタンスルホン酸 4-メチルペンチル (448 mg, 2.49 mmol) を、 N- (ピベリジ ン- 4-ィル) -'2-メチル -5-チア- 1.8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルポキサミド 二塩酸塩 (800 mg, 2.07 mmol) 、 トリェチルァミン (1.05 g, 10.4匪 ol) 、 1.8-ジァザビシクロ [5.4.0] -7-ゥンデセン (631 mg, 4.15 mmol) 、 ヨウ化ナ トリウム (373 mg, 2.49mmol) のァセトニトリル溶液 (40 ml) に加え、 窒素雰 囲気下 16時間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水を加え、 クロロホ ルムで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (シリカゲル 20 g、 酢酸ェチル /メタノール =2/1) で精製し X- [卜 -メチルペンタン-卜ィル) ピ ペリジン- 4-ィル] -2-メチル -5 -チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキ サミド (155 mg, 19%) を紫色結晶として得、 へキサンで洗浄した。
Ή- MR (200 MHz, CDC13) δ: 6.74 (1Η, s), 6.61 (1H, d, J=5.2 Hz). 6.61 (1H, d, J=3.0 Hz), 5.77 (1H, dd, J=5.2 and 3.0 Hz), 5.80-5.70 (1H, m), 4.00-3.75 (1H, m), 3.00-2.80 (2H, m), 2.40-2.25 (1H, m), 2.17 (3H, s), 2.20-1.90 (6H, m), 1.70-1.40 (4H, m), 1.30-1.10 (2H, m), 0.88 (6H, d, J=6.6 Hz).
IR(KBr): 3221, 2951, 1611, 1524, 1483, 1277, 770, 731 cm—1.
元素分析値: C22H3。N40S · 0.5H20として
計算値: C, 64.83; Η, 7.67; , 13.75.
実測値: C, 65.11; Η, 7.40; Ν, 13.96.
2) - [1- (4-メチルペンタン-卜ィル) ピぺリジン- 4-ィル] -2-メチル -5-チア -1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩の合成 濃塩酸 (1.4 ml) を N- [1- (4-メチルペンタン-卜ィル) ピぺリジン- 4-ィル] - 2 -メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド (155 mg, 0.389 mmol) のエタノール溶液 (5.0 ml) に室温下で加え、 30分室温下で攪拌 した。 反応液を減圧濃縮して [1- (4-メチルペンタン-卜ィル) ピぺリジン - 4-ィル] -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ 塩酸塩 (155 mg, 85¾) を橙色結晶として得、 濾過で集め、 ジェチルエーテルで 洗浄した。
m. p. 166-170°C(decom. )
Ή- MR (200 MHz, DMS0-dB) δ : 9.00-8.80 (1H. m), 7.70-7.45 (1H. m), 7.35-7. lo (1H, m), 6.95-6.85 (1H, m), 6.65-6.50 (1H, m), 4.00—2.90 (5H, m), 2.22 (3H, s), 2.10-1.80 (6H. m), 1.80-1.40 (3H, m), 1.30-1.10 (2H, m), 0.88 (6H, d, J=6.6 Hz).
龍 Br): 3229, 2957, 2697, 1636, 1535, 1501, 1300, 1229. 1171, 785 cm-'. 元素分析値: C22H32N40SC 1,·1.5Η20として
計算値: C, 53.01; Η, 7.08; Ν, 11.24.
実測値: C, 53.11; Η, 6.82; Ν, 11.20.
実施例 29
Ν- [1- (3-シクロへキシルプロパン-卜ィル) ピぺリジン- 4-ィル] - 2-メチル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩の合成
1) N- [1- (3-シクロへキシルプロパン-卜ィル) ピぺリジン- 4-ィル] -2-メチ ル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4 -カルボキサミドの合成
メタンスルホン酸 3-シクロへキシルプロピル (549 mg, 2.49 mmol) を、 N- (ピ ペリジン- 4-ィル) -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキ サミドニ塩酸塩 (800 mg, 2.07匪 ol) 、 トリェチルァミン (1.05g, 4匪 ol) 、 1, 8-ジァザビシクロ [5.4.0] -7-ゥンデセン (631 mg, 4, 14隨 ol) 、 ヨウ化ナ トリウム (373 mg, 2.49mmol) のァセトニトリル溶液 (40 ml) に加え、 窒素雰 囲気下 20時間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水を加え、 クロロホ ルムで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (シリカゲル 20 g、 酢酸ェチル /メタノール =3/1) で精製し Ντ- [1- (3-シクロへキシルプロパン-卜 ィル) ピぺリジン- 4-ィル] -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4- カルボキサミド (261 mg, 29%) を紫色結晶として得た。
Ή-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 6.74 (1Η, s), 6.61 (1H, d, J=5.0 Hz), 6.61 (1H, d, J=2.8 Hz), 5.77 (1H, dd, J=5.0 and 2.8 Hz), 5.76-5.68 (1H, m), 4.00-3.70 (1H, m), 3.00-2.80 (2H, m), 2.40-2.30 (2H, m), 2.30-2.05 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.05-1.85 (2H, m), 1.80-1.40 (5H, m), 1.40-1.10 (8H, m), 1.00-0.80 (4H, m).
IR(KBr): 3252, 2922, 2849, 1611, 1549, 1524, 1483, 1447, 1277, 1242, 731 cm"1.
2) N- [1- (3-シクロへキシルプロパン-卜ィル) ピぺリジン- 4-ィル] -2-メチ ル- 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-力ルポキサミドニ塩酸塩の合成 濃塩酸 (2.1 ml) を N- [1- (3-シクロへキシルプロパン-卜ィル) ピぺリジン - 4-ィル] -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド(248 mg, 0.565 mmol) のエタノール溶液 (8.0 ml) に室温下で加え、 30分室温下で 攪拌した。 反応液を減圧濃縮して X- [1- (3-シクロへキシルプロパン-卜ィル) ピペリジン- 4-ィル] - 2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボ キサミドニ塩酸塩 (234 mg, 81¾) を橙色結晶として得、 濾過で集め、 ジェチル エーテルで洗浄した。
m. p. 172-177°C(decom. )
Ή-NMR (200 MHz, DMSO- d6) δ : 9.00-8.80 (1H, m), 7.70-7.50 (1H, m), 7.35-7.15 (1H, m), 7.00-6.80 (1H, m), 6.65-6.50 (1H, m), 4.00-2.80 (5H, m), 2.23 (3H, s), 2.20-1.80 (5H, m), 1.80-1.50 (8H, m), 1.35-1.05 (6H, m), 1.00-0.70 (2H, m).
IR(KBr): 3221, 2922, 2851, 1632, 1535, 1501, 1449, 1325, 1300, 1265, 783 cm"'. 実施例 30
N- [1- (2-シクロへキシルェタン- 1-ィル) ピぺリジン- 4-ィル] - 2-メチル -5- チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩の合成
1) N- [1- (2-シクロへキシルェ夕ン -卜ィル) ピぺリジン- 4-ィル] -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドの合成
メタンスルホン酸 2-シクロへキシルェチル (512 mg, 2.48 mmol) を、 N- (ピ ペリジン- 4-ィル) - 2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4 -カルボキ サミドニ塩酸塩 (800 mg, 2.07 mmol) 、 トリェチルァミン (1.05 g, 10.4 mmol) 、 1, 8-ジァザビシクロ [5.4.0] -7-ゥンデセン (631 mg, 4.15 mmol) 、 ヨウ化ナ トリウム (373 mg, 2.49誦 ol) のァセトニトリル溶液 (40 ml) に加え、 窒素雰 囲気下 22時間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水を加え、 クロロホ ルムで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (シリカゲル 30 g、 酢酸ェチル /メタノール =3/1) で精製し N- [1- (2-シクロへキシルェタン- 1 -ィ ル) ピぺリジン- 4-ィル] -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4 -力 ルボキサミド (278 mg, 32%) を紫色結晶として得、 濾過で集め、 へキサンで洗 浄した。
'Η-画 R (200 MHz, CDC13) δ: 6.77 (1H, s), 6.61 (1H, d, J = 5.0 Hz), 6.60 (1H, d, J=2.8 Hz), 5.91 (1H, d, J=8.2 Hz), 5.76 (1H, dd, J=5.0 and 2.8 Hz), 4.00-3.75 (1H, m), 3.05-2.90 (2H, m), 2.80-2.55 (2H, m), 2.45 (2H, t, J=8.0
Hz), 2.30-2.05 (1H, m), 2.17 (3H, s), 2.05-1.90 (2H, m), 1.80-1.55 (6H, m), 1.55-1.40 (2H, m), 1.40-1.05 (4H, m), 1.05-0.90 (2H, m).
IR(KBr): 3241, 2924, 2851, 1611, 1551, 1483, 1277, 731 cnf1.
元素分析値: C24H32N40S'l.5H20として
計算値: C, 63.83; H, 7.81; N, 12.41.
実測値: C, 63.87; H, 7.51; , 12.29.
2) N- [1- (2-シクロへキシルェタン-卜ィル) ピぺリジン- 4-ィル] -2-メチル - 5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミドニ塩酸塩の合成 濃塩酸 (2.1 ml) を N- [1- (2-シクロへキシルェ夕ン -卜ィル) ピぺリジン- 4- ィル] -2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルボキサミド(252mg, 0.593 mmol) のエタノール溶液 (8.0 ml) に室温下で加え、 30分室温下で攪拌 した。 反応液を減圧濃縮して N- [1- (2-シクロへキシルェタン-卜ィル) ピぺ リジン- 4-ィル] - 2-メチル -5-チア- 1, 8b-ジァザァセナフチレン- 4-カルポキサ ミドニ塩酸塩 (281 mg, 95¾) を橙色結晶として得、 濾過で集め、 ジェチルエー テルで洗浄した。
m. p. 190 - 194°C(decom. )
Ή-NMR (200 MHz, DMS0-d6) δ : 9.00-8.80 (1H, m), 7.65-7.50 (1H, m), 7.40-7.20 (1H, m), 7.00-6.85 (1H, m). 6.70-6.55 (1H, m), 4.00-2.80 (5H, m), 2.24 (3H, s), 2.20-1.80 (5H, m), 1.80—1.50 (8H, m), 1.40-1.05 (4H, m), 1.05-0.80 (2H, m).
IR(KBr): 3210, 2926, 2851, 1638, 1541, 1501, 1449, 1298, 1227, 990, 951 cm"'. 産業上の利用可能性
本発明の化合物 (I) 又はその塩は、 優れた LDL受容体増加作用、 血中脂質 低下作用、 血糖低下作用、 糖尿病合併症改善作用等を有するので、 この化合物 を含有する医薬製剤は、 例えば動脈硬化、 高脂血症、 糖尿病、 糖尿病性合併症 等の疾患の安全かつ有用な予防 ·治療薬となり得る。

Claims

請求の範囲
1. 式 (I)
Figure imgf000139_0001
〔式中、 Q環は置換されていてもよいピリジン環を示し、
R1及び R2の一つは水素原子を、 他の一つは置換されていてもよい低級アルキ ル基を示し、
Y "は結合手又は置換されていてもよい 2価の炭化水素基を示し、
ZQは酸素原子、 窒素原子、 一 CO—、 一 CS -、 -S02N(R3)- (R3は水 素原子又は置換されていてもよい炭化水素基を示す。 ) 又は S(〇)n (nは 0、 1又は 2を示す。 ) を介していてもよい塩基性基を示し、
は単結合又は二重結合を示す。 〕
で表わされる化合物又はその塩。
2. R 1が低級アルコキシ基又は低級アルキルチオ基で置換されていてもよい低 級アルキル基で、 R 2が水素原子である請求項 1記載の化合物。
3. R'がメチル基、 メチルチオメチル基又はメトキシメチル基である請求項 2 記載の化合物。
4. R'が水素原子で、 R2がハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキ ル基である請求項 1記載の化合物。
5. R 2がトリフルォロメチル基である請求項 4記載の化合物。
6. Z βが分子量 1000以下の基である請求項 1記載の化合物。
7. 式 (Ι')
Z
R
〔式中、 A及び Bはそれぞれ置換されていてもよい 2価の炭化水素基を示し, それぞれ— CON (R4 a)―、 一 CO—又は— N(R4a)—を介していてもよく、 Xは結合手、 酸素原子、 硫黄原子、 — N(R5) C〇一、 — C〇N(R5)—、 — C〇一又は一 N(R5)—を示し、
Yは結合手、 -CH=CH- 又は を示し,
Figure imgf000140_0001
は単結合又は二重結合を示し、
Zは— CO—、 — COO—、 一 C〇N(R3)—、 — S〇2N(R3)—又は
-S (O)m- (mは 0、 1又は 2を示す) を示し、
R3、 R R4a及び R 5はそれぞれ水素原子又は置換されていてもよい炭化水素 基を示し、
R3と A、 R4と A、 R4と B、 R4と R5又は R4と Rは環を形成するために結合 していてもよく、
Rは置換されていてもよい炭化水素基又は置換されていてもよい複素環基を示 し、 Q環、 R1及び R 2は請求項 1記載と同意義を示す。 〕 で表わされる化合物 又はその塩である請求項 1記載の化合物。
8. 式
Figure imgf000140_0002
〔式中、 A及び Bはそれぞれ置換されていてもよい 2価の炭化水素基を示し、 それぞれ— CON (R 4 a)—、 一 CO—又は一 N(R4 a)—を介していてもよく、 Xは結合手、 酸素原子、 硫黄原子、 一 N(R5)CO—、 —CON(R5)—、 — CO—又は一 N(R5)—を示し、
Yは結合手、 - CH=CH- 又は - CH=CHtT^ を示し,
- は単結合又は二重結合を示し、
R3、 R4、 R4a及び R 5はそれぞれ水素原子又は置換されていてもよい炭化水素 基を示すか、
あるいは R3と A、 R4と A、 R4と B、 R4と R5又は R4と Rは環を形成するた めに結合していてもよく、
Rは置換されていてもよい炭化水素基又は置換されていてもよい複素環基を示 し、 Q環、 R1及び ま請求項 1記載と同意義を示す。 〕 で表わされる化合物 又はその塩である請求項 1記載の化合物。
9. Q環が無置換のピリジン環であり、
Xが結合手又は酸素原子であり、
Yが結合手、 又は //一 "\であり、 A及び Bがそれぞれ C ,— ,5アルキレンであり、
R 3及び R 4がそれぞれ水素原子、 C,— , 5アルキル基、 3-8シクロアルキル基、
C 2- , 8アルケニル基、 C ァラルキル基又は C 6— , 4ァリ一ル基であり、
Rが C 6- , 4ァリール基である請求項 8記載の化合物。
10. 式 4 0
Figure imgf000142_0001
〔式中、 環は置換されていてもよい窒素原子を含有する複素環基を示し, A'は結合手又は置換されていてもよい 2価の炭化水素基を示し、 さらに — C〇N(R4a)—、 —CO—又は— N(R 4 "—を介していてもよく、
Bは置換されていてもよい 2価の炭化水素基を示し、
Xは結合手、 酸素原子、 硫黄原子、 一 \τ(Rδ)C〇- CON(R5)― — CO—又は— N(R5)—を示し、
Yは結合手、 - を示し
Figure imgf000142_0002
は単結合又は二重結合を示し,
R3 R"及び R 5はそれぞれ水素原子又は置換されていてもよい炭化水素基を 示すか,
あるいは R 3と A 'は環を形成するために結合していてもよく、
Rは置換されていてもよい炭化水素基又は置換されていてもよい複素環基を示 し、 Q環、 R'及び 'は請求項 1記載と同意義を示す。 〕 で表わされる化合物 又はその塩である請求項 1記載の化合物。
1 1. Q環が無置換のピリジン環であり、
R3が水素原子、 C,— 15アルキル基、 C38シクロアルキル基、 C218ァルケ二 ル基、 C 7 - , fiァラルキル基又は C 6— , 4ァリ一ル基であり、
A1が (i) 結合手、 (ii) 水酸基、 ォキソ基及びフエニル基から選ばれる 1な いし 3個の置換基を有していてもよい アルキレン基、 (iii) C216アル ケニレン基又は (iv) フエ二レン基であり、
Bが (i) 水酸基、 ォキソ基及びフエニル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基 を有していてもよい c ,アルキレン基、(ii) C2アルケニレン基又は(iii) フエ二レン基であり、
環が式
Figure imgf000143_0001
Figure imgf000143_0002
〔式中、 は N又は CHを示す。 〕 で表わされる基であり、
Xが結合手、 酸素原子、 硫黄原子、 又は一 CON (R5) -であり、
R 5が水素原子又は C 5アルキル基である請求項 10記載の化合物。
12. 式
Figure imgf000143_0003
〔式中、 Q環は置換されていてもよいピリジン環を示し、
A1は結合手又は置換されていてもよい 2価の炭化水素基を示し、 さらに — C〇N(R4a)—、 — CO—又は— N(R4a)—を介していてもよく、
Bは置換されていてもよい 2価の炭化水素基を示し、
Xは結合手、 酸素原子、 硫黄原子、 一 N(R5)CO -、 一 C〇N(R5)—、 — CO—又は— N(R5)—を示し、
は単結合又は二重結合を示し、
R3 R4a及び R 5はそれぞれ水素原子又は置換されていてもよい炭化水素基を 示し、
Rは置換されていてもよい炭化水素基又は置換されていてもよい複素環基を示 し、
G'及び G2のうち一つは N、 他の一つは CH C(CN)又は Nを示し、
Ga環は置換基を有していてもよく、
gは 0 1又は 2を示し、 Q環、 R'及び R 2は請求項 1記載と同意義を示す。 〕 で表される化合物又はその塩である請求項 1記載の化合物。
13. Q環が、 ニトロ基、 ヒドロキシ基、 シァノ基、 力ルバモイル基、 チォカ ルバモイル基、 モノ—又はジー C , -4アルキル一力ルバモイル基、 力ルポキシル 基、 C ,-4アルコキシ—カルボニル基本、 スルホ基、 ハロゲン原子、 4アル コキシ基、 フエノキシ基、 ナフ卜キシ基、 ベンジルォキシ基、 ハロゲノフエノ キシ基、 アルキルチオ基、 メルカプト基、 フエ二ルチオ基、 ピリジルチオ 基、 C卜4アルキルスルフィニル基、 フエニルスルフィニル基、 C, アルキル スルホニル基、 フエニルスルホニル基、 アミノ基、 3ァシルアミノ基、 モノ 一又はジ— C 4アルキルアミノ基、 C ,-4アルキル基及び C ,_4ハロゲノアルキ ル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよいピリジン環である 請求項 12記載の化合物。
14. A1が結合手又は一 C〇N(R4a)― — CO—又は一 N(R4a)— (R4aは 請求項 10記載と同意義を示す) を介していてもよい アルキレン基又は
C2lf;アルケニレン基である請求項 12記載の化合物。
15. Bが C,-, 5アルキレン基又は C 6アルケニレン基である請求項 12記 載の化合物。
16. Xが結合手、 酸素原子、 硫黄原子、 一 CONH—又は— CO—である請 求項 10記載の化合物。
17. R3が水素原子、 C,— 15アルキル基、 C3-8シクロアルキル基、 C2-,8ァ ルケニル基、 (:7-16ァラルキル基又はじ 14ァリール基である請求項 12記載 の化合物。
18. R力 ^Dd— アルキル基、 C38シクロアルキル基又は C2187ルケ二 ル基であって、 これらの基は、 (i)ニトロ基、 (ii)ヒドロキシ基、 (iii)シァノ 基、 (iv)力ルバモイル基、 (V)モノ—又はジー C,-4アルキル—力ルバモイル基、 (vi)力ルポキシル基、 (vii)C 4アルコキシ—カルボ二ル基、 (viii)スルホ基、 (ix)ハロゲン原子、 (x)C,— 4アルコキシ基、 (xi)フエノキシ基、 (xii)ハロゲノ フエノキシ基、 (xiiDC,^アルキルチオ基、 (xiv)メルカプト基、 (XV)フエ二 ルチオ基、(xvi)ピリジルチオ基、 (xvii)C,— 4アルキルスルフィニル基、 (xviii) 0, -4アルキルスルホニル基、 (xix)アミノ基、 (xx)^^アルカノィルァミノ基、 (xxi)モノ—又はジ— C 4アルキルアミノ基、 (xxii) 4ないし 6員環状アミノ 基、 (xxiii) C ,— 3アルカノィル基、 (xxiv)ベンゾィル基及び (XXV) 5ないし 10 員複素環基から選ばれる 1ないし 5個の置換基を有していてもよい、
(2) (i)ハロゲン原子、 (ii)C,— 4アルキル基、 (m)C2-Kアルケニル基、 (iv) C, -3アルカノィル基、 (v)C,— 4アルコキシ基、 (vi)ニトロ基、 (vii)シァノ基、 (viii)ヒドロキシ基、 (ix) C 4アルコキシ—カルボニル基、 (X)力ルバモイル 基、 (X i )モノ—又はジー C , - ァルキル―力ルポニル基及び (X i i )モノ—又はジ 一 C24アルケニルーカルボニル基から選ばれる 1ないし 4個の置換基を有し ていてもよい C7— ,,;ァラルキル基、
(3) (i)ハロゲン原子、 (ϋ) ^_4アルキル基、 (iii)C,-4ノ、ロゲノアルキル基、 (iv)C, ハロゲノアルコキシ基、 (v)C,—4アルコキシ基、 (vi)C,— 4アルキル チォ基、 (vi i)ヒドロキシ基、 (vii i)力ルポキシル基、 (ix)シァノ基、 (X)二卜 口基、 (xi)アミノ基、 (xii)モノ—又はジ— C,-4アルキルアミノ基、 (xiii)ホ ルミル基、 (xiv)メルカプト基、 (XV) C ,-4アルキル一カルボニル基、 (xvi)Ci- 4アルコキシ一カルボニル基、 (xvii)スルホ基、 (xviii) C ,-4アルキルスルホ二 ル基、 (xix)力ルバモイル基、 (XX)モノー又はジ— C,—4アルキル—力ルバモイ ル基、 (xxi)ォキソ基及び (xxii)チォキソ基から選ばれる 1ないし 4個の置換基 を有していてもよい -|4ァリール基、 又は
(4)環を構成する原子として、 酸素、 硫黄及び窒素から選ばれる 1ないし 4個 のへテロ原子を含む 5又は 6員単環式複素環基又は環を構成する原子として、 酸素、 硫黄及び窒素から選ばれる 1ないし 6個のへテロ原子を含む 2環式縮合 複素環基であって、 これらの基は、 (i)ハロゲン原子、 (ii)C,-4アルキル基、 (iiDd— 4ハロゲノアルキル基、 (iv)C,— 4ハロゲノアルコキシ基、 (v)C,— 4ァ ルコキシ基、 (vi)C,— 4アルキルチォ基、 (vii)ヒドロキシ基、 (viii)カルポキ シル基、 (ix)シァノ基、 (X)ニトロ基、 (xi)アミノ基、 (xii)モノ—又はジー -4アルキルアミノ基、 (xiii)ホルミル基、 (xiv)メルカプト基、 (xv)^ アル キル—カルポニル基、 (xvOd-4アルコキシ一カルボニル基、 (xvii)スルホ基、 (xviii) C,— 4アルキルスルホニル基、 (xix)力ルバモイル基、 (xx)モノー又はジ 一 4アルキル一力ルバモイル基、 (xxi)ォキソ基及び (xxii)チォキソ基から 選ばれる 1ないし 4個の置換基を有していてもよい請求項 12記載の化合物。
19. Ga環がォキソ基及び C, -6アルキル基から選ばれる 1又は 2個の置換基 を有していてもよい環である請求項 12記載の化合物。
20. Rがハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 アルキル基、 C,— 4 ヽロゲノア ルキル基、 C , アルコキシ基及び C \ロゲノアルコキシ基から選ばれる 1 ないし 3個の置換基を有していてもよいフエニル基である請求項 12記載の化 合物。
21. Q環が無置換のピリジン環、 R 3が水素原子、 A 1が結合手、 G^ CH、 G2が N、 Ga環が無置換の環、 g力 1、 Bが 6アルキレン基、 Xが結合手又 は酸素原子、 Rがシァノ基で置換されていてもよいフエニル基である請求項 1 2記載の化合物。
22. 式
Figure imgf000146_0001
〔式中の記号は請求項 8記載と同意義を示す。 〕 で表わされる化合物又はその 塩と、 式
R3-NH-A-N(R4)-B-X-R
〔式中の記号は請求項 8記載と同意義を示す。 〕 で表わされる化合物又はその 塩とを縮合反応に付すことを特徴とする請求項 8記載の化合物の製造法。
23. 請求項 1記載の化合物を含有してなる医薬。
24. 低密度リポタンパク受容体増加剤である請求項 23記載の医薬。
25. 血中脂質低下剤である請求項 23記載の医薬。
26. 動脈硬化予防 ·治療剤である請求項 23記載の医薬。
27. 血糖低下剤である請求項 23記載の医薬。
28. 糖尿病合併症予防 ·治療剤である請求項 23記載の医薬。
29. 低密度リポタンパク受容体増加剤を製造するための請求項 1記載の化合 物の使用。
30. 血中脂質低下剤を製造するための請求項 1記載の化合物の使用。
31. 動脈硬化予防 ·治療剤を製造するための請求項 1記載の化合物の使用。
32. 血糖低下剤を製造するための請求項 1記載の化合物の使用。
33. 糖尿病合併症予防 ·治療剤を製造するための請求項 1記載の化合物の使 用。
34. 請求項 1記載の化合物を投与することを特徴とする低密度リポタンパク 受容体を増加させる方法。
35. 請求項 1記載の化合物を投与することを特徴とする血中脂質を低下させ る方法。
36. 請求項 1記載の化合物を投与することを特徴とする動脈硬化を予防 ·治 療する方法。
37. 請求項 1記載の化合物を投与することを特徴とする血糖を低下させる方 法。
38. 請求項 1記載の化合物を投与することを特徴とする糖尿病合併症を予 防 ·治療する方法。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017173965A1 (zh) * 2016-04-05 2017-10-12 江苏新元素医药科技有限公司 新型urat1抑制剂及其在医药上的应用

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01131156A (ja) * 1979-10-19 1989-05-24 Bayer Ag ピペリジン誘導体
JPH0386882A (ja) * 1989-08-22 1991-04-11 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ピロロキノリン化合物
JPH0625258A (ja) * 1992-07-09 1994-02-01 Kissei Pharmaceut Co Ltd チアザテトラシクロウンデカジエン誘導体
JPH10226689A (ja) * 1996-04-24 1998-08-25 Takeda Chem Ind Ltd 縮合型イミダゾピリジン誘導体、その製造法及び剤
JPH10226687A (ja) * 1996-12-11 1998-08-25 Takeda Chem Ind Ltd イミダゾピリジン誘導体およびその製造法
JPH10236952A (ja) * 1996-12-27 1998-09-08 Takeda Chem Ind Ltd 安定な医薬組成物

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01131156A (ja) * 1979-10-19 1989-05-24 Bayer Ag ピペリジン誘導体
JPH0386882A (ja) * 1989-08-22 1991-04-11 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ピロロキノリン化合物
JPH0625258A (ja) * 1992-07-09 1994-02-01 Kissei Pharmaceut Co Ltd チアザテトラシクロウンデカジエン誘導体
JPH10226689A (ja) * 1996-04-24 1998-08-25 Takeda Chem Ind Ltd 縮合型イミダゾピリジン誘導体、その製造法及び剤
JPH10226687A (ja) * 1996-12-11 1998-08-25 Takeda Chem Ind Ltd イミダゾピリジン誘導体およびその製造法
JPH10236952A (ja) * 1996-12-27 1998-09-08 Takeda Chem Ind Ltd 安定な医薬組成物

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017173965A1 (zh) * 2016-04-05 2017-10-12 江苏新元素医药科技有限公司 新型urat1抑制剂及其在医药上的应用
CN107683282A (zh) * 2016-04-05 2018-02-09 江苏新元素医药科技有限公司 新型urat1抑制剂及其在医药上的应用

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