WO1999020277A1 - Composition medicamenteuse a dissolution rapide - Google Patents

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Mamoru Ohashi
Kazuyoshi Ogasawara
Yoshimi Shirai
Hiroshi Fujioka
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Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof

Definitions

  • the present invention has a strong aldose reductase (aldose reductase) inhibitory effect
  • the present invention relates to a fast-dissolving pharmaceutical composition containing '-tetraone (hereinafter, referred to as “AS-3201”).
  • AS-3201 is a compound represented by the following formula.
  • the compound was prepared in Example 22 of Japanese Patent No. 2516147 (US Pat. No. 5,258,382), and Reference Example 1 of JP-A-6-192222 [Chem. Abstr., 122, 9860 (1995)]. 2 and Japanese Patent Application Laid-Open No. 8-176105 [Chem. Abstr., 125, 221569 (1996)], which show a strong anoredose reductase inhibitory activity.
  • Example 28 of Japanese Patent No. 2516147 (US Pat. No. 5,258,382) describes a method for producing a specific tablet of AS-3201.
  • AS-3201 (lg), corn starch (25 g), lactose (58 g), microcrystalline cellulose (1 lg), hydroxypropylcellulose (3 g), light silica anhydride (1 g) and stearin Mix magnesium oxide (lg), granulate, and press-mold to prepare 1,000 tablets of 10 Omg per tablet. It is described.
  • the present inventors have developed AS—3 with excellent bioavailability (bioavailability).
  • the present inventors have conducted intensive studies and found that the use of finely pulverized AS-3201 in the preparation of a pharmaceutical composition significantly improved the dissolution property, and as a result, the AS- with the highest bioavailability.
  • the present inventors have found that a fast-dissolving pharmaceutical composition containing 3201 can be obtained, and have completed the present invention. Disclosure of the invention
  • the present invention provides a fast-dissolving pharmaceutical composition comprising micronized AS-3201.
  • Pulverized AS-3201 means a powder of AS-3201 having an average particle size of less than about 20 ⁇ m.
  • Average particle size means the 50% particle size determined from the cumulative distribution of the particle size distribution based on mass (volume) [HA Lieberman et al.,
  • “Dissolution test” refers to the method described in the Japanese Pharmacopoeia, 12th Edition, using 90 Oml of a pH 6.5 phosphate buffer (0.2 M) as a test solution, and adding each pharmaceutical composition (AS This means a test in which the dissolution property of —3201 2 Omg) is evaluated by the paddle method (50 rpm), and the quantification of AS ⁇ 3201 is performed by the absorbance method (300 nm).
  • PK al refers to acid dissociation in an infinitely diluted solution of an acidic substance at 25 ° C In the case of polybasic acids, it means the exponent of the first stage dissociation.
  • Solubility in water means the maximum mass of a solute that can be dissolved in 100 ml of water.
  • the average particle size of the micronized AS-3210 is preferably less than about 10 // ⁇ , more preferably less than about 5 ⁇ , and about 0.5 ⁇ to about 3 ⁇ . Those in the range of zm are particularly preferred.
  • powders examples include fluid energy powders such as jet mills (made by Seishin Company, Japan), Sampno Reminore (Hosokawa Micronine ⁇ , Japan), pin mills (ALPINE, Germany), Onguru (Hosokawa Micron, High-speed rotary impact mills such as Japan), wet high-speed rotary mills such as Micros (Nara Machinery, Japan), and rotary mills such as ball mills.
  • Fluid energy powder is preferably used to obtain a fine powder having an average particle diameter smaller than about 5 ⁇ .
  • the pulverization may be carried out using the AS-321 crystal alone or in a state of being mixed with a part or all of a pharmaceutical additive (carrier) used in the production of a pharmaceutical composition.
  • AS-321-containing fast-dissolving pharmaceutical composition of the present invention examples include solid preparations, and specific examples include tablets, capsules, granules, and powders.
  • These pharmaceutical compositions are prepared by mixing excipients, disintegrants, binders and lubricants with pharmaceutical additives (carriers) in a conventional manner with the finely ground AS-3201. can do.
  • carriers pharmaceutical additives
  • a tablet can be prepared by filling a capsule with a capsule or by compression molding.
  • a mixture of finely pulverized AS-3201 and a pharmaceutical additive is directly filled into a forcepsel to form a capsule, or a tablet by compression molding. Can also be prepared.
  • These pharmaceutical compositions may be coated if necessary.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may contain a stabilizer, a surfactant, a coloring agent, a flavoring agent, and the like, if necessary.
  • excipients include lactose, starch, crystalline cellulose, D-mannitol, sucrose, glucose, erythritol, xylitol, D-sorbitol, anhydrous calcium hydrogen phosphate, and calcium sulfate.
  • disintegrants include starch, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropinolesenorelose, canolemelose, canolemelose kanoresum, canoleboxymethinoles sodium starch, croscarmellose sodium, partially pregelatinized starch And hydroxypropyl starch.
  • binder examples include gum arabic, starch, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, polyvinyl alcohol, pullulan, gelatin, ethinolecellulose, methylcellulose, carmellose sodium, and dextrin.
  • lubricant examples include magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid, sucrose fatty acid ester, light caffeic anhydride, tanolek, hydrogenated oil, and macrogol.
  • pK al about 4. less than 5
  • 1 5 ° C ⁇ 2 solubility in water at 5 ° C is approximately 1 O g
  • Z l Big acidic substance is favored over 0 0 ml, pK al about 3. smaller than 3, ⁇ in water at or One 1 5 ° C ⁇ 2 5 ° C is approximately 5 O gZ l 0 Oml
  • Acidic substances larger than are particularly preferred.
  • Particularly preferred specific examples of acidic substances include citric acid, tartaric acid, maleic acid or phosphoric acid, of which tartaric acid is most preferred.
  • the amount of acid '14 added is preferably in the range of about 0.5% to about 2.5% by weight.
  • a stabilizer In the case of producing a pharmaceutical composition containing less than about 5% by weight of AS-3201, it is desirable to add a stabilizer.
  • the surfactant that can be added to the pharmaceutical composition of the present invention include sorbitan lunar fatty acid esters and polysorbates.
  • Specific examples of the coloring agent include tar pigment, caramel, and bengalara. Sweeteners, flavors and the like can be used as flavoring agents.
  • the dissolution is significantly improved by using the finely ground AS-321.
  • the dissolution is further improved by adjusting the compounding ratio of the pharmaceutical additive (carrier).
  • An AS-3210-containing fast-dissolving pharmaceutical composition having improved and good bioavailability can be produced.
  • the appropriate compounding ratio of the additives depends on the content of AS-321.
  • the content of AS-321 in the fast-dissolving pharmaceutical composition of the present invention is usually in the range of about 0.5% by weight to about 25% by weight based on the total weight of the drug and the composition.
  • the blending ratio of the additives is usually about 51% to about 93.3%.
  • 8% by weight excipient about 5% to about 35% by weight disintegrant, about 0.5% to about 5% by weight binder and about 0.2% to about 4% by weight.
  • a suitable proportion is a lubricant, further from about 59% to about 88% by weight of an excipient, from about 10% to about 30% by weight of a disintegrant, from about 1% to about 3%.
  • a ratio of about 0.5% by weight of binder and about 0.5% to about 3% by weight of lubricant is preferred.
  • the mixing ratio of the additive is usually about 16% by weight.
  • % To about 84.3% by weight excipient, about 10% to about 50% by weight disintegrant, about 0.5% to about 5% by weight binder and about 0.2% by weight. A suitable proportion is from about 29% to about 73.5% by weight of the excipient, about 20% by weight. /. A ratio of from about 40% by weight disintegrant, from about 1% to about 3% by weight binder and from about 0.5% to about 3% by weight lubricant is preferred.
  • the AS-3201-containing fast-dissolving pharmaceutical composition of the present invention is subjected to moisture-proof packaging such as bottle packaging and heat-sealing packaging using a material having low moisture permeability, if necessary.
  • FIG. 1 is a graph showing the dissolution patterns of the tablets of Examples 1 and 2 and Comparative Example 1. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • the average particle size was measured using a laser diffraction type particle size distribution analyzer [HER0S & R0D0S (trademark), manufactured by SYMPATEC GmbH, Germany], and the volume-based particle size distribution in the dry dispersion method (dispersion pressure 0.5 atm) was measured. It was determined from the cumulative distribution.
  • AS-3201 crystal is pulverized with a single track jet mill (manufactured by Seishin Enterprise; hereinafter, abbreviated as “jet mill”) at a compression pressure of 6 kgf m 2 to obtain a powder having an average particle size of about 1.5 / ra. Obtained.
  • This AS-3201 powder, lactose and low substitution Roxypropylcellulose was charged into a fluidized bed granulated dry granule, and a solution prepared by dissolving tartaric acid in a 5% aqueous solution of hydroxypropylcellulose was sprayed and granulated. After drying, magnesium stearate was added and mixed with a V-type mixer. This was compression-molded by a rotary tableting machine into 125 mg tablets each containing 2 Omg of AS-3201.
  • the AS-3201 crystal was pulverized with Sampnore mill (manufactured by Hosokawa Micron) to obtain a powder having an average particle size of about 10 ⁇ m.
  • This AS 3201 powder was granulated, dried and compressed in the same manner as in Example 1 and compression-molded into 125 mg tablets each containing 2 Omg of AS 3201: Comparative Example 1 Preparation of tablets:
  • FIG. 1 Each point in FIG. 1 shows the average value of the results of three tests on each tablet of Examples 1 and 2 and Comparative Example 1.
  • the tablets of Examples 1 and 2 have a significantly improved dissolution property as compared with the tablet of Comparative Example 1.
  • Lactose 600g Low-substituted hydroxypropylcellulose 20 Og Hydroxypropylcellulose 2 Og
  • Example 1 A ⁇ Small 100 Og The same treatment as in Example 1 was performed and compression-molded into 125 mg tablets each containing 2 Omg of AS-3201. The dissolution rate of the tablet in the dissolution test for 15 minutes after the start of the test was 72.6%.
  • AS-3201 crystals are ground using a mill with a compression pressure of 6 kgf / cm 2 , and then put into a fluidized-bed granulator together with lactose and low-substituted hydroxypropylcellulose to give 5% hydroxypropylcellulose.
  • a solution of tartaric acid dissolved in the aqueous solution was sprayed and granulated. After drying, magnesium stearate was added and mixed with a V-type mixer. This was compressed into 125 mg tablets each containing 2.5 mg of AS-3201 using a rotary tableting machine.
  • AS-3201 crystals were ground with a jet mill at a compression pressure of 6 kgf m 2 , and lactose and low-substituted hydroxypropylcellulose were added and mixed with a universal mixing stirrer for 5 minutes.
  • magnesium stearate was added, and the mixture was compression-molded into 125 rag tablets each containing 2 Omg of AS-3201 using a single tablet press.
  • the dissolution rate of the tablet in the dissolution test for 15 minutes after the start of the test was 93.2.%.
  • Example 6 Preparation of tablets:
  • AS-3201 crystals are pulverized with a jet mill at a compression pressure of 6 kgf / cm 2 , and then put into a fluidized bed granulated dry together with lactose and low-substituted hydroxypropyl cellulose, and 5% hydroxypropyl cellulose.
  • the aqueous solution was sprayed and granulated.
  • magnesium stearate was added and mixed with a V-type mixer. This was compression-molded into a tablet of 125 mg per tablet containing 2 Omg of AS-3201 using a single-tally tableting machine.
  • the dissolution rate of the tablet in the dissolution test for 15 minutes after the start of the test was 92.0%.
  • Examples 7-9 Preparation of tablets: Example 7
  • Example 8 Example 9
  • Example 7 In the dissolution test of the tablets of 8 and 9, the dissolution rate for 15 minutes after the start of the test was 91.0%, 94.5%, and 92.7%, respectively.
  • a ⁇ mouth 1 100 Og 100 Og 100 Og AS-3201 pulverized by a jet mill is granulated, dried and compressed in the same manner as in Example 1 to obtain a tablet of 125 mg containing 1 Omg of AS-3201. It was compression molded.
  • the dissolution rates after 15 minutes from the start of the test were 89.4%, 91.6% and 92.2%, respectively.
  • the AS-3210-containing fast-dissolving pharmaceutical composition of the present invention has improved dissolution properties and shows good bioavailability.

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Description

速溶性医薬組成物
技術分野
本発明は、 強力なアルドース還元酵素（アルドースリダクターゼ）阻害作用を有 明
する（R)— 2— (4—ブロモ一2—フルォロベンジル）一 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロピロ口 [1, 2— a]ピラジン一 4ースピロ一 3'—ピロリジン一 1， 2', 3, 5 田
'ーテトラオン（以下、 「AS— 3201」 という）を含有する速溶性医薬組成物 に関する。
背景技術
AS— 3201は、 下記式で表される化合物である。 該化合物は、 日本特許第 2516 147号公報（米国特許第 5258382号明細書）の実施例 22、 特開 平 6— 192222号公報 [Chem. Abstr. , 122, 9860 (1995)]の参考例 1 2およ び特開平 8— 1 76105号公報 [Chem. Abstr. , 125, 221569 (1996)]の試験例 において記載されており、 その強力なァノレドースリダクターゼ阻害作用が示され ている。
Figure imgf000003_0001
日本特許第 2516147号公報（米国特許第 5258382号明細書）の実施 例 28は、 AS— 3201の特定の錠剤の製造方法を記載している。 即ち、 「常 法に従って、 AS— 3201 (lg)、 トウモロコシデンプン（25 g)、 乳糖（58 g)、 結晶セルロース（1 lg)、 ヒ ドロキシプロピルセルロース（3g)、 軽質無水ケ ィ酸（1 g)およびステアリン酸マグネシウム（lg)を混和し、 顆粒状とし、 圧縮 成型して、 1錠 10 Omgの錠剤 1 000錠を調製する。 」 と記載されている。 本発明者らは、 生物学的利用性 (バイオアベイラビリティ一）の優れた AS— 3
201含有医薬組成物の製造方法を検討する過程で、 該物質の水に対する溶解度 が低 pH領域では数； u gZmlと非常に低く、 このため AS— 3201の血中濃度 が個体により大きくばらつくことを見いだした。
本発明者らは鋭意研究を続けた結果、 医薬組成物の調製に際し微粉砕化した A S— 3201を使用することにより、 著しく溶出性が改善され、 その結果、 バイ ォアベイラビリティ一の良好な AS— 3201含有速溶性医薬組成物が得られる ことを見いだし、 本発明を完成した。 発明の開示
本発明は、 微粉碎化した A S— 3201を含有することからなる速溶性医薬組 成物を提供するものである。
本明細書における用語を説明する。
「微粉砕化した A S— 3201」 とは、 約 20 μ mよりも小さレ、平均粒子径を 有する AS— 3201の粉末を意味する。 「平均粒子径」 とは、 質量 (体積)基準 の粒度分布の累積分布から求めた 50 %粒子径を意味する [HA Lieberman et al.，
"Pharmaceutical Dosage Forms： Tablets , Marcel Dekker, Inc. , New York, 1990， Vol.2, 1 74-186 ; 井伊谷鋼一 (編） 「粉粒体計測ハンドブッ ク J 日刊工業新聞社、 1 981、 29-36参照]。 「溶出試験」 とは、 第 12 改正日本薬局方に記載の方法に準じ、 試験液に pH 6.5リン酸緩衝液（0. 2M) 90 Omlを用い、 各医薬組成物（AS— 3201 2 Omg相当量）の溶出性をパド ル法（ 50 rpm)で評価し、 A S— 3201の定量を吸光度法（ 300 nm)により行 う試験を意味する。 「pKal」 とは、 酸性物質の 25°C、 無限希釈溶液中の酸解離 指数を意味し、 多塩基酸の場合には、 第 1段階解離の指数を意味する。 「水に対 する溶解度」 とは、 水 1 O O ml中に溶解しうる溶質の最大質量を意味する。
「約」 という語は、 勿論その次にくる数値を含む意図で使用されている。
微粉碎化した A S— 3 2 0 1の平均粒子径は、 約 1 0 // πιよりも小さいものが 好ましく、 約 5 μ πιよりも小さいものが更に好ましく、 約 0 . 5 μ πι〜約 3 z mの範 囲のものが特に好ましい。
日本特許第 2 5 1 6 1 4 7号公報（米国特許第 5 2 5 8 3 8 2号明細書）に記載 の方法に従って製造すると、 通常、 約 6 0 z m〜約 1 2 0 / mの平均粒子径を有す る A S— 3 2 0 1結晶が得られる。 A S— 3 2 0 1結晶の微粉碎化は、 製剤分野 において常用される粉石權を使用することにより行うことができる。 粉 の具 体例としては、 ジェットミル (セィシン企業製、 日本）のような流体エネルギー粉 石權、 サンプノレミノレ（ホソカワミクロンネ ± 、 日本）、 ピンミル (ALPINE社製、 ド イツ）、 オングル (ホソカワミクロン社製、 日本）のような高速回転式衝撃粉石權、 マイクロス（奈良機械製作所製、 日本）のような湿式高速回転粉砕機、 ボールミル のような回転ミルが挙げられる。 約 5 μ πιよりも小さい平均粒子径を有する微粉 砕末を得るには、 流体エネルギー粉 が好適に用いられる。 微粉砕化は A S— 3 2 0 1結晶単独で、 又は医薬組成物製造に使用する医薬品用添加物 (担体）の一 部又は全てと混合した状態で行ってもよい。
本発明の A S— 3 2 0 1含有速溶性医薬組成物としては、 例えば固形製剤が挙 げられ、 具体的には錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤等が挙げられる。 これらの 医薬組成物は、 微粉碎ィヒした A S— 3 2 0 1に賦形剤、 崩壊剤、 結合剤および滑 沢剤のような医薬品用添加物 (担体）を常法に従って混合して製造することができ る。 例えば、 攪拌造粒、 流動層造粒、 転動造粒、 遠心転動造粒、 押し出し造粒等 の湿式造粒又はローラーコンパクタ一、 スラッグ打錠等の乾式造粒を行って顆粒 化した後、 カプセルに充填してカプセル剤を、 或いは圧縮成形して錠剤を調製す ることができる。 また、 微粉砕化した A S— 3 2 0 1に医薬品用添加物（担体）を 混合したものを直接力プセルに充填してカプセル剤を、 或 、は圧縮成形して錠剤 を調製することもできる。 これらの医薬組成物は、 必要によりコーティングを施 してもよい。 また、 本発明の医薬組成物は、 必要に応じて、 安定化剤、 界面活性 剤、 着色剤、 矯味剤等を添加してもよい。
医薬品用添加物 (担体）としては、 A S— 3 2 0 1と特に配合性の悪いもの以外 は使用することができる。 賦形剤の具体例としては、 乳糖、 デンプン、 結晶セル ロース、 D—マンニトール、 白糖、 ブドウ糖、 エリスリ トール、 キシリ トール、 D—ソルビトール、 無水リン酸水素カルシウム、 硫酸カルシウムが挙げられる。 崩壊剤の具体例としては、 デンプン、 結晶セルロース、 低置換度ヒドロキシプロ ピノレセノレロース、 カノレメロース、 カノレメロースカノレシゥム、 カノレボキシメチノレス ターチナトリウム、 クロスカルメロースナトリウム、 部分アルファ化デンプン、 ヒ ドロキシプロピルスターチが挙げられる。 結合剤の具体例としては、 アラビア ゴム、 デンプン、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセ ノレロース、 ポリビニルアルコール、 プルラン、 ゼラチン、 ェチノレセルロース、 メ チルセルロース、 カルメロースナトリウム、 デキストリンが挙げられる。 滑沢剤 の具体例としては、 ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウム、 ステ アリン酸、 ショ糖脂肪酸エステル、 軽質無水ケィ酸、 タノレク、 硬化油、 マクロゴ —ルが挙げられる。
安定化剤としては、 生理的に許容される酸性物質であって、 A S— 3 2 0 1の 酸性度 (pKa= 5. 6〜 5 . 8 )よりも強い酸性度を有するものが使用され、 pKalが 約 4. 5よりも小さく、 かつ 1 5 °C〜2 5 °Cにおける水に対する溶解度が約 1 O g
Z l 0 0 mlよりも大きい酸性物質が好ましく、 pKalが約 3. 3よりも小さく、 か つ 1 5 °C〜 2 5 °Cにおける水に対する溶角军度が約 5 O gZ l 0 Omlよりも大きい 酸性物質が特に好ましい。 酸性物質の特に好適な具体例としては、 クェン酸、 酒 石酸、 マレイン酸又はリン酸が挙げられ、 これらの中で酒石酸が最も好ましい。 酸' 14物質の添加量は、 好ましくは約 0. 5重量％〜約 2. 5重量％の範囲である。
A S— 3 2 0 1の含有量が約 5重量％よりも小さい医薬組成物を製造する場合に は、 安定化剤を添加することが望ましレ、。 本発明の医薬組成物に添カ卩しうる界面活性剤の具体例としては、 ソルビタン月旨 肪酸エステル、 ポリソルべ一ト類が挙げられる。 着色剤の具体例としては、 ター ル色素、 カラメル、 ベンガラが挙げられる。 矯味剤としては、 甘味料、 香料等を 用いることができる。
微粉碎ィ匕した A S— 3 2 0 1を用いることにより、 溶出性は著しく改善される 力 これに加えて、 医薬品用添加物 (担体)の配合比を調節することにより、 さら に溶出性が改善され、 かつ良好なバイオアベイラビリティ一を有する A S— 3 2 0 1含有速溶性医薬組成物を製造することができる。 添加物の適切な配合比は、 A S— 3 2 0 1の含有量により異なる。 本発明の速溶性医薬組成物における A S - 3 2 0 1の含有量は、通常、医薬,組成物総重量に対し約 0 . 5重量％〜約 2 5重 量％の範囲である。 A S— 3 2 0 1の含有量が医薬組成物総重量に対して約 0 . 5 重量％〜5重量％の場合、 添加物の配合比は、 通常、 約 5 1重量％〜約 9 3 . 8 重量％の賦形剤、 約 5重量％〜約 3 5重量％の崩壊剤、 約 0 . 5重量％〜約 5重 量％の結合剤および約 0 . 2重量％〜約 4重量％の滑沢剤という割合が適当であ り、 さらに約 5 9重量％〜約 8 8重量％の賦形剤、 約 1 0重量％〜約 3 0重量％ の崩壊剤、 約 1重量％〜約 3重量％の結合剤および約 0 . 5重量％〜約 3重量％ の滑沢剤という割合が好ましい。 A S— 3 2 0 1の含有量が医薬組成物総重量に 対して 5重量％より多く、 約 2 5重量％より少なレ、割合の場合、 添加物の配合比 は、 通常、 約 1 6重量％〜約8 4 . 3重量％の賦形剤、 約 1 0重量％〜約 5 0重 量％の崩壊剤、 約 0 . 5重量％〜約 5重量％の結合剤および約 0 . 2重量％〜約 4 重量％の滑沢剤という割合が適当であり、 さらに約 2 9重量％〜約 7 3 . 5重 量％の賦形剤、 約 2 0重量。/。〜約 4 0重量％の崩壊剤、 約 1重量％〜約 3重量％ の結合剤および約 0 . 5重量％〜約 3重量％の滑沢剤という割合が好ましい。
A S— 3 2 0 1含有医薬組成物の場合、 該物質の水に対する溶解度が低 p H領 域では数 ^u g/mlと非常に低いため、 初期溶出率とバイオアベイラビリティ一の 間に相関があり、 初期溶出率の良いものがバイオアべィラビリティ一も良好であ る。 この観点から、 溶出試験における試験開始後 1 5分間の溶出率が 5 0 %以上 である医薬組成物が好ましく、 溶出試験における試験開始後 1 5分間の溶出率が 80 %以上である医薬組成物がさらに好ましレ、。
本発明の A S-3201含有速溶性医薬組成物は、 必要により、 透湿性の低い 素材を用いた瓶包装、 ヒートシール包装等の防湿包装が施される。 図面の簡単な説明
第 1図は、 実施例 1および 2並びに比較例 1の錠剤の溶出パターンを示したグ ラフである。 発明を実施するための最良の形態
以下に実施例および比較例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、 本発明 はこれら実施例に限定されるものではない。 なお、平均粒子径は、 レーザー回折 式粒度分布測定装置 [HER0S & R0D0S (商標）、 SYMPATEC GmbH製、 ドイツ]を用い て測定し、 乾式分散法 (分散圧 0.5気圧)における体積基準の粒度分布の累積分 布から求めた。
実施例 1 錠剤の調製：
AS- 3201 16 Og
酒石酸 8g
乳糖 492g
低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロース 30 Og
ヒ ドロキシプロピノレセノレロース 2 Og
ステアリン酸マグネシウム 2 Og
合計 00 Og
A S— 3201結晶をシングルトラックジェットミル (セィシン企業製；以下 「ジェットミル」 と略す）を用い圧縮圧 6 kgfん m2で粉砕して、 約 1. 5 / raの平均 粒子径を有する粉末を得た。 この AS— 3201粉末、 乳糖および低置換度ヒ ド ロキシプロピルセルロースを流動層造粒乾^ tに投入し、 5 %ヒ ドロキシプロピ ルセルロース水溶液に酒石酸を溶解した液を噴霧し造粒した。 乾燥後、 ステアリ ン酸マグネシウムを加え、 V型混合機で混合した。 これをロータリー式打錠機で、 AS— 3201を 2 Omg含有する 1錠 125 mgの錠剤に圧縮成形した。
実施例 2 錠剤の調製：
AS- 3201結晶をサンプノレミル（ホソカワミクロン社製）で粉砕して、 約 1 0 μ mの平均粒子径を有する粉末を得た。 この A S— 3201粉末を実施例 1と 同様に造粒、 乾燥および打錠し、 AS— 3201を 2 Omg含有する 1錠 125mg の錠剤に圧縮成形した： 比較例 1 錠剤の調製：
約 87 // mの平均粒子径を有する未粉砕の A S- 3201結晶を、 実施例 1と 同様に造粒、乾燥および打錠し、 AS— 3201を 2 Omg含有する 1錠 1 25mgの 錠剤に圧縮成形した。
試験例 1 溶出試験：
実施例 1および 2並びに比較例 1の錠剤にっレ、て、 第 12改正日本薬局方に記 載の方法に準じ、 試験液に pH 6.5リン酸緩衝液（0. 2 M) 900mlを用レ、、 各 錠剤の溶出性をパドル法（ 5 Orpm)で評価した。 A S— 3201の定量は吸光度 法（30 Oral)により行った。
結果を第 1図に示す： 第 1図の各点は、 実施例 1および 2並びに比較例 1の各 錠剤について 3回試験した結果の平均値を示している。
第 1図から明らかなように、 実施例 1および 2の錠剤は、 比較例 1の錠剤に比 ベ著しく改善された溶出性を有している。
実施例 3 錠剤の調製：
AS- 3201 160g
酒石酸 10g
乳糖 600g 低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロース 20 Og ヒ ドロキシプロピルセルロース 2 Og
ステアリン酸マグネシゥム 1 Og
A§小 100 Og 実施例 1と同様に処理して、 AS— 3201を 2 Omg含有する 1錠 125mgの 錠剤に圧縮成形した。 本錠剤の溶出試験における試験開始後 15分間の溶出率は 72.6%であった。
実施例 4 錠剤の調製：
AS— 3201 2 Og
酒石酸 8g
乳糖 732g
低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロース 20 Og
ヒ ドロキシプロピルセルロース 2 Og
ステアリン酸マグネシウム 2 Og
α口 T 00 Og
AS— 3201結晶をジ工ットミルを用い圧縮圧 6 kgf/cm2で粉碎した後、 乳 糖およぴ低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとともに流動層造粒乾«に投 入し、 5 %ヒドロキシプロピルセルロース水溶液に酒石酸を溶解した液を噴霧し 造粒した。 乾燥後、 ステアリン酸マグネシウムを加え、 V型混合機で混合した。 これをロータリー式打錠機で、 AS— 3201を 2.5mg含有する 1錠 125mg の錠剤に圧縮成形した。
本錠剤の溶出試験における試験開始後 1 5分間の溶出率は 93.0%であった。 実施例 5 錠剤の調製：
AS— 3201 80g
酒石酸 4 g 乳糖 246g 低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロース 1 5 Og
ヒ ドロキシ: 7°口ピノレセノレロース 1 Og
ステアリン酸マグネシゥム 1 Og
A
□斗 P I 50 Og
A S— 3201結晶をジェットミルを用い圧縮圧 6 kgfん m2で粉碎した後、 乳 糖および低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを加え、 万能混合攪拌機で 5分 間混合した。 4 %ヒ ドロキシプロピルセルロース水溶液に酒石酸を溶解した液を 加え更に 1 0分間練合した。 乾燥後、 ステアリン酸マグネシウムを加え、 単発打 錠機で A S— 3201を 2 Omg含有する 1錠 125 ragの錠剤に圧縮成形した。 本錠剤の溶出試験における試験開始後 15分間の溶出率は 93..2%であった。 実施例 6 錠剤の調製：
AS— 3201 144 g
乳糖 549 g
低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロース 180 g
ヒ ドロキシプロピルセルロース 18 g
ステアリン酸マグネシウム 9 g
口 P厂 900 g
A S— 3201結晶をジェットミルを用い圧縮圧 6 kgf/cm2で粉砕した後、 乳 糖および低置換度ヒ ドロキシブ口ピルセルロースとともに流動層造粒乾 に投 入し、 5%ヒ ドロキシプロピルセルロース水溶液を噴霧し造粒した。 乾燥後、 ス テアリン酸マグネシウムを加え、 V型混合機で混合した。 これを口一タリー式打 錠機で、 AS— 3201を 2 Omg含有する 1錠 1 25 mgの錠剤に圧縮成形した。 本錠剤の溶出試験における試験開始後 15分間の溶出率は 92.0 %であった。 実施例 7〜 9 錠剤の調製： 実施例 7 実施例 8 実施例 9
AS- 3201 4 Og 4 Og 4 Og 酒石酸 8g 8g 8g 乳糖 s 67 ί 2ε 63 d 2 σ 低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロース 20 Og 24 Og 28 Og ヒ ドロキシプロピルセルロース 2 Og 2 Og 2 Og ステアリン酸マグネシウム 2 Og 2 Og 2 Og
□ I 100 Og 100 Og 100 Og ジェットミルで粉砕した A S— 3201を実施例 1と同様に造粒、 乾燥および 打錠し AS— 3201を 5mg含有する 1錠 125 mgの錠剤に圧縮成形した。 実施例 7 8および 9の錠剤の溶出試験における試験開始後 1 5分間の溶出率 は、 それぞれ 91.0% 94.5 %および 92.7 %であった。
実施例 10 12 錠剤の調製：
実施例 10 実施例 1 1 実施例 12
AS- 3201 8 Og 8 Og 8 Og 酒石酸 8g 8g 8g
7し 672g 632g 592g 低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロース 20 Og 24 Og 28 Og ヒ ドロキシプロピルセルロース 2 Og 2 Og 2 Og ステアリン酸マグネシウム 2 Og 2 Og 2 Og
A α口 1 100 Og 1 00 Og 100 Og ジェットミルで粉碎した A S— 320 1を実施例 1と同様に造粒、 乾燥および 打錠し AS— 3201を 1 Omg含有する 1錠 125 mgの錠剤に圧縮成形した。 実施例 1 0 1 1および 1 2の錠剤の溶出試験における試験開始後 1 5分間の 溶出率は、 それぞれ 89.4% 91.6%および 92.2%であった。 産業上の利用可能性
以上のように、 本発明の A S— 3 2 0 1含有速溶性医薬組成物は改善された 溶出性を有し、 かつ良好なバイオアベィラピリティーを示す。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 微粉砕化した（R)— 2— (4—ブロモ一2—フルォロベンジル）一 1, 2， 3, 4—テトラヒ ドロピロ口 [1, 2— a]ピラジン一 4—スピロ一 3'—ピロリジ ンー 1， 2', 3, 5'—テトラオン（以下 「AS— 3201」 という）を含有するこ とカゝらなる速溶性医薬組成物。
2. 微粉碎化した A S— 3201の平均粒子径が約 10 mよりも小さい値 である請求の範囲第 1項記載の速溶性医薬組成物。
3. 微粉砕化した AS— 3201の平均粒子径が約 5 μ mよりも小さレ、値で ある請求の範囲第 1項記載の速溶性医薬組成物。
4. 微粉碎化した AS— 3201の平均粒子径が約 0.5 μ m〜約 3 μ mの範 囲である請求の範囲第 1項記載の速溶性医薬組成物。
5. 医薬組成物総重量に対して約 0.5重量％〜 5重量％の微粉碎化した A S— 3201、 約 51重量％〜約 93.8重量％の賦形剤、 約 5重量。/。〜約 35 重量％の崩壊剤、 約 0.5重量％〜約 5重量％の結合剤および約 0. 2重量％〜約
4重量％の滑沢剤を含む請求の範囲第 1〜4項のいずれか 1項に記載の速溶性医 薬組成物。
6. 約 59重量。/。〜約 88重量％の賦形剤、 約 10重量％〜約 30重量％の 崩壊剤、 約 1重量％〜約 3重量％の結合剤および約 0. 5重量％〜約 3重量％の 滑沢剤を含む請求の範囲第 5項記載の速溶性医薬組成物。
7. 医薬組成物総重量に対して 5重量％より多く、 約 25重量％より少ない 割合の微粉碎化した A S— 3201、 約 16重量0 /。〜約 84. 3重量。 /。の賦形剤、 約 10重量％〜約 50重量％の崩壊剤、 約 0. 5重量％〜約 5重量％の結合剤お よび約 0.2重量％〜約 4重量％の滑沢剤を含む請求の範囲第 1〜 4のいずれか 1項に記載の速溶性医薬組成物。
8. 約 29重量％〜約 73. 5重量。/。の賦形剤、 約 20重量％〜約 40重 量％の崩壊剤、 約 1重量％〜約 3重量％の結合剤および約 0. 5重量％〜約 3重 量％の滑沢剤を含む請求の範囲第 7項記載の医薬組成物。
9. 溶出試験における試験開始後 1 5分間の溶出率が 50%以上である請求 の範囲第 1〜 8項のレ、ずれか 1項に記載の速溶性医薬組成物。
10. 溶出試験における試験開始後 15分間の溶出率が 80%以上である請 求の範囲第 9項記載の速溶性医薬組成物。
1 1. 安定化剤として AS— 3201よりも酸性度の強レ、酸性物質を少なく とも 1種含む請求の範囲第 1〜 10項のいずれか 1項に記載の速溶性医薬組成物。
1 2. 酸性物質がクェン酸、 酒石酸、 マレイン酸又はリン酸である請求の 範囲第 1 1項記載の速溶性医薬組成物。
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