WO1999018113A1 - Derives taxoides et leur procede de production - Google Patents

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paclitaxel
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Tadakatsu Mandai
Hiroshi Okumoto
Koji Hara
Katsuhiko Mikuni
Kozo Hara
Yoshinori Tsuchiya
Kosho Nakamura
Teruhiko Umetsu
Original Assignee
Bio Research Corporation Of Yokohama
Ensuiko Sugar Refining Co., Ltd.
Kaken Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to a taxoid derivative and a method for producing the same, and more particularly, to any of paclitaxel, docetaxel and 10-deacetyl-paccatin.
  • the present invention relates to a taxoid derivative having improved physiological activity and solubility in water by binding galactose or mannose via a sir, and a method for producing the same.
  • Landscape technology a taxoid derivative having improved physiological activity and solubility in water by binding galactose or mannose via a sir, and a method for producing the same.
  • Pacli taxel is a diterpene compound isolated from the bark of North American yew (Taxus brevifolia) [MC Wani et al .: J. Am. Chem. So, 93, 2325 (1971)].
  • it is a powerful anticancer agent that has an improving effect on cancers that cannot be cured by conventional chemotherapy.
  • the mechanism by which taxol suppresses cancer is specific: many anticancer drugs suppress the formation of microtubules, the main component of the mitotic apparatus spindle, while causing hyperplasia of microtubules. It suppresses mitosis.
  • Paclitaxel has low solubility in water, a potent anticancer drug, and its use as an actual therapeutic drug is limited. Therefore, there are active studies on the use of solubilizers and derivatives to improve their solubility, but no satisfactory solution has yet been found. For example, paclitaxel is currently administered using the solubilizing agent Cremophor, but iL is administered every 2 weeks for 6 hours, and 4 cycles of administration are performed. Rowinsky et al .: CAN CER RESEARCH 49, 4640 (1989)] and the side effects of solubilizers are problematic.
  • Docetaxel was also developed as a paclitaxel derivative with improved solubility, but the solubility of docetaxel in water is only 35 times that of tachyfur [I. Ringel et al .: J. Natl. Cancer Inst., 83, 288 (1991)], with little improvement.
  • 10-deacetyl-lupaccatin ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ which is extracted from North American yew, is a precursor of docetaxel, and development of a method for producing hydrophilic taxide derivatives using this substance is expected. Disclosure of the invention
  • the present invention has developed a derivative such as paclitaxel having improved solubility and physiological activity, and provides an effective cancer treatment drug that reduces the burden on the patient.
  • the purpose is to:
  • the present inventors have conducted intensive studies to develop a derivative of paclitaxel. As a result, a paclitaxel derivative in which galactose or mannose is bonded to paclitaxel via an ester bond via a spacer is obtained. Have found that the solubility in water and the physiological activity are improved, and have completed the present invention. In addition, for docetaxel and 10-deacetyl-baccatin described above, a method for obtaining an amino acid derivative having galactose or mannose linked by an ester bond was similarly established.
  • the present invention relates to a taxid derivative obtained by binding galactose or mannose to any of paclitaxel, docetaxel and 10-deacetyl-paccatin via a spacer, a method for producing the same, and a use thereof.
  • FIG. 1 is a graph showing the effect of a tachytide derivative on the body weight of a mouse transplanted with P388 leukemia cells.
  • Mannosyloxyacetyl- 10-paclitaxel (hereinafter abbreviated as 100-MAG-PT) represented by the following formula:
  • the formula is represented by the following formula: 1-docetaxel (hereinafter abbreviated as-GAG-DT),
  • 0-MAG-DT Mannosyloxyacetyl, 10-docetaxel
  • Mannosyloxyacetyl- 7-paccatin III (hereinafter abbreviated as -MAG, 10-deacetyl-baccatin ⁇ 1) represented by the following formula:
  • Galac 10-bactin III (hereinafter abbreviated as 10-GAG-baccatin III) represented by the following formula:
  • Mannosyloxyacetyl represented by the following formula—10—Paccatin ILI (hereinafter abbreviated as 10—MAG—Paccatin III),
  • the taxoid derivative of the present invention comprises paclitaxel and docetaxel. And galactose or mannose bound to any one of 10-deacetyl-paccatin in through a spacer.
  • Paclitaxel can be obtained from the bark of North American yew (Taxus brevi fol ia) by the method described in Springfield, DGI: Pharmacol. Ther., 52, 1 (1992). (RA Hol ton: Europian Patent-A 40 0971, 1990) are also used. Also, docetaxel is derived from 10-deacetyl-lupaccatin ⁇ by the method described in Green, A. E. et al .: J. Org. Chem., 59, 1238 (1994). 10—Deacetyl-paccatin I I I is a natural product extracted from North American yew as described above.
  • the reaction that binds galactose or mannose to any of the following compounds through a spacer is selected from the group consisting of tetrabenzyl acetate oxygalactoside or tetrabenzyl. This is performed using oxymannoside acetate.
  • the oxygalactoside tetrabenzyl acetate or oxymannoside tetrabenzyl acetate can be obtained by adding ethyl benzyl glycol as a spacer to tetrabenzyl galactose or tetrabenzyl mannose obtained by a conventional method using galactose or mannose, respectively.
  • a cholesteric acid compound is formed by bonding dalicholate to an ester compound and then deethylating to form a carboxylic acid compound, and is represented by the following two formulas.
  • Tetrabenzylgalactose (1) obtained by a conventional method is mixed with ethyl cholate in p-toluenesulfonic acid in benzene at 0 to 150 ° C, preferably at 110 ° C.
  • the reaction is carried out for 5 to 50 hours, preferably 8 hours, to bond the ethyl glycolate to the 1-position to obtain the ethyl ester compound (2).
  • the compound (2) is treated in an alkali (eg, 6N NaOH) methanol-dioxane solution at room temperature to 100 ° C.
  • Carboxylic acid compound (3) is obtained by deacidification by transfer to an acid. This substance is oxygalactoside tetrabenzyl acetate.
  • Ethyl glycolate is added to tetrabenzyl mannose (4) obtained by a conventional method together with toluenesulfonic acid in benzene at 0 to 150 ° C, preferably at 110 ° C for 0.5 to 50 hours.
  • the reaction is carried out for 8 hours to bond the ethyl glycolate to the 1-position to obtain the ethyl ester compound (5).
  • the compound (5) is treated in a methanol solution of alkali (for example, 6N NaOH) in methanol-dioxane at room temperature to 100 for 0.5 to 50 hours, preferably for 3 hours.
  • Carboxylic acid compound (6) is obtained by deacidification by transfer to an acid. This substance is oxymannoside tetrabenzyl acetate.
  • a glycolate such as ethyl glycolate is used as a sugar donor spacer, but the length of the spacer can be easily adjusted by changing the alkyl chain length of this substance. be able to.
  • 3-hydroxybutyric acid or the like can be used as a spacer.
  • the taxoid derivative of the present invention can be produced by reacting any of the above-mentioned paclitaxel, docetaxel, and 10-deacetyl-paccatin with tetrabenzyldioxyacetic acid oxygalactoside or tetrabenzyldioxyacetic acid oxymannoside.
  • Specific examples of the method for producing the tachytide derivative include the following reaction step (I),
  • 10-deacetyl-paccatin III (7) and oxygalactoside tetrabenzyldiacetate (3) can be combined with bases such as 4-dimethylaminopyridine (DMAP) and dicyclohexylcarposimid (DCC).
  • bases such as 4-dimethylaminopyridine (DMAP) and dicyclohexylcarposimid (DCC).
  • DMAP 4-dimethylaminopyridine
  • DCC dicyclohexylcarposimid
  • a condensing agent, a solvent such as methylene chloride, and the like are reacted at room temperature under argon for 0.5 to 100 hours, preferably for 3 hours to obtain glycosylated compound (8).
  • this compound (8) is reacted with a catalyst such as palladium black or the like and an acid such as acetic acid under hydrogen at room temperature for 0.5 to 100 hours, preferably for 15 hours under vigorous stirring, and the debenzylation is performed.
  • a catalyst such as palladium black or the like and an acid such as acetic acid under hydrogen at room temperature for 0.5 to 100 hours, preferably for 15 hours under vigorous stirring, and the debenzylation is performed.
  • a catalyst such as palladium black or the like and an acid such as acetic acid under hydrogen at room temperature for 0.5 to 100 hours, preferably for 15 hours under vigorous stirring, and the debenzylation is performed.
  • acetic acid such as acetic acid
  • the 2'-position or the 2'- and 7-positions of docetaxel are protected with a triethylsilyl group, and then reacted with oxogalactoside tetrabenzyldiacetate (3). After that, debenzylation and triethylsilylation are performed. According to this method, 7-GAG-DT (15) or 10-GAG-DT (16) represented by the above formula is obtained. .
  • a protective agent such as docetaxel (10) and chlorotriethylsilane (TESC1), a base such as imidazole, and a solvent such as dimethylformamide (DMF) were added under argon for 0.5 to 50 hours at room temperature.
  • a solvent such as dimethylformamide (DMF)
  • docetaxel Is protected at the 2'-position or the 2'- and 7-positions with a triethylsilyl group to give compound (11) or compound (12).
  • the obtained compound (11) or compound (12) is mixed with a base such as tetrabenzyldiacetic acid oxygalactoside (3), a base such as DMAP, a condensing agent such as DCC, a solvent such as methylene chloride under argon at room temperature.
  • a base such as tetrabenzyldiacetic acid oxygalactoside (3)
  • a base such as DMAP
  • a condensing agent such as DCC
  • a solvent such as methylene chloride under argon
  • the compound (13) or the compound (14) is vigorously stirred with a catalyst such as palladium black or the like and an acid such as acetic acid under hydrogen at room temperature for 0.5 to 100 hours, preferably for 15 hours.
  • a solvent such as tetrahydrofuran (THF) and water are added, and the mixture is reacted at room temperature for 0.5 to 50 hours, preferably for 15 hours to obtain the desired compound (15) or compound (16) .
  • the compound (15) is 7-GAG-DT represented by the above formula
  • the compound (16) is 10-GAG-DT represented by the above formula.
  • the evening derivative of the present invention can be easily purified by applying liquid chromatography using a carrier such as ⁇ DS or the like which is based on a silylation gel, and the purified product can be used as a pharmaceutical. A sample is obtained.
  • a carrier such as ⁇ DS or the like which is based on a silylation gel
  • taxoid derivatives When these taxoid derivatives were administered in vivo to mice transplanted with P388 leukemia cells, they were almost equivalent to 10-MAG-DT and 10-GAG-DT compared to paclitaxel. It was twice as long. Also at that time Although the body weight of the mice rapidly decreased when paclitaxel was administered, these taxoid derivatives did not show any weight loss, indicating that the safety was also excellent. Was done. As described above, the physiological activity of each taxoid derivative is equal to or higher than that of paclitaxel, and the safety is also excellent. Therefore, the taxoid derivative of the present invention can be used as an anticancer agent. In addition, galactose and mannose have an affinity for living cells, especially for hepatocytes, and are therefore effective for treating liver cancer. Next, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, but the present invention is not limited thereto.
  • Tetrabenzyldigalactose (1) 1 Ommo 1, ethyl glycolate 30 mm 0 K-toluenesulfonic acid 1 mm o 1 and benzene 10 m 1 obtained by a conventional method are reacted with 11 (TC for 8 hours). gave compound (2) (C 38 H 42 0 8, molecular weight 6 2 6.7 4).
  • Tetrabenzyl mannose (4) 1 Ommo 1, ethyl glycolate 3 Ommo 1, p-toluenesulfonic acid 1 mmo 1 and benzene 10 m 1 obtained by a conventional method are reacted at 110 ° C. for 8 hours.
  • compound (5) (C 38 H 42 0 8, molecular weight 6 2 6. 74) was obtained.
  • the compound 3mmo 1 was reacted with 10 ml of 6N NaOH, 10 ml of methanol, and 15 ml of dioxane at room temperature to 100 ° C. for 3 hours, and then transferred into 80 ml of 1N HC1 for deethylation, whereby compound (6), Sunawa Chi carboxylic acid compound (C 3S H 38 0 8, molecular weight 598.69) was obtained.
  • This compound (8) was debenzylated by reacting 0.2 mmo 1 with 10 Omg of palladium black and 3 ml of acetic acid under hydrogen at room temperature with vigorous stirring for 15 hours to obtain 7-GAG, 10-de. ⁇ cetyl over pad Kachin III (9) (C 37 H 48 0 17, the molecular weight 764.78) was obtained. This compound is produced by the reaction step (I).
  • Example 2
  • tetrabenzylacetic acid oxygalactoside obtained in Production Example 2 was reacted with 10-deacetyl-paccatin III in the same manner as in Example 1 to obtain compound (28). after) was obtained, to obtain a by removing the benzyl group 7- MAG, 1 0- der cetyl over pad Kachin III (29) (C 37 H 43 0 17, molecular weight 764.78).
  • This compound is produced by the following reaction step (VI). ⁇ ⁇
  • Docetaxel (10) 0.5 mmo 1 and chlorotriethylsilane (TESC 1) 1 mmo K imidazole 1 mm 01 and dimethylformamide (DMF) 5 ml were reacted under argon for 3 hours at room temperature, and 2 ′ of docetaxel Positions 2 'and 7 were protected with a triethylsilyl group (TES) to give compounds (11) and (12).
  • Glycosides can be obtained in the same manner as in Example 3 except that tetrabenzyloxyacetic acid oxymannoside (6) obtained in Production Example 2 is used instead of tetrapendylacetic acid oxygalactoside. That is, after obtaining the compounds (11) and (12) in which the 2 'or 2' and 7 positions of docetaxel were protected with TES, the compound was reacted with oxymannoside tetrabenzyl acetate (6) obtained in Production Example 2. Thus, compounds (30) and (31) were obtained.
  • Glycosides can be obtained in the same manner as in Example 5, except that tetrabenzyl acetic acid oxymannoside (6) obtained in Production Example 2 is used instead of tetrapendyl acetic acid oxygalactoside.
  • paclitaxel (21) instead of docetaxel, a compound (22) in which the 2'-position of paclitaxel was protected with a TES group was obtained in the same manner as in Example 3 and then obtained in Production Example 1.
  • the compound (23) was obtained by reacting with tetrabenzyldioxyacetic acid oxygalactoside (3). Then, the compound (2 3) force, and the outer Luo benzyl group and TES group 7- GAG- PT (24) (C 55 H 63 N0 2 ], the molecular weight 1 0 74.1 0) was obtained. This compound is produced by the reaction step (IV).
  • a glycoside can be obtained in the same manner as in Example 7 except that tetrabenzyl oxymannoside (6) obtained in Production Example 2 is used instead of tetrabenzyl acetic acid oxygalactoside.
  • a glycoside can be obtained in the same manner as in Example 9 except that oxymannoside tetrabenzyl acetate obtained in Production Example 2 is used instead of oxygalactone tetrabenzyl acetate.
  • Example 1 1 Crytaxel, 7— GAG—PT 7— MAG— ⁇ 10— GAG— DT ( ⁇ —anoma), 10— GAG— DT (/ S—anoma), 10— MAG— DT ( 1 mg of each of the powders was weighed out, 5 ml of water was added, and the mixture was stirred for 18 hours.
  • ⁇ 3888 leukemia cells were passaged intraperitoneally into DBA / 2 mice and injected intraperitoneally 10 s per mouse. sample, .
  • the taxoid derivative was dissolved in a solution of ethanol: Cremophor 11 at a concentration of 6 Omg / m 1 and then diluted 30-fold with physiological saline, and 0.1 ml of 0.1 ml was added to each mouse. Administered intraperitoneally.
  • samples were administered intraperitoneally for 5 consecutive days from the day after the infusion of P388 leukemia cells intraperitoneally, and the number of surviving days and changes in body weight were observed.
  • Table 2 shows the results of surviving days, and Fig. 1 shows the results of weight change.
  • the median survival was 7 days in the control group, 10 days in the paclitaxel group, 9 days in the 10-MAG-DT (one-anoma-one) group, and 10 days in the 10-GAG-DT (one-anoma) group. 1) In the group, it was 12 days, and in the 10—GAG—DT (3-anoma 1) group, it was 12 days. From this, these taxoid derivatives are: It was found that it had almost the same or better antitumor activity as Clitaxel. In particular, 10—GAG—
  • a taxide derivative having improved solubility in water and improved physiological activity and a method for producing the same are provided.
  • This taxoid derivative is expected to reduce the burden on patients and to be used as an effective cancer treatment.

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Description

明 糸田 書
ド誘導体およびその製造方法
技術分野
本発明は、 タキソイド誘導体およびその製造方法に関し、 詳しくはパクリタク セル、 ドセタクセルおよび 1 0—デァセチル—パッカチン Ι Π のいずれかにスぺ
—サーを介してガラク ト一スまたはマンノースを結合して、 生理活性、 水に対す る溶解性を改善したタキソィド誘導体およびその製造方法に関するものである。 景技術
ハ°クリタクセノレ (Pacl i taxel) は、 北米産ィチイ (Taxus brevifol ia) の樹皮 から単離されたジテルペン化合物 [M. C. Wani et al. ： J. Am. Chem. So ， 93, 2325 (1971) ] で、 従来の化学治療では治癒しない癌に対しても改善効果を持つ 強力な抗癌剤である。 タキソ一ルの癌を抑制するメカニズムは特異的であり、 多 くの抗癌剤が有糸分裂装置である紡錘体の主成分の微小管の形成を抑えるのに対 し、 微小管の過剰形成を引き起こし有糸分裂を抑制するものである。
パクリタクセルは有力な抗癌剤である力 水に対する溶解性が低いため、 実際 の治療薬としての利用が限られる。 そのため、 可溶化剤の使用や誘導体として溶 解性を改善するための研究が活発に行なわれているが、 未だ十分な解決作策は見 出されていない。 例えば、 現在パクリ夕クセルは可溶化剤 「クレモフォア」 を用 いて投与されているが、 2週間毎に 6時間かけて i L投与し、 これを 4クール実 施するという、 患者に大きな負担を与えるもの [Eri c . Rowinsky et al.： CAN CER RESEARCH 49, 4640 (1989)] である上に、 可溶化剤の副作用が問題となって いる。 また、 溶解性が改善されたパクリタクセル誘導体としてドセタクセル （Doceta xel)が開発されたが、 ドセタクセルの水に対する溶解度は、 タキフールの 3 5倍 に過ぎず [I. Ringel et al.： J. Nat l. Cancer Inst. , 83, 288 (1991) ]、 さほ ど改善されてはいない。
パクリタクセルの溶解性を改善するために、 タキツールの側鎖や母核に色々な 官能基を導入しているが、 それらの誘導体のうち、 いくつかの化合物には溶解性 の改善が認められるものの、 生理活性が増強されたものは未だ報告されていなレ、。 また、 パクリタクセルの糖誘導体に関する報告はなく、 天然にキシロースがェ —テル結合している化合物の存在のみが報告されているだけである [H. Lataste et al.： Pro Nat l. Acad. Sci. USA, 81' 4090 (1984) ] 。
化学的なグルコシル化には、 例えば 「日本化学会編 第 4版 実験化学講座 2 6 有機合成 VI I I 第 3章」 に記載されているように、 多くの方法が知られてい る力 \ いずれの方法も重金属もしくは強力なルイス酸を用いる必要がある。 しか し、 パクリタクセルおよびドセタクセルは酸に不安定なォキセタン骨格、 立体障 害の大きい基本骨格を有しているため、 従来の化学的グリコシル化法は効率的に 進行しない。 一方、 酵素によるグリコシル化は、 パクリ夕クセルおよびドセタク セルが極めて水溶性が低し、ため、 目的物が得られない。
さらに、 パクリタクセルと同じく北米産ィチイから抽出される 1 0—デァセチ ルーパッカチン Ι Π はドセタクセルの前駆体であり、 本物質を用いて親水性タキ ド誘導体を製造する方法の開発が期待される。 発明の開示
本発明は、 上記の事情に鑑み、 溶解性と生理活性を共に向上したパクリタクセ ル等の誘導体を開発し、 患者の負担を軽減し、 且つ効果的な癌治療薬を提供する ことを目的とする。
本発明者らは、 パクリタクセルの誘導体を開発すべく鋭意検討した結果、 パク リタクセルにスぺーサーを介してエステル結合によりガラクト一スまたはマンノ ースを結合したパクリ夕クセル誘導体が得られること、 誘導体は水に対する溶解 性および生理活性の向上が認められることを知見し、 本発明を完成させたのであ る。 また、 上述のドセタクセルおよび 1 0—デァセチルーバッカチン Ι Π につい ても、 同様にしてエステル結合にてガラクトースまたはマンノースを結合した夕 キソィド誘導体を得る方法を確立した。
すなわち本発明は、 パクリタクセル、 ドセタクセルおよび 1 0—デァセチルー パッカチン Ι Π のいずれかにスぺーサ一を介してガラクト一スまたはマンノース を結合してなるタキツイド誘導体、 その製造方法並びにその用途に関する。 図面の簡単な説明
図 1は、 P 3 8 8白血病細胞移植マウスの体重に及ぼすタキツイド誘導体の影 響を示すグラフである。 発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明について説明する。
本発明のタキツイド誘導体の具体例を以下に示す。
下記の式で表されるガラクトシルォキシァセチルー 7—パクリタクセル （以下、 7—G A G— P Tと略す。 ） 、
Figure imgf000006_0001
下記の式で表されるマンノシルォキシァセチルー 7—パクリタクセル。 （以下、
7—MAG— PTと略す。 ） 、
Figure imgf000006_0002
下記の式で表されるガラクトシルォキジァセチル' 1 0一パクリ夕クセル （以 下、 7—GAG— PTと略す。 ） 、
Figure imgf000006_0003
下記の式で表されるマンノシルォキシァセチルー 1 0—パクリタクセル （以下、 1 0一 MAG— PTと略す。 ） 、
Figure imgf000007_0001
下記の式で表されるガラク '一 7— ドセタクセル （以下、 — GAG— DTと略す。 ） 、
Figure imgf000007_0002
下記の式で表されるマンノシルォキシァセチルー 7—ドセタクセル （以下、 7
•MAG— DTと略す。 ） 、
Figure imgf000007_0003
下記の式で表されるガラク ドセタクセル （以下、 0— GAG— DTと略す。 ） 、 (H3C)3C-0 NH O
BzO
下記の式で表されるマンノシルォキシァセチル— 1 0—ドセタクセル （以下、 0— MAG— DTと略す。 ） 、
Figure imgf000008_0001
下記の式で表されるガラクトシルォキシァセチルー 7—パッカチン ΠΙ (以下、 -GAG, 1 0—デァセチル—パッカチン Π〖 と略す。 ） 、
Figure imgf000008_0002
下記の式で表されるマンノシルォキシァセチル— 7—パッカチン III (以下、 -MAG, 1 0—デァセチル—バッカチン Π1 と略す。 ） 、
Figure imgf000009_0001
下記の式で表されるガラク 1 0ーバッ力チン III (以 下、 1 0—GAG—バッカチン III と略す。 ） 、
Figure imgf000009_0002
下記の式で表されるマンノシルォキシァセチル— 1 0—パッカチン ILI (以下、 1 0—MAG—パッカチン III と略す。 ） 、
Figure imgf000009_0003
本発明のタキソイド誘導体は、 上記したように、 パクリタクセル、 ドセタクセ ルおよび 1 0 —デァセチルーパッカチン i n のいずれかにスぺ一サーを介してガ ラクト一スまたはマンノースを結合してなるものである。
パクリタクセルは、 Kingston, D. G. I.： Pharmacol. Ther. , 52， 1 (1992)に記 載された方法により、 北米産ィチイ （Taxus brevi fol ia) の樹皮から単離するこ とにより得られる他、 化学合成されたもの （R. A. Hol ton： Europian Patent- A 40 0971, 1990) なども用いられる。 また、 ドセタクセルは、 Green, A. E. et al.： J. Org. Chem. , 59， 1238 (1994)に記載されている方法により、 1 0—デァセチ ルーパッカチン Ι Π から誘導される。 1 0—デァセチルーパッカチン I I I は、 前 記したように、 北米産ィチイから抽出される天然物である。
ノくクリ夕クセル、 ドセタクセルおよび 1 0—デァセチルーバッカチン I I I のい ずれかにスぺ一サーを介してガラクトースまたはマンノースを結合する反応は、 テトラべンジル酢酸ォキシガラクトシドまたはテトラべンジル酢酸ォキシマンノ シドを用いて行なわれる。 このテトラべンジル酢酸ォキシガラクトシドまたはテ トラべンジル酢酸ォキシマンノシドは、 それぞれガラクト一スまたはマンノース を出発物質として常法により得られるテトラべンジルガラクトースまたはテトラ ベンジルマンノースにスぺーサ一としてェチルグリコレ一トなどのダリコレート を結合させてエステル化合物とした後、 脱ェチル化してカルボン酸化合物とした もので、 下記の 2つの式で表される。
Figure imgf000010_0001
次に、 テトラべンジル酢酸ォキシガラクトシドの製造方法の 1例をに示す c
Figure imgf000011_0001
(3) 常法により得られたテトラべンジルガラク トース （ 1 ) にェチルダリコレート を p— トルエンスルホン酸と共にベンゼン中で 0〜 1 5 0°C、 好ましくは 1 1 0 °Cにて 0. 5〜50時間、 好ましくは 8時間反応させてェチルグリコレートを 1 位に結合させ、 ェチルエステル化合物 （2) を得る。 この後、 該化合物 （2) を アルカリ （例えば 6N Na OH) メタノール一ジォキサン溶液中で室温〜 1 0 0 °Cにて 0. 5〜 5 0時間、 好ましくは 3時間処理した後、 塩酸 （例えば 1 N HC 1 ) 酸性に移して脱ェチル化することにより、 カルボン酸化合物 （3) を得 る。 この物質が、 テトラべンジル酢酸ォキシガラクトシドである。
次に、 テトラべンジル酢酸ォキシマンノシドの製造方法の 1例を以下に示す。
Figure imgf000011_0002
常法により得られたテトラべンジルマンノース （4) にェチルグリコレートを 一 トルエンスルホン酸と共にベンゼン中で 0〜 1 50°C、 好ましくは 1 1 0°C にて 0. 5〜50時間、 好ましくは 8時間反応させてェチルグリコレートを 1位 に結合させ、 ェチルエステル化合物 （5) を得る。 この後、 該化合物 （5) をァ ルカリ （例えば 6N Na OH) メタノール一ジォキサン溶液中で室温〜 1 00 でにて 0. 5〜 50時間、 好ましくは 3時間処理した後、 塩酸 （例えば 1 N H C 1 ) 酸性に移して脱ェチル化することにより、 カルボン酸化合物 （6) を得る。 この物質が、 テトラべンジル酢酸ォキシマンノシドである。
本発明では、 糖供与体のスぺーサ一としてェチルグリコレートなどのグリコレ ―トを用いているが、 この物質のアルキル鎖長を変えることでスぺーサ一の長さ を容易に調節することができる。 例えば、 3—ヒドロキシ酪酸等をスぺ一サ一と して用いることも可能である。
本発明のタキソイド誘導体は、 上述のパクリタクセル、 ドセタクセルおよび 1 0—デァセチル—パッカチン ΙΠ のいずれかとテトラべンジル酢酸ォキシガラク トシドまたはテトラべンジル酢酸ォキシマンノシドを反応させて製造することが できる。 タキツイド誘導体の製造法の具体例としては、 下記の反応工程 （ I) 、
CIO 、 (III), (IV)、 （V)に示した方法がある。
ΐ ΐ
(6)
Figure imgf000013_0001
(8)
Figure imgf000013_0002
Figure imgf000013_0003
( I ) §T i^
SI9eO/Z.6df/XDd CI 181/66 OAV 反応工程 (II)
Figure imgf000014_0001
(16)
1 2
差替え用紙 （規則 26) 反応工程（〖π)
Figure imgf000015_0001
(18)
Figure imgf000015_0002
Figure imgf000015_0003
(20) 反応工程 ν)
Figure imgf000016_0001
(22)
Figure imgf000016_0002
(23)
Figure imgf000016_0003
(24) 反応工程 (V)
Figure imgf000017_0001
(7)
(25)
Figure imgf000017_0002
(25)
Figure imgf000017_0003
(26)
Figure imgf000017_0004
(27) 反応工程 ( I) に示した方法は、 1 0—デァセチル—パッカチン ΙΠ (7) と テトラべンジル酢酸ォキシガラクトシド （3) を反応させた後、 脱べンジル化す るもので、 この方法により前記の式で表される 7—GAG—バッカチン III (9) が得られる。
すなわち、 1 0—デァセチル—パッカチン III (7) とテトラべンジル酢酸ォ キシガラクトシド （3) を、 4—ジメチルァミノピリジン （DMAP) 等の塩基、 ジシクロへキシルカルポジイミ ド （DCC) 等の縮合剤、 塩化メチレン等の溶剤 をアルゴン下、 室温で 0. 5〜1 00時間、 好ましくは 3時間反応させ、 配糖化 した化合物 （8) を得る。
次に、 この化合物 （8) をパラジウムブラック等の触媒、 酢酸等の酸と共に水 素下、 室温で激しく撹拌しながら 0. 5〜 1 00時間、 好ましくは 1 5時間反応 し、 脱ベンジル化を行なって、 7— GAG, 1 0—デァセチル—パッカチン III (9) を得る。
なお、 テトラべンジル酢酸ォキシガラク トンドの代わりにテトラべンジル酢酸 ォキシマンノシドを用いた場合も同様の反応によって、 前記式で表される Ί -M AG, 1 0—デァセチル—パッカチン III を得ることができる。
また、 反応工程 （II) に示した方法は、 ドセタクセルの 2' 位または 2' 位と 7位をクロ口トリエチルシリル基を用いて保護した後にテトラべンジル酢酸ォキ シガラクトシド （3) と反応させ、 その後、 脱べンジル化および脱トリエチルシ リル化するもので、 この方法により前記の式で表される 7—GAG— DT ( 1 5) または 1 0— GAG— DT ( 1 6) が得られる。
すなわち、 ドセタクセル （ 1 0) とクロロトリエチルシラン （TESC 1 ) 等 の保護剤、 イミダゾ一ル等の塩基、 ジメチルホルムアミ ド （DMF) 等の溶剤を アルゴン下、 室温で 0. 5〜50時間、 好ましくは 3時間反応してドセタクセル の 2' 位または 2' 位と 7位をトリエチルシリル基で保護し、 化合物 （ 1 1 ) ま たは化合物 （ 1 2) を得る。
次に、 得られた化合物 （ 1 1 ) または化合物 （ 1 2) とテトラべンジル酢酸ォ キシガラクトシド （3) 、 DMAP等の塩基、 DCC等の縮合剤、 塩化メチレン 等の溶剤をアルゴン下、 室温で 0. 5〜1 0 0時間、 好ましくは 3時間反応し、 配糖化した化合物 （ 1 3) または化合物 （ 1 4) を得る。
その後、 化合物 （ 1 3) または化合物 （ 1 4) を、 パラジウムブラック等の触 媒、 酢酸等の酸と共に水素下、 室温で激しく撹拌しながら 0. 5〜1 0 0時間、 好ましくは 1 5時間反応させ、 さらにテトラヒドロフラン （THF) 等の溶剤と 水を加え、 室温で 0. 5〜5 0時間、 好ましくは 1 5時間反応させて目的とする 化合物 （ 1 5) または化合物 （ 1 6) を得る。 この化合物 （ 1 5) が前記式で表 される 7— GAG— DTであり、 化合物 （ 1 6) が前記式で表される 1 0—GA G— DTである。
なお、 テトラべンジル酢酸ォキシガラクトンドの代わりにテトラべンジル酢酸 ォキシマンノシドを用いた場合も同様の反応によって、 前記式で表される 7 -M AG— DTおよび 1 0—MAG— DTを得ることができる。
また、 ドセタクセルの代わりに 1 0—デァセチルーパクリタクセル （ 1 7) を 用いた場合は、 反応工程 （III)に従い、 2' 位と 7位を保護した化合物 （ 1 8) とテトラべンジル酢酸ォキシガラク トシド （3) を反応させて得られた化合物 ( 1 9) を経て、 前記式で表される 1 0— GAG— PT (2 0) を得ることがで きる。 同様に、 テトラべンジル酢酸ォキシマンノシドを用いた場合は、 前記式で 表される 1 0— MAG— PTを得ることができる。
同様に、 ドセタクセルの代わりにパクリ夕クセル （2 1 ) を用いた場合は、 反 応工程 (IV) に従い、 2' 位を保護した化合物 （22) とテトラべンジル酢酸ォ キシガラクトシド （3) を反応させて得られた化合物 （2 3) を経て、 前記式で 表される 7— GAG— PT (24) を得ることができる。 同様に、 テトラべンジ ル酢酸ォキシマンノシドを用いた場合は、 前記式で表される 7—MAG— PTを 得ることができる。
更に、 ドセタクセルの代わりに 1 0—デァセチル—バッカチン III (7) を用 いた場合は、 反応工程 （V)に従い、 7位を保護した化合物 （2 5) とテトラベン ジル酢酸ォキシガラクトシド （3) を反応させて得られた化合物 （2 6) を経て、 前記式で表される 1 0— GAG—パッカチン III (27) を得ることができる。 同様に、 テトラべンジル酢酸ォキシマンノシドを用いた場合は、 前記式で表され る 1 0—MAG—バッカチン III を得ることができる。
本発明の夕キソィ ド誘導体は、 〇 D Sなどのシリ力ゲルを母体とする担体を用 いた液体クロマトグラフィーを適用することにより、 容易にァノマ一を分離する ことができ、 医薬品としても利用できる精製標品が得られる。
これらのタキソィド誘導体はいずれも水に対する溶解度が向上しており、 パク リタクセルの溶解度が 0. 4 gZm 1であるのに対し、 例えば 7— GAG— P Tは 6 7. 8 g/m 1 ( 1 6 9倍） 、 7— M A G— P Tは 1 0 3. 0 g/m 1 ( 2 5 7倍） 、 1 0—GAG— DT (ひ一ァノマ一） は 4 8 1. 7 g/m 1 ( 1 2 04倍） 、 1 0— GAG— DT ( 3—ァノマ一） は 3 0 1. 4 u g/m 1 ( 7 5 3倍） 、 1 0— MAG— DT (ひ一ァノマ一） は 1 0 3 8. 6 g/m 1 (2 5 9 6倍） である。 また、 これらの夕キソィ ド誘導体は、 アルコールに対す る溶解性も改善されている。
これらのタキソィド誘導体を in vivo において P 3 8 8白血病細胞を移植した マウスに投与したところ、 パクリ夕クセルと比較して 1 0— MAG— DTではほ ぼ同等、 1 0— GAG— DTでは 1. 2倍の延命効果があった。 また、 そのとき のマウスの体重は、 パクリタクセルを投与した場合、 急激に体重が減少したが、 これらのタキソイド誘導体では、 全く体重の減少は見られなかったことより、 安 全性についても優れているという結果が得られた。 このように、 各タキソイド誘 導体の生理活性はパクリタクセルと同等かそれ以上であり、 また安全性について も優れていることから、 本発明のタキソィド誘導体を抗癌剤として用いることが 可能である。 また、 ガラクト一スやマンノースは生体内、 特に肝細胞と親和性が あるため、 肝臓癌の治療に有効である。 次に、 本発明を実施例により詳しく説明するが、 本発明はこれらにより制限さ れるものではない。
製造例 1
常法により得られたテトラべンジルガラクトース （ 1 ) 1 Ommo 1、 ェチル グリコレート 3 0 mm 0 K -トルエンスルホン酸 1 mm o 1、 ベンゼン 1 0 m 1を 1 1 (TCで 8時間反応させ、 化合物 （2) (C38H4208、 分子量 6 2 6. 7 4) を得た。
次いで、 この化合物 3mmo 1を 6 N NaOH 1 0m l、 メタノール 1 0 m 1、 ジォキサン 1 5m l と共に室温〜 1 0 0てで 3時間反応させた後、 1 N HC 1 8 0m l中に移して脱ェチル化することにより、 化合物 （3) 、 すなわ ちカルボン酸化合物 （C36H3808、 分子量 5 9 8. 6 9 ) を得た。
製造例 2
常法により得られたテトラべンジルマンノース （4) 1 Ommo 1、 ェチルグ リコレート 3 Ommo 1、 p— トルエンスルホン酸 1 mmo 1、 ベンゼン 1 0 m 1を 1 1 0°Cで 8時間反応させ、 化合物 （5) (C38H4208、 分子量 6 2 6. 74 ) を得た。 次いで、 この化合物 3mmo 1を 6N NaOH 1 0ml、 メタノール 1 0 ml、 ジォキサン 1 5mlと共に室温〜 1 00°Cで 3時間反応させた後、 1N HC 1 80ml中に移して脱ェチル化することにより、 化合物 （6)、 すなわ ちカルボン酸化合物 （C3SH3808、 分子量 598. 69 ) を得た。
実施例 1
1 0—デァセチル—パッカチン III (7) 0. 3mmoし 製造例 1で得たテ トラべンジル酢酸ォキシガラク トシド （3) 0. 6mmo 4ージメチルアミ ノビリジン （DMA P) lmmo l、 ジシクロへキシルカルポジイミ ド （D C C ) 1 mmo 1および塩化メチレン 5m 1をアルゴン下、 室温で 3時間反応し、 7 位に配糖化した化合物 （8) (C65H72017 、 分子量 1 1 25. 27 ) を得た。 この化合物 （8) 0. 2 mmo 1をパラジウムブラック 1 0 Omgおよび酢酸 3mlと水素下、 室温で激しく撹拌しながら 1 5時間反応して脱ベンジル化を行 ない、 7— GAG, 1 0—デァセチルーパッカチン III (9) (C37H48017 、 分 子量 764. 78 ) を得た。 この化合物は、 反応工程 （I) により製造される。 実施例 2
テトラベンジル酢酸ォキシガラクトシドの代わりに、 製造例 2で得たテトラべ ンジル酢酸ォキシマンノシド （6) を用いて、 前記実施例 1と同様にして 1 0— デァセチル—パッカチン III と反応させて化合物 （28) を得た後、 ベンジル基 を外して 7— MAG, 1 0—デァセチルーパッカチン III (29) (C37H43017 、 分子量 764. 78 ) を得た。 この化合物は、 下記の反応工程 （VI) により製造 される。 ΐ ζ
(6Ζ)
Figure imgf000023_0001
(SZ)
Figure imgf000023_0002
(/)
Figure imgf000023_0003
l9Z0/L6dT/ Dd £1181/66 OAV 実施例 3
ドセタクセル （ 1 0) 0. 5mmo 1 とクロロ トリエチルシラン （TESC 1 ) 1 mmo K イミダゾール 1 mm 0 1およびジメチルホルムアミ ド （DMF) 5 m lをアルゴン下、 室温で 3時間反応し、 ドセタクセルの 2' 位または 2' 位と 7位をトリエチルシリル基 （TES) で保護し、 化合物 （ 1 1 ) および （ 1 2) を得た。
これらの化合物 （ 1 1 ) および （ 1 2) 0. 3 mmo 1 と製造例 1で得たテト ラベンジル酢酸ォキシガラクトシド （ 3) 0. 6 mmo K DMAP 1 mmo
1、 DC C 1 mmo 1および塩化メチレン 5m 1をアルゴン下、 室温で 3時間 反応し、 配糖化した化合物 （ 1 3) および （ 1 4) を得た。
得られた化合物 （ 1 3) および （ 1 4) 0. 2mmo 1、 パラジウムブラック
1 0 Omgおよび酢酸 3m 1を水素下、 室温で激しく撹拌しながら 1 5時間反応 した。 さらに、 テトラヒドロフラン （THF) 1 m 1 と水 i m 1を加え、 室温で
1 5時間反応して 7— GAG— DT ( 1 5) (C5 5Ν02 ,、 分子量 1 0 2 8. 0
7) と 1 0— GAG— DT ( 1 6) (C5 5N02 、 分子量 1 0 28. 0 7 ) を得 た。
次に、 シリカゲル （商品名 ： 〇DS、 ワイェ厶シィ社製） を充塡したカラム （ ø 2 Ommx 25 0 mm) を用い、 メタノールを移動相として 7— GAG— DT および 1 0—GAG— DTをそれぞれァノマー毎に精製した。 この化合物は、 反 応工程 （II) により製造される。
実施例 4
テトラペンジル酢酸ォキシガラクトシドの代わりに、 製造例 2で得たテトラべ ンジル酢酸ォキシマンノシド （6) を用いて、 前記実施例 3と同様にして配糖体 を得ることができる。 すなわち、 ドセタクセルの 2' または 2' 位と 7位を TESで保護した化合物 ( 1 1 ) と （ 1 2) を得た後、 製造例 2で得たテトラべンジル酢酸ォキシマンノ シド （6) と反応させて化合物 （30) および （3 1) を得た。 その後、 これら の化合物 （30) および （3 1) からべンジル基と TESを外して 7—MAG— DT (32) (C51HS5N021、 分子量 1 028. 07 ) および 1 0— MA G— D T (33) (C51H65N021、 分子量 1 028. 07 ) を得た。
次に、 カラムにて了— MAG— DTおよび 1 0—MAG— DTをそれぞれ精製 した。 この化合物は、 下記の反応工程 （VII)により製造される。
反応工程 (VH)
Figure imgf000026_0001
2 4 差替え用紙 （規則 26) 実施例 5
ドセタクセルの代わりに 1 0—デァセチルーパクリタクセル （1 7) を用いて、 前記実施例 3と同様にして 1 0—デァセチル—パクリタクセルの 2' 位と 7位を TES基で保護した化合物 （ 1 8) を得た後、 製造例 1で得たテトラベンジル酢 酸ォキシガラクトシド （3) と反応させて化合物 （ 1 9) を得た。 その後、 この 化合物 （ 1 9) からべンジル基と TES基を外して 1 0— GAG— PT (20) (C53HSIN02。、 分子量 1 032. 06 ) を得た。 この化合物は、 反応工程 （III) により製造される。
実施例 6
テトラペンジル酢酸ォキシガラクトシドの代わりに、 製造例 2で得たテトラべ ンジル酢酸ォキシマンノシド （6) を用いて、 前記実施例 5と同様にして配糖体 を得ることができる。
すなわち、 1 0—デァセチルーパクリタクセルの 2' 位と 7位を TES基で保 護した化合物 （ 1 8) を得た後、 製造例 2で得たテトラべンジル酢酸ォキシマン ノシド （6) と反応させて化合物 （34) を得た。 その後、 この化合物 （34) からべンジル基と TES基を外して 1 0—MAG— PT (35) ( 3Η6ΙΝ02Ο、 分子量 1 032. 0 6 ) を得た。 この化合物は、 下記の反応工程 （VIII) により 製造される。
反応工程 (νπι)
Figure imgf000028_0001
(IS)
Figure imgf000028_0002
Figure imgf000028_0003
(35) 実施例 7
ドセタクセルの代わりにパクリ夕クセル （2 1 ) を用いて、 前記実施例 3と同 様にしてパクリタクセルの 2' 位を TES基で保護した化合物 （22) を得た後、 製造例 1で得たテトラべンジル酢酸ォキシガラクトシド （ 3 ) と反応させて化合 物 （2 3) を得た。 その後、 この化合物 （2 3) 力、らベンジル基と TES基を外 して 7— GAG— PT (24) (C55H63N02】、 分子量 1 0 74. 1 0 ) を得た。 この化合物は、 反応工程 （IV) により製造される。
実施例 8
テトラベンジル酢酸ォキシガラクトシドの代わりに、 製造例 2で得たテトラベ ンジル酢酸ォキシマンノシド （6) を用いて、 前記実施例 7と同様にして配糖体 を得ることができる。
すなわち、 パクリタクセルの 2' 位を TES基で保護した化合物 （22) を得 た後、 製造例 2で得たテトラべンジル酢酸ォキシマンノシド （ 6 ) と反応させて 化合物 （3 6) を得た。 その後、 この化合物 （3 6) からべンジル基と TES基 を外して 7— MAG— PT (3 7) (C55Hs3N021、 分子量 1 0 74. 1 0 ) を得 た。 この化合物は、 下記の反応工程 （IX) により製造される。
反応工程（IX)
Figure imgf000030_0001
(22)
Figure imgf000030_0002
(36)
Figure imgf000030_0003
(37) 実施例 9
ドセタクセルの代わりに、 1 0—デァセチル—バッカチン III (7) を用い、 前記実施例 3と同様にして 1 0—デァセチル—パッカチン III の 7位を TES基 で保護した化合物 （25) を得た後、 製造例 1で得たテトラべンジル酢酸ォキシ ガラクトシド （3) と反応させて化合物 （26) を得た。 その後、 この化合物 （ 26) からべンジル基と TES基を外して 1 0— GAG—バッカチン III (27 ) (C37H48N017、 分子量 764. 78 ) を得た。 この化合物は、 反応工程 （V)に より製造される。
実施例 1 0
テトラべンジル酢酸ォキシガラク トンドの代わりに、 製造例 2で得たテトラべ ンジル酢酸ォキシマンノシド （6) を用いて、 前記実施例 9と同様にして配糖体 を得ることができる。
すなわち、 1 0—デァセチルーバッカチン III の 7位を TES基で保護した化 合物 （25) を得た後、 製造例 2で得たテトラベンジル酢酸ォキシマンノシド （ 6) と反応させて化合物 （38) を得た。 その後、 この化合物 （38) からベン ジル基と TES基を外して 1 0—MAG—パッカチン ί II (39) (C37H48N017、 分子量 764. 78 ) を得た。 この化合物は、 下記の反応工程 （X)により製造さ し o
反応工程 α)
Figure imgf000032_0001
(7)
(25)
Figure imgf000032_0002
(25)
Figure imgf000032_0003
(38)
Figure imgf000032_0004
(39) 実施例 1 1 クリタクセル、 7— GAG— PT 7— MAG— ΡΤ 1 0— GAG— DT (α—ァノマ一） 、 1 0— GAG— DT (/S—ァノマ一） 、 1 0— MAG— DT (ひ—ァノマー） をそれぞれ 1 Omg秤取し、 水 5 m lを加えて 1 8時間撹拌し
< <
た。 撹拌終了後、 上清をメンブレンフィル夕一 （0. 4 5 ) にて濾過し、 濾
〇 〇
液を H PLCにて分析した。 その結果、 各化合物の水に対する溶解度は第 1表に 示す通りであった。 なお、 HP LCの分析条件は以下の通りである。 カラム： Metachem製 Taxil 5〃 （ 4. 6 x 2 5 0 mm) 溶 媒： MeOH/H20 ( 8 0 / 2 0 ) m 速： 0. 5 m 1 / m i n 検出器： フォ トダイォードアレイ検出器 （ 2 3 0 nm) 注入量： 2 0〃 1 第 1表
サンプル 溶解度 （ /gZm l )
°クリタクセル 0. 4
7- GAG- ΡΤ 6 7. 8
7- MAG - ΡΤ 1 0 3. 0
- DT (ひ- ァノマ ―) 4 8 1. 7 一 DT ( - ァノマ一） 3 0 1. 4
1 0- MAG - DT (ひ- ァノマ一） 1 0 3 8. 6 表から明らかなように、 。クリタクセルと比較して、 タキソイド誘導体の溶解 度は飛躍的に向上している。 また、 水溶液中でも分解は受けず、 安定であった。 実施例 1 2
クリタクセル、 1 0— GAG— DT (ひ一ァノマ一） 、 1 0— GAG— DT ( 一ァノマ一） 、 1 0— MAG— DT —ァノマ一） について Ρ 3 8 8白血 病細胞を移植したマウスを用いて、 抗腫瘍試験を行なった。
マウスは、 7週齢の CDF 1マウス （雄性） を用いた。 Ρ 3 8 8白血病細胞は、 DBA/ 2マウス腹腔内で継代したものを、 マウスあたり 1 0 s 個腹腔内に注入 した。 サンプルは、 。クリタクセルの場合、 エタノール： クレモフォア = 1 1 の溶液に 6mgZm 1になるように溶解した後、 生理食塩液で 3倍希釈したもの を 1回あたりマウス 1 0 gにっき 0. 1 m lを腹腔内投与した。 タキソイド誘導 体は、 エタノール： クレモフォア 1 1の溶液に 6 Omg/m 1になるように 溶解した後、 生理食塩液で 3 0倍希釈したものを 1回あたりマウス 1 0 gにっき 0. 1 m lを腹腔内投与した。
試験は、 P 3 8 8白血病細胞を腹腔内注入した翌日より、 サンプルを 5日間連 続で腹腔内投与し、 その生存日数と体重変化につし、て観察した。
生存日数の結果を第 2表に、 体重変化の結果を図 1に示す。
第 2 表 生存日数 処 置 動物数 個体別生存日数 中央値 ％T/C 無処置対照 10 7 7 7 7 7 7 7 7 7 10 パクリ夕クセル溶媒対照 10 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 100 パクリタクセル 20mg/kg 9 9 9 10 10 10 10 11 11 12 10 143 パクリタクセル誘導体溶媒対照 10 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 100 10-MAG-DT ( α -7/ ?-) 20mg/kg 10 8 9 9 9 9 9 9 10 11 15 129 10 - GAG - DT (ひ-了ノ 7-)20mg/kg 10 10 11 11 11 12 12 12 12 13 14 12 171 10-GAG- ϋΤ( -了ノマ-） 20mg/kg 10 11 11 11 11 12 12 12 12 13 20 12 171 各処置群の生存日数中央値 （日）
100
対照群の生存日数中央値 （日）
表より、 コントロール群では生存中央値が 7日に対して、 パクリタクセル群で は 1 0日、 1 0— MAG— DT ( 一ァノマ一） 群では 9日、 1 0— GAG— D T (ひ一ァノマ一） 群では 1 2日、 1 0— GAG— DT ( 3—ァノマ一） 群では 1 2日であった。 このことより、 これらタキソイド誘導体は、 ノ、。クリタクセルと ほぼ同等かそれ以上の抗腫瘍活性があることが分かった。 特に、 1 0— GAG—
D Tは優れた抗腫瘍活性を有していた。 また、 図より明らかなように、 パクリ夕クセル群では薬剤を投与後、 急激に体 重が減少しているが、 これらタキツイド誘導体ではほとんど体重の増減は見られ ず、 安全性の面においても優れていることが示された。 産業上の利用可能性
本発明により、 水に対する溶解度が向上し、 かつ生理活性も改善されたタキソ ィ ド誘導体と、 その製造方法が提供される。 このタキソィ ド誘導体は、 患者の負 担を軽減し、 かつ効果的な癌治療薬としての利用が期待できる。

Claims

請求の範囲
(1) 。クリタクセル、 ドセタクセルおよび 1 0—デァセチルバッカチン I I I の いずれかにスベーサーを介してガラクト一スまたはマンノースを付加してなる夕 キソィ ド誘導体。
(2) スぺ一サ一がグリコレ一トである請求項 1記載のタキソィド誘導体。
(3) 下記の式で表されるガラク トシルォキシァセチルー 7—パクリ夕クセル。
Figure imgf000037_0001
(4) 下記の式で表されるマンノシルォキシァセチル— 7—パクリタクセル c
Figure imgf000037_0002
(5) 下記の式で表されるガラクトシルォキシァセチル一 1 0 。クリタクセル c
Figure imgf000038_0001
(6) 下記の式で表されるマ ― 1 0—パクリ
Figure imgf000038_0002
(7) 下記の式で表されるガラク
Figure imgf000038_0003
(8) 下記の式で表されるマンノシルォキシァセチルー 7 -ドセタクセル c
Figure imgf000039_0001
(9) 下記の式で表されるガラクトシルォキシァセチル— 1 0—ドセタクセル c
Figure imgf000039_0002
(10) 下記の式で表されるマンノシルォキシァセチル— 1 0—
Figure imgf000039_0003
(10 下記の式で表されるガラクトシルォキシァセチル— 7—パッカチン ΙΠ
Figure imgf000040_0001
(12) 下記の式で表されるマンノシルォキシァセチルー 7 ッ
Figure imgf000040_0002
(13) 下記の式で表されるガラクトシルォキシァセチル— 1 0—パッカチン III
Figure imgf000040_0003
(14) 下記の式で表されるマンノシルォキシァセチルー 1 0—パッカチン III 。
HO 0 0Ac
( 15) パクリ夕クセルまたはドセタクセルの 2 ' 位の水酸基をクロロトリエチル シランで保護した後、 下記の式で表されるテトラべンジル酢酸ォキシガラクトシ ドと反応させ、 次いで脱べンジルおよび脱トリェチルシリル反応を行なうことを 特徴とする請求項 3または 7記載のタキツイ ド誘導体の製造方法。
Figure imgf000041_0001
(16) パクリタクセルまたはドセタクセルの 2 ' 位の水酸基をクロロトリエチル シランで保護した後、 下記の式で表されるテトラベンジル酢酸ォキシマンノシド と反応させ、 次いで脱べンジルおよび脱トリェチルシリル反応を行なうことを特 徵とする請求項 4または 8記載のタキソィ ド誘導体の製造方法。
Figure imgf000041_0002
(17) 1 0—デァセチルーパクリタクセルまたはドセタクセルの 2 ' 位および 7 位の水酸基をクロ口トリエチルシランで保護した後、 下記の式で表されるテトラ ベンジル酢酸ォキシガラク トシドと反応させ、 次いで脱べンジルおよび脱トリエ チルシリル反応を行なうことを特徴とする請求項 5または 9記載のタキソィ ド誘 導体の製造方法。
Figure imgf000042_0001
(18) 1 0 —デァセチルーパクリタクセルまたはドセタクセルの 2 ' 位および 7 位の水酸基をクロ口トリエチルシランで保護した後、 下記の式で表されるテトラ ベンジル酢酸ォキシマンノシドと反応させ、 次レ、で脱べンジルぉよび脱トリェチ ルシリル反応を行なうことを特徴とする請求項 6または 1 0記載のタキソィ ド誘 導体の製造方法。
Figure imgf000042_0002
(19) 1 0—デァセチル—パッカチン I I I の 7位の水酸基をクロロトリエチルシ ランで保護した後、 下記の式で表されるテトラベンジル酢酸ォキシガラク トンド と反応させ、 次いで脱べンジルおよび脱トリェチルシリル反応を行なうことを特 徵とする請求項 1 3記載のタキソィド誘導体の製造方法。
Figure imgf000042_0003
(20) 1 0 —デァセチルーバッカチン I I I の 7位の水酸基をクロロトリエチルシ ランで保護した後、 下記の式で表されるテトラべンジル酢酸ォキシマンノシドと 反応させ、 次いで脱べンジルおよび脱トリエチルシリル反応を行なうことを特徴 とする請求項 1 4記載のタキソィド誘導体の製造方法。
Figure imgf000043_0001
(21) 1 0—デァセチルーパッカチン I I I と下記の式で表されるテトラべンジル 酢酸ォキシガラクトシドと反応させ、 次いで脱べンジル反応を行なうことを特徴 とする請求項 1 1記載のタキソイド誘導体の製造方法。
Figure imgf000043_0002
(22) 1 0—デァセチルーバッカチン I I I と下記の式で表されるテトラべンジル 酢酸ォキシマンノシドと反応させ、 次いで脱べンジル反応を行なうことを特徴と する請求項 1 2記載のタキソィド誘導体の製造方法。
Figure imgf000043_0003
(23) 下記の式で表されるガラクトシルォキシァセチル— 1 0―ドセタクセルを 有効成分として含有する抗腫瘍剤。
Figure imgf000043_0004
(24) 下記の式で表されるマンノシルォキシァセチルー 1 0 —ドセタクセルを有 効成分として含有する抗腫瘍剤。
Figure imgf000044_0001
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