WO1998057938A1

WO1998057938A1 - Derives d'alcanesulfonamide inferieur substitue et composition pharmaceutique les contenant

Info

Publication number: WO1998057938A1
Application number: PCT/JP1998/002723
Authority: WO
Inventors: Hironori Harada; Jun-Ichi Kazami; Susumu Watanuki; Akira Fujimori
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1997-06-19
Filing date: 1998-06-18
Publication date: 1998-12-23
Also published as: AU8035698A

Description

明細書アルカンスルホンアミド誘 ¾ ^及びその Εί¾¾ΐ 技術分野

本発明は、医薬、特にエンドセリン受容体に対して高い親和性を有する新規な置換低級アルカンスルホンアミド誘導体、その製薬学的に許容される塩、及びそれらを有効成分として含有する医薬組成物、殊にェンドセリン受容体拮抗剤に関する。

背景技術

エンドセリン（Ε Τ) は、アミノ酸 2 1個よりなる内因性の生理活性ペプチドであり、 Ε Τ—1、 Ε Τ— 2、 Ε Τ— 3の 3種のアイソフォームの存在が知られている。エンドセリンは、標的細胞膜上のエンドセリン受容体と結合することにより、その生理作用を発現する。エンドセリン受容体としては、現在までに少なくとも 2種のサブ夕イブが存在することが判明しており、これらサブタイプは、それぞれ Ε Τ_Α及び Ε Τ_Β 受容体と命名されている。これらの受容体は、エンドセリンとの親和性において違いがある。 Ε Τ_Α受容体が Ε Τ— 3よりも Ε Τ— 1、 Ε Τ— 2に高い親和性を有するのに対し、 Ε Τ_Β受容体は 3種のェンドセリンに同程度の親和性を有する。

エンドセリン及びェンドセリン受容体は、種々の臓器の種々の細胞においてそれぞれ産生あるいは発現されており、それらに起因する様々な生理作用が知られている。例えば、血管では、血管内皮細胞において産生、分泌された E T—1力近傍に存在する血管平滑筋細胞上の Ε Τ_Α受容体と結合し、血管を強力かつ持続的に収縮させる。一方、血管内皮細胞自身は Ε Τ_Β受容体を発現しており、これに Ε Τ— 1が結合すると一酸ィ匕窒素（NO) が生成遊離される。一酸化窒素は血管平滑筋を ¾爱させる作用を有する。実際、実験的にラットに E T— 1を静脈内投与すると、一過性の降圧の後、持続的な昇圧が観察される。

上記の血管における生理作用からわかるように、エンドセリン、特に E T— 1は非常に強力かつ持続的な血管収縮性生理活性ペプチドとしての一面をもち、それゆえ発見当初より疾病、特に心血管系疾患との関わりが議論されてきた。今日では、心血管系疾患に限らず他の多くの疾患においてエンドセリン、特に ET — 1の過剰分泌（具体的には局部的あるいは組織、循環血液中の ET— 1濃度の上昇）が関与している可能性が指摘されている。例えば①高血圧並びに臓器機能不全（本態性高血圧、エリスロポエチン誘発高血圧、サイクロスポリン A誘発高血圧、急性腎不全、慢性腎不全、サイクロスポリン誘発腎不全、糖尿病性腎症、肝硬変、肝不全、慢性心不全など）、 ②血管痙攣などによる虚血性疾患又は局所平滑筋収縮による疾患（急性心筋梗塞、不安定狭心症、くも膜下出血後の脳血管れん縮、脳虚血障害、レイノ一症候群、糖尿病性末梢循環障害、早産、消化性かいよう、阻血性肝障害、尿失禁、尿道狭窄、近視、低眼圧緑内障など）、 ③炎症性疾患並びに増殖性疾患（糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、リウマチ、子癇前症、炎症性腸疾患（I BD) 、 PTCA (Percutaneous trans luminal coronary angioplasty) 後の再狭窄、動脈硬化、良性前立腺肥大、癌など）、 0■漫性肺疾患または低酸素血症を伴う肺循環障害並びに呼吸器障害（気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患、急性呼吸不全、慢性呼吸不全、肺性高血圧、肺性心、肺水腫、成人呼吸促迫症候群、間質性肺炎、肺繊維症、睡眠時間無呼吸症候群、高山病など）等の疾患と関連することが報告されている（G. M. RUBANYI, Μ·ん P0L0K0FF, Pharmacological Revies , 6(3), 325(1994) ；最新医学, 49 (3)， 335 (1994) ； Kidney International, 37, 1487-1491 ( 1990) ； Lancet, 339, 381-385 (1992) ； Cell Mol. Neurobiol. , 13, 15-23(1993) ； J.Clin. En docrinol.Metab. , 76, 378-383(1993) ； J.Clin. Pathol. , 48(6), 519-524(1995) ； Chest, 10 4(2), 476-480(1993) ； Am. J. Med. , 99 (3), 255-260(1995) ； Hepatology, 16, 95 - 99 (1992)等

) o

従って、エンドセリン受容体と結合することにより、エンドセリン、特に ET— 1とェンドセリン受容体との結合を阻害する薬剤、すなわちェンドセリン受容体拮抗剤は、上記のような疾患に対する有効な予防薬、治療薬となり得る。

このようなエンドセリン受容体拮抗剤としては、一連のベンゼンスルホンアミド誘導体が特開平 5—155864号、特開平 5— 222003号、特開平 6— 21 1810 号、特開平 7— 17972号に開示されている。特に、下記式で示される特開平 5— 2 22003号の実施例 67に記載の化合物、

(—般名ボセンタン）

については、病態モデル動物での有効性、経口吸収性が報告されている（L Pharmacol . Exp. Ther. , 270 (1), 228-235, 1994； Hypertens ion, 224, 183-188, 1994； Cl in. P harmacol. Ther. , 60, 124-137, 1996) 。

発明の開示

本発明は、特に経口での吸収性に優れたェンドセリン受容体拮抗作用を有する新規ィ匕合物の提供を目的とする。

本発明の発明者らは、ェンドセリン受容体に対し高い親和性を有する化合物について鋭意検討を進めてきた結果、ピリミジン環のスルホンアミドに置換低級アルカンが付加した点で、従来の化合物と構造を異にする新規な置換低級アルカンスルホンアミド誘導体が、エンドセリン受容体、特に E T_A 容体に高い親和性を有し強力に拮抗すること、及び、経口での吸収性に優れることを見出し本発明を完成するに至った。

即ち、本発明は、下記一般式 ( I ) で示される新規な置換低級アルカンスルホンアミド誘導体又はその塩に関する。

(式中の記号は以下の意味を表す。

n ： 1または 2

A：置換されていてもよいァリール基又は置換されていてもよいへテロァリル基、

B ：置換されていてもよいフエニル基 R ¹ :低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニル基（これらはハロゲン原子、ヒドロキシ、低級アルキル— 0—、カルポキシル、低級アルキル一 O— C O—及びシクロアルキル基からなる群より選択される 1乃至 3個の基でそれぞれ置換されていてもよい）、

X ： 0、 S又は式— N H—で示される基、

Y ： O又は S )

本発明において好ましい化合物としては、上記一般式 ( I ) において、 Aが、低級アルキル（該低級アルキルはノ\ロゲン原子、低級アルキル— O—、カルボキシル、アミノ、低級アルキル一 NH _及びジ—低級アルキル— N—基からなる群より選択される 1 乃至 4個の置換基で置換されていてもよい）、ヒドロキシ、低級アルキル— O—、低級アルキル一 O— C O—、カルボキシル、ハロゲン原子、ニトロ、シァノ、ァミノ、低級アルキル一 NH—、ジー低級アルキル一 N—、低級アルキル— S—、低級アルキル _ S〇—、低級アルキル一 S〇₂—、 N H ₂ C O—基及び— O—低級アルキレン一 O—基からなる群より選択される 1乃至 5個の置換基で置換されていてもよいァリール基；又は、低級アルキル（該低級アルキルはハロゲン原子、低級アルキル _〇—、カルポキシル、ァミノ、低級アルキル—NH—及びジ—低級アルキル— N—基からなる群より選択される 1乃至 4個の置換基で置換されていてもよい）、低級アルキル一 O—、低級アルキル— O— C O—、カルポキシル、ハロゲン原子、ニトロ、シァノ、ァミノ、低級アルキル—NH—及びジー低級アルキル—N _基からなる群より選択される 1乃至 4 個の置換基で置換されていてもよい 5乃至 6員へテロァリール基である置換低級アル力ンスルホンアミド誘導体又はその製薬学的に許容される塩である。

または、本発明において好ましい化合物としては、上記一般式 ( I ) において、 B が低級アルキル（該低級アルキルはノ、ロゲン原子、低級アルキル— O—、カルポキシル、ァミノ、低級アルキル— NH—及びジー低級アルキル一 N—基からなる群より選択される 1乃至 4個の置換基で置換されていてもよい）、ヒドロキシ、低級アルキル _〇一、低級アルキル一 O— C O—、カルポキシル、ハロゲン原子、ニトロ、シァノ、アミノ、低級アルキル— NH—、ジ—低級アルキル— N—、低級アルキル— S―、低級アルキル一 S O—、低級アルキル— S〇₂—、 N H ₂ C O _基及び—0—低級ァルキレン—〇_基からなる群より選択される 1乃至 3個の置換基で置換されていてもよいフエニル基である置換低級アルカンスルホンアミド誘導体又はその製薬学的に許容される塩である。

更に好ましい化合物としては、上記一般式 (I) において、

1) Aがハロゲン原子、低級アルキル及び低級アルキル一 O—基からなる群より選択される 1乃至 3個の置換基で置換されていてもよいフエニル；ナフチル；又は 5乃至 6員へテロァリール基であり、 Bがメトキシフエ二ル基であり、が低級アルキル又は低級アルキニル基（これらはハロゲン原子、ヒドロキシ若しくは低級アルキル— 0—基で置換されていてもよい）であり、 Yが O原子である置換低級アルカンスルホンアミド誘導体又はその製薬学的に許容される塩、

2) Aが 1乃至 3個の低級アルキル基で置換されていてもよいフエニル；ナフチル；又はチェニル基であり、 Bがメトキシフエ二ル基であり、 Riがヒドロキシ若しくは低級アルキル一 O—で置換されていてもよい低級アルキル基であり、 X及び Yが O 原子である置換低級アルカンスルホンアミド誘導体又はその製薬学的に許容される塩、又は

3) N— [6—メトキシ _ 5— （2—メトキシフエノキシ）一2— (2—ピリミジニル） —4—ピリミジニル] —2—フエ二ルェ夕ンスルホンアミド、 N— [6- (2—メトキシエトキシ） _5— （2—メ卜キシフエノキシ）一2— （2—ピリミジニル） —4—ピリミジニル] 一 2—フエニルエタンスルホンアミド、 N— [6—メトキシ -5- (2—メトキシフエノキシ） —2— (2—ピリミジェル）一4—ピリミジニル] 一 2— （1—ナフチル）エタンスルホンアミド、 N— [6—メトキシ一 5— ( 2—メトキシフエノキシ）一2— (2—ピリミジニル）一4—ピリミジニル] —2 ― (4一メチルフエニル）エタンスルホンアミド、 N— [6—メ小キシ— 5— (2 —メトキシフエノキシ）一2— （2—ピリミジニル）一 4一ピリミジニル] 一 2—

(2—チェニル）エタンスルホンアミド及びこれらの塩からなる群より選択される化合物である置換低級アル力ンスルホンアミド誘導体又はその製薬学的に許容される塩でめる。

更に本発明は、置換低級アルカンスルホンアミド誘導体又はその製薬学的に許容される塩、及び製薬学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物、中でも、

受容体拮抗剤に関する。

以下、本発明化合物（I ) にっき詳細に説明する。

本明細書の一般式の基の定義において「低級」とは、特に断らない限り、炭素数 1 乃至 6個を有する直鎖又は分枝状の炭素鎖を意味する。

従って、「低級アルキル基」とは炭素数が 1乃至 6個のアルキル基であり、具体的に例えばメチル，ェチル，プロピル，プチル，ペンチル，へキシル基又はィソプロピル基等のこれらの構造異性体であり、好ましくは炭素数 1〜 4個のアルキル基である。

「低級アルケニル基」とは炭素数が 2乃至 6個の直鎖又は分岐状のアルケニル基であり、具体的には、ビニル， 1 一プロぺニル， 1—ブテニル， 1 一ペンテ二ル， 1—へキセニル基又はァリル基等のこれらの構造異性体が挙げられ、好ましくは炭素数 3乃至 4個のアルケニル基である。

「低級アルキニル基」とは炭素数が 2乃至 6個のアルキニル基であり、具体的に例えば、ェチニル， 1一プロピニル， 1—ブチニル， 1一ペンチニル， 1 _へキシニル又は 2—プロピニル基等これらの構造異性体が挙げられ、好ましくは炭素数 3乃至 4個のアルキニル基である。

「シクロアルキル基」とは炭素原子 3乃至 8個の飽和炭化水素環基であり，具体的に例えばシクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロへキシル，シクロへプチル，シクロォクチル基等が挙げられる。

「ァリール基」とは炭素数 6乃至 1 4個の芳香族環基であって置換基を有していてもよく、具体的に例えば、フエニル，ナフチル，アントリル，フエナントリル基等が挙げられ、好ましくはフエニル，ナフチル基である。

「ヘテロァリール基」とは N , 0又は S原子を 1乃至 3個有する 5又は 6員芳香族環基或いは 5又は 6員芳香族環が縮合した二環基であって置換基を有していてもよく、具体的に例えば、チェニル，イソチアゾリル，ピリジル，ナフチリジニル基等が挙げられ、好ましくは 5又は 6員芳香族環基であり、更に好ましくはチェニル，ピリジル基である。「フエニル基」及び「ァリール基」の置換基とは、ァリール基の置換基として通常用いられる置換基であればいずれでもよいが、好ましくは、低級アルキル（該低級アルキルはハロゲン原子、低級アルキル— o—、カルボキシル、ァミノ、低級アルキル一 NH—及びジ—低級アルキル— N—基からなる群より選択される 1乃至 4個の置換基で置換されていてもよい）、ヒドロキシ、低級アルキル— O—、低級アルキル一 O— C O—、カルポキシル、ハロゲン原子、ニトロ、シァノ、ァミノ、低級アルキル一 NH―、ジ—低級アルキル一 N—、低級アルキル— S -、低級アルキル一 S O—、低級ァルキル— S 0 ₂—、 N H ₂ C O—基及び—〇一低級アルキレン一 O—基等が挙げられ、 1乃至 3個の置換基を有していてもよい。

「ヘテロァリール基」の置換基とは、ヘテロァリール基の置換基として通常用いられる置換基であればいずれでもよいが、好ましくは、低級アルキル（該低級アルキルはハロゲン原子，低級アルキル— O—，カルポキシル，ァミノ，低級アルキル一 NH— 及びジー低級アルキル— N—基からなる群より選択される 1乃至 4個の置換基で置換されていてもよい），低級アルキル一 O—，低級アルキル— O—力ルポニル，カルポキシル，ハロゲン原子，ニトロ，シァノ，ァミノ，低級アルキル—NH—，ジ—低級アルキルー N—基等が挙げられ、 1乃至 5個の置換基を有していてもよい。

「低級アルキレン基」とは、炭素数が 1乃至 6個の直鎖又は分岐状のアルキレン基であり、具体的にはメチレン，エチレン，トリメチレン，テトラメチレン，ペンタメチレン，へキサメチレン基又はこれらの構造異性体が挙げられ，好ましくは炭素数が 1乃至 3個のアルキレン基である。

「ハロゲン原子」としては， F， C I , B r又は I原子が挙げられる。

本発明化合物は置換基の種類によっては、二重結合に基づく、シス—トランス（又は (E) 体、（Z ) 体）の幾何異性体や互変異性体が存在する場合、また、不斉炭素原子が存在することによる（R) 体、（S ) 体の光学異性体が存在する場合がある。本発明はこれらの幾何異性体、互変異性体、光学異性体の混合物や単離されたものを全て包含する。

本発明化合物（I ) は、酸付加塩又は置換基の種類によっては塩基との塩を形成する場合もある。力 ^かる塩としては、製薬学的に許容される塩であり、具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シユウ酸、マロン酸、コハク酸、フマール酸、マイレン酸、乳酸、リンコ、酒石酸、クェン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ァスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニゥム等の無機塩基、メチルァミン、ェチルァミン、エタノールァミン、リジン、オルニチン等の有機塩基との塩ゃァンモニゥム塩等が挙げられる。

さらに、本発明は、本発明化合物（I ) 及びその塩の各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形の物質をも包含する。

(製造法）

本発明化合物及びその製薬学的に許容される塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料ないし中間体の段階で適当な保護基、すなわち容易に当該官能基に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。しかるのち、必要に応じて保護基を除去し、所望の化合物を得ることができる。このような官能基としては例えば水酸基やカルボキシル基等を挙げることができ

、それらの保護基としては例えば、グリーン及びウッツ著 Protect ive Groups in Org anic Synthes is』第 2版に記載の保護基を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。

以下に本発明化合物の代表的な製造法について説明する。

第 1製法

(式中、 Zは八ロゲン原子、有機スルホン酸残基等の脱離基を、 Mは水素原子又はァルカリ金属原子を意味する。以下同様。）スルホン酸残基としては、メタンスルホニルォキシ基、エタンスルホニルォキシ基等のアルカンスルホニルォキシ基、ベンゼンスルホニルォキシ基、トルエンスルホニルォキシ基（特に P—トルエンスルホニルォキシ基）等の芳香族スルホニルォキシ基等が挙け'られる。

アル力リ金属原子としてはナトリゥム、力リゥム等が挙げられる。

本発明化合物 ( I ) は、一般式 ( Π) で示される適当な脱離基を有する化合物と一般式（m) で示されるアルコール、チオール、ァミン又はアルカリ金属置換体とを反応させ、エーテル化、 N—アルキル化することにより得られる。

本反応は、化合物（π ) とその反応対応量の化合物（m) とをベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン（TH F) 、エーテル、ジォキサン、ジメチルホルムァミド（DMF) 、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、ジクロロメタン、ジクロロェタン、クロ口ホルム等の反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒で所望によりナトリウム、水素化ナトリウム、 7j酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基、トリメチルァミン、トリェチルァミン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、 N， N—ジメチルァ二リン等の有機塩基の存在下、反応によっては冷却下、あるいは室温乃至加温下実施するのが有利である。

第 2製法

本発明化合物（I ) は、一般式 (IV) で示されるヒドロキシ基若しくはメルカプト基又はそのアルカリ金属置換体と、適当な脱離基を有する化合物（V) とを反応させることにより得られる。反応は、第 1製法と同様にして行われる。

以下、代表的な原料化合物の製造法を詳述する。

A製法

第 1製法における原料化合物（Π ) はジハロゲン化ピリミジン（VI) に置換低級アルカンスルホンアミド（VE) 又はその塩を反応させることにより得られる。ジハロゲン化ピリミジン（VI) は、特開平 5— 2 2 2 0 0 3号に記載の方法、又はそれに準じた方法にて製造される。また、置換低級アルカンスルホンアミドの塩（W) は、遊離のスルホンアミドを適当な無機塩基と反応させて製造する。遊離のスルホンアミドは

J. Org. Chem. , 49, 5124-5131 (1984)に記載の方法、又はそれに準じた方法にて製造できる。 Β製法

第 2製法の原料化合物である化合物（IV a) は、一般式 ( Π ) で示されるハロゲン化物と水硫化ナトリゥム等の硫化剤、酸化ナトリゥム等の水酸化物又はアンモニア等のアミノ化剤とを反応させることにより得られる。

上記式中、 Xが硫黄原子である化合物は、硫化反応により得られる。

ハロゲン化物（Π ) とその反応対応量の硫化水素、水硫ィヒナトリウム等の硫化剤とをトルエン、ベンゼン、クロ口ホルム、 TH F、 DM F等の反応に不活性な溶媒中室温乃至加温下で実施するのが有利である。

上記各製法により得られた反応生成物は、遊離化合物、その塩あるいは水和物等各種の溶媒和物として単離され、精製される。塩は通常の造塩反応に付すことにより製造することができる。

単離、精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種く

等通常の化学操作を適用して行われる。各種異性体は異性体間の物理化学的な差を利用して常法により単離できる。例えば、光学異性体は一般的なラセミ分割法、例えば分別結晶化又はク口マトグラフィ一等により分離できる。また、光学異性体は、適当な光学活性な原料化合物より合成することもできる。

産業上の利用可能性

本発明化合物はエンドセリン受容体に対して親和性を有し、特に、エンドセリン受容体のサブタイプである ET_A受容体に対して高い親和性を示す。従って、本発明化合物はェンドセリンの受容体への結合を競合的に阻害する作用を有し、ェンドセリンが関与する種々の疾患の処置に用いることができる。このような疾患としては、 ①高血圧並びに臓器機能不全（本態性高血圧、エリスロポエチン誘発高血圧、サイクロスポリン A誘発高血圧、急性腎不全、慢性腎不全、サイクロスポリン誘発腎不全、糖尿病性腎症、肝硬変、肝不全、慢性心不全など）、 ②血管痙攣などによる虚血性疾患又は局所平滑筋収縮による疾患（急性心筋梗塞、不安定狭心症、くも膜下出血後の脳血管れん縮、脳虚血障害、レイノ一症候群、糖尿病性末梢循環障害、早産、消化性かいよう、阻血性肝障害、尿失禁、尿道狭窄、近視、低眼圧緑内障など）、 ③炎症性疾患並びに増殖性疾患（糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、リウマチ、子癇前症、炎症性腸疾患（I BD) 、 PTC A (Percutaneous transluminal coronary angioplasty) 後の再狭窄、動脈硬化、良性前立腺肥大、癌など）、 @†曼性肺疾患または低酸素血症を伴う肺循環障害並びに呼吸器障害（気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患、急性呼吸不全、慢性呼吸不全、肺性高血圧、肺性心、肺水腫、成人呼吸促迫症候群、間質性肺炎、肺繊維症、睡眠時間無呼吸症候群、高山病など）等の疾患を挙げることができる。

また、本発明化合物は経口吸収性に優れ、更に持続性も良好である。

本発明化合物の作用は以下の薬理試験によって確認された。

(1) エンドセリン（ET— 1) とヒト ET_A受容体の結合抑制試験

(実験方法）

ヒト肺の mRNAより RT— PCR法によりヒト ET_A受容体の cDNAを取得し、発現用ベクター PEF— BOSに導入してプラスミドを作成した。作成したプラスミドを DEAE— d e x t r anとともに COS— 1細胞（アフリカミドリザルの腎細胞由来の細胞株）培養液中に添加し、 COS— 1細胞中にヒト ET_Aの cDNAをトランスフエクトした。さらに通常の DMEM (1 0%FBS含有）にて 3日間培養した後、 C 〇S— 1細胞を回収し、低張緩衝液（T r i s—HC 1、 1 0mM ; EDTA、 5mM ； H7. 4) に懸濁し、ポリトロンで細胞を破碎した。細胞破砕した懸濁液を、超遠心分離し（1 00， 000G、 3 Om i n. 、 4°C) 、沈さ（細胞膜分画）を T r i s 緩衝液（T r i s— HC 1、 50mM ; MgC l ₂、 1 OmM； pH7. 4) に再懸濁後、懸濁液を— 80°C (タンパク質量、約 lmgZm l) にて凍結保存した。

受容体結合実験の際には、凍結した細胞膜標本を融解し、試験緩衝液 (T r i s -H C I、 5 OmM； MgC 1₂, 1 0 mM；ゥシ血清アルブミン、 0. 0 1 % ; pH7. 4) に再び懸濁させた。膜タンパク量として 1. 25 g含む懸濁液 200 1と、異なる濃度の試験化合物を含有する試験緩衝液 2 5 /i 1及び 1 ] ET- 1 (比活性 2, 200 C i ZmM、最終濃度 3 5 pM) 25 1を共に 25 °Cで 3時間インキュべートした後、 B r and e 1セルノヽ一ベスターを用いガラス繊維フィル夕一にて濾過した。ガラス繊維フィルター上の放射活性測定は、ガンマカウンタ一（計数効率 8 1 %) により行った。また、非特異的結合は 0. 1 Mの ET— 1を含有する試験緩衝液を用いることにより求めた。試験化合物の ET— 1結合抑制活性は、特異的結合の 50%を抑制するのに必要な濃度（I C₅₀) として算出した。

(結果）

本発明化合物はヒト ET_A受容体に対する ET— 1の結合を強力に抑制した。その結果を下表に示す。

(2) ラット大動脈リング標本における ET— 1誘発収縮の抑制試験

(実験方法）体重 300〜350 gの雄性 Wi s t a rラットの胸部大動脈から長さ 2 mmのリング標本を作成した。リングの内腔を脱脂綿にて軽く擦ることにより、内皮を除去した。各リング標本は、 95%C〇₂、 5%0₂にて通気した Kr e b s— He n s e 1 e i t溶液 1 Om 1を満たしたマグヌス槽中に静止張力 1 gにて懸垂した。リング標本の発生張力は等尺性に記録した。試験化合物とともに 10分間インキュベートした後、 ET - 1を累積的にマグヌス槽内に添加した。試験化合物の ET— 1受容体拮抗活性は種々の濃度の試験化合物による ET— 1の濃度作用曲線の右方移動の幅（用量比）から、 E T一 1の濃度作用曲線を右方に 2倍移動させるのに必要な試験ィヒ合物の濃度（pA₂) として算出した。

(結果）

本発明化合物は、ラット大動脈リング標本における ET— 1誘発収縮を強力に抑制した。

( 3 ) 脊髄破壊ラットの b i g ET—1昇圧に対する抑制試験

(実験方法）

体重 250〜350 gの雄性 W i s t a rラットをペントバルビ夕一ルナトリウム（ 6 OmgZkg腹腔内投与）により麻酔し、人工呼吸のための力ニューレを気管に挿管した。スチール製の棒を脊髄に挿入することで脊髄破壊した後、ラットを人工呼吸器に接続した。全身性の動脈血圧を測定するためのカテーテルを顏動脈に挿入し、 b i g ET— 1を投与するためのカテーテルを大腿動に挿入した。試験化合物を 0. 3〜1 3 OmgZkgの用量で経口投与した後 30分に脊髄破壊し、 b i g ET—1を 0. 1〜3. 2 nmo 1 /kgの用量で累積的に静脈内投与した。試験化合物の活性は、 b i g ET—1昇圧の用量作用曲線を右方へ 2倍移動させる用量（DR₂値）で評価した。

(結果）

本発明化合物は経口投与において、脊髄破壊ラットの b i g ET— 1昇圧に対して、優れた抑制活性を示した。

( 4 ) 覚醒ラットの b i g ET—1昇圧に対する抑制試験

(実験方法）体重 250〜350 gの雄性 Wi s t a rラットをペントバルビ夕一ルナトリウム（ 6 OmgZkg腹腔内投与）により麻酔した。全身性の動脈血圧を測定するためのカテ —テルを類動脈に挿入し、 b i g ET— 1を投与するためのカテーテルを類静脈に揷入した。手術 2乃至 3日後に実験を行つた。覚醒下のラットに b i g ET— 1を 0. 5nmo lZkgの用量で 1時間毎に静脈内投与した。 3回目の b i g ET— 1の投与後 30分に、試験化合物を 0. 1〜3 OmgZkgの用量で経口投与した。試験化合物の活性は b i g ET- 1昇圧の抑制で評価した。

(結果）

本発明化合物は経口投与において、覚醒ラッ卜の b i g ET— 1昇圧に対して優れた抑制活性を示した。

本発明化合物（I) 又はその塩を有効成分とする医薬組成物は、一般式 (I) で示された化合物又はその塩の 1種又は 2種以上と、通常製剤化に用いられる、薬剤用担体、陚形剤、その他添加剤を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、静注、筋注等の注射剤、坐剤、経皮等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、ひとつ又はそれ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素ダリコール酸カルシゥムのような崩壊剤、ラクト一スのような安定化剤、グルタミン酸又はァスパラギン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル口一スフ夕レートなどの糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。

経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。

非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を含有する。 7性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水及び生理食塩液が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ォリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート 80 (商品名）等がある。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例えば，ラクトース）、溶解補助剤（例えば、ダルタミン酸、ァスパラギン酸）のような補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィル夕一を通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。

通常経口投与の場合、 1日の投与量は、体重当たり約 0. 001から 30mgZkg 、好ましくは 0. l〜5mg/k gが適当であり、これを 1回であるいは 2乃至 4回に分けて投与する。静 1投与される場合は、 1日の投与量は、体重当たり約 0. 001力ら 3 OmgZkgが適当で、 1日 1回乃至複数に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。

発明を実施するための最良の方法

以下、実施例に基づき、本発明を詳細に説明する。本発明化合物は、下記実施例に記載の化合物に限定されるものではなく、また、前記一般式 (I) に示される化合物、その塩、その水和物、その溶媒和物、その互変並びに光学異性体、結晶多形の全てを包含するものである。更に、本発明で使用される原料が新規な場合は、参考例として説明する。

参考例 1

51 lmgの 2—フエ二ルェ夕ンスルホンアミドの N， N—ジメチルホルムアミド 5 ml溶液に、水素化ナトリウム（60%) 246mgを加え、 15分攪拌した。この反応混合物に 978mgの 4, 6—ジクロ口 _5— （ 2—メトキシフエノキシ） —2— ( 2—ピリミジニル）ピリミジンを加え室温で 2時間 15分攪拌した。反応混合物を氷と 1N塩酸にあけ、析出した固体を濾取した。この固体を熱エタノール中に懸濁し、室温にもどったところで析出した固体を濾取し 1. 14^の1^_ [6—クロ口一 5— (2— メトキシフエノキシ） —2— (2—ピリミジニル）一 4—ピリミジニル] 一 2—フエ二ルエタンスルホンアミドを得た。

参考例 1と同様にして、以下の参考例を合成した。化合物によっては反応温度を 25 乃至 100°Cの範囲で行った。

参考例 2

N- [6—クロ口一 5— （ 2—メトキシフエノキシ）一 2— (2—ピリミジニル） —4一ピリミジニル] — 2— (2, 4， 6 _トリメチルフエニル）エタンスルホンアミド

参考例 3

N— [6—クロロー 5— （2—メトキシフエノキシ） —2— (2—ピリミジニル） ― 4一ピリミジニル] —2— （1_ナフチル）エタンスルホンアミド

参考例 4

N- [6—クロロー 5— （2—メトキシフエノキシ）一2— (2—ピリミジニル）一 4—ピリミジニル] —2— （2—ナフチル）エタンスルホンアミド

参考例 5

N— [6—クロ口一5— (2—メトキシフエノキシ）一2— (2—ピリミジニル）一 4 —ピリミジニル] —2— （4—メチルフエニル）エタンスルホンアミド

参考例 6

N— [6—クロロー 5— (2—メトキシフエノキシ）一 2— （2—ピリミジニル）一 4 —ピリミジニル] -2- (2—チェニル）エタンスルホンアミド

参考例 7

N— [6—クロ口一 5— (2—メトキシフエノキシ）一 2— (2—ピリミジニル）一 4 一ピリミジニル] — 3 _フエニルプロパンスルホンアミド

実施例 1

N— [6—クロ口一 5— （2—メトキシフエノキシ）一 2_ (2—ピリミジニル）一 4一ピリミジニル] — 2—フエ二ルェ夕ンスルホンアミド 45 Omgの N， N—ジメチルホルムアミド 5m 1溶液に、ナトリウムメトキシド 488mgを加え、一夜攪拌した。反応混合物を氷と I N塩酸にあけ、析出した固体を濾取した。この固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム-メタノール）で精製し、さらに得られた油状物をエーテル-エタノールより結晶化させ 294mgの N— [6—メトキシ— 5— ( 2—メトキシフエノキシ）一2— (2—ピリミジニル）一 4—ピリミジニル] 一 2—フェニルエタンスルホンアミドを得た。

実施例 2

6 lmgのメトキシエタノールの N, N—ジメチルホルムアミド 5m l溶液に、水素化ナトリウム（60%) 353mgを加え、 1 5分攪拌した。この反応混合物に N— [ 6—クロロー 5— (2—メトキシフエノキシ）一2— (2—ピリミジニル）ー4一ピリミジニル] 一 2—フエ二ルェ夕ンスルホンアミド 40 Omgを加え室温で 9時間 30分攪拌した。反応混合物を氷と 1N塩酸にあけ、酢酸ェチルで抽出した。有機層減圧濃縮し得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム-メタノール ) で精製し、さらに得られた油状物をエーテル -エタノールより結晶化させ 28 Omg の N— [6— （2—メトキシェトキシ）一 5_ (2—メトキシフエノキシ）一 2— (2 —ピリミジニル） _ 4 _ピリミジニル] _ 2—フエ二ルェ夕ンスルホンアミドを得た。実施例 3

4 0 0mgの N— [6—クロ口一 5— （ 2—メトキシフエノキシ）一 2— ( 2 —ピリミジニル）一 4 _ピリミジニル] 一 2— (2 , 4, 6—トリメチルフエ二ル）エタンスルホンアミドの N， N—ジメチルホルムアミド（5m l ) 溶液に室温で 40 Omgのナトリウムメトキシドを加え 3時間攪拌した。反応液を氷と塩酸水の混合物に注ぎ析出した結晶をろ取した。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し、油状物を得た。得られた油状物 3 5 Omgに 6. 5 3 m lの 0. I N KOHエタノール溶液を加え室温で I時間攪拌した後、減圧下濃縮し結晶を得た。この結晶をエタノール一エーテルで洗い、 3 0 8mgのポ夕シゥム N— [ 6—メトキシー 5— （2—メトキシフエノキシ） — 2— (2—ピリミジニル）一 4一ピリミジニル] 一 2— (2, 4, 6—トリメチルフエニル）エタンスルホンアミデート 0. 5水和物を得た。

実施例 4 /S- JT/ ,d〇A\

以下の表 4に化学構造式を掲記する化合物は、前記実施例若しくは製造法に記載の方法とほぼ同様にって、又、それらに当業者に自明の若干の変法を適用して、容易に製造することができる。

表中の記号は前記と同様の意味を有する。

表 4

Claims

請求の範囲下記一般式 ( I ) で示される置換低級アルカンスルホンアミド誘導体又はその製薬学的に許容される塩。

(式中の記号は以下の意味を表す。

n ： 1または 2

A ：置換されていてもよいァリール基又は置換されていてもよいへテロアリール基、

B ：置換されていてもよいフエニル基

R ¹ ：低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニル基（これらはハロゲン原子、ヒドロキシ、低級アルキル— O—、カルポキシル、低級アルキル一 o— c o—及びシクロアルキル基からなる群より選択される 1乃至 3個の基でそれぞれ置換されていてもよい）、

X ： 0、 S又は式 _ N H—で示される基、

Y ： O又は S )

, Aが、低級アルキル（該低級アルキルは八ロゲン原子、低級アルキル一 O—、力ルポキシル、ァミノ、低級アルキル—NH—及びジー低級アルキル— N—基からなる群より選択される 1乃至 4個の置換基で置換されていてもよい）、ヒドロキシ、低級アルキル— O—、低級アルキル一 0 _ C O―、カルポキシル、ハロゲン原子、ニトロ、シァノ、ァミノ、低級アルキル—NH―、ジ—低級アルキル一 N 一、低級アルキル— S―、低級アルキル— S O—、低級アルキル― S〇₂— 、 N H ₂ C O—基及び一〇—低級アルキレン— O—基からなる群より選択される 1乃至 5個の置換基で置換されていてもよいァリール基；又は、

低級アルキル（該低級アルキルはハロゲン原子、低級アルキル _〇一、カルポキシル、ァミノ、低級アルキル—NH_及びジ—低級アルキル— N—基からなる群より選択される 1乃至 4個の置換基で置換されていてもよい）、低級アルキル一 O—、低級アルキルー〇ー C O—、カルポキシル、ハロゲン原子、ニトロ、シァノ、ァミノ、低級アルキル— NH—及びジ—低級アルキル _ N—基からなる群より選択される 1乃至 4個の置換基で置換されていてもよい 5乃至 6員へテロァリール基である、

請求の範囲 1記載の置換低級アルカンスルホンアミド誘導体又はその製薬学的に許容される塩。

3 . Bが、低級アルキル（該低級アルキルはハロゲン原子、低級アルキル— O—、力ルポキシル、ァミノ、低級アルキル— NH—及びジー低級アルキル— N—基からなる群より選択される 1乃至 4個の置換基で置換されていてもよい）、ヒドロキシ、低級アルキル— O—、低級アルキル— O— C O—、カルポキシル、ハロゲン原子、ニトロ、シァノ、ァミノ、低級アルキル— NH—、ジ—低級アルキル一 N 一、低級アルキル— S—、低級アルキル— S O—、低級アルキル— S〇₂— 、 N H ₂ C O -基及び一 O—低級アルキレン _ O—基からなる群より選択される 1乃至 3個の置換基で置換されていてもよいフエニル基である請求項 2記載の置換低級アルカンスルホンアミド誘導体又はその製薬学的に許容される塩。

4. Aがノヽロゲン原子、低級アルキル及び低級アルキル— O—基からなる群より選択される 1乃至 3個の置換基で置換されていてもよいフエニル；ナフチル；又は 5 乃至 6員へテロァリール基であり、

Bがメトキシフエ二ル基であり、

が低級アルキル又は低級アルキニル基（これらはハロゲン原子、ヒドロキシ若しくは低級アルキル— O—基で置換されていてもよい）であり、 Yが〇原子である

請求の範囲 3記載の置換低級アルカンスルホンアミド誘導体又はその製薬学的に許容される塩。

5. Aが 1乃至 3個の低級アルキル基で置換されていてもよいフエニル；ナフチル；又はチェニル基であり、

Bがメトキシフエ二ル基であり、

がヒドロキシ若しくは低級アルキル _0_で置換されていてもよい低級アルキル基であり、

X及び Yが O原子である

請求の範囲 4記載の置換低級アルカンスルホンアミド誘導体又はその製薬学的に許容される塩。

6. N— [6—メトキシ一5— (2—メトキシフエノキシ） _2— （2—ピリミジニル ) —4—ピリミジニル] —2—フエ二ルェ夕ンスルホンアミド、 N— [6— (2 —メ卜キシエトキシ）一5— （2—メトキシフエノキシ）一2— （2—ピリミジニル）一4—ピリミジニル] _ 2—フエニルエタンスルホンアミド、 N— [6— メトキシ一 5— (2—メトキシフエノキシ）一2— (2—ピリミジニル）ー4一ピリミジニル] —2— (1—ナフチル）エタンスルホンアミド、 N— [6—メトキシ一 5— （2—メトキシフエノキシ） —2— (2—ピリミジニル）一 4_ピリミジニル] _2— （4—メチルフエニル）エタンスルホンアミド、 N— [6—メトキシ _5_ (2—メトキシフエノキシ）一2— （2—ピリミジニル）一4—ピリミジニル] -2- (2—チェニル）エタンスルホンアミド及びこれらの塩からなる群より選択される化合物である請求の範囲 5記載の置換低級アルカンスルホンアミド誘導体。

7. 請求の範囲 1記載の置換低級アル力ンスルホンアミド誘導体又はその製薬学的に許容される塩、及び製薬学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物。

8. エンドセリン受容体拮抗剤である請求の範囲 7記載の医薬組成物。