WO1998057938A1 - Derives d'alcanesulfonamide inferieur substitue et composition pharmaceutique les contenant - Google Patents
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- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
- C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
Definitions
- the present invention relates to a medicament, particularly a novel substituted lower alkane sulfonamide derivative having a high affinity for an endothelin receptor, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical composition containing the same as an active ingredient More particularly, it relates to an endothelin receptor antagonist.
- Endothelin is an endogenous bioactive peptide consisting of 21 amino acids, and it is known that there are three isoforms of ⁇ ⁇ -1, ⁇ ⁇ -2, and ⁇ ⁇ -3. Endothelin exerts its physiological effects by binding to an endothelin receptor on the target cell membrane. It has been found that there are at least two types of endothelin receptors to date, and these subtypes are named ⁇ ⁇ ⁇ and ⁇ ⁇ ⁇ receptors, respectively. These receptors differ in their affinity for endothelin. The ⁇ ⁇ ⁇ receptor has higher affinity for ⁇ ⁇ -1 and ⁇ ⁇ -2 than ⁇ ⁇ -3, whereas the ⁇ ⁇ ⁇ receptor has similar affinity for three endothelins .
- Endothelin and endothelin receptors are produced or expressed in various cells of various organs, respectively, and various physiological actions resulting therefrom are known.
- ET-1 produced and secreted by vascular endothelial cells binds to ⁇ ⁇ ⁇ receptors on vascular smooth muscle cells present in the vicinity of the ET-1 force, and strongly and continuously contracts blood vessels.
- vascular endothelial cells themselves express the ⁇ ⁇ receptor, and when ⁇ -1 binds to this receptor, nitric oxide nitrogen (NO) is generated and released.
- NO nitric oxide nitrogen
- Nitric oxide has the effect of stimulating vascular smooth muscle. Indeed, when ET-1 is intravenously administered to rats experimentally, a sustained increase in pressure is observed after a transient decrease in blood pressure.
- endothelin As can be seen from the above-mentioned physiological effects on blood vessels, endothelin, especially ET-1, has an aspect as a very potent and long-lasting vasoconstrictive bioactive peptide. The relationship with has been discussed.
- hypersecretion of endothelin, especially ET-1 (specifically, increased levels of ET-1 in local or tissue or circulating blood) is involved not only in cardiovascular diseases but also in many other diseases. has been pointed out.
- hypertension and organ dysfunction essential hypertension, erythropoietin-induced hypertension, cyclosporin A-induced hypertension, acute renal failure, chronic renal failure, cyclosporine-induced renal failure, diabetic nephropathy, cirrhosis, liver failure, chronic heart failure
- 2Ischemic disease due to vasospasm or disease due to local smooth muscle contraction (acute myocardial infarction, unstable angina, cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage, cerebral ischemia disorder, Reinoichi syndrome, Diabetic peripheral circulatory disorder, premature birth, peptic ulcer, ischemic liver disorder, urinary incontinence, urethral stenosis, myopia, hypotension glaucoma, etc.
- 3 inflammatory disease and proliferative disease glomerulonephritis, rheumatoid arthritis , Rheumatism, pre-eclampsia, inflammatory bowel disease (IBD), restenosis
- a drug that inhibits the binding of endothelin, particularly ET-1, to the endotherin receptor by binding to the endothelin receptor is an effective prophylactic or therapeutic agent for the above-mentioned diseases.
- An object of the present invention is to provide a novel conjugate having an endothelin receptor antagonistic action which is particularly excellent in oral absorption.
- the inventors of the present invention have intensively studied a compound having a high affinity for an endoserine receptor, and as a result, differed in structure from a conventional compound in that a substituted lower alkane was added to a sulfonamide of a pyrimidine ring.
- completed novel substituted lower alkane sulfonamide induction body, endothelin receptor, particularly ET a receptor to high affinity to potently antagonizing has, and the present invention found that excellent absorption of orally to I came to.
- the present invention relates to a novel substituted lower alkane sulfonamide derivative represented by the following general formula (I) or a salt thereof.
- n 1 or 2
- A an optionally substituted aryl group or an optionally substituted heteroaryl group
- R 1 lower alkyl, lower alkenyl or lower alkynyl group (these are selected from the group consisting of halogen atom, hydroxy, lower alkyl—0—, carboxyl, lower alkyl—O—CO—, and cycloalkyl group) Each of which may be substituted),
- Preferred compounds in the present invention include, in the above general formula (I), A is a lower alkyl (the lower alkyl is a nitrogen atom, a lower alkyl-O-, a carboxyl, an amino, a lower alkyl-NH- and a di-alkyl).
- B is lower alkyl (the lower alkyl is a hydrogen atom, a logen atom, a lower alkyl-O—, a carboxyl, an amino, a lower alkyl-NH—, It may be substituted with 1 to 4 substituents selected from the group consisting of lower alkyl-N-groups), hydroxy, lower alkyl_ ⁇ , lower alkyl-O-CO-, carboxyl, halogen atom, nitro, Shiano, amino, lower alkyl - NH-, di - lower alkyl - N-lower alkyl - S-, lower alkyl one SO-, lower alkyl - S_ ⁇ 2 -, NH 2 CO _ group and -O- Low grade A substituted lower alkanesulfonamide derivative which is a phenyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of
- More preferred compounds include those represented by the general formula (I)
- A is a phenyl optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a lower alkyl and a lower alkyl-1 O- group; naphthyl; or a 5- to 6-membered heteroaryl group.
- B is a methoxyphenyl group, is a lower alkyl or lower alkynyl group (these may be substituted with a halogen atom, hydroxy or lower alkyl-0- group), and Y is an O atom A substituted lower alkane sulfonamide derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
- A is phenyl optionally substituted with 1 to 3 lower alkyl groups; naphthyl; or phenyl group; B is methoxyphenyl group; Ri is substituted with hydroxy or lower alkyl 1 O—.
- the present invention provides a substituted lower alkane sulfonamide derivative or a pharmaceutically acceptable
- a pharmaceutical composition comprising a salt, and a pharmaceutically acceptable carrier,
- It relates to a receptor antagonist.
- lower means a straight or branched carbon chain having 1 to 6 carbon atoms, unless otherwise specified.
- a “lower alkyl group” is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and specifically, these structural isomers such as, for example, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl and isopropyl groups. And preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
- the “lower alkenyl group” is a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, specifically, vinyl, 1-propenyl, 1-butenyl, 1-pentenyl, 1-pentenyl, —A structural isomer such as a hexenyl group or an aryl group, and an alkenyl group having 3 to 4 carbon atoms is preferable.
- the “lower alkynyl group” is an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, specifically, for example, ethynyl, 1-propynyl, 1-butynyl, 1-pentynyl, 1-hexynyl or 2-propynyl group. And is preferably an alkynyl group having 3 to 4 carbon atoms.
- cycloalkyl group is a saturated hydrocarbon ring group having 3 to 8 carbon atoms, and specifically includes, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like.
- the “aryl group” is an aromatic ring group having 6 to 14 carbon atoms and may have a substituent, and specific examples include phenyl, naphthyl, anthryl, and phenanthryl groups. Preferable are phenyl and naphthyl groups.
- the "heteroaryl group” is a 5- or 6-membered aromatic ring group having 1 to 3 N, 0 or S atoms or a bicyclic group in which a 5- or 6-membered aromatic ring is fused and has a substituent.
- Specific examples include a chenyl, isothiazolyl, pyridyl, naphthyridinyl group and the like, preferably a 5- or 6-membered aromatic ring group, more preferably a phenyl or pyridyl group.
- the substituent of the “phenyl group” and the “aryl group” may be any substituent that is generally used as a substituent of the aryl group, but is preferably a lower alkyl (the lower alkyl is a halogen atom, a lower alkyl- o-, carboxyl, amino, lower alkyl, which may be substituted by 1 to 4 substituents selected from the group consisting of NH- and di-lower alkyl-N-), hydroxy, lower alkyl-O —, Lower alkyl—O— CO—, carpoxyl, halogen atom, nitro, cyano, amino, lower alkyl—NH—, di—lower alkyl—N—, lower alkyl—S—, lower alkyl—SO—, lower alkyl —S 0 2 —, NH 2 CO—, and — ⁇ lower alkylene—O—, and the like, and may have 1 to 3 substituents.
- the lower alkyl is a
- the substituent of the “heteroaryl group” may be any substituent that is commonly used as a substituent of a heteroaryl group, and is preferably a lower alkyl (the lower alkyl is a halogen atom, a lower alkyl-O—, carboxyl, May be substituted with one to four substituents selected from the group consisting of amino, lower alkyl-NH- and di-lower alkyl-N-), lower alkyl-O-, lower alkyl-O- Examples thereof include carbonyl, carboxyl, halogen atom, nitro, cyano, amino, lower alkyl-NH- and di-lower alkyl N- groups, which may have 1 to 5 substituents.
- the “lower alkylene group” is a linear or branched alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, a methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene group or a structure thereof. It is an isomer, and is preferably an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms.
- Halogen atoms include F, C I, Br or I atoms.
- the compound of the present invention may have a cis-trans (or (E) or (Z)) geometric isomer or tautomer based on a double bond depending on the type of substituent.
- (R) -form and (S) -form optical isomer may be present due to the presence of carbon atom.
- the present invention embraces all of these geometric isomers, tautomers, optical isomers, and mixtures thereof.
- the compound (I) of the present invention may form an acid addition salt or a salt with a base depending on the type of the substituent.
- the strong salt is a pharmaceutically acceptable salt, specifically, hydrochloric acid, Inorganic acids such as hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, etc., formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, linco, tartaric acid Acid addition salts with organic acids such as citrate, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, aspartic acid, glutamic acid, inorganic bases such as sodium, potassium, magnesium, calcium, aluminum, methylamine, ethylamine, ethanolamine, lysine And ammonium salt with an organic base such as ornithine.
- the present invention also encompasses various hydrates, solvates and polymorphic substances of the compound (I) of the present invention and salts thereof.
- the compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof can be produced by applying various known synthetic methods, utilizing characteristics based on the basic skeleton or types of substituents. At that time, depending on the type of the functional group, if it is effective for manufacturing technology to replace the functional group with an appropriate protecting group at the stage of raw material or intermediate, that is, a group that can be easily converted to the functional group, There is. Thereafter, the desired compound can be obtained by removing the protecting group as necessary. Examples of such a functional group include a hydroxyl group and a carboxyl group.
- protecting groups examples include those described in “Protective Groups in Organic Synthes is”, 2nd edition, by Green and Utz, and these may be appropriately used according to the reaction conditions.
- Z represents a leaving group such as an octogen atom or an organic sulfonic acid residue
- M represents a hydrogen atom or an alkali metal atom.
- the sulfonic acid residue include aromatic compounds such as alkanesulfonyloxy group such as methanesulfonyloxy group and ethanesulfonyloxy group, benzenesulfonyloxy group, and toluenesulfonyloxy group (particularly, P-toluenesulfonyloxy group).
- alkanesulfonyloxy group such as methanesulfonyloxy group and ethanesulfonyloxy group
- benzenesulfonyloxy group benzenesulfonyloxy group
- toluenesulfonyloxy group particularly, P-toluenesulfonyloxy group.
- alkali metal atom examples include sodium and potassium.
- the compound (I) of the present invention is obtained by reacting a compound having an appropriate leaving group represented by the general formula (II) with an alcohol, thiol, amine or an alkali metal substituent represented by the general formula (m) to form an ether. And N-alkylation.
- the compound ( ⁇ ) and the corresponding amount of the compound (m) are reacted with benzene, toluene, xylene, tetrahydrofuran (THF), ether, dioxane, dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide, methylene chloride, Inorganic bases such as sodium, sodium hydride, 7j sodium oxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, etc., in a solvent inert to the reaction such as dichloromethane, dichloroethane, chloroform, or without solvent, if desired, trimethylamine, triethylamine It is advantageous to carry out the reaction in the presence of an organic base such as pyridine, picoline, lutidine, N, N-dimethylylaline, etc., depending on the reaction, under cooling, or at room temperature to heating.
- an organic base such as pyridine, picoline, lutidine, N, N-dimethylylaline, etc.
- the compound (I) of the present invention can be obtained by reacting a hydroxy group or a mercapto group represented by the general formula (IV) or an alkali metal substituent thereof with a compound (V) having an appropriate leaving group.
- the reaction is performed in the same manner as in the first production method.
- the starting compound ( ⁇ ) in the first production method can be obtained by reacting a dihalogenated pyrimidine (VI) with a substituted lower alkane sulfonamide (VE) or a salt thereof.
- the dihalogenated pyrimidine (VI) is produced by the method described in JP-A-5-222003 or a method analogous thereto.
- the substituted lower alkane sulfonamide salt (W) is prepared by reacting free sulfonamide with an appropriate inorganic base. Free sulfonamide
- Compound (IVa) which is a raw material compound of the second production method, comprises a halide represented by the general formula (III) and a sulfurizing agent such as sodium hydrosulfide, a hydroxide such as sodium oxide, or an aminating agent such as ammonia. Is obtained by reacting
- halide ( ⁇ ) and its corresponding amount of a sulfurizing agent such as hydrogen sulfide or sodium hydroxide in a solvent inert to the reaction of toluene, benzene, chloroform, THF, DMF, etc. at room temperature to room temperature It is advantageous to carry out below.
- the reaction product obtained by each of the above production methods is isolated and purified as various solvates such as a free compound, a salt thereof or a hydrate.
- the salt can be produced by subjecting the salt to a usual salt formation reaction.
- Isolation and purification include extraction, concentration, distillation, crystallization, filtration, recrystallization, and various methods.
- optical isomers can be isolated by a conventional method utilizing the physicochemical difference between the isomers.
- the optical isomers can be separated by a general racemic resolution method, for example, fractional crystallization or close chromatography.
- Optical isomers can also be synthesized from appropriate optically active starting compounds.
- the present invention compounds have affinity for endothelin receptors, in particular, shows a high affinity for ET A receptor is a subtype of endothelin receptor. Therefore, the compound of the present invention has an action to competitively inhibit the binding of endoselin to the receptor, and can be used for treatment of various diseases in which endoselin is involved.
- Such diseases include: 1 hypertension and organ dysfunction (essential hypertension, erythropoietin-induced hypertension, cyclosporin A-induced hypertension, acute renal failure, chronic renal failure, cyclosporine-induced renal failure, diabetic nephropathy , Cirrhosis, liver failure, chronic heart failure, etc.), 2 ischemic disease due to vasospasm or disease due to local smooth muscle contraction (acute myocardial infarction, unstable angina, cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage, Cerebral ischemia disorder, Reino's syndrome, diabetic peripheral circulatory disorder, premature birth, peptic ulcer, ischemic liver disorder, urinary incontinence, urethral stricture, myopia, hypotension glaucoma, etc.) 3 inflammatory disease and proliferative disease ( Glomerulonephritis, rheumatoid arthritis, rheumatism, pre-eclampsia, inflammatory bowel disease (I
- the compound of the present invention is excellent in oral absorbability, and is also excellent in sustainability.
- the RT- PCR method from mRNA of human lung by obtaining the cDNA of human ET A receptor was prepared plasmid was introduced into expression vector PEF-BOS.
- the resulting plasmid was used in combination with DEAE-dextran for COS-1 cells (from African green monkey kidney cells). Was added to the cell line) culture come, COS- the cDNA of human ET A was transfected Fuekuto 1 cells.
- COS- the cDNA of human ET A was transfected Fuekuto 1 cells.
- C ⁇ S-1 cells were collected, and a hypotonic buffer solution (Tris-HC 1, 10 mM; EDTA, 5 mM; H7.4) was used.
- Tris-HC 1, 10 mM; EDTA, 5 mM; H7.4 was used.
- a hypotonic buffer solution Tris-HC 1, 10 mM; EDTA, 5 mM; H7.4
- the disrupted cell suspension was ultracentrifuged (100,000 G, 3 Omin., 4 ° C), and the sedimentation (cell membrane fraction) was removed using Tris buffer (Tris-HC1, 50 mM). After resuspension in MgCl 2 , 1 OmM; pH 7.4), the suspension was stored frozen at ⁇ 80 ° C. (protein amount: about lmgZml).
- test buffer T ris -HCI, 5 OmM; MgC 1 2, 1 0 mM; ⁇ shea serum albumin, 0. 0 1%; pH7. 4
- Suspension 200 1 containing 1.25 g of membrane protein and test buffer 25 / i 1 and 1 containing different concentrations of test compound] ET-1 (specific activity 2,200 CiZmM, final concentration (35 pM) 251 were both incubated at 25 ° C. for 3 hours, and then filtered through a glass fiber filter using a Br and e 1 cell filter. The radioactivity on the glass fiber filter was measured using a gamma counter (counting efficiency: 81%).
- Non-specific binding was determined by using a test buffer containing 0.1 M ET-1.
- the ET-1 binding inhibitory activity of the test compound was calculated as the concentration (IC 50 ) required to inhibit 50% of the specific binding.
- the compounds of the invention potently inhibit the binding of ET- 1 to human ET A receptor. The results are shown in the table below.
- Ring specimens of 2 mm length were prepared from the thoracic aorta of male Wi star rats weighing 300-350 g. The endothelium was removed by gently rubbing the lumen of the ring with absorbent cotton. Each ring specimen was suspended in 95% C_ ⁇ 2, 5% 0 2 at aerated Kr ebs- He nse 1 eit solution 1 Om 1 was filled with the Magnus bath in resting tension 1 g. The developed tension of the ring specimen was recorded isometrically. After incubation with the test compound for 10 minutes, ET-1 was cumulatively added into the Magnus bath.
- the ET-1 receptor antagonism of the test compound was doubled to the right from the ET-1 concentration-effect curve due to the rightward shift (dose ratio) of the ET-1 concentration-effect curve by various concentrations of the test compound. It was calculated as the concentration of test compound required for transfer (pA 2 ).
- the compound of the present invention strongly suppressed ET-1-induced contraction in rat aortic ring specimens.
- mice Male Wistar rats weighing 250-350 g were anesthetized with pentobarbitil sodium (6 OmgZkg intraperitoneally) and a tracheal intubation for force ventilation for artificial respiration was performed. After spinal cord destruction by inserting a steel rod into the spinal cord, rats were connected to a ventilator. A catheter for measuring systemic arterial blood pressure was inserted into the facial artery, and a catheter for administering big ET-1 was inserted into the femoral artery. The test compound was orally administered at a dose of 0.3 to 13 OmgZkg, then the spinal cord was destroyed 30 minutes later, and big ET-1 was cumulatively administered intravenously at a dose of 0.1 to 3.2 nmo1 / kg. . The activity of the test compound was evaluated at the dose (DR 2 value) that shifts the dose response curve of big ET-1 pressurization to the right two-fold.
- DR 2 value dose response curve of big ET-1 pressurization to the right two-fold.
- the compound of the present invention when administered orally, exhibited an excellent inhibitory activity against the big ET-1 pressor in spinal cord-disrupted rats.
- the compound of the present invention when administered orally, showed an excellent inhibitory activity on the bIG ET-1 pressurization in awake rats.
- a pharmaceutical composition containing the compound (I) of the present invention or a salt thereof as an active ingredient is used in combination with one or more of the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof, and It can be prepared by a commonly used method using carriers, excipients and other additives. Administration may be in the form of tablets, pills, capsules, granules, powders, liquids, etc., orally, or intravenous, intramuscular, etc. injections, suppositories, transdermal, etc. Is also good.
- the solid composition for oral administration according to the present invention tablets, powders, granules and the like are used.
- the one or more active substances include at least one inert diluent, such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinylpyrrolidone, It is mixed with magnesium metasilicate aluminate.
- the composition may contain, in a conventional manner, an additive other than an inert diluent, for example, a lubricant such as magnesium stearate, a disintegrant such as calcium cellulose dalicholate, and a stabilizer such as lactose. And a solubilizing agent such as glutamic acid or aspartic acid.
- tablets or pills may be coated with a sugar coating such as sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose or a gastric or enteric substance film.
- Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs, etc., and commonly used inert diluents such as purified Including water and ethanol.
- This composition is not only an inert diluent, but also auxiliaries such as Agents, sweeteners, flavoring agents, fragrances, and preservatives.
- Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
- examples of the 7 sex solutions and suspensions include distilled water for injection and physiological saline.
- examples of the water-insoluble solutions and suspensions include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, and polysorbate 80 (trade name).
- Such compositions may further comprise adjuvants such as preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers (eg, lactose), solubilizing agents (eg, daltamic acid, aspartic acid). .
- These can be sterilized by, for example, filtration through a bacterial retention filter, blending of a bactericide, or irradiation. They can also be used to produce a sterile solid composition which is dissolved in sterile water or a sterile solvent for injection before use.
- the daily dose is about 0.001 to 30 mgZkg per body weight, preferably 0.1 to 5 mg / kg, which is administered once or divided into 2 to 4 times. I do.
- the daily dose is about 0.001 to 3 OmgZkg per body weight, and it is administered once a day or divided into multiple doses. The dose is appropriately determined depending on the individual case in consideration of symptoms, age, sex, and the like.
- the compound of the present invention is not limited to the compounds described in the following Examples, and further includes a compound represented by the general formula (I), a salt thereof, a hydrate thereof, a solvate thereof, a tautomer thereof, It includes all optical isomers and polymorphs. Further, when the raw material used in the present invention is new, it will be described as a reference example.
- N- [6-chloro-1--5- (2-methoxyphenoxy) -1-2_ (2-pyrimidinyl) -14-pyrimidinyl] -2-phenyl-2-sulfonamide 45 Omg of N, N-dimethylformamide To a 5 ml solution was added 488 mg of sodium methoxide and stirred overnight. . The reaction mixture was poured into ice and IN hydrochloric acid, and the precipitated solid was collected by filtration. This solid was purified by silica gel column chromatography (form-form methanol), and the obtained oil was crystallized from ether-ethanol to give 294 mg of N- [6-methoxy-5- (2-methoxyphenoxy). B) 1-2- (2-Pyrimidinyl) -14-pyrimidinyl] -12-phenylethanesulfonamide was obtained.
- N-dimethylformamide was added 353 mg of sodium hydride (60%), and the mixture was stirred for 15 minutes.
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Description
明 細 書 アルカンスルホンアミド誘 ¾ ^及びその Εί¾¾ΐ 技術分野
本発明は、 医薬、 特にエンドセリン受容体に対して高い親和性を有する新規な置換低 級アルカンスルホンアミド誘導体、 その製薬学的に許容される塩、 及びそれらを有効成 分として含有する医薬組成物、 殊にェンドセリン受容体拮抗剤に関する。
背景技術
エンドセリン (Ε Τ) は、 アミノ酸 2 1個よりなる内因性の生理活性ペプチドであり 、 Ε Τ—1、 Ε Τ— 2、 Ε Τ— 3の 3種のアイソフォームの存在が知られている。 エンドセリンは、 標的細胞膜上のエンドセリン受容体と結合することにより、 その生 理作用を発現する。 エンドセリン受容体としては、 現在までに少なくとも 2種のサブ夕 イブが存在することが判明しており、 これらサブタイプは、 それぞれ Ε ΤΑ及び Ε ΤΒ 受容体と命名されている。 これらの受容体は、 エンドセリンとの親和性において違いが ある。 Ε ΤΑ受容体が Ε Τ— 3よりも Ε Τ— 1、 Ε Τ— 2に高い親和性を有するのに対 し、 Ε ΤΒ受容体は 3種のェンドセリンに同程度の親和性を有する。
エンドセリン及びェンドセリン受容体は、 種々の臓器の種々の細胞においてそれぞれ 産生あるいは発現されており、 それらに起因する様々な生理作用が知られている。 例え ば、 血管では、 血管内皮細胞において産生、 分泌された E T—1力 近傍に存在する血 管平滑筋細胞上の Ε ΤΑ受容体と結合し、 血管を強力かつ持続的に収縮させる。 一方、 血管内皮細胞自身は Ε ΤΒ受容体を発現しており、 これに Ε Τ— 1が結合すると一酸ィ匕 窒素 (NO) が生成遊離される。 一酸化窒素は血管平滑筋を ¾爱させる作用を有する。 実際、 実験的にラットに E T— 1を静脈内投与すると、 一過性の降圧の後、 持続的な昇 圧が観察される。
上記の血管における生理作用からわかるように、 エンドセリン、 特に E T— 1は非常 に強力かつ持続的な血管収縮性生理活性ペプチドとしての一面をもち、 それゆえ発見当 初より疾病、 特に心血管系疾患との関わりが議論されてきた。
今日では、 心血管系疾患に限らず他の多くの疾患においてエンドセリン、 特に ET — 1の過剰分泌 (具体的には局部的あるいは組織、 循環血液中の ET— 1濃度の上昇) が関与している可能性が指摘されている。 例えば①高血圧並びに臓器機能不全 (本態性 高血圧、 エリスロポエチン誘発高血圧、 サイクロスポリン A誘発高血圧、 急性腎不全、 慢性腎不全、 サイクロスポリン誘発腎不全、 糖尿病性腎症、 肝硬変、 肝不全、 慢性心不 全など) 、 ②血管痙攣などによる虚血性疾患又は局所平滑筋収縮による疾患 (急性心筋 梗塞、 不安定狭心症、 くも膜下出血後の脳血管れん縮、 脳虚血障害、 レイノ一症候群、 糖尿病性末梢循環障害、 早産、 消化性かいよう、 阻血性肝障害、 尿失禁、 尿道狭窄、 近 視、 低眼圧緑内障など) 、 ③炎症性疾患並びに増殖性疾患 (糸球体腎炎、 慢性関節リウ マチ、 リウマチ、 子癇前症、 炎症性腸疾患 (I BD) 、 PTCA (Percutaneous trans luminal coronary angioplasty) 後の再狭窄、 動脈硬化、 良性前立腺肥大、 癌など) 、 0■漫性肺疾患または低酸素血症を伴う肺循環障害並びに呼吸器障害 (気管支喘息、 慢性 閉塞性肺疾患、 急性呼吸不全、 慢性呼吸不全、 肺性高血圧、 肺性心、 肺水腫、 成人呼吸 促迫症候群、 間質性肺炎、 肺繊維症、 睡眠時間無呼吸症候群、 高山病など) 等の疾患と 関連することが報告されている (G. M. RUBANYI, Μ·ん P0L0K0FF, Pharmacological Revies , 6(3), 325(1994) ;最新医学, 49 (3), 335 (1994) ; Kidney International, 37, 1487-1491 ( 1990) ; Lancet, 339, 381-385 (1992) ; Cell Mol. Neurobiol. , 13, 15-23(1993) ; J.Clin. En docrinol.Metab. , 76, 378-383(1993) ; J.Clin. Pathol. , 48(6), 519-524(1995) ; Chest, 10 4(2), 476-480(1993) ; Am. J. Med. , 99 (3), 255-260(1995) ; Hepatology, 16, 95 - 99 (1992)等
) o
従って、 エンドセリン受容体と結合することにより、 エンドセリン、 特に ET— 1と ェンドセリン受容体との結合を阻害する薬剤、 すなわちェンドセリン受容体拮抗剤は、 上記のような疾患に対する有効な予防薬、 治療薬となり得る。
このようなエンドセリン受容体拮抗剤としては、 一連のベンゼンスルホンアミド誘導 体が特開平 5—155864号、 特開平 5— 222003号、 特開平 6— 21 1810 号、 特開平 7— 17972号に開示されている。 特に、 下記式で示される特開平 5— 2 22003号の実施例 67に記載の化合物、
(—般名ボセンタン)
については、 病態モデル動物での有効性、 経口吸収性が報告されている (L Pharmacol . Exp. Ther. , 270 (1), 228-235, 1994; Hypertens ion, 224, 183-188, 1994; Cl in. P harmacol. Ther. , 60, 124-137, 1996) 。
発明の開示
本発明は、 特に経口での吸収性に優れたェンドセリン受容体拮抗作用を有する新規ィ匕 合物の提供を目的とする。
本発明の発明者らは、 ェンドセリン受容体に対し高い親和性を有する化合物について 鋭意検討を進めてきた結果、 ピリミジン環のスルホンアミドに置換低級アルカンが付加 した点で、 従来の化合物と構造を異にする新規な置換低級アルカンスルホンアミド誘導 体が、 エンドセリン受容体、 特に E TA 容体に高い親和性を有し強力に拮抗すること 、 及び、 経口での吸収性に優れることを見出し本発明を完成するに至った。
即ち、 本発明は、 下記一般式 ( I ) で示される新規な置換低級アルカンスルホンアミ ド誘導体又はその塩に関する。
(式中の記号は以下の意味を表す。
n : 1または 2
A:置換されていてもよいァリール基又は置換されていてもよいへテロァリ ル基、
B :置換されていてもよいフエニル基
R 1 :低級アルキル、 低級アルケニル又は低級アルキニル基 (これらはハロゲ ン原子、 ヒドロキシ、 低級アルキル— 0—、 カルポキシル、 低級アルキル 一 O— C O—及びシクロアルキル基からなる群より選択される 1乃至 3個 の基でそれぞれ置換されていてもよい) 、
X : 0、 S又は式— N H—で示される基、
Y : O又は S )
本発明において好ましい化合物としては、 上記一般式 ( I ) において、 Aが、 低級 アルキル (該低級アルキルはノ\ロゲン原子、 低級アルキル— O—、 カルボキシル、 アミ ノ、 低級アルキル一 NH _及びジ—低級アルキル— N—基からなる群より選択される 1 乃至 4個の置換基で置換されていてもよい) 、 ヒドロキシ、 低級アルキル— O—、 低級 アルキル一 O— C O—、 カルボキシル、 ハロゲン原子、 ニトロ、 シァノ、 ァミノ、 低級 アルキル一 NH—、 ジー低級アルキル一 N—、 低級アルキル— S—、 低級アルキル _ S〇—、 低級アルキル一 S〇2—、 N H 2 C O—基及び— O—低級アルキレン一 O—基からなる群より選択される 1乃至 5個の置換基で置換されていてもよいァリール 基;又は、 低級アルキル (該低級アルキルはハロゲン原子、 低級アルキル _〇—、 カル ポキシル、 ァミノ、 低級アルキル—NH—及びジ—低級アルキル— N—基からなる群よ り選択される 1乃至 4個の置換基で置換されていてもよい) 、 低級アルキル一 O—、 低 級アルキル— O— C O—、 カルポキシル、 ハロゲン原子、 ニトロ、 シァノ、 ァミノ、 低 級アルキル—NH—及びジー低級アルキル—N _基からなる群より選択される 1乃至 4 個の置換基で置換されていてもよい 5乃至 6員へテロァリール基である置換低級アル力 ンスルホンアミド誘導体又はその製薬学的に許容される塩である。
または、 本発明において好ましい化合物としては、 上記一般式 ( I ) において、 B が低級アルキル (該低級アルキルはノ、ロゲン原子、 低級アルキル— O—、 カルポキシ ル、 ァミノ、 低級アルキル— NH—及びジー低級アルキル一 N—基からなる群より選択 される 1乃至 4個の置換基で置換されていてもよい) 、 ヒドロキシ、 低級アルキル _〇 一、 低級アルキル一 O— C O—、 カルポキシル、 ハロゲン原子、 ニトロ、 シァノ、 アミ ノ、 低級アルキル— NH—、 ジ—低級アルキル— N—、 低級アルキル— S―、 低級 アルキル一 S O—、 低級アルキル— S〇2—、 N H 2 C O _基及び—0—低級ァル
キレン—〇_基からなる群より選択される 1乃至 3個の置換基で置換されていてもよい フエニル基である置換低級アルカンスルホンアミド誘導体又はその製薬学的に許容され る塩である。
更に好ましい化合物としては、 上記一般式 (I) において、
1) Aがハロゲン原子、 低級アルキル及び低級アルキル一 O—基からなる群より選択さ れる 1乃至 3個の置換基で置換されていてもよいフエニル;ナフチル;又は 5乃至 6員へテロァリール基であり、 Bがメトキシフエ二ル基であり、 が低級アルキ ル又は低級アルキニル基 (これらはハロゲン原子、 ヒドロキシ若しくは低級アルキ ル— 0—基で置換されていてもよい) であり、 Yが O原子である置換低級アルカン スルホンアミド誘導体又はその製薬学的に許容される塩、
2) Aが 1乃至 3個の低級アルキル基で置換されていてもよいフエニル;ナフチル;又 はチェニル基であり、 Bがメトキシフエ二ル基であり、 Riがヒドロキシ若しくは 低級アルキル一 O—で置換されていてもよい低級アルキル基であり、 X及び Yが O 原子である置換低級アルカンスルホンアミド誘導体又はその製薬学的に許容される 塩、 又は
3) N— [6—メトキシ _ 5— (2—メトキシフエノキシ) 一2— (2—ピリミジニル) —4—ピリミジニル] —2—フエ二ルェ夕ンスルホンアミド、 N— [6- (2—メ トキシエトキシ) _5— (2—メ卜キシフエノキシ) 一2— (2—ピリミジニル) —4—ピリミジニル] 一 2—フエニルエタンスルホンアミド、 N— [6—メトキシ -5- (2—メトキシフエノキシ) —2— (2—ピリミジェル) 一4—ピリミジニ ル] 一 2— (1—ナフチル) エタンスルホンアミド、 N— [6—メトキシ一 5— ( 2—メトキシフエノキシ) 一2— (2—ピリミジニル) 一4—ピリミジニル] —2 ― (4一メチルフエニル) エタンスルホンアミド、 N— [6—メ小キシ— 5— (2 —メトキシフエノキシ) 一2— (2—ピリミジニル) 一 4一ピリミジニル] 一 2—
(2—チェニル) エタンスルホンアミド及びこれらの塩からなる群より選択される 化合物である置換低級アル力ンスルホンアミド誘導体又はその製薬学的に許容され る塩でめる。
更に本発明は、 置換低級アルカンスルホンアミド誘導体又はその製薬学的に許容され
る塩、 及び製薬学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物、 中でも、
受容体拮抗剤に関する。
以下、 本発明化合物 (I ) にっき詳細に説明する。
本明細書の一般式の基の定義において 「低級」 とは、 特に断らない限り、 炭素数 1 乃至 6個を有する直鎖又は分枝状の炭素鎖を意味する。
従って、 「低級アルキル基」 とは炭素数が 1乃至 6個のアルキル基であり、 具体 的に例えばメチル, ェチル, プロピル, プチル, ペンチル, へキシル基又はィ ソプロピル基等のこれらの構造異性体であり、 好ましくは炭素数 1〜 4個のアル キル基である。
「低級アルケニル基」 とは炭素数が 2乃至 6個の直鎖又は分岐状のアルケニル 基であり、 具体的には、 ビニル, 1 一プロぺニル, 1—ブテニル, 1 一ペンテ二 ル, 1—へキセニル基又はァリル基等のこれらの構造異性体が挙げられ、 好まし くは炭素数 3乃至 4個のアルケニル基である。
「低級アルキニル基」 とは炭素数が 2乃至 6個のアルキニル基であり、 具体的 に例えば、 ェチニル, 1一プロピニル, 1—ブチニル, 1一ペンチニル, 1 _へ キシニル又は 2—プロピニル基等これらの構造異性体が挙げられ、 好ましくは炭 素数 3乃至 4個のアルキニル基である。
「シクロアルキル基」 とは炭素原子 3乃至 8個の飽和炭化水素環基であり, 具 体的に例えばシクロプロピル, シクロブチル, シクロペンチル, シクロへキシル, シクロへプチル, シクロォクチル基等が挙げられる。
「ァリール基」 とは炭素数 6乃至 1 4個の芳香族環基であって置換基を有して いてもよく、 具体的に例えば、 フエニル, ナフチル, アントリル, フエナントリ ル基等が挙げられ、 好ましくはフエニル, ナフチル基である。
「ヘテロァリール基」 とは N , 0又は S原子を 1乃至 3個有する 5又は 6員 芳香族環基或いは 5又は 6員芳香族環が縮合した二環基であって置換基を有して いてもよく、 具体的に例えば、 チェニル, イソチアゾリル, ピリジル, ナフチリ ジニル基等が挙げられ、 好ましくは 5又は 6員芳香族環基であり、 更に好ましく はチェニル, ピリジル基である。
「フエニル基」 及び 「ァリール基」 の置換基とは、 ァリール基の置換基として 通常用いられる置換基であればいずれでもよいが、 好ましくは、 低級アルキル (該低級 アルキルはハロゲン原子、 低級アルキル— o—、 カルボキシル、 ァミノ、 低級アルキル 一 NH—及びジ—低級アルキル— N—基からなる群より選択される 1乃至 4個の置換基 で置換されていてもよい) 、 ヒドロキシ、 低級アルキル— O—、 低級アルキル一 O— C O—、 カルポキシル、 ハロゲン原子、 ニトロ、 シァノ、 ァミノ、 低級アルキル一 NH―、 ジ—低級アルキル一 N—、 低級アルキル— S -、 低級アルキル一 S O—、 低級ァ ルキル— S 0 2—、 N H 2 C O—基及び—〇一低級アルキレン一 O—基等が挙げられ、 1乃至 3個の置換基を有していてもよい。
「ヘテロァリール基」 の置換基とは、 ヘテロァリール基の置換基として通常用い られる置換基であればいずれでもよいが、 好ましくは、 低級アルキル (該低級アルキル はハロゲン原子, 低級アルキル— O—, カルポキシル, ァミノ, 低級アルキル一 NH— 及びジー低級アルキル— N—基からなる群より選択される 1乃至 4個の置換基で置換さ れていてもよい) , 低級アルキル一 O—, 低級アルキル— O—力ルポニル, カルポキシ ル, ハロゲン原子, ニトロ, シァノ, ァミノ, 低級アルキル—NH—, ジ—低級アルキ ルー N—基等が挙げられ、 1乃至 5個の置換基を有していてもよい。
「低級アルキレン基」 とは、 炭素数が 1乃至 6個の直鎖又は分岐状のアルキレン基 であり、 具体的にはメチレン, エチレン, トリメチレン, テトラメチレン, ペン タメチレン, へキサメチレン基又はこれらの構造異性体が挙げられ, 好ましくは 炭素数が 1乃至 3個のアルキレン基である。
「ハロゲン原子」 としては, F, C I , B r又は I原子が挙げられる。
本発明化合物は置換基の種類によっては、 二重結合に基づく、 シス—トランス (又は (E) 体、 (Z ) 体) の幾何異性体や互変異性体が存在する場合、 また、 不斉炭素原子 が存在することによる (R) 体、 (S ) 体の光学異性体が存在する場合がある。 本発明 はこれらの幾何異性体、 互変異性体、 光学異性体の混合物や単離されたものを全て包含 する。
本発明化合物 (I ) は、 酸付加塩又は置換基の種類によっては塩基との塩を形成する 場合もある。 力 ^かる塩としては、 製薬学的に許容される塩であり、 具体的には、 塩酸、
臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸等の無機酸、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン 酸、 シユウ酸、 マロン酸、 コハク酸、 フマール酸、 マイレン酸、 乳酸、 リンコ 、 酒石 酸、 クェン酸、 メタンスルホン酸、 エタンスルホン酸、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸 等の有機酸との酸付加塩、 ナトリウム、 カリウム、 マグネシウム、 カルシウム、 アルミ ニゥム等の無機塩基、 メチルァミン、 ェチルァミン、 エタノールァミン、 リジン、 オル ニチン等の有機塩基との塩ゃァンモニゥム塩等が挙げられる。
さらに、 本発明は、 本発明化合物 (I ) 及びその塩の各種の水和物や溶媒和物及び結 晶多形の物質をも包含する。
(製造法)
本発明化合物及びその製薬学的に許容される塩は、 その基本骨格あるいは置換基の種 類に基づく特徴を利用し、 種々の公知の合成法を適用して製造することができる。 その 際、 官能基の種類によっては、 当該官能基を原料ないし中間体の段階で適当な保護基、 すなわち容易に当該官能基に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な 場合がある。 しかるのち、 必要に応じて保護基を除去し、 所望の化合物を得ることがで きる。 このような官能基としては例えば水酸基やカルボキシル基等を挙げることができ
、 それらの保護基としては例えば、 グリーン及びウッツ著 Protect ive Groups in Org anic Synthes is』 第 2版に記載の保護基を挙げることができ、 これらを反応条件に応じ て適宜用いればよい。
以下に本発明化合物の代表的な製造法について説明する。
第 1製法
(式中、 Zは八ロゲン原子、 有機スルホン酸残基等の脱離基を、 Mは水素原子又はァ ルカリ金属原子を意味する。 以下同様。 )
スルホン酸残基としては、 メタンスルホニルォキシ基、 エタンスルホニルォキシ基等 のアルカンスルホニルォキシ基、 ベンゼンスルホニルォキシ基、 トルエンスルホニルォ キシ基 (特に P—トルエンスルホニルォキシ基) 等の芳香族スルホニルォキシ基等が挙 け'られる。
アル力リ金属原子としてはナトリゥム、 力リゥム等が挙げられる。
本発明化合物 ( I ) は、 一般式 ( Π) で示される適当な脱離基を有する化合物と一般 式 (m) で示されるアルコール、 チオール、 ァミン又はアルカリ金属置換体とを反応さ せ、 エーテル化、 N—アルキル化することにより得られる。
本反応は、 化合物 (π ) とその反応対応量の化合物 (m) とをベンゼン、 トルエン、 キシレン、 テトラヒドロフラン (TH F) 、 エーテル、 ジォキサン、 ジメチルホルムァ ミド (DMF) 、 ジメチルスルホキシド、 塩化メチレン、 ジクロロメタン、 ジクロロェ タン、 クロ口ホルム等の反応に不活性な溶媒中、 又は無溶媒で所望によりナトリウム、 水素化ナトリウム、 7j酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸カリウム等の無機塩基、 トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 ルチジン、 N, N—ジメ チルァ二リン等の有機塩基の存在下、 反応によっては冷却下、 あるいは室温乃至加温下 実施するのが有利である。
第 2製法
本発明化合物 (I ) は、 一般式 (IV) で示されるヒドロキシ基若しくはメルカプト基 又はそのアルカリ金属置換体と、 適当な脱離基を有する化合物 (V) とを反応させるこ とにより得られる。 反応は、 第 1製法と同様にして行われる。
以下、 代表的な原料化合物の製造法を詳述する。
A製法
第 1製法における原料化合物 (Π ) はジハロゲン化ピリミジン (VI) に置換低級アル カンスルホンアミド (VE) 又はその塩を反応させることにより得られる。 ジハロゲン化 ピリミジン (VI) は、 特開平 5— 2 2 2 0 0 3号に記載の方法、 又はそれに準じた方法 にて製造される。 また、 置換低級アルカンスルホンアミドの塩 (W) は、 遊離のスルホ ンアミドを適当な無機塩基と反応させて製造する。 遊離のスルホンアミドは
J. Org. Chem. , 49, 5124-5131 (1984)に記載の方法、 又はそれに準じた方法にて製造できる。 Β製法
第 2製法の原料化合物である化合物 (IV a) は、 一般式 ( Π ) で示されるハロゲン化 物と水硫化ナトリゥム等の硫化剤、 酸化ナトリゥム等の水酸化物又はアンモニア等の アミノ化剤とを反応させることにより得られる。
上記式中、 Xが硫黄原子である化合物は、 硫化反応により得られる。
ハロゲン化物 (Π ) とその反応対応量の硫化水素、 水硫ィヒナトリウム等の硫化剤とを トルエン、 ベンゼン、 クロ口ホルム、 TH F、 DM F等の反応に不活性な溶媒中室温乃 至加温下で実施するのが有利である。
上記各製法により得られた反応生成物は、 遊離化合物、 その塩あるいは水和物等各種 の溶媒和物として単離され、 精製される。 塩は通常の造塩反応に付すことにより製造す ることができる。
単離、 精製は、 抽出、 濃縮、 留去、 結晶化、 濾過、 再結晶、 各種く
等通常の化学操作を適用して行われる。
各種異性体は異性体間の物理化学的な差を利用して常法により単離できる。 例えば、 光学異性体は一般的なラセミ分割法、 例えば分別結晶化又はク口マトグラフィ一等によ り分離できる。 また、 光学異性体は、 適当な光学活性な原料化合物より合成することも できる。
産業上の利用可能性
本発明化合物はエンドセリン受容体に対して親和性を有し、 特に、 エンドセリン受容 体のサブタイプである ETA受容体に対して高い親和性を示す。 従って、 本発明化合物 はェンドセリンの受容体への結合を競合的に阻害する作用を有し、 ェンドセリンが関与 する種々の疾患の処置に用いることができる。 このような疾患としては、 ①高血圧並び に臓器機能不全 (本態性高血圧、 エリスロポエチン誘発高血圧、 サイクロスポリン A誘 発高血圧、 急性腎不全、 慢性腎不全、 サイクロスポリン誘発腎不全、 糖尿病性腎症、 肝 硬変、 肝不全、 慢性心不全など) 、 ②血管痙攣などによる虚血性疾患又は局所平滑筋収 縮による疾患 (急性心筋梗塞、 不安定狭心症、 くも膜下出血後の脳血管れん縮、 脳虚血 障害、 レイノ一症候群、 糖尿病性末梢循環障害、 早産、 消化性かいよう、 阻血性肝障害 、 尿失禁、 尿道狭窄、 近視、 低眼圧緑内障など) 、 ③炎症性疾患並びに増殖性疾患 (糸 球体腎炎、 慢性関節リウマチ、 リウマチ、 子癇前症、 炎症性腸疾患 (I BD) 、 PTC A (Percutaneous transluminal coronary angioplasty) 後の再狭窄、 動脈硬化、 良性 前立腺肥大、 癌など) 、 @†曼性肺疾患または低酸素血症を伴う肺循環障害並びに呼吸器 障害 (気管支喘息、 慢性閉塞性肺疾患、 急性呼吸不全、 慢性呼吸不全、 肺性高血圧、 肺 性心、 肺水腫、 成人呼吸促迫症候群、 間質性肺炎、 肺繊維症、 睡眠時間無呼吸症候群、 高山病など) 等の疾患を挙げることができる。
また、 本発明化合物は経口吸収性に優れ、 更に持続性も良好である。
本発明化合物の作用は以下の薬理試験によって確認された。
(1) エンドセリン (ET— 1) とヒト ETA受容体の結合抑制試験
(実験方法)
ヒト肺の mRNAより RT— PCR法によりヒト ETA受容体の cDNAを取得し、 発現用ベクター PEF— BOSに導入してプラスミドを作成した。 作成したプラスミド を DEAE— d e x t r anとともに COS— 1細胞 (アフリカミドリザルの腎細胞由
来の細胞株) 培養液中に添加し、 COS— 1細胞中にヒト ETAの cDNAをトランス フエクトした。 さらに通常の DMEM (1 0%FBS含有) にて 3日間培養した後、 C 〇S— 1細胞を回収し、 低張緩衝液 (T r i s—HC 1、 1 0mM ; EDTA、 5mM ; H7. 4) に懸濁し、 ポリトロンで細胞を破碎した。 細胞破砕した懸濁液を、 超遠 心分離し (1 00, 000G、 3 Om i n. 、 4°C) 、 沈さ (細胞膜分画) を T r i s 緩衝液 (T r i s— HC 1、 50mM ; MgC l 2、 1 OmM; pH7. 4) に再懸濁 後、 懸濁液を— 80°C (タンパク質量、 約 lmgZm l) にて凍結保存した。
受容体結合実験の際には、 凍結した細胞膜標本を融解し、 試験緩衝液 (T r i s -H C I、 5 OmM; MgC 12, 1 0 mM;ゥシ血清アルブミン、 0. 0 1 % ; pH7. 4) に再び懸濁させた。 膜タンパク量として 1. 25 g含む 懸濁液 200 1と、 異なる濃度の試験化合物を含有する試験緩衝液 2 5 /i 1及び 1 ] ET- 1 (比活性 2, 200 C i ZmM、 最終濃度 3 5 pM) 25 1を共に 25 °Cで 3時間インキュべ ートした後、 B r and e 1セルノヽ一ベスターを用いガラス繊維フィル夕一にて濾過し た。 ガラス繊維フィルター上の放射活性測定は、 ガンマカウンタ一 (計数効率 8 1 %) により行った。 また、 非特異的結合は 0. 1 Mの ET— 1を含有する試験緩衝液を用 いることにより求めた。 試験化合物の ET— 1結合抑制活性は、 特異的結合の 50%を抑制するのに必要な濃度 (I C50) として算出した。
(結果)
本発明化合物はヒト ETA受容体に対する ET— 1の結合を強力に抑制した。 その結 果を下表に示す。
(2) ラット大動脈リング標本における ET— 1誘発収縮の抑制試験
(実験方法)
体重 300〜350 gの雄性 Wi s t a rラットの胸部大動脈から長さ 2 mmのリン グ標本を作成した。 リングの内腔を脱脂綿にて軽く擦ることにより、 内皮を除去した。 各リング標本は、 95%C〇2、 5%02にて通気した Kr e b s— He n s e 1 e i t溶液 1 Om 1を満たしたマグヌス槽中に静止張力 1 gにて懸垂した。 リング標本の発 生張力は等尺性に記録した。 試験化合物とともに 10分間インキュベートした後、 ET - 1を累積的にマグヌス槽内に添加した。 試験化合物の ET— 1受容体拮抗活性は種々 の濃度の試験化合物による ET— 1の濃度作用曲線の右方移動の幅 (用量比) から、 E T一 1の濃度作用曲線を右方に 2倍移動させるのに必要な試験ィヒ合物の濃度 (pA2) として算出した。
(結果)
本発明化合物は、 ラット大動脈リング標本における ET— 1誘発収縮を強力に抑制 した。
( 3 ) 脊髄破壊ラットの b i g ET—1昇圧に対する抑制試験
(実験方法)
体重 250〜350 gの雄性 W i s t a rラットをペントバルビ夕一ルナトリウム ( 6 OmgZkg腹腔内投与) により麻酔し、 人工呼吸のための力ニューレを気管に挿管 した。 スチール製の棒を脊髄に挿入することで脊髄破壊した後、 ラットを人工呼吸器に 接続した。 全身性の動脈血圧を測定するためのカテーテルを顏動脈に挿入し、 b i g ET— 1を投与するためのカテーテルを大腿動 に挿入した。 試験化合物を 0. 3〜1 3 OmgZkgの用量で経口投与した後 30分に脊髄破壊し、 b i g ET—1を 0. 1〜3. 2 nmo 1 /kgの用量で累積的に静脈内投与した。 試験化合物の活性は、 b i g ET—1昇圧の用量作用曲線を右方へ 2倍移動させる用量 (DR2値) で評価し た。
(結果)
本発明化合物は経口投与において、 脊髄破壊ラットの b i g ET— 1昇圧に対し て、 優れた抑制活性を示した。
( 4 ) 覚醒ラットの b i g ET—1昇圧に対する抑制試験
(実験方法)
体重 250〜350 gの雄性 Wi s t a rラットをペントバルビ夕一ルナトリウム ( 6 OmgZkg腹腔内投与) により麻酔した。 全身性の動脈血圧を測定するためのカテ —テルを類動脈に挿入し、 b i g ET— 1を投与するためのカテーテルを類静脈に揷 入した。 手術 2乃至 3日後に実験を行つた。 覚醒下のラットに b i g ET— 1を 0. 5nmo lZkgの用量で 1時間毎に静脈内投与した。 3回目の b i g ET— 1の投 与後 30分に、 試験化合物を 0. 1〜3 OmgZkgの用量で経口投与した。 試験化合 物の活性は b i g ET- 1昇圧の抑制で評価した。
(結果)
本発明化合物は経口投与において、 覚醒ラッ卜の b i g ET— 1昇圧に対して優 れた抑制活性を示した。
本発明化合物 (I) 又はその塩を有効成分とする医薬組成物は、 一般式 (I) で示さ れた化合物又はその塩の 1種又は 2種以上と、 通常製剤化に用いられる、 薬剤用担体、 陚形剤、 その他添加剤を用いて、 通常使用されている方法によって調製することができ る。 投与は錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 液剤等による経口投与、 又は、 静 注、 筋注等の注射剤、 坐剤、 経皮等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。 本発明による経口投与のための固体組成物としては、 錠剤、 散剤、 顆粒剤等が用いら れる。 このような固体組成物においては、 ひとつ又はそれ以上の活性物質が、 少なくと もひとつの不活性な希釈剤、 例えば乳糖、 マンニトール、 ブドウ糖、 ヒドロキシプロピ ルセルロース、 微結晶セルロース、 デンプン、 ポリビニルピロリドン、 メタケイ酸アル ミン酸マグネシウムと混合される。 組成物は、 常法に従って、 不活性な希釈剤以外の添 加剤、 例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素ダリコール酸カルシゥ ムのような崩壊剤、 ラクト一スのような安定化剤、 グルタミン酸又はァスパラギン酸の ような溶解補助剤を含有していてもよい。 錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、 ゼラチン 、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセル口一スフ夕レートな どの糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、 薬剤的に許容される乳濁剤、 溶液剤、 懸濁剤、 シ ロップ剤、 エリキシル剤等を含み、 一般的に用いられる不活性な希釈剤、 例えば精製水 、 エタノールを含む。 この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、 懸濁剤のような補助
剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、 無菌の水性又は非水性の溶液剤、 懸濁剤、 乳 濁剤を含有する。 7性の溶液剤、 懸濁剤としては、 例えば注射用蒸留水及び生理食塩液 が含まれる。 非水溶性の溶液剤、 懸濁剤としては、 例えばプロピレングリコール、 ポリ エチレングリコール、 ォリーブ油のような植物油、 エタノールのようなアルコール類、 ポリソルベート 80 (商品名) 等がある。 このような組成物は、 さらに防腐剤、 湿潤剤 、 乳化剤、 分散剤、 安定化剤 (例えば, ラクトース) 、 溶解補助剤 (例えば、 ダルタミ ン酸、 ァスパラギン酸) のような補助剤を含んでもよい。 これらは例えばバクテリア保 留フィル夕一を通す濾過、 殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。 これらはまた 無菌の固体組成物を製造し、 使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用する こともできる。
通常経口投与の場合、 1日の投与量は、 体重当たり約 0. 001から 30mgZkg 、 好ましくは 0. l〜5mg/k gが適当であり、 これを 1回であるいは 2乃至 4回に 分けて投与する。 静 1投与される場合は、 1日の投与量は、 体重当たり約 0. 001力 ら 3 OmgZkgが適当で、 1日 1回乃至複数に分けて投与する。 投与量は症状、 年令 、 性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
発明を実施するための最良の方法
以下、 実施例に基づき、 本発明を詳細に説明する。 本発明化合物は、 下記実施例に 記載の化合物に限定されるものではなく、 また、 前記一般式 (I) に示される化合物、 その塩、 その水和物、 その溶媒和物、 その互変並びに光学異性体、 結晶多形の全てを包 含するものである。 更に、 本発明で使用される原料が新規な場合は、 参考例として説明 する。
参考例 1
51 lmgの 2—フエ二ルェ夕ンスルホンアミドの N, N—ジメチルホルムアミド 5 ml溶液に、 水素化ナトリウム (60%) 246mgを加え、 15分攪拌した。 この反 応混合物に 978mgの 4, 6—ジクロ口 _5— ( 2—メトキシフエノキシ) —2— ( 2—ピリミジニル) ピリミジンを加え室温で 2時間 15分攪拌した。 反応混合物を氷と 1N塩酸にあけ、 析出した固体を濾取した。 この固体を熱エタノール中に懸濁し、 室温
にもどったところで析出した固体を濾取し 1. 14^の1^_ [6—クロ口一 5— (2— メトキシフエノキシ) —2— (2—ピリミジニル) 一 4—ピリミジニル] 一 2—フエ二 ルエタンスルホンアミドを得た。
参考例 1と同様にして、 以下の参考例を合成した。 化合物によっては反応温度を 25 乃至 100°Cの範囲で行った。
参考例 2
N- [6—クロ口一 5— ( 2—メトキシフエノキシ) 一 2— (2—ピリミジニ ル) —4一ピリミジニル] — 2— (2, 4, 6 _トリメチルフエニル) エタンス ルホンアミド
参考例 3
N— [6—クロロー 5— (2—メトキシフエノキシ) —2— (2—ピリミジニル) ― 4一ピリミジニル] —2— (1_ナフチル) エタンスルホンアミド
参考例 4
N- [6—クロロー 5— (2—メトキシフエノキシ) 一2— (2—ピリミジニル) 一 4—ピリミジニル] —2— (2—ナフチル) エタンスルホンアミド
参考例 5
N— [6—クロ口一5— (2—メトキシフエノキシ) 一2— (2—ピリミジニル) 一 4 —ピリミジニル] —2— (4—メチルフエニル) エタンスルホンアミド
参考例 6
N— [6—クロロー 5— (2—メトキシフエノキシ) 一 2— (2—ピリミジニル) 一 4 —ピリミジニル] -2- (2—チェニル) エタンスルホンアミド
参考例 7
N— [6—クロ口一 5— (2—メトキシフエノキシ) 一 2— (2—ピリミジニル) 一 4 一ピリミジニル] — 3 _フエニルプロパンスルホンアミド
実施例 1
N— [6—クロ口一 5— (2—メトキシフエノキシ) 一 2_ (2—ピリミジニル) 一 4一ピリミジニル] — 2—フエ二ルェ夕ンスルホンアミド 45 Omgの N, N—ジメチ ルホルムアミド 5m 1溶液に、 ナトリウムメトキシド 488mgを加え、 一夜攪拌した
。 反応混合物を氷と I N塩酸にあけ、 析出した固体を濾取した。 この固体をシリカゲル カラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム-メタノール) で精製し、 さらに得られた油 状物をエーテル-エタノールより結晶化させ 294mgの N— [6—メトキシ— 5— ( 2—メトキシフエノキシ) 一2— (2—ピリミジニル) 一 4—ピリミジニル] 一 2—フ ェニルエタンスルホンアミドを得た。
実施例 2
6 lmgのメトキシエタノールの N, N—ジメチルホルムアミド 5m l溶液に、 水素 化ナトリウム (60%) 353mgを加え、 1 5分攪拌した。 この反応混合物に N— [ 6—クロロー 5— (2—メトキシフエノキシ) 一2— (2—ピリミジニル) ー4一ピリ ミジニル] 一 2—フエ二ルェ夕ンスルホンアミド 40 Omgを加え室温で 9時間 30分 攪拌した。 反応混合物を氷と 1N塩酸にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層減圧濃縮 し得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム-メタノール ) で精製し、 さらに得られた油状物をエーテル -エタノールより結晶化させ 28 Omg の N— [6— (2—メトキシェトキシ) 一 5_ (2—メトキシフエノキシ) 一 2— (2 —ピリミジニル) _ 4 _ピリミジニル] _ 2—フエ二ルェ夕ンスルホンアミドを得た。 実施例 3
4 0 0mgの N— [6—クロ口一 5— ( 2—メトキシフエノキシ) 一 2— ( 2 —ピリミジニル) 一 4 _ピリミジニル] 一 2— (2 , 4, 6—トリメチルフエ二 ル) エタンスルホンアミドの N, N—ジメチルホルムアミド (5m l ) 溶液に室 温で 40 Omgのナトリウムメトキシドを加え 3時間攪拌した。 反応液を氷と塩 酸水の混合物に注ぎ析出した結晶をろ取した。 このものをシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一で精製し、 油状物を得た。 得られた油状物 3 5 Omgに 6. 5 3 m lの 0. I N KOHエタノール溶液を加え室温で I時間攪拌した後、 減圧下 濃縮し結晶を得た。 この結晶をエタノール一エーテルで洗い、 3 0 8mgのポ夕 シゥム N— [ 6—メトキシー 5— (2—メトキシフエノキシ) — 2— (2—ピ リミジニル) 一 4一ピリミジニル] 一 2— (2, 4, 6—トリメチルフエニル) エタンスルホンアミデート 0. 5水和物を得た。
実施例 4
/S- JT/ ,d〇A\
以下の表 4に化学構造式を掲記する化合物は、 前記実施例若しくは製造法に記載の方 法とほぼ同様にって、 又、 それらに当業者に自明の若干の変法を適用して、 容易に製造 することができる。
表中の記号は前記と同様の意味を有する。
表 4
Claims
請 求 の 範 囲 下記一般式 ( I ) で示される置換低級アルカンスルホンアミド誘導体又はその製薬 学的に許容される塩。
(式中の記号は以下の意味を表す。
n : 1または 2
A :置換されていてもよいァリール基又は置換されていてもよいへテロア リール基、
B :置換されていてもよいフエニル基
R 1 :低級アルキル、 低級アルケニル又は低級アルキニル基 (これらはハ ロゲン原子、 ヒドロキシ、 低級アルキル— O—、 カルポキシル、 低 級アルキル一 o— c o—及びシクロアルキル基からなる群より選択 される 1乃至 3個の基でそれぞれ置換されていてもよい) 、
X : 0、 S又は式 _ N H—で示される基、
Y : O又は S )
, Aが、 低級アルキル (該低級アルキルは八ロゲン原子、 低級アルキル一 O—、 力 ルポキシル、 ァミノ、 低級アルキル—NH—及びジー低級アルキル— N—基から なる群より選択される 1乃至 4個の置換基で置換されていてもよい) 、 ヒドロキ シ、 低級アルキル— O—、 低級アルキル一 0 _ C O―、 カルポキシル、 ハロゲン 原子、 ニトロ、 シァノ、 ァミノ、 低級アルキル—NH―、 ジ—低級アルキル一 N 一、 低級アルキル— S―、 低級アルキル— S O—、 低級アルキル― S〇2— 、 N H 2 C O—基及び一〇—低級アルキレン— O—基からなる群より選択される
1乃至 5個の置換基で置換されていてもよいァリール基;又は、
低級アルキル (該低級アルキルはハロゲン原子、 低級アルキル _〇一、 カルポキ シル、 ァミノ、 低級アルキル—NH_及びジ—低級アルキル— N—基からなる群 より選択される 1乃至 4個の置換基で置換されていてもよい) 、 低級アルキル一 O—、 低級アルキルー〇ー C O—、 カルポキシル、 ハロゲン原子、 ニトロ、 シァ ノ、 ァミノ、 低級アルキル— NH—及びジ—低級アルキル _ N—基からなる群よ り選択される 1乃至 4個の置換基で置換されていてもよい 5乃至 6員へテロァリ ール基である、
請求の範囲 1記載の置換低級アルカンスルホンアミド誘導体又はその製薬学的に 許容される塩。
3 . Bが、 低級アルキル (該低級アルキルはハロゲン原子、 低級アルキル— O—、 力 ルポキシル、 ァミノ、 低級アルキル— NH—及びジー低級アルキル— N—基から なる群より選択される 1乃至 4個の置換基で置換されていてもよい) 、 ヒドロキ シ、 低級アルキル— O—、 低級アルキル— O— C O—、 カルポキシル、 ハロゲン 原子、 ニトロ、 シァノ、 ァミノ、 低級アルキル— NH—、 ジ—低級アルキル一 N 一、 低級アルキル— S—、 低級アルキル— S O—、 低級アルキル— S〇2— 、 N H 2 C O -基及び一 O—低級アルキレン _ O—基からなる群より選択される 1乃至 3個の置換基で置換されていてもよいフエニル基である請求項 2記載の置 換低級アルカンスルホンアミド誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
4. Aがノヽロゲン原子、 低級アルキル及び低級アルキル— O—基からなる群より選択さ れる 1乃至 3個の置換基で置換されていてもよいフエニル;ナフチル;又は 5 乃至 6員へテロァリール基であり、
Bがメトキシフエ二ル基であり、
が低級アルキル又は低級アルキニル基 (これらはハロゲン原子、 ヒドロキシ若 しくは低級アルキル— O—基で置換されていてもよい) であり、 Yが〇原子である
請求の範囲 3記載の置換低級アルカンスルホンアミド誘導体又はその製薬学的に 許容される塩。
5. Aが 1乃至 3個の低級アルキル基で置換されていてもよいフエニル;ナフチル;又 はチェニル基であり、
Bがメトキシフエ二ル基であり、
がヒドロキシ若しくは低級アルキル _0_で置換されていてもよい低級アルキ ル基であり、
X及び Yが O原子である
請求の範囲 4記載の置換低級アルカンスルホンアミド誘導体又はその製薬学的に 許容される塩。
6. N— [6—メトキシ一5— (2—メトキシフエノキシ) _2— (2—ピリミジニル ) —4—ピリミジニル] —2—フエ二ルェ夕ンスルホンアミド、 N— [6— (2 —メ卜キシエトキシ) 一5— (2—メトキシフエノキシ) 一2— (2—ピリミジ ニル) 一4—ピリミジニル] _ 2—フエニルエタンスルホンアミド、 N— [6— メトキシ一 5— (2—メトキシフエノキシ) 一2— (2—ピリミジニル) ー4一 ピリミジニル] —2— (1—ナフチル) エタンスルホンアミド、 N— [6—メト キシ一 5— (2—メトキシフエノキシ) —2— (2—ピリミジニル) 一 4_ピリ ミジニル] _2— (4—メチルフエニル) エタンスルホンアミド、 N— [6—メ トキシ _5_ (2—メトキシフエノキシ) 一2— (2—ピリミジニル) 一4—ピ リミジニル] -2- (2—チェニル) エタンスルホンアミド及びこれらの塩から なる群より選択される化合物である請求の範囲 5記載の置換低級アルカンスルホ ンアミド誘導体。
7. 請求の範囲 1記載の置換低級アル力ンスルホンアミド誘導体又はその製薬学的に許 容される塩、 及び製薬学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物。
8. エンドセリン受容体拮抗剤である請求の範囲 7記載の医薬組成物。
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