WO1998056769A1 - Carbonyldiimidazole, daraus abgeleitete ester und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

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WO1998056769A1
WO1998056769A1 PCT/EP1998/003516 EP9803516W WO9856769A1 WO 1998056769 A1 WO1998056769 A1 WO 1998056769A1 EP 9803516 W EP9803516 W EP 9803516W WO 9856769 A1 WO9856769 A1 WO 9856769A1
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mixtures
imidazole
carbonyldiimidazoles
tert
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Armin Stamm
Manfred Julius
Alois Kindler
Michael Henningsen
Jörg Botzem
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Basf Aktiengesellschaft
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/80—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with hetero atoms or acyl radicals directly attached to ring nitrogen atoms

Definitions

  • the invention relates to certain carbonyldiimidazoles, esters derived therefrom, processes for their preparation and their use.
  • peptide synthesis from amino acids the protection of the functional groups involved in the reaction is imperative in order to obtain a uniform product.
  • One of the most important protective groups also used industrially for the amino group of amino acids is the tert-butyloxycarbonyl protective group, which is generally abbreviated as BOC.
  • BOC tert-butyloxycarbonyl protective group
  • the amino function is protected as urethane, the protective group being removable under mild acidic conditions.
  • urethanes are made by reacting amino groups with a chloroformate.
  • the chloroformic acid tert-butyl ester is extremely unstable and can therefore only be handled with difficulty. It is therefore unsuitable for the introduction of the BOC protective group. Numerous compounds are described in the literature with the aid of which amino groups are to be protected with BOC protective groups.
  • BOC anhydride ((CH 3 ) 3 CO-CO-O-CO-OC (CH 3 ) 3 ).
  • Processes for producing BOC anhydride are, for example, from US 5,162,565 and EP-A-0 468 404.
  • the manufacturing processes for BOC anhydride are multi-stage and involve complex process steps using expensive chemicals. BOC anhydride is therefore very expensive and is reluctant to use it as a compound in industrial reactions.
  • BOC protective group is, for example, BOC fluoride, as described in Liebigs Ann. Chem. 716 (1968), 175 to 185.
  • BOC fluoride can only be synthesized using the complex carbonyl fluoride chloride and is therefore of little importance, the other two compounds are solids that require complex process techniques for isolation and purification. Other BOC introductory reagents are of no technical importance because of their instability.
  • the object of the present invention is to provide compounds for the introduction of BOC protective groups which can be obtained from easily accessible compounds via less complex process steps.
  • the compounds should also be liquid at room temperature and at reduced Pressure can be distilled without decomposition. They should also have a long shelf life and avoid the disadvantages of the known compounds.
  • R 1 is a C ⁇ alkyl radical and R 2 is hydrogen or a methyl radical.
  • imidazole carboxylic acid esters of the general formulas lilac, IIIb or mixtures thereof can be reacted with carbonyldiimidazoles of the general formulas Ia, Ib, Ic or mixtures thereof
  • R 1 is a C 1-4 alkyl radical and R 2 is hydrogen or a methyl radical
  • the carbonyldiimidazoles of the general formulas Ia, Ib, Ic or mixtures thereof can be obtained by reacting at least one imidazole of the general formulas Ha and Ilb with phosgene in a substituted aromatic hydrocarbon as solvent, the hydrochloride of the at least one imidazole of the general formulas Ha and Ilb is removed as a melt by phase separation from the reaction mixture.
  • the hydrochlorides of the imidazoles of the general formulas Ila and Ilb are obtained as liquids (melt) under the reaction conditions and can therefore be virtually completely separated from the product mixture by simple phase separation.
  • the hydrochlorides thus obtained can be converted back into the imidazoles of the general formulas Ila and Ilb by neutralization and returned to the synthesis.
  • the carbonyldiimidazoles of the general formulas Ia, Ib and Ic are formed as a mixture in the reaction of imidazoles of the general formulas Ila and / or Ilb.
  • a shift in the double bonds and protons in the imidazoles can occur during the reaction, so that a product mixture is also obtained from a single compound of the general formulas Ila and Ilb. However, the product is predominantly obtained in which no shift of the double bond and proton is necessary.
  • the carbonyldiimidazoles of the general formulas Ia, Ib, Ic or mixtures thereof can be isolated by cooling the reaction mixture by means of precipitates.
  • the carbonyldiimidazoles of the general formulas Ia, Ib, Ic or mixtures thereof can be used for a large number of reactions, for example for the preparation of corresponding imidazole-1-carboxylic acid tert-butyl esters, for carbonyl group transfer or for dehydration, in particular in the preparation of Esters and amides from carboxylic acids.
  • the at least one imidazole of the general formulas Ila and Ilb is initially introduced into the solvent and phosgene is introduced at a temperature in the range from 60 to 130 ° C., preferably 80 to 130 ° C., in particular 90 to 130 ° C.
  • All substituted aromatic hydrocarbons which can be used are suitable as solvents. Examples of preferably used solvents are chlorobenzene, xylene and o-dichlorobenzene.
  • Unreacted phosgene can be removed by stripping with inert gases such as nitrogen. The reaction mixture obtained can optionally be heated further until a liquid two-phase system is formed and phase separation becomes possible.
  • the carbonyldiimidazoles of the general formulas Ia, Ib, Ic or mixtures thereof are converted into the imidazolecarboxylic acid esters of the general formulas lilac and Illb or mixtures thereof by reaction with tert-butanol in a substituted aromatic hydrocarbon as solvent.
  • a solvent as defined above is preferably used, which is in particular identical to the solvent used in the first reaction step.
  • the reaction mixture obtained in the first reaction step can thus be used further without removing the solvent.
  • the reaction with tert-butanol is preferably carried out at temperatures in the range from 50 to 140 ° C., particularly preferably 60 to 120 ° C., in particular 70 to 90 ° C. The yield can be increased at a lower temperature.
  • imidazoles of the general formulas Ila and Ilb are formed. These imidazoles can be separated off by extracting the reaction mixture obtained with water. They can then be isolated from the aqueous imidazole phase and returned to the production process for the carbonyldiimidazoles.
  • reaction mixture obtained can be extracted with water without the imidazole carboxylic acid esters of the general formulas lilac, IIIb or mixtures thereof decomposing (hydrolyzing).
  • a simple extraction with water is therefore possible, the desired imidazole carboxylic acid esters being obtained in the organic phase.
  • the solvent After the solvent has been distilled off, they can be fractionally distilled under reduced pressure in order to obtain the pure imidazolecarboxylic acid esters of the general formulas purple, illb or mixtures thereof.
  • the invention also relates to a process for the separation of imidazoles from reaction mixtures which contain imidazoles of the general formulas Ila and Ilb or mixtures thereof and imidazolecarboxylic acid esters of the general formulas lilac and Illb or mixtures thereof, by extracting the reaction mixture with water.
  • the imidazole carboxylic acid esters of the general formulas lilac, Illb or a mixture thereof can also be prepared by reacting at least one imidazole of the general formulas Ila and Ilb with di-tert-butyl pyrocarbonate (BOC anhydride). Carbon dioxide and tert-butanol are formed as by-products. Because of the high cost of BOC anhydride, however, the method described above is preferred according to the invention.
  • R 1 is a C 1-4 alkyl radical and R 2 is hydrogen or a methyl radical.
  • R 1 is preferably a C alkyl radical and R 2 is hydrogen.
  • R 1 can be a methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl or tert-butyl radical.
  • R 1 is preferably a C j ⁇ alkyl, in particular methyl or ethyl, especially methyl.
  • the particularly preferred carbonyldiimidazoles of the general formulas Ia, Ib, Ic are thus carbonyldi-4-methylimidazole, carbonyl-4-methylimidazole-5-methylimidazole and carbonyldi-5-methylimidazole.
  • the imidazoles of the general formulas Ila and Ilb used are 4-methylimidazole and 5-methylimidazole. 4-Methylimidazole is particularly preferably used in the synthesis. Carbonyldi-4-methylimidazole is predominantly obtained.
  • the imidazole carboxylic acid esters of the general formulas lilac and Illb or mixtures thereof can be used to introduce BOC protective groups into amino functions.
  • a general procedure for this is in Spec. Chem. 13 (1993), 67 to 69.
  • Compounds containing amino functions are reacted with imidazole carboxylic acid esters of the general formulas lilac and IIIb or mixtures thereof.
  • the imidazoles are released again, so that uniform protective groups are obtained, regardless of the isomer of the carboxylic acid ester used.
  • the imidazole carboxylic acid esters of the general formulas purple, IIIb and mixtures thereof which are liquid at room temperature and can be easily distilled can be prepared in a one-pot process from inexpensive, easily accessible chemicals without working up the intermediate.
  • the upper phase contained the carbonyl-di-4-methylimidazole, which crystallized incompletely on cooling.
  • Carbonyl-di-4-methylimidazole can either be isolated by evaporation of the solvent under reduced pressure or processed directly in solution.
  • the carbonyl-di-4-methylimidazole always also contains a proportion of isomeric carbonyl-4-methylimidazole-5-methylimidazole, which is formed by phosgenation on the other N atom. This is unimportant for the further use of the product. This is because when the corresponding amino acid is protected, no imidazole residue remains in the target molecule.
  • the xylene solution of the carbonyl-di-4-methylimidazole (upper phase) was mixed with an equimolar amount of tert-butanol and boiled under reflux for two hours. The conversion was checked in the GC control. (Formation of 4-methylimidazole and 4-methylimidazole-1-carboxylic acid tert-butyl ester, disappearance of the tert-butanol and carbonyl-di-4-methylimidazole bands). After the conversion was complete, the reaction solution was extracted twice with water in order to remove the 4-methylimidazole from the solution.
  • the organic phase was fractionally distilled.
  • the product (tert-butyloxycarbonyl-4-methylimidazole) went over at 63 to 64 ° C and 0.4 mbar.
  • the product contains a proportion of isomeric 5-methylimidazole-1-carboxylic acid tert-butyl ester (6 to 7%). This is irrelevant for use as a protective group reagent, since only the BOC group is transferred.

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Abstract

Beschrieben werden Carbonyldiimidazole der allgemeinen Formeln (Ia), (Ib), (Ic) oder Gemische davon, wobei R1 ein C¿1-4?-Alkylrest und R?2¿ Wasserstoff oder ein Methylrest ist, sowie davon abgeleitete tert.-Butylester.

Description

Carbonyldiimidazole, daraus abgeleitete Ester und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft bestimmte Carbonyldiimidazole, daraus abgeleitete Ester, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung.
In der Peptidsynthese aus Aminosäuren ist der Schutz der an der Reaktion beteiligten funktioneilen Gruppen zwingend erforderlich, um ein einheitliches Produkt zu erhalten. Eine der bedeutendsten auch industriell verwendeten Schutzgruppen für die Aminogruppe von Aminosäuren ist die tert.-Butyl- oxycarbonyl-Schutzgruppe, die in der Regel als BOC abgekürzt wird. Die Aminofunktion wird dabei als Urethan geschützt, wobei die Schutzgruppe unter milden sauren Bedingungen wieder abspaltbar ist.
Normalerweise werden Urethane durch Umsetzung von Aminogruppen mit einem Chlorameisensäureester hergestellt. Der Chlorameisensäure-tert.-butyl- ester ist jedoch außerordentlich instabil und kann daher nur schlecht gehand- habt werden. Er ist zur Einführung der BOC-Schutzgruppe daher ungeeignet. In der Literatur sind zahlreiche Verbindungen beschrieben, mit deren Hilfe Aminogruppen mit BOC-Schutzgruppen geschützt werden sollen.
Die am häufigsten zur Einführung von BOC-Schutzgruppen verwendete Verbindung ist Di-tert.-butyldicarbonat, auch als Pyrokohlensäuredi-tert.- butylester oder BOC-Anhydrid bezeichnet ((CH3)3C-O-CO-O-CO-O-C(CH3)3). Verfahren zur Herstellung von BOC-Anhydrid sind beispielsweise aus US 5,162,565 und EP-A-0 468 404 bekannt. Die Herstellungsverfahren für BOC-Anhydrid sind mehrstufig und beinhalten aufwendige Verfahrensschritte unter Einsatz kostspieliger Chemikalien. Daher ist BOC-Anhydrid sehr teuer und wird ungern als Verbindung in industriellen Reaktionen eingesetzt.
Ein Beispiel anderer Verbindungen zur Einführung der BOC-Schutzgruppe ist beispielsweise BOC-Fluorid, wie es in Liebigs Ann. Chem. 716 (1968), 175 bis 185 beschrieben ist.
In J. Org. Chem. 50 (1985), 3951 bis 3953 ist die Herstellung von 1,2,2,2- Tetrachlormethyl-tert.-butylcarbonat und seine Verwendung zur Einführung von BOC-Schutzgruppen beschrieben.
In Helv. Chim. Acta 44 (1961), 2151, Spec. Chem. 13 (1993), 67 bis 69 und EP-A-0 236 888 ist die Herstellung von tert.-Butyloxycarbonylimidazol aus Carbonyldiimidazol und seine Verwendung zur Einführung der BOC- Schutzgruppe beschrieben.
Während BOC-Fluorid nur über das aufwendig herstellbare Carbonylfluorid- chlorid synthetisiert werden kann und daher nur eine geringe Bedeutung hat, handelt es sich bei den beiden anderen Verbindungen um Feststoffe, die aufwendige Verfahrenstechniken zur Isolierung und Reinigung erfordern. Weitere BOC-Einführungsreagenzien haben wegen ihrer Instabilität keine technische Bedeutung.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von Verbindungen zur Einführung von BOC-Schutzgruppen, die aus einfach zugänglichen Verbindungen über wenig aufwendige Verfahrensschritte zugänglich sind. Die Verbindungen sollen ferner bei Raumtemperatur flüssig und bei vermindertem Druck unzersetzt destillierbar sein. Sie sollen ferner eine hohe Lagerstabilität besitzen und die Nachteile der bekannten Verbindungen vermeiden.
Die Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch Imidazolcarbonsäureester der allgemeinen Formeln lila und Illb oder Gemische davon
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wobei R1 ein C^-Alkylrest und R2 Wasserstoff oder ein Methylrest ist.
Die Imidazolcarbonsäureester der allgemeinen Formeln lila, Illb oder Gemische davon können durch Umsetzung von Carbonyldiimidazolen der allgemeinen Formeln Ia, Ib, Ic oder Gemischen davon
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wobei R1 ein C^-Alkylrest und R2 Wasserstoff oder ein Methylrest ist,
mit tert.-Butanol in einem substituierten aromatischen Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel und Extrahieren des erhaltenen Reaktionsgemisches mit Wasser zur Entfernung von weiterhin gebildeten Imidazolen der allgemeinen Formeln Ha und Ilb
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in denen R1 und R2 die vorstehende Bedeutung haben, hergestellt werden.
Die Carbonyldiimidazole der allgemeinen Formeln Ia, Ib, Ic oder Gemische davon sind durch Umsetzung mindestens eines Imidazols der allgemeinen Formeln Ha und Ilb mit Phosgen in einem substituierten aromatischen Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel zugänglich, wobei das weiterhin gebildete Hydrochlorid des mindestens einen Imidazols der allgemeinen Formeln Ha und Ilb als Schmelze durch Phasentrennung aus dem Reaktionsgemisch entfernt wird.
Die Herstellung von Carbonyldiimidazol aus Imidazol und Phosgen ist allgemein aus EP-A-0 692 476 bekannt. Bei der Umsetzung (siehe Beispiel 1) fällt jedoch Imidazolhydrochlorid als Feststoff an, der abfiltriert werden muß. Dazu ist ein Umfüllen des Reaktionsgemisches erforderlich, das nachteilig ist, da das gebildete Carbonyldiimidazol sehr feuchtigkeitsempfindlich ist und die Aufarbeitung deshalb erschwert ist.
Erfindungsgemäß wurde gefunden, daß die Hydrochloride der Imidazole der allgemeinen Formeln Ila und Ilb unter den Reaktionsbedingungen als Flüssigkeiten (Schmelze) anfallen und deshalb durch eine einfache Phasentrennung aus dem Produktgemisch praktisch vollständig abgetrennt werden können. Die so erhaltenen Hydrochloride können durch Neutralisation wieder in die Imidazole der allgemeinen Formeln Ila und Ilb überführt und in die Synthese zurückgeführt werden.
Gegenüber dem in EP-A-0 692 476 beschriebenen Verfahren ist die Abtrennung des Hydrochlorids somit wesentlich vereinfacht und das Risiko einer Zersetzung der gewünschten Carbonyldiimidazole vermindert.
Die Carbonyldiimidazole der allgemeinen Formeln Ia, Ib und Ic werden bei der Umsetzung von Imidazolen der allgemeinen Formeln Ila und/oder Ilb als Gemisch gebildet. Es kann eine Verschiebung der Doppelbindungen und Protonen in den Imidazolen bei der Umsetzung auftreten, so daß auch aus einer einzelnen Verbindung der allgemeinen Formeln Ila und Ilb ein Produktgemisch erhalten wird. Dabei wird jedoch überwiegend das Produkt erhalten, bei dem keine Verschiebung von Doppelbindung und Proton notwendig ist. Die Carbonyldiimidazole der allgemeinen Formeln Ia, Ib, Ic oder Gemische davon können durch Abkühlen des Reaktionsgemisches mittels Ausfällen isoliert werden. Sie können jedoch auch nach Abtrennung der Hydrochloride der Imidazole direkt im Reaktionsgemisch weiterverarbeitet werden, ohne daß eine Isolierung erforderlich ist. Dabei kann die heiße Rohlösung ohne weitere Aufarbeitung eingesetzt werden. Die Carbonyldiimidazole der allgemeinen Formeln Ia, Ib, Ic oder Gemische davon können für eine Vielzahl von Umsetzungen eingesetzt werden, beispielsweise zur Herstellung von entsprechenden Imidazol-1-carbonsäure-tert.- butylestern, zur Carbonylgruppenübertragung, oder zur Dehydratisierung, insbesondere bei der Herstellung von Estern und Amiden aus Carbonsäuren.
In der Regel legt man das mindestens eine Imidazol der allgemeinen Formeln Ila und Ilb im Lösungsmittel vor und leitet bei einer Temperatur im Bereich von 60 bis 130°C, vorzugsweise 80 bis 130°C, insbesondere 90 bis 130°C Phosgen ein. Als Lösungsmittel sind alle dabei geeigneten substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffe einsetzbar. Beispiele vorzugsweise eingesetzter Lösungsmittel sind Chlorbenzol, Xylol und o-Dichlorbenzol. Nicht umgesetztes Phosgen kann durch Strippen mit Inertgasen wie Stickstoff entfernt werden. Das erhaltene Reaktionsgemisch kann gegebenenfalls weiter erhitzt werden, bis sich ein flüssiges Zweiphasensystem ausbildet und eine Phasentrennung möglich wird.
Die Umsetzung der Carbonyldiimidazole der allgemeinen Formeln Ia, Ib, Ic oder Gemische davon zu den Imidazolcarbonsäureestern der allgemeinen Formeln lila und Illb oder Gemischen davon erfolgt durch Umsetzung mit tert.-Butanol in einem substituierten aromatischen Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel. Dabei wird vorzugsweise ein wie vorstehend definiertes Lösungsmittel eingesetzt, das insbesondere mit dem im ersten Reaktionsschritt verwendeten Lösungsmittel identisch ist. Das im ersten Reaktionsschritt erhaltene Reaktionsgemisch kann somit ohne Abtrennung des Lösungsmittels weiter verwendet werden. Die Umsetzung mit tert.-Butanol erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen im Bereich von 50 bis 140°C, besonders bevorzugt 60 bis 120°C, insbesondere 70 bis 90°C. Bei einer niedrigeren Temperatur läßt sich dabei die Ausbeute erhöhen. Bei der Umsetzung von Carbonyldi- imidazolen der allgemeinen Formeln Ia, Ib, Ic oder Gemischen davon mit tert.-Butanol werden neben den gewünschten tert.-Butylestern auch Imidazole der allgemeinen Formeln Ila und Ilb gebildet. Diese Imidazole können durch Extrahieren des erhaltenen Reaktionsgemisches mit Wasser abgetrennt wer- den. Aus der wäßrigen Imidazolphase können sie dann isoliert und in das Herstellungsverfahren der Carbonyldiimidazole zurückgeführt werden.
Es wurde erfindungsgemäß gefunden, daß das erhaltene Reaktionsgemisch mit Wasser extrahiert werden kann, ohne daß sich die Imidazolcarbonsäureester der allgemeinen Formeln lila, Illb oder Gemische davon zersetzen (hydroly- sieren). Daher ist eine einfache Extraktion mit Wasser möglich, wobei die gewünschten Imidazolcarbonsäureester in der organischen Phase erhalten werden. Sie können nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck fraktioniert destilliert werden, um zu den reinen Imidazolcarbon- säureestem der allgemeinen Formeln lila, Illb oder Gemischen davon zu gelangen.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Abtrennung von Imidazolen aus Reaktionsgemischen, die Imidazole der allgemeinen Formeln Ila und Ilb oder Gemische davon und Imidazolcarbonsäureester der allgemeinen Formeln lila und Illb oder Gemische davon enthalten, durch Extrahieren des Reaktionsgemisches mit Wasser.
Die Imidazolcarbonsäureester der allgemeinen Formeln lila, Illb oder Gemi- sehe davon können auch durch Umsetzung mindestens eines Imidazols der allgemeinen Formeln Ila und Ilb mit Pyrokohlensäuredi-tert.-butylester (BOC- Anhydrid) hergestellt werden. Dabei entstehen als Nebenprodukte Kohlendioxid und tert.-Butanol. Wegen der hohen Kosten von BOC-Anhydrid ist erfindungsgemäß jedoch das zuvor beschriebene Verfahren bevorzugt. In den Verbindungen der vorstehenden Formeln sind R1 ein C^-Alkylrest und R2 Wasserstoff oder ein Methylrest. Vorzugsweise ist R1 ein C - Alkylrest und R2 Wasserstoff. R1 kann dabei ein Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, oder tert.-Butylrest sein. Bevorzugt ist R1 ein Cj^-Alkylrest, insbesondere ein Methyl- oder Ethylrest, speziell ein Methylrest.
Die speziell bevorzugten Carbonyldiimidazole der allgemeinen Formeln Ia, Ib, Ic sind somit Carbonyldi-4-methylimidazol, Carbonyl-4-methylimidazol-5- methylimidazol und Carbonyldi-5-methylimidazol. Die eingesetzten Imidazole der allgemeinen Formeln Ila und Ilb sind dabei 4-Methylimidazol und 5- Methylimidazol. Besonders bevorzugt wird 4-Methylimidazol bei der Synthese eingesetzt. Dabei wird überwiegend Carbonyldi-4-methylimidazol erhalten.
Bei der Umsetzung der isomeren Carbonyldimethylimidazole mit tert.-Butanol werden als Imidazolcarbonsäureester der allgemeinen Formeln lila, Illb 5- und 4-Methylimidazol-l-carbonsäure-tert.-butylester erhalten. Bei ursprünglich ausschließlicher Verwendung von 4-Methylimidazol wird überwiegend das 4- Methylimidazolisomere erhalten. Der Anteil des 5-Methylimidazolisomeren beträgt etwa 6 bis 7 %. Das Produktgemisch kann bei einem Siedepunkt von etwa 63 bis 64 °C bei 0,4 bar unzersetzt destilliert werden.
Die Imidazolcarbonsäureester der allgemeinen Formeln lila und Illb oder Gemische davon können zum Einführen von BOC-Schutzgruppen in Amino- funktionen verwendet werden. Ein allgemeines Verfahren dafür ist in Spec. Chem. 13 (1993), 67 bis 69 beschrieben. Dabei werden Aminofunktionen enthaltende Verbindungen mit Imidazolcarbonsäureestern der allgemeinen Formeln lila und Illb oder Gemischen davon umgesetzt. Dabei werden die Imidazole wieder freigesetzt, so daß einheitliche Schutzgruppen erhalten werden, unabhängig vom eingesetzten Isomeren des Carbonsäureesters. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können die Imidazolcarbonsäureester der allgemeinen Formeln lila, Illb und Gemische davon, die bei Raumtemperatur flüssig sind und einfach destilliert werden können, in einem Eintopfverfahren ohne Aufarbeitung des Zwischenproduktes aus kostengünstigen, leicht zugänglichen Chemikalien hergestellt werden.
Die Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen näher erläutert.
Beispiele
Beispiel 1
Herstellung von Carbonyl-di-4-methylimidazol:
2 Mol 4-Methylimidazol wurden in Chlorbenzol, welches durch Andestillie- ren entwässert wurde, gelöst. Danach wurden bei 60°C 0,5 mol Phosgen eingeleitet (bis Phosgenrückfluß). Nach vollständiger Reaktion ließ man 1 h nachreagieren, danach wurde das überschüssige Phosgen mit Stickstoff ausgestrippt. Die gebildete Suspension wurde auf 80 bis 100°C erhitzt, bis die untere Phase vollständig geschmolzen war. Die untere Phase wurde dann vollständig abgetrennt. Sie enthielt ausschließlich Methylimidazol-hydrochlorid.
Die obere Phase enthielt das Carbonyl-di-4-methylimidazol, welches beim Abkühlen unvollständig auskristallisierte. Carbonyl-di-4-methylimidazol kann entweder durch Eindampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck isoliert oder direkt in Lösung weiterverarbeitet werden. Das Carbonyl-di-4- methylimidazol enthält immer auch einen Anteil an isomerem Carbonyl-4- methylimidazol-5-Methylimidazol, welches durch Phosgenierung am anderen N-Atom entsteht. Für die Weiterverwendung des Produktes ist dies unwich- tig, da beim Schutz der entsprechenden Aminosäure kein Imidazolrest mehr im Zielmolekül verbleibt.
Schmelzpunkt des
Carbonyl-di-4-methylimidazols: 101 bis 107°C
Ausbeute nach Isolation: 89 %
IR: Carbonylbande bei 1717 cm"1
Berechnet für C9H10N4O: C: 56,83 H: 5,30 N: 29,46
Gefunden: C: 56,50 H: 5,30 N: 29,60
Beispiel 2
Herstellung von 4-Methylimidazol-l-carbonsäure-tert.-butylester:
2 Mol 4-Methylimidazol wurden in Xylol, welches durch Andestillieren entwässert wurde, gelöst. Danach wurden bei 60°C 0,5 mol Phosgen eingeleitet (bis Phosgenrückfluß). Nach vollständiger Reaktion ließ man 1 h nachreagieren, danach wurde das überschüssige Phosgen mit Stickstoff ausgestrippt. Die gebildete Suspension wurde auf 130°C erhitzt, bis die untere Phase vollständig geschmolzen war. Die untere Phase wurde vollständig abgetrennt.
Die Xylollösung des Carbonyl-di-4-methylimidazols (obere Phase) wurde mit einer äquimolaren Menge an tert.-Butanol versetzt und zwei Stunden unter Rückfluß gekocht. In der GC-Kontrolle wurde der Umsatz überprüft. (Bildung von 4-Methyl-imidazol und 4-Methylimidazol-l-carbonsäure-tert.-butyl- ester, Verschwinden der tert.-Butanol- und der Carbonyl-di-4-methylimidazol- Bande). Nach vollständigem Umsatz wurde die Reaktionslösung zweimal mit Wasser extrahiert, um das 4-Methyl-imidazol aus der Lösung zu entfernen.
Die organische Phase wurde fraktioniert destilliert. Das Produkt (tert.-Butyl- oxicarbonyl-4-methylimidazol) ging bei 63 bis 64°C und 0,4 mbar über.
IR: Carbonylbande bei 1752 cm"1
Berechnet für C9H14N2O2: C: 59,32 H: 7,74 N: 15,37
Gefunden: C: 59,10 H: 7,60 N: 15,50
Das Produkt enthält einen Anteil an isomerem 5-Methylimidazol-l-carbonsäu- re-tert.-butylester (6 bis 7 %). Für die Anwendung als Schutzgruppenreagenz ist dies ohne Bedeutung, da ausschließlich die BOC-Gruppe übertragen wird.
Beispiel 3:
Alternativer Syntheseweg
Zu einer Lösung von 16,4 g (0,2 Mol) 4-Methylimidazol und 1,2 g (0,01 Mol) 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) in 250 ml trockenem Acetonitril wurden unter N2 und unter Rühren bei 18 °C 47,96 g (0,22 Mol) Pyrokoh- lensäure-di-tert.-butylester (BOC-Anhydrid) während ca. 1 Minute hinzugegeben. Die Reaktionslösung erwärmte sich innerhalb von 5 Minuten auf 22°C und man rührte 1 Stunde nach. Nach dem Einengen am Rotationsverdampfer bei 10 bis 20 mbar und 45 °C verblieben 37,5 g flüssiger Rückstand, der im Vakuum (1 mbar) kurzwegdestilliert wurde.
Bei einer Sumpf temperatur von 82 °C und einer Kopftemperatur von 65 °C wurden 28,0 g Destillationshauptlauf als klare, leicht bewegliche Flüssigkeit erhalten, die nach GC- und NMR-Analyse wie folgt zusammengesetzt war: 83,0 % 4-Methylimidazol-l-carbonsäure-tert.-butylester, 11,0 % 5 -Methylimidazol- 1 -carbonsäure-tert . -buty lester
Im Destillationsvorlauf (6,5 g) waren weitere 5,4 g 4-Methylimidazol-l- carbonsäure-tert. -butylester sowie 0,5 g 5-Methylimidazol-l -carbonsäure-tert. - buty lester enthalten. (Destillationsrückstand: 0,7 g).
Die Gesamtausbeute an 4-Methylimidazol-l -carbonsäure-tert. -butylester betrug damit 32,2 g (0,18 Mol), 88 % .
Beispiel 4 Verbessertes Verfahren
1020 g Chlorbenzol wurden durch Abdestillieren von 20 g Chlorbenzol entwässert. 164 g 4-Methylimidazol (2 Mol) wurden in der Schmelze zugegeben und gelöst. Bei 60 bis 70°C Innentemperatur wurden innerhalb von 30 Minuten 50 g (0,5 mol) Phosgen eingegast. Nach einer Stunde Nachreaktion wurde mit Stickstoff gestrippt; dabei wurde solange erhitzt, bis die feste untere Phase vollständig geschmolzen war (Innentemperatur 95 °C). Die untere Phase wurde dann bei 95 °C abgetrennt (156 g).
Zur Chlorbenzolphase wurden innerhalb von 10 Minuten bei 82 bis 76°C 74 g (1 Mol) tert.-Butanol zugetropft und die Reaktionslösung 5 h lang bei 80°C gerührt. Der Austrag wurde zweimal mit je 100 ml Wasser extrahiert. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand (85 g) fraktioniert destilliert. Die Hauptfraktion ging bei 1,5 mbar und 78 bis 83 °C über. Es wurden 66,2 g 4-Methylimidazol-l -carbonsäure-tert. - butylester destilliert, das entspricht einer Ausbeute von 72,7 %. Das Produkt enthielt ca. 4 % des 5-Methylimidazol-Isomeren. Beispiel 5
Einführung der BOC-Schutzgruppe auf die Aminogruppe von D,L- Alanin
8,9 g D,L-Alanin (0,1 Mol), 75 g DMF und 30,4 g Diaza-bicycloundecen ("DBU", 0,2 Mol) werden vorgelegt. Innerhalb von 10 Minuten werden 23 g (0,12 mol) 4-Methylimidazol-l -carbonsäure-tert. -butylester so zugetropft, daß die Temperatur nicht über 5°C steigt. Danach wird 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Austrag wird bei 0 bis 5°C mit 10%iger HC1 auf pH 2,5 eingestellt. Es wird einmal mit Methyl-tert. -butylester (MTBE) extrahiert. Die organische Phase wird im Vakuum eingeengt, wobei der Rückstand teilweise kristallisiert. Nach Aufschlämmen mit Cyclohexan werden farblose Kristalle vom Smp. 105 bis 106 °C erhalten. NMR-Spektrum und Elementaranalyse stimmen mit Referenzdaten überein.

Claims

Patentansprüche
1. Carbonyldiimidazole der allgemeinen Formeln Ia, Ib, Ic oder Gemische davon
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0002
Figure imgf000017_0003
wobei R1 ein C -Alkylrest und R2 Wasserstoff oder ein Methylrest ist.
Verfahren zur Herstellung von Carbonyldiimidazolen der allgemeinen Formeln Ia, Ib, Ic oder Gemischen davon nach Anspruch 1 durch Umsetzung mindestens eines Imidazols der allgemeinen Formeln Ila und Ilb
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0002
in denen R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
mit Phosgen in einem substituierten aromatischen Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel,
wobei das weiterhin gebildete Hydrochlorid des mindestens einen Imidazols der allgemeinen Formeln Ila und Ilb als Schmelze durch Phasentrennung aus dem Reaktionsgemisch entfernt wird.
3. Verwendung von Carbonyldiimidazolen der allgemeinen Formeln Ia, Ib, Ic oder Gemischen davon nach Anspruch 1 zur Herstellung von entsprechenden Imidazol-1-carbonsäure-tert.-butylestern, zur Carbonylgrup- penübertragung oder zur Dehydratisierung.
4. Imidazolcarbonsäureester der allgemeinen Formeln lila und Illb oder Gemische davon
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0002
wobei R1 ein C^-Alkylrest und R2 Wasserstoff oder ein Methylrest ist.
5. Verfahren zur Herstellung von Imidazolcarbonsäureestem der allgemeinen Formeln lila, Illb oder Gemischen davon nach Anspruch 4 durch Umsetzung von Carbonyldiimidazolen der allgemeinen Formeln Ia, Ib, Ic oder Gemischen davon nach Anspruch 1 mit tert.-Butanol in einem substituierten aromatischen Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel und Extrahieren des erhaltenen Reaktionsgemisches mit Wasser zur Entfer- nung von weiterhin gebildeten Imidazolen der allgemeinen Formeln Ila und Ilb, wie sie in Ansprach 2 definiert sind.
Verfahren zur Abtrennung von Imidazolen aus Reaktionsgemischen, die Imidazole der allgemeinen Formeln Ila und Ilb oder Gemische davon, wie sie in Anspruch 2 definiert sind, und Imidazolcarbonsäureester der allgemeinen Formeln lila und Illb oder Gemische davon, wie sie in Anspruch 4 definiert sind, enthalten, durch Extrahieren des Reaktionsgemisches mit Wasser.
7. Verfahren zur Herstellung von Imidazolcarbonsäureestem der allgemeinen Formeln lila, Illb, oder Gemischen davon nach Anspruch 4 durch Umsetzung mindestens eines Imidazols der allgemeinen Formeln Ila und Ilb, wie sie in Anspruch 2 definiert sind, mit Pyrokohlensäuredi-tert.- butylester.
8. Verwendung von Imidazolcarbonsäureestem der allgemeinen Formeln lua und Illb oder Gemischen davon, wie sie in Anspruch 4 definiert sind, zum Einführen von BOC-Schutzgruppen in Aminofunktionen.
9. Verfahren zum Einführen von BOC-Schutzgruppen in Aminofunktionen durch Umsetzung von Aminofunktionen enthaltenden Verbindungen mit Imidazolcarbonsäureestem der allgemeinen Formel lila und Illb oder Gemischen davon, wie sie in Anspruch 4 definiert sind.
10. Verbindungen, Verfahren oder Verwendungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß R1 ein Methylrest und R2 Wasserstoff ist.
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