WO1998051313A1 - Remedes contre les yeux secs - Google Patents

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WO1998051313A1
WO1998051313A1 PCT/JP1998/002080 JP9802080W WO9851313A1 WO 1998051313 A1 WO1998051313 A1 WO 1998051313A1 JP 9802080 W JP9802080 W JP 9802080W WO 9851313 A1 WO9851313 A1 WO 9851313A1
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dry eye
epithelial cells
corneal epithelial
emissions
expression
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Inventor
Katsuhiko Nakata
Masatsugu Nakamura
Atsuo Hazato
Original Assignee
Santen Pharmaceutical Co., Ltd.
Teijin Limited
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
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    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic agent for dry eye comprising 1 ⁇ , 24-dihydroxybinane D as an active ingredient.
  • Dry eye is a group of diseases that cause dry eye and cause abnormal corneal epithelium due to abnormal tears. Symptoms of dry eye patients include dry eye symptoms, conjunctival congestion, itching and foreign body sensation. Dry eye can cause visual impairment when severe, and it is recently said that dry eye also causes eye strain.
  • the causes of the occurrence of dry eye are various, such as a decrease in tear secretion, a decrease in viscous components in tears, an excess of oily components, or a qualitative change in secretions, but many have not yet been elucidated.
  • corneal epithelial cells have been reported in corneal epithelial cells of dry eye patients (Clinical Allergy,] J, 59-61 (1992)).
  • corneal epithelial cells differentiate into keratinocytes, the cells originally possessed lose their normal functions. Keratinocytes are absent in normal human corneal epithelial cells, and keratinocytes may be involved in the development of dry eye.
  • TG-I type I transdaltaminase has been added to human corneal epithelial cells.
  • TG-I was reported to be expressed (Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 37, S355 (1996)).
  • TG-I is an enzyme involved in the keratinization of keratinocytes, and its expression is an indicator of keratinocyte differentiation. Therefore, if the expression of TG-I in corneal epithelial cells of patients with dry eye can be suppressed, it is expected that the differentiation of keratinocytes in corneal epithelial cells will be suppressed, leading to treatment of dry eye. You.
  • the active ingredient 1 ⁇ , 24-dihydroxyvitamin D 3 in the present invention is one of so-called active vitamins, and is a known compound described in JP-B-53-9222. It is. Its pharmaceutical uses include remedies for renal insufficiency and sickness (Japanese Patent Publication No. 53-31150, Japanese Patent Publication No. 53-31151), ischemic heart disease, brain A therapeutic agent for a disease involving tromboxane A 2 such as vascular disorder and bronchial asthma (Japanese Patent No. 2543632), and a therapeutic agent for chronic hepatitis (Japanese Patent Application Laid-Open No. Hei 3 — 504,249) ), And anti-inflammatory and antipyretic analgesics (Japanese Patent Publication No. 3-19207) are known.
  • 24-Dihydroxyvitamine D 3 is a useful compound for various pharmaceutical uses as described above, but its new action And finding pharmaceutical applications are very interesting issues.
  • the present inventors have proposed 1 ⁇ , 24 dihydroxyvititamin D. Intensive research result new was Do action of, 1 ⁇ , 2 4 - dihydric Dorokishibi evening Mi emissions 0 3 has been found and this suppresses the TG-I expression in the corneal epithelial cells. That, 1 alpha, 2 4 - dihydric Dorokishibita Mi emissions 0 3 suppresses the differentiation of keratinocytes in corneal epithelial cells, leading to finding useful as a dry eye treatment agent.
  • the present invention 1 alpha, 2 4 - as an active ingredient dihydrazide Dorokishibita Mi emissions D 3, 1) dry eye treatment agent, 2) differentiation inhibiting agent in our Keru keratinocytes corneal epithelial cells, and 3) I type It relates to transglutaminase (TG-I) expression inhibitors, and their effects are described in detail in the pharmacological test section below.
  • TG-I transglutaminase
  • stereoisomer is present in 1 2 4 dihydric Dorokishibita Mi emissions 0 3 as an active ingredient of the present invention, they are all encompassed in the present invention.
  • 1 ⁇ , 24 (R) -dihydroxyxivitamin D is particularly preferred. Is preferably used.
  • the dosage form include tablets, capsules, granules, powders, injections, eye drops, eye ointments and the like, with eye drops being particularly preferred. These can be formulated using commonly used techniques.
  • isotonic agents such as sodium chloride and concentrated glycerin
  • buffering agents such as sodium phosphate and sodium acetate
  • polyoxyethylene sorbitan monolate
  • Surfactant, polyoxyl stearate 40, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, etc., stabilizers such as sodium citrate, sodium edetate, chloride Formulations can be made using preservatives such as benzalconidum and paraben as needed.
  • the pH should be within the range acceptable for ophthalmic preparations, but a range of 4 to 8 is preferred.
  • bulking agents such as lactose, crystalline cellulose, starch, and vegetable oils, and lubricants such as magnesium stearate and talc
  • Binders such as hydroxypropylcellulose and polyvinylpyrrolidone
  • disintegrators such as calcium carboxymethylcellulose; low-substituted hydroxypropylmethylcellulose; hydroxypropylmethylcellulose; macrogol;
  • a coating agent such as corn resin, a film agent such as a gelatin film, etc. may be added as needed.
  • the dose can be appropriately selected depending on the symptoms, age, dosage form, etc., but if it is an eye drop, it is 0.001 to 1% (w / V), preferably 0.00001 to 0. 1% (WZV) should be instilled once or several times a day.
  • w / V w / V
  • WZV 0.00001 to 0. 1%
  • 1% WZV
  • it may be administered in an amount of 0.1 to 500 mg, preferably 1 to: LOOmg per day, in one or several divided doses.
  • the concentration of 0000 001% (to w), 0.0 003% (/ V), 0.03% (w / v) 0.01% (w / v) , 0.03% (wZv) and 0.1% (w / v) eye drops can be prepared.
  • a coating agent for example, a normal coating agent such as hydroxypropylmethylcellulose, macrogol, silicone resin, etc.
  • TG-I Human corneal epithelial cells express TG-I, an enzyme involved in the proliferation of keratinocytes (Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 37, S355 (1996)). It is an indicator of the differentiation of transformed cells. Corneal epithelial cells in dry eye patients have keratinocytes due to abnormal differentiation (Arlergi's clinical study, 12, 59-61 (1992)), but suppress TG-I expression in corneal epithelial cells If this can be achieved, it is expected that the differentiation of keratinocytes in corneal epithelial cells will be suppressed, leading to treatment of dry eye.
  • AMV Takara RNA-PCR kit
  • the expression level of TG-ImRNA was calculated according to the following formula 1 so that the expression level in the control was 100.
  • the present invention 1 alpha, 2 4 - dihydric Dorokishibita as a new medicinal use of Mi emissions D 3, 1 ⁇ , 2 4 - including dihydrazide Dorokishi Vita Mi emissions D 3 as an active ingredient, 1) dry eye
  • the present invention provides a therapeutic agent, 2) an inhibitor of keratinocyte differentiation in corneal epithelial cells, and 3) an inhibitor of type I transglutaminase (TG-I) expression.

Description

明 細 書 ドラ イ アイ治療剤 技術分野
本発明は 1 α , 2 4 — ジヒ ドロキシビ夕 ン D を有効成 分とする ドライアイ治療剤に関する ものである。 背景技術
ドライアイ は眼乾燥症状を呈し、 涙液の異常により角膜上 皮障害をきたす疾患群である。 ドライアイ患者の症状と して は、 眼乾燥症状、 結膜充血、 搔痒感、 異物感等がある。 ドラ ィアイ は重度になる と視力障害を起こすこ と もあり、 最近で は ドライアイ は眼精疲労も引き起こすと もいわれている。
ドライアイの発症原因は、 涙液分泌の減少、 涙液中の粘性 成分の減少や油性成分の過剰あるいは分泌物の質的な変化等 多種多様であるが、 まだ解明されていないものも多い。
ドライアイの対症療法と して、 涙液の補填を目的と した人 ェ涙液の点眼が古く から用い られている。 また、 ドライアイ における主障害である角結膜上皮障害を治癒する こ とを目指 した薬剤の研究も種々行われている。
と ころで、 ドライ アイ患者の角膜上皮細胞において、 異常 分化による角化細胞の存在が報告されている （アレルギーの 臨床， ]J, 59-61 (1992) ) 。 角膜上皮細胞が角化細胞に分化 する と、 もと もと有していた細胞の正常機能を失う こ とにな る。 正常なヒ ト角膜上皮細胞では角化細胞は存在せず、 角化 細胞は ドライアイの発病に関与している こ とが考えられる。
最近、 ヒ ト角膜上皮細胞に I 型 ト ラ ン スダルタ ミ ナーゼ (T G— I ) が発現している こ とが報告された （Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. , 37, S355 (1996)) 。 T G— I は角 化細胞の角化に関与する酵素であり、 その発現は角化細胞の 分化の指標とされている。 従って、 ドライアイの患者の角膜 上皮細胞での T G— I の発現を抑制する こ とができれば、 角 膜上皮細胞における角化細胞の分化を抑制し、 ドライアイの 治療につながる こ とが期待される。
本発明における有効成分である 1 α， 2 4 — ジヒ ドロキシ ビタ ミ ン D 3 は、 いわゆる活性型ビタ ミ ン の 1種で、 特 公昭 5 3 — 9 2 2 2号公報に記載された公知化合物である。 その医薬用途と しては、 腎不全やクル病の治療剤 （特公昭 5 3 — 3 1 1 5 0号公報、 特公昭 5 3 — 3 1 1 5 1号公報） 、 虚血性心疾患、 脳血管障害、 気管支喘息等 ト ロ ンボキサン A 2 が関与する疾患の治療剤 （特許第 2 5 4 3 6 2 7号公報） 、 慢性肝炎治療剤 （特表平 3 — 5 0 4 2 4 9号公報） 、 抗炎症 解熱鎮痛剤 （特公平 3 — 1 9 2 0 7号公報） 等が知られてい る o
また、 国際特許 W 0 9 6 / 2 9 0 7 9号公開公報に、 活性 型ビタ ミ ン D と総称した化合物群における眼科応用が開示さ れている。 その公報では、 活性型ビタ ミ ン Dは眼科手術後の 手術による損傷組織の修復過程にある前眼部細胞の細胞形成 および Zまたは細胞代謝産物過生成による光学的透明性阻害、 高眼圧症または屈折異常の防止に有用である こ とが報告され ている。 しかしながら、 ドライアイへの応用については何ら 開示されていない。
1 a , 2 4 —ジヒ ドロキシビタ ミ ン D 3 は上記の様に種々 の医薬用途に対して有用な化合物であるが、 その新たな作用 および医薬用途を見いだすこ とは、 非常に興味ある課題であ
発明の開示
本発明者等は 1 α， 2 4 ジヒ ドロキシビタ ミ ン D。 の新 たな作用を鋭意研究した結果、 1 α , 2 4 — ジヒ ドロキシビ 夕 ミ ン 03 は角膜上皮細胞における T G— I 発現を抑制する こ とを見いだした。 即ち、 1 α， 2 4 — ジヒ ドロキシビタ ミ ン 03 は角膜上皮細胞における角化細胞の分化を抑制し、 ド ライアイの治療剤と して有用であることを見いだすに至った。 本発明は、 1 α， 2 4 — ジヒ ドロキシビタ ミ ン D3 を有効 成分とする、 1 ) ドライアイ治療剤、 2 ) 角膜上皮細胞にお ける角化細胞の分化抑制剤、 および 3 ) I 型 トラ ンスグルタ ミ ナ一ゼ （T G— I ) 発現抑制剤に関する ものであるが、 そ れらの作用効果は後述の薬理試験の項で詳細に説明する。 本発明の有効成分である 1 2 4—ジヒ ドロキシビタ ミ ン 03 には立体異性体が存在するが、 それらは全て本発明に 包含される。 その中でも特に 1 α， 2 4 (R) —ジヒ ドロキ シビタ ミ ン D。 が好適に用いられる。
本発明の有効成分である 1 α， 2 4—ジヒ ドロキシビタ ミ ン 03 は、 経口でも、 非経口でも投与する こ とができる。 投 与剤型と しては、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 注射剤、 点眼剤、 眼軟膏等が挙げられ、 特に点眼剤が好ま しい。 これ らは汎用されている技術を用いて製剤化する こ とができる。 例えば、 点眼剤であれば、 塩化ナ ト リ ウム、 濃グリセ リ ン等 の等張化剤、 リ ン酸ナ ト リ ウム、 酢酸ナ ト リ ウム等の緩衝化 剤、 ポ リオキシエチ レンソルビタ ンモノォレー ト （以下、 ポ リ ソルベー ト 8 0 とする） 、 ステアリ ン酸ポリオキシル 4 0、 ポ リオキシエチレ ン硬化ヒマシ油等の界面活性剤、 クェン酸 ナ ト リ ウム、 ェデ ト酸ナ ト リ ウム等の安定化剤、 塩化ベンザ ルコニゥム、 パラベン等の防腐剤等を必要に応じて用い製剤 化する こ とができ、 p Hは眼科製剤に許容される範囲内にあ ればよいが、 4〜 8 の範囲が好ま しい。 また、 錠剤、 カプセ ル剤、 顆粒剤、 散剤等の経口剤であれば、 乳糖、 結晶セル口 ース、 デンプン、 植物油等の増量剤、 ステア リ ン酸マグネシ ゥム、 タルク等の滑沢剤、 ヒ ドロキシプロ ピルセルロース、 ポ リ ビニルピロ リ ドン等の結合剤、 カルボキシメ チルセル口 ース カルシウム、 低置換ヒ ドロキシプロ ピルメ チルセル口 ース等の崩壊剤、 ヒ ドロキシプロ ピルメ チルセルロース、 マ ク ロゴール、 シ リ コーン樹脂等のコーティ ング剤、 ゼラチン 皮膜等の皮膜剤等を必要に応じて加えればよい。
投与量は症状、 年令、 剤型等によって適宜選択できるが、 点眼剤であれば 0. 0 0 0 0 1〜 1 % ( w/ V ) 、 好ま し く は 0. 0 0 0 1〜 0. 1 % (WZV) のものを 1 日 1 〜数回 点眼すればよい。 また、 経口剤であれば通常 1 日当り 0. 1 〜 5 0 0 0 m g、 好ま し く は 1 〜 ： L O O m gを 1回または数 回に分けて投与すればよい。
以下に、 製剤例および薬理試験の結果を示すが、 これらの 例は本発明をより よ く 理解するためのものであり、 本発明の 範囲を限定する ものではない。 発明を実施するための最良の形態
[製剤例]
1 , 2 4 —ジヒ ドロキシビタ ミ ン D を主薬とする代表 的な製剤処方例を以下に示す 1 ) 点眼剤 （ 1 0 0 m 1 中）
1 a , 2 4 ( R ) ー ジ ヒ ドロキ シ ビ夕 1 m g 塩化ナ ト リ ウ ム 9 0 0 m g ポ リ ソ ルベー ト 8 0 1 0 0 m g 滅菌精製水 適量
1 a , 2 4 ( R ) — ジ ヒ ドロキ シ ビタ ン D 3 および添加 物の量を適宜変える こ と によ り、 1 ， 2 4 (R) — ジ ヒ ド ロキ シ ビタ ミ ン D。 の濃度が、 例えば、 0 0 0 0 1 % (w へ） 、 0. 0 0 0 3 % ( / V ) , 0. 0 0 3 % (w/ v) 0. 0 1 % (w/ v ) 、 0. 0 3 % (wZ v ) 、 0. 1 % (w/ v ) の点眼剤を調製でき る。
ミミ
ンン
D D
2 ) 眼軟膏 （ 1 0 0 g中）
1 a , 2 4 ( R ) ー ジ ヒ ドロキ シ ビ夕 1 流動パラ フ ィ ン 2 0 g 白色ヮセ リ ン 7 4 g 精製ラ ノ リ ン 5 g 3 ) 錠剤 （ 1 0 0 m g中）
1 , 2 4 ( R ) ー ジ ヒ ドロキ シ ビタ ミ ン D 1 0 m g 乳糖 6 3 m g ト ウモ ロ コ シデンプン 1 5 m g カルボキ シメ チルセルロ ース カルシウ ム 5 m g ヒ ドロ キシプロ ピルセルロ ース 5 m g ステア リ ン酸マグネ シウム 1 m g タルク 1 m g 上記処方の錠剤は、 コ一ティ ング剤 （例えば、 ヒ ドロキシ プロ ピルメ チルセルロース、 マク ロゴール、 シ リ コー ン樹脂 等通常のコーティ ング剤） を用いてコーティ ングを施し、 コ 一ティ ング錠とする こ とがができ る。
[薬理試験]
ヒ ト角膜上皮細胞には、 角化細胞の増殖に関与する酵素で ある T G — I が発現し （Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. , 3 7, S355 (1996)) 、 この T G — I は角化細胞の分化を表わす 指標と されている。 ドライアイ患者の角膜上皮細胞には異常 分化による角化細胞の存在が認められる （ァレルギ一の臨床， 12, 59-61 (1992)) が、 角膜上皮細胞での T G — I の発現を 抑制する こ とができれば、 角膜上皮細胞における角化細胞の 分化を抑制し、 ドライアイの治療につながる こ とが期待され
O
そこで、 1 α， 2 4 — ジヒ ドロキシビタ ミ ン D。 の角膜上 皮細胞における T G — I の発現に対する影響を調べた。
具体的には、 培養 S V 4 0不死化ヒ ト角膜上皮細胞 （ Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. , 36, 614-621 (1995)) を 用い、 Toshino らの方法 (Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. , 37, S355 (1996)) に準じて、 T G _ I m R Ν Αの発現量を R T — P C R法によって測定した。 なお、 铸型総 R N A量の ばらつきを考慮し、 内部標準と してダリ セルアルデヒ ド一 3 一 リ ン酸脱水素酵素 （ G 3 P D H ) を用いた。
比較化合物と して、 1 α , 2 4 —ジヒ ドロキシビタ ミ ン D 3 と化学構造が近似した活性型ビタ ミ ン D 3 の 1種である 1 a , 2 5 —ジヒ ドロキシビタ ミ ン D3 を用いて比較検討した。 (実験方法）
培養 S V 4 0不死化ヒ ト角膜上皮細胞 （ 1 X 1 06 e e l 1 s ) を、 被験化合物を含む培養液 （DME MZF 1 2) 中、 3 7 °C · 5 % C 02 の条件下で 7 2時間培養した。 培養後、 A G P C法に従い、 総 R N Aを抽出 した。 次いで、 Takara R N A— P C Rキッ ト （A MV) を用いて、 T G— I m R N Aまたは G 3 P D H m R N Aに特異的なプライマーを用いて R T— P C Rを行った。 P C R産物は 1 %ァガロースゲルで 電気泳動し、 ト ラ ンスイル ミ ネーターでバ ン ドを検出した。 なお、 被験化合物を含まない培養液で同様に培養したものを コ ン ト ロ ールと した。
T G— I m R N Aの発現量は下記式 1 に従い、 コ ン ト ロー ルでの発現量を 1 0 0 となるように して算出した。 式
B
発現 X 1 0 0
A
A ： コ ン ト ロ ールにおける、 G 3 P D H増幅断片のバン ド面積を基準と した T G— I 増幅断片のバン ド面積
B ： 被験化合物存在下における、 G 3 P D H増幅断片の バン ド面積を基準と した T G— I 増幅断片のバ ン ド面積
(結果）
1 , 2 4 (R) —ジヒ ドロキシビタ ミ ン D3 を 1 0 n M、 1 0 0 n Mまたは 1 0 0 0 n M含む培養液で培養したと きの 結果を表 1 に示す。 また、 比較化合物である 1 α , 2 5 —ジ ヒ ドロキ シ ビ夕 D n を 1 0 0 O n M含む培養液で培養し たと きの結果も併せて同表に示す
コ ン ト ロ ール 1 0 0
1 a , 2 4 (R) — ジ ヒ ドロキ シ ビタ ミ ン D 3
( 1 0 η Μ) 6 6
( 1 0 0 η Μ) 3 9
( 1 0 0 0 η Μ) 2 2
1 a , 2 5 — ジ ヒ ドロキ シ ビタ ミ ン D η
( 1 0 0 0 η Μ) 4 8 表 1 に示すよ うに 、 角膜上皮細胞における T G - - I m R Ν Aの発現が 1 α , 2 4 ( R ) — ジ ヒ ドロキ シ ビ夕 ミ ン D。 の 場合、 コ ン ト ロールに対し、 1 O n M添加で 6 6 % ( 3 4 % 抑制） 1 0 0 n M添加で 3 9 % ( 6 1 %抑制） 、 1 0 0 0 n M添加で 2 2 % ( 7 8 %抑制） となり、 濃度依存的な抑制が 認め られた。 一方、 比較化合物である 1 α , 2 5 —ジヒ ドロ キシビタ ミ ン D 3 の場合には、 コ ン ト ロールに対し、 1 0 0 O n M添加で も 4 8 % ( 5 2 %抑制） であ り 、 1 α , 2 4 (R) —ジヒ ドロキシビタ ミ ン D。 の 1 1 0以下の抑制効 果しか示さなかった。 上記の薬理試験の結果から明らかなよ うに、 1 α , 2 4 - ジヒ ドロキシ ビタ ミ ン D 3 は、 角膜上皮細胞における T G— I の発現を抑制する こ とにより、 角膜上皮細胞における角化 細胞の分化を抑制する効果を有し、 ドライアイの治療剤と し て有用である。 産業上の利用可能性
本発明は、 1 α， 2 4 — ジヒ ドロキシビタ ミ ン D 3 の新た な医薬用途と して、 1 α， 2 4 — ジヒ ドロキシ ビタ ミ ン D 3 を有効成分と して含む、 1 ) ドライアイ治療剤、 2 ) 角膜上 皮細胞における角化細胞の分化抑制剤、 および 3 ) I 型 ト ラ ンスグルタ ミ ナーゼ （T G— I ) 発現抑制剤を提供する もの でめる。

Claims

請求の範囲
1. 1 a , 2 4 — ジ ヒ ドロキ シ ビタ ミ ン D3 を有効 成分とする ドライアイ治療剤。
2. 1 a , 2 4 — ジ ヒ ドロキ シ ビタ ミ ン D。 を有効 成分とする角膜上皮細胞における角化細胞の分化抑制剤。
3. 1 a , 2 4 — ジ ヒ ドロキ シ ビタ ミ ン D 3 を有効 成分とする I 型 ト ラ ンスグルタ ミ ナ一ゼ発現抑制剤。
0
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JP9126759A JPH10316574A (ja) 1997-05-16 1997-05-16 ドライアイ治療剤
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