WO1998043954A1 - Inhibiteurs de leucotriene a4 hydrolase - Google Patents

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WO1998043954A1
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Shiro Mita
Masato Horiuchi
Masakazu Ban
Kenichi Fujimura
Hiroshi Suhara
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Santen Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the invention main Rukapu Tashirupuro Li down derivatives Monodeaconnection about Roy co preparative Lin
  • a 4 t Dorora Ichize inhibitor shall be the active ingredient, in particular therapeutic agents to a drug useful for inflammatory diseases such as Li Umachi It offers things.
  • Epoxy Dohi Dororaze which is one Roy co preparative Lin A 4 (hereinafter, LTA 4 abbreviated) human Dororaze is a metal-containing enzyme which requires zinc in the active center.
  • LTA 4 arsenide Dorora Ichize is Roy co preparative Lin B 4 is a potent prior causative substances from LTA 4 catalytic role of biochemical conversion to (hereinafter, abbreviated as LTB 4).
  • LTB is a metabolite of arachidonic acid produced in the 5-lipoxygenase pathway, is biosynthesized in various cells including mast cells, neutrophils, monocytes, macrophages, etc., and is an important mediator of inflammation. It plays the role of one night. LTB induces leukocyte chemotaxis, aggregation, degranulation and polymorphonuclear leukocyte accumulation, and enhances vascular permeability and edema formation. Therefore, inflammatory diseases such as rheumatism (J. Clin. Invest., 66, 116-117 (1980)), psoriasis (Br. J.
  • the active ingredient of the present invention is disclosed as a hypotensive agent having an ACE inhibitory effect in US Pat. No. 4,316,906 or J. Med. Chem., 31, 875-885 (1988).
  • reports of LTA 4 arsenide Dororaze inhibitory action of the compounds that have a substituent at the 4-position of its Ranome Luke flop preparative ⁇ Shirupuro Li down derivative Pro Li down skeleton have greens.
  • a compound having a (cyclo-lower alkylphenyl) alkyl group at the 4-position of the proline skeleton is a novel compound unknown in the literature.
  • melcaptosylproline derivatives are known to have an ACE inhibitory effect and are useful as antihypertensive agents, but they will find new pharmaceutical uses for these compounds. This was a very interesting issue.
  • the present inventors have conducted research to find new medicinal uses for known mecapcapsylproline derivatives and newly synthesized mecaptoacylproline derivatives, and as a result, these compounds were It was found to show excellent LTA 4 hydrolase inhibitory activity. Disclosure of the invention
  • the present invention provides an LTA hydrolase inhibitor comprising a compound represented by the following general formula [II] or a salt thereof (hereinafter referred to as the present compound) as an active ingredient, and a compound represented by the following general formula [II] New compound Or its salts.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a phenyl lower alkyl group, a lower alkanol group or a benzoyl group, wherein the phenyl lower alkyl group and the phenyl ring of the benzoyl group are a lower alkyl group or a lower alkoxy group. Or it may be substituted by a halogen atom.
  • R 2 and R 3 represent a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • R 4 represents a hydroxy group, a lower alkoxy group, a phenyl lower alkoxy group, an amino group, a lower alkyl amino group or a phenyl lower alkyl amino group.
  • R 5 represents a phenyl lower alkyl group or a naphthyl lower alkyl group, and the phenyl ring of the phenyl lower alkyl group and the naphthyl ring of the naphthyl lower alkyl group are a lower alkyl group, a cyclo lower alkyl group, a lower alkoxy group, It may be substituted with a lower alkylthio group or a halogen atom.
  • ⁇ represents a sulfur atom or an oxygen atom.
  • ⁇ represents a lower alkylene group.
  • n 0, 1 or 2. same as below. ]
  • R 6 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a phenyl-lower alkyl group, a lower alkanol group or a benzoyl group, and the phenyl ring of the phenyl lower alkyl group and the benzoyl group is a lower alkyl group or a lower alkoxy group. Or it may be substituted by a halogen atom.
  • R 7 and R 8 represent a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • R 9 represents a hydroxy group, a lower alkoxy group, a phenyl lower alkoxy group, an amino group, a lower alkyl amino group or a phenyl lower alkyl amino group.
  • R 1 Q represents a cycloalkyl group.
  • Z represents a sulfur atom or an oxygen atom.
  • A represents a lower alkylene group.
  • n 0, 1 or 2. same as below. ]
  • Lower alkyl refers to straight-chain or branched lower alkyl having 1 to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, butyl, hexyl, isobutyl and the like.
  • the lower alkanol is a straight-chain or branched alkanol having 2 to 6 carbon atoms such as acetyl, propionyl, butylyl, hexanoyl, isoptyryl, and vivaloyl.
  • Lower alkoxy refers to straight-chain or branched lower alkoxy having 1 to 6 carbon atoms such as methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, hexyloxy and the like.
  • Cyclo-lower alkyl Is a cyclic cyclo-lower alkyl having 3 to 8 carbon atoms such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl. .
  • Halogen atom means fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • Lower alkylene refers to straight or branched lower alkylene having 1 to 6 carbon atoms such as methylene, ethylene, propylene, and butylene.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkanol group or a benzoyl group, particularly preferably a hydrogen atom.
  • R 2 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, particularly preferably a hydrogen atom, and salts thereof.
  • R 3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group. Represents a lower alkyl group, particularly preferably a methyl group, and salts thereof.
  • R 4 represents a hydroxy group or a lower alkoxy group, particularly preferably a hydroxy group, in the above general formula [I].
  • R 5 is more preferably a phenyl group or a naphthyl group which may be substituted with a lower alkyl group, a cyclo-lower alkyl group, a lower alkoxy group or a lower alkylthio group. Or a phenyl group which may be substituted by a lower alkyl group or a cyclo-lower alkyl group, particularly preferably by an isopropyl benzyl group, a t-butyl benzyl group or a cyclohexyl group.
  • Compounds showing good phenyl groups and salts thereof •
  • compounds wherein z represents a sulfur atom or an oxygen atom, particularly preferably a sulfur atom, and salts thereof.
  • Preferred examples of the novel compound represented by the above general formula [II] include the following.
  • R u is a hydrogen atom, a lower alkanol I group or Benzoiru group, compounds rather then particularly preferred that a hydrogen atom and salts thereof.
  • R 1Q represents a cyclic lower alkyl group, particularly preferably a cyclic hexyl group, and a salt thereof.
  • Z represents a sulfur atom or an oxygen atom. And particularly preferably a compound having a sulfur atom and salts thereof.
  • a in the above general formula [ ⁇ ] represents lower alkylene, particularly preferably a methylene group.
  • a specific example of a particularly preferred compound is represented by the following formula [V] and represented by the following formula (4S) 141- (4-hexylbenzylthio) 1-1-1 — [(2S) 13-3—mercapto1-2— [Methylpropionyl] mono-L-butylamine and its salts.
  • the above-mentioned salts may be any salts that are pharmaceutically acceptable, such as hydrochloride, sulfate, phosphate, lactate, maleate, fumarate, oxalate, and medicament. Tansulfonate, balatruenesulfonate and the like.
  • diastereoisomers and optical isomers exist in the above compounds, all of which are included in the present invention. Further, the above compounds may be in the form of solvates, for example, hydrates, ethanolates and the like.
  • LTA 4 hydrolase The effect on LTA 4 hydrolase was examined. The details will be shown in the pharmacological test section below, but as a result of study using the amount of LTA 4 generated in the enzymatic reaction using LTA 4 as a substrate as an index, This compound showed strong inhibitory activity against LTA 4 hydrolase. From this saw DOO, the compounds broad diseases that LTA 4 is involved, especially rheumatic, psoriasis, inflammatory bowel disease, gout, is that it is a useful for the treatment of inflammatory diseases, such as cystic fibrosis expected Is done.
  • the present invention also includes a compound in which R 1 is a group generally used as a protecting group for a mercapto group, that is, a compound in which R 1 is a lower alkyl group, a phenyl lower alkyl group, a lower alkanol group or a benzoyl group. Needless to say.
  • R 4 is a lower alkoxy group, a phenyl lower alkoxy group, an amino group, a lower group.
  • Compounds represented by an alkylamino group or a phenyl lower alkylamino group are, of course, included in the present invention.
  • the compound can be administered orally or parenterally.
  • the dosage form include tablets, capsules, granules, powders, and injections, which can be formulated using a commonly used technique.
  • bulking agents such as lactose, crystalline cellulose, starch, vegetable oil, lubricants such as magnesium stearate, talc, hydroxypropyl cellulose
  • Binders such as polyvinylpyrrolidone, disintegrants such as carboxymethylcellulose, calcium, low-substituted hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, macrogol, silicone resin, etc.
  • the dose of the compound can be appropriately selected depending on the condition, age, dosage form, etc., but in the case of an oral preparation, it is usually 0.1 to 500 mg / day, preferably 1 to: LOOO mg / day. It may be administered once or in several divided doses.
  • Lungs were removed from Hartley guinea pigs (body weight 330 g), and ice-cooled, three times the lung weight of a phosphate buffer (50 mM, pH 7.4, ImM ethylene) After homogenizing in dimethyltetraacetic acid (EDTA) and 1 mM dithiotolitol (DTT), centrifuge at 800 xg for 20 minutes and centrifuge for 20 minutes. The supernatant was obtained by high-speed centrifugation (l OOOO xg) and ultracentrifugation (100,000 xg, 60 minutes) for 60 minutes.
  • a phosphate buffer 50 mM, pH 7.4, ImM ethylene
  • EDTA dimethyltetraacetic acid
  • DTT dithiotolitol
  • LTA 4 is a substrate, the L TA 4 methyl ester was prepared Ri by the and this to hydrolytic used was dissolved in ethanol.
  • the above solution 50 ⁇ 1 was incubated at 37 ° C for 1 minute. Under ice-cooling, add 100 zl of acetonitrile-ethanol-acetic acid mixed solution (150: 50: 3, volume ratio) to the reaction mixture, and then at 120 ° C for 30 minutes. After standing, the mixture was subjected to high-speed centrifugation (10000 X g) for 5 minutes to obtain a supernatant. The LTB 4 production amount of the supernatant was measured by high performance liquid body click Roma Togurafi scratch.
  • the degree of the inhibitory effect of the test compound on LTA 4 hydrolase is indicated by the inhibition rate determined by the following formula.
  • Test compounds LTB 4 produced in the absence B: LTB 4 production amount in the presence of the test compound
  • Table 2 shows the experimental results using the following compounds as representative examples of the test compounds.
  • the invention main Rukapu Ta Shirupuro Li down derivative shall be the effective ingredient Roy co preparative Lien eight 4 Monodea connexion relates arsenide Dorora Ichize inhibitors, rheumatism particularly diseases LTB 4 are involved, psoriasis, inflammatory It is intended to provide a therapeutic agent for inflammatory diseases such as bowel disease, gout, and cystic fibrosis.

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Description

ロイ コ ト リエン A 4 ヒ ドロラ一ゼ阻害剤 技術分野
本発明はメ ルカプ トァシルプロ リ ン誘導体を有効成分とす るロイ コ ト リェン A 4 t ドロラ一ゼ阻害剤に関する ものであ つて、 特にリ ゥマチ等の炎症性疾患の治療剤と して有用な薬 物を提供する ものである。 背景技術
エポキシ ドヒ ドロラーゼの一つである ロイ コ ト リェン A4 (以下、 L T A4 と略記する） ヒ ドロラーゼは、 活性中心に 亜鉛を必要とする金属含有酵素である。
L T A 4 ヒ ドロラ一ゼは、 L T A4 から強力な前起炎物質 であるロイ コ ト リェン B 4 (以下、 L T B 4 と略記する） へ の生化学的変換の触媒的役割を果たす。
L T B , は 5 — リ ポキシゲナーゼ経路中において生成する ァラキ ドン酸代謝物で、 肥満細胞、 好中球、 単球、 マク ロフ ァ一ジ等を含む種々の細胞で生合成され、 炎症の重要なメデ イ エ一夕一と しての役割を担っている。 L T B は白血球の 走化性、 凝集、 脱顆粒および多形核白血球の蓄積を誘導し、 血管透過性および浮腫形成を亢進させる。 そのため、 炎症性 疾患、 例えば、 リ ウマチ （J. Clin. Invest. , 66, 116-117 (1980)) 、 乾癬 （Br. J. Pharmacol. , 83, 313-317 (1984) ) 、 炎症性腸疾患 （Gastroenterology, 86, 453-460 (1984)) 、 痛風 （Lancet, 2, 1122-1124 (1982) ) の病変部および囊胞 性線維症の喀痰中 （Lancet, 342, 465-469 (1993) ) には、 ' 特に高レベルの L T B4 が検出されていることが報告されて いる。 したがって、 L T A 4 ヒ ドロラ一ゼを阻害する化合物は、 L T B 4 の生成を防止し、 リ ウマチ等の炎症性疾患に対して 治療効果を発現する と期待される。
本発明の有効成分であるメ ルカプ ト ァ シルプロ リ ン誘導体 は A C E阻害作用を有する血圧降下剤と して米国特許出願 4 3 1 6 9 0 6号明細書または J . Med. Chem.， 31 , 875-885 (19 88)で報告されている。 しかしながら、 それ らのメ ルカ プ ト ァ シルプロ リ ン誘導体のプロ リ ン骨格の 4位に置換基を有す る化合物の L T A 4 ヒ ドロラーゼ阻害作用に関する報告はな い。 尚、 プロ リ ン骨格の 4位に （シク ロ低級アルキルフ エ二 ル） アルキルグループを有する化合物は文献未知の新規化合 物である。 上記のよ う に、 メ ルカ プ ト ァ シルプロ リ ン誘導体は A C E 阻害作用を有し血圧降下剤と して有用である こ とが知られて いるが、 それらの化合物の新たな医薬用途を見いだすこ とは 非常に興味のある課題であつ た。
本発明者等は、 公知のメ ルカプ ト ァ シルプロ リ ン誘導体お よび新規に合成研究したメ ルカプ ト ァ シルプロ リ ン誘導体に ついての新たな医薬用途を見いだすべく 研究した結果、 それ らの化合物が優れた L T A 4 ヒ ドロラ一ゼ阻害活性を示すこ とを見いだした。 発明の開示
本発明は、 下記一般式 [I I]で表される化合物またはその塩 . 類 （以下、 本化合物とする） を有効成分とする L T A ヒ ド 口ラーゼ阻害剤および下記一般式 [I I]で示される新規化合物 またはその塩類に関する ものである。
R1
Figure imgf000005_0001
[式中、 R 1 は水素原子、 低級アルキル基、 フエニル低級 アルキル基、 低級アルカノィル基またはベンゾィル基を示し、 該フ ヱニル低級アルキル基および該ベンゾィル基のフ ェニル 環は低級アルキル基、 低級アルコキシ基またはハロゲン原子 で置換されていてもよい。
R 2 および R 3 は水素原子または低級アルキル基を示す。 R 4 はヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基、 フ ヱニル低級ァ ルコキシ基、 ア ミ ノ基、 低級アルキルア ミ ノ基またはフ ヱニ ル低級アルキルァ ミ ノ基を示す。
R 5 はフ エニル低級アルキル基またはナフチル低級アルキ ル基を示し、 該フ ヱニル低級アルキル基のフヱニル環および 該ナフチル低級アルキル基のナフチル環は低級アルキル基、 シク ロ低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチ ォ基またはハロゲン原子で置換されていてもよい。
Ζ は硫黄原子または酸素原子を示す。
Αは低級アルキ レ ン基を示す。
n は 0、 1 または 2を示す。 以下、 同じ。 ]
Figure imgf000006_0001
[式中、 R 6 は水素原子、 低級アルキル基、 フ ニニル低級 アルキル基、 低級アルカノィル基またはベンゾィル基を示し、 該フヱニル低級アルキル基および該ベ ンゾィル基のフヱニル 環は低級アルキル基、 低級アルコキシ基またはハロゲン原子 で置換されていてもよい。
R 7 および R 8 は水素原子または低級アルキル基を示す。 R 9 はヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基、 フ ヱニル低級ァ ルコキシ基、 ア ミ ノ基、 低級アルキルア ミ ノ基またはフ エ二 ル低級アルキルア ミ ノ基を示す。
R 1 Qはシク 口低級アルキル基を示す。
Z は硫黄原子または酸素原子を示す。
Aは低級アルキレ ン基を示す。
nは 0、 1 または 2 を示す。 以下、 同じ。 ]
上記で規定した基をさ らに詳細に説明する。 低級アルキル とはメ チル、 ェチル、 プロ ピル、 プチル、 へキシル、 イ ソブ チル等の炭素原子が 1〜 6個の直鎖または分枝の低級アルキ ルを示す。 低級アルカノ ィルとはァセチル、 プロ ピオニル、 プチ リ ル、 へキサノ ィル、 イ ソプチ リ ル、 ビバロイル等の 2 〜 6個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルカノ ィルを 示す。 低級アルコキシとは、 メ 卜キシ、 エ トキシ、 プロポキ シ、 ブ トキシ、 へキシルォキシ等の炭素原子が 1〜 6個の直 鎖または分枝の低級アルコキシを示す。 シク ロ低級アルキル とは、 シク ロプロ ピル、 シク ロ プチル、 シク ロペンチル、 シ ク ロへキシル、 シク ロへプチル、 シク ロォクチル等の炭素原 子が 3 〜 8個の炭素原子を有する環状の シク ロ低級アルキル を示す。 ハロゲン原子とは、 フ ッ素、 塩素、 臭素またはヨウ 素を示す。 低級アルキ レンとは、 メ チ レ ン、 エチレン、 プロ ピレ ン、 プチ レ ン等の炭素数 1 〜 6 の直鎖または分岐の低級 アルキ レンを示す。
上記化合物の好ま しい例と して下記のものが挙げられる。 • 上記一般式 [I]において R 1 が水素原子、 低級アルカ ノ ィ ル基またはベンゾィル基を、 特に好ま し く は水素原子を示す 化合物またはその塩類。
• 上記一般式 [I]において R 2 が水素原子ま たは低級アルキ ル基を、 特に好ま し く は水素原子を示す化合物およびその塩 ' 上記一般式 [I]において R 3 が水素原子ま たは低級アルキ ル基を、 特に好ま し く はメ チル基を示す化合物およびその塩
• 上記一般式 [I]において R 4 がヒ ド ロキ シ基ま たは低級ァ ルコキシ基を、 特に好ま し く はヒ ドロキシ基を示す化合物お よびその塩類。
• 上記一般式 [I]において R 5 が低級アルキル基、 シク ロ低 級アルキル基、 低級アルコキシ基も し く は低級アルキルチオ 基に置換されてもよいフ ヱニル基またはナフチル基を、 よ り 好ま し く は低級アルキル基またはシク ロ低級アルキル基に置 換されてもよいフヱニル基を、 特に好ま し く は、 イ ソプロ ピ ルベンジル基、 t 一ブチルベンジル基またはシク ロへキシル 基に置換されてもよいフエ二ル基を示す化合物およびその塩 • 上記一般式 [I]において zが硫黄原子または酸素原子を示 し、 特に好ま しく は硫黄原子を示す化合物およびその塩類。
• 上記一般式 [I]において Aが低級ァルキ レ ン基を示し、 特 に好ま し く はメチレン基を示す化合物およびその塩類。
• 上記一般式 [I]において nが 0、 1 または 2 を示し、 特に 好ま し く は 1 を示す化合物およびその塩類。
特に好ま しい化合物の具体例と して下記式 [ΙΠ]、 [IV]お よび [V]で示される （ 4 S ) — 4 — ( 4 —イ ソプロ ピルベ ン ジルチオ） 一 1 — [ ( 2 S ) — 3 —メ ルカプ ト 一 2 —メ チル プロ ピオニル] 一 L—プロ リ ン、 （ 4 S ) — 4 — ( 4 - t - ブチルベンジルチオ） 一 1 — [ ( 2 S ) — 3 —メ ルカプ ト 一 2 —メ チルプロ ピオニル] 一 L—プロ リ ン若し く は （ 4 S ) — 4 一 （ 4 —へキシルベンジルチオ） 一 1 — [ ( 2 S ) - 3 一メ ルカプ ト 一 2 —メ チルプロ ピオニル] 一 L 一プロ リ ンま たはそれらの塩類が挙げられる。
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000009_0001
上記一般式 [II]で示される新規化合物の好ま しい化合物の 例と して下記のものが挙げられる。
· 上記一般式 [II]において Ru が水素原子、 低級アルカノ ィ ル基またはベンゾィル基を、 特に好ま し く は水素原子を示す 化合物およびその塩類。
• 上記一般式 [II]において R7 が水素原子、 低級アルキル基 を、 特に好ま し く は水素原子を示す化合物およびその塩類。 · 上記一般式 [II]において R8 が水素原子、 低級アルキル基 を、 特に好ま し く はメ チル基を示す化合物およびその塩類。 • 上記一般式 [Π]において R がヒ ドロキシ基または低級ァ ルコキシ基を、 特に好ま し く は ヒ ドロキシ基を示す化合物お よびその塩類。
· 上記一般式 [II]において R 1Qがシク 口低級アルキル基を、 特に好ま し く はシク 口へキシル基を示す化合物およびその塩 上記一般式 [II]において Zが硫黄原子または酸素原子を示 し、 特に好ま し く は硫黄原子を示す化合物およびその塩類。 • 上記一般式 [Π]において Aが低級アルキ レ ンを示し、 特に 好ま し く はメ チレ ン基を示す化合物およびその塩類。
• 上記一般式 [Π]において riが 0、 1 または 2 を示し、 特に 好ま し く は 1 を示す化合物およびその塩類。
特に好ま しい化合物の具体例と して下記式 [V]で示される ( 4 S ) 一 4 一 （ 4 一へキシルベンジルチオ） 一 1 — [ ( 2 S ) 一 3 —メ ルカプ ト 一 2 —メ チルプロ ピオニル] 一 L —プ 口 リ ンおよびその塩類が挙げられる。
Figure imgf000010_0001
上記の塩類とは、 医薬と して許容される塩類であればよく、 例えば塩酸塩、 硫酸塩、 リ ン酸塩、 乳酸塩、 マ レイ ン酸塩、 フマル酸塩、 シユ ウ酸塩、 メ タ ンスルホ ン酸塩、 バラ トルェ ンスルホン酸塩等が挙げられる。 また、 上記化合物にはジァ ステレオ異性体および光学異性体が存在するが、 それらはす ベて本発明に含まれる。 さ らに上記化合物は溶媒和、 例えば 水和物、 エタ ノ ール和物等の形態をと つ ていてもよい。
—般式 [ I]で表さ れる メ ルカ プ ト ァ シルプロ リ ン誘導体
(以下、 本化合物という） の有用性を調べるべく 、 それらの
L T A 4 ヒ ドロラ ゼに対する作用を検討した。 詳細につい ては後述の薬理試験の項で示すが、 基質と して L T A 4 を用 い酵素反応で生じる L T A 4 量を指標と して検討した結果、 本化合物は L T A 4 ヒ ドロラーゼに対し強い阻害活性を示し た。 こ のこ とから、 本化合物は L T A 4 が関与する幅広い疾 患、 特に リ ウマチ、 乾癬、 炎症性腸疾患、 痛風、 嚢胞性線維 症等の炎症性疾患の治療に有用である こ とが期待される。
薬理試験の結果と して、 一般式 [I]で表される化合物の内、 R 1 が水素原子、 R 4 がヒ ドロキシ基で示される化合物、 い わゆる活性本体についてのみ例示したが、 これらの化合物は 勿論プロ ドラ ッ グの形態でも投与でき る。 したがって、 R 1 が、 メ ルカプ ト基の保護基と して汎用されるグループ、 即ち、 低級アルキル基、 フ ヱニル低級アルキル基、 低級アルカノ ィ ル基またはベンゾィル基である化合物も本発明に包含される こ とはいう までもない。 また、 カルボキシ基においてもエス テルやア ミ ドの形に変換してプロ ドラ ッ グとする技術が汎用 されており、 R 4 が低級アルコキシ基、 フヱニル低級アルコ キシ基、 ア ミ ノ基、 低級アルキルア ミ ノ基またはフヱニル低 級アルキルア ミ ノ基で示される化合物も勿論本発明に包含さ れ O
本化合物は経口でも、 非経口でも投与する こ とができる。 投与剤型と しては、 錠剤、 カ プセル剤、 顆粒剤、 散剤、 注射 剤等が挙げられ、 汎用されている技術を用いて製剤化する こ とができる。 例えば錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤等の経 口剤であれば、 乳糖、 結晶セルロース、 デンプン、 植物油等 の増量剤、 ステア リ ン酸マグネシウム、 タルク等の滑沢剤、 ヒ ドロキシプロ ピルセルロース、 ポ リ ビニルピロ リ ド ン等の 結合剤、 カルボキシメ チルセルロース、 カルシウム、 低置換 ヒ ドロキシプロ ピルメ チルセルロース等の崩壊剤、 ヒ ドロキ シプロ ピルメ チルセルロ ース、 マ ク ロ ゴール、 シ リ コ ン樹脂 等のコ一ティ ング剤、 ゼラチン皮膜剤などを必要に応じて加 えればよい。
本化合物の投与量は症状、 年令、 剤型等によって適宜選択 できるが、 経口剤であれば通常 1 日あたり 0. 1〜 5 0 0 0 m g、 好ま し く は 1〜 ： L O O O m gを 1回または数回に分け て投与すればよい。 発明を実施するための最良の形態
以下に、 本発明の製造例および本発明の薬理試験の結果を 示すが、 これらの例は本発明をよ り よ く 理解するためのもの であり、 本発明の範囲を限定する ものではない。
[製造例]
参考例 1
( 4 S ) - 4 - ( 4—へキシルベン ジルチオ） 一 L—プロ リ ン （参考化合物 1 )
Figure imgf000012_0001
( 4 S ) — 4—メ ルカプ ト 一 L—プロ リ ン塩酸塩 （ 3 0 0 m g ) に 2 N水酸化ナ ト リ ウム （ 1. 6 m l ) を加え 0°Cで 撹拌する。 これに 4— シク ロへキシルベンジルク ロ リ ド （ 3 4 0 m g ) のエタノ ール （5m l ) /クロ口ホルム （1 m l ) 混合溶液を加え室温で一晩撹拌する。 反応液を減圧濃縮し析 曰
出した結晶を濾別する B曰を水、 エタ ノ ールおよびジェチ ルエーテルの順で洗浄し、 標記化合物 4 7 0 m g (9
0 を得る。
m p 2 0 8. 9〜 2 1 0. 3 °C 実施例 1
1 — [ ( 2 S ) 一 3—べ ンゾィ ルチオ 一 2— メ チルプロ ピ ォニル] 一 （ 4 S ) — 4— （ 4— シク ロへキシルベン ジルチ ォ） 一 L—プロ リ ン
(化合物 1 )
Figure imgf000013_0001
( 4 S ) - 4 - ( 4一へキ シルベ ン ジルチオ） 一 L—プロ リ ン （4 3 0 m g ) に ジメ チルホルムア ミ ド （ 4. 5 m l ) を加え、 混合物を 0 °Cに冷却する。 ト リ ェチルァ ミ ン （ 0.
2 1 m l ) と （ 2 S ) — 3— (ベ ン ゾィ ルチオ） 一 2 — メ チ ルプロ ピオ ン酸 (4一二 ト ロ フ ヱニル）エステルを順次加え、 混合液を室温で一晩撹拌する。 これに 1 0 %ク ェ ン酸水溶液 を加え酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水と飽和食塩水で順次 洗浄後、 硫酸ナ ト リ ウムで乾燥する。 減圧濃縮によ り得られ る残留物をシ リ 力ゲルカラムク ロマ ト グラフ ィ で精製し、 標 記化合物 5 8 0 m g ( 8 1 %) をアモルフ ァ スと して得る。
20 メ タ ノ ール）
D - 7 3. 4 ° ( c = 0. 5，
I R ( F i 1 1- m, c m 2924, 1 744, 65 9, 1 4 4 7, 1 2 0 7， 9 1 5 , 7 5 5 , 6 8 9 実施例 2
( 4 S ) — 4 — ( 4 — へ キ シ ルベ ン ジ ルチオ） 一 1 一 [ ( 2 S ) 一 3 — メ ルカ プ ト 一 2 —メ チルプロ ピオニル] ― L 一プロ リ ン （化合物 2 )
Figure imgf000014_0001
窒素雰囲気下、 1 一 [ ( 2 S ) — 3 —ベンゾィルチオ 一 2 — メ チルプロ ピオニル] 一 （ 4 S ) — 4 — ( 4 —シク 口へキ シルベ ン ジルチオ） 一 L— プロ リ ン （ 5 0 0 m g ) に 2 8 % ア ンモニア水 （ 9 m l ) を加え、 室温で一時間撹拌する。 反 応液に酢酸ェチルを加え水で抽出する。 水層を 0。Cに冷却し 6 N塩酸を加え p H 2 と し、 酢酸ェチルで抽出 し、 有機層を 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マ グネ シ ウ ムで乾燥する。 減圧濃 縮によ り得られる残留物をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラ フ ィ で精製し、 標記化合物 3 4 0 m g ( 8 7 %) をァモルフ ァ スと して得る <
20 - 5 0. 4 ° ( c = 0. 5， メ タノ ール）
I R ( F 1 m, c m"1) 2 9 2 4 , 1 7 3 6, 1 6 4 1 6 1 2 , 4 6 3 , 1 4 4 6 , 7 5 6 尚、 上記製造例の原料と して用いた （ 4 S ) — 4 —メ ルカ プ ト ー L—プロ リ ン塩酸塩は J. Org. Chem. , 46, 4182-4187
2 (1981)に、 （ 2 S ) — 3 — (ベンゾィ ルチオ） 一 2 — メ チ ルプロ ピオ ン酸 （ 4 —ニ ト ロフ ヱニル） エステルは特開平 8 — 3 0 1 8 4 0号公報に記載されている。 [薬理試験]
L T A4 ヒ ドロラーゼ活性の測定法と して、 基質と して L T A4 を用い、 酵素反応で生じる L T B 量を測定する こ と で酵素活性を測定する Izumi らの方法が知られている （Bio chem. Biophys. Res. Commun. , 135, 139 - 145 (1986) ) 0 そこで、 この文献に記載された方法に準じて、 本化合物の L
T A 4 ヒ ドロ ラーゼへの作用を検討した。
(実験方法）
酵素標品と しては、 Izumi らの方法 （Biochem. Biophys. Res. Commun. , 135, 139-145 (1986) ) および Evansらの方 法 （Biochem. Biophys. Acta, 840, 43-50 (1985) ) に準じ て、 以下の方法によ り モルモッ 卜肺から粗抽出 したものを用 いた。
Hartley 系モルモ ッ ト （体重 3 3 0 g ) から肺を摘出 し、 氷冷下、 肺重量の 3倍量のリ ン酸緩衝液 （ 5 0 mM、 p H 7. 4、 I mMのエチ レ ンジァ ミ ン四酢酸 （ E D T A) および 1 m Mの ジチオ ト レイ ト ール （ D T T ) を含む） 中でホモジナ ィズした後、 2 0分間低速遠心 （ 8 0 0 X g ) 、 2 0分間高 速遠心 （ l O O O O x g ) さ らに 6 0分間超遠心 （ 1 0 0 0 0 0 x g、 6 0分） して上清を得た。 氷冷下、 この上清を、 これに飽和硫酸ア ンモニゥム水溶液 （ P H 7. 0〜 7. 2、 I mMの D T Tを含む） を滴下する こ とによって、 4 0 %飽 和と した後、 2 0分間高速遠心 （ l O O O O x g ) した。 さ らにその上清を、 これに飽和硫酸ア ンモニゥム水溶液 （ p H 7. 0〜 7. 2、 I mMの D T Tを含む） を滴下することに よって、 7 0 %飽和と した後、 2 0分間高速遠心 （ 1 0 0 0 0 X g ) した。 得られたペ レ ツ トを ト リ ス一酢酸緩衝液 （2 0 mM、 p H 7. 8、 I mMの D T Tを含む） 2 m l に溶解 し、 2 リ ッ トルの同溶液中で透析するこ とによ り酵素標品を 得た。
基質である L T A4 は、 L TA4 メチルエステルを加水分 解する こ と によ り調製し、 エタノ ールに溶解したものを用い た。
次に、 被験化合物の酵素標品への作用を検討するため、 表 1の組成の混合溶液を用いて下記の反応条件で反応させた。
Figure imgf000016_0001
上記溶液 5 0 β 1 を 3 7 °Cで 1分間ィ ンキ ュベ一 シ ョ ン し た。 氷冷下、 反応液にァセ トニ ト リル一エタノ ール一酢酸混 合液 （ 1 5 0 : 5 0 : 3， 容積比） 1 0 0 z l を加え、 一 2 0 °Cで 3 0分間放置した後、 5分間高速遠心 （ 1 0 0 0 0 X g ) して上清を得た。 その上清中の L T B4 生成量を高速液 体ク ロマ トグラフィ 一にて測定した。
被験化合物の L T A4 ヒ ドロラーゼに対する阻害作用の程 度は、 下記の式より求めた阻害率で示す。
4 A - B
阻害率 （％) 1 0 0
A
A ： 被験化合物非存在下での L T B 4 生成: B ： 被験化合物存在下での L T B 4 生成量
(結果）
被験化合物の代表例と して以下の化合物を用いた実験結果 を表 2 に示す。
化合物 a ： 1 一 [ ( 2 S ) — 3 —メ ルカプ ト 一 2 —メ チルプ 口 ピオニル] ― ( 4 S ) — 4 — ( 2 —メ チルベンジルチオ） 一 L一プロ リ ン
化合物 b ： ( 4 S) — 4— ( 4一イソプロ ピルべンジルチオ） — 1 — [ ( 2 S ) — 3 —メ ルカプ ト 一 2 —メ チルプロ ピオ二 ル] — L—プロ リ ン
化合物 c ： ( 4 S ) — 4 — ( 4 一イ ソプロ ピルフ エネチルチ ォ） 一 1 — [ ( 2 S ) — 3 —メ ルカプ ト 一 2 —メ チルプロ ピ ォニル] 一 L一プロ リ ン
化合物 d ： ( 4 R) — 4— ( 4—イソプロ ピルべンジルチオ） — 1 一 [ ( 2 S ) — 3 —メ ルカプ ト 一 2 —メ チルプロ ピオ二 ル] 一 L—プロ リ ン
化合物 e ： ( 4 R ) — 4 — ( 4 —イ ソプロ ピルべンジルォキ シ） 一 1 一 [ ( 2 S ) — 3 —メ ルカプ ト 一 2 —メ チルプロ ピ ォニル] 一 L一プロ リ ン
化合物 ： ( 4 S ) — 4 — ( 4 一 t —プチルペンジルチオ） - 1 - [ ( 2 S ) 一 3 —メ ルカプ ト 一 2 —メ チルプロ ピオ二 ル] — L一プロ リ ン
5 化合物 g ： 1 — [ ( 2 S ) — 3—メ ルカプ ト — 2 —メ チルプ 口 ピオニル] ― ( 4 S ) — 4一 [ 4一 （メ チルチオ） ベン ジ ルチオ] 一 L—プロ リ ン
化合物 h ： ( 4 S ) — 4 — ( 4 一へキ シルベン ジルチオ） ―
1 - C ( 2 S ) 一 3—メ ルカプ ト一 2—メ チルプロ ピオニル] 一 L—プロ リ ン 結果は L T A4 ヒ ドロラ一ゼ活性を 5 0 %阻害するのに要 した濃度 （ I と して表した
C 50)
表 2
Figure imgf000018_0001
表 2に示されるよ う に、 本化合物は L T A4 ヒ ドロラーゼ 活性を低濃度で顕著に阻害する こ とが認められた。 上記の薬理試験から、 本化合物は優れた L T A4 ヒ ドロラ ーゼ阻害作用を有してお り 、 特に L T B ^ が関与する疾患で ある リ ゥマチ、 乾癬、 炎症性腸疾患、 痛風、 嚢胞性線維症等 の炎症性疾患の治療剤と して優れたものである こ とが期待さ
6 れる 産業上の利用可能性
本発明はメ ルカプ トァ シルプロ リ ン誘導体を有効成分とす るロイ コ ト リエン八 4 ヒ ドロラ一ゼ阻害剤に関する ものであ つて、 特に L T B 4 が関与する疾患である リ ウマチ、 乾癬、 炎症性腸疾患、 痛風、 嚢胞性線維症等の炎症性疾患の治療剤 を提供するものである。
7

Claims

請求の範囲
1 . 下記一般式 [I]で表される化合物ま たはその塩 類を有効成分とするロイ コ ト リェン A 4 ヒ ドロラーゼ阻害剤。
Figure imgf000020_0001
[式中、 R 1 は水素原子、 低級アルキル基、 フ ユニル低級 アルキル基、 低級アル力ノィル基またはベンゾィル基を示し、 該フヱニル低級アルキル基および該ベンゾィル基のフ ヱニル 環は低級アルキル基、 低級アルコキシ基またはハロゲン原子 で置換されていてもよい。
R 2 および R 3 は水素原子または低級アルキル基を示す。 R 4 は ヒ ドロキ シ基、 低級アルコキ シ基、 フ ヱニル低級ァ ルコキシ基、 ア ミ ノ基、 低級アルキルア ミ ノ基またはフエ二 ル低級アルキルア ミ ノ基を示す。
R " はフヱニル基またはナフチル基を示し、 該フヱニル基 のフエニル環および該ナフチル基のナフチル環は低級アルキ ル基、 シク ロ低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アル キルチオ基またはハロゲン原子で置換されていてもよい。
Z は硫黄原子または酸素原子を示す。
Aは低級アルキ レ ン基を示す。
nは 0 、 1 または 2 を示す。 ]
8
2 下記一般式 [I]で表される化合物ま たはその塩 類を有効成分とするロイコ ト リェン A4 ヒ ドロラ一ゼ阻害剤,
Figure imgf000021_0001
[式中、 R 1 は水素原子、 低級アルカ ノ ィル基またはベン ゾィル基を示す。
R2 および R3 は水素原子または低級アルキル基を示す。
R4 はヒ ドロキシ基または低級アルコキシ基を示す。
R 5 はフ エニル基またはナフチル基を示し、 該フエ二ルの フヱニル環は低級アルキル基、 シク ロ低級アルキル基、 低級 アルコキシ基または低級アルキルチオ基に置換されていても よい。
Zは硫黄原子または酸素原子を示す。
Aは低級アルキ レ ン基を示す。
nは 1を示す。 ]
3. ( 4 S ) — 4 一 （ 4 —イ ソプロ ピルベンジルチ ォ） 一 1 — [ ( 2 S ) — 3—メ ルカプ ト一 2—メ チルプロ ピ ォニル] — L —プロ リ ン、 （ 4 S ) — 4一 （ 4 — t 一プチル ベンジルチオ） 一 1 — [ ( 2 S ) — 3—メ ルカプ ト 一 2—メ チルプロ ピオニル] — L—プロ リ ン若し く は （ 4 S ) — 4一 ( 4 一へキシルベン ジルチオ） 一 1 — [ ( 2 S ) — 3—メ ル
9 カプ ト一 2 —メ チルプロ ピオニル] 一 L一プロ リ ンまたはそ れれららのの塩塩；類を有効成分とする ロイ コ ト リ ェン A ヒ ドロラー ゼ阻害剤
4 . 請求項 1記載の一般式 [I ]で示される化合物ま たはその塩類を有効成分とする炎症性疾患治療剤。
5 . 請求項 1記載の一般式 [I]で示される化合物ま たはその塩類を有効成分とする抗リ ゥマチ治療剤。
6 . 下記一般式 [II]で表される化合物およびその塩類,
Figure imgf000022_0001
[式中、 R a は水素原子、 低級アルキル基、 フ エニル低級 アルキル基、 低級アルカノィル基またはベンゾィル基を示し、 該フヱニル低級アルキル基および該ベンゾィル基のフ ヱニル 環は低級アルキル基、 低級アルコキシ基またはハロゲン原子 で置換されていてもよい。
R 7 および R 8 は水素原子または低級アルキル基を示す。 R 9 はヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基、 フ ヱニル低級ァ ルコキシ基、 ア ミ ノ基、 低級アルキルア ミ ノ基またはフエ二 ル低級アルキルア ミ ノ基を示す。
R 1 ()はシク ロ低級アルキル基を示す。 zは硫黄原子または酸素原子を示す。
Aは低級アルキレ ン基を示す。
n は 0、 1 または 2を示す。 ] 7 . ( 4 S ) — 4 一 （ 4 _へキシルベンジルチオ） 一 1一 [ ( 2 S ) 一 3—メ ルカプ ト一 2—メ チルプロ ピオ二 ル] 一 L一プロ リ ンおよびその塩類。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7507531B2 (en) 2002-10-17 2009-03-24 Decode Genetics Chf. Use of 5-lipoxygenase activating protein (FLAP) gene to assess susceptibility for myocardial infarction
US7851486B2 (en) 2002-10-17 2010-12-14 Decode Genetics Ehf. Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD; methods of treatment

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6455571B1 (en) * 1998-04-23 2002-09-24 Abbott Laboratories Inhibitors of neuraminidases
WO2004029237A1 (en) * 2002-09-30 2004-04-08 Bayer Healthcare Ag Splice-variants of the human leukotriene a-4 hydrolase
GB0225379D0 (en) * 2002-10-31 2002-12-11 Pfizer Ltd Therapeutic proline derivatives
US7659305B2 (en) 2002-10-31 2010-02-09 Pfizer Inc. Therapeutic proline derivatives
US7040902B2 (en) * 2003-03-24 2006-05-09 Che-Yu Li & Company, Llc Electrical contact
JP2008050266A (ja) * 2006-07-27 2008-03-06 Hitachi Chem Co Ltd フェノール誘導体及びそれから得られるコア架橋型スターポリスルフィド

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5515457A (en) * 1978-07-20 1980-02-02 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Dithiocarbamic acid derivative
US4316906A (en) * 1978-08-11 1982-02-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyl derivatives of substituted prolines

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5515457A (en) * 1978-07-20 1980-02-02 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Dithiocarbamic acid derivative
US4316906A (en) * 1978-08-11 1982-02-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyl derivatives of substituted prolines

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SMITH E. M., ET AL.: "SYNTHESIS AND PHARMACOLOGICAL ACTIVITY OF ANGIOTENSIN CONVERTING ENZYME INHIBITORS: N-(MERCAPTOACYL)-4-SUBSTITUTED-(S)-PROLINES.", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, US, vol. 31., no. 04., 1 January 1988 (1988-01-01), US, pages 875 - 885., XP002914410, ISSN: 0022-2623, DOI: 10.1021/jm00399a033 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7507531B2 (en) 2002-10-17 2009-03-24 Decode Genetics Chf. Use of 5-lipoxygenase activating protein (FLAP) gene to assess susceptibility for myocardial infarction
US7851486B2 (en) 2002-10-17 2010-12-14 Decode Genetics Ehf. Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD; methods of treatment

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