WO1998040399A1 - Composes a base de sterol - Google Patents
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- the present invention relates to a sterol compound having an antitumor effect and useful as a medicament.
- compound A a compound isolated from a sponge belonging to the genus Xes tospongia (hereinafter, referred to as compound A) described in JP-A-5-49898 is known.
- Compound A has excellent antitumor activity and is expected as a novel anticancer agent.
- Compound A is derived from marine natural products, there was a problem in securing resources and it was difficult to provide a stable supply in large quantities.
- the efficient stereoselective synthesis of compound A was extremely difficult due to the presence of five asymmetric carbons in the 17-position side chain.
- An object of the present invention is to provide a sterol compound that can be synthesized by an organic synthetic chemistry method and has a better antitumor effect. Disclosure of the invention
- the present inventors have compared the antitumor effects of the compounds described in Japanese Patent Application Laid-Open No. 7-224807 in more detail. As a result, although it is included in the scope of the patent request of Japanese Patent Application Laid-Open No. 7-24087, there is no specific description ⁇ ; The present inventors have found that they exhibit an excellent antitumor effect which is significantly greater than the compounds specifically described in JP-A-8-87, and completed the present invention.
- the present invention provides a compound of the formula [I]
- R represents a nonyl group or a decyl group.
- the compound of the present invention is obtained by converting the steroid derivative 33,12 / 3-dihydroxy-5 ⁇ -predanan-20-one (1) described in the literature (Chem. Ber., Vol. 100, p. 464, 1967). It can be synthesized according to the production method shown in the following Scheme 1 and Scheme 2 using as a starting material. The synthesis method of the compound of the present invention will be outlined below.
- the 22- / 3-epoxy compound (6): a high-polar isomer and the 20,22- ⁇ -epoxy compound (7): a low-polar isomer are obtained at a production ratio of about 10: 1 to 5: 1.
- the mixture of compound (6) and compound (7) is reacted with acetic anhydride in a solvent such as pyridine in the presence of a base such as 4-dimethylaminopyridine to give the 3j3,12) 3-diacetoxy derivative (8 ) And (9) are obtained.
- the two compounds were separated by column chromatography, and the obtained) 3-epoxy compound (8) was reacted in an organic solvent containing an acid such as hydrogen chloride, such as ethyl acetate, and the like.
- a mixture of a 12 / 3-diacetoxyaryl alcohol compound (10) and a 3 / 3,22-diacetoxy compound (11) is obtained.
- the two compounds were separated by column chromatography, and the resulting compound (10) was reacted in an organic solvent containing an acid such as hydrogen chloride, such as ethyl acetate, to give compound (10) and compound (11). ) Is obtained.
- a tert-epoxy epoxy compound (12) is obtained in the presence of a catalytic amount of vanadium acetyl acetonate.
- the compound (12) is reacted with a base such as potassium carbonate in a lower alcohol such as methanol to obtain a compound (13) of the present invention.
- Compound (13) of the present invention can also be synthesized by the following method. That is, a mixture of the compound (10) and the compound (11) is reacted with a base such as potassium carbonate in a lower alcohol such as methanol to obtain a triol (14). Subsequently, the compound (14) is epoxidized with metacro-perbenzoic acid in the presence or absence of a base such as sodium hydrogen carbonate to obtain the compound (13) of the present invention. (The sterol compound of the present invention is used as a drug)!
- a carrier usually used in a pharmaceutical composition eg, talc, gum arabic, lactose, magnesium stearate, corn starch, etc.
- a pharmaceutical composition eg, talc, gum arabic, lactose, magnesium stearate, corn starch, etc.
- the dosage form include tablets, granules, powders, capsules, syrups, suspensions, and injections, which can be appropriately selected depending on the condition, age, and purpose of treatment of the patient.
- the dosage is 1 to 50 Omg for treating adults, and it is administered once or twice or three times a day. This dose can be adjusted appropriately according to the age, body weight and symptoms of the patient.
- the compound (6b) was obtained from the compound (5b) according to the method described in 4) of Example 1.
- Compound C (n—C 13 H 27 ), hereinafter referred to as Compound C, Compound D, Compound E and Compound F], respectively, to prolong the survival of L1210 leukemia in vivo (T / C, day
- Table 1 shows the number of surviving mice at day 30 (observed until 30) (6 mice per group).
- the ft values in parentheses indicate the number of surviving mice on day 30 (6 mice per group).
- the compound (13a) and the compound (13b) of the present invention show a remarkable life-prolonging effect (TZC and the number of surviving mice) as compared with other compounds, and thus are useful as drugs having an antitumor effect It is.
- Example 1 According to the method of Example 1, the reaction was similarly performed using 1-bromooctane, 1-bromononane, 1-bromododecane, and 1-bromotetradecane instead of 1-bromodecane described in 2) of Example 1.
- Compound C, Compound D, Compound E and Compound F were synthesized.
- a sterol compound having an excellent antitumor activity which is far superior to the known compound A and the compounds specifically described in JP-A-7-224087, was provided by an organic synthetic chemical method.
- the sterol compound of the present invention has a remarkably excellent in vivo antitumor effect among the compound group included in the claims of JP-A-7-224087, and can be easily prepared by an organic synthetic chemical method. Since it can be supplied, it is useful as a drug having an antitumor effect.
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Description
明 細 書 ス テ ロ ー ル化合 物
技術分野
本発明は、 抗腫瘍作用を有し、 医薬として有用なステロール化合物に関する。 背景技術
本化合物と類似の構造を有する化合物としては、 特開平 5— 4 9 9 8号公報に 記載の Xes tospongi a属海綿から単離された化合物 (以下、 化合物 Aと称する) が 知られている。 化合物 Aは、 優れた抗腫瘍作用を有しており新規抗癌剤として期 待される。 しかしながら、 化合物 Aは海洋天然物由来であることから資源確保に 問題があり大量安定供給は困難であった。 また、 化合物 Aの 1 7位側鎖中には 5 個の不斉炭素が存在しているため、 その効率的な立体選択的合成は至難であった。 本発明者らは、 この問題点を解決するため、 化合物 Aの 1 7位側鎖を簡素化し、 有機合成化学的方法による供給を可能にした化合物群を発明した (特開平 7— 2 2 4 0 8 7号公報) 。
本発明は、 有機合成化学的方法により合成でき、 より優れた抗腫瘍作用を有す るステロ一ル化合物を提供することを目的とする。 発明の開示
本発明者らは、 特開平 7— 2 2 4 0 8 7号公報記載の化合物群についてより詳 細に抗腫瘍作用を比較検討した。 その結果、 特開平 7— 2 2 4 0 8 7号の特許請 求の範囲に包含されるものの具体的に記載がない^;合物が、 公知の化合物 A及び 特開平 7— 2 2 4 0 8 7号公報に具体的に記載された化合物を大幅に上回る優れ た抗腫瘍作用を示すことを見いだし、 本発明を完成させた。
以下、 本発明を説明する。
(式中、 Rはノニル基又はデシル基を示す。 ) で表されるステロール化合物であ る。
本発明化合物は、 文献 (Chem.Ber. , 第 100巻, 第 464頁, 1967年) 記載のステロ ィド誘導体 3 3, 12 /3—ジヒドロキシー 5 α—プレダナン— 20—オン (1) を 出発原料として用い、 下記のスキーム 1及びスキーム 2に示す製法にしたがって 合成することができる。 以下に本発明化合物の合成法を概説する。
製造スキーム 1
(6):高極性異性体 (7):低極 (主生成物)
製造スキーム 2
化合物 (1) に N, N—ジイソプロピルェチルァミンなどの塩基存在下、 クロ口 メチルメチルエーテルを反応させて 3位及び 12位の水酸基を保護した誘導体
(2) を得る。 化合物 (2) に 1一ブロモデカン又は 1一プロモウンデカンから 調製したグリニャール試薬を作用させて 20位アルコール体 (3) :低極性異性 体及び (4) :高極性異性体を得る。 引続き、 化合物 (3) と化合物 (4) の混 合物をイソプロパノールなどの低級アルコール中、 濃塩酸、 濃硫酸又はパラトル エンスルホン酸などの酸と作用させて 20, 22— (E) 一才レフイン体 (5) を 主生成物として得る。 化合物 (5) に触媒量の酸化バナジウムァセチルァセトナ —卜の存在下、 及び炭酸水素ナトリウムなどの塩基の存在下又は非存在下、 tert
22-/3—エポキシ体 ( 6 ) :高極性異性体及び 20, 22— α—エポキシ体 ( 7 ) :低極性異性体を約 10 : 1〜5 : 1の生成比で得る。 化合物 (6) と化合物 (7) の混合物をピリジンなどの溶媒中、 4ージメチルァミノピリジンなどの塩 基存在下、 無水酢酸と反応させて 3 j3, 12 )3—ジァセ卜キシ体 (8) 及び (9) を得る。 両化合物をカラムクロマトグラフィーにて分離し、 得られた )3—ェポキ シ体 (8) を塩化水素などの酸を含有した、 酢酸ェチルなどの有機溶媒中にて反 応させ、 3 )3, 12 /3—ジァセトキシァリルアルコール体 (10) 及び 3 /3, 22 一ジァセトキシ体 (1 1) の混合物を得る。 両化合物をカラムクロマトグラフ ィ一にて分離し、 得られた化合物 (10) を塩化水素などの酸を含有した、 酢酸 ェチルなどの有機溶媒中にて反応させ、 化合物 (10) 及び化合物 (11) の混 合物を得る。 両化合物をカラムクロマトグラフィーにて分離し、 得られた化合物
(10) に対して上記と同様の操作を繰り返して化合物 (1 1) を得る。 化合物
(1 1) に触媒量の酸化バナジウムァセチルァセトナー卜の存在下、 tert—プチ エポキシ体 (12) を得る。 化合物 (12) をメタノールなどの低級アルコール 中、 炭酸カリウムなどの塩基と反応させて本発明の化合物 (13) を得る。
また、 本発明の化合物 (13) は以下の方法によっても合成することができる。 すなわち、 化合物 (10) と化合物 (1 1) の混合物をメタノールなどの低級ァ ルコール中、 炭酸カリウムなどの塩基と反応させてトリオール体 (14) を得る。
引き続き、 化合物 (14) を炭酸水素ナトリウムなどの塩基の存在下又は非存在 下、 メタクロ口過安息香酸にてエポキシ化し、 本発明の化合物 (13) を得る。 本発明のステロール化合物を医薬品として)!いる場合、 これを医薬組成物に通 常使用される担体 (例えばタルク、 アラビアゴム、 ラクトース、 ステアリン酸マ グネシゥム、 トウモロコシデンプン等) と混合し、 経口 は非経口投与の製剤と する。 その投与剤形としては、 錠剤、 顆粒剤、 散剤、 カプセル剤、 シロップ剤、 懸濁剤、 注射剤が挙げられ、 患者の症状、 年齢及び治療の目的に応じて適宜選択 することができる。 その投与量は、 成人を治療する場合で 1〜50 Omgであり、 これを 1日 1回又は 2〜3回に分けて投与する。 この投与量は、 患者の年齢、 体 重及び症状によって適宜増減することができる。 - 発明を実施するための最良の形態
以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する。 なお、 実施例に記載す る化合物番号はスキーム 1及びスキーム 2に示した化合物番号と対応している。 また、 実施例に記載する化合物番号に付随する aはスキーム 1及びスキーム 2に 示した化合物の Rがノニル基 (n— C9H19) の場合を示し、 bはスキーム 1及び スキーム 2に示した化合物の Rがデシル基 (n— C1()H21) の場合を示している。 実施例 1 (スキーム 1及びスキーム 2に示した化合物の Rがノニル基の場合) 1) 化合物 (2) の合成
化合物 (1) 7.0 gをジクロロメタン 7 Om 1に溶解し、 クロロメチルメチル エーテル 5. 05 g及び N, N一ジィソプロピルェチルァミン 8. 10 gを加え、 7 時間還流した。 放冷後、 反応液に氷水を加えて酢酸ェチルにて抽出し、 抽出液を 水、 飽和食塩水にて順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 溶媒を留 去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ^トグラフィー [へキサン:酢 酸ェチル =2 : 1 (v/v) にて溶出] に付し、 当該化合物画分を得た。 これを へキサンより再結晶し、 無色プリズム晶 (2) を 6. 7 g得た。
mp : 94 - 95で
An a l. Calcd for C25H42O5: C, 71.05 ;H, 10.02 Found: C, 71.25;H, 10.10 I R (KB r ) v cm-1 : 1701, 1150, 1042
JH-NMR (200MHz, CDC ") (5 p pm :
0.74 (3H, s), 0.82 (3H, s), 2.19(3H, s), 2.68 (1H, t, J=8fe), 3.3 (3H, s), 3.36 (3H, s), 3.34-3.43 (1H, m), 3.43-3.58 (1H, m), 4.63-4.7 (4H, )
FABMS ( + K I ) m/z : 46 1 (MK+)
2) 化合物 (3 a) 及び化合物 (4 a) の合成
マグネシウム 603 mgにジェチルェ一テル 2 Om l及び触媒量のヨウ素を加 え、 窒素雰囲気下、 1—プロモデカン 4. 7 1 gのジェチルエーテル 40m 1溶液 を室温にて滴下し、 1時間撹拌した。 このグリニャール試薬溶液を 0でに冷却し た後、 化合物 (2) 3. 00 gのベンゼン 1 5m 1溶液を滴下し、 0°Cにて 1時間 撹拌した。 反応液を塩化アンモニゥム水溶液に注ぎ、 酢酸ェチル【こて抽出した。 抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 溶媒を減圧 下留去して粗生成物を得た。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー [へキ サン:酢酸ェチル =3 : 1 (V/V) にて溶出] にて精製し、 化合物 (3 a) と 化合物 (4 a) の混合物を 4. 0 5 g得た。 この混合物は分離することなく、 次の 反応に用いた。
この混合物の一部を上記と同様のシリカゲル力ラムクロマトグラフィ一にて分 離し、 先に溶出する画分から無色粘性物質 (3 a) を得、 引き続き後から溶出す る画分から無色粘性物質 (4 a) を得た。
化合物 (3 a)
I R (n e a t) v cm"1: 3431, 2927, 1467, 1152, 1101, 1050, 1024
Ή-NMR (300MHz, CDC 13) <5 p pm :
0.83 (3H, s), 0.86 (3H, s), 0.88 (3H, t, J=6.5Hz), 1.19(3H, s), 1.97-2.07(lH,m),
3.32-3.40 (1H, m), 3.37 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.42-3.56 (1H, m), 4.68 (2H, s),
4.70 (1H, d, J=6.9Hz), 4.84 (1H, d, J=6.9Hz), 5. ί8(1Η, s)
FABMS (+K I) m/z : 603 (MK+)
化合物 (4 a)
I R (n e a t) v cm"1: 3434, 2927, 1467, 1151, 1102, 1050, 1024
Ή-NMR (300MHz, CDC 13) <5 p pm :
0.83 (3H, s) , 0.84 (3H, s) , 0.88 (3H, t, J=6.7Hz) , 1.05 (3H, s), 1.97-2.07 (1H, m) ,
3.33-3.43 (1H, m), 3.37 (3H, s), 3.42 (3H, s) , 3.43-3.57 (1H, m) , 4.68 (2H, s) ,
4.70 (1H, d, J=6.7Hz), 4.79 (1H, s), 4.83 (1H, d, J-6.6Hz
FABMS ( + K I ) m/z : 6 0 3 (MK+)
3) 化合物 (5 a) の合成
化合物 (3 a) と化合物 (4 a) の混合物 4. 0 5 gをイソプロパノール 1 00 m 1に溶解し、 濃塩酸 2m 1を加えて 6. 5時間還流した。 反応液を冷却後、 溶媒 を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [へキサン:酢 酸ェチル =2 : 1 (V/V) にて溶出] にて精製し、 無色アモルファス (5 a) を 2. 40 g得た。
I R (KB r) v cm一1 : 3459, 2925, 2853, 1467, 1042
'H-NM (30 0MHz , CDC 13) δ p pm :
0.74 (3H, s), 0.82 (3H, s), 0.88 (3H, t, J-6.7Hz), 2.28 (1H, t, J=9.6Hz),
3.52-3.66 (2H, m), 5.49 (1H, t, J=7.2Hz)
FAB MS ( + K I ) /z : 49 7 (MK+)
4) 化合物 (6 a) の合成
化合物 (5 a) 2. 40 gをジクロロメタン 9 Om 1に溶解し、 炭酸水素ナトリ ゥム 1. 3 2 g及び酸化バナジウムァセチルァセトナート 1 3 8 mgを加えて窒素 雰囲気下、 0°Cに冷却した。 この溶液に t e r t—ブチルヒドロペルォキシド
(3. 86Mジクロロメタン溶液) 1 3. 5m lを加え、 0 °Cにて 3. 5時間撹拌し た。 反応液に酢酸ェチルを加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水 にて順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 溶媒を減圧下留去して得 られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [へキサン:酢酸ェチル =2 : :!〜 3 : 2 (V/V) にて溶出] にて精製し、 化合物 (6 a) と化合物
(7 a) の混合物 [ (6 a) が主生成物] を 1. 9 '0 g得た。 この混合物は分離す ることなく、 次の反応に用いた。
上記のクロマトグラフィーにて先に溶出する画分から化合物 (7 a) と化合物
(6 a) の混合物が得られ、 後から溶出する画分から無色アモルファス (6 a) が得られた。
化合物 (6 a)
I R (KB r) v cm"1 : 3400, 2925, 1467, 1047
'H-NMR (300MHz, CDC 13) δ p pm :
0.69 (3H, s), 0.80 (3H, s), 0.88 (3H, t, J=6.7Hz), 1.29 (3H, s),
3.23 (1H, dd, J=ll.3 and 4.6Hz), 3.29 (1H, t, J =6.1Hz), 4.44 (1H, s)
F.ABMS ( + K I) m/z : 5 13 (MK+)
5) 化合物 (8 a) の合成
化合物 (6 a) と化合物 (7 a) の混合物 1. 90 gをピリジン 20 m 1に溶解 し、 無水酢酸 2. 04 g及び 4—ジメチルァミノピリジン 244mgを加え、 室温 にて 14時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 希塩酸及び飽和食塩水にて 順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 溶媒を減圧下留去して得られ た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [へキサン:酢酸ェチル =8 : 1 (V/V) にて溶出] にて精製し、 先に溶出する画分から無色粘性物質
(8 a) を 1. 26 g得、 引き続き化合物 (9 a) を含む画分を得た。
化合物 (8 a)
I R (n e a t) v cm"1: 2926, 2855, 1739, 1468, 1369, 1245, 1024
JH-NMR (300MHz, CDC 13) <5 p pm :
0.82 (3H, s), 0.86 (3H, s), 0.88 (3H, i, J=6.5Hz), 1.25 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.57 (1H, dd, J=8.5 and 2.4Hz), 4.61 (1H, dd, J-ll.1 and 4.8Hz),
4.62-4.75 (1H, m)
L S I MS m/z : 559 (MH+)
6) 化合物 (10 a) 及び化合物 (1 1 a) の合成
化合物 (8 a) 6. 92 gに 0. 01規定塩化水素酢酸ェチル溶液 500 m 1を 加え、 室温にて 5時間撹拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸マグネシウムに 乾燥した。 溶媒を減圧下留去 して得られた粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー [へキ サン:酢酸ェチル = 10 : :!〜 4 : 1 (V/V) にて順次溶出] にて精製し、 先 に溶出する画分から無色粘性物質 (1 1 a) を 3. 37 g、 後から溶出する画分か ら無色粘性物質 (10 a) を 3. 14 g得た。
ここで得られた化合物 (10 a) 3. 14 gに 0. 01規定塩化水素酢酸ェチル
溶液 200m lを加え、 室温にて 4時間撹拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液を加え、 飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 溶媒を減圧下留去して得られた粗生成物をシ ΰ力ゲルフラッシュカラムクロマト グラフィ一 [へキサン:酢酸ェチル =8 : 1〜5 : 1 (V/V) にて順次溶出] にて精製し、 先に溶出する画分から化合物 (1 1 a) を, 1. 28 g、 後から溶出す る画分から化合物 (10 a) を 1.40 g得た。 この化合物 (10 a) 1.40 g を上記と同様に反応させ、 化合物 (1 1 a) (全収量 5. 55 g) 及び化合物
(10 a) (収量 644mg) を得た。
化合物 (10 a)
I R (n e a t) リ cm一1 : 3469, 2927, 2845, 1737, 1370, 1247, 1026
'H-NMR (300MHz, CDC 13) δ p pm:
0.8 (3H, s), 0.88 (3H, t, J=6.8Hz), 0.91 (3H, s), 1.92 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.33 (1H, t, J=9.9Hz), 3.84-3.91(1H, m), 4.61-4.74 (2H, i), 4.97 (1H, s), 5.02 (1H, s)
LS I MS mZz : 597 (MH+)
化合物 (1 1 a)
I R (n e a t) v cm-1 : 2928, 1736, 1243, 1024
'H-NM (300MHz, CDC 13) <5 ppm :
0.78 (3H, s), 0.84(3Hs), 0.88 (3H, t, J=6.7Hz), 2.02 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.21 (1H, t, J=9.9Hz), 3.49 (1H, dd, J=ll.0 and 4.9Hz), 4.61-4.75 (1H, m), 5.18(1H, s), 5.25 (1H, s), 5.27(1H, t, J=7.2Hz)
LS IMS m/z : 597 (MH+)
7) 化合物 (12 a) の合成
化合物 (1 1 a) 5. 55 gをジクロロメタン 2'Ό Omlに溶解し、 窒素雰囲気 下、 0°Cに冷却後、 80 %クメンヒドロペル才キシド 3. 75 gのジクロロメタン 3ml溶液を加えて 0°Cにて 4. 5時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 飽 和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水にて順次洗浄後、 無水硫酸マグネシ ゥムにて乾燥した。 溶媒を減圧下留去して得られた粗生成物をシリカゲルフラッ シュカラムクロマトグラフィー [へキサン:酢酸ェチル =5 : :!〜 4 : 1 (VZ
V) にて溶出] にて精製し、 無色粘性物質 (12 a) を 4. 8 1 g得た。
I R (n e a t) v cm"1 : 3436, 2927, 2854, 1736, 1241-, 1028
'H-NM (300MHz, CDC ") <5 p pm :
0.67 (3H, s), 0.82 (3H, s), 0.88 (3H, t, J-6.7Hz), 2.0 (3H, s), 2.08 (3H, s),
2.73 (1H, d, J=3.9Hz), 3.07 (1H, d, J=3.9Hz), 3.34 (1H, (Jd, 11.0 and 4.6Hz), 4.18(1H, s), 4.62-4.75 (1H, m), 4.77 (1H, t, J=6.7Hz)
F ABMS m/ z : 575 (MH+)
8) 化合物 (13 a) の合成
化合物 (1 2 a) 4. 81 gをメタノール 15 Om 1に溶解し、 無水炭酸力リウ ム 3.47 gを加え、 室温にて 1時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 水及 び飽和食塩水にて順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 溶媒を減圧 下留去して得られた粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー [へキサン:酢酸ェチル = 1 : 1〜2 : 3 (V/V) にて溶出] にて精製し、 当 該化合物画分 3. 0 gを得た。 これをへキサン—酢酸ェチルにて再結晶し、 無色粉 末 (13 a) を 2. 54 g得た。
mp : 74 - 77
An a 1. Calcd for C31H5404: C, 75.87 ;H, 11.09 Found: C, 75.57;H, 11.29 I R (KB r ) v cm"1 : 3401, 2926, 2853
'H-NMR (300MHz, CDC ") <5 p pm:
0.69 (3H, s), 0.81 (3H, s), 0.88 (3H, t, J=6.7Hz), 2.86 (1H, d, J=4.0Hz),
3.05 (1H, d, J =4.0Hz), 3.30-3.41 (1H, m), 3.37 (1H, dd, J=10.9 and 4.6Hz), 3.52-3.66 (1H, m), 4.15(1H, br s)
L S I MS (+K I ) m/z : 529 (MK+)
以下に化合物 (1 3 a) の別途合成法を示す。
9) 化合物 (14 a) の合成
化合物 (10 a) と化合物 (1 1 a) の混合物 1. 02 gをメタノール 7 Oml に溶解し、 無水炭酸カリウム 1. 26 gを加え、 室温にて 5時間撹拌した。 反応液 を減圧下留去して得られた残渣にクロ口ホルムを加え、 飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 溶媒を減圧下留去して得られた粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー [クロ口ホルム:酢酸ェチル = 1 : 1 (V /V) にて溶出] にて精製し、 無色粉末 (14 a) を 75-8mg得た。
mp : 166 - 168で
I R (KB r ) v cm-1 : 3306, 2927, 2854, 1467, 1022
— NMR (300MHz, CDC ") (5 p pm :
0.74 (3H, s), 0.83 (3H, s), 0.88 (3H, t, J=6.7Hz), 2.32 (1H, t, J=9.9Hz),
3.47 (1H, dd, J=ll.2 and 4.8Hz), 3.51-3.67 (1H, m), 4.13(1H, t, J=7.0Hz),
4.93 (1H, s), 5.07 (1H, s)
L S I MS ( + K I ) m/z : 513 (MK+)
10) 化合物 (13 a) の合成
化合物 (14 a) 75 Omgをジクロロメタン 10 Om 1に溶解し、 70%メ タクロロ過安息香酸 599mgを加え、 室温にて 1 9時間撹拌した。 反応液に酢 酸ェチルを加え、 チォ硫酸ナトリウム水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及 び飽和食塩水にて順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 溶媒を減圧 下留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [へキサン
:酢酸ェチル =1 : 2 (V/V) にて溶出] にて精製し、 当該化合物画分 750 mgを得た。 これをへキサン一酢酸ェチルにて再結晶し、 無色粉末 (13 a) を
658mg得た。
実施例 2 (スキーム 1及びスキーム 2に示した化合物の Rがデシル基の場合)
11) 化合物 (3 b) 及び化合物 (4 b) の合成
実施例 1の 2) に記載した方法に準拠し、 1—ブロモデカンに代えて 1一プロ モウンデカンを用いて反応を行い、 化合物 (3b) 及び化合物 (4b) を得た。 化合物 (3 b)
An a l. Calcd for CseHeeOs: C, 74.69 ;H, 11. 9 Found: C, 74.68 ;H, 11.54 I R (KB r) レ cm一1 : 3431, 2927, 2853, 1467, 1382, 1152, 1101, 1050, 1024 JH-NMR (300MHz, CDC 13) ά p pm :
0.83 (3H, s) , 0.86 (3H, s) , 0.88 (3H, t, J=6.6Hz), 1.19 (3H, s), 1.98-2.08 (1H, m) ,
3.33-3.39 (1H, m), 3.36 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.43-3.58 (1H, m), 4.66 (2H, s),
4.70 (1H, d, J=6.8Hz), 4.84 (1H, d, J=6.8Hz), 5.17(1H, s, exchangeable)
FABMS ( + K I ) m/ z : 617 (MK+)
化合物 (4 b)
An a l. Calcd for C36H6605 : C, 74.69 ;H, 11.49 Found: C, 74.52;H, 11.53 I R (ne a t) レ c m一1 : 3435, 2927, 2853, 1467, 1367, 1151, 1101, 1050, 1024 'H-NMR (300MHz, CDC ") δ p pm :
0.83 (3H, s) , 0.84 (3H, s) , 0.88 (3H, t. J=6.7Hz), 1.05 (3H, s) , 3.32-3.42 (IH, m) ,
3.36 (3H, s), 3.41 (3H, s), 4.68 (2H, s), 4.70 (IH, d, J=6.8Hz),
4.78 (IH, s, exchangeable), 4.83 (IH, d, J=6.8Hz)
FABMS ( + K I) mZz : 6 17 (MK+)
12) 化合物 (5b) の合成
実施例 1の 3) に記載した方法に準拠し、 化合物 (3 b) と化合物 (4 b) の 混合物から化合物 (5 b) を得た。
mp : 80 - 83*0
I R (KB r ) v cm-1: 3446, 2921, 2851, 1470, 1449, 1381, 1081, 1045 ^-NMR (300MHz, CDC 13) δ p pm :
0.74 (3H, s), 0.82 (3H, s), 0.88 (3H, t, J=6.7Hz), 1.67 (3H, s),
2.27 (IH, t, J=9.6Hz) , 3.52-3.66 (2H, m) , 5.49 (IH, t, J=6.9Hz)
FABMS /z : 47 1 (MH+)
13) 化合物 (6b) の合成
実施例 1の 4) に記載した方法に準拠し、 化合物 (5b) から化合物 (6b) を得た。
化合物 (6 b)
I R (KB r ) y cm-1 : 3401, 2924, 2854
Ή-NMR (300MHz, CDC ") p pm :
0.69 (3H, s), 0.80 (3H, s), 1.29 (3H, s), 3.23<1H, dd, J=ll.1 and 4.5Hz),
3.29 (IH, t, J=6. OHz), 3.52-3.66(lH,m), 4.43 (IH, s)
L S I MS ( + K I ) m/z : 527 (MK+)
14) 化合物 (8b) の合成
実施例 1の 5) に記載した方法に準拠し、 化合物 (6 b) と化合物 (7 b) の
it ( 8び
()8び
'H-NMR (200MHz , CDC ") δ p pm :
0.67 (3H, s), 0.82 (3H, s), 0.88 (3H, t, J=6.5Hz), 2.02 (3H, s), 2.08 (3H, s),
2.73 (IH, d, J=3.8Hz), 3.07 (IH, d, J=3.8Hz):3.34 (IH, dd, J=10.8 and 4.6Hz), 4.18(1H, s), 4.59-4.78 (IH, m), 4.78 (IH, t, J=6.6Hz)
FABMS m/z : 589 (MH+)
1 7) 化合物 (13 b) の合成
実施例 1の 8) に記載した方法に準拠し、 化合物 (1 2 b) から化合物 (13 b) を得た。
mp : 70 - 73Ό
An a l. Calcd for C32H5604: C, 76.1 ;H, 11.18 Found: C, 75.88;H, 11.21
I R (KB r ) v cm-1 : 3401, 2926, 2852
'H-NMR (200MHz, CDC ") δ p pm :
0.69 (3H, s), 0.80 (3H, s), 0.88 (3H, t, J=6.5Hz), 2.14(1H, t, J=9.6Hz),
2.25(1H, br s, exchangeable), 2.86 (IH, d, J=3.9Hz), 3.05 (IH, d, J=3.9Hz),
3.26-3.42 (IH, m) , 3.37 (IH, dd, J=l 1.1 and 4.7Hz) , 3.49—3.72 (IH, m) ,
4.18(1H, br s, exchageable)
FABMS ( + K I ) m/z : 543 (MK+)
高分解能 FABMS (+K I ) m/z : Calcd for C32H5604K : 543.3816
Found: 543.3813
以下に化合物 (13 b) の別途合成法を示す。
18) 化合物 (14 b) の合成
実施例 1の 9) に記載した方法に準拠し、 化合物 (10 b) と化合物 (l i b) の混合物から化合物 (14 b) を得た。
I R (KB r ) v cm"1: 3401, 2926, 2854
'H-NMR (300MHz, CDC 13) δ· p pm:
0.7 (3H, s), 0.83 (3H, s), 0.88 (3H, t, J=6.7Hz), 2.32 (IH, t, J=10.1Hz),
3.47 (IH, dd, J=ll. and 4.7Hz), 3.52-3.66 (IH, m), 4.13(1H, t, J=6.9Hz),
4.93 (IH, s), 5.07 (IH, s)
FABMS ( + K I) m/z : 527 (MK+)
19) 化合物 (13 b) の合成
実施例 1の 10) に記載した方法に準拠し、 化合物 (1.4b) から化合物 (13 b) を得た。
以下に試験例を挙げて本発明化合物の有用性を示す。
試験例
In vivo L 1210白血病に対する延命効果
1) 試験方法
L 1210白血病細胞 1 X 105個を DBAZ2系雌性マウスに腹腔内移植し、 7日目の腹水より腫瘍細胞を採取した。 生細胞 5 X 105個 Zm 1の細胞浮遊液 ひ、ンクス平衡塩類溶液に浮遊) を調製し、 その 0.2ml (1 105個 匹) を CDF,系雌性マウス (7週齢) に腹腔内移植した。 細胞移植日を day 0とし て細胞移植翌日より 5日間、 0.5%アラビアゴム—生理食塩水に懸濁した被検化 合物を腹腔内投与した。
効果はマウスの生存日数中央値 (Median Survival Time; MST) を求め、 TVC = (被検化合物投与群の MST) (コントロール群の MST)X 100 ( ) により判定した。
2) 試験結果
本発明の化合物 (13 a) 及び化合物 (13 b) 、 公知の化合物 A及び特開平 7 - 224087号公報に具体的に記載された化合物 (Rがイソブチル基;以下、 化合物 B) 並びに特開平 7— 224087号公報の特許請求の範囲に含まれるが 具体的に記載がない本発明化合物の周辺化合物 [Rがへプチル基 (n— C7H15) 、 ォクチル基 (n— C8H17) 、 ゥンデシル基 (n— CuH ) 及びトリデシル基
(n— C13H27) の化合物、 以下それぞれ化合物 C、 化合物 D、 化合物 E及び化 合物 Fとする] の in vivo L 1210白血病に対 ί"る延命効果 (T/C、 day
30まで観察) 及び day 30における生存マウス数 (1群は 6匹) を表 1に示 した。
表 1
( ) 内の ft値は、 day 30における生存マウス数(1群は 6匹) を示す。
表中の空檷は、 試唳を^ 6していないことを示す。
本発明の化合物 (13 a) 及び化合物 (13 b) は、 他の化合物と比較して顕 著な延命効果 (TZC及び生存マウス数) を示し いるので、 抗腫瘍作用を有す る医薬として有用である。
参考例 [化合物 C、 化合物 D、 化合物 E及び化合物 Fの合成]
実施例 1の方法に準拠し、 実施例 1の 2) に記載した 1—ブロモデカンの代わ りに 1一ブロモオクタン、 1—ブロモノナン、 1—ブロモドデカン及び 1ーブロ モテトラデカンを用いて同様に反応を行い、 化合物 C、 化合物 D、 化合物 E及び 化合物 Fを合成した。
0.69 (3H, s), 0.80 (3H, s), 0.88 (3H, t, J=6.7Hz), 2.15 (1H, dd, J=10.8 and 9.0Hz),
2.85 (1H, d, J=4.0Hz), 3.05 (1H, d, J=4.0Hz), 3.28-3.35ClH,m),
3.37 (1H, dd, J=ll.0 and 4.6Hz), 3.51-3.67(lH,m)
FABMS ( + K I) m/z : 585 (MK+)
産業上の利用可能性
本発明により、 公知の化合物 A及び特開平 7— 224087号公報に具体的に 記載された化合物を大幅に上回る優れた抗腫瘍作用を有するステロール化合物が、 有機合成化学的方法により提供された。 本発明のステロール化合物は、 特開平 7 -224087号の特許請求の範囲に包含される化合物群の中でも顕著に優れた in vivo抗腫瘍作用を有しており、 かつ有機合成化学的方法により容易に供給でき ることから、 抗腫瘍作用を有する医薬として有用である。
Claims
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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AU61218/98A AU6121898A (en) | 1997-03-12 | 1998-03-10 | Sterol compounds |
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JP5721997 | 1997-03-12 | ||
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WO1998040399A1 true WO1998040399A1 (fr) | 1998-09-17 |
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Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PCT/JP1998/000985 WO1998040399A1 (fr) | 1997-03-12 | 1998-03-10 | Composes a base de sterol |
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Country | Link |
---|---|
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WO (1) | WO1998040399A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008508194A (ja) * | 2004-07-29 | 2008-03-21 | シャンハイ イノベイティブ リサーチ センター オブ トラディショナル チャイニーズ メディスン | 20(S)−ジンセノサイドRh2の合成方法 |
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JPH054998A (ja) * | 1990-07-17 | 1993-01-14 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ステロール化合物 |
JPH07224087A (ja) * | 1993-12-15 | 1995-08-22 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ステロイド誘導体 |
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-
1998
- 1998-03-10 WO PCT/JP1998/000985 patent/WO1998040399A1/ja active Application Filing
- 1998-03-10 AU AU61218/98A patent/AU6121898A/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
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JPH054998A (ja) * | 1990-07-17 | 1993-01-14 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ステロール化合物 |
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AU6121898A (en) | 1998-09-29 |
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