WO1998040107A2

WO1998040107A2 - Verwendung einer lösung zur desaktivierung von endotoxinen

Info

Publication number: WO1998040107A2
Application number: PCT/EP1998/001201
Authority: WO
Inventors: Holger Biering; Klaus-Peter Bansemir; Klaus Hachmann
Original assignee: Henkel-Ecolab Gmbh & Co. Ohg
Priority date: 1997-03-13
Filing date: 1998-03-04
Publication date: 1998-09-17
Also published as: DE19710255A1; WO1998040107A3

Abstract

Zur Desaktivierung von Endotoxinen auf bzw. in medizinischen Instrumenten und Geräten wird bei erhöhter Temperatur eine wäßrige Lösung verwendet, die einen pH-Wert über 10 aufweist. Besonders gute Ergebnisse werden bei Einwirkungstemperaturen oberhalb von 60 °C und Einwirkzeiten zwischen 5 und 60 Minuten erzielt, wobei die wäßrige Lösung vorzugsweise einen pH-Wert über 12 aufweisen soll. Besonders geeignete Lösungen enthalten als alkalisierende Substanzen Alkalicarbonate, Alkaliphosphate, Alkalisilikate und/oder Alkalihydroxide. An Hämodialysegeräten wird die Behandlung vorzugsweise im Wechsel mit einer Desinfektionsbehandlung durchgeführt.

Description

„Verwendung einer Lösung zur Desaktivierung von Endotoxinen"

Die im Folgenden beschriebene Erfindung liegt auf dem Gebiet der Aufbereitung medizinischer Instrumente und Geräte und betrifft insbesondere die Desaktivierung von Endotoxinen auf oder in derartigen Instrumenten und Geräten mit Hilfe geeigneter wäßriger Lösungen.

Medizinische Instrumente und Geräte müssen vor der Anwendung am Patienten desinfiziert oder sterilisiert werden, um Infektionen mit pathogenen Keimen zu verhindern. Zur Abtötung von Mikroorganismen und zur Zerstörung von Viren sind zahlreiche Desinfektions- und Sterilisationsverfahren entwickelt worden, die z.T. eine sehr breite Wirkung entfalten. Insbesondere bei Instrumenten und Geräten, die mit dem Blutkreislauf in Kontakt kommen, besteht ein weiteres Problem in Form anhaftender Endotoxine. Diese toxischen Verbindungen werden von verschiedenen Mikroorganismen, insbesondere gram-negativen Bakterien gebildet und werden von diesen ggf. bei ihrem Zerfall freigesetzt. Die Endotoxine, die meist zu den Verbindungensklassen der Proteine oder der Lipopolysacharid- Protein-Komplexe zählen, sind thermisch sehr stabil und in hohem Maße gegen Einwirkung chemischer Substanzen beständig. Endotoxine stellen ein erhebliches Gesundheitsrisiko für Patienten dar, wobei die Wirkung von Kopfschmerzen über Fieberschübe, Schüttelfrost, Störungen im Glucosestoffwechsel bis hin zu Veränderungen an den Nebennieren reichen kann. Ein besonderes Gefährdungspotential durch Endotoxine besteht bei Herzkathetern, chirurgischen Instrumenten, Operationshandschuhen und Hämodialysegeräten.

Während man bei medizinischen Einmalartikeln die Gefährdung durch Endotoxine weitgehend dadurch ausschließen kann, daß man bei der Herstellung Maßnahmen zur Verhinderung des Mikroorganismenwachstums trifft, muß man bei wiederverwendbaren medizinischen Instrumenten und Geräten von einer Kontamination auch mit solchen Mikroorganismen ausgehen, die Endotoxine erzeugen. Für derartige Instrumente und Geräte wird nach wie vor nach einer Methode gesucht, die es ermöglicht, die nach einer erfolgreichen Desinfektion noch anhaftenden Endotoxine zu desaktivieren. Auch die hier vorliegende Erfindung hatte u.a. diese Aufgabe zum Ziel. Eine weitere Aufgabe war, diese Desaktivierung mit einer Reinigung und gegebenenfalls einer Desinfektion der Instrumente bzw. Geräte zu verbinden.

Überraschenderweise ist nun gefunden worden, daß mit wäßrigen Lösungen, wie man sie bisher schon zur Reinigung von medizinischen Instrumenten und Geräten eingesetzt hat, eine außerordentlich wirkungsvolle Desaktivierung von Endotoxinen erreicht werden kann, wenn man diese Lösungen bei erhöhter Temperatur auf die Instrumente und Geräte einwirken läßt.

Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung einer wäßrigen Lösung, die einen pH-Wert über 10 aufweist, bei erhöhter Temperatur zur Desaktivierung von Endotoxinen auf bzw. in medizinischen Instrumenten und Geräten. Bei einer besonders bevorzugten Verwendung weist die wäßrige Lösung einen pH-Wert über 11 , insbesondere einen pH-Wert über 12 auf. Als pH-Wert ist dabei derjenige pH-Wert zu verstehen, den die auf Anwendungskonzentration eingestellte Lösung bei 20 °C aufweist.

Während bisher derartige Lösungen hauptsächlich zur Entfernung von Fett- und Eiweißverschmutzungen auf bzw. in medizinischen Instrumenten und Geräten bei üblicherweise nur mäßig erhöhter Temperatur benutzt wurden, war die desaktivierende Wirkung auf Endotoxine nicht bekannt. Sie tritt in signifikanter Weise erst bei Temperaturen oberhalb von etwa 50 °C, insbesondere oberhalb von etwa 60 °C in Erscheinung, wobei der Temperaturbereich von etwa 70 bis etwa 90 °C besonders bevorzugt wird. Wegen des Siedepunkts von Wasser stellt die Temperatur von 100 °C eine praktische Obergrenze für die Verwendung dar, sofern in Sonderfällen nicht unter Druck gearbeitet wird.

Außer von der Einwirkungstemperatur und der Alkalität hängt die desaktivierende Wirkung noch von der Einwirkungszeit der alkalischen Lösung auf die Instrumente und Geräte ab. Höhere Temperaturen und/oder höhere Alkalität erlauben kürzere Behandlungszeiten, während bei weniger alkalischen Lösungen und/oder niedrigeren Temperaturen längere Einwirkungszeiten notwendig sind. Durch Variation der drei Parameter läßt sich in jedem Falle die gewünschte Wirkung an äußere Gegebenheiten anpassen. Normalerweise liegt die Einwirkungszeit bei mittleren Alkalitäten und mittleren Temperaturen zwischen etwa 5 und etwa 60 Minuten, insbesondere zwischen etwa 8 und etwa 15 Minuten. In Einzelfällen können aber auch kürzere Einwirkungszeiten ausreichen oder längere Einwirkungszeiten von mehreren Stunden notwendig sein. Wenn in Sonderfällen die alkalische Lösung während der Einwirkung bei erhöhter Temperatur apparatebedingt verdünnt wird, bestimmt sich die Einwirkungszeit danach, wie lange die wäßrige Lösung noch die notwendige Alkalität aufweist.

Die Alkalität der verwendeten wäßrigen Lösung beruht auf dem Gehalt an entsprechend alkalisch reagierenden, insbesondere anorganischen Substanzen in dieser Lösung. Besonders geeignete alkalische Substanzen sind die Alkalicarbonate, die Alkaliphosphate, die Alkalisilikate und insbesondere die Alkalihydroxide. Besonders bevorzugt werden die entsprechenden Verbindungen des Natriums und des Kaliums. Als Alkaliphosphate eignen sich in erster Linie die Trialkaliorthophosphate, doch können auch, vorzugsweise in Mischung mit stärker alkalischen Verbindungen, die Salze der höher kondensierten Phosphorsäuren, insbesondere Alkalidiphosphate und Alkalitriphosphate eingesetzt werden. Als Alkalisilikate eignen sich in erster Linie die Alkalimetasilikate und Alkaliorthosilikate sowie die Alkalidisilikate. Insbesondere werden sogenannte Alkaliwassergläser eingesetzt, die die allgemeine Formel Me₂O x n SiO₂ aufweisen (Me = Alkalimetall), von denen wiederum die mit n = 1 bis 3, insbesondere n = 1 bis 2, besonders bevorzugt werden. Der Gehalt an diesen alkalisch reagierenden Substanzen beträgt in der erfindungsgemäß verwendeten Lösung, vorzugsweise zwischen etwa 0,2 Gew.-% und etwa 5 Gew.-%, insbesondere zwischen etwa 0,5 Gew.-% und etwa 2 Gew.-%. Dabei werden im allgemeinen von den weniger stark alkalisch reagierenden Substanzen größere Mengen benötigt, als von den stark alkalisch wirkenden Alkalihydroxiden.

Besonders bevorzugt werden erfindungsgemäß alkalische Lösungen verwendet, die neben wenigstens einem Alkalihydroxid wenigstens eine Substanz aus der Gruppe Alkalicarbonat, Alkalisilikat und Alkaliphosphat enthalten. Ganz besonders bevorzugt werden wäßrige Lösungen, die eine Mischung aus Alkalihydroxid, Alkalitriphosphat und Alkalisilikat enthalten.

Im einfachsten Falle enthält die erfindungsgemäß verwendete Lösung außer den vorgenannten alkalisch wirkenden anorganischen Verbindungen keine weiteren Bestandteile. In Einzelfällen, wenn dies aus besonderen Gründen gewünscht wird, kann die Lösung aber weitere Hilfs- und Zusatzstoffe enthalten. Zu erwähnen sind hier in erster Linie Korrosionsinhibitoren, Tenside, Komplexbildner und Farbstoffe. Beispiele derartiger Hilfs- und Zusatzstoffe sind etwa anionische Tenside, wie Alkylbenzolsulfonat, Fettalkoholsulfat und Fettalkohol-Ether-Sulfat und nichtionische Tenside vom Typ der Ethylenoxidadditionsprodukte an langkettige Verbindungen, insbesondere an langkettige Alkohole. Anstelle von Ethylenoxid können diese Tenside auch z.T. Propylenoxid einkondensiert enthalten. In den meisten Fällen werden schaumarme Tenside bevorzugt. Als Beispiel für einen Korrosionsinhibitor/Komplexbildner sei das Natriumsalz der Phosphonobutantricarbonsäure genannt. Die Konzentration an diesen Hilfs- und Zusatzstoffen richtet sich nach dem gewünschten Effekt und kann je nach Wirkstoff sehr unterschiedlich sein. Selbstverständlich soll bei der Wahl der Hilfsund Zusatzstoffe und ihrer Konzentration darauf geachtet werden, daß die desaktivierende Wirkung nicht beeinträchtigt wird. Die Herstellung der erfindungsgemäß verwendeten alkalisch wäßrigen Lösung geschieht im einfachsten Falle durch getrennte oder gemeinsame Auflösung der Wirk-, Hilfs- und Zusatzstoffe in Wasser, doch ist es im allgemeinen zweckmäßiger, die Anwendungslösung durch entsprechende Verdünnung mit Wasser aus einem flüssigen wäßrigen Konzentrat herzustellen, das sämtliche benötigten Stoffe in der notwendigen Menge enthält. Besonders bevorzugt werden Konzentrate, die es erlauben, die anwendungsfertige Lösung durch Verdünnung im Verhältnis von etwa 1 : 10 bis etwa 1 : 200, insbesondere im Verhältnis von etwa 1 : 20 bis etwa 1 : 40 herzustellen.

In den Konzentraten, aus denen die anwendungsfertigen Lösungen vorzugsweise hergestellt werden, sind die Phosphate, insbesondere Pentanatriumtriphosphat oder Pentakaliumtriphosphat, vorzugsweise in Mengen von etwa 5 bis etwa 50 Gew.-%, insbesondere in Mengen von etwa 10 bis etwa 30 Gew.-%, bezogen auf das Konzentrat als ganzes, enthalten. Silikate sind in den zur Herstellung der erfindungsgemäßen Lösung verwendeten Konzentraten vorzugsweise in Mengen zwischen etwa 0,5 Gew.-% und etwa 15 Gew.-%, insbesondere in Mengen zwischen etwa 2 Gew.-% und etwa 10 Gew.-%, bezogen auf das Konzentrat als ganzes, enthalten. Der Gehalt an Alkalihydroxiden beträgt in den Konzentraten vorzugsweise etwa 1 Gew.-% bis etwa 15 Gew.-%, insbesondere etwa 5 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-%, bezogen auf das Konzentrat als ganzes. Ein besonders bevorzugtes Konzentrat hat eine Zusammensetzung im folgenden Bereich:

Pentakaliumtriphosphat 10 - 30 Gew.-%

Kaliumwasserglas (K₂O zu SiO₂ = 1 :2 - 1 :3) 3 - 10 Gew.-%

Kaliumhydroxid 5 - 10 Gew.-%

Wasser zu 100 Gew.-%

Die erfindungsgemäße Verwendung der alkalischen Lösung kann auf unterschiedliche Weise erfolgen: So kann man beispielsweise die auf Anwendungskonzentration bei entsprechendem pH-Wert eingestellte alkalische Lösung zunächst erhitzen und dann mit den Instrumenten oder Geräten in Kontakt bringen, etwa durch Einlegen der Instrumente oder durch Einfüllen der Lösung in die Geräte. Es ist aber auch möglich, zunächst die Instrumente in die Lösung einzulegen oder die Lösung in die Geräte einzufüllen und die Lösung anschließend auf geeignetem Weg mit den Instrumenten oder in den Geräten zu erhitzen. Besonders gebräuchlich ist die Anwendung der Lösung in dafür vorgesehenen Maschinen, in denen die Lösung dann während des Gebrauchs auf die entsprechende Temperatur aufgeheizt und für die notwendige Zeit dort gehalten wird. Geräte, deren Innenraum behandelt werden soll, wie beispielsweise Hämedialysegeräte, für die sich das erfindungsgemäße Verfahren besonders gut eignet, besitzen in der Regel eigene Desinfektions- oder Reinigungsprogramme, die für die erfindungsgemäße Anwendung der alkalischen Lösung benützt werden können. Diese Programme steuern die Aufheizung und gegebenenfalls die Umwälzung der Lösung im zeitlichen Ablauf und sie erlauben unter Umständen schon die Herstellung der anzuwendenden Lösung durch Verdünnen eines geeigneten Konzentrats über ein Dosierprogramm. Über die Wahl der richtigen Aktivsubstanzkonzentrationen im Konzentrat kann das Verfahren an die bei den einzelnen Maschinen verfügbaren Programme mit ihren Temperatur- und Zeitvorgaben angepaßt werden. Nach der erfindungsgemäßen Anwendung der alkalischen Lösung werden die Instrumente und Geräte im allgemeinen mit Wasser gespült, um sie von Resten der Lösung und den abgelösten Verschmutzungen zu befreien. Bei Geräten, die eine eigene Programmsteuerung aufweisen, wird in der Regel auch das Nachspülen und gegebenenfalls das Trocknen vom Gerät gesteuert.

Obwohl bei erfindungsgemäßer Verwendung der alkalischen Lösung im gewissen Umfang auch eine Desinfektionswirkung zu beobachten ist, kann es zweckmäßig sein, die Geräte oder Instrumente von Zeit zu Zeit oder sogar abwechselnd einem gezielten Desinfektionsverfahren zu unterwerfen. Je nach Belastung der Geräte kann es auch angebracht sein, häufiger eine Desinfektion durchzuführen und nur von Zeit zu Zeit die Endotoxine auf dem erfindungsgemäßen Wege zu desaktivieren. Die Anwendung der alkalischen Lösungen bei hoher Temperatur bewirkt gleichzeitig eine ausgezeichnete Reinigung der Instrumente und Geräte selbst bei hoher Belastung mit Fett- und Eiweißverschmutzungen. Die Desinfektion wird vorzugsweise mit wäßrigen Lösungen von organischen Säuren, beispielsweise Zitronensäure und, besonders bevorzugt, Glykolsäure, bei erhöhten Temperaturen im Bereich zwischen vorzugsweise etwa 60 und 100 °C, insbesondere zwischen etwa 70 und 90 °C, durchgeführt. Die Konzentrationen an Carbonsäuren liegt dabei vorzugsweise zwischen etwa 0,05 und etwa 4 Gew.-%, vorzugsweise zwischen etwa 0,1 und etwa 1 Gew.-%. Bevorzugte Einwirkzeiten liegen zwischen etwa 5 und etwa 20 Minuten. Selbstverständlich ist das angewandte Desinfektionsverfahren aber unabhängig von der erfindungsgemäßen Desaktivierung der Endotoxine. So kann beispielsweise eine chemische oder chemothermische Desinfektion auch mit Wirkstoffen aus der Gruppe Aldehyde, Peroxyverbindungen, quartäre Ammoniumverbindungen, Amine, Phenole und Aktivchlorverbindungen durchgeführt werden. Besonders vorteilhaft ist die Durchführung einer Desinfektionsbehandlung im Wechsel mit der erfindungsgemäßen Desaktivierung der Endotoxine bei der Aufbereitung von Hämodialysegeräten. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher ein kombiniertes Aufbereitungsverfahren für Hämodialysegeräte, in dem in mehr oder weniger regelmäßigem Wechsel einerseits eine Desaktivierung der Endotoxine mit einer wäßrig alkalischen Lösung bei erhöhter Temperatur und andererseits eine Desinfektion der Geräte mit einer wäßrigen Lösung einer organischen Säure, insbesondere Glykolsäure, bei erhöhter Temperatur wie vorstehend beschrieben durchgeführt wird.

B e i s p i e l

Prüfung der desaktivierenden Wirkung auf Endotoxine

Ein Reinigungsmittelkonzentrat folgender Zusammensetzung: 20,0 Gew.-% Pentakaliumtriphosphat

8,5 Gew.-% Kaliumhydroxid

5,8 Gew.-% Kaliumwasserglas (K₂O : SiO₂ = 1 : 2,6) 65,7 Gew.-% Wasser wurde im Verhältnis 1 : 33 mit entsalztem Wasser verdünnt. Die auf diese Weise hergestellte anwendungsfertige Lösung, die einen pH-Wert von 12,6 aufwies, wurde im Wasserbad auf 80 °C erwärmt und bei dieser Temperatur gehalten. Die Lösung wurde dann mit Endotoxin in einer Menge von 50 lE/ml beladen. Nach 0 Minuten, 5 Minuten, 15 Minuten und nach 30 Minuten wurde je 1 ml der Probe entnommen, abgekühlt und unter Zugabe von Pyrosol-Puffer und 1 N HCI auf einen pH-Wert zwischen 6 und 8 eingestellt. In der so vorbereiteten Probe wurde dann der Endotoxingehalt mit der Chromogen-Substrat-Methode (Messung bei 405 nm) bestimmt. Der Gehalt an noch aktivem Endotoxin nähme wie folgt ab (relative Werte):

0 Minuten: 78,0

5 Minuten: 33,0 15 Minuten: 14,7 30 Minuten: 4,0

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e

1. Verwendung einer wäßrigen Lösung, die einen pH-Wert über 10 aufweist, bei erhöhter Temperatur zur Desaktivierung von Endotoxinen auf und in medizinischen Instrumenten und Geräten.

2. Verwendung einer wäßrigen Lösung nach Anspruch 1 , wobei diese Lösung einen pH-Wert über 11 , vorzugsweise über 12 aufweist.

3. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 oder 2 bei einer Temperatur oberhalb von 50 °C; vorzugsweise oberhalb von 60 °C und insbesondere im Bereich von 70 bis 90 °C.

4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Einwirkzeit der alkalischen wäßrigen Lösung auf die Instrumente oder Geräte bei erhöhter Temperatur zwischen 5 Minuten und 60 Minuten, vorzugsweise zwischen 8 Minuten und 15 Minuten beträgt.

5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 einer wäßrigen Lösung, die eine alkalisch wirkende Substanz aus der Gruppe Alkalicarbonate, Alkaliphosphate, Alkalisilikate, Alkalihydroxide und deren Mischungen enthält.

6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 einer wäßrigen Lösung, die neben Alkalihydroxid wenigstens eine Substanz aus der Gruppe Alkalicarbonate, Alkalisilikate und Alkaliphosphate enthält.

7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 einer wäßrigen Lösung, die eine Mischung aus Alkalihydroxid, Alkalitriphosphat und Alkalisilikat enthält.

8. Verwendung nach einem der Ansprüche 5 bis 7 einer wäßrigen Lösung, die 0,2 Gew.,-% bis 5 Gew.-%, vorzugsweise 0,5 Gew.-% bis 2 Gew.-% an alkalisch wirkenden Substanzen aus der Gruppe Alkalicarbonate, Alkaliphosphate, Alkalisilikate, Alkalihydroxide und deren Mischungen enthält.

9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Desaktivierung von Endotoxinen in Hämodialysegeräten.

10. Aufbereitungsverfahren für Hämodialysegeräte, bei dem in einer Stufe eine wäßrig alkalische Lösung gemäß Anspruch 9 verwendet wird und im mehr oder weniger regelmäßigen Wechsel mit dieser Behandlung die Geräte mit einer wäßrigen Lösung einer organischen Säure, insbesondere Glykolsäure, bei erhöhter Temperatur desinfiziert werden.