WO1998037895A1

WO1998037895A1 - Medicaments permettant d'ameliorer la circulation pulmonaire

Info

Publication number: WO1998037895A1
Application number: PCT/JP1998/000801
Authority: WO
Inventors: Hajimu Kurumatani; Mitsutaka Tamura
Original assignee: Toray Industries, Inc.
Priority date: 1997-02-27
Filing date: 1998-02-26
Publication date: 1998-09-03
Also published as: AU6117398A; CN1224354A; EP0925787A1; KR20000065039A; CA2253717A1; NO984974L; NO984974D0; EP0925787A4

Description

明細書肺循環改善剤技術分野

本発明はプロスタグランジン I誘導体またはその塩を有効成分とする肺循環改善剤およびそれを使用した肺循環改善方法に関するものである。背景技術

血管拡張剤はその種類によって血管選択性が異なり、例えば、二フエジピン等の Ca拮抗薬やニトログリセリン等の硝酸剤は冠血管に対する選択性が高いことが知られている。しかし、従来の血管拡張剤は肺血管に対する選択性が低く、例えば肺高血圧症の治療に用いたときに、全身血圧の低下に起因する副作用を引き起こすことが報告されている。

一方、プロスタグランジン I誘導体の中でも代表的なプロスタグランジン I

(P G I 、プロス夕サイクリン）は（Nature 268巻 688頁 1 976年参照 ) 、強力な血小板凝集抑制作用及び末梢血管拡張作用を有する物質として知られている。また PG I ₂ の不安定さを大幅に改善した化合物として、 PG I ₂ の特徴的構造であるェキソェノールエーテル部分の構造をィン夕ー m—フエ二レン型に変換した骨格を有する PG I ₂ 誘導体が、特公平 2— 12226号、特公平 2 — 57548号、特公平 1一 53672号に記載されている。さらに、他のプロスタグランジン Iの安定性を増した化合物として、ァ夕プロスト、イロプロスト、クリンプロスト、シプロステン、ナクサプロステン、夕プロステン、シカプロスト、ピミルプロスト、 CH— 169、 CS 570が知られている [現代医療社

「総説プロスタグランジン」 No. 1, 123頁（1 994年）、「明日の新薬」 1 5— IV— 185頁（ 1 996年）、「明日の新薬」 1 5— III— 55 1頁（1 996年）参照] 。しかしながら、これらのプロスタグランジン I誘導体に肺血管選択的な血管拡張作用があることはいまだ知られていない。

上述のように従来の血管拡張剤は肺血管に対する選択性が低く、肺血管抵抗の増加した患者の治療に用いようとすると、全身血圧の低下に起因する頭痛、嘔吐、反射性の頻脈、右心不全の增悪などの副作用を引き起こすことが報告されている。

本発明は、このような副作用が低減され、優れた効力と実用性を有する肺循環改善剤および肺循環改善方法を提供することを目的とする。発明の開示

本発明は、プロスタグランジン I誘導体、特にプロスタグランジン I 2誘導体を有効成分とする肺循環改善剤およびそれを用いた肺循環改善方法である。図面の簡単な説明

第 1図は、実施例 1における肺動脈圧/全身血圧比の変化の結果を示す。

第 2図は、実施例 1における肺血管抵抗 Z体血管抵抗比の変化の結果を示す。発明を実施するための最良の形態

本発明のプロスタグランジン I誘導体としては、プロスタグランジン I i誘導体

、プロスタグランジン I 2誘導体、プロスタグランジン I 3誘導体またはそれらの塩のいずれでも良いが、好ましくはプロスタグランジン I 2誘導体またはその塩が用いられる。さらに好ましくは下記一般式（ I )

C I ^

[式中、 R¹ は、

(A) COOR² ここで R² は、

1 ) 水素または薬理学的に受け入れられる陽イオン、

2 ) 炭素数 1〜 1 2の直鎖アルキルまたは炭素数 3〜 1 4の分岐アルキル

3) - Z - R³

ここで Zは原子価結合、または C ₍ H_{2 T}で表される直鎖または分岐ァルキレンであり、 tは 1〜6の整数を示し、 R³ は炭素数 3〜 1 2のシクロアルキルまたは R⁴ の 1〜 3個で置換された炭素数 3〜 1 2の置換シクロアルキルであり、 R⁴ は水素または炭素数 1〜 5のアルキル、

4) 一 (CH₂ CH₂ 〇） n CH₃

ここで、 nは 1〜5の整数、

5 ) - Z - A r ¹

ここで Zは前記定義に同じ、 A r ¹ はフエニル、 α—ナフチル、 β— ナフチル、 2—ピリジル、 3—ピリジル、 4一ピリジル、 α—フリル、 /3—フリル、 α—チェニル、 0—チェニルまたは置換フエニル（ここで置換基は少なくとも 1個の塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルォロメチル、炭素数 1〜4のアルキル、ニトロ、シァノ、メトキシ、フエ二ル、フエノキシ、 ρ—ァセトアミドベンズアミド、一 CH = N— ΝΗ— C ( =〇） -NH₂ 、 -NH- C ( = 0) — Ph、一 NH— C ( =〇） - CH₃ または一 NH— C (=0) -NH₂ であるもの）、

6 ) - C _T H_{2 T} COOR⁴

ここで C _T H_{2 T}、 R⁴ は前記定義に同じ、

7 ) 一 C _T H_{2 T}N (R⁴ ) 2

ここで C【 H_{2 T}、 R⁴ は前記定義に同じ、

8 ) - CH (R⁵ ) 一 C (=〇）一 R⁶

ここで R⁵ は水素またはべンゾィル、 R⁶ はフエニル、 p—プロモフェニル、 p—クロ口フエニル、 p—ビフエニル、 p—ニトロフエニル、 P—べンズアミドフエニル、 2—ナフチル、

9 ) - CP H2P-W- R ⁷ ここで、 Wは一 CH = CH—、一 CH = CR⁷ —または、 — C三 C一であり、 R⁷ は水素または、炭素数 1〜 30の直鎖もしくは分岐アルキルまたはァラルキルであり、 pは 1〜5の整数、または、

1 0) -CH (CH₂ OR⁸ ) 2

ここで R⁸ は炭素数 1〜 30のアルキルまたはァシル、

(B) 一 CH₂ OH

(C) 一 C (=〇） N (R⁹ ) 2

ここで R⁹ は水素、炭素数 1〜 12の直鎖アルキル、炭素数 3〜12の分岐アルキル、炭素数 3〜 12のシクロアルキル、炭素数 4〜1 3のシク口アルキルアルキレン、フエニル、置換フエニル（ここで置換基は上記 (A) 5) の場合と同義）、炭素数 7〜12のァラルキルまたは一 S0₂ R'°を表わし、 R^1Qは炭素数 1〜 10のアルキル、炭素数 3〜12のシク口アルキル、フエニル、置換フエニル（ここで置換基は上記（A) 5) の場合と同義）、炭素数 7〜 12のァラルキルを表わし、 2つの R⁹ は同一でも異なっていてもよいが、一方が一 S0₂ R^ieを表わす場合は他の R⁹ は一 S〇₂ R^1Qではないものとする、または、

(D) -CH₂ OTHP (THPはテトラヒドロピラニル基）であり、 Aは、

1) ― (CH₂ ) m ―

2) 一 CH = CH— CH₂ -

3) - CH₂ - CH = CH-

4) — CH₂ — O— CH₂ -

5) - CH = CH-

6) —O— CH₂ —または

7) 一 C三 C一であり、

ここで、 mは 1から 3の整数を示し、

Yは、水素、炭素数 1〜4のアルキル、塩素、臭素、フッ素、ホルミル、メトキシまたはニトロであり、

Bは、一 X— C (R¹¹) (R' 2) OR¹³

ここで、 R¹'は水素、または炭素数 1〜4のアルキルであり、 R¹³は水素— 、炭素数 1〜 14のァシル、炭素数 6〜 1 5のァロイル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、 1一エトキシェチルまたは t一ブチルであり、 Xは、

1) 一 CH₂ -CH₂ 一

2) - CH = CH-

3) — C三 C一であり、

R¹²は、

1) 炭素数 1〜 12の直鎖アルキル、炭素数 3〜 14の分岐アルキルまたは、

2 ) - Z - A r ²

ここで Zは前記定義に同じ、 Ar ² はフエニル、 α—ナフチル、 β— ナフチル、または少なくとも 1個の塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルォロメチル、炭素数 1〜4のアルキル、ニトロ、シァノ、メトキシ、フエニルもしくはフエノキシ置換したフエニルを表わし、または、

3) 一 C_t H_2tOR¹⁴

ここで C_t H_2tは前記定義に同じ、 R¹⁴は炭素数 1〜6の直鎖アルキル、炭素数 3〜 6の分岐アルキル、フエニル、少なくとも 1個の塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルォロメチル、炭素数 1〜4のアルキル、ニトロ、シァノ、メトキシ、フエニルもしくはフエノキシ置換したフェニル、シクロペンチル、シクロへキシル、または、炭素数 1〜4の直鎖アルキルの 1〜4個で置換されたシク口ペンチルまたはシクロへキシルを表わし、または、

4) 一 Z - R³

ここで Z、 R³ は前記定義に同じ、または、

5) — C_t H_2t-CH=C (R'⁵) R ¹⁶

ここで C_t H_{2 t}は前記定義に同じ、 R¹⁵、 R'^sは水素、メチル、ェチル、プロピル、またはブチルを表わし、または、 6 ) — C_u H_2u— C三 C— R ' ⁷

ここで uは 1〜7の整数であり、 C_u H_2Uは直鎖または分岐アルキレンを表わし、 R¹⁷は炭素数 1〜6の直鎖アルキルを表わし、 Eは、水素、または—OR ¹³

ここで R ¹⁸は炭素数 1〜 12のァシル、炭素数 7 ~ 1 5のァロイルまたは R ² (ここで R² は前記定義に同じ）を表わし、

一般式は d体、 1体または d 1体を表わす]

で表わされる 4， 8—インター m—フエ二レンプロスタグランジン I ₂ 誘導体または薬理学的に許容し得るその塩が用いられる。

本発明の好ましいプロスタグランジン I誘導体の具体例としては、下記（ I) で示されるベラプロスト又はその塩、

ァ夕プロスト、イロプロスト、クリンプロスト、シプロステン、ナクサプロステン、夕プロステン、シカプロスト、ピミルプロスト、 CH— 169、 C S δ 70 等が挙げられるが、特にこれらに限定されない。

本発明のプロスタグランジン I誘導体は、公知の方法で製造することができるが、例えば一般式（ I) で表される化合物またはその塩は、特公平 1— 5367 2号公報に記載されている方法により製造することができる。

本発明の肺循環改善剤は、肺血管選択的な拡張作用を有し、肺血管抵抗の増大をきたす疾患の治療薬として有効である。また、手術後に発生する肺血管抵抗の増大に対しても有効性を示す。さらに、右心後負荷である肺血管抵抗を選択的に低減するため、右心不全の治療薬としても有効である。肺血管抵抗の増大をきたす疾患としては、 E i senmenger 症候群などの先天性心疾患、成人呼吸促迫症候群（ARDS) などの低酸素血症をきたす疾患、肺線維症な— ど器質的な変化を伴う疾患、肺塞栓などの肺血管における血栓性疾患、原発性肺高血圧症、膠原病に合併する肺高血圧症などの肺高血圧をきたす疾患が挙げられる。

本発明はまた上記のプロスタグランジン I誘導体を有効成分として含む薬剤を肺血管抵抗の増加した患者に投与することを特徴とする肺循環改善方法を提供するものであるが、その投与方法は、プロスタグランジン I誘導体を成人に対して 0 . 0 1〜： L 0 O mg/人を 1日 1〜 3回投与する。

本発明の肺循環改善剤は、 1種または数種のプロスタグランジン I誘導体をそのまま用いても良いが、以下に示す添加剤を含む固形物の形で経口投与することもできる。

添加剤としては例えば賦形剤、例えば澱粉類、ラクト一ス、スクロース、葡萄糖、マンニトール、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム等：結合剤、例えば、澱粉類、デキストリン、アラビアゴム、トラガンド、メチルセルロース、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等：崩壊剤、例えば、緞粉類、ポリビニルピロリドン、結晶セルロース等、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシゥム、タルク等：着色剤、香料等があげられる。

本発明で用いるプロスタグランジン I誘導体は各種剤形により使用できるが、具体的には錠剤、糖衣錠、粉末、顆粒、トローチ剤、カプセル剤、丸剤、シロップ剤などの従来用いられる剤形が挙げられる。

また、殺菌溶液の形で非経口的に投与しても良く、また他の溶質、例えば液を等張にするに十分な塩化ナトリゥムまたはグルコース等を用いることもできる。本発明の肺循環改善剤は上記経口用の製剤の他、各種注射剤、座剤など非経口的にも幅広い投与法を応用できる。

【実施例】

以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、特にこれに限定されるものではない。

実施例 1 ィヌにおける他の血管拡張剤との比較検討：

麻酔犬にトロンボキサンァゴニストである U- 46619 を、 0. 3 g/kg/ 分の用量で持続注入することで肺動脈圧を上昇させた。ベラプロストナトリウム（100 、 300ng/kg/ 分）及びほぼ同等の血圧低下をきたす用量のプロスタグランジン E【 ( 0. 3 、 1 g/kg/分）、ニトログリセリン（3 、 10 g/kg/ 分）、二フエジピン（ 0. 3 、 1 g/kg/ 分）を静脈内に持続投与し、肺動脈圧及び全身血圧の低下、さらに肺血管抵抗及び体血管抵抗の減少を検討した。肺動脈圧ノ全身血圧比の変化を第 1図に、肺血管抵钪ノ体血管抵抗比の変化を第 2図に示す。第 1図および第 2図において、 B P Sはベラプロストナトリウムを、 P G E ,はプロスタグランジを、 G T Nはニトログリセリンを、 N I Fは二フエジピンを各々表す。また各々の縦軸の比は薬物投与前の値を 1としている。さらに、 *、 * *は p < 0 . 0 5 、 0 . 0 1対薬物投与前との比較（対応のある t検定）である。

両図から明らかなように、ベラプロストナトリゥムは肺動脈圧 / 全身血圧比、肺血管抵抗 / 体血管抵抗比をいずれも有意に低下させ、肺血管を選択的に拡張した。一方、プロスタグランジン E ニトログリセリンおよび二フエジピンにはこのような作用は認められなかった。産業上の利用可能性

本発明の肺循環改善剤は肺血管選択的な拡張作用を有しており、優れた効力と実用性を有する肺循環改善剤を提供する。

Claims

請求の範囲

I誘導体を有効成分とする肺循環改善剤。

2. プロスタグランジン I誘導体がプロスタグランジン I ₂誘導体である請求項記載の肺循環改善剤。

3. プロスタグランジン I誘導体が一般式（ I )

[式中、 R¹ は、

(A) COOR² ここで R² は、

1) 水素または薬理学的に受け入れられる陽イオン、

2 ) 炭素数 1〜 12の直鎖アルキルまたは炭素数 3 ~ 14の分岐アルキル

3) - Z -R³

ここで Zは原子価結合、または C_t H_2tで表される直鎖または分岐ァルキレンであり、 tは 1〜6の整数を示し、 R³ は炭素数 3〜 12のシクロアルキルまたはの 1〜 3個で置換された炭素数 3〜 12の置換シクロアルキルであり、は水素または炭素数 1〜 5のアルキル、

ここで、 nは 1 5の整数、

5 ) - Z - A r ¹

ここで Zは前記定義に同じ、 A r ' はフエニル、 α—ナフチル、 β — ナフチル、 2—ピリジル、 3—ピリジル、 4一ピリジル、 α—フリル、 3—フリル、 α—チェニル、 3—チェニルまたは置換フエニル（ここで置換基は少なくとも 1個の塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルォロメチル、炭素数 1 4のアルキル、ニトロ、シァノ、メトキシ、フエ二ル、フエノキシ、 ρ—ァセトアミドベンズアミド、一 CH = N— ΝΗ— C (=0) -NH₂ 、 -NH- C ( = 0) 一 Ph、 -NH- C (=0) - CH₃ または— NH— C (=0) -NH₂ であるもの）、

6) 一 C_t H_2t COOR⁴

ここで C_t H_{2 t}、 R⁴ は前記定義に同じ、

ここで C_t H R⁴ は前記定義に同じ、

8) 一 CH (R⁵ ) — C ( = 0) -R⁶

ここで R⁵ は水素またはべンゾィル、 R⁶ はフエニル、 p—プロモフェニル、 p—クロ口フエニル、 p—ビフエニル、 p—二トロフエニル、 P—べンズアミドフエ二ル、 2—ナフチル、

ここで、 Wは一CH = CH— - CH = C R⁷ —または、一 C三 C— であり、 R⁷ は水素または、炭素数 1 30の直鎖もしくは分岐アルキルまたはァラルキルであり、 pは 1 5の整数、または、

1 0) -CH (CH₂ OR⁸ ) 2

ここで R⁸ は炭素数 1 30のアルキルまたはァシル、

(B) - CH₂ OH

(C) 一 C ( = 0) N (R⁹ ) 2

ここで R⁹ は水素、炭素数 1 1 2の直鎖アルキル、炭素数 3 1 2の分岐アルキル、炭素数 3 1 2のシクロアルキル、炭素数 4 1 3のシク口アルキルアルキレン、フエニル、置換フエニル（ここで置換基は上記 (A) 5) の場合と同義）、炭素数？〜 12のァラルキルまたは一 S〇₂ R^ieを表わし、 R ^1Qは炭素数 1〜 10のアルキル、炭素数 3〜12のシグ口アルキル、フエニル、置換フエニル（ここで置換基は上記（A) 5) の場合と同義）、炭素数 7〜 1 2のァラルキルを表わし、 2つの R⁹ は同一でも異なっていてもよいが、一方が— S0₂ R ^IQを表わす場合は他の R⁹ は一 S0₂ R^1Qではないものとする、または、

(D) — CH₂ OTHP (THPはテトラヒドロビラ二ル基）であり、 Aは、

1) 一 (CH₂ ) _m 一

2) - CH = CH- CH₂ 一

3) 一 CH₂ — CH=CH -

5) - CH = CH -

6) -O-CH2 一または

7) — C三 C一であり、

ここで、 mは 1から 3の整数を示し、

Yは、水素、炭素数 1~4のアルキル、塩素、臭素、フッ素、ホルミル、メトキシまたはニトロであり、

Bは、

— X一 C (R¹¹) (R¹²) OR¹³ .

ここで、 R ¹¹は水素、または炭素数 1〜4のアルキルであり、 R ¹³は水素、炭素数 1〜14のァシル、炭素数 6〜 1 5のァロイル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、 1—エトキシェチルまたは t—ブチルであり、 Xは、

1 ) 一 CH₂ -CH₂ 一

2) - CH = CH-

3) - C三 C—であり、

R¹²は、

2 ) - Z - A r

3) - C c H_2tOR ¹⁴

ここで C_t H_{2 t}は前記定義に同じ、 R¹⁴は炭素数 1〜6の直鎖アルキル、炭素数 3〜6の分岐アルキル、フエニル、少なくとも 1個の塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルォロメチル、炭素数 1〜4のアルキル、ニトロ、シァノ、メトキシ、フエニルもしくはフエノキシ置換したフェニル、シクロペンチル、シクロへキシル、または、炭素数 1〜4の直鎖アルキルの 1〜 4個で置換されたシクロペンチルまたはシクロへキシルを表わし、または、

4) — Z— R³

ここで Z、 R³ は前記定義に同じ、または、

5) -Ct H_2t - CH=C (R¹⁵) R¹⁶

ここで H_2tは前記定義に同じ、 R¹⁵、 R¹⁶は水素、メチル、ェチル、プロピル、またはブチルを表わし、または、

6) -Cu H_2u - C三 C一 R¹⁷

ここで uは 1〜7の整数であり、 Cu H_2uは直鎖または分岐アルキレンを表わし、 R¹⁷は炭素数 1〜6の直鎖アルキルを表わし、

Eは、水素、または— OR¹⁸

ここで R ¹⁸は炭素数 1〜 12のァシル、炭素数 7〜 15のァロイルまたは R ² (ここで R² は前記定義に同じ）を表わし、

一般式は d体、 1体または d 1体を表わす]

で表わされる 4， 8—イン夕一 m—フエ二レンプロスタグランジン I ₂ 誘導体または薬理学的に許容し得るその塩である請求項 1記載の肺循環改善剤。

4. プロスタグランジン I誘導体がベラプロスト又はその塩である請求項 1記載の肺循環改善剤。

5. プロスタグランジン I誘導体がァ夕プロスト、イロプロスト、クリンプロスト、シプロステン、ナクサプロステン、夕プロステン、シカプロスト、ピミルプロスト、 CH— 169または C S 570である請求項 1記載の肺循環改善剤。

6. プロスタグランジン I誘導体を有効成分として含む薬剤を肺血管抵抗の増加した患者に投与することを特徴とする肺循環改善方法。

7. 0. 0 1- 10 OmgZ人のプロスタグランジン I誘導体を 1日 1〜 3回投与する請求項 6記載の肺循環改善方法。

8. プロスタグランジン I誘導体がプロスタグランジン I ₂誘導体である請求項 6 記載の肺循環改善方法。

9. プロスタグランジン I誘導体が」般式（ I)

[式中、 R ¹ は、

(A) C〇〇R² ここで R² は、

1 ) 水素または薬理学的に受け入れられる陽イオン、

2 ) 炭素数 1 1 2の直鎖アルキルまたは炭素数 3 1 4の分岐アルキル

3 ) - Z - R³

ここで Zは原子価結合、または C _T H_{2 T}で表される直鎖または分岐ァルキレンであり、 tは 1 6の整数を示し、 R³ は炭素数 3 1 2のシクロアルキルまたは R⁴ の 1 ~ 3個で置換された炭素数 3 1 2の置換シクロアルキルであり、 R⁴ は水素または炭素数 1 5のアルキル、

4) - (CH₂ CH₂ 〇） n CH₃

ここで、 nは 1 5の整数、

5 ) — Z— A r ¹

ここで Zは前記定義に同じ、 A r ¹ はフエニル、 α—ナフチル、 β— ナフチル、 2 —ピリジル、 3—ピリジル、 4一ピリジル、ひ一フリル、 ]3—フリル、 α—チェニル、 3—チェニルまたは置換フエニル（ここで置換基は少なくとも 1個の塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルォロメチル、炭素数 1 4のアルキル、ニトロ、シァノ、メトキシ、フエ二ル、フエノキシ、 ρ—ァセトアミドベンズアミド、一 CH = N— ΝΗ— C ( =〇） -NH₂ - H- C ( =〇）一 Ph -NH- C (=0) — CH₃ または一 NH— C (=〇） -NH₂ であるもの）、

6) - C _T H_{2 T} COOR⁴

ここで C _T H R⁴ は前記定義に同じ、

7 ) 一 C _T H_{2 T}N (R⁴ ) 2

ここで C _T H_{2 T} R⁴ は前記定義に同じ、

8) 一 CH (R⁵ ) — C (=0) 一 R⁶

ここで R⁵ は水素またはべンゾィル、 R⁶ はフエニル、 p—プロモフェニル、 p—クロ口フエニル、 p—ビフエニル、 p—二トロフエニル、 P—べンズアミドフエニル、 2—ナフチル、

ここで、 Wは— CH = CH—、 - CH=€ R⁷ 一または、 —C三 C一であり、 R⁷ は水素または、炭素数 1〜 30の直鎖もしくは分岐アルキルまたはァラルキルであり、 pは 1〜5の整数、または、

10) -CH (CH₂ OR⁸ ) 2

ここで R⁸ は炭素数 1〜 30のアルキルまたはァシル、

(B) -CH₂ OH

(C) — C ( =〇） N (R⁹ ) ₂

ここで R⁹ は水素、炭素数 1〜 12の直鎖アルキル、炭素数 3〜 12の分岐アルキル、炭素数 3〜 12のシクロアルキル、炭素数 4〜13のシク口アルキルアルキレン、フエニル、置換フエニル（ここで置換基は上記 (A) 5) の場合と同義）、炭素数 7〜 12のァラルキルまたは— S〇₂ R^ieを表わし、 R^1Qは炭素数 1〜 10のアルキル、炭素数 3〜12のシク口アルキル、フエニル、置換フエニル（ここで置換基は上記（A) 5) の場合と同義）、炭素数 7〜 12のァラルキルを表わし、 2つの R⁹ は同一でも異なっていてもよいが、一方が— S〇₂ R ¹⁽¹を表わす場合は他の R⁹ は一 S〇₂ R ^eではないものとする、または、

1) ― (CH₂ ) _m 一

2) -CH=CH-CH₂ 一

3) - CH₂ - CH=CH-

4) — CH₂ - O— CH₂ -

5) — CH=CH—

6) —〇一 CH₂ —または

7) — C三 C一であり、

ここで、 mは 1から 3の整数を示し、

Bは、 — X - C (R ^{1 l}) (R¹-) OR ¹³

ここで、 R ¹¹は水素、または炭素数 1〜4のアルキルであり、 R ¹³は水素、炭素数 1〜 1 4のァシル、炭素数 6〜 1 5のァロイル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、 1—エトキシェチルまたは t 一ブチルであり、 Xは、

1 ) - CH₂ - CH₂ ―

2 ) — CH=CH—

3) — C三 C—であり、

R¹²は、

1 ) 炭素数 1〜 1 2の直鎖アルキル、炭素数 3〜 1 4·の分岐アルキルまたは、

2) - Z -A r ²

ここで Zは前記定義に同じ、 A r ² はフエニル、ひ一ナフチル、 β — ナフチル、または少なくとも 1個の塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルォロメチル、炭素数 1〜4のアルキル、ニトロ、シァノ、メトキシ、フエニルもしくはフエノキシ置換したフエニルを表わし、または、

3) - C _t H_{2 t}OR ¹⁴

ここで Ct H_{2 t}は前記定義に同じ、 R¹⁴は炭素数 1〜6の直鎖アルキル、炭素数 3〜 6の分岐アルキル、フエニル、少なくとも 1個の塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルォロメチル、炭素数 1〜4のアルキル、ニトロ、シァノ、メトキシ、フエニルもしくはフエノキシ置換したフェニル、シクロペンチル、シクロへキシル、または、炭素数 1〜4の直鎖アルキルの 1〜4個で置換されたシクロペンチルまたはシク口へキシルを表わし、または、

4) 一 Z - R³

ここで Z、 R³ は前記定義に同じ、または、

5) -C t H₂,-CH=C (R ¹⁵) R ¹⁶

ここで C _t は前記定義に同じ、 R ^{l 5}、 R¹⁶は水素、メチル、ェチル、プロピル、またはブチルを表わし、または、 6) -Cu H_2u - C三 C一 R'⁷

Eは、水素、または一 OR ¹⁸

一般式は d体、 1体または d 1体を表わす]

で表わされる 4， 8—インター m—フエ二レンプロスタグランジン I ₂ 誘導体または薬理学的に許容し得るその塩である請求項 6記載の肺循環改善方法。

10. プロスタグランジン I誘導体がベラプロスト又はその塩である請求項 6記載の肺循環改善方法。

1 1. プロスタグランジン I誘導体がァ夕プロスト、イロプロスト、クリンプロスト、シプロステン、ナクサプロステン、夕プロステン、シカプロスト、ピミルプロスト、 CH— 169または C S 570である請求項 6記載の肺循環改善方法