WO1998031661A1 - Derives de benzamidine - Google Patents

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Masaru Takayanagi
Kazuyuki Sagi
Tadakiyo Nakagawa
Masahiro Yamanashi
Takashi Kayahara
Shunji Takehana
Yumiko Fukuda
Mitsuo Takahashi
Masataka Shoji
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Ajinomoto Co., Inc.
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    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the present invention provides a novel orally administrable benzamidine derivative showing reversible inhibition of activated blood coagulation factor X to exhibit a potent anticoagulant effect and a blood coagulation inhibitor or a thrombus or embolus containing them as an active ingredient. Prevention of diseases * Related to therapeutic agents.
  • the above-mentioned diseases to be applied include diseases in cerebrovascular disorders such as cerebral infarction, cerebral thrombosis, cerebral embolism, transient ischemic attack (TIA), subarachnoid hemorrhage (vascular spasm), acute and chronic myocardial infarction, unstable Diseases in ischemic heart disease such as angina pectoris, coronary thrombolysis, diseases in pulmonary vascular disorders such as pulmonary infarction, pulmonary embolism, peripheral arterial occlusion, deep vein thrombosis, generalized intravascular coagulation, and artificial Thrombosis after angioplasty and valve replacement, reocclusion and restenosis after coronary artery bypass surgery, percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA) or percutaneous transluminal coronary revascularization (PTCR) Examples include reocclusion and restenosis after revascularization, and thrombus formation during extracorporeal circulation.
  • PTCA percutaneous transluminal coronary angioplasty
  • thromboembolic diseases such as myocardial infarction, cerebral thrombosis, and peripheral arterial thrombosis tend to increase year by year, and the importance of their treatment is increasing.
  • Anticoagulant therapy together with fibrinolytic therapy and antiplatelet therapy, plays a part in medical treatment in the treatment and prevention of thrombosis.
  • antithrombin drugs have been developed as thrombus formation inhibitors.Thrombin not only controls the activation of fibrinogen to fibrin, which is the final stage of the coagulation reaction, but also activates platelets. It was also known that its inhibition was associated with a risk of bleeding because of its deep involvement in aggregation.
  • oral bioadministration has low bioavai labi liability, and currently, thrombin inhibitors that can be administered orally are listed above. It has not been.
  • Activated blood coagulation factor X is located at the confluence of extrinsic and intrinsic coagulation cascade reactions and is located upstream of thrombin, so that inhibition of this factor is more efficient than thrombin inhibition. There is a possibility that the coagulation system can be specifically inhibited [THROMBOS IS RESEARCH, Vol. 19, pp. 339-349, 1989]. Disclosure of the invention
  • the present invention aims to provide a compound having an excellent activated blood coagulation factor X inhibitory action.
  • An object of the present invention is to provide a compound having an inhibitory action specific to activated blood coagulation factor X which can be orally administered.
  • An object of the present invention is to provide an anticoagulant or a prophylactic / therapeutic agent for thrombus or embolus containing the above compound.
  • the present inventors conducted various ⁇ researches, and as a result, showed that a specific novel benzamidine derivative had an excellent inhibitory effect on activated blood coagulation factor X, based on thrombosis and embolism. They have found that they are useful as preventive and therapeutic agents for various diseases, and have completed the present invention. That is, the present invention is a benzamidine derivative represented by the following general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an anticoagulant containing them as an active ingredient.
  • L represents any organic group of the formula from (2) (5) c X
  • W is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an aryl group having 4 to 10 carbon atoms, an aralkyl group having 5 to 12 carbon atoms or A carboxylalkylsulfonyl group having 2 to 4 carbon atoms; in formula (3), either D or D 'represents a bond to Y in the general formula (1), and the other represents a hydrogen atom ,
  • X represents a hydrogen atom, a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, or a methyl, ethyl or benzyl group which may have a substituent.
  • the group include a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group having 2 to 10 carbon atoms, an alkylsulfonyloxy group having 1 to 6 carbon atoms, a piperidyloxy group, an amidinopiperidyloxy group, and a carbon number?
  • X and W may combine to form a ring, and in this case, one W—X— represents an ethylene group, a trimethylene group or a tetramethylene group.
  • V is a hydrogen atom, a phenyl or benzyl group having a substituent, a benzenesulfonyl optionally having a substituent, 2 —Naphthalenesulfonyl, camphorsulfonyl, cinnamoyl, piperidinecarbonyl, phenylacetyl, quinuclidinylaminoacetyl, quinuclidinylmylacecetyl, indolecarbonyl, pyridinecarbonate, fujylthiocarbonyl or benzimimi It represents a doyl group or an optionally substituted alkylsulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • V is a substituted benzoyl group, an optionally substituted 2-naphthalenesulfonyl, camphorsulfonyl, cinnamoyl, piperidinecarbonyl, phenylacetyl, quinyl It represents clidinylaminoacetyl, quinuclidinyl mylacetyl, indolecarbonyl, phenylthiocarbonyl, or benzimidoyl group, or an alkane sulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent.
  • V represents an aryl group having 4 to 10 carbon atoms which may have a substituent.
  • the substituent may be a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, or a carbamoyl group.
  • L is an organic group of any of formulas (2) to (4), or V represents an organic group of the following formula (6).
  • R 1 represents a hydrogen atom, an alkoxycarbonyl group or a methyl group.
  • R 2 represents a hydrogen atom, a methyl group, a butyl group, a benzyl group, an aminobutyl group, a hydroxycarbonylethyl group, a hydroxycarbonylpropyl group or an imidazolylmethyl group, and
  • R 3 represents a hydrogen atom or Indicates a pyridyl group.
  • Y represents one of the following equations (7), (8), (9), (10) or (11).
  • n represents an integer of 1 to 3.
  • Z represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a halogeno group, or any of the following formulas (1 2 1), (1 2 2), and (1 2 3).
  • R 4 is either a carboxyl group or an aryl group having 4 to 10 carbon atoms
  • R 5 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • R 6 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or carbon number. Any one of an alkoxy group having 1 to 7 ; and R 7 represents any one of a hydrogen atom and an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • L represents any one of the organic groups of the formulas (2) to (5)
  • W is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and a carbon atom of 4 Represents an aryl group having up to 10 or an aralkyl group having 5 to 12 carbon atoms
  • W represents a hydrogen atom in the formulas (3) and (5)
  • D represents a general formula (1) in the formula (3).
  • X represents a hydrogen atom, a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxyquincarbon group, or an optionally substituted methyl, ethyl or benzyl group, and in the case of having a substituent, the substituent is a carboxyl group C2-7 alkoxycarbonyl group, C1-6 alkylsulfonyloxy group, piperidyloxy group, carbon number?
  • an alkoxycarbonylpyrrolidyloxy group, an amidino group, a hydroquinine group, a halogeno group, an indolyl group or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and X and W in the formula (2) May form a ring together, in which case one W—X— represents an ethylene group, a trimethylene group or a tetramethylene group,
  • V is a hydrogen atom, a benzoyl group having a substituent, benzenesulfonyl optionally having a substituent, 2-naphthalenesulfonyl, Camphorsulfonyl, cinnamoyl, piperidinecarbonyl, phenylacetyl, quinuclidinylaminoacetyl, quinuclidinimilacetyl, indolecarbonyl, phenylthiocarbonyl or benzy A midyl group or an alkylsulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent;
  • V is a substituted benzoyl group, an optionally substituted 2-naphthalenesulfonyl, camphorsulfonyl, cinnamyl, piperidinecarbonyl, phenylacetyl, A quinuclidinylaminoacetyl, quinuclidinyl mylacetyl, indolecarbonyl, phenylthiocarbonyl or benzimidoyl group or an optionally substituted alkane sulfonyl group having 6 to 6 carbon atoms;
  • V represents an aryl group having 4 to 10 carbon atoms which may have a substituent;
  • the substituent when V has a substituent, may be a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, C1 to C7 mono- or dialkyl C2 to C7 mono- or dialkyl C2 to C7 mono- or dialkylamidino group, C2 to C7 mono- or dialkylamidino group, C1 to C8 acyl group, halogeno group, amino group, C1 6 to 6 mono or dialkylamino group, 4 to 6 carbon atom arylamino group, 2 to 7 carbon atom alkoxycarbamino group, 1 to 3 carbon atom aminoalkyl group, 2 to 7 carbon atom mono or dialkylamino Alkyl group, N-alkyl-N-alkoxy force having 4 to 10 carbon atoms Luponylaminoalkyl group, piperidyloxy group, iminoalkylpiperidyloxy group having 7 to 10
  • iminoalkylpyrazinecarbonyl group piperazinesulfonyl group, 6-9 carbon atoms iminoalkylpiperazinesulfonyl group, benzylsulfonylamino group, 6 ⁇ 9 carbon piperidylalkyl group, 8 ⁇ 12 carbon atoms
  • Iminoalkylpiperidylalkyl group, C6-C9 piperididenealkyl group, C8-C12 iminoalkylpiperididenealkyl group, guanidino group, phosphono group, C2-C9 dialkoxyphosphoryl group A monoalkoxyhydroxyphosphoryl group having 1 to 4 carbon atoms, an aminoethyloxy group,
  • Y represents any one of formulas (7), (8), (9), (10) and (11); in formula (7), n is 1 or 2; n is 1 and
  • Z represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a halogeno group, or the formula (12-1), wherein R 4 represents a carboxyl group or a carbon atom having 4 to 1 carbon atoms;
  • R 4 represents a carboxyl group or a carbon atom having 4 to 1 carbon atoms;
  • the substituent is a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a carbamoyl group, an amidino group, an acetyl group, a bromine atom, an amino group, Methylamino group, t-butoxycarbonylamino group, aminomethyl group, (methinoleamino) methyl group, (Nt-butoxycarbonyl N-methylamino) methyl group, 4-piperidyloxy group, 1-acetoimidyl 4-pyridyloxy group, 3-pyrrolidyloxy group, 1-t-butoxycarboxyl 3-pyrrolidyloxy group, 2-carboxyethenyl group, 21- (ethoxyquincarbonyl) ethenyl group, dimethylcarbamoyl group, N-ethyl- N-methylcarbamoyl group, 2-imidazol
  • a benzamidine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof which is a hydrogen atom, a hydrogen atom, a methyl group or a benzyl group, is preferred.
  • the substituent is a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxygalbonyl group, an ethanesulfonyloxy group, a butanesulfonyloxy group, a 4-pi ⁇ ⁇ Ziroxy group, 1
  • benzamidine derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof it is any of a hydrogen atom, an iodine atom, a methyl group, a 2-oxoboxyl group or a 2- (2-furyl) 1-2-oxoethyl group.
  • Preferred are benzamidine derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • L represents an organic group of the formula (2)
  • W force ⁇ a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and 4 to 10 carbon atoms Represents an aryl group or an aralkyl group having 5 to 12 carbon atoms
  • X force ⁇ A hydrogen atom, a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxyquincarbon group, or an optionally substituted methyl, ethyl or benzyl group, and when having a substituent, the carboxyl group
  • Alkoxycarbonylbiperidyloxy group C6-8 piperidylalkyl group, C8-11 iminoalkylpiperidylalkyl group, C9-15 alkoxycarbonylbiperidylalkynole group, Pyrrolidyloxy group, carbon number 6
  • ⁇ is a hydrogen atom, a substituted group: ⁇ / yl group, an optionally substituted benzenesulfonyl, 2-naphthalenesulfonyl, camphorsulfonyl, cinnamoyl, piperidinecarbonyl, phenylacetyl A quinuclidinylaminoacetyl, quinuclidinyl mylacetyl or an alkensulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent;
  • V has a substituent
  • examples of the substituent include a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, an aminoamino group having 1 to 3 carbon atoms, an alkylaminoalkyl group having 2 to 7 carbon atoms, and a carbon atom having 4 carbon atoms.
  • N-alkyl-N-alkoxycarbonylaminoamino groups piperidyloxy groups, carbon number?
  • 10 to 10 iminoalkylbiperidylloquine groups 8 to 14 carbon atoms of alkoxycarbonylbiperidyloxy group, pyrrolidyloxy group, 6 to 9 carbon atoms of iminoalkylpyrrolidyloxy group, carbon number?
  • V represents an organic group of the formula (6), wherein R 1 represents a hydrogen atom, an alkoxycarbonyl group or a methyl group, and R 2 represents a methyl group, a butyl group, a benzyl group, an aminobutyl group. R 3 represents a hydrogen atom, and R 3 represents a hydrogen atom.), A hydroxycarbonylethyl group, a hydroxycarbonylpropyl group, or an imidazolylmethyl group.
  • Y represents any one of the formulas (7), (8), (9), (10), and (11); in the formula (7), n is 1 or 2, and in the formula (8), n is 1 and
  • Z represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a halogeno group, or the formula (12-1); in the formula (12-1), R 4. Is a carboxyl group or a carbon atom having 4 to 6 carbon atoms; A benzamidine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which represents any of the 10 aryl groups, is preferred.
  • the substituent is a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxyquin carbonyl group, an aminocarbonyl group, an amidino group, an acetyl group, a bromine atom, an amino group , Methylamino group, t-butyncarbylamino group, aminomethyl group, (methylamino) methyl group, (N_t-butoxycarbonyl-1-N-methylamino) methyl group, 4-piperidyloxy group, 1-acetate Benzamidine, which is any of toimidoyl-1, 4-piperidylloquine, 3-pyrrolidylloquine, 1-t-butoxycarbonyl-13-pyrrolidylloquine, 2-carboxylethenyl, and 21- (ethoxycarbonyl) ethenyl A derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferred.
  • the substituent is a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxyquincarbonyl group, an ethanesulfonyloxy group, a butanesulfonyloxy group, a 4-piperidyloxy group.
  • benzamidine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof which is any of doyl-3-pyrrolidyloxy groups, is preferred.
  • Z is a hydrogen atom, an iodine atom, a methyl group, a 2-carboxyl 2-oxoethyl group, a 2- (2-furyl) -12-oxoethyl group, or a benzamidine derivative. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferred.
  • L represents an organic group of the formula (2) or the formula (4)
  • W represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • X represents a hydrogen atom, a carboxyalkyl group having 2 to 3 carbon atoms, or an alkoxycarbonylalkyl group having 3 to 6 carbon atoms,
  • V represents a benzoyl, pyridinecarbonyl or piperidine group having a substituent, and the substituent includes a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, a carbamoyl group, and a carbon number.
  • Y represents Formula (7), wherein n represents an integer of 1,
  • R 51 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • R 6 is a hydrogen atom, any of an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an alkoxy group having 1 to 7 carbon atoms
  • R 7 is a hydrogen atom. Or any of alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms.
  • L represents an organic group of the formula (2)
  • W represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • X represents a hydrogen atom, a carboxyalkyl group having 2 to 3 carbon atoms or an alkoxycarbonylalkyl group having 3 to 6 carbon atoms,
  • N represents a benzoyl, pyridinecarbonyl or piperidine group having a substituent, and the substituent may be a bamoyl group, a mono- or dialkyl group having 2 to 7 carbon atoms, or amidino group;
  • 6 to 10 alkoxy groups 3 to 8 carbon atoms, alkyl group, 4 to 10 carbon atoms Rusulfonyl group, carbon number? ⁇ 10 iminoalkylpiperazinecarbonyl groups, 6 ⁇ 9 carbon atoms, iminoalkylpiperazinesulfonyl groups, 6 ⁇ 9 carbon atoms, piperidylalkyl groups, 8 ⁇ 12 carbon atoms, iminoalkylpiperidylalkyl groups, 6 ⁇ carbon atoms
  • L represents an organic group of the formula (2)
  • W in the formula (2) represents a hydrogen atom or a methyl group
  • V represents 11- (pyridyl) -piperidine-1-4-carbonyl group or a benzoyl group having a substituent, and the substituent is a dialkyl alkamoyl group having 3 to 7 carbon atoms, a dialkyl group having 3 to 7 carbon atoms, or a dialkyl having 3 to 7 carbon atoms.
  • Y represents the formula (7), and in the formula (7), n represents an integer
  • Preferred is a benzamidine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Z is a hydrogen atom, and represents the formula (12-2-1).
  • L represents an organic group of the formula (2)
  • W represents a hydrogen atom, X-force, a hydrogen atom, and a carboxyl having 2 to 3 carbon atoms.
  • V represents 11 (4-pyridyl) piperidine-14-carbonyl group or a benzoyl group having a substituent at the para-position, and the substituent is a dimethylcarbamoyl group; (Pyrrolidine-1-yl) carbonyl group, N, N-dimethylamidino group, (pyrrolidine-1-yl) (imino) methyl group, benzoyl group, 11-pyrrolidyl group, 4-pyridylamino, 11-acetimi Doyle 4-piperidyloxy, 4-pyridylethynole, guanidino,
  • Y represents Formula (7), wherein n represents an integer of 1,
  • L represents an organic group of the formula (2)
  • W represents a hydrogen atom in the formula (2)
  • X force ⁇ represents a carboxyalkynole group having 2 to 3 carbon atoms or an alkoxy force luponylalkyl group having 3 to 6 carbon atoms,
  • V represents a benzoyl, pyridinecarbonyl or piperidinecarbonyl group having a substituent at the meta or para position, wherein the substituent is a mono- or dialkylamidino group having 2 to 7 carbon atoms, such as a pyridyl group; Carboxyl group, amidino group, dialkylaminocarbonyl group having 3 to 6 carbon atoms, dialkylaminosulfonyl group having 3 to 6 carbon atoms, imidazoline-1-yl-amino group, pyrrolidyl group, piperidyloxy group, carbon number? ⁇ 10 iminoalkylpiperidylloquine groups,
  • Y represents the formula (7), and in the formula (7), n represents an integer of 1.
  • Z is a 2-acetamido-2-ethoxycarbonylethenyl group, a 2-acetamido-2-methoxycarbonylethenyl group, a 2-acetamido-2-carboxyethenyl group, or A benzamidine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is any of 2-carboxy-2-oxoethyl groups, is preferred.
  • V represents a benzoyl, pyridincarbonyl or piperidinecarbonyl group having a substituent at the para position, and the substituent includes an amidino group, a carboxylic acid group, and a dimethylamino group.
  • a benzamidine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof which is any one of a rupoyl group, a 1-pyrrolidylcarbonyl group, a 4-piperidyloxy group, and an 11-acetoimidoyl-14-piperidyloxy group, is preferable.
  • L represents an organic group of the formula (2)
  • X force A benzyl group having a substituent, wherein the substituent is a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, an alkylsulfonyloxy group having 1 to 6 carbon atoms, a piperidyloxy group, a carbon atom having 7 to 10 carbon atoms.
  • Iminoalkylpibelidyloxy group C8-C14 alkoxycarbobilpiperidyloxy group, C6-C8 piperidylalkyl group, C8-C11 iminoalkylpiperidylalkyl Group, alkoxy group having 9 to 15 carbon atoms, carbonylylpyridylalkyl group, lipidyloxy group, iminoalkylpyrrolidyloxy group having 6 to 9 carbon atoms, alkoxycarbonylpyrrolidyloxy group having 7 to 13 carbon atoms, amidino group, Benzyloquine group Ruponyl group, hydroxy group, halogeno group, amidinopiperidyloxy group or C1-C3 alkyl group Given
  • V hydrogen atom, 2-naphthalenesulfonyl, camphorsulfonyl, cinnamoyl, piperidinecarbonyl, phenylacetyl, quinuclidinylaminoacetyl, quinuclidinylmylacetyl, indolecarbonyl, phenylthiocarbonyl , Pyridinecarbonyl, piperidinecarbonyl or benzimidyl
  • Y represents Formula (7), wherein n represents an integer of 1,
  • a benzamidine derivative or a pharmaceutical thereof wherein Z represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a halogeno group, or any one of the formulas (12-1), (12-2), and (12-3)
  • the salts are acceptable.
  • X represents a benzyl group having a substituent, and the substituent is a carboxy group, an alkoxycarbinole group having 2 to 7 carbon atoms, an alkylsulfonyloxy group having 1 to 6 carbon atoms, Lysyloxy group, iminoalkylpyridyloxy group having 7 to 10 carbon atoms, alkoxycarbonylbiperidyloxy group having 8 to 14 carbon atoms, piperidylalkyl group having 6 to 8 carbon atoms, and 8 to 11 carbon atoms
  • ⁇ is a hydrogen atom, benzenesulfonyl, 2-naphthalenesulfonyl, camphor-sulfonyl, cinnamyl, piperidinecarbonyl, phenylacetyl, quinuclidinylaminoacetyl, quinuclidinylmylacetyl or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms A sulfonyl group,
  • Y represents Formula (7), wherein n represents an integer of 1,
  • Example 79 the compounds of Example 79, Example 21 and Example 206 are preferred.
  • amidino group in the compound of the general formula (1) may be protected by a suitable protecting group.
  • alkyl may include a branch or a ring.
  • alkyl groups It contains a quinlmethyl group and the like.
  • the aryl means not only an aromatic hydrocarbon ring group but also a heteroaromatic ring group having 1 to 3 heteroatoms selected from 0, N and S.
  • Specific examples of aryl groups include phenyl, pyridyl, imidazolinole, and pyrrolyl groups.
  • arylalkyl groups include 2- (4-pyridyl) vinyl groups.
  • dialkylamidino group means an N, N-dialkylamidino group or an N, N ′ dialkylamidino group.
  • two alkyl groups may be combined to form a ring. Also, at this time, one of CH 2 is 0,
  • a dialkyl carbamoyl group includes a pyrrolidine-11-carboxy group
  • a dialkylamidino group includes a 2-imidazoline-12-yl group
  • (pyrrolidine-11-yl) (imino) methyl includes an imidazoline-12-amino group and the like.
  • acyl includes not only alkylcarbonyl but also arylcarbonyl.
  • the acyl group having 1 to 8 carbon atoms includes a benzoinole group and the like.
  • Alkoxy means not only alkyloxy but also aryloxy and aralkyloxy.
  • the alkoxy group includes a cyclohexyloxy group, a phenoxy group, and the like
  • the alkoxycarbinole group includes a benzyloxylponyl group and the like.
  • aryl means not only an aromatic hydrocarbon ring group but also an aromatic heterocyclic group.
  • Specific examples of the arylalkenyl group include a 2- (4-pyridyl) vinyl group.
  • the dialkylamidino group means an N, N-dialkylamidino group and an N, N'-dialkylamidino group. Two alkyl groups may be combined to form a ring in the rubamoyl group, the dialkylamidino group, the dialkylamino group, and the dialkylaminoalkyl group. No.
  • a specific example of a dialkylalkylrubamoyl group is a 1-pyrrolidine group
  • a specific example of a dialkylamidino group is a 2-imidazoline-12-yl group.
  • Alkoxy means not only alkyloxy but also aryloxy.
  • specific examples of the alkoxycarbonylbiperidyloxy group include a 1-phenoxycarbonyl-14-piperidyloxy group.
  • the compound of the present invention may have an asymmetric carbon, and the compound of the present invention may be a mixture of various stereoisomers such as geometric isomers, tautomers, and optical isomers, or an isolated one. included.
  • V represents a benzoyl group having a substituent, or a cinnamoyl group, a piperidinecarbonyl group, a phenylacetyl group which may have a substituent, or a compound represented by the formula (6)
  • amide (15) is reacted with an acylating agent in the presence of a base such as diisopropylethylamine, for example, using dichloromethane or the like as a solvent. 16) can be obtained.
  • the solvent when V is represented by an optionally substituted alkanesulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms, a benzenesulfonyl group, or a naphthalenesulfonyl group, the solvent may be, for example, dimethyl.
  • the amide (16) can be obtained by allowing a sulfonating agent to act on the amine (15) using formamide or the like in the presence of a base such as triethylamine.
  • the amide (17) thus obtained is reacted with an alcohol such as ethanol containing a hydrogen halide such as chloride, for example, and then reacted with ammonia to convert the cyano group to an amidino group. And can be converted.
  • an alcohol such as ethanol containing a hydrogen halide such as chloride, for example
  • ammonia to convert the cyano group to an amidino group.
  • a benzamidine derivative (18) in which Y in the general formula (1) is represented by the above formula (7) and Z is a hydrogen atom can be produced.
  • Z is represented by a 2-oxo-12-carboxyethyl group
  • 5-cyano-2-phenol phenol is used as a starting material.>
  • 4-benzobenzonitrile is used.
  • the derivative (lv 9) is obtained, the derivative (lv 9) is condensed with, for example, methyl 2-acetylamino acrylate by a reaction such as Heck reaction to lead to the acrylic acid derivative (20). it can.
  • the cyano group is converted into an amidino group, and hydrolysis of the ester site and the enamino site on the 4-position substituent is performed simultaneously, whereby Y in the formula (1) is represented by the formula (7).
  • Z is a 2-oxo-12-carboxyethyl group, and a benzamidine derivative (21) can be produced.
  • the ketone of (25) may be converted to, for example, acetal and protected before reaction.
  • a benzamidine derivative in which Y in the general formula (1) is represented by the above formula (7) and Z is a hydrogen atom is obtained. be able to.
  • Hal represents a halogen atom c (Production method when L represents the above formula (5))
  • a carboxylic acid (27) is prepared, activated by, for example, reacting octaethyl formate in the presence of a base, and amide by reacting with an appropriate amine. (28) can be obtained.
  • a cyano group into an amidino group in the same manner as described above, a benzamidine derivative in which Y in the general formula (1) is represented by the above formula (7) and Z is a hydrogen atom can be obtained.
  • the benzamidine derivative of the present invention can also be produced by the following steps.
  • an aminoalkyl alcohol (29) protected with nitrogen, for example, by a benzyloxycarbonyl group or a t-butoxycarbonyl group, and 3_cyano-15-phenylphenol are used as a solvent, for example, using THF or the like.
  • the benzonitrile derivative (30) can be obtained by reacting, for example, an azodicarbonyl compound such as acetyl azodicarboxylate in the presence of phenylphosphine or the like.
  • the amine (31) can be obtained by deprotecting the protecting group on the nitrogen of the obtained benzonitrile derivative (30) in an acidic solution such as a dioxane solution of 4N hydrogen chloride. .
  • X represents a carboxyalkyl group having 2 to 3 carbon atoms or an alkoxycarbonylalkyl group having 3 to 6 carbon atoms.
  • condensation with the carboxylic acid (32) is carried out by reacting the amine (31) with a condensing agent in the presence of a base such as triethylamine, for example, using dichloromethane or the like as a solvent. (3 3) can be obtained.
  • the amide (33) thus obtained is condensed with an acrylic acid derivative such as methyl 2-acetoamidoacrylonitrile using, for example, acetonitrile as a solvent, for example, by a reaction such as Heck reaction. 4) can be led.
  • the acrylic acid derivative (34) is reacted with an alcohol such as ethanol containing a hydrogen halide such as hydrogen chloride, and then reacted with an ammonium salt such as ammonium carbonate to form a cyano group. Can be converted to an amidino group.
  • an alcohol such as ethanol containing a hydrogen halide such as hydrogen chloride
  • an ammonium salt such as ammonium carbonate
  • Z is the formula - c which can be produced Benzuamijin derivative (35) represented by (1 2 3)
  • the compound represented by the general formula (1) and a salt thereof produced in this manner can be obtained by known separation and purification means such as extraction, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, transfusion, It can be isolated and purified by chromatography and the like.
  • the salt of the benzamidine derivative represented by the general formula (1) may be a pharmaceutically acceptable salt, for example, mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, lactic acid, and the like.
  • Acid addition salts with organic acids such as salicylic acid, mandelic acid, citric acid, oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, tannic acid, malic acid, tosylic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, etc. .
  • the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof is administered as it is or as various pharmaceutical compositions.
  • Such pharmaceutical compositions may be in the form of tablets, powders, pills, granules, capsules, suppositories, solutions, dragees, or depots, for example, using ordinary formulation auxiliaries. It can be manufactured according to the usual method.
  • tablets may be prepared by converting the active ingredient of the present invention, a benzamidine derivative, into a known trapping substance, for example, an inert diluent such as lactose, calcium carbonate or calcium phosphate, gum arabic, and gum arabic.
  • Binders such as starch or gelatin, alginic acid, swelling agents such as corn starch or pregelatinized starch, sweeteners such as sucrose, lactose or saccharin, ⁇ flavoring agents such as palm mint, cocoa oil or chili, magnesium stearate , Talc or carboxymethylcell orifice by mixing with a humectant.
  • the administration route may be oral or parenteral, and the dosage may be the patient's age, body weight, condition, and administration method.
  • the daily dose to an adult is usually 0.01 to 100 mg, preferably 0.1 to 50 mg for oral administration, and preferably 0.1 to 50 mg for parenteral administration.
  • the amount can be adjusted to 1 mg to 100 mg, preferably 0.01 to 10 mg.
  • the NMR spectrum in DMSO-d6 of the compound represented by the formula (1) wherein Z is a 2-carboxy-12-oxoethyl group is represented by a keto form and an enol form. It was of a body mixture.
  • this hydrochloride was dissolved in a 1 N aqueous solution of sodium hydroxide, and treated with ethyl acetate as an extraction solvent according to a conventional method to obtain the title compound.
  • Example 4 Using (1.29 mmo 1), the total amount of N— [2- (3-cyanophenol) ethyl] —41- (1-piperidinecarbonyl) benzamide obtained in the same manner as in Step 1 of Example 4 was determined. The title compound was obtained in the same manner as in Step 3.
  • 4-nitrobenzoic acid (190 mg, l. 14 mmo 1) was dissolved in dichloromethane (10 ml), and triethylamine 0.47 ml (3.42 mmol), 1- (3-dimethylaminopropyl) 1-3-ethylcarbodimine Do hydrochloride 2 39 mg (1.25 mmol), 1-hydroxybenzotriazol 1 69 mg (1.25 mmol) 1, 3- (2-aminoethoxy) benzonitrile hydrochloride 2 25 mg (1.14 mmo 1) was added, and the mixture was stirred for 20 hours. The reaction solution was diluted with water and extracted with ethyl acetate.
  • ethyl benzoate (34.3 mg, 1.56 mmo 1) was added with 5 ml of concentrated hydrochloric acid and stirred at 60 ° C. for 20 hours. The residue obtained by evaporating the solvent was dissolved in 10 ml of dichloromethane, and 1.09 ml of triethylamine was dissolved.
  • the residue obtained by distilling off the solvent was subjected to reversed-phase high-performance liquid chromatography using octadodecyl-based chemically-bonded silica gel as a filler, containing 0.1% of trifluoroacetic acid (vZv)
  • vZv trifluoroacetic acid
  • N- [2- (3- (3-Cyanofenoxy) ethyl] -piperidine-14-carboxyamide (430 mg, l.58mmo1) was dissolved in dimethylformamide (10ml), and potassium carbonate (540mg) 93 mmo 1) and benzyl bromide 0.16 ml (1.31 mmo 1) were added, and the mixture was stirred at 50 ° C for 13 hours. Extract ethyl acetate The mixture was treated as a solvent and treated according to a conventional method to obtain a crude product of 1-benzyl-N- [2- (3-cyanophenoxy) ethyl] piperidine-14-carboxyamide.
  • the crude product was stirred in 1 Oml of dioxane containing 4N hydrogen chloride, and 3.5 ml of ethanol containing 30% hydrogen chloride (w / v) was added thereto. After stirring at room temperature for 3 days, the solvent was removed. The residue obtained by distillation under reduced pressure was dissolved in 20 ml of an ethanol solution (wZv) containing 10% of ammonia and stirred at room temperature for 2 days. The residue obtained by distilling off the solvent was subjected to reversed-phase high-performance liquid chromatography using octadodecyl group chemically bonded silica gel as the packing material, containing 0.1% of trifluoroacetic acid (v / v). The title compound was obtained by eluting with a mixed solvent of water and acetonitrile and freeze-drying the fraction of the desired product.
  • Bodiimid hydrochloride 279 mg (1.46 mmol), 1-hydroxybenzotriazole 199 mg (1.46 mmo1), 3- (2-aminoamino) benzonitrile hydrochloride 264 mg (1.33 mmo 1) was added, and the mixture was stirred for 16 hours.
  • the reaction solution was diluted with water and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed successively with water, 1N sodium hydroxide and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The compound was obtained.
  • Omg (1.31 mmo 1) contains 30% hydrogen chloride ( wZ V) Add 1 Oml of ethanol and stir at room temperature for 7 days, then evaporate the solvent under reduced pressure, and dissolve the residue in 10% ammonia containing 10% ammonia. 3 Stirred for 1 hour.
  • the residue obtained by distilling off the solvent was subjected to reversed-phase high-performance liquid chromatography using octadodecyl group chemically bonded silica gel as the packing material, containing 0.1% of trifluoroacetic acid (v / v ) Was eluted with a mixed solvent of water and acetonitrile, and the desired compound fraction was lyophilized to give the title compound.
  • the residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was dissolved in 10 ml of a 10% ammonia-containing (wZv) ethanol solution and stirred at room temperature for 31 hours.
  • the residue obtained by distilling off the solvent was subjected to reversed-phase high-performance liquid chromatography using octad decyl group chemically bonded type silica gel as a packing material, containing 0.1% of trifluoroacetic acid (vZv).
  • the mixture was eluted with a mixed solvent of water and acetonitrile, and the target fraction was lyophilized to give the title compound.
  • the reaction solution was diluted with water and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed successively with water, 1N sodium hydroxide and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off.
  • the residue obtained was purified by silica gel gel chromatography. The title compound was obtained.
  • the reaction solution was diluted with water and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed successively with water, 1N hydrochloric acid, and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off.
  • the residue obtained was subjected to the same procedure as in Step 1 of Example 1 to give the title.
  • the compound was obtained.
  • the title compound was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 1 without purification.
  • the resultant was dissolved in 5 ml, and stirred at room temperature for 2 hours.
  • the residue obtained by distilling off the solvent is subjected to reversed-phase high-performance liquid chromatography using octa-dodecyl group chemically bonded silica gel as the packing material.
  • N-t-butoxycarbonyl D-aspartic acid mono- / 3-benzyl ester 3.23 g (10.0 mm 01), triethylamine and 39 ml (10.0 mmol) were added to tetrahi
  • the residue was dissolved in 50 ml of drofuran, and 0.96 ml (10. Ommo 1) of ethyl chloroformate was added thereto under ice-cooling, followed by stirring for 20 minutes.
  • the resulting precipitate was removed by suction filtration, and the filtrate was iced with 5 g and sodium borohydride 76 g.
  • the organic layer was washed sequentially with water, 1N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium bicarbonate, and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue obtained was subjected to silica gel gel chromatography. And the title compound was obtained.
  • the organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off.
  • the resulting residue was subjected to reversed-phase high-performance liquid chromatography using octadodecyl-based chemically bonded silica gel as a packing material.
  • the residue was eluted with a mixed solvent of water and acetonitrile containing 0.1% of trifluoroacetic acid (v / v), and the target fraction was lyophilized to give the title compound.

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Description

明細書 ベンズアミジン誘導体 発明の背景
本発明は活性化血液凝固第 X因子を可逆的に阻害して強力な抗凝固作用を示す 経口投与可能な新規べンズァミジン誘導体及びそれらを有効成分として含有する 血液凝固抑制剤または血栓若しくは塞栓によって引き起こされる疾病の予防 *治 療剤に関するものである。 適応する前記疾病として例えば脳梗塞、 脳血栓、 脳塞 栓、 一過性脳虚血発作 （T I A) 、 くも膜下出血 （血管れん縮） 等の脳血管障害 における疾病、 急性及び慢性心筋梗塞、 不安定狭心症、 冠動脈血栓溶解等の虚血 性心疾患における疾病、 肺梗塞、 肺塞栓等の肺血管障害における疾病、 末梢動脈 閉塞症、 深部静脈血栓症、 汎発性血管内凝固症候群、 さらに人工血管術及び人工 弁置換後の血栓形成、 冠動脈バイパス術後における再閉塞及び再狭窄、 経皮的経 管式冠動脈形成術 （P T C A) または経皮的経管式冠動脈再開通療法 （P T C R) 等の血行再建後の再閉塞及び再狭窄、 体外循環時の血栓形成などが挙げられる。 生活習慣の欧米化、 人口の高齢化などに伴い、 心筋梗塞、 脳血栓症、 末梢動脈 血栓症をはじめとする血栓塞栓性疾患は年々増加する傾向にあり、 その治療の社 会的重要性はますます高まっている。 抗血液凝固療法は、 線溶療法及び抗血小板 療法とともに血栓症の治療及び予防における内科的治療法の一端を担つている。 従来、 血栓形成抑制剤として抗トロ ビン剤の開発が行われてきたが、 トロン ビンは凝固反応の最終段階であるフィブリノ一ゲンのフィブリンへの活性化を司 るばかりでなく、 血小板の活性化及び凝集にも深く関与していることから、 その 阻害は出血傾向をきたす危険のあることが知られていた。 また、 経口投与での bioavai labi l i tyが低く、 現在のところ経口投与可能なトロンビン阻害剤は上巿 されていない。
活性化血液凝固第 X因子は外因系及び内因系凝固カスケ一ド反応の合流点に位 置し、 トロンビンよりも上流に位置するため、 本因子の阻害はトロンビン阻害よ りも効率的にかつ、 特異的に凝固系を阻害できる可能性がある [卜ロンボシスリ サーチ （THROMBOS I S RESEARCH) 1 9巻、 3 3 9— 3 4 9ページ、 1 9 8 0年] 。 発明の開示
本発明は優れた活性化血液凝固第 X因子阻害作用を有する化合物を提供するこ とにのる。
本発明は経口投与可能な活性化血液凝固第 X因子に特異的な阻害作用を有する 化合物を提供することにある。
本発明は上記化合物を含有する抗血液凝固剤または血栓もしくは塞栓の予防 - 治療剤を提供することにある。
本発明者らは、 前記実状を鑑み、 種々''研究を行った結果、 ある特定の新規ベン ズァミジン誘導体が優れた活性化血液凝固第 X因子阻害作用を有することを示し、 血栓 ·塞栓に基づく種々の疾病の予防並びに治療薬として有用であることを見い だし、 本発明を完成させるに到った。 すなわち本発明は、 下記一般式 （1 ) で示 されるベンズァミジン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩、 並びにそれらを 有効成分とする抗血液凝固剤である。
Figure imgf000004_0001
(1 )
[一般式 （1 ) 中、 Lは下式 （2 ) から （5 ) のいずれかの有機基を示す c X
- C H 2
Figure imgf000005_0001
(式 （2 ) 、 （3 ) 、 （5 ) 中、 Wは、 水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基、 炭素数 4〜1 0のァリール基、 炭素数 5 ~ 1 2のァラルキル基もしくは炭素数 2〜4のカルボキシルアルキルスルホ二ル基を示し、 式 （3 ) 中、 D又は D ' のいづれか一方が一般式 （1 ) 中の Yとの結合を示し、 もう一方が水素原子を 示し、
式 （2 ) 中、 Xは、 水素原子、 カルボキシル基、 メ トキシカルボニル基、 ェ トキシカルボニル基または置換基を有していてもよいメチル、 ェチルもしくは ベンジル基を示し、 置換基を有する場合の置換基としては、 カルボキシル基、 炭素数 2〜1 0のアルコキシカルボニル基、 炭素数 1〜6のアルキルスルホ二 ルォキン基、 ピペリジルォキシ基、 アミジノピペリジルォキシ基、 炭素数？〜 1 0のィミノアルキルピペリジルォキシ基、 炭素数 8〜1 4のアルコキシカル ボニルピペリジルォキン基、 炭素数 6〜 8のピペリジルアルキル基、 炭素数 8 〜1 1のィミノアルキルピペリジルアルキル基、 炭素数 9〜1 5のアルコキシ カルボ二ルビペリジルアルキル基、 ピロリジルォキシ基、 炭素数 6〜9のィミ ノアルキルピロリジルォキシ基、 炭素数？〜 1 3のアルコキシカルボニルピロ リジルォキシ基、 アミジノ基、 ヒドロキシ基、 ハロゲノ基、 インドリル基もし くは炭素数 1〜5のアルキル基があげられる。 また式 （2 ) 中、 Xと Wは結合 して環を構成してもよく、 この場合一 W— X—はエチレン基、 トリメチレン基 もしくはテトラメチレン基を示す。 ） Lが式 （2 ) または （3 ) のいずれかの有機基の場合、 Vは、 水素原子、 置 換基を有するフヱニル又はべンゾィル基、 置換基を有していてもよいべンゼン スルホニル、 2—ナフタレンスルホニル、 カンファースルホニル、 シンナモイ ノレ、 ピぺリジンカルボニル、 フエ二ルァセチル、 キヌクリジニルアミノアセチ ノレ、 キヌクリジニゥミルァセチル、 ィンドールカルボニル、 ピリジンカルボ二 ノレ、 フユ二ルチオカルボニルもしくはベンズイミ ドイル基または置換基を有し ていてもよい炭素数 1〜 6のアル力ンスルホニル基を示す。
Lが式 （4 ) の有機基の場合、 Vは、 置換基を有するベンゾィル基、 置換基 を有していてもよい 2—ナフタレンスルホニル、 カンファースルホニル、 シン ナモイル、 ピぺリジンカルボニル、 フヱニルァセチル、 キヌクリジニルァミノ ァセチル、 キヌクリジニゥミルァセチル、 ィンドールカルボニル、 フヱニルチ ォカルボニルもしくはベンズィミ ドイル基または置換基を有していてもよい炭 素数 1〜6のアルカンスルホ二ル基を示す。 Lが式 （5 ) の有機基の場合、 V は置換基を有していても良い炭素数 4から 1 0のァリール基を示す。
Lが式 （2 ) ~ ( 5 ) のいずれかの有機基の場合において、 Vが置換基を有 する場合の置換基としては、 カルボキシル基、 炭素数 2〜7のアルコキシカル ボニル基、 力ルバモイル基、 炭素数 2〜 7のモノもしくはジアルキルカルバモ ィル基、 アミジノ基、 炭素数 2〜7のモノ.もしくはジアルキルアミジノ基、 炭 素数 1〜 3のアルコキシ基で置換されてもょレ、炭素数 1〜 8のァシル基、 ノヽ口 ゲノ基、 アミノ基、 炭素数 1〜6のモノもしくはジアルキルアミノ基、 炭素数 4〜6のァリールアミノ基、 炭素数 2"〜 7のアルコキシカルボニルアミノ基、 炭素数 1〜 3のァミノアルキル基、 炭素数 2 ~ 7のモノもしくはジアルキルァ ミノアルキル基、 炭素数 4 ~ 1 0の N—アルキル一 N—アルコキシカルボニル アミノアルキル基、 ピペリジルォキン基、 ァミノ基で置換されてもよい炭素数
6〜9のァシルビペリジルォキシ基、 炭素数？〜 1 0のィミノアルキルピペリ ジルォキシ基、 炭素数 8〜1 4のアルコキシカルボ二ルビペリジルォキン基、 ピロリジルォキシ基、 炭素数 6〜9のィミノアルキルピロリジルォキシ基、 炭 素数？〜 1 3のアルコキシカルボニルピロリジルォキシ基、 炭素数 2〜7のヒ ドロキシカルボニルアルキル基、 炭素数 3〜 8のアルコキシカルボニルアルキ ル基、 炭素数 3〜7のヒドロキシカルボニルアルケニル基、 炭素数 4〜8のァ ルコキンカルボニルアルケニル基、 炭素数 4〜1 0のァリール基、 炭素数 6〜 1 2のァリールアルケニル基、 炭素数 1〜1 0のアルコキシ基、 ニトロ基、 ト リフルォロメチル基、 炭素数 3〜 8のアルキル基、 炭素数 4〜1 0のァリール スルホニル基、 炭素数 5〜1 2のァリールアルキル基、 ピぺラジンカルボニル 基、 炭素数 7〜1 0のィミノアルキルピぺラジンカルボニル基、 ピぺラジンス ルホニル基、 炭素数 6〜 9のィミノアルキルピぺラジンスルホニル基、 ベンジ ルスルホニルァミノ基、 炭素数 6〜9のピペリジルアルキル基、 炭素数 .8〜 1 2のィミノアルキルピペリジルアルキル基、 炭素数 6〜 9のピペリジデンァ ルキル基、 炭素数 8〜 1 2のィミノアルキルピペリジデンアルキル基、 グァニ ジノ基、 ホスホノ基、 炭素数 2〜 9のジアルコキシホスホリル基、 炭素数 1〜 4のモノアルコキシヒドロキシホスホリル基、 アミノエチルォキン基、 炭素数 3〜 6のジアルキルアミノスルホニル基、 炭素数 2〜4のジアルキルグアジ二 ノ基が挙げられる。 '
Lが式 （2 ) 〜 （4 ) のいずれかの有機基の場合には、 或いは Vは次の式 ( 6 ) の有機基を示す。
0
R -N-T H-C- R° R2
(6)
( R 1 は水素原子、 アルコキシカルボニル基もしくはメチル基のいずれかを表 し、 R2 は水素原子、 メチル基、 ブチル基、 ベンジル基、 アミノブチル基、 ヒ ドロキシカルボニルェチル基、 ヒドロキシカルボニルプロピル基もしくはィミ ダゾリルメチル基のいずれかを表し、 R3 は水素原子もしくはピリジル基を示 す。 ）
Yは下式 （7) 、 (8) 、 (9) 、 (1 0) または （1 1) のいずれかを示 す。
— (CH2)n-〇一 一（CHつ） n - S - -CH2-CH2-
(7) (9) ■CH二 CH-
Figure imgf000008_0001
)
(10)
(式 （7) および （8) 中、 nは 1〜3の整数を示す。 ）
Zは水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基、 ハロゲノ基または下式 （1 2 1 ) 、 （1 2— 2) 、 (1 2 - 3) のいずれかを示す。
0
〇 〇 〇 HN-C-R6
-CH2-C - R4 -C - C-C-〇 - R5 ■C=C-C-0-R'
H2 .
Η ό
(1 2- 1)
(1 2- 2) (1 2-3)
(R 4はカルボキシル基もしくは炭素数 4〜 1 0のァリール基のいずれか、 R5 は炭素数 1〜6のアルキル基、 R6 は水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基又 は炭素数 1〜7のアルコキシ基のいずれか、 R7 は水素原子又は炭素数 1〜 6 のアルキル基のいずれかを示す。 ） ] 発明を実施するための最良の形態
一般式 （1 ) の化合物としては、 下記の化合物が好ましい。
一般式 （1 ) 中、 Lが式 （2 ) から （5 ) のいずれかの有機基を示し、 式（2 ) 中、 Wが、 水素原子、 炭素数 1〜 6のアルキル基、 炭素数 4〜 1 0のァリール基 もしくは炭素数 5〜1 2のァラルキル基を示し、 式 （3 ) 及び （5 ) 中、 Wは水 素原子を示し、 式 （3 ) 中、 Dが一般式 ( 1 ) 中の Yとの結合を示し、 D ' 力 素原子を示し、
Xが、 水素原子、 カルボキシル基、 メ トキシカルボニル基、 エトキンカルボ二 ル基または置換基を有していてもよいメチル、 ェチルもしくはベンジル基を示し、 置換基を有する場合の置換基としては、 カルボキシル基、 炭素数 2〜7のアルコ キシカルボニル基、 炭素数 1〜 6のアルキルスルホニルォキシ基、 ピペリジルォ キシ基、 炭素数？〜 1 0のィミノアルキルピペリジルォキン基、 炭素数 8〜1 4 のアルコキシカルボ二ルビペリジルォキシ基、 炭素数 6〜 8のピペリジルアルキ ル基、 炭素数 8〜 1 1のィミノアルキルどぺリジルアルキル基、 炭素数 9〜 1 5 のアルコキシカルボ二ルビペリジルアルキル基、 ピロリジルォキシ基、 炭素数 6 〜 9のィミノアルキルピロリジルォキシ基、 炭素数？〜 1 3のアルコキシカルボ ニルピロリジルォキシ基、 アミジノ基、 ヒ ドロキン基、 ハロゲノ基、 インドリル 基もしくは炭素数 1〜3のアルキル基があげられ、 また式 （2 ) 中、 Xと Wは結 合して環を構成してもよく、 この場合一 W—X—はエチレン基、 トリメチレン基 もしくはテトラメチレン基を示し、
Lが式 （2 ) または （3 ) のいずれかの有機基の場合、 Vは、 水素原子.、 置換 基を有するベンゾィル基、 置換基を有していてもよいベンゼンスルホニル、 2— ナフタレンスルホニル、 カンファースルホニル、 シンナモイル、 ピぺリジンカル ボニル、 フヱニルァセチル、 キヌクリジニルアミノアセチル、 キヌクリジニゥミ ルァセチル、 インド一ルカルボニル、 フヱニルチオカルボニルもしくはベンズィ ミ ドイル基または置換基を有していてもよい炭素数 1〜6のアル力ンスルホニル 基を示し、
Lが式 （4 ) の有機基の場合、 Vは、 置換基を有するベンゾィル基、 置換基を 有していてもよい 2—ナフタレンスルホニル、 カンファースルホニル、 シンナモ ィル、 ピぺリジンカルボニル、 フヱニルァセチル、 キヌクリジニルアミノアセチ ル、 キヌクリジニゥミルァセチル、 ィンドールカルボニル、 フヱ二ルチオカルボ ニルもしくはベンズィミ ドイル基または置換基を有していてもよい炭素数 〜 6 のアルカンスルホ二ル基を示し、 Lが式 （5 ) の有機基の場合、 Vは置換基を有 していても良い炭素数 4から 1 0のァリール基を示し、
Lが式 （2 ) 〜 （5 ) のいずれかの有機基の場合において、 Vが置換基を有す る場合の置換基としては、 カルボキシル基、 炭素数 2〜7のアルコキシカルボ二 ノレ基、 力ルバモイル基、 炭素数 2〜7のモノもしくはジアルキル力ルバモイル基、 アミジノ基、 炭素数 2〜7のモノもしくはジアルキルアミジノ基、 炭素数 1〜8 のァシル基、 ハロゲノ基、 アミノ基、 炭素数 1〜6のモノもしくはジアルキルァ ミノ基、 炭素数 4 ~ 6のァリールアミノ基、 炭素数 2〜 7のアルコキシカルボ二 ルァミノ基、 炭素数 1〜3のァミノアルキル基、 炭素数 2〜7のモノもしくはジ アルキルアミノアルキル基、 炭素数 4〜1 0の N—アルキル—N—アルコキシ力 ルポニルァミノアルキル基、 ピぺリジルォキシ基、 炭素数 7〜 1 0のィミノアル キルピペリジルォキシ基、 炭素数 8 ~ 1 4のアルコキシカルボ二ルビペリジルォ キシ基、 ピロリジルォキシ基、 炭素数 6〜9のィミノアルキルピロリジルォキシ 基、 炭素数 7〜1 3のアルコキシカルボニルピロリジルォキシ基、 炭素数 3 ~ 7 のヒドロキシカルボニルアルキル基、 炭素数 4〜 8のアルコキシカルボニルアル キル基、 炭素数 2〜 7のヒドロキンカルボニルアルケニル基、 炭素数 3〜 8のァ ルコキシカルボニルアルケニル基、 炭素数 4〜 1 0のァリール基、 炭素数 6 ~
1 2のァリールアルケニル基、 炭素数 1〜1 0のアルコキシ基、 ニトロ基、 トリ フルォロメチル基、 炭素数 3〜8のアルキル基、 炭素数 4〜1 0のァリ一ルスル ホニル基、 炭素数 5〜1 2のァリールアルキル基、 ピぺラジンカルボニル基、 炭 素数？〜 1 0のィミノアルキルピぺラジンカルボニル基、 ピぺラジンスルホニル 基、 炭素数 6〜9のィミノアルキルピぺラジンスルホニル基、 ベンジルスルホニ ルァミノ基、 炭素数 6〜 9のピペリジルアルキル基、 炭素数 8〜1 2のイミノア ルキルピペリジルアルキル基、 炭素数 6〜 9のピペリジデンアルキル基、 炭素数 8〜1 2のイミノアルキルピペリジデンアルキル基、 グァニジノ基、 ホスホノ基、 炭素数 2〜 9のジアルコキシホスホリル基、 炭素数 1〜4のモノアルコキシヒド ロキシホスホリル基、 アミノエチルォキシ基が挙げられ、
Lが式 （2 ) 〜 （4 ) のいずれかの有機基の場合には、 或いは Vは式 （6 ) の 有機基を示し、
Yが式 （7 ) 、 （8 ) 、 （9 ) 、 （1 0 ) または （1 1 ) のいずれかを示し、 式 （7 ) 中、 nは 1又は 2であり、 式 （8 ) 中、 nは 1であり、
Zが水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基、 ハロゲノ基または式（1 2— 1 ) のいずれかを示し、 式 （1 2— 1 ) 中、 R 4 はカルボキシル基もしくは炭素数 4 〜1 0のァリール基のいずれかを示す、 ベンズアミジン誘導体またはその医薬的 に許容しうる塩が好ましい。
ここで、 一般式 （1 ) 中、 Vが置換基を有する場合の置換基が、 カルボキシル 基、 メ トキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 アミジノ 基、 ァセチル基、 臭素原子、 アミノ基、 メチルァミノ基、 t—ブトキシカルボ二 ルァミノ基、 アミノメチル基、 （メチノレアミノ） メチル基、 （N— t—ブトキシ カルボ二ルー N—メチルァミノ） メチル基、 4ーピペリジルォキシ基、 1ーァセ 卜イミ ドイル一 4 _ピぺリジルォキシ基、 3—ピロリジルォキシ基、 1— tーブ トキシカルボ二ルー 3—ピロリジルォキシ基、 2 —カルボキシルェテニル基、 2 一 （エトキンカルボニル） ェテニル基、 ジメチルカルバモイル基、 N—ェチル— N—メチルカルバモイル基、 2—イミダゾリニル基、 1 一ピぺリジンカルボニル 基、 N， N—ジメチルアミジノ基、 2— （テトラヒ ドロピリ ミジニル） 基、 1 一 ピロリジンカルボニル基、 2— ( 4—ピリジル） ビニル基、 1 一ピロ一ル基、 シ クロへキシルォキシ基、 ジェチルァミノ基、 2— （4—ピリジル） ェチル基、 ィ ソプロピル基、 1—ピロリジル基、 ベンゾィル基、 ベンゼンスルホニル基、 ベン ジル基、 4一ピリジル基、 ジメチルァミノ基、 1 —ピぺリジニル基、 フヱノキン 基、 1 —ピぺラジンカルボニル基、 1 —ァセトイミ ドイルー4—ピぺラジンカル ボニル基、 （ 4—ピリジル） アミノ基、 メチルカルバモイル基、 フエニル基、 シ クロへキシル基、 1 —ピぺラジンスルホニル基、 1 一ァセトイミ ドイル一 4—ピ ペラジンスルホニル基、 4一 （ピリジル） メチル基、 4ーピペリジリデンメチル 基、 4—ピペリジルメチル基、 1 —ァセトイミ ドイル一 4—ピペリジリデンメチ ル基、 1 —ァセトイミ ドイル一 4ーピぺリジルメチル基、 2 _イミダゾリル基、 1 —フヱノキシカルボニル一 4一ピぺリジルォキシ基、 モノエトキンヒドロキン ホスホリル基、 ジェトキシホスホリル基、 塩素原子、 1— (アミノアセチル） 一 4ーピペリジルォキシ基、 トリフルォロメチル基、 ベンジルスルホニルァミノ基、 グァニジノ基、 ホスホノ基もしくはアミノエチルォキシ基のいずれかである、 ベ ンズアミジン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
ここで、 一般式 （1 ) 中、 W力く、 水素原子、 メチル基もしくはベンジル基のい ずれかである、 ベンズアミジン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩力く好まし い。
ここで、 一般式 （1 ) 中、 Xが置換墓を有する場合の置換基が、 カルボキシル 基、 メ トキシカルボニル基、 エトキシガルボニル基、 エタンスルホニルォキシ基、 ブタンスルホニルォキシ基、 4—ピぺ ジルォキシ基、 1 一ァセトイミ ドイル一
4―ピペリジルォキン基、 1一べンジルォキシカルボ二ルー 4一ピペリジルォキ シ基、 4一ピぺリジルメチル基、 （ 1 —ァセトイミ ドイル一 4—ピぺリジル） メ チル基、 1 _ァセトイミ ドイル一 3—ピロリジルォキシ基、 イソプロピル基、 3
—インドリノレ基もしくはヨウ素原子の 、ずれかである、 ベンズアミジン誘導体ま たはその医薬的に許容しうる塩力く好ましい。
ここで、 一般式 （1 ) 中、 ∑カ\ 水素原子、 ヨウ素原子、 メチル基、 2—力ノレ ボキシルー 2—ォキソェチル基もしくは 2— （2—フリル） 一 2—ォキソェチル 基のいずれかである、 ベンズアミジン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が 好ましい。
又は、 一般式 （1 ) 中、 Lが式 （2 ) の有機基を示し、 式 （2 ) 中、 W力 <、 水 素原子、 炭素数 1〜 6のアルキル基、 炭素数 4〜 1 0のァリ一ル基もしくは炭素 数 5〜1 2のァラルキル基を示し、
X力 \ 水素原子、 カルボキシル基、 メ トキシカルボニル基、 エトキンカルボ二 ル基または置換基を有していてもよいメチル、 ェチルもしくはベンジル基を示し、 置換基を有する場合の置換基としては、 カルボキシル基、 炭素数 2〜7のアルコ キシカルボニル基、 炭素数 1〜 6のアルキルスルホニルォキシ基、 ピペリジルォ キシ基、 炭素数 7〜1 0のィミノアルキルピペリジルォキシ基、 炭素数 8 ~ 1 4 のアルコキシカルボ二ルビペリジルォキシ基、 炭素数 6〜 8のピペリジルアルキ ル基、 炭素数 8〜 1 1のィミノアルキルピぺリジルアルキル基、 炭素数 9 ~ 1 5 のアルコキシカルボ二ルビペリジルアルキノレ基、 ピロリジルォキシ基、 炭素数 6
〜 9のィミノアルキルピロリジルォキシ基、 炭素数？〜 1 3のアルコキシカルボ ニルピロリジルォキシ基を示し、
Ίが、 水素原子、 置換基を有するベ:^/ィル基、 置換基を有していてもよいべ ンゼンスルホニル、 2—ナフタレンスル―ホニル、 カンファースルホニル、 シンナ モイル、 ピぺリジンカルボニル、 フヱニルァセチル、 キヌクリジニルアミノアセ チル、 キヌクリジニゥミルァセチルまたは置換基を有していてもよい炭素数 1〜 6のアル力ンスルホニル基を示し、 Vが置換基を有する場合の置換基としては、 カルボキシル基、 炭素数 2〜7の アルコキシカルボニル基、 炭素数 1~3のァミノアルキル基、 炭素数 2〜7のァ ルキルアミノアルキル基、 炭素数 4〜1 0の N—アルキル一 N—アルコキシカル ボニルァミノアルキル基、 ピペリジルォキシ基、 炭素数？〜 1 0のイミノアルキ ルビペリジルォキン基、 炭素数 8〜1 4のアルコキシカルボ二ルビペリジルォキ シ基、 ピロリジルォキシ基、 炭素数 6〜 9のィミノアルキルピロリジルォキシ基、 炭素数？〜 1 3のアルコキシカルボニルピロリジルォキシ基、 炭素数 3〜7のヒ ドロキシカルボニルアルキル基、 炭素数 4〜 8のアルコキシカルボニルアルキル 基、 炭素数 3 ~7のヒドロキシカルボニルアルケニル基、 炭素数 4〜8のアルコ キシカルボニルアルケニル基が挙げられ、
或いは Vは式 （6) の有機基を示し、 （式 （6) 中、 R1 は水素原子、 アルコ キシカルボニル基又はメチル基を表し、 R2 はメチル基、 ブチル基、 ベンジル基、 アミノブチル基、 ヒドロキシカルボニルェチル基、 ヒドロキシカルボニルプロピ ル基もしくはィミダゾリルメチル基のいずれかを表し、 R 3は水素原子を示す。 ）、
Yが式 （7) 、 （8) 、 （9) 、 （1 0) または （1 1) のいずれかを示し、 式 （7) 中、 nは 1又は 2であり、 式 （8) 中、 nは 1であり、
Zが水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基、 ハロゲノ基または式（1 2 - 1) のいずれかを示し、 式 （1 2— 1) 中、 R4.はカルボキシル基もしくは炭素数 4 〜1 0のァリ一ノレ基のいずれかを示す、 ベンズアミジン誘導体またはその医薬的 に許容しうる塩が好ましい。
ここで、 一般式 （1) 中、 Vが置換基を有する場合の置換基がカルボキシル基、 メ トキシカルボニル基、 エトキンカルボニル基、 ァミノカルボニル基、 アミジノ 基、 ァセチル基、 臭素原子、 アミノ基、 メチルァミノ基、 t—ブトキンカルボ二 ルァミノ基、 アミノメチル基、 （メチルァミノ） メチル基、 （N_ t—ブトキシ カルボニル一 N—メチルァミノ） メチル基、 4ーピペリジルォキシ基、 1—ァセ トイミ ドイル一 4 -ピペリジルォキン基、 3—ピロリジルォキン基、 1一 t—ブ トキシカルボニル一 3—ピロリジルォキン基、 2—カルボキシルェテニル基、 2 一 （エトキシカルボニル） ェテニル基のいずれかである、 ベンズアミジン誘導体 又はその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
ここで、 一般式 （1 ) 中、 Wが水素原子、 メチル基、 ベンジル基のいずれかで ある、 ベンズアミジン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
ここで、 一般式 （1 ) 中、 Xが置換基を有する場合の置換基がカルボキシル基、 メ トキシカルボニル基、 エトキンカルボニル基、 エタンスルフォニルォキシ基、 ブタンスルフォニルォキシ基、 4—ピペリジルォキシ基、 1一ァセトイミ ドイル 一 4ーピペリジルォキシ基、 1—ベンジルォキンカルボ二ルー 4—ピペリジルォ キシ基、 4一ピぺリジルメチル基、 （ 1 —ァセトイミ ドイル一 4—ピペリジル） メチル基、 1 _ァセトイミ ドイル一 3—ピロリジルォキシ基のいずれかである、 ベンズァミジン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
ここで、 一般式 （1 ) 中、 Zが水素原子、 ヨウ素原子、 メチル基、 2—カルボ キシル 2—ォキソェチル基、 2— ( 2—フリル） 一 2—ォキソェチル基のいずれ かである、 ベンズアミジン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩が好ましい。 又は、 一般式 （1 ) 中、 Lが式 （2 ) 又は式 （4 ) の有機基を示し、 式 （2 ) 中、 Wが、 水素原子又は炭素数 1〜6のアルキル基を示し、
X力《、 水素原子、 炭素数 2〜 3のカルボキシアルキル基又は炭素数 3〜 6のァ ルコキシカルボニルアルキル基を示し、
V力く、 置換基を有するベンゾィル、 ピリジンカルボニルもしくはピぺリジン力 ルポ二ル基を示し、 該置換基としては、 カルボキシル基、 炭素数 2〜7のアルコ キシカルボニル基、 力ルバモイル基、 炭素数 2〜7のモノもしくはジアルキル力 ルバモイル基、 アミジノ基、 炭素数 2〜 7のモノもしくはジアルキルアミジノ基、 炭素数 1 ~ 8のァシル基、 ハロゲノ基、 アミノ基、 炭素数 1 ~ 6のモノもしくは ジアルキルアミノ基、 炭素数 4〜 6のァリ一ルァミノ基、 炭素数 2〜7のアルコ キシカルボニルァミノ基、 炭素数 1〜3のァミノアルキル 基、 炭素数 2〜7の モノもしくはジアルキルアミノアルキル基、 炭素数 4〜 1 0の N—アルキル一 N—アルコキシカルボニルァミノアルキル基、 ピペリジルォキシ基、 炭素数 7〜 1 0のィミノアルキルピペリジルォキシ基、 炭素数 8〜1 4のアルコキシカルボ 二ルビペリジルォキシ基、 ピロリジルォキシ基、 炭素数 6〜9のィミノアルキル ピロリジルォキシ基、 炭素数？〜 1 3のアルコキシカルボニルピロリジルォキシ 基、 炭素数 2〜7のヒドロキシカルボニルアルキル基、 炭素数 3〜8のアルコキ シカルボニルアルキル基、 炭素数 3〜7のヒドロキシカルボニルアルケニル基、 炭素数 4〜8のアルコキシカルボニルアルケニル基、 炭素数 4〜1 0のァリール 基、 炭素数 6 ~ 1 2のァリールアルケニル基、 炭素数 1〜1 0のアルコキシ基、 ニトロ基、 トリフルォロメチル基、 炭素数 3〜 8のアルキル基、 炭素数 4〜1 0 のァリ一ルスルホニル基、 炭素数 5〜 1 2のァリ一ルアルキル基、 ピペラジンカ ルポ二ル基、 炭素数 7〜1 0のィミノアルキルピぺラジンカルボニル基、 ピペラ ジンスルホニル基、 炭素数 6〜 9のィミノアルキルピぺラジンスルホニル基、 ベ ンジルスルホニルァミノ基、 炭素数 6〜9のピペリジルアルキル基、 炭素数 8〜 1 2のィミノアルキルピペリジルアルキル基、 炭素数 6〜9のピペリジデンアル キル基、 炭素数 8〜1 2のイミノアルキルピペリジデンアルキル基、 グァニジノ 基、 ホスホノ基、 炭素数 2〜 9のジアルコキシホスホリル基、 炭素数 1〜4のモ ノアルコキシヒドロキシホスホリル基、 アミノエチルォキシ基、 炭素数 3〜6の ジアルキルアミノスルホニル基、 炭素数 2 ~ 4のジアルキルグァニジノ基が挙げ られ、
Yが式 （7 ) を示し、 式 （7 ) 中、 nは 1の整数を示し、
ΊΛ 水素原子、 （ 1 2 -2-1) 、 ( 1 2 - 3 ) のいずれかを示す、
Figure imgf000017_0001
(1 2-3)
( 1 2 - 2— 1 )
(R51は、 水素原子または炭素数 1〜6のアルキル基、 R6 は水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基又は炭素数 1〜7のアルコキシ基のいずれか、 R7 は水素原 子又は炭素数 1〜6のアルキル基のいずれかを示す。 ） ]
ベンズアミジン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
ここで、 一般式 （1) 中、 Lが式 （2) の有機基を示す、 ベンズアミジン誘導 体又はその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
ここで、 一般式 （1) 中、 Lが式 （2) の有機基を示し、 式 （2) 中、 Wが、 水素原子又は炭素数 1〜 6のアルキル基を示し、
Xが、 水素原子、 炭素数 2〜 3のカルボキシアルキル基又は炭素数 3〜 6のァ ルコキシカルボニルアルキル基を示し、
Nが、 置換基を有するベンゾィル、 ピリジンカルボニルもしくはピぺリジン力 ルポ二ル基を示し、 該置換基としては、 力 バモイル基、 炭素数 2〜7のモノも しくはジアルキル力ルバモイル基、 アミジノ基、 炭素数 2 ~7のモノもしくはジ アルキルアミジノ基、 炭素数 2 ~ 8のァシル基、 炭素数 2〜6のジアルキルアミ ノ基、 炭素数 4〜 6のァリ一ルァミノ基、 炭素数 3〜7のジアルキルアミノアル キル基、 ピペリジルォキシ基、 炭素数 7〜1 0のィミノアルキルピベリジルォキ シ基、 ピロリジルォキシ基、 炭素数 6〜9のィミノアルキルピロリジルォキシ基、 炭素数 4~1 0のァリール基、 炭素数 6〜1 2のァリールアルケニル基、 炭素数
6〜1 0のアルコキシ基、 炭素数 3〜 8のアルキル基、 炭素数 4〜1 0のァリ一 ルスルホニル基、 炭素数？〜 1 0のィミノアルキルピぺラジンカルボニル基、 炭 素数 6〜 9のィミノアルキルピペラジンスルホニル基、 炭素数 6〜 9のピペリジ ルアルキル基、 炭素数 8〜 1 2のィミノアルキルピぺリジルアルキル基、 炭素数 6〜 9のピペリジデンアルキル基、 炭素数 8 ~ 1 2のィミノアルキルピぺリジデ ンアルキル基、 グァニジノ基が挙げらる、 ベンズアミジン誘導体又はその医薬的 に許容しうる塩が好ましい。
ここで、 一般式 （1 ) 中、 Lが式 （2 ) の有機基を示し、 式 （2 ) 中、 Wは、 水素原子又はメチル基を示し、 X力 水素原子、 炭素数 2〜3のカルボキンルァ ルキル基又は炭素数 3〜 6のアルコキシカルボニルアルキル基を示し、
Vが、 1一 （ピリジル） 一ピぺリジン一 4—カルボニル基又は置換基を有する ベンゾィル基を示し、 該置換基としては炭素数 3〜 7のジアルキル力ルバモイル 基、 炭素数 3〜7のジアルキルアミジノ基、 ベンゾィル基、 炭素数 2〜 6のジァ ルキルアミノ基、 ピリジルァミノ基、 炭素数 7〜1 0のィミノアルキルピベリジ ルォキシ基、 炭素数 6〜 9のィミノアルキルピロリジルォキシ基、 炭素数 6〜 7 のピリジルアルキル基、 炭素数 8〜 1 2のィミノアルキルピぺリジルアルキル基、 炭素数 8〜1 2のィミノアルキルピペリジデンアルキル基、 グァニジノ基、 が挙 げられ、
Yが式 （7 ) を示し、 式 （7 ) 中、 nは 整数を示し、
Zが水素原子、 式 （ 1 2— 2— 1 ) を示す、 ベンズァミジン誘導体又はその医 薬的に許容しうる塩が好ましい。
ここで、 一般式 （1 ) 中、 Lが式 （2 ) の有機基を示し、 式 （2 ) 中、 Wは、 水素原子を示し、 X力く、 水素原子、 炭素数 2〜 3のカルボキシルアルキル基又は 炭素数 3 ~ 6のアルコキシカルボニルアルキル基を示し、
Vが、 1一 （4—ピリジル） 一ピペリジン一 4—カルボニル基又はパラ位に置 換基を有するベンゾィル基を示し、 該置換基としてはジメチルカルバモイル基、 (ピロリジン一 1 _ィル） カルボニル基、 N, N—ジメチルアミジノ基、 （ピロ リジン一 1—ィル） （ィミノ） メチル基、 ベンゾィル基、 1一ピロリジル基、 4 —ピリジルァミノ基、 1一ァセトイミ ドイル一 4ーピペリジルォキシ基、 4—ピ リジルェチノレ基、 グァニジノ基、 が挙げられ、
Yが式 （7 ) を示し、 式 （7 ) 中、 nは 1の整数を示し、
Zが式 （1 2— 2— 1 ) を示す、 ベンズアミジン誘導体又はその医薬的に許容 しうる塩力 <好ましい。
又は、 一般式 （1 ) 中、 Lが式 （2 ) の有機基を示し、 式 （2 ) 中、 Wが、 水 素原子を示し、
X力 \ 炭素数 2〜 3のカルボキシアルキノレ基又は炭素数 3〜6のアルコキシ力 ルポニルアルキル基を示し、
Vが、 メタ位又はパラ位に置換基を有するベンゾィル、 ピリジンカルボニルも しくはピペリジンカルボ二ル基を示し、 該置換基としては、 炭素数 2〜7のモノ もしくはジアルキルァミジノ基く ピリジル基、 カルボキシル基、 アミジノ基、 炭 素数 3〜6のジアルキルアミノカルボニル基、 炭素数 3〜 6のジアルキルアミノ スルホニル基、 イミダゾリン一 2—ィル一アミノ基、 ピロリジル基、 ピペリジル ォキシ基、 炭素数？〜 1 0のィミノアルキルピペリジルォキン基が挙げられ、
Yが式 （7 ) を示し、 式 （7 ) 中、 nは 1.の整数を示し、
Z力く ( 1 2 -2-1) 、 ( 1 2 - 3 ) のいずれかを示す、
ベンズアミジン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
ここで、 一般式 （1 ) 中、 Zが 2—ァセトアミ ドー 2—エトキシカルボニルェ テニル基、 2—ァセトアミ ドー 2—メ トキシカルボニルェテニル基、 2—ァセト アミ ドー 2—カルボキシルェテニル基、 又は 2—カルボキシ— 2—ォキソェチル 基のいずれかである、 ベンズアミジン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩が好 ましい。 ここで、 一般式 （1 ) 中、 Xがエトキシカルボニルメチル基又はカルボキシメ チル基のいずれかである、 ベンズアミジン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩 が好ましい。
ここで、 一般式 （1 ) 中、 V力 パラ位に置換基を有するベンゾィル、 ピリジ ンカルボニルもしくはピぺリジンカルボ二ル基を示し、 該置換基としては、 アミ ジノ基、 力ルボキシル基、 ジメチルァミノ力ルポ二ル基、 1 —ピロリジルカルポ ニル基、 4―ピぺリジルォキシ基又は 1 一ァセトイミ ドイル一 4—ピぺリジルォ キシ基のいずれかである、 ベンズアミジン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩 が好ましい。
又は、 一般式 （1 ) 中、 Lが式 （2 ) 有機基を示し、
、 水素原子を示し、
X力 置換基を有するベンジノレ基を示し、 置換基としては、 カルボキシル基、 炭素数 2〜 7のアルコキシカルボニル基、 炭素数 1〜 6のアルキルスルホニルォ キシ基、 ピペリジルォキシ基、 炭素数 7〜 1 0のイミノアルキルピベリジルォキ シ基、 炭素数 8〜1 4のアルコキシカルボ二ルビペリジルォキシ基、 炭素数 6〜 8のピぺリジルアルキル基、 炭素数 8〜 1 1のィミノアルキルピぺリジルアルキ ル基、 炭素数 9〜1 5のアルコキシ力ルボニルピぺリジルァルキル基、 ピ口リジ ルォキシ基、 炭素数 6〜9のイミノアルキ ピロリジルォキシ基、 炭素数 7〜1 3のアルコキシカルボニルピロリジルォキシ基、 アミジノ基、 ベンジルォキン力 ルポ二ル基、 ヒドロキシ基、 ハロゲノ基、 アミジノピペリジルォキシ基もしくは 炭素数 1〜 3のアルキル基があげられ、
V力く、 水素原子、 2—ナフタレンスルホニル、 カンファースルホニル、 シンナ モイル、 ピぺリジンカルボニル、 フヱニルァセチル、 キヌクリジニルアミノアセ チル、 キヌクリジニゥミルァセチル、 ィンドールカルボニル、 フヱ二ルチオカル ボニル、 ピリジンカルボニル、 ピぺリジンカルボ二ル基もしくはべンズィミ ドィ ル基または置換基を有していてもよい炭素数 1〜6のアル力ンスルホニル、 ベン ゼンスルホニル基を示し、 置換基としては、 カルボキシル基、 炭素数 2〜7のァ ルコキシカルボニル基、 炭素数 2〜7のヒドロキシカルボニルアルキル基、 炭素 数 3〜 8のアルコキシカルボニルアルキル基、 炭素数 3〜 7のヒドロキシカルボ ニルアルケニル基、 炭素数 4 ~ 8のアルコキシカルボニルアルケニル基、 ホスホ ノ基、 炭素数 2 ~ 9のジアルコキシホスホリル基、 炭素数 1〜4のモノアルコキ シヒドロキシホスホリル基が挙げられ、
Yが式 （7 ) を示し、 式 （7 ) 中、 nは 1の整数を示し、
Zが水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基、 ハロゲノ基または式 （1 2— 1 ) 、 ( 1 2— 2 ) 、 （1 2— 3 ) のいずれかを示す、 ベンズアミジン誘導体又はその 医薬的に許容しうる塩が好ましい。
ここで、 X力《、 置換基を有するベンジル基を示し、 置換基としては、 カルボキ シル基、 炭素数 2〜 7のアルコキシカルボ二ノレ基、 炭素数 1〜6のアルキルスル ホニルォキシ基、 ピぺリジルォキシ基、 炭素数 7〜 1 0のィミノアルキルピぺリ ジルォキシ基、 炭素数 8〜1 4のアルコキシカルボ二ルビペリジルォキシ基、 炭 素数 6〜 8のピペリジルアルキル基、 炭素数 8 ~ 1 1のィミノアルキルピベリジ ルアルキル基、 炭素数 9〜1 5のアルコキシカルボ二ルビペリジルアルキル基、 ピロリジルォキシ基、 炭素数 6〜 9のィミノ.アルキルピロリジルォキシ基、 炭素 数 7〜1 3のアルコキシカルボニルピロリジルォキシ基があげられ、
Ίが、 水素原子、 ベンゼンスルホニル、 2—ナフタレンスルホニル、 カンファ —スルホニル、 シンナモィル、 ピぺリジンカルボニル、 フヱニルァセチル、 キヌ クリジニルァミノァセチル、 キヌクリジニゥミルァセチルまたは炭素数 1〜 6の アル力ンスルホニル基を示し、
Yが式 （7 ) を示し、 式 （7 ) 中、 nは 1の整数を示し、
Zが水素原子または式 （1 2— 1 ) のいずれかを示す、 ベンズアミジン誘導体 又はその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
より具体的には、 これらに限定されるものではない力 実施例に記載の化合物 が好ましい。
特に、 （3 R) — 3— (4—アミジノベンゾィルァミノ） 一 4一 [5—アミジ ノー 2— （2—カルボキシ一 2—ォキソェチル） フヱノキシ] ブタン酸、 （3 R) — 4— [5—アミジノ一 2—(2—カルボキシ一 2—才キソェチル） フエノキン] — 3— (4—ジメチルカルバモイルペンゾィルァミノ） ブタン酸、 （3 R) — 4 一 [5—アミジノ _ 2— （2—カルボキシ一 2—才キソェチル） フエノキシ] 一 3— （4一カルボキシルベンゾィルァミノ） ブタン酸、 (3 R) — 4一 [5—ァ ミジノ一 2— (2—カルボキシ一 2—才キソェチル） フエノキシ] — 3— [4— (ピロリジン一 1一カルボニル） ベンゾィルァミノ] ブタン酸、 （3 R) — 4— [5—アミジノ一 2— (2—カルボキシー 2—才キソェチル） フエノキシ] — 3 一 [4一 （1— (1 —イミノエチル） ピベリジルー 4ーォキシ） ベンゾィルアミ ノ] ブタン酸又は （3 R) - 4 - [5—アミジノー 2— (2—カルボキシ一 2— ォキソェチル） フエノキシ] 一 3— [4一 （ピロリジン一 1 _スルホニル） ベン ゾィルァミノ] ブタン酸よりなる群の中から選ばれるベンズァミジン誘導体又は その医薬的に許容しうる塩が好ましい。
又、 実施例 7 9、 実施例 2 1 3及び実施例 2 0 6の化合物が好ましい。 又、 実 施例 1 9 3、 実施例 1 9 1の （ 3 R) — 4— 〔 5—アミジノ一 2— ( 2—カルボ キシ一 2—ォキソェチル） フヱノキシ〕 一 3— [4 - (ピロリジン一 1—カルボ ニル） ベンゾィルァミノ〕 ブタン酸、 実施例 2 1 5、 実施例 2 0 5及び実施例 7 の化合物も好ましい。
一般式 （1) の化合物におけるアミジノ基は適当な保護基により保護されてい てもよい。
本発明においてアルキルは分岐、 環を含んでもよい。 例えばアルキル基にはシ ク口へキンルメチル基等が含まれる。 ァリ一ルとは芳香族炭化水素環基のみなら ず、 0、 N及び Sから選ばれる 1〜3個の複素原子を有する複素芳香環基をも示 している。 ァリ一ル基を具体的に挙げるとフヱニル、 ピリジル、 ィミダゾーリノレ、 ピロ一リル基等があり、 例えばァリ一ルァルケ二ノレ基には、 2— ( 4—ピリジル） ビニル基等が含まれる。 またジアルキルアミジノ基とは、 N， N—ジアルキルァ ミジノ基および N， N' ージアルキルアミジノ基を示している。 ジアルキルカル バモイル基、 ジアルキルアミジノ基、 ジアルキルアミノ基、 ジアルキルアミノア ルキル基、 ジアルキルアミノスルホニル基、 ジアルキルグァニジノ基において二 つのアルキル基は結合して環を構成しても良い。 またこのとき C H 2 の 1つが 0、
N H、 Sで置換されていてもよく、 また C H 2 — C H 2 は C H = C Hで置換され ていてもよい。 例えばジアルキル力ルバモイル基にはピロリジン一 1—カルボ二 ル基等が、 ジァルキルァミジノ基には 2—イミダゾリン一 2—ィル基、 （ピロリ ジン一 1—ィル） （ィミノ） メチル基等が、 ジアルキルグァニジノ基にはィミダ ゾリン一 2—アミノ基等が含まれる。 またァシルとはアルキルカルボニルのみな らずァリールカルボ二ルをも含んでいる。 例えば炭素数 1〜8のァシル基にはべ ンゾィノレ基等が含まれる。 またアルコキシはアルキルォキシのみならずァリール ォキシ、 ァラルキルォキシをも示している。 例えばアルコキシ基にはシクロへキ シルォキシ基、 フヱノキシ基等が含まれ、 アルコキシカルボ二ノレ基にはべンジル ォキシ力ルポニル基等が含まれる。
本発明においてァリ一ルとは芳香族炭化水素環基のみならず、 芳香族複素環基 をも示している。 例えばァリールアルケニル基を具体的に挙げると、 2— ( 4— ピリジル） ビニル基等がある。 またジ一アルキルアミジノ基とは N， N—ジアル キルアミジノ基および N， N' —ジアルキルアミジノ基を示している。 ジーアル キル力ルバモイル基、 ジ—アルキルアミジノ基、 ジ一アルキルアミノ基、 ジ―ァ ルキルァミノアルキル基において二つのアルキル基は結合して環を構成しても良 い。 たとえばジ一アルキル力ルバモイル基を具体的に挙げると 1一ピロリジン力 ルポニル基等が、 ジ—アルキルァミジノ基を具体的に挙げると 2—ィミダゾリン 一 2—ィル基等が挙げられる。 またアルコキシとはアルキルォキシのみならずァ リ一ルォキシをも示している。 たとえばアルコキシカルボ二ルビペリジルォキン 基を具体的に挙げると、 1ーフヱノキシカルボニル一 4ーピペリジルォキシ基等 が挙げられる。 また、 本発明化合物は不斉炭素を有する場合があり、 本発明化合物には幾何異 性体、 互変異性体、 光学異性体などの各種の立体異性体の混合物や単離されたも のが含まれる。 以下に本発明化合物 （1 ) の代表的な製造法を説明する。 ( Lが前記式 （2 ) を示す場合の製造法） 窒素上を例えばべンジルォキシカルボニル基或いは t一ブトキシカルボニル基 で保護したアミノアルキルハラィ ド （1 3 ) に、 溶媒として例えばジメチルホル ムアミ ド等を用い、 例えば炭酸カリウム等の塩基存在下 3—シァノフヱノールを 作用させることによりベンゾニ卜リル誘導体 （1 4 ) を得ることができる。 そし て得られたベンゾニトリル誘導体 （1 4 ) の窒素上の保護基は、 例えば 4規定塩 化水素のジォキサン溶液等酸性溶液中で脱保護することによりァミン （1 5 ) を 得ることができる。 .
護基を 示す c
Figure imgf000024_0001
続いて、 前記一般式 （1 ) において、 Vが置換基を有するベンゾィル基、 また は置換基を有していてもよいシンナモイル基、 ピぺリジンカルボニル基、 フエ二 ルァセチル基あるいは前記式 （6 ) の有機基で表される場合には、 溶媒として例 えばジクロロメタン等を用い、 ァミン （1 5 ) に、 例えばジイソプロピルェチル ァミン等の塩基存在下、 ァシル化剤を作用させることにより、 アミ ド （1 6 ) を 得ることができる。
また、 前記一般式 （1 ) において、 Vが置換基を有していてもよい炭素数 1〜 6のアルカンスルホニル基、 ベンゼンスルホニル基、 ナフタレンスルホニル基で 表される場合には、 溶媒として例えばジメチルホルムアミ ド等を用い、 ァミン ( 1 5 ) に、 例えばトリェチルァミン等の塩基存在下、 スルホ二ル化剤を作用さ せることによりアミ ド （1 6 ) を得ることができる。
H-
Figure imgf000025_0001
ここで、 前記一般式 （1 ) において、 W 水素以外の有機基で表される場合に は、 溶媒として例えばジメチルホルムアミ ド等を用い、 アミ ド （1 6 ) に、 例え ば水素化ナ卜リウム等の塩基を作用させた後、 アルキル化剤を作用させることに より窒素上に Wの導入されたアミ ド （4 7 ) を得ることができる。
Figure imgf000025_0002
こうして得られたアミ ド （1 7 ) に対し、 例えば塩ィ匕水素等のハロゲン化水素 を含有する、 例えばエタノール等のアルコールを作用させ、 続いてアンモニアを 反応させることによりシァノ基をアミジノ基へと変換することができる。 この様 な工程により一般式 （1 ) において Yが前記式 （7 ) で表され、 Zが水素原子で 表される、 ベンズアミジン誘導体 （1 8 ) を製造することができる。
V
Figure imgf000026_0001
Zが 2—ォキソ一 2—カルボキシェチル基で表される場合には 5—シァノー 2 一ョードフエノールを出発原料として用い > 前記 （1 6 ) の製造方法と同様にし て 4一ョ一ドベンゾニトリル誘導体 （lv 9 ) を得た後、 このものと例えば 2—ァ セチルァミノアクリル酸メチルとを例えばへック反応等の反応によって縮合させ ることによりアクリル酸誘導体 （2 0 ) へ導くことができる。 そして、 前記と同 様にシァノ基をアミジノ基へと変換し、 4位置換基上のエステル部位とェナミノ 部位の加水分解を同時に行うことにより一 式 （1 ) において Yが前記式 （7 ) で表され、 Zが 2—ォキソ一 2—カルボキシェチル基で表される、 ベンズアミジ ン誘導体 （2 1 ) を製造することができる。
Figure imgf000027_0001
(Lが前記式 （3) を示す場合の製造法）
3—二トロフヱニルアルキルハラィ ド （22) を用いて前記 （1 4) の製造方 法と同様にしてベンゾニトリル誘導体 （2 3) を得た後、 例えば酢酸を溶媒とし て、 例えば亜鉛を作用させることによりァミン （24) を得ることができる。 こ のァミンを用いて前記 （1 6) の製造方法と同様にしてァシル化またはスルホ二 ル化を行ったのち、 前記と同様にシァノ基をアミジノ基に変換することにより、 一般式 （1) において Yが前記式 （7) で表され、 Zが水素原子で示されるベン ズアミジン誘導体を得ることができる。
Figure imgf000028_0001
還元剤 H '2N
(Lが前記式 （4) を示す場合の製造法）
Vが置換基を有するベンゾィル基の場合、 例えば後記実施例 6 3に示すように、 ォキソアルキルハラィ ド （2 5) を調製し、 前記 （1 4) の製造方法と同様にし てべンゾニトリル誘導体 （2 6) が得られる。 この時、 ォキソアルキルハラィド
(2 5) のケトンは例えばァセタール等に変換して保護してから反応させても良 い。 ベンゾニトリル誘導体 （2 6) のシァノ基を前記と同様にアミジノ基に変換 することにより一般式 （1) において Yが前記式 （7) で表され、 Zが水素原子 で示されるベンズァミジン誘導体を得ることができる。
Figure imgf000028_0002
Halはハロゲン原子を示す c (Lが前記式 （5) を示す場合の製造法）
例えば後記実施例 67に示すように、 カルボン酸 （27) を調製し、 これを例 えば塩基存在下ク口口蟻酸ェチルを作用させることにより活性化し、 適当なアミ ンを作用させることによりアミ ド （2 8) を得ることができる。 前記と同様にシ ァノ基をアミジノ基に変換することにより一般式 （1) において Yが前記式（7) で表され、 Zが水素原子で示されるベンズアミジン誘導体を得ることができる。
Figure imgf000029_0001
本発明のベンズアミジン誘導体は、 又、 以下に述べる様な工程にても製造する 事ができる。
すなわち、 窒素上を例えばべンジルォキシカルボニル基又は t一ブトキシカル ボニル基で保護したアミノアルキルアルコール （2 9) と 3 _シァノ一5—ョ一 ドフヱノールに、 溶媒として例えば THF等を用い、 例えばトリフヱニルホスフ ィン等の存在下、 例えばァゾジカルボン酸ジェチル等のァゾジカルボニル化合物 を作用させることによりベンゾニ卜リル誘導体 （3 0) を得ることができる。 そ して得られたベンゾニトリル誘導体 （3 0) の窒素上の保護基を、 例えば 4規定 塩化水素のジォキサン溶液等の酸性溶液中で脱保護することによりアミン（3 1) を得ることができる。 P -
示す <
Figure imgf000030_0001
(式中、 Xは炭素数 2〜 3のカルボキシァルキル基又は炭素数 3〜 6のアルコキ シカルボニルアルキル基を示す。 ）
続いて、 溶媒として例えばジクロロメタン等を用い、 ァミン （3 1 ) に、 例え ば卜リエチルァミン等の塩基存在下、 縮合剤を作用させることにより、 カルボン 酸 （3 2 ) との縮合を行い、 アミ ド （3 3 ) を得ることができる。
Figure imgf000030_0002
(式中、 Aは、 置換基を示す。 ）
こうして得られた、 アミ ド （3 3 ) と、 溶媒として例えばァセトニトリル等を 用い、 例えば 2—ァセトアミ ドアクリノレ酸メチル等ァクリル酸誘導体とを例えば ヘック反応等の反応によって縮合させることによりァクリル酸誘導体 （3 4 ) へ 導くことができる。
Figure imgf000031_0001
前記のアクリル酸誘導体 （3 4) に対し、 例えば塩化水素等のハロゲン化水素 を含有する、 例えばエタノール等のアルコールを作用させ、 続いて炭酸アンモニ ゥム等のアンモニゥム塩を反応させることによりシァノ基をァミジノ基へと変換 することができる。 この様な工程により、 一般式 （ 1 ) において Zが上記式 (1 2 - 3) で表されるベンズァミジン誘導体 （3 5) を製造することができる c
/ '
Figure imgf000031_0002
Zが 2—カルボキシ— 2—ォキソェチル基で表される場合にはべンズァミジン 誘導体 （3 5 ) を、 例えば塩化水素等のハロゲン化水素の水溶液中で 4位置換基 上のエステル部位とェナミノ部位の加水分解を同時に行うことにより一般式（ 1 ) において Zが 2—カルボキシ一 2—ォキソェチル基で表される、 ベンズァミジン 誘導体 （3 6 ) を製造することができる。
Figure imgf000032_0001
このようにして製造される一般式 （1 ) で表される化合物およびその塩は、 公 知の分離精製手段、 例えば抽出、 濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶析、 再結晶、 転 溶、 各種クロマトグラフィーなどにより,単離精製することができる。
一般式 （1 ) で示されるベンズアミジン誘導体の塩は医薬的に許容しうるもの であれば良く、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸等の鉱酸、 ギ酸、 酢酸、 乳酸、 サリチル酸、 マンデル酸、 クェン酸、 シユウ酸、 マレイン酸、 フマ ル酸、 酒石酸、 タンニン酸、 リンゴ酸、 トシル酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼン スルホン酸などの有機酸との酸付加塩を挙げることができる。
一般式 （1 ) で示される化合物またはその塩は、 そのままあるいは各種の医薬 組成物として投与される。 このような医薬組成物の剤形としては、 例えば錠剤、 散財、 丸剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 坐剤、 溶液剤、 糖衣剤、 またはデポー剤にし てよく、 普通の製剤助剤を用いて常法に従って製造する事ができる。 例えば錠剤 は、 本発明の有効成分であるべンズアミジン誘導体を既知の捕助物質、 例えば乳 糖、 炭酸カルシウムまたは燐酸カルシウム等の不活性希釈剤、 アラビアゴム、 コ ーンスターチまたはゼラチン等の結合剤、 アルギン酸、 コーンスターチまたは前 ゼラチン化デンプン等の膨化剤、 ショ糖、 乳糖またはサッカリン等の甘味剤、 ぺ パ一ミント、 ァカモノ油またはチヱリ一等の香味剤、 ステアリン酸マグネシウム 、 タルクまたはカルボキシメチルセル口一ス等の滑湿剤と混合することによって 得られる。
一般式 （1 ) で示されるベンズアミジン誘導体を抗凝固剤として使用する場合 の投与経路は、 経口、 非経口のいずれであってもよく、 投与量は患者の年齢、 体 重、 状態、 および投与法によって異なるが、 成人への一日当りの投与量としては、 通常、 経口投与の場合で 0 . 0 1〜1 0 0 O m g、 好ましくは 0 . l〜5 0 m g であり、 非経口投与の場合で 1 〃 g ~ 1 0 0 m g、 好ましくは 0 . 0 1〜 1 0 m gでめる。 以下、 実施例により本発明を詳細に説明する。 これらは本発明の好ましい実施 態様であり、 本発明がこれら実施例に限定されるものではない。
なお、 本実施例における、 （1 ) 式において Zが 2—カルボキシ一 2—ォキソ ェチル基で表せられる化合物の、 DM S 0— d 6中の NMRスぺク トルは、 ケト 体とエノ一ル体の混合物のものであつた。
実施例 1
N- [2 - (3 _アミジノフエノキシ） ェチル] _ 4—アミジノベンズチォアミ ド 二トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 1
t一ブチル （2—ブロモェチル） 力ルバマートの合成
2—プロモェチルァミン 臭化水素酸塩 9. 2 2 g (4 5mmo 1) をジクロ ロメタン 1 0 Om 1に溶解し、 ジー t—プチルジカルボネート 7. 6 4 g (3 5 mmo 1 ) 、 トリエチルァミン 1 0. 0 g (9 9mmo l ) 、 4 _ (ジメチルァ ミノ） ピリジン 1 0 0 m g ( 0. 8 2 mmo 1 ) を加え一晚撹拌した。 ジクロロ メ夕ンを抽出溶媒とし常法に従って処理し表題化合物を得た。
収量 5. 9 9 g (2 6. 7 mmo 1 ) 収率 7 6%
H-NMR (CDC13) δ 1.45 (1H, s)， 3.46 (2H， dt), 3.51 (2H, t)， 4.95 (1H， br) 工程 2
3 - [2 - (t—ブトキシカルボニルァミノ） エトキシ] ベンゾニトリルの合成 t—ブチル （2—ブロモェチル） 力ルバマ一ト 5. 8 5 g (2 9mmo l) を ジメチルホルムアミ ド 1 0 0m lに溶解し、 3—ヒドロキシベンゾニトリル 2. 3 8 g (2 6. 4 mmo 1) 、 炭酸カリウム 3. 0 4 g (5 3mmo l) 、 ヨウ 化ナトリウム 4. 3 1 g (5 3 mmo 1) を加え 5 0°Cで 6時間撹拌した。 酢酸 ェチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。 続いてシリカゲルカラ ムクロマトクラフィ一で精製し表題化合物を得た。
収量 3. 3 3 g (1 3. 3 mm 0 1 ) 収率 5 1 %
H-NMR (CDC13) δ 1.44 (1H， s)， 3.55 (2Η, dt), 4.05 (2H， t)， 4.95 (1H, brs)， 7.12 (1H， d)， 7.14 (1H， s)， 7.26 (1H， d)， 7.38 (1H, t)
工程 3
3 - (2—アミノエトキシ） ベンゾニトリルの合成 3— [ 2— ( t—ブトキシカルボニルァミ ノ） エトキン] ベンゾニ ト リル
1. 4 1 gを 4規定塩化水素のジォキサン溶液 2 Om 1に溶解し室温で 2時間撹 拌した。 溶媒を留去し、 残渣をジクロロメタンに懸濁し、 濾取することにより表 題化合物の塩酸塩を得た。
収量 0. 8 9 g ( 4. 4 8 mm 0 1 ) 収率 8 3 %
更に、 この塩酸塩を 1規定水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、 酢酸ェチルを抽出 溶媒とし常法に従って処理し表題化合物を得た。
H-NMR (CDC13) δ 3.10 (2H， t)， 4.00 (2H， t)， 7.15 (1H， d)， 7.17 (1H, s)， 7.25 (1H， d)， 7.37 (1H， t)
工程 4
N- [2— (3—シァノフエノキシ） ェチル] 一 4—シァノベンズアミ ドの合成 4—シァノ安息香酸 1. 1 3 g (7. 6 8mmo 1 ) 、 N—メチルモルホリン 1. 6m l (1 4. 1 mmo 1 ) をジメチルホルムアミ ド 3 0 m 1に溶解し、 氷 水冷下ク口口ギ酸ェチル 0. 6 7m l (7. 0 5 mmo 1 ) を加えた。 5分間撹 拌した後、 3— （2—アミノエトキシ） ベンゾニトリル 1. 2 7 g (6. 4 1 mmo 1) を加え、 室温で一時間撹拌した。 酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従 つて処理し表題化合物を得た。
収量 1. 2 9 g (4. 4 3 mmo 1 ) 収率 6 9 %
MS (FAB, m/z) 292 (MHO
H-NMR (CDC13) δ 3.91(2H, dt)， 4.19 (2H, t)， 6.78 (1H, br)， 7.14(1H, d), 7.17 (1H， s)， 7.28 (1H， d)， 7.39 (1H, t)， 7.75 (2H， d)， 7.90 (2H, d) 工程 5
N- [2 - (3—シァノフエノキシ） ェチル] — 4一シァノベンズチォアミ ドの 合成
N— [2— （3—シァノフエノキシ） ェチル] — 4一シァノベンズアミ ド 1. 4 6 g ( 5. 0 0 mm o l ) をトルエン 5 0 m lに溶解し、 2， 4一ビス (4ーメ トキシフエニル） 一 1， 3—ジチア一 2， 4—ジホスフエタン一 2， 4 -ジスルフイ ド 3. 0 3 g (7. 5 mmo 1 ) を加え、 4時間加熱環流した。 析 出物をろ過して除いた後、 減圧下溶媒を留去した。 続いてシリカゲルカラムクロ マトクラフィ一で精製し表題化合物を得た。
収量 1. 1 6 g (3. 7 7 mmo 1 ) 収率 7 5%
H-NMR (CDC13) δ 3.85 (2Η, dt) ， 4.30 (2H， t)， 7.15 (1H, d)， 7.17 (1H， s)， 7.24 (1H， め， 7.39 (1H, t)， 7.65 (2H， d), 7.81 (2H, d)， 8.02(1H, br) 工程 6
N— [2 - (3—アミジノフエノキシ） ェチル] 一 4 _アミジノベンズチォアミ ド 二トリフルォ口酢酸塩の合成
N- [2 - (3—シァノフエノキシ） ェチル] 一 4—シァノベンズチォアミ ド
1. 1 6 g (3. 7 7mmo 1 ) を 4規定塩化水素のジォキサン溶液 1 8m 1に 溶解したものに塩化水素を 3 0 %含有する （wZv) エタノール 2m 1を加えた。 室温で 9 6時間撹拌した後、 溶媒を減圧留去して得た残渣をアンモニアを 1 0% 含有する （wZv) エタノール溶液 2 0 m 1に溶解して室温で 2 4時間撹拌した。 溶媒を留去して得られた残留物をォクタドデシル基化学結合型シリカゲルを充塡 剤とする逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、 トリフルォロ酢酸を 0. 1 % 含有する （vZv)水とァセトニトリルの混合溶媒で溶出し、 目的物のフラクシ ヨンを凍結乾燥することにより、 表題化合物を得た。
収量 9 0 9mg (l. 5 9 mmo 1 ) 収率 4 2%
MS (ESI, m/z) 342 (MHO
H-NMR (DMS0-d6) δ 4.12 (2H, dt) ， 4.41 (2H, t)， 7.35 (1H， d)， 7.40
(1H, d)， 7.41 (1H， s)， 7.55 (1H， t)， 7.82 (2H, d)， 7.88 (2H， d)， 9.20
(2H, br), 9.30 (4H， br) ， 9.39 (2H， br) ， 9.47 (1H, t) 実施例 2
N— [2 - (3—アミジノフエノキシ） ェチル] — 4一力ルバモイルペンズアミ ド トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 1
ベンジル— N— （2—ブロモェチル） 力ルバマートの合成
2—ブロモェチルァミン 臭化水素酸塩 1 0 g (4 9mmo 1 ) 、 トリェチル ァミン 1 5m lをジクロ口メタンに溶解し、 ベンジルクロ口ホルマ一ト 7. 8 m l (4 9mmo 1) を氷冷下加え、 室温で撹拌した。 ジクロロメタンを抽出溶 媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。 続いてシリカゲル力ラムクロマトクラ フィ一で精製し表題化合物を得た。
収量 1 0. 6 g (4 1 mmo 1 ) 収率 8 4 %
H-NMR (CDC13) δ 3.45 (2H， t)， 3.60 (2H, dt), 5.10 (2H， s)， 5.20 (1H， brs), 7.30-7.38 (5H, m)
工程 2
3 - (2—アミノエトキシ） ベンゾニトリル臭化水素酸塩の合成
ベンジル一 N— (2—ブロモェチル） 力ルバマート 8 g、 3—ヒドロキシベン ゾニトリル 3. 7 g、 炭酸カルシウム 4. 3 g、 ヨウ化カリウム 5. 1 g、 ヨウ 化テトラプチルアンモニゥム 1. 1 gをジメチルホルムアミ ド中 6 0°Cで撹拌し た。 酢酸ェチルを抽出溶媒として常法に従って処理した後、 シリカゲルクロマト グラフィ一で精製し 3— [2— （ベンジルォキシカルボニルァミノ） エトキシ] ベンゾニトリルを得た。 これに 2 0 %臭化水素を含む酢酸を氷冷下加え室温で 2 時間撹拌した。 溶媒を留去し残留物を酢酸ェチルで洗浄し表題化合物を得た。 収量 4 g
H-NMR (DMS0-d6) δ 3.25 (2Η， m), 4.25 (2Η, t)， 7.35 (1Η， d)， 7.45 (1Η, d), 7.50 (1H, s), 7.55 (1H, t) ,8.00 (3H, br) 工程 3
4 - [N- [2 - (3—シァノフヱノキシ） ェチル] 力ルバモイル] 安息香酸 メチルエステルの合成
3— （2—アミノエトキシ） ベンゾニトリル臭化水素酸塩 1. 5 0 g (6. 2 画 ol) 、 トリェチルァミン 3 m 1をジメチルホルムァミ ド 1 5 m 1中氷冷下撹拌 し、 そこへテレフタル酸モノメチルエステルクロライド 1. 2 3g (6. 2mmol) をゆっくりと加え 3時間撹拌した。 室温に戻した後、 反応液を 1規定塩酸で希釈 し、 酢酸ェチルで抽出、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水、 飽和食塩水で順次 洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去して表題化合物を得た。 収量 1. 4 g (4. 3 mm o 1 ) 収率 7 0 %
H-N R (CDC13)53.90 (2H， dt)， 3.93 (3H， s)， 4.20 (2H， t)， 6.60 (1H, br)， 7.16 (1H， d)， 7.17 (1H， s)， 7.27 (1H， d)， 7.39 (1H, t)， 7.84 (2H, d)， 8.12 (2H， d) 工程 4
N- [2 - (3—シァノフヱノキシ） ェチル] — 4—力ルバモイルペンズアミ ド の合成
4一 [N— [2— （3—シァノフヱノキシ） ェチル] 力ルバモイル] 安息香酸 メチルエステル 1 0 0mg (0. 3 1 mm o l) を 2 8%ァンモニァ水 1 0 0 ml中で一晩撹拌した。 反応液を減圧留去し、 1規定塩酸を加え酢酸ェチルで抽 出、 有機層を飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を 留去して表題化合物を得た。
収量 9 8mg (0. 3 2mmo 1 ) 収率 1 0 0%
H—画 (画— d6) (53.62 (2H,dt),4.20 (2H, t) ，7.32 (1H, d), 7.40 (1H， d)， 7.44-7.52 (3H, m) ，7.88—7.96 (4H, m) ，8.06 (1H, br), 8.80 (1H, t)
工程 5
N- [2— （3—アミジノフエノキシ） ェチル] — 4—力ルバモイルペンズアミ ド 卜リフルォ口酢酸塩の合成
N- [2 - (3—シァノフエノキシ） ェチル] — 4—力ルバモイルペンズアミ ド 9 5 m gを用いて実施例 1工程 6と同様にして表題化合物を得た。
収量 4 0. 3mg (0. 0 9 mmo 1 ) 収率 3 0%
MS (ESI, m/z) 327 (MH+)
H—匪 (D S0-d6) 53.70 (2H,dt),4.20 (2H， t ) ,7.32-7.40 (3H, m) ，7.48 (1H, br), 7.54 (1H, t) ,7.89— 7.97 (4H，m) ,8.60 (1H， br)， 8.84 (1H, brt) ，9.06 (2H, brs) ，9.28 (2H， brs)
実施例 3
N— [2— （3—アミジノフエノキシ） ェチル] —4— (N、 N—ジメチルカル バモイル） ベンズアミ ド トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 1
4— [N— [2 - (3—シァノフヱノキシ） ェチル] 力ルバモイル] 安息香酸の 合成
4 - [N- [2— （3—シァノフヱノキシ） ェチル] 力ルバモイル] 安息香酸 メチルエステル 3 1 0 mg( 1 mmo 1)をエタノール 1 5m I、 THF 1 5m l 中撹拌し、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 3 m 1を加え、 一晩室温で撹拌した。 反応液を減圧留去後、 1規定 塩酸を加え酢酸ェチルで抽出、 飽和食塩水で洗浄 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去して表題化合物を得た。
収量 2 9 9mg (0. 9 6 mmo 1 ) 収率 9 6%
H-NMR (DMS0-d6) 53.65 (2H, dt) ,4.20 (2H, t), 7.32 (1H, d) ，7.40 (1H, d), 7.44 —7.52 (2H，m) ，7.94 (2H, d) ，8.02 (2H， d) ，8.85 (1H, brt)
工程 2
N- [2 - (3—シァノフエノキシ） ェチル] 一 4一 （N、 N—ジメチルカルバ モイル） ベンズアミ ドの合成 4— [Ν- [2 - (3—シァノフヱノキシ） ェチル] 力ルバモイル] 安息香酸 1 4 0 mg (0. 4 5 mmo 1 ) をジメチルホルムアミ ド中撹拌し、 氷冷下トリ ェチルァミ ン 5 0mg(0. 5 mmo 1 )、 クロ口蟻酸ェチル 4 8 mg (0. 4 5 mmo 1 ) を加え 5分間撹拌し酸無水物とした後、 5 0 %ジメチルアミン水溶液 l m l (過剰量） を加えた。 室温に戻して 2時間撹拌した後、 1規定塩酸で希釈 し、 酢酸ェチルで抽出、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水、 飽和食塩水で順次 洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去して表題化合物を得た。 収量 1 0 2mg (0. 3 0 mmo 1 ) 収率 6 7 %
H-NMR (CDC13) 62.90 (3H, br), 3.10 (3H, br), 3.90 (2H,dt),4.20 (2H， t)， 6.80 (IH, br),7.16 (IH，め ， 7.17(1H， s)， 7.26 (IH, d), 7.39 (1H， t), 7.45 (2H, d), 7.80 (2H, d)
工程 3
N— [2— （3—アミジノフエノキシ） ェチル] — 4— (N, N—ジメチルカル バモイル） ベンズアミ ド トリフルォ口酢酸塩の合成
N- [2 - (3—シァノフエノキシ） ェチル] — 4— (N, N—ジメチルカル バモイル） ベンズアミ ド l O Omg (0. 3 2 mmo 1 ) を 4規定塩化水素を含 むジォキサン 5 m 1中で撹拌し、 エタノール 0. 5 m lを加えて室温で 2曰間撹 拌後溶媒を減圧留去した。 得た残渣をエタノール 1 0m l中撹拌し、 アンモニゥ ムカルボナ一ト 8 Omgを加え 5日間室温で撹拌し、 溶媒を留去して得られた残 留物をォクタドデシル基化学結合型シリカゲルを充塡剤とする逆相高速液体ク口 マトグラフィ一に付し、 トリフルォロ酢酸を 0. 1 %含有する （v/v) 、 水と ァセトニトリルの混合溶媒で溶出し、 目的物のフラクションを凍結乾燥すること により、 表題化合物を得た。
収量 9 5mg (0. 2 mmo 1 ) 収率 6 3 %
MS (ESI, m/z) 355 (MHI) H-NMR (DMS0-d6) 62.85 (3H, br), 3.00 (311, br), 3.65 (2H，dt)，4.22 (2H, t), 7.31-7.4K3H, m) ,7.48 (2H, d) ，7.54 (1H, t) ,7,91 (2H, d) ,8.80(1H, t), 9.05 (2H, br), 9.30 (2H， br)
実施例 4
N- [2— （3—アミジノフヱノキシ） ェチル] — 4一 （N—メチルー N—ェチ ルカルバモイル） ベンズアミ ド トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 1
N- [2— （3—シァノフエノキシ） ェチル] ー4一 （N—メチルー N—ェチル 力ルバモイル） ベンズアミ ドの合成
4— [N- [2 - (3—シァノフヱノキシ） ェチル] 力ルバモイル] 安息香酸 2 5 8 m g ( 0. 8 3 mmo 1 ) 、 N—ェチル一N—メチルァミン 5 3 m g (0. 9mmo l) 、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ一ル (含水、 8 7 %) 1 2 9 mg (0. 8 3mmo l) 、 1— ( 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチル カルボジィミ ド塩酸塩 1 5 9mg(0. 8 3 mmo 1 )をジクロロメタン 1 0m l 中室温で一晩撹拌した。 1規定塩酸で希釈しジクロロメタンで抽出、 有機層を 1 規定水酸化ナトリウム水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、 溶媒を留去して表題化合物を得た。
収量 2 8 8 mg (0. 8 2 mmo 1 ) 収率 9 9 %
H-NMR (CDC13)(51.00— 1.30 (3H, m) ,2.82-3.62 (5H, m) ，3.83 (2H, dt),4.20
(2H，t) ,7.12-7.41 (7H, m) ，7.78 (2H, d)
工程 2
N- [2 - (3—アミジノフエノキシ） ェチル] — 4一 （N—メチルー N—ェチ ルカルバモイル） ベンズァミ ド トリフルォロ酢酸塩の合成
N— [2 - (3—シァノフエノキシ） ェチル] — 4一 （N—メチル一 N—ェチ ルカルバモイル） ベンズアミ ド 2 8 O mg (0. 8 mmo 1 ) を用いて実施例 3 工程 3と同様にして表題化合物を得た。
収量 2 4 2mg (0. 5 mmo 1 ) 収率 6 3%
MS (ESI, m/z) 369 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) 51.00-1.20 (3H, brm) ,2.80-3.00 (3H, br) ,3.10-3.50 (2H, m), 3.70 (2H,dt)，4.20 (2H， t) ,7.34 (1H, d), 7.39 (1H, d),7.40(1H, s),7.43 — 7.50 (2H, br), 7.54 (1H， t)， 7.91(2H， d)， 8.80(1H， br)， 9.10 (2H, br), 9.30 (2H, br)
実施例 5
N- [2 - (3—アミジノフエノキシ） ェチル] —4— (2—イミダゾリン一 2 一^ rル） ベンズアミ ド 二トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 1
4一エトキシカルボンイミ ドイル安息香酸 ェチルエステル 塩酸塩の合成
4—シァノ安息香酸 ェチルエステル 5. 1 6 g (2 9mmo 1 ) を 4規定塩 化水素を含むジォキサン 5 0m l中で撹拌しそこへエタノール 5m 1を加え室温 で 4日間撹拌した。 溶媒を留去し、 残留物を酢酸ェチルで洗浄、 乾燥し表題化合 物を得た。
収量 3. 2 4 g (1 2. 6 mmo 1 ) 収率 4 3%
H-NMR (DMS0-d6) (51.35 (3H, t), 1.50 (3H, t),4.40(2H, q), 4.65 (2H， q)， 8.18 (2H, d), 8.25 (2H，d)
工程 2
4 - ( 2—イミダゾリン— 2— ^ Tル） 安息香酸 ェチルエステルの合成
4—エトキシカルボンイミ ドイル安息香酸 ェチルエステル 塩酸塩 2. 9 6 g (1 1. 5 mmo 1 ) 、 エチレンジァミン 6 9 0mg (1 1. 5 mmo 1 ) を エタノール 1 0 0 m 1中 6 0 °Cで 4時間撹拌した。 溶媒を留去し、 1規定水酸化 ナトリウム水を加えてジクロロメタンで抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸 マグネシゥムで乾燥し、 溶媒を留去して表題化合物を得た。
収量 2. 1 5 g (9. 8 5 mmo 1 ) 収率 8 6%
H-NMR (CDC13) (51.40 (3H, t)， 3.80(4H， br)， 4.40(2H， q) ，7.80 (2H, d), 8.02
(2H, d)
工程 3
4一 （2—イミダゾリン— 2—ィル） 安息香酸 塩酸塩の合成
4一（2 _イミダゾリン— 2—ィル)安息香酸 ェチルエステル l g (4. 5 8 mmo 1) を塩酸 4 m 1、 酢酸 8 m 1中、 加熱環流し、 溶媒を留去して表題化合 物を得た。
収量 1. 0 4 g (4. 5 9 mmo 1) 収率 1 0 0%
H-NMR (DMS0-d6) (54.00 (4H, s) ,8.20 (4H, s) ,11.00 (2H, br)
工程 4
N— [2 - (3—アミジノフエノキシ） ェチル] _ 4一 （2—イミダゾリンー 2 一ィル） ベンズァミ ド 二トリフルォロ酢酸塩の合成
4— (2—イミダゾリン— 2—ィル） 安息香酸 塩酸塩 4 0 0 mg (l. 7 6 mmo 1) 、 3— (2—アミソェトキシ）ベンゾニトリノレ臭化水素酸塩 4 2 8 mg (1. 7 6 mmo 1 ) 、 1—ヒ ドロキシベンゾトリアゾ一ル （含水、 8 7%)
3 0 1 mg (1. 9 4mmo l) 、 1— ( 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3— ェチルカルポジイミ ド塩酸塩 3 7 2 mg (1. 9 4 mmo 1) 、 トリェチルアミ ン 2 0 0mg (2. 0 Ommo 1 ) をジメチルホルムアミ ド中室温でー晚撹拌し た。 溶媒を減圧留去し、 ォクタドデシル基化学結合型シリカゲルを充塡剤とする 逆相中圧液体ク口マトグラフィ一に付し、 メタノールと水の混合溶媒で溶出した。 目的物のフラクションを溶媒留去し、 残留物を酢酸ェチルで洗浄することにより、
4 0 Omgの縮合体を得た。 このうち 1 0 Omgを実施例 3工程 3と同様にして 表題化合物を得た。 収量 1 1 7 mg (0. 2 mmo 1 )
MS (ESI, m/z) 352 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) 63.70 (2H, dt),4.00 (4H, s), 4.22(2H, t),7.30-7.42 (3H, m)， 7.55 (1H， t)， 8.02 (2H, d)， 8.10 (2H, d)， 9.05 (1H， t), 9.20-9.35 (4H, br)， 10.7 (2H, s)
実施例 6
N- [2 - (3—アミジノフヱノキシ） ェチル] — 4一 （1—ピぺリジンカルボ ニル） ベンズァミ ド トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 1
4一 （ 1—ピベリジンカルボニル） 安息香酸の合成
ピぺリジン 6 m lをジクロロメタン中、 0°Cで撹拌し、 テレフタル酸モノメチ ルエステルクロライド 3 g (1 5 mmo 1 ) をジクロロメタンに溶かして加えた 。 室温にもどし 2時間撹拌した後、 1規定塩酸で希釈しジクロ口メタンで抽出、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。 溶媒を留去して得た残留物をエタノール中撹拌し、 1規定水 酸化ナトリゥム水溶液 3 0m lを加え室温で一晩撹拌した。 溶媒を留去して反応 液を濃縮し、 1規定塩酸で希釈し酢酸ェチルで抽出、 有機層を飽和食塩水で順次 洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去して表題化合物を得た。 収量 2. 8 1 g (1 2mmo 1 ) 収率 8 0 %
H-NMR (CDC13) 51.45— 1.75(6H， br)， 3.33 (2H， br)， 3.75 (2H, br), 7.50 (2H，d)，8.15 (2H, d)
工程 2
N— [2— (3—アミジノフエノキシ） ェチル] — 4一 （1ーピペリジンカルボ ニル） ベンズァミ ド トリフルォロ酢酸塩の合成
4 - ( 1—ピベリジンカルボニル） 安息香酸 3 0 0mg (l . 2 9 mmo 1 ) . 3—（2—アミノエトキシ）ベンゾニトリル塩酸塩 2 5 5 mg( 1. 2 9 mmo 1 ).
1 —ヒ ドロキシベンゾト リアゾ一ル （含水、 8 7 %) 2 0 0 m g ( 1. 2 9 mmo 1 ) 、 1— (3—ジメチルァミノプロピル） ― 3—ェチルカルボジィミ ド 塩酸塩2 4 7111 （ 1. 2 9 mmo 1 ) . トリェチルァミン 1 3 0. 5 mg
(1. 2 9 mmo 1) を用いて実施例 4工程 1と同様にして得た N— [2 - (3 —シァノフヱノキン） ェチル] — 4一 （ 1ーピペリジンカルボニル） ベンズアミ ド全量を実施例 3工程 3と同様にして表題化合物を得た。
収量 3 7 0 mg (0. 7 3 mmo 1 ) 収率 5 6%
MS (ESI, m/z) 395 (MH+)
H-N R (DMS0-d6) 51.40-1.65 (6H，br)， 3.25 (2H， br), 3.60 (2H, br), 3.65 (2H，dt)， 4.25 (2H, t) ， 7.34 (1H， d) ， 7.39 (1H, d) ， 7.40 (1H, s) ， 7.45 (2H, d ) ， 7.54 (1H, t) ， 7.91 (2H， d)
実施例 7
N- [2 - (3—アミジノフエノキシ） ェチル] —4— (N、 N—ジメチルアミ ジノ） ベンズアミ ド 二トリフルォ口酢酸塩の合成
工程 1
4一 （N、 N—ジメチルアミジノ） 安息香酸 ェチルエステルの合成
4一エトキシカルボンイミ ドイル安息香酸 ェチルエステル 塩酸塩 l g
(3. 9mmo 1) をエタノール 3ml、 5 0 %ジメチルァミン水溶液 1 0 m 1 中で一晚撹拌した後溶媒を留去し、 4規定塩化水素を含むジォキサン 1 0ml、 エタノール 1 m 1を加え室温で 5日間撹拌した後溶媒を留去、 1規定水酸化ナト リゥムを加えジクロロメタンで抽出、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、 溶媒を留去して表題化合物を得た。
収量 6 7 1 mg (3. 0 5mmo 1) 収率 7 8%
H-NMR (CDC13) 51.40 (3H， t) ， 2.95 (6H， s) ， 4.30 (1H, br) ， 4.40 (2H, q ) , 7.40 (2H， d)， 8.10 (2H， d)
工程 2
N- [2 - (3—シァノフエノキシ） ェチル] —4— (N、 N—ジメチルアミジ ノ） ベンズアミ ド トリフルォロ酢酸塩
4 - (N、 N—ジメチルアミジノ） 安息香酸 ェチルエステル 6 7 0 mg (3. 0 mm 0 1 ) を 6規定塩酸 20ml中加熱環流した。 溶媒を留去し得た残 留物にジクロロメタン 1 0m 1、 3— (2—ァミノエトキシ） ベンゾニトリノレ塩 酸塩 600mg (3. 0mmo l) 、 1— (3—ジメチルァミノプロピル） ― 3 —ェチルカルポジイミ ド塩酸塩 575 mg (3. 0mmo l) 、 1—ヒ ドロキシ ベンゾトリアゾ一ル 405 mg (3. 0mmo l) 、 トリェチルァミン 303 m g (3. 0 mm o 1 ) を加え室温で 5日間撹拌した。 1規定 水酸化ナトリウム 水溶液を加えジクロロメタンで抽出、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、 溶媒を留去して得た残留物をォクタドデシル基化学結合型 シリカゲルを充塡剤とする逆相高速液体クロマトグラフィ一に付し、 トリフルォ 口酢酸を 0. 1 %含有する （vZv) 、 水とァセトニトリルの混合溶媒で溶出し、 目的物のフラクションを凍結乾燥することにより、 表題化合物を得た。
収量 7 1 6mg (l. 59mmo 1 ) 収率 53%
H-NMR (DMS0-d6) 52.98 (3H, s) ， 3.22 (3H, s) ， 3.65 (2H， dt)， 4.22 (2H， t),7.30-7.53 (4H，m) ， 7.70 (2H, d) ， 8.05 (2H, d) ， 8.92 (lH，br)， 9.00 (lH，s)， 9.40 (lH，s)
工程 3
N- [2- (3—アミジノフエノキシ） ェチル] —4— (N、 N—ジメチルアミ ジノ） ベンズアミ ド 二トリフルォロ酢酸塩の合成
N- [2 - (3—シァノフエノキシ） ェチル] 一 4— (N、 N—ジメチルアミ ジノ） ベンズアミ ド トリフルォロ酢酸塩 5 06 mg ( 1. lmmo l) を用い て実施例 3工程 3と同様にして表題化合物を得た。
収量 3 8 9mg (0. 6 7 mmo 1 ) 収率 6 1 %
MS (ESI, m/z) 354 (MHO
H-NMR (DMS0-d6) 62.95 (3H， s) ， 3.22 (3H， s) , 3.70 (2H， dt)， 4.22 (2H， t)， 7.34 (lH，d) ,7.38-7.44 (2H, m) ， 7.54 (1H， t) ， 7.70 2H， d) ， 8.07 (2H, d)， 9.00-9.42 (7H, m)
実施例 8
N- [2 - (3—アミジノフエノキシ） ェチル] —4— (1， 4, 5, 6—テト ラヒドロ一ピリミジン一 2—ィル） ベンズアミ ド 二トリフルォロ酢酸塩の合成 工程 1
N— [2— (3—シァノフエノキシ） ェチル ] —4— (1， 4， 5， 6—テトラ ヒドロ—ピリミジン一 2—ィル） ベンズアミ ド トリフルォロ酢酸塩の合成
4—シァノ安息香酸 1 0 g ( 6 8 mm 0 1 ) を 4規定塩化水素を含むジォキサ ン 1 0 0ml、 エタノール 1 0m l中で 2日間撹拌し、 溶媒を留去して得た残留 物を酢酸ェチルで洗浄して得た 4ーェトキシカルボンィミ ドイル安息香酸および そのエステルの混合物 1 0. 9 gのうち 5 0 0 mg、 およびプロピレンジアミン
1 6 2mg (2. 1 8 mm o l ) をエタノール 1 5ml中 6 0 °Cで二時間撹拌し た。 溶媒を留去し、 濃塩酸を加えて 6 0°Cで 5時間撹拌後、 溶媒を留去して得た 残留物を酢酸ェチルで洗浄して、 4— (1， 4， 5， 6—テトラヒドロ—ピリミ ジン— 2—ィル） 安息香酸粗製物 2 9 Omg (1. 2 mmo 1 ) を得た。 そこへ
3 - (2—アミノエトキシ） ベンゾニトリノレ塩酸塩 2 3 8 mg(l. 2mmo 1)、
1— (3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミ ド塩酸塩 2 3 0 mg (1. 2mmo l) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル （含水、 8 7 %)
1 8 6 mg ( 1. 2 mmo 1 ), トリェチルァミン 1 22 m g ( 1. 2mmo l) 、 ジメチルホルムァミ ド 1 0 m 1を加え、 室温で 4日間撹拌した。 溶媒を減圧留去 して、 1規定水酸化ナトリウム水溶液を加えてジクロ口メタンで抽出、 有機層を 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を留去して得られた残 留物をォクタドデシル基化学結合型シリ力ゲルを充填剤とする逆相高速液体ク口 マトグラフィ一に付し、 トリフルォロ酢酸を 0. 1 %含有する （vZv) 、 水と ァセトニトリルの混合溶媒で溶出し、 目的物のフラクションを凍結乾燥すること により、 表題化合物を得た。
収量 1 2 5mg
H-NMR (DMS0-d6) 52.00 (2H, m)， 3.50 (4H， br)， 3.65 (2H， dt)， 4.20 (2H， t)， 7.32 (lH，d) ， 7.4K1H, d) ,7.44-7.52 (2H, m)， 7.81 (2H， d)， 8.04 (2H， d)， 8.94 (1H， t)， 10.00 (2H， s)
工程 2
N- [2 - (3—アミジノフエノキシ） ェチル] —4— (1， 4, 5， 6—テト ラヒドロ一ピリミジン一 2—ィル） ベンズアミ ド 二トリフルォロ酢酸塩の合成 N— [2 - (3—シァノフエノキシ） ェチル] —4— (1， 4, 5， 6—テト ラヒ ドローピリ ミジン一 2—ィル） ベンズァミ ド 1 1 7mg(0. 25 mmo 1 ) を用いて実施例 3工程 3と同様にして表題化合物を得た。
収量 3 7mg (0. 0 6mmo 1 ) 収率 24%
MS (ESI, m/z) 366 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) ( 2.00 (2H， br)， 3.50 (4H， br), 3.70 (2H， dt)， 4.25 (2H， t), 7.30-7.45 (3H，m)， 7.55 (1H, t)，7.82 (2H， d) ， 8.06 (2H， d)， 9.03 (1H, br), 9.30 (2H， br), 9.40 (2H， br), 10.1 (2H, br)
実施例 9
N- [2 - (3—アミジノフエノキシ） ェチル] —4— (1—ピロリジンカルボ ニル） ベンズァミ ド トリフルォロ酢酸塩の合成 工程 1
N- [2— （3—シァノフエノキシ） ェチル] — 4一 （ 1一ピロリジンカルボ二 ル） ベンズアミ ドの合成
4 - [N- [2 - (3—シァノフヱノキシ） ェチル] 力ルバモイル] 安息香酸 2 4 5 m g ( 0. 7 9 mm o 1 ) 、 ピロリジン 6 2 m g ( 0. 8 7 mm o 1 ) 、 1—ヒ ドロキシベンゾト リアゾール （含水、 8 7 %) 1 2 3 mg (0. 7 9 mmo 1 ) 、 1— (3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルボジィミ ド 塩酸塩 1 5 lmg (0. 7 9 mmo 1) を用いて実施例 4工程 1と同様にして表 題化合物を得た。
収量 2 7 7 mg (0. 7 6 mmo 1 ) 収率 9 6%
H-NMR (CDC13) ( 1.80-2.00 (4H, m) ,3.30-3.70 (4H,m)， 3.85 (2H, dt), 4.20 (2H, t),7.14-7.28 (4H, m) ， 7.38 (1H, t) ， 7.48 (2H, d) ,7.79 (2H， d) 工程 2
N- [2 - (3—アミジノフエノキシ） ェチル] 一 4一 （1—ピロリジンカルボ ニル） ベンズアミ ド トリフルォロ酢酸塩の合成
N— [2 - (3—シァノフエノキシ） ェチル] ー4一 （1一ピロリジンカルボ ニル） ベンズアミ ド 2 7 Omg (0. 7 4 mmo 1) を用いて実施例 3工程 3と 同様にして表題化合物を得た。
収量 2 3 8 mg (0. 4 8 mmo 1 ) 収率 6 5 %
MS (ESI, m/z) 381 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) 61.75-1.90 (4H, m) ,3.30-3.50 (4H, m) ， 3.70 (2H， dt)， 4.20 (2H， t) ， 7.34 (1H, d) ， 7.39 (1H， d) ， 7.40 (1H， s) ， 7.54 (1H， t) ， 7.59 (2H, d) ， 7.91 (2H, d) ， 8.80 (1H， t) ， 9.10 (2H， br)， 9.30 (2H， br) 実施例 1 0
N— [2— (3—アミジノフヱノキシ） ェチル] 一 4一 [ (E) — 2— （ピリジ ンー 4—ィル） ビニル] ベンズアミ ド 二トリフルォロ酢酸塩の合成
4 - (ジエトキシホスホリルメチル） 安息香酸メチル 4 1 2mg (1. 4 4 mmo 1 ) をテ卜ラヒドロフラン 5 Om 1に溶解させ、 氷冷下、 水素化ナトリゥ ム 6 3mg (1. 4 4 mmo 1 ) を加え、 3 0分撹拌後室温に戻して 3 0分撹拌 した。 ピリジン一 4一アルデヒ ド 1 5 4mg (1. 44 mmo 1) を加え 2 0時 間撹拌した。 反応液を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食 塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去して得られた残 留物に濃塩酸 5 mlを加え、 6 0°Cで 2 2時間撹拌した。 溶媒を留去して得られ た残留物をジクロロメタン 1 Om lに溶解させ、 トリェチルァミン 0. 5 8ml (4. 1 7mmo l) 、 1— ( 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3 _ェチルカル ポジイミ ド塩酸塩 1 7 6mg (0. 9 2 mmo 1) 、 1—ヒドロキシベンゾトリ ァゾール 1 2 4mg (0. 9 2 mmo 1) . 3 - (2—アミノエトキシ） ベンゾ 二トリル塩酸塩 1 8 2mg (0. 8 3 mmo 1) を加え、 1 8時間撹拌した。 反 応液を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 1規定水酸化ナトリウ ム、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去して 得られた残留物を実施例 1工程 6と同様にして表題化合物を得た。
収量 1 5 0mg (0. 2 4 mmo 1 ) 収率 4 7%
MS (ESI, m/z) 387 (MH+)
H-N R (DMS0-d6) δ 3.70 (2H， dt) ， 4.26 (2H, t)， 7.32-7.50 (3H, m), 7.54 (1H, dd) ， 7.66-7.84 (5H， m)， 7.95 (2H， d)， 8.64 (2H， d ) ， 8.82- 8.90 (1H， m)， 9.18 (2H， br) ， 9.39 (2H, br)
実施例 1 1
N- [2 - (3—アミジノフエノキン） ェチル] —4— (1 H—ピロール一 1— ィル） ベンズアミ ド トリフルォロ酢酸塩の合成
4一 （1 H—ピロ一ルー 1一ィル） 安息香酸 2 1 Omg (1. 1 2 mmo 1 ) をジクロロメ タン 1 0 m 1 に溶解させ、 ト リェチルァ ミ ン 0. 4 7 m l (3. 36mmo l) 、 1— ( 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカル ポジイミ ド塩酸塩 236 mg (1. 24mmo l) 、 1—ヒドロキシベンゾトリ ァゾ一ル 1 67 m g ( 1. 24 mm o 1 ) 、 3— （ 2—アミノエトキシ） ベンゾ 二トリル塩酸塩 222 mg (1. 1 2mmo l) を加え、 1 8時間撹拌した。 反 応液を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 1規定水酸化ナ卜リウ ム、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去して 得られた残留物を実施例 1工程 6と同様の操作に従って表題化合物を得た。
収量 243mg (0. 53mmo 1 ) 収率 47%
MS (ESI, m/z) 349 (MHO
H-NMR (DMS0-d6) δ 3.69 (4H， q)， 3.63 (2H， dt)， 4.24 (2H， t)， 6.31 (2H, dd) ， 7.30-7.44 (3H, m)， 7.45— 7.60 (3H, m), 7.69 (2H, d)， 7.95 (2H, d)， 8.77 (1H， br)， 9.12 (2H, br)， 9.28 (2H， br)
実施例 1 2
N— [2— （3—アミジノフエノキシ） ェチル] 一 4—シクロへキシルォキシベ ンズアミ ド トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 1
4—シクロへキシルォキシ安息香酸ェチルの合成
4—ヒドロキシ安息香酸ェチル 822 mg(4. 95 mmo 1)をテトラヒドロ フラン 20mlに溶解させ、 シクロへキサノール 545 mg( 5. 45mmo l)、 トリフエニルホスフィン 1. 56 g (5. 94mmo l) 、 ジェチルァゾジカル ボキシレート 202 mg (1. 5 Ommo 1) を加え、 22時間撹拌した。 反応 液を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1規定水酸化ナトリウム、 飽 和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去して得られ た残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し、 表題化合物を得た。 収量 6 4 0mg (2. 5 8 mmo 1 ) 収率 5 2%
H-NMR (CDC13) δ 1.32— 1.44 (3H， m), 1.37 (3H, t)， 1.48-1.63 (3H, m), 1.74-1.87 (2H, m)， 1.93— 2.20 (2H, m), 4.28-4.40 (1H， m), 4.34 (2H， q)， 6.90 (2H, d)， 7.97 (2H， d)
工程 2
N- [2 - (3—アミジノフヱノキシ） ェチル] 一 4—シクロへキシルォキシベ ンズァミ ド トリフルォロ酢酸塩の合成
4ーシクロへキシルォキシ安息香酸ェチル 2 3 7 mg (0. 9 5 mmo 1) に 1規定水酸化ナトリウム 3m l、 エタノール 1 0m lを加え 2 0時間撹拌した。 反応液を 1規定塩酸で酸性にし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 溶媒を留去して得られた残留物ををジクロロメタン 1 0m l に溶解させ、 トリェチルァミン 0. 7 3m l (5. 2 5mmo l) 、 1 - (3 - ジメチルァミ ノプロピル） 一 3—ェチルカルボジィ ミ ド塩酸塩 2 0 0 mg (1. 0 5mmo l)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 1 4 1 m g ( 1. 0 5 mm o 1 ) 、 3 _ ( 2—アミノエトキシ） ベンゾニトリル塩酸塩 1 8 8 m g (0. 9 5 mmo 1) を加え、 1 6時間撹拌した。 反応液を水で希釈し、 酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を水、 1規定水酸化ナトリウム、 飽和食塩水で順次洗浄 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去して得られた残留物を実施例 1 工程 6と同様の操作に従って表題ィヒ合物を得た。
収量 1 6 2mg (0. 7 7mmo 1 ) 収率 3 4%
MS (ESI, m/z) 382 (MHO
H-NMR (DMS0-d6) δ 1.30-1.58 (6H， m)， 1.64-1.75 (2H， m)， 1.88 一 1.98 (2H， m) , 3.67 (2H, dt)， 4.20 (2H, t)， 4.37-4.48 (2H, m) ， 6.98
(2H, d), 7.33 (1H， d), 7.39 (2H, br)， 7.53 (1H, dd)， 7.81 (2H， d), 8.56
(1H, br), 9.08 (2H， br) ， 9.26 (2H, br) 実施例 1 3
N— [2 - (3—アミジノフヱノキシ） ェチル] — 4—ジェチルァミノべンズァ ミ ド トリフルォロ酢酸塩の合成
4一ジェチルァミノ安息香酸 2 1 Omg (1. 0 9 mmo 1 ) をジクロ口メタ ン 1 0m lに溶解させ、 トリェチルァミ ン 0. 7 6m l (5. 4 5mmo l) 、 1— (3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミ ド塩酸塩 2 2 9 m g ( 1. 2 0 mm o 1 ) 、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 1 6 2 m g (1. 2 0mmo l)、 3 _ ( 2—アミノエトキシ） ベンゾニトリノレ塩酸塩 2 1 5 mg (1. 0 9 mmo 1) を加え、 1 6時間撹拌した。 反応液を水で希釈し、 酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 1規定水酸化ナトリウム、 飽和食塩水で順次 洗浄後、 無永硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去して得られた残留物を実施 例 1工程 6と同様の操作に従って表題化合物を得た。
収量 4 1 0 mg (0. 8 8 mm o 1 ) 収率 8 0 %
MS (ESI, m/z) 355 (MH+)
H-N R (画— d6) δ 1.10 (6H， t)， 3.38 (4H， q), 3.63 (2H, dt)， 4.18 (2H, t)， 6.66 (2H， d)， 7.32— 7.40 (3H, m)， 7.53 (1H, dd)， 7.71 (2H, d)， 8.31 (1H， br)， 9.04 (2H, br) ， 9.28 (2H， br)
実施例 1 4
N- [2— (3—アミジノフエノキシ） ェチル] —4一 [2 - (ピリジン一4— ィル） ェチル] ベンズアミ ド 二トリフルォロ酢酸塩の合成
N- [2 - (3—アミジノフエノキシ） ェチル] — 4— [ (E) —2— (ピリ ジン一 4—ィル） ビニル] ベンズアミ ド 二トリフルォロ酢酸塩 5 0 m g
(0. 0 8 mmo 1) をメタノール 5 m lに溶解させ、 パラジウム一炭素 5 0m gを加え、 水素存在下 2 0時間撹拌した。 セライト濾過後、 溶媒を留去して得ら れた残留物をォクタドデシル基化学結合型シリカゲルを充塡剤とする逆相高速液 体クロマトグラフィーに付し、 トリフルォロ酢酸を 0. 1 %含有する （v/v) 水とァセトニ卜リルの混合溶媒で溶出し、 目的物のフラクションを凍結乾燥する ことにより、 表題化合物を得た。
収量 7mg (0. 0 1 mm 0 1 ) 収率 1 4 %
MS (ESI, m/z) 389 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) δ 3.06 (2H, dt)， 3.18 (2H， dt) ， 3.66 (2H， dt)， 4.22 (2H, t)， 7.29-7.45 (5H， m)， 7.54 (1H， dd)， 7.80 (4H, dd)， 8.66— 8.80 (3H, m), 9.30 (2H, br)
実施例 1 5
N— [2— （3—アミジノフエノキシ） ェチル] 一 4 _ニトロべンズアミ ド ト リフルォロ酢酸塩の合成
4—ニトロ安息香酸 1 9 0mg(l. 1 4mmo 1)をジクロロメタン 1 0ml に溶解させ、 トリェチルァミン 0. 4 7m l (3. 4 2mmo l ) 、 1— (3— ジメチルァミ ノプロピル） 一 3—ェチルカルボジィ ミ ド塩酸塩 2 3 9 mg (1. 2 5mmo l)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 1 6 9 m g ( 1. 2 5 mm o 1 ) 、 3— ( 2—アミノエトキシ） ベンゾニトリル塩酸塩 2 2 5 m g (1. 1 4mmo 1) を加え、 2 0時間撹拌した。 反応液を水で希釈し、 酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を水、 1規定水酸化ナトリウム、 飽和食塩水で順次洗浄 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去して得られた残留物を実施例 1 工程 6と同様の操作に従って表題化合物を得た。 収量 2 9 Omg (0. 6 6 mmo 1) 収率 5 8%
MS (ESI, m/z) 329 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) δ 3.71 (2H， dt)， 4.25 (2H， t), 7.34 (1H， dd)， 7.40 (2H, br)， 7.54 (1H, t)， 8.09 (2H， d), 8.33 (2H， d)， 9.10 (1H， br)， 9.14 (2H， br)， 9.28 (2H, br) 実施例 1 6
N- [2 - (3—アミジノフヱノキシ） ェチル] 一 4一トリフルォロメチルベン ズァミ ド トリフルォ口酢酸塩の合成
4—卜リフルォロメチル安息香酸 1 9 4mg (l . 0 2 mm o l ) をジクロ口 メタン 1 0m 1に溶解させ、 トリェチルァミン 0. 4 3m 1 (3. 0 6mmo l)、 1— (3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミ ド塩酸塩 2 1 5 mg ( 1. 1 2 mm 0 1 ) 、 1 —ヒ ドロキシベンゾトリアゾール 1 5 2 m g (1. 1 2 mmo l) 、 3— ( 2 _アミノエトキシ） ベンゾニトリノレ塩酸塩 2 0 2mg ( 1. 0 2 mm 0 1 ) を加え、 2 0時間撹拌した。 反応液を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 1規定水酸化ナトリウム、 飽和食塩水で順 次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去して得られた残留物を実 施例 1工程 6と同様の操作に従って表題化合物を得た。
収量 2 4 0 mg (0. 5 6mmo 1 ) 収率 5 1 %
MS (ESI, m/z) 352 (MH+)
H-N R (DMS0-d6) 6 3.69 (2H, dt)， 4.24 (2H, t)， 7.34 (1H, dd)， 7.40 (2H, br)， 7.54 (1H, dd)， 7.86 (2H， d)， 8.06 (2H, d)， 8.99 (1H, br)， 9.12 (2H， br)， 9.28 (2H, br)
実施例 1 7
N- [2 - (3—アミジノフエノキシ） ェチル] — 4一イソプロピルべンズアミ ド トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 1
N- [2 - (3—シァノフエノキシ） ェチノレ] — 4—イソプロピルべンズアミ ド の合成
4—イソプロピル安息香酸 2 8 3 mg (1. 7 3 mm o l ) をジクロロメタン
1 0 m lに溶解させ、 トリェチルァミン 1. 2m l (8. 6 5 mmo l) 、 1一 (3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルボジィ ミ ド塩酸塩 3 6 3 mg (1. 9 0mmo l)、 1—ヒ ドロキシベンゾトリアゾ一ル 2 5 6 m g ( 1. 9 0 mm o 1 ) 、 3— ( 2 _アミ ノエトキシ） ベンゾニトリル塩酸塩 3 4 2 m g
(1. 2 4mmo 1) を加え、 1 8時間撹拌した。 反応液を水で希釈し、 酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を水、 1規定水酸化ナトリウム、 飽和食塩水で順次洗浄 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィ一で精製し、 表題化合物を得た。
収量 4 4 0mg (l. 4 3mmo 1 ) 収率 8 3%
H-NMR (CDC 13) δ 2.96 (6Η, s)， 3.62 (2H, dt) ， 4.17(2H, t)， 6.70 (2H， d), 7.32— 7.43 (3H, m), 7.54 (1H, t), 7.74 (2H, d), 8.36 (1H, t)， 9.05 (2H, br) ， 9.28 (2H, br)
工程 2
N- [2 - (3—アミジノフヱノキシ） ェチル] — 4—イソプロピルべンズアミ ド トリフルォロ酢酸塩の合成
N— [2 - (3—シァノフヱノキシ） ェチル] 一 4 f ソプロピルべンズアミ ド 4 4 0 mg (l. 4 3mmo 1 ) を出発原料として、 実施例 1工程 6と同様 の操作に従って表題化合物を得た。
収量 1 7 0mg (0. 3 9mmo 1) 収率 2 7%
MS (ESI, m/z) 326 (MHO
H-NMR (DMS0-d6) δ 1.20 (3H, s)， 1.22 (3H, s)， 2.83+3.03 (1H， m)， 3.66 (2H， dt) ， 4.21 (2H, t)， 7.33 (2H， d), 7.36-7.42 (2H， m)， 7,53 (1H, dd) ， 7.79 (2H, d)， 8.65 (1H, br) ， 9.16 (2H, br) ， 9.28 (2H, br) 実施例 1 8
N- [2- (3—アミジノフエノキシ） ェチル] — 4一（ピロリジン一 1—ィル） ベンズアミ ド トリフルォロ酢酸塩の合成 工程 1
4 - (ピロリジン一 1—ィル） 安息香酸ェチルの合成
4ーァミノ安息香酸ェチル 1. 6 9 g(1 0. 2 mmo 1 )をベンゼン 1 0 m 1 に溶解させ、 1， 4一ジブロモブタン 2. 1 8 g ( 1 0. 1 mmo 1 ) 、 ジイソ プロピルェチルァミン 3. 5 3 m l (2 0. 2 mmo 1 ) を加え、 4 8時間加熱 還流した。 反応液を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩 水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 溶媒を留去して表題化合物粗 製物を得た。
収量 1. 0 g (4. 5 6 mmo 1 ) 収率 4 6 %
H-NMR (CDC13) 6 1.37 (3H， t), 1.92-2.18 (4H, m), 3.21-3.47 (3H， m)， 4.31 (2H， q), 6.50 (2H, d)， 7.91 (2H, d)
工程 2
N— [2— （3 _アミジノフエノキシ） ェチル] 一 4— (ピロリジン一 1—ィル） ベンズアミ ド トリフルォロ酢酸塩の合成
4一 （ピロリジン— 1 Γル） 安息香酸ェチル 3 4 3 mg(l . 5 6 mmo 1 ) に濃塩酸 5 m lを加え 6 0°Cで 2 0時間撹拌した。 溶媒を留去して得られた残留 物をジクロロメタン 1 0 m 1 に溶解させ、 トリェチルァミ ン 1. 0 9 m l
(7. 8 0 mmo 1 ) . 1一 （ 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカル ポジイミ ド塩酸塩 3 2 9 mg (1. 7 2 mmo 1) 、 1ーヒドロキシベンゾトリ ァゾール 2 3 3 mg ( 1. 7 2 mmo 1 ) . 3— (2—アミノエトキシ） ベンゾ 二トリル塩酸塩 3 0 8 m g ( 1. 5 6 mmo 1 ) を加え 1 6時間撹拌した。 反応 液を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 1規定水酸化ナトリウム 水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去 して得られた残留物を実施例 1工程 6と同様の操作に従って表題化合物を得た。 収量 2 2 0mg (0. 4 3 mmo 1 ) 収率 3 0% MS (ESI, m/z) 352 (MH
H—腿 (DMS0-d6) δ 1.96 (4H, t), 3.27 (4H, t), 3.62 (2H, dt) , 4.20 (2H， t)， 6.52 (2H, d)， 7.38-7.39 (3H， m), 7.53 (1H, dd) ， 7.74 (2H， d)， 8.38 (1H, br) ， 9.29 (2H， br) ， 9.37 (2H, br)
実施例 1 9
1—ベンゾィルー N— [2— （3—アミジノフエノキシ） ェチル] ピぺリジン一 4—カルボキシアミ ド トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 1
N- [2— (3—シァノフエノキシ） ェチル] ピぺリジン一 4—カルボキンアミ ドの合成 （ t—ブトキシカルボニル） ピぺリジン一 4一力ルボン酸 2. 54 g (1 1. 1 mmo 1 ) 、 3— (2—アミノエトキシ） ベンゾニトリル 2. 00 g (1 0. lmmo l) 、 トリェチルァミン 1. 4ml (1 0. lmmo l) 、 1 ーヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 1. 50 g(l l. lmmo l)、 1一 （3—ジ メチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミ ド塩酸塩 2. 1 3 g (11.1 mmo 1 ) をジメチルホルムァミ ド 1 5 m 1中、 室温下一晩撹拌した。 酢酸ェチ ルを抽出溶媒とし常法に従つて処理し 1一（ t—ブトキシカルポニル） -N- [2 一（3—シァノフヱノキシ）ェチル] ピぺリジン一 4—カルボキシアミ ド粗製物を 得た。 この粗製物を 4規定塩化水素を含むジォキサン 5m 1 (20. lmmo l) とジォキサン 1 0mlの混合液中、 室温で 4時間撹拌した。 溶媒を留去し、 1規 定水酸化ナトリウム水溶液を加えて酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従って処理 し表題化合物を得た。
収量し 73 g (6.34mmo 1 ) 収率 63%
MS (ESI, m/z) 274 ( H+)
H-NMR (CDC13) δ 1.64 (2H, ddd), 1.84(2H, d)， 2.14 (2H, s)， 2.28 (1H， tt) ， 2.64 (2H， ddd), 3.16 (2H, dt) , 3.70 (2H, t)， 4.06 (2H， t)， 6.00 (1H， brs)， 7.14 (1H， d)， 7.15 (1H, s)， 7.26 (1H， d), 7.38 (1H， t) 工程 2
1—ベンゾィルー N— [2— （3—シァノフエノキシ） ェチル] ピぺリジン一 4
—カルボキシアミ ドの合成
安息香酸 1 75mg (1. 43mmo l) 、 N— [2— (3—シァノフヱノキ シ） ェチル] ピぺリジン一 4—カルボキシアミ ド 430 mg( 1. 58mmo l)、 トリェチルァミ ン 0. 22ml (1. 58mmo l) 、 1—ヒドロキシベンゾト リァゾール 2 1 3mg (l. 58mmo l) 、 1一 （3—ジメチルァミノプロピ ル） 一 3—ェチルカルボジィミ ド塩酸塩 303 mg ( 1. 5 8mmo 1 ) をジメ チルホルムアミ ド 1 0ml中、 室温下ー晚撹拌した。 酢酸ェチルを抽出溶媒とし 常法に従つて処理し表題化合物を得た。
収量 458mg (1.2 1mmo l) 収率 85%
MS (ESI, m/z) 378 (MH+)
H-N R (CDC 13) δ 1.60-2.00 (5H, m), 2.38-2.40 (2H, m), 2.80-3.01 (2H, m), 3.62 (2H, t)， 4.02 (2H, t)， 6.40 (1H, brs), 7.15 (2H, brs), 7.25 (1H， d)， 7.32-7.40 (6H， m)
工程 3
1—ベンゾィル一 N— [2— (3—アミジノフエノキシ） ェチル] ピぺリジン一
4一カルボキシァミ ド トリフルォロ酢酸塩の合成
1—ベンゾィル一N— [2 - (3—シァノフエノキシ） ェチル] ピぺリジン一
4 _カルボキシアミ ド 458 mg (1. 2 1 mm o 1 ) を 4規定塩化水素を含む ジォキサン 1 0ml中撹拌し、 そこへ塩化水素を 3 0%含む （wZv) エタノー ル 3. 5mlを加えて室温で 3日間撹拌後、 溶媒を減圧留去した。 得た残渣をァ ンモニァを 1 0%含有する （wZv) エタノール溶液 1 5mlに溶解して室温で
2日間撹拌した。 溶媒を留去して得られた残留物をォクタドデシル基化学結合型 シリカゲルを充塡剤とする逆相高速液体クロマトグラフィ一に付し、 トリフルォ 口酢酸を 0. 1 %含有する （vZv) 、 水とァセトニトリルの混合溶媒で溶出し、 目的物のフラクションを凍結乾燥することにより、 表題化合物を得た。
収量 5 1 4 mg ( 1. 0 1 mmo 1 ) 収率 8 4%
MS (ESI, m/z) 395 (MHO
H-NMR (DMS0-d6) δ 1.52 (2H, t)， 1.60-1.80 (2H, m)， 2.38-2.42 (1H, m), 2.80-3.10 (2H， m), 3.45 (2H， t)， 3.50-3.64 (1H, m), 4.08 (2H, t)， 4.20-4.50 (1H， m)， 7.28 (1H, d)， 7.30-7.48 (5H, m), 7.30-7.48 (5H， m), 7.51 (1H, t)， 8.12 (1H， t)， 9.22 (4H, d)
実施例 2 0
1—ベンゼンスルホ二ルー N— [2 - (3—アミジノフヱノキシ） ェチル] ピぺ リジン一 4—力ルボキシアミ ド トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 1
1 _ベンゼンスルホ二ルー N— [2— (3—シァノフヱノキシ） ェチル] ピペリ ジン一 4—カルボキシアミ ドの合成
N- [2— (3—シァノフエノキシ） ェチル] ピぺリジン一 4一カルボキシァ ミ ド 4 3 Omg (1. 5 8 mmo 1) をジメチルホルムアミ ド 1 0mlに溶解し、 トリェチルァミン 0. 2m l (1. 4 3 mmo 1 ) 、 ベンゼンスルホニルクロリ ド 2 5 3 mg (l. 4 3mmo 1) を 0°Cで加え、 1 3時間撹拌した。 酢酸ェチ ルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、 表題化合物を得た。 収量 5 6 8 mg ( 1. 3 7 mmo 1) 収率 9 6%
MS (ESI, m/z) 414 (MHO
H-NMR (CDC 13) δ 1.80 (2H, dd) ， 1.90 (2H, td) ， 2.05 (1H， d), 2.40 (2H， td), 3.62(2H, t)， 3.76 (2H, dt) ， 4.05 (2H， t)， 6.00(1H, brs), 7.10
(2H, t), 7.23 (2H, d), 7.40 (2H， t)， 7.58 (3H, td) ， 7.78 (2H， d) 工程 2
1—ベンゼンスルホニル一 N— [2— （3—アミジノフエノキシ） ェチル] ピぺ リジン一 4—カルボキシアミ ド トリフルォ口酢酸塩の合成
1一ベンゼンスルホニル一N— [2— （3—シァノフヱノキシ） ェチル] ピペリ ジン— 4一カルボキシアミ ド 5 6 8 mg (1. 3 7 mmo 1) を 4規定塩化水素 を含むジォキサン 1 Om l中撹拌し、 そこへ塩化水素を 3 0%含む （wZv) ェ タノ一ル 3. 5m lを加えて室温で 3日間撹拌後、 溶媒を減圧留去して得た残渣 をアンモニアを 1 0%含有する （wZv) エタノール溶液 1 5m lに溶解して室 温で 2日間撹拌した。 溶媒を留去して得られた残留物をォクタドデシル基化学結 合型シリカゲルを充塡剤とする逆相高速液体ク口マトグラフィ一に付し、 トリフ ルォロ酢酸も 0. 1 %含有する （vZv)、 水とァセトニトリルの混合溶媒で溶 出し、 目的物のフラクションを凍結乾燥することにより、 表題化合物を得た。
5 3 3 m g ( 0. 9 8 mmo 1 ) 収率 7 2%
MS (ESI, m/z) 430 (M+)
H-NMR (DMS0-d6) δ 1.52 (2H, t)， 1.72 (2H， d)， 2.05— 2.18 (1H, m)， 2.30 (2H, t), 3.42 (2H, t), 3.60 (2H, d)， 4.05 (2H, t)， 7.26 (1H， d)， 7.34 (1H， s)， 7.38 (1H， d)， 7.50 (1H， t)， 7.62 (1H, d)， 7.63— 7.77 (5H, m), 8.00 (1H， t)， 9.22 (4H， d)
実施例 2 1
1—ベンジル一 N— [2— （3—アミジノフエノキシ） ェチル] —ピペリジン一
4—カルボキシアミ ド 二トリフノレオ口酢酸塩の合成
N— [2— （3—シァノフエノキシ） ェチル] —ピペリジン一 4—カルボキシ アミ ド 4 3 0mg (l. 5 8mmo 1 ) をジメチルホルムアミ ド 1 0m lに溶解 し、 炭酸カリウム 5 4 0 mg(3. 9 3mmo 1)、 ベンジルブロマイド 0. 1 6 m l (1. 3 1 mmo 1) を加え、 5 0 °Cで 1 3時間撹拌した。 酢酸ェチルを抽 出溶媒とし常法に従って処理し、 1—ベンジルー N— [2— （3—シァノフエノ キシ） ェチル] ピぺリジン一 4—カルボキシアミ ド粗製物を得た。 この粗製物を 4規定塩化水素を含むジォキサン 1 Om l中撹拌し、 そこへ塩化水素を 3 0%含 む （w/v) エタノール 3. 5m 1を加えて室温で 3日間撹拌後、 溶媒を減圧留 去して得た残渣をアンモニアを 1 0%含有する （wZv) エタノール溶液 2 0m 1に溶解して室温で 2日間撹拌した。 溶媒を留去して得られた残留物をォクタド デシル基化学結合型シリカゲルを充塡剤とする逆相高速液体クロマトグラフィ一 に付し、 トリフルォロ酢酸を 0. 1 %含有する （v/v) 、 水とァセトニトリル の混合溶媒で溶出し、 目的物のフラクションを凍結乾燥することにより、 表題化 合物を得た。
収量 5 3 2 mg ( 0. 8 7 5 mmo 1) 収率 6 7%
MS (ESI, m/z) 381 (MHO
H-NMR (DMS0-d6) δ 1.70 (2H, t)， 1.90 (2H， t)， 2.40 (1H， t), 2.90
(2H, t)， 3.20-3.40 (2H, m), 3.42 (2H, t), 4.08 (2H, t)， 4.15 (2H, brs), 7.28 (1H， d)， 7.33 (1H， s)， 7.34 (1H, d)， 7.40— 7.60 (5H, m)， 8.26 (1H, brs), 9.30 (4H, d)， 9.63-9.80 (1H, m)
実施例 2 2
N— [2— （3—アミジノフエノキシ） ェチル] —4— (ピペリジン一 1—ィル ) ベンズァミ ド トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 1
4一 （ピペリジン— 1一ィル） 安息香酸ェチルの合成
4ーァミノ安息香酸ェチル 2. 1 6 g(l 3. 1 mmo 1 )をベンゼン 2 0 m 1 に溶解させ、 1, 5—ジブロモペンタン 2. 9 7 g (1 3. Ommo l) 、 ジィ ソプロピルェチルァミン 4. 5 3m l (2 6. Ommo l) を加え、 48時間加 熱還流した。 反応液を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食 塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去して表題化合物 の粗生物を得た。
収量 1. 5 g (6. 4 4mmo 1 ) 収率 4 9 %
H-NMR (CDC13) 6 1.37 (3H， t)， 1.52-1.77 (6H， m), 3.26-3.37 (4H， m)， 4.32 (2H, q), 6.85 (2H， d)， 7.91 (2H, d)
工程 2
N— [2 - (3—アミジノフエノキシ） ェチル] — 4一（ピペリジン一 1一ィル） ベンズアミ ド トリフルォロ酢酸塩の合成
4— (ピペリジン— 1 Tル） 安息香酸ェチル 3 1 1 mg(l . 3 3mmo 1 ) に濃塩酸 5 m 1を加え 6 0 °Cで 2 0時間撹拌した。 溶媒を留去して得られた残留 物をジクロロメタン 1 0 m 1 に溶解させ、 トリェチルァミ ン 0. 9 3 m l (6. 6 5mmo l) 、 1一 （ 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカル ボジイミ ド塩酸塩 2 7 9 mg ( 1. 4 6mmo l) 、 1ーヒドロキシベンゾトリ ァゾ一ル 1 9 9 mg ( 1. 4 6 mmo 1 ) 、 3— (2—ァミノエトキシ） ベンゾ 二トリル塩酸塩 2 6 4 m g ( 1. 3 3 mm o 1 ) を加え、 1 6時間撹拌した。 反 応液を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 1規定水酸化ナトリウ ム、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去して 得られた残留物を実施例 1工程 6と同様の操作に従って表題化合物を得た。
収量 3 1 0mg (0. 6 5 mmo 1 ) 収率 4 8 %
MS (ESI, m/z) 367 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) 6 1.58 (6H， br)， 3.28 (4H, br)， 3.62 (2H, dt)， 4.18 (2H, t)， 6.94 (2H， d)， 7.30-7.41 (3H, m) , 7.53 (1H， dd)， 7. 73 (2H， d)， 8.42 (1H, br)， 9.03 (2H， br)， 9.28 (2H， br)
実施例 2 3
N- [2 - (3—アミジノフエノキシ） ェチル] — 1 H f ンド一ルー 5—カル ボキシアミ ド トリフルォ口酢酸塩の合成
1 H—インド一ルー 5—カルボキシリックアシッ ド 237 mg ( 1. 47 mm o 1) をジクロロメタン 5 m 1に溶解させ、 卜リエチルァミン 1. 02ml (7 • 35mmo l) 、 1— ( 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジ イミ ド塩酸塩 309 mg (1. 62mmo l) 、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ —ル 2 1 9mg (1. 62 mm o l) 、 3— (2—アミノエトキシ） ベンゾニト リル塩酸塩 29 lmg (1. 47mmo 1) を加え、 1 6時間撹拌した。 反応液 を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 1規定水酸化ナトリウム、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去して得ら れた残留物を実施例 1工程 6と同様の操作に従って表題化合物を得た。
収量 1 6 Omg (0. 29mmo 1 ) 収率 20%
MS (ESI, m/z) 323 (MH+)
H-N R (DMS0-d6) δ 3.68 (2H， dt)， 4.23 (2H， t)， 6.52 (1H, br)， 7.26-7.63 (8H, m)， 8.14 (1H， br)， 8.50-8.59 (1H， m)，9 .12 (1H， br) ， 9.20 (1H， br)， 9.20 (2H， br)
実施例 24
N— [2— （3—アミジノフエノキシ） ェチル] - 1 - (4—ピリジル） ピペリ ジン一 4—力ルボキシアミ ド 二トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 1
1— ( 4—ピリジル） 一ピぺリジン一 4一カルボン酸ェチルの合成
4—クロ口ピリジン塩酸塩 4. 0 g (26. 6mmo 1 ) 、 ピペリジン一 4 _ カルボン酸ェチル 4. 2 g (26. 6mmo l) 、 トリェチルァミン 7. 4ml
(53. 2 mm 0 1 ) をキシレン 1 00 m 1中 1 30 °Cで 24時間撹拌した。 酢 酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し表題化合物を得た。
収量 2. 95 g (1 2. 6mmo 1 ) 収率 47% MS (ESI, m/z) 235 (MHO
H-NMR (CDC13) δ 1.25 (3H， t) ， 1.71— 1.85 (2H， m) , 2.00 ( 2H, d) ， 2.50-2.60 (1H， m) ， 2.90 (2H， t) , 3.81 (2H, d) ， 4.
20 (2H， q) ， 6.66 (2H, d) ， 8.26 (2H， d)
工程 2
1 - ( 4一ピリジル） 一ピペリジン— 4—力ルポン酸 塩酸塩の合成
1— ( 4一ピリジル） 一ピぺリジン一 4一力ルボン酸ェチル 2. 9 5 g (1 2 . 6mmo 1) をジォキサン 1 0 0m l中撹拌し、 1規定塩酸 5 0 m 1を加え、
9 5°Cで 2 0時間撹拌後、 溶媒を減圧留去して表題化合物を得た。
収量 3. 2 1 g (1 1. 5 mmo 1 ) 収率 9 1 %
MS (ESI, m/z) 207 (MHO
H-NMR (DMS0-d6) δ 1.54 (2H， t) ， 1.90 (2H， d) ， 2.60— 2.70 (1H， m) ， 3.30 (2H， t) ， 4.10 (2H, d) ， 7.19 (2H, d) ， 8.20
(2H, d)
工程 3
N— [2— （3—シァノフエノキシ） ェチル] - 1 - (4—ピリジル） 一ピペリ ジン一 4—カルボキシアミ ドの合成
1一 （ 4—ピリジル） 一ピぺリジン一 4—カルボン酸 塩酸塩 4 1 2 m g (1
. 4 8 mmo 1) 、 3— （2—アミノエトキシ） ベンゾニトリル 3 5 Omg (1
. 7 7 mmo 1) 、 トリェチルァミン 0. 2 5m l (1. 7 7 mmo 1) 、 1 - ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 2 4 0 mg ( 1. 77 mmo 1) 、 1— (3—ジ メチルァミノプロピル） — 3—ェチルカルポジイミ ド塩酸塩 3 4 0 mg (1. 7
7 mmo 1) をジメチルホルムアミ ド 3 m 1中、 室温下一晩撹拌した。 酢酸ェチ ルを抽出溶媒とし常法に従って処理し表題化合物を得た。
収量 4 7 0mg (l. 3 4 mmo 1 ) 収率 9 1 % MS (ESI, m/z) 351 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) δ 1.52 (2H， dd) ， 1.68 (2H， d) ， 2.38-2.45 (1H， m) ， 2.80 (2H, t) ， 3.40 (2H， dd) ， 3.90 (2H, d) ， 4.08
(2H, t) ， 6.80 (2H， d) ， 7.31 (1H, d) ， 7.40 (1H, d) , 7.42
(1H， s) ， 7.51 (1H， t) ， 8.09 (1H， t) ， 8.13 (2H， d)
工程 4
N— [2 - (3—アミジノフエノキシ） ェチル] 一 1— ( 4一ピリジル） ピぺリ ジン一 4—カルボキシァミ ド 二トリフルォロ酢酸塩の合成
N— [2— (3—シァノフエノキン） ェチル] — 1— (4—ピリジル） 一ピぺ リジン— 4一カルボキシアミ ド 4 6 Omg (1. 3 1 mmo 1 ) に塩化水素を 3 0 %含む （wZ V) エタノール 1 Om lを加えて室温で 7日間撹拌後、 溶媒を減 圧留去して得た残渣をアンモニアを 1 0%含有する （wZv) エタノール溶液 1 Om lに溶解して室温で 3 1時間撹拌した。 溶媒を留去して得られた残留物をォ クタドデシル基化学結合型シリカゲルを充塡剤とする逆相高速液体クロマトグラ フィ一に付し、 トリフルォロ酢酸を 0. 1 %含有する （v/v) 、 水とァセトニ トリルの混合溶媒で溶出し、 目的物のフラクションを凍結乾燥することにより、 表題化合物を得た。
収量 4 0 2 mg ( 0. 6 7 5 mmo 1 ) 収率 5 2%
MS (ESI, m/z) 368 (MH+)
H-NMR (DMSO— d6) δ 1.57 (2H， dd) ， 1.82 (2H， dd) ， 2.51-2.60 (1H， m) ， 3.10 (2H， t) ， 3.40 (2H, t) ， 4.09 (2H, t) ， 4.23
(2H, d) ， 7.18 (2H， d) ， 7.25 (1H， d) ， 7.20 (1H, s) , 7.40
(1H， d) ， 7.57 (1H， t) ， 8.02 (2H, t) ， 9.17 (4H， t)
実施例 2 5
4—ベンゾィル一N— [2 - (3—アミジノフエノキシ） ェチル] ベンズァミ ド トリフルォロ酢酸塩の合成
4—ベンゾィル安息香酸 2 5 7mg (1. 1 4 mmo 1 ) をジクロロメタン 1
Om lに溶解させ、 トリェチルァミン 0. 4 8m l (3. 4 2mmo l) 、 1一 (3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミ ド塩酸塩 2 4 0 mg (1. 2 5 mmo 1) 、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 1 6 9 mg ( 1. 2
5 mmo 1 ) 、 3— （2—アミノエトキシ） ベンゾニトリル塩酸塩 2 2 6 mg ( 1. 1 4 mmo 1) を加え、 1 6時間撹拌した。 反応液を水で希釈し、 酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を水、 1規定水酸化ナトリウム、 飽和食塩水で順次洗浄後
、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去して得られた残留物を実施例 1ェ 程 6と同様の操作に従って表題化合物を得た。
収量 2 0mg (0. 0 4 mmo 1) 収率 4 %
MS (ESI, m/z) 388 (MH+)
H-N R (DMS0-d6) 6 3.68 (2H, dt)， 4.13 (2H， t)， 7.27— 7.44
(4H, m)， 7.54 (1H, dd)， 7.57 (1H， d)， 7.59 (2H， d)， 7.75
(2H, d)， 7.81 (2H, d)， 8.01 (1H， d)， 8.91 (1H, t)， 9.10
(2H, br)， 9.29 (2H, br)
実施例 2 6
N— [2— (3—アミジノフエノキシ） ェチル] 一 4ージメチルァミノべンズァ ミ ド トリフルォロ酢酸塩の合成
4—ジメチルァミノ安息香酸 2 0 4 mg (1. 24 mmo 1 ) をジクロ口メタ ン 1 0m lに溶解させ、 卜リエチルァミン 0. 5 2ml (3. 7 2mmo l) 、
1— (3—ジメチルァミノプロピル） 一3—ェチルカルポジイミ ド塩酸塩 2 6 0 mg (1. 3 6 mmo 1) 、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 1 8 4 mg ( 1
. 3 6 mmo 1)、 3— ( 2—アミノエトキシ） ベンゾニトリル塩酸塩 2 4 6 m g (1. 24 mmo 1) を加え、 1 8時間撹拌した。 反応液を水で希釈し、 酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を水、 1規定水酸化ナトリウム、 飽和食塩水で順次洗 浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去して得られた残留物を実施例
1工程 6と同様の操作に従って表題化合物を得た。
収量 3 0 0mg (0. 6 8 mmo 1 ) 収率 5 5%
MS (ESI, m/z) 327 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) δ 2.96 (6H， s) ， 3.62 (2H, dt) ， 4.17 (2H， t) ， 6.70 (2H， d) ， 7.32-7.43 (3H, m) ， 7.54 (1H, dd) ， 7.74 (2H， d) , 8.36 (1H, t) ， 9.05 (2H， br) ， 9.28 (2H, br)
実施例 2 7
N— [2— (3—アミジノフエノキシ） ェチル] —3— (2—アミノエトキシ） ベンズァミジン 三トリフルォロ酢酸塩の合成
3— (2—アミノエトキシ） ベンゾニトリル 1. 75 g (8. 8 4 mmo 1 ) に塩化水素を 3 0 %含む （wZv) エタノール 1 0mlを加えて室温で 2 2時間 撹拌後、 溶媒を減圧留去して得た残渣をアンモニアを 1 0%含有する （w/v) エタノール溶液 1 0mlに溶解して室温で 3 1時間撹拌した。 溶媒を留去して得 られた残留物をォクタドデシル基化学結合型シリ力ゲルを充塡剤とする逆相高速 液体クロマトグラフィーに付し、 トリフルォロ酢酸を 0. 1 %含有する （vZv
) 、 水とァセトニトリルの混合溶媒で溶出し、 目的物のフラクションを凍結乾燥 することにより、 表題化合物を得た。
収量 1 34mg (0. 1 9 5mmo 1 ) 収率 2. 2 %
MS (ESI, m/z) 342 (MHO
H-NMR (DMS0-d6) δ 3.20-3.23 (2H, m) ， 3.81— 3.85 (2H, t) ， 4.24 (2H, dd) ， 4.38 (2H， dd) ， 7.25-7.40 (4H， m) ， 7.50—7.60
(4H， m) ， 8.18 (2H, brs) ， 9.60 (4H， t)
実施例 2 8 N- [2 - (3—アミジノフヱノキシ） ェチル] ― 4一べンジルベンズァミ ド トリフルォロ酢酸塩の合成
4一ベンゾィル安息香酸 78 0 mg (3. 45 mmo 1 ) を酢酸 1 0 m 1に溶 解させ、 パラジウム—炭素 1 0 Omg、 濃硫酸 1m lを加え、 中圧水素存在 下で 1 8時間撹拌した。 溶媒留去後、 反応液を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去して得ら れた残留物をジクロロメタン 1 Om lに溶解させ、 トリェチルァミン 0. 73m
1 (5. 2mmo l) 、 1一 （ 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3 _ェチルカル ポジイミ ド塩酸塩 22 Omg (1. 1 5mmo l) 、 1ーヒドロキシベンゾトリ ァゾ一ル 1 55 mg ( 1. 1 5 mmo 1 ) 、 3— (2—アミノエトキシ） ベンゾ 二トリル塩 塩 206mg (l. 0 4mmo 1) を加え、 1 8時間撹拌した。 反 応液を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 1規定水酸化ナトリウ ム、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去して 得られた残留物を実施例 1工程 6と同様にして表題化合物を得た。
収量 1 50 m g ( 0. 3 1 mmo 1 ) 収率 9 %
MS (ESI, m/z) 374 (MHI)
H-NMR (D S0-d6) δ 3.65 (2H， dt) ， 3.99 (2H， s) ， 4.20 (2H， t) ， 7.15-7.41 (10H， m) ， 7.53 (1H, dd) ， 7.78 (2H, d) ， 8.66 (1H, t) ， 9.14 (2H, br) ， 9.27 (2H， br)
実施例 29
N— [2— (3—アミジノフエノキシ） ェチル] —4— (ピペラジン一 1—カル ボニル） ベンズアミ ド 二トリフルォロ酢酸塩および
4 - [N- [2— (3—アミジノフヱノキシ） ェチル] 力ルバモイル] 安息香酸 ェチルエステル 二トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 1 4— (4—メ トキシカルボニルベンゾィル） ピぺラジン一 1—カルボン酸 t一 ブチルの合成 ピぺラジン一 1一力ルボン酸 t—ブチル 4. 9 3 g (2 6. 5 mmo l ) 、 トリェチルァミン 4. 8ml (3 4. 5 mm o 1 ) をジメチルホル ムアミ ド 5 Om l中氷冷下撹拌し、 そこへテレフタル酸モノメチルエステルクロ ライド 5. 2 5g (2 6. 5mmo 1 ) をゆっくりと加え 1 6時間撹拌した。 室 温に戻した後、 反応液を 1規定塩酸で希釈し、 酢酸ェチルで抽出し常法に従って 処理し表題化合物を得た。
収量 7. 0 8 g (2 0. 3mmo 1 ) 収率 7 7%
MS (ESI, m/z) 349 (MH+)
H-NMR (CDC13) δ 1.47 (9H， s)， 3.25-3.60 (6H， m) , 3.60-3.
80 (2H, m) , 3.94 (3H， s)， 7.46 (2H， d)， 8.09 (2H, d)
工程 2
4— ( 4—力ルボキシベンゾィル） ピぺラジン— 1—力ルボン酸 t一ブチルの 合成
4一 （4—メ トキシカルボニルベンゾィル） ピぺラジン一 1一力ルボン酸 t
—ブチル 7. 0 8 g (2 0. 3 mm o l) をメタノール 4 0ml、 THF 4 0 m 1中撹拌し、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 5 1m l ( 5 1 mm 0 1 ) を加え、 8 0°Cで 2 0分撹拌した。 反応液を減圧留去後、 1規定 塩酸を加え酢酸ェチル で抽出し常法に従い表題化合物を得た。
収量 6. 7 8 g (2 0. 3mmo 1) 収率 1 0 0 %
MS (ESI, m/z) 335 ( H+)
H-NMR (CDC 13) δ 1.41 (9H， s)， 3.20-3.50 (6H, m) , 3.52-3.
70 (2H, m)， 7.49 (2H, d)， 8.01 (2H， d)
工程 3
4— [4 - [N- [2 - (3—シァノフエノキシ） ェチル] 力ルバモイル] ベン ゾィル] ピぺラジン一 1—力ルボン酸 t一ブチルの合成
4一 （4一カルボキシベンゾィル） ピぺラジン一 1—カルボン酸 t—ブチル 1. 6 0 g (4. 8 mmo 1 ) 、 3 _ (2 _アミノエトキシ） ベンゾニトリル 1 . 5 8 g (8. Ommo l) 、 トリェチルァミン 1. 6 7m l ( 1 2 mmo 1 ) 、 1ーヒドロキンべンゾトリアゾ一ル 6 5 Omg (4. 8 mmo 1 ) . 1一 （3 —ジメチルァミノプロピル） 一3—ェチルカルポジイミ ド塩酸塩 9 2 Omg (4 . 8 mmo 1 ) をジメチルホルムァミ ド 2 0 m 1中、 室温下一晩撹拌した。 酢酸 ェチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し表題化合物を得た。
収量 4 4 g (3. 0 2mmo 1 ) 収率 6 3%
MS (ESI, m/z) 479 (MHO
H-NMR (CDC13) δ 1.47 (9H, s)， 3.20-3.60 (6H， m) ， 3.62-3.
80 (2H, m)， 3.91 (2H， t)， 4.20 (2H， t)， 6.60 (1H, brs)，
7.15 (1H， d)， 7.18 (1H, s) ， 7.28 (1H, d)， 7.39 (1H, t)，
7.49 (2H, d)， 7.82 (2H， d)
工程 4
N- [2 - (3—アミジノフエノキシ） ェチル] 一 4— (ピペラジン一 1一カル ボニル） ベンズアミ ド 二トリフルォロ酢酸塩および
4一 [N- [2 - (3—アミジノフヱノキシ） ェチル] 力ルバモイル] 安息香酸 ェチルエステル 二トリフルォロ酢酸塩の合成
4一 [4— [N- [2— (3—シァノフヱノキシ） ェチル] 力ルバモイル] ベ ンゾィル] ーピペラジン一 1 _カルボン酸 t—ブチル 1. 4 4 g (3. 0 2m mo 1) を 4規定塩化水素を含むジォキサン 5 m 1中撹拌し、 そこへ塩化水素を
3 0%含む （wZv) エタノール 5 mlを加えて室温で 3日間撹拌後、 溶媒を減 圧留去して得た残渣をアンモニアを 1 0%含有する （wZv) エタノール溶液 5 m lに溶解して室温で 2 2時間撹拌した。 溶媒を留去して得られた残留物をォク 夕ドデシル基化学結合型シリカゲルを充塡剤とする逆相高速液体クロマトグラフ ィ一に付し、 トリフルォロ酢酸を 0. 1 %含有する （vZv) 、 水とァセトニ卜 リルの混合溶媒で溶出し、 目的物のフラクションを凍結乾燥することにより、 表 題化合物を得た。
N— [2 - (3—アミジノフエノキシ） ェチル] 一 4— (ピペラジン一 1一カル ボニル） ベンズアミ ド 二トリフルォロ酢酸塩
収量 1 4 5mg (0. 2 3 mmo 1 ) 収率 7. 7 %
MS (ESI, m/z) 396 (MH+)
H- R (DMS0-d6) δ 3.10-3.23 (6H， m) ， 3.40— 3.80 (2H, m)
， 3.65 (2H, t) ， 4.23 (2H， t) 7.33 (1H, d) ， 7.38 (2H， d) ，
7.50 (1H, d) ， 7.55 (2H, d) ， 7.95 (2H， d) ， 8.86 (1H， t) ，
9.00 (2H, brs) ， 9.20 (4H， d)
4一 [N- [2— (3—アミジノフヱノキシ） ェチル] 力ルバモイル] 安息香酸 ェチルエステル 二トリフルォロ酢酸塩
MS (FAB, m/z) 356 (MH+)
H-NMR (DMSO— d6) δ 1.34 (3H, t) ， 3.68 (2H， dt) ， 4.23 (2H, t) ， 4.38 (2H， q) ， 7.35-7.40 (3H， m) ， 7.51 (1H, t) ， 7.97
(2H, d) ， 8.02 (2H, d) ， 8.92 (1H, t) ， 9.10 (2H, br) ， 9.26
(2H， br)
実施例 3 0
4一 （4ーァセトイミ ドイルピペラジン一 1—カルボニル） 一 N— [2 - (3 - アミジノフヱノキシ） ェチル] ベンズアミ ド 二トリフルォロ酢酸塩の合成
N— [2— (3—アミジノフエノキシ） ェチル] 一 4一 （ピペラジン一 1—力 ルポニル） ベンズアミ ド 二トリフルォロ酢酸塩 5 9 7 mg (1. 5 1 mmo 1
) をエタノール 1 2m 1に溶解し、 トリェチルァミ ン l m l (7. 8 mmo 1 ) 、 ェチル ァセトイミダート 塩酸塩3 801118 ( 0. 7 6 4 mmo l) を加え 室温で 2日撹拌した。 溶媒を留去して得られた残留物をォクタドデシル基化学結 合型シリカゲルを充填剤とする逆相高速液体クロマトグラフィ一に付し、 トリフ ルォロ酢酸を 0. 1 %含有する （vZv) 水とァセトニトリルの混合溶媒で溶出 し、 目的物のフラクションを凍結乾燥することにより、 表題化合物を得た。
収量 2 3. 3mg ( 0. 0 3 5 mmo 1 ) 収率 2. 3 %
MS (ESI, m/z) 437 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) δ 2.30 (3H, brs)， 3.10-3.25 (2H， m) , 3.40 — 3.80 (8H， m) ， 4.24 (2H， t)， 7.30 (1H， d)， 7.39 (2H, d) ， 7.52 (1H， d)， 7.55 (2H， d)， 7.95 (2H， d)， 8.70 (1H， t) ， 8.87 (2H, brs)， 9.22 (4H， d)
実施例 3 1
N— [2 - (3—アミジノフエノキシ） ェチル] — 4—アミノベンズァミ ド ニ トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 1
N- [2 - (3—シァノフエノキシ） ェチル] — 4—ァミノべンズアミ ドの合成
3— (2—アミノエトキシ） ベンゾニトリル 塩酸塩 4. 0 0 g (2 0. 4 m mo 1 ) をジメチルホルムアミ ド 5 0m 1に溶解し、 トリェチルァミ ン 6. 2 m 1 (4 3. 8 mmo 1) 、 パラアミノ安息香酸 2. 00 g (1 4. 6 mmo 1 )
、 1—ヒ ドロキンべンゾトリアゾ一ル 1. 9 8 g (1 4. 6mmo l) 、 l _ ( 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミ ド塩酸塩 2. 8 0 g ( 1 4. 6 mmo 1) を 0 °Cで加え、 室温で一晩撹拌した。 酢酸ェチルを抽出溶媒 とし常法に従って処理したのちシリカゲルクロマトグラフィ一で精製して表題化 合物を得た。 収量 1. 6 9 g (6. 0 1 mmo 1 ) 収率 2 9 %
MS (ESI, m/z) 282 ( H+)
H-NMR (DMS0-d6) δ 3.58 (2H, q) ， 4.15 (2H, t) ， 5.61 (2H, br) ， 6.54 (2H, d) ， 7.32 (1H， d) ， 7.38 (1H， d) ， 7.44 (1H，
s) ， 7, 58 (2H, d) ， 7.95 (1H, s) ， 8.19 (1H， t)
工程 2
N— [2 - (3—アミジノフエノキシ） ェチル] — 4—アミノベンズァミ ド 二 トリフルォロ酢酸塩の合成
N- [2 - (3—シァノフエノキシ） ェチル] — 4—ァミノべンズアミ ド 1 1 0 mg (0. 3 9mmo 1 ) を出発原料とし、 実施例 1工程 6と同様の操作に従い 表題化合物を得た。
収量 4 5. 5mg ( 0. 0 8 7 mmo 1 ) 収率 2 2 %
MS (ESI, m/z) 299 (MH+)
H-NMR (D S0-d6) 6 3.21 (2H， br) ， 4.38 (2H, dd) ， 7.19 (1H, s) ， 7.34 (1H, d) ， 7.36 (1H, s) ， 7.42-7.60 (5H, m) ， 8.42
(3H， br) ， 9.34 (2H, br) ， 9.54 (2H， br)
実施例 3 2
N— [2— （3 _アミジノフエノキシ） ェチル] 一 4一 （フエニルメタンスルホ ニルァミノ） ベンズァミ ド トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 1
N- [2 - (3—シァノフエノキシ） ェチル] 一 4— (フエニルメタンスルホ二 ルァミノ） ベンズアミ ドの合成
4ーァミノ一 N— [2 - (3—シァノフエノキシ） ェチル] ベンズアミ ド 6 7
O mg (2. 3 8 mmo 1 ) をジメチルホルムァミ ド 1 Om 1に溶解し、 ジイソ プロピルェチルァミ ン 0. 4 2 m l (2. 3 8 mmo 1 ) 、 α—トルエンスルホ ニルクロリ ド 4 5 4 mg (2. 3 8 mmo 1 ) を 0°Cで加え、 1 3時間撹拌した 。 酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、 表題化合物を得た。 収量 2 0 0 mg (0. 4 6 mmo 1 ) 収率 1 9 %
MS (ESI, m/z) 436 (MH+)
H-N R (CDC13) δ 3.70 (2H, t) ， 4.10 (2H, t) ， 4.79 (2H, s
) ， 7.10-7.19 (2H， m) ， 7.20-7.28 (2H， m) ， 7.30-7.40 (5H, m ) , 7.48 (2H， d) ， 7.51 (2H, d)
工程 2
N- [2 - (3—アミジノフエノキシ） ェチル] —4一 （フエニルメタンスルホ ニルァミノ） ベンズァミ ド トリフルォロ酢酸塩の合成
N- [2— （3—シァノフエノキシ） ェチル] — 4一 （フエニルメタンスルホ ニルァミノ） ベンズアミ ド 2 6 1 mg (0. 6 mmo 1) に塩化水素を 3 0 %含 む （wZv) エタノール 1 0m 1を加えて室温で 3日間撹拌後、 溶媒を減圧留去 して得た残渣をアンモニアを 1 0%含有する （wZv) エタノール溶液 1 0ml に溶解して室温で 3 1時間撹拌した。 溶媒を留去して得られた残留物をォクタド デシル基化学結合型シリ力ゲルを充塡剤とする逆相高速液体クロマ卜グラフィー に付し、 トリフルォロ酢酸を 0. 1 %含有する （vZv) 、 水とァセトニトリル の混合溶媒で溶出し、 目的物のフラクションを凍結乾燥することにより、 表題ィ匕 合物を得た。
収量 7 1. 7mg (0. 1 2 7 mm 0 1 ) 収率 2 1 %
MS (ESI, m/z) 453 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) δ 3.69 (2H， t) ， 4.19 (2H， t) ， 4.53 (2H, s) ， 7.20-7.40 (11H, m) ， 7.84 (2H, d) ， 8.64 (1H， t) ， 9.10
(4H， d)
実施例 3 3 N- [2 - (3—アミジノフエノキシ） ェチル] 一 4一フエノキシベンズアミ ド トリフルォロ酢酸塩の合成
4一フエノキシ安息香酸 296 mg (1. 4 mmo 1) をジクロロメタン 1 0 mlに溶解させ、 トリェチルァミ ン 0. 56m l (4. 2 mmo 1 ) , 1 - (3 ージメチルァミノプロピル） 一3—ェチルカルポジイ ミ ド塩酸塩 295 mg (1 . 5mmo l) 、 1—ヒ ドロキシベンゾトリアゾ一ル 208 m g ( 1. 5 mmo 1) 、 3 - (2—アミノエトキシ） ベンゾニトリル塩酸塩 277 mg (1. 4m mo 1) を加え、 1 6時間撹拌した。 反応液を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を水、 1規定水酸化ナトリウム、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去して得られた残留物を実施例 1工程 6と同様 の操作に従って表題化合物を得た。 収量 3 60 mg (0. 74 mmo 1) 収 率 53%
MS (ESI, m/z) 376 (MH+)
H- MR (DMS0-d6) δ 3.67 (2H, dt) ， 4.21 (2H， t) ， 7,01 (2H， d) ， 7.07 (2H, d) , 7.18 (1H, d) ， 7.30-7.48 (5H, m) ， 7.53
(1H， dd) ， 7.88 (2H， d) ， 8.70 (1H， t) ， 9.23 (2H， br) ， 9.29
(2H， br)
実施例 34
N— [2— （3—アミジノフエノキシ） ェチル] 一 2— [N—メチル一 N— （ピ リジン一 4一ィル） ァミノ] ァセトアミ ド 二トリフルォロ酢酸塩の合成 工程 1
[N—メチルー N— （ピリジン一 4一ィル） ァミノ] 酢酸ェチルの合成
4一クロ口ピリジン 1 7 g ( 1 1 3 mm 01 ) 、 （メチルァミノ） 酢酸ェチル
1 7 g ( 1 1 1 mm o 1 ) 、 トリェチルァミ ン 47 m 1 ( 333 mm o 1 ) をキ シレン 350 m l中 1 30°Cで 24時間撹拌した。 酢酸ェチルを抽出溶媒とし常 法に従つて処理し表題化合物を得た。
収量 1. 2 8 g (6. 5 9 mmo 1 ) 収率 6 %
H-N R (CDC13) δ 1.26 (3H， t) ， 3.09 (2H, s) ， 4.17 (3H， s
) ， 4.24 (2H, q) ， 6.49 (2H， d) , 8.25 (2H, d)
工程 2
[N—メチル一 N— (ピリジン一 4—ィル） ァミノ] 酢酸 塩酸塩の合成
[N—メチル一 N— (ピリジン一 4—ィル） ァミノ] 酢酸ェチル 1. 2 8 g ( 6. 6 0 mm 0 1 ) をジォキサン 3 0 m 1中撹拌し、 1規定塩酸 2 6m lを加え 、 9 5°Cで 2 0時間撹拌後、 溶媒を減圧留去して表題化合物を得た。
収量 1. 2 4 g (5. 1 9mmo 1 ) 収率 7 9%
H-NMR (D S0-d6) <5 3.19 (3H, s) ， 4.48 (2H， s) ， 7.03 (2H， brs) ， 8.30 (2H, brs)
工程 3
N- [2— （3—アミジノフエノキシ） ェチル] —2— [N—メチル一 N— (ピ リジン一 4—ィル） ァミノ] ァセトアミ ド 二トリフルォロ酔酸塩の合成
[N—メチル一N— (ピリジン一 4—ィル） ァミノ] 酢酸 塩酸塩 3 0 Omg
(1. 2 6mmo l) 、 3— （2—アミノエトキシ） ベンゾニトリノレ 3 0 Omg
(1. 5 1 mmo 1 ) . トリェチルァミ ン 0. 2 1m l (1. 5 1 mmo 1 ) .
1—ヒ ドロキシベンゾトリアゾ一ル 2 0 5 mg ( 1. 5 1 mmo 1 ) 1— (3
—ジメチルァミノプロピル） 一 3 _ェチルカルポジイミ ド塩酸塩 2 9 Omg (1
. 5 1 mmo 1 ) をジメチルホルムァミ ド 1. 3 m 1中、 室温下一晩撹拌した。 酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。 この粗製物を 4規 定塩化水素を含むジォキサン 2 m l中撹拌し、 そこへ塩化水素を 3 0%含む （w
/v) エタノール 2m lを加えて室温で 7日間撹拌後、 溶媒を減圧留去して得た 残渣をアンモニアを 1 0%含有する （wZv) エタノール溶液 2m 1に溶解して 室温で 3 1時間撹拌した。 溶媒を留去して得られた残留物をォクタドデシル基化 学結合型シリ力ゲルを充塡剤とする逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、 ト リフルォロ酢酸を 0. 1 %含有する （vZv) 、 水とァセトニトリルの混合溶媒 で溶出し、 目的物のフラクションを凍結乾燥することにより、 表題化合物を得た o
収量 1 8 5mg (0. 2 8 1 mmo 1 ) 収率 2 2%
MS (ESI, m/z) 328 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) δ 3.24 (3H， s) ， 3.50 (2H， t) , 4.10 (2H, t) ， 4.30 (2H, s) ， 6.99 (2H, brs) ， 7.31 (1H, d) ， 7.33 (1H
， s) ， 7.40 (1H， d) ， 7.57 (1H， t) ， 8.25 (2H， brs) , 8.56 (
1H， t) ， 9.38 (4H， d)
実施例 3 5
N— [2— （3—アミジノフエノキシ） ェチル] — 4一 [ (ピリジン一 4 fル ) ァミノ] ベンズアミ ド 二トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 1
4一 [ (ピリジン一 4—ィル） ァミノ] 安息香酸ェチルの合成
4—クロ口ピリジン 4. 5 7 g (3 1 mmo 1 ) . 4ーァミノ安息香酸ェチル
5. 03 g (3 1 mmo 1) をキシレン 1 0 0m lに溶解させ、 トリェチルアミ ン 1 2. 7m l (9 2 mmo 1) を加え 5 0時間加熱還流した。 溶媒留去後、 反 応液を水で希釈し、 ジクロロメタンにて抽出した。 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫 酸マグネシゥムで乾燥後、 溶媒を留去して得られた残留物をシリ力ゲル力ラムク 口マトグラフィ一で精製し、 表題化合物を得た。
収量 3 6 Omg (1. 4 9 mmo 1 ) 収率 5%
H-NMR (CDC13) δ 1.40 (3Η, t) , 4.37 (2H, q) ， 6.95 (2H， dd
) , 7.19 (2H, dd) ， 8.03 (2H, dd) ， 8.38 (2H, dd) 工程 2
N- [2 - (3—シァノフエノキシ） ェチル] — 4一 [ (ピリジン一 4一ィル） ァミノ] ベンズアミ ドの合成
4— [ (ピリジン一 4—ィル） ァミノ] 安息香酸ェチル 1 8 Omg (0. 7 4 3mmo 1) を濃塩酸 5 m lに溶解させ、 7 0 °Cで 1 5時間撹拌した。 溶媒を留 去後、 ジクロロメタン 5 m lに溶解させ、 トリェチルァミ ン 0. 2 3ml (1. 6 4mmo l) 、 1 - (3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルボジィ ミ ド塩酸塩 1 5 6mg (0. 8 2mmo l) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一 ル 2 0 8mg (0. 8 2mmo l) 、 3— (2—アミノエトキシ） ベンゾニトリ ル臭化水素酸塩 1 9 9mg (0. 8 2mmo 1 ) を加え、 1 6時間撹拌した。 反 応液を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 1規定水酸化ナトリウ ム、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去して 得られた残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し、 表題化合物を 得た。
収量 9 9mg (0. 2 7 mm 0 1 ) 収率 3 7 %
H-NMR (CD30D) δ 3.78 (2H， dt)， 4.23 (2H, t)， 7.06 (1H, dd
) ， 7.25-7.40 (6H， m)， 7.85 (2H， dd)， 8.19 (2H, dd)
工程 3
N- [2- (3—アミジノフエノキシ） ェチル] — 4— [ (ピリジン一 4 Tル ) ァミノ] ベンズアミ ド 二トリフルォロ酢酸塩の合成
N- [2 - (3—シァノフヱノキシ） ェチル] ー 4ー [ (ピリジン一 4—ィル ) ァミノ] ベンズアミ ド 9 5mg (0. 2 7mmo 1) を実施例 1工程 6と同様 の操作に従って表題化合物を得た。 収量 5 1 mg (0. 0 8mmo 1) 収率
3 2 %
MS (ESI, m/z) 376 (MH+) H-NMR (DMS0-d6) δ 3.68 (2H， dt) , 4.24 (2H, t) ， 7.24 (2H， d) ， 7.30-7.37 (2H, m) ， 7.39— 7.48 (3H， m) ， 7.53 (1H， dd) ，
7.98 (2H, d) ， 8.12-8.26 (IH, m) , 8.34 (2H， d) ， 8.80-8.89
(1H， m) ， 9.16 (2H， br) ， 9.33 (2H, br)
実施例 3 6
N— [2— （3—アミジノフエノキシ） ェチル] 一 4一 （N—メチルカルバモイ ノレ） ベンズアミ ド トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 1
N— [2— (3—シァノフエノキシ） ェチル] 一 4一 （N—メチルカルバモイル ) ベンズアミ ドの合成
4一 [N— [2— （3 _シァノフヱノキシ） ェチル] 力ルバモイル] 安息香酸 1 5 0 mg (0. 4 8 mmo 1) 、 クロ口蟻酸ェチル 5 2mg (0. 4 8 mmo 1) 、 トリェチルァミン 0. 5m l (過剰量） 、 4 0%モノメチルァミン水溶液 3 m 1を用いて実施例 3工程 2と同様にして表題化合物を得た。
収量 8 7mg (0. 2 7 mmo 1 ) 収率 5 6%
H-NMR (CDC13) 53.05 (3H, d) ,3.90 (2H, dt) ,4.20 (2H, t) ,6.20 ( IH, br) ， 6.61 (1H， br) ， 7.15 (1H， d) ， 7.17 (1H， s) ， 7.27 (1H， d) ， 7.39 (1H， t) ， 7.83 (4H， s)
工程 2
N— [2— (3—アミジノフエノキシ） ェチル] —4一 （N—メチルカルバモイ ル） ベンズアミ ド トリフルォロ酢酸塩の合成
N- [2 - (3—シァノフエノキシ） ェチル] —4 _ (N—メチルカルバモイル ) ベンズアミ ド 8 3mg (0. 2 6 mmo 1) を用いて実施例 3工程 3と同様に して表題化合物を得た。
収量 6 8mg (0. 1 5mmo 1 ) 収率 5 8% MS (ESI, m/z) 341 (MHI)
H-NMR (DMS0-d6) (52.80 (3H, d) ,3.70 (2H, dt) ，4.20 (2H， t) ，7.34
(lH，d) ，7.39 (lH，d) ,7.40 (1H, s) ，7.54 (1H， t) ,7.88-7.94 (4H, m) ，8 • 54 (1H, d) ， 8.82 (1H, t) ， 9.05 (2H， br) ， 9.28 (2H， br)
実施例 3 7
N- [2 - (3—アミジノフエノキシ） ェチル] — 4—フエニルベンズアミ ド トリフルォロ酢酸塩の合成
4ーフェニル安息香酸 1 3 2mg (0. 6 7 mmo 1 ) をジクロロメタン 1 0 m lに溶解させ、 トリェチルァミン 0. 2 8m l (2. 0mmo l) 、 1 - (3 —ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミ ド塩酸塩 1 4 1 mg (0 . 7 3mmo l) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール 5 9 m g ( 0. 5 9 mm o 1) 、 3— （2—アミノエトキシ） ベンゾニトリル塩酸塩 1 3 2mg (0. 6 7 mmo 1) を加え、 1 6時間撹拌した。 反応液を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を水、 1規定水酸化ナトリウム、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去して得られた残留物を実施例 1工程 6と 同様の操作に従って表題化合物を得た。 収量 3 Omg (0. 0 8 mmo 1) 収率 8 %
MS (ESI, m/z) 360 (MHI)
H-NMR (DMS0-d6) δ 3.89 (2H， dt) , 4.25 (2H, t) ， 7.31-7.45 (3H, m) ， 7.48 (2H, d) ， 7.52 (1H， d) ， 7.54 (1H, dd) ， 7.73
(2H， d) ， 7.78 (2H， d) ， 7.98 (2H, d) , 8.82 (1H, t) ， 9.15
(2H, br) ， 9.33 (2H， br)
実施例 3 8
N- [2 - (3—アミジノフエノキシ） ェチル] — 4—シクロへキシルベンズァ ミ ド トリフルォ口酢酸塩の合成 4—シクロへキシル安息香酸 1 36mg (0. 67mmo l) 、 ジメチルホル ムアミ ド 5m 1、 N—メチルモルホリン 0. 07ml (1. 34mmo l ) 中に 氷冷下クロロギ酸ェチル 0. 1 0m l (0. 67mmo 1) を加え 30分撹拌し た。 同温下、 3— (2—アミノエトキシ） ベンゾニトリル塩酸塩 1 32mg (0 . 67mmo 1) を加え、 室温に戻して 1時間撹拌した。 反応液を水で希釈し、 酔酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 1規定塩酸、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去して得られた残留物を実施例 1工程 6 と同様の操作に従つて表題化合物を得た。
収量 40mg (0. 08 mmo 1 ) 収率 1 2%
MS (ESI, m/z) 366 (MHI)
H-NMR (DMS0-d6) δ 1.18-1.51 (5H， m) ， 1.45 (9H, s) ， 1.65 — 1.78 (5H， m) ， 2.52-2.63 (1H, m) ， 3.65 (2H， dt) ， 4.21 (2H ， t) , 7.25-7.37 (3H, m) ， 7.39 (2H， d) ， 7.54 (1H, dd) ， 7.79
(2H, d) ， 8.68 (1H, t) ， 9.15 (2H， br) ， 9.34 (2H， br)
実施例 39
N— [2— （3—アミジノフエノキシ） ェチル] —4— (ピペラジン一 1—スル ホニル） ベンズアミ ド 二トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 1
4一 （4—メ トキシカルボニルベンゼンスルホニル） 一ピペラジン一 1—カルボ ン酸 t—ブチルの合成
ピぺラジン一 1—カルボン酸 t—ブチル 1 0. 67 g (57. 3 mmo 1 ) をジメチルホルムアミ ド 1 80m 1に溶解し、 ジイソプロピルェチルアミン 1 0 ml (57. 3 mmo 1 ) 、 およびジメチルホルムアミ ド 20 m 1に溶解した 4
—ョード一ベンゼンスルホニルクロリ ド 1 7. 3 g (57. 3mmo l) を 0°C で加え、 5時間撹拌した。 酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し 4一 ( 4一ョ一ドベンゼンスルホニル） ーピペラジン一 1—カルボン酸 t—ブチル粗 製物を得た。 この粗製物をジメチルホルムアミ ド 1 5 Om lに溶解し、 酢酸パラ ジゥム （ I I ) 7 5 0mg (3. 5 mm o l) 、 メタノール 5 5m l (1. 3 9 m o 1 ) 、 トリェチルァミン 1 9m l (1 3 9 mmo 1 ) を加え一酸化炭素存在 下 2 3時間 9 0°Cで加熱し、 撹拌した。 酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従って 処理し表題化合物の粗製物を得た。 続いてシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー で精製した。
収量 4. 3 0 g (1 1. 2mmo 1 ) 収率 2 0 %
H-NMR (CDC13) δ 1.42 (9H， s)， 2.98 (4H, t) ， 3.51 (4H, t
) , 3.97 (3H， s) ， 7.82 (2H， d)， 8.20 (2H， d)
工程 2
4— (4一カルボキシベンゼンスルホニル） 一ピペラジン一 1—カルボン酸 t —ブチルの合成 4一 （4ーメ トキシカルボニルベンゼンスルホニル） ーピペラ ジン一 1一力ルボン酸 t一ブチル 4. 3 0 g (1 1. 2mmo l) をメタノ一 ル 1 5ml、 THF 1 5m l中撹拌し、 1規定水酸化ナ卜リウム水溶液 1 7ml を加え、 一晩 6 0°Cで撹拌した。 反応液を減圧留去後、 1規定 塩酸を加え酢酸 ェチルを抽出溶媒とし、 常法に従って処理し、 表題化合物を得た。
収量 1. 4 1 g ( 3. 8 mm 0 1 ) 収率 34 %
MS (ESI, m/z) 398 (MINal)
H-NMR (CDC13) δ 1.41 (9H, s)， 3.02 (4H, t) ， 3.52 (4H, t
) , 7.84 (2H， d) , 8.24 (2H， d)
工程 3
4 - [4一 [N- [2— （3—シァノフヱノキシ） ェチル] 力ルバモイル] ベン ゼンスルホニル] —ピペラジン一 1—カルボン酸 t一ブチルの合成
(4—カルボキシベンゼンスルホニル） ピぺラジン一 1—カルボン酸 t—ブ チル i. 4 1 g (3. 7 9 mmo 1 ) をジメチルホルムアミ ド中撹拌し、 氷冷下 トリェチルァミン 3m l (9. 2 5 mmo 1 ) . クロ口蟻酸ェチル 0. 3 8 m l (3. 9 5 mmo 1 ) を加え 5分間撹拌した後、 3— (2—アミノエ卜キシ ) ベンゾニトリル 1. 0 2 g (4. 6 1 mmo 1 ) を加えた。 室温に戻して 2時 間撹拌した後、 1規定塩酸で希釈し酢酸ェチルで抽出、 常法に従って処理し表題 化合物を得た。
収量 1. 8 8 g (3. 6 6 mmo 1) 収率 9 7 %
MS (ESI, m/z) 537 (M+Na+)
H-NMR (CDC13) δ 1.40 (9H， s) ， 2.97 (4H, t) ， 3.49 (4H， t
) ， 3.91 (2H, dd) ， 4.19 (2H， t) ， 7.03 (1H， t) ， 7.14 (1H, d ) , 7.17 (1H, s) ， 7.27 (1H, d) ， 7.38 (1H, d) ， 7.78 (2H, d
) , 7.98 (2H, d)
工程 4
N- [2— (3—アミジノフエノキシ） ェチル] —4— (ピペラジン一 1—スル ホニル） ベンズアミ ド 二トリフルォロ酢酸塩の合成
[4 - [N- [2 - (3—シァノフヱノキシ） ェチル] 力ルバモイル] ベンゼ ンスルホニル] ピぺラジン一 1一力ルボン酸 t—ブチル 1. 8 8 g (3. 6 6 mmo 1 ) を 4規定塩化水素を含むジォキサン 0. 9 2m l (3. 6 6 mmo 1 ) 中撹拌し、 そこへ塩化水素を 3 0%含む （wZv) エタノール 4 mlを加えて 室温で 6日間撹拌後、 溶媒を減圧留去して得た残渣をアンモニアを 1 0%含有す る （wZv) エタノール溶液 5 m 1に溶解して室温で 1 7時間撹拌した。 溶媒を 留去して得られた残留物をォクタドデシル基化学結合型シリ力ゲルを充塡剤とす る逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、 トリフルォロ酢酸を 0. 1 %含有す る （vZv) 、 水とァセトニトリルの混合溶媒で溶出し、 目的物のフラクション を凍結乾燥することにより、 表題化合物を得た。 ε 8
(Ρ 'Η ) 5ΐ '6 ' (sjq 'Ηΐ) S6 ·8 ' (S-iq ΉΤ) 09 ·8 ' (Ρ Ή2) ΐ ·8 ' (Ρ 'Η2) 06 Ί ' (ΐ 'Ηΐ) Ί ' (Ρ ΉΤ) OfL ' (s 'Ηΐ) 8S ·丄 ' (Ρ 'Ηΐ) Ζ Ί ' (1 'Η2) ΖΖ ' ' (ΡΡ Ή2) 0L *ε ' (Ρ 'Ηί 02 Έ ' (Ρ 'Η Ζ\ Έ 9 (9P-0SW0) Ν— Η
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% I ¾i ( I O UIUI 2 ΐ · ΐ ) Sui 9 ε A 畺 ¾rZ,T00/86df/XDd 実施例 4 0
4— (4—ァセ卜イ ミ ドイノレビペラジン一 1 —スルホニル） 一 N— [2— （3— アミジノフヱノキシ） ェチル] ベンズアミ ド 二トリフルォロ酢酸塩の合成 N— [2— （3—アミジノフエノキン） ェチル] — 4— (ピペラジン一 1 —スル ホニル） ベンズアミ ド 二トリフルォロ酢酸塩 2 4 0 mg ( 0. 3 6 4 mmo 1 ) をエタノール 3 m 1に溶解し、 トリェチルァミン 0. 2 7 m l ( 1. 8 9 mmo 1 ) 、 ェチル ァセトイミダート 塩酸塩 9 5 mg ( 0. 7 6 4 mmo l ) を加 え室温で 6時間撹拌した。 溶媒を留去して得られた残留物をォクタドデシル基化 学結合型シリカゲルを充塡剤とする逆相高速液体クロマトグラフィ一に付し、 ト リフルォロ酢酸を 0. 1 %含有する （vZv) 水とァセトニトリルの混合溶媒で 溶出し、 目的物のフラクションを凍結乾燥することにより、 表題化合物を得た。 収量 1 1 3 mg (0. 1 6 1 mmo 1 ) 収率 4 4 %
MS (ESI, m/z) 473 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) 6 2.18 (3H, s) ， 3.05— 3.18 (4H, m) ， 3.58- 3.68 (4H， m) ， 3.75 (2H, t) ， 4.44 (2H, t) ， 7.31 (1H， d) ，
7.39 (1H， s) ， 7.41 (1H， d) ， 7.54 (1H, t) ， 7.88 (2H, d) ，
8.12 (2H， d) ， 8.68 (1H， s) ， 9.05 (1H, t) ， 9.28 (4H, d)
実施例 4 1
N- [2 - (3—アミジノフヱノキシ） ェチル] ー 4一 [ (ピリジン一 4—ィル） メチル] ベンズアミ ド 二トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 1
4 - ( 4 _ョ一ドベンジル） ピリジンの合成
4—ベンジルピリジン 5. 0 g (3 0 mmo 1 ) を酢酸 3 0 m lに溶解させ、 濃 硫酸 3. 5 3 m l (6 5 mm o l ) 、 ヨウ素 2. 9 9 g ( 1 1. 8 mmo l) 、 ヨウ素酸ナトリウム 1. 1 7 g (5. 9 mmo l ) を加え、 7 0 °Cで 2 0時間撹 拌した。 冷却後、 メタ過ヨウ素酸ナトリウム 0. 1 5 gを加え、 減圧留去した。 水を加え、 ジクロロメタン洗浄し、 1規定水酸化ナトリウムを加え、 ジクロロメ タン抽出を 2回した。 溶媒を留去して得られた残留物をシリ力ゲル力ラムクロマ 卜グラフィ一で精製し、 表題化合物を得た。
収量 2. 7 g (9. 2mmo 1 ) 収率 3 1 %
H-NMR (CDC13) δ 3.91 (2H， s) ， 6.92 (2H, d) , 7.07 (2H， d) , 7.64 (2H， d) ， 8.50 (2H， d)
工程 2
4— [ (ピリジン一 4一ィル） メチル] 安息香酸メチルの合成
4一 （4—ョ一ドベンジル） ピリジン 1. 0 3 g (3. 4 9mmo l) をジメ チルホルムアミ ド 1 5mlに溶解させ、 酢酸パラジウム 3 9mg (0. 1 8 mm o 1 ) 、 ト リェチルァミ ン 9 7 m l (6. 9 8 mm o 1 ) 、 メタノ一ル 2. 8 2m l (6 9. 8mmo 1) を加え、 一酸化炭素存在下、 7 0°Cで 6時間 撹拌した。 反応液を水で希釈し、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を水、 飽和食 塩水で順次洗浄後、 溶媒を留去して得られた残留物をシリ力ゲル力ラムクロマト グラフィ一で精製し、 表題化合物を得た。
収量 6 3 0 mg (2. 7 8mmo 1 ) 収率 7 9%
H-NMR (CDC13) δ 3.91 (3Η, s) ， 4.02 (2H, s) ， 7.08 (2H, d) ， 7. 4
(2H, d) ， 7.98 (2H， d) , 8.51 (2H, dd)
工程 3
N— [2— （3—シァノフヱノキシ） ェチル] — 4— [ (ピリジン一4—ィル） メチル] ベンズアミ ドの合成
4一 [ (ピリジン一 4—ィル） メチル] 安息香酸メチル 2 6 2 mg (1. 1 5m mo 1) を濃塩酸 5m lに溶解させ、 7 0 °Cで 1 5時間撹拌した。 溶媒を留去し て得られた残留物をジクロロメタン 5 m 1 に溶解させ、 ト リェチルァミ ン 0. 2 4m l (1. 7 3 mmo 1 ) . 1一 （ 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3 —ェチルカルポジイミ ド塩酸塩 2 4 3 mg ( 1. 2 7 mmo 1 ) , 1—ヒ ドロキ シベンゾトリァゾ一ル 1 7 2mg (l. 2 7mmo l ) 、 3— （2—ァミノエト キシ） ベンゾニ卜リル塩酸塩 3 0 8 m g ( 1. 2 7 mmo 1 ) を加え、 1 5時間 撹拌した。 反応液を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 1規定水 酸化ナトリウム、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶 媒を留去して得られた残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し、 表題化合物を得た。
収量 3 2 0 mg (0. 9 0 mmo 1 ) 収率 7 8%
H-NMR (CDC13) δ 3.89 (2Η, dt) ， 4.02 (2H， s) ， 4.18 (2H, t) ，
6.46-6.57 (1H， m) , 7.16 (2H, br) ， 7.25 (2H, d) , 7.27 (2H, d) ， 7.39 (1H, dd) ， 7.74 (2H, d) ， 8.51 (2H, dd)
工程 4
N— [2 - (3—アミ ジノフヱノキシ） ェチル] — 4一 [ (ピリジン一 4一ィル） メチル] ベンズァミ ド ニトリフルォロ酢酸塩の合成
N— [2 - (3—シァノフヱノキシ） ェチル] —4一 [ (ピリジン一 4一ィル） メチル] ベンズアミ ド 2 1 8mg (0. 6 1 mmo 1 ) を出発原料とし、 実施例 1工程 6と同様の操作に従って表題化合物を得た。
収量 1 7 0mg (0. 4 5 mmo 1 ) 収率 7 4 %
MS (ESI, m/z) 375 ( H+)
H-NMR (DMS0-d6) δ 3.65 (2H， dt) ， 4.20 (2H， s) ， 4.21 (2H， t) ， 7.22-7.43 (5H, m) ， 7.47 (1H, dd) ， 7.60 (2H, d) ， 7.83
(2H, dd) ， 8.65 (3H, br) ， 9.08 (2H, br) , 9.28 (2H, br)
実施例 4 2
N— [2 - (3—アミジノフエノキシ） ェチル] — 4一 [ (ピペリジン一 4—ィ リデン） メチル] ベンズァミ ド ニトリフルォロ酢酸塩の合成 工程 1
4— (ジエトキシホスホリルメチル） 安息香酸メチルの合成
4一 (プロモメチル） 安息香酸メチル 2. 2 9 g ( 1 0 mmo 1 ) にトリエチル ホスファイ ト 6. 6 4 g (4 Ommo 1 ) を加え、 1 5 0 °Cで 1 9時間撹拌した。 反応液をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し、 表題化合物を得た。 収量 2. 6 g (9 mmo 1 ) 収率 9 0%
H-NMR (CDC13) δ 1.25 (6H， t) ， 3.20 (2H, d) ， 4.02 (4H， dq) ，
7.39 (2H, d) ， 8.00 (2H， d)
工程 2
4— [ [1— (t—ブトキシカルボニル） ピぺリジン一 4—イリデン] メチル] 安息香酸メチルの合成
4—ピぺリ ドン 1. 0 g (5. 0 mmo 1 ) にトリエチルァミ ン 2. 7m l
(2 0. 0 mmo 1 ) 、 ジー t—ブチルカルボネート 1. 8 4 g (8. 4 5 mm o l) 、 ジクロロメタン 3 0m lを加え 1 9時間撹拌した。 反応液を水で希釈し、 ジクロロメタンにて抽出した。 有機層を 1規定塩酸、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 1一 t一ブトキシカルポ二 ルー 4一ピぺリ ドンを得た。 氷冷下、 水素化ナトリウム 2 4 1 m g ( 6. 0 mm o 1 ) にテトラヒ ドロフラン 8 0 m 1、 4 - (ジエトキシホスホリルメチル） 安 息香酸メチルを加え、 3 0分撹拌後室温に戻して 3 0分撹拌した。 先ほど得られ た 1— t—ブトキシカルポ二ルー 4一ピぺリ ドン粗製物を加え 2 0時間撹拌した。 反応液を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗 浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去して得られた残留物をシリカ ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し、 表題化合物を得た。
収量 1. 2 6 g (3. 8 mmo 1 ) 収率 7 6% ll-NMR (CDC13) δ 1.48 (9H， s) ， 2.38 (2H, dd) ， 2.44 (2H， dd) ，
3.42 (2H， dd) ， 3.53 (2H， dd) ， 3.89 (3H, s) ， 6.39 (1H， br) ，
7.24 (2H， d) ， 7.98 (2H, d)
工程 3
N- [2 - (3ーシァノフエノキン） ェチル] — 4一 [ ( 1一 t—ブトキシカル ボニルピぺリジン一 4—ィリデン） メチル] ベンズアミ ドの合成
4— [ ( 1— t—ブトキシカルボ二ルビペリジン _ 4一イリデン） メチル] 安 息香酸メチル 3 3 1 m g ( 1. 0 mm o 1 ) に 1規定水酸化ナトリウム 6 mし エタノール 1 8m lを加え、 1 8時間撹拌した。 反応液を 1規定塩酸で酸性にし た後、 有酢酸ェチルで抽出した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し て得られた残留物に氷冷下、 ジメチルホルムアミ ド 5mし N—メチルモルホリ ン 0. 2 2m l (2. 0 mmo 1 ) 、 クロロギ酸ェチル 0. 1 0m l (1. 0 m mo 1) を加え 3 0分撹拌した。 同温下、 3— （2—アミノエトキシ） ベンゾニ トリル臭化水素酸塩 2 4 3 m g ( 1. 0 mm o 1 ) を加え、 室温に戻して 1時間 撹拌した。 反応液を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 1規定塩 酸、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去して 得られた残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し表題化合物を得
7*—
収量 3 0 9mg (0. 6 7 mmo 1 ) 収率 6 7%
H-N R (CDC13) δ 1.48 (9Η, s) , 2.35 (2Η, dd) ， 2.44 (2H, dd) ， 3.41 (2H, dd) ， 3.52 (2H， dd) ， 3.89 (2H， dt) ， 4.18 (2H， t) , 6.37 (1H， br) ， 6.51-6.60 (1H, m) ， 7.17 (1H, br) ， 7.23-7.29
(1H， m) ，7.39 (1H， dt) ， 7.74 (2H， d)
工程 4
N- [2 - (3—アミジノフエノキシ） ェチル] — 4一 [ (ピペリジン一 4 Γ リデン） メチル] ベンズアミ ド 二トリフルォロ酢酸塩の合成
N— [2 - (3—シァノフエノキシ） ェチル] 一 4— [ (1一 t一ブトキシカル ボニルビペリジン一 4—ィリデン） メチル] ベンズァミ ド 2 3 0mg (0. 5 0 mmo 1 ) を出発原料とし、 実施例 1工程 6と同様の操作に従って表題化合物を 得た。
収量 1 9 0mg (0. 3 1 mmo 1 ) 収率 6 3%
MS (ESI, m/z) 379 (MHO
H-NMR (DMS0-d6) δ 2.42-2.68 (4H， m) ， 2.99-3.24 (4H， m) ， 3.68 (2H, dt) ， 4.22 (2H， t) ， 6.53 (1H, s) ， 7.24-7.43 (6H， m) ， 7.56 (1H, t) ， 7.88 (2H, d) ， 8.77 (3H, br) ， 9.17 (2H, br) ， 9.30 (2H, br)
実施例 4 3
N- [2— (3—アミジノフエノキシ） ェチル] 一 4— [ (ピペリジン一 4—ィ ノレ） メチル] ベンズアミ ド 二トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 1
N— [2— (3—シァノフヱノキシ） ェチル] - 4 - [ (l _ t—ブトキシカル ボニルビペリジン一 4一ィル） メチル] ベンズァミ ドの合成
4一 [ ( 1 _ t—ブトキシカルボニルピペリジン一 4一イリデン） メチル] 安 息香酸メチル 4 3 4 mg (1. 3 1 mmo l) に、 1 0 %パラジウム—炭素 9 5 mg、 メタノール 2 0m lを加え、 水素存在下 1 5時間撹拌した。 セライト濾過 後、 溶媒を留去して得られた残留物に 1規定水酸化ナトリウム 4 mし ェタノ一 ル 6 mlを加え、 1 8時間撹拌した。 反応液を 1規定塩酸で酸性にした後、 酢酸 ェチルで抽出した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去して得られた残 留物に氷冷下、 ジメチルホルムアミ ド 5m 1、 N_メチルモルホリン 0. 2 2m
1 (2. 0mmo l) 、 クロ口ギ酸ェチル 0. 1 0m l ( 1. 0 mm o 1 ) を加 え 3 0分撹拌した。 同温下、 3— （ 2—アミノエトキシ） ベンゾニトリル臭化水 素酸塩 2 4 3 mg ( 1. O mmo 1 ) を加え、 室温に戻して 1時間撹拌した。 反 応液を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 1規定塩酸、 飽和食塩 水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去して得られた残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 表題化合物を得た。
収量 2 9 6mg (0. 6 4 mmo 1 ) 収率 4 9 %
H-NMR (CDC13) 6 1.10— 1.19 (2H， m) ， 1.45 (9H, s) ， 1.58—
1.78 (3H, m) ， 2.59 (2H, d) ， 2.61-2.69 (2H, m) ， 3.89 (2H， dt) ， 4.00-4.13 (2H, m) ， 4.18 (2H， t) ， 6.46— 6.55 (1H, m) ，
7.17 (2H, br) ， 7.18 (2H, d) ，7.27 (1H， dt) ， 7.71 (2H， d) 工程 2
N— [2— (3—アミジノフエノキシ） ェチル] - 4 - [ (ピペリジン一 4—ィ ノレ） メチル] ベンズァミ ド 二トリフルォロ酢酸塩の合成
N— [2 - (3—シァノフヱノキシ） ェチル] 一 4— [ ( 1— t一ブトキシカ ルポ二ルビペリジン一 4—ィル） メチル] ベンズアミ ド 2 3 0 mg (0. 5 0m mo 1 ) を原料とし、 実施例 1工程 6と同様の操作に従って表題化合物を得た。 収量 1 9 0mg (0. 3 1 mmo 1 ) 収率 6 3 %
MS (ESI, m/z) 381 ( H+)
H-NMR (DMS0— d6) 51.21-1.41 (2H， m) ， 1.62— 1.74 (2H, m) ，
1.77-1.93 (1H, m) ， 2.59 (2H, d) ， 2.70-2.89 (2H， m) ， 3.05- 3.32 (2H， m) ， 3,66 (2H， dt) ， 4.21 (2H， t) , 7.28 (2H， d) ，
7.30-7.36 (1H， m) ， 7.37-7.43 (2H, m) ， 7.54 (1H， dd) 7.81 (2H， d) ， 8.18-8.36 (1H， m) ， 8.51-8.64 (2H， m) ， 8.68 (1H， t) ，
9.22 (2H, br) ， 9.29 (2H， br)
実施例 4 4 N— [2— (3—アミジノフエノキシ） ェチル] 一 4一 [ ( 1—ァセトイミ ドィ ルピぺリジン一 4ーィリデン） メチル] ベンズアミ ド 二トリフルォロ酢酸塩の 合成
N- [2 - (3—アミジノフエノキシ） ェチル] — 4— [ (ピペリジン一 4— イリデン） メチル] ベンズアミ ド 二トリフルォロ酢酸塩 9. 9mg (0. 0 2 mmo 1 ) をエタノール 2 m 1 に溶解させ、 卜 リエチルァミ ン 0. 0 2 m l
(0. 1 5 mmo 1 ) ェチルァセトイミダート塩酸塩 4 mg (0. 0 3 mmo 1 ) を加え、 1 5時間撹拌した。 溶媒を留去して得られた残留物をォクタドデシル基 化学結合型シリカゲルを充塡剤とする逆相高速液体クロマトグラフィ一に付し、 トリフルォロ酢酸を 0. 1 %含有する （vZv) 、 水とァセトニトリルの混合溶 媒で溶出し、 目的物のフラクションを凍結乾燥することにより、 表題化合物を得 収量 8. 4mg (0. 0 1 mmo 1 ) 収率 7 9%
MS (ESI, m/z) 420 (MHI)
H-NMR (DMS0-d6) 52.31 (3H， s) ， 2.54-2.66 (3H, m) ， 2.68—
2.75 (1H, m) ， 3.55-3.66 (4H, m) ， 3.67 (2H, dt) ， 4.22 (2H，
t) ， 6.50 (H, br) ， 7.29-7.44 (5H, m) ， 7.53 (1H， dd) 7.86 (2H, d) ， 8.56 (1H, br) , 8.74 (1H, t) ， 9.16 (1H, br) ， 9.20 (2H, br) ， 9.28 (2H, br)
実施例 4 5
N- [2 - (3—アミジノフエノキシ） ェチル] — 4— [ ( 1ーァセトイミ ドィ ルビペリジン _ 4一ィル） メチル] ベンズアミ ド 二トリフルォロ酢酸塩の合成
N- [2 - (3—ァミジノフエノキシ） ェチル] — 4一 [ (ピペリジン一 4一 イリデン） メチル] ベンズアミ ド 二トリフルォロ酢酸塩 1 Omg (0. 0 2m m o 1 ) をエタノール 2 m 1 に溶解させ、 卜 リエチルァ ミ ン 0. 0 2 m l (0. 1 5 mmo 1 ) ェチルァセトイミグ一卜塩酸塩 4 mg (0. 0 3 mmo 1 ) を用いて実施例 4 4と同様の操作に従って表題化合物を得た。
収量 6mg (0. 0 1 mmo 1 ) 収率 5 6%
MS (ESI, m/z) 422 (MHO
H-NMR (DMS0-d6) (51.21-1.35 (2H, m) ， 1.59— 1.62 (2H， m) ，
1.83-2.00 (1H， m) ， 2.24 (3H， s) ， 2.59 (2H, d) ， 2.94-3.20
(2H， m) ， 3.66 (2H, dt) ， 3.80-3.92 (1H, m) ， 3.96-4.08 (2H, m) ， 4.21 (2H, t) ， 7.24-7.43 (5H, m) ， 7.53 (1H, dd) 7.81 (2H, d) ， 8.48 (1H， br) , 8.68 (1H, t) , 9.03 (1H， br) ， 9.15 (2H, br)
9.28 (2H， br)
実施例 4 6
N- [2 - (3 _アミジノフヱノキシ） ェチル] —4— (2— 1 H—イミダゾリ ノレ） ベンズアミ ド 二トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 1
4 - ( 2— 1 H—イミダゾリル） 安息香酸 ェチルエステルの合成
4一 （ 2—イ ミダゾリ ン— 2—ィル） 安息香酸 ェチルエステル 5 0 0 mg (2. 3mmo l) 、 1 0 %パラジウム一炭素 5 0 0 m gをトルエン 2 0 m 1中、 アルゴン雰囲気下 9時間加熱環流した。 反応液を酢酸ェチルで希釈しセライト濾 過後、 濾液を濃縮し表題化合物を得た。
収量 3 3 2mg (l. 5 mmo 1 ) 収率 6 7%
H-NMR (CDC13) δ 1.40 (3Η, t)， 4.40 (2H, q), 7.20 (2H， s)， 7.90 (2H， d)， 8.10 (2H, d)
工程 2
4一 （ 2— 1 H—イミダゾリル） 安息香酸 塩酸塩の合成
4 - ( 2— 1 H—イ ミダゾリル） 安息香酸 ェチルエステル 1 6 O mg (0. 7 4 mmo 1 ) を塩酸 4 m 1および酢酸 8 m 1中で加熱環流した。 3時間 後溶媒を留去し表題化合物を得た。
収量 1 5 7mg (0. 7 0 mmo 1 ) 収率 9 4%
H-NMR (DMS0-d6) δ 7.82 (2H， s)， 8.15 (2Η， d)， 8.25( 2Η, d)
工程 3
N— [2— (3—アミジノフエノキシ） ェチル] —4一 （2— 1 H—イミダゾリ ル） ベンズァミ ド ニトリフルォロ酢酸塩の合成
4一 （ 2— 1 H—イミダゾリル） 安息香酸 塩酸塩 1 5 5 m g (0. 7 mmo 1 ) 、 3 - ( 2—アミノエトキシ） ベンゾニトリル 臭化水素酸塩 1 9 5 m g (0. 8mmo l) 、 1— ( 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルボ ジイミ ド 塩酸塩 1 5 3mg (0. 8mmo l) 、 1—ヒドロキシベンゾトリア ゾ一ル水和物 （含水、 8 7%) 1 2 4 mg (0. 8 mm o 1 ) 、 トリェチルァミ ン 3 0 Omg (3. 0 mmo 1) をジクロロメタン中、 室温から 4 0 °Cで 2曰間 撹拌した。 溶媒を留去し 1規定水酸化ナトリゥム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 得られ た残留物をクロ口ホルムに懸濁して濾過を行い、 濾取物を実施例 1工程 6と同様 にして表題化合物を得た。
収量 7 8 m g ( 0. 1 4mmo 1 ) 収率 2 0 %
MS (ESI, m/z) 350 (MH+)
H-NMR (画- d6) δ 3.70 (2H, dt)， 4.23 (2H， t), 7.34 (1H, d) ，7.40 (1H， d) ，7.41 (1H， s) ,7.54 (1H， t) ，7.72 (2H, s)， 8.06 (2H， d), 8.16 (2H, d), 8.96 (1H, t) ，9.16 (2H， br)， 9.32 (2H， br)
実施例 4 7
N- [2 - (3—アミジノフエノキシ） ェチル] 一 4—ァセチルベンズアミ ド トリフルォロ酢酸塩の合成 P T P 8/00176
4ーァセチル安息香酸 2 2 3 mg ( 1. 3 6 mm o l ) をジクロロメタン 1 0 m l に溶解させ、 トリェチルァミ ン 0. 9 5 m l ( 6. 8 0 mmo l ) 、 1 - (3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルボジィ ミ ド塩酸塩 2 8 6 mg ( 1 . 5 0 mm 0 1 ) , 1 ー ヒ ドロキシベンゾ ト リ アゾ一ル 2 0 2 m g ( 1. 5 0 mm o 1 ) 、 3 — （ 2 —アミ ノエトキシ） ベンゾニト リル塩酸塩 2 6 9 mg ( 1. 3 6 mmo 1 ) を加え、 1 6時間撹拌した。 反応液を水で希釈 し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 1規定水酸化ナトリウム、 飽和食塩水 で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去して得られた残留物 を実施例 1工程 6と同様の操作に従って表題化合物を得た。
収量 1 8 8 mg (0. 5 8mmo 1 ) 収率 4 3 %
MS (ESI, m/z) 326 (MH+)
H- MR (DMS0-d6) δ 2.62 (3H, s)， 3.70 (2H， dt) 4.24 (2H, t)， 7.31-7.42 (3H， m) ， 7.53 (1H， dd)， 8.00 (4H， dd) 8.93 (1H, br) , 9.11 (2H, br) ， 9.28 (2H, br)
実施例 4 8
N- [2— （3—アミジノフエノキシ） ェチル] — 4—クロ口べンズアミ ド ト リフルォロ酢酸塩の合成
3— （2—アミノエトキシ） ベンゾニトリノレ塩酸塩 2 0 5 mg ( 1. 0 2 mm o 1 ) をジクロロメタン 1 0 m lに溶解させ、 氷冷下、 トリェチルァミン 0. 4 4m l (3. 1 2 mmo l ) 、 4—クロ口べンゾイルク口ライ ド 2 1 7 m g ( 1. 0 4mmo 1 ) を加え、 3 0分撹拌後、 室温に戻して 3時間撹拌した。 反応液を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1規定塩酸、 1規定水酸 化ナトリウム、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒 を留去して得られた残留物を実施例 1工程 6と同様の操作に従って表題化合物を 得た。 収量 1 7 0 mg (0. 3 9 mmo 1 ) 収率 3 8%
MS (ESI, m/z) 317 (MHI)
H-NMR (DMS0-d6) δ 3.69 (2H， dt) ， 4.24 (2H， t) , 7.34 (1H, dd) ， 7.40 (2H, br) ， 7.54 (1H， dd) , 7.86 (2H， d) ， 8.06 (2H, d) ， 8.99 (1H, br) ， 9.12 (2H， br) ， 9.28 (2H, br)
実施例 4 9
N— [2— （3—アミジノフエノキシ） ェチル] — 4ーグァニジノベンズアミ ド 二トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 1
3—ヒ ドロキシベンズアミジン 塩酸塩の合成
3 -ヒドロキシベンゾニトリノレ 5 g (4 2 mmo 1 ) を塩化水素を 3 0 %含有 する （wZv) エタノール 5 0m lに溶解し、 室温でー晚撹拌した。 溶媒を留去 し得られた残渣をアンモニアを 3 0 %含有する （w/v) エタノール溶液 50m 1に溶解して室温で一晩撹拌した後、 溶媒を留去し表題化合物を得た。
収量 4. 4 g (2 5. 5 mm 0 1 ) 収率 6 1 %
工程 2
N— t—ブトキシカルボ二ルー 3—ヒ ドロキシベンズアミジンの合成
3—ヒ ドロキシベンズアミジン 塩酸塩 1 g (5. 8：111110 1 ) 、 ジ_ 1— ブチルジカルボネート 1. 27 g (5. 8mmo l) 、 4— (ジメチルァミノ） ピリジン 2 4mg (0. 2mmo l) 、 卜リエチルァミ ン 1. 3 0 g (1 2. 8 mmo 1) をジメチルホルムアミ ド 2 0m lに溶解し、 室温で一晩撹拌した。 反 応液を水に開け酢酸ェチルで抽出したのち、 有機層を 1規定水酸化ナトリウム水 溶液で抽出した。 水層を濃塩酸で弱アルカリ性とし、 酢酸ェチルを抽出溶媒とし て常法に従つて処理し表題化合物を得た。
収量 4 5 8mg (l. 9 4 mmo 1 ) 収率 3 3% H-NMR (DMS0-d6) δ 1.45 (9H， s)， 6.95 (1H, d)， 7.25 (1H， t), 7.35 (1H， d), 7.38 (1H， s)， 8.90 (2H， br)， 9.65 (1H, br)
工程 3
3— (2—アミノエトキシ） ベンズアミジン 二塩酸塩の合成
N- t—ブトキンカルボ二ルー 3—ヒ ドロキシベンズァミ ジン、 tーブチルー N- (2—プロモェチル） 力ルバマートを出発原料とし実施例 1工程 2と同様の 操作により N— t—ブトキシカルボ二ルー 3— [2— （t—ブトキンカルボニル ァミノ） エトキシ] ベンズアミジンを得た。 これを精製せずに実施例 1工程 3と 同様にして表題化合物を得た。
H-NMR (DMS0-d6) 6 3.20 (2H， t)， 4.35 (2H, t)， 7.34 (1H， d)， 7.44-7.60
(3H, m), 8.36 (3H， br),9.28 (2H, br)， 9.50 (2H， br)
工程 4
N— [2— （3—アミジノフヱノキシ） ェチル] — 4ーグァニジノベンズアミ ド 二トリフルォロ酢酸塩の合成
4—グァニジノ安息香酸 塩酸塩 1 5 2mg (0. 7 mmo l) 、 3— (2—ァ ミノエトキン） ベンズアミジン 二塩酸塩 1 6 6mg (0. 6 6 mmo l ) 、 ト リエチルァミン 1 4 2mg (1. 4 mmo l) 、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ —ル （含水、 8 7 %) 1 1 0 mg (0. 7mmo l) 、 l — (3—ジメチルアミ ノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミ ド塩酸塩 1 3 4mg (0. 7 mmo 1 ) をジメチルホルムアミ ド 3 m l中、 室温下一晩撹拌した。 溶媒を減圧留去後、 残 留物をォクタドデシル基化学結合型シリカゲルを充瑱剤とする逆相高速液体ク口 マトグラフィ一に付し、 トリフルォロ酢酸を 0. 1 %含有する （v/v) 、 水と ァセ卜二トリルの混合溶媒で溶出し、 目的物のフラクションを凍結乾燥すること により、 表題化合物を得た。
収量 1 7 2 m g ( 0. 3 mmo 1 ) 収率 4 6 % MS (BSI, m/z) 341 (MH+)
H-NMR (DMSO-d6) 53.65 (2H, dt) ,4.20 (2H, t) ,7.28-7.42 (5H, m) ，7.53 (1H， t) , 7.70 (4H, brs) ，7.93 (2H, d) ，8.78 (IH, t) ，9.20 (2H, br) ， 9.30 (2H， br) ， 10.15 (1H， s)
実施例 5 0
N- [2 - (3—アミジノフエノキシ） ェチル] —4— (1一フエノキシカルボ ニル一 4―ピペリジルォキシ） ベンズァミ ド トリフルォロ酢酸塩の合成
N- [2 - (3—シァノフエノキシ） ェチル] —4— (1— t—ブトキシカル ボニル _ 4—ピペリジルォキシ） ベンズアミ ドを 4規定塩化水素を含むジォキサ ンおよびエタノールを用いて反応させて得た 3— [2 - [4 - (4ーピベリジノレ ォキシ） ベンゾィルァミノ] エトキシ] ベンズイ ミ ド酸ェチル 二塩酸塩 9 6. 4 m g ( 0. 2 2 1 mm o 1 ) と、 クロ口ギ酸フヱニル 7 0. 0 mg
(0. 4 4 7 mmo 1) 、 ジイソプロピルェチルァミ ン 7 4 2 mg (6. 0 7m mo 1) をジクロロメタン 1 5m l中で反応させた後、 1 0%アンモニアを含む
(w/v) エタノールを用いて常法に従いアミジン化を行い、 ォクタドデシノレ基 ィ匕学結合型シリ力ゲルを充塡剤とする逆相高速液体クロマトグラフィ一に付し、 トリフルォロ酢酸を 0. 1 %含有する （vZv) 水とァセトニトリルの混合溶媒 で溶出し、 目的物のフラクションを凍結乾燥することにより、 表題化合物を得た。 収量 54. 5mg ( 0. 0 8 8 5 mmo 1 ) 収率 4 0. 0 %
MS (ESI, m/z) 503 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) δ 1.60-2.07 (4H， m) ,3.23-4.85 (6H, m) ，4.10— 4.21 (2H, m) ,4.63-4.80 (IH, m) ，7.03— 7.58 (11H, m) ，7.82 (2H, d) ,8.55
(1H， t) ， 9.05 (2H, brs) ， 9.23 (2H， brs)
実施例 5 1
(3 S) — 3— (4—アミジノベンゾィルァミノ） ー4一 （3—アミジノフエノ キシ） ブチル酸 二卜リフノレオ口酢酸塩および
(3 S) —3— （4—アミ ジノベンゾィルァミノ） 一4— (3—アミジノフエノ キシ） ブチル酸ェチル 二トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 1
(3 S) 一 3— t—ブトキシカルボニルァミノ一 4 _ (3—シァノフエノキシ） ブチル酸べンジルの合成
N— t—ブトキシカルボ二ルー Lーァスパラギン酸一 /3—ベンジルエステル 970 mg (3. Ommo l) 、 トリェチルァミン 42ml (3. 0 mmo
1) をテトラヒドロフラン 1 5mlに溶解し、 氷冷下クロロギ酸ェチル 0. 29 m l (3. Ommo 1) を加え 20分間撹拌した。 生じた析出物を吸引濾過によ り除去し、 濾液に氷 3 g、 水素化ホウ素ナトリウム 227 mg (6. 0 mm o 1 ) を氷冷下加え 1. 5時間撹拌した。 ここに 1規定塩化水素水溶液を 1 0 m 1を加 え室温で更に 1時間撹拌した。 酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し油 状残渣を得た。 こうして得られた油状残渣をテトラヒドロフラン 1 2mlに溶解 し、 3—シァノフヱノール 288 mg (2. 4 lmmo 1) 、 トリフエニルホス フィ ン 690mg (2. 63 mmo 1 ) 、 ァゾジカルボン酸ジェチル （40%ト ルェン溶液） し 05 g (2. 4 lmmo 1) を加え室温で一晩撹拌した。 溶媒 を留去して得られた残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し表題 化合物を得た。
収量 455 mg (l. 1 1 mmo 1 ) 収率 37%
H-NMR (CDC13) δ 1.46 (9H， s)， 2.79 (2H, d) ， 4.00 (1H， dd)，
4.06 (1H， dd) , 4.41 (1H， br) ， 5.13 (2H, s)， 5.56 (1H， br)，
7.05-7.18 (4H， m)， 7.21-7.38 (5H， m)
工程 2
(3 S) —3— （4—シァノベンゾィルァミノ） 一4一 （3—シァノフエノキシ） ブチル酸ベンジルの合成
(3 S) 一 3— t—ブトキンカルボニルァミノ一 4— (3—シァノフエノキシ） ブチル酸べンジル 4 5 5 mg ( 1. 1 mmo 1 ) を 4規定塩化水素のジォキサン 溶液 5 m lに溶解し、 0°Cで 6時間撹拌した。 溶媒を留去し得られた油状残渣を ジクロロメタン 5 m lに溶解し、 氷冷下 4一シァノ安息香酸クロリ ド 2 7 6 m g (1. 6 7 mmo 1) 、 トリェチルァミン 0. 3 1 m l (2. 2 2mmo l ) を 加え、 室温で一晩撹拌した。 酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製 物を得た。 続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し表題化合物を得 収量 2 6 Omg (0. 5 9 mmo 1 ) 収率 5 3 %
H-NMR (CDC13) 6 2.86 (1H， dd) ， 2.95 (1H, dd) ， 4.12 (1H, dd) ，
4.20 (1H, dd) ， 4.85 (1H, br) ， 5.16 (2H， s) ， 7.09 (1H, d) ，
7.11 (1H, dd) ， 7.24— 7.40 (7H， m) ， 7.72 (2H, d) ， 7.83 (2H, d)
工程 3
(3 S) - 3 - (4一アミジノベンゾィルァミノ） 一 4— (3—アミジノフエノ キシ） ブチル酸ェチル 二トリフルォロ酢酸塩の合成
(3 S) — 3— (4—シァノベンゾィルァミノ） 一 4— (3—シァノフエノキ シ） ブチル酸べンジル 2 6 O mg (0. 5 9 mmo 1 ) を塩化水素を 3 0 %含有 する （wZv) エタノール 5 m lに加え、 室温でー晚撹拌した。 続いて溶媒を減 圧下留去した後、 室温でアンモニアを 1 0 %含有する （wZv) エタノール溶液
5 m lに溶解して室温でニ晚撹拌した。 溶媒を留去して得られた残留物をォクタ ドデシル基化学結合型シリカゲルを充塡剤とする逆相高速液体クロマトグラフィ
—に付し、 トリフルォロ酢酸を 0. 1 %含有する （v/v) 水とァセトニ卜リル の混合溶媒で溶出し、 目的物のフラクションを凍結乾燥することにより表題化合 物を得た。
収量 1 1 3mg (0. 1 7 6 mmo 1 ) 収率 3 0%
MS (ESI, m/z) 412 (MH+)
H-NMR (DMSO-d6) δ 1.15 (3H， t)， 2.82 (2H, d) , 4.07 (2H, q) ， 4.12 (1H, dd) ， 4.24 (1H, dd) , 4.72 (1H, br) ， 7.33 (1H， d)， 7.39 (1H, s)， 7.40 (1H， d)， 7.54 (1H， dd)， 7.91 (2H, d)， 8.02 (2H, d)， 8.84 (1H, d)， 9.16 (2H, s)， 9.28 (4H，
s)， 9.42 (2H, s)
工程 4
(3 S) — 3— (4—アミジノベンゾィルァミノ） 一 4一 （3—アミジノフエノ キシ） ブチ 酸 二トリフルォロ酢酸塩の合成
(3 S) - 3 - (4—アミジノベンゾィルァミノ） 一4— (3—アミジノフエ ノキシ） ブチル酸ェチル 二トリフルォロ酢酸塩 3 3 8 mg (0. 5 2 8 mmo 1 ) を濃塩酸 1 0m lに溶解し 4 0 °Cで 6時間撹拌した。 溶媒を留去し得られた 残留物をォクタドデシル基化学結合型シリカゲルを充塡剤とする逆相高速液体ク 口マトグラフィ一に付し、 トリフルォロ酢酸を 0. 1 %含有する （v/v) 水と ァセトニトリルの混合溶媒で溶出し、 目的物のフラクションを凍結乾燥すること により表題化合物を得た。
収量 4 1 mg (0. 0 6 7 mmo 1 ) 収率 1 3%
MS (ESI, m/z) 384 (MHI)
H-NMR (D S0-d6) <5 2.74 (2H, d)， 4.13 (1H, dd) ， 4.24 (1H， dd)， 4.69 (1H， ddt)， 7.35 (1H, d)， 7.40 (1H， d) ， 7.41 (1H ， s)， 7.55 (1H， dd)， 7.91 (2H， d)， 8.03 (2H， d)， 8.81 (1H ， d) ， 9.20 (2H， s)， 9.28 (2H, s)， 9.33 (2H， s)， 9.43 (2H
， s) 実施例 5 2
(3 R) — 4— (3—アミ ジノフエノキシ） 一 3— [4— (ピペリジン一 4ーィ ノレ） メチルベンゾィルァミノ] ブチル酸ェチル 二トリフルォロ酢酸塩の合成 工程 1
(3 R) 一 3— t—ブトキンカルボニルアミノー 4一 （3—シァノフエノキシ） ブチル酸ベンジルの合成
N- t—ブトキシカルボ二ルー D—ァスパラギン酸一 /3—べンジルエステル 3. 2 3 g (1 0. 0 mm 0 1 ) 、 トリェチルァミ ンし 3 9m l (1 0. 0 m mo 1 ) をテトラヒ ドロフラン 5 0 m lに溶解し、 氷冷下クロロギ酸ェチル 0. 9 6m l (1 0. Ommo 1 ) を加え 2 0分間撹拌した。 生じた析出物を吸 引濾過により除去し、 濾液に氷 5 g、 水素化ホウ素ナトリウム 7 6 g
(2 0. Ommo 1) を氷冷下加え 1. 5時間撹拌した。 ここに 1規定塩化水素 水溶液を 2 0mlを加え室温で更に 1時間撹拌した。 酢酸ェチルを抽出溶媒とし 常法に従って処理し油状残渣を得た。 こうして得られた油状残渣をテトラヒドロ フラン 3 6mlに溶解し、 3—シァノフエノール 0. 9 6 g (8. 04mmo 1) 、 トリフエニルホスフィ ン 2. 3 0 g (8. 7 7 mmo 1 ) 、 ァゾジカルボン酸ジ ェチル （4 0 %トルエン溶液） 3. 5 0 g (8. 0 4 mm 0 1 ) を加え室温で一 晚撹拌した。 溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトクラフ ィ一で精製し表題化合物を得た。
収量 1. 8 0 g (4. 3 8 mmo 1 ) 収率 4 4%
H-NMR (CDC13) δ 1.46 (9H， s)， 2.79 (2H， d), 4.00 (1H, dd)， 4.06 (1H， dd)， 4.41 (1H， br), 5.13 (2H， s)， 5.56 (1H， br)， 7.05-7.18 (4H, m)， 7.21 -7.38 (5H， m)
工程 2
(3 R) 一 3—アミノー 4— (3—シァノフエノキシ） ブチル酸べンジルエステ ル塩酸塩 （3 R) — 3— t一ブトキンカルボニルアミノー 4一 （3—シァノフ エノキシ） ブチル酸ベンジルを原料とし、 4規定塩化水素を含むジォキサンを用 、て常法により脱 t一ブトキシカルポニル反応を行 、表題化合物を得た。
工程 3
(3 R) 一 4一 （3—アミジノフエノキシ） 一3— [4— (ピペリジン一 4—ィ ル） メチルベンゾィルァミノ] ブチル酸ェチル 二トリフルォロ酢酸塩の合成
4— [1— (t—ブトキシカルボニル） ピぺリジン一 4—イリデン] メチル安 息香酸メチル 3 3 4 mg (1. 0 Ommo 1) に、 パラジウム一炭素 9 5mg、 メタノール 2 0 m lを加え、 水素存在下 1 5時間撹拌した。 セライ ト濾過後、 溶 媒を留去して得られた残留物に 1規定水酸化ナトリウム 4m l、 エタノール 6m 1を加え、 1 8時間撹拌した。 反応液を 1規定塩酸で酸性にした後、 酢酸ェチル で抽出した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去して得られた残留物を ジクロロメタン 5 m 1に溶解させ、 トリェチルァミ ン 0. 4 6ml (3. 2 7m mo l) 、 1— (3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルボジイミ ド塩 酸塩2 0 9 mg (l. 5 Ommo 1 ) 、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 1 4 7mg (1. 0 9mmo l) 、 （ 3 R) — 3—ァミノ一 4— ( 3—シァノフエノ キシ） ブチル酸べンジルエステル塩酸塩 3 0 6 mg (0. 9 9 mmo 1 ) を加え 、 1 6時間撹拌した。 反応液を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水 、 1規定水酸化ナトリウム、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシゥムで 乾燥後、 溶媒を留去して得られた残留物を実施例 1工程 6と同様の操作に従って 表題化合物を得た。
収量 1 0 5mg (0. 2 2 mmo 1 ) 収率 2 2%
MS (ESI, m/z) 464 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) δ 1.15 (3H, t) ， 1.22-1.40 (2H， m) ， 1.62—
1.74 (2H, m) ， 1.78— 1.90 (1H， m) ， 2.56-2.65 (2H, m) ， 2.69- 2.90 (4H， m) ， 3.16— 3.31 (2H， m) ， 4.01-4.16 (3H, m) ， 4.18—
4.27 (1H， m) ， 4.64— 4.78 (III, m) ， 7.27-7.45 (6H， m) , 7.78
(211, d) ， 8.28 (1H， br) ， 8.47— 8.65 (2H, m) ， 9.16 (4H， br) ，
9.29 (2H, br)
実施例 5 3
(3 R) —4一 （3—アミジノフエノキシ） 一 3— [4— (1—ピぺリジン一 4 一ィル） メチルべンゾィルァミノ] ブチル酸 二トリフルォロ酢酸塩の合成
(3 R) —4一 （3—アミジノフエノキシ） 一3— [4— (1—ピぺリジン一 4一ィル） メチルベンゾィルァミノ] ブチル酸ェチル 二トリフルォロ酢酸塩 3 Omg (0. 0 5mmo 1 ) を出発原料として、 実施例 5 1工程 4と同様の操作 に従つて表題化合物を得た。
収量 1 7mg (0. 2 2mmo 1 ) 収率 6 2 %
MS (ESI, m/z) 439 ( H+)
H-NMR (DMS0-d6) δ 1.26-1.45 (2H， m) ， 1.61-1.73 (2H, m)
， 1.74-1.89 (1H, m) ， 2.58 (2H， d) ， 2.67— 2.85 (4H, m) ， 3.24 -3.36 (2H， m) ， 4.10 (1H, dd) ， 4.24 (1H, dd) ， 4.68 (1H， ddt ) , 7.27 (2H, d) ， 7.33 (1H, d) ， 7.43 (2H, br) ， 8.28 (1H, br ) ， 8.47-8.65 (2H， m) ， 9.16 (4H， br) ， 9.29 (2H, br)
実施例 5 4
(3 R) - 3 - [ (ビフエ二ルー 4一カルボニル） ァミノ] — 4— (3—アミジ ノフヱノキシ） ブチル酸ェチル トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 1
4ーフヱニルべンゾィルクロライドの合成
4—フヱニル安息香酸 1. 0 5 g (5. 3 mmo 1 ) に塩化チォニル 1 0 m 1 を加え 3時間加熱還流した。 溶媒を留去し粗製物を得た。 工程 2
(3 R) 一 3— [ (ビフエ二ルー 4一カルボニル） ァミノ] — 4— (3—シァノ フヱノキシ） ブチル酸ベンジルの合成
(3 R) — 3—アミノー 4— (3—シァノフエノキシ） ブチル酸べンジル塩酸 塩 3 1 O mg ( 1. 0 mmo 1 ) をジメチルホルムアミ ド 1 Om lに溶解させ、 トリェチルァミン 1 8 m l ( 1. 3 mmo 1 ) を加えた。 氷冷下、 4一フエ 二ルペンゾイルク口ライ ド 2 8 2 m g ( 1. 3 mmo 1 ) を加え 3 0分撹拌後、 室温に戻して 2時間撹拌した。 反応液を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を水、 1規定塩酸、 飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 溶媒を留去して得られた残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグ ラフィ一で精製し、 表題化合物を得た。
収量 2 2 0 mg (0. 4 5mmo 1 ) 収率 4 5 %
H-NMR (CDC13) δ 2.93 (2Η, dt) ， 4.19 (2H, dt) ， 4.83-4.97 ( 1H, m) ， 7.14 (2H， dd) ， 7.24-7.29 (2H, m) , 7.33-7.51 (8H, m ) ， 7.59-7.68 (4H， m) ， 7.83 (2H, d)
工程 3
(3 R) — 3— [ (ビフエニル一 4一カルボニル） ァミノ] — 4— (3—アミジ ノフヱノキシ） ブチル酸ェチル トリフルォロ酢酸塩の合成
(3 R) ― [ (ビフエ二ルー 4一カルボニル） ァミノ] 一 4一 （3—シァノフ エノキシ） ブチル酸べンジル 2 2 0 mg (0. 4 5 mmo 1 ) を出発原料として 、 実施例 1工程 6と同様の操作に従って表題化合物を得た。
収量 1 1 5 mg (0. 2 1 mmo 1 ) 収率 4 6 %
MS (ESI, m/z) 446 ( H+)
H-NMR (DMSO— d6) δ 1.16 (3H， t) ， 2.80 (2H, d) ， 4.07 (2H， q) ， 4.08-4.17 (1H, m) ， 4.20— 4.29 (1H， m) ， 4.64-4.68 (1H, m) ， 7.29-7.59 (7H， m) ， 7.74 (211, d) ， 7.78 (2H， d) ， 7.93
(2H， d) ， 8.62 (1H, d) ， 9.11 (2H, br) ， 9.29 (2H, br)
実施例 5 5
(3 R) — 3— [ (ビフヱ二ルー 4一カルボニル） ァミノ] 一 4— (3—アミジ ノフヱノキシ） ブチル酸 トリフルォロ酢酸塩の合成
(3 R) — 3— [ (ビフヱニル一 4一カルボニル） ァミノ] 一 4一 （3—アミ ジノフエノキシ） ブチル酸ェチル トリフルォロ酢酸塩 1 2 0 mg (0. 1 8m mo 1) を濃塩酸 5 m l溶解させ 6 0 °Cで 1 9時間撹拌し、 溶媒を留去し得られ た残留物をォクタドデシル基化学結合型シリカゲルを充塡剤とする逆相高速液体 クロマトグラフィーに付し、 トリフルォロ酢酸を 0. 1 %含有する （vZv) 水 とァセトニトリルの混合溶媒で溶出し、 目的物のフラクションを凍結乾燥するこ とにより表題化合物を得た。
収量 1 4 m g ( 0. 0 3 mm o 1 ) 収率 1 5 %
MS (ESI, m/z) 418 ( H+)
H-NMR (DMS0-d6) δ 2.71 (2H, d) ， 4.09— 4.20 (1H, m) ， 4.21— 4.30 (1H, m) ， 4.63— 4.75 (1H, m) ， 7.33-7.59 (7H， m) ， 7.74
(2H， d) ， 7.78 (2H, d) ， 7.95 (2H， d) ， 8.61 (1H, d) ， 9.22
(4H， br)
実施例 5 6
(3 R) — 4— (3—アミジノフエノキシ） 一 3— [ (4—ジメチルカルバモイ ルべンゾィル） ァミノ] ブチル酸 卜リフルォ口酢酸塩の合成
工程 1 4—ジメチルカルバモイル安息香酸の合成
5 0%ジメチルアミン水溶液 3 0m 1にテレフタル酸モノメチルエステル ク 口ライ ド 5 g (2 5. 2 mm o l) をジォキサン 2 0m lに溶かして氷冷下加え た。 3 0分撹拌後、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 5 0m lを加え室温で 2日間 撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで洗浄後、 塩酸で酸性とし酢酸ェチルで抽出、 飽 和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥し溶媒を留去して得られた残留 物をへキサンで洗浄、 乾燥し表題化合物を得た。
収量 2. 5 8 g (1 3. 4 mmo 1 ) 収率 5 3 %
H-NMR (CDC13) δ 2.85 (3Η, br) ， 2.95 (3H， br) ， 7.50 (2H， d
) , 7.97 (2H, d)
工程 2
(3 R) 一 4一 （3—シァノフエノキシ） 一 3— [ (4—ジメチルカルバモイル ベンゾィル） ァミノ] ブチル酸ベンジルの合成
(3 R) — 4— (3—シァノフエノキン） 一 3—アミノブチル酸べンジル塩酸 塩に 1規定氷酸化ナ卜リウム水溶液を加え酢酸ェチルを抽出溶媒として常法によ り処理して得られた （3 R) —4— (3—シァノフヱノキシ） 一 3—アミノブチ ル酸べンジル 3 0 0 mg (0. 9 7 mmo 1) と 4 _ジメチルカルバモイル安息 香酸 1 9 3mg (l mmo l) 、 1一 （ 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェ チルカルボジィミ ド塩酸塩 1 9 2mg (1 mmo 1 ) 、 1ーヒドロキシベンゾト リアゾ一ル 1 5 5mg ( 1 mmo 1) をジクロロメタン 1 0m l中室温でー晚撹 拌した。 反応液へ 1規定塩酸を加え、 ジクロロメタンで抽出。 有機層を 1規定水 酸化ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶 媒を留去して得られた残留物をォクタドデシル基化学結合型シリカゲルを充填剤 とする逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、 トリフルォロ酢酸を 0. 1 %含 有する （vZv) 、 水とァセトニトリルの混合溶媒で溶出し、 目的物のフラクシ ヨンを凍結乾燥することにより、 表題化合物を得た。
収量 1 7 8mg (0. 3 7 mmo 1 ) 収率 3 7%
H-NMR (DMS0— d6) δ 2.82 (2Η， d) ， 2.90 (3Η, br) , 3.00 (3H, br) ， 4.05-4.25 (2H， m) ， 4.70 (1H， m) ， 5.10 (2H， s) ， 7.26- 7.35 (6H, m) ， 7.38-7.51 (5H, m) , 7.84 (2H, d) ， 8.64 (1H, d
)
工程 3
(3 R) —4一 （3—アミジノフエノキン） 一 3— [ (4—ジメチルカルバモイ ルべンゾィル） ァミノ] ブチル酸 トリフルォロ酢酸塩の合成
(3 R) — 4— (3—シァノフエノキシ） 一 3— [ (4—ジメチルカルバモイ ルベンゾィル） ァミノ] ブチル酸べンジル 1 7 8 m g ( 0. 3 8 mm o 1 ) を 4 規定塩化水素を含むジォキサン 6m 1中で撹拌し、 エタノール 1 m 1を加えて室 温で 6日間撹拌後溶媒を減圧留去した。 得た残澄をエタノール 1 Oml中撹拌し 、 アンモニゥムカルボナ一ト 6 Omgを加え 2日間室温で撹拌し、 溶媒を留去し た。 得られた残留物へ濃塩酸 1 5m lを加え、 4 0°Cで一晩撹拌後、 溶媒を留去 し得られた残留物をォクタドデシル基化学結合型シリカゲルを充塡剤とする逆相 高速液体クロマトグラフィーに付し、 トリフルォロ酢酸を 0. 1 %含有する （V
Zv)、 水とァセトニトリルの混合溶媒で溶出し、 目的物のフラクションを凍結 乾燥することにより、 表題化合物を得た。
収量 1 0 8mg (0. 2 1 mmo 1 ) 収率 5 5%
MS (ESI, m/z) 413 (膨）
H-NMR (DMS0-d6) <5 2.80 (2H， d) ， 3.00 (3H， br) ， 3.10 (3H, br) ， 4.15-4.35 (2H， m) ， 4.75 (1H， m) ， 7.40-7.49 (3H, m) ，
7.54-7.64 (3H, m) ， 7.96 (2H， d) , 8.70 (1H, d) ， 9.15 (2H, br) ， 9.35 (2H, br)
実施例 5 7
(3 R) 一 4— (3—アミジノフエノキシ） 一 3— [ (4—グァニジノベンゾィ ル） ァミノ] ブチル酸 二トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 1 (3 R) 一 4一 （ 3—シァノフエノキシ） 一 3— [ ( 4ーグァニジノベンゾィル
) ァミノ] ブチル酸べンジル トリフルォロ酢酸塩の合成
(3 R) 一 4— (3—シァノフヱノキシ） 一 3—ァミノブチル酸べンジル 2 4 7 mg (0. 8 mmo l) 、 4ーグァニジノ安息香酸 一塩酸塩 1 3 8 mg (0 . 6 4 mmo l ) 、 1—ヒ ドロキシベンゾトリアゾ一ル （含水、 8 7 %) 1 0 0 mg (0. 6 4 mmo 1 ) 、 1 — ( 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチル カルポジイミ ド塩酸塩 1 2 3 mg (0. 6 4 mmo 1 ) をジメチルホルムアミ ド 5 m 1中室温で 3日撹拌後、 溶媒を減圧留去し 1規定水酸化ナトリゥム水溶液を 加え、 ジクロロメタンで抽出。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し溶媒を留去して得られた残留物をォクタドデシル基化学結合型シリ 力ゲルを充塡剤とする逆相高速液体クロマトグラフィ一に付し、 トリフルォロ酢 酸を 0. 1 %含有する （v/v) 、 水とァセトニトリルの混合溶媒で溶出し、 目 的物のフラクションを凍結乾燥することにより、 表題化合物を得た。
収量 1 2 3 mg (0. 2 1 mmo 1 ) 収率 3 3 %
H-NMR (CD30D) 62.90 (2H， m) ， 4.20 (2H, m) ， 4.85 (1H, m
) , 5.15 (2H， s) ， 7.20-7.38 (10H, m) ， 7.41 (1H, t) , 7.82 ( 2H， d)
工程 2
(3 R) - 4 - (3—アミジノフエノキシ） 一 3— [ (4—グァニジノベンゾィ ル） ァミノ] ブチル酸 二トリフルォロ酢酸塩の合成
(3 R) — 4一 （3—シァノフエノキシ） 一 3— [ (4ーグァニジノベンゾィ ル） ァミノ] ブチル酸べンジル トリフルォロ酢酸塩 1 7 8 mg (0. 3 mmo
1 ) を用いて実施例 5 6工程 3と同様にして表題化合物を得た。
収量 l l l mg (0. 1 8 mmo 1 ) 収率 6 0%
MS (ESI, m/z) 399 ( H+) H-NMR (DMS0-d6) δ 2.75 (2H， d) ， 4.05-4. 5 (2H， m) ， 4.70
(1H， m) ， 7.30— 7.43 (5H, m) ， 7.53 (1H， t) ， 7.68 (4H， s) ,
7.92 (2H， d) ， 8.58 (1H, d) ， 9.13 (2H, s) ， 9.30 (2H, s) ,
10.13 (1H, s)
実施例 5 8
(3 R) 一 4一 （3—アミ ジノフエノキシ） 一 3— [4一 （ピロリジン一 1—ィ ノレ） ベンゾィルァミノ] ブチル酸 トリフルォロ酢酸塩の合成
(3 R) 一 3— （t一ブトキシカルボニル） ァミノ一 4一 （3—シァノフエノ キシ） ブチル酸べンジル 5 0 5 mg (1. 2 3mmo 1) を 4規定塩酸ジォキサ ン 5mし ジォキサン 2. 5m lに溶解させ、 1 5時間撹拌した。 溶媒留去後、 残留物をジクロロメタン 1 0m 1に溶解させ、 4一 （ピロリジン一 1一ィル） 安 息香酸 3 3 4mg (l. O Ommo l) トリェチルァミ ン 8 6ml (6.
1 5 mmo 1 ) 、 1一 （3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルボジィ ミ ド塩酸塩 2 5 8 m g ( 1. 3 5 mm o 1 ) 、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ一 ル 1 8 3 m g ( 1. 3 5 mm o 1 ) を加え、 1 6時間撹拌した。 反応液を水で希 釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 1規定水酸化ナトリウム、 飽和食塩 水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 溶媒を留去して得られた残留 物を 4規定塩酸ジォキサン 5 m 1、 エタノール 1 m 1を加え 9 6時間撹拌した。 溶媒を減圧留去して得られた残留物をアンモニアを 1 0%含有する （wZv) ェ 夕ノール溶液 1 0m lに溶解して 2 4時間撹拌した。 溶媒を減圧留去して得られ た残留物に濃塩酸 5 m 1を加え 5 0 °Cで 1 5時間撹拌した。 溶媒を減圧留去し て得られた残留物をォクタドデシル基化学結合型シリカゲルを充塡剤とする逆相 高速液体クロマトグラフィーに付し、 トリフルォロ酢酸を 0. 1 %含有する （V
/v) 水とァセトニトリルの混合溶媒で溶出し、 目的物のフラクションを凍結乾 燥することにより、 表題化合物を得た。 収量 1 7 0mg (0. 3 2 mmo 1 ) 収率 2 4%
MS (ESI, m/z) 411 (MHO
H-NMR (DMS0-d6) δ 1.87-2.03 (4H， m) , 2.70 (2H, d) ， 3.20 — 3.35 (4H， m) ， 4.04 (1H, dd) ， 4.21 (1H， dd) ， 4.63 (1H， ddt ) ， 6.53 (2H, d) ,7.32-7.45 (3H, m) , 7.53 (1H， dd) ， 7.72 ( 2H， d) ， 8.11 (1H, d) ， 9.06 (2H, br) ， 9.27 (2H, br)
実施例 5 9
(3 R) —4— (3—アミジノフエノキシ） 一 3— [4— (ピロリジン一 1—ィ ル） ベンゾィルァミノ] ブチル酸ェチル トリフルォロ酢酸塩の合成
(3 R) — 4— (3—シァノフエノキシ） 一 3— [4 - (ピロリジン一 1—ィル ) ベンゾィルァミノ ] ブチル酸べンジルの合成
(3 R) — 3— （t一ブトキシカルボニル） ァミノ一 4— (3—シァノフエノキ シ） ブチル酸べンジル 5. 1 (1 2. 4 mmo 1) を 4規定塩酸ジォキサン 2 0ml、 ジォキサン 1 0m lに溶解させ、 1 5時間撹拌した。 溶媒留去後、 残留 物をジクロ口メタン 1 0m 1に溶解させ、 4― (ピロリジン一 1—ィル） 安息香 酸 2. 6 1 g (1 3. 7mmo l) 、 トリェチルァミン 8. 6 3m l (6 2 mm o l) 、 1一 （3—ジメチルァミノプロピル） — 3—ェチルカルポジイミ ド塩酸 塩 2. 6 1 g (1 3. 7mmo l) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 1 , 8 5mg (1 3. 7 mmo 1) を加え、 1 6時間撹拌した。 反応液を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 1規定水酸化ナトリウム、 飽和食塩水で順 次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去して得られた残留物を実 施例 1工程 6と同様の操作に従って表題化合物を得た。
収量 8 0 0mg (l. 4 5 mmo 1 ) 収率 2 8%
MS (ESI, m/z) 439 ( HI)
H-NMR (DMS0-d6) δ 1.14 (3H， t) ， 1.86-2.01 (4H， m) ， 2.70 (2H， d) , 3.18-3.33 (411, m) ， 4.02 (1H, dd) ， 4.10 (1H， q) ，
4.21 (1H, dd) ， 4.63 (1H， ddt) ， 6.53 (2H， d) ， 7.35-7.51 (3H ， m) ， 7.53 (1H, dd) , 7.72 (2H, d) ， 8.11 (1H, d) ， 9.04 (2H ， br) ， 9.28 (2H， br)
実施例 6 0
(3 R) 一 3— （4一力ルバモイルペンゾィルァミノ） 一 4— (3—アミジノフ ヱノキシ） ブチル酸 二トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 1
(3 R) — 3— (4—シァノベンゾィルァミノ） 一 4一 （3—シァノフヱノキシ ) ブチル酸ベンジルの合成
(3 R) 一 3— t—ブトキシカルボニルァミノ一 4一 （3—シァノフエノキシ ) ブチル酸べンジル 1. 8 g (4. 3 8mmo 1) を 4規定塩化水素のジォキサ ン溶液 2 0m lに溶解し、 0°Cで 6時間撹拌した。 溶媒を留去し得られた油状残 渣をジクロロメタン 5mlに溶解し、 氷冷下 4—シァノ安息香酸クロリ ド 1. 0 9 g (6. 5 8 mmo 1 ) , トリェチルァミ ン 1. 2 2ml (8. 7 6 mmo 1 ) を加え、 室温で一晩撹拌した。 酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し 粗製物を得た。 続いてシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し表題化合物 を得た。
収量 1. 2 1 g (2. 7 5 mmo 1 ) 収率 6 3%
H-NMR (CDC13) δ 2.86 (1H， dd) , 2.95 (1H， dd) ， 4.12 (1H, dd
) , 4.20 (1H， dd) ， 4.85 (1H， br) ， 5.16 (2H， s) ， 7.09 (1H， d
) , 7.11 (1H， dd) ， 7.24— 7.40 (7H, m) ， 7.72 (2H， d) ， 7.83 (
2H, d)
工程 2
(3 R) 一 3— (4—力ルバモイルペンゾィルァミノ） _4一 （3—アミジノフ ヱノキシ） ブチル酸 二トリフルォロ酢酸塩の合成
(3 R) ー 3— （4一シァノベンゾィルァミノ） 一 4— (3—シァノフエノキ シ） ブチル酸ベンジルを塩化水素を 3 0 %含有する （wZv) エタノールに加え 、 室温で一晩撹拌した。 続いて室温でアンモニアを 1 0 %含有する （w/v) ェ タノール溶液に溶解して室温でニ晚撹拌した。 溶媒を留去して得られた残留物を 濃塩酸に溶解し 4 0°Cで 6時間撹拌した。 塩化水素を留去し得られた残留物をォ ク夕ドデシル基化学結合型シリカゲルを充塡剤とする逆相高速液体クロマトグラ フィ一に付し、 トリフルォロ酢酸を 0. 1 %含有する （vZv) 水とァセトニト リルの混合溶媒で溶出し、 目的物のフラクションを凍結乾燥することにより表題 化合物を得た。
MS (ESI, m/z) 385 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) δ 2.75 (2H, d) ， 4.12 (1H, dd) , 4.23 (1H， dd) ， 4.68 (1H， br) ， 7.35 (1H， d) ， 7.40 (1H， d) , 7.42 (1H， s) ， 7.53 (1H， t) ， 7.89 (2H， d) ， 7.96 (2H, d) , 8.09 (2H, br) ， 8.66 (1H， d) ， 9.24 (2H, br) , 9.29 (2H, br)
実施例 6 1
(3 R) - 4 - (3—アミジノフエノキシ） 一 3— [ (4—ジメチルァミノ） ベ ンゾィルァミノ] ブチル酸ェチル トリフルォロ酢酸塩および
(3 R) — 4— (3—アミジノフヱノキシ） 一 3— [ (4—ジメチルァミノ） ベ ンゾィルァミノ] ブチル酸 トリフルォ口酢酸塩の合成
(3 R) — 3— （ t—ブトキシカルボニル） アミノー 4— (3—シァノフエノ キシ） ブチル酸べンジル 7 0 Omg ( 1. 7 Ommo 1 ) を 4規定塩酸ジォキサ ン 5mし ジォキサン 2. 5m lに溶解させ、 1 5時間撹拌した。 溶媒留去後、 残留物をジクロロメタン 1 Om lに溶解させ、 4—ジメチルァミノ安息香酸 2 8
2mg ( 1. 7 1 mm o 1 ) 、 トリェチルァミ ンし 1 9 m l (8. 5 5 mmo 1 ) 、 1 一 （3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミ ド塩酸塩 7 4 8 mg ( 1. 8 8 mmo l ) 、 1ーヒドロキンべンゾ卜リアゾ一ル 2 5 4 m g ( 1. 8 8 mmo 1 ) を加え 1 6時間撹拌した。 反応液を水で希釈し、 酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を水、 1規定水酸化ナトリウム、 飽和食塩水で順次洗浄 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去して得られた残留物を実施例 5 6工程 3と同様の操作に従って表題化合物を得た。 ただしエタノール中アンモニ ゥムカルボナー卜の代わりに 1 0 %アンモニアを含むエタノールを用いた。 (3 R) 一 4一 （3—アミジノフエノキシ） 一 3— (4—ジメチルァミノべンゾ ィルァミノ] プチル酸ェチル 卜リフルォロ酢酸塩
収量 1 0mg (0. 0 2 mmo 1 ) 収率 1 %
MS (ESI, m/z) 413 ( HI)
H-NMR (D S0-d6) δ 1.14 (3H, t)， 2.78 (2H， d)， 2.97 (6H, s)， 4.06 (2H， q)， 4.10 (2H， dd)， 4.23 (2H, dd)， 4.68 (2H, dd)， 6.69 (2H， d) , 7.30-7.42 (3H, m)， 7.53 (1H， dd)， 7.71 (2H， d)， 8.18 (2H， d)， 9.10 (2H, br)， 9.28 (2H， br)
(3 R) - 4 - (3—アミジノフエノキシ） 一 3— （4ージメチルァミノべンゾ ィルァミノ] ブチル酸 トリフルォロ酢酸塩
収量 7 0 mg (0. 1 4 mmo 1 ) 収率 8 %
MS (ESI, m/z) 385 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) δ 2.69 (2H， d)， 2.97 (6H， s)， 4.04 (2H， dd) ， 4.22 (2H， dd)， 4.64 (2H， q)， 6.70 (2H, d) , 7.33-7.44
(3H, m)， 7.53 (1H， dd)， 7.72 (2H, d)， 8.14 (2H， d) ， 9.09
(2H， br) ， 9.25 (2H， br)
実施例 6 2
(3 R) 一 4一 （3—アミジノフエノキシ） 一 3— [4一 （ 1—ァセトイミ ドィ ルー 4ーピペリジルォキシ） ベンゾィルァミノ] ブチル酸 二トリフルォロ酢酸 塩の合成
工程 1
4— ( 1 - t—ブトキシカルボ二ルー 4―ピペリジルォキシ） 安息香酸ェチルの 合成
4ーヒドロキシピペリジンをジー t一ブチルジ力ルボネ一トを用し、て常法によ り t—ブトキシカルポニル化して得た 1一 t—ブトキシカルポニル一 4ーヒドロ キシピペリジン 1. 7 6 g (9. 3mmo l ) と、 4ーヒドロキシ安息香酸ェチ ノレ 7 g (1 0. 2mmo l) 、 トリフエニルホスフィ ン 2. 44 g (9. 3 mmo 1 ) をテ卜ラヒドロフラン 4 0 m 1に溶解し、 ァゾジカルボン酸ジェチル 1. 6 2 g (9. 3 mmo 1) を室温で加えー晚撹拌した。 酢酸ェチルを抽出溶 媒とし常法に従つて処理し粗製物を得た。 続いてシリカゲル力ラムクロマトクラ フィ一で精製し表題化合物を得た。
収量 1. 5 7 g (4. 5 mmo 1 ) 収率 44%
H-N R (CDC13) δ 1.38 (3H， t)， 1.50 (9H， s)1.70-l.80 (2H, m), 1.90-2.00 (2H， m)， 3.30-3.41 (2H, m)， 3.63-3.75 (2H, m)， 4.35 (2H, q), 4.55 (1H， m ), 6.90 (2H, d)， 8.00 (2H， d)
工程 2
4一 （ 1— t—ブトキシカルボ二ルー 4一ピペリジルォキシ） 安息香酸の合成
( 1 - t—ブトキンカルボ二ルー 4ーピペリジルォキシ） 安息香酸ェチル 8 4 7mg (2. 4 3mmo 1 ) をエタノール 5 0m 1に溶解し、 1規定水酸化ナト リウム溶液を 5 m 1を加え 3日間室温で撹拌した。 反応液を濃縮し、 酢酸ェチル を抽出溶媒とし常法に従って処理し表題化合物を得た。
収量 6 9 7 mg (2. 2 mmo 1 ) 収率 9 2%
H-NMR (CDC13) δ 1.50 (9H， s)， 1.70-2.00 (4Η， m), 3.30-3.40 (2Η, m)， 3.6 5-3.75 (2H， m)， 4.60 (1H， s)， 6.95 (2H， d)， 8.05 (2H， d) 工程 3
(3 R) 一 4一 （3—シァノフエノキシ） 一 3— [4— (1— t—ブトキンカル ボニルー 4—ピペリジルォキシ） ベンゾィルァミノ] ブチル酸ベンジルの合成
(3 R) 一 3— ( t—ブトキシカルボニル） ァミノ一 4— (3—シァノフエノ キシ） ブチル酸べンジル 1. .4 6 g (3. 5 6 mmo 1 ) を 4規定塩酸ジォキサ ン 1 0 m 1、 ジォキサン 5 m 1に溶解させ、 1 5時間撹拌した。 溶媒留去後、 残 留物をジクロロメタン 2 0m lに溶解させ、 、 4一 （ 1一 t一ブトキシカルボ二 ル— 4—ピペリジルォキシ） 安息香酸 1. 1 4 g (3. 5 6 mmo 1 ) トリヱ チルアミン 2. 4 8m l (1 7. 8mmo l) 、 1一 （3—ジメチルァミノプロ ピル） 一 3—ェチルカルポジイミ ド塩酸塩 7 4 8 mg (3. 9 2 mmo 1) 、 1 —ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 5 2 9 mg (3. 9 2mmo l) を加え、 1 6 時間撹拌した。 反応液を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 1規 定水酸化ナトリウム、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後 、 溶媒を留去して得られた残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製 し、 表題化合物を得た。
収量 1. 0 g (l. 6 3mmo 1 ) 収率 4 6%
H-NMR (CDC13) δ 1.45 (9H， s) ， 1.68— 1.81 (2H, m) ， 1.84— 1.
97 (2H， m) ， 2.88 (2H， dt) ， 3.27-3.40 (2H， m) ， 3.61-3.73 (
2H, m) ， 4.04-4.23 (2H, m) ， 4.46-4.58 (1H， m) ， 4.77— 4.90 (
1H， m) ， 5.13 (2H， s) ， 6.89 (2H, d) ， 7.02-7.13 (3H， m) , .7
.27-7.37 (6H, m) ， 7.68 (2H， d)
工程 4
(3 R) — 4— (3—アミジノフエノキシ） 一 3— [4— (1—ァセトイミ ドィ ル一 4—ピペリジルォキン） ベンゾィルァミノ] ブチル酸 トリフルォ口酢酸塩 の合成
( 3 R) — 4一 （3—シァノフエノキシ） 一 3— [4— (1一 t—ブトキシカ ルボニル一 4—ピペリジルォキシ） ベンゾィルァミノ] ブチル酸ベンジルし 0 g (1. 6 3 mmo 1 ) に 4規定塩酸ジォキサン 1 Om l、 エタノール 2m lを 加え 4 8時間撹拌した。 溶媒を留去後、 アンモニアを 1 0%含有する （w/v) エタノール溶液 1 0m lに溶解して 2 4時間撹拌した。 溶媒を留去後、 エタノー ル 1 0m lに溶解させ、 ェチルァセトイミダ一ト塩酸塩 1. 0 g (8. 1 6 mm o 1 ) 、 トリェチルァミン 1 m l (8. 1 6 mmo 1 ) を加え、 2 4時間撹 拌した。 溶媒を留去後、 濃塩酸 1 0m lに溶解させ、 4 0°Cで 1 8時間撹拌した 。 溶媒を留去して得られた残留物をォクタドデシル基化学結合型シリカゲルを充 塡剤とする逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、 トリフルォロ酢酸を 0. 1 %含有する （vZv) 、 水とァセトニトリルの混合溶媒で溶出し、 目的物のフラ クシヨンを凍結乾燥することにより、 表題化合物を得た。
収量 6 0 0mg (0. 8 5 mmo 1 ) 収率 5 2%
MS (ESI, m/z) 482 (MHO
H-NMR (DMS0-d6) δ 1.66— 1.85 (2H， m) ， 2.02-2.16 (2H， m)
， 2.29 (3H, s) ， 2.71 (2H， d) ， 3.43-3.56 (3H， m) ， 4.00-4.13
(2H， m) ， 4.18-4.30 (2H， m) ， 4.58-4.63 (2H， m) ， 4.76-4.86 (1H， m) ， 7.07 (2H, d) ， 7.32-7.50 (3H， m) ， 7.54 (1H, dd)
， 7.84 (2H， d) ， 8.39 (1H, d) ， 8.60 (1H, br) ， 9.09 (2H, br)
， 9.14 (1H， br) ， 9.28 (2H， br)
実施例 6 3
3 - [5 - (4—アミジノフエニル） 一 5—ォキソペンチル] ォキシベンズアミ ジン 二トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 1 4— (5—クロロー 1—ォキソペンチル） ベンゾニトリルの合成
4ーァセチルベンゾニトリノレ 1 g (6. 9 mmo 1 ) をテトラヒドロフラン 8 m 1に溶解し、 リチウムビストリメチルシリルァミ ド （ 1 Mへキサン溶液） 9 m
1を一 7 0°Cで徐々に加え 3 0分撹拌した。 テトラヒドロフラン 6m 1に溶解し た 1一クロ口— 3—ョ一ドプロパン 1. 4 3 g (7 mmo 1 ) を加え室温でー晚 撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 1規定塩酸、 飽和食塩水で 洗浄後、 粉末硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 残留物をシリカゲル クロマトグラフィ一で精製することにより表題化合物を得た。
収量 5 9. 3 mg (0. 2 7 mmo 1 ) 収率 3. 9%
H-NMR (CDC13) δ 1.82-1.95 (4Η, m) ， 3.03 (2H， t) ， 3.60
(2H， t) , 7.80 (2H, d) ， 8.05 (2H, d)
工程 2
3— [5— （4ーシァノフヱニル） 一 5—ォキソペンチル] ォキシベンゾニトリ ルの合成 4一 （5—クロ口一 1一ォキソペンチル） ベンゾニトリル 5 3 m g ( 0. 2 4 mmo 1) 、 をジメチルホルムアミ ド 2 mlに溶解し、 炭酸カリウム 3 3 mg (0. 2 4 mmo 1) 、 ヨウ化カリウム 40mg、 3—ヒドロキシベンゾ 二トリル 2 9 m g (0. 2 4mmo 1 ) を加え Ί 0でで一晩撹拌した。 1規定塩 酸を加え、 酢酸ェチルで抽出後、 1規定水酸化ナトリウム、 飽和食塩水で洗浄し 、 粉末硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を留去した。 シリカゲルクロマトグラフィ —に付し表題化合物を得た。
収量 2 4mg (0. 0 7 9 mm o l ) 収率 3 3%
H-NMR (CDC13) δ 1.82-2.00 (4Η， m) ， 3.08 (2Η, t) , 4,02
(2H, t) ,7.12 (1H， d) ， 7.14 (1H， s) ， 7.22 (1H， d) ， 7.37 ( 1H， t) ，7.79 (2H, d) ， 8.03 (2H， d)
工程 3 3 - [5— （4—アミジノフエニル） 一 5—ォキソペンチル] ォキシベンズアミ ジン 二トリフルォロ酢酸塩の合成
3— [5— （4—シァノフヱニル） 一 5—ォキソペンチル] ォキシベンゾニト リノレ 4 3 m g ( 0. 1 4 mm o 1 ) を出発原料とし実施例 1工程 6と同様の操作 により表題化合物を得た。 収量 8. 8mg (0. 0 1 5 mmo 1 ) 収率 1 1 %
MS (ESI, m/z) 339 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) δ 1.78— 1.90 (4H， m) , 3.20 (2H， t) ， 4.12
(2H, t) ， 7.30 (1H, d) ， 7.37 (1H, s) ， 7.39 (1H, d) ， 7.53
(1H， t) ， 7.94 (2H， d) ， 8.16 (2H， d) ， 9.24-9.48 (8H, brm
)
実施例 6 4
4一 [4— (3—アミジノフエノキシ） ブチリル] _N、 N—ジメチルベンズァ ミ ド トリフルォ口酢酸塩の合成
工程 1
2— （4—ブロモフエニル） 一 2— (3—クロ口プロピル） 一 5、 5—ジメチル 一 1、 3—ジォキサンの合成
4' 一ブロモ一 4—クロロブチロフエノン 1 0 g (3 8. 2 mmo 1) 、 2、 2ージメチル一 1、 3—プロパンジオール 4 g (3 8. 2 mmo 1) 、 p—トル エンスルホン酸一水和物 2 0 0 mg ( 1 mmo 1) をベンゼン中三日間加熱環流 し共沸的に脱水を行った。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸ェチルで抽 出、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を留去し表 題化合物を得た。
収量 1 3. 3 g ( 3 8 mm 0 1 ) 収率 1 0 0 %
H-NMR (CDC13) δ 0.60 (3H， s)， 1.22 (3Η， s)， 1, 78-2.00 (4Η, m)， 3.4 0 (4H， s)， 3.50 (1H， t)， 7.25 (2H, d)， 7.55 (2H, d)
工程 2
3— [3— [2 - (4一ブロモフエニル） 一 5、 5—ジメチル一 1、 3—ジォキ サン一 2—ィル] プロボキシ] ベンゾニトリルの合成
水素化ナトリウム （油性、 6 0 %) 2 3 6 mg (5. 9 mmo 1 ) をジメチル ホルムアミ ド中撹拌し、 氷冷下 3—ヒドロキシベンゾニトリル 6 9 1 mg (5. 8 mmo 1 ) を加えた。 室温で 3 0分撹拌した後 2— (4—プロモフヱニル） 一 2— (3—クロ口プロピル） 一 5、 5—ジメチル一 1、 3—ジォキサン 2 g (5 . 7 5mmo 1 ) をジメチルホルムアミ ドに溶解して加え、 1 0 0。Cでー晚撹拌 した。 水を加え酢酸ェチルで抽出し、 有機層を 1規定水酸化ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥して溶媒を留去し表題化合物 の粗精製物を得た。 収量 2. 2 5 g (5. 2 3 mm o 1 ) 収率 9 1 % H-NMR (CDC13) 6 0.60 (3H， s), 1.22 (3H， s)， 1.80-2.00 (4H，m)， 3.40 (4H，s)， 3.93 ( 1H， s), 7.06 (1H, d) ，7.08 (1H， s), 7.19 (1H, d), 7.26-7.35 ( 3H, m), 7.52 (2H， d)
工程 3
4一 [4— (3—シァノフエノキシ） プチリル] 安息香酸の合成
3— [3— [2— （4一ブロモフエニル） 一 5、 5—ジメチル一 1、 3—ジォ キサン一 2— Tル] プロボキン] ベンゾニトリノレ 5 0 0 mg (l . 1 6 mmo 1
) 、 トリブチルァミン 2 6 0 m g ( 1. 4 mm o 1 ) 、 ビス （トリフェニルホス フィン） パラジウム （I I ) クロライ ド 4 2 mg (0. 0 6 mmo 1 ) を 1—ブ タノ一ル 3 mし ジメチルホルムアミ ド 5 m 1中一酸化炭素雰囲気下 1 0 0 °Cで 一晩撹拌した。 反応液にエーテルを加え水で洗浄し、 0. 5 N塩酸、 飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶 媒を留去した。 残留物に 6規定塩酸 9 mし 酢酸 9 m 1を加えて 4時間加熱環流 した。 溶媒を留去し、 飽和炭酸水素ナ卜リウム水溶液を加え酢酸ェチルで洗浄し た。 水層に塩酸を加え酸性とし、 酢酸ェチルで抽出し有機層を飽和食塩水で洗浄 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を留去し表題化合物粗製物を得た。 収 量 2 4 7 mg (0. 8 0 mmo 1 ) 収率 6 9 %
H-NMR (DMS0-d6) δ 2.10 (2Η, m) ,3.25 (2H, t), 4.10 (2H, t),7.28 (1H, d
), 7.36-7.52 (3H, m), 8.07 (4H, s)
工程 4
4一 [4— (3—シァノフエノキシ） ブチリル] 一 N、 N—ジメチルベンズアミ ドの合成 4— [4一 （3—シァノフヱノキシ） プチリル] 安息香酸 2 4 0 mg (0. 7 8 mmo 1) 、 1 一 （ 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカル ボジィミ ド塩酸塩 1 5 0mg (0. 7 8 mmo 1 ) s 1—ヒドロキシベンゾトリ ァゾ一ル （含水、 8 7 %) 1 2 1 mg (0. 7 8 mmo 1 ) 、 5 0 %ジメチルァ ミン水溶液 1 0 0 mgをジメチルホルムァミ ド 5 m 1中で室温下一晩撹拌した。 1規定塩酸を加えジクロロメタンで抽出し、 飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液、 飽 和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を留去した。 残留物を 酢酸ェチルを溶出溶媒とするシリカゲルク口マトグラフィ一で精製し、 表題化合 物を得た。
収量 1 4 9mg (0. 4 4 mmo 1 ) 収率 5 7 %
H-NMR (CDC13) δ 2.25 (2Η, m), 2.98 (3H， s)， 3.18 (3H， s) ，3.20 (2H, t
), 4.10 (2H, t), 7.12 (1H， d)， 7.14 (1H， s)， 7.23 (1H， d)， 7.36 (1H， t)， 7
.51 (2H，d)， 8.02 (2H, d)
工程 5
4 - [4 - (3—アミジノフエノキシ） ブチリル] _N、 N—ジメチルベンズァ ミ ド トリフルォロ酢酸塩の合成
4 - [4 - (3—シァノフヱノキシ） ブチリル] 一 N、 N—ジメチルベンズァ ミ ド 7 0 m g (0. 2 1 mmo 1 ) を用いて実施例 3工程 3と同様にして表題化 合物を得た。
収量 4 2 mg (0. 0 9 mmo 1 ) 収率 4 3 %
MS (ESI, m/z) 354 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) 6 2.15 (2H，m)， 2.83 (3H， s)， 3.00 (3H, s), 3.25 (2H， t)，4.17 (2H, t),7.30 (1H， d)， 7.38 (IH, s), 7.40 (IH, d), 7.50-7.58 (3H, m), 8.04 (2H，d)， 9.30 (2H, br), 9.40 (2H， br)
実施例 6 5
4一 [4一 （3—アミジノフエノキシ） ブチリル] 一 N、 N—ジメチルベンズァ ミジン 二トリフルォロ酢酸塩の合成
4 - [4 - (3—シァノフエノキシ） ブチリル] — N、 N—ジメチルベンズァ ミ ド 7 O mg (0. 2 1 mmo 1 ) をジクロロメタン中撹拌しそこへトリメチル ォキソニゥム テトラフルォロボラート 6 7 mg (0. 4 5mmo l ) を加え室 温で 2日間撹拌した。 エタノールを加えジクロロメタンを留去した後、 アンモニ ゥムカルボナート 7 l mgを加えて室温で 4日間撹拌した。 溶媒を留去し、 ジク ロロメタンを加えて 1規定塩酸で抽出した。 水層に 1規定水酸化ナトリゥム水溶 液を加えてアル力リ性としジクロロメタンで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗 浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を留去した。 残留物を用いて実施例 3 工程 3と同様にして表題化合物を得た。 収量 8 mg (0. 0 1 4mmo 1 ) 収率 7 %
MS (ESI, m/z) 353 (MHi)
H-NMR (DMS0-d6) δ 2.15 (2H, m), 3.00 (3H， s)， 3.22(3H, s), 3.30 (2H， t)， 4.20 (2H, t)， 7.29 (IH, d)， 7.37 (1H， s) , 7.38 (1H， d)， 7.54 (1H， t)， 7.76 ( 2H，d)， 8.18 (2H，d)， 9.03-9.42 (6H, m)
実施例 6 6 4一 [ 4一 （ 3—アミ ジノフヱノキシ） ブチリル] ベンズアミ ジン 二トリフノレ ォロ酢酸塩の合成
工程 1
4一 [4 - ( 3—シァノフヱノキシ） ブチリル] ベンゾニトリルの合成
3— [3— [2— (4—ブロモフエニル） 一5、 5—ジメチル一 1、 3—ジォ キサン一 2—ィル] プロボキシ] ベンゾニトリノレ 5 0 0 mg ( 1. 1 6 mmo 1 ) 、 シアン化銅 （I) 1 1 4mg (1. 7 mmo 1 ) をジメチルホルムアミ ド 1 m 1中で 1 4 0°Cで一晩撹拌した。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸 ェチルで抽出、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を留 去した。 残留物にエタノール 1 0 m 1、 6規定塩酸 2 m 1を加え 5時間加熱環流 した。 溶媒を留去し、 1規定塩酸を加え酢酸ェチルで抽出、 飽和食塩水で洗浄後 無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を留去した。 残留物を酢酸ェチル—へキサ ンを溶出溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィ一で精製し表題ィヒ合物を得た。 収量 5 0mg (0. 1 7 mmo 1 ) 収率 1 5%
H-NMR (CDC13) δ 2.28 (2H，m)， 3.20 (2H, t)， 4.10 (2H, t), 7.12 (1H , d), 7.13 (1H, s)， 7.24 (1H, d)， 7.36 (1H, t)， 7.78 (2H， d)， 8.07 (2H， d) 工程 2
4— [4— (3—アミジノフエノキシ） ブチリル] ベンズアミジン 二トリフノレ ォロ酢酸塩の合成 4一 [4— (3—シァノフヱノキシ） ブチリル] ベンゾニト リノレ 5 0mg (0. 1 7 mmo 1 ) を用いて実施例 3工程 3と同様にして表題ィ匕 合物を得た。
収量 3 5 m g ( 0. 0 6 mm o 1 ) 収率 3 5 %
MS (ESI, m/z) 353 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) δ 2.15 (2H，m), 3.30 (2H， t)， 4.20 (2H, t), 7.30 ( lH，d), 7.37 (lH，s), 7.38 (1H， d) ，7.54 (1H, t), 7.95 (2H， d)， 8.17 (2H, d),
9.18-9.50 (8H, m)
実施例 6 7
4一 （3—アミジノフエノキン） 一 N— （4—アミジノフエニル） プチルァミ ド 二トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 1
4 - (3—シァノフヱノキシ） 一 2—ブテン酸 ェチルエステルの合成 ェチル 4ーブロモクロトナ一ト （7 5 %) 1 g (3. 9mmo 1 ) 、 3—ヒド ロキシベンゾニトリル 4 6 5 mg (3. 9 mmo 1) 、 炭酸カリウム 5 3 9 mg (3. 9 mmo 1) 、 ヨウ化カリウム 6 4 7 mg (3. 91111110 1) を^1^—ジ メチルホルムアミ ド中室温で三日間撹拌した。 反応液に 1規定塩酸を加え酢酸ェ チルで抽出、 1規定水酸化ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥して溶媒を留去し表題化合物を得た。
収量 8 3 2 mg (3. 6 mmo 1 ) 収率 9 3%
H-NMR (CDC13) δ 1.30 (3H， t)， 4.20 (2H, q), 4.75 (2H, m), 6.17 (1H ，dt)， 7.05 (1H， dt)， 7.12-7.18 (2H, m), 7.28 (1H， d), 7.40 (1H, t) 工程 2
4— (3—シァノフヱノキシ） ブチル酸の合成
4 - (3—シァノフエノキシ） 一 2—ブテン酸 ェチルエステル 8 3 0 mg (3
. 6mmo l) 、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 1 0 m 1をエタノール 5 0 m 1 中で 6時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 1規定塩酸を加えて生じた沈殿を濾取し た。 この濾取物にエタノール 2 0m 1、 1 0 %パラジウム炭素 3 Omgを加え水 素雰囲気下室温で 1. 5時間撹拌した。 反応液を濾過し濾液を濃縮して得られた 残留物に 1規定塩酸を加え酢酸ェチルで抽出、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥して溶媒を留去し表題化合物を得た。 収量 2 9 0 mg ( l . 4 mmo 1 ) 収率 3 9 %
H-NMR (CDC13) δ 2.15 (2H， m), 2.60 (2H， t)， 4.03 (2H， t)， 7.09-7.14 (2H, m), 7. 4 (2H, d)， 7.36 (1H， t)
工程 3
4 - (3—シァノフエノキシ） 一 N— (4—シァノフエニル） ブチルアミ ドの合 成
4一 （3—シァノフヱノキシ） ブチル酸 1 0 0 mg (0. 4 9 mmo 1 ) . ト リエチルァミン 5 0mg (0. 4 9mmo 1 ) をジメチルホルムアミ ド中氷冷下 撹拌し、 そこへクロ口蟻酸ェチル 5 3mg (0. 4 9 mmo 1 ) を加えた。 2分 間撹拌後、 p—アミノベンゾニトリル 5 8 m g ( 0. 4 9 mmo 1 ) を加えた後 室温に昇温し一晩撹拌した。 1規定塩酸を加え酢酸ェチルで抽出し、 飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶 媒を留去し表題化合物の粗製物を得た。
収量 1 1 3mg (0. 3 7 mmo 1 ) 収率 7 6 %
H-NMR (CDC13) δ 2.20 (2Η, m)， 2.60 (2H， t)， 4.05 (2H, t), 7.08-7. 14 (2H, m)， 7.24 (2H， d)， 7.36 (2H, t)， 7.49 (1H， br)， 7.58-7.68 (4H, m) 工程 4
4— (3—アミジノフエノキシ） 一 N— （4—アミジノフエニル） プチルァミ ド 二トリフルォロ酢酸塩の合成
4一 （3—シァノフエノキシ） 一N— (4—シァノフエニル） ブチルアミ ド 1 1 Omg (0. 3 6 mmo 1 ) を用いて実施例 3工程 3と同様にして表題化合物 を得た。
収量 5. 2mg ( 0. 0 0 9 mmo 1 ) 収率 3 %
MS (ESI, m/z) 340 (MH+) H-NMR (DMSO— d6) δ 2.10 (2H, m)， 2.60 (2H， t)， 4.15 (2H， t) ，7.30 (1 H，d)， 7.37 (lH，s)， 7.39 (1H, d)， 7.53 (1H, t), 7.80 (4H， s)， 9.00-9.30 ( 8H，m)， 10.45 (1H， s)
実施例 6 8
3 - (3—アミジノフエノキシ） 一 N— (4—アミジノフエニル） プロピオンァ ミ ド 二トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 1
3 - (3—シァノフヱノキシ） プロピオン酸 メチルエステル
水素化ナトリウム 2 4mg (0. 6 mm o l ) をアタリル酸メチルエステル 1 0m l中撹拌し、 3—ヒドロキシベンゾニトリル 1 g (8. 4mmo l ) 、 ヒ ド ロキノン 2 mgを加えた。 三日間加熱環流後、 酢酸を加えて減圧濃縮した。 酢酸 ェチルを加えて水、 1規定水酸化ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄後、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を留去し表題化合物を得た。 収量 9 9 6 mg
(4. 8 5mmo 1 ) 収率 5 8 %
H-NMR (CDC13) δ 2.80 (2Η, t)， 3.77 (3H, s)， 4.25 (2H, t)， 7.14 (1 H, d)， 7.15 (lH,s)， 7.26 (1H, d)， 7.37 (1H， t)，
工程 2
3— （3—シァノフエノキシ） プロピオニックアシッ ドの合成
3— （3—シァノフエノキシ） プロピオ二ックァシッ ド メチルエステル 5 0
Omg (2. 4mmo l ) を 6規定塩酸 4 0 m 1中 7 0 °Cで 3 0分間加熱した。 酢酸ェチルで抽出し飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥して溶媒 を留去し表題化合物を得た。
収量 4 7 6mg (2. 5 mmo 1 ) 収率 1 0 0 %
H-NMR (DMSO- d6) δ 2.70 (2H， t)， 4.23 (2H, t)， 7.29 (1H， d)， 7.38-
7.48 (2H, m), 7.49 (1H， t) 工程 3
3— （3—シァノフエノキシ） 一 N— (4—シァノフエニル） プロピオンアミ ド の合成
3— (3—シァノフエノキシ） プロピオ二ックアシッ ド 1 2 2 m g ( 0. 64 mm o 1 ) 、 N—メチルモルホリ ン 1 5 0 m g ( 1. 5 mm o 1 ) 、 クロ口蟻酸 ェチル 7 Omg (0. 6 4 mmo 1) 、 4一アミノベンゾニトリル 8 2mg (0 . 7 mmo 1 ) を用いて実施例 6 7工程 3と同様にして表題化合物の粗製物を得 た。 これを酢酸ェチルーへキサンを溶出溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィ —で精製した。
収量 3 6mg (0. 1 2mmo 1 ) 収率 1 9%
H-NMR (CD30D) δ 2.90 (2H， t)， 4.40 (2H， t)， 7.23-7.31 (3H, m), 7.44 ( 1H， t), 7.65-7.83 (4H， m)
工程 4
3— （3—アミジノフエノキシ） 一 N— (4—アミジノフエニル） プロピオンァ ミ ド 二トリフルォロ酢酸塩の合成
(3—シァノフエノキシ） 一 N— (4—シァノフエニル） プロピオンアミ ド 3 5mg (0. 1 2 mmo 1) を用いて実施例 3工程 3と同様にして表題化合物を
1守/'こ o
収量 8. 4mg (0. 0 1 5 mmo 1 ) 収率 1 3%
MS (ESI, m/z) 326 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) δ 2.90 (2H, t)， 4.40 (2H， t)， 7.32 (1H, d), 7.37-7 .42 (2H， m), 7.54 (1H， t)， 7.82 (4H， s)， 9.00 (2H， br)， 9.20 (4H， br)， 9. 30 (2H，br)， 10.60 (1H， s)
実施例 6 9
N— [3 - (3—アミジノフエノキシメチル） ] フエニル一 4—アミジノベンズ アミ ド 二トリフルォロ酢酸塩の合成
の合成
工程 1
3 - ( 3—ニトロベンジルォキシ） ベンゾニトリルの合成
3—二トロべンジルクロライ ド 1. 7 0 g (1 0. Ommo 1 ) 、 3—シァノ フエノール 1. 4 8 g (1 2. 4 mmo 1 ) および炭酸カリウム 3. 5 8 g (2 5. 9mmo 1) をジメチルホルムアミ ド 8 0m 1に懸濁し、 9 5 °Cで終夜撹拌 した。 放冷後、 水 1 5 0 m 1を加え析出した固体を濾過した。 さらに固体を水 1 0 0m l続いて、 酢酸ェチル 2 0m lで洗浄した。 減圧下で乾燥し表題化合物を 得た。
収量 2. 3 2 g (9. 1 2mmo 1) 収率 9 1. 2 %
H-NMR (DMS0-d6) δ 5.38 (2H， s) ，7.38— 7.42 (2Η， m) ,7.48-7.59 (
2Η, m)，7.75 (1H， dd) ,7.93 (1H, dd)，8.23 (1H, dd)，8.35 (1H， d)
工程 2
3— [3—ァミノベンジルォキシ] ベンゾニトリルの合成
3 _ [3—ニトロベンジルォキシ] ベンゾニトリル 2. 32 g (9. 1 2 mm o 1 ) 、 と亜鉛 4. 3 8 gを酢酸 5 0m lに懸濁し 4 5 °Cで 4時間撹拌した。 不 溶物を濾過後、 濾液を留去しクロ口ホルム 1 0 0m lと 1規定水酸化ナトリウム 水溶液 5 0m 1を加えて分液した後、 常法に従って処理し表題化合物を得た。 収量 1. 4 2 g (6. 3 3mmo l) 収率 6 9. 4 %
H-NMR (DMS0-d6) δ 5.03 (2Η, s)，5.09 (2Η, brs)，6.50 (1H, dd)，6 .55 (1H, d)，6.63 (1H, d)，7.02 (1H, dd)，7.35 (1H, dd) ,7.40 (1H， dd
) ,7.42 (1H, d) ，7.43 (1H， dd)
工程 3
N- [3 - (3—アミジノフヱノキシメチル） フエニル] —4一アミジノベンズ アミ ド 二トリフルォロ酢酸塩の合成
3— [3—ァミノベンジルォキシ] ベンゾニトリル 2. 4 8 g ( 1 1. 1 mm o l ) 、 4一シァノ安息香酸 1. 1 8 g (8. 0 2 mmo 1 ) を用いて実施例 4 工程 1と同様にして縮合し N— [3 - (3—シァノフヱノキシメチル） ] フエ二 ルー 4—シァノベンズアミ ドを得た後、 精製することなく実施例 1工程 6と同様 にして表題化合物を得た。
収量 8 9 5mg ( l. 4 5 mmo 1 ) 収率 1 8. 1 %
MS (ESI, m/z) 388 (MHO
H-NMR (DMS0-d6) 6 5.24 (2H， s) ， 7.22 (1H， d) ， 7.25-7.32 (6H， m) ， 7.78 (IH, d) ， 8.00 (2H， d) ， 8.20 (2H， d) ， 9.38 (2H, s) ， 9.45 (2H， s) ， 9 .62 (2H，s) ，9.80 (2H， s) ，10.60 (IH, s)
実施例 7 0
N- [ (1 R) - 1 - (2—メチルプロピル） 一 2— (3—アミジノフエノキシ ) ェチル] 一 4 _ (ピロリジン一 1—ィル） ベンズアミ ド 二トリフルォロ酢酸 塩の合成
工程 1
[ ( 1 R) 一 2—クロ口一 1— (2—メチルプロピル） ェチル] 力ルバミン酸 t 一ブチルの合成 N— t—ブトキシカルボニル— D—ロイシン 5 g (2 1. 6 m mo 1 ) を用い、 クロロギ酸ェチル 2. 4 4 g (2 2. 5 mo 1 ) 、 ジイソプロ ピルェチルァミン 3. 2 1 g (2 4. 8mmo 1 ) を用い THF中 5 0m 1中で 対応する混合酸無水物とした後、 水素化ホウ素ナトリウム 2. 1 2 gを用いて還 元し （1 R) — 2—ヒドロキシー 1― (2—メチルプロピル） ェチルカルバミン 酸 t一ブチルの粗製物を得た。
H-NMR (CDC13) 6 0.92 (3H, d) ，0.94 (3H, d) , 1.27-1.38 (2Η, m) ，1
.42 (9H，s) , 1.60-1.73 (lH，m) ，2.68— 4.18 (3H， m) ，4.67 (1H， d) この （ 1 R) — 2—ヒドロキシー 1一 （2—メチルプロピル） ェチルカルバミ ン酸 t一ブチルの粗製物をメタンスルホニルクロリ ド 2. 4 7 g (2 1. 6 mm o 1 ) 、 ジイソプロピルェチルァミン 4. 5 2 g (3 5. Ommo l) を用い常 法に従って反応させメシル体とし、 塩化リチウム 2. 1 5 g (5 0. 7mo 1) を用いてジメチルホルムァミ ド中 1 2 0 m 1で反応させ表題化合物を得た。 収量 2. 3 5 g (9. 9 7 mmo 1 ) 収率 4 6. 2 %
H-NMR (CDC13) δ 0.92 (3Η, d) ， 0.94 (3H， d) ， 1.27— 1.38 (2H， m) ， 1 .42 (9H，s) , 1.58-1.73 (1H, m) ,2.88-4.18 (3H, m) ，4.75 (1H， d)
工程 2
( 1 R) - 2 - (3—シァノフエノキシ） 一 1一 （2—メチルプロピル） ェチル 力ルバミン酸 t—ブチルの合成
( 1 R) — 2—クロ口一 1一 （2—メチルプロピル） ェチルカルバミン酸 t一 ブチル 2. 3 5 g (9. 9 7mmo l) 、 3—シァノフエノール 2. 42 g (2 0. 3 mmo 1 ) および炭酸カリウム 2. 7 2 g (1 9. 7mmo l) を用いジ メチルホルムァミ ド中で反応させ常法に従って処理し表題化合物を得た。
収量 1. 2 7 g (3. 9 9mmo 1 ) 収率 4 0. 0 %
H-NMR (CDC13) δ 0.91 (3Η, d) ，0.94 (3H, d) ，1.42 (9H， s) ，1.40— 1.78 (3H, m) ,3.88-4.09 (3H, m) ，4.59— 4.67 (1H, m) ，7.10— 7.42 (4H，m) 工程 3
N— [ ( 1 R) — 2— （3—アミジノフエノキシ） 一 1一 （2—メチルプロピル ) ェチル] — 4— (ピロリジン一 1一ィル） ベンズァミ ド 二トリフルォロ酢酸 塩の合成
( 1 R) 一 2— (3—シァノフエノキシ） 一 1— (2—メチルプロピル） ェチ ルカルバミ ン酸 t—ブチル 1. 2 7 g (3. 9 9 mmo 1 ) を用い実施例 5 9と 同様の操作を行 L、表題化合物を得た。
収量 1.7 0mg (0. 3 2 5 mmo 1 ) 収率 8. 1 5 %
H-NMR (DMS0-d6) δ 0.88 (3Η, d) ，0.91 (3H, d) ，1.41一 1.78 (3H， m) , 1.82-2.01 (4H, m) ，3.15— 3.30 (4H, m) ，3.95 (IH, dd) ,4.10 (IH, dd) ,4.32-4.42 (lH，d) ，6.55 (2H， d) ，7.35 (IH, d) ，7.38 (1H， dd) ，7.40 ( 1H， d) ， 7.53 (1H， dd) ， 7.65 (1H， dd) ， 7.93 (IH, d) ， 9.21 (2H, s) ， 9.27 (2H, s)
実施例 7 1
4— [ (1 S) — 2— (3—アミジノフエノキシ） 一 1— [4— (4ーピベリジ ルォキシ） フヱニルメチル] ェチル] スルファモイル] フヱニルホスホン酸モノ ェチル 二トリフルォロ酢酸塩 および
4 - [ (1 S) - 2 - (3—アミジノフヱノキシ） 一 1一 [4— (4ーピベリジ ルォキシ） フヱニルメチル] ェチル] スルファモイル] フヱニルホスホン酸ジェ チル 二トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 1
4—ヒドロキシピペリジン一 1—カルボン酸ベンジルの合成
4ーヒドロキシピペリジン 2 5. 0 g (2 4 7 mm o l ) をジクロロメタン 8 0 0m lに溶解し、 0°Cでべンジルォキシカルボニルクロライ ド 3 8 m 1 (2 6 6 mm 0 1 ) 、 トリェチルァミン 7 5ml (5 3 8 mmo 1 ) を加えた後、 室温 で 1 5時間撹拌した。 ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し油状残 渣を得た。 このものは精製することなく次の反応に用いた。
収量 4 4. 6 g ( 2 0 3 mmo 1 ) 収率 8 2 %
工程 2
(2 S) — 2— ( t—ブトキシカルボニルァミノ） 一3— （4ーヒドロキシフヱ ニル） プロピオン酸メチルの合成 Lーチロシンメチルエステル塩酸塩 1 5. 2 g (6 5. 6mmo l ) をジクロ ロメタン 2 0 Om lに溶解し、 室温でトリェチルァミン 2 0m l ( 1 4 3 mmo 1 ) 、 ジー t—ブチルジカーボネート 1 3. 1 g (6 0. 0 mmo 1 ) をジクロ ロメタン 5 0m 1に溶解したものを加え、 1 5時間撹拌した。 ジクロロメタンを 抽出溶媒とし常法に従つて処理し油状残渣を得た。 このものは精製することなく 次の反応に用いた。
収量 1 9. 2 g (6 5. 2 mmo 1 ) 収率 9 9%
工程 3
(2 S) — 3— [4一 [1 - (ベンジロキシカルボニル） 一 4ーピペリジルォキ シ] フヱニル] 一 2— (t—ブトキシカルボニルァミノ） プロピオン酸メチルの 合成
4—ヒ ドロキシピペリジン一 1一力ルボン酸べンジル 1 8. 9 g (8 6. 2m mo 1)、 （2 S) — 2— （t—ブトキシカルボニルァミノ） 一3— (4—ヒド 口キシフヱニル） プロピオン酸メチル 2 5. 4 g (8 6. 2mmo l) 、 トリフ ェニルホスフィ ン 2 7. 1 g (1 0 3. 4 mm o l) をテトラヒ ドロフラン 5 0 0 m 1に溶解しァゾジカルボン酸ジェチル 3 7. 5 g (8 6. 2mmo l) を室 温で加え、 1 5時間撹拌した。 酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗 製物を得た。 続 、てシリ力ゲル力ラムクロマトクラフィ一で精製し表題化合物を 得た。
収量 3 2. 1 g (6 2. 6 mmo 1 ) 収率 7 3%
H-N R (CDC13) δ 1.42 (9Η, s)， 1.70-1.84 (2H, m), 1.86-2.00 (2H， m)， 2.9 1-3.10 (2H, m), 3.38-3.53 (2H， m)， 3.70 (3H, s)， 3.71-3.82 (2H, m), 4.40 -4.44 (1H， m) 4.45-4.60 (1H, m), 4.93-5.00 (1H， m)， 5.18 (2H， s)， 6.92 ( 2H, d)， 7.02 (2H， d)， 7.13-7.21 (5H, m)
工程 4 4 - [4 - [ (2 S) - 2 - ( t一ブトキシカルボニルァミノ） 一 3—ヒドロキ シプロピル] フヱノキシ] ピぺリジン一 1—カルボン酸ベンジルの合成
(2 S) — 3— [4 - [1 — (ベンジロキシカルボニル） 一 4—ピベリジルォキ シ] フヱニル] 一 2— （ t—ブトキンカルボニルァミノ） プロピオン酸メチル 1 0. 4 g (2 0. 3 mm o l ) をテトラヒドロフラン 3 0 mし メタノール 3 0 m lに溶解し、 0°Cで水素化ホウ素ナトリウム 2. 4 4 g (6 4. 5 mmo 1 ) を加え、 室温に戻して 1 5時間撹拌後、 0 °Cで再び水素化ホウ素ナトリウム 8 2 g (2 1. 7 mmo 1 ) を加え、 室温に戻して更に 2時間撹拌した。 酢酸ェ チルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。 続いてシリカゲルカラム クロマトクラフィ一で精製し表題化合物を得た。
収量 9. 4 5 g ( 1 9. 5 mmo 1 ) 収率 9 6 %
H-NMR (CDC13) 6 1.44 (9H， s)， 1.68-1.82 (2H, m)， 1.84-1.98 (2H, m)， 2.7 8 (2H， d), 3.29-3.95 (7H， m)， 4.40-4.44 (1H, m), 5.14 (2H， s)， 6.92 (2H， d)， 7.12 (2H, d)， 7.28-7.40 (5H, m)
工程 5
4— [4— [ (2 S) _ 3 _クロロー 2— (t—ブトキンカルボニルァミノ） プ 口ピル] フヱノキシ] ピぺリジン一 1一力ルボン酸べンジルの合成
4 - [4 - [ (2 S) - 2 - (t—ブトキシカルボニルァミノ） 一 3—ヒドロ キシプロピル] フエノキシ] ピぺリジン一 1—カルボン酸べンジル 5. 5 g ( 1
1. 3 mmo 1 ) をジクロロメタン 6 0m 1に溶解し、 0 °Cでトリエチルァミン
3. 2 m l (2 2. 6 mmo 1 ) , メタンスルホニルクロリ ド 1. 9 5 g (1 7
. Ommo l ) を加えた。 4時間撹拌後、 ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に 従って処理し油状残渣を得た。 こうして得られた残留物をジメチルホルムアミ ド
1 2 0 m lに溶解し、 リチウムクロリ ド 2. 5 7 g (6 0. 6mmo l ) を加え
、 5 0°Cで 1 5時間撹拌した。 酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗 製物を得た。 続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィ一で精製し表題化合物を 得た。
収量 2. 6 0 g (5. 1 6 mmo 1 ) 収率 4 5 %
H-NMR (CDC13) <5 1.44 (9H， s)， 1.63-1.82 (2H， m)， 1.83-2.00 (2H, m)， 2.9 1-3.10 (2H, m), 2.83 (2H， d)， 3.40-3.54 (3H， m), 3.57-3.63 (1H， m), 3.66 -3.80 (3H, m), 4.40-4.52 (1H, m)， 5.14 (2H， s)， 6.92 (2H, め， 7.16 (2H, d)， 7.13-7.21 (5H, m)
工程 6
3— [ (2 S) 一 3— [4— [1— (ベンジロキシカルボニル） 一 4—ピペリジ ルォキシ] フヱニル] — 2— ( t—ブトキシカルボニルァミノ） プロボキシ] ベ ンゾニトリルの合成
3 - [4— [ (2 S) — 3—クロ口一 2— ( t一ブトキシカルボニルァミノ） プロピル] フヱノキシ] ピぺリジン一 1—カルボン酸べンジル 6. 4 g (1 2.
7 mmo 1) をジメチルホルムアミ ド 7 0m lに溶解し、 3—シァノフエノール
2. 2 7 g (1 9. 1 mmo 1 ) 、 炭酸カリウム 3. 5 1 g (2 5. 4 mmo 1 ) を加え、 7 0°Cで 1 5時間撹拌した。 酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従って 処理し粗製物を得た。 続いてシリ力ゲル力ラムクロマトクラフィ一で精製し表題 化合物を得た。
収量 5. 0 g (8. 5 4 mmo 1 ) 収率 6 7 %
H-NMR (CDC13) δ 1.44 (9H， s)， 1.66-1.83 (2Η, m), 1.84-2.00 (2H, m), 2.5 0-2.60 (1H， m)， 2.82-2.93 (1H， m)， 3.40-3.53 (3H， m)， 3.58-3.63 (1H, m)， 3.65-3.80 (3H， m), 4.40-4.53 (1H, m)， 5.14 (2H， s) 6.92 (2H， d)， 7.16 ( 2H， d)， 7.13-7.21 (5H， m)
工程 7
3— [ (2 S) — 3— [4— [ 1 - (ベンジロキシカルボニル） 一 4—ピぺリジ ルォキシ] フヱニル] 一 2— （4—ョ一ドベンゼンスルホニルァミノ） プロポキ シ] ベンゾニトリルの合成 3— [ (2 S) - 3 - [4一 [ 1 - (ベンジロキシ カルボニル） 一 4ーピペリジルォキシ] フヱニル] 一 2— （t—ブトキシカルボ ニルァミノ） プロボキシ] ベンゾニトリル 2. 5 4 g (4. 3 4 mmo l ) に、 4規定塩化水素のジォキサン溶液 2 5 m 1、 ジォキサン 1 2. 5 m 1を加えた。 室温で 2 4時間撹拌後、 溶媒を減圧留去して得た残渣をジメチルホルムアミ ド 4 0 m 1に溶解した。 ジイソプロピルェチルァミン 1. 7 7 m l ( 1 3. 0 mmo 1) 、 4—ョ一ドベンゼンスルホニルクロリ ド 1. 9 7 g (6. 5 1 mmo 1 ) を 0°Cで加えた。 3 0分後、 室温に戻して 1 9時間撹拌した。 酢酸ェチルを抽出 溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。 続いてシリカゲルカラムクロマトク ラフィ一 精製し表題化合物を得た。
収量 2. 5 0 g (3. 3 9 mmo 1 ) 収率 7 8 %
H-NMR (CDC13) 6 1.62-1.83 (2H, m), 1.63-2.00 (2H， m)， 2.62-2.80 (1H, m) ， 2.83-3.00 (1H， m)， 3.40-3.53 (2H, m)， 3.62-3.80 (3H， m)， 3.81-4.00 (2H ， m)， 4.40-4.45 (1H， m)， 4.40-4.45 (1H， m)， 5.14 (2H, s)， 5.20-5.36 (1H， m)， 6.73 (2H， d)， 6.90 (2H， d)， 7.01 (2H, d), 7.24-7,44 (9H， m), 7.70 ( 2H, d)
工程 8
4— [ ( I S) — 2— (3—シァノフヱノキシ） 一 1一 [4一 [ (1—ベンジノレ ォキシカルボ二ルー 4ーピペリジル） ォキシ] フヱニルメチル] ェチル] スルフ ァモイル] フヱニルホスホン酸ジェチルの合成
3 - [ (2 S) - 3 - [4 - [ ( 1—ベンジルォキシカルボニル一 4ーピペリ ジル） ォキシ] フヱニル] — 2— (4—ョ一ドベンゼンスルホニルァミノ） プロ ポキシ] ベンゾニトリル 3 1 0 mg (0. 4 2 mmo 1 ) に、 ホスホン酸ジェ チル 0. 5 9m l (0. 4 6 mmo 1 ) 、 テトラキストリフヱニルホスフィンパ ラジウム 2 4mg (0. 0 2mmo l) 、 トリェチルァミン 2 0 m 1を加え、 ァ ルゴン存在下、 9 0°Cで 4時間撹拌した。 溶媒を留去して得られた残留物をシリ 力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し、 表題化合物を得た。
収量 1 3 9mg (0. 1 8mmo 1 ) 収率 4 3%
H-NMR (CDC13) δ 1.34 (6H， t) ， 1.68-1.83 (2H, m) ， 1.84— 2.
00 (2H, m) ， 2.76-2.94 (2H, m) ， 3.40-3.53 (2H, m) ， 3.70-3.
81 (3H, m) ， 3,82— 3.95 (2H， m) ， 4.04— 4.25 (4H, m) ， 4.38-4.
52 (1H， m) ， 5.14 (2H, s) ， 6.76 (2H， d) ， 6.92 (2H， d) ， 6.
95-7.05 (3H, m) ， 7.32-7.39 (5H， m) ， 7.42-7.51 (1H， m) 7.6
3-7.71 (1H, m) ， 7.84 (2H, d) ， 7.87 (2H， d)
工程 9
4— [ (I S) — 2— (3—アミジノフヱノキシ） 一 1— [4— (4—ピベリジ ルォキシ） フヱニルメチル] ェチル] スルファモイル] フヱニルホスホン酸モノ ェチル 二トリフルォロ酢酸塩および
4 - [ ( 1 S) 一 2— （3—アミジノフヱノキシ） 一 1— [4— (4—ピベリジ ルォキシ） フヱニルメチル] ェチル] スルファモイル] フヱニルホスホン酸ジェ チル 二トリフルォロ酢酸塩の合成 4一 [ ( 1 S) — 2— (3—シァノフエノ キシ） 一 1一 [4一 [ (1—ベンジルォキシカルボニル一 4—ピペリジル） ォキ シ] フヱニルメチル] ェチル] スルファモイル] フヱニルホスホン酸ジェチル 1
3 9 mg (0. 1 8 mmo 1) を 4規定塩化水素のジォキサン溶液 4. 5mlに 溶解し、 塩化水素を 3 0%含有する （wZv) エタノール 5m lを加えた。 室温で 9 6時間撹拌後、 溶媒を減圧留去して得た残渣をアンモニアを 1 0%含有 する （wZv) エタノール溶液 2 4m lに溶解して室温で 2 4時間撹拌した。 溶 媒を留去して得られた残留物を 0 °Cで 2 0 %臭化水素を含む酢酸 1 8mlを加え
1時間撹拌後、 室温に戻して 7時間撹拌した。 溶媒を留去して得られた残留物を ォクタドデシル基化学結合型シリカゲルを充塡剤とする逆相高速液体クロマトグ ラフィ一に付し、 トリフルォロ酢酸を 0. 1 %含有する （v/v) 水とァセトニ トリルの混合溶媒で溶出し、 目的物のフラクションを凍結乾燥することにより、 表題化合物を得た。
4— [ ( 1 S) — 2— （3—アミジノフエノキシ） 一 1 — [4— (4ーピベリジ ルォキシ） フエニルメチル] ェチル] スルファモイル] フエニルホスホン酸モノ ェチル 二トリフルォロ酢酸塩収量 2 9mg (0. 0 3 mmo 1 ) 収率 1 9 %
MS (ESI, m/z) 579 ( H+)
H-NMR (DMS0-d6) δ 1.18 (3H, t) ， 1.68— 1.90 (2H， m) ， 2.00- 2.18 (2H， m) ， 2.56-2.70 (1H, m) ， 2.80-2.92 (1H, m) ， 3.01— 3.21 (2H, m) ， 3.21-3.36 (2H， m) ， 3.64-3.76 (1H， m) ， 3.82
(2H， q) ， 3.96 (2H, d) , 4.53-4.64 (1H, m) ， 6.80 (2H， d) ，
7.03 (2H, d) ， 7.08 (1H， br) ， 7.22 (1H， br) ， 7.37 (1H， dd) ，
7.46 (1H， dd) 7.68 (2H, d) ， 7.70 (2H， br) ， 8.21 (1H, dd) , 8. 38-8.54 (1H， m) ， 9.00 (2H， br) ， 9.33 (2H， br)
4— [ ( I S) — 2— （3—アミジノフエノキシ） 一 1 一 [4— (4ーピベリジ ルォキシ） フヱニルメチル] ェチル] スルファモイル] フヱニルホスホン酸ジェ チル 二トリフルォロ酢酸塩 収量 1 9mg (0. 0 2 mmo 1 ) 収率 1 2 %
MS (ESI, m/z) 645 (MHO
H-NMR (DMS0-d6) δ 1.24 (6H， t) ， 1.70-1.87 (2H, m) ， 2.01-
2.14 (2H, m) ， 2.54-2.69 (1H， m) ， 2.77-2.93 (1H， m) ， 2.98—
3.18 (2H, m) ， 3.20-3.33 (2H, m) ， 3.62-3.74 (1H, m) ， 3.97
(2H, d) ， 4.04 (4H， dq) ， 4.53-4.64 (1H， m) , 6.80 (2H, d) , 7.03 (2H, dd) ， 7.08 (1H， br) ， 7.26 (1H， br) ， 7.37 (1H, dd) , 7.48 (1H, dd) 7.74 (2H， d) ， 7.76 (2H， br) ， 8.31 (1H, dd) ， 8. 38— 8.54 (1H， m) , 9.02 (2H， br) ， 9.27 (2H, br)
実施例 Ί 2
4一 [ (I S) 一 2— (3—アミジノフヱノキシ） 一 1一 [4一 [ (1—ァセ トイミ ドイル一 4ーピペリジル） ォキシ] フヱニルメチル] ェチル] スルファモ ィル] フヱニルホスホン酸ジェチル 二トリフルォロ酢酸塩の合成
4— [ ( 1 S) — 2— （ 3—アミジノフエノキシ） 一 1— [ 4— ( 4ーピベリジ ルォキシ） フヱニルメチル] ェチル] スルファモイル] フヱニルホスホン酸ジェ チル 二トリフルォロ酢酸塩 1 9mg (0. 0 2 mmo 1 ) を出発原料とし、 実 施例 4 4と崗様の操作に従って表題化合物を得た。 収量 1 l mg (0. 0 1 m mo 1 ) 収率 5 5 %
MS (ESI, m/z) 686 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) δ 1.14 (6H， t) ， 1.60-1.84 (2H, m) , 1.93-
2.14 (2H, m) ， 2.28 (3H， s) ， 2.54-2.71 (1H, m) ， 2.78-2.93
(1H， m) ， 3.46-3.60 (2H， m) ， 3.62-3.77 (3H， m) ， 3.80 (4H， q) , 3.98 (2H， d) ， 4.58— 4.67 (1H， m) ， 6.82 (2H， d) ， 7.05
(2H, d) ， 7.08 (1H, br) ， 7.23 (1H， br) ， 7.35 (1H， d) , 7.47 (1H, dd) 7.67 (4H, dd) ， 8.21 (1H， dd) ， 8.73 (1H, br) , 9.08 (
2H， br) , 9.10 (1H， br) ， 9.33 (2H, br)
実施例 7 3
4 - [ (I S) - 2 - (3 _アミジノフヱノキシ） 一 1一 [4一 [ (1—ァセト イミ ドイル一 4ーピペリジル） ォキシ] フヱニルメチル] ェチル] スルファモイ ル] フヱニルホスホン酸モノェチル 二トリフルォロ酢酸塩の合成
4— [ ( 1 S) - 2 - (3—アミジノフエノキシ） 一 1一 [4一 （4ーピペリ ジルォキシ） フヱニルメチル] ェチル] スルファモイル] フヱニルホスホン酸モ ノエチル 2 9mg (0. 0 3 mmo 1 ) を出発原料とし、 実施例 4 4と同様の操 作に従つて表題化合物を得た。
収量 1 3mg (0. 0 1 mmo 1 ) 収率 4 3%
MS (ESI, m/z) 658 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) δ 1.24 (3H， t) ， 1.67-1.85 (2H, m) ， 1.99—
2.15 (2H, m) ， 2.29 (3H， s) ， 2.56-2.70 (1H, m) ， 2.79— 2.95
(1H， m) ， 3.47-3.61 (2H, m) ， 3.62-3.85 (3H, m) ， 3.97 (2H， d) ， 4.03 (2H， q) ， 4.59-4.71 (1H, m) ， 6.82 (2H， d) ， 7.05
(2H， d) , 7.09 (1H， br) ， 7.27 (1H, br) ， 7.42 (1H， d) ， 7.48 (1H， dd) 7.73 (2H, d) ， 7.76 (2H， br) ， 8.32 (1H, dd) , 8.57 (
1H, br) ， 9.06 (2H， br) ， 9.13 (1H， br) ， 9.32 (2H, br)
実施例 7 4
4 - [ (I S) 一 2— （3—アミジノフヱノキシ） 一 1— [4一 [ (1一ァセト イミ ドイル一 4ーピペリジル） ォキシ] フエニルメチル] ェチル] スルファモイ ル] フヱニルホスホン酸 二トリフルォロ酢酸塩の合成
[ (1 S) 一 2— （3—アミジノフヱノキシ） 一 1— [4— [ (1—ァセトイ ミ ドイル一 4—ピペリジル） ォキシ] フエニルメチル] ェチル] スルファモイル ] フヱニルホスホン酸ジェチル 二トリフルォロ酢酸塩 8 mg ( 0. 0 0 9 mm o 1 ) に濃塩酸 l mlを加え、 1 3 0°Cで 4時間撹拌した。 溶媒を留去して得 られた残留物をォクタドデシル基化学結合型シリ力ゲルを充塡剤とする逆相高速 液体クロマトグラフィーに付し、 トリフルォロ酢酸を 0. 1 %含有する （vZv
) 水とァセトニトリルの混合溶媒で溶出し、 目的物のフラクションを凍結乾燥す ることにより表題化合物を得た。
収量 3mg (0. 0 0 4 mmo 1 ) 収率 3 9% MS (ESI, m/z) 630 (MHI)
H-NMR (DMSO— d6) δ 1.62-1.83 (2H, m) ， 1.94-2.12 (2H， m)
， 2.28 (3H, s) , 2.53-2.70 (1H， m) ， 2.78-2.86 (1H， m) ， 3.48 -3.63 (2H, m) ， 3.65-3.80 (3H， m) ， 3.95 (2H, d) ， 4.58-4.70
(1H， m) ， 6.82 (2H, d) ， 7.03 (2H, d) ， 7.07 (1H， br) ， 7.22 (1H, br) ， 7.34 (1H, d) ， 7.46 (1H， dd) 7.66 (2H， d) ， 7.78 (2H， br) ， 8.16 (1H, d) ， 8.66 (1H, br) ， 9.04 (2H, br) ， 9.09 (1H， br) ， 9.30 (2H, br)
実施例 7 5
4— [ (I S) — 2— (3—アミジノフエノキシ） 一 1— [ (4—アミジノフエ ニル） メチル] ェチル] スルファモイル] 安息香酸 二トリフルォロ酢酸塩の合 成
工程 1
[ ( 1 S) — 2—ヒドロキシー 1― (4—ョ一ドベンジル） ェチル] カルバミン 酸 t—ブチルの合成
氷冷下、 メタノール 3 m 1に塩化チォニル 0. 5 6m l (7. 7 3mmo 1) を加えた後、 L— 4—ョ一ドフエ二ルァラニン 4 5 Omg (1. 5 6 mm o 1 ) を加え 2時間加熱環流した。 溶媒を留去して得られた残留物に N—メチルモルホ リン 5 2m l (4. 6 8mmo 1 ) 、 ジ一 t—ブチルカルボネート 4 4 3 m g (2. 0 3mmo l) 、 ジクロロメタン 1 0m lを加え 1 9時間撹拌した。 反 応液を水で希釈し、 ジクロロメタンにて抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を 減圧留去して得られた残留物にメタノール 3m l、 テトラヒドロフラン 3m lを 加え、 氷冷下、 水素化ホウ素ナトリウム 1 4 3mg (3. 7 8mmo 1 ) を加え
1 7時間撹拌した。 1規定塩酸に反応液をゆっくりあけ、 酢酸ェチルで抽出した 。 有機層を水、 1規定塩酸、 1規定水酸化ナトリウム、 飽和食塩水で順次洗浄後
、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を留去した。 得られた残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィ一で精製し表題化合物を得た。
収量 2 4 0 mg (0. 6 4 mmo 1 ) 収率 4 1 %
H-NMR (CDC13) δ 1.42 (9H， s) ， 3.48-3.77 (2H, m) , 2.59 (
2H， d) ， 3.79-3.91 (2H， m) ， 4.63— 4.78 (1H, m) ， 6.97 (2H， d
) , 7.64 (2H, d)
工程 3
[ (I S) — 2—クロ口一 1— (4—ョ一ドベンジル） ェチル] カルバミ ン酸 t —ブチルの合成 [ ( 1 S) 一 2—ヒ ドロキシ一 1— (4—ョ一ドベンジル） ェ チル] 力ノレバミ ン酸 t—ブチル 3 6 0mg (0. 9 6 mm o 1) のジクロ口メタ ン 5 m l中に氷冷下、 トリェチルァミン 0. 2 7m l (1. 92 mmo 1) 、 メ 夕ンスルホニルク口ライド 1 6 5mg (l. 4 4 mmo 1 ) を加え 3 0分撹拌後 、 室温に戻して 1 5時間撹拌した。 反応液を水で希釈し、 ジクロロメタンにて抽 出した。 有機層を 1規定塩酸、 1規定水酸化ナトリウム、 飽和食塩水で順次洗浄 後、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後し溶媒を減圧留去して得られた残留物にジメ チルホルムアミ ド 1 0ml、 塩化リチウム 2 0 3 mg (4. 8 mmo 1 ) を加え 5 0°Cで 1 9時間撹拌した。 反応液を水で希釈し、 酢酸ェチルにて抽出した。 有 機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィ一で精製し、 表題化合物を得た。
収量 2 3 7 mg (0. 6 Ommo 1 ) 収率 6 3%
H-NMR (CDC13) δ 1.43 (9Η, s) ， 2.80-2.93 (2H, m) , 3.48 ( 1H, dd) ， 3.62 (1H， dd) ， 4.00-4.18 (1H， m) ， 7.00 (2H， d) ， 7. 63 (2H, d)
工程 3 [ (I S) - 2 - (3—シァノフエノキン） 一 1一 （4ーョードベンジル） ェチ ノレ] カルバミ ン酸 t—ブチルの合成
[ ( 1 S) — 2—クロ口一 1一 （4—ョードベンジル） ェチル] カルバミン酸 t一ブチル 23 7 mg (0. 6 Ommo 1 ) 、 ジメチルホルムアミ ド 5 m 1に、 3—シァノフヱノール 1 07 mg (0. 9 Ommo 1) 、 炭酸カリウム 1 6 5 m g ( 1. 2 mm o 1 ) を加え 7 0 °Cで 1 9時間撹拌した。 反応液を水で希釈し、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 溶媒を留去し て得られた残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し、 表題化合物 を得た。 収量 282mg (0. 59 mmo 1 ) 収率 63%
H-NMR (CDC13) δ 1.43 (9H， s) ， 2.93 (2H, d) ， 3.84-3.94 ( 2H， m) ， 4.73-4.89 (1H, m) ， 6.94 (2H， d) ， 7.09 (2H, d) ， 7.
13 (1H， d) , 7.38 (1H， dd) ， 7.60 (2H， d)
工程 4
4 - [ (I S) - 2 - (3—シァノフヱノキシ） 一 1— (4—ョ一ドベンジル） ェチル] スルファモイル] 安息香酸 t—ブチルの合成
[ (1 S) - 2 - (3—シァノフヱノキシ） 一 1— (4ーョードベンジル） ェ チル] 力ルバミン酸 t—プチル 1 1 7mg (0. 24 mm o l) を 4規定塩化水 素のジォキサン溶液 1. 3m 1、 ジォキサン 0. 63mlに溶解し、 3時間撹拌 した。 溶媒を留去して得られた残留物をジメチルホルムアミ ド 5mlに溶解させ
、 氷冷下、 ジイソプロピルェチルァミン 0. 1 3ml (0. 73 mmo 1 ) . 4
—クロ口スルホニル安息香酸 t一ブチル 1 35mg (0. 49 mmo 1 ) を加え
3 0分撹拌した。 室温に戻して 1 9時間撹拌した。 反応液を水で希釈し、 酢酸ェ チルにて抽出した。 （なお 4—クロロスルホニル安息香酸 t—プチルはクロロス ルホニル安息香酸、 イソブテン、 濃硫酸を用いてジクロロメタン中で反応させ常 法に従って処理して得た） 。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 溶媒を留去 して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一で精製し、 表題化合 物を得た。
収量 5 0 mg (0. 0 8 mmo 1 ) 収率 3 3 %
H-NMR (CDC13) δ 1.63 (9Η, s) ， 2.71-2.82 (1H, m) ， 2.86— 2.
99 (1H, m) , 5.15-5.28 (1H, m) ， 7.07 (2H， br) ， 7.20 (2H, d
) , 7.27 (1H, dd) ， 7.34 (1H, dd) ， 7,45 (2H， d) ， 7.69 (2H, d
) , 7.98 (2H, d)
工程 5
4— [ ( I S) 一 2— (3—シァノフヱノキシ） 一 1 — (4—シァノベンジル） ェチル] スルファモイル] 安息香酸 t—ブチルの合成
4 - [ ( 1 S) - 2 - (3—シァノフエノキシ） 一 1— (4—ョ一ドベンジル ) ェチル] スルファモイル] 安息香酸 t一ブチル 5 O mg (0. 0 8 mmo 1 ) を N—メチル一 2 _ピロリ ドン 0. 5 m lに溶解させ、 シアン化銅 （I) 1 1 m g (0. 0 l mmo 1 ) を加え、 アルゴン存在下、 1 3 0°Cで 7時間撹拌した。 反応液をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し表題化合物を得た。
収量 2 1 mg (0. 0 4mmo 1 ) 収率 3 3 %
H-NMR (CDC13) δ 1.63 (9Η, s) ， 2.82-3.10 (1H, m) , 3.90 ( 2H, br) ， 5.06-5.13 (1H， m) ， 7.01 (2H， br) ， 7.15 (2H, d) ， 7.
28 (1H， dd) ， 7.37 (1H, dd) ， 7.47 (2H， d) ， 7.74 (2H, d) ， 7.
98 (2H， d)
工程 6
4 - [ (I S) - 2 - (3—アミジノフエノキシ） 一 1— [ (4—アミジノフエ ニル） メチル] ェチル] スルファモイル] 安息香酸 二トリフルォロ酢酸塩の合 成
4 - [ ( 1 S) - 2 - (3—シァノフヱノキシ） 一 1 — (4一シァノベンジノレ ) ェチル] スルファモイル] 安息香酸 t一ブチル 2 1 mg ( 0. 0 4 mmo 1 ) を出発原料とし、 同様の操作に従って表題化合物を得た。
収量 3mg ( 0. 0 0 4 mmo 1 ) 収率 1 0%
MS (ESI, m/z) 496 (MHI)
H-NMR (画一 d6) δ 2.42 —2.60 (1H, m)， 2.72-2.84 (1H, m), 3.48-3. 61 (1H， m)， 3.77 (2H， dd) ， 6.88 (2H, dd) ， 7.01 (1H， br) ， 7.08 (2H， め， 7.12 (1H， dd) ， 7.23 (1H， t)， 7.33 (2H， d)， 7.38 (1H， br) ， 7.60 (2H, d)， 8.08-8.15 (1H， m), 8.63 (2H， br) ， 8.73 (1H, br) , 8.93 (2H， br) ， 9.02 (2H， br)
実施例 7 6
N— [2— （3—アミジノフエノキシ） ェチル] —N—ベンジル一 4— [ (ピぺ リジン— 4—ィル） ォキシ] ベンズアミ ド 二トリフルォロ酢酸塩の合成 工程 1
N— [2— (3—シァノフヱノキシ） ェチル] —4— (1一 t—ブトキシカルボ 二ルー 4—ピペリジルォキシ） ベンズアミ ドの合成
4— ( 1— t—ブトキシカルポニル— 4―ピぺリジルォキシ） 安息香酸 2 1 1 . 2mg (0. 6 5 mmo 1 ) 、 3— （2—アミノエトキシ） ベンゾニトリル 塩酸塩 1 2 9. 2mg (0. 6 5 mmo 1 ) を出発原料とし、 実施例 1工程 4と 同様の操作により表題化合物を得た。
収量 1 6 7 m g ( 0. 3 6 mmo 1 ) 収率 5 5 %
H-NMR (CDC13) δ 1.50 (9Η， s)， 1.65-1.80 (2Η， m), 1.85-2.00 (2Η, m)， 3.3 0-3.40 (2Η, m), 3.60-3.75 (2H， m)， 3.90 (2H， dt)， 4.20 (2H， t)， 4.55 (1H ， m), 6.45 (1H， t)， 6.94 (2H, d)， 7.15 (1H, d)， 7.17 (1H, s)， 7.26 (1H, d)， 7.38 (1H, t)， 6.74 (2H, d)
工程 2
N— [2 - (3—シァノフエノキシ） ェチル] —N—ベンジル一 4— ( 1 - t - ブトキシカルボニルピぺリジン一 4—ィル） ォキシベンズアミ ドの合成
水素化ナトリウム （油性 6 0 %) 2 3 6 mg (5. 9 1 mmo 1) をジメチル ホルムアミ ド中氷冷下撹拌した。 N— [2 - (3—シァノフヱノキシ） ェチル] ー4一 （ 1 _ t一ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィル） ォキシベンズアミ ド 2. 6 7 g (5. 9 1 mmo 1 ) を少量のジメチルホルムァミ ドに溶解して加 えた。 水素の発生力く終わった後にベンジルブ口ミ ド 1. 4m l (1 1. 8 mmo
1 ) を加えた後、 室温で 2時間撹拌した。 溶媒を減圧留去した後に 1規定塩化水 素を加え酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。 続いてシ リ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し表題化合物を得た。
収量 2. 8 5 g (5. 2 6 mmo 1 ) 収率 8 9 %
H-NMR (CDC13) δ 1.43 (9H， s) ， 1.72-1.80 (2H， m) ， 1.85— 1.
93 (2H, m) ， 3.23-3.38 (2H, m) ， 3.60-3.70 (2H, m) ， 3.72-3.
81 (2H, m) ， 4.15— 4.22 (2H, m) ， 4.47-4.50 (1H, m) ， 4.77 ( 2H, brs) ， 6.88 (1H， d) ， 7.09 (1H, m) ， 7. 5 (1H, brs) ， 7.26 一 7, 50 (7H， m) ， 7.58 (1H, d) ， 7.68 (1H， t) ， 8.01 (1H, s) 工程 3
N- [2 - (3—アミジノフヱノキン） ェチル] 一 N—ベンジル一 4― [ (ピぺ リジン一 4—ィル） ォキシ] ベンズアミ ド 二トリフルォロ酢酸塩の合成
N— [2— (3—シァノフエノキシ） ェチル] —N—ベンジル一 4一 (1 - t 一ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4一^ fル） ォキシベンズアミ ド 2. 8 5 g ( 5. 2 6 mmo 1) を 4規定塩化水素を含むジォキサン 5 m 1中撹拌し、 そこへ 塩化水素を 3 0 %含む （wZ V) エタノール 5 m 1を加えて室温で 5日間撹拌後 、 溶媒を減圧留去して得た残渣をアンモニアを 1 0%含有する （w/v) ェタノ ール溶液 1 5m lに溶解して室温で 1日間撹拌した。 溶媒を留去して得られた残 留物をォクタドデシル基化学結合型シリ力ゲルを充塡剤とする逆相高速液体ク口 マトグラフィ一に付し、 トリフルォロ酢酸を 0. 1 %含有する （vZv)、 水と ァセトニトリルの混合溶媒で溶出し目的物のフラクションを凍結乾燥することに より表題化合物を得た。
収量 1. 2 5 g ( 1. 7 8 mm 0 1 ) 収率 3 4 %
MS (ESI, m/z) 473 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) δ 1.79— 1.83 (2H, m) , 2.05-2.11 (2H， m)
， 3.06-3.11 (2H， m) ， 3.22— 3.27 (2H， m) ， 3.63-3.68 (2H, m) , 4.15-4.29 (2H, m) ， 4.69-4.77 (3H， m) ， 7.04 (2H， d) ， 7.20
— 7.60 (10H, m) ， 7.50 (1H, t) ， 8.60 (2H, brs) ， 9.26 (4H， d )
実施例 7 7
N- [2— （3—アミジノフエノキシ） ェチル] —N—ベンジルー 4一 （1ーァ セチルーピペリジン一 4一ィル） ォキシベンズアミ ド トリフルォロ酢酸塩の合 成
N- [2 - (3—アミジノフエノキシ） ェチル] —N—ベンジル一 4— [ (ピ ペリジン一 4—ィル） ォキシ] ベンズァミ ド 二トリフルォロ酢酸塩 1 8 0 mg (0. 2 5 7 mmo l) 、 トリェチルァミン 0. 1 2m l (0. 8 4 8 mmo 1 ) をピリジン 1 m 1中氷冷下撹拌し、 そこヘアセチルクロライ ド 0. 0 2m l ( 0. 2 8 3 mmo 1) をゆつくりと加え 3日間撹拌した。 室温に戻した後、 溶媒 を留去し、 得られた残留物をォクタドデシル基化学結合型シリカゲルを充塡剤と する逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、 トリフルォロ酢酸を 0. 1 %含有 する （v/v) 水とァセトニトリルの混合溶媒で溶出し、 目的物のフラクション を凍結乾燥することにより表題化合物を得た。
収量 7 3. 5mg (0. 1 2mmo 1 ) 収率 4 6%
MS (ESI, m/z) 515 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) δ 1.41— 1.62 (2H, m) ， 1.85— 2.00 (2H, m)
, 2.01 (3H， s) ， 3. 3 (2H， dt) ， 3.60-3.65 (2H, m) ， 3.80— 3.90
(1H, m) ， 4.20-4.30 (2H， m) ， 4.60-4.70 (2H， m) ， 4.75 (2H , brs) ， 7.03 (2H， d) , 7.20-7.43 (10H, m) ， 7.52 (1H, t) ， 9.
21 (4H， d)
実施例 7 8
N— [2 - (3—アミジノフエノキシ） ェチル] —N—ベンジルー 4一 [ 1 - ( アミノアセチル） 一ピペリジン一 4—ィル] ォキシベンズアミ ド 二トリフルォ 口酢酸塩の合成
N— t—ブトキシカルボ二ルグリシン 4 0mg (0. 3 1 4 mmo 1) をジメ チルホルムアミ ド中撹拌し、 氷冷下トリエチルァミン 0. 1 m l (0. 6 9 mm o 1 ) 、 クロ口蟻酸ェチル 0. 0 3m l (0. 3 1 4mmo 1 ) を加え 5分間撹 拌した後、 N— [2— （3—アミジノフエノキン） ェチル] —N—べンジルー 4 一 [ (ピペリジン一 4一ィル） ォキシ] ベンズアミ ド 二トリフルォロ酢酸塩 2
2 Omg (0. 3 1 4mmo 1 ) を加えた。 室温に戻して 4時間撹拌した後、 溶 媒を留去して粗製物を得た。 この粗製物を 4規定塩化水素を含むジォキサン 0.
5 m 1中 2 8時間室温で撹拌した。 溶媒を留去して得られた残留物をォクタドデ シル基化学結合型シリカゲルを充塡剤とする逆相高速液体クロマトグラフィ一に 付し、 トリフルォロ酢酸を 0. 1 %含有する （v/v) 水とァセトニトリルの混 合溶媒で溶出し、 目的物のフラクションを凍結乾燥することにより、 表題化合物 を得た。
収量 6 1. 6mg (0. 0 8 1 3mmo 1 ) 収率 2 6%
MS (ESI, m/z) 530 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) δ 1.50-1.70 (2H, m) , 1.91— 2.10 (2H， m)
， 3.05-3.10 (1H, m)， 3.20-3.40 (2H, m)， 3.52-3.70 (3H, m) ， 3.80-4.00 (2H, m)， 4.23 (2H, m)， 4.72 (2H, brs)， 7.05 ( 2H, d)， 7.20-7.52 (10H， m)， 7.53 (1H， t)， 8.03 (3H, brs)，
9.28 (4H, d)
実施例 7 9
3— [4—アミジノ一 2— [2 - [4 - (1—ァセトイミ ドイル一 4 -ピペリジ ルォキシ） ベンゾィルァミノ] エトキン] フヱニル] 一 2—ォキソプロピオン酸 二トリフルォロ酢酸塩の合成 工程 1
3—ヒ ドロキシー 4ーョ一ド安息香酸の合成
3—ヒドロキシ安息香酸 3 0. 0 g (2 1 7 mmo 1 ) を酢酸 2 0 0 m lに溶解 し、 一塩化ヨウ素 5 3. 0 g ( 3 2 6 mmo 1 ) を室温で加えた。 4 5 °Cで 1 5 時間撹拌後、'溶媒を減圧留去して得た残渣を 1 %チォ硫酸ナトリウム水溶液 5 0 0m 1で 2回、 水 5 0 0 m 1で 2回洗浄し、 8 0 °Cで減圧乾固させることで、 表 題化合物を得た。
収量 1 7. 2 g (6 5. 2 mmo 1 ) 収率 3 0 %
MS (FAB, m/z) 265 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) δ 7.13 (1H, dd)， 7.43 (1H， d)， 7.80 (1H, d)
工程 2
3—ヒドロキシ一 4—ョードベンゾニトリルの合成
3—ヒドロキシ一 4—ョ一ド安息香酸 2 2. 3 g (8 9. 7 mm o l) をテトラ ヒドロフラン 3 0 0 m 1に溶解したものにクロロギ酸ェチル 1 9. 7m l (2 0
6mmo l) 、 トリェチルァミン 2 8. 7ml ( 2 0 6 mm o 1 ) を 0 °Cで加え た。 1 5分撹拌後、 生成したトリェチルァミン塩酸塩を濾別し、 アンモニアをバ ブリングして得られたテトラヒドロフラン溶液 3 0 0 m 1に、 濾液を 0 °Cで加え た。 室温で 1 0時間撹拌後、 溶媒を減圧留去して得られた残留物をジォキサン 4
5 0 m 1に溶解し無水トリフルォロメタンスルホン酸 1 7. 4ml (1 1 7mm o 1 ) 、 ピリジン 2 1. 8m l ( 2 6 9 mm o 1 ) を 0 °Cで加えた。 室温で 1 8 時間撹拌後、 溶媒を減圧留去して得られた残留物をクロ口ホルムを抽出溶媒とし 常法に従って処理し油状残渣を得た。 得られた残留物をテトラヒドロフラン：メ タノ一ル （1 ： 1) 1 8 0 m 1に溶解したものに 1規定水酸化ナトリウム水溶液
9 0m l (9 0. 0 mm o 1 ) を室温で加えた。 そのまま 4時間撹拌後、 溶媒を 減圧留去し、 得られた残留物をジクロロメタンで洗浄した。 続いて、 1規定塩化 水素で酸性とし酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。 続 いてシリ力ゲル力ラムクロマトクラフィ一で精製し表題化合物を得た。
収量 9. 2 9 g (3 7. 9 mmo 1 ) 収率 4 2%
MS (FAB, m/z) 246 (MHI)
H-NMR (CDC 13) δ 5.63 (1H, br)， 6.96 (1H, dd)， 7.23 (1H, d)， 7.79 (1H， d)
工程 3
3 - (2—アミノエトキシ） 一 4—ョ一ドベンゾニトリル塩酸塩の合成
3—ヒドロキシ一 4ーョ一ドベンゾニトリル、 t一ブチル （2—クロ口ェチル ) 力ルバマートを出発原料とし、 実施例 1の工程 2及び工程 3と同様の操作に従 い表題化合物を得た。 なお t—プチル （ 2—クロロェチル） 力ルバマ一トは 2— クロ口ェチルアミン塩酸塩を用いて実施例 1工程 1と同様にして得た。
工程 4
N- [2 - (5—シァノ一 2—ョ一ドフエノキシ） ェチル] —4— (1— tーブ トキシカルボニル一 4—ピペリジルォキシ） ベンズァミ ドの合成
3— (2—アミノエトキシ） 一 4—ョ一ドベンゾニトリノレ 塩酸塩 2. 2 8 g
(7. 0 3mmo l) 、 4一 [ ( 1— t—ブトキシカルボ二ルー 4ーピペリジル
) ォキシ] 安息香酸 2. 9 0 g (9. 0 2 mmo 1) 、 ジイソプロピルェチルァ ミ ン 1 1. 1 g (8 5. 9 mmo 1) 、 1一 （ 3—ジメチルァミノプロピル） 一
3—ェチルカルポジイミ ド塩酸塩 3. 0 2 g (1 5. 8mmo l) および 4ージ メチルァミノピリジン 0. 6 2 g (5. 0 7 mmo 1 ) をジメチルホルムアミ ド
8 0m lに溶解し、 室温で終夜撹拌した。 溶媒を留去して得られた残留物をシリ 力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し表題化合物を得た。
収量 2. 7 2 g (4. 6 0 mmo 1 ) 収率 6 5. 4 %
H-NMR (CDC13) δ 1.43 (9H， s) ， 1.62— 1.82 (2H, m) ， 1.89— 2. 00 (2H, m) ， 3.30-3.40 (2H， m) , 3.62-3.78 (2H， m) , 3.95 ( 2H， dt) ， 4.22 (2H， t) ， 4.55 (1H， m) ， 6.64 (1H, t) ， 6.94 ( 2H, d) ， 7.01 (1H, d) ， 7.03 (1H, dd) ，7.78 (2H, d) ， 7.89 (1H ， d)
工程 5
2—ァセチルァミノ一 3— [4ーシァノー 2— [2— [4— (1— t一ブトキシ カルボニル一 4—ピペリジルォキシ） ベンゾィルァミノ] エトキシ] フヱニル] ァクリル酸メチルの合成
N- [2— （5—シァノ一 2—ョ一ドフエノキシ） ェチル] —4— (1 - t - ブトキシカルボ二ルー 4—ピペリジルォキシ） ベンズアミ ド 2. 7 2 g (4. 6 0mmo l ) 、 2—ァセトアミノアクリノレ酸メチル 1. 3 2 g (9. 2 2 mmo 1 ) をァセトニトリノレ 8 0m lに溶解し、 酢酸パラジウム （I I) 2 7 2 mg ( 1. 2 1 mmo 1 ) . トリ一 o _トリルホスフィン 6 3 0 m g ( 2. 0 7 mmo 1 ) 、 トリブチルァミ ン 1. 7 1 g (9. 2 3 mmo 1) を加え 3日加熱環流し た。 溶媒を留去し、 酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た 。 続いてシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し表題化合物を得た。
収量 1. 1 2 g (l. 8 5mmo 1 ) 収率 4 0. 2 %
H-NMR (CDC13) δ 1.45 (9Η, s) ， 1.65-1.80 (2H， m) ， 1.85-2.
00 (2H, m) ， 2.02 (3H, s) ， 3.30-3.40 (2H， m) ， 3.60-3.75 ( 2H， m) ， 3.80 (3H, s) ， 4.35 (2H, t) ， 4.55 (1H， m) ， 6.82 (
2H， d) ， 6.99 (lH，t) ， 7.18-7.22 (2H， m) ， 7.33 (1H, s) ， 7.44
(1H， s) ， 7.69 (2H， d) ， 7.87 (1H， d)
工程 6
3 - [4一アミジノ一 2— [2— [4 - (1—ァセトイ ミ ドイル一 4—ピペリジ ルォキシ） ベンゾィルァミノ] エトキシ] フヱニル] — 2—ォキソプロピオン酸 二トリフルォロ酢酸塩の合成
2—ァセチルアミノー 3— [4—シァノー 3— [2 - [4一 （1— tーブトキ シカルボニル一 4—ピペリジルォキシ） ベンゾィルァミノ] エトキシ] フエニル ] ァクリノレ酸メチル 1. 1 2 g (l. 8 5 mmo 1) を 4規定塩化水素のジォキ サン溶液 5 Om lに溶解し、 エタノール 5m 1を加え室温で 1 0日撹拌した。溶 媒を留去し得られた残渣をアンモニアを 2 0%含有する （wZv) エタノール溶 液 8 0m 1に溶解し、 室温で 4日撹拌した。 溶媒を留去し、 得られた残留物を、 ェチルァセトイミダート塩酸塩 2. 2 3 g (1 8. 0mmo l) 、 トリェチルァ ミン 1 6. 0 g (1 5 8mmo 1 ) をエタノール 1 0 0m lに溶解し、 3 0 °Cで 4日撹拌した。 溶媒を留去し得られた粗製物をトリフルォロ酢酸を 0. 1%含有 する （v/v) 水とァセトニトリルの混合溶媒 （4 1) 5 0m lに溶解しォク 夕ドデシル基化学結合型シリ力ゲルを充塡剤 (L i Ch r op r e p RP— 1 8 3 7 X 44 0 mm) とする逆相中圧分取クロマトグラフィーに付し、 トリフ ルォロ酢酸を 0. 1%含有する （vZv)水とァセトニトリルの混合溶媒で溶出 した。 凍結乾燥により溶媒を除 、て得た残渣を 6規定塩酸 5 0m lに溶解し 8 0 °Cで 2時間撹拌した。 溶媒を留去し得られた粗製物をォクタドデシル基化学結合 型シリ力ゲルを充塡剤とする逆相高速液体ク口マトグラフィ一に付し、 トリフル ォロ酢酸を 0. 1%含有する （vZv)水とァセ卜二トリルの混合溶媒で溶出し 、 目的物のフラクションを凍結乾燥することにより、 表題化合物を得た。
収量 1 2 3mg (0. 1 6 7 mm 0 1 ) 収率 9. 0%
MS (ESI, m/z) 510 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) δ 1.65-1.85 (2H， m) ，
2.02-2.19 (2H， m), 2.25 (3H, s)， 3.58-3.82 (6H， m), 4.23 (2H, s, keto form), 4.30 (2H， t)， 4.79 (1H, m), 6.80 (1H, s， enol form), 7.07 (2H, d)，
7.38-7.47 (2H， m)， 7.83 (2H, d)， 8.33 (1H, d), 8.55-8.67 (2H, m)， 9.05 — 9.34 (5H, brm), 9.75 (1H, br, enol form)
実施例 8 0
3— [4—アミジノ一 2— [2 - [4— (ジメチルカルバモイル） ベンゾィルァ ミノ] エトキン] フヱニル] 一 2—ォキソ一プロピオン酸 トリフルォロ酢酸塩 の合成
工程 1
N— [2 - (2—ョ一ドー 5—シァノフエノキシ） ェチル] —4— (N、 N—ジ メチルカルバモイル） ベンズアミ ドの合成
4一ジメチルカルバモイノレ安息香酸 6 0 0 mg (3. l mmo l) 、 トリェチ ルァミン 1. 2 5 gをジメチルホルムアミ ド中撹拌した。 そこへ氷冷下クロ口蟻 酸ェチル 3 3 6 m g ( 3. 1 mm o 1 ) を加え 5分撹拌した後、 3 _ ( 2—アミ ノエトキシ） 一 4—ョ一ドベンゾニトリルー塩酸塩を加えた。 室温に戻し 1時間 撹拌後、 1規定塩酸を加えて酢酸ェチル抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去し て得られた残留物を酢酸ェチルで洗浄し、 表題化合物を得た。 またこの洗液の溶 媒留去後の残留物をシリ力ゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチル一メタノール） で精製することによりさらに表題化合物を得た。
収量 計 9 8 3 mg (2. 1 mmo 1 ) 収率 6 8%
H-N R (DMS0-d6) δ 2.87 (3Η, br)， 3.00 (3H, br) ， 3.65 (2H， dt)， 4.27 (2H, t)， 7.17 (1H, d)， 7.47 (2H， d)， 7.52 (1H， s)， 7.88 (2H， d)， 7.98 (1H， d)， 8.67 (1H, br)
工程 2
2—ァセチルァミノ一 3— [4—シァノ一 2— [2 - [4一 （ジメチルカルバモ ィル） ベンゾィルァミノ] エトキン] フヱニル] アクリル酸メチルの合成
[2— (2—ョード一 5—シァノフエノキシ） ェチル] — 4一 （N、 N—ジメ チルカルバモイル） ベンズアミ ド 9 6 8 mg (2. 0 9 mmo 1 ) 、 2— (ァセ チルアミノ） ァクリル酸メチル 6 0 0 mg (4. 1 8 mmo l ) 、 酢酸パラジゥ ム （II) 9 3 mg (0. 3 8 mmo 1 ) 、 トリー o— トリルホスフィ ン 5 4 8 m g ( 1. 8 mm o 1 ) 、 トリブチルァミ ン 7 7 5 mg (4. 1 8 mm o 1 ) をァ セトニトリル中 2日間加熱還流した。 溶媒を留去し、 メタノールを加えてセライ ト濾過をした後、 溶媒を留去した。 残留物に 1規定塩酸を加えて酢酸ェチル抽出 し有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥し溶媒を留去した 。 得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチル一メタノール） で精製することによりさらに表題化合物を得た。
収量 6 2 9 m g ( 1. 3 mmo 1 ) 収率 6 2 %
H-NMR (DMS0-d6) 6 1.95 (3H, s) ， 2.90 (3H， s) ， 3.00 (3H， s) ， 3.60-3.70 (5H， m) ， 4.30 (2H, t) ,7.21 (1H， s) , 7.43 ( 1H, d) ， 7.47 (2H, d) ， 7.63 (1H， s) ， 7.67 (1H， d) , 7.87 ( 2H， d) ， 8.75 (1H, t) ， 9.65 (1H, s)
工程 3
3— [4一アミジノ一 2— [2 - [4— (ジメチルカルバモイル） ベンゾィルァ ミノ] エトキシ] フヱニル] — 2—ォキソ一プロピオン酸 トリフルォロ酢酸塩 の合成
2—ァセチルァミノ一 3— [4—シァノ一 2— [2 - [4 - (ジメチルカルバ モイル） ベンゾィルァミノ] エトキシ] フエニル] アクリル酸メチル 6 2 O mg
(1. 3 mmo 1 ) に 4規定塩酸ジォキサン 5 m 1、 エタノール 1 m 1を加え 9
6時間撹拌した。 溶媒を減圧留去して得られた残留物をアンモニアを 1 0 %含有 する （w/v) エタノール溶液 1 0 m 1に溶解して 2 4時間撹拌した。 溶媒を減 圧留去して得られた残留物を 6規定塩酸 5 m 1に溶解し 8 0 °Cで 2時間撹拌した 。 溶媒を減圧留去して得られた残留物をォクタドデシル基化学結合型シリカゲル を充塡剤とする逆相高速液体クロマトグラフィ一に付し、 トリフルォロ酢酸を 0 . 1 %含有する （vZv) 水とァセトニトリルの混合溶媒で溶出し、 目的物のフ ラクシヨンを凍結乾燥することにより、 表題化合物を得た。 収量 4 6mg (0 . 0 8mmo 1 ) 収率 6%
MS (ESI, m/z) 441 (MHO
H-NMR (DMS0-d6) 62.90 (3H， br) ， 3.00 (3H， br) ， 3.70 (2H, dt) ， 4.28 (2H， t)， 4.23 (2H， s， keto form) 6.85 (1H, s， enol form) 7.35-7. 50 (4H， m), 7.88 (2H, d)， 8.33 (1H, d) ， 8.83 (1H， t) ， 9.00 (2H， br) ， 9.25 (2H, Br) ， 9.75 (1H， enol, s)
実施例 8 1
3 - [4—アミジノ一 2— [2— [4一 （4—ピペリジルメチル） ベンゾィルァ ミノ] エトキシ] フヱニル] 一 2—ォキソ一プロピオン酸 二トリフルォロ酢酸 塩の合成
工程 1
2—ァセチルアミノー 3— [4—シァノ一 2— [2— [4— [ (l _ tーブトキ シカルボ二ルー 4—ピペリジル） メチル] ベンゾィルァミノ] エトキシ] フエ二 ノレ] ーァクリル酸メチルの合成 4一 [ (l _ t一ブトキシカルポニルピぺリジ ン一 4一ィル） メチル] 安息香酸メチル 6 0 Omg (1. 8 0mmo l) に 1規 定水酸化ナトリウム 4m l、 エタノール 6mlを加え、 1 8時間撹拌した。 反応 液を 1規定塩酸で酸性にした後、 酢酸ェチルで抽出した。 無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 溶媒を留去して得られた残留物にジクロロメタン 1 0mlに溶解させ 、 トリェチルァミン 1. 2 5ml (9. 0 6mmo l) 、 1一 （3—ジメチルァ ミノプロピル） 一 3—ェチルカルボジィミ ド塩酸塩 3 7 8 mg ( 1. 9 8 mmo 1 ) 、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 2 6 7 m g ( 1. 9 8 mm o 1 ) 、 3 ― (2—アミノエトキシ） 一 4—ョ一ドベンゾニトリル塩酸塩 2 0 2 mg (1. 0 2 mmo 1) を加え、 2 0時間撹拌した。 反応液を水で希釈し、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を水、 1規定水酸化ナトリウム、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去して得られた残留物をァセトニトリル 1 0m lに溶解させ、 メチル一 2—ァセタミ ドアクリラート 4 7 8 mg (3. 3 4 mmo 1) 、 酢酸パラジウム （I I) 4 1mg (0. 1 7mmo l) 、 トリス (2—メチルフヱニル） ホスフィン 3 5 5 mg (1. 1 7mmo l ) 、 トリブチ ルァミン 6 1 8 m g (3. 3 4 mmo 1 ) を加え 1 8時間加熱還流した。 溶媒留 去後、 反応液を水に希釈した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 1規定水 酸化ナトリウム、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶 媒を留去して得られた残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し、 表題化合物を得た。
収量 5 3 0 mg (0. 8 5 mmo 1 ) 収率 5 1%
H-NMR (CDC13) δ 1.04— 1.17 (2H， m) ， 1.42 (9H, s) ， 1.58—
1.77 (3H, m) ， 1.98 (3H， s) ， 2.54 (2H, d) ， 2.73-2.89 (2H, m) ， 3.78 (3H, s) ， 3.89 (2H， dt) ， 3.96— 4.08 (2H, m) ， 4.31
(2H， t) ， 6.95-7.03 (1H， m) ， 7.11 (2H， d) ， 7.12-7.19 (2H, m) ， 7.23-7.27 (1H, m) ， 7.29-7.34 (1H， m) ， 7.43 (1H, br) ，
7.63 (2H， d)
工程 2
3— [4—アミジノ一 2— [2 - [4一 （4—ピペリジルメチル） ベンゾィルァ ミノ] エトキシ] フヱニル] — 2—ォキソ一プロピオン酸 二トリフルォロ酢酸 塩の合成 2—ァセチルァミノ一 3— [4—シァノ一 2— [2 - [4 - [ (l— t—ブト キシカルボ二ルー 4ーピペリジル） メチル] ベンゾィルァミノ] エトキン] フエ ニル] アクリル酸メチル 5 3 Omg (0. 8 5mmo 1 ) を出発原料として、 実 施例 8 0の工程 3と同様の操作に従って表題化合物を得た。
収量 1 5 0mg (0. 2 2 mmo 1 ) 収率 2 5%
MS (ESI, m/z) 467 (MHO
H-NMR (DMS0-d6) (51.23— 1.40 (2H, m) ， 1.62-1.73 (2H, m) ，
1.76-1.90 (1H, m)， 2.59 (2H, d)， 2.72-2.91 (2H, m), 3.17-3.30 (2H, m ) , 3.68 (2H， dt) ， 4.21 (2H, s， keto form) ， 4.29 (2H, t), 6.82 (1H， s， enol form) ， 7.27 (2H, d)， 7.34-7.49 (2H, m), 7.80 (2H， d)， 8.34 (1H， d)， 8.66-8.74 (1H, m), 9.12 (2H, br) ， 9.25 (2H, br) ， 9.78 (1H， br ， enol form)
実施例 8 2
3— [4—アミジノ一 2— [2 - [4— (ピロリジン一 1一ィル） ベンゾィルァ ミノ] エトキシ] フヱニル] — 2 _ォキソ一プロピオン酸 トリフルォロ齚酸塩 の合成
工程 1
2—ァセチルァミノ一 3 _ [4—シァノ一2— [2 - [4— (ピロリジン一 1一 ィル） ベンゾィルァミノ] エトキシ] フヱニル] アクリル酸メチルの合成
4一 （ピロリジン一 1—ィル） 安息香酸 40 Omg (2. 0 9 mmo 1) をジ クロロメタン 1 0 m 1に溶解させ、 トリェチルァミン 1. 2 5m l (9. 0 6m mo 1 ) 、 1— (3—ジメチルァミノプロピル） ― 3—ェチルカルボジィミ ド塩 酸塩 4 3 9mg (2. 3 0mmo l ) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール 3 1
Omg (2. 3 Ommo 1 ) 、 3— ( 2—アミノエトキシ） 一 4一ョードベンゾ 二トリル塩酸塩 6 3 6mg (2. 0 9 mmo 1 ) を加え、 1 9時間撹拌した。 反 応液を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 1規定水酸化ナトリウ ム、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去して 得られた残留物をァセトニトリル 1 5m lに溶解させ、 メチル一 2—ァセタミ ド ァクリラ一ト 5 0 3mg (3. 5 1 mmo l) 、 酢酸パラジウム （I I) 4 3m g (0. 1 8mmo 1) 、 卜リス （2—メチルフエニル） ホスフィ ン 3 7 5 mg ( 1. 2 3 mm 0 1 ) 、 トリブチルァミ ン 6 4 9mg (3. 5 1 mm o l) を加 え 1 8時間加熱還流した。 溶媒留去後、 反応液を水に希釈した後、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を水、 1規定水酸化ナトリウム、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無 水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 溶媒を留去して得られた残留物をシリ力ゲル力ラ ムクロマトグラフィーで精製し、 表題化合物を得た。
収量 6 5 0 mg (l. 3 7mmo 1 ) 収率 7 8%
H-NMR (CDC13) δ 1.92-2.10 (7Η, m) ， 3.11—3.28 (3H， m) ，
3.74-3.83 (5H, m) ， 4.24 (2H， t) ， 6.45 (2H， d) ， 6.65— 6.73
(1H， m) ， 7.18 (1H， d) , 7.24 (1H， br) ， 7.31-7.42 (2H， m) ，
7.61 (2H, d)
工程 2
3— [4—アミジノー 2— [2 - [4— (ピロリジン一 1—ィル） ベンゾィルァ ミノ] エトキシ] フエニル] 一 2—ォキソ一プロピオン酸 トリフルォロ酢酸塩 の合成
2—ァセチルァミノ一 3— [4—シァノー 2— [2 - [4 - (ピロリジン一 1 —ィル） ベンゾィルァミノ] エトキシ] フエニル] アタリノレ酸メチル 6 5 0 mg ( 1. 3 7mmo 1) を実施例 8 0工程 3と同様の操作に従って表題化合物を得 ナ /- o
収量 1 3 0 m g ( 0. 2 4 mm o 1 ) 収率 1 7 %
MS (ESI, m/z) 439 (MH+) H-NMR (DMS0-d6) 51.88-2.04 (4H， m) ， 3.23-3.35 (4H, m) ，
3.67 (2H, dt) ， 4.21 (2H, s, keto form) ， 4.23 (2H, t)， 6.52 (2H, d) , 6.82 (1H， s， enol form) ， 7.31-7.52 (2H， m), 7.72 (2H, d)， 8.27-8.39 ( 2H， m)， 9.00 (2H， br) ， 9.26 (2H， br) ， 9.78 (1H， br, enol form) 実施例 8 3
(4 S) — 4一 （4一アミジノベンゾィルァミノ） 一 5— （3—アミジノフエノ キシ） ペンタン酸 二トリフルォロ酢酸塩および
(4 S) — 4一 （4一アミジノベンゾィルァミノ） 一 5— (3—アミジノフエ ノキシ） ペンタン酸ェチル 二トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 1
(4 S) — 4一 t一ブトキシカルボニルアミノー 5 _ (3—シァノフエノキシ） ペンタン酸べンジルの合成
N— t—ブトキシカルボ二ルー L—グルタミン酸ー 7—ベンジルエステル 6.
7 5 g (2 0. Ommo 1 ) を出発原料とし実施例 5 1工程 1と同様の操作に従 い表題化合物を得た。
収量 6. 9 0 g (1 6. 3 mm 0 1 ) 収率 8 1 %
H-NMR (CDC13) δ 1.44 (9H， s) ， 1.69 (2H, br) ， 2.02 (2H, br
) , 3.98 (2Η， br) ， 4.83 (1Η, br) ， 5.11 (2H, s) ， 7.04-7.16 (
4H， m) ， 7.24-7.40 (5H， m)
工程 2
(4 S) — 4— (4—シァノベンゾィルァミノ） 一 5— (3—シァノフエノキシ
) ペンタン酸ベンジルの合成
(4 S) ー 4— t—ブトキシカルボニルァミノ一 5— (3—シァノフエノキシ
) ペンタン酸べンジル 6. 9 0 g (1 6. 3mmo 1 ) を出発原料とし、 実施例
5 1工程 2と同様の操作に従い表題化合物を得た。 収量 3. 5 6 g (7. 8 5 mmo 1 ) 収率 4 8 %
H-NMR (CDC13) δ 2.10-2.28 (2H, m) ， 2， 54 (1H, ddd) ， 2.69
(1H, ddd) ， 4.10 (1H, dd) ， 4.18 (1H， dd) ， 4.48 (1H, br) ， 5. 12 (2H, s) ， 7.00 (1H, br) , 7.14-7.19 (2H， m) ， 7.24-7.41 ( 7H， m) ， 7.72 (2H， d) ， 7.87 (2H， d)
工程 3
(4 S) 一 4— (4—アミ ジノベンゾィルァミノ） 一 5— (3—アミジノフエノ キシ） ペンタン酸ェチル 二トリフルォロ酢酸塩の合成
(4 S) ー 4一 （4—シァノベンゾィルァミノ） 一 5— (3—シァノフエノキ シ） ペンタン酸べンジル 3. 5 6 g (7. 8 5 mmo 1 ) を出発原料とし、 実施 例 5 1工程 3と同様の操作に従い表題化合物を得た。
収量 2. 1 9 g (3. 3 5 mmo 1 ) 収率 4 3 %
MS (ESI, m/z) 426 (MHI)
H-NMR (D S0-d6) δ 1.15 (3H， t) ， 1.88-1.98 (1H, m) ， 2.01- 2.11 (1H， m) ， 2.45 (2H, ddd) ， 4.03 (2H, q) ， 4.11 (1H, dd)
， 4.19 (1H， dd) ， 4.38 (1H, br) ， 7.34 (1H, d) ， 7.39 (1H, d) ， 7.40 (1H, s) ， 7.54 (1H, dd) ， 7.91 (2H, d) ， 8.05 (2H, d)
， 8.66 (1H, d) ， 9.17 (2H， s) ， 9.29 (4H, s) ， 9.42 (2H, s) 工程 4
(4 S) — 4— (4—アミジノベンゾィルァミノ） 一 5— (3—アミ ジノフエノ キシ） ペンタン酸 二トリフルォロ酢酸塩の合成
(4 S) — 4— (4—アミ ジノベンゾィルァミノ） 一 5— (3—アミジノフエ ノキシ） ペンタン酸ェチル 二トリフルォロ酢酸塩 1. 5 7 g (2. 4 0 mmo
1 ) を出発原料とし、 実施例 5 1工程 4と同様の操作に従い表題化合物を得た。 収量 4 2 4 mg ( 0. 6 7 7 mmo 1 ) 収率 2 8%
MS (ESI, m/z) 398 (MH+)
H-NMR (DMSO-d6) δ 1.84-1.96 (1H, m) ， 1.98-2.10 (1H, m) ， 2.37 (2H, ddd) ， 4.11 (1H， dd) ， 4.20 (1H， dd) ， 4.38 (1H, br
) , 7.33 (1Η， d) 7.39 (1H, d) , 7.40 (1H, s) ， 7.91 (2H, d ) , 8.05 (2Η， d) 8.65 (1H， d) ， 9.18 (2H, s) ， 9.26 (2H， s ) , 9.29 (2Η， s) 9.41 (2H， s)
実施例 8 4
(4 R) — 4— (4一力ルバモイルペンゾィルァミノ） 5— (3—アミジノフ エノキシ） ペンタン酸 二トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 1
(4 R) 一 4— t—ブトキシカルボニルアミノー 5— (3—シァノフエノキシ） ペン夕ン酸ベンジルの合成
N- tーブトキシカルボ二ルー D—グルタミン酸一ァ一ベンジルエステル 3. 3 7 g (1 0. Ommo 1) を出発原料とし、 実施例 5 1工程 1と同様の操作に 従い表題化合物を得た。
収量 3. 2 0 g (7. 5 4mmo 1 ) 収率 7 5%
H-NMR (CDC13) δ 1.44 (9H， s) ， 1.69 (2H， br) ， 2.02 (2H, br
) , 3.98 (2H， br) ， 4.83 (1H， br) ， 5.11 (2H， s) ， 7.04—7.16 (
4H， m) ， 7.24-7.40 (5H， m)
工程 2
(4 R) 一 4— (4—シァノベンゾィルァミノ） 一 5— (3—シァノフエノキシ
) ペンタン酸ベンジルの合成
(4 R) 一 4— t—ブトキシカルボニルァミノ一 5— (3—シァノフエノキシ ) ペンタン酸べンジル 3. 2 0 g (7. 5 4 mmo 1 ) を出発原料とし、 実施例
5 1工程 2と同様の操作に従い表題化合物を得た。
収量 2. 1 6 g (4. 7 6 mmo 1 ) 収率 6 3%
H-NMR (CDC13) δ 2.10-2.28 (2H， m) , 2， 54 (1H， ddd) ， 2.69
(1H， ddd) ， 4.10 (1H, dd) , 4.18 (1H， dd) ， 4.48 (1H, br) ， 5. 12 (2H， s) ， 7.00 (1H, br) ， 7.14— 7.19 (2H, m) ， 7.24-7.41 ( 7H， m) ， 7.72 (2H, d) ， 7.87 (2H, d)
工程 3
(4 R) — 4一 （4一力ルバモイルペンゾィルァミノ） 一 5— (3—アミジノフ ヱノキシ） ペンタン酸 二トリフルォロ酢酸塩の合成
(4 R) —4— (4—シァノベンゾィルァミノ） 一 5— (3—シァノフエノキ シ） ペンタン酸ベンジルを出発原料とし、 実施例 6 0工程 2と同様の操作に従い 表題化合物を得た。
MS (ESI, m/z) 399 (MH+)
H-NMR (D S0-d6) δ 1.90 (1H, br) ， 2.01 (1H， br) ， 2.36 (2H, br) ， 4.08 (1H， dd) ， 4.17 (1H, dd) ， 4.36 (1H, br) ， 7.35 (1H, d) , 7.39 (1H, d) ， 7.41 (1H, s) ， 7.53 (1H, t) ， 7.92 (2H，
d) ， 7.96 (2H， d) ， 8.08 (2H， br) ， 8.50 (1H, d) ， 9.14 (2H，
br) ， 9.27 (2H, br)
実施例 8 5
N- [2 - (3—アミジノフエノキシ） ェチル] —N—ベンジル一 4一 （1ーァ セトイミ ドイルピぺリジン一 4—ィル） ォキシベンズアミ ド 二トリフルォロ酢 酸塩の合成
N- [2 - (3—アミジノフエノキシ） ェチル] —N—ベンジル一 4— (ピぺ リジン一 4一ィル） ォキシベンズァミ ド 二トリフルォロ酢酸塩 2 3 0 mg (0 . 3 4 mmo 1 ) をエタノール 3 m 1 に溶解し、 トリェチルァミ ン 0. 2 5 m l
( 1. 7 4 mmo l ) 、 ェチル ァセ卜イ ミダート塩酸塩 8 7 m g ( 0. 7 1 m mo 1 ) を加え室温で 6時間撹拌した。 溶媒を留去して得られた残留物をォクタ ドデシル基化学結合型シリ力ゲルを充塡剤とする逆相高速液体クロマトグラフィ —に付し、 トリフルォロ酢酸を 0. 1 %含有する （v/v) 水とァセトニトリル の混合溶媒で溶出し、 目的物のフラクションを凍結乾燥することにより、 表題化 合物を得た。
収量 1 9 6 m g ( 0. 2 6 9 mmo 1 ) 収率 8 1 %
MS (ESI, m/z) 473 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) δ 1.65— 1.80 (2H, m) ， 2.00-2.10 (2H, m)
， 2.31 (3H, s) ， 3.52 (2H, t) ， 3.57-3.80 (3H, m) ， 4.12— 4.30
(2H， m) ， 4.60— 4.80 (4H， m) ， 7.01 (2H， d) ， 7.20-7.40 (10 H, m) , 7.50 (1H, t) ， 8.62 (1H, s) ， 9.17 (1H, s) , 9, 32 (4H ， brs)
実施例 8 6
N- [ ( 1 R) 一 1—ベンジル一 2— (3—アミジノフエノキシ） ェチル] 一 4
- (ピロリジン— 1 一ィル） ベンズアミ ド 二トリフルォロ酢酸塩の合成
D—フヱニルァラニンメチルエステル 塩酸塩を実施例 7 1工程 2と同様にし て （2 R) - 2 - ( t—ブトキシカルボニルァミノ） 一 3—フヱニルプロピオン 酸メチルを得た。 これを実施例 7 1工程 4と同様にして （1 R) — 1一べンジル 一 2—ヒドロキシェチルカルバミン酸 t—ブチルとし、 実施例 7 1工程 5、 工程
6と同様にして （ 1 R) — 1一べンジルー 2 - (3—シァノフエノキシ） ェチル 力ルバミン酸 t—ブチルを得た。 この （1 R) — 1—ベンジルー 2— （3—シァ ノフエノキシ） ェチルカルバミ ン酸 t一ブチル 1. 5 5 g (4. 4 0 mmo 1 ) を用い実施例 5 9と同様の操作を行い表題化合物を得た。 収量 5 6 8 mg (l. 0 2 mmo 1 ) 収率 2 3. 2 %
MS (ESI, m/z) 443 (MHO
H-NMR (DMS0-d6) <5 1.82-2.01 (4H， m) ，2.92— 3.10 (2H, m) ,3.18- 3.37 (4H，m) ，4.05 (1H， dd) ，4.19 (1H， dd) ，4.42— 4.57 (1H, m) ,6,53 ( 2H, d) ,7.15 -7.42 (8H, m) ，7.55 (1H, dd) ，7.67 (2H， d) ，8.08 (1H, d) ，9 .22 (2H, brs) ，9.27 (2H, brs)
実施例 8 7
N- [ ( 1 R) 一 2— （3—アミジノフエノキシ） 一 1— (4ーヒドロキシベン ジル） ェチル] 一 4一アミジノベンズアミ ド 二トリフルォロ酢酸塩の合成 工程 1
(2 R) — 2— （t一ブトキシカルボニル） アミノー 2— [4 - (エトキシカル ボニルォキシ） ベンジル] エタノールの合成
D—チロシン 3. 5 g (1 9. 3 mmo 1) を出発原料とし、 ジ一 t—ブチ ルジカーボネートにより t一ブトキシカルボニル化して （2 R) - 2 - (t—ブ トキシカルボニル） アミノー 3— [4—ヒドロキシフヱニル] プロピオン酸とし た後、 クロ口蟻酸ェチル、 ジイソプロピルェチルァミンを用いて混合酸無水物と したのち水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元して表題化合物を得た。 収量 5 . 7 2 g
H-NMR (CDC13) δ 1.38 (3Η, t) , 1.42 (9H， s) ,2.83 (2H, d) ，3.58 ( lH，dd) ,3.65 (1H, dd) ,3.78-3.88 (1H, m) ，4.28 (2H, q) ，4.73 (1H, d) ,7.11 (2H，d) ，7.22 (2H, d)
工程 2
N— [ ( 1 R) — 2— (3—アミジノフエノキシ） 一 1— (4ーヒドロキシベン ジル） ェチル] 一 4一アミジノベンズァミ ド 二トリフルォロ酢酸塩の合成 工程 1で得られた粗製物 （2 R) - 2 - (t—ブトキシカルボニル） アミノー 2— [4— （エトキシカルボニルォキシ） ベンジル] エタノール 5. 7 2 gを用 い実施例 7 1工程 5、 工程 6と同様の操作を行い （ 1 R) — 1— [4 - (ェトキ シカルボニルォキシ） ベンジル] — 2— (3—シァノフヱノキシ） ェチルカルバ ミン酸 t一ブチルを得た。 これを実施例 5 1工程 2と同様にし続いて実施例 1ェ 程 6と同様にして表題化合物を得た。
収量 1 6. 5 mg
MS (ESI, m/z) 432 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) δ 2.83 (1H, dd) ，2.97 (1H, dd) ,4.10-4.23 (2H ,m) ,4.43-4.57 (1H， m) ，6.63 (2H， d) ,7.10 (2H， d) ， 7.28 (1H, dd) ,7.3 6-7.41 (2H, m) ，7.58 (1H, dd) ,7.90 (2H， d) ,8.01 (2H， d) ，8.75 (1H, d ) ，9.25 (2H, s) ,9.31 (2H, s) ，9.38 (2H， s) ，9.41 (2H， s)
実施例 8 8
N- [ ( 1 R) 一 1— (4ーョ一ドベンジル） 一 2— (3—アミジノフエノキシ ) ェチル] —4—アミジノベンズアミ ド 二トリフルォロ酢酸塩および
4一 [ (2 R) — 2— （4一アミジノベンゾィルァミノ） 一 3— (3—アミジ ノフヱノキシ） プロピル] 安息香酸メチル 二トリフルォロ酢酸塩の合成 工程 1
D— 4—ョードフヱ二ルァラニンの合成
D—フエ二ルァラニン 2 0 g (1 2 l mmo 1) 、 濃硫酸 1 4. 5 m 1、 酢酸
1 1 0m 1中によう素 1 2. 3 g (4 8mmo 1) 、 よう素酸ナトリウム 5. 1 g (2 4mmo 1) を加え 2 4時間撹拌した。 冷却後、 過よう素酸ナトリウム 0
. 5 gを加え、 3 5 °Cで溶媒を減圧留去した。 水を加えジクロロメタンにて 2回 洗浄した。 水槽を 1規定水酸化ナトリウムで中和し、 冷却後、 沈殿を濾過し水、 エタノールで洗浄し、 粗製物を得た。
収量 3 0 g (1 03mmo l ) 収率 8 5% 工程 2
(2 R) — 2— t—ブトキシカルボニルアミノー 3— (4—ョードフヱニル） プ 口ピオン酸メチルの合成
氷冷下、 メタノール 3 m 1に塩化チォニル 1 7m l ( 2 3 0 mmo 1 ) を加え た後、 D— 4—ョ一ドフヱ二ルァラニン 2 2. 2 g (7 6. 3mmo l ) を加 え 2時間加熱還流した。 溶媒を留去して得られた残留物に N—メチルモルホリン 1 5m l ( 1 3 7 mmo 1 ) 、 ジー t一ブチルカルボネ一ト 1 2 g (5 5 mmo 1 ) 、 ジクロロメタン 1 0 0 m 1を加え 1 9時間撹拌した。 反応液を水で希釈し 、 ジクロロメタンにて抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和 食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して得ら れた残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し、 表題化合物を得た o
収量 1 2. 2 g (3 5. 8 mmo 1 ) 収率 4 7 %
H-NMR (CDC13) δ 1.42 (9Η, s) ， 2.83— 3.18 (2H, m) , 3.71 (
3Η, s) ， 4.43-4.60 (2H， m) ， 4.84— 5.06 (1H， m) ， 6.85 (2H， d
) , 7.60 (2H, d)
工程 3
[ ( 1 R) — 2—クロロー 1— (4—ョ一ドベンジル） ェチル] カルバミ ン酸 t 一ブチルの合成 （ 2 R) _ t—ブトキシカルボニルァミノー 3— （4一ョ一ド フエニル） プロピオン酸メチル 6. 2 g ( 1 8 mmo 1 ) にメタノール 2 5ml
、 テトラヒドロフラン 2 5m lを加え、 氷冷下、 水素化ホウ素ナトリウム 3. 4
4 g (9 1 mmo 1 ) を加え 1 7時間撹拌した。 1規定塩酸に反応液をゆつくり あけ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 1規定塩酸、 1規定水酸化ナトリウ ム、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去して 得られた残留物にジクロロメタン 5 0m 1を加え、 氷冷下、 トリェチルァミン 5 . 0 2m l (3 6 mm o l ) 、 メタンスルホニルクロライ ド 3. 0 9 g (2 7 m mo 1 ) を加え 3 0分撹拌後、 室温に戻して 1 5時間撹拌した。 反応液を水で希 釈し、 ジクロロメタンにて抽出した。 有機層を 1規定塩酸、 1規定水酸化ナトリ ゥム、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留 去して得られた残留物にジメチルホルムアミ ド 4 0m 1、 塩化リチウム 3. 8 5 g (9 l mmo 1) を加え 5 0 °Cで 1 9時間撹拌した。 反応液を水で希釈し、 酢 酸ェチルにて抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 溶媒を留去して 得られた残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し、 表題化合物を ί守 "こ。
収量 3. 4 g (8. 6mmo 1 ) 収率 4 7%
H— NMR (CDC13) 6 1.43 (9H, s) ， 2.80— 2.93 (2H， m) , 3.48 (
1Η， dd) ， 3.62 (1Η， dd) ， 4.00— 4.18 (1H, m) ， 7.00 (2H, d) ， 7.
63 (2H, d)
工程 4
[ ( 1 R) — 2— (3—シァノフエノキシ） 一 1一 （4—ョ一ドベンジル） ェチ ノレ] 力ルバミ ン酸 t—ブチルの合成
[ ( 1 R) 一 2—クロロー 1— (4ーョ一ドベンジル） ェチル] カルバミ ン酸 t—ブチル 1. 6 g (0. 6 0 mmo 1 ) 、 ジメチルホルムアミ ド 2 5 m 1に、
3—シァノフエノール 7 2 4 mg (6. 0 8 mm o 1 ) 、 炭酸カリウム 1. 1 2 g (8. 1 mmo 1 ) を加え Ί 0 °Cで 5 5時間撹拌した。 反応液を水で希釈し、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 溶媒を留去し て得られた残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し、 表題化合物 を得た。 収量 1. 4 4 g ( 3. 0 1 mmo 1 ) 収率 7 4 %
H-NMR (CDC13) 6 1.43 (9H， s) ， 2.93 (2H， d) ， 3.84— 3.94 (
2H, m) , 4.73-4.89 (1H, m) ， 6.94 (2H， d) , 7.09 (2H, d) ， 7. 13 (1H, d) ， 7.38 (1H， dd) ， 7.60 (211, d)
工程 5
N- [ ( 1 R) — 2— (3—シァノフエノキシ） 一 1一 （4ーョ一ドベンジル） ェチル] 一 4—シァノベンズアミ ドの合成
[ ( 1 R) - 2 - (3—シァノフエノキシ） 一 1— (4—ョ一ドベンジル） ェ チル] 力ルバミ ン酸 t一ブチル 1. 4 4 g (3. 0 1 mmo 1 ) を 4規定塩酸ジ ォキサン 5m l、 ジォキサン 2. 5m lに溶解させ、 1 5時間撹拌した。 溶媒を 減圧留去し残留物をジクロロメタン 1 0m lに溶解させ、 4一シァノ安息香酸 4
8 8 mg (3. 3mmo l) 、 トリェチルァミ ン 1. 3m l (9. 3 mmo 1 ) 、 1一 （3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミ ド塩酸塩 6 3
3mg (1. 5mmo l) 、 1ーヒ ドロキシベンゾトリアゾ一ル 44 5 m g ( 3 . 3 mmo 1) を加え、 1 6時間撹拌した。 反応液を水で希釈し、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を水、 1規定水酸化ナトリウム、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無 水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 溶媒を留去して得られた残留物をシリ力ゲル力ラ ムクロマトグラフィーで精製し、 表題化合物を得た。
収量 1. 5 1 g ( 3. 0 0 mmo 1 ) 収率 9 9 %
H-NMR (CDC13) δ 3.03-3.17 (2H， m) ， 3.97-4.18 (2H， m) ，
4.62-4.77 (1H, m) ， 7.00 (2H， d) ， 7.18 (2H, dd) ， 7.30 (1H, dd) ， 7.41 (1H， dd) ， 7.61 (2H, d) ， 7.77 (2H， d) ， 7.83 (2H, d)
工程 6
N- [ (1 R) — 1一 （4ーョ一ドベンジル） 一2— (3—アミジノフエノキン
) ェチル] _ 4 _アミジノベンズアミ ド 二トリフルォロ酢酸塩および
4一 [ (2 R) — 2— (4—アミジノベンゾィルァミノ） 一 3— (3—アミジ ノフヱノキシ） プロピル] 安息香酸メチル 二トリフルォロ酢酸塩の合成 N- [ ( 1 R) 一 2— （3—シァノフヱノキシ） 一 1 一 （4—ョ一ドベンジル） ェチル] 一 4—シァノベンズアミ ドを出発原料とし実施例 3 9工程 1と同様にし てカルボ二ル化を行った後、 実施例 1工程 6と同様にして表題化合物を得た。
4—アミ ジノー N— [ (2 R) — （3—アミジノフエノキシ） 一 1 一 （ョ一ドべ ンジル） ェチル] ベンズアミ ド 二トリフルォロ酢酸塩
収量 8 mg (0. 0 1 5 mmo 1 ) 収率 1 %
MS (ESI, m/z) 543 (MH
H-NMR (DMS0-d6) 6 2.86-3.12 (2H, m) ， 4.13-4.27 (2H, m)
， 4.48-4.62 (1H， m) , 7.12 (2H， d) ， 7.30-7.45 (3H， m) ， 7.54
(1H, dd) ， 7.62 (2H， d) ， 7.88 (2H， d) ， 7.96 (2H， d) ， 8.78 (1H, d) ， 9.12 (2H， br) ， 9.22 (2H, br) ， 9.28 (2H， br) 9.39 (2H, br)
4— [ (2 R) 一 （4—アミジノベンゾィルァミノ） 一 3— (3—アミジノフエ ノキシ） 一 2—プロピル] 安息香酸メチル 二トリフノレオ口酢酸塩
収量 4 7 mg (0. 0 6 7 mmo 1 ) 収率 7 %
MS (ESI, m/z) 474 (MHI)
H-NMR (DMS0-d6) δ 3.02-3.25 (2H, m) ， 3.81 (3H， s) ， 4.17 — 4.28 (2H， m) ， 4.55-4.71 (1H, m) ， 7.32-7.50 (2H, m) ， 7.55
(1H, dd) ， 7.87 (4H， dd) ， 7.95 (2H， d) ， 8.80 (1H, d) ， 9.10 (2H， br) ， 9.20 (2H， br) ， 9.28 (2H, br) 9.38 (2H, br)
実施例 8 9
N- [ (1 R) - 2 - (3—アミジノフエノキシ） 一 1— (3—インドリルメチ ノレ） ェチル] 一 4—アミジノベンズアミ ド 二トリフルォロ酢酸塩の合成
D— トリブトファンメチルエステル 塩酸塩 5. 0 9 g (2 0. 0 mmo 1 ) を出発原料とし中間体を精製することなく実施例 8 6と同様に処理し、 表題化合 物を得た。 ただし、 4一 （ピロリジン— 1一ィル） 安息香酸の代わりに 4ーシァ ノ安息香酸を用いた。
収量 2 0 9 mg ( 0. 3 0 6 mmo 1 ) 収率 1. 5%
MS (ESI, m/z) 455 (MH+)
H-NMR (D S0-d6) δ 3.02-3.12 (2H， m) , 4.20-4.35 (2H， m) ， 4.60-4.88 (2H, m) ， 6.95-7.66 (13H, m) ， 7.85 (2H, d) ， 8.
03 (2H, d) , 8.81 (1H, d) ， 9.07-9.41 (8H， m) ， 10.81 (1H, s) 実施例 9 0
4一 [ (2 R) 一 2— （4—アミジノベンゾィルァミノ） 一 3— （3—アミジノ フヱノキシ） プロピル] 安息香酸 二トリフノレオ口酢酸塩の合成
4 - [ (2 R) - 2 - (4一アミジノベンゾィルァミノ） 一 3— （3—アミジ ノフヱノキシ） プロピル] 安息香酸メチル 二トリフルォロ酢酸塩 8mg (0.
0 1 1 mmo 1 ) に濃塩酸を 5 m 1加え、 6 0 °Cで 1 9時間撹拌した。 溶媒を留 去して得られた残留物をォクタドデシル基化学結合型シリカゲルを充塡剤とする 逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、 トリフルォロ酢酸を 0. 1 %含有する
(v/v) 水とァセトニトリルの混合溶媒で溶出し、 目的物のフラクションを凍 結乾燥することにより表題化合物を得た。
収量 6mg (0. 0 0 9 mmo 1 ) 収率 8 0%
MS (FAB, m/z) 460 (MH+)
H-NMR (D S0-d6) δ 3.00-3.24 (2H， m) ， 4.46-4.26 (2H, m) ， 4.58-4.68 (1H, m) ， 7.33-7.48 (2H, m) ， 7.55 (1H, dd) ， 7.84 (2H， d) ， 7.87 (2H， d) ， 7.94 (2H, d) ， 8.79 (1H, d) ， 9.08 (2H， br) ， 9.18 (2H, br) ， 9. 8 (2H， br) 9.37 (2H， br)
実施例 9 1 (2 S) 一 2— (4—アミ ジノベンゾィルァミノ） 一 4— (3—アミジノフエノ キシ） ブタン酸 二トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 1
(2 S) 一 2— t—ブトキシカルボニルァミノ一 4一 （3—シァノフエノキシ） ブタン酸ベンジルの合成
N- t一ブトキシカルボ二ルー Lーァスパラギン酸一 α—ベンジルエステル 3 . 2 3 g (1 0. 0mmo l ) 、 トリェチルァミ ンし 3 9m l (1 0. 0 mm o l) をテトラヒ ドロフラン 5 Om lに溶解し、 氷冷下クロロギ酸ェチル 0. 9 6m l (1 0. Ommo 1) を加え 2 0分間撹拌した。 生じた析出物を吸引濾過 により除去し、 濾液に氷 3 g、 水素化ホウ素ナトリウム 3 8 0mg (1 0. 0m mo 1) を氷冷下加え 1. 5時間撹拌した。 ここに 1規定塩化水素水溶液を 5 0 m 1を加え室温で更に 1時間撹拌した。 酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従って 処理し油状残渣を得た。 こうして得られた油状残渣をテトラヒドロフラン 3 0m 1に溶解し、 3—シァノフエノール 7 3 7 mg (6. 1 8mmo l) 、 トリフエ ニルホスフィン 1. 7 7 g (6. 7 4 mmo 1 ) 、 ァゾジカルボン酸ジェチル （ 4 0 %トルェン溶液） 2. 7 0 g (6. 1 8 mm 0 1 ) を加え室温で一晩撹拌し た。 溶媒を留去して得られた残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精 製し表題化合物を得た。
収量 1. 1 2 g ( 2. 7 3 mmo 1 ) 収率 2 7 %
H-NMR (CDC13) δ 1.40 (9H， s)， 2.30 (2H， br), 4.05 (2H, t)， 4.58 (1H, br ), 5. 0 (2H, t)， 5.70 (1H, br), 7.0-7.2 (4H， m), 7.3 (5H， s)
工程 2
(2 S) 一 2— （4—シァノベンゾィルァミノ） 一 4一 （3—シァノフエノキシ ) ブタン酸ベンジルの合成
(2 S) — 2— t—ブトキシカルボニルァミノ一 4— (3—シァノフエノキシ ) ブタン酸べンジル 1. 1 2 g (2. 7 3 mmo 1 ) を 4規定塩化水素のジォキ サン溶液 1 Om lに溶解し、 室温で 2時間撹拌した。 溶媒を留去し得られた油状 残渣をジクロロメタン 1 4m lに溶解し、 氷冷下 4一シァノ安息香酸 3 9 0 m g (2. 7 3 mmo 1 ) ^ HOB t 4 0 5 mg (3. 0 0mmo l) 、 トリェチル ァミ ン 0. 8 3m l (6. 0 0 mmo 1 ) , WS C. HC 1 5 7 5 mg (3. 0 Ommo 1 ) を順次加え、 室温で一晩撹拌した。 塩化メチレンを抽出溶媒とし常 法に従って処理し、 表題化合物を得た。
収量 9 0 0 mg (2. 0 5 mmo 1 ) 収率 7 5%
H-NMR (CDC13) δ 2.50 (2Η, br)， 4.10 (2H， t), 5.05 (1H, q), 5.20 (1H， d) ， 5.28 (1H， d), 6.9-7.3 (4H， m)， 7.36 (5H， s)， 7.72 (2H， d)， 7.89 (2H, d
)
工程 3
(2 S) - 2 - (4一アミジノベンゾィルァミノ） 一4— (3—アミジノフエノ キシ） ブタン酸 二トリフルォ口酢酸塩の合成
(2 S) 一 2— （4—シァノベンゾィルァミノ） 一4一 （3—シァノフエノキ シ） ブタン酸べンジル 9 0 0mg (2. 0 5 mmo 1 ) を塩化水素を 3 0 %含有 する （WZV) エタノール 2 0m lに加え、 室温で一晩撹拌した。 続いて溶媒を 減圧下留去した後、 室温でアンモニアを 1 0%含有する （w/v) エタノール溶 液 2 0m lに溶解して室温で一晩撹拌した。 溶媒を留去して得られた残留物を濃 塩酸 1 0m lに溶解し 4 0°Cで 4時間撹拌した。 塩化水素を留去し得られた残留 物をォクタドデシル基化学結合型シリカゲルを充塡剤とする逆相高速液体クロマ トグラフィ一に付し、 トリフルォロ酢酸を 0. 1 %含有する （vZv) 水とァセ トニトリルの混合溶媒で溶出し、 目的物のフラクションを凍結乾燥することによ り表題化合物を得た。
収量 3 6 4 mg ( 0. 5 9 6 mmo 1 ) 収率 2 9% MS (ESI, m/z) 384 ( H+)
H-NMR (DMSO-d6) δ 2.20 (2H， br), 4.20 (2H, br)， 4.70 (III, br), 7.30 (1H ， d)， 7.38 (1H， br), 7.93 (2H， d)， 8.08 (2H, d)， 9.02 (1H, d)， 9.20 (2H, s)， 9.30 (2H， s)， 9.34 (2H， s), 9.47 (2H， d).
実施例 9 2
(2 R) 一 2— (4—アミジノベンゾィルァミノ） 一4— (3—アミジノフエノ キシ） ブタン酸 二トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 1
(2 R) 一 2— t—ブトキシカルボニルアミノー 4— (3—シァノフエノキシ） ブタン酸ベンジルの合成
N— t—ブトキシカルボニルー D—ァスパラギン酸一 α—ベンジルエステル 5. 0 g (1 5. Ommo 1 ) を出発原料とし実施例 9 1の合成、 工程 1と同様にし て表題化合物を得た。
収量 3. 1 3 g (7. 6 3 mm o 1 ) 収率 5 1 %
H-NMR (CDC13) δ 1.40 (9H， s)， 2.30 (2Η， br), 4.05 (2Η， t)， 4.58 (1Η, br ), 5.20 (2H, t)， 5.70 (1H， br), 7.0-7.2 (4H， m), 7.3 (5H， s)
工程 2
(2 R) 一 2— （4一シァノベンゾィルァミノ） 一 4— (3—シァノフエノキシ ) ブタン酸ベンジルの合成
(2 R) — 2— t—ブトキシカルボニルァミノ一 4— (3—シァノフエノキシ ：) ブタン酸べンジル 3. 1 3 g (7. 6 3mmo 1 ) を出発原料とし実施例 9 1 の合成、 工程 2と同様にして表題化合物を得た。
収量 2. 1 9 g (6. 6 2mmo 1 ) 収率 8 7%
H-NMR (CDC13) δ 2.50 (2Η, br), 4.10 (2H, t), 5.05 (1H， q)， 5.20 (1H， d)
， 5.28 (1H, d)， 6.9-7.3 (4H， m), 7.36 (5H, s), 7.72 (2H， d)， 7.89 (2H, d )
工程 3
(2 R) - 2 - (4一アミジノベンゾィルァミノ） 一4一 （3—アミ ジノフエノ キシ） ブタン酸 二トリフルォロ酢酸塩の合成
(2 R) ー 2— （4—シァノベンゾィルァミノ） 一 4一 （3—シァノフエノキ シ） ブタン酸べンジル 2. 9 1 (6. 6 2 mmo 1 ) をを出発原料とし実施例
9 1の合成、 工程 3と同様にして表題化合物を得た。
収量 8 9 5mg (l. 4 6mmo l) 収率 2 2%
MS (ESI, m/z) 384 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) δ 2.20 (2H， br), 4.20 (2H, br)， 4.70 (1H, br), 7.30 (1H ， d), 7.38 (1H, br), 7.93 (2H， d)， 8.08 (2H, d)， 9.02 (1H, d), 9.20 (2H， s)， 9.30 (2H, s)， 9.34 (2H， s)， 9.47 (2H， d).
実施例 9 3
活性化血液凝固第 X因子阻害活性の測定
評価化合物の水溶液 1 0〃 1に p H 8. 4に調製した 1 0 0 mMトリス—塩酸 緩衝液 1 3 0 1を加え、 次いでヒト活性化血液凝固第 X因子 （ェンザィム リ サーチ （Enzyme Research) 社製） を p H 8. 4 トリスー塩酸緩衝液で 0. 5ュ ニッ ト Zmlに調製した溶液 1 0 β 1を加え、 室温で 1 0分間インキュベートし た。 次いで、 Ν—ベンゾィル一L—イソ口イシルー Lーグルタミルーグリシル一
L一アルギニル— Ρ—二トロアニリ ド塩酸塩 （ （株） ペプチド研究所製） を ρΗ
8. 4 トリス—塩酸緩衝液で 0. 8 mMに調製した溶液 5 0〃 1を加え、 吸光度 を測定し、 反応初速度を求めた。 評価化合物の溶液の代わりに p H 8. 4に調製 したトリス—塩酸緩衝液 1 0〃 1を加えたものをコントロールとした。 吸光度の 測定はマイクロプレート リーダ一 モデル 3550- UV (MICROPLATE READER Mode
1 3550- UV) (バイオ ラッ ド （BIO RAD) 社製） を用い、 4 0 5 nmの波長で 1 5秒間隔で 1 6分間測定した。 評価化合物無添加の時の活性化血液凝固第 X因 子の活性 （初速度） を 5 0 %阻害するときの評価化合物の濃度の負の対数値を求 め （p I C 5 0と略す） 、 活性化血液凝固第 X因子阻害活性の指標とした。 代表 的な化合物の活性化血液凝固第 X因子阻害活性を下記表一 1に示す。
実施例 9 4 ―
トロンビン阻害活性の測定
評価化合物の水溶液 1 0 1に p H 8 . 4に調製した 1 0 0 mMトリスー塩酸 緩衝液 1 3 0〃 1を加え、 次いでヒ卜のトロンビン （シグマ （S IGMA) 社製） を P H 8 . 4 トリスー塩酸緩衝液で 2ユニットノ m 1に調製した溶液 1 0 z 1を加 え、 室温で 1 0分間インキュベートした。 次いで、 D—フヱニルァラ二ルー L— ピペコリル一 L一アルギニル一 P—二トロアニリ ドニ塩酸塩 （第一化学薬品社製 、 S— 2 2 3 8 ) を p H 8 . 4 トリス—塩酸緩衝液で 0 . 4 mMに調製した溶液 5 0 1を加え、 吸光度を測定し、 反応初速度を求めた。 評価化合物の溶液の代 わりに P H 8 . 4に調製したトリス—塩酸緩衝液 1 0 n 1を加えたものをコント ロールとした。 吸光度の測定はマイクロプレート リーダ一 モデル 3550- UV ( ICROPLATE READER Model 3550- UV) (バイオ ラッド (B IO RAD)社製) を用い、 4 0 5 n mの波長で 1 5秒間隔で 1 6分間測定した。 評価化合物無添加の時のト ロンビンの活性 （初速度） を 5 0 %阻害するときの評価化合物の濃度の負の対数 値を求め （p I C 5 0と略す） 、 卜ロンビン阻害活性の指標とした。 代表的な化 合物のトロンビン阻害活性を下記表一 1に示す。 活性化血液凝固 トロンビン阻害 第 X因子阻害活 活性 （pIC5。） 1生ル し (pIC50ヽ) 実施例 1の化合物 6.4 3.4 実施例 3の化合物 7.6 3.6 実施例 7の化合物 7.1 3.6 実施例 9の化合物 7.7 4.3 実施例 1 0の化合物 7.0 3.9 実施例 1 4の化合物 7.3 4.7 実施例 1 8の化合物 7.3 4.4 実施例 2 4の化合物 6.5 3.2 実施例 4 3の化合物 6.6 4.3 実施例 5 4の化合物 7.3 4.6 実施例 5 6の化合物 7.8 ぐ 3.0 実施例 5 7の化合物 7.9 <3.0 実施例 5 8の化合物 7.6 <3.0 実施例 5 9の化合物 7.4 4.8 実施例 6 2の化合物 7.4 ぐ 3.3 実施例 6 4の化合物 7.2 3.6 実施例 6 7の化合物 6.5 3.5 実施例 6 9の化合物 6.6 4.5 実施例 7 3の化合物 8.1 3.9 実施例 7 4の化合物 7.6 ぐ 3.7 実施例 7 9の化合物 7.7 4.6 実施例 8 0の化合物 7.9 4.4 実施例 8 1の化合物 7.1 4.5 実施例 8 2の化合物 7.6 5.2 実施例 8 3の化合物 6.8 ぐ 3.0 実施例 9 0の化合物 7.4 <3.6 実施例 9 2の化合物 7.3 <3 ただし表中、 実施例 8 3の化合物は （ 4 S ) — 4 一 （ 4 一アミジノベンゾィル ァミノ） 一 5— （3—アミ ジノフヱノキシ） ペンタン酸 二トリフルォロ酢酸塩 を示す。
この結果より本発明のベンズアミジン誘導体は、 活性化血液凝固第 X因子に特 異的な高い阻害活性を示すことがわかる。
以下、 実施例で述べた本発明化合物の構造式を示す。
Figure imgf000179_0001
実施例 1の化合物
CFjCOOH
Figure imgf000179_0002
実施例 2の化合物
Figure imgf000179_0003
実施例 3の化合物
CRCOOH
Figure imgf000179_0004
実施例 4の化合物 2CF3COOH
H2N 、NH
Figure imgf000180_0001
実施例 6の化合物
Figure imgf000180_0002
実施例 7の化合物
Figure imgf000180_0003
実施例 8の化合物
L 78 P T/JP98/00176
Figure imgf000181_0001
実施例 9の化合物
Figure imgf000181_0002
実施例 1 0の化合物
CRCOOH
Figure imgf000181_0003
実施例 1 1の化合物
CFXOOH
Figure imgf000181_0004
実施例 1 2の化合物 CFXOOH
Figure imgf000182_0001
実施例 1 3の化合物
Figure imgf000182_0002
実施例 1 4の化合物
Figure imgf000182_0003
実施例 1 5の化合物
Figure imgf000182_0004
実施例 1 6の化合物
Figure imgf000183_0001
実施例 1 7の化合物
N
Figure imgf000183_0002
実施例 18の化合物
CF OOH
Figure imgf000183_0003
実施例 19の化合物
Figure imgf000183_0004
実施例 20の化合物
Figure imgf000184_0001
実施例 2 1の化合物
CRCOOH
Figure imgf000184_0002
実施例 22の化合物
CFXOOH
Figure imgf000184_0003
実施例 2 3の化合物
2CF OOH
Figure imgf000184_0004
実施例 2 4の化合物 CFXOOH
Figure imgf000185_0001
実施例 2 5の化合物
Figure imgf000185_0002
実施例 2 6の化合物
Figure imgf000185_0003
実施例 2 7の化合物
Figure imgf000185_0004
実施例 2 8の化合物
Figure imgf000186_0001
(ピペラ 実施例 29の N- [2- (3-アミジノフエノキシ ェ
^ンー i一カルボ二;レ） ベンズアミ ド 二トリフルォロ酢酸
CFjCOOH
Figure imgf000186_0002
r r [2„— （ /3 o マ - ノ フ .ノキシ） ェチル 例 29の 4一 [N— —ァ、 ノ^^ キノ, 丁 Ί 力ルバモ 実施
ィル] 安息香酸ェチルエステル トリフルォロ酢酸 ¾
Figure imgf000186_0003
実施例 30の化合物
2CF OOH
Figure imgf000186_0004
実施例 31の化合物
Figure imgf000187_0001
実施例 3 2の 合物
CFXOOH
Figure imgf000187_0002
実施例 3 3の化合物
2CRCOOH
Figure imgf000187_0003
実施例 3 4の化合物
2CF OOH
Figure imgf000187_0004
実施例 3 5の化合物 CFXOOH
H ヽ NH
実施例 3 6の化合物
CRCOOH
Figure imgf000188_0001
実施例 3 7の化合物
Figure imgf000188_0002
実施例 3 8の化合物
Figure imgf000188_0003
実施例 3 9の化合物
Figure imgf000189_0001
実施例 40の化合物
2CF OOH
Figure imgf000189_0002
実施例 4 1の化合物
2CF OOH
Figure imgf000189_0003
実施例 42の化合物
2CF OOH
Figure imgf000189_0004
実施例 43の化合物
Figure imgf000190_0001
実施例 4 4の化合物
2CF OOH
Figure imgf000190_0002
実施例 4 5の化合物
Figure imgf000190_0003
実施例 4 6の化合物
Figure imgf000190_0004
実施例 4 7の化合物 T/JP98/00176
Figure imgf000191_0001
実施例 8の化合物
Figure imgf000191_0002
実施例 49の化合物 · 2CF,C00H
Figure imgf000191_0003
実施例 50の化合物
Figure imgf000191_0004
実施例 51の （3 S) — 3— （4一アミジノベンゾィルァミノ） - (3- ァ ジノフエノキシ） ブチル酸 二トリフルォロ齚酸塩
Figure imgf000192_0001
· 2CF3COOH
実施例 5 1の （3 S) -3- (4—アミジノベンゾィルァミノ） (3— アミジノフエノキシ） ブチル酸ェチル 二トリフルォロ酢酸塩
Figure imgf000192_0002
実施例 52の化合物
Figure imgf000192_0003
実施例 53の化合物
Figure imgf000192_0004
実施例 54の化合物
Figure imgf000193_0001
実施例 5 5の化合物
CFXOOH
Figure imgf000193_0002
実施例 5 6の化合物
Figure imgf000193_0003
実施例 5 7の化合物
Figure imgf000193_0004
実施例 5 8の化合物
Figure imgf000194_0001
実施例 59の化合物
Figure imgf000194_0002
実施例 60の化合物
CRCOOH
Figure imgf000194_0003
実施例 6 1の （3 R) —4— (3—アミジノフエノキシ） 一 3— [ (4—ジメ キルァ = ノ） ベンゾィルァミノ] ブチル酸ェチル トリフルォロ酢酸塩
Figure imgf000194_0004
実施例 6 1の （3 R) -4- (3 _アミジノフエノキシ） —3— [ (4ージメ チルァミ ノ、 ベンゾィルァミノ] ブチル酸 トリフルォロ酢酸塩
Figure imgf000195_0001
実施例 6 2の化合物
Figure imgf000195_0002
実施例 6 3の化合物
Figure imgf000195_0003
実施例 6 4の化合物
2CF OOH
Figure imgf000195_0004
実施例 6 5の化合物
Figure imgf000196_0001
実施例 66の化合物
2CF OOH
Figure imgf000196_0002
実施例 6 7の化合物
Figure imgf000196_0003
実施例 68の化合物
Figure imgf000196_0004
実施例 69の化合物 2CF3COOH
Η2Ν' ヽ NH
実施例 70の化合物
.2CF，COOH
Figure imgf000197_0001
実施例 7 1の 4一 [ (I S) — 2— (3—アミジノフエノキシ） 一 1一 [4 (4ーピペリジルォキシ） フエニルメチル] ェチル] スルファモイル] フエ, ルホスホン酸モノェチル 二トリフルォロ酢酸塩
Figure imgf000197_0002
実施例 7 1の 4一 [ (1 S) -2 - (3—アミ'ジノフエノキシ） 一1— [4· (4—ピペリジルォキシ） フヱニルメチル] ェチル] スルファモイル] フエ. ルホスホン酸ジェチル 二トリフルォロ齚酸塩
Figure imgf000198_0001
実施例 7 2の化合物
Figure imgf000198_0002
実施例 7 3の化合物
Figure imgf000198_0003
実施例 7 5の化合物
Η2Ν' ヽ ΝΗ
実施例 7 6の化合物
Figure imgf000199_0001
実施例 7 7の化合物
Figure imgf000199_0002
実施例 7 8の化合物
2CT，COOH
Figure imgf000199_0003
実施例 7 9の化合物 CF OOH
Figure imgf000200_0001
実施例 8 0の化合物
Figure imgf000200_0002
実施例 8 1の化合物
CRCOOH
Figure imgf000200_0003
実施例 8 2の化合物
Figure imgf000201_0001
HjN' ヽ、 NH
実施例 83の （4 S) —4— （4一アミジノベンゾィルァミノ） 一 5— (3 アミジノフエノキシ） ペンタン酸 二トリフルォロ齚酸塩
- 2CRC00H
Figure imgf000201_0002
実施例 83の （4 S) -4 - (4一アミジノベンゾィルァミノ） ー 5— (3 マ =ジノフエノキシ） ベンタン酸ェチル 二トリフルォロ齚酸塩
. CF,COOH
Figure imgf000201_0003
実施例 8 の化合物
.2CF CHDH
Figure imgf000201_0004
実施例 8 5の化合物
195
Figure imgf000202_0001
実施例 86の化合物
Figure imgf000202_0002
実施例 87の化合物
2CRCOOH
Figure imgf000202_0003
実施例 88の Ν— [ (1 R) -1 - (4一ョ一ドベンジル） 一 2_ (3—アミ ジノフエノキシ） ェチル〗 ー4—アミジノベンズアミ ド 二トリフルォロ酢酸 塩
Η2Ν' ヽ NH
実施例 88の 4一 [ (2 R) -2- (4一アミジノベンゾィルァミノ） ー3— ( 3—アミジノフエノキシ） プロピル] 安息香酸メチル 二トリフルォ口酢酸
Figure imgf000203_0001
実施例 89の化合物
Figure imgf000203_0002
実施例 90の化合物
2CF 00H
Figure imgf000204_0001
H2N 、NH
実施例 9 1の化合物
Figure imgf000204_0002
実施例 92の化合物
実施例 9 5
N— [2 - (3—アミ ジノフエノキシ） ェチル] — 4一アミ ジノベンズアミ ド 二トリフルォロ酢酸塩の合成
実施例 1の工程 1〜4により N— [2 - (3—シァノフヱノキシ） ェチル] ― 4一シァノベンズアミ ドを合成した。
工程 5
N— [2— （3—アミジノフエノキシ） ェチル] 一 4一アミジノベンズアミ ド 二トリフルォロ酢酸塩の合成
N- [ 2— （3—シァノフエノキシ） ェチル] — 4一シァノベンズアミ ド 2. 4 3 g (8. 3 5mmo 1) を 4規定塩化水素のジォキサン溶液 5 6mlに 溶解したものに塩化水素を 3 0%含有する （WZV) エタノール 24mlを加え た。 室温で 9 6時間撹拌した後、 溶媒を減圧留去して得た残渣をアンモニアを 1 0%含有する （wZv) エタノール溶液 3 0m lに溶解して室温で 2 4時間撹 拌した。 溶媒を留去して得られた残留物をォクタドデシル基化学結合型シリカゲ ルを充塡剤とする逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、 トリフルォロ酢酸を 0. 1%含有する （v/v) 水とァセトニトリルの混合溶媒で溶出し、 目的物の フラクションを凍結乾燥することにより、 表題化合物を得た。
収量 1. 1 9 g (2. 1 5mmo 1) 収率 2 6%
MS (FAB, m/z) 326 (騰)
H-NMR (DMS0-d6) δ 3.69 (2H， dt), 4.24 (2H, t)， 7.32 (IH, d)， 7.39 (IH, d), 7.40 (IH, s)， 7.53 (IH, t), 7.90 (2H, d)， 8.05 (2H, d)， 9.02 (IH, t)， 9.18 (2H, br), 9.30 (4H, br), 9.43 (2H, br)
実施例 9 6
N- [2 - (3—アミ ジノフエノキシ） ェチル] — 3—アミジノベンズアミ ド 二トリフルォロ酢酸塩の合成 工程 1
N- [2 - (3—シァノフヱノキシ） ェチル] —3—シァノベンズアミ ドの合成 3—シァノ安息香酸 162mg (1. lmmo l) 、 3 - (2—アミノエトキ シ） ベンゾニトリノレ 163mg (1. Ommo 1) を出発原料とし、 実施例 1の 工程 4と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 25 1 m (0. 86mmo 1) 収率 86%
H-NMR (CDC13) δ 3.92 (2H， dt), 4.19 (2Η, t)， 6.67 (1H, br), 7.16 (1H, d)， 7.18 (1H, s)， 7.28 (1H, d)， 7.40 (1H, t), 7.59 (1H, t), 7.80 (1H, t), 7.80 (1H, d), 8.03 (1H, d)， 8.09 (1H, s) 工程2
N- [2 - (3—アミ ジノフエノキシ） ェチル] 一 3—アミ ジノベンズアミ ド 二トリフルォロ酢酸塩の合成
N- [2— (3—シァノフエノキシ） ェチル] ― 3—シァノベンズアミ ド 24 Omg (0. 82mmo 1) を出発原料とし、 実施例 95の工程 5と同様の 操作により表題化合物を得た。
収量 66. 3mg (0. 1 2mmo 1) 収率 14%
MS (FAB, m/z) 326 (騰)
H-NMR (DMSO-d6) δ 3.70 (2H， dt), 4.25 (2H, t)， 7.32 (1H， d), 7.41 (1H, d), 7.45 (1H, s)， 7.51 (1H, t), 7.71 (1H, t), 7.97 (1H, d), 8.18 (1H, d)， 8.45 (1H, s)， 8.92 (4H， br), 9.14 (1H， t)
実施例 97
N— [2— （3—アミジノフエノキシ） ェチル] — 4— ( 4—ピペリジルォキシ） ベンズアミ ド 二トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 1
4一 （ 1一 tーブトキシカルボ二ルー 4 -ピペリジルォキシ） 安息香酸ェチルの 合成
4—ヒドロキシ安息香酸ェチル 1. 7 g (1 0. 2mmo l )、 1一 tーブトキ シカルボニル一 4—ヒドロキシピペリジン 1. 76 g (9. 3mmo l) 、 トリ フエニルホスフィン 2. 44 g( 9. 3mmo 1 )をテトラヒドロフラン 40m 1 に溶解し、 ァゾジカルボン酸ジェチル 1. 62 g (9. 3mmo 1) を室温で加 え一晩撹拌した。 酢酸ェチルを抽出溶媒とし、 実施例 1の工程 1と同様の単離操 作により粗製物を得た。 、てシリカゲルカラムクロマトクラフィ一で精製し表 題化合物を得た。
収量 1. 57 g (4. 5mmo 1 ) 収率 4 i%
H-NMR (CDC13) δ 1.38 (3Η， t), 1.50 (9Η, s)1.70- 1.80 (2Η, m)， 1.90-2.00 (2H, m)， 3.30-3.41 (2H, m)， 3.63-3.75 (2H, m)， 4.35(2H, q), 4.55(1H, m), 6.90 (2H, d)， 8.00 (2H, d)
工程 2
4 - ( 1— t一ブトキシカルボニル— 4一ピペリジルォキシ） 安息香酸の合成
4 - (1 - t一ブトキシカルボ二ルー 4ーピペリジルォキシ） 安息香酸ェチル 847 mg (2. 43 mmo 1) をエタノール 50mlに溶解し、 1規定水酸化 ナトリゥム溶液を 5 m 1を加え 3日間室温で撹拌した。 反応液を濃縮し、 酢酸ェ チルを抽出溶媒とし、 実施例 1の工程 1と同様の単離操作により従って処理し表 題化合物を得た。
収量 697 mg (2. 2 mmo 1) 収率 92%
H-NMR (CDC13) δ 1.50 (9Η, s)， 1.70-2.00(4H, m), 3.30-3.40(2H, m)， 3.65-
3.75 (2H, m), 4.60 (1H, s)， 6.95 (2H, d)， 8.05 (2H, d)
工程 3
N— [2— （3—シァノフエノキシ） ェチル] 一 4— (1— t—ブトキシカル ボニル一 4一ピペリジルォキシ） ベンズァミ ドの合成 4ー（ 1一 t一ブトキシカルボ二ルー 4—ピペリジルォキシ）安息香酸 2 1 1.2 mg (0. 6 5mmo 1 ) 、 3— （2—アミノエトキシ） ベンゾニ卜リル 塩酸 塩 1 2 9. 2mg (0. 6 5mmo 1) を出発原料とし、 実施例 1の工程 4と同 様の操作により表題化合物を得た。
収量 1 6 7mg (0. 3 6mmo 1) 収率 5 5%
H-NMR (CDC13) δ 1.50 (9Η, s)， 1.65-1.80(2H, m), 1.85-2.00(2H, m), 3.30- 3.40 (2H, m), 3.60-3.75 (2H, m), 3.90 (2H, dt)， 4.20 (2H, t)， 4.55 (1H， m), 6.45 (1H, t)， 6.94 (2H， d)， 7.15 (1H, d)， 7.17 (1H， s)， 7.26 (1H, d), 7.38 (1H, t)， 6.74 (2H， d)
工程 4
N- [2— （3 _アミジノフエノキシ） ェチル] — 4—( 4ーピペリジルォキシ） ベンズァミ ド 二トリフルォロ酢酸塩の合成
N- [ 2 - (3—シァノフエノキシ） ェチル] ー 4一 （1一 t一ブトキシカル ボニル一 4 -ピぺリジルォキシ） ベンズアミ ド 1 6 5 mg (0. 3 5 mm o 1 ) を出発原料とし実施例 1の工程 3と同様の操作により N_ [2— （3—シァノフ エノキシ） ェチル] 一 4— (4—ピペリジルォキシ） ベンズアミ ドへと変換した 後、 実施例 9 5の工程 5と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 1 2 4mg (0. 2 Ommo 1) 収率 5 1%
MS (ESI, ffi/z) 383 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) δ 1.80-1.90 (2H, m), 2.08-2.18 (2H, m), 3.02-3.30 (4H, m), 3.62 (2H, q)， 4.21(2H, t), 4.75(1H, m), 7.06 (2H， d)， 7.30-7.42 (3H, m)， 7.53 (1H， t)， 7.85 (2H, d)， 8.58 (2H, br), 8.61 (1H, br), 9.12 (2H, br)， 9.28 (2H， br)
実施例 9 8
N— [2 - (3—アミジノフエノキシ） ェチル] 一 4一 （アミノメチル） ベンズ アミ ド 二トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 1
4一 （アミノメチル） 安息香酸ェチルの合成
4ーァミノメチル安息香酸 3 g( 1 9. 9mmo 1 )をエタノール 10 Om 1 に懸濁し、 25%塩ィ匕水素を含むエタノール 1 Om 1を加え 8時間加熱環流した。 溶媒を留去し、 酢酸ェチルを抽出溶媒とし、 実施例 1の工程 1と同様の単離操作 により従つて処理し表題化合物を得た。
収量 1. 19 g (6. 77 mmo 1 ) 収率 34%
H- MR (CDC13) δ 1.35 (3H， t) , 4.05 (2H, brs), 4.30 (2H， q), 6.60 (2H， d), 7.85 (2H， d)
工程 2
4一 [ (t一ブトキシカルボニルァミノ） メチル] 安息香酸ェチルの合成
4一 （アミノメチル） 安息香酸ェチル、 ジー t—プチルジカルボネ一トを出発 原料とし、 実施例 1の工程 1と同様の操作により表題化合物を得た。
H-NMR (CDC13) δ 1.45 (9Η, s), 4.36 (2H, d)， 4.36 (2H, q), 4.90 (1H, br), 7.35 (2H， d), 8.00 (2H， d)
工程 3
4 - [ (t—ブトキシカルボニルァミノ） メチル] 安息香酸の合成
4— [ (t—ブトキシカルボニルァミノ） メチル] 安息香酸ェチルを出発原料 とし、 実施例 97の工程 2と同様の操作により表題化合物を得た。
H-NMR (CDC13) δ 1.43(9H, s), 4.40 (2H, br), 4.95(1H， br), 7.40 (2H, d), 8.10 (2H， d)
工程 4
N- [2 - (3—アミジノフエノキシ） ェチル] —4一 （アミノメチル） ベンズ アミ ド 二トリフルォロ酢酸塩の合成 4— [ ( t ーブトキシカルボニルァミ ノ） メチル] 安息香酸 4 3 9 m g (2mmo l) 、 3— ( 2—アミノエトキシ） ベンゾニトリル 塩酸塩 4 0 0 m g (2mmo 1 ) を出発原料とし実施例 1の工程 4と同様の操作により N— [2 ― (3—シァノフヱノキシ） ェチル] ー 4一 [( t—ブトキシカルボニルァミノ） メチル] ベンズアミ ドとした。 このものを実施例 1の工程 3と同様の操作に従い N- [2 - (3—シァノフエノキシ） ェチル] — 4一 （アミノメチル） ベンズァ ミ ド 塩酸塩へと変換した後、 実施例 9 5の工程 5と同様の操作により表題化合 物を得た。
MS (ESI, m/z) 313 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) δ 3.70 (2H, q)， 4.10 (2H， s)， 4.25 (2H, t), 7.30-7.40 (3H， m)， 7.51-7.56 (3H， m), 7.91 (2H, d)， 8.24 (3H, br)， 8.78 (1H, t)， 9.10 (2H, br)， 9.27 (2H, br)
実施例 9 9
N- [2 - (3—アミジノフエノキシ） ェチル] — 4— (1—ァセトイミ ドイル — 4—ピぺリジルォキシ） ベンズァミ ド 二トリフルォロ酢酸塩の合成
N- [2 - (3—アミジノフエノキシ） ェチル] — 4一 （4ーピペリジルォキ シ） ベンズアミ ド 二トリフルォロ酢酸塩 1 2 4 mg (0. 2mmo l) をエタ ノール 5 m 1に溶解し、 トリェチルァミン 1 8 3 m g ( 1. 8 mm o 1 ) 、 ェチ ノレ ァセ卜イミダート 塩酸塩 1 4 7mg (l. 2mmo 1) を加え室温で 6日 間撹拌した。 溶媒を留去して得られた残留物をォクタドデシル基化学結合型シリ 力ゲルを充塡剤とする逆相高速液体クロマトグラフィ一に付し、 トリフルォロ酢 酸を 0. 1%含有する （v/v) 水とァセトニトリルの混合溶媒で溶出し、 目的 物のフラクションを凍結乾燥することにより、 表題化合物を得た。
収量 1 2 Omg (0. 1 8 mmo 1 ) 収率 9 2%
MS (ESI, m/z) 424 師) H-NMR (DMS0-d6) 6 1.70-1.82 (2H， m), 2.02-2.14 (2H, m), 2.30 (3H, s)， 3.50-3.60 (2H， m), 3.65 (2H， q), 3.70-3.80 (2H, m), 4.20 (2H， t)， 4.80 (1H, m)， 7.07 (2H, d)， 7.30-7.40 (3H， m), 7.53 (1H, t)7.85 (2H, d)8.57 -8.63 (2H, m), 9.11-9.18 (3H, m), 9.28 (2H, br)
実施例 1 0 0
N- [2 - (3—アミ ジノフエノキシ） ェチル] 一 （E) — 3— （4—アミジノ フエニル） — 2—プロペンアミ ド 二トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 1
(E) — 3— (4—シァノフヱニル） ァクリノレ酸の合成
4一ブロモベンゾニトリル 3. 6 4 g (2 0 mmo 1 ) 、 ァクリノレ酸 2. 8 8 g (4 Ommo 1) をァセトニトリル 4 0m lに溶解し、 酢酸パラジウム（ I I)
4 9 mg (0. 2 mmo 1) , トリー ο— トリルホスフィン 3 6 5 m g ( 1. 2 mm o 1 ) 、 トリブチル了ミ ン 7. 4 1 g (4 Ommo 1 ) を加えー晚加熱環流 した。 反応液を 4規定塩化水素に注ぎ生じる沈殿を濾取し、 4規定塩化水素、 水、 酢酸ェチルで洗浄後、 真空乾燥し表題化合物を得た。
収量 2. 3 6 g (1 3. 6 mmo 1 ) 収率 6 8 %
H-NMR (DMS0-d6) δ 6.70 (1Η， d), 7.65 (1Η, d), 7.90 (4H， m)
工程 2
N- [2— (3—シァノフヱノキシ） ェチル] 一 (E) — 3— （4—シァノフヱ ニル） 一 2—プロペンアミ ドの合成
(E) - 3 - (4—シァノフヱニル） ァクリノレ酸 1 7 3mg (1 mmo 1) 、 3 - (2—アミノエトキシ） ベンゾニトリル 1 4 6mg (0. 9 mmo 1) を出 発原料とし、 実施例 1の工程 4と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 2 5 4 m g ( 0. 8 mm o 1 ) 収率 8 9 %
H-NMR (CDC13) δ 3.82 (2H, q), 4.15 (2H， t), 6.10 (1H, br), 6.50 (1H, d), 7.15 (1H, d)， 7.18 (1H, s)， 7.25 (1H， d)， 7.40 (1H, t), 7.60 (2H, d), 7.68 (1H, d), 7.70 (2H, d)
工程 3
N- [2 - (3—アミ ジノフエノキシ） ェチル] ― (E) —3— (4—アミジノ フヱニル） —2—プロペンアミ ド 二トリフルォロ酢酸塩の合成
N— [2 - (3—シァノフヱノキシ） ェチル] ― (E) — 3— （4ーシァノフ ヱニル） —2—プロペンアミ ド 254 mg (0. 8mmo 1) を出発原料とし、 実施例 95の工程 5と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
収量 23mg (0. 04 mm o 1 ) 収率 5 %
MS (ESI, m/z) 326師)
H-NMR (DMS0-d6) δ 3.60 (2H， q), 4.20(2H, t), 6.85 (1H， d), 7.34(1H, d)， 7.38 (1H, s)， 7.40 (1H， d)， 7.54 (1H， d)， 7.55 (1H, t)， 7.79 (2H, d), 7.85 (2H, d)， 8.54 (1H, br), 9.18 (4H， br)， 9.28 (2H, br)， 9.33 (2H, br) 実施例 1 01
N— [3— （3—アミジノフエノキシ） ェチル] — 4一 [ (N— t—ブトキシカ ルポ二ルー N—メチルァミノ） メチル] ベンズアミ ド トリフルォロ酢酸塩の合 成
工程 1
4一 （N— t—ブトキシカルボ二ルー N—メチルァミノ） メチル安息香酸メチル の合成
4 - (t—ブトキシカルボニルァミノ） メチル安息香酸 365 mg (1. 45 mmo 1) 、 素化ナトリウム （油性、 60%) 1 6 Omg (4mmo 1) をジ メチルホルムアミ ドに溶解し、 室温で 5分間撹拌後ヨウ化メチル 1 m 1を加えさ らに 2時間撹拌した。 酢酸ェチルを抽出溶媒とし、 実施例 1の工程 1と同様の単 離操作により従つて処理し粗製物を得た。 、てシリ力ゲル力ラムクロマトクラ フィ一で精製し表題化合物を得た。
収量 3 8 0 mg (1. 3 6mmo 1 ) 収率 9 4%
工程 2
4 - (N_ t—ブトキシカルボ二ルー N—メチルァミノ） メチル安息香酸の合成 4 - (N— t—ブトキシカルボニル一 N—メチルァミノ） メチル安息香酸メチ ル 3 7 Omg (1. 3mmo 1 ) を出発原料とし、 実施例 9 7の工程 2と同様の 操作により表題化合物を得た。
収量 3 3 Omg (1. 2 4 mm o 1 ) 収率 9 5 %
工程 3
N— [3— （3—アミジノフエノキシ） ェチル] 一 4— [ (N— t—ブトキシカ ルボニル一N—メチルァミノ） メチル] ベンズアミ ド トリフルォロ酢酸塩の合 成
4— (N_ t—ブトキシカルボ二ルー N—メチルァミノ） メチル安息香酸 3 3 Omg (1. 2 4mmo 1) 、 3— (2—アミノエトキシ） ベンズアミジン 二塩酸塩 3 1 3mg (1. 2 4mmo 1) を出発原料とし、 実施例 1 2 4の工程 5と同様に、 縮合及び逆相高速液体クロマトグラフィ一による精製を行い表題化 合物を得た。
収量 1 5 5mg ( 0. 2 3 7 mmo 1) 収率 2 0%
MS (ESI, m/z) 427 (MH+)
実施例 1 0 2
N- [3 - (3—アミジノフエノキシ） ェチル] 一 4 _ [ (メチルァミノ） メチ ル] ベンズァミ ド ニトリフルォロ酢酸塩 の合成
N— [3 - (3—アミジノフエノキシ） ェチル] 一 4— [ (N- t—ブトキシ カルボニル一 N—メチルァミノ） メチル] ベンズアミ ド トリフルォロ酢酸塩
1 4 Omg (0. 2 6mmo 1 ) をトリフルォロ酢酸に溶解し、 室温で 3 0分間 撹拌した。 続いて、 トリフルォロ酢酸を留去して表題化合物を得た。
収量 1 3 3mg (0. 2 4 mmo 1 ) 収率 9 2%
MS (ESI, m/z) 411 (ΜΗ+ +DMS0- d6)
実施例 1 0 3
N— [2— (3—アミジノフエノキシ） ェチル] — 4一 [ 1一 t—ブトキシカル ボニルー （3 S) — 3—ピロリジルォキシ] フエニルァセトアミ ド トリフルォ 口酢酸塩の合成
工程 1
(3 R) 一 1— (t—ブトキシカルボニル） 一 3—ヒドロキシーピロリジンの合 成
t r a n s— 4—ヒドロキシ _L—プロリン 2 5. 0 g (1 9 l mmo 1) 、 シクロへキサノン 1. 5m 1をシクロへキサノール 1 5 Om 1に溶解し、 1 6 0 °Cで 1 6時間撹拌した。 メチルイソプチルケトンで希釈し、 1規定塩酸水溶液を 抽出溶媒とし、 実施例 1の工程 1と同様の単離操作により粗製物を得た。 こうし て得られた油状残渣をテトラヒドロフラン 3 0 0 m 1. 7j 3 0 0 m 1に溶解し 0 。Cで、トリェチルァミン 3 4 m 1 ( 2 4 4 mm o 1 ) 、 ジー tーブチルジ力一ボネ ート 3 1. 4 g (1 4 3mmo 1) を加え、 4時間撹拌した。 酢酸ェチルを抽出 溶媒とし、 実施例 1の工程 1と同様の単離操作により従って処理し粗製物を得た c 続 、てシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量 2 7. 4 g (1 4 6mmo 1) 収率 7 6%
MS (FAB, m/z) 188 (MH+)
H-NMR (CDC13) δ 1.46 (9H, s)， 2.25-2.31 (2H， m) 3.20-3.57 (4H， m), 4.42 (1H， s)， 4.74 (1H, s)
工程 2
2 - [4一 [ (3 S) - 1 - (t—ブトキシカルボニル） 一 3—ピロリジルォキ シ] フエニル] 酢酸ェチルの合成
4ーヒ ドロキシフエニル酢酸ェチル 6. 0 g (33. 3mmo l) 、 (3 R) - 1 - ( t—ブトキシカルボニル） 一 3—ヒ ドロキシ一ピロリジン 6. 25 g
(33. 3mmo 1) 、 トリフエニルフォスフィ ン 1 0. 5 g (4 Ommo 1) をテ卜ラヒドロフラン 125mlに溶解しァゾジカルボン酸ジェチル 6. 3m 1
(4 Ommo 1) を室温で加え、 42時間撹拌した。酢酸ェチルを抽出溶媒とし、 実施例 1の工程 1と同様の単離操作により従って処理し粗製物を得た。続いてシ リ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し表題化合物を得た。
収量 5. 7 g (16. 3mmo 1) 収率 49%
MS (FAB, m/z) 349 (MH+)
H-NMR (CDC13) δ 1.24 (3H, t)， 1.46 (9H, s)， 2.05-2.20 (2H, m), 3.50 (2H， s)， 3.40-3.62 (4H, m)， 4.15(2H, q), 4.85 (1H， s)， 6.81(1H, d)， 6.83 (1H, d)， 7.19 (1H, d), 7.23 (1H， d)
工程 3
2— [4一 [ (3 S) — 1— t—ブトキシカルボニル一 3—ピロリジルォキシ] フニニル] 酢酸の合成
2 - [4— [ (3 S) 一 1一 （t一ブトキシカルボニル）ー 3—ピロリジルォキ シ] フエニル] 酢酸ェチル 75 Omgをエタノール 1 0mlに溶解し、 1規定水 酸^ナ卜リゥム水溶液 4 m 1を加えた。 室温で一晩撹拌した後、 溶媒を留去した。 1規定塩酸を加え、 酢酸ェチルを抽出溶媒とし、 実施例 1の工程 1と同様の単離 操作により従つて処理し表題化合物を得た。
収量 83 Omg
H-NMR (CDC13) δ 1.45 (9Η, s), 2.00-2.20 (2H， m), 3.42-3.62(6H, m), 3.85 (1H, brs), 6.80 (2H, d)， 7.20 (2H, d)
工程 4 4一 [ 1— t一ブトキシカルボ二ルー （3 S) — 3—ピロリジルォキシ] フエ二 ル酢酸の合成
4— [ 1— t—ブトキシカルボ二ルー （3 S) — 3 _ピロリジルォキシ] フエ ニル酢酸ェチルを出発原料とし、 実施例 97の工程 2と同様の操作により表題化 合物を得た。
工程 5
N— [2— (3—アミジノフエノキシ） ェチル] —4— [1— t—ブトキシカル ボニルー （3 S) —3—ピロリジルォキシ] フエニルァセトアミ ド トリフルォ 口酢酸塩の合成
4一 [ 1一 t—ブトキシカルボ二ルー （3 S) —3—ピロリジルォキシ] フエ ニル酢酸、 3— (2—アミノエトキシ） ベンズアミジン 二塩酸塩を出発原料と し、 実施例 1 24の工程 5と同様に縮合反応及び逆相高速液体クロマトグラフィ 一による精製を行 、表題化合物を得た。
MS (ESI, m/z) 483 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) δ 1.40 (9H， s), 1.95-2.15 (2H, m), 3.25-3.55 (8H， m), 4.10 (2H, t)， 4.90 (1H， brs)， 6.84 (2H, d), 7.17 (2H, d), 7.30 (1H, d)， 7.36 (1H， s), 7.38 (1H， d), 7.53 (1H, t)， 8.26 (1H, brt), 9.04 (2H, brs), 9.28 (2H, brs) .
実施例 1 04
N- [2 - (3—アミジノフエノキシ） ェチル] - 4 - [ (3 S) —3—ピロリ ジルォキシ] フヱニルァセトアミ ド 二トリフルォロ酢酸塩の合成
N— [ 2 - (3—アミジノフエノキシ） ェチル] — 4一 [ 1 - t一ブトキシカ ルボニル一 （3 S) —3—ピロリジルォキシ] フヱニルァセトアミ ドトリフルォ 口酢酸塩を 4規定塩化水素のジォキサン溶液に溶解し、 室温で 1時間撹拌した。 溶媒を留去後、 得られた残留物をォクタドデシル基化学結合型シリカゲルを充塡 剤とする逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、 トリフルォロ酢酸を 0. 1 % 含有する （v/v) 水とァセトニ卜リルの混合溶媒で溶出し、 目的物のフラクシ ョンを凍結乾燥することにより表題化合物を得た。
MS (ESI, m/z) 383 (腿)
H-NMR (DMS0-d6) δ 2.05-2.25 (2H, m), 3.20-3.60 (8H， m)， 4.10 (2H， t), 7.08 (2H, d), 7.20 (2H， d)， 7.30 (1H, d)， 7.40(1H, d)， 7.38(1H, s)， 7.54 (1H， t)， 8.36 (1H, brt), 9.19 (2H, brs), 9.31 (2H， brs), 9.33 (2H， brs) 実施例 1 05
N— [2— （3—アミジノフエノキシ） ェチル] ― (1—ァセチル一 4ーピペリ ジン） 力ルボアミ ド 卜リフルォ口酢酸塩の合成
工程 1
N- [2 - (3—シァノフエノキシ） ェチル] - ( 1ーァセチル一 4ーピベリジ ン） カルボアミ ドの合成
1—ァセチル一 4一ピペリジンカルボン酸 1 75mg (l. 02mmo l) 、 3 - (2—アミノエトキシ） ベンゾニトリル 1 5 Omg (0. 92 mm o 1を出 発原料とし、 実施例 1の工程 4と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 84. 4mg (0. 27 mm o 1 ) 収率 29%
H-NMR (CDC13) δ 1.60-1.77 (2Η, m), 1.82Γ1.93 (2H， m), 2.10(3H, s)， 2.35 (1H, m), 2.65 (1H, m), 3.09 (1H, m)， 3.69 (2H， dt), 3.87 (1H， m), 4.06 (2H, t)， 4.60 (1H, m), 5.97 (1H, br), 7.12 (1H, d)， 7.14 (1H, s)， 7.27 (1H, d)， 7.40 (1H, t)
工程 2
N- [2 - (3—アミジノフエノキシ） ェチル] 一 （ 1—ァセチル一 4—ピペリ ジン） カルボアミ ド トリフルォロ酢酸塩の合成
N- [ 2 - (3—シァノフエノキシ） ェチル] ― ( 1一ァセチルー 4ーピペリ ジン） カルボアミ ド 7 5mg (0. 2 4 mmo 1 ) を出発原料とし、 実施例 9 5 の工程 5と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 1 2. 3mg ( 0. 0 2 8 mmo 1) 収率 1 2%
MS (ESI, m/z) 333 師)
H-NMR (CD30D) δ 1.43-1.82 (4H, m), 2.15 (3H, s)， 2.50 (1H, m), 2.65 (1H, m)， 3.15 (1H， m)， 3.60 (2H), 3.95 (1H, m), 4.15 (2H, t), 4.50 (1H， m), 7.31 (1H, d), 7.35 (1H, s)， 7.37 (1H, d)7.52 (1H, t)
実施例 1 0 6 N- [2— （3—アミジノフヱノキシ） ェチル] 一 （1 S) ― 1 0—カンファースルホンアミ ド トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 1
N— [2 - (3—シァノフエノキシ） ェチル] ― ( 1 S) — 1 0—カンファース ルホンアミ ドの合成
3 - (2—アミノエトキシ） ベンゾニトリル 7 0 0 mg( 4. 3 2 mmo 1 )を DMF 2 0m 1に溶解し、 ジイソプロピルェチルァミン 0. 7 5m l (4. 3 2 mmo 1 ) 、 および DMF 5m lに溶解した （I S) — (+) — 1 0—力ンファ —スルホニルクロリ ド 1. 0 8 g (4. 3 2mmo 1) を 0°Cで加え、 4時間撹 拌した。 酢酸ェチルを抽出溶媒とし、 実施例 1の工程 1と同様の単離操作により 従って処理し粗製物を得た。 続 、てシリ力ゲル力ラムクロマトクラフィ一で精製 し表題化合物を得た。
収量 1. 4 1 g (3. 7 5 mmo 1) 収率 8 1%
MS (ESI, m/z) 377 師)
H-NMR (CDC13) δ 0.88 (3H, s)， 1.04 (3H, s)， 1.47 (1H, ddd), 1.89-2.15 (5H, m), 2.33 (1H, td)， 2.98 (1H, d), 3.46 (1H, d), 3.59 (2H, dt), 4.14 (2H, t), 6.00(1H, t), 7.15 (1H, d), 7.18(1H, s)， 7.26 (IE d)， 7.39 (1H, t) 工程 2
N- [2— (3—アミ ジノフエノキシ） ェチル] ― (1 S) — 1 0—カンファー スルホンアミ ド トリフルォロ酢酸塩の合成
N— [ 2 - (3—シァノフエノキシ） ェチル] ― (1 S) - 1 0—カンファー スルホンアミ ド 1. 4 1 g (3. 75mmo 1) を出発原料とし、 実施例 95の 工程 5と同様の操作に従い表題化合物を得た。
収量 342 mg (0. 67 mmo 1 ) 収率 1 8%
MS (ESI, m/z) 394 (MH+)
H- MR (DMS0-d6) δ 0.86 (3H, s)， 0.93(3H, s), 1, 38 (1H, ddd), 1.78-1.91 (2H, m)， 2.17-2.2K2H, m)， 2.52(1H, d), 2.56 (1H, d), 3.05-3.30 (2H, m)， 4.00-4.05 (2H, m), 4.37(2H, t)， 7.34 (1H, d)， 7.40(1H, s)， 7.45 (1H, d)， 7.55 (1H， q), 9.13 (2H, s)， 9.31 (2H, s)
実施例 1 07
N- [2— (3—アミジノフエノキシ） ェチル] ― ( 1 R) —1 0—カンファー スルホンアミ ド トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 1
N- [2 - (3—シァノフエノキシ） ェチル] ― ( 1 R) —1 0—カンファース ルホンアミ ドの合成 .
3— (2 _アミノエトキシ） ベンゾニトリノレ 70 Omg (4. 32 mmo 1) 、 ( 1 R) - (-) - 1 0—カンファースルホニルクロリ ド 1. 08 g (4. 32 mmo 1) を出発原料とし、 実施例 106の工程 1と同様の操作に従い表題化合 物を得た。
収量 1. 33 g (3. 54 mmo 1) 収率 82%
MS (ESI, m/z) 377 (MH+)
工程 2 N- [2— (3—アミジノフエノキシ） ェチル] — (1 R) — 1 0—カンファー スルホンアミ ド トリフルォロ酢酸塩の合成
N— [2 - (3—シァノフエノキシ） ェチル] ― (1R) — 1 0—カンファー スルホンアミ ド 1. 33 g (3. 54 mmo 1 ) を出発原料とし、 実施例 95の 工程 5と同様の操作に従い表題化合物を得た。
収量 320 mg (0. 63mmo 1) 収率 1 8%
MS (ESI, m/z) 394 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) δ 0.86 (3H， s)， 0.93 (3H, s), 1， 35(1H, ddd)， 1.78-1.91 (2H, m)， 2.12-2.21 (2H, m)， 2.59(1H, d)， 2.76(1H, d)， 3.11 (1H, d), 3.14 (1H, d)， 4.08 (2H, br)， 4.37 (2H， br)， 7.33 (1H， dd)， 7.40 (1H, s), 7.42 (1H， d), 7.56 (1H, t), 7.55 (1H, q), 9.11 (2H, s), 9.31 (2H, s) 実施例 1 08
1 - [2 - (3—アミジノフエノキシ） ェチルカルバモイル] メチル] キヌクリ ジニゥム 二トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 1
N- [2 - (3 シァノフエノキシ） ェチル] プロモアセトアミ ドの合成
3— （2—アミノエトキシ） ベンゾニトリル 1. 50 g (9. 26 mmo 1) 、 ジイソプロピルェチルァミン 1. 77ml (10. 2 mmo i ) をテトラヒドロ フラン 1 5mlに溶解し、 テトラヒドロフラン 5mlに溶解したプロモアセチル クロリ ド 0. 92ml (1 1. lmmo 1) を 0°Cで加え 8時間撹拌した。 溶媒 を留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し、 表 題化合物を得た。
収量 2. 18 g (7. 73mmo 1) 収率 83 %
MS (ESI, m/z) 305 (MINa+)
H-NMR (CDC13) δ 3.76(2H, dt)， 3.98 (2H, d)， 4.08(2H, t)， 7.14 (1H, dd)， 7.16 (1H, s), 7.28 (1H, dd), 7.39 (1H, td)
工程 2
[ 1 - [2 - (3—アミジノフエノキシ） ェチルカルバモイル] メチル] キヌク リジニゥムニトリフルォロ酢酸塩の合成
N- [2 - (3—シァノフエノキシ） ェチル] プロモアセトアミ ド 5 0 Omg
( 1. 7 7mmo 1) 、 キヌクリジン 1 9 6mg (1. 7 7mmo l ) をクロ口 ホルム 5m 1に溶 ¾早し、 1 0 0°Cで 2時間、 さらに室温で 1 5時間撹拌した後、 溶媒を留去し油状残渣を得た。 こうして得られた油状残渣を実施例 9 5の工程 5 と同様の操作に従つて処理し表題化合物を得た。
収量 2 5 8 mg (0. 4 6 mmo 1 ) 収率 2 6 %
Figure imgf000221_0001
H-NMR (DMS0-d6) δ 1.88 (6H, m), 2.07 (1H, br), 3.58 (8H, m), 3.95 (2H, s)， 4.14 (2H， t), 7.29 (1H, dd), 7.39(1H, s)， 7.43(1H, d)， 7.53 (1H, t), 9.02 (1H, t), 9.34 (2H， s)， 9.55 (2H, s)
実施例 1 0 9
N- [2 - (3—アミジノフエノキシ） ェチル] ― (3—キヌクリジニル） アミ ノアセトアミ ド 三トリフルォ口酢酸塩の合成
N— [2—（ 3—シァノフエノキシ）ェチル] —プロモアセトアミ ド 5 0 Omg
(1. 7 7 mmo 1 ) 、 3—ァミノキヌクリジン塩酸塩 4 2 3 mg (2. 1 3 mmo 1 ) 、 炭酸力リウム 5 8 6 mg (4. 2 5 mmo 1 ) 、 ヨウ化力リウム
3 2 3 mg (1. 9 5 mmo 1 ) を DMF 5m lに溶解し、 0 °Cで 1 0 5分、 さ らに室温で 6時間撹拌した。 溶媒を減圧留去して得られた残留物をォクタドデシ ノレ基化学結合型シリ力ゲルを充塡剤とする逆相高速液体クロマトグラフィ一に付 し、 トリフルォロ酢酸を 0. 1 %含有する （v/v) 水とァセトニトリルの混合 溶媒で溶出し、 目的物のフラクションを凍結乾燥することにより、 結晶性物質を 得た。 こうして得られた結晶性物質を実施例 9 5の工程 5と同様の操作に従って 処理し表題化合物を得た。
収量 8 0mg (0. 1 2mmo 1) 収率 6. S%
MS (ESI, m/z) 346 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) δ 1.91-2.03 (4H, m), 2.28-2.38 (1H, m)， 3.10-3.40 (5H, m), 3.55 (2H, dd), 3.70-3.83 (2H， m), 4.08 (2H, t), 4, 15 (2H, m), 7.27 (1H, s), 7.32 (1H， d)， 7.46 (1H, d), 7.54 (1H, t), 9.23 (2H, br)， 9.46 (2H, br)
実施例 1 1 0
3 - [2 - (2—ナフタレンスルフォニルァミノ） エトキシ] ベンズアミ ジン トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 1
3— [2— （2—ナフタレンスルフォニルァミノ） エトキシ] ベンゾニトリルの 合成
3— （2—アミノエトキシ） ベンゾニトリノレ 1 6 3mg、 ジイソプロピノレエチ ルァミン 0. 5m lをジメチルホルムァミ ド 1 0 m 1に溶解し、 氷冷下ジメチル ホルムアミ ドに溶解した 2—ナフタレンスルホニルクロリ ド 2 5 Omg (1. 1 mmo 1) を加え、 氷冷下 2時間撹拌した。 酢酸ェチルを抽出溶媒とし、 実施例 1の工程 1と同様の単離操作により表題ィ匕合物を得た。
収量 3 2 Omg (0. 9 lmmo 1) 収率 9 1%
H-NMR (CDC13) δ 3.45 (2H， dt)， 4.00(2Η, t)， 5.05(1Η, br), 6.96 (1Η， s)， 6.97 (1Η， d), 7.20 (1H, d), 7.30 (1H， t)， 7.59-7.70 (2H, m), 7.82-7.98 (4H, m), 8.46 (1H， s)
工程 2
3 - [ 2 - (2—ナフタレンスルフォニルァミノ） エトキシ] ベンズアミ ジン トリフルォロ酢酸塩の合成
3 - [ 2 - (2—ナフタレンスルフォニルァミノ） エトキシ] ベンゾニトリノレ 30 Omg (0. 85mo 1) を出発原料とし、 実施例 95の工程 5と同様の操 作により表題化合物を得た。
収量 1 68 m g ( 0. 35mmo 1) 収率 4 1 %
MS (FAB, m/z) 384 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) δ 3.20 (2H， br)， 4.10 (2H, br), 7.14 (1H， d)， 7.22 (1H, s)， 7.33 (1H, d), 7.44(1H, t)， 7.60-8.20 (7H, m), 8.41(1H, s)， 9.10 (4H, br)
実施例 1 1 1
3 - [2— （4—アミジノベンゼンスルフォニルアミノ） エトキシ] ベンズアミ ジン 二トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 1
3 - [ 2 - (4—ブロモベンゼンスルフォニルァミノ） エトキシ] ベンゾニトリ ルの合成
4—ブロモベンゼンスルホニルクロリ ド 46 Omg (1. 8mmo l) 、 3— (2—アミノエトキシ） ベンゾニトリル 294 mg (1. 8mmo 1 ) を出発原 料とし、 実施例 1 10の工程 1と同様の操作 より表題化合物を得た。
収量 604 mg (1. 7mmo 1 ) 収率 94%
H-NMR (CDC13) δ 3.40 (2Η, dt), 4.02(2H, t)， 5.00(1H, br), 7.03 (1H, d), 7.50 (1H, s)， 7.27 (1H, d)， 7.37 (1H, t), 7.65 (2H, d), 7.75 (2H， d) 工程 2
3 - [2 - (4一シァノベンゼンスルフォニルァミノ） エトキシ] ベンゾニトリ ルの合成
3 - [ 2 - (4 _ブロモベンゼンスルフォニルァミノ） エトキシ] ベンゾニト リル 3 0 Omg (0. 8 4 mmo 1 ) を N—メチルピロリ ドン 1 m 1に溶解し、 シアン化銅 （I ) 7 6mg (0. 8 4 mmo 1 ) を加え 1 4 0°Cで一晩撹拌した。 酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。 続いてシリ力ゲル カラムクロマトクラフィ一で精製し表題化合物を得た。
収量 4 5mg (0. 1 4 mm 0 1 ) 収率 1 6 %
MS (ESI, m/z) 350 (MNal)
H-NMR (CDC13) δ 3.25 (2H， dt), 4.05(2H, t), 5.15(1H, br), 7.40 (1H， d)， 7.50 (1H, s)， 7.28 (1H, d)， 7.38 (1H， t), 7.82 (2H, d)， 8.01 (2H, d) また同時に、 4一 [2— （3—シァノフエノキシ） ェチルスルファモイル] ベン ズアミ ドを得た。
収量 2 1 mg (0. 0 6mmo 1 ) 収率 1%
H-NMR (CD30D) δ 3.35 (2Η, t), 4.00 (2H， t), 7.10 (1H, d), 7.15 (1H, s)，
7.39 (1H, t), 7.92-8.01 (4H, m)
工程 3
3 - [2 - (4一アミジノベンゼンスルフォニルァミノ） エトキシ] ベンズアミ ジン 二トリフルォロ酢酸塩の合成
3 - [2 - (4一シァノベンゼンスルフォニルァミノ） エトキシ] ベンゾニト リノレ 4 Omg (0. 1 4 mmo 1) を出発原料とし、 実施例 9 5の工程 5と同様 の操作により表題化合物を得た。
収量 9. Omg (0. 0 1 5mmo 1) 収率 1 1%
MS (ESI, m/z) 362 (MH+)
H-NMR (画 - d6) δ 3.20 (2H, dt), 4.10 (2H, t), 7.21 (1H, d)， 7.33 (1H， s)， 7.40 (1H, d)， 7.51 (1H, t)， 7.98-8.05 (4H, m), 8.41 (1H, br)9.25 (2H， br), 9.30 (2H， br), 9.48 (4H, br)
実施例 1 1 2 4— [ 2 - (3—アミジノフヱノキシ） ェチルスルファモイル] ベンズアミ ド トリフルォロ酢酸塩の合成
4— [2 -( 3ーシァノフエノキシ）ェチルスルファモイル] ベンズアミ ド 2 0 mg ( 0. 0 5 8 mmo 1) を出発原料とし、 実施例 9 5の工程 5と同様の操作 により表題化合物を得た。
収量 5mg (0. 0 1 Ommo 1) 収率 1 1%
MS (ESI, ffl/z) 363 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) δ 3.20 (2H， dt)， 4.05 (2H， q), 7.20 (1H, d)， 7.31 (1H, s)， 7.37(1H, d), 7.50 (1H, t), 7.59(1H, br)， 7.89 (2H， d)， 8.02 (2H, d), 8.10 (1H, br)， 8.14 (1H， br)， 9.05 (2H, br), 9.30 (2H, br)
実施例 1 1 3
3 - [2 - (4一ブロモベンゼンスルフォニルァミノ） エトキシ] ベンズアミジ ン トリフルォロ酢酸塩の合成
3 - [2 - (4一ブロモベンゼンスルフォニルァミノ） エトキシ] ベンゾニト リル 4 Omg (0. 1 lmmo 1 ) を出発原料とし、 実施例 9 5の工程 5と同様 の操作により表題化合物を得た。
収量 2 6mg (0. 0 4mmo 1 ) 収率 3 6%
MS (ESI, m/z) 398 (MH+)， 400 ((M+2)H+) ·
H-NMR (DMS0-d6) δ 3.20 (2H, dt), 4.05 (2H, t)， 7.20 (1H, d)， 7.28 (1H, s)， 7.38 (1H, d), 7.51 (1H， t), 7.73-7.82 (4H， m), 8.10 (1H, br), 9.10 (2H, br), 9.28 (2H, br)
実施例 1 1 4
N— [2— （3—アミジノフエノキシ） ェチル] —N—フエニルメチル _ 4—ァ ミジノベンズアミ ドニトリフルォロ酢酸塩の合成
工程 1 N— [2 - (3—シァノフヱノキシ） ェチル] 一 N—フヱニルメチルー 4ーシァ ノベンズアミ ドの合成
水素化ナトリウム （油性 60%) 28mg (0. 7mmo 1 ) をジメチルホル ムアミ ド中氷冷下撹拌した。 N— [2 - (3—シァノフヱノキシ） ェチル] ー4 一シァノベンズアミ ド 200 mg( 0. 69 mmo 1 )を少量のジメチルホルムァ ミ ドに溶解して加えた。 7 素の発生が終わった後にベンジルブロミ ド 257 mg
(1. 5 mmo 1) を加えた後、 室温で 2時間撹拌した。 溶媒を減圧留去した後 に 1 N塩化水素を加え酢酸ェチルを抽出溶媒とし、 実施例 1の工程 1と同様の単 離操作により表題化合物を得た。
収量 3 1 5mg (0. 83mino 1) 収率 > 100 %
H-NMR (CDC13) アミ ドの回転異性体 A、 Bの 1 ： 3混合物 δ
3.30 (2H， brs, A), 3.85 (2H， brs, B), 3.85 (2H， brs, A), 4.25 (2H, brs,
B), 4.61 (2H, brs, B), 4.85 (2H, brs, A), 6.90-7.75 (13H, m)
工程 2
N- [2— （3—アミジノフエノキシ） ェチル] —N—フエニルメチル一 4—ァ ミジノベンズアミ ド 二トリフルォロ酢酸塩
N— [2 - (3—シァノフエノキシ） ェチル] 一 N—フエニルメチル一 4—シ ァノベンズアミ ド 30 Omg (0. 79mm 1) を用いて実施例 95の工程 5 と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 1 52mg (0。 24mmo 1) 収率 30%
MS (ESI, m/z) 416 (隨)
H-NMR (DMS0-d6) アミ ドの回転異性体 A、 Bの 1 ： 1混合物 （
3.55 (2H, brs, A or B), 3.75 (2H, brs, A or B), 4.10 (2H, brs, A or B)，
4.30 (2H, brs, A or B), 4.60 (2H， brs, A or B), 4.80 (2H, brs, A or B)，
7.20-7.95 (13H, m), 9.20-9.50 (8H， m) 実施例 1 1 5
N— [2 - (3—アミ ジノフエノキシ） ェチル] 一 N—メチル一 4—アミ ジノべ ンズァミ ド ニトリフルォロ酢酸塩の合成
工程 1
N- [2— (3—シァノフエノキシ） ェチル] 一 N—メチルー 4一シァノベンズ アミ ドの合成 N— [2 - (3—シァノフエノキシ） ェチル] —4—シァノベン ズアミ ド 20 Omg (0. 69mmo 1) 、 ヨウ化メチル 50 Omg (過剰量） を出発原料とし実施例 1 14の工程 1と同様の操作により表題化合物を得た。 収量 22 1 m g ( 0. 73 mm o 1 ) 収率 > 1 00 %
H-NMR (CDC13) アミ ドの回転異性体 A、 Bの 1 ： 3混合物 5
3.15 (3H, brs, B)， 3.20 (3H, brs, A), 3.70 (2H, brs， A), 3.95 (2H, brs, B), 4.05 (2H， brs, A), 4.30(2H, brs, B), 7.04-7.20(2H, m), 7.28 (1H， d), 7.40 (1H， t)， 7.49-7.59 (2H， m), 7.72 (2H, d)
工程 2
N- [2 - (3—アミジノフエノキシ） ェチル] —N—メチル一 4一アミジノべ ンズァミ ド 二トリフルォロ酢酸塩の合成
N- [2— (3—シァノフエノキシ） ェチル] 一 N—メチル一 4一シァノベン ズアミ ド 20 Omg (0. 66mmo 1) を出発原料とし実施例 95の工程 5と 同様の操作により表題化合物を得た。
収量 1 3 Omg (0. 23mmo 1) 収率 35%
MS (ESI, m/z)： 340 (腿）
H-NMR (D SO-d6) アミ ドの回転異性体 A、 Bの 1 ： 1混合物 （5
3.00 (3H, s, A or B)， 3.05 (3H, s, A or B)， 3.62 (2H， s， A or B)， 3.90
(2H, s， A or B), 4.15 (2H, s, A or B)， 4.35 (2H， s， A or B), 7.22-7.70
(6H, m), 7.90 (2H, d)， 9.18-9.42 (8H, m) 実施例 1 1 6
N— [ (I S) — 2— （3—アミ ジノフエノキシ） 一 1一ベンジルェチル] 一 4 一アミジノベンズアミ ド 二トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 1
N— [ ( 1 S) 一 1一べンジルー 2— （3—シァノフエノキシ） ェチル] ― 4 - シァノベンズアミ ドの合成
L—フエ二ルァラニンメチルエステル 塩酸塩 4. 5 g( 2 0. 9 mmo 1 ) を出発原料とし中間体を精製することなく実施例 1 1 7工程 1と同様の操作を行 0、粗製物を得た。 シリ力ゲル力ラムクロマトクラフィ一で精製し表題化合物を得 た。
収量 1. 0 3 g ( 2. 7 Ommo 1) 収率 1 2. 9%
MS (ESI, m/z) 489 師)
H-NMR (CDC13) δ 3.15 (2H, d)， 4.01-4.18 (2H, m), 4.63-4.80(1H, m), 6.67 (1H， d)， 7.15-7.42 (9H， m), 7.67 (2H, d), 7.81 (2H, d)
工程 2
N— [ (1 S) — 2— （3—アミ ジノフヱノキシ） 一 1—ベンジルェチル] 一 4 —アミジノベンズアミ ド 二トリフルォロ酢酸塩の合成
N- [ (1 S) — 1—ベンジルー 1一 （3—シァノフエノキシ） ェチル] ― 4 —シァノベンズアミ ド 1. 0 3 g (2. 7 0 mmo 1 ) を用い実施例 1 1 7工程 2と同様操作を行い表題化合物を得た。
収量 3 0 5 mg ( 0. 4 7 4 mmo 1) 収率 1 7. 6%
MS (ESI, m/z) 416 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) δ 2.95-3.17 (2H, m), 4.12-4.27 (2H, m)， 4.55-4.62 (1H, m), 7.17-7.85 (2H， d)， 7.97 (2H, d)， 8.80 (1H, d)， 9.24 (2H, br), 9.30 (2H, br), 9.42 (4H, br) 実施例 1 1 Ί
Ν- [ ( 1 R) - 2 - (3—アミジノフヱノキシ） 一 1—ベンジルェチル] _ 4 —アミジノベンズアミ ド 二トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 1
N- [ (1 R) 一 1一ベンジル一 2— (3—シァノフエノキシ） ェチル] — 4— シァノベンズアミ ドの合成
D—フヱニルァラニンメチルエステル 塩酸塩 4. 5 g( 2 0. 9 mmo 1 ) を出発原料とし中間体を精製することなく実施例 1 5 0の工程 2、 4、 5、 6、 実施例 1の工程 3、 4と同様の操作を順次行い粗製物を得た。 シリカゲルカラム クロマトクラフィ一で精製し表題化合物を得た。
収量 0 · 9 5 g (2. 4 9 mm o 1 ) 収率 1 1. 9 %
MS (ESI, m/z) (腿)
H-NMR (CDC13) δ 3.17 (2 H, d), 4.01-4.17 (2 H, m)， 4.67-4.80 (1 H， m), 6.38 (1 H, d)， 7.08-7.42 (9 H, m), 7.75 (2 H， d)， 7.82 (2 H, d) 工程 2
N- [ (1 R) - 2 - (3—アミジノフヱノキシ） 一 1一ベンジルェチル] 一 4 —アミジノべンズァミ ド 二トリフルォロ酢酸塩の合成
N— [ ( 1 R) — 1—ベンジル一 1一 (3—シァノフエノキシ） ェチル] 一 4 一シァノベンズアミ ド 0. 9 5 g (2. 4 9 mmo 1) を用い実施例 1 5 0のェ 程 7と同様操作を行い表題化合物を得た。
収量 1 8 8mg ( 0. 4 7 4 mmo 1) 収率 1 7. 6%
MS (ESI, m/z) 416 (MHI)
H-NMR (DMS0-d6) δ 2.95-3.18 (2H, in), 4.17-4.27 (2H, m), 4.52-4.62 (1H, m)， 7.19-7.57(9H, m), 7.85 (2H, d)， 7.98(2H, d)， 8.79 (1H, d)， 9.24 (2H, br), 9.32 (2H, br)， 9.42 (4H, br) 実施例 1 1 8
(3 R) - 3 - (4—アミジノベンゾィルァミノ） 一 4— (3—アミジノフエノ キシ） ブタン酸ェチル 二トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 1
(3 R) 一 3— t—ブトキシカルボニルアミノー 4一 （3—シァノフエノキシ） ブタン酸ベンジルの合成
N— t一ブトキシカルボ二ルー D—ァスパラギン酸一 β—ベンジルエステル 3. 2 3 g ( 1 0. 0 mm o 1 ) 、 トリェチルァミンし 3 9m l (1 0. 0 mmo 1 ) をテトラヒドロフラン 5 0 m 1に溶解し、 氷冷下クロロギ酸ェチル 0. 9 6m l (1 0. 0 mmo 1) を加え 2 0分間撹拌した。 生じた析出物を吸 引濾過により除去し、 濾液に氷 5 g、 水素化ホウ素ナトリウム 0. 7 6 g
(2 0. Ommo 1) を氷冷下加え 1. 5時間撹拌した。 ここに 1規定塩化水素 水溶液を 2 0m lを加え室温で更に 1時間撹拌した。酢酸ェチルを抽出溶媒とし 常法に従って処理し油状残渣を得た。 こうして得られた油状残渣をテトラヒドロ フラン 3 6m lに溶解し、 3—シァノフエノール 0. 9 6 g( 8. 0 4mmo l )、 トリフエニルホスフィン 2. 3 0 g (8. 7 7 mmo 1 ) 、 ァゾジカルボン酸ジ ェチル （4 0 %トルェン溶液） 3. 5 0 g (8. 0 4 mm 0 1 ) を加え室温で一 晚撹拌した。 溶媒を留去して得られた残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトクラフ ィ一で精製し表題化合物を得た。
収量 1. 8 0 g (4. 3 8mmo 1) 収率 4 4%
H-NMR (CDC13) δ 1.46 (9H， s), 2.79 (2H, d)， 4.00 (1H, dd)， 4.06 (1H, dd), 4.41 (1H, br)， 5.13 (2H, s), 5.56 (1H, br), 7.05-7.18 (4H, m)， 7.21-7.3 8 (5H, m)
工程 2
(3 R) — 3— （4—シァノベンゾィルァミノ）一 4一 （3—シァノフエノキシ） ブタン酸ベンジルの合成
(3 R) — 3— t—ブトキシカルボニルァミノ一 4一（ 3—シァノフヱノキシ） ブタン酸べンジル 1. 8 g (4. 3 8 mmo 1) を 4規定塩化水素のジォキサン 溶液 2 0 m 1に溶解し、 0でで 6時間撹拌した。 溶媒を留去し得られた油状残渣 をジクロロメタン 5m lに溶解し、 氷冷下 4一シァノ安息香酸クロリ ド 1. 0 9 g (6. 5 8 mm o 1 ) 、 トリェチルァミ ン 2 2m l (8. 7 6 mmo 1) を加え、 室温で一晩撹拌した。 酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗 製物を得た。 続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィ一で精製し表題化合物を 得た。
収量 1. 2 1 g (2. 7 5 mmo 1) 収率 6 3 %
H-NMR (CDC13) δ 2.86 (1Η, dd), 2.95 (1H, dd), 4.12 (1H， dd)， 4.20 (1H, dd)， 4.85 (1H, br)， 5.16 (2H， s)， 7.09 (1H, d), 7.11 (1H, dd), 7.24-7.40
(7H, m), 7.72 (2H, d), 7.83 (2H， d)
工程 3
(3 R) - 3 - (4一アミ ジノベンゾィノレァミノ） 一 4— (3—アミジノフエノ キシ） ブタン酸ェチル 二トリフルォロ酢酸塩の合成
(3 R) — 3— (4—シァノベンゾィルァミノ） ー 4一 （3—シァノフエノキ シ） ブタン酸べンジル 1. 2 1 g (2. 7 5 mmo 1) を塩化水素を 3 0 %含有 する （WZV) エタノール 2 0m lに加え、 室温で一晩撹拌した。 続いて室温で アンモニアを 1 0%含有する （w/v) エタノール溶液 3 0m lに溶解して室温 でニ晚撹拌した。 溶媒を留去して得られた残留物をォクタドデシル基化学結合型 シリ力ゲルを充塡剤とする逆相高速液体クロマトグラフィ一に付し、 トリフルォ 口酢酸を 0. 1 %含有する （v/v) 水とァセトニトリルの混合溶媒で溶出し、 目的物のフラクションを凍結乾燥することにより表題化合物を得た。
収量 0. 4 5 6 mg (0. 7 1 3 mm 0 1 ) 収率 2 5. 9% MS (ESI, m/z) 412 (MH+)
H-NMR (DMSO-d6) δ 1.15(3H, t), 2.82(2H, d)， 4.07(2H, q), 4.12 (1H, dd), 4.24 (1H， dd), 4.72 (1H, br), 7.33 (1H， d), 7.39 (1H, s)， 7.40 (1H, d)， 7.54 (1H, dd), 7.91 (2H， d), 8.02 (2H, d), 8.84 (1H, d)， 9.16 (2H, s), 9.28 (4H， s), 9.42 (2H, s)
実施例 1 1 9
(3 R) — 3— (4—アミ ジノベンゾィルァミノ） 一 4— (3—アミ ジノフエノ キシ） ブタン酸 二トリフルォロ酢酸塩の合成
(3 R) 一 3— （4—アミ ジノベンゾィルァミノ） 一 4一 （3—アミジノフエ ノキシ） ブタン酸ェチル 二ト リ フルォロ酢酸塩 0. 4 6 6 g ( 0. 7 2 9 mmo 1) を濃塩酸 1 0m lに溶解し 4 0。Cで 6時間撹拌した。 塩化水素を留去 し得られた残留物をォクタドデシル基化学結合型シリ力ゲルを充塡剤とする逆相 高速液体クロマトグラフィーに付し、 トリフルォロ酢酸を 0. 1%含有する （V /v) 水とァセトニトリルの混合溶媒で溶出し、 目的物のフラクションを凍結乾 燥することにより表題化合物を得た。
収量 0. 1 5 1mg ( 0. 2 4 7 mmo 1) 収率 4 6%
MS (ESI, m/z) 384 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) δ 2.74 (2H, d), 4.13 (l.H, dd), 4.24 (1H, dd), 4.69 (1H, ddt), 7.35 (1H, d), 7.40 (1H, d)， 7.41 (1H, s)， 7.55 (1H, dd), 7.91 (2H， d)， 8.03 (2H， d)， 8.81 (1H， d)， 9.20 (2H, s), 9.28 (2H, s)， 9.33 (2H, s)， 9.43 (2H, s)
実施例 1 2 0
(4 R) — 4— (4一アミ ジノベンゾィルァミノ） 一 5— (3—アミジノフエノ キシ） ペンタン酸ェチル 二トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 1 (4 R) 一 4一 t—ブトキシカルボニルアミノー 5— (3—シァノフエノキシ） ペンタン酸べンジルの合成
N— t—ブトキシカルボ二ルー D—グルタ ミ ン酸ー Ί—ベンジルエステル
3. 37 g (1 0. Ommo 1 ) を出発原料とし （3 R) — 3— t—ブトキシカ ルポニルァミノ一 4一 （3—シァノフエノキシ） ブタン酸ベンジルの合成と同様 の操作に従! ^、表題化合物を得た。
収量 3. 20 g (7. 54mmo 1) 収率 75. i%
H-NMR (CDC13) δ 1.44 (9Η， s), 1.69 (2Η， br)， 2.02 (2Η, br), 3.98 (2Η, br)， 4.83 (1H， br), 5.11 (2H, s)， 7.04-7.16 (4H, m)， 7.24-7.40 (5H， m) 工程 2
(4 R) 一 4一 （4一シァノベンゾィルァミノ） 一 5—（ 3—シァノフエノキシ） ペンタン酸べンジルの合成
(4 R) 一 4— t一ブトキシカルボニルァミノー 5—（ 3—シァノフエノキシ） ペンタン酸べンジル 3. 20 g (7. 54mmo 1) を出発原料とし、 （3R) 一 3— （4一シァノベンゾィルァミノ） 一 4— (3—シァノフエノキシ） ブタン 酸べンジルの合成と同様の操作に従 、表題化合物を得た。
収量 2. 16 g (4. 76 mm 01 ) 収率 63. 2%
H-NMR (CDC13) δ 2.10-2.28 (2Η, m), 2， 54(1H， ddd), 2.69 (1H， ddd), 4.10 (1H, dd)， 4.18 (1H， dd), 4.48(1H, br), 5.12(2H, s)， 7.00 (1H, br), 7.14- 7.19 (2H, m)， 7.24-7.41 (7H, m), 7.72 (2H, d)， 7.87 (2H, d)
工程 3
(4 R) —4一 （4一アミ ジノベンゾィルァミノ） 一 5— (3—アミ ジノフエノ キシ） ペンタン酸ェチル 二トリフルォロ酢酸塩の合成
(4 R) —4— (4—シァノベンゾィルァミノ） 一 5— （3—シァノフエノキ シ）ペンタン酸べンジル 2. 1 6 g (4. 76mmo 1 )を出発原料とし、 （ 3 R) 一 3— （4—アミジノベンゾィルァミノ） 一 4— (3—アミジノフエノキシ） ブ 夕ン酸ェチル 二トリフルォロ酢酸塩の合成と同様の操作に従い表題ィヒ合物を得 た。
収量 し 7 8 g (2. 7 2 mm o 1 ) 収率 5 7. 2%
MS (ESI, m/z) 426 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) δ 1.15 (3H, t), 1.88-1.98 (IH, m), 2.01-2.11 (IH, m), 2.45 (2H, ddd)， 4.03 (2H, q), 4.11 (IH, dd)， 4.19 (IH, dd)， 4.38 (IH, br)， 7.34(1H, d)， 7.39 (IH, d), 7.40 (IH, s)， 7.54(1H, dd)， 7.91(2H, d)， 8.05 (2H, d)， 8.66 (IH, d), 9.17 (2H, s), 9.29 (4H, s), 9.42 (2H， s)
実施例 1 2 1
(4 R) — 4一 （4一アミジノベンゾィルァミノ） 一 5— （3—アミジノフエノ キシ） ペンタン酸 二トリフルォロ酢酸塩の合成
(4 R) — 4一 （4—アミジノベンゾィルァミノ） 一 5— (3—アミジノフエ ノキシ）ペンタン酸ェチル 二トリフルォロ酢酸塩 1. 0 2 g( l . 5 6mmo 1) を出発原料とし、 （3R) - 3 - (4—アミジノベンゾィルァミノ） ー 4一 (3 —アミジノフエノキシ） ブタン酸 二トリフルォロ酢酸塩の合成と同様の操作に 従い表題化合物を得た。
収量 2 6 1 m g ( 0. 4 1 7 mm o 1 ) 収率 2 6. 1%
MS (ESI, m/z) 398 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) δ 1.84-1.96 (IH, m)， 1.98-2.10 (IH, m), 2.37 (2H, ddd)， 4.11 (IH, dd), 4.20 (IH, dd), 4.38 (IH, br), 7.33 (IH, d)， 7.39 (IH, d)， 7.40 (IH, s)， 7.91 (2H, d), 8.05 (2H, d)， 8.65(1H, d), 9.18(2H, s)， 9.26 (2H, s)， 9.29 (2H, s)， 9.41 (2H, s)
実施例 1 1 2
N- [3 - (3—アミジノフエノキシ） プロピル] 一 4—アミジノベンズァミ ド 二トリフルォロ酢酸塩の合成
4一 [3 - (3—アミジノフエノキシ） プロピルカノレバ'モイノレ安息香酸ェチル トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 1
N- (3—ブロモプロピル） — t一プチルカルバマートの合成
3—ブロモプロピルアミン 臭化水素酸塩 1 8· 4 g (84. 2mmo l) 、 ジー t一プチルジカルボネ一卜 1 3. 1 g (6 0. Ommo 1) を出発原料とし、 実施例 1の工程 1と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 1 1. 8 g (5 0. Ommo 1) 収率 8 3%
H-NMR (CDC13) δ 1.42 (9H， s)， 2.05 (2H， U)， 3.25 (2H， dt ), 3.45 (2H， t)4.70 (1H, br)
工程 2
3 - [3 - (t—ブトキシカルボニルァミノ） プロボキシ] ベンゾニトリルの合 成
N- (3—プロモプロピル） 一 tーブチルカルバマ一ト 6 g (2 5. 2 mmo l) 、 3—ヒドロキシベンゾニトリル 2 g (1 6. 8mmo l) を出発原 料とし、 実施例 1の工程 2と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 4. 5 1 g (1 6. 3 mm 01 ) 収率 9 6%
H-NMR (CDC13) δ 1.42 (9Η, s)， 2.00 (2H, tt), 3.35 (2H, dt), 4.05 (2H, t)， 4.70 (1H, br), 7.12 (1H, d)， 7.14 (1H， s)， 7.24 (1H, d)， 7.37 (1H， t) 工程 3
3— (3—ァミノプロボキシ） ベンゾニトリル 塩酸塩の合成
3 - [3 - (t—ブトキシカルボニルァミノ） プロボキシ] ベンゾニトリル 1 g (3. 6mmo 1) を出発原料とし、 実施例 1の工程 3と同様の操作により表 題化合物を得た。 収量 758 mg (3. 6 mmo 1 ) 収率 1 00 %
工程 4
N— [3— (3—シァノフエノキシ） プロピル] —4—シァノベンズアミ ドの合 成
3— (3—ァミノプロボキシ） ベンゾニトリル 塩酸塩 1 00mg (0. 47 mmo 1) 、 4一シァノ安息香酸 77mg (0. 52 mmo 1) を出発原料とし、 実施例 1の工程 4と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
収量 1 24 m g ( 0 · 4 1 mm o 1 ) 収率 87 %
H-NMR (CDC13) δ 2.18 (2Η, tt)， 3.70 (2Η, dt), 4.15 (2H, t), 6.50 (1H, br), 7.15 (1H, d)， 7.18 (1H, s)， 7.25 (1H, d), 7.38 (1H, t), 7.75 (2H, d), 7.85 (2H， d)
工程 5
N- [3— （3—アミジノフエノキシ） プロピル] 一 4—アミジノベンズアミ ド 二トリフルォロ酢酸塩の合成
4一 [3— （3—アミ ジノフエノキシ） プロピル力ルバモイル] 安息香酸ェチ ノレ トリフルォロ酢酸塩の合成
N— [3— （3—シァノフエノキシ） プロピル] 一 4一シァノベンズアミ ド 1 25mg (0. 4 lmmo 1) を出発原料とし、 実施例 95の工程 5と同様の 操作により表題化合物を得た。
N- [3 - (3—アミ ジノフエノキシ） プロピノレ] —4一アミ ジノベンズアミ ド 二トリフルォロ酢酸塩：
収量 3mg (0. 0 lmmo 1) 収率 2%
MS (ESI, m/z) 340 (腿)
H-NMR (DMS0-d6) <5 2.05 (2H, tt), 3.50 (2H, dt), 4.18 (2H, t), 7.31 (1H， d), 7.38 (1H, s), 7.39 (1H， d)， 7.54 (1H， s)， 7.89 (2H, d), 8.04 (2H， d), 8.80 (1H, br), 9.10 (2H, br), 9.20 (2H, br), 9.30 (2H, br), 9.40 (2H, br) 4 - [3 - (3—アミジノフエノキシ） プロピル力ルバモイル安息香酸ェチル トリフルォロ酢酸塩：
MS (ESI, m/z) 370 (MH+)
H-N R (D S0-d6) δ 1.35 (3H, t)， 2.05 (2H， tt)， 3.45 (2H, dt)， 4.15 (2H, t)， 4.35 (2H, q), 7.32 (1H， d)， 7.38 (1H, d), 7.37 (2H, s)， 7.55 (1H， t)， 7.97 (2H, d), 8.04 (2H, d)， 8.75 (1H, br), 9.05 (2H, br), 9.27 (2H, br) 実施例 1 23
N- [3 - (3—アミジノフエノキシ） プロピル] 一 （1—ァセチル一 4—ピぺ リジン） カルボアミ ド トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 1
N— [3— （3—シァノフエノキシ） プロピル] 一 （1—ァセチル一 4ーピペリ ジン） カルボアミ ドの合成
( 1一ァセチルー 4—ピペリジン） カルボン酸 89mg (0. 52 mmo 1 ) 、 3— (3—ァミノプロボキシ） ベンゾニト リ ノレ 塩酸塩1 00111 （0. 47 mmo 1) を出発原料とし、 実施例 1の工程 4と同様の操作により表題化合物を 得た。
収量 98mg (0. 3 Ommo 1) 収率. 64%
H-NMR (CDC13) δ 1.50-1.90 (4Η, m)， 2.05 (2H, tt), 2.30 (1H, m), 2.65 (1H, m), 3.10 (1H, m)， 3.45 (2H, dt), 3.85 (1H, m)， 4.05 (2H, t)， 4.60 (1H, m), 5.75 (1H, br), 7.15 (1H, d)， 7.15 (1H， s)， 7.25 (1H， d), 7.40 (1H， t)
工程 2
N— [3— （3—アミジノフエノキシ） プロピル] 一 （1ーァセチル一 4—ピぺ リジン力ルポアミ ド トリフルォ口酢酸塩の合成 N— [3 - (3—シァノフエノキシ） プロピル] 一 （1 —ァセチル一 4—ピぺ リジンカルボアミ ド 9 8mg (0. 3 0 mmo 1 ) を出発原料とし、 実施例 9 5 の工程 5と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 7 2 mg (0. 1 6 mmo 1 ) 収率 5 3%
MS (ESI, m/z) 347 (腿)
H-NMR (DMS0-d6) δ 1.30-1.50 (2H, m)， 1.70 (2H, m), 1.85 (2H, tt)， 2.35 (1H, m), 2.55 (1H, m)， 3.00 (1H, m)， 3.20 (2H， dt)， 3.80 (1H, m), 4.05 (2H, t), 4.35 (1H, m)， 7.28 (1H, d)， 7.35 (1H, s)， 7.37 (1H， s), 7.55 (1H, t)， 7.90 (1H， br), 9.20 (2H, br), 9.30 (2H, br)
実施例 1 2 4
N- [3— (3—アミジノフエノキシ） プロピル] 一 4—ピぺリジンカルボアミ ド 二トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 1
3—ヒドロキシベンズアミジン 塩酸塩の合成
3—ヒドロキシベンゾニトリル 5 g (4 2 mmo 1 ) を塩化水素を 3 0 %含有 する （WZV) エタノール 5 0m lに溶解し、 室温で一晩撹拌した。 溶媒を留去 し得られた残渣をアンモニアを 3 0%含有する （WZV) エタノール溶液 5 0 m 1に溶解して室温で一晩撹拌した後、 溶媒を留去し表題化合物を得た。
収量 4. 4 g (2 5. 5 mmo 1 ) 収率 6 1 %
工程 2
N— t一ブトキシカルボニル一 3—ヒドロキシベンズアミジンの合成
3-ヒドロキシベンズアミジン 塩酸塩 l g (5. 8 mmo 1 ) 、 ジ- t - プチルジカルボネート 1. 2 7 g (5. 8 mmo 1 ) , 4- (ジメチルァミノ） ピリジン 2 4 m g ( 0. 2 mm o 1 ) 、 トリェチルァミン 1. 3 0 g ( 1 2. 8 mmo 1 ) をジメチルホルムアミ ド 2 0m lに溶解し、 室温でー晚撹拌した。 酢 酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し表題化合物を得た。 収量 458 mg (1. 94mmo 1) 収率 33 %
H-NMR (DMS0-d6) δ 1.45 (9Η, s)， 6.95 (1H, d)， 7.25 (1H, t)， 7.35 (1H， d)， 7.38 (1H, s)， 8.90 (2H, br), 9.65 (1 H, br)
工程 3
N— t—ブトキシカルボ二ルー 3— [3— (t—ブトキシカルボニルァミノ） プ ロポキシ] ベンズアミジン の合成
N— t—ブトキシカルボニル _ 3—ヒドロキシベンズアミジン、 N— (3—ブ ロモプロピル） 一 t一プチルカルバマ一トを出発原料とし実施例 1の工程 2と同 様の操作により表題化合物を得た。 H-NMR (CDC13) δ 1.42 (9H， s), 1.55 (9H, s), 3.52 (2H, dt)， 4.05 (2H, t), 4.95 (1H, br), 7.03 (1H, d), 7.33 (1H， t)， 7.41 (1H, br), 7.47 (1H， br)
工程 4
3 - (3—ァミノプロボキシ） ベンズアミジン二塩酸塩の合成
3 - [3 - (t一ブトキシカルボニルァミノ） プロボキシ] _N— t—ブトキ シカルボニノレベンズアミジンを出発原料とし実施例 1の工程 3と同様の操作によ り表題化合物を得た。
H-NMR (DMS0-d6) δ 3. 0 (2H， br), 4.30 (2H, br), 7.34 (1H, d), 7.49 (1H, d)， 7.51 (1H, s)， 7.56 (1H, t), 8.38 (3H, br), 9.29 (2H, br), 9.50 (2H, br)
工程 5
N- [3 - (3—アミジノフエノキシ） プロピル] — 4—ピぺリジンカルボアミ ド 二トリフルォロ酢酸塩の合成
(1一 t—ブトキシカルボニル- 4-ピぺリジン） カルボン酸 30 mg (0.
1 3 mmo 1 ) 、 N—メチルモルホリン 12mg (0· 1 2mmo 1) をジメチ ルホルムアミ ド 5 mlに溶解し、 氷冷下クロ口ギ酸ェチルを 1 3mg (0. 1 2 mmo 1 ) 加え、 5分後 3 - [ ( 3 -アミノプロピル） ォキシ] ベンズアミジン 二トリフルォロ酢酸塩 50 mg (0. 1 2 mmo 1 ) 及び N—メチルモルホリン 24mg (0. 24 mmo 1 ) をジメチルホルムアミ ド 5m 1に溶解したものを 加え、 室温で 4時間撹拌した。 酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗 製物を得た。 このものを 4規定塩化水素のジォキサン溶液 10mlに溶解し室温 で 2時間撹拌した。 溶媒を留去して得られた残留物をォクタドデシル基化学結合 型シリカゲルを充塡剤とする逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、 トリフル ォロ酢酸を 0. 1%含有する （vZv)水とァセトニトリルの混合溶媒で溶出し、 目的物のフラクションを凍結乾燥することにより、 表題化合物を得た。
収量 ： 32mg (0. 06 mm o 1 ) 収率 50 %
MS (ESI, m/z) 305 (MHI)
H-NMR (DMS0-d6) δ 1.62-1.95 (6H, m), 2.40 (1H, m)， 2.90 (2H, m)， 3.20-3 .38 (4H， m), 4.10 (2H, t)， 7.28 (1H， d)， 7.38 (1H, s), 7.39 (1H, d)， 7.53 (1H, t)， 8.04 (1H, br), 8.46 (1H， br)， 8.78 (1H, br), 9.30 (2H， br), 9.42 (2H, br)
実施例 1 25
N- [3 - (3—アミジノフエノキシ） プロピゾレ] ― 4—ァミノべンズアミ ド 二トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 1
4一 （ t—ブトキシカルボニルァミノ） 安息香酸ェチルの合成
4—ァミノ安息香酸ェチル、 ジ— t—プチルジカルボネー卜を出発原料とし、 実施例 1の工程 1と同様の操作により表題化合物を得た。
H-NMR (CDC13) δ 1.38 (3Η, t)， 1.55 (9H, s)， 4.35 (2H, q), 6.65 (1H, br) ， 7.42 (2H, d), 7.95 (2H, d) 工程 2
4 - ( tーブトキシカルボニルァミノ ) 安息香酸の合成
4 - (t一ブトキシカルボニルァミノ） 安息香酸ェチルを出発原料とし、 実施 例 9 7の工程 2と同様の操作により表題化合物を得た。
工程 3
N- [3 - (3—アミジノフエノキシ） プロピル] — 4—ァミノべンズアミ ド 二トリフルォロ酢酸塩の合成
3— （ァミノプロボキシ） ベンズァミジン 二トリフルォロ酢酸塩 5 0 mg (0. 1 2 6 mmo l ) 、 4一 （ t—ブトキシカルボニルァミノ） 安息香酸 4 - [t-ブトキシカルボニルァミノ]安息香酸 3 Omg (0. 1 2 6mmo l) を出 発原料とし、 実施例 1 2 4の工程 5と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 9. 5mg (0. 0 1 8 mm 0 1 ) 収率 1 5 %
MS (ESI, m/z) 313 (MH+)
H-NMR (DMSO-d6) δ 1.95 (2H, tt), 3.35 (2H, dt), 4.10 (2H, t), 6.57 (2H, d)， 7.30 (1H, d)， 7.36 (1H, s)， 7.37 (1H, d), 7.53 (1H, t)7.58 (2H, d)， 8.08 (1H, br)， 9.10 (2H, br), 9.30 (2H, br)
実施例 1 2 6
N- [3— （3—アミジノフエノキシ） プロピル] ― 4一 （アミノメチル） ベン ズァミ ドニトリフルォロ酢酸塩の合成
3— (アミノプロボキシ） ベンズアミジン 二トリフルォロ酢酸塩 8 Omg (0. 1 9mmo l) 、 4— ( t—ブトキシカルボニルァミノ） メチル安息香酸 4 8mg (0. 1 9mmo 1) を出発原料とし、 実施例 1 2 4の工程 5と同様の 操作により表題化合物を得た。
収量 2 5mg ( 0. 0 4 5 mmo 1) 収率 2 4%
MS (ESI, m/z) 327 (MH+) H-NMR (DMS0-d6) δ 2.00 (2H， tt)， 3.40 (2H), 4.02-4.18(4H, m), 7.29 (1H, d), 7.36-7.40 (2H， m)， 7.48-7.54 (3H, m)， 7.88 (2H， d), 8.38 (3H, br), 8 .60 (1H, br), 9.30 (2H, br), 9.42 (2H, br)
実施例 1 2 7
N- [3 - (3—アミ ジノフエノキシ） プロピル] — 3—アミ ジノベンズアミ ド 二トリフルォロ酢酸塩の合成
3 - [3 - (3—アミ ジノフヱノキシ） プロピル力ルバモイル] 安息香酸ェチル トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 1
N— [3— （3—シァノフエノキシ） プロピル] 一 3—シァノベンズアミ ドの合 成
3—シァノ安息香酸、 3— (3—ァミノプロボキシ） ベンゾニトリル 塩酸塩 を出発原料とし、 実施例 1の工程 4と同様の操作により表題化合物を得た。
工程 2
N- [3 - (3—アミジノフエノキシ） プロピル] — 3—アミジノベンズアミ ド 二トリフルォロ酢酸塩の合成
3 - [3 - (3—アミ ジノフエノキシ） プロピル力ルバモイル] 安息香酸ェチル トリフルォロ酢酸塩の合成
N- [ 3 - (3—シァノフエノキシ） プロピル] — 3—シァノベンズアミ ド 1 2 5mg (0. 4 l mmo 1) を出発原料とし、 実施例 9 5の工程 5と同様の 操作により表題化合物を得た。
N- [3 - (3—アミ ジノフエノキシ） プロピル] — 3—アミ ジノベンズアミ ド 二トリフルォロ酌酸塩：
収量 3mg ( 0. 0 0 5 mmo 1 ) 収率 1 %
MS (ESI, m/z) 340 (MH+) H-NMR (D S0-d6) δ 2.05 (2H， tt), 3.50 (2H, dt), 4.20 (2H, t)， 7.31 (1H, d)， 7.38 (1H， s)， 7.39 (1H, d)， 7.54 (1H， t)， 7.72 (1H, t), 7.94(1H, d), 8.18 (1H, d)8.26 (1H， s)， 8.75 (1H, br), 9.11 (2H, br), 9.21 (2H， br)， 9 .27 (2H, br), 9.38 (2H， br)
3 - [3 - (3—アミジノフエノキシ） プロピル力ルバモイル] 安息香酸ェチル トリフルォロ酢酸塩：
MS (ESI, m/z) 370 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) δ 1.35 (3H， t), 2.05 (2H, tt), 3.50 (2H, dt), 4.15 (2H, t)， 4.35 (2H, q), 7.32 (1H, d), 7.38 (1H, s)， 7.39 (1H， d)， 7.54(1H, t)， 7.63 (1H, t)， 8.09 (1H， d)， 8.13 (1H, d), 8.44 (1H, s)， 8.78 (1H, br), 9 .15 (2H， br), 9.28 (2H, br)
実施例 1 28
3— [3— (2—ナフタレンスルフォニルァミノ） プロポキシ] ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 1
3— [3— (2—ナフタレンスルフォニルァミノ） プロボキシ] ベンゾニトリル の合成
2—ナフタレンスルホニルクロリ ド、 3— (3—ァミノプロボキシ） ベンゾニ トリルを出発原料とし、 実施例 1 1 0の工程 1と同様の操作により表題化合物を 得た。
H-NMR (CDC13) δ 2.00 (2Η, tt), 3.25 (2H, dt), 3.95 (2H, t)， 4.80 (1H， br), 6.95 (1H, s)， 7.00 (1H, d), 7.20 (1H， d)， 7.30 (1H, t)， 7.55-7.70 (2H, m), 7.80-8.00 (4H, m), 8.42 (1H， s)
工程 2
3 - [3 - (2—ナフ夕レンスルフォニルァミノ） プロボキシ] ベンズアミジン 卜リフルォロ酢酸塩の合成
3 - [ 3 - (2—ナフ夕レンスルフォニルァミノ） プロポキシ] ベンゾニトリ ル 3 0 Omg (0. 8 2mmo 1 ) を出発原料とし、 実施例 9 5の工程 5と同様 の操作により表題化合物を得た。
収量 1 6 9 m g ( 0. 3 4 mm o 1 ) 収率 4 1 %
MS (FAB, m/z) 384 師)
H-NMR (DMS0-d6) δ 1.85 (2H, tt), 3.00 (2H， dt), 4.00 (2H， t), 7.17 (1H, d)， 7.25 (1H， s)， 7.35 (1H， d), 7.45 (1H, t)， 7.62-8.16 (7H, m)， 8.43 (1H, s)， 9.18 (2H, br)， 9.24 (2H, br)
実施例 1 2 9
N- [3 - (3—アミジノフヱノキシ） プロピル] 一 （2 R) - 2 - (ベンジル ォキシカルボニルァミノ） プロピオンアミ ド トリフルォロ酢酸塩の合成
3— （ァミノプロボキシ） ベンズアミジン 二塩酸塩 3 O mg (0. 1 1 mmo 1 ) 、 N—ベンジルォキシカルボニル _D—ァラニン 2 5. 8mg (0. 1 3 5mmo l) 、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 2 3. Omg (0. 1 7 mmo 1) 、 1-ェチル - 3- ( 3 -ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド 塩酸塩 2 5. 9mg (0. 1 3 5mmo 1) 、 N—メチルモルホリン 2 3mg (0. 2 3 mmo 1) をジメチルホルムアミ ド 2 m 1に溶解し、 一晩撹拌した。 酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いて、 得られた 残留物をォクタドデシル基化学結合型シリ力ゲルを充塡剤とする逆相高速液体ク 口マトグラフィ一に付し、 トリフルォロ酢酸を 0. 1 %含有する （v/v) 水と ァセトニトリルの混合溶媒で溶出し、 目的物のフラクションを凍結乾燥すること により、 表題化合物を得た。
収量 5 m g ( 0. 0 1 mmo 1 ) 収率 7 %
MS (ESI, m/z) 399 (隨) H-NMR (DMS0-d6) δ 1.20 (3H, d)， 1.90 (2H， tt)， 3.25 (2H， dt), 3.92- 4.10 (3H， m), 5.00 (2H, m), 7.26-7.44 (8H, m), 7.53 (1H， t)， 7.97 (1H， br), 9.10 (2H， br), 9.30 (2H, br)
実施例 1 30
N— [3 - (3—アミジノフエノキシ） プロピル] ― (2 S) - 2 - (ベンジル ォキシカルボニルァミノ） プロピオンアミ ド トリフルォロ酢酸塩の合成
3— (ァミノプロボキシ） ベンズアミ ジン 二塩酸塩 3 0mg (0. 1 1 mmo 1 ) 、 N—ベンジルォキシカルボ二ルー L—ァラニン 2 6 mg (0. 135mmo 1) を出発原料とし、 実施例 1 24の工程 5と同様の操作により表 題化合物を得た。
収量 1 7mg (0. 03mmo 1 ) 収率 22%
MS (ESI, m/z) 399 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) δ 1.20 (3H, d)， 1.90 (2H, tt)， 3.25 (2H, dt), 3.92-4.10 (3H, m)， 5.00 (2H, m)， 7.26-7.44 (8H, m)， 7.53 (1H, t), 7.97 (1H， br), 9.10 (2H, br), 9.30 (2H, br)
実施例 1 3 1
(4 S) —4— [3— （3—アミジノフエノキシ） プロピル] 力ルバモイル一 4
- (ベンジルォキシカルボニルァミノ） ブタン酸 トリフルォロ酢酸塩の合成
3— (ァミノプロボキシ） ベンズアミ ジン 二塩酸塩 3 0mg (0. 1 1 mmo 1 ) 、 N—ベンジルォキシカルボニル一 L—グルタミン酸一ァ一 t—プチ ルエステル 46mg (0. 1 35mmo 1) を出発原料とし、 実施例 1 29のェ 程 1と同様の操作により表題ィ匕合物の t一ブチルエステルを得た。 続いてこのも のを 4規定塩化水素のジォキサン溶液に溶解し、 5時間撹拌した。 溶媒を留去し、 得られた残留物をォクタドデシル基化学結合型シリ力ゲルを充塡剤とする逆相高 速液体クロマトグラフィーに付し、 トリフルォロ酢酸を 0. 1%含有する （v/ V) 水とァセトニトリルの混合溶媒で溶出し、 目的物のフラクションを凍結乾燥 することにより、 表題化合物を得た。
収量 1 2mg (0. 02mmo 1 ) 収率 1 5%
MS (ESI, m/z) 457 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) δ 1.70-1.95 (4H, m), 2.25 (2H, t), 3.23 (2H， dt), 3.85- 4.05 (3H, m)， 4.95-5.05 (2H, m)， 7.27-7.38 (7H, m)， 7.44 (1H， d)， 7.52 (1H, t), 8.02 (1H， t)， 9.00 (2H, br), 9.30 (2H， br)
実施例 1 32
N— [3— (3—アミジノフエノキシ） プロピル] 一 (2 S) - 2 - (t一ブト キシカルボニルァミノ） 一3— （4一^ Γミダゾリル） プロパンアミ ドニトリフル ォロ酢酸塩の合成
工程 1
N— [3— （3—アミジノフエノキシ） プロピル] 一 (2 S) 一 2— (t—ブト キシカルボニルァミノ） 一3— [1一 （4一トルエンスルホニル） 一4一イミダ ゾリル] プロパンアミ ドニトリフルォ口酢酸塩の合成
3— (ァミノプロボキシ） ベンズアミジン 二塩酸塩、 （2 S) — 2— （t一 ブトキシカルボニルァミノ） 一3— [ 1 - (4一トルエンスルホニル） 一 4—ィ ミダゾリル] プロピオン酸を出発原料とし実施例 1 24の工程 5と同様の操作に より表題化合物を得た。
工程 2
N— [3— （3—アミジノフエノキシ） プロピル] ― (2 S) - 2 - (t—ブト キシカルボニルァミノ） 一 3— (4—イミダゾリノレ） プロパンアミ ドニトリフノレ ォロ酢酸塩の合成
N- [3 - (3—アミジノフエノキシ） プロピル] ― (2 S) —2— （t—ブ トキシカルボニルァミノ） 一3— [ 1 - (4—トルエンスルホニル） 一 4一^ Γミ ダゾリノレ] プロパンアミ ド 二ト リ フルォ口酢酸塩 4 0 m g ( 0. 0 5 mmo l ) 、 1 -ヒドロキシベンズトリアゾ一ル 1 3. 5 mg (0. lmmo l ) をテトラヒドロフラン 2mlに溶解し、 室温で一晩撹拌した。 溶媒を留去して得 られた残留物をォク夕ドデシル基化学結合型シリ力ゲルを充塡剤とする逆相高速 液体クロマトグラフィーに付し、 トリフルォロ酢酸を 0. 1%含有する （v/v) 水とァセトニトリルの混合溶媒で溶出し、 目的物のフラクションを凍結乾燥する ことにより表題化合物を得た。
収量 23mg ( 0. 035 mmo 1) 収率 70 %
MS (ESI, m/z) 431 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) δ 1.35 (9H, s)， 1.85(2H, tt)， 2.80-3.10 (2H， m)， 3.25 (2H, dt), 4.05 (2H, t), 4.20 (1H， m), 7.11 (1H, d)， 7.26-7.40 (4H， m)， 7 .53 (1H, t), 8.03 (1H， br), 8.95 (1H, s), 9.15 (2H， br)， 9.25 (2H， br) 実施例 1 33
N— [3 - (3—アミジノフヱノキシ） プロピル] ― (2 S) - 2 - (ベンジル ォキシカルボニルァミノ） 一3— （4—イミダゾリル） プロパンアミ ドニトリフ ルォロ酢酸塩の合成
工程 1
(2 S) —2—ァミノ一 3— [1— (4一トルエンスルホニル） 一4一^ Tミダゾ リル]プロピオン酸 二トリフルォロ酢酸塩の合成
(2 S) - 2 - (t—ブトキシカルボニルァミノ） 一3— [ 1 - (4—トルェ ンスルホニル） 一 4一イミダゾリノレ]プロピオン酸 5 gをトリフルォロ酢酸中、 室温で 2時間撹拌した。 溶媒を留去し、 残渣をジクロロメタンに懸濁して濾取、 真空乾燥により表題化合物を得た。
収量 6. 00 g
H-NMR (DMS0-d6) δ 2.40 (3Η, s)， 3.00 (2Η， m), 4.18 (1Η, brs), 7.48-7.56 (3H, m), 7.96 (2H， d), 8.20 (3H， brs), 8.36 (1H, d)
工程 2
(2 S) - 2 - (ベンジルォキシカルボニルァミノ） ー3— [ 1 - (4—トルェ ンスルホニル） 一 4—イミダゾリル]プロピオン酸 の合成
(2 S) —2—アミノー 3— [ 1 - (4—トルエンスルホニル） 一 4—イミダ ゾリル]プロピオン酸 二トリフルォロ酢酸塩 1 g (2. 4mmo l) 、 炭酸水 素ナトリウム 84 Omg (1 Ommo 1) を水 30mlに溶解し、 そこへベンジ ルクロロホルマート 2. 4ml (1 5mmo 1) をエーテル 30m 1に溶解し加 えた。 室温で 4時間撹拌した後に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えエーテル で水層を洗浄した。 続いて水層に塩酸を加え酸性にし、 酢酸ェチルを抽出溶媒と し、 実施例 1の工程 1と同様の単離操作により表題化合物を得た。
収量 628 mg
H-NMR (DMS0-d6) δ 2.30 (3Η, s)， 2.90-3.20 (2Η， m), 4.35 (1Η, brs), 5.00 -5.10 (3H, m)， 7.12 (2H, d), 7.27-7.40 (7H， m)， 7.49 (2H, d)
工程 3
N- [3 - (3—アミジノフエノキシ） プロピル] 一 （2 S) — 2— （ベンジル ォキシカルボニルァミノ） 一 3 _ (4 f ミダゾリル） プロパンァミ ドニトリフ ルォロ酢酸塩の合成
(2 S) - 2 - (ベンジルォキシカルボニルァミノ） 一 3— [1一 （4—トル エンスルホニル） 一4—イミダゾリノレ] プロピオン酸、 3— （ァミノプロポキシ ) ベンズァミジン 二塩酸塩を出発原料とし、 実施例 1 24の工程 5と同様の操 作により表題化合物を得た。
MS (BSI, m/z) 465 (腿)
H-NMR (DMSO-d6) δ 1.90 (2Η, tt)， 2.85-3.15 (2Η, m), 3.25 (2H, dt), 4.05
(2H, t), 4.30 (1H, m), 4.95-5.05 (2H, m), 7.24-7.40 (9H, m)， 7.53(1H, t)， 8.50 (1H, br), 8.96 (1H, s)， 9.17 (2H, brs), 9.28 (2H, brs) 実施例 1 3 4
N— [3— (3—アミジノフエノキシ） プロピル] 一 （2 S， 3 S) — 2— (ベ ンジルォキシカルボニルァミノ） 一 3—メチルペンタンアミ ド トリフルォロ酢 酸塩の合成
3— （ァミノプロボキシ） ベンズアミジン 二塩酸塩 7 0 mg (0. 2 8 mmo 1) 、 N—ベンジルォキシカルボ二ルー L—イソロイシン 7 0 mg (0. 2 6mmo 1) を出発原料とし、 実施例 1 4の工程 5と同様の操作により表題 化合物を得た。
収量 3 3 m g ( 0. 0 6 mm o 1 ) 収率 2 3%
MS (ESI, m/z) 441 (MHI)
H-NMR (DMS0-d6) δ 0.78-0.83 (6H， m), 1.10 (1H， m)， 1.40 (1H， m)， 1.70 (1H, m)， 1.90 (2H, m), 3.22 (2H， m), 3.80 (1H, t)， 4.05 (2H, t)， 5.00 (2H, m)， 7.22-7.40 (8H, m), 7.55 (1H, t)， 8.05 (1H, br), 9.03 (2H， br), 9.30 (2H， br)
実施例 1 3 5
N— [3— (3—アミジノフヱノキシ） プロピル] 一 (2 S) - 2 - (ベンジル ォキシカルボニルァミノ） 一 6—ァミノへキサンアミ ド 二トリフルォロ酢酸塩 の合成
3— (ァミノプロボキシ） ベンズアミ ジン 二塩酸塩 7 0mg (0. 2 8 mmo 1 ) 、 Ν— α—べンジルォキシカルボ二ルー N— £— t—ブトキシカルボ 二ルー L—リジン 9 9 m g (0. 2 6 mmo 1) を出発原料とし、 実施例 1 2 4 の工程 5と同様の操作により表題化合物の t—プチルカルバマ一トを得た。 続 、 てこのものを 4規定塩化水素のジォキサン溶液に溶解し、 5時間撹拌した。 溶媒 を留去し得られた残留物をォク夕 ドデシル基化学結合型シリ力ゲルを充填剤とす る逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、 トリフルォロ酢酸を 0. 1%含有す る （vZv) 水とァセトニトリルの混合溶媒で溶出し、 目的物のフラクションを 凍結乾燥することにより、 表題化合物を得た。 収量 70 m g ( 0. 1 mm o 1 ) 収率 38%
MS (ESI, m/z) 456 (MH+)
H-NMR (DMSO - d6) δ 1.30 (2H, m), 1.43-1.61 (4H， m)， 1.90 (2H, m)， 2.75 (2H, m)， 3.23 (2H， m), 3.90 (1H, m), 4.05 (2H, t), 5.01 (2H), 7.26-7.41 (8H, m), 7.53 (1H, t)， 7.69 (3H, br), 8.23 (1H， br), 9.15 (2H, br), 9.30 (2H, br)
実施例 1 36
N— [3— (3—アミジノフヱノキシ） プロピル] ― (2 S) —2— （ベンジル ォキシカルボニルァミノ） _ 3—フヱニルプロパンアミ ドトリフルォロ酢酸塩の 合成
3— （ァミノプロボキシ） ベンズアミジン 二塩酸塩 3 0mg (0. 1 1 mmo 1) 、 N—べンジルォキシカルボニル _L一フヱニルァラニン 40 mg (0. 135mmo 1) を出発原料とし、 実施例 1 24の工程 5と同様の操作に より表題化合物を得た。
収量 7mg (0. 0 1 2 mm 01 ) 収率 9 %
MS (ESI, m/z) 475 (腿)
H-NMR (DMSO- d6) δ 1.82 (2H)， 2.70-3.00 (2H， m)， 3.23 (2H, m), 4.00 (2H, t), 4.20 (1H, ni), 4.90-5.00 (4H, m)， 7.17-7.40 (12H, m), 7.50-7.60 (2H), 8.10 (1H, br), 9.10 (2H, br), 9.30 (2H, br)
実施例 137
N— [3— （3—アミジノフエノキシ） プロピル] 一 （2R) —2— (ベンジル ォキシカルボニルァミノ） 一 3 _フエニルプロパンアミ ド トリフルォロ酢酸塩 3— (ァミノプロポキシ） ベンズアミジン 二塩酸塩 7 0mg (0. 28 mmo 1 ) 、 N—べンジルォキシカルボ二ルー D—フヱニルァラニン 78 m g (0. 26 mmo 1) を出発原料とし、 実施例 1 24の工程 5と同様の操作によ り表題化合物を得た。
収量 1 4. lmg ( 0. 024 mmo 1) 収率 9%
MS (ESI, m/z) 475 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) δ 1.82 (2H), 2.70-3.00 (2H, m), 3.23 (2H， m), 4.00 (2H, t)， 4.20 (1H, m)， 4.90-5.00 (4H, m), 7.17-7.40 (12H, m)， 7.50-7.60 (2H), 8.10 (1H, br)， 9.05 (2H, br)， 9.30 (2H, br)
実施例 1 38
N— [3— (3—アミジノフエノキシ） プロピル] ― (2 S) — 2—ァミノプロ パンアミ ド 二トリフルォロ酢酸塩の合成
N- [3- (3—アミジノフエノキシ） プロピル] ― (2S) —2— (ベンジ ルォキシカルボニルァミノ） プロパンアミ ド トリフルォロ酢酸塩 1 lmg (0. 02ml o 1) をエタノール lmlに溶解し、 10 %パラジウム炭素 1 mgを加 え、 1気圧の水素雰囲気下、 室温で 5時間撹拌した。 吸弓 I濾過によりパラジウム 炭素を除き、 濾液にトリフルォロ酢酸を 0. 1%含有する （v/v)水を加えた 後、 濃縮して表題化合物を得た。
収量 7mg (0. 014mmo 1 ) 収率 70%
MS (ESI, m/z) 349 (MH+ +DMS0-d6)
H-NMR (DMS0-d6) δ 1.35 (3H, d)， 1.90 (2H, tt)， 3.30 (2H, dt)， 3.80 (1H， br), 4.10 (2H, t), 7.30 (1H, d)， 7.37 (1H, s)， 7.39 (1H, d)， 7.54 (1H， t)， 8.12 (3H, br), 8.52 (1H, br), 9.31 (2H, br), 9.37 (2H， br)
実施例 1 39
N— [3— （3—アミジノフエノキシ） プロピル] 一 （2 S) —2—ァミノ一 3 一 （ 4一イミダゾリル） プロパンァミ ド 三トリフルォロ酢酸塩の合成
N- [3— (3—アミジノフエノキシ） プロピル] ― (2 S) — 2— (t—ブ トキシカルボニルァミノ） 一 3— （4一イミダゾリノレ） プロパンアミ ドニトリフ ルォロ酢酸塩 1 Omgを 4規定塩化水素のジォキサン溶液に溶解し、 2時間撹拌 した。 溶媒を留去して得られた残留物をォクタドデシル基化学結合型シリカゲル を充塡剤とする逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、 トリフルォロ酢酸を 0. 1%含有する （vZv) 水とァセトニトリルの混合溶媒で溶出し、 目的物のフラ クションを凍結乾燥することにより、 表題化合物を得た。
収量 7 m g ( 0. 0 1 Ommo 1 ) 収率 6 1%
MS (ESI, m/z) 331 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) δ 1.85 (2H， m)， 3.15 (2H, m)， 3.30 (2H, dt)， 4.02- 4.12 (3H， m)， 7.28 (1H, d)， 7.34-7.42 (3H， m), 7.54 (1H, t), 8.40 (3H， br)， 8.60 (1H, br), 8.85 (1H, s)， 9.30 (4H, br)
実施例 1 4 0
N- [3 - (3—アミジノフエノキシ） プロピル] 一 (2 S， 3 S) — 2—アミ ノー 3—メチルペンタンアミ ド 二トリフルォロ酢酸塩の合成
N- [3 - (3—アミジノフエノキシ） プロピル] ― (2 S， 3 S) — 2— (ベンジルォキシカルボニルァミノ） 一 3—メチルペンタンアミ ドトリフルォロ 酢酸塩 2 8mg (0. 0 5 Ommo 1) を出発原料とし、 実施例 1 3 8と同様の 操作により表題化合物を得た。
収量 2 5mg ( 0. 0 4 7 mmo 1) 収率 9 4%
MS (ESI, m/z) 307 (腿)
H-NMR (画- d6) δ 0.80-0.90 (6H, m)， 1.05 (1H, m), 1.43 (1H, m)， 1.80
(1H, m), 1.95 (2H, m), 3.20-3.40 (2H， m)， 3.55 (1H, br), 4.10 (2H， t),7.
29 (2H, d), 7.37 (1H, s)， 7.39 (1H， d)， 7.55 (1H, t), 8.13 (3H, br), 8.55 (1H， br), 9.28 (2H, br)， 9.32 (2H, br)
実施例 1 4 1
N- [3— (3—アミジノフエノキシ） プロピル] 一 （2 S) — 2， 6—ジアミ ノへキサンアミ ド 三トリフルォロ酢酸塩の合成
N— [3 - (3—アミジノフヱノキシ） プロピル] - (2 S) 一 2— （ベンジ ルォキシカルボニルァミノ） 一 6—ァミノへキサンアミ ド 二トリフルォロ酢酸 塩 2 Omg (0. 0 3mmo 1 ) を出発原料とし、 実施例 1 3 8と同様の操作に より表題化合物を得た。
収量 1 7 m g ( 0. 0 2 6 mmo 1) 収率 8 7 %
MS (ESI, m/z) 322 (MH+)
H-NMR (DMSO-d6) δ 1.35 (2H, m)， 1.55 (2H， m), 1.70 (2H， m)， 1.90 (2H, tt), 2.75 (2H, br), 3.30 (2H， dt)， 3.60-3.90 (1H), 4.10 (2H, t), 7.28 (2H, d).7.38 (2H, s)， 7.40 (2H， d), 7.54 (1H, t), 7.90 (3H, br), 8.24 (3H, br), 8.66 (1H, br), 9.34 (2H, br), 9.53 (2H, br)
実施例 1 4 2
N— [3— （3—アミジノフエノキシ） プロピル] 一 (2 R) 一 2—アミノー 3 —フエニルプロパンアミ ド 二トリフルォロ酢酸塩の合成
N- [3— (3—アミジノフエノキシ） プロピル] 一 (2R) - 2 - (ベンジ ルォキシカルボニルァミノ） _ 3—フヱニルプロパンアミ ド 二トリフルォロ酢 酸塩 1 Omg (0. 0 1 7mmo 1) を出発原料とし、 実施例 1 3 8と同様の操 作により表題化合物を得た。
収量 8mg (0. 0 1 4mmo 1) 収率 8 2 %
MS (ESI, m/z) 349 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) δ 1.75 (2H， m)， 3.00 (2H, d)， 3.05-3.35 (2H, m)， 3.85-4.
00 (3H, m), 7.20-7.34 (7H, m)， 7.40 (1H, d), 7.54 (1H, t)， 8.28 (3H, br), 8.50 (1H, br), 9.31 (2H, br), 9.38 (2H, br)
実施例 1 4 3
N— [2 - (3—アミジノフエ二ルチオ） ェチル] — 4一アミジノベンズアミ ド 二トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 1
ベンジル一 N— (2—ブロモェチル） 力ルバマートの合成
2—プロモェチルァミン臭素酸塩 1 0 g (4 9mmo l) 、 トリェチルァミン 1 5 m lをジクロ口メタンに溶解し、 ベンジルグロ口ホルマ一ト 7. 8 m l (4 9mmo 1) を氷冷下加え、 室温で撹拌した。 ジクロロメタンを抽出溶媒と し常法に従つて処理し粗製物を得た。 、てシリ力ゲル力ラムクロマトクラフィ 一で精製し表題化合物を得た。
収量 1 0. 6 g ( 4 1 mm o 1 ) 収率 8 4 %
H-NMR (CDC13) δ 3.45 (2Η, t)， 3.60 (2H, dt)， 5.10 (2H, s)， 5.20 (1H， brs), 7.30-7.38 (5H， m)
工程 2
3—メルカプトベンゾニトリルの合成
3—アミノベンゾニトリル 2 g (1 7 mm o 1 ) を 6規定塩化水素に懸濁させ、 亜硝酸ナトリウム 1. 1 7 g (1 7mmo 1) を冷水に溶かして 4°C以下を保ち ながら加えた。 この反応液を 0—ェチルジチォ炭酸カリウム 3. 0 4 g (1 9 mmo 1) の水溶液を 4 5 °Cに熱したものへ注ぎ、 4 5 °Cで更に 2時間撹拌した。 酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲル カラムクロマトクラフィ一で精製しジチォ炭酸一 0—ェチル一S— （3- シァノ フヱニル） を得た。
続いて、 このものをアルゴン雰囲気下エタノールに溶解し、 加熱環流した後、 水 酸化カリウム 5 0 Omgを加え、 再び 4時間加熱環流した。 溶媒を留去し得られ た残留物を酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従つて処理し表題化合物を得た。 収量 4 4 6 mg (3. 3 0 mmo 1 ) 収率 1 9%
H- MR (CDC13) δ 3.60 (1Η, s)， 7.33 (1H， t), 7.44 (1H, d), 7.49 (1H， d),
7.54 (1H， s)
工程 3
3 - [2 - (ベンジルォキシカルボニルァミノ） ェチルチオ] ベンゾニトリルの 合成
3一メルカプトべンゾニトリル 4 4 Omg (3. 3 mmo 1) 、 炭酸カリウム
4 6 0 mg (3. 3 mmo 1 ) 、 N—べンジルー （2—ブロモェチル） 力ルバマ —ト 1. 0 g (4mmo l ) 、 テトラプチルアンモニゥムブロミ ド 1 6 Omg
(0. 5 mmo 1) をジメチルホルムアミ ドに溶解し、 アルゴン雰囲気下室温で 4時間撹拌した。 溶媒を留去して得られた残留物を酢酸ェチルを抽出溶媒とし常 法に従って処理し粗製物を得た。 続 C、てシリ力ゲル力ラムクロマトクラフィ一で 精製し表題化合物を得た。
収量 4 1 4mg (1. 3 mmo 1) 収率 3 9%
H-NMR (CDC13) δ 3.10 (2Η, t)， 3.40 (2H， dt)， 5.10 (3H， brs), 7.31-7.40 (6H, m)， 7.45 (1H, d)， 7.57 (1H， brd), 7.59 (1H, brs)
工程 4
( 2—ァミノェチルチオ） ベンゾニトリル 塩酸塩の合成
3— [2— (ベンジルォキシカルボニルァミノ） ェチルチオ] ベンゾニトリル 4 0 Omg (1. 2 6mmo 1) を 2 0 %臭化水素を含む酢酸に溶解し、 室温で
2時間撹拌した。 溶媒を留去して得られた残留物を 1規定塩化水素にとかし酢酸 ェチルで洗浄後、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液でアル力リ性とし、 続いて、 酢 酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し表題化合物を得た。 収量 1 9 0 mg (1. 1 mmo 1 ) 収率 8 4% H- MR (CDC13) δ 2.95 (2H， t)， 3.05 (2H, t)， 7.38 (1H, t), 7.45 (1H， d), 7.55 (1H， d)， 7.59 (1H， s)
工程 5
N- [2 - (3—シァノフエ二ルチオ） ェチル] 一 4—シァノベンズアミ ドの合 成
( 2—アミ ノエチルチオ） ベンゾニ ト リル 塩酸塩 1 9 0mg (l . 1 mmo 1) 、 4—シァノ安息香酸 1 77mg (1. 2mmo 1) を出発原料とし、 実施例 1の工程 4と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 223 m g ( 0. 73 mmo 1) 収率 66 %
H-NMR (CDC13) δ 3.25 (2Η, t), 3.70(2Η, dt)， 6.50 (1Η, brt), 7.40(1H, t)， 7.43 (1H, d), 7.61 (1H, d), 7.64 (1H, s)， 7.75 (2H， d), 7.83 (2H， d) 工程 6
N- [2 - (3—アミジノフヱ二ルチオ） ェチル] 一 4一アミジノベンズアミ ド の合成
N- [ 2 - (3—シァノフヱニルチオ） ェチル] —4—シァノベンズアミ ド 2 1 Omg (0. 68 mmo 1) を出発原料とし、 実施例 95の工程 5と同様の 操作により表題化合物を得た。 収量 137mg (0. 24 mmo 1) 収率 3 %
MS (ESI, m/z) 342 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) δ 3.30 (2H, t)， 3.55 (2H, m), 7.57 (1H, t), 7.60 (1H， d), 7.75 (1H, d)， 7.80 (1H， s)， 7.91 (2H， d), 8.02 (2H, d)， 9.03 (1H, brt), 9.26 (2H, brs), 9.31 (4H, brs), 9.41 (2H, brs)
実施例 144
N— [3 - (3—アミジノフエニル） プロピル] —4一アミ ジノベンズアミ ド 二トリフルォロ酢酸塩の合成 工程 1
3 - (3—ブロモプロピル） ベンゾニトリルの合成
3 - (3—シァノフエニル） プロピオン酸 1. 5 g (8. 5 6mmo 1) 、 ト リエチルァミ ン 1. 1 9m l (8. 5 6 mmo 1 ) をテトラヒ ドロフラン 4 2 m 1に溶解し、 氷冷下クロロギ酸ェチル 0. 8 1 9m l (8. 5 6mmo l) を 加え 2 0分間撹拌した。 生じた析出物を吸引濾過により除去し、 濾液に氷 3 g、 水素化ホウ素ナトリウム 6 4 8 g ( 1 7. 1 2 mm o 1 ) を氷冷下加え 1時 間撹拌した。 ここに 1規定塩化水素水溶液を 2 0m lを加え室温で更に 1時間撹 拌した。 酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し油状残渣を得た。 こうし て得られた油状残渣をジクロロメタン 8 6m lに溶解し、 四臭化炭素 5. 6 8 g ( 1 7. 1 2 mmo l ) 、 ト リ フェニルホスフイ ン 2. 6 9 g ( 1 0. 2 7 mmo 1) を加え室温で 1時間撹拌した。 酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従つ て処理し粗製物を得た。 続 、てシリ力ゲル力ラムクロマトクラフィ一で精製し表 題化合物を得た。
収量 1. 4 8 g (6. 5 9 mmo 1) 収率 7 1%
工程 2
N- [3 - (3—シァノフエニル） プロピル] — 4—シァノベンズアミ ドの合成 アルゴン雰囲気下、 水素化ナト リウム （ 6 5 %) 2 6 7 mg ( 7. 2 3 mmo 1) を DMF 8m 1に溶解し、 ジー t一ブチル イミノジカルボキシラー ト 1. 4 3 g (6. 5 7mmo 1) を加え室温で 3 0分間撹拌した。 ここに 3— ( 3一ブロモプロピル） ベンゾニトリル 1 · 4 7 g (6. 5 7 mmo 1 ) を加え
4 5 °Cで 3時間撹拌した。酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し油状残 渣を得た。 こうして得られた油状残渣を 4規定塩化水素のジォキサン溶液に溶解 し、 室温で 4時間撹拌した。 溶媒を留去し得られた油状残渣をジクロロメタン
1 0 m 1に溶解し 4一シァノ安息香酸クロリ ド 1. 6 3 g (9. 8 6 mmo 1) 、 トリェチルァミ ン 1. 83ml (13. 4 mm o 1 ) を加え室温で 5時間撹拌し た。 酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。 続いてシリカ ゲル力ラムクロマトクラフィ一で精製し表題化合物を得た。
収量 1. 35 g (4. 66mmo 1) 収率 7 1%
H-NMR (CDC13) δ 1.98 (2Η, quint), 2.76 (2H, t)， 3.50 (2H, dt)， 6.94(1H, br), 7.36-7.50 (4H, m), 7.69 (2H, d)， 7.89 (2H, d)
工程 3
N- [3— (3—アミ ジノフエニル） プロピル] 一 4—アミ ジノベンズアミ ド 二トリフルォロ酢酸塩の合成
N— [3— (3—シァノフヱニル） プロピル] 一 4—シァノベンズアミ ド 80 Omg (2. 76mmo 1) を塩化水素を 30%含有する （W/V) ェタノ ール 8 mlに加え、 室温でー晚撹拌した。 続いて室温でアンモニアを 10%含有 する （wZv) エタノール溶液 30 mlに溶解して室温で一晩撹拌した。 溶媒を 留去して得られた残留物をォク夕ドデシル基化学結合型シリ力ゲルを充塡剤とす る逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、 トリフルォロ酢酸を 0.1%含有す る （v/v)水とァセトニトリルの混合溶媒で溶出し、 目的物のフラクションを 凍結乾燥することにより表題化合物を得た。
収量 13 Omg ( 0. 236 mm o 1 ) 収率 8. 5%
MS (ESI, m/z) 324 (MHI)
H-NMR (DMS0-d6) δ 1.91 (2H， quint), 2.75 (2H, t)， 3.34 (2H， dt),7.50-7. 70 (4H, m), 7.89 (2H, d)， 8.03 (2H, d)， 8.79 (1H, t)， 9.14 (2H, s)， 9.27 (4H, s), 9.40 (2H, s)
実施例 145
N- [ (2 E) - 3 - (3—アミ ジノフエニル） 一2—プロべニル] —4—アミ ド 二トリフルォロ酢酸塩の合成 工程 1
3— [ ( I E) - 3一プロモー 1—プロべニル] ベンゾニ卜リルの合成
( 3 E) — 3— ( 3 —シァノフエニル） アクリル酸 2. 5 g ( 1 4. 4 mmo 1) を出発原料とし、 3— （3—ブロモプロピル） ベンゾニトリルの合成 と同様の操作に従い表題化合物を得た。 収量 3. 0 4 g (1 3. 6 8 mmo 1 ) 収率 9 5%
工程 2
N— [ (2 E) 一 3— （3—シァノフヱニル） 一 2—プロぺニル] 一 4一シァノ ベンズアミ ドの合成
3 - [ ( 1 E) - 3—プロモー 1一プロぺニル] ベンゾニトリノレ 3. 6 5 g (1 6. 4 4 mmo 1) を出発原料とし、 N— [3— (3—シァノフヱニル） プ 口ピル] 一 4―シァノベンズァミ ドの合成と同様の操作に従 t、表題化合物を得た。 収量 3. 0 2 g (1 0. 5 2 mmo 1) 収率 6 4 %
H-NMR (CDC13) δ 4.27 (IH, dd)， 6.35 (IH, dt)， 6.56 (1H， d)， 7.16 (IH, br), 7.37-7.59 (4H， m), 7.72 (2H, d), 7.96 (2H， d)
工程 3
N- [ (2 E) - 3 - (3—アミジノフエニル） 一 2一プロべニル] 4一アミジ ノベンズアミ ド 二トリフルォロ酢酸塩の合成
N— [ (2 E) — 3— （3—シァノフヱニル） 一 2—プロぺニル] —4ーシァ ノベンズアミ ド 7 8 Omg (2. 7 lmmo 1 ) を出発原料とし N_ [3 - (3 —アミジノフエニル） プロピル] 一 4—アミジノベンズアミ ドの合成と同様の操 作に従い表題化合物を得た。
収量 3 3mg (0. 0 6mmo 1 ) 収率 2. 2 %
MS (ESI, m/z) 322 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) δ 4.15 (2H， t)， 6.55 (IH, dt)， 6.65 (IH, d), 7.58 (IH, dd), 7.68 (1H, d), 7.79 (1H, d), 7.89 (1H, s)， 7.92 (2H, d), 8.10 (2H, d)， 9.10 (1H, t), 9.21 (2H， s), 9.32 (4H， s)， 9.41 (2H, s)
実施例 146
N— [2 - (5—アミジノ一 2—ョ一ドフエノキシ） ェチル] 一 4—アミジノべ ンズァミ ドニトリフルォロ酢酸塩の合成
工程 1
3—ヒドロキシー 4—ョ一ド安息香酸の合成
3 -ヒドロキシ安息香酸 30. 0 g (2 1 7mmo 1 ) を酢酸 200 m 1に溶 解し、 一塩化ヨウ素 53. 0 g ( 326 mmo 1 ) を室温で加えた。 45でで 1 5時間撹拌後、 溶媒を減圧留去して得た残渣を 1 %チォ硫酸ナ卜リゥム水溶液 500 m 1で 2回、 水 500 m 1で 2回洗浄し、 80 °Cで減圧乾固させることで、 表題化合物を得た。
収量 1 7. 2 g (65. 2 mmo 1 ) 収率 30 %
MS (FAB, m/z) 265 (MH+)
H-NMR (画- d6) δ 7.13 (1H, dd), 7.43 (1H， d)， 7.80 (1H， d)
工程 2
3—ヒドロキシー 4—ョードベンゾニトリルの合成
3—ヒドロキシー 4—ョ一ド安息香酸 22. 3 g (89. 7mmo l) をテト ラヒドロフラン 3 0 0 m 1に溶解したものにクロロギ酸ェチル 1 9. 7ml
(206 mmo 1 ) , トリェチルァミン 28. 7ml ( 206 mm o 1 ) を 0 °C で加えた。 1 5分撹拌後、 生成したトリェチルァミン塩酸塩を濾別し、 アンモニ ァをバブリングして得られたテ卜ラヒドロフラン溶液 300 mlに、 瀘液を 0°C で加えた。 室温で 1 0時間撹拌後、 溶媒を減圧留去して得られた残留物をジォキ サン 4 5 0'm 1に溶解し無水トリフルォロメタンスルホン酸 1 7. 4m l
( 1 1 7 mm 01 ) 、 ピリジン 2 1. 8ml ( 269 mm o 1 ) を 0 °Cで加えた。 室温で 1 8時間撹拌後、 溶媒を減圧留去して得られた残留物をクロ口ホルムを抽 出溶媒とし常法に従って処理し油状残渣を得た。得られた残留物をテトラヒドロ フラン： メタノール （1 ： 1) 1 8 0m lに溶解したものに 1規定水酸化ナトリ ゥム水溶液 9 0m l (9 0. Ommo 1) を室温で加えた。 そのまま 4時間撹拌 後、 溶媒を減圧留去し、 得られた残留物をジクロロメタンで洗浄した。続いて、 1規定塩化水素で酸性とし酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物 を得た。 続 、てシリ力ゲル力ラムクロマトクラフィ一で精製し表題化合物を得た。 収量 9. 2 9 g (3 7. 9mmo 1) 収率 4 2 %
MS (FAB, m/z) 246 (MH+)
H-NMR (CDC13) δ 5.63 (1H, br)， 6.96 (1H， dd),7.23 (1H， d), 7.79 (1H, d) 工程 3
3— （2—アミノエトキシ） 一 4一ョードベンゾニトリルの合成
3—ヒドロキシ一 4—ョ一ドベンゾニトリル 7. 4 4 g (3 0. 4mmo l) 、 N— t—ブチル— 2—クロロェチルカルバマート 6. 5 2 g (3 6. 4 mmo 1 ) を出発原料とし、 実施例 1の工程 2及び工程 3と同様の操作に従い表題化合物を 得た。
収量 4. 9 0 g (1 7. 0 mm o 1 ) 収率 5 6 %
MS (ESI, m/z) 289 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) δ 2.90 (2H, t), 4.06 (2H， t), 7.18 (1H， dd), 7.45 (1H, d)， 7.99 (1H， d)
工程 4
N- [2 - (5—シァノー 2—ョ一ドフエノキシ） ェチル] 一 4—シァノベンズ アミ ドの合成 3— (2—アミノエトキシ） 一 4ーョ一ドベンゾニトリル 8 0 0 mg (2. 4 7mmo 1) 、 4—シァノ安息香酸 4 3 6 mg (2. 9 6 mmo 1 ) を出発原料とし、 実施例 1の工程 4と同様の操作に従 、表題化合物を得た。 収量 940 mg (2. 25 mmo 1 ) 収率 9 1%
MS (ESI, m/z) 418 ( H+)
H-NMR (CDC13) δ 2.90 (2H， t), 4.06 (2H, t), 7.18 (1H, dd)， 7.45 (1H, d), 7.99 (1H, d)
工程 5
N- [2 - (5—アミジノ一 2—ョードフエノキシ） ェチル] —4—アミジノべ ンズァミ ドニトリフルォロ酢酸塩の合成
N- [2 - (5—シァノー 2—ョ一ドフエノキシ） ェチル] 一 4—シァノベン ズアミ ド 200 m g ( 0. 48 mmo 1) を出発原料とし、 実施例 95の工程 5 と同様の操作に従 t、表題化合物を得た。
収量 93mg (0. 14mmo 1) 収率 29%
MS (ESI, m/z) 452師)
H-NMR (DMS0-d6) δ 3.74 (2H, dt)， 4.33 (2H, t), 7.18 (1H， d), 7.41 (1H, s)， 7.90 (2H, d)， 8.03 (1H, d)， 8.06 (2H, d)， 8.96 (1H， t), 9.10 (2H, br), 9.16 (2H, br), 9.33 (2H， br), 9.40 (2H, br)，
実施例 147
3— [4一アミジノ _ 2— [2— (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） ェトキ シ] フヱニル] —2—ォキソプロピオン酸 二トリフルォロ酢酸塩の合成
N- [2 - (5—アミジノー 2—ョ一ドフエノキシ） ェチル] 一 4—アミジノ ベンズアミ ド 二トリフルォロ酢酸塩 5 Omg ( 0. 0 7 40111 0 1) を0]\/^
0. 5 m 1に溶解し、 ジ一 tーブチルジカーボネート 3 5 m g ( 0. 1 6 mmo l) 、 トリェチルァミン 0. 05ml (0. 37 mm o 1 ) を 0 °Cで加え、
4時間撹拌した。 酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。
、てシリ力ゲル力ラムクロマトクラフィ一で精製し、 得られた化合物をァセト 二トリノレ 0. 8mlに溶解し、 メチル一 2—ァセタミ ドアクリレート 27 mg (0. 1 9 mmo 1 ) 、 酢酸パラジウム 2 mg ( 0. 0 0 9 5 mmo 1 ) , トリ ス （2—メチルフエニル） ホスフィン 5. 8mg (0. 0 0 1 9 mmo 1 ) , ト リプチルァミ ン 0 6m l (0. 2 2 mmo 1 ) を室温で加えた。 アルゴン雰 囲気下、 9 0°Cで 2 1時間撹拌後、 吸引濾過し、 濾液を減圧留去した。 得られた 残留物に 3規定塩化水素 5 m 1を室温で加え、 6 0 °Cで 3 0分、 さらに 1 1 0 °C で 3 0分撹拌した。 溶媒を留去し得られた残留物をォクタドデシル基化学結合型 シリカゲルを充塡剤とする逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、 トリフルォ 口酢酸を 0. 1 %含有する （v/v) 水とァセトニトリルの混合溶媒で溶出し、 目的物のフラクションを凍結乾燥することにより、 表題化合物を得た。 収量 4.
6mg ( 0. 0 0 7 2 mmo 1 ) 収率 9. 7 %
MS (FAB, m/z) 412 (腿)
H-N R (DMS0-d6) δ 3.72 (2H, dt), 4.15 (2H， s， keto form), 4.3K2H, t)， 6 .81 (1H， s, enol form), 7.36-7.48 (2H， m)， 7.88 (2H, d)， 8.04 (2H， d)， 8.33 (1H, d)， 9.02 (1H, t)， 9.07 (2H, m)， 9.25 (4H， br)， 9.40 (2H, br) 実施例 1 4 8
N— [2— (5—アミジノー 2—メチルフエノキシ） ェチル] 一 4—アミジノべ ンズァミ ドニトリフルォロ酢酸塩の合成
工程 1
3—ヒ ドロキシー 4—メチルベンゾニトリルの合成
3—ヒ ドロキシ一 4—メチル安息香酸 2 9. 8 g (1 9 6mmo l) をテトラ ヒ ドロフラン 4 5 0 m 1に溶解し、 クロロギ酸ェチル 4 3. 1 m l (4 5 0 mmo l) 、 トリェチルァミ ン 6 2. 7m l ( 4 50 mm o 1 ) を 0 °Cで加えた。 2 0分撹拌後、 生成したトリェチルァミ ン塩酸塩を濾別し、 アンモニアをバブリ ングして得られたテトラヒドロフラン溶液 3 0 0 m 1に濾液を 0 °Cで加えた。 室 温で 2時間撹拌後、 溶媒を減圧留去して得られた残留物をジォキサン 5 0 Om l に溶解し無水トリフルォロメタンスルホン酸 3 8. 8 m 1 ( 2 7 4 mmo 1 ) , ピリジン 7 5 m 1 ( 9 3 1 mm o 1 ) を 0 °Cで加えた。 室温で 1 8時間撹拌後、 溶媒を減圧留去して得られた残留物をクロ口ホルムを抽出溶媒とし、 実施例 1の 工程 1と同様の単離操作により油状残渣を得た。 得られた残留物をテトラヒドロ フラン： メタノール （ 1 : 1 ) 3 3 0 m lに溶解したものに 1規定水酸化ナトリ ゥム水溶液 1 6 5m l ( 1 6 7 mm o 1 ) を室温で加えた。 そのまま 4時間撹拌 後、 溶媒を減圧留去し、 得られた残留物をジクロロメタンで洗浄した。続いて、 1規定塩化水素で酸性とし酢酸ェチルを抽出溶媒とし、 実施例 1の工程 1と同様 の単離操作により粗製物を得た。 続 、てシリ力ゲル力ラムクロマトクラフィ一で 精製し表題化合物を得た。
収量 2 0. 1 (1 5 l mmo 1) 収率 7 7%
MS (FAB, m/z) 134 (MH+)
H -賺 (CDC13) δ 2.30 (3H, s)， 5.93 (1H, s)， 7.08 (1H, s)， 7.14 (1H, d)， 7.21 (1H, d)
工程 2
3— (2—アミノエトキシ） 一 4一メチルベンゾニトリルの合成
3—ヒドロキシ一 4—メチルベンゾニトリノレ 1 3. 7 g (1 0 3mmo 1) 、 N- t—ブチルー 1—クロロェチルカルバマ一ト 2 2. 2 g ( 1 2 4 mmo 1 ) を出発原料とし、 実施例 1の工程 2及び工程 3と同様の操作に従 、表題化合物を 得た。
収量 6. 1 3 g (3 4. 8 mmo 1) 収率 3 4%
MS (ESI, m/z) 261 (M+DMS0+H+)
H-NMR (CDC13) δ 2.29 (3H, s)， 3.14 (2H, t), 4.01 (2H, t)， 7.03 (1H, d)， 7.17 (1H, dd)， 7.22 (1H, d) 工程 3
N- [2 - (5—シァノー 2—メチルフエノキシ） ェチル] —4—シァノベンズ 了ミ ドの合成 3— （ 2—アミノエトキシ） 一 4—メチルベンゾニトリル 6. 1 3 g (3 4. 8 mmo 1 ) 、 4—シァノ安息香酸 6. 1 4 g (4 1. 8 mmo 1 ) 、 クロロギ酸ェチル 3. 7ml (38. 3 mm o 1 ) を出発原料とし、 実施例 1の工程 4と同様の操作に従い表題化合物を得た。
収量 1 3. 9 g (45. 6 mmo 1) 収率 > 1 00%
MS (FAB, m/z) 306 (MH+)
H-NMR (CDC13) δ 2.28 (3H, s)， 3.95 (2H, dd), 4.19 (2H, t),7.05 (1H, s)， 7.22 (2H， s), 7.76 (2H, d), 7.88 (2H, d)
工程 4
N— [2 - (5—アミ ジノ _ 2—メチルフエノキシ） ェチル] 一 4一アミジノべ ンズアミ ド 二トリフルォロ酢酸塩の合成
N- [2 - (5—シァノー 2—メチルフエノキシ） ェチル] —4—シァノベン ズアミ ド 2. 00 g (6. 55 mmo 1) を出発原料とし、 実施例 95の工程 5 と同様の操作に従 L、表題化合物を得た。
収量 9 14mg (1. 6 lmmo 1) 収率 25%
MS (ESI, m/z) 340 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) δ 2.23 (3H， s)， 3.73 (2H, d)， 4.26(2H, t)， 7.36(1H， d), 7.37 (1H, s)， 7.41 (1H, d)， 7.90 (2H, d)， 8.05 (2H, d)， 8.93 (2H, br), 9.02 (1H, br), 9.11 (2H, br), 9.24 (2H, br), 9.41 (2H, br),
実施例 149
N- [5—アミ ジノー 2— [2 - (2—フリノレ） 一2—ォキソェチル] フエノキ シ] ェチル— 4一アミジノベンズァミ ド ニトリフルォロ酢酸塩の合成
工程 1 N- [2 - (5—シァノー 2—プロモメチルフエノキシ） ェチル] 一 4一シァノ ベンズアミ ドの合成
N— [2— (5—シァノー 2—メチルフエノキシ） ェチル] — 4一シァノベン ズアミ ド 1 2. 0 g (3 9. 3 mm o 1 ) を四塩化炭素 2 0 0 m lに溶解し、 N ーブロモスクシンイミ ド 7. 0 0 g (3 9. 3 mmo 1 ) 、 ァゾイソプチロニト リル 7 0 0 mg (4. 2 6mmo l) を加えた。 1 0 0 °Cで 3日間撹拌後、 N 一プロモスクシンイミ ド 1 6. 8 g (9 4. 4 mmo 1 ) 、 ァゾイソプチロニト リル 2. 1 g (1 2. 8 mmo 1) をさらに加え 2日間撹拌た。 酢酸ェチルを抽 出溶媒とし常法に従つて処理し粗製物を得た。 続 (、てシリ力ゲル力ラムクロマト クラフィ一で精製し表題化合物を得た。
収量 1 1. 9 6 g (3 1. 2mmo 1) 収率 7 9 %
MS (FAB, m/z) 384 (MH+)
H-NMR (CDC13) δ 4,00 (2H, dd), 4.30 (2H， t), 4.55 (2H， s)， 7.14(1H, d)， 7.26 (1H, dd), 7.42 (1H, d)， 7.72 (2H, d)， 7.82 (2H, d)
工程 2
N— [5—アミジノー 2— [2— (2—フリノレ） 一 2—才キソェチル] フエノキ シ] ェチルー 4一アミジノベンズァミ ド 二トリフルォロ酢酸塩の合成
テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム 2 3 0 mg( 0. 2 Ommo 1 ) 、 粉末亜鉛 8 5mg ( 1. 3 Ommo 1) にアルゴン雰囲気下、 ァセトニトリル
5mし 2—フロイルクロリ ド 0. 2m l (2. 0 mm o 1 ) を加えたものに、 ァセトニトリル 5 m lに溶解した N— [2— （5—シァノ一 2—プロモメチルフ エノキシ） ェチル] 一 4—シァノベンズアミ ド 3 8 3 mg (1. Ommo 1) を 室温で加え、 そのまま 2 4時間撹拌した。 溶媒を留去して得られた残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 得られた化合物を実施例 9 5の工程
5と同様の操作に従い表題化合物を得た。 収量 6. 6mg (0. 0 1 Ommo 1) 収率 1. 0%
MS (ESI, m/z) 434 (MH+)
H- MR (DMSO-d6) δ 3.58 (2H， dd), 4.19 (2H, t)， 4.28 (2H， s)， 6.68 (1H， dd)， 7.38-7.41 (1H, m), 7.42 (1H， d)， 7.43 (1H, s), 7.48 (1H, dd), 7.88 (2H， d)， 7.96 (2H, d)， 7.99-8.05 (1H, m), 8.80 (1H, t)， 9.13 (2H, br),9. 28 (4H, br)， 9.41 (2H, br)
keto form 100%
実施例 1 5 0
3 - [ (2 S) — 2—アミノー 3— [4— （4—ピペリジルォキシ） フヱニル] プロボキシ] ベンズァミジン 三トリフルォロ酢酸塩の合成
3 - [ (2 S) — 2—アミノー 3— [4 - [ 1 - (ベンジルォキシカルボニル） 一 4—ピペリジルォキシ] フヱニル] プロボキシ] ベンズアミジン 二トリフル ォロ酢酸塩の合成
工程 1
4ーヒドロキシピペリジン一 1—力ルボン酸べンジルの合成
4—ヒ ドロキシピペリジン 2 5. 0 g ( 2 4 7 mmo 1 ) をジクロロメタン 8 0 0 m lに溶解し、 0°Cでカルボべンジルォキシクロリ ド 3 8m l (2 6 6 mm 0 1 ) 、 トリェチルァミン 7 5 m 1 ( 5 3 8 mm o 1 ) を加えた後、 室温で 1 5時間撹拌した。 ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し油状残渣 を得た。 このものは精製することなく次の反応に用いた。
収量 4 4. 6 g ( 2 0 3 mmo 1) 収率 8 2 %
工程 2
(2 S) — 2— (t—ブトキシカルボニルァミノ） 一 3— (4—ヒドロキシフエ ニル） プロピオン酸メチルの合成
L—チロシンメチルエステル塩酸塩 1 5. 2 g (6 5. 6 mmo 1) をジクロ ロメタン 2 0 O m l に溶解し、 室温で卜リエチルァミ ン 2 0 m 1 ( 1 4 3 mmo 1 ) 、 ジ一 t一プチルジカーボネート 1 3. 1 g (6 0. Ommo l) を ジクロロメタン 5 Om lに溶解したものを加え、 1 5時間撹拌した。 ジクロロメ 夕ンを抽出溶媒とし、 実施例 1の工程 1と同様の単離操作により油状残渣を得た。 このものは精製することなく次の反応に用いた。
収量 1 9. 2 g ( 6 5. 2 mm o 1 ) 収率 9 9 %
工程 3
(2 S) — 3— [4— [ 1 - (ベンジルォキシカルボニル） 一 4ーピペリジルォ キシ] フヱニル] 一 2— （t—ブトキシカルボニルァミノ） プロピオン酸メチル の合成
4ーヒ ドロキシピペリジン一 1 _カルボン酸べンジル 1 8. 9 g (8 6. 2 mmo 1 ) 、 (2 S) - 2 - (t一ブトキシカルボニルァミノ） 一 3— （4ーヒ ドロキシフエニル） プロピオン酸メチル 2 5. 4 g (8 6. 2 mmo 1) . トリ フエニルフォスフィン 2 7. 1 (1 0 3. 4mmo 1 ) をテトラヒドロフラン
5 0 0 m 1に溶解しァゾジカルボン酸ジェチル 3 7. 5 g (8 6. 2mmo 1) を室温で加え、 1 5時間撹拌した。 酢酸ェチルを抽出溶媒とし、 実施例 1の工程
1と同様の単離操作により粗製物を得た。 続いてシリカゲルカラムクロマトクラ フィ一で精製し表題化合物を得た。
収量 3 2. 1 g (6 2. 6mmo 1) 収率 7 Z %
H -麵 (CDC13) δ 1.42 (9Η, s)， 1.70-1.84 (2H, m), 1.86-2.00(2H, m), 2.91
-3.10 (2H, m), 3.38-3.53 (2H, m)， 3.70 (3H, s), 3.71-3.82 (2H， m), 4.40-
4.44 (1H, m) 4.45-4.60 (1H, m), 4.93-5.00 (1H， m), 5.18 (2H, s), 6.92
(2H, d)， 7.02 (2H, d)， 7.13-7.21 (5H, m)
工程 4
4 - [4 - [ (2 S) - 2 - (t—ブトキシカルボニルァミノ） 一 3—ヒドロキ シプロピル] フヱノキシ] ピぺリジン一 1一力ルボン酸ベンジルの合成
(2 S) — 3— [4— [1— (ベンジルォキシカルボニル） 一4—ピペリジル ォキシ] フヱニル] _2— (t—ブトキシカルボニルァミノ） プロピオン酸メチ ル 10. 4 g (20. 3mmo 1) をテトラヒドロフラン 30mし メタノール
3 0m 1に溶解し、 0°Cで水素化ホウ素ナトリウム 2. 4 4 g (6 4. 5 mmo 1) を加え、 室温に戻して 1 5時間撹拌後、 0 °Cで再び水素化ホウ素ナト リウム 0. 82 g (2 1. 7 mmo 1) を加え、 室温に戻して更に 2時間撹拌し た。 酢酸ェチルを抽出溶媒とし、 実施例 1の工程 1と同様の単離操作により粗製 物を得た。 続!^、てシリ力ゲル力ラムクロマトクラフィ一で精製し表題化合物を得 た。
収量 9. 45 g (1 9. 5 mm o 1 ) 収率 96 %
H-NMR (CDC13) δ 1.44 (9Η, s)， 1.68-1.82 (2H, m), 1.84- 1.98(2H， m), 2.78 (2H, d)， 3.29-3.95 (7H, m), 4.40-4.44 (1H, m)， 5.14 (2H, s)， 6.92 (2H， d)， 7.12 (2H， d)， 7.28-7.40 (5H， m)
工程 5
4 - [4一 [ (2 S) —3—クロ口一 2— （t一ブトキシカルボニルァミノ） プ 口ピル] フヱノキシ] ピぺリジン一 1—力ルポン酸べンジルの合成
4一 [4— [ (2 S) — 2— （t一ブトキシカルボニルァミノ） 一 3—ヒドロ キシプロピル] フヱノキシ] ピぺリジン一 1 _カルボン酸べンジル 5. 5 g (1 1. 3 mmo 1) をジクロロメタン 60m 1に溶解し、 0°Cでトリエチルァ ミン 3. 2ml (22. 6 mmo 1) 、 メタンスルホニルクロリ ド 1. 95 g (1 7. Ommo 1) を加えた。 4時間撹拌後、 ジクロロメタンを抽出溶媒とし、 実施例 1の工程 1と同様の単離操作により従って処理し油状残渣を得た。 こうし て得られた残留物をジメチルホルムアミ ド 1 20 mlに溶解し、 リチウムクロリ ド 2. 57 g (60. 6mmo l) を加え、 50 °Cで 1 5時間撹拌した。 酢酸ェ チルを抽出溶媒とし、 実施例 1の工程 1と同様の単離操作により従って処理し粗 製物を得た。 続 L、てシリ力ゲル力ラムクロマトクラフィ一で精製し表題化合物を 得た。
収量 2. 6 0 g (5. 1 6 mmo 1 ) 収率 4 5%
H-NMR (CDC13) δ 1.44 (9Η, s)， 1.63-1.82 (2H, m)， 1.83-2.00(2H, m), 2.91
-3.10 (2H， m), 2.83 (2H, d), 3.40-3.54 (3H, m), 3.57-3.63 (1H, m), 3.66-
3.80 (3H, m)， 4.40-4.52 (1H, m)， 5.14 (2H, s)， 6.92 (2H, d)， 7.16 (2H, d), 7.13-7.21 (5H, m)
工程 6
3 - [ (2 S) — 3— [4— [ 1 - (ベンジルォキシカルボニル） 一 4—ピペリ ジルォキシ] フヱニル] — 2— （t—ブトキシカルボニルァミノ） プロボキシ] ベンゾニトリルの合成
4— [4一 [ (2 S) — 3—クロ口一 2— (t—ブトキシカルボニルァミノ） プロピル] フエノキシ] ピペリ ジン一 1 一力ルボン酸べンジル 6. 4 g (1 2. 7 mmo 1) をジメチルホルムアミ ド 7 0m lに溶解し、 3—シァノフ エノ一ル 2. 2 7 g (1 9. 1 mmo 1) , 炭酸カリウム 3. 5 1 g (2 5. 4 mmo 1) を加え、 Ί 0 °Cで 1 5時間撹拌した。 酢酸ェチルを抽出溶媒とし、 実 施例 1の工程 1と同様の単離操作により粗製物を得た。 続いてシリカゲルカラム クロマトクラフィ一で精製し表題化合物を得た。
収量 5. 0 g (8. 5 4 mmo 1 ) 収率 6 7 %
H-NMR (CDC13) δ 1.44 (9H， s)， 1.66-1.83 (2Η, m), 1.84-2.00(2H, m), 2.50 -2.60 (1H, m), 2.82-2.93 (1H, m)， 3.40-3.53 (3H, m)， 3.58-3.63 (1H， m)， 3.65-3.80 (3H, m)， 4.40-4.53 (1H, m), 5.14 (2H， s) 6.92 (2H， d)， 7.16 (2H, d)， 7.13-7.21 (5H， m)
工程 7 3 - [ (2 S) 一 2—アミノー 3— [4— (4—ピペリジルォキシ） フヱニル] プロボキシ] ベンズアミジン 三トリフルォロ酢酸塩の合成
3 - [ (2 S) 一 2—アミノー 3— [4一 [ 1 - (ベンジルォキシカルボニル） —4—ピペリジルォキシ] フヱニル] プロボキシ] ベンズアミジン 二トリフル ォロ酢酸塩の合成
3- [ (2 S) - 3 - [4 - Cl - (ベンジルォキシカルボニル） 一 4—ピぺ リジルォキシ] フヱニル] — 2— (t—ブトキシカルボニルァミノ） プロボキシ] ベンゾニトリル 塩酸塩 1 Omg ( 0. 0 1 7 lmmo 1) を塩化水素を 3 0 % 含有する （WZV) エタノール 5mlを加え、 室温で 2 4時間撹拌した。 続いて 室温でアンモニアを 3 0%含有する （W/V) エタノール溶液 1 0 m lに溶解し て室温で 2 4時間撹拌した。 溶媒を留去して得られた残留物をォクタドデシル基 化学結合型シリ力ゲルを充塡剤とする逆相高速液体クロマトグラフィ一に付し、 トリフルォロ酢酸を 0 · 1 %含有する （v/v) 水とァセトニトリルの混合溶媒 で溶出し、 目的物のフラクションを凍結乾燥することにより表題化合物を得た。 3 - [ (2 S) 一 2—ァミノ一 3— [4— （4ーピペリジルォキシ） フエニル] プロボキシ] ベンズァミジン 三トリフルォロ酢酸塩：
収量 2. 2mg ( 0. 0 0 3 lmmo 1) 収率 1 8. 1%
MS (FAB, m/z) 369 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) δ 1.65-1.85 (2H， m)， 2.00-2.10 (2H, m), 2.82-3.60(6H, m), 3.60-3.90 (1H, m), 3.93-4.01 (1H, m), 4.10-4.20 (1H, m), 4.58-4.62
(1H， m), 6.75 (2H, d)， 6.98 (2H, d)， 7.20-7.60 (4H, m), 8.10(3H, br), 8.55 (2H, br), 9.08 (2H， br), 9.30 (2H， br) 3— [ (2 S) _ 2—ァミノ一
3 - [4一 [ 1 - (ベンジルォキシカルボニル） 一4ーピペリジルォキシ] フエ ニル] プロボキシ] ベンズアミジン 二トリフルォロ酢酸塩：
収量 3. 2mg ( 0. 0 0 4 3 8 mmo 1 ) 収率 2 5. 6% MS (ESI, m/z) 503 (MH+)
H-NMR (DMSO-d6) 6 1.42-1.61 (2H， m)， 1.83-1.97(2H, m), 2.89-2.99(2H, m), 3.20-3.62 (3H, m), 3.65-3.89 (2H, m)， 3.95-4.05(1H, m), 4.11-4.20(1H, m), 4.50-4.60 (1H， m), 5.08 (2H, s)， 6.98 (2H, d)， 7.20 (2H， d), 7.30-7.60 (9H, m), 8.10 (3H， br), 9.05 (2H, br)， 9.35 (2H, br)
実施例 1 5 1
3 - [ (2 R) 一 2—アミノー 3— [4— （4ーピペリジルォキシ） フヱニル] プロボキシ] ベンズアミジン 三トリフルォロ酢酸塩の合成
3 - [ (2 R) — 2—ァミノ一 3— [4— [ 1 - (ベンジルォキシカルボニル） —4—ピペリジルォキシ] フヱニル] プロボキシ] ベンズアミジン 二トリフル ォロ酢酸塩の合成
3 - [ (2 R) - 3 - [4— [1— (ベンジルォキシカルボニル） 一 4ーピぺ リジルォキシ] フヱニル] — 2 _ (t—ブトキシカルボニルァミノ） プロボキシ] ベンゾニトリル 塩酸塩 3 9. 4 mg ( 0. 0 6 5 7 mmo 1 ) を塩化水素を 3 0%含有する （WZV) エタノール 1 0mlを加え、 室温で 24時間撹拌した。 続いて室温でアンモニアを 1 0%含有する （WZV) エタノール溶液 1 0m lに 溶解して室温で 24時間撹拌した。 溶媒を留去して得られた残留物をォクタドデ シル基化学結合型シリ力ゲルを充塡剤とする逆相高速液体クロマ卜グラフィ一に 付し、 トリフルォロ酢酸を 0. 1 %含有する （vZv)水とァセトニトリルの混 合溶媒で溶出し、 目的物のフラクションを凍結乾燥することにより表題化合物を 得た。
3 - [ (2 R) —2—ァミノ一 3— [4— (4—ピペリジルォキシ） フエニル] プロポキシ] ベンズアミジン 三トリフルォロ酢酸塩：
収量 2. 4mg ( 0. 0 0 3 3 8 mmo 1) 収率 5. 05%
MS (ESI, m/z) 369 (MH+) H-NMR (DMS0-d6) <5 1.65-1.82 (2H， m), 1.95-2.11 (2H， m), 2.61-2.85 (2H, m), 3.02-4.10 (7H, m), 4.52-4.64 (1H, m), 6.70 (2H, d)， 7.02 (2H, d), 7.20-7.35 (5H， m), 7.28-7.48 (3H, m), 7.55 (1H， t)， 8.37 (3H, br)， 9.22 (2H， d)， 9.32 (2H, br), 9.47 (2H, br)
3— [ (2 R) _2—アミノー 3— [4 - [ 1 - (ベンジルォキシカルボニル） 一 4ーピペリジルォキシ] フヱニル] プロボキシ] ベンズアミジン 二トリフル ォロ酢酸塩：
収量 3. 2mg ( 0. 00438 mmo 1) 収率 5. 53%
MS (ESI, m/z) 503 (隱)
H-NMR (DMS0-d6) δ 1.47-1.61 (2H, m), 1.85-1.96 (2H, m), 2.90-3.01 (2H, m), 3.20-3.35 (2H, m)， 3.67-3.87 (2H, m), 3.95-4.05 (1H, m), 4.12-4.18 (1H, m), 5.08 (2H, s)， 6.95 (2H, d), 7.20 (2H， d)， 7.30-7.45 (8H, m)， 7. 57 (1H, t)， 8.21 (3H, br), 9.18 (2H, br), 9.31 (2H, br)
実施例 1 52
3 ~ [ (2 S) - 2 - (エタンスルフォニルァミノ） _ 3— [4— （4—ピペリ ジルォキシ） フヱニル] プロボキシ] ベンズァミジン 二トリフルォロ酢酸塩の 合成
3 - [ (2 S) - 2 - (エタンスルフォニルァミノ） 一3— [4— (エタンスル フォニルォキシ） フエニル] プロボキシ] ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩 の合成
3- [ (2 S) -3- [4- [l~ (ベンジルォキシカルボニル） 一4—ピペリ ジルォキシ] フヱニル] 一 2— （エタンスルフォニルァミノ） プロボキシ] ベン ズァミジン トリフルォロ酢酸塩の合成
3 - [ (2 S) - 3 - [4 - [ 1 - (ベンジルォキシカルボニル） 一 4—ピぺ リジルォキシ] フヱニル] —2— (t—ブトキシカルボニルァミノ） プロボキシ] ベンゾニトリル 塩酸塩 25mg ( 0. 0479 mmo l) 、 トリェチルァミン 72. 6mg ( 0. 735 mmo 1) を DMF 5m 1に溶解し、 室温でエタンス ルホニルクロリ ド 2 1 · 3 mg (0. 1 66 mmo 1 ) を加えた後、 室温で終夜 撹拌した。 酢酸ェチルを抽出溶媒とし、 実施例 1の工程 1と同様の単離操作によ り油状残渣を得た。続いて実施例 1 50と同様の操作を行い表題化合物を得た。 3 - C (2 S) - 2 - (エタンスルフォニルァミノ） 一3— [4 - (4—ピペリ ジルォキシ） フヱニル] プロボキシ] ベンズアミジン 二トリフルォロ酢酸塩： 収量 4. 8mg ( 0. 00697 mmo 1 ) 収率 14. 6%
MS (ESI, m/z) 461 (騰)
H- MR (DMS0-d6) δ 0.93 (3H, t)， 1.68-1.82 (2H, m), 1.98-2.18 (2H, m)， 2 .58 (2H, q), 2.62-3.02 (2H, m), 3.02-3.50 (5H， m)， 4.00 (2H, d)， 4.55-4. 62 (1H， m)， 6.97 (2H, d)， 7.22 (2H， d)， 7.27-7.60 (4H, m), 8.2K1H, br)， 8.35 (2H， br), 9.10 (2H, br)， 9.38 (2H, br) 3— [ (2 S) - 2 - (ェタン スルフォニルァミノ） 一3— [4 - (エタンスルフォニルォキシ） フヱニル] プ ロボキシ] ベンズアミジン 卜リフルォロ酢酸塩：
収量 1. 6 m g ( 0. 00274 mmo 1) 収率 5. 9%
MS (ESI, m/z) 470 (騰)
H-NMR (DMS0-d6) δ 0.88 (3H, t)， 1.38 (3H, t), 2.52-3.10 (4H, m)， 3.46 (2H, q), 3.78-3.86 (1H, m), 4.15 (2H, t), 7.27 (2H, d)， 7.30-7.40(2H, m)， 7.43 (2H, d), 7.46-7.58 (2H, m)， 7.43 (2H, d), 7.46-7.58 (2H, m)， 8.95 (2H, br), 9.32 (2H, br)
3 - [ (2 S) 一 3— [4— [ 1 - (ベンジルォキシカルボニル） 一 4—ピペリ ジルォキシ] フエニル] - 2 - (エタンスルフォニルァミノ） プロボキシ] ベン ズアミジン トリフルォロ酢酸：収量 2. 8mg ( 0. 00395 mmo 1 ) 収率 8. 14% MS (ESI, m/z) 595 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) δ 0.93 (3H， t)， 1.47-1.61 (2H， m)， 1.85-1.96 (2H， m), 2. 90-3.01 (2H, m), 3.20-3.35 (2H， m), 3.67-3.87 (2H, m)， 3.95-4.05 (1H, m) ， 4.12-4.18 (1H, m)， 5.08 (2H, s)， 6.95 (2H， d)， 7.20 (2H, d)， 7.30-7.45 (8H, m), 7.57 (1H， t)， 8.21 (3H, br), 9.18 (2H, br), 9.31 (2H， br) 実施例 1 53
3 - [ (2 S) - 2 - (ブタンスルフォニルァミノ） 一 3— [4一 （4ーピペリ ジルォキシ） フヱニル] プロボキシ] ベンズアミジン 二トリフルォロ酢酸塩の 合成
3 - [ (2 S) 一 2— (ブタンスルフォニルアミノ） 一 3— [4— （ブタンスル フォニルォキシ） フヱニル] プロポキシ] ベンズアミジン トリフルォロ酢酸の 合成
3- [ (2 S) -3- [4- [l - (ベンジルォキシカルボ二ノレ） 一4—ピペリ ジルォキシ] フエニル] 一 2_ (ブタンスルフォニルァミノ） プロポキシ] ベン ズァミジン トリフルォ口酢酸塩の合成
3 - [ (2 S) - 3 - [4 - [ 1 - (ベンジルォキシカルボニル） 一4ーピぺ リジルォキシ] フエニル] 一 2— （t—ブトキシカルボニルァミノ） プロポキシ ] ベンゾニトリル 塩酸塩 25mg ( 0. 0479 mmo 1 ) . トリェチルアミ ン 72. 6mg ( 0. 735 mmo 1) を DMF5mlに溶解し、 室温でブタン スルホニルクロリ ド 20· 0 mg (0. 128mmo 1 ) を加えた後、 室温で終 夜撹拌した。酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し油状残渣を得た。続 いて実施例 1 50と同様の操作を行い表題化合物を得た。
3 - [ (2 S) - 2 - (ブタンスルフォニルァミノ） 一 3— [4 - (4—ピペリ ジルォキシ） フヱニル] プロポキシ] ベンズアミジン 二トリフルォロ酢酸塩： 収量 2. Omg ( 0. 00279 mmo 1 ) 収率 5. 80% MS (ESI, m/z) 489 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) δ 0.82 (3H, t)， 1.08-1.42 (4H, m), 1.70-1.84 (2H, m), 1 .95-2.13 (2H, m)， 2.58 (2H, t), 2.60-3.10 (2H, m), 3.20-3.58 (4H, m), 3. 62-3.82 (1H, m), 3.92-4.10 (2H, m)， 4.56-4.65 (1H， m), 5.08 (2H, s)， 6.9
2 (2H, d)， 7.24 (2H, d)， 7.30-7.58 (4H, m), 8.10 (1H， m)， 8.26 (2H, br), 9.05 (2H， br), 9.26 (2H, br)
3 - [ (2 S) - 2 - (ブタンスルフォニルァミノ） 一 3— [4一 （ブタンスル フォニルォキシ） フヱニル] プロボキシ] ベンズアミジン トリフルォロ酢酸： 収量 2. 9mg ( 0. 00453 mmo 1) 収率 9. 54%
MS (ESI, m/z) 526 (腿)
H-NMR (DMS0-d6) δ 0.76 (3H, t), 0.92 (3H, t)， 1.10 - 1.82 (10H, m), 2.52- 2.70 (4H, m)， 2.71-3.10 (2H, m), 3.42-3.58 (2H, m), 3.76-3.88 (1H, m)， 4 .00-4.18 (2H, m)， 7.20-7.60 (8H, m), 8.92 (2H, br), 9.28 (2H, br) 3- [ (2 S) -3- [4- [l - (ベンジルォキシカルボニル） 一4—ピペリ ジルォキシ] フエニル] —2— (ブタンスルフォニルァミノ） プロボキシ] ベン ズアミジン トリフルォロ酢酸塩：収量 2. 8mg ( 0. 00380 mmo 1 ) 収率 8 · 00 %
MS (ESI, m/z) 623 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) δ 0.93 (3H, t)， 1.25-1.98 (4H, m)， 2.58 (2H, t)， 2.62-3 .00 (2H, m)， 3.62-3.80 (3H, m)， 3.95-4.12 (2H, m), 4.28-4.32 (2H, m)， 4. 48-4.60 (1H, m), 5.08 (2H, s), 6.92 (2H， d)， 7.22 (2H, d)， 7.30-7.46 (8H ， m), 7.52-7.58 (1H, m), 8.97 (2H， br), 9.29 (2H, br)
実施例 1 54
3 - [ (2 S) - 2 - (ベンゼンスルフォニルアミノ） 一 3— [4— （4—ピぺ リジルォキシ） フヱニル] プロボキシ] ベンズアミジン 二トリフルォロ酢酸塩 の合成
3 - [ (2 S) —3— [4— [ 1 - (ベンジルォキシカルボニル） 一4—ピペリ ジルォキシ] フエニル] 一 2— (ベンゼンスルフォニルァミノ） プロボキシ] ベ ンズァミジン トリフルォロ酢酸塩の合成
3- [ (2 S) -3- [4- [l - (ベンジルォキシカルボニル） 一4—ピぺ リジルォキシ] フヱニル] ー2— （t—ブトキシカルボニルァミノ） プロポキシ ] ベンゾニトリル 塩酸塩 25mg ( 0. 0479 mm o 1 ) 、 トリェチルァミ ン 72. 6mg ( 0. 735 mmo 1) を DMF 5m 1に溶解し、 室温でブタン スルホニルクロリ ド 20. 0 mg (0. 1 13 mm o 1 ) を加えた後、 室温で終 夜撹拌した。 酢酸ェチルを抽出溶媒とし、 実施例 1の工程 1と同様の単離操作に より油状残渣を得た。 続いて実施例 1 50と同様の操作を行い表題化合物を得た c
3— [ (2 S) — 2— （ベンゼンスルフォニルァミノ） 一 3 _ [4 - (4—ピぺ リジルォキシ） フヱニル] プロボキシ] ベンズァミジン 二トリフルォロ酢酸塩 収量 3. 7mg ( 0. 00502 mmo 1) 収率 1 0. 5%
MS (ESI, m/z) 509 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) δ 1.76-1.90 (2H, m)， 2.03-2.17 (2H, m), 2.62 (1H, dd)， 2.83 (1H, dd), 3.00-3.39 (4H, m)， 3.58-3.64 (1H， m)， 3.94 (2H， d)， 4.52- 4.64 (1H, m), 6.79 (2H， d)， 7.01 (2H, d), 7.08-7.56 (7H, m)， 7.64-7.70 ( 2H, m), 8.12 (1H, d)， 9.14 (2H， br), 9.33 (2H, br)， 9.38 (2H, br)
3 - [ (2 S) —3— [4一 [ 1 - (ベンジルォキシカルボニル） 一4—ピペリ ジルォキシ] フヱニル] 一 2— (ベンゼンスルフォニルァミノ） プロボキシ] ベ ンズァミジン トリフルォロ酢酸塩：
収量 2. 8mg ( 0. 0037 Ommo 1) 収率 7. 79% MS (ESI, m/z) 643 (MH+)
H-NMR (DMSO-d6) δ 1.42-1.60 (2H, m), 1.86-1.97 (2H, m), 2.68 (1H， dd)， 2.80 (1H, dd), 3.20-3.58 (2H, m), 3.58-3.64 (1H, m), 3.64-3.80 (2H， m)， 3.94 (2H, d)， 4.40-4.53 (1H， m), 5.06 (2H, s)， 6.76 (2H, d)， 6.96 (2H, d )， 7.10-7.24 (2H, m), 7.32-7.54 (10H, m), 7.62-7.70 (2H, m)， 8.08 (1H, d )， 8.94 (2H, br), 9.26 (2H, br)
実施例 1 55
3 - [ (2 S) - 2 - (2—ナフタレンスルフォニルァミノ） 一3— [4 - (4 —ピペリジルォキシ） フヱニル] プロボキシ] ベンズアミジン 二トリフルォロ 酢酸塩の合成
3 - [ (2 S) - 2 - (ブタンスルフォニルァミノ） 一 3— (4—ヒドロキシフ ヱニル） プロボキシ] ベンズアミジン トリフルォロ酢酸の合成
3— [ (2 S) — 3— [4一 [1一 （ベンジルォキシカルボニル） 一4—ピペリ ジルォキシ] フエニル] - 2 - (2—ナフタレンスルフォニルァミノ） プロポキ シ] ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩の合成
3 - [ (2 S) - 3 - [4 - [1一 （ベンジルォキシカルボニル） _4ーピぺ リジルォキシ] フヱニル] _2— (t—ブトキシカルボニルァミノ） プロポキシ ] ベンゾニトリル 塩酸塩 25mg ( 0. 0479 mm o 1 ) , トリェチルァミ ン 72. 6mg ( 0. 735 mmo 1) を DMF 5m 1に溶解し、 室温で 2—ナ フタレンスルホニルクロリ ド 20. Omg ( 0. 0882 mmo'l ) を加えた後 、 室温で終夜撹拌した。 酢酸ェチルを抽出溶媒とし、 実施例 1の工程 1と同様の 単離操作により油状残渣を得た。 続いて実施例 150と同様の操作を行い表題化 合物を得た。
3— [ (2 S) —2— （2—ナフタレンスルフォニルァミノ） 一3— [4— (4 —ピペリジルォキシ） フヱニル] プロボキシ] ベンズアミジン 二トリフルォロ 酢酸塩：
収量 5. 5mg ( 0. 0 0 6 9 9 mmo 1 ) 収率 1 4. 7%
MS (ESI, m/z) 559 (MH+)
H-NMR (D S0-d6) δ 1.70-1.91 (2H， m)， 2.00-2.12 (2H, m), 2.62 (1H， dd), 2.82 (1H， dd), 2.94-3.24 (4H, m), 3.64-3.76 (1H, m)， 3.95 (2H, d)， 4.38- 4.48 (1H, m)， 6.65 (2H， d), 6.97 (2H, d)， 6.92-7.04 (1H， m), 7.10-7.55 ( 5H， m)， 7.60-7.70 (3H, m), 7.82 (1H, d)， 7.92 (1H, d)， 8.08 (1H, d), 8.2
2 (1H， d)， 8.31 (1H, s)， 9.17 (2H， br), 9.29 (2H, br), 9.34 (2H， br)
3 - [ (2 S) - 2 - (ブタンスルフォニルアミノ） 一 3— (4—ヒドロキシフ ェニル） プロポキシ] ベンズアミジン トリフルォロ酢酸：
収量 2. l mg ( 0. 0 0 3 5 6 mmo 1 ) 収率 7. 5 1%
MS (ESI, m/z) 476 (騰)
H-NMR (DMS0-d6) δ 2.58 (1H, dd), 2.76 (1H， dd), 3.60-3.70 (1H, m)， 3.86 (2H, d), 6.49 (2H, d)， 6.84 (2H, d)， 6.94-7.02 (1H， m)， 7.08 (1H, s), 7
.29 (1H, d)， 7.37 (1H, dd), 7.60-8.00 (8H, m), 8.08 (1H, d)， 8.14 (1H, d
), 8.94 (2H， br), 9.13 (1H, s)， 9.20 (2H, br) 3— [ ( 2 S) — 3— [ 4一 [1一 （ベンジルォキシカルボニル） 一 4ーピペリジルォキシ] フエニル] — 2
- (2—ナフ夕レンスルフォニルァミノ） プロボキシ] ベンズアミジン トリフ ルォロ酢酸塩：
収量 2. 7mg ( 0. 0 0 3 3 5 mmo 1) 収率 1 4. 1%
MS (ESI, m/z) 693 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) δ 1.40 - 1.58 (2H, m), 1.78-1.92 (2H, m), 2.60 (1H, dd),
2.80 (1H, dd), 3.20-3.40 (2H, m), 3.62-3.86 (3H, m)， 3.95 (2H, d), 4.25-
4.38 (1H, m)， 5.07 (2H, s)， 6.60 (2H, d), 6.93 (2H, d)， 7.04-7.08 (1H, m
), 7.14-7.18 (1H, m), 7.28-7.40 (9H， m), 7.58-7.64 (3H, m), 7.91 (1H, d) ， 7.94 (1H, d)， 8.05 (1H, d)， 8.16 (1H, d)， 8.30 (1H， s)， 8.90 (2H, br), 9.21 (2H, br)
実施例 1 57
3 - [ (2 R) - 2 - (エタンスルフォニルァミノ） 一3— [4 - (4—ピペリ ジルォキシ） フヱニル] プロボキシ] ベンズアミジン 二トリフルォロ酢酸塩の 合成
3- [ (2 S) -3- [4- [l - (ベンジルォキシカルボニル） 一4ーピぺ リジルォキシ] フヱニル] —2— （t—ブトキシカルボニルァミノ） プロポキシ ] ベンゾニトリノレ トリフルォロ酢酸塩 1 1 mg (0. 01 83 mmo 1 ) . ト リエチルァミン 72. 6mg ( 0. 735 mmo 1 ) を DMF 5 m 1に溶解し、 室温でエタンスルホニルクロリ ド 1 0. 0 m g ( 0. 1 66 mm o 1 ) を加えた 後、 室温で終夜撹拌した。酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し油状残 渣を得た。続いて実施例 1 50と同様の操作を行い表題化合物を得た。
収量 1. 76 m g ( 0. .00256 mm o 1 ) 収率 14. 0%
MS (ESI, m/z) 461 (腿)
H-画 (画- d6) δ 0.94 (3H, t)， 1.68-1.83 (2H， m)， 2.00-2.16 (2H, m)， 2 .58 (2H, q), 2.70 (1H, dd), 2.95 (1H, dd)， 2.98-3.38 (4H, m), 3.68-3.81 (1H, m), 4.01-4.04 (2H, m), 4.58-4.61 (1H, m)， 6.95 (2H, m), 7.25 (2H, m )， 7.40-7.60 (4H, m)， 8.42 (2H, br), 8.90 (2H, br), 9.11 (2H, br) 実施例 1 57
3 - [ (2 R) — l— (ベンゼンスルフォニルァミノ） 一 3— [4— （4—ピぺ リジルォキシ） フヱニル] プロポキシ] ベンズアミジン 二トリフルォロ酢酸塩 の合成
3 - [ (2 S) - 3 - [4— [1— (ベンジルォキシカルボニル） 一 4ーピぺ リジルォキシ] フヱニル] 一 2— （t—ブトキシカルボニルァミノ） プロポキシ ] ベンゾニトリノレ トリフルォロ酢酸塩 1 1 mg (0. 0 1 8 3mmo l ) 、 ピ リジン 4. 3 mg (0. 1 0 mmo 1 ) を DMF 2. 5 m lに溶解し、 室温でベ ンゼンスルホニルクロリ ド 4. 3 mg ( 0. 0 2 4 5 mmo 1 ) を加えた後、 室 温で終夜撹拌した。 酢酸ェチルを抽出溶媒とし、 実施例 1の工程 1と同様の単離 操作により油状残渣を得た。 続いて実施例 1 5 0と同様の操作を行い表題化合物 を得た。
収量 1. 5 8mg ( 0. 0 0 2 1 4 mmo 1 ) 収率 1 1. 7 %
MS (ESI, m/z) 509 (腿)
H-NMR (DMS0-d6) δ 1.56-1.71 (2H， m), 1.84-2.01 (2H, m), 2.69-2.96 (3H, m)， 3.19-3.28 (2H, m), 3.42-3.57 (1H, m)， 3.71-3.81 (1H, m)， 3.94-4.02 ( 1H, m), 4.04-4.18 (1H, m)， 4.26-4.41 (1H, m), 6.86 (2H, d)， 7.13 (2H, d) , 7.28-7.81 (9H, m), 8.12 (1H， d)， 8.14 (2H, br), 9.01 (2H, br), 9.29 (2 H， br)
実施例 1 5 8
3 - [ (2 S) - 2 - (ベンゼンスルフォニルァミノ） _ 3— [4 - ( 1—ァセ トイミ ドイル一 4ーピペリジルォキシ） フヱニル] プロポキシ] ベンズアミジン 二トリフルォロ酢酸塩の合成 3 - [ (2 S) - 2 - (ベンゼンスルフォニル ァミノ） 一 3— [4— (4—ピペリジルォキシ） フエニル] プロボキシ] ベンズ アミジン 二トリフルォロ酢酸塩 2 Omg ( 0. 0 2 7 1 mmo 1 ) > トリェチ ルァミン 2.1 8 mg (2. 1 5 mmo 1 ) をエタノール 5 m 1に溶解し、 室温で ェチルァセトイミダ一卜塩酸塩 1 0. O mg ( 0. 0 8 0 9 mmo 1 ) を加えた 後、 室温で終夜撹拌した。 溶媒を留去して得られた残留物をォクタドデシル基化 学結合型シリカゲルを充塡剤とする逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、 ト リフルォロ酢酸を 0. 1 %含有する （vZv) 水とァセトニトリルの混合溶媒で 溶出し、 目的物のフラクションを凍結乾燥することにより表題化合物を得た。 収量 1 3. 2mg ( 0. 00 1 69 mmo 1 ) 収率 62. 6 %
MS (ESI, m/z) 550 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) δ 1.63-1.82 (2H, m), 1.97-2.17 (2H, m), 2.29 (3H， s)， 2 .60 (1H， dd), 2.81 (1H, dd), 3.42-3.81 (5H， m), 3.86 (2H， d), 4.58-4.64 (1H， m)， 6.78 (2H, d)， 7.01 (2H, d), 7.11-7.68 (9H， m), 8.09 (1H, d)， 8. 58 (1H， s)， 9.04 (2H, br)， 9.11 (1H， br), 9.27 (2H， br)
実施例 1 59
3— [ (2 S) — 2— (ベンゼンスルフォニルアミノ） 一 3— [4— （1一アミ ジノー 4ーピペリジルォキシ） フヱニル] プロボキシ] ベンズアミジン 二トリ フルォロ酢酸塩の合成
3 - [ (2 S) - 2 - (ベンゼンスルフォニルァミノ） 一3— [4— (4—ピ ペリジルォキシ） フエニル] プロポキシ] ベンズアミジン 二トリフルォロ酢酸 塩 20 m g ( 0. 027 1 mm o 1 ) 、 トリェチルァミン 72 m g ( 2. 15m mo 1) を DMF 2mlに溶角军し、 室温でアミジンスルフィン酸 20. Omg ( 0. 185mmo 1) を加えた後、 室温で終夜撹拌した。 実施例 1 50と同様の 精製を行 、表題化合物を得た。
収量 8. 4mg (0. 0 1 08mmo 1) 収率 39. 8%
MS (ESI, m/z) 551 (腿)
H-NMR (DMS0-d6) δ 1.58-1.68 (2H, m)， 1.89-1.96 (2H， m), 2.54-2.62 (1H, m)， 2.68-2.97 (3H， m)， 3.21-3.42 (2H, m)， 3.54-3.68 (1H, m), 3.92 (2H, d )， 4.30-4.41 (1H, m), 6.73 (2H, d)， 6.92 (2H, d)， 7.05-7.72 (9H， m)， 8.0 8 (1H, d), 8.90 (4H, br), 9.21 (4H, br)
実施例 1 60
3 - [ (2 S) —2— (エタンスルフォニルァミノ） 一3— [4— (1—ァセト イミ ドイル一 4—ピペリジルォキシ） フヱニル] プロボキシ] ベンズアミジン 二トリフルォロ酢酸塩の合成 3— [ (2 S) — 3— [4一 [ 1一 （ベンジルォ キシカルボニル） 一 4—ピペリジルォキシ] フエニル] 一 2— （t—ブトキシカ ルポニルァミノ） プロボキシ] ベンゾニトリル 塩酸塩 1. 1 9 g ( 1. 9 9m mo 1) を出発原料とし、 実施例 1 5 2と同様の操作を行い、 得られる中間体を 精製することなく、 実施例 1 5 8と同様の操作により粗製物を得た。 その後実施 例 1 5 0と同様の精製を行い表題化合物を得た。
収量 6 3mg ( 0. 0 8 6 mmo 1) 収率 4. 3 %
MS (ESI, m/z) 502 (MH+)
H-NMR (D20) δ 1.05 (3H, t), 1.82-1.97 (2H, m)， 2.07-2.17 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.62-3.21 (4H， m), 3.47-3.96 (5H, m), 4.06-4.20 (2H, m), 4.67-4 .73 (1H, m)， 7.18 (2H, d), 7.29 (2H, d), 7.30-7.61 (4H， m)
実施例 1 6 1
3 - [ (2 S) - 2 - (ブタンスルフォニルァミノ） 一 3— [4— (1—ァセト イミ ドイル一 4ーピペリジルォキシ） フエニル] プロボキシ] ベンズアミジン 二トリフルォロ酢酸塩の合成 3 - [ (2 S) — 3— [4 - [1— (ベンジルォ キシカルボニル） 一 4—ピペリジルォキシ] フヱニル] — 2— (t—ブトキシカ ルポニルァミノ） プロポキシ] ベンゾニトリル 塩酸塩 1. 1 9 g ( 1. 9 9m mo 1) を出発原料とし、 実施例 1 5 3と同様の操作を行い、 得られる中間体を 精製することなく、 実施例 1 5 8と同様の操作により粗製物を得た。 その後実施 例 1 5 0と同様の精製を行い表題化合物を得た。
収量 1 1. 8mg ( 0. 2 3 4 mmo 1) 収率 1 し 8 %
MS (ESI, m/z) 530 (騰)
H-NMR (DMS0-d6) δ 0.89 (3H, t)， 1.10-1.50 (4H, m), 1.71-1.90 (2H， m), 1
.98-2.12 (2H, m), 2.28-2.56 (2H， q), 2.60-2.98 (2H， m), 3.52-3.60 (2H， m
)， 3.62-3.92 (3H, m), 3.98-4.07 (2H, m), 4.58-4.69 (1H, m)， 6.92 (2H, d) ， 7.21 (2H， d), 7.24-7.61 (4H, m), 8.57 (1H， br)， 9.05 (1H, br), 9.22 (2 H, br), 9.28 (2H， br)
実施例 1 6 2
3— [ (2 S) - 2 - (2—ナフタレンスルフォニルァミノ） 一 3— [4— (1 一ァセトイミ ドイル一 4—ピペリジルォキシ） フエニル] プロポキシ] ベンズァ ミジン 二トリフルォロ酢酸塩の合成
3 - [ (2 S) — 3— [4— [ 1— （ベンジルォキシカルボニル） 一 4—ピぺ リジルォキシ] フヱニル] 一 2— (t—ブトキシカルボニルァミノ） プロポキシ ] ベンゾニトリル 塩酸塩 1. 1 9 g (1. 9 9mmo 1) を出発原料とし、 実 施例 1 5 5と同様の操作を行い、 得られる中間体を精製することなく、 実施例 1 5 8と同様の操作により粗製物を得た。 その後実施例 1 5 0と同様の精製を行い 表題化合物を得た。
収量 3 6mg ( 0. 0 4 3 5 mmo 1 ) 収率 2. 2 %
MS (ESI, m/z) 600 (騰)
H-NMR (DMS0-d6) δ 1.60-1.79 (2H, m)， 1.90-2.08 (2H, m), 2.25 (3H, s)， 2 .58-2.92 (2H, s)， 3.41-3.58 (2H, m)， 3.60-3.91 (3H, m)， 3.96 (2H, d)， 4. 41-4.57 (1H, m), 6.67 (2H, d)， 6.98 (2H, d)， 7.04 (1H, d)， 7.15 (1H， s)，
7.34 (1H, d)， 7.41 (1H, dd), 7.60-7.78 (5H, m)， 7.92 (1H, d)， 7.97 (1H， d), 8.01 (1H, d), 8.17 (1H, d), 8.30 (1H, s)
実施例 1 6 3
3 - [3 - [4 - C (3 S) - 1—ァセトイミ ドイル一 3—ピロリジルォキシ] フエニル] — 2— （ベンゼンスルフォニルァミノ） プロボキシ] ベンズアミジン 二トリフルォロ酢酸塩の合成 （3 S) — 3—ヒドロキシピロリジン一 1—力 ルボン酸ベンジル、 2 S) - 2 - (t一ブトキシカルボニルァミノ） 一 3— （4 ーヒドロキシフヱニル） プロピオン酸メチルを出発原料とし、 実施例 1 5 4、 次 に実施例 1 58と順次同様の操作を行い表題化合物を得た。
MS (ESI, m/z) 536 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) ァセトイミ ドィノレ部位の幾何異性体 A、 Bの 1 ： 1の混合物 δ 1.90-2.05 (2Η, m), 1.99 (3H, s, for A), 2.03 (3H， s， for B), 2.35 (1H ， dd), 2.58 (1H, dd)， 3, 15-3.60 (6H, m), 3.67 (2H, m), 4.87 (1H, d)， 6.5 0 (2H, dd), 6.76 (2H, d)， 6.86 (1H, dd), 6.96 (1H, br), 7.10-7.28 (4H, m )， 7.40 (2H, d)， 7.82 (1H, d)， 8.10 (1H, s, for A), 8.18 (1H， s， for A), 8.80 (1H， s， for B), 8.87 (1H, s, for B), 8.88 (2H, s)， 9.01 (2H, s) 実施例 1 64
3 - [ (2 S) 一 2— （ベンゼンスルフォニルアミノ） _ 3— [4— （4ーピぺ リジルメチノレ） フヱニル] プロボキシ] ベンズアミジン 二トリフルォロ酢酸塩 の合成
工程 1
(2 S) —3— [4— [ (1—ァセチルー 4—ピペリジノレ） ヒドロキシメチル] フエニル] _2— （ベンゼンスルフォニルァミノ） プロパノールの合成
(2 S) —2— （ベンゼンスルフォニルァミノ） 一 3—フエニルプロピオン酸 メチル 6. 32 g (1 9. 8mmo 1) 、 N—ァセチルイソ二ペコチン酸クロリ ド 3. 88 g (20. 4mmo 1) をジクロロメタン 60m 1に懸濁し、 塩化ァ ルミニゥム 13. 6 g (102. Ommo 1) を加えた後、 室温で終夜撹拌した 。 ジクロロメタンを抽出溶媒とし、 実施例 1の工程 1と同様の単離操作により油 状残渣を得た。続いてエタノール 30mlとメタノール 50mlの混合溶媒に溶 解し水素化ホウ素ナトリウム 1. 68 g (44. 4mmo 1) を加えて終夜撹拌 した。 酢酸ェチルを抽出溶媒とし、 実施例 1の工程 1と同様の単離操作により表 題化合物を得た。
収量 2. 1 1 g (4. 73mmo 1 ) 収率 23. 9% MS (ESI, m/z) 469 ( Na+)
工程 2
4一 [4一 [ (2 S) —3—ァセトキシ一 2— (ベンゼンスルフォニルァミノ） プロピル] フヱニル] メチル] ピぺリジンの合成
(2 S) — 3— [4 - [ (1—ァセチル一 4—ピペリジノレ） ヒドロキシメチル ] フエニル] 一 2— （ベンゼンスルフォニルァミノ） プロパノール 2. 1 1 g ( 4. 7 3mmo 1) を 4 N塩化水素 2 Om l、 エタノール 4 Om lに溶解し 9 5 °Cで終夜撹拌した。 溶媒を留去し得られた残渣に 1 0%パラジウム炭素 1 0 0m g、 濃硫酸 0. 5m lおよび酢酸 2 0m lを加え 5 0 °C、 4気圧の水素雰囲気下 で還元を行った。 溶媒を留去して表題の粗製物を得た。
収量 2 9 1 m g ( 0. 6 7 5 mm o 1 ) 収率 1 4. 3%
工程 3
4— [4一 [ (2 S) — 3—ァセトキシー 2— （ベンゼンスルフォニルァミノ） プロピル] フヱニル] メチル] ピぺリジン一 1—カルボン酸 t—ブチルの合成
4一 [4一 [ (2 S) — 3—ァセトキシー 1一 （ベンゼンスルフォニルアミノ ) プロピル] フエニル] メチル] ピぺリジン 29 1 m g ( 0. 6 7 5 mm o 1 ) 、 ジ一 t一プチルジカーボネート 1 5 1 mg ( 0. 6 9 3 mmo l) 、 トリェチ ルァミン 7 2 6mg (7. 1 7 mmo 1) をジクロロメタン 2 0m lに溶解し終 夜撹拌した。 溶媒を留去した後、 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 0. 5 mし メタ ノール 4 0m lを加え 4 0°Cで終夜反応した。 溶媒を留去して得られた残渣をォ ク夕ドデシル基化学結合型シリ力ゲルを充塡剤とする逆相高速液体クロマトグラ フィ一に付し、 水とァセトニトリルの混合溶媒で溶出し、 目的物のフラクシ 3ン を減圧留去することにより表題化合物を得た。
収量 1 6 8 m g ( 0. 344 mm o 1 ) 収率 5 1. 0%
MS (ESI, m/z) 489 (隱) 工程 4
4— [4一 [ (2 S) — 2— (ベンゼンスルフォニルァミノ） 一 3—メタンスル フォニルォキシプロピル] フヱニル] メチル] ピぺリジン一 1—カルボン酸 t— ブチルの合成
4一 [4 - [ (2 S) 一 3—ァセトキシ一 2— （ベンゼンスルフォニルァミノ ) プロピル] フヱニル] メチル] ピペリジン— 1—カルボン酸 t—ブチル 1 6 8 mg ( 0. 3 4 4 mm 0 1 ) 、 トリェチルァミン 5 0 0 m g ( 4. 9 4 mm o 1 ) をジクロロメタン 1 5m lに溶解し氷冷化、 メタンスルホニルクロリ ド 1 0 0 mg ( 0. 8 7 3 mmo 1) し 3時間撹拌した。酢酸ェチルを抽出溶媒とし、 実 施例 1の工程 1と同様の単離操作により表題の粗製物を得た。
収量 1 3 9mg ( 0. 2 4 5 mmo 1) 収率 7 1. 2 %
MS (ESI, m/z) 567 (MH+)
H-NMR (CDC13) δ 1.03-1.90 (5H， m), 1.42 (9H, s), 2.43 (2H, d), 2.60-2.8 4 (2H, m), 3.15 (3H, s)， 3.60-3.71 (1H, m)， 3.98-4.21 (6H, m)， 6.92 (2H， d)， 6.97 (2H, d)， 7.41-7.77 (5H, m)
工程 5
4一 [ [4一 [ (2 S) - 2 - (ベンゼンスルフォニルァミノ） 一 3—クロロブ 口ピル] フヱニル] メチル] ピぺリジン一 1—カルボン酸 t一ブチルの合成
4 - [4 - [ (2 S) - 2 - (ベンゼンスルフォニルァミノ） 一 3—メタンス ルフォニルォキシプロピル] フヱニル] メチル] ピぺリジン一 1—カルボン酸 t 一ブチル 1 3 9 mg ( 0. 2 4 5 mmo 1) 、 塩化リチウム 5 0 Omg (1 1. 7mmo 1) を DMF 1 5m lに溶解し 5 0°Cで 6時間撹拌した。 酢酸ェチルを 抽出溶媒とし、 実施例 1の工程 1と同様の単離操作により表題の粗製物を得た。 収量 9 4. 8mg (0. 1 8 7mmo 1) 収率 7 6. 3%
MS (ESI, m/z) 508 (MH+) H -腿 (CDC13) δ 1.03-1.80 (5Η, m), 1.42 (9Η， s)， 2.45 (2Η, d)， 2.60-2.8 4 (2H, m), 3.10 (3H, s)， 3.47 (2H, d)， 3.64-3.80 (1H, m)， 4.01-4.18 (4H, m), 6.94-7.00 (4H, m)， 7.40-7.82 (5H, m)
工程 6
3 - [2 - (ベンゼンスルフォンァミノ） 一 3— [4— [ [1— (t一ブトキシ カルボニルァミノ） ピペリジル] メチル] フエニル] プロボキシ] ベンスアミジ ンの合成
4— [ [4一 [ (2 S) - 2 - (ベンゼンスルフォニルァミノ） 一 3—クロ口 プロピル] フヱニル] メチル] ピぺリジン一 1一力ルボン酸 t—ブチル 94. 8 mg (0. 1 8 7 mmo 1 ) . 3一シァノフエノール 2 7 5 mg (2. 3 1 mm o 1) および炭酸力リウム 3 8 5 mg (2. 7 9mmo 1 ) を DMF 1 5m 1に 溶解し 7 5°Cで 6 0時間撹拌した。 酢酸ェチルを抽出溶媒とし、 実施例 1の工程
1と同様の単離操作により得られた油状残渣に対し実施例 1 5 0と同様の操作を 行い表題化合物を得た。
収量 8 7. 5mg (0. 0 1 4 8mmo 1) 収率 7 9. \%
MS (ESI, m/z) 590 (MHI)
H-NMR (CDC13) δ 1.03-1.79 (5H, m)， 1.42 (9H， s)， 2.24 (2H, d)， 2.48-2.9
2 (2H, m), 3.68-3.91 (2H, m), 3.92 (2H, d)， 3.98-4.10 (2H, m), 4.27-4.38 (1H, m)， 6.91 (2H, d)， 6.98 (2H， d), 7.28-7.91 (9H, m)
工程 7
3 - [ (2 S) - 2 - (ベンゼンスルフォニルァミノ） 一 3— [4— （4ーピぺ リジルメチノレ） フヱニル] プロボキシ] ベンズアミジン 二トリフルォロ酢酸塩 の合成
3 - [2 - (ベンゼンスルフォンァミノ） 一3— [4 - [ [ 1 - (t—ブ卜キ シカルボニルァミノ） ピペリジル] メチル] フヱニル] プロボキシ] ベンスアミ ジン 43. 8mg ( 0. 0 7 4 3 mmo 1 ) を用い実施例 1 5 0と同様操作を行 い表題化合物を得た。
収量 3. 6mg ( 0. 0 0 4 9 0 mmo 1 ) 収率 6. 6%
MS (ESI, m/z) 507 (騰)
H-NMR (画- d6) δ 1.18-1.31 (2H, m), 1.59-1.81 (3H， m), 2.41 (2H, d)， 2 .55-2.87 (4H, m)， 3.10-3.22 (2H, m)， 3.51-3.68 (1H, m)， 3.86 (2H, d)， 6. 87-6.96 (4H， m), 7.03 (1H, dd), 7.17 (1H, d), 7.28-7.51 (4H, m)， 7.58-7. 65 (2H， m), 8.04 (1H, d)， 8.18 (1H， br), 8.47 (1H, br)， 9.05 (2H， br)， 9 .21 (2H, br)
実施例 1 6 5
3 - [ (2 S) - 2 - (ベンゼンスルフォニルァミノ） 一 3— [4一 [ ( 1ーァ セ卜イミ ドイル一 4ーピペリジル） メチル] フヱニル] プロボキシ] ベンズアミ ジン 二トリフルォロ酢酸塩の合成 3 - [ (2 S) - 2 - (ベンゼンスルフォ ニルァミノ） ー3— [4一 （4—ピペリジルメチル） フエニル] プロボキシ] ベ ンズアミジン 二トリフルォロ酢酸塩 6. 8mmo 1 (0. 0 0 94 mmo 1) を用い実施例 1 5 8と同様の操作を行い表題化合物を得た。
収量 1. 7mg ( 0. 0 0 2 1 9 mmo 1) 収率 2 3. i%
MS (ESI, m/z) 548 (MHI) .
H-NMR (DMS0-d6) δ 1.10-1.28 (2H, m), 1.60-1.73 (2H, m), 1.77-1.91 (1H, m), 2.22 (3H, s), 144 (2H, d)， 2.63 (1H, dd), 2.84 (1H, dd), 3.01-3.28 (2H, m), 3.58-3.67 (1H， m)， 3.82-4.01 (2H, m)， 3.92 (2H, d)， 6.98 (2H, d )， 6.99 (2H， d), 7.11 (1H, dd), 7.21 (1H, d)， 7.35-7.56 (4H， m), 7.61-7. 71 (2H, m), 8.09 (1H, d)， 8.45 (1H, br), 9.00 (2H, br), 9.27 (2H, br) 実施例 1 6 6
(2 E) - 3 - [4一 [ (2 S) — 1一 [4 - ( 4—ピペリジルォキシ） フヱニ ル] 一 3— （3—アミジノフヱノキシ） 一 2—プロピルスルファモイル] フエ二 ル] アクリル酸 二トリフルォロ酢酸塩の合成
(2 E) — 3— [4 - [ (2 S) 一 1一 [4一 （4ーピペリジルォキシ） フヱ ニル] 一 3— (3—アミジノフエノキシ） 一 2—プロピルスルファモイル] フエ ニル] ァクリル酸ェチル 二トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 1
3— [ (2 S) — 3— [4— [1— (ベンジルォキシカルボニル） 一 4ーピペリ ジルォキシ] フヱニル] — 2— （4一ョ一ドベンゼンスルフォニルァミノ） プロ ポキシ] ベンゾニトリルの合成 3— [ (2 S) — 3— [4— [1一 （ベンジル ォキシカルボニル） 一 4—ピペリジルォキシ] フヱニル] — 2— （t—ブトキシ カルボニルァミノ） プロボキシ] ベンゾニトリル 2. 54 g (4. 34mmo 1 ) に、 4規定塩化水素のジォキサン溶液 2 5 m 1、 ジォキサン 1 2. 5 m 1を加 えた。 室温で 2 4時間撹拌後、 溶媒を減圧留去して得た残渣を DMF 4 Om 1に 溶解した。 ジイソプロピルェチルァミン 1. 7 7m l (1 3. Ommo l) 、 4 一ョードベンゼンスルフォニルクロリ ド 1. 9 7 g (6. 5 11111110 1) を0で で加えた。 3 0分後、 室温に戻して 1 9時間撹拌した。 酢酸ェチルを抽出溶媒と し、 実施例 1の工程 1と同様の単離操作により粗製物を得た。続いてシリ力ゲル カラムクロマトクラフィ一で精製し表題化合物を得た。
収量 2. 5 0 g (3. 3 9 mm 01 ) 収率 7 8%
H-NMR (CDC13) δ 1.62-1.83 (2Η, m)， 1.63-2.00 (2H, m)， 2.62-2.80 (1H, m) , 2.83-3.00 (1H, m), 3.40-3.53 (2H， m)， 3.62-3.80 (3H， m), 3.81-4.00 (2H ， m), 4.40-4.45 (1H, m), 4.40-4.45 (1H, m), 5.14 (2H, s)， 5.20-5.36 (1H, m)， 6.73 (2H, d)， 6.90 (2H, d), 7.01 (2H， d), 7.24-7.44 (9H, m), 7.70 ( 2H, d)
工程 2 (2 E) 一 3— [4— [ (2 S) — 1一 [4一 [1一 （ベンジルォキシカルボ二 ル） 一4—ピペリジルォキシ] フヱニル] —3— （3—シァノフエノキシ） 一 2 一プロピルスルファモイル] フヱニル] アクリル酸ェチルの合成
3 - [ (2 S) - 3 - [4— [ 1 - (ベンジルォキシカルボニル） 一 4ーピぺ リジルォキシ] フエニル] 一 2— （4一ョ一ドベンゼンスルフォニルァミノ） プ ロボキシ] ベンゾニトリル 738 mg (1. 0 Ommo 1 ) をァセトニトリル 5 m 1に溶解し、 アクリル酸ェチル 0. 22ml (2. Ommo 1) 、 酢酸パラジ ゥム 1 1 mg (0. 05mmo 1 ) 、 トリス一 o—トリルホスフィン 9 1 mg ( 0. 3mmo l) 、 トリプチルァミン 0. 48ml (2. Ommo 1) を加え 1 5時間加熱還流した。 ジクロロメタンを抽出溶媒とし、 実施例 1の工程 1と同様 の単離操作により粗製物を得た。 続 、てシリ力ゲル力ラムクロマ卜クラフィ一で 精製し表題化合物を得た。
収量 544 mg (0. 75 mm o 1 ) 収率 75 %
H-NMR (CDC13) δ 0.93 (3Η, s)， 1.64-1.83 (2H, m), 1.85-2.00 (2H, m) 2.70 -3.00 (2H, m), 3.40-3.52 (1H， m), 3.66-3.80 (3H， m), 3.82- 4.28 (2H, q)， 4.36-4.44 (1H， m)， 5.14 (2H, s)， 6.50 (1H, d)， 6.72 (2H, d), 6.92 (2H, d), 7.28-7.40 (7H, m), 7.52 (2H, d)， 6.99-7.04 (2H, m), 7.73 (2H， d) 工程 3
(2 E) 一 3— [4— [ (2 S) — 1— [4 - (4ーピペリジルォキシ） フヱニ ル] —3— （3—アミジノフエノキシ） 一 2—プロピルスルファモイノレ] フエ二 ル] アクリル酸 二トリフルォ口酢酸塩の合成
(2 E) — 3— [4— [ (2 S) 一 1一 [4 - (4—ピペリジルォキシ） フヱニ ル] —3— （3—アミジノフエノキシ） _ 2—プロピルスルファモイル] フエ二 ノレ] ァクリル酸ェチル ニトリフルォロ酢酸塩の合成
(2 E) — 3— [4— [ (2 S) - 1 - [4— [ 1 - (ベンジルォキシカルボ ニル） 一4—ピペリジルォキシ] フエニル] ー3— （3—シァノフエノキシ） ― 2—プロピルスルファモイル] フヱニル] アクリル酸ェチルを 4規定塩化水素の ジォキサン溶液 4. 5mlに溶解し、 塩化水素を 30%含有する （WZV) エタ ノール 0. 5mlを加えた。 室温で 96時間撹拌後、 溶媒を減圧留去して得た残 渣をアンモニアを 1 0%含有する （w/v) エタノール溶液 24mlに溶解して 室温で 24時間撹拌した。 溶媒を留去して得られた残留物を 0°Cで 20%臭化水 素を含む酢酸 1 8mlを加え 1時間撹拌後、 室温に戻して 7時間撹拌した。 溶媒 を留去して得られた残留物をォクタドデシル基化学結合型シリ力ゲルを充塡剤と する逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、 トリフルォロ酢酸を 0. 1%含有 する （vZv) 水とァセ卜二トリルの混合溶媒で溶出し、 目的物のフラクション を凍結乾燥することにより、 表題化合物を得た。
(2 E) - 3 - [4 - [ (2 S) — 1— [4— (4ーピペリジルォキシ） フヱニ ノレ] 一 3— （3—アミジノフエノキシ） 一 2—プロピルスルファモイノレ] フエ二 ル] アクリル酸 二トリフルォロ酢酸塩：
収量 88mg (0. l lmmo l) 収率 14%
MS (ESI, m/z) 579 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6)) δ 1.70-1.85 (2H, m), 1.98-2.12 (2H, m), 2.55-2.65 (1H ， m)， 2.78-2.88 (1H, m), 3.00-3.16 (2H, m)， 3.18-3.30 (2H, m), 3.57-3.70 (1H， m), 3.95-4.00 (2H, m), 4.53 (1H, m)， 6.60 (1H, d)， 6.72 (2H, d), 6 .99 (2H, d)， 7.15 (1H, dd)， 7.29 (1H, d), 7.39 (1H, d)， 7.54 (1H, t)， 7. 57 (2H, d), 7.59 (1H, d)， 7.67 (2H, d), 8.18 (1H, d), 8.60 (2H, br), 9.2 0 (2H, br), 9.38 (2H， br)
2 E) 一 3— [4 - [ (2 S) — 1— [4一 （4—ピペリジルォキシ） フヱニル
] - 3 - (3—アミジノフエノキシ） 一 2—プロピルスルファモイル] フエニル
] ァクリル酸ェチル 二トリフルォ口酢酸塩： 収量 1 4 9mg (0. 1 8mmo 1 ) 収率 23%
MS (ESI, m/z) 607 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6)) δ 1.70-1.85 (2H, m), 1.98-2.12 (2H, m), 2.55-2.65 (1H ， m), 2.78-2.88 (1H, m), 3.00-3.16 (2H, m)， 3.18-3.30 (2H, m), 3.57-3.70 (1H, m)， 3.95-4.00 (2H, m), 4.53 (1H, m)， 6.60 (1H, d)， 6.72 (2H, d)， 6 .99 (2H, d), 7.15 (1H, dd), 7.29 (1H, d)， 7.39 (1H， d), 7.54 (1H, t)， 7. 57 (2H, d), 7.59 (1H, d), 7.67 (2H, d), 8.18 (1H, d), 8.60 (2H， br)， 9.2 0 (2H, br)， 9.38 (2H， br)
実施例 1 67
4一 [ (2 S) - 1 - [4— (4—ピペリジルォキシ） フヱニル] 一 3— (3 - アミジノフヱノキシ） 一 2—プロピルスルファモイル] 安息香酸 二トリフルォ 口酢酸塩の合成
4 - [ (2 S) 一 1— [4 - (4—ピペリジルォキシ） フヱニル] 一 3— (3 - アミジノフヱノキシ） 一 2—プロピルスルファモイル] 安息香酸メチル 二トリ フルォロ酢酸塩の合成
4 - [ (2 S) — 1一 [4 - (4ーピペリジルォキシ） フヱニル] 一 3— (3 - アミジノフヱノキシ） 一 2—プロピルスルファモイル] 安息香酸ェチル 二トリ フルォロ酢酸塩の合成 .
工程 1
4 - [ (2 S) - 1 - [4 - [ 1 - (ベンジルォキシカルボニル） 一 4ーピペリ ジルォキシ] フヱニル] 一 3— （3—シァノフヱノキシ） 一2—プロピルスルフ ァモイル] 安息香酸メチルの合成 3— [ (2 S) - 3 - [4 - [1一 （ベンジ ルォキシカルボニル） 一4—ピペリジルォキシ] フエニル] 一 2— （4一ョ一ド ベンゼンスルフォニルァミノ） プロボキシ] ベンゾニトリノレ 738 mg (1. 0
Ommo 1 ) をジメチルホルムアミ ド 5 mlに溶解し、 酢酸パラジウム 1 lmg ( 0. 0 5 mm o 1 ) 、 メタノール 0. 8 1 m i (2. 0 mm o 1 ) 、 トリェチ ルァミン 0. 2 8m l (2. Ommo 1 ) を加え一酸化炭素存在下 3· 5時間 7 0 °Cで加熱した。 ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従つて処理し粗製物を得 た。 、てシリ力ゲル力ラムクロマ卜クラフィ一で精製し表題化合物を得た。 収量 5 1 8mg (0. 7 6mmo 1) 収率 7 6%
工程 2
4一 [ (2 S) 一 1— [4一 （4—ピペリジルォキシ） フヱニル] — 3 _ (3 - アミジノフヱノキシ） 一 2—プロピルスルファモイル] 安息香酸 二トリフルォ 口酢酸塩の合成
4一 [ (2 S) — 1一 [4一 （4—ピペリジルォキシ） フヱニル] — 3— (3— アミジノフヱノキシ） 一 2—プロピルスルファモイル] 安息香酸メチル 二トリ フルォロ酢酸塩の合成
4 - [ (2 S) 一 1— [4— (4—ピペリジルォキシ） フヱニル] - 3 - (3 - アミジノフヱノキシ） 一 2—プロピルスルファモイル] 安息香酸ェチル 二トリ フルォロ酢酸塩の合成
4— [ (2 S) 一 1一 [4一 [1— (ベンジルォキシカルボニル） 一 4—ピぺ リジルォキシ] フエニル] 一 3— (3—シァノフエノキシ） 一 2—プロピルスル ファモイル] 安息香酸メチル 5 1 8mg (0. 7 6mmo 1) を出発原料とし、 実施例 9 5の工程 5と同様の操作に従って変換した後、 脱保護し、 表題化合物を 得た。
4一 [ (2 S) — 1— [4 - (4—ピペリジルォキシ） フヱニル] 一 3— (3— アミジノフヱノキシ） 一 2—プロピルスルファモイル] 安息香酸 二トリフルォ 口酢酸塩：
収量 1 7mg (0. 0 2mmo 1) 収率 3%
MS (FAB, m/z) 553 (MH+) H-NMR (DMS0-d6) δ 1.70-1.85 (2H， m), 2.00-2.15 (2H， m), 2.53-2.66 (1H, m), 2.80-2.90 (1H, m), 3.00-3.16 (2H， m), 3.20-3.30 (2H, m), 3.60-3.72 ( 1H, m), 3.98-4.03 (2H， m), 4.53 (1H, m), 6.72 (2H, d)， 6.99 (2H, d), 7.1 8 (1H, dd)， 7.29 (1H， d)， 7.39 (1H, d), 7.50 (1H, t)， 7.65 (2H, d)， 7.89 (2H, d)， 8.28 (1H， d)， 8.50 (2H, br)， 9.05 (2H, br)， 9.28 (2H, br)
4 - [ (2 S) 一 1一 [4 - (4ーピペリジルォキシ） フエニル] 一 3— (3 - アミジノフヱノキシ） 一 2—プロピルスルファモイル] 安息香酸メチル 二トリ フルォロ酢酸塩：
収量 8 0mg (0. 1 Ommo 1) 収率 1 3%
MS (FAB, m/z) 567 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) δ 1.35 (3H, t)， 1.70-1.85 (2H, m)， 2.00-2.15 (2H， m), 2 .55-2.68 (1H, m), 2.80-2.90 (1H， in), 3.00-3.16 (2H, m), 3.20-3.28 (2H, m ), 3.60-3.72 (1H， m)， 3.96-4.00 (2H， m), 4.34 (2H， q), 4.53 (1H， m), 6.7
5 (2H, d)， 7.02 (2H, d)， 7.15 (1H， dd), 7.20 (1H, d)， 7.37 (1H, d)， 7.48 (1H, t)， 7.69 (2H, d), 7.91 (2H, d)， 8.30 (1H, d)， 8.53 (2H, br), 9.15
(2H, br), 9.26 (2H, br)
4— [ ( 2 S ) — 1— [ 4一 （ 4ーピペリジルォキシ） フヱニル] 一 3— (3 - アミジノフヱノキシ） 一 2—プロピルスルファ.モイノレ] 安息香酸ェチル 二トリ フルォロ酢酸塩：
収量 5 lmg (0. 0 6mmo 1) 収率 8%
MS (FAB, m/z) 581 (MHI)
H-NMR (DMS0-d6) δ 1.70-1.85 (2H, m), 2.00-2.15 (2H, m), 2.53-2.66 (1H， m)， 2.80-2.90 (1H, m), 3.00-3.16 (2H, m), 3.20-3.30 (2H, m), 3.60-3.72 (
1H, m), 3.98-4.03 (2H, m), 4.53 (1H, m), 6.72 (2H, d)， 6.99 (2H, d)， 7.1
8 (1H, dd), 7.29 (1H, d)， 7.39 (1H， d), 7.50 (1H, t), 7.65 (2H, d), 7.89 (2H， d), 8.28 (IH, d), 8.50 (2H， br), 9.05 (2H, br), 9.28 (2H, br) 実施例 1 68
4一 [ (2 S) — 1一 [4一 （ 1—ァセトイミ ドイル一 4—ピペリジルォキシ） フエニル] 一 3— （3—アミジノフエノキシ） 一 2—プロピルスルファモイル] 安息香酸 二トリフルォロ酢酸塩の合成
4 - [ (2 S) — 1一 [4一 （4—ピペリジルォキシ） フヱニル] 一 3— (3 —アミジノフヱノキシ） 一 2—プロピルスルファモイル] 安息香酸 二トリフノレ ォロ酢酸塩 8 mg (0. 0 1 mmo 1 ) をエタノール 2 m lに溶解し、 ェチルァ セトイミダート塩酸塩 9 mg (0. 0 7mmo l) 、 トリェチルァミン 0. 5 m 1を加え、 2 4時間撹拌した。 溶媒を留去して得られた残留物をォクタドデシル 基化学結合型シリ力ゲルを充塡剤とする逆相高速液体クロマトグラフィ一に付し 、 トリフルォロ酢酸を 0. 1%含有する （vZv) 水とァセトニトリルの混合溶 媒で溶出し、 目的物のフラクションを凍結乾燥することにより、 表題化合物を得 た。
収量 3mg ( 0. 0 0 3 7 mmo 1) 収率 3 6%
MS (ESI, m/z) 594 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) δ 1.60-1.80 (2H, m)， 1.97-2.10 (2H， m), 2.29 (3H, s)， 2 .54-2.65 (IH, m), 2.69-2.90 (1H， m)， 3.43.-3.60 (2H, m), 3.62-3.84 (3H, m )， 3.93-4.10 (2H, m), 4.55 (IH, m), 6.72 (2H, d)， 6.99 (2H, d), 7.17 (IH , dd), 7.29 (IH, d)， 7.39 (IH, d)， 7.50 (IH, t)， 7.65 (2H, d), 7.90 (2H, d)， 8.27 (IH, d)， 8.54-8.60 (IH, m)， 9.03 (2H, br), 9.12 (IH, br), 9.28
(2H， br)
実施例 1 6 9
4 - [ (2 S) - 1 - [4 - ( 1—ァセトイミ ドイル一 4—ピペリジルォキシ） フエニル] 一 3— （3 _アミジノフエノキシ） 一 2—プロピルスルファモイル] 安息香酸メチル 二トリフルォロ酢酸塩の合成
4一 [ (2 S) - 1 - [4 - (4—ピペリジルォキシ） フヱニル] 一 3— （3 一アミジノフヱノキシ） 一 2—プロピルスルファモイノレ] 安息香酸メチル ニト リフルォロ酢酸塩 4 Omg (0. 0 5mmo 1) を出発原料とし、 実施例 1 6 8 と同様の操作に従つて表題化合物を得た。
収量 2 0mg ( 0. 0 2 4 mmo 1) 収率 4 8%
MS (ESI, m/z) 608 (腿)
H-NMR (DMS0-d6) δ 1.62-1.82 (2H, m), 1.98-2.12 (2H， m), 2.30 (3H， s)， 2 .58-2.65 (1H， m)， 2.80-2.87 (IH, m)， 3.20-3.40 (2H, m), 3.42-3.80 (3H, m )， 3.89 (3H, s)， 3.96-4.05 (2H, m), 4.53 (IH, m)， 6.78 (2H, d)， 7.02 (2H ， d), 7.18 (IH, dd), 7.20 (IH, d)， 7.39 (IH, d)， 7.45 (IH, t)， 7.70 (2H, d)， 7.92 (2H, d)， 8.32 (IH, d)， 8.60-8.70 (1H， m)， 9.16 (IH, br), 9.26 (2H, br), 9.32 (2H, br)
実施例 1 7 0
4- [ (2 S) — 1— [4 - (1—ァセトイミ ドイル一 4ーピペリジルォキシ） フエニル] — 3— （3—アミジノフエノキシ） 一 2—プロピルスルファモイル] 安息香酸ェチル 二トリフルォロ酢酸塩の合成
4 - [ (2 S) - 1 - [4 - (4—ピペリジルォキシ） フエニル] 一 3— （3 一アミジノフヱノキシ） 一 2—プロピルスルファモイル] 安息香酸ェチル ニト リフルォロ酢酸塩 2 6mg ( 0. 0 3 2 mmo 1) を出発原料とし、 実施例 1 6
8と同様の操作に従って表題化合物を得た。
収量 1 0mg (0. 0 1 2mmo 1) 収率 3 7%
MS (ESI, m/z) 622 ( H+)
H-NMR (DMSO-d6) δ 1.34 (3H, s)， 1.55-1.70 (2H, m)， 2.00-2.10 (2H, ml 2
.29 (3H, s)， 2.55-2.68 (IH, m), 2.77-2.88 (IH, m), 3.45-3.60 (2H, m)， 3. 66-3.80 (3H, m), 3.95-4.00 (2H， m), 4.34 (2H， q), 4.53 (1H, m), 6.74 (2H , d), 7.01 (2H, d)， 7.14 (1H, dd)， 7.21 (1H， d)， 7.38 (1H, d)， 7.48 (1H， t)， 7.69 (2H， d)， 7.92 (2H, d)， 8.29 (1H, d)， 8.54-8.58 (1H， m), 8.99 ( 2H, br)， 9.10 (1H, br), 9.26 (2H, br)
実施例 1 7 1
(2E) -3- [4- [ (2 S) - 1- [4- (1一ァセトイミ ドイル一 4—ピ ペリジルォキシ） フエニル] —3— (3—アミジノフヱノキシ） 一 2—プロピル スルファモイル] フエニル] ァクリノレ酸 二トリフルォロ酢酸塩の合成
(2E) -3- [4- [ (2 S) -1 - [4- (4ーピペリジルォキシ） フヱ ニル] —3— （3—アミジノフヱノキシ） 一 2—プロピルスルファモイル] フエ ニル] アクリル酸 二トリフルォロ酢酸塩 39 mg ( 0. 047 mmo l) を出 発原料とし、 実施例 1 68と同様の操作に従って表題化合物を得た。
収量 2 Omg (0. 01 2mmo 1) 収率 49%
MS (FAB, m/z) 620 (隨)
H-NMR (DMS0-d6) δ 1.60-1.80 (2H, m)， 1.95-2.10 (2H， m), 2.28 (3H, s)， 2 .54-2.65 (1H, m), 2.77-2.88 (1H, m)， 3.45-3.60 (2H， m), 3.60-3.80 (3H, m ), 3.91-4.03 (2H， m)， 4.53 (1H, m)， 6.60 (1H， d)， 6.72 (2H, d), 6.98 (2H ， d), 7.15 (1H, dd)， 7.29 (1H, d)， 7.39 (1H, d)， 7.50 (1H， t), 7.56 (2H, d)， 7.63 (1H, d)， 7.67 (2H, d)， 8.18 (1H, d), 8.55-8.60 (1H, m)， 9.07 ( 2H, br), 9.13 (1H, br), 9.28 (2H, br)
実施例 1 72
(2 E) - 3 - [4 - [ (2 S) 一 1一 [4 - (1一ァセトイミ ドイル一 4—ピ ペリジルォキシ） フエニル] —3— (3—アミジノフエノキシ） 一2—プロピル スルファモイル] フヱニル] アクリル酸ェチル 二トリフルォロ酢酸塩の合成
(2 E) 一 3— [4— [ (2 S) - 1 - [4 - (4—ピペリジルォキシ） フエ ニル] —3— （3—アミジノフエノキシ） 一 2—プロピルスルファモイル] フエ ニル] アクリル酸ェチル 二トリフルォロ酢酸塩 72mg ( 0. 086 mmo 1 ) を出発原料とし、 実施例 1 68と同様の操作に従って表題化合物を得た。
収量 40mg ( 0. 046 mmo 1) 収率 53%
MS (FAB, m/z) 648 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) δ 1.29 (3H, t)， 1.60-1.80 (2H, m), 1.96-2.10 (2H， m)， 2 .28 (3H, s), 2.54-2.65 (1H, m), 2.78-2.88 (1H， m), 3.45-3.56 (2H, m), 3. 60-3.80 (3H, m), 3.95-4.02 (2H, m), 4.22 (2H, q), 4.53 (1H, m)， 6.68 (1H ， d), 6.72 (2H， d)， 6.98 (2H， d)， 7.17 (1H, dd)， 7.27 (1H， d)， 7.38 (1H, d), 7.50 (1H, t)， 7.56 (2H， d), 7.64 (1H, d)， 7.67 (2H, d), 8.18 (1H, d )， 8.50-8.60 (1H， m), 9.03 (2H, br), 9.10 (1H, br)， 9.27 (2H, br) 実施例 1 73
2 - [ (2 S) - 1 - [4 - (1ーァセトイミ ドイル一 4—ピペリジルォキシ） フエニル] —3— (3—アミジノフエノキシ） 一 2—プロピルスルファモイル] 安息香酸 二トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 1
2— [ (2 S) —1— [4 - [ 1 - (ベンジルォキシカルボニル） 一4—ピペリ ジルォキシ] フエニル] —3— （3—シァノ 7エノキシ） 一2—プロピルスルフ ァモイノレ] 安息香酸ベンジルの合成 3- [ (2 S) -3- [4- [1 - (ベン ジルォキシカルボニル） 一 4—ピペリジルォキシ] フエニル] 一 2— （4ーョ一 ドベンゼンスルフォニルァミノ） プロボキシ] ベンゾニトリル 50 Omg (0.
854 mmo 1) に、 4規定塩化水素のジォキサン溶液 5 mし ジォキサン 2.
5mlを加えた。 室温で 24時間撹拌後、 溶媒を減圧留去して得た残渣を DMF
8 m 1に溶解し、 ジイソプロピルェチルァミン 0. 49ml (2. 56 mmo 1
) 、 2— （ベンジルォキシカルボニル） ベンゼンスルフォニルクロリ ド 398 m g (1. 28mmo 1) を 0 °Cで加えた。 1時間撹拌した後、 室温に戻して更に 24時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで抽出し、 水、 1 N塩化水素、 飽和食塩 水で洗浄し、 粉末硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を留去して得られた残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 表題化合物を得た。
収量 49 Omg ( 0. 646 mmo 1) 収率 77%
H- MR (CDC13) δ 1.63-1.80 (2Η, m)， 1.82-2.00 (2H, m), 2.70-3.00 (2H, m) ， 3.38-3.49 (2H, m)， 3.61-3.93 (4H, m), 4.22-4.45 (2H, m)， 5.15 (2H, s)， 5.37 (2H, m), 6.38 (1H， d)， 6.55 (1H, d), 6.78 (1H, d)， 6.83 (1H, t)， 6 .93 (1H, d)， 7.00 (1H, d)， 7.20-7.60 (13H， m), 7.71 (1H, d)， 7.82 (1H, d )
工程 2
2 - [ (2 S) - 1 - [4 - (4ーピペリジルォキシ） フヱニル] — 3— (3 - アミジノフヱノキシ） 一 2—プロピルスルファモイル] 安息香酸 二トリフルォ 口酢酸塩の合成
2 - [ (2 S) — 1一 [4 - [ 1 - (ベンジルォキシカルボニル） 一 4—ピぺ リジルォキシ] フエニル] —3— （3—シァノフエノキシ） 一2—プロピルスル ファモイル] 安息香酸ベンジル 49 Omg ( 0. 646 mmo 1) を出発原料と して用い、 実施例 95の工程 5と同様の操作により変換を行った後、 脱保護し、 表題化合物を得た。
収量 50mg ( 0. 046 mmo 1) 収率 1 0%
MS (FAB, m/z) 552 (Ml)
H-NMR (誦- d6) δ 1.70-1.85 (2H, m)， 2.00-2.12 (2H, m), 2.60-2.62 (1H， m), 2.77-2.88 (1H, m), 3.01-3.16 (2H, m), 3.19-3.27 (2H, m), 3.78-3.94 (
2H， m), 4.46-4.59 (2H, m), 6.77 (2H， d)， 7.02 (2H, d)， 7.09 (2H, d)， 7.2
2 (1H, d)， 7.31 (1H, d)， 7.38 (1H， t)， 7.49 (1H， dd)， 7.58 (1H, d)， 7.73 (1H, br)， 7.80 (1H, d), 8.15 (1H, br)， 8.42-8.58 (1H, m), 9.07 (1H, br) ， 9.27 (1H, br)
工程 3
2— [ (2 S) — 1— [4— (1—ァセトイミ ドイル一 4—ピペリジルォキシ） フエニル] — 3— (3—アミジノフエノキシ） 一 2—プロピルスルファモイル] 安息香酸 二トリフルォロ酢酸塩の合成
2一 [N- [ (1 S) 一 1一 [ (3—アミジノー 1—フヱニル） ォキシ] メチ ルー 2— [4— (4ーピベリジノレ） ォキシ] フヱニル] ェチル] スルファモイル 安息香酸二トリフルォロ酢酸塩 5 Omg ( 0. 0 4 6 mmo 1) を出発原料とし て用い、 実施例 1 6 8と同様の操作に従って表題化合物を得た。
収量 2 5 m g ( 0. 0 3 0 mmo 1 ) 収率 6 6 %
MS (FAB, m/z) 593 (M+)
H -腿 (DMS0-d6) δ 1.65-1.80 (2H, m)， 1.95-2.10 (2H, m), 2.28 (3H, s)， 2 .59-2.70 (1H， m), 2.73-2.88 (1H, m)， 3.44-3.58 (2H, m)， 3.67-3.80 (2H, m )， 3.82-3.94 (3H, m), 4.62 (1H, m)， 6.77 (2H, d), 7.00 (2H, d), 7.10 (1H , dd)， 7.21 (1H, d)， 7.37 (1H, t)， 7.42 (1H, d)， 7.49 (1H, d)， 7.58 (1H, d), 7.73 (1H， br), 7.75 (1H, d), 8.15 (1H， d)， 8.57 (1H, br), 9.03 (2H, br), 9.12 (1H, br), 9.26 (2H， br)
実施例 1 7 4
3 - [ (3 R) — 3— (ベンゼンスルフォニルァミノ） 一4一 [4一 （4—ピぺ リジルォキシ） フヱニル] プチル] ベンズァミジン 二トリフルォロ酢酸塩の合 成
工程 1
3— [ (3 S) — 4一 [4一 [1一 （ベンジルォキシカルボニル） 一 4—ピペリ ジルォキシ] フヱニル] — 3— (t—べトキシカルボニルァミノ） 一 1—ブテニ ル] ベンゾニトリルの合成 （2 S) — 3— [4— [ 1— (ベンジルォキシカル ボニル） 一 4—ピペリジルォキシ] フヱニル] — 2— （t—ブトキシカルボニル ァミノ） プロピオン酸メチル 3. 8 7 g (7. 7 0 mmo 1 ) をトルエン 7 7 m
1に溶解し、 一 7 8。Cで水素化ジイソブチルアルミニウムの 1. 0Mへキサン溶 液 1 9. 3m l (1 9. 3 mm o 1 ) を加え 1 0分間撹拌した。 ここにメタノ一 ル 1 0 m 1、 酒石酸ナトリウムカリゥムの飽和水溶液 2 0m lを加え室温で更に
1時間撹拌する。 酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し油状残渣を得た こうして得られた油状残渣をェタノール 3 0 m 1、 テトラヒドロフラン 3 0 m
1の混合溶媒に溶解し （3—シァノベンジル） トリフヱニルホスフォニゥム ブ ロミ ド 3. 5 3 g (7. 7 0 mmo 1 ) . DBU 1. 1 5m l (7. 7 0 mmo
1) を室温で加え 1時間撹拌した。 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトクラフィ一で精製し表題ィ匕合物を幾何異性体の混合物 （E ： Z = 2 : 3) として得た。
収量 2. 3 3 g (4. 0 Ommo 1) 収率 5 2 %
MS (ESI, m/z) 604 (MNa+)
H-NMR (CDC13) δ 1.43 (9H, s)， 1.69-1.83 (2H, m)， 1.85-1.98 (2H, m)， 2.6 8 (IH, dd)， 2.89 (IH, dd)， 3.46 (2H, ddd), 3.76 (2H, ddd), 4.42-4.50 (IH ， m)， 4.52-4.67 (1H， m), 5.14 (2H, s)， 5.59 (1H， dd, for Z isomer), 6.20 (IH, dd, for E isomer), 6.41 (IH, d, for E isomer), 6.42 (IH, d， for Z isomer), 6.81 (IH, d, for Z isomer), 6.85 (IH, d， for E isomer), 7.03 (1 H, d, for Z isomer), 7.11 (IH, d, for E isomer), 7.28-7.50 (9H， m) 工程 2
3— [ (3 S) — 4— [4— [ 1— （ベンジルォキシカルボニル） 一 4—ピペリ ジルォキシ] フヱニル] — 3— (ベンゼンスルフォニルァミノ） 一 1—ブテニル ] ベンゾニトリルの合成 3 - [ (3 S) - 4 - [4一 [ 1 - (ベンジルォキシカルボニル） 一4ーピぺ リジルォキシ] フヱニル] 一 3— (t—ベトキシカルボニルァミノ） 一 1—ブテ ニル] ベンゾニトリル 2. 3 3 g (4. 0 0 mm o 1 ) を 4規定塩化水素ジォキ サン溶液 2 Om K ジォキサン 1 Omlに溶解し室温で 24時間撹拌した。溶媒 を減圧留去し油状残渣を得た。 こうして得られた油状残渣を DMF 2 0 m 1に溶 解し、 ジイソプロピルェチルァミン 2. 0 9m l (1 2. O Ommo l) 、 ベン ゼンスルフォニルクロリ ド 1. 0 6 g (6. 0 Ommo 1 ) を 0°Cで加え、 2. 5時間撹拌した。 酢酸ェチルを抽出溶媒とし、 実施例 1の工程 1と同様の単離操 作により粗製物を得た。 続 L、てシリ力ゲル力ラムクロマトクラフィ一で精製し表 題化合物を幾何異性体の混合物 （E ： Z=2 ： 3) として得た。
収量 2. 1 1 g (3. 3 9 mm 0 1 ) 収率 8 5 %
H-NMR (CDC13) δ 1.70-1.83 (2Η, m)， 1.86-2.01 (2H, m), 2.73 (1H, dd, for
Z isomer), 2.81 (1H, d， for E isomer), 2.86 (1H， dd, for Z isomer), 2.9 8 (1H， d， for E isomer), 3.45 (2H， ddd), 3.76 (2H， ddd), 4.11-4.22 (1H, m), 4.43-4.49 (1H, m)， 5.14 (2H, s)， 5.52 (1H, dd, for Z isomer), 5.94 ( 1H, dd, for E isomer), 6.27 (1H, d, for E isomer), 6.34 (1H, d, for Z is omer), 6.77 (2H, d)， 6.90 (2H， d), 7.08 (1H， d)， 7.26-7.38 (9H, m)， 7.49
(1H, t)， 7.56 (1H， d)
工程 3
3 - [ (3 R) - 3 - (ベンゼンスルフォニルァミノ） 一4— [4一 （4ーピぺ リジルォキシ） フヱニル] ブチル] ベンズァミジン 二トリフルォロ酢酸塩の合 成
3 - [ (3 S) -4~ [4- [l - (ベンジルォキシカルボニル） 一4—ピぺ リジルォキシ] フヱニル] 一 3— (ベンゼンスルフォニルァミノ） 一 1—ブテニ ル] ベンゾニトリル 66 9 m g ( 1. 08 mm o 1 ) 、 1 0 %パラジゥム炭素 2 Omgをメタノール 2m 1、 ジクロロメタン 3 m 1の混合溶媒に溶解し、 1気圧 の水素雰囲気下、 室温で 2時間撹拌した。 吸引濾過によりパラジウム炭素を除き 、 濾液を濃縮して油状残渣を得た。 こうして得られた油状残渣を塩化水素を 3 0 %含有する （W/V) エタノール 1 Om lに加え、 室温で一晩撹拌した。 溶媒を 留去して得られた残留物を室温でアンモニアを 1 0%含有する （w/v) ェタノ ール溶液 3 0m 1に溶解して室温で一晩撹拌した。 溶媒を留去して得られた残留 物を臭化水素の酢酸溶液 2 0m lに溶解し室温で 2時間撹拌した。 溶媒を留去し て得られた残留物をォクタドデシル基化学結合型シリ力ゲルを充塡剤とする逆相 高速液体クロマトグラフィーに付し、 トリフルォロ酢酸を 0. 1%含有する （V /v) 水とァセトニトリルの混合溶媒で溶出し、 目的物のフラクションを凍結乾 燥することにより表題化合物を得た。
収量 0. 3 0 2 g ( 0. 4 1 mmo 1 ) 収率 3 8 %
H -蘭 (D S0-d6) δ 1.50-1.70 (2Η, m)， 1.70-1.86 (2H, m), 2.00-2.11 (2H, m)， 2.33-2.74 (4H, m)， 3.01-3.16 (2H, m), 3.18-3.30 (2H, m)， 3.31-3.44 ( 1H, m)， 4.51-4.60 (1H, m), 6.81 (2H, d)， 6.96 (2H, d), 7.33 (1H, d)， 7.4 3-7.62 (5H, m), 7.74 (2H, d)， 7.80 (1H, d), 8.53 (2H, br), 9.08 (2H, s)， 9.22 (2H, s)
実施例 1 7 5
3 - [ (3 R) - 3 - (ベンゼンスルフォニルァミノ） ー 4一 [4 - (1—ァセ トイミ ドイル一 4—ピペリジルォキシ） フヱニル] プチル] ベンズアミジン 二 トリフルォロ酢酸の合成
3 - [ (3 R) 一 3— (ベンゼンスルフォニルァミノ） 一 4— [4 - (4—ピ ペリジルォキシ） フヱニル] ブチル] ベンズアミジン 二トリフルォロ酢酸塩 1 0. 7mg (0. 0 1 5mmo 1) を出発原料とし、 実施例 1 5 8と同様の操作 に従い表題化合物を得た。 収量 1 1. l mg (0. 0 1 4 mmo 1 ) 収率 9 5%
MS (ESI, m/z) 548 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) δ 1.50-1.82 (4H， m), 1.97-2.10 (2H， m), 2.29 (3H, s)， 2 .34-2.72 (4H, m), 3.22-3.59 (4H， m)， 3.68-3.82 (IH, m), 4.57-4.66 (IH, m )， 6.82 (2H, d)， 6， 97 (2H, d)， 7.33 (IH, d)， 7.43-7.62 (5H, m), 7.74 (2 H， d), 7.81 (IH, d), 8.60 (IH, s)， 9.15 (1H， s)， 9.20 (2H, s)， 9.23 (2H, s)
実施例 1 7 6
3 - C (3 S, 1 Z) - 3 - (ベンゼンスルフォニルアミノ） 一 4一 [4 - (1 一ァセトイミ ドイル一 4ーピペリジルォキシ） フエニル] — 1ーブテニル] ベン ズアミジン 二トリフルォ口酢酸塩の合成
3 - [ (3 S) -4 - [4 - [l - (ベンジルォキシカルボニル） 一 4ーピぺ リジルォキシ] フヱニル] —3— （ベンゼンスルフォニルァミノ） 一 1—ブテニ ノレ] ベンゾニトリル 1 2 0 mg ( 0. 1 9 mmo 1 ) を塩化水素を 3 0 %含有す る （WZV) エタノール 2m lに加え、 室温で一晩撹拌した。続いて室温でアン モニァを 1 0%含有する （wZv) エタノール溶液 5 m 1に溶解して室温でー晚 撹拌した。 溶媒を留去して得られた残留物を氷冷下、 臭化水素の酢酸溶液 5 m l に溶解し 2時間撹拌した。溶媒を留去して得.られた残留物を実施例 1 5 8と同様 の操作に従って変換し、 表題化合物を得た。
収量 1 2mg (0. 0 1 6mmo 1) 収率 8. \%
MS (ESI, m/z) 546 (MHI)
H-NMR (D S0-d6) δ 1.64-1.81 (2H， m), 1.96-2.10 (2H, m), 2.28 (3H, s)， 2
.46-2.52 (IH, m), 2.67-2.73 (IH, m)， 3.47-3.52 (2H, m), 3.70-3.77 (2H, m
)， 4.11-4.23 (IH, m)， 4.56-4.67 (m， IH), 5.47 (1H， dd)， 6.27 (IH, d)， 6.
82 (2H, d)， 6.96 (2H, d)， 7.06 (IH, d)， 7.28 (IH, s), 7.42-7.49 (3H， m)， 7.54-7.58 (3H, m), 7.65 (1H, d), 8.02 (1H， d)， 8.58 (1H, s)， 9.12 (1H， s)， 9.18 (2H， s)， 9.29 (2H， s)
実施例 177
(2 S) — N— (3—アミジノフヱニル） 一2— （ベンゼンスルフォニルァミノ ) - 3 - [4— (4—ピペリジルォキシ） フヱニル] プロピオンアミ ド 二トリ フルォロ酢酸塩の合成
工程 1
(2 S) 一 2— (ベンゼンスルフォニルァミノ） 一 3_ [4— [ 1 - (ベンジル ォキシカルボニル） 一4ーピペリジルォキシ] フヱニル] プロピオン酸メチルの 合成
(2 S) — 3— [4 - [ 1 - (ベンジルォキシカルボニル） 一 4—ピペリジル ォキシ] フヱニル] —2— （t一ブトキシカルボニルァミノ） プロピオン酸メチ ル 3. 96 g (7. 94mmo 1) を 4規定塩化水素のジォキサン溶液 30ml に溶解し、 室温で 4時間撹拌した。 溶媒を留去し得られた油状残渣を DM F 40 mlに溶解し、 0°Cでジイソプロピルェチルァミン 5. 1 4ml ( 23. 83 m mo 1) 、 ベンゼンスルフォニゥムクロリ ド 2. 10 g (1 1. 9 1 mmo 1 ) を加え室温で 2. 5時間撹拌した。酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従って処理 し粗製物を得た。 、てシリ力ゲル力ラムクロマトクラフィ一で精製し表題化合 物を得た。
収量 3. 5 g (6. 52 mmo 1) 収率 82%
H-NMR (CDC13) δ 1.60-2.00 (4Η, m), 2.95 (1H, d), 3.45 (2H, ddd), 3.47 ( 3H, s)， 3.76 (2H， ddd), 4.19 (1H， dt)， 4.41-4.49 (1H, m), 5.16 (2H， s), 6.78 (2H, d), 6.98 (2H, d)， 7.30-7.58 (8H, m), 7.76 (2H, d)
工程 2
(2 S) -N- (3—アミジノフエニル） - 2 - (ベンゼンスルフォニルァミノ ) - 3 - [4一 [ 1 - (ベンジルォキシカルボニル） _ 4ーピペリジルォキシ] フヱニル] プロピオンアミ ドの合成 （2 S) — 2— （ベンゼンスルフォニルァ ミノ） 一 3— [4 - [ 1 - (ベンジルォキシカルボニル） 一4ーピペリジルォキ シ] フエニル] プロピオン酸メチル 1. 75 g (3. 26011110 1) をメ夕ノー ル 1 Oml、 テトラヒドロフラン 1 Om 1の混合溶媒に溶解し、 1規定水酸化ナ トリウム水溶液 6. 52ml (6. 52mmo l) を加え、 50°Cで一晩撹拌し た。 エーテルで洗浄した後、 濃塩酸を加えて酸性とし、 ジクロロメタンを抽出溶 媒とし、 実施例 1の工程 1と同様の単離操作により油状残渣を得た。 こうして得 られた油状残渣をピリジン 6 Om 1に溶解し、 3—ァミノべンズアミジン 二塩 酸塩 747 mg (3. 6 1 mmo 1 ) , WS C 750 m g ( 3. 92mmo 1) を加え、 室温で一晩撹拌した。 溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルカラ ムクロマトクラフィ一で精製し表題化合物を得た。
収量 1. 89 g (2. 9 Ommo 1 ) 収率 89%
H-腿 (CDC13) δ 1.72-1.83 (2Η, m)， 1.85-2.00 (2H， m)， 3.32 (IH, dd), 3. 44 (2H, ddd), 3.61 (IH, dd), 3.78 (2H, ddd), 4.04-4.14 (IH, m)， 4.42-4.5 1 (IH, m)， 5.32 (2H, s)， 6.84 (2H, d)， 7.18 (2H， d), 7.28-7.38 (9H, m), 7.43-7.50 (2H, m), 7.64-7.69 (2H, m)， 7.77-7.83 (IH, m), 8.02 (4H， s) 工程 3
(2 S) — N— (3—アミジノフエニル） 一 2— (ベンゼンスルフォニルァミノ
) ― 3— [4— （4—ピペリジルォキシ） フエニル] プロピオンアミ ド ニト リフルォロ酢酸塩の合成
(2 S) 一 N— (3—アミジノフエニル） - 2 - (ベンゼンスルフォニルアミ ノ） 一 3— [4 - [ 1 - (ベンジルォキシカルボニル） 一4ーピペリジルォキシ
] フエニル] プロピオンアミ ド 9 Omg (0. 1 3 mmo 1) を臭化水素の酢酸 溶液 20 m 1に溶解し室温で 2時間撹拌した。 溶媒を留去して得られた残留物を ォクタドデシル基化学結合型シリ力ゲルを充塡剤とする逆相高速液体クロマ卜グ ラフィ一に付し、 トリフルォロ酢酸を 0.1%含有する （vZv) 水とァセトニ 卜リルの混合溶媒で溶出し、 目的物のフラクションを凍結乾燥することにより表 題化合物を得た。 収量 34 m g ( 0. 065 mm o 1 ) 収率 49% MS (ESI, m/z) 522 (腿)
H-NMR (DMS0-d6) δ 1.71-1.88 (2H, m)， 2.02-2.16 (2H, m), 2.68 (1H, dd)， 2.88 (1H, dd), 3.03-3.17 (2H， m)， 3.20-3.30 (2H, m)， 4.05-4.15 (1H, m), 4.54-4.62 (1H, m), 6.83 (2H， d)， 7.10 (2H, d), 7.34 (2H， dt), 7.42-7.50 (2H, m)， 7.57 (2H, d)， 7.70 (1H， d)， 7.92 (1H， d)， 8.38 (1H, d)， 8.58 (2 H, br), 9.13 (2H, s), 9.31 (2H, s), 10.42 (1H, s)
実施例 1 78
(2 S) -N- (3—アミジノフエニル） 一2— （ベンゼンスルフォニルァミノ ) ― 3 - [4 - ( 1一ァセトイミ ドイル一 4—ピペリジルォキシ） フエニル] プロピオンアミ ド 二トリフルォロ酢酸塩の合成
(2 S) -N- (3—アミジノフヱニル） 一2— (ベンゼンスルフォニルアミ ノ） ― 3— [4 - (4ーピペリジルォキシ） フヱニル] プロピオンアミ ド 二 トリフルォロ酢酸塩 8 Omg (0. 153mmo 1) を出発原料とし、 実施例 1
58と同様の操作に従い表題化合物を得た。
収量 3 Omg ( 0. 038 mmo 1) 収率 25%
MS (ESI, m/z) 563 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) δ 1.65-1.72 (2H, m), 1.98-2.12 (2H, m)， 2.30 (3H, s), 2
.67 (1H， dd), 2.88 (1H, dd), 3.46-3.60 (2H, m)， 3.69-3.82 (2H, m), 4.04-
4.16 (1H, m), 4.58-4.68 (1H， m), 6.82 (2H, d)， 7.11 (2H, d), 7.33 (2H, t
)， 7.42-7.48 (2H, m), 7.53 (2H, t), 7.70 (1H, d)， 7.92 (1H, s)， 8.38 (1H
， d), 8.60 (1H, s)， 9.11 (2H, s)， 9.12 (1H， s)， 9.32 (2H, s)， 10.41 (1H， S)
実施例 1 7 9
3 - [ (2 S) - 2 - (ベンゼンスルフォニルァミノ） 一 3— [4— (4—ピぺ リジルォキシ） フエニル] プロボキシ] 一 4一ョ一ドベンズアミジン 二トリフ ルォロ酢酸塩の合成
工程 1
3 - [ (2 S) - 3 -[ 4 - ( 1—ベンジルォキシカルボニル一 4—ピペリジル ォキシ） フエニル] — 2— （t _ブトキシカルボニルァミノ） プロボキシ] 一 4 —ョ一ドベンゾニトリルの合成 4一 [4— [ (2 S) — 3—クロロー 2— (t —ブトキシカルボニルァミノ） プロピル] フエノキシ] ピぺリジン一 1一カルボ ン酸べンジル 1. 3 g (2. 6mmo l) 、 3 -ヒドロキシ- 4 -ョ一ドベンゾ 二トリノレ 6 8 6 mg (2. 8mmo 1) 、 炭酸カリウム 3 9 Omg (2. 8 mm o 1) をジメチルホルムアミ ドに溶解し、 6 5°Cで 4日間撹拌した。 酢酸ェチル を抽出溶媒とし常法に従って処理し表題化合物を得た。 このものは精製すること なく次の反応に用いた。
工程 2
3 - [ (2 S) 一 2— （ベンゼンスルフォニルアミノ） 一3— [4— （1—ベン ジルォキシカルボ二ルー 4—ピペリジルォキシ） フヱニル] プロボキシ] 一 4一 ョードベンゾニトリルの合成 3 - [ (2 S) - 3 -[ 4 - (1—ベンジルォキ シカルボニル一 4ーピペリジルォキシ） フヱニル] 一 2— (t—ブトキシカルボ ニルァミノ） プロボキシ] 一 4—ョードベンゾニトリル 1. 6 g (2. 7 mmo
1) を 4規定塩化水素のジォキサン溶液に溶解し、 室温で一晩撹拌した。 溶媒を 留去し、 残留物をジメチルホルムアミ ドに溶解し、 氷冷下 N， N—ジイソブチル ェチルァミン lm l (6mmo 1) 、 ベンゼンスルホニルクロリ ド 0. 3 4m l
(2. 7 mmo 1) を加え、 2時間撹拌した。 酢酸ェチルを抽出溶媒とし、 実施 例 1の工程 1と同様の単離操作により粗製物を得た。 続いてシリカゲルカラムク ロマトクラフィ一で精製し表題化合物を得た。
収量 1. 1 7 g ( 1. 56 mm o 1 ) 収率 7 1 %
H-NMR (CDC13) δ 1.70 - 1.80 (2Η, m), 1.85-1.95 (2H, m)， 2.85-3.05 (2H， m) ， 3.40-3.50 (2H， m), 3.70-3.90 (5H, m), 4.40 (1H, m)， 4.90 (1H, d)， 5.15 (2H, s)， 6.71 (1H, s)， 6.75 (2H， d)， 6.95 (2H， d)， 7.01 (1H, d)， 7.30-7 .55 (8H, m), 7.76-7.81 (2H， m)， 7.89 (1H, d)
工程 3
3 - [ (2 S) 一 2— (ベンゼンスルフォニルァミノ） 一 3— [4一 （4—ピぺ リジルォキシ） フヱニル] プロボキシ] — 4—ョ一ドベンズアミジン 二トリフ ルォロ酢酸塩の合成
3— [ (2 S) - 2 - (ベンゼンスルフォニルァミノ） 一 3—[4— (1—ベ ンジルォキシカルボ二ルー 4—ピペリジルォキシ） フヱニル] プロポキシ] —4 一ョ一ドベンゾニトリル 97 mg (0. 13mmo 1) を 4規定塩化水素のジォ キサン溶液 3m 1に溶解し、 エタノール 0. 5mlを加え、 室温で 4日間撹拌し た。 溶媒を減圧留去して得られた残渣をアンモニアを 1 0%含有する （wZv) エタノール溶液 30mlに溶解して室温で一晩撹拌した。 溶媒を留去し、 得られ た残留物を氷冷下、 20%臭化水素を含む酢酸に溶解し 2時間撹拌した。 溶媒を 留去して得られた残留物をォク夕ドデシル基化学結合型シリ力ゲルを充塡剤とす る逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、 トリフルォロ酢酸を 0. 1%含有す る （vZv) 水とァセトニトリルの混合溶媒で溶出し、 目的物のフラクションを 凍結乾燥することにより、 表題化合物を得た。
収量 35mg (0. 04mmo 1 ) 収率 3 1 %
MS (ESI, m/z) 635 (薪)
H-NMR (DMS0-d6) δ 1.70-1.85 (2H， m), 2.00-2.12 (2H， m)， 2.50-3.60 (7H, m), 4.05 (2H, m), 4.50 (1H， m), 6.74 (2H, d)， 6.98 (2H， d)， 7.21 (1H, d) ， 7.26 (1H, s)， 7.37-7.67 (5H, m), 8.30 (1H， d)， 8.16 (1H, d)， 8.56 (2H， brs), 9.18 (2H, brs), 9.32 (2H, brs)
実施例 1 80
3 - [4—アミジノ一 2— [ (2 S) 一 2— (ベンゼンスルフォニルアミノ） 一 3— [4一 （4—ピペリジルォキシ） フヱニル] プロボキシ] フヱニル] 一 2— ォキソプロピオン酸 二トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 1
2—ァセチルァミノ一 3— [2 - [ (2 S) - 2 - (ベンゼンスルフォニルアミ ノ） 一3— [4— （4—ピペリジルォキシ） フヱニル] プロボキシ] —4ーシァ ノフヱニル] アクリル酸メチルの合成
3— [ (2 S) 一 2— (ベンゼンスルフォニルアミノ） 一 3— [ 4— (1—ベ ンジルォキシカルボ二ルー 4—ピペリジルォキシ） フエニル] プロボキシ] —4 一ョ一ドベンゾニトリル 1 97mg (0. 26mmo 1) 、 2—ァセトアミノア クリノレ酸メチル 74. 4mg (0. 52 mmo 1) をァセトニトリル 6 mlに溶 解し、 酢酸パラジウム （1 1) 7. 3mg (0. 03 mmo 1) 、 トリ一 o—ト リルホスフィン 55 m g (0. 1 8 mm o 1 ) 、 トリプチルァミン 96 m g (0 . 52 mmo 1) を加え一晩加熱環流した。 溶媒を留去し、 酢酸ェチルを抽出溶 媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続 t、てシリ力ゲル力ラムクロマトクラ フィ一で精製し表題化合物を得た。 収量 1 1 lmg (0. 1 5 mmo 1) 収 率 58%
H-NMR (CDC13) δ 1.68-1.80 (2Η, m), 1.84-1.96 (2H， m), 2.07 (3H, s)， 2.7
5-2.90 (2H, m), 3.40-3.50 (2H, m), 3.70-3.95 (8H, m)， 4.40 (1H, m), 5.15
(2H, s), 5.35 (1H, d)， 6.73 (2H, d)， 6.89 (1H, s)， 6.91 (2H, d), 7.22 (
1H, d), 7.28-7.47 (9H, m), 7.53 (1H， m), 7.74-7.76 (2H, m) 工程 2
3— [4一アミジノ一 2— [ ( 2 S) 一 2— （ベンゼンスルフォニルァミノ） 一 3— [4— (4—ピペリジルォキシ） フエニル] プロボキシ] フヱニル] 一 2— ォキソプロピオン酸 二トリフルォロ酢酸塩の合成
2—ァセヂルアミノー 3— [2 - [ (2 S) 一 2— （ベンゼンスルフォニルァ ミノ） 一 3— [4 - (4ーピペリジルォキシ） フエニル] プロボキシ] 一 4—シ ァノフヱニル] アタリノレ酸メチル 5 0 Omgを 4規定塩化水素のジォキサン溶液 1 0mlに溶解し、 エタノール 2 m 1を加え室温で 2日間撹拌した。 溶媒を留去 し得られた残渣をアンモニアを 1 0%含有する （wZv) エタノール溶液に溶解 し、 室温で 3日間撹拌した。 溶媒を留去し、 得られた残留物を氷冷下、 2 0%臭 化水素を含む酢酸 1 0m lに溶解し 3時間撹拌した。 溶媒を留去して得られた残 留物に 3規定塩化水素 2 5 m 1、 酢酸 8 m を加えて 5時間加熱環流した。 溶媒 を減圧留去して得られた残留物をォクタドデシル基化学結合型シリカゲルを充塡 剤とする逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、 トリフルォロ酢酸を 0. 1 % 含有する （v/v) 水とァセトニトリルの混合溶媒で溶出し、 目的物のフラクシ ヨンを凍結乾燥することにより、 表題化合物を得た。
収量 1 5 2 m g ( 0. 1 9 mmo 1 ) 収率 3 0 %
MS (ESI, m/z) 595 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) δ
1.70-1.82 (2H， m), 2.00-2.12 (2H， m), 2.55 (1H， m), 2.90 (1H， m), 3.02-4 .05 (7H， m), 4.15 (1H, d, keto form), 4.30 (1H, d， keto form), 4.50 (1H， m), 6.70-7.02 (4H, m), 6.91 (1H, s， enol form), 7.15-7.70 (7H, m)， 8.23 (1H， d)， 8.34 (1H， d)， 8.6 (2H, brs)， 9.05-9.30 (4H, m)
実施例 1 8 1
3— [4一アミジノ一 2— [ (2 S) - 3 - [4 - (1—ァセトイミ ドイル一 4 —ピペリジルォキシ） フヱニル] — 2— （ベンゼンスルフォニルァミノ） プロボ キシ] フヱニル] 一 2—ォキソプロピオン酸 二トリフルォロ酢酸塩の合成
3 - [4—アミジノー 2— [ (2 S) — 2— (ベンゼンスルフォニルァミノ） - 3 - [4 - (4ーピペリジルォキシ） フヱニル] プロボキシ] フエニル] 一 2 —ォキソプロピオン酸 二トリフルォロ酢酸塩 1 6 2mg (0. 2mmo l) を エタノール 5 m 1に溶解し、 トリェチルァミン 1. 5 g ( 1 5 mmo 1 ) 、 ェチ ノレ ァセトイミダート 塩酸塩 4 3 5 mg (3. 5 mmo 1) を加え室温で 1 4 日間撹拌した。 溶媒を留去して得られた残留物をォクタドデシル基化学結合型シ リカゲルを充塡剤とする逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、 卜リフルォロ 酢酸を 0. 1 %含有する （vZv) 水とァセトニトリルの混合溶媒で溶出し、 目 的物のフラクションを凍結乾燥することにより、 表題化合物を得た。
収量 1 1 7mg (0. 1 3 5 mmo 1 ) 収率 6 7%
MS (ESI, m/z) 636 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) δ
1.60-1.80 (2H, m)， 1.95-2.10 (2H, m), 2.25 (3H， s), 2.60 (1H, m), 2.90 ( 1H， m), 3.30-4.10 (7H, m), 4.22 (1H, d， keto form), 4.45 (1H， d， keto fo rm), 4.59 (1H, m)， 6.70-7.00 (4H, m)， 6.90 (1H, s, enol form), 7.15-7.67
(7H, m)， 8.23 (1H， d)， 8.33 (1H, d)， 8.58 (1H, brs)， 9.00-9.30 (5H， m) ， 9.80 (1H， br， enol form)
実施例 1 8 2
活性化血液凝固第 X因子阻害活性の測定を、 実施例 9 3と同様にして行った。 代表的な化合物 （実施例の番号） とその結果を下記表一 2に示す。
実施例 1 8 3
トロンビン阻害活性の測定を、 実施例 9 4と同様にして行った。 代表的な化合 物 （実施例の番号） とその結果を下記表一 2に示す。
実施例 1 8 4
抗血液凝固活性の測定
抗血液凝固活性はプロトロンビン時間 （PT) 測定法を用いて決定した。 PT 測定は以下に示す通りに行った。 すなわち、 健常人より採血を行い、 3. 8%ク ェン酸三ナトリゥム水溶液を 1 0分の 1容量加え、 遠心操作により血漿を分離し た。 血漿 4 5〃 1に評価化合物を含む DM SO溶液 5 // 1を加え、 室温で 2分間 ィンキュベートした。 その血漿溶液を含む試験管を Sysraex CA- 3000全自動血液凝 固測定装置 （東亜用電子社製） に設置後、 3 7 °Cで 3分間インキュベートし、 Sy smex PT II (東亜医用電子社製、 ゥサギ脳組織トロンボプラスチン、 1 3. 2m M塩化カルシウム） 1 0 0〃 1を加えた。 PTは同装置により自動測定した。 評 価化合物の溶液の代わりに DM SO 5 1を加えたものをコントロールとし、 コ ントロールの ΡΤを 2倍に延長する評価化合物濃度の負の対数値を求め （ΡΤ 2 と略す） 、 抗血液凝固活性の指標とした。 代表的な化合物の抗血液凝固活性を下 記表— 2に示す。
表一 2
Figure imgf000315_0001
但し、 表中、 実施例 1 1 2の化合物は N— [3— （3—アミジノフヱノキシ） プロピル] — 4一アミジノベンズァミ ド ニトリフルォロ酢酸塩を、 実施例 1 5 4の化合物は 3— [ (2 S) - 2 - (ベンゼンスルフォニルァミノ） 一3— [4 ― (4ーピペリジルォキシ） フエニル] プロボキシ] ベンズアミジン 二トリフ ルォロ酢酸塩を、 実施例 1 6 7の化合物は 4— [ (2 S) - 1 - [4— (4—ピ ペリジルォキシ） フヱニル] 一 3— （3—アミジノフエノキシ） 一 2—プロピル スルファモイル] 安息香酸 二トリフルォロ酢酸塩をそれぞれ示す。
この結果より、 本発明のベンズアミジン誘導体は、 活性化血液凝固第 X因子に 特異的な高い阻害活性を有しており、 これに基づく高い抗血液凝固作用を示すこ とが分かる。
以下、 実施例 9 5〜1 8 1で述べた本発明の化合物の構造式を示す。
2CF3C00H
Figure imgf000317_0001
実施例 9 5の化合物
Figure imgf000317_0002
実施例 9 6の化合物
Figure imgf000317_0003
実施例 9 7の化合物
Figure imgf000317_0004
実施例 9 8の化合物
Figure imgf000318_0001
実施例 9 9の化合物
Figure imgf000318_0002
実施例 1 0 0の化合物
Figure imgf000318_0003
実施例 1 0 1の化合物
Figure imgf000318_0004
実施例 1 0 2の化合物 CF OOH
Figure imgf000319_0001
実施例 1 0 3の化合物
Figure imgf000319_0002
実施例 1 0 4の化合物
Figure imgf000319_0003
実施例 1 0 5の化合物
Figure imgf000319_0004
実施例 1 0 6の化合物
Figure imgf000320_0001
実施例 1 0 7の化合物
Figure imgf000320_0002
実施例 1 0 8の化合物
Figure imgf000320_0003
実施例 1 0 9の化合物
Figure imgf000320_0004
実施例 1 1 0の化合物 - 2CF3C00H
Figure imgf000321_0001
実施例 1 1 1の化合物
CF3COOH
Figure imgf000321_0002
実施例 1 1 2の化合物
Figure imgf000321_0003
実施例 1 1 3の化合物
Figure imgf000321_0004
実施例 1 1 4の化合物
Figure imgf000322_0001
実施例 1 1 5の化合物
2CF3C00H
Figure imgf000322_0002
実施例 1 1 6の化合物
2CF，圆
Figure imgf000322_0003
実施例 1 1 7の化合物
2CF，画
Figure imgf000322_0004
実施例 1 1 8の化合物
Figure imgf000323_0001
実施例 1 1 9の化合物
Figure imgf000323_0002
実施例 1 2 0の化合物
Figure imgf000323_0003
実施例 1 1 1の化合物
Figure imgf000323_0004
実施例 1 2 2の N— [ 3— （3—アミジノフエノキシ） プロビル] 一 4一アミジ ノベンズアミド 二トリフルォロ齚酸塩
Figure imgf000324_0001
実施例 1 2 2の 4— [3- (3—アミジノフヱノキシ） プロピル力ルバモイル安 息香酸ェチル トリフルォロ鲊酸塩
0
CFjCOOH
Figure imgf000324_0002
実施例 1 2 3の化合物
Figure imgf000324_0003
実施例 1 2 の化合物
2CF，画
Figure imgf000324_0004
実施例 1 1 5の化合物
Figure imgf000325_0001
実施例 1 2 6の化合物
Figure imgf000325_0002
実施例 1 2 7の N [3— （3—アミジノフエノキシ） プロピル〕 3—アミジ ノベンズアミド 二トリフル才ロ齚酸塩
Figure imgf000325_0003
実施例〗 2 7の 3— [3— （3—アミジノフヱノキシ） プロピル力ルバモイル]
安息香酸ェチル トリフル才ロ齚酸塲
CF OOH
Figure imgf000325_0004
実施例 1 2 8の化合物 O
o .人 NH
Figure imgf000326_0001
実施例 1 1 9の化合物
Figure imgf000326_0002
実施例 1 3 0の化合物
0
Figure imgf000326_0003
実施例 1 3 1の化合物 2CF 00H
Figure imgf000327_0001
実施例 1 3 2の化合物 o
Figure imgf000327_0002
実施例 1 3 3の化合物
CF，C00H
Figure imgf000327_0003
実施例 1 3 4の化合物 · 2CF3C00H
Figure imgf000328_0001
実施例 1 3 5の化合物
Figure imgf000328_0002
実施例 1 3 6の化合物
Figure imgf000328_0003
実施例 1 3 7の化合物
Figure imgf000328_0004
実施例 1 3 8の化合物
3Z6 N
HN
O
Figure imgf000329_0001
実施例 1 3 9の化合物
Figure imgf000329_0002
実施例 1 4 0の化合物 f、'
Η，Ν'
Figure imgf000329_0003
実施例 1 4 1の化合物
Figure imgf000329_0004
, 2CF3C00H
HJ«J NH
実施例 1 4 2の化合物 . 2CF3C00H
Figure imgf000330_0001
実施例 1 4 3の化合物
Figure imgf000330_0002
実施例 1 4 4の化合物
Figure imgf000330_0003
実施例 1 4 5の化合物
Figure imgf000330_0004
実施例 1 4 6の化合物
Figure imgf000331_0001
実施例 1 4 7の化合物
Figure imgf000331_0002
実施例 1 4 8の化合物
Figure imgf000331_0003
実施例 1 4 9の化合物
Figure imgf000332_0001
,CF,CO0H
実施例 1 5 0の 3— [ (2 S) — 2—ァミノ一 3— [4— (4—ピペリジル才キ シ） フヱニル〕 プロポキシ〕 ベンズアミジン 三トリフ口才口酢酸塩
Figure imgf000332_0002
実施例 1 5 0の 3— [ (2 S) — 2—アミノー 3— [4一 [1一べンジルオシ力 ルポニル） 一 4ービベリジルォキシ] フ；！ニル] ブロポキシ] ベンズアミジン 二 卜リフ口才口酢酸塩
Figure imgf000332_0003
実施例 1 5 1の 3— [ (2 R) — 2—ァミノ一 3— [4 - (4ービペリジル才キ シ） フ Iニル] プロポキシ〗 ベンズアミジン 三トリフ口才口酢酸塩
Figure imgf000333_0001
2CF,C00H
実施例 1 5 1の 3— [ (2 R)— 2—アミノー 3— [4— [ 1一 （ベンジルォキ シカルボニル）一 4ーピベリジル才キシ] フエニル] プロボキシ] ベンズァ ンン 二トリフロォ口酢酸塩
Figure imgf000333_0002
実施例 1 5 2の3— [ (25〉 ー 2— （エタンスルフォニルァミノ）一 3— [4— (4—ビペリジルォキシ） フエニル] プロポキシ] ベンズアミジン 二トリフロォ 口酢酸塩
Figure imgf000333_0003
実施例 1 5 2の3— [ (2 3) — 2— (エタンスルフ才ニルァミノ）一 3— [4 - (エタンスルフォニル才キシ） フエニル] ブロポキシ] ベンズアミジン 卜リフロ 才ロ酢酸塩 CFjCOOH
Figure imgf000334_0001
実施例 1 5 2の 3— [ (2 S) - 3— [4- [1 — (ベンジルォキシカルボニル） 一
4— ビペリジルォキシ] フエニル]一 2—（エタンスルフォニルァミノ） ブロポキ シ] ベンズアミジン トリフ口才口酢酸塩
Figure imgf000334_0002
実施伢 J 1 5 3の3— [ (25) — 2— （ブタンスルフ才ニルァミノ） —3— [4- (4ービペリジルォキシ） フエニル〗 ブロポキシ〗 ベンズアミジン 二トリフ口才 口酢
CF，画
Figure imgf000334_0003
実施例 1 5 3の 3— [ (2 S) - 2- (ブタンスルフォニルァミノ）一 3— [4- (ブタンスルフォニル才キシ） フエニル] プロボキシ] ベンズアミジン トリフロ 才ロ酢酸塩
Figure imgf000335_0001
実施例 1 5 3の 3— [ (2 S) - 3— [4- [1— (ベンジル才キシカルボニル）一
4ー ピベリジルォキシ] フエニル]一 2— (ブタンスルフォニルァミノ） フロポキ シ] ベンズアミジン 卜リフ口才口酢酸塩
Figure imgf000335_0002
実施例 1 5 4の 3— [ (2 S〉 一 2— （ベンゼンスルフ才ニルァミノ）一 3— [ A 一 （4ーピペリジルォキシ） フエニル】 プロボキシ] ベンズアミジン 二トリフロ ォロ酢酸塩
Figure imgf000335_0003
実施例 1 5 4の 3— [ (2 S) - 3— [4— [1— (ベンジル才キシカルボニル）一
4ー ビペリジル才キシ] フエニル〗一 2—（ベンゼンスルフォニルァミノ） プロポ キシ】 ベンズアミジン トリフ口才口酢酸塩
Figure imgf000336_0001
2CF，C00H
実施例 1 5 5の3— [ (25) — 2— （2—ナフタレンスルフ才ニルァミノ） 一 3—
[4 - (4ーピペリジルォキシ） フエニル] プロボキシ] ベンズアミジン 二トリ フ口才口酢酸塩
Figure imgf000336_0002
H¾¾ 1 5 5の 3— C (2 S)一 2—（ブタンスルフォニルァミノ）一 3— (4 ーヒドロキシフエニル） プロボキシ] ベンズアミジン トリフルォロ齚酸塩
CF,画
Figure imgf000336_0003
実施例 1 5 5 の 3— [ (2 S)一 3— [A- [1一（ベンジルォキシカルボニル）
4ービベリジル才キシ〗 フエニル]一 2— （2—ナフタレンスルフォニルァミノ） プロポキシ 1 ベンズアミジン トリフ口才口齚酸塩
Figure imgf000337_0001
実施例 1 5 6の化合物
Figure imgf000337_0002
実施例 1 5 7の化合物
Figure imgf000337_0003
実施例 1 5 8の化合物
Figure imgf000337_0004
実施例 1 5 9の化合物
Figure imgf000338_0001
実施例 1 6 0の化合物
Figure imgf000338_0002
実施例 1 6 1の化合物
Figure imgf000338_0003
実施例 1 6 2の化合物 . 2CF3C00H
ヽ H
実施例 1 6 3の化合物
Figure imgf000339_0001
実施例 1 6 4の化合物
Figure imgf000339_0002
実施例 1 6 5の化合物
Figure imgf000340_0001
実施例 1 6 6の （2 E) — 3— [4一 [ (2 S) -1 - [4 - (4ーピベリジル才キ シ） フヱニル]一 3— (3—アミジノフヱノキシ） - 2—ブロビルスルファモイ ル] フエニル〗 アクリル酸 二トリフ口才口酢酸埴
Figure imgf000340_0002
実施例 1 6 6の （2 E) — 3— [4- [ (2 S) -1 - [4- (4ービベリジルォキ シ） フエニル] —3— （3—アミジノフヱノキシ）一 2—プロビルスルファモイ ル] フ； Lニル〕 アクリル酸ェチル 二トリフロォ口酢酸塩 実施例 1 6 7
Figure imgf000340_0003
シ） フエニル]一
3— （3—アミジノフエノキシ） 2—ブロビルスルファモイル] 安息香酸 二卜 リフ口才口酢酸塩
Figure imgf000341_0001
実施例 1 6 7の 4一 [ (2 S) - 1 - ['4- (4—ビペリジル才キシ） フヱニル]一 3- (3—アミジノフエノキシ）一 2—プロビルスルファモイル〕 安息香酸メチル 二卜リフ口才口酢酸塩
2CF，C00H
Figure imgf000341_0002
実施例 1 6 7の 4一 [ (2 S)一 1一 [4- (4ービペリジルォキシ） フエニル] ― 一て ,ί3一 ^ ヱノキシ） ェチル. トリノ口才口醉酸塩 —2一ブロビルスルファモイル] 安息香酸
Figure imgf000341_0003
実施例 1 6 8の化合物
Figure imgf000342_0001
実施例 1 6 9の化合物
Figure imgf000342_0002
実施例 1 7 0の化合物
Figure imgf000342_0003
実施例 1 7 1の化合物
Figure imgf000343_0001
実施例 1 7 2の化合物
Figure imgf000343_0002
実施例 1 7 3の化合物
Figure imgf000343_0003
実施例 1 7 4の化合物
Figure imgf000344_0001
実施例 1 7 5の化合物
Figure imgf000344_0002
実施例〗 7 7の化合物
Figure imgf000344_0003
実施例 1 7 8の化合物
Figure imgf000345_0001
実施例〗 7 9の化合物
Figure imgf000345_0002
実施例 1 80の化合物
Figure imgf000345_0003
実施例 1 8 1の化合物 実施例 1 8 5
2—ァセトアミ ドー 3— [4—アミジノ一 2— [ (2 R) — 2— （4一アミジノ ベンゾィルァミノ） _ 3—エトキンカルボニルプロボキシ] フヱニル] アクリル 酸メチル 二トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 1
(3 R) —3— t—ブトキシカルボニルァミノ一 4ーヒドロキシブタン酸べンジ ルの合成
N— t一ブトキシカルボ二ルー D—ァスパラギン酸一/3—ベンジルエステル 15. 0 g (4 6. 4 mm 0 1 ) 、 トリェチルァミ ン 6. 4 7 m 1 ( 46. 4 mm o 1 ) をテトラヒ ドロフラン 2 3 O m lに溶解し、 氷冷下クロロギ酸ェチル 4. 4 m 1 (46. 4mmo 1) を加え 1 5分間撹拌した。 生じた析出物を吸引濾過により除 去し、 濾液に氷 5 g 水素化ホウ素ナトリウム 1. 8 g (46.4mmo 1 ) を氷冷 下加え 1. 5時間携拌した。 続いてここに 1規定塩化水素水溶液を 2 0 0 m 1を加 え室温で更に 1時間撹拌した。 酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗 製物を得た。 続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチ ル = 2 ： 1、 v/v) で精製し表題化合物を得た。
収量 10. 2 g (32. 8mmo 1) 収率 7 1 %
1 H-N R (CDC1 3) δ : 1.42 (9Η, s)， 2.66 (2H， d), 3.65 (2H, dd)， 4.00 (1H， ddt), 5.14 (2H, s)， 7.35-7.40 (5H, m)
工程 2
3—ヒ ドロキシー 4ーョ一ドベンゾニトリルの合成
3—ヒドロキン一 4ーョ一ド安息香酸 22. 3 g (89. 7 mmo 1 ) をテトラヒ ドロフラン 3 0 0 m lに溶解したものにクロロギ酸ェチル 19. 7 m 1 (2 0 6 mm 0 1 ) 、 トリェチルァミン 28· 7m l ( 2 0 6 mm o 1 ) を 0 °Cで加えた。
1 5分撹拌後、 生成した卜リエチルァミ ン塩酸塩を濾別し、 アンモニアをバブリ ングして得られたテトラヒドロフラン溶液 3 0 0 m 1に、 濾液を 0°Cで加えた。 室温で 1 0時間撹拌後、 溶媒を減圧留去して得られた残留物をジォキサン 4 5 0 m 1に溶解し無水トリフルォロメタンスルホン酸 17. 4m 1 (1 1 7mmo 1) 、 ピリジン 21. 8 m 1 ( 2 6 9 mm o 1 ) を 0 °Cで加えた。 室温で 1 8時間撹拌後、 溶媒を減圧留去して得られた残留物をクロ口ホルムを抽出溶媒とし常法に従って 処理し油状残渣を得た。 得られた残留物をテトラヒ ドロフラン ： メタノール (1 : 1) 1 8 0m lに溶解したものに 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 9 0m l (90. Ommo 1 ) を室温で加えた。 そのまま 4時間撹拌後、 溶媒を減圧留去し、 得られた残留物をジクロロメタンで洗浄した。 続いて、 1規定塩化水素で酸性と し酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従つて処理し粗製物を得た。 続いてシリカゲ ルカラムクロマトクラフィ一で精製し表題化合物を得た。
収量 9. 2 9 g ( 37. 9 mm 0 1 ) 収率 4 2 %
MS (FAB, m/z) 246 (MH+)
1 H-NMR (CDC1 3) (5 : 5.63 (1H， br)， 6.96 (1H, dd), 7.23 (1H, d)， 7.79 (1H， d)
工程 3
(3 R) 一 3— t一ブトキシカルボニルァミノ一 4一 （5—シァノー 2—ョード フヱノキシ） ブタン酸ベンジルの合成
(3 R) - 3 - t—ブトキシカルボニルァミノ一 4—ヒドロキシブタン酸ベン ジル 1 0. 1 6 g (32. 8 mmo 1 ) をトルエン 1 0 0mlに溶解し、 3—ヒド 口キシ一 4—ョードベンゾニトリノレ 10. 5 g (42. 7 mmo 1 ) 、 トリフヱニル ホスフィン 11. 2 g (42. 7mmo 1 ) 、 N， N， N' ， N' —テトラメチルァ ゾジカルボキシアミ ド 7. 4 g (42. 7 mmo 1) を氷冷下加え、 室温で一晩撹拌 した。 溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1、 v/v) で精製し表題化合物を得た。 収量 1 1. 9 g (2 2. 1 mmo 1 ) 収率 6 7%
1 H-NMR (CDC1 3) 6 : 1.47 (9H, s)， 2.90 (2H， t)， 4.03 (1H, dd)， 4.15 (1H, dd)， 4.40-4.50 (1H, m), 5.19 (2H, s), 7.01 (1H, d)， 7.30 (1H， s)，
7.35-7.40 (5H， m)， 7.92 (1H, d)
工程 4
( 1 R) — 1—ベンジロキシカルボニルメチル一 2— (5—シァノー 2—ョード フエノキシ） ェチルアンモニゥム クロリ ドの合成
(3 R) — 3— t—ブトキシカルボニルアミノー 4— (5—シァノ一2—ョ一 ドフヱノキシ） ブタン酸べンジル 11. 9 g (22. 1 mmo 1 ) を 4規定塩化水素 のジォキサン溶液 1 2 0m 1に溶解し、 0°Cで 1時間， 続いて室温で 2時間撹拌 した。 溶媒を留去し得られた油状残渣にへキサンと酢酸ェチルの混合溶媒 （1 ：
1、 v/v) 5 0 mlを加え、 析出物を濾取し表題ィヒ合物を得た。
収量 6. 1 g ( 12. 9 mm 0 1 ) 収率 5 8 %
MS (ESI, M/Z) 437 (MH +)
1 H-NMR (DMS0-d6) δ 3.02 (2H, d)， 3.94 (1H, ddt)， 4.30 (1H， dd)， 4.34 (1H， dd)， 5.16 (2H， s), 7.26 (1H, dd)， 7.32-7.40 (5H， m), 7.54 (1H, s)， 8.03 (1H, d)， 8.52 (2H， br s)
工程 5
(3 R) —4— (5—シァノ一 2—ョ一ドフエノキシ） 一3— (4—シァノベン ゾィルァミノ） ブタン酸べンジルの合成
(1 R) — 1一べンジロキシカルボ二ルメチルー 2— (5—シァノ一2—ョ一 ドフヱノキシ） ェチルアンモニゥム クロリ ド 4. 7 3 g (1 Ommo 1) 、 4— シァノ安息香酸 2. 9 g (2 Ommo 1 ) 、 1ーヒ ドロキシベンゾトリアゾ一ル
3. 0 g ( 2 2 mm 0 1 ) 、 トリェチルァミン 6. 1 m 1 ( 44 mm o 1 ) をジクロ ロメタン 5 0m lに溶解し、 氷冷下、 1一 （3—ジメチルァミノプロピル） 一 3 —ェチルカルボジィミ ド塩酸塩 4. 2 g (2 2 mmo 1 ) を加え、 1 0分間撹拌し、 続いて室温で 1時間撹拌した。 水を加えて反応を停止し、 ジクロロメタンを抽出 溶媒とし常法に従つて処理し粗製物を得た。 続 、てシリ力ゲル力ラムクロマトグ ラフィ一 （へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1、 v/v) で精製し表題化合物を得た c 収量 2. 8 g (5. Ommo l) 収率 5 0%
1 H-NMR (CDC1 3) δ ： 2.93 (1H, dd)， 3.08 (1H, dd)， 4.13 (1H, dd)， 4.30 (1H， dd)， 4.94 (1H, dddd), 5.14 (1H， d)， 5.19 (1H, d)， 6.96 (1H, d)， 7.03 (1H, dd)， 7.28-7.33 (5H， m), 7.72 (2H, d)， 7.86 (2H, d)， 7.88 (1H， d)
工程 6
2—ァセトアミ ドー 3— [2 - [ (2 R) — 3—エトキシカルボ二ルー 2— （4 —シァノベンゾィルァミノ） プロボキシ] 一 4—シァノフヱニル] ァクリノレ酸メ チルの合成
(3 R) — 4— (5—シァノ一 2—ョ一ドフエノキシ） 一3— (4—シァノベ ンゾィルァミノ） ブ夕ン酸べンジル 1. 2 8 g (2. 2 7 mmo 1 ) 、 2—ァセトァ ミ ドアクリノレ酸メチル 9 7 5 m g (6. 8 1 mmo 1 ) 、 卜リス （ 2—メチルフエ ニル） ホスフィ ン 4 1 5 mg (1. 3 6 mmo 1) 、 トリェチルアミ ン 0. 9 5 m 1 (6. 8 1 mmo 1) 、 ジメチルホルムアミ ド 0. 5 m 1をァセトニトリル 8. 0m l に溶解し、 酢酸パラジウム 5 6mg (0. 2 3 mmo 1) を室温で加え、 9 0 °Cで 1 2時間撹拌した。 溶媒を留去し得られた残留物をシリカゲルカラムクロマ卜グ ラフィー （クロ口ホルム ： メタノール =3 0 ： 1、 v/v) で精製し表題化合物 を得た。
収量 9 9 1 mg (l. 7 1 mmo 1 ) 収率 7 5%
工程 7
2—ァセトアミ ド一 3— [4—アミジノー 2— [ (2 R) — 2— （4一アミジノ ベンゾィルァミノ） 一 3—エトキシカルボニルプロボキシ] フヱニル] ァクリノレ 酸メチル 二トリフルォロ酢酸塩の合成
2—ァセトアミ ドー 3— [2— [ (2 R) — 3—エトキシカルボニル一 2—
(4—シァノベンゾィルァミノ） プロボキシ] 一 4ーシァノフヱニル] アクリル 酸メチル 3 9 8 mg (0. 6 9 mmo 1 ) をエタノール 1. 0m lに溶解し、 4規定 塩化水素のジォキサン溶液 10. 0 m 1を加え室温で 2 1時間撹拌した。 溶媒を留 去し得られた残留物をエタノール 10. 0m lに溶解し、 炭酸アンモニゥム 1. 0 g
(10. 4 mmo 1) を加え、 室温で 1 2時間撹拌した。 溶媒を留去して得られた 残留物をォクタドデシル基化学結合型シリカゲルを充塡剤とする逆相高速液体ク 口マトグラフィ一に付し、 トリフルォロ酢酸を 0. 1 % (v/v) 含有する水とァ セトニトリルの混合溶媒で溶出し、 目的物のフラクションを凍結乾燥することに より表題化合物を得た。
収量 1 18. 6mg (0. 1 5mmo 1) 収率 2 2%
MS (ESI, M/Z) 553 (MH +)
1 H-N R (DMS0-d6) δ : 1.17 (3H， t), 1.96 (3H, s), 2.81 (1H， d), 3.66 (3H, s)， 4.08 (2H, q), 4.23 (1H， dd), 4.31 (1H, dd)， 4.76 (1H， br s)，
7.28 (1H， s)， 7.44 (1H, dd), 7.53 (1H, d)， 7.73 (1H, d)， 7.90 (2H, d)， 8.01 (2H, d)， 8.87 (1H， d), 9.28 (2H， s)， 9.32 (2H, s)， 9.35 (2H， s)， 9.42 (2H, s)， 9.68 (2H， s)
実施例 1 8 6
(3 R) — 3— （4一アミジノベンゾィルァミノ） 一 4一 [5—アミジノ一 2— (2—カルボキシ一 2—ォキソェチル） フヱノキシ] ブタン酸 二トリフルォロ 酢酸塩の合成
2ーァセトアミ ドー 3— [4—アミジノー 2— [ (2 R) 一 2— (4—アミジ ノベンゾィルァミノ） 一 3—エトキシカルボニルプロボキシ] フヱニル] ァクリ ル酸メチル 二トリフルォロ酢酸塩 1 18. 6 mg (0. 1 5 mmo 1 ) を 6規定塩 酸 10. 0m lに溶解し、 6 0°Cで 4時間撹拌する。 溶媒を留去して得られた残留 物をォクタドデシル基化学結合型シリカゲルを充填剤とする逆相高速液体クロマ 卜グラフィ一に付し、 トリフルォロ酢酸を 0. 1 % (v/v) 含有する水とァセト 二トリルの混合溶媒で溶出し、 目的物のフラクションを凍結乾燥することにより 表題化合物を得た。
収量 56· 8 mg (0. 0 8 1 mmo 1 ) 収率 5 4%
MS (ESI, /Z) 470 ( H +)
1 H-NMR (DMS0-d6) 5 : 2.27 (2H, t)， 4.02 (1H, dd)， 4.19 (1H， dd), 4.72 (1H， br s). 6.78 (1H， s)， 7.35 (1H， s)， 7,43 (1H， d)， 7.90 (2H, d)，
8.02 (2H， d)， 9.10 (1H， d)， 9.31 (4H， s)， 9.42 (4H， s)
実施例 1 8 7
2—ァセトアミ ドー 3— [4—アミジノー 2— [ (2 R) — 3—エトキンカルボ 二ルー 2— (4—ジメチルカルバモイルペンゾィルァミノ） プロボキシ] フエ二 ル] アクリル酸メチル トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 1
(3 R) — 4一 （5—シァノ一 2—ョ一ドフエノキシ） 一 3— (4—ジメチルカ ルバモイルペンゾィルァミノ） ブタン酸ベンジルの合成
( 1 R) — 1一べンジロキシカルボニルメチル一 2— （5—シァノ一2—ョ一 ドフエノキシ） ェチルアンモニゥム クロリ ド 2. 0 5 g (4. 3 3 mmo 1) 、 4 —ジメチルカルバモイル安息香酸 1. 2 5 g (6. 4 9 mmo 1 ) 、 1ーヒドロキシ ベンゾトリアゾ一ル 9 9 4 m g (7. 3 5 mm 0 1 ) 、 トリェチルァミン 2. 7 1 m l (19. 4 6 mmo 1 ) をジクロロメタン 2 5m lに溶解し、 氷冷下、 1一
(3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルボジィミ ド塩酸塩 1. 4 1
(7. 3 5 mmo 1) を加え、 1 0分間撹拌し、 続いて室温で 1 8時間撹拌した。 水を加えて反応を停止し、 ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従つて処理し粗 製物を得た。 続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチ ル =3 : 1、 v/v) で精製し表題化合物を得た。
収量 2. 3 0 g (3. 7 6mmo l) 収率 8 7%
1 H-NMR (DMS0-d6) ά： 2.96 (3Η, s)， 2.97 (1H， dd)， 3.07 (1H, dd)， 3.12 (3H, s)， 4.16 (1H， dd)， 4.30 (1H， dd)， 4.89-4.99 (1H， m), 5.14 (1H, d)， 5.20 (1H, d), 6.97 (1H， d)， 7.02 (1H, dd)， 7.29-7.33 (5H， m), 7.44 (2H, d), 7.80 (2H, d)， 7.88 (1H, d)
工程 2
2—ァセトアミ ドー 3— [4—アミジノ一 2— [ (2 R) 一 3—エトキシカルボ 二ルー 2丄 （4—ジメチルカルバモイルペンゾィルァミノ） プロボキシ] フエ二 ノレ] ァクリル酸メチル トリフルォ口酢酸塩の合成
(3 R) —4— (5—シァノー 2—ョ一ドフエノキシ） ー 3— （4—ジメチル 力ルバモイルペンゾィルァミノ） ブタン酸べンジル 1. 7 6 g (2. 8 8mmo 1) 、
2—ァセトアミ ドアクリル酸メチル 1. 2 4 g (8. 6 3 mmo 1 ) 、 トリス （2— メチルフエニル） ホスフィン 5 3 6 mg (1. 7 3 mmo 1) 、 トリエチルアミン
1. 2m l (8. 6 3 mmo 1) 、 ジメチルホルムアミ ド 0. 5 m 1をァセトニトリル
1 0m lに溶解し、 酢酸パラジウム 7 Omg (0. 2 9 mmo 1 ) を室温で加え、
1 0 0°Cで 5. 5時間撹拌した。 溶媒を留去し得られた残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール =3 0 : 1、 v/v) で精製し た後、 エタノール 5mlに溶解し、 4規定塩化水素のジォキサン溶液 1 5ml を加え室温で 1 5時間撹拌した。 続いて、 溶媒を留去し得られた残留物をェタノ
—ノレ 20. 0m lに溶解し、 炭酸アンモニゥム 9 7 4 mg (10. 1 3 mmo 1) を 加え、 室温で 1 4時間撹拌した。 溶媒を留去して得られた残留物をォクタドデシ ル基化学結合型シリカゲルを充塡剤とする逆相高速液体クロマトグラフィ一に付 し、 トリフルォロ酢酸を 0. 1 % (v/v) 含有する水とァセトニトリルの混合溶 媒で溶出し、 目的物のフラクションを凍結乾燥することにより表題化合物を得た。 収量 5 3 6 m g (0. 7 7 mm 0 1 ) 収率 2 7 %
MS (ESI, M/Z) 582 (MH +)
1 H-NMR (DMS0-d6) <5 : 1.08 (3H， t), 1.96 (3H, s)， 2.81 (2H, d)， 2.90 (3H， s)， 2.99 (3H, s)， 3.64 (3H, s)， 4.07 (2H, q), 4. 4 (2H， t)， 4.70 -4.79 (1H， m), 7.30 (1H, s)， 7.42 (1H， d), 7.48 (2H, d)， 7.70 (1H， d)，
7.84 (2H， d)， 8.69 (1H， d)， 9.10 (2H， s)， 9.32 (2H, s)， 9.67 (1H, s) 実施例 1 8 8
(3 R) —4— [5—アミジノー 2— （2—カルボキシー 2—ォキソェチル） フ エノキシ] _3— （4—ジメチルカルバモイルペンゾィルァミノ） ブタン酸 ト リフルォロ酢酸塩の合成
2—ァセトアミ ドー 3— [4一アミジノ一 2— [ (2 R) — 3—エトキシカル ボニル一2— (4—ジメチルカルバモイルペンゾィルァミノ） プロボキシ] フエ ニル] ァクリル酸メチル トリフルォロ酢酸塩 1 5 1 mg (0. 2 2 mmo 1 ) を 6規定塩酸 6 m 1に溶解し、 6 0 °Cで 3時間撹拌する。 溶媒を留去して得られた 残留物をォクタドデシル基化学結合型シリカゲルを充塡剤とする逆相高速液体ク 口マトグラフィ一に付し、 トリフルォロ酢酸を 0. 1 % (v/v) 含有する水とァ セトニトリルの混合溶媒で溶出し、 目的物のフラクションを凍結乾燥することに より表題化合物を得た。
収量 4 9. 2mg (0. 0 8 mm o l) 収率 3 7%
MS (ESI, M/Z) 499 (MH +)
1 H-NMR (DMS0-d6) δ : 2.69 (1H， d), 2.74 (1H， d)， 2.87 (3H, s)， 2.98
(2H，s), 4.22 (1H， d)， 4.26 (1H， d)， 4.60-4.76 (1H, m), 7.30 (1H， s)，
7.40 (1H, d)， 7.48 (2H, d)， 7.50 (1H, s)， 7.88 (2H, d), 8.32 (1H， d), 9.02 (2H， s)， 9.26 (2H， s)
実施例 1 8 9
(3 R) 一 4— [5—アミジノー 2— （2 _カルボキシ一 2—ォキソェチル） フ エノキシ] — 3— （4—カルボキシルベンゾィルァミノ） ブタン酸 トリフルォ 口酢酸塩の合成
2—ァセトアミ ドー 3— [4—アミジノ一 2— [ (2 R) 一 3—エトキシカル ボニルー 2— (4—ジメチルカルバモイルペンゾィルァミノ） プロボキシ] フエ ニル] ァクリノレ酸メチル トリフルォロ酢酸塩 5 4 mg (0. 0 8 6 mmo 1) を 6規定塩酸 4 m 1に溶解し、 8 0°Cで 2時間撹拌する。 溶媒を留去して得られた 残留物をォクタドデシル基化学結合型シリカゲルを充塡剤とする逆相高速液体ク 口マトグラフィ一に付し、 トリフルォロ酢酸を 0. 1 % (v/v) 含有する水とァ セトニトリルの混合溶媒で溶出し、 目的物のフラクションを凍結乾燥することに より表題化合物を得た。
収量 10. 5 m g (0. 0 2 mm o 1 ) 収率 2 1 %
MS (ESI, M/Z) 472 (MH +)
1 H-NMR (DMS0-d6) 5 : 2.75 (2H, d)， 4.24 (2H, d)， 4.60-4.76 (1H， m), 6.79 (1H， s)， 7.36 (1H, d), 7.45 (1H, d)， 7.48 (1H, s)， 7.90 (2H, d)，
8.02 (2H， d)， 8.32 (1H, d)， 9.04 (2H， s)， 9.25 (2H, s)
実施例 1 9 0
2ーァセトアミ ド一 3— [4一アミジノー 2— [ (2 R) - 3—エトキンカルボ ニル一 2— [4 - (ピロリジン一 1一カルボニル） ベンゾィルァミノ] プロポキ シ] フヱニル] アタリル酸メチル トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 1
(3 R) —4一 （5—シァノ一 2—ョードフエノキシ） 一3— [4— (ピロリジ ンー 1—カルボニル） ベンゾィルァミノ] ブタン酸ベンジルの合成 ( 1 R) — 1—ベンジロキシカルボニルメチル一 2— (5—シァノー 2—ョ一 ドフエノキシ） ェチルアンモニゥム クロリ ド 2. 0 g (4. 2 3 mmo 1 ) 、 4— ピロリジン一 1—カルボニル） 安息香酸 1. 0 2 g (4. 6 5 mmo 1 ) 、 1—ヒ ド ロキシベンゾトリアゾール 6 3 0 m g (4. 6 5 mmo 1 ) 、 トリェチルァミ ン 1. 3 0m l (9. 3 1 mm 0 1 ) をジクロロメタン 4 0 m 1に溶解し、 氷冷下、 1 一 （3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイ ミ ド塩酸塩 8 9 0 mg (4. 6 5 mmo 1) を加え、 1 0分間撹拌し、 続いて室温で 1 8時間撹拌し た。 水を加えて反応を停止し、 ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理 し表題化合物を得た。
収量 2. 6 1 g (4. 0 9 mm 0 1 ) 収率 9 7 %
1 H-NMR (CDC1 3) δ 1.83-2.02 (4H， m), 2.95 (1H， dd)， 3.08 (1H, dd), 3.37 (2H, t)， 3.64 (2H， t)， 4.15 (1H， dd), 4.31 (1H, dd), 4.89-5.00
(1H, m), 5.13 (1H， d)， 5.20 (1H, d), 6.97 (1H, d)， 7.02 (1H, dd), 7.29- 7.33 (5H, m), 7.54 (2H, d)， 7.79 (2H， d)， 7.88 (1H， d)
工程 2
2—ァセトアミ ド一 3— [4—アミジノ一 2— [ (2 R) —3—エトキシカルボ ニル一 2— [4— (ピロリジン一 1—カルボニル） ベンゾィルァミノ] プロポキ シ] フヱニル] ァクリノレ酸メチル トリフルォロ酢酸塩の合成
(3 R) 一 4— (5—シァノ一2—ョードフエノキン） 一 3 _ [4— （ピロリ ジン一 1—カルボニル） ベンゾィルアミノ] ブタン酸べンジル 2. 6 1 g (4. 0 9 mmo 1 ) 、 2—ァセトアミ ドアクリル酸メチル 1. 8 2 g ( 12. 6 9 mmo 1 ) 、 トリス （2—メチルフヱニル） ホスフィ ン 7 7 3 mg (2. 5 4 mmo 1 ) トリ ェチルァミ ン 1. 7 7 m 1 (12. 6 9 mmo 1) . ジメチルホルムァミ ド 0. 5 m 1 をァセトニトリノレ 1 4m lに溶解し、 酢酸パラジウム 1 0 3 mg (0. 4 2 mmo
1) を室温で加え、 1 0 0°Cで 4時間撹拌した。 溶媒を留去し得られた残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロロホルム： メタノ一ルニ 3 0 : 1、 v/v) で精製した後、 エタノール 4m 1に溶解し、 4規定塩化水素のジォキサ ン溶液 2 0m lを加え室温で 1 8時間撹拌した。 続いて、 溶媒を留去し得られた 残留物をエタノール 2 0m lに溶解し、 炭酸アンモニゥム 1. 1 8 g (12. 2 6m mo 1 ) を加え、 室温で 1 4時間撹拌した。 溶媒を留去して得られた残留物をォ クタドデシル基化学結合型シリカゲルを充塡剤とする逆相高速液体クロマトグラ フィ一に付し、 トリフルォロ酢酸を 0. 1 % (v/v) 含有する水とァセトニトリ ルの混合溶媒で溶出し、 目的物のフラクションを凍結乾燥することにより表題化 合物を得た。
収量 6 8 0 m g ( 0. 9 4 mm o 1 ) 収率 2 3 %
1 H-NMR (DMS0-d6) : 1.16 (3H， t)， 1.78-1.91 (4H， m)， 1.95 (3H, s)， 2.79 (2H, d)， 3.34 (2H, t)， 3.47 (2H, t)， 3.64 (3H, s)， 4.07 (2H, q)， 4.25 (2H, t)， 4.73 (1H, ddt), 7.31 (1H， s), 7.43 (1H, dd)， 7.52 (1H， d) ， 7.58 (2H， d)， 7.80 (1H， d)， 7.84 (2H, d), 8.69 (1H， d)， 9.09 (2H, s)， 9.33 (2H, s)， 9.65 (1H, br s)
実施例 1 9 1
(3 R) - 4 - [5—アミジノ一 2— （2—カルボキシ一 2—ォキソェチル） フ エノキシ] — 3— [4— (ピロリジン一 1—カルボニル） ベンゾィルァミノ] ブ タン酸 トリフルォ口酢酸塩の合成
2—ァセ卜アミ ド一 3— [4一アミジノ一 2— [ (2 R) - 3—カルボキンル一 2 - [4 - (ピロリジン一 1一カルボニル） ベンゾィルァミノ] プロボキシ] フ ェニル] ァクリル酸メチル 卜リフルォロ酢酸塩の合成
2—ァセトアミ ド一 3— [4—アミジノ一 2 _ [ (2 R) — 3—カルボキシルー 2 - [4 - (ピロリジン一 1一カルボニル） ベンゾィルァミノ] プロボキシ] フ ェニル] アタリル酸 トリフルォロ酢酸塩の合成 2—ァセトアミ ド一 3— [4—アミジノー 2— [ (2 R) — 3—エトキシカル ボニルー 2— [4— （ピロリジン一 1一カルボニル） ベンゾィルァミノ] プロボ キシ] フヱニル] アクリル酸メチル トリフルォロ酢酸塩 1 0 5 mg (0. 1 5m m o 1 ) を 6規定塩酸 6 m 1に溶解し、 4 0 °Cで 2時間、 更に 6 0 °Cで 1時間撹 拌する。 溶媒を留去して得られた残留物をォクタドデシル基化学結合型シリカゲ ルを充塡剤とする逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、 トリフルォロ酢酸を 0. 1 % (v/v) 含有する水とァセトニトリルの混合溶媒で溶出し、 目的物のフ ラクションを凍結乾燥することにより表題化合物をそれぞれ得た。
(3 R) — 4— [5—アミジノー 2— (2—カルボキシ一 2—ォキソェチル） フ エノキシ] 一 3— [4— （ピロリジン一 1一カルボニル） ベンゾィルァミノ] ブ タン酸 トリフルォロ酢酸塩
収量 18. 2 m g (0. 0 3 mm 0 1 ) 収率 2 0%
MS (ESI, M/Z) 525 ( H +)
1 H-NMR (DMS0-d6) δ ： 1.75-1.92 (4H, m), 2.70 (1H， d)， 2.76 (1H, d)， 3.35 (2H， d)， 3.47 (2H, t)， 4.24 (2H, d), 4.70 (1H, ddt), 6.81 (1H, s)， 7.46 (1H， d), 7.49 (1H， s)， 7.57 (2H， d)， 7.88 (2H， d)， 8.33 (1H, d)， 9.15 (2H， m)， 9.27 (2H, s)
2—ァセトアミ ドー 3— [4—アミジノ一 2— [ (2 R) —3—カルボキシルー 2 - [4 - (ピロリジン一 1一カルボニル） ベンゾィルァミノ] プロボキシ] フ ヱニル] ァクリル酸メチル トリフルォロ酢酸塩の合成
収量 32. 8 m g (0. 0 5 mm 0 1 ) 収率 3 3 %
MS (ESI, M/Z) 580 (MH +)
1 H-NMR (DMS0-d6) 6 : 1.76-1.91 (4H, m), 1.95 (3H， s), 2.73 (1H, d)，
3.34 (2H， t)， 3.48 (2H, t), 3.65 (3H, s)， 4.26 (2H, t)， 4.64-4.77 (1H， m), 7.32 (1H， s)， 7.44 (1H, d)， 7.55 (1H， s)， 7.59 (2H, d), 7.73 (1H, d) ， 7.88 (2H, d)， 8.67 (1H, d)， 9.13 (2H， s), 9.33 (2H, s), 9.63 (1H, s) 2—ァセトアミ ド一 3— [4—アミジノー 2— [ (2 R) 一 3—カルボキシルー 2 - [4 - (ピロリジン一 1—カルボニル） ベンゾィルァミノ] プロボキシ] フ ェニル] アクリル酸 トリフルォロ酢酸塩の合成
収量 13. 2 m g (0. 0 2 mm 0 1 ) 収率 1 3 %
MS (ESI, M/Z) 566 (MH +)
1 H-NMR (DMS0-d6) δ ： 1.77-1.91 (4H, m), 1.94 (3H， s)， 2.76 (2H， d), 3.35 (2H, t), 3.47 (2H， t)， 4.27 (2H, d)， 4.63—4.76 (1H, m), 7.36 (1H， s)， 7.41 (1H， dd), 7.53 (1H, d)， 7.57 (2H， d)， 7.69 (1H, d)， 7.86 (2H, d)， 8.70 (1H， d)， 9.19 (2H, s)， 9.33 (2H, s)， 9.50 (1H, s)
実施例 1 9 2
ーァセトアミ ドー 3— [4一アミジノ _ 2— [ (2 R) — 3—エトキシカルボ 二ルー 2— [4 - (ピペリジル一 4一才キシ） ベンゾィルァミノ] プロボキシ] フエニル] ァクリノレ酸メチル 二トリフルォロ酢酸塩の合成
2—ァセ卜アミ ド一 3— [4—アミジノー 2— [ (2 R) —3—エトキシカルボ ニル一 2— [4— （ピペリジル一 4一才キシ） ベンゾィルァミノ] プロボキシ] フエニル] アクリル酸ェチル 二トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 1
4 - ( 1 - t—ブトキシカルボニル— 4 -ピぺリジルォキシ） 安息香酸ェチルの 合成
4—ヒドロキシ安息香酸ェチル 1. 7 g (10. 2 mmo 1 ) 、 1一 t 一ブトキシ カルボ二ルー 4ーヒドロキシピペリジン 1. 7 6 g (9. 3 mmo 1) 、 トリフエ二 ルホスフィン 2. 4 4 g (9. 3 mmo 1) をテトラヒドロフラン 4 0m lに溶解し、 ァゾジカルボン酸ジェチル 1. 6 2 g (9. 3 mmo 1) を室温で加え一晩撹拌した。 酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。 続いてシリカゲル カラムクロマトグラフィ一で精製し表題化合物を得た。
収量 1. 5 7 g (4. 5 mmo 1 ) 収率 4 4 %
1 H-NMR (CDC1 3) δ ： 1.38 (3H， t)， 1.50 (9H， s) 1.70 - 1.80 (2H， m), 1.90- 2.00 (2H， m), 3.30-3.41 (2H， m), 3.63-3.75 (2H， m)， 4.35 (2H, q), 4.55
(1H， m), 6.90 (2H, d)， 8.00 (2H, d)
工程 2
4一 （ 1— t—ブトキシカルボニル— 4―ピペリジルォキシ） 安息香酸の合成
4— (1 - t—ブトキシカルボニル— 4―ピペリジルォキシ） 安息香酸ェチル 8 4 7 mg (2. 4 3 mm o 1 ) をエタノール 5 0 m 1に溶解し、 1規定水酸化ナ トリウム溶液を 5 m 1を加え 3日間室温で撹拌した。 反応液を濃縮し、 酢酸ェチ ルを抽出溶媒とし常法に従って処理し表題化合物を得た。
収量 6 9 7 mg (2. 2 mmo 1 ) 収率 9 2 %
1 H-NMR (CDC1 3) 6 ： 1.50 (9Η， s)， 1.70-2.00 (4Η, m)， 3.30-3.40 (2H， m) ， 3.65-3.75 (2H, m), 4.60 (1H， s)， 6.95 (2H, d)， 8.05 (2H, d)
工程 3
2—ァセトアミ ドー 3— [4—アミジノ一 2— [ (2 R) — 3—エトキシカルボ 二ルー 2— [4— （ピベリジルー 4ーォキシ） ベンゾィルァミノ] プロボキシ] フェニル] ァクリル酸メチル 二トリフルォロ酢酸塩の合成
( 1 R) — 1—ベンジロキシカルボニルメチル一 2— （5—シァノ一 2—ョ一 ドフエノキシ） ェチルアンモニゥム クロリ ド 1. 3 3 g (2. 8 1 mmo 1 ) 、 4 — ( 1 — t—ブトキシカルボニル一 4ーピペリジルォキシ） 安息香酸 1. 1 0 g
(3. 1 0 mm o 1 ) 、 1 —ヒ ドロキシベンゾトリアゾール 4 1 9 m g (3. 1 0 mm o 1 ) 、 トリェチルァミン 0. 8 6 m 1 (6. 1 9 mm o 1 ) をジクロロメタン
3 0m lに溶解し、 氷冷下、 1 ― (3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチル カルボジィミ ド塩酸塩 5 9 3 mg (3. 1 0 mmo 1 ) を加え、 1 0分間撹拌し、 続いて室温で 1 6時間撹拌した。 水を加えて反応を停止し、 ジクロロメタンを抽 出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。 続いてこのものをァセトニトリル 1 5m lに溶解し、 2—ァセトアミ ドアクリル酸メチル 1. 2 1 (8. 4 3 mmo 1 ) 、 トリス （2—メチルフエニル） ホスフィン 5 1 3mg (1. 6 9 mmo 1) 、 トリェチルアミン 1. 1 7m l (8. 4 3 mmo 1) 、 ジメチルホルムアミ ド 0. 5 m 1を加えた。 次いで、 酢酸パラジウム 6 9 mg (0. 2 8 mmo 1) を室温で加え、 1 0 0°Cで 1時間撹拌し、 更に酢酸パラジウム 3 Omg (0. 1 2 mmo 1) を加 え 1 0 0°Cで 4時間撹拌した。 溶媒を留去し得られた残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール =3 0 : 1、 v/v) で精製し た後、 エタノール 5m 1に溶解し、 4規定塩化水素のジォキサン溶液 3 0m 1を 加え室温で 2 0時間撹拌した。 続いて、 溶媒を留去し得られた残留物をェタノ一 ノレ 2 0m lに溶解し、 炭酸アンモニゥム 4. 0 g (41. 6 3 mmo 1) を加え、 室 温で 5 8時間撹拌した。 溶媒を留去して得られた残留物をォクタドデシル基化学 結合型シリカゲルを充塡剤とする逆相高速液体クロマトグラフィ一に付し、 トリ フルォロ酢酸を 0. 1 % (v/v) 含有する水とァセトニトリルの混合溶媒で溶出 し、 目的物のフラクションを凍結乾燥することにより表題化合物を得た。
収量 5 1 4mg (0. 6 1 mm o l) 収率 2 2%
1 H-NMR (DMS0-d6) 5 ： 1.16 (3H, t), 1.72-1.89 (2H, m), 1.95 (3H, s)，
2.04-2.17 (2H, m)， 2.79 (2H, d), 3.03-3.18 (2H， m), 3.20-3.32 (2H, m),
3.66 (3H, s), 4.04 (2H, q), 4.23 (2H， d)， 4.66-4.79 (1H， m), 7.06 (2H, d)， 7.28 (1H， s)， 7.44 (1H， dd)， 7.53 (1H， d)， 7.73 (1H， d), 7.81 (2H， d)， 8.46 (1H， d)， 9.18 (2H， s)， 9.34 (2H， s)， 9.67 (1H, br s) 同時に 2— ァセトアミ ドー 3— [4—アミジノ一 2— [ (2 R) - 3—エトキンカルボニル
— 2— [4 - (ピベリジルー 4—ォキシ） ベンゾィルァミノ] プロボキシ] フエ ニル] アクリル酸ェチル 二トリフルォロ酢酸塩も得られた。 収量 1 0 4mg (0. 1 2 mmo 1 ) 収率 4%
1 H-NMR (DMS0-d6) <5 : 1.16 (3H， t)， 1.19 (3H, t)， 1.72-1.89 (2H, m)， 1.96 (3H, s)， 2.04-2.17 (2H, m), 2.78 (2H， d)， 3.03-3.18 (2H, m)， 3.20- 3.32 (2H， m), 3.66 (3H， s)， 4.08 (2H, q), 4.11 (2H， q), 4.22 (2H, d)， 4.66-4.79 (1H， m), 7.06 (2H， d)， 7.29 (1H, s)， 7.44 (1H, dd)， 7.52 (1H， d)， 7.75 (1H， d)， 7.82 (2H， d)， 8.46 (1H, d)， 9.20 (2H， s)， 9.33 (2H, s) ， 9.65 (1H， br s)
実施例 1 9 3
(3 R) —4— [5—アミジノー 2— （2—カルボキシ一 2—才キソェチル） フ エノキシ] _ 3— [4— (1— (1—イミノエチル） ピペリジル一 4—ォキシ） ベンゾィルァミノ] ブタン酸 二トリフルォロ酢酸塩の合成
2—ァセ卜アミ ドー 3— [4一アミジノ一 2— [ (2 R) — 3—エトキンカル ボニル一2— [4— (ピベリジルー 4—ォキシ） ベンゾィルァミノ] プロボキシ] フエニル] アクリル酸メチル 二トリフルォロ酢酸塩 5 1 0 mg (0. 6 1 mmo
1 ) をエタノール 1 0 m 1に溶解し、 トリェチルァミン 1. 7 0 m 1 (12. 1 8m mo 1) 、 ェチル ァセトイミダート 塩酸塩 7 5 2 mg (6. 0 9 mmo 1 ) を 加え室温で 1 9時間撹拌した。 溶媒を留去して得られた残留物を 6規定塩酸 1 4 m lに溶解し、 7 0°Cで 4時間撹拌する。 溶媒を留去して得られた残留物をォク タドデシル基化学結合型シリカゲルを充塡剤とする逆相高速液体クロマトグラフ ィ一に付し、 トリフルォロ酢酸を 0. 1 % (v/v) 含有する水とァセトニトリル の混合溶媒で溶出し、 目的物のフラクションを凍結乾燥することにより表題化合 物を得た。
収量 3 2 5 m g (0. 4 8 mm 0 1 ) 収率 7 8 %
MS (ESI, M/Z) 568 (MH +)
1 H-NMR (DMS0-d6) 6 1.70-1.87 (2H, m), 2.02-2.15 (2H， m), 2.29 (3H， s) ， 2.68 (1H， d), 2.74 (1H， d)， 3.48-3.58 (2H， m)， 4.11-4.28 (2H， m)， 4.60
-4.72 (1H, m)， 4.81 (1H, br s)， 6.80 (1H, s)， 7.07 (2H， d)， 7.45 (1H， d) ， 7.48 (1H, s)， 7.82 (2H， d)， 8.33 (1H， d)， 8.62 (1H, s)， 9.14 (2H, s)， 9.17 (1H， s)， 9.26 (2H, s)
実施例 1 9 4
2一ァセトアミ ドー 3— [4—アミジノ一 2— [ (2 R) - 3—エトキシカルボ ニル一 2— [4— (ピロリジン一 1一スルホニル） ベンゾィルァミノ] プロポキ シ] フェニル] ァクリノレ酸メチル トリフルォロ酢酸塩の合成
2一ァセトアミ ドー 3— [4—アミジノ一 2— [ (2 R) — 3—エトキンカルボ ニル一 2— [4— (ピロリジン一 1一スルホニル） ベンゾィルァミノ] プロポキ シ] フヱニル] アタリル酸ェチル トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 1
4一 （ピロリジン— 1—スルホニル） 安息香酸の合成
ピロリジン 1. 0 m 1 ( 1 2 mm 0 1 ) をピペリジン 3 3 m 1に溶解し、 氷冷下、
4一クロロスルホ安息香酸 2. 2 1 (1 Ommo 1) を加え、 3 0分間撹拌し、 更に室温で 3 0分間撹拌した。 溶媒を留去して得られた残留物を 3規定塩酸水溶 液 3 0mlに懸濁し、 ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し表題化 合物を得た。
収量 2. 3 3 g (9. 1 3 mm o 1 ) 収率 9 1 %
1H-NMR (DMS0-d6) δ ： 1.04-1.11 (4H， m)， 2.55-2.64 (4H, m), 7.34 (2H, d) ， 7.55 (2H， d)
工程 2
2ーァセトアミ ドー 3— [4—アミジノ一 2— [ (2 R) - 3—エトキシカルボ ニル一2— [4— （ピロリジン一 1—スルホニル） ベンゾィルァミノ] プロポキ シ] フエニル] ァクリノレ酸メチル トリフルォロ酢酸塩の合成 ( 1 R) 一 1—ベンジロキシカルボ二ルメチルー 2— （5—シァノー 2—ョ一 ドフエノキシ） ェチルアンモニゥム クロリ ド 1.50 g (3. 1 7mmo 1) 、 4 一 （ピロリジン— 1一スルホニル） 安息香酸 89 1 mg (3.49 mmo 1 ) 、 1
—ヒ ドロキシベンゾトリアゾール 472 mg (3.49 mmo 1) 、 トリェチルァ ミン 0. 9 7m l (6. 9 81111110 1) をジクロロメタン3 111 1に溶解し、 氷冷下、
1 - (3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミ ド塩酸塩 669 mg (3.49 mmo 1) を加え、 1 0分間撹拌し、 続いて室温で 1 7時間撹拌し た。 水を加えて反応を停止し、 ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理 し粗製物を得た。 続いてこのものをァセトニトリノレ 1 2 m 1に溶解し、 2—ァセ トアミ ドアクリル酸メチル 1. 36 g (9.5 1 mmo 1 ) 、 トリス （2—メチルフ ェニル） ホスフィ ン 57 9mg (1.90mmo l) 、 トリエチルアミ ン 1.33 m
1 (9, 5 1 mmo 1) 、 ジメチルホルムアミ ド 0.5 m 1を加えた。 次いで、 酢酸 パラジウム 78 m g (0.3 2 mmo 1 ) を室温で加え、 1 00 °Cで 1時間撹拌し、 更に酢酸パラジウム 35mg (0. 1 4 mmo 1) を加え 1 00°Cで 3時間撹拌し た。 再び 2—ァセトアミ ドアクリノレ酸メチル 7 0 Omg (4. 8 9 mmo 1 ) s ト リス （2—メチルフヱニル） ホスフィン 25 Omg (0.82 mmo 1 ) 、 トリエ チルアミ ン 3 ml (21.5 mmo 1) 、 酢酸パラジウム 33 mg (0. 1 3 mmo
1) を加え、 1 00°Cで更に 2. 5時間撹拌した。 溶媒を留去し得られた残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール =30 ： 1、 v/v) で精製した後、 エタノール 3mlに溶解し、 4規定塩化水素のジォキサ ン溶液 30mlを加え室温で 2 2時間撹拌した。 続いて、 溶媒を留去し得られた 残留物をエタノール 30mlに溶解し、 炭酸アンモニゥム 2.0 g ( 20.82 mm o 1) を加え、 室温で 39時間撹拌した。 溶媒を留去して得られた残留物をォク タドデシル基化学結合型シリカゲルを充塡剤とする逆相高速液体クロマトグラフ ィ一に付し、 トリフルォロ酢酸を 0. 1 % (v/v) 含有する水とァセトニトリル の混合溶媒で溶出し、 目的物のフラクションを凍結乾燥することにより表題化合 物を得た。
収量 4 8 6 mg (0. 6 4mmo 1 ) 収率 2 0%
1 H-NMR (DMS0-d6) <5 ： 1.17 (3H, t)， 1.61-1.68 (4H， m)， 1.94 (3H， s)， 2.81 (2H， d), 3.12-3.29 (4H， m)， 4.08 (2H， q), 4.21 (1H， dd)， 4.28 (1H， dd)， 4.76 (1H， br s)， 7.29 (2H， s), 7.44 (1H， dd)， 7.53 (1H， d)， 7.72 (1H, d)， 7 90 (2H, d)， 8.00 (2H， d)， 8.86 (1H， d)， 9.11 (2H, s)， 9.33 (2H， s)， 9.67 (1H， br s)
同時に 2—ァセトアミ ドー 3— [4—アミジノ一 2— [ (2 R) 一 3—エトキシ カルボ二ルー 2— [4 - (ピロリジン一 1—スルホニル） ベンゾィルァミノ] プ ロボキシ] フヱニル] アタリノレ酸ェチル トリフルォロ酢酸塩も得られた。
収量 2 0 7 mg (0. 2 7mmo 1) 収率 8%
1 H-NMR (DMS0-d6) 5 ： 1.15 (3H， t)， 1.17 (3H， t)， 1.61-1.68 (4H， m)， 1.95 (3H, s)， 2.82 (2H， d)， 3.12-3.29 (4H, m), 4.08 (4H， q), 4.21 (1H， dd), 4. 9 (1H， dd)， 4.76 (1H, br s)， 7.29 (2H， s)， 7.43 (1H, dd)， 7.51
(1H, d)， 7.74 (1H， d)， 7 90 (2H, d)， 8.01 (2H, d)， 8.87 (1H, d)， 9.08 (2H， s)， 9.33 (2H， s)， 9.64 (1H, br s)
実施例 1 9 5
(3 R) —4— [5—アミジノ一 2— (2—カルボキシ一 2—ォキソェチル） フ エノキシ] —3— [4— (ピロリジン一 1—スルホニル） ベンゾィルァミノ] ブ タン酸 トリフルォ口酢酸塩の合成
2—ァセトアミ ド一 3— [4—アミジノー 2— [ (2 R) — 3—エトキシカル ボニル一 2— [4 - (ピロリジン一 1 _スルホニル） ベンゾィルァミノ] プロボ キシ] フエニル] アタリノレ酸メチル
トリフルォロ酢酸塩 2 6 9 mg (0. 3 5 mmo 1) を 6規定塩酸 1 4 m 1に溶 解し、 7 0°Cで 4時間撹拌する。 溶媒を留去して得られた残留物をォクタドデシ ル基化学結合型シリカゲルを充塡剤とする逆相高速液体クロマトグラフィ一に付 し、 トリフルォロ酢酸を 0. 1 % (v/v) 含有する水とァセトニトリルの混合溶 媒で溶出し、 目的物のフラクションを凍結乾燥することにより表題化合物を得た 収量 1 4 6mg (0. 2 2mmo l) 収率 6 2%
MS (ESI, M/Z) 561 (MH +)
1 H-NMR (DMS0-d6) δ ： 1.58-1.70 (4H， m), 2.71 (1H， dd)， 2.75 (1H， dd)， 3.12-3.20 (4H, m)， 4.20-4.30 (2H, m), 4.64-4.75 (1H， m)， 6.80 (1H， s)，
7.46 (1H， d)， 7.47 (1H， s)， 7.90 (2H， d)， 8.02 (2H， d)， 8.33 (1H， d)，
9.03 (2H， s)， 9.27 (2H， s)
実施例 1 9 6 ： N— [4一 [1—ァセトイミ ドイル一 4一ピペリジルォキシ] フ ェニル] — N— [2— (3—アミジノフヱノキシ） ェチル] スルファモイル酢酸 二トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 1 1— t—ブトキシカルボ二ルー 4 _ (4一二トロフヱノキシ） ピベリジ ンの合成
4—ヒドロキシピペリジンをジー t—プチルジカルボネ一トを用いて常法により t—ブトキシカルポニル化して得た 1— t—ブトキシカルポニル— 4ーヒドロキ シピぺリ ジン 3. 0 2 g ( 15. 0 mm o l ) 、 4—ニ トロフエノール 2. 0 9 g ( 15. 0 mmo 1 ) 、 トリフェニルホスフイン 4. 7 2 g ( 18. 0 mm o 1 ) をテ トラヒドロフラン 5 Om lに溶解し、 ァゾジカルボン酸ジェチル （4 0%トルェ ン溶液） 7. 8 4 g (18. 0 mmo 1 ) を室温で加えー晚撹拌した。 酢酸ェチルを 抽出溶媒とし常法に従つて処理し粗製物を得た。 続レ、てシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィ一で精製し表題化合物を得た。
収量 2. 7 4 g (8. 5 mmo 1 ) 収率 5 7 %
H-NMR (CDC13) δ 1.50 (9Η, s)， 1.75-1.86 (2H， m), 1.92-2.03 (2H， m), 3.36-3.43 (2H, m)， 3.67-3.75 (2H, m)， 4.58-4.64 (1H, m), 6.98 (2H， d)， 8.20 (2H, d) 工程 2 1— t—ブトキシカルボニル一 4一 （4一アミノフエノキシ） ピベリジ ンの合成
1― t—ブトキシカルボニル一 4一 （4—ニトロフエノキシ） ピペリジン 2. 7 4 g (8. 5 mmo 1 ) をエタノール 2 0mlに溶解し、 1 0%パラジウム炭素 2 0 mgを加え、 1気圧の水素雰囲気下、 室温で 3時間撹拌した。 吸引濾過によりパ ラジウム炭素を除き、 濾液を一旦濃縮した後、 ジクロロメタンを抽出溶媒とし常 法に従つて処理し表題化合物を得た。 収量 2. 5 9 g (8. 0 2 mmo 1 ) 収率 9 4 %
H-NMR (CDC13) δ 1.47 (9H， s)， 1.63-1.75 (2H， m), 1.82-1.93 (2H, m)， 3.22-3.32 (2H, m), 3.68-3.78 (2H, m)， 4.71-4.80 (1H， m)， 6.63 (2H, d)， 6.76 (2H, d) 工程 3 3— (2—ブロモエトキシ） ベンゾニトリルの合成
2—ブロモエタノール 0. 7 1 m 1 (10. 0mmo l ) 、 3—シァノフエノール
1. 4 3 g (12. 0 mmo 1) 、 トリフエニルホスフィ ン 3. 1 5 g ( 12. 0 mm o 1 ) をテトラヒ ドロフラン 1 0 0 m lに溶解し、 ァゾジカルボン酸ジェチル (4 0%トルエン溶液） 5. 2 2 g (12. 0 mmo 1) を室温で加え一晩撹拌した。 酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。 続いてシリカゲル カラムクロマトグラフィ一で精製し表題化合物を得た。
収量 1. 6 3 g (7. 2 mmo 1 ) 収率 7 2 %
H-NMR (CDC13) δ 3.67 (2H， t), 4.32 (2Η， t)， 7.14-7.19 (2Η, m), 7.28 (1H， d), 7.40 (1H， dd) 工程 4 3 - [2 - [ [4一 （ 1— t—ブトキシカルボ二ルー 4—ピペリジルォ キシ） フヱニル] ァミノ] エトキン] ベンゾニトリルの合成
1一 t—ブトキシカルボニル一 4— (4一アミノフエノキシ） ピぺリジン 6 1 6 mg (1. 9 1 mmo 1)、 3 - (2—ブロモエトキシ） ベンゾニトリル 4 3 2 m
1 (1. 9 1 mmo 1 ) 、 ヨウ化力リウム 6 3 4 mg (3. 8 2 mm o 1 ) をジメチ ルホルムァミ ド 2 0 m 1に溶解し、 炭酸力リウム 2. 6 4 g ( 19. 1 mm 0 1 ) を 加え室温で 1 4時間撹拌した。 溶媒を減圧留去した後、 酢酸ェチルを抽出溶媒と し常法に従って処理し粗製物を得た。 続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一で精製し表題化合物を得た。
収量 3 3 4 mg (0. 7 6mmo 1) 収率 4 0%
H-NMR (CDC13) δ 1.48 (9H， s)， 1.63-1.78 (2H， m), 1.81-1.96 (2H, m),
3.22-3.32 (2H, m)， 3.52 (2H, t)， 3.66-3.76 (2H, t)， 4.17 (2H， t)， 4.23-
4.31 (1H， m)， 6.63 (2H, d)， 6.82 (2H, d), 7.14 (1H， dd)， 7.16 (1H， d)， 7.26 (1H， dt)， 7.38 (1H, dd) 工程 5 スルホ酢酸ェチルの合成 スルホ酢酸 2. 2 1 g (15. 8mmo 1) をエタノール 3 0m lに懸濁させ、 8 0 でで 5時間加熱還流した。 溶媒を留去し表題化合物を得た。
収量 2. 1 5 g ( 12. 8 mm 0 1 ) 収率 8 1 %
H-NMR (CDC13) δ 1.33 (3Η, t)， 4.07 (2H, s)， 4.27 (2H, q) 工程 6 クロ口スルホニル酢酸ェチルの合成 スルホ酢酸ェチル 1. 4 3 g (8. 5 0 mmo 1 ) をォキシ塩化リン 4. 6 m 1 (51. 0 2 mmo 1 ) に加え、 1 0 0 °Cで 5時間加熱還流した。 溶媒を留去し表 題化合物を得た。
収量 1. 5 0 g (8· 0 4 mm 0 1 ) 収率 9 5 %
H-NMR (CDC13) δ 1.38 (3H， t)， 4.38 (2Η, q), 4.60 (2H， s) 工程 7 N— [4 - (1— t—ブトキシカルボニル一 4—ピペリジルォキシ） フ ヱニル] — N— [2 - (3—シァノフヱノキシ） ェチル] スルファモイノレ酢酸ェ チルの合成
3 - [2— [ [4— ( 1— t—ブトキシカルボニル一 4ーピペリジルォキシ） フ ェニル] ァミノ] エトキシ] ベンゾニトリル 3 3 4 m g (0. 7 6 mm o 1 ) 、 ト リエチルァミン 2. 7 9 m 1 (2 0 mmo 1 ) をジクロロメタン 1 0 m 1とピリジ ン 1 0 m 1の混合溶媒中に溶解し、 氷冷下クロロスルホニル酢酸ェチル 1. 5 0 g (8. 0 4 mm 0 1 ) を加え、 室温で 1 5時間撹拌した。 ジクロロメタンを抽出溶 媒とし常法に従つて処理し粗製物を得た。 続いてシリカゲル力ラムクロマトグラ フィ一で精製し表題化合物を得た。
収量 2 9 9 mg (0. 5 1 mmo 1 ) 収率 6 7%
H-NMR (CDC13) δ 1.34 (3Η, t)， 1.47 (9H， s)， 1.69-1.81 (2H, m), 1.87 -1.99 (2H, m), 3.35 (2H, ddd)， 3.69 (2H, ddd)， 3.98 (2H， s)， 4.06 (2H, t)， 4.09 (2H， t)， 4.30 (2H， q)， 4.44-4.52 (1H， m)， 6.92 (2H, d)， 7.01 (1H, t)， 7.06 (1H, ddd), 7.24 (1H, dt)， 7.34 (1H， d)， 7.39 (2H, d) 工程 8 N- [4一 [1—ァセトイミ ドイル一 4ーピペリジルォキシ] フヱニル] -N- [2— (3—アミジノフエノキシ） ェチル] スルファモイル酢酸 二トリ フルォロ酔酸塩の合成
N— [4 - (1 _ t一ブトキシカルボニル一 4—ピペリジルォキシ） フヱニル]
-N- [2— (3—シァノフヱノキシ） ェチル] スルファモイル酢酸ェチル
2 9 9 mg (0. 5 1 mmo 1 ) をエタノール 3m 1に溶解し、 4規定塩化水素の ジォキサン溶液 1 0m lを加え室温で 2 0時間撹拌した。 続いて、 溶媒を留去し 得られた残留物をエタノール 1 5 m l に溶解し、 炭酸アンモニゥム 1. 5 g
(15. 6 mmo 1) を加え、 室温で 5 5時間撹拌した。 溶媒を留去して得られた 残留物をォクタドデシル基化学結合型シリカゲルを充塡剤とする逆相高速液体ク 口マトグラフィ一に付し、 トリフルォロ酢酸を 0. 1 %含有する （v/v) 水とァ セトニトリルの混合溶媒で溶出し、 目的とするァミジノ体のフラクションを凍結 乾燥した。 得られた固形物をエタノール 1 5m lに溶解し、 トリェチルァミ ン 0. 8 4 m 1 (6. 0 mmo 1 ) 、 ェチル ァセトイミダート 塩酸塩 3 7 0 mg (3. Ommo 1) を順次加え、 室温で 1 8時間撹拌した。 続いて、 溶媒を留去し て得られた残留物を 6規定塩酸 1 4m lに溶解し、 4 0 で 5時間撹拌した。 溶 媒を留去して得られた残留物をォクタドデシル基化学結合型シリ力ゲルを充塡剤 とする逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、 トリフルォロ酢酸を 0. 1 %含有 する （vZv) 水とァセトニ卜リルの混合溶媒で溶出し、 目的物のフラクション を凍結乾燥することにより表題化合物を得た。
収量 1 44 m g (0. 1 9 mm o 1 ) 収率 3 8 %
MS (ESI, m/z) 518 (MH+)
H-NMR (D S0-d6) δ 1.70-1.85 (2H， m)， 2.01-2.14 (2H， m), 2.29 (3H， s), 3.45-3.57 (2H, m)， 3.69-3.83 (2H, m), 4.04 (4H， dd)， 4.18 (2H, s)， 4.72 (1H， br s)， 7.05 (2H, d), 7.20 (1H, dd)， 7.31 (1H, t)， 7.35 (2H， d)， 7.39 (1H, dd)， 7.50 (1H, t)， 8.62 (1H， s)， 9.16 (1H, s)， 9.22 (2H, s)， 9.28 (2H, s)
実施例 1 9 7 : (3 R) - 3 - (3—アミジノフヱ二ルカルバモイル） — 3— (4—ジメチルカルバモイルペンゾィルァミノ） プロピオン酸べンジル トリフ ルォロ酢酸塩の合成
N— t—ブトキシカルボ二ルー D—ァスパラギン酸一; 5—ベンジルエステル 1. 7 g (5. 2 mmo 1 ) 、 3—アミノベンズァミジン 二塩酸塩 1. 2 g (5. 7 mmo 1 ) をピリジン 3 5 m 1に溶解し、 氷冷下、 1一 （ 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3一ェチルカルボジィミ ド 塩酸塩 1. 2 g (6. 2 mmo 1 ) を加え、 室温で 1 7時間撹拌した。 溶媒を留去し得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一で精製し、 続いて、 4規定塩化水素のジォキサン溶液 3 Om 1に溶解し、 0°Cで 1時間， 続いて室温で 3時間撹拌した。 溶媒を留去し得られた油状残渣を ピリジン 3 0 m 1とジメチルホルムァミ ド 3 0 m 1の混合溶媒に溶解し、 4—ジ メチルカルバモイル安息香酸 （実施例 56の工程 1の化合物） 9 9 5 mg (5. 2 m mo 1 ) 、 1— (3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミ ド 塩酸塩 1. 2 g (6. 2 mmo 1 ) を順次加え室温で 1 8時間撹拌した。 溶媒を留去 して得られた残留物をォクタドデシル基化学結合型シリ力ゲルを充塡剤とする逆 相高速液体クロマトグラフィーに付し、 トリフルォロ酢酸を 0. 1 %含有する （V /v) 水とァセトニトリルの混合溶媒で溶出し、 目的物のフラクションを凍結乾 燥することにより表題化合物を得た。
収量 6 4 2 mg (1. 0 3 mmo 1 ) 収率 2 0 %
H-NMR (DMS0-d6) δ 2.89 (3Η, s)， 2.94-3.02 (2H, m), 3.00 (3H, s)， 5.05 (1H， dd)， 5.13 (1H， d)， 5.17 (1H, d)， 7.28-7.38 (5H， m), 7.44 (1H, d)，
7.51 (2H, d)， 7.57 (1H, dd)， 7.88 (1H, d)， 7.93 (2H， d)， 8.11 (1H， s)， 8.99 (1H, d)， 9.05 (2H, s)， 9.32 (2H, s) 実施例 1 9 8 : (3 R) — 3— (3—アミジノフヱ二ルカルバモイル） 一 3 _
[4 (ピロリジン一 1—カルボニル） ベンゾィルァミノ] プロピオン酸ベンジ ル トリフルォ口酢酸塩の合成
N- t一ブトキシカルボ二ルー D—ァスパラギン酸—/ S—ベンジルエステル 1. 7 g (5. 2 mmo 1 ) 、 3—アミノベンズァミジン 二塩酸塩 1. 2 g (5. 7 mmo 1 ) をピリジン 3 5 m 1に溶解し、 氷冷下、 1— ( 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルボジィミ ド 塩酸塩 1. 2 g (6. 2 mmo 1 ) を加え、 室温で 1 7時間撹拌した。 溶媒を留去し得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一で精製し、 続いて、 4規定塩化水素のジォキサン溶液 3 Omlに溶解し、 0°Cで 1時間， 続いて室温で 3時間撹拌した。 溶媒を留去し得られた油状残渣を ピリジン 3 0 m 1 とジメチルホルムァミ ド 3 0 m 1の混合溶媒に溶解し、 4一
(ピロリジン一 1—カルボニル） 安息香酸 （実施例 ···一 1 ) 1. 1 3 g (5. 2 mmo 1 ) 、 1一 （3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルボジィミ ド 塩酸塩 1. 2 g (6. 2 mmo 1 ) を順次加え室温で 1 8時間撹拌した。 溶媒を留 去して得られた残留物をォクタドデシル基化学結合型シリ力ゲルを充填剤とする 逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、 トリフルォロ酢酸を 0. 1 %含有する
(v/v) 水とァセトニトリルの混合溶媒で溶出し、 目的物のフラクションを凍 結乾燥することにより表題化合物を得た。
収量 1 0 9 m g (0. 1 7 mmo 1 ) 収率 3 %
H-NMR (DMS0-d6) δ 1.79-1.97 (4H, m)， 2.94-3.02 (2H, m), 3.34-3.39 (2H, m)， 3.44-3.52 (2H, m)， 5.07 (1H, dd)， 5.18 (2H， s)， 7.29-7.38 (7H, m)， 7.44 (1H， d), 7.59 (1H, dd)， 7.87 (1H, d)， 8.00 (2H， d), 8.11 (1H, s)， 9.03 (2H, s)， 9.08 (1H, d)， 9.32 (2H， s)
実施例 1 9 9 : (3 R) — 3— (3 _アミジノフヱニルカルバモイル） 一 3—
[4一 （ピロリジン一 1一カルボニル） ベンゾィルァミノ] プロピオン酸 トリ フルォロ酢酸塩の合成
(3 R) - 3 - (3—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一3— (4—ジメチルカ ルバモイルペンゾィルァミノ） プロピオン酸べンジル トリフノレオ口酢酸塩 1 0
1 mg (0. 1 6mmo 1) を濃塩酸 4 m lに溶解し、 4 0°Cで 5時間撹拌した。 溶媒を留去して得られた残留物をォクタドデシル基化学結合型シリ力ゲルを充塡 剤とする逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、 トリフルォロ酢酸を 0. 1 %含 有する （v/v) 水とァセトニトリルの混合溶媒で溶出し、 目的物のフラクショ ンを凍結乾燥することにより表題化合物を得た。
収量 4 1 m g (0. 0 8 mm o 1 ) 収率 4 7 %
MS (ESI, m/z) 426 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) δ 2.89 (3H, s)， 2.98 (1H, dd)， 3.00 (3H, s)， 3.27 (1H, dd), 4.86 (1H， ddd), 7.54 (2H， d), 7.67 (1H， dd)， 7.72 (1H， dd), 7.80 (1H, dd), 7.87 (1H, dd), 7.93 (2H， d)， 9.16 (2H, s)， 9.47 (2H, s)， 9.49 (1H， d)
実施例 2 0 0 ： (3 R) - 3 - (4—カルボキンべンゾィルァミノ） 一4— (3 一アミジノフヱノキシ） ブタン酸 トリフルォロ酢酸塩の合成 （実施例 1 1 9の 副生成物）
(3 R) — 3— (4—アミジノベンゾィルァミノ） 一 4一 （3—アミジノフエノ キシ） ブタン酸ェチル 二トリフルォロ酢酸塩 4 6 6 mg (0. 7 3 mmo 1 ) を 濃塩酸 1 0m lに溶解し 4 0 °Cで 6時間撹拌した。 塩化水素を留去し得られた残 留物をォクタドデシル基化学結合型シリカゲルを充塡剤とする逆相高速液体ク口 マトグラフィ一に付し、 トリフルォロ酢酸を 0. 1 %含有する （v/v) 水とァセ トニトリルの混合溶媒で溶出し、 目的物のフラクションを凍結乾燥することによ り表題化合物を得た。
収量 1 7 m g (0. 0 3 4 mm o 1 ) 収率 5 % MS (ESI, m/z) 386 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) δ 2.75 (2H, d)， 4.12 (1H， dd), 4.24 (1H, dd), 4.62-4.77
(1H, m)， 7.32-7.42 (3H, m)， 7.54 (1H, dd), 7.93 (2H， d), 8.02 (2H, d)， 9.17 (2H, s)， 9.28 (2H, s)
実施例 2 0 1 3 - [ 4一アミジノ一 2— [2 - [ 4一 [ 2— （ピリジン一 4— ィル） ェチル] ベンゾィルァミノ] エトキシ] フヱニル] 一 2—ォキソープロピ オン酸 二トリフルォ口酢酸塩の合成 工程 1 4一 [2— （ピリジン _ 4一ィル） ェチル] 安息香酸 塩酸塩 の合成
4一 （ジエトキシホスホリルメチル） 安息香酸メチル （実施例 42, 工程 1の化合 物） 4. 8 0 g ( 16. 8mmo 1 ) をテトラヒ ドロフラン 1 0 0 m 1に溶解させ、 氷冷下、 水素化ナトリウム 6 2 0mg ( 15. 5mmo 1 ) を加え、 3 0分撹拌後 室温に戻して 3 0分撹拌した。 ピリジン一 4—アルデヒド 1. 3 8 g (12. 9mm o 1 ) を加え 2 0時間撹拌した。 酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し 得られた粗製物をメタノール 3 0 m lに溶解させ 1 0 %パラジウム—炭素 3 0 0 mgを加え水素存在下 2 0時間撹拌した。 セライト濾過後、 溶媒を留去して得ら れた残留物を濃塩酸 3 0m lに溶解させ 4 0°Cで一晩撹拌した。 溶媒を留去する ことにより表題化合物の粗製物を得た。
収量 2. 7 g (0. 0 0 8 mm o 1 ) 収率 9 2 % 工程 2 2 _ァセトアミ ドー 3— [4—シァノ一 2— [2— [4一 [2 - (ピリ ジン一 4—ィル） ェチル] ベンゾィルァミノ] エトキシ] フエニル] ァクリノレ酸 メチル トリフルォロ酢酸塩の合成
2—ァセトアミ ド一 3— [4—シァノー 2— (2—アミノエトキシ） フエニル] ァクリル酸メチル 塩酸塩 1. 5 g (4. 4 1 mmo 1 ) をジメチルホルムァミ ド 5 Om lに溶解し、 卜リエチルァミ ン 1. 8 4 m l (13. 2 mmo 1) 、 1ーヒ ドロキシベンゾトリアゾール 6 5 5 mg (4. 8 5 mmo 1) 、 1一 （3—ジ メチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルボジイミ ド塩酸塩 9 3 0 mg (4. 8 5 mmo 1 ) 4一 [2— (ピリジン一 4一ィル） ェチル] 安息香酸 塩酸塩 1. 1 0 g (4. 8 5 mm 0 1 ) を加え室温で一晩撹拌した。 ジクロロメタンを抽出 溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。 得られた粗製物をォクタドデシル基 化学結合型シリ力ゲルを充塡剤とする逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、 トリフルォロ酢酸を 0. 1 %含有する （vZv)水とァセトニトリルの混合溶媒で 溶出し、 目的物のフラクションを凍結乾燥することにより、 表題化合物を得た。 収量 8 0 0 mg (1. 5 6 mmo 1 ) 収率 3 5%
H-N R (D S0-d6) δ 1.96 (3Η, s)， 2.82-2.98 (4H, m), 3.76 (3H, s), 3.78 (2H, dt)， 4.30 (2H， t)， 7.02 (2H, dd)， 7.10 (2H， d)， 7.17 (2H， d)， 7.32 (1H， d)， 7.42 (2H， br)， 7.63 (2H, d), 8.42 (2H, d) 工程 3 3— [4—アミジノ一 2— [2— [4— [2— （ピリジン一4—ィル） ェチル] ベンゾィルァミノ] エトキシ] フエニル] — 2—ォキソープロピオン酸 二トリフルォロ酢酸塩の合成
2 _ァセトアミ ドー 3— [4—シァノー 2— [2 - [4 - [2— (ピリジン一 4 一ィル） ェチル] ベンゾィルァミノ] エトキシ] フヱニル] アクリル酸メチル トリフルォロ酢酸塩 8 0 0 mg (1. 5 6 mmo 1 ) をエタノール l m l、 4規定 塩化水素を含むジォキサン溶液 5m 1に溶解し三晚撹拌した。 溶媒を留去後、 ェ タノ一ル 5mlに溶解させ、 炭酸アンモニゥム 4 4 3 mgを加え一晚撹拌した。 溶媒を留去後、 濃塩酸 2 0m lに溶解させ、 4 0°Cで 3時間撹拌した。 溶媒を留 去して得られた残留物をォクタドデシル基化学結合型シリ力ゲルを充塡剤とする 逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、 トリフルォロ酢酸を 0. 1 %含有する (v/v) 水とァセトニトリルの混合溶媒で溶出し、 目的物のフラクションを凍 結乾燥することにより、 表題化合物を得た。
収量 7 0 mg (0. 1 0 mmo 1 ) 収率 1 3 %
MS (ESI, m/z) 475 (MH+)
H NMR (DMS0-d6) δ 2.90-3.29 (4H， m), 3.69 (2H, dt)， 4.25 (2H, s， keto form), 4.27 (2H， t)， 6.82 (1H, s， enol form), 7.33 (2H， d), 7.37-7.49 (2 H， m)， 7.66 (2H, d)， 7.78 (2H, d)， 8.33 (1H, d)， 8.67 (2H, d)， 8.71 (1H, t ), 9.08 (2H， br), 9.27 (2H, br) 実施例 2 0 2 ： 2— (2 R) ― (4—アミジノベンゾィルァミノ） 一 5— (3 - アミジノフヱノキシ） ペンタン酸ェチル ニトリフルォロ酢酸塩
工程 1 2 _ (2 R) ミ t—ブトキシカルボニルアミノー 5—ヒドロキシ一ペン 夕ン酸ベンジルの合成
N— t一ブトキシカルボ二ルー D —グル夕ミン酸一な一ベンジルエステル 5 g ( 1 5 mmo 1 ) 、 トリエチルァミン 2. 1 g ( 1 5 mmo 1 ) をテトラヒドロフ ラン 7 5 m lに溶解し、 氷冷下クロロギ酸ェチル 1. 4 3 m l (1 5mmo l ) を 加え 2 0分間撹拌した。 生じた析出物を吸引濾過により除去し、 濾液に氷 5 g 水酸化ホウ素ナトリウム 0. 5 7 g ( 1 5 mmo 1 ) を氷冷下加え、 1. 5時間撹拌 した。 ここに 1規定塩酸を 3 0 m l加え室温で更に 1時間撹拌した。 酢酸ェチル を抽出溶媒とし常法に従って処理し溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲル クロマトグラフィ一で精製し表題化合物を得た。
収量 1. 6 7 g (5. 2mmo 1 ) 収率 3 5 %
H-N R (CDC13) 6 1.40 (9H, s)， 1.60-2.10 (4H, m), 3.60 (2H, t)， 4.40
(1H, m), 5.20 (3H, m), 7.40 (5H， m). 工程 2 2— (2 R) ミ t一ブトキシカルボニルアミノー 5— （3—シァノフエ ノキシ） ペンタン酸べンジルエステルの合成
2 - (2 R) 一 t—ブトキシカルボニルアミノー 5—ヒドロキシーペンタン酸 ベンジル 6.77 g (2 lmmo l) をテトラヒドロフラン 1 05m lに溶解し、 3 _シァノフエノール 2.74 g (23mmo l) 、 トリフエニルホスフィン 6.6 g (25 mmo 1) 、 ァゾジカルボン酸ジェチル （40%トルエン溶液） 1 0 g (23mmo 1) を加え室温で一時間撹拌した。 溶媒を留去して得られた残留物 を酢酸ェチルを抽出溶媒として常法に従って処理し、 溶媒を留去して得られた残 留物をシリカゲルクロマトグラフィ一で精製し表題化合物を得た。
収量 4· 7 9 g ( 11.3 mmo 1 ) 収率 54%
H-NMR (CDC13) δ 1.42 (9H， s), 1.70-2.10 (4H, m)， 3.95 (2H， t)， 4.40 (1H, m), 5.10 (1H, br),5.20 (2H, m), 7.06-7.10 (2H， m), 7.23 (1H， d)， 7.35 (5H ， m) 工程 3 2— (2 R) ― (4—アミジノベンゾィルァミノ） 一 5— (3—アミジ ノフエノキシ） ペンタン酸ェチルエステル 二トリフルォロ酢酸塩の合成
2— (2 R) — t—ブトキンカルボニルアミノー 5— (3—シァノフエノキシ） ペンタン酸べンジルエステル 4.7 9 g (11.3mmo 1 ) を 4 N 塩化水素を含 むジォキサン溶液 48mlに溶解し、 室温中 2時間撹拌した。 溶媒を留去し得ら れた脱 tブトキシカルボ二ル体をジクロロメタン 57ml中撹拌し、 4—シァノ 安息香酸 1.6 g ( 11.3 mmo 1 ) 、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ一ル （含水）
1. 68 g (12.4 mmo 1) , トリェチルァミン 3.5 m 1 (24. 8 mmo 1 ) ¾ 加えた。 氷冷下 1— ( 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルボジィミ ド塩酸塩 2.4 g (12.4 mmo 1 ) を加え一晩撹拌した。 酢酸ェチルを抽出溶媒 とし常法に従って処理して縮合体の粗生成物を得た。 この粗生成物にジォキサン
5 m 塩化水素を 3 0 %含有する （WZV) エタノール 4 mし 4 N 塩化水 素を含むジォキサン溶液 4 Om 1を加え一晩撹拌した。 溶媒を留去したのち、 ァ ンモニァを 1 0%含有する （w/v) エタノール溶液 5 0m 1中、 室温でー晚撹 拌した。 溶媒を留去して得られた残留物 2 5%をォクタドデシル基化学結合型シ リカゲルを充塡剤とする逆相高速液体クロマトグラフィ一に付し、 トリフルォロ 酢酸を 0. 1 %含有する （v/v) 水とァセトニトリルの混合溶媒で溶出し、 目的 物のフラクションを凍結乾燥することにより表題化合物を得た。
収量 1 8 7 m g (0. 2 9 mm o 1 ) 収率 18. 2 %
MS (ESI,m/z) 426 ( H+), 424 (MH-).
H-NMR (D S0-d6) δ 1.20 (3H， t), 1.80-2.10 (4H, m)， 4.10-4.20 (4H, m), 4.50 (1H， m), 7.30 (1H, d)， 7.40 (2H, m)， 7.55 (1H, t) 7.95 (2H， d), 8.05 (2H, d)， 9.10 (1H, d), 9.20 (2H, br), 9.30 (2H, br), 9.38 (2H， br)， 9.45 (2H, br). 実施例 2 0 3 : 2— (2 R) — （4—アミジノベンゾィルァミノ） 一 5— (3 一アミジノフヱノキシ） ペンタン酸ェチル 二トリフルォロ酢酸塩 工程 1 2— (2 R) 一 （4一アミジノベンゾィルァミノ） 一5— (3—アミジ ノフエノキシ） ペンタン酸ェチル 二トリフルォロ酢酸塩の合成
2 - (2 S) ― (4一アミジノ一ベンゾィルァミノ） 一 5— （3—アミジノフエ ノキシ） 一ペンタン酸ェチルエステル 二トリフルォロ酢酸塩 1. 9 g (4. 4 6 m mo 1) を濃塩酸中、 4 0°Cで 4時間撹拌した。 溶媒を留去して得られた残留物 をォクタドデシル基化学結合型シリカゲルを充塡剤とする逆相高速液体クロマト グラフィ一に付し、 トリフルォロ酢酸を 0. 1 %含有する （vZv) 水とァセトニ トリルの混合溶媒で溶出し、 目的物のフラクションを凍結乾燥することにより表 題化合物を得た。
収量 3 4 7 mg (0. 5 5 mmo 1 ) 収率 2 0%
MS (ESI, m/z) 398(MH+), 396(MH-).
H-NMR (DMS0-d6) 6 1.80-2.10 (4H, m)， 4.13 (2H, t)， 4.50 (1H， m), 7.30 (1H， d)， 7.40 (1H， d), 7.40 (1H， s)， 7.52 (1H, t)， 7.95 (2H, d)， 8.10 (2H， d)， 9.00 (1H， d)， 9.20 (2H， br), 9.38 (2H， br), 9.40 (2H, br), 9.52 (2H, br). 実施例 2 0 4 : 4— (3—アミジノフエノキシ） 一 3— [ [1— (ピリジン一 4—ィル） ーピペリジン一 4一カルボニル] ァミノ] ブチル酸 二トリフルォロ 酢酸塩の合成 工程 1 1一 （ピリジン一 4—ィル） ーピペリジン一 4—カルボン酸クロライ ド の合成
1 一 （ピリジン一 4—ィル） 一ピペリジン一 4一力ルボン酸 塩酸塩 7 g (3 4 mmo 1) をジクロロメタン 3 4 0 m l中撹拌し、 ジメチルホルムアミ ド 1 m K 二塩化ォキサリル 10. 4 m 1 ( 1 0 9 mm o 1 ) 加え、 室温で 1時間撹 拌した。 溶媒を留去したのち、 真空ポンプで 1時間乾燥させ、 表題化合物を得た。 収量 7. 9 g (3 5 mmo 1 ) 工程 2 4— （3—シァノフエノキシ） 一 3— [ [1— (ピリジン一 4—ィル）
—ピペリジン一 4—カルボニル] ァミノ] ブチル酸べンジルエステルの合成
1一 （ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4—カルボン酸クロライ ド 3. 7 g
( 16. 5 mmo 1 ) 、 (3 R) — 3—アミノー 4— (3—シァノフエノキシ） ブ チル酸べンジルエステル 塩酸塩 4 g (1 2 mmo 1 ) をジクロロメタン 6 0 m 1中撹拌し、 トリェチルァミ ン 5. 9 5 m 1 (42. 7 mmo 1 ) 、 ジメチルホルム アミ ド 1 mし 4ージメチルァミノピリジン 5 0 m gを加え一晩撹拌した。 反応 液をジクロ口メタンで抽出し、 1規定水酸化ナトリウム、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 残留物をォクタドデシル基化 学結合型シリカゲルを充塡剤とする逆相クロマトグラフィーに付し、 トリフルォ 口酢酸を 0. 1 %含有する （v/v) 水とァセトニトリルの混合溶媒で溶出した。 目的物のフラクションの溶媒を留去し、 1 N 水酸化ナトリウムを加え、 ジクロ ロメタンを抽出溶媒として常法に従って処理し、 表題化合物を得た。
収量 1. 5 8 g (3. 1 7 mmo 1 ) 収率 1 9% 工程 3 4— (3—アミジノフヱノキシ） 一 3— [ [1一 （ピリジン一 4—ィル） —ピペリジン一 4一力ルポニル] ァミノ] ブチル酸 二トリフルォロ酢酸塩の合 成
4 - (3—シァノフエノキシ） 一 3— [ [1— (ピリジン一 4一ィル） ーピぺ リジン一 4一カルボニル] ァミノ] ブチル酸べンジルエステル 1. 5 8 g (3. 1 7 mmo 1 ) とエタノール 1. 6m 1を 4 N 塩化水素を含むジォキサン溶液 1 6 m 1中、 一晚撹拌した。 溶媒を留去し、 エタノール溶液 1 0m lと炭酸アンモニゥ ム 0. 5 gを加え一晩撹拌し、 溶媒を留去した。 得られた残留物を濃塩酸 3 ml中、 4 0°Cで 4時間撹拌した。 溶媒を留去し、 得られた残留物をォクタドデシル基化 学結合型シリ力ゲルを充填剤とする逆相高速液体クロマトグラフィ一に付し、 ト リフルォロ酢酸を 0. 1 %含有する （vZv)水とァセトニトリルの混合溶媒で溶 出し、 目的物のフラクションを凍結乾燥することにより表題化合物を得た。
収量 5 94mg (0. 9 1 mmo 1 ) 収率 2 9%
MS (ESI, m/z) 426 (MHO H-NMR (DMS0-d6) 51.50-1.61 (2H, m), 1.70-1.90 (2H, m)， 2.50-2.85 (3H, m), 3.15-3.30 (2H, m), 4.00-4.20 (2H， m)， 4.15-4.30 (2H， m)， 4.40 (1H, m)， 7.20 (2H， d)， 7.30 (1H, d)， 7.41 (1H， s)， 7.42 (1H， d)， 7.53 (1H, t) ， 8.17 (1H， d), 8.22 (2H, d)， 9.29 (2H， br), 9.38 (2H, br). 実施例 2 0 5 ： 3 - [4一アミジノ一 2— [2— [4— (ピロリジン一 1一力 ルポニル） ベンゾィルァミノ] エトキシ] フヱニル] 一 2—ォキソ一プロピオン 酸 トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 1 2—ァセトアミ ド一 3— [4—シァノ一 2— [2— [4— （ピロリジン — 1—カルボニル） ベンゾィルァミノ] エトキン] フエニル] ァクリノレ酸メチル の合成
2—ァセトアミ ド一 3— [4—シァノ一 2— (2—アミノエトキシ） フエニル] アクリル酸メチル 塩酸塩 2. 5 g (7. 4mmo 1 ) をジメチルホルムアルデヒ ド に溶解し、 4一 （ピロリジン一 1—カルボニル） 安息香酸 1. 5 6 g (8. 1 mmo 1) 、 1ーヒ ドロキシベンゾトリアゾール L 1 (8. 1 mmo 1) 、 トリェチル ァミ ン 1. 5 3 m 1、 1一 （3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジ ィミ ド塩酸塩 1. 5 5 g (8. lmmo 1) を加え室温で一晩撹拌した。 溶媒を留去 して得られた残留物を、 酢酸ェチルを抽出溶媒として常法に従って処理し、 溶媒 を留去して得られた残留物をへキサンで洗浄、 乾燥し表題化合物を得た。
収量 1. 8 0 g (3. 6 8mmo 1 ) 収率 5 0%
H-NMR (DMS0-d6) 51.78-1.90 (4H, m), 1.95 (3H， s)， 3.30-3.50 (4H， m), 3.60-3.65 (3H, s)， 3.70 (2H， dt)， 4.30 (2H， t)， 7.20 (1H, s)， 7.41 (1H, d)， 7.55-7.70 (4H， m), 7.85 (2H， d)， 8.75 (1H， t)， 9.65 (1H， s). 工程 2 3 - [4一アミジノ一 2— [2 - [4一 （ピロリジン一 1—カルボニル ベンゾィルァミノ] エトキン] フヱニル] 一 2—ォキソープロピオン酸 トリフ ルォロ酢酸塩の合成
2—ァセトアミ ド一 3— [4—シァノー 2— [2— [4一 （ピロリジン一 1一力 ルポニル） ベンゾィルァミノ] エトキシ] フヱニル] アクリル酸メチル 1. 8 0 g (3. 6 8 mmo 1 ) とエタノール 1 m 1を 4 N塩化水素を含むジォキサン 2 0 m 1中、 ニ晚撹拌した。 溶媒を留去した後、 エタノール 2 Omlと炭酸アンモニゥ ム 1. 0 gを加え一晩撹拌した。 溶媒を留去した後、 6規定塩酸 2 0 m lを加え、 8 0°Cで 1. 5時間加熱環流した。 溶媒を留去して得られた残留物をォクタドデシ ル基化学結合型シリ力ゲルを充塡剤とする逆相高速液体ク口マトグラフィ一に付 し、 トリフルォロ酢酸を 0. 1 %含有する （v/v) 水とァセトニトリルの混合溶 媒で溶出し、 目的物のフラクションを凍結乾燥することにより表題化合物を得た。 収量 3 4 5 m g (0. 5 9 mm 0 1 ) 収率 1 6 %
MS (ESI, m/z) 467 (MH+)
H-NMR (D S0-d6) 51.75-1.95 (4H， m)， 3.30-3.50 (4H， m), 3.72 (2H， dt)， 4 30 (2H, t)， 4.25 (2H, s， ケト体） ， 6.81 (1H, s， エノ一ル体)， 7.35-7.50 ( 2H, m)， 7.60 (2H， d), 7.89 (2H， d)， 8.33 (1H， d)， 8.85 (1H， br), 9.01 (2 H, br), 9.27 (2H, br), 9.80 (1H， br, エノール体）
実施例 2 0 6 ： 3— [4一アミジノ一 2— [2— [ [1— (ピリジン一 4—ィ ル） ピぺリジン一 4一カルボニル] ァミノ] エトキシ] フヱニル] — 2—ォキソ 一プロピオン酸 二トリフルォロ酢酸塩の合成 工程 1 2—ァセトアミ ド一 3— [ 4—シァノー 2— [2 - [ [ 1— (ピリジン 一 4一ィル） ピぺリジン一 4一カルボニル] ァミノ] エトキシ] フエニル] ァク リル酸メチル トリフルォロ酢酸塩の合成 2—ァセトアミ ド一 3— [4—シァノー 2— （2—アミノエ卜キン） フエニル] ァクリノレ酸メチル 塩酸塩 1. 0 g (2. 9 4 mm 0 1 ) 、 1 一 （ピリジン一 4—ィ ノレ） ピペリジン一 4一力ルボン酸 塩酸塩 0. 7 9 g (3. 2 4 mmo 1 ) 、 トリヱ チルァミ ン 1. 6 4 m lをジメチルホルムアミ ド中撹拌し、 そこへ氷冷下プロモト リピロリジノホスホニゥム へキサフルォロホスフアート 1. 5 1 g (3. 2 4 mm o 1 ) 加えた後、 室温で一晩撹拌した。 溶媒を減圧留去し、 得られた残留物をォ クタドデシル基化学結合型シリ力ゲルを充塡剤とする逆相高速液体クロマトグラ フィ一に付し、 トリフルォロ酢酸を 0. 1 %含有する （vZv) 水とァセトニトリ ルの混合溶媒で溶出し、 目的物のフラクションを凍結乾燥することにより表題化 合物を得た。
収量 3 6 Omg (0. 7 3 mmo 1 ) 収率 2 5 %
H-NMR (DMS0-d6) 61.50-1.70 (2H, m), 1.75-1.90 (2H, m), 1.95 (3H， s)， 2.50 (1H, m)， 3.15-3.30 (2H， m), 3.42 (2H, dt)， 3.65 (3H， s)， 4.10-4.22 (4H， m), 7.15-7.21 (3H， m), 7.44 (1H, d)， 7.58 (1H, s)， 7.68 (1H, d)， 8.09 (1H, t)， 8.21 (2H， d)， 9.65 (1H, s) 工程 2 3— [4—アミジノー 2— [2— [ [1一 （ピリジン一 4一ィル） ピぺ リジン一 4一カルボニル] ァミノ] エトキシ] フヱニル] — 2—ォキソ一プロピ オン酸 二トリフルォロ酢酸塩の合成
2—ァセ卜アミ ド一 3— [4—シァノ一 2— [2 - [ [1— (ピリジン一 4— ィル） ピぺリジン一 4 _カルボニル] ァミノ] エトキシ] フヱニル] ァクリノレ酸 メチル トリフルォロ酢酸塩 3 6 0 mg (0. 7 3 mmo 1 ) とエタノール 0. 5 m lを4 N 塩化水素を含むジォキサン溶液 1 0 m l中、 ニ晚撹拌した。 溶媒を 留去し、 エタノール 5 m lと炭酸アンモニゥム 0. 2 1 gを加え室温で一晩撹拌し た。 溶媒を留去して得られた残留物に 6規定塩酸 1 0 m lを加え、 8 0°Cで 1. 5 時間加熱環流した。 溶媒を留去して得られた残留物をォクタドデシル基化学結合 型シリカゲルを充塡剤とする逆相高速液体クロマ卜グラフィ一に付し、 トリフル ォロ酢酸を 0. 1 %含有する （vZv) 水とァセトニトリルの混合溶媒で溶出し、 目的物のフラクションを凍結乾燥することにより表題化合物を得た。
収量 2 0 5 m g (0. 3 0 mm 0 1 ) 収率 4 1 %
MS (ESI, m/z) 454 ( HI)
H-NMR (DMS0-d6) (51.50-1.70 (2H， m), 1.80-1.95 (2H, m), 2.60 (1H, m), 3.18-3.30 (2H， m), 3.43-3.60 (2H, m), 4.10-4.30 (4H, m)， 6.80 (1H, s， ェ ノール体)， 7.18 (2H, d)， 7.35-7.48 (2H, m)， 8.22 (2H, d), 8.34 (1H, d) 9.15 (2H, br), 9.30 (2H, br)， 9.80 (1H， br， エノ一ル体). 実施例 2 0 7 ： N— [2— （3—アミジノフヱノキシ） ェチル] —4— (4—メ トキシベンゾィル） ベンズアミ ド トリフルォロ酢酸塩の合成 工程 1 4— ( 4ーメ トキシベンゾィル） 安息香酸メチルの合成
塩化アルミニウム 2. 1 g (1 6mmo 1) 、 テレフタル酸モノメチルエステル クロライド 2、 4 g (1 2mmo 1 ) をジクロロメタン 1 5 m 1中、 氷冷下撹拌 し、 そこヘア二ソ一ル 1. 0 g (9. 3mmo 1 ) を加えた。 二時間後、 室温に昇温 し一晚撹拌した。 ジクロロメタンを抽出溶媒として常法に従って処理し、 溶媒を 留去した。 得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィ一で精製し表題化合物 を得た。
収量 6 1 Omg (2. 3mmo 1) 収率 2 5%
H-NMR (CDC13) δ 3.90 (3H， s)， 3.98 (3Η， s)， 6.89 (2Η， d)， 7.79 (2Η, d), 7.81 (2H, d)， 8.14 (2H， d) 工程 2 4— （ 4ーメ トキシベンゾィル） 安息香酸の合成
4— (4ーメ トキシベンゾィル） 安息香酸メチル 6 1 0 mg (2. 3 mmo 1) をエタノール 4 0 m 1中撹拌し、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 6 m 1加え、 三 日間撹拌した。 反応液を留去した後、 1 N 塩酸を加え、 酢酸ェチルを抽出溶媒 として常法に従って処理し表題化合物を得た。
収量 3 1 3 mg (1. 2 2 mmo 1 ) 収率 5 3%
H-NMR (瞧- d6) δ 3.88 (3H， s)， 7.11 (2H, d)， 7.78 (2H, d)， 7.78 (2H， d) ， 8.09 (2H， d).
工程 3 N— [2— (3—アミジノフエノキシ） ェチル] 一 4— (4—メ トキ シべンゾィル） ベンズアミ ド トリフルォロ酢酸塩の合成
4— (4ーメ トキシベンゾィル） 安息香酸 1 5 Omg (0. 5 9 mmo 1 ) . 3 ― (2—アミノエトキシ） ベンゾニトリノレ 塩酸塩 1 2 8 mg (0. 6 4 mmo 1 ) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール 8 7 mg (0. 6 4 mmo 1 ) , トリェチルァ ミ ン 0. lml、 1— (3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミ ド塩酸塩 1 2 3mg (0. 6 4 mmo 1) をジクロロメタン中で一晚撹拌した。 ジ クロ口メタンを抽出溶媒として常法に従って処理した。 得られた縮合体の粗生成 物を 4N 塩化水素を含むジォキサン 1 0m l中、 エタノール 1 m 1を加えニ晚 撹拌した。 溶媒を留去し、 炭酸アンモニゥム 0. 2 g、 エタノール 1 0mlを加え、 一晩撹拌した。 溶媒を留去して得られた残留物をォクタドデシル基化学結合型シ リカゲルを充填剤とする逆相高速液体クロマトグラフィ一に付し、 トリフルォロ 酢酸を 0. 1 %含有する （v/v) 水とァセトニトリルの混合溶媒で溶出し、 目的 物のフラクションを凍結乾燥することにより表題化合物を得た。
収量 1 0 3 mg (0. 1 9 mmo 1 ) 収率 3 2%
MS (ESI, m/z) 418 (MHO
H-NMR (DMS0-d6) δ 3.70 (2H, dt)， 3.85 (3H， s)， 4.25 (2H, t)， 7.10 (2H， d)， 7.30-7.43 (3H, m)， 7.54 (1H, t), 7.76 (2H， d)， 7.76 (2H， d)， 8.01
(2H， d), 8.95 (1H， t), 9.10 (2H， br)， 9.30 (2H， br). 実施例 2 0 8 ： (2 S) - 2 - (4一ジメチルカルバモイルペンゾィルァミノ） — 4一 （3—アミジノフヱノキシ） ブチル酸ェチル トリフルォロ酢酸塩の合成
(2 S) — 2— t—ブトキシカルボニルアミノー 4一 （3—シァノフエノキシ） ブチル酸べンジル （実施例 91の工程 1の化合物） 、 4ージメチルカルバモイル安 息香酸を原料として実施例 91の工程 2と同様にして得た （2 S) - 2 - (4—ジ メチルカルバモイルペンゾィルァミノ） _ 4一 （3—シァノフヱノキシ） ブチル 酸ベンジルを実施例 1の工程 6と同様に処理して表題化合物を得た。
MS (ESI, m/z) 441 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) < 1.20 (3H， t)， 2.25 (2H, m)， 2.83 (3H, s)， 3.00 (3H， s)， 4.10-4.30 (4H, m), 4.70 (1H， m), 7.30 (1H, d)， 7.35 (1H, s)， 7.37 (1H, d)， 7.50 (2H, d), 7.51 (1H, t)， 7.92 (2H， d)， 8.92 (1H， d)， 9.05 (2H, br), 9.30 (2H， br). 実施例 2 0 9 : (2 S) — 2— （4一アミジノベンゾィルァミノ） 一 4一 （3— アミジノフヱノキシ） ブチル酸ェチル 二トリフルォロ酢酸塩の合成
(2 S) - 2 - (4—シァノベンゾィルァミノ） 一4— (3—シァノフエノキ シ） ブチル酸べンジル （実施例 91の工程 2の化合物） を実施例 1の工程 6と同様 に処理して表題化合物を得た。
MS (ESI, m/z) 412 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) 5 1.20 (3H， t)， 2.22-2.40 (2H， m), 4.10-4.30 (4H， m),
4.70 (1H, m), 7.31 (1H， d)， 7.37 (1H, s)， 7.39 (1H, d)， 7.53 (1H, t)， 7.92 (2H， d)， 8.07 (2H, d)， 9.12 (1H， d)， 9.20 (2H， br), 9.28 (211, br), 9.33 (2H， br), 9.43 (2H, br). 実施例 2 1 0 : (2 S) - 2 - (4—力ルバモイルペンゾィルァミノ） — 4— ( 3—アミジノフヱノキシ） ブチル酸 トリフルォ口酢酸塩の合成
実施例 91の工程 3の副生成物として表題化合物を得た。
MS (ESI, m/z) 385 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) δ 2.20-2.40 (2H, m), 4. 0 (2H, m), 4.65 (1H, m), 7.26- 7.40 (3H, m), 7.51 (1H, br), 7.52 (1H， t)， 7.95 (4H， s), 8.10 (1H， br), 8.87 (1H, d), 9.06 (2H， br), 9.29 (2H, br). 実施例 2 1 1 : 4— （3—アミジノフヱノキシ） 一 3— (3 R) ― [4— (ピロ リジン一 1—力ルボニル） ベンゾィルァミノ] ブチル酸 トリフルォロ酢酸塩の 合成 工程 1 4— ( 1—ピロリジルカルボニル） 安息香酸の合成
テレフタル酸モノメチルエステル クロリ ド 29. 0 g (0. 1 4 6 mo 1 ) 、 ピ 口リジン 14. 2 g ( 2 0 0 mm o 1 ) 、 トリェチルァミン 21. 0 g ( 2 0 8 mm o l) をジクロロメタン 3 5 0 ml中で反応させ、 常法により処理し 4一 (1 - ピロリジルカルボニル） 安息香酸 メチルエステルを得た。 このエステル体 29. 0 gを水酸化ナトリウム 12. 0 gと水 7 0ml、 メタノール 7 0m l、 テト ラヒドロフラン 7 0m lの混合溶媒中で加水分解し、 反応終了後溶媒を留去した c 1 N 塩酸を加えジクロロメタンを抽出溶媒として常法に従って処理し、 表題化 合物を得た。
収量 23. 7 g (1 0 8mmo 1 ) 1 H -NMR (DMS0-d6) 6 : 1.75-1.90 (4H, m), 3.30-3.50 (4H, m)， 7.62 (2H， d)， 7.99 (2H, d)， 13.14 (1H， br) 工程 2 4 - (3—シァノフエノキシ） 一 3— (3 R) 一 [4— (ピロリジン一 1—力ルポ'ニル） ベンゾィルァミノ] ブチル酸 ベンジルエステルの合成
(3 R) 一 3—アミノー 4一 （3—シァノフエノキシ） ブチル酸 ベンジルェ ステル塩酸塩 （実施例 5 2の工程 2の化合物） 1. 8 g (5. 2 mm 0 1 ) 、 1ーヒ ドロキシベンゾトリアゾ一ル （含水） 7 0 3 mg (5. 2 mmo 1 ) 、 1 _ (3— ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルボジイミ ド塩酸塩 9 9 7 mg (5. 2 mm o 1 ) 、 トリェチルァミン 5 2 6 mg (5. 2 mm o 1 ) 、 4 _ ( 1一ピロリ ジルカルボニル） 安息香酸 1. 1 4 g (5. 2 mmo 1 ) をジクロロメタン中ー晚撹 拌した。 反応液を 1 N 塩酸、 1 N 水酸化ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗 浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 得られた残留物をシリ 力ゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチル） で精製し、 表題化合物を得た。
収量 1. 8 2 g (3. 5 6 mmo 1 ) 収率 6 9 % - 1 H —腿 (CDC1 3) δ ： 1.85-2.05 (4Η, m), 2.80— 3.00 (2H, m), 3.35 (2H， t)， 3.65 (2H， t) , 4.10 —4.25 (2H， m) ，4.85 (lH，m)， 5.20 (2H， s)， 7.10 (1H, s)， 7.12 (lH，d), 7.24-7.40 (7H，m)， 7.54 (2H, d)， 7.76 (2H, d) 工程 3 4— （3—アミジノフエノキシ） ー3— (3 R) ― [4 - (ピロリジン 一 1—力ルポニル） ベンゾィルァミノ] ブチル酸 トリフルォロ酢酸塩の合成
4 - (3—シァノフエノキシ） 一 3— (3 R) 一 [4一 （ピロリジン一 1—力 ルボニル） ベンゾィルァミノ] ブチル酸 ベンジルエステル 1. 8 2 g (3. 5 6 m mo 1 ) とエタノール 3 m lを 4 N塩化水素を含有するジォキサン中、 2日間撹 拌した。 溶媒を留去して得られた残留物にエタノール 2 0 m l、 炭酸アンモニゥ ム （アンモニアとして純度 3 0 %) 1. 0 gを加えて一晩撹拌した。 溶媒を留去し て得られた残留物に濃塩酸 2 Om lを加え 4 0°Cで一晩撹拌した。 溶媒を留去し、 得られた残留物をォクタドデシル基化学結合型シリ力ゲルを充塡材とする逆相高 速液体クロマトグラフィーに付し、 トリフルォロ酢酸を 0. 1 %含有する （v/v) 水とァセトニトリルの混合溶媒で溶出し、 目的物のフラクションを凍結乾燥し、 表題化合物を得た。
収量 9 1 3 mg (1. 6 5 mmo 1 ) 収率 4 6%
MS (ESI, m/z) 439CMH+)
1 H —膽 (DMSO -d6) δ : 1.70— 1.90 (4H, m), 2.75 (2H, d), 3.35 (2H, t), 3.50 (2H, t), 4.05-4.30 (2H， m), 4.70 (1H, m) ,7.32-7.43 (3H, m), 7.54 (1H, t)， 7.60 (2H， d)， 7.88 (2H, d)， 8.64 (1H, d)， 9.10 (2H， br)， 9.28 (2H， br)
実施例 2 1 2 ： 4一 （3—アミジノフヱノキシ） 一 3— (3 R) 一 （4—ジメチ ルカルバモイルーベンゾィルァミノ） ブチル酸 ェチルエステル トリフロォ口 酢酸塩の合成
4 - (3—シァノフエノキシ） 一 （3 R) — 3— （4一ジメチルカルバモイル 一べンゾィルァミノ） ブチル酸 ベンジルエステル （実施例 5 6の工程 2の化合 物） 1. 8 7 g (3. 9 8 mmo 1 ) 、 エタノール 3 m 1を 4 N塩化水素を含有する ジォキサン中 2日間撹拌した。 溶媒を留去して得られた残留物にエタノール 2 0 m l、 炭酸アンモニゥム （アンモニアとして純度 3 0 %) 1. 1 gを加えてー晚撹 拌した。 溶媒を留去して得られた残留物を逆相高速液体クロマトグラフィ一にて、 実施例 2 1 1の工程 3の精製と同様にして表題化合物を得た。
収量 8 9 5 mg (1. 6 1 mmo 1 ) 収率 4 1 % MS (ESI, m/z) 441 (MHO
1 H —匪 (画 -d6) (5 : 1.15 (3H， t)， 2.80 (2H， d)， 2.90 (3H， s)， 3.00 (3H, s)， 4.10 (2H, q), 4.00-4.25 (2H, m), 4.70 (1H, m), 7.30 —7.40 (3H
， m), 7.50 (2H， d), 7.54 (1H， t)， 7.87 (2H， d)， 8.65 (1H， d)， 9.04 (2H, br)， 9.27 (2H，br) 実施例 2 1 3 : 3 - [4—アミジノ一 2— [2— [4一 (N, N—ジメチルアミ ジノ） ベンゾィルァミノ] エトキシ] フヱニル] _ 2—ォキソープロピオン酸 二トリフルォロ酢酸塩 工程 1 [2 - ( 5—シァノ一 2—ョ一ドフヱノキシ） ェチル] 力ルバミン酸 t一ブチルエステルの合成
3—ヒドロキシー 4—ョ一ドベンゾニトリル （実施例 7 9の工程 2の化合物） 、 t—ブチル （2—クロロェチル） 力ルバマート （なお、 t一ブチル （2—クロ口 ェチル） 力ルバマートは 2—クロ口ェチルアミン塩酸塩を用いて実施例 1工程 1 と同様にして得た。 ) を出発原料とし、 実施例 1の工程 2と同様にして表題化合 物を得た。
1H —腿 (CDC1 3) ( : 1.45 (9H， s)， 3.62 (2H, dt), 4.10 (2H， t)， 5.05 (1H， br)， 6.96-7.06 (2H， m), 7.90 (1H， d) 工程 2 2—ァセタミ ド一 3— [2— (2— t—ブトキシカルボニルァミノ一ェ トキシ） 一4—シァノフエニル] ァクリノレ酸 メチルエステルの合成
[2— (5—シァノ一 2—ョ一ドフヱノキシ） ェチル] 力ルバミン酸 t—ブ チルエステル 15. 3 g (39. 5mmo 1 )、 2一ァセタミ ドアクリル酸メチルェ ステル 9. 0 5 g ( 63· 2 mm o 1 ) 、 トリェチルァミン 1 1 m l (7 9 mmo 1 ) 酢酸パラジウム （II) 1. 3 g、 トリス （2—メチルフエニル） ホスフィ ン 7. 3 0 g (24. Ommo 1 ) をァセトニトリノレ 1 5 Om 1中ー晚撹拌した。 溶媒を留去 し、 シリカゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチルーへキサン） で精製して得た粗 生成物をへキサン、 へキサン一酢酸ェチルの混合溶媒で洗浄した後、 真空乾燥し 表題化合物を得た。
収量 10. 2 3 g (25.4mmo 1 ) 収率 6 4%
1 H —腿 (DMSO -d6) (5 ： 1.38 (9H, s)， 1.95 (3H， s)， 3.35 (2H， dt)， 3.70 (3H， s)， 4.10 (2H， t)， 7.03 (1H， t)， 7.20 (1H, s)， 7.43 (1H, d)， 7.55 (1H， s)， 7.68 (1H， d)， 9.65 (1H, s) 工程 3 2—ァセタミ ドー 3 _ [2— (2—アミノエトキシ） 一4—シァノフエ ニル] アクリル酸 メチルエステル 塩酸塩の合成
2—ァセタミ ド一 3— [2— （2— t—ブトキシカルボニルァミノ一エトキシ ) 一 4ーシァノフヱニル] ァクリル酸 メチルエステル 7. 75 g (19. 2mmo 1) へジォキサン 3 0mlを加えて撹拌し、 そこへ 4N 塩化水素を含有するジ ォキサン 8 0mlを加え、 室温で 1時間撹拌した。 溶媒を留去し、 残留物を酢酸 ェチルに懸濁させて濾取することにより表題ィヒ合物を得た。
収量 4. 3 8 g ( 12. 9 mm o 1 ) 収率 6 7 %
1H -NMR (DMSO — d6) (5 ： 1.95 (3H， s)， 3.25 (2H, dt), 3.70 (3H， s), 4.30 (2H, t)， 7.28 (lH，s)， 7.48 (1H， d)， 7.62 (1H， s)， 7.70 (1H, d)， 8.20 (3H, br), 9.75 (1H, s) 工程 4 4一 （N， N—ジメチルアミジノ） 安息香酸 塩酸塩の合成
4— (N， N—ジメチルアミジノ） 安息香酸 ェチルエステル （実施例 7のェ 程 1の化合物） を 6 塩酸で 6時間加熱環流した後、 溶媒を留去し表題化合物 を得た。 1 H —隱 (DMSO -d6) δ ： 2.95 (3H， s)， 3.25 (3H， s)， 7.75 (2H， d)， 8.15 (2H， d)， 9.25 (1H， br), 9.50 (1H, br) 工程 5 2—ァセタミ ド一 3— [4—シァノー 2— [2 - [4— (N, N—ジメ チルアミジノ） ベンゾィルァミノ] エトキン] フエニル] アクリル酸 メチルェ ステル トリフルォロ酢酸塩の合成
2—ァセタミ ドー 3— [2 - (2—アミノエトキシ） 一 4一シァノフエニル] ァクリノレ酸 メチルエステル 塩酸塩 3. 5 4 g (10. 4mmo 1) 、 4— (N, N—ジメチルァミジノ） 安息香酸 塩酸塩 2. 6 2 g ( 11. 5 mmo 1 ) 、 ジイソ プロピルェチルァミン 3. 5 m 1 ( 19. 6 mmo 1 ) 、 ブロモートリピロリジノホ スホニゥム へキサフルォロホスファート 6. 1 9 g (13. 3 mmo 1 ) をジメチ ルホルムアミ ド中室温で一晩撹拌した。 ジメチルホルムアミ ドを減圧留去し、 酢 酸ェチルで抽出後、 1 N 水酸化ナトリウム、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた残留物を逆相高速液体クロマト グラフィ一にて、 実施例 2 1 1の工程 3の精製と同様にして表題化合物を得た。 - 収量 1. 0 g (1. 7 3mmo 1) 収率 1 7%
1H -NMR (DMSO — d6) δ 1.95 (3Η， s)， 2.98 (3Η, s), 3.22 (3H, s)， 3.65 (3H，s)， 3.70 (2H, dt), 4.30 (2H， t)， 7.21 (1H, s)， 7.44 (1H, d), 7.62 一 7.74 (4H, m), 8.03 (2H, d)， 8.88 (1H, t), 8.96 (1H, s)， 9.35 (1H, s)， 9.67 (1H， s) 工程 6 3— [4—アミジノ一 2— [2 - [4 - (N, N—ジメチルアミジノ） ベンゾィルァミノ] エトキシ] フヱニル] 一 2—ォキソープロピオン酸 二トリ フルォロ酢酸塩の合成
2—ァセタミ ドー 3— [4—シァノ一2— [2— [4 - (N, N—ジメチルァ ミジノ） ベンゾィルァミノ] エトキン] フヱニル] アクリル酸 メチルエステル トリフルォロ酢酸塩 1. 0 g (1. 7 3mmo 1) 、 エタノール 1. Om 1を 4Ν 塩化水素を含むジォキサン 2 0 m 1中で室温、 2日間撹拌した。 溶媒を留去して 得られた残留物にエタノール 2 0 m 1、 炭酸アンモニゥム 5 1 Omgを加え、 室 温で 9時間撹拌した。 溶媒を留去し、 得られた残留物に 6 N塩酸 3 0mlを加え 8 0°Cで 1. 5時間撹拌した。 溶媒を留去して得られた残留物を逆相高速液体クロ マトグラフィ一にて、 実施例 2 1 1の工程 3の精製と同様にして表題化合物を得 収量 3 9 7 mg (0. 5 9 mmo 1 ) 収率 3 4%
MS (ESI, m/z) 440 ( H+)
1H —醒 (DMSO -d6) δ ： 2.95 (3H, s)， 3.25 (3H, s)， 3.75 (2H, dt)， 4.35 (2H， t)， 4.20 (2H, s， keto form), 6.80 (1H, s， enol form), 7.38-7.48 (
2H， m)， 7.69 (2H， d)， 8.04 (2H， d)， 8.33 (1H, d), 8.95-9.40 (7H， m), 9.
80 (1H， br, enol form) 実施例 2 1 4 : N— [2— （3—アミジノフヱノキシ） ェチル] 一 4— [ (4， 5—ジヒドロー 1 H—ィミダゾール一 2—ィル） ァミノ] ベンズァミ ド 二トリ フルォロ酢酸塩の合成
工程 1 イミダゾリン一 2—スルホン酸の合成
2—ィミダゾリンチオン 3. 3 2 g (32. 5 mmo 1 ) 、 ナトリウムモリブダ一 ト 2水和物 2 5 Omg (1. 0 3 mmo 1 ) 、 塩ィ匕ナトリウム 7 5 Omgを水
1 5m l中、 氷冷下撹拌し、 そこへ内温が 4°Cよりあがらないように 3 0%過酸 化水素水 2 5 m 1をゆっくり滴下した。 滴下終了後 2時間氷冷下撹拌した後、 反 応液を濾過して沈殿物を濾取し、 冷水で洗浄後真空乾燥し、 表題化合物を得た。 収量 1. 4 7 g (9. 8 1 mmo 1 ) 収率 3 0% 1 H -NMR (DMSO -d6) <5 : 3.85 (4H, s)， 10.35 (1H， br) 工程 2 4 - [ (4, 5—ジヒドロー 1 H—イミダゾールー 2—ィル） ァミノ] 安息香酸 ェチルエステル トリフルォロ酢酸塩
4一アミノ安息香酸 ェチル 9 9 1 mg (6. Ommo 1 ) 、 イミダゾリン一 2 一スルホン酸 1. 0 g (6. 6 6 mm o 1 ) 、 トリェチルァミン 1. 3 5 g (13. 3 m mo 1) をァセトニトリル 3 0m 1中で一晩加熱環流した。 溶媒を留去して得ら れる残留物を酢酸ェチルで抽出し、 1 N 水酸化ナトリウム、 飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥溶媒を留去した。 得られた残留物を逆相高速液 体クロマトグラフィーにて、 実施例 2 1 1の工程 3の精製と同様にして表題化合 物を得た。
収量 8 6 mg (0. 2 5 mmo 1 ) 収率 4%
1 H -NMR (CD 30D) δ ： 1.40 (3Η， t)， 3.80 (4Η， s)， 4.38 (2Η， q), 7.38 (2Η， d)， 8.10 (2Η, d) 工程 3 N- [2 - (3—シァノフヱノキシ） ェチル] —4— [ (4, 5—ジ ヒドロー 1 H—ィミダゾ一ルー 2—ィル） ァミノ] ベンズァミ ド トリフルォロ 酢酸の合成
4一 [ (4, 5—ジヒドロー 1 H—ィミダゾ一ルー 2—ィル） ァミノ] 安息香 酸 ェチルエステル トリフルォロ酢酸塩 8 Omg (0. 2 3mmo 1 ) を 6 N 塩酸 1 0m l中 5時間加熱環流し、 溶媒を留去して 4一 [ (4， 5—ジヒドロー 1 H—ィミダゾ—ル— 2—ィル） ァミノ] 安息香酸 塩酸塩を得た。
4— [ (4， 5—ジヒドロ一 1 H—ィミダゾ一ルー 2—ィル） ァミノ] 安息香酸 塩酸塩 1H -NMR (D S0 一 d6) 5 ： 3.70 (4H, s)， 7.40 (2H， d), 8.00 (2H， d)， 8.60 (2H, s) 得られたカルボン酸塩酸塩全量に、 ジメチルホルムアミ ド 2 mし 3— （2—ァ ミノエトキシ） ベンゾニトリル 塩酸塩 （実施例 1の工程 3の化合物 H— NMR (DMS0 — d6) (53.20 (2H， t), 4.25 (2H, t)， 7.34 (1H， d)， 7.46 (1H， d)， 7.47 (1H, s), 7.54 (1H, t)， 8.09 (3H， br) ) 5 0 m g (0. 2 5 mm o 1 )、 1―ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル （含水） 3 4mg (0. 2 5 mmo 1 )、 1— (3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルボジィミ ド塩酸塩 4 8 mg (0. 2 5 mm 0 1 ) 、 トリェチルァミン 2 5 m g (0. 2 5 mmo 1 ) を加えて室 温で一晩撹拌した。 溶媒を減圧留去し、 残留物に 1 N 水酸化ナトリウム水溶液 を加え酢酸ェチルで抽出した。 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 し溶媒を留去した。 残留物を逆相高速液体クロマトグラフィーにて、 実施例 2 1 1の工程 3の精製と同様にして表題化合物を得た。
収量 6 7 mg (0. 1 4 mmo 1 ) 収率 6 1 %
1H -NMR (画 — d6) δ : 3.65 (2H， dt)， 3.70 (4Η， s)， 4.20 (2Η， t)， 7.30 — 7.52 (6Η， m)， 7.95 (2Η, d)， 8.50 (2H， s)， 8.75 (1H， t) 工程 4 N— [2— (3—アミジノフエノキシ） ェチル ] —4一 [ (4， 5— ジヒドロ一 1 H— ^ f ミダゾ一ル一 2—ィル） ァミノ] ベンズアミ ド 二トリフル ォロ酢酸の合成
N— [2— (3—シァノフエノキシ） ェチル] ー4一 [ (4， 5—ジヒ ドロ一
1 H—イミダゾールー 2—ィル） ァミノ] ベンズアミ ド トリフルォロ酢酸塩
6 6mg (0. 1 4 mmo 1 ) とエタノール 0. 5 m 1を 4 N 塩化水素を含むジォ キサン 1 0m 1中で 3日間撹拌した。 溶媒を留去しエタノール 1 0mし 炭酸ァ ンモニゥム 4 5 mgを加え二日間撹拌し溶媒を留去した。 残留物を逆相高速液体 クロマトグラフィーにて、 実施例 2 1 1の工程 3の精製と同様にして表題化合物 を得た。
収量 5 8 mg (0. 1 0 mmo 1 ) 収率 7 1 %
MS (ESI, m/z) 367 (MH+)
1 H ー醒 (DMSO -d6) δ : 3.70 (2H， dt)， 3.70 (4H, s)， 4.20 (2H, t),7.30 -7.42 (5H， m)， 7.54 (1H， t)， 7.95 (2H， d)， 8.60 (2H, s)， 8.80 (1H， t)， 9.19 (2H，br)， 9.30 (2H，br), 10.90 (1H， s) 実施例 2 1 5 ： 4— (3—アミジノフヱノキシ） 一3— (3 R) ― [4 - (N, N—ジメチルァミジノ） ベンゾィルァミノ] ブチル酸 二トリフルォロ酢酸塩の 合成 工程 1 4一 （3—シァノフエノキシ） 一 3— (3 R) - [4— (N, N—ジメ チルァミジノ） ベンゾィルァミノ] ブチル酸 トリフルォロ酢酸塩の合成
(3 R) — 3— t一ブトキシカルボニルァミノ一 4— (3—シァノフエノキシ） ブチル酸 ベンジルエステル （実施例 52の工程 1の化合物） 3. 7 g (9. Ommo
1 ) をジォキサン 2 0m l中撹拌し、 そこへ 4 N 塩化水素を含むジォキサン
1 0mlを加え室温で撹拌した。 室温で 2時間撹拌後、 溶媒を留去して得られた 残留物にジメチルホルムアミ ド 2 0m l、 4 - (N, N—ジメチルアミジノ） 安 息香酸 塩酸塩 2. 4 7 g ( 10. 8 m 1 ) 、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール
(含水） 1. 4 6 g ( 10. 8 mm o 1 ) 、 1一 （ 3—ジメチルァミノプロピル） 一
3—ェチルカルボジィミ ド塩酸塩 2. 0 7 g ( 10. 8 mmo 1 ) 、 トリエチルァミ ン 3. 7 6 m 1 (2 7 mmo 1 ) を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応液に酢酸ェチ ルを加え 1 N 7k酸化ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し溶媒を留去した。 得られた残留物を逆相高速液体クロマトグラフ ィ一にて、 実施例 2 1 1の工程 3の精製と同様にして表題化合物を得た。
収量 2. 0 g (3. 3 4 mmo 1 ) 収率 3 7 %
1 H 一腿 (画 — d6) (5 ： 2.85 (2H, d)， 3.00 (3H， s)， 3.25 (3H， s)， 4.20 (2H, m)， 4.75 (1H， m)， 5.10 (2H， s)， 7.28-7.52 (9H, m), 7.70 (2H， d), 8.02 (2H， d), 8.82 (1H, d), 9.06 (1H, br)， 9.39 (1H， br) 工程 2 4— （3—アミジノフエノキシ） 一 3— (3 R) 一 [4一 (N, N—ジ メチルァミジノ） ベンゾィルァミノ] ブチル酸 二トリフルォロ酢酸塩の合成
4— (3—シァノフエノキシ） 一 3— (3 R) 一 [4一 (N, N—ジメチルァ ミジノ） ベンゾィルァミノ] ブチル酸 トリフルォロ酢酸塩 5 1 8 mg (0. 8 7 mmo 1 ) を用いて実施例 2 1 1の工程 3と同様にして表題化合物を得た。
収量 2 0 5 m g (0· 3 2 mm o 1 ) 収率 3 7 %
MS (ESI, m/z) 412CMHI)
1H 一匿 (DMSO -d6) 6 : 2.75 (2H， d)， 2.95 (3H， s)， 3.25 (3H, s)， 4.10 -4.30 (2H, m), 4.70 (1H， m), 7.32-7.43 (3H, m)， 7.54 (1H, t)， 7.71 (2H, d), 8.04 (2H， d)， 8.80 (1H, d)， 9.00 (1H， br), 9.15 (2H, br), 9.30 (2H, br), 9.35 (1H， br) 実施例 2 1 6 : 3 - (3 R) - [N—ベンジル一 N— ( 4—アミジノベンゾィル） ァミノ] — 4一 （3—アミジノフエノキシ） ブチル酸 二トリフルォロ酢酸塩の 合成 工程 1 3— (3 R) —ベンジルアミノー 4一 （3—シァノフエノキシ） ブチル 酸 ベンジルエステルの合成
(3 R) — 3—アミノー 4一 （3—シァノフヱノキシ） ブチル酸 ベンジルェ ステル 塩酸塩に I N 水酸化ナトリウム水溶液を加えジクロロメタンで抽出し た。 さらに飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥溶媒を留去して ( 3 R) 一 3—ァミノ一 4一 （3—シァノフヱノキン） ブチル酸 ベンジルエス テルを得た 2 4 Omg (0. 7 7 mmo 1 ) をメタノール中撹拌し、 そこへベンズ アルデヒド 1 0 6mg (1. 0 mmo 1 ) 、 水素化シァノホウ素ナトリウム 5 8 m g (0. 9 2 mmo 1 ) を加え室温で一晚撹拌した。 1 N 塩酸を加えてメタノー ルを減圧留去した後、 1 N 水酸化ナトリウムを加えて酢酸ェチルで抽出、 飽和 食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒留去し表題化合物を得た。 収量 1 9 6 m g (0. 4 9 mm o 1 ) 収率 6 4 %
1 H 一腿 (CDCi 3 ) 62.70 (2H， d)， 3.45 (1H， m)， 3.85 (2H， d), 4.00 (2H, m), 5.15 (2H， s)， 7.00-7.10 (2H, m), 7.20-7.40 (12H, m) 工程 2 3— (3 R) 一 [N—べンジルー N— （4一シァノベンゾィル） ァミノ] — 4一 （3—シァノフエノキシ） ブチル酸 ベンジルエステルの合成
3 - (3 R) 一べンジルアミノー 4一 （3—シァノフエノキシ） ブチル酸 ベ ンジルエステル 1 9 0 mg (0. 4 7 mmo 1 ) 、 トリエチルァミ ン 1 5 3 mgを ジメチルホルムアミ ド 5 m l中撹拌し、 そこへ氷冷下 4—シァノベンゾイルク口 リ ド 7 Omg (0. 4 7 mmo 1 ) を加え 3時間撹拌した。 1 N 塩酸を加え酢酸 ェチルで抽出。 1 N水酸化ナトリウム、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥、 溶媒留去した後シリカゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチルーへキサ ン） で精製し表題化合物を得た。
収量 1 4 8 mg (0. 2 8 mmo 1 ) 収率 5 9 %
1H —腿 (CDC1 3) (52.50-3.30 (2H, br)， 3.70-4.80 (5H， br), 5.15 (2H， br)， 6.80-7.70 (鼠 br) 工程 3 3— (3 R) ― [N—べンジルー N_ (4—アミジノベンゾィル） アミ ノ] — 4— (3—アミジノフエノキシ） ブチル酸 二トリフルォロ酢酸塩の合成 3 - (3 R) 一 [N—ベンジルー N— (4—シァノベンゾィル） ァミノ] —4 - (3—シァノフエノキシ） ブチル酸 ベンジルエステル 1 7 8mg (0. 3 8 m mo 1 ) 、 エタノール 1 m 1を 4 N 塩化水素を含有するジォキサン 5 m 1中で 4日間撹拌した。 溶媒を留去して得られた残留物にアンモニアを 1 0%含有する (w/v) エタノールを 1 0m l加え室温で 5日間撹拌した。 溶媒を留去し濃塩 酸 1 0 m 1を 4 0 °Cで一晩撹拌した。 溶媒を留去し得られた残留物を逆相高速液 体クロマトグラフィーにて、 実施例 2 1 1の工程 3の精製と同様にして表題化合 物を得た。
収量 4 0 m g (0. 0 7 mm o 1 ) 収率 1 8 %
MS (ESI, m/z) 474CMH+)
1 H —麵 (DMSO 一 d6) δ : 2.60-3.00 (2H， m), 3.80-4.70 ( 5H， m), 7.10- 8.00 (13H, m), 9.10-9.50 (8H， br) 実施例 2 1 7 ： N- [2 - (3—アミジノフヱノキシ） ェチル] 一 3— (E) 一 (4ークロロフヱニル） アクリルアミ ド トリフルォロ酢酸塩の合成 工程 1 N— [2 - (3—シァノフエノキシ） ェチル] —3— (E) - (4—ク ロロフヱニル） アタリルァミ ドの合成
3 - ( 2—アミノエトキシ） ベンゾニトリノレ 塩酸塩 1 0 9 m g (0. 5 5 mm o 1 ) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール （含水） 8 5 mg (0. 5 5 mmo 1 )
1 - (3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミ ド塩酸塩 1 05 m g (0. 5 5 mm o 1 ) 、 トリェチルァミン 6 1mg (0. 6mmo l) 、 p—ク 口ロケィヒ酸 1 0 Omg (0. 5 5 mmo 1) を用いて実施例 2 1 1の工程 1と同 様にして表題化合物を得た。
収量 1 7 0 mg (0. 5 2 mmo 1 ) 収率 9 5 %
1 H —匿 (CDC1 3) 63.80 (2H, dt)， 4.15 (2H, t), 6.05 (1H, br)， 6.40 (1H， d), 7.15 (1H, d), 7.16 (1H， s)， 7.27 (1H, d)， 7.32ミ 7.45 (5H， m), 7.61 (1H， d) 工程 2 N— [2— （3—アミジノフヱノキシ） ェチル] — 3— (E) - (4— クロロフヱニル） ァクリルァミ ド トリフルォ口酢酸塩の合成
N- [2— (3—シァノフエノキシ） ェチル] — 3— (E) 一 （4—クロロフ ェニル） アクリルアミ ド 1 6 5mg (0. 5 2 mmo 1 ) を用いて実施例 1の工程 6と同様にして表題化合物を得た。
収量 1 0 8 m g (0. 2 4 mm o 1 ) 収率 4 6 %
MS (ESI, m/z) 344 (MHO
1 H -NMR (DMS0 一 d6) δ : 3.60 (2H， dt)， 4.15 (2H， t), 6.70 (1H， d)， 7.30-7.62 (9H, m), 8.40 (1H， t)， 9.05 (2H， br), 9.30 (2H， br) 実施例 2 1 8 : N— [2— (3—アミジノフエノキシ） ェチル] 一 N—メチルー 4—力ルバモイルーベンズアミ ド トリフルォロ酢酸塩の合成
実施例 1 1 5の工程 2の副生成物として表題化合物を得た。
収量 2 1 mg (0. 0 5 mmo 1 ) 収率 8 %
MS (ESI, m/z) 341 (MH+)
1 H -NMR (DMS0 — d6) δ : 3.00 (3H, br), 3.60-4.40 (4H, br), 7.20-8.10 (10H, br), 9.30 (4H， br) 実施例 2 1 9 : 1— （4—アミジノベンゾィル） 一 （2 R) — 2—[(3—ァミジ ノフヱノキシ） メチル] ピロリジン 二トリフルォロ酢酸塩の合成 工程 1 1一 t一ブトキシカルボニル一 （2 R) — 2—クロロメチルピロリジン の合成
(2 R) — 2—ヒドロキシメチル一ピロリジン 500 mg (5 mmo 1 ) , ジ - tーブチルジカルボナ一ト 1. 1 g (5 mmo 1 ) . トリエチルァミン 500 m g (5 mmo 1 ) をジクロロメタン中、 室温でー晚撹拌した。 反応液を 0.5 N 塩酸、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒留去した。 残留 物をジクロロメタン 2 Omlに溶解しトリェチルァミン 760 m g (7.5 mmo 1 ) 、 メシルク口ライド 860 m g (7· 5 mm o 1 ) を 0 °Cで加え、 室温で 5時 間撹拌した。 ジクロロメ夕ンを抽出溶媒とし常法に従って処理して得た残留物を ジメチルホルムアミ ド 5 mlに溶解し塩化リチウム 1.06 g (25 mmo 1 ) を 加え 65 °Cで一晩撹拌した。 酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し表題 化合物を得た。
収量 426 mg (1. .94mmo 1) 収率 39%
1 H -NMR (CDC1 3 ) <5 1.50 (9H, s)， 1.75 —2.05 (4H, m), 3.30-3.80 (4H， m), 4.00 (1H， m) 工程 2 1— t—ブトキシカルボニル一 （2R) — 2—[(3—シァノフヱノキシ） メチル] ピロリジンの合成
1一 t一ブトキシカルボニル一 （2 R) — 2—クロロメチルピロリジン 430 mg (2mmo 1) をジメチルアミ ド 5mlに溶解し、 3—ヒドロキシベンゾニ トリル 238mg (2 mmo 1 ) . ヨウ化カリウム 500mg (3 mmo 1 ) , 炭酸カリウム 4 1 4mg (3mmo 1) を加え、 90°Cで 3日間撹拌した。 酢酸 ェチルを抽出溶媒とし常法に従つて処理して得た残留物をシリ力ゲルクロマトグ ラフィ一で精製し表題化合物を得た。
収量 7 3 mg (0. 2 4mmo 1 ) 収率 1 2%
1H ー讓 (CDC1 3) δ 1.45 (9H， s)， 1.82 —2.08 (4H, m)， 3.40 (2H, br), 3.90 (1H， m), 4.18 (2H， br), 7.10-7.30 (3H, m)， 7.35 (1H， t) 工程 3 1— (4—シァノベンゾィル） 一 （2 R) — 2— [(3—シァノフエノキ シ） メチル] ピロリジンの合成
1一 t—ブトキシカルボ二ルー （2 R) — 2—[(3—シァノフエノキシ） メチ ル] ピロリジン 7 Omg (0. 2 3 mmo 1 ) を 4 N塩ィ匕水素を含むジォキサン溶 液に溶解し室温で 3時間撹拌した。 溶媒を留去して脱 t一ブトキンカルボニル体 の粗生成物を得た。 4一シァノ安息香酸 3 8 m g (0. 2 5 mm o 1 ) をジメチル ホルムアミ ド 3 mlに溶解し、 N—メチルモルホリン1 0 01118 (11111110 1) 、 ク口口蟻酸ェチル 2 5 m g (0. 2 3 mmo 1 ) を加え 0でで 5分間撹拌し、 そこ へ脱 tーブトキシカルボニル体の粗生成物を加え室温で 2時間撹拌した。 酢酸ェ チルを抽出溶媒とし常法に従って処理して表題化合物を得た。
収量 69. 6mg (0. 2 1 mmo 1 ) 収率 9 1 %
1 H -NMR (CDC1 3) δ ： 1.82-2.22 (4Η, m), 3.38-3.55 (2H, m), 4.10- 4.63 (3H, m), 7.18-7.30 (3H, m)， 7.39 (1H, t)， 7.58 (2H, d)， 7.73 (2H, d) 工程 4 1一 （4_アミジノベンゾィル） 一 （2 R) — 2—[(3—アミジノフエ ノキシ） メチル] ピロリジン 二トリフルォロ酢酸塩の合成
1— (4一シァノベンゾィル） 一 （2 R) — 2—[(3—シァノフエノキシ） メ チル] ピロリジン 6 9 m g (0. 2 1 mm 0 1 ) を出発原料とし、 実施例 1の工程
6と同様の操作により表題化合物を得た。 収量 22. 7 m g (0. 0 3 8 mmo 1 ) 収率 1 8 %
MS (ESI, m/z) 366 (MH+)
1 H —匿 (DMSO -d6) δ ： 1.80-2.20 (4H, m), 3.30 —3,55 (2H, m), 4.20- 4.55 (3H， m), 7.36-7.58 (4H， m)， 7.70 (2H， d)， 7.89 (2H, d)， 9.27-9.47 (8H， m) 実施例 2 2 0 : N— [2— (3—アミジノフヱノキシ） ェチル] 一 6— （ピロ リジン一 1—ィル） ニコチンアミ ド トリフルォロ酢酸塩の合成 工程 1 5—ブロモ一2— (ピロリジン一 1—ィル） ピリジンの合成
2—ァミノ一 5—ブロモピリジン 4. 9 5 g (28. 6 mm o 1 ) をトルェン 4 0m lに溶解し、 ジイソプロピルェチルアミン 9. 9 5m 1 (57. 2 mmo 1) 、 1、 4—ジブロモブタン 6. 1 5 g (28. 6mmo l) 、 4— (ジメチルァミノ） ピリジン l O Omg (0. 8 2 mmo 1 ) を加え三晚撹拌した。 ジクロロメタンを 抽出溶媒とし常法に従つて処理し粗製物を得た。 続 、てシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィ一で精製し表題化合物を得た。
収量 2. 6 g ( 11. 1 mm 0 1 ) 収率 3 9 %
1 H-NMR (CDC1 3) (5 : 1.91-2.05 (4H， m)， 3.32-3.46 (4H, m)， 6.22 (1H， d)， 7.44 (1H， dd)， 8.12 (1H, d) 工程 2 6— （ピロリジン一 1—ィル） ニコチン酸 メチルエステルの合成
5—ブロモ一 2— （ピロリジン一 1—ィル） ピリジン 2. 6 g ( 11. 1 mmo 1 ) をジメチルホルムアミ ド 3 0m lに溶解し、 メタノール 8. 9m l (2 2 Ommo
1 ) 、 トリヱチルァミン 3· 0 6 m 1 (2 2 mmo 1 ) 、 酢酸パラジウム （Π)
1 2 4mg (0. 5 mmo 1 ) 、 トリフエニルフォスフィ ン 2. 7 g (11. 1 mmo 1) を加え一酸化炭素存在下 7 0°Cで一晩撹拌した。 酢酸ェチルを抽出溶媒とし 常法に従って処理し粗製物を得た。 続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー で精製し表題化合物を得た。
収量 1. 0 g (4. 8 5mmo 1 ) 収率 4 4%
1 H-NMR (CDC1 3) δ 1.94-2.07 (4H， m), 3.40-3.56 (4Η, m), 3.82 (3H， s), 6.29 (1H， d)， 7.94 (1H， dd)， 8.77 (1H, d) 工程 3 6 _ (ピロリジン一 1—ィル） ニコチン酸の合成
6一 （ピロリジン一 1一ィル） ニコチン酸 メチルエステル 1. 0 g (4. 8 5 m mo 1) を濃塩酸 1 0mlに溶解し 4 0°Cで一晩撹拌した。 溶媒を留去し、 表題 化合物の塩酸塩を得た。
収量 1. 0 g (4. 3 9 mm o 1 ) 収率 9 0 % 工程 4 N— [2— （3—アミジノフエノキシ） ェチル] 一 6— (ピロリジン 一 1—ィル） ニコチンアミ ド トリフルォロ酢酸塩の合成
6― (ピロリジン一 1一ィル） ニコチン酸 3 9 6 mg (1. 7 4mmo 1 ) をジ クロロメタン 1 0 m 1に溶解し、 トリェチルァミ ン 0. 8 6 m 1 (6. 1 8 mmo 1 )
1ーヒドロキシベンゾトリァゾール 3 0 6 m g (2.27 mm o 1 ) 、 1 - (3 - ジメチルァミ ノプロピル） 一 3—ェチルカルボジィ ミ ド塩酸塩 4 3 3 mg
(2· 2 7 mm o 1 ) 、 3 - ( 2—アミノエトキシ） ベンゾニトリノレ 塩酸塩
44 9 mg (2. 2 7 mmo 1) を加え室温で一晩撹拌した。 ジクロロメタンを抽 出溶媒とし常法に従って処理し、 縮合体粗製物を得た。 得られた粗製物をェタノ ール l m l、 4規定塩化水素のジォキサン溶液 5 m lに溶解し三晚撹拌した。 溶 媒を留去後、 エタノール 5 m 1 に溶解させ、 炭酸アンモニゥム 6 6 1 mg
(8. 4 9 mmo 1) を加え一晩撹拌した。 溶媒を留去して得られた残留物をォク 夕ドデシル基化学結合型シリカゲルを充塡剤とする逆相高速液体クロマトグラフ ィ一に付し、 トリフルォロ酢酸を 0. 1 %含有する （v/v) 水とァセトニトリル の混合溶媒で溶出し、 目的物のフラクションを凍結乾燥することにより、 表題化 合物を得た。
収量 4 3 O mg (0. 7 4mmo 1 ) 収率 4 3 %
MS (ESI, m/z) 354CMH+)
1 H-NMR (DMS0-d6) 6 ： 1.91-2.05 (4H， m), 3.44-3.58 (4H， m), 3.63 (2H， dt)， 4.33 (2H, t)， 6.80 (1H, d)， 7.29-7.42 (3H， m)， 7.54 (1H， dd), 8.12 (1H， dd), 8.51 (1H, d), 8.73 (1H, t)， 9.20 (2H, br), 9.29 (2H， br) 実施例 2 2 1 ： (3 R) 一 4— ( 3—アミジノフヱノキシ） 一 3— [4 - [ ( 1 —ァセトイミ ドイルピぺリジン一 4—ィル） メチル] ベンゾィルァミノ] ブチル 酸 二トリフルォロ酢酸塩の合成
(3 R) — 4一 （3—アミジノフエノキシ） 一 3— [4一 [ (ピペリジン一 4 一ィル） メチル] ベンゾィルァミノ] ブチル酸ェチル 二トリフルォロ酢酸塩 (J P 2 5 2 - 3 ) 1 Omg (0. 0 2mmo 1 ) をエタノール 1 m 1に溶解さ せ、 ェチルァセトイミダ一ト塩酸塩 1 0 m g (0. 0 8 mm o 1 ) 、 トリェチルァ ミン 0. 5 m 1 (3. 3 mmo 1 ) を加え、 室温で一晩撹拌した。 溶媒を留去して得 られた残留物をォクタドデシル基化学結合型シリ力ゲルを充塡剤とする逆相高速 液体クロマトグラフィーに付し、 トリフルォロ酢酸を 0. 1 %含有する （vZv) 水とァセトニトリルの混合溶媒で溶出し、 目的物のフラクションを凍結乾燥する ことにより、 表題化合物を得た。
収量 6 m g (0. 0 0 8 mm 0 1 ) 収率 5 7 %
MS (ESI, m/z) 480 (MHO
1 H-NMR (DMS0-d6) δ 1.10-1.35 (2H, m), 1.58-1.75 (2H, m), 1.82-1.97 (1H， m), 2.23 (3H， s)， 2.58 (2H, d)， 2.70 (2H， d)， 2.95-3.21 (2H， m), 3.62-3.92 (1H， m), 3.98-4.13 (2H， m)， 4.24 (1H， dd), 4.68 (1H， ddt),
7.27 (2H， d), 7.32-7.43 (3H， m), 7.53 (1H， dd), 7.80 (2H, d)， 8.47-8.65
(2H， m), 9.05 (1H, br), 9.21 (2H， br), 9.27 (2H, br) 実施例 2 2 2 : ( 3 R) _4— (3—アミジノフヱノキシ） 一 3— [ [ 4— [ィ ミノ （ピロリジン一 1—ィル） メチル] ベンゾィル] ァミノ] ブチル酸 二塩酸
工程 1 4— [ィミノ （ピロリジン— 1—ィル） メチル] 安息香酸 塩酸塩の合 成
4—シァノ安息香酸 15. 2 g ( 1 0 3 mm 0 1 ) を 4規定塩化水素を含む酢酸 ェチル溶液 2 0 0 m l、 エタノール 5 0m 1の溶液に加え 5日間撹拌した。 溶媒 を減圧留去後、 得られた固体に酢酸ェチル 1 0 Om lを加え 3 0分撹拌した後、 固体を濾取した。 得られた固体をエタノール 1 0 Om lを溶媒としてピロリジン 15. 0 g (2 1 1 mmo 1 ) およびトリエチルァミ ン 10. 0 g (98. 8 mmo 1 ) と 2日間反応させた。 溶媒を留去後 6規定塩酸 4 Om lを加え 8 5 °Cで 4時間反 応させた。 溶媒を留去後 1規定塩酸 5 Om lを加え 3 0分撹拌した後、 固体を濾 取し、 さらに氷水 2 Om lで洗浄した。 減圧下乾燥して表題化合物を得た。
収量 7. 6 7 g (30. 1 mmo 1) 収率 29. 2%
MS(ESI,m/z) 479 (MHI)
1 H-NMR (DMS0-d6) δ ： 1.78-1.92 (2H, m), 1.98-2.12 (2H， m), 3.23-3.43 (2H, m), 3.58-3.62 (2H, m), 7.78 (2H, d)， 8.15(2H, d)， 9.18(1H， bs)， 9.45(1H， bs) 13.41(lH,bs) 工程 2 (3 R) — 4一 （3—アミ ジノフヱノキシ） 一 3— [ [4— [ィ ミノ
(ピロリジン一 1—ィル） メチル] ベンゾィル] ァミノ] ブチル酸 二トリフル ォロ酢酸塩の合成
(3 R) 一 3— t—ブトキシカルボニルアミノー 4一 （3—シァノフエノキシ） ブチル酸べンジル （J P 2 5 2 - 1 ) 3.52 g (8.58 mmo 1 ) を 4規定塩 化水素を含む酢酸ェチル溶液 5 Om lに溶解し、 室温で 4時間撹拌した。 溶媒を 留去して得られた得られた固体をジメチルホルムアミ ド 95mlとジメチルスル ホキシド 20 m 1の混合溶媒に溶解し、 4一 [ィミノ一 （ピロリジン— 1—ィノレ）
—メチル] 安息香酸 塩酸塩 1.74 g (6.83 mmo 1 ) 、 ブロモトリスピロリ ジノホスホニゥムへキサフルォロボラート 2.7 1 g (5.8 1 mmo 1) およびジ ィソプロピルェチルァミン 3. 8 5 g (8.26 mmo 1 ) を加え室温で終夜撹拌し た。 酢酸ェチル 400 mlを加え、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 200 m 1で 洗浄し、 有機層を分層、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた 粗製物を逆相クロマトグラフィーに付し、 0. 1 %トリフルォロ酢酸を含有する
(v/v)水とァセトニトリルの混合溶媒で溶出し、 目的物のフラクションを凍 結乾燥することにより縮合体を得た。 この縮合体を 4規定塩化水素を含むジォキ サン溶液 35mlとエタノール 7 m 1で終夜反応させた。 溶媒を留去して得られ た残留物をエタノール 20 m 1に溶解し、 炭酸ァンモニゥム 620 m g (6.59 mmo 1) を加え終夜で反応させた。 さらに溶媒を留去して得られた残留物を 6 規定塩酸、 40°Cで終夜反応させた。 溶媒を留去して得られた得られた残留物を 逆相クロマトグラフィーに付し、 0. 1 %トリフルォロ酢酸を含有する （vZv) 水とァセトニトリルの混合溶媒で溶出した。 目的物のフラクションを凍結乾燥し、
4 塩化水素を含むジォキサン 25mlを加えて 30分撹拌した。 溶媒を留去 し、 そこへ 25mlの水を加え凍結乾燥して表題化合物を得た。
収量 30 1 m g (0.590 mmo 1 ) 収率 6.9 % MS(ESI,m/z) 438CMH+)
1 H-NMR (DMS0-d6) δ : 1.80-1.91 (2H， m)， 2.02-2.11 (2H, m) ，2.73 (2H, d) 3.35 (2H, t) ， 3.57 (2H， d)， 4.13 (1H， dd)， 4.22 (1H， dd)， 4.70 (1H， ddt), 7.34 (lH，d), 7.38 ― 7.45 (2H， m), 7.53 (1H, dd), 7.74 (2H， d)，
8.04 (2H， d)， 8.83(1H, d)， 8.93 (1H, bs)， 9.32 (2H, bs)， 9.34 (2H, bs)，
9.38 (lH，bs)， 12.42 (1H, bs) 実施例 2 2 3 : N- [ (1 R) - 2 - (3—アミジノフヱノキシ） 一 1—ベンジ ルェチル] —4— (ピロリジン一 1一カルボニル） ベンズアミ ド トリフルォロ 酢酸塩の合成 工程 1 N- [ (1 R) 一 1—ベンジル一 2—クロロェチル] 力ルバミン酸 t —ブチルの合成
D—フヱニルァラニン 6. 0 1 g (36. 4mmo 1 ) をトリエチルアミン 5. 3 5 g ( 53. 0 mm 0 1 ) 、 テトラヒドロフラン 5 0 m 1および水 5 0 m 1の溶液に 溶解した後、 ジ— t—プチルジカーボナート 7.5 2 g (34. 5mmo 1 ) を加え 室温で終夜撹拌し、 N_ t—ブトキシカルボ二ル化を行った。 常法に従って処理 して得られた固体を TH F 8 0 m lに溶解し、 クロロ蟻酸ェチル 3. 9 7 g
(36. 6 mmo 1) 、 ジイソプロピルェチルアミン 6. 4 7 g (50. l mmo 1 ) および水素化ホウ素ナトリウム 2. 1 2 g (56. Ommo 1 ) を用いて還元した。 続いてメタンスルフォニルクロライド 4. 1 7 g (36. 4 mmo 1) 、 ジイソプロ ピルェチルァミン 6. 4 7 g (50. 1 mmo 1 ) を用いジメチルホルムァミ ド 8 0 m 1を溶媒として反応させた。 常法に従って処理して得られた残留物を塩化リチ ゥム 8.4 2 g (1 9 9 mmo 1 ) 、 ジメチルホルムアミ ド 1 2 0m lを用い 4 0
°C終夜で反応させ常法に従つて処理し表題化合物を得た。 収量 8. 5 2 g (31. 6 mmo 1 ) 収率 86. 8 %
1 H-NMR (CDC1 3 ) 6 ： 2.82-2.94 (2H, m)， 3.45 (1H， dd)， 3.61(1H, dd)， 4.02-4.20 (1H, m), 4.85 (1H, d), 7.15-7.38 (5H, m) 工程 2 N- [ ( 1 R) - 1—ベンジル一 2— （3—シァノフエノキシ） ェチル] カルバミン酸 t一ブチルの合成
N- [ ( 1 R) — 1一べンジルー 2—クロロェチル] 力ルバミン酸 t—ブチ ル 8, 5 2 g ( 31. 6 mm 0 1 ) 、 炭酸力リウム 12. 1 g ( 87. 5 mm o 1 ) およ び 3—シァノフヱノール 5 g (41. 9 mmo 1 ) をジメチルホルムアミ ド 1 2 0 m lを溶媒とし 7 0°Cで終夜反応させた。 常法に従って処理しシリカゲルカラム クロマトグラフィ一で精製し表題化合物を得た。
収量 5. 2 8 g ( 15. 0 mmo 1 ) 収率 47. 5 %
1 H-NMR (CDC1 3) δ : 1.42(9H，s)， 2.95-3.02 (2Η, m)， 3.90 (2H， t)， 4.85 (1H， d)， 7.08-7.41 (9H， m) 工程 3 N- [ (1 R) - 2 - (3—アミジノフヱノキシ） 一 1—ベンジルェチ ノレ] - 4 - (ピロリジン一 1—カルボニル） ベンズァミ ド トリフルォロ酢酸塩 の合成
N— [ (1 R) — 1一べンジルー 2— （3—シァノフエノキシ） ェチル] カル ノくミン酸 t一ブチル 6 3 Omg (1. 7 9 mmo 1 ) を用い、 4規定塩化水素を 含むジォキサン溶液 1 0m lで処理し、 脱保護体を得た。 4— (ピロリジン一 1 一カルボニル） 安息香酸 7 2 0 m g (3. 2 8 mm 0 1 ) 、 1— ( 3—ジメチル アミノプロピル） — 3—ェチルカルボジィミ ド塩酸塩 1. 5 5 g (8. 0 9 mmo 1 )
1ーヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 1. 2 1 g (8. 9 5 mm o 1 ) およびジイソプ 口ピルェチルァミン 1. 4 8 g ( 11. 5mmo 1 ) 、 4—ジメチルァミノピリジン 5 2mgを用いジメチルホルムアミ ド中で縮合した。 さらに縮合体を 4規定塩化 水素を含むジォキサン溶液 2 Om lとエタノール 2m 1で 6日間反応させた。 溶 媒を留去して得られた残留物をエタノール 2 0m lに溶解し、 炭酸アンモニゥム 1. 0 g (10. 6mmo 1) を加え 4日間反応させた。 溶媒を留去して得られた残 留物を逆相クロマトグラフィーに付し、 0. 1 %トリフルォロ酢酸を含有する （V /v) 水とァセトニトリルの混合溶媒で溶出し、 目的物のフラクションを凍結乾 燥して表題化合物を得た。
収量 3 2 5 mg (0. 5 5 6 mmo 1) 収率 31. 1 %
1 H-NMR (DMS0-d6) δ ： 1.75-1.93 (4Η, m)， 2.92-3.15 (2H， m), 3.35 (2H， t) ， 3.44 (2H, t), 4.05-4.12 (2H， m)， 4.48-4.60 (1H， m)， 7.18-7.55 (9H， m)， 7.58 (2H， d)， 7.82 (2H， d)， 8.62 (1H， d)， 9.15 (2H, bs), 9.27 (2H, bs) 実施例 2 2 4 : N— [ (1 R) _ 2— （3—アミジノフヱノキシ） 一 1—ベンジ ルェチル] 一 4— (N, N—ジメチルカルバモイル） ベンズアミ ド トリフルォ 口酢酸塩の合成
N— [ (1 R) 一 1—ベンジル一 2— (3—シァノフエノキシ） ェチル] カル バミン酸 t—ブチル 6 3 Omg (1. 7 9mmo 1 ) 、 4— (N， N—ジメチル 力ルバモイル） 安息香酸を用い、 実施例 2 2 3の工程 3記載と同様の方法に従つ て表題化合物を得た。
収量 4 1 7 m g (0. 7 4 7 mm 0 1 ) 収率 41. 7%
1 H-NMR (DMS0-d6) δ : 2.U (3H， s)， 3.00(3H, s)， 2.95-3.10(2H, m), 3.10- 3.22(2H, m), 4.50-4.62(1H, m), 7.18-7.60(9H, m)， 7.46(2H, d)， 7.82(2H, d)， 8.62(1H， d)， 9.15(2H， bs), 9.27 (2H, bs) 実施例 225 ： N— [2 - (3—アミジノフヱノキシ） ェチル] ― 1一 （ジメチ ルァミノ力ルボニル） ピぺリジン— 4—力ルボキシアミ ド トリフルォ口酢酸塩 の合成 工程 1 N— [2 - (3—シァノフヱノキシ） ェチル] — 1— (ジメチルァミノ カルボニル） ピペリジン一 4一カルボキシァミ ドの合成
N- [2 - (3—シァノフエノキシ） ェチル] ーピペリジン一 4—カルボキシ アミ ド （JP 2 1 9- 1) 43 Omg (1.58 mm o 1 ) をジメチルホルムァ ミ ド 1.6mlに溶解し、 トリェチルァミン 0.3m 1 (2· 06 mm o 1 ) 、 ジメチ ルカルバモイルク口ライド 0. 1 6m l (1.74mmo 1 ) を 0 °Cで加え、 室温下 2時間撹拌した。 酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し表題化合物を得 た。
収量 206 m g (0.60 mm 01 ) 収率 38 % 工程 2 N- [2— (3—アミジノフエノキシ） ェチル] — 1— (ジメチルカル バモイル） ピぺリジン一 4—カルボキシアミ ド トリフルォロ酢酸塩の合成
N- [2- (3—シァノフエノキシ） ェチル] — 1— (ジメチルァミノカルボ ニル） ピぺリジン一 4—カルボキシアミ ド 206 mg (0.60 mmo 1 ) を 4規 定塩化水素を含むジォキサン 3m 1中撹拌し、 そこへ塩化水素を含むエタノール
3 m 1を加えて室温で 1日間撹拌後、 溶媒を減圧留去して得た残留物をァンモニ ァを 10%含有する （w/v) エタノール溶液 5m 1に溶解して室温で 1日間撹拌 した。 溶媒を留去して得られた残留物をォクタドデシル基化学結合型シリカゲル を充塡剤とする逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、 トリフルォロ酢酸を
0. 1 %含有する （vZv) 、 水とァセトニトリルの混合溶媒で溶出し、 目的物の フラクションを凍結乾燥することにより、 表題化合物を得た。 収量 1 6 0 mg (0. 3 4 mmo 1 ) 収率 5 6%
MS (ESI, m/z) 362 (MH+)
1 H-N R (DMSO-d6) 5 : 1.50 (2H， ddd), 1.65 (2H, dd)， 2.30 (1H， tt)， 2.65 (2H, d)， 2.70 (6H, s)， 3.47 (2H, dd)， 3.52 (2H, d)， 4.08 (2H, t)， 7.30
(1H， d)， 7： 36 (1H， s)， 7.38 (1H， d)， 7.53 (1H, t), 8.09 (1H， t), 9.24
(4H， d)
実施例 2 2 6
活性化血液凝固第 X因子阻害活性の測定を実施例 9 3と同様にして、 又、 トロ ンビン阻害活性の測定の測定を実施例 9 4にして行った。
又、 抗血液凝固活性の測定を実施例 1 8 4と同様にして行った。 結果をまとめ て表一 3に示す。
表一 3
Figure imgf000412_0001
但し、 表中、 実施例 1 8 1の化合物は （3 R) — 4— [5—アミジノー 2—
(2—カルボキシ一 2—才キソェチル） フヱノキシ] — 3— [4一 （ピロリジン
— 1一力ルポニル） ベンゾィルァミノ] ブタン酸 トリフルォロ酢酸塩を示す。 この結果より本発明のベンズァミジン誘導体は、 活性化血液凝固第 X因子に特 異的な高い阻害活性を示すことがわかる。
以下、 実施例 1 8 5以降の本発明の化合物の構造式を示す。
Figure imgf000414_0001
実施例 1 8 5の化合物
Figure imgf000414_0002
実施例 1 8 6の化合物
Figure imgf000414_0003
実施例 1 8 7の化合物 •CFsCOOH
Figure imgf000415_0001
実施例 1 8 8の化合物
. CF aGOOH
Figure imgf000415_0002
実施例 1 8 9の化合物
CFoCOOH
Figure imgf000415_0003
実施例 1 9 0の化合物 0
CFoCOOH
Figure imgf000416_0001
実施例 1 9 1の （3 R) —4— [5—アミジノー 2— ( 2—カルボキジ一 2—ォキ ソェチル） フエノキシ] 一 3— [4一 （ピロリジン一 Ί—力ルポニル） ベンゾ ィルァミノ] ブタン酸 トリフルォロ酢酸塩
CFaCOOH
Figure imgf000416_0002
実施例 1 9 1の 2—ァセ卜アミ ドー 3— [4一アミジノー 2— [ (2 R) —— 3—力 ルポキシルー 2— [4— （ピロリジン一 1一カルボニル） ベンゾィルァミノ] プロボキシ] フ Xニル] アクリル酸メチル トリフルォロ酢酸塩
CFaCOOH
Figure imgf000416_0003
実施例 1 9 1の 2—ァセトアミドー 3— [4一アミジノー 2— [ (2 R) 一 3—力 ルポキシルー 2— [4一 （ピロリジン一"！一力ルポニル） ベンゾィルァミノ] プロポキシ] フ: Lニル] アクリル酸 トリフルォロ酢酸塩
Figure imgf000417_0001
実施例 1 9 2の 2—ァセトアミ ド一 3— [4-アミジノ一 2— [ (2 R) — 3—ェ トキシカルポ二ルー 2— [4一（ピベリジルー 4ーォキシ） ベンゾィルァミノ] プロボキシ] フエニル] アクリル酸メチル 二トリフルォロ酢酸塩
Figure imgf000417_0002
実施例 1 9 2の 2—ァセトアミドー 3— [4—アミジノー 2— [ (2 R) 一 3—ェ トキシカルボ二ルー 2— [4一（ピベリジルー 4ーォキシ） ベンゾィルァミノ] プロボキシ] フエニル] アクリル酸ェチル 二トリフルォロ酢酸塩
Figure imgf000417_0003
実施例 1 9 3の化合物 CFaCOOH
Figure imgf000418_0001
実施例 1 9 4の 2—ァセトアミ ドー 3— [4—アミジノー 2— [ (2 S) —3— エトキシカルボ二ルー 2— [4一 （ピロリジン一 1—スルホニル） ベンゾィル ァミノ] プロポキシ] フエニル] アクリル酸メチル トリフルォロ酢酸塩
CFoCOOH
Figure imgf000418_0002
実施例 1 9 4の 2—ァセトアミ ドー 3— [4—アミジノ一 2— [ (2 S) 一 3— エトキシカルボ二ルー 2— [4一（ピロリジン一 1一スルホニル） ベンゾィル ァミノ] プロボキシ] フエニル] アクリル酸ェチル トリフルォロ酢酸塩
Figure imgf000418_0003
実施例 1 9 5の化合物
Figure imgf000419_0001
実施例 1 9 6の化合物
Figure imgf000419_0002
実施例 1 9了の化
CF3COOH
Figure imgf000419_0003
実施例 1 9 8の化合物
Figure imgf000420_0001
実施例 1 9 9の化合物
H
CFgCOOH
Figure imgf000420_0002
実施例 2 0 0の化"^
Figure imgf000420_0003
実施例 2 0 1の化"^
Figure imgf000421_0001
実施例 2 0 2の化合物
2CFQCOOH
Figure imgf000421_0002
実施例 2 0 3の化合物
Figure imgf000421_0003
実施例 2 0 の化合物
1
Figure imgf000422_0001
実施例 2 0 5の化合物
Figure imgf000422_0002
実施例 2 0 6の化合物
Figure imgf000422_0003
実施例 2 0 了の化"^
CFgCOOH
Figure imgf000423_0001
実施例 2 0 8の化^)
Figure imgf000423_0002
実施例 2 0 9の化合物
Figure imgf000423_0003
実施例 2 1 0の化^
Figure imgf000424_0001
Figure imgf000424_0002
実施例 2 1 1の化合物
0、
CF3COOH
Figure imgf000424_0003
実施例 2 1 2の化"^
Figure imgf000424_0004
実施例 2 1 3の化合物
Figure imgf000425_0001
実施例 21 4の化"
0、
2CF3COOH
Figure imgf000425_0002
実施例 21 5の化合物
Figure imgf000425_0003
実施例 21 6の化合物
Figure imgf000426_0001
実施例 2 1 了の化合物
Figure imgf000426_0002
実施例 2 1 8の化合物
Figure imgf000426_0003
実施例 2 1 9の化合物
CFつ COOH
Figure imgf000426_0004
実施例 2 2 0の化合物
Figure imgf000427_0001
実施例 1 2 1の化合物
Figure imgf000427_0002
実施例 2 2 2の化合物
Figure imgf000427_0003
実施例 2 2 3の化^)
Figure imgf000428_0001
実施例 2 2 の化合物
Figure imgf000428_0002
実施例 2 2 5の化合物
本発明化合物又はその塩を有効成分とする抗凝固剤は優れた活性化血液凝固第
X因子阻害作用に基づく抗血液凝固作用を示す。 従って、 本発明化合物は脳梗塞、 脳血栓、 脳塞栓、 一過性脳虚血発作 （T I A) 、 くも膜下出血 （血管れん縮） 等 の脳血管障害における疾病、 急性及び慢性心筋梗塞、 不安定狭心症、 冠動脈血栓 溶解等の虚血性心疾患における疾病、 肺梗塞、 肺塞栓等の肺血管障害における疾 病、 末梢動脈閉塞症、 深部静脈血栓症、 汎発性血管内凝固症候群、 さらに人工血 管術及び人工弁置換後の血栓形成、 冠動脈バイパス術後における再閉塞及び再狭 窄、 経皮的経管式冠動脈形成術 （P T C A) または経皮的経管式冠動脈再開通療 法 （P T C R) 等の血行再建後の再閉塞及び再狭窄、 体外循環時の血栓形成など の予防 ·治療剤として利用できる。

Claims

請求の範囲
1. 次の一般式 （1) で表されるベンズアミジン誘導体またはその医薬的に許容 しうる塩。 W
Figure imgf000430_0001
0)
[一般式 （U 中、 Lは下式 （2) 力、ら (5) のいずれかの有機基を示す
X
Figure imgf000430_0002
(2) (3) (4) (5)
(式 （2) 、 （3) 、 （5) 中、 Wは、 水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基, 炭素数 4〜1 0·のァリール基、 炭素数 5〜1 2のァラルキル基もしくは炭素数 2 ~4のカルボキシルアルキルスルホ二ノレ基を示し、 式 （3) 中、 D又は D' のいづれか一方が一般式 （1) 中の Yとの結合を示し、 もう一方が水素原子を 示し、
式 （2) 中、 Xは、 水素原子、 カフ 'キシル基、 メ トキシカルボニル基、 ェ 卜キシカルボニル基または置換基を有していてもよいメチル、 ェチルもしくは ベンジル基を示し、 置換基を有する場合の置換基としては、 カルボキシル基、 炭素数 2〜i 0のアルコキシカルボニル基、 炭素数 i〜6のアルキルスルホ二 ルォキシ基、 ピペリジルォキン基、 アミジノピペリジルォキシ基、 炭素数？〜
1 0のィミノアルキルピペリジルォキシ基、 炭素数 8〜1 4のアルコキシカル ボニルピぺリジルォキシ基、 炭素数 6 ~ 8のピペリジルアルキル基、 炭素数 8 〜1 1のィミノアルキルピペリジルアルキル基、 炭素数 9〜1 5のアルコキシ カルボ二ルビペリジルアルキル基、 ピロリジルォキシ基、 炭素数 6〜9のイミ ノアルキルピロリジルォキシ基、 炭素数？〜 1 3のアルコキシカルボニルピロ リジルォキシ基、 アミジノ基、 ヒドロキシ基、 ハロゲノ基、 インドリル基もし くは炭素数 1〜5のアルキル基があげられる。 また式 （2 ) 中、 Xと Wは結合 して環を構成してもよく、 この場合一 W— X—はエチレン基、 トリメチレン基 もしくはテトラメチレン基を示す。 ）
Lが式 （2 ) または （3 ) のいずれかの有機基の場合、 Vは、 水素原子、 置 換基を有するフヱニル又はべンゾィル基、 置換基を有していてもよいベンゼン スルホニル、 2—ナフタレンスルホニル、 カンファースルホニル、 シンナモイ ル、 ピぺリジンカルボニル、 フヱニルァセチル、 キヌクリジニルアミノアセチ ノレ、 キヌクリジニゥミルァセチル、 ィンドールカルボニル、 ピリジンカルボ二 ノレ、 フヱニルチオカルボニルもしくはベンズイミ ドイル基または置換基を有し ていてもよい炭素数 1〜 6のアル力ンスルホニル基を示す。
Lが式 （4 ) の有機基の場合、 Vは、 置換基を有するベンゾィル基、 置換基 を有していてもよい 2—ナフタレンスルホニル、 カンファースルホニル、 シン ナモイル、 ピぺリジンカルボニル、 フヱニルァセチル、 キヌクリジニルァミノ ァセチル、 キヌクリジニゥミルァセチル、 インド一ルカルボニル、 フエニルチ ォカルボニルもしくはベンズィミ ドイル基または置換基を有していてもよい炭 素数 1〜6のアルカンスルホ二ル基を示す。 Lが式 （5 ) の有機基の場合、 V は置換基を有していても良い炭素数 4から 1 0のァリール基を示す。
Lが式 （2 ) 〜 （5 ) のいずれかの有機基の場合において、 Vが置換基を有 する場合の置換基としては、 カルボキシル基、 炭素数 2〜7のアルコキシカル ボニル基、 力ルバモイル基、 炭素数 2〜7のモノもしくはジアルキルカルバモ ィル基、 アミジノ基、 炭素数 2〜7のモノもしくはジアルキルアミジノ基、 炭 素数 1〜 3のアルコキシ基で置換されてもよい炭素数 1〜 8のァシル基、 ハロ ゲノ基、 アミノ基、 炭素数 1〜6のモノもしくはジアルキルアミノ基、 炭素数
4〜 6のァリールアミノ基、 炭素数 2〜7のアルコキシカルボニルァミノ基、 炭素数 1〜 3のァミノアルキル基、 炭素数 2〜7のモノもしくはジアルキルァ ミノアルキル基、 炭素数 4〜1 0の N—アルキル— N—アルコキシカルボニル アミノアルキル基、 ピペリジルォキシ基、 ァミノ基で置換されてもよい炭素数
6〜9のァシルビペリジルォキシ基、 炭素数？〜 1 0のィミノアルキルピペリ ジルォキシ基、 炭素数 8〜1 4のアルコキシカルボ二ルビペリジルォキシ基、 ピロリジルォキシ基、 炭素数 6〜9のィミノアルキルピロリジルォキシ基、 炭 素数？〜 1 3のアルコキシカルボニルピロリジルォキシ基、 炭素数 2〜7のヒ ド口キシカルポニルァルキル基、 炭素数 3〜 8のアルコキシ力ルポニルァルキ ル基、 炭素数 3〜7のヒドロキシカルボニルァルケ二ノレ基、 炭素数 4〜8のァ ルコキシカルボニルァルケ二ノレ基、 炭素数 4〜1 0のァリーノレ基、 炭素数 6〜
1 2のァリールアルケニル基、 炭素数 1〜1 0のアルコキシ基、 ニトロ基、 ト リフルォロメチル基、 炭素数 3〜8のアルキル基、 炭素数 4〜1 0のァリール スルホニル基、 炭素数 5〜 1 2のァリ一ルアルキル基、 ピペラジンカルボニル 基、 炭素数？〜 1 0のィミノアルキルピぺラジンカルボ二ノレ基、 ピぺラジンス ルホニル基、 炭素数 6〜9のィミノアルキルピぺラジンスルホニル基、 ベンジ ルスルホニルァミノ基、 炭素数 6〜9のピペリジルアルキル基、 炭素数 8〜
1 2のィミノアルキルピペリジルアルキル基、 炭素数 6〜9のピペリジデンァ ルキル基、 炭素数 8〜1 2のィミノアルキルピペリジデンアルキル基、 グァニ ジノ基、 ホスホノ基、 炭素数 2〜9のジアルコキシホスホリル基、 炭素数 1〜 4のモノアルコキシヒ ドロキシホスホリル基、 アミノエチルォキシ基、 炭素数 3〜 6のジアルキルァミノスルホニル基、 炭素数 2〜 4のジアルキルグァジニ ノ基が挙げられる。
Lが式 （2) 〜 （4) のいずれかの有機基の場合には、 或いは Vは次の式 ( 6 ) の有機基を示す。
0
R -N-CH-C—
3 R2
R
(6)
(R1 は水素原子、 アルコキシカルボニル基もしくはメチル基のいずれかを表 し、 R 2 は水素原子、 メチル基、 ブチル基、 ベンジル基、 アミノブチル基、 ヒ ドロキシカルボニルェチル基、 ヒドロキシカルボニルプロピル基もしくはィミ ダゾリルメチル基のいずれかを表し、 R3 は水素原子もしくはピリジル基を示 す。 ）
Yは下式 （7) 、 （8) 、 （9) 、 （1 0) または （1 1) のいずれかを示 す。 一 (CH2)n-〇一 —（CHゥ) n— S ― CH " CH2"
-C
Figure imgf000433_0001
(式 （ 7 ) 及び （ 8 ) 中、 nは 1〜 3の整数を示す。 ）
Zは水素原子、 炭素数 1 ~6のアルキル基、 ハロゲノ基または下式 （1 2
1) 、 （1 2— 2) 、 ( 1 2 - 3) のいずれかを示す。
Figure imgf000434_0001
(R4はカルボキシル基もしくは炭素数 4〜1 0のァリール基のいずれか、 R5 は炭素数 1〜6のアルキル基、 R6 は水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基又 は炭素数 1〜7のアルコキシ基のいずれか、 R7 は水素原子又は炭素数 1〜 6 のアルキル基のいずれかを示す。 ） ]
2. 一般式 （ 1 ) 中、 Lが式 （2) から （5) のいずれかの有機基を示し、 式
(2) 中、 Wが、 水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基、 炭素数 4〜1 0のァ リール基もしくは炭素数 5〜 1 2のァラルキノレ基を示し、 式 （3) 及び （5) 中、 Wは水素原子を示し、 式 （3) 中、 ϋが一般式 （1 ) 中の Υとの結合を示 し、 D' が水素原子を示し、
Xが、 素原子、 カルボキシル基、 メ トキシカルボニル基、 エトキシカルボ ニル基または置換基を有していてもよいメチル、 ェチルもしくはベンジル基を 示し、 置換基を有する場合の置換基としては、 カルボキシル基、 炭素数 2〜7 のアルコキシカルボニル基、 炭素数 1〜 6.のアルキルスルホニルォキシ基、 ピ ペリジルォキシ基、 炭素数 7〜1 0のィミノアルキルピペリジルォキシ基、 炭 素数 8〜 1 4のアルコキシカルボ二ルビペリジルォキシ基、 炭素数 6〜8のピ ペリジルアルキル基、 炭素数 8〜1Ίのィミノアルキルピペリジルアルキル基、 炭素数 9〜1 5のアルコキシカルボ二ルビペリジルアルキル基、 ピロリジルォ キシ基、 炭素数 6〜9のィミノアルキルピロリジルォキシ基、 炭素数 7〜1 3 のアルコキシカルボニルピロリジルォキシ基、 アミジノ基、 ヒドロキシ基、 ノヽ ロゲノ基、 インドリル基もしくは炭素数 1〜3のアルキル基があげられ、 また 式 .（2 ) 中、 Xと Wは結合して環を構成してもよく、 この場合一 W— X—はェ チレン基、 トリメチレン基もしくはテトラメチレン基を示し、
Lが式 （2 ) または （3 ) のいずれかの有機基の場合、 Vは、 水素原子、 置 換基を有するベンゾィル基、 置換基を有していてもよいべンゼンスルホニル、 2—ナフ夕レンスルホニル、 カンファースルホニル、 シンナモイル、 ピベリジ ンカルボニル、 フエ二ルァセチル、 キヌクリジニルアミノアセチル、 キヌクリ ジニゥミルァセチル、 インドールカルボニル、 フエ二ルチオカルボニルもしく はべンズィミ ドイル基または置換基を有していてもよい炭素数 1〜6のアル力 ンスルホニル基を示し、
Lが式 （4 ) の有機基の場合、 Vは、 置換基を有するベンゾィル基、 置換基 を有していてもよい 2—ナフタレンスルホニル、 カンファースルホニル、 シン ナモイル、 ピぺリジンカルボニル、 フユ二ルァセチル、 キヌクリジニルァミノ ァセチル、 キヌクリジニゥミルァセチル、.ィンドールカルボニル、 フヱニルチ ォカルボニルもしくはベンズィミ ドィノレ基または置換基を有していてもよい炭 素数 1〜6のアルカンスルホ二ノレ基を示し、 Lが式 （5 ) の有機基の場合、 V は置換基を有していても良い炭素数 4から 1 0のァリール基を示し、
Lが式 （2 ) 〜 （5 ) のいずれかの有機基の場合において、 Vが置換基を有 する場合の置換基としては、 カルボキシル基、 炭素数 2〜7のアルコキシカル ボニル基、 力ルバモイル基、 炭素数 2〜7のモノもしくはジアルキルカノレバモ ィル基、 アミジノ基、 炭素数 2〜7のモノもしくはジアルキルアミジノ基、 炭 素数 1〜8のァシル基、 ハロゲノ基、 アミノ基、 炭素数 1〜6のモノもしくは ジアルキルアミノ基、 炭素数 4〜6のァリールアミノ基、 炭素数 2〜7のアル コキシカルボニルァミノ基、 炭素数 1〜3のアミノアルキノレ基、 炭素数 2〜7 のモノもしくはジアルキルアミノアルキル基、 炭素数 4〜1 0の N—アルキル
—N—アルコキシカルボニルァミノアルキル基、 ピペリジルォキシ基、 炭素数 7〜 1 0のィミノアルキルピペリジルォキシ基、 炭素数 8〜 1 4のアルコキシ カルボ二ルビペリジルォキシ基、 ピロリジルォキシ基、 炭素数 6〜9のィミノ アルキルピロリジルォキシ基、 炭素数 7 ~ 1 3のアルコキシカルボニルピロリ ジルォキシ基、 炭素数 2〜7のヒドロキンカルボニルアルキル基、 炭素数 3〜 8のアルコキシカルボニルアルキル基、 炭素数 3〜7のヒドロキシカルボニル アルケニル基、 炭素数 4 ~ 8のアルコキシカルボニルアルケニル基、 炭素数 4 〜 1 0のァリール基、 炭素数 6〜 1 2のァリ一ルアルケニル基、 炭素数 1〜 1 0のアルコキシ基、 ニトロ基、 トリフルォロメチル基、 炭素数 3〜 8のアル キル基、 炭素数 4〜1 0のァリールスルホニル基、 炭素数 5〜1 2のァリール アルキル基、 ピぺラジンカルボニル基、 炭素数 7〜1 0のィミノアルキルピぺ ラジンカルボニル基、 ピぺラジンスルホニル基、 炭素数 6〜 9のイミノアルキ ルビペラジンスルホニル基、 ベンジルスルホニルァミノ基、 炭素数 6〜9のピ ペリジルアルキル基、 炭素数 8〜1 2のィミノアルキルピペリジルアルキル基、 炭素数 6〜 9のピペリジデンアルキル基、 炭素数 8〜1 2のィミノアルキルピ ペリジデンアルキル基、 グァニジノ基、 ホスホノ基、 炭素数 2〜9のジアルコ キシホスホリル基、 炭素数 1〜4のモノアルコキシヒドロキシホスホリル基、 ァミノェチルォキシ基が挙げられ、
Lが式 （2 ) 〜 （4 ) のいずれかの有機基の場合には、 或いは Vは式 （6 ) の有機基を示し、
Yが式 （7 ) 、 （8 ) 、 （9 ) 、 （1 0 ) または （1 1 ) のいずれかを示し、 式 （7 ) 中、 nは 1又は 2であり、 式 （8 ) 中、 nは 1であり、
Zが水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基、 ハロゲノ基または式（1 2 - 1 ) のいずれかを示し、 式 （1 2— 1 ) 中、 R 4 はカルボキシル基もしくは炭素数
4〜 1 0のァリール基のいずれかを示す、 請求項 1記載のベンズァミジン誘導 体またはその医薬的に許容しうる塩。
3. 一般式 （1 ) 中、 Vが置換基を有する場合の置換基が、 カルボキシル基、 メ トキシカルボニル基、 エトキンカルボニル基、 力ルバモイル基、 アミジノ基、 ァセチル基、 臭素原子、 アミノ基、 メチルァミノ基、 t—ブトキシカルボニル アミノ基、 アミノメチル基、 （メチルァミノ） メチル基、 （N— t—ブトキシ カルボ二ルー N—メチルァミノ） メチル基、 4—ピペリジルォキシ基、 1—ァ セトイミ ドイル一 4—ピぺリジルォキシ基、 3—ピロリジルォキシ基、 1 一 t 一ブトキシカルボ二ルー 3—ピロリジルォキシ基、 2 —カルボキシルェテニル 基、 2— （エトキシカルボニル） ェテニル基、 ジメチルカルバモイル基、 N - ェチルー N—メチルカルノ モィル基、 2—イミダゾリ二ノレ基、 1 一ピぺリジン カルボニル基、 N, N—ジメチルアミジノ基、 2— （テトラヒドロピリミジニ ル） 基、 1 一ピロリジンカルボニル基、 2 - ( 4一ピリジル） ビニル基、 1 一 ピロール基、 シクロへキシルォキシ基、 ジェチルァミノ基、 2— ( 4—ピリジ ノレ） ェチル基、 イソプロピル基、 1 一ピロリジル基、 ベンゾィル基、 ベンゼン スルホニル基、 ベンジル基、 4—ピリジル基、 ジメチルァミノ基、 1—ピぺリ ジニル基、 フエノキシ基、 1ーピペラジンカルボニル基、 1ーァセトイミ ドィ ル一 4ーピペラジンカルボ二ノレ基、 （4—ピリジノレ） アミノ基、 メチルカルバ モイル基、 フエニル基、 シク口へキシル基、 1 —ピぺラジンスルホニル基、 1 一ァセトイミ ドイル一 4ーピペラジンスルホニル基、 4— (ピリジル） メチル 基、 4—ピペリジリデンメチノレ基、 4—ピペリジルメチル基、 1—ァセトイミ ドィルー 4ーピペリジリデンメチル基、 1 —ァセトイミ ドィル一 4―ピぺリジ ルメチル基、 2—イミダゾリノレ基、 1ーフヱノキシカルボニル一 4ーピペリジ ルォキシ基、 モノエトキシヒドロキシホスホリル基、 ジエトキシホスホリル基、 塩素原子、 1 一 （アミノアセチル） 一 4—ピペリジルォキシ基、 トリフルォロ メチル基、 ベンジルスルホニルァミノ基、 グァニジノ基、 ホスホノ基もしくは アミノエチルォキシ基のいずれかである請求項 2記載のベンズアミジン誘導体 またはその医薬的に許容しうる塩。
4. 一般式 （1 ) 中、 W力く、 水素原子、 メチル基もしくはベンジル基のいずれか である請求項 2記載のベンズァミジン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
5. 一般式 （1 ) 中、 Xが置換基を有する場合の置換基が、 カルボキシル基、 メ トキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 エタンスルホニルォキシ基、 ブ タンスルホニルォキシ基、 4ーピペリジルォキシ基、 1一ァセトイミ ドイル一 4ーピペリジルォキシ基、 1一べンジルォキシカルボニル一 4—ピペリジルォ キシ基、 4一ピペリジルメチル基、 （ 1—ァセトイミ ドイル一 4 -ピペリジノレ） メチル基、 1一ァセトイミ ドイル一 3—ピロリジルォキシ基、 イソプロピル基、 3—インドリル基もしくはヨウ素原子の 、ずれかである請求項 2記載のベンズ アミジン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
6. 一般式 （1 ) 中、 Z力、 τΚ素原子、 ヨウ素原子、 メチル基、 2—カルボキシ ルー 2—ォキソェチル基もしくは 2— （2—フリノレ） _ 2—ォキソェチル基の いずれかである請求項 2記載のベンズァミジン誘導体またはその医薬的に許容 しうる feo
7. 一般式 （1 ) 中、 Lが式 （2 ) の有機基を示し、 式 （2 ) 中、 Wが、 水素原 子、 炭素数 1〜 6のアルキル基、 炭素数 4〜 1 0のァリ一ル基もしくは炭素数 5〜1 2のァラルキル基を示し、
X力 水素原子、 カルボキシル基、 メ トキシカルボニル基、 エトキシカルボ 二ル基または置換基を有していてもよいメチル、 ェチルもしくはべンジル基を 示し、 置換基を有する場合の置換基としては、 カルボキシル基、 炭素数 2〜7 のアルコキシカルボニル基、 炭素数 1〜6のアルキルスルホニルォキシ基、 ピ ペリジルォキシ基、 炭素数？〜 1 0のィミノアルキルピペリジルォキシ基、 炭 素数 8〜1 4のアルコキシカルボ二ルビペリジルォキシ基、 炭素数 6〜8のピ ぺリジルアルキル基、 炭素数 8〜 1 1のィミノアルキルピぺリジルアルキル基、 炭素数 9〜1 5のアルコキシカルボ二ルビペリジルアルキル基、 ピロリジルォ キシ基、 炭素数 6 ~ 9のィミノアルキルピロリジルォキシ基、 炭素数？〜 1 3 のアルコキシカルボニルピロリジルォキシ基を示し、
が、 水素原子、 置換基を有するベンゾィル基、 置換基を有していてもよい ベンゼンスルホニル、 2—ナフタレンスルホニル、 カンファースルホニル、 シ ンナモイル、 ピぺリジンカルボニル、 フヱニルァセチル、 キヌクリジニルアミ ノアセチル、 キヌクリジニゥミルァセチルまたは置換基を有していてもよい炭 素数 1 ~ 6のアルカンスルホ二ル基を示し、
Vが置換基を有する場合の置換基としては、 カルボキシル基、 炭素数 2〜7 のアルコキシカルボニル基、 炭素数 1 ~ 3のァミノアルキル基、 炭素数 2〜7 のアルキルアミノアルキル基、 炭素数 4〜1 0の N—アルキル— N—アルコキ シカルボニルァミノアルキル基、 ピペリジルォキシ基、 炭素数？〜 1 0のイミ ノアルキルピペリジルォキン基、 炭素数 8〜1 4のアルコキシカルボ二ルピぺ リジルォキシ基、 ピロリジルォキシ基、 炭素数 6〜 9のィミノアルキルピロリ ジルォキシ基、 炭素数？〜 1 3のアルコキシカルボニルピロリジルォキシ基、 炭素数 3〜7のヒドロキシカルボニルアルキル基、 炭素数 4〜8のアルコキシ カルボニルアルキル基、 炭素数 3〜7のヒドロキシカルボニルアルケニル基、 炭素数 4〜 8のアルコキシカルボニルアルケニル基が挙げられ、
或いは Vは式 （6 ) の有機基を示し、 （式 （6 ) 中、 R ' は水素原子、 アル コキシカルボニル基又はメチル基を表し、 R 2 はメチル基、 ブチル基、 ベンジ ル基、 アミノブチル基、 ヒドロキンカルボニルェチル基、 ヒドロキシカルボ二 ルプロピル基もしくはイミダゾリルメチル基のいずれかを表し、 R 3 は水素原 子を示す。 ） 、
Yが式 （7 ) 、 （8 ) 、 （9 ) 、 （1 0 ) または （1 1 ) のいずれかを示し、 式 （7 ) 中、 nは 1又は 2であり、 式 （8 ) 中、 nは 1であり、 Zが水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基、 ハロゲノ基または式（ 1 2— 1 ) のいずれかを示し、 式 （1 2— 1 ) 中、 R 4 はカルボキシル基もしくは炭素数 4〜 1 ϋのァリール基のいずれかを示す、 請求項 1記載のベンズァミジン誘導 体またはその医薬的に許容しうる塩。
8. 一般式 （1 ) 中、 Vが置換基を有する場合の置換基がカルボキシル基、 メ ト キシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 ァミノカルボニル基、 アミジノ基、 ァセチル基、 臭素原子、 アミノ基、 メチルァミノ基、 t—ブトキシカルボニル アミノ基、 アミノメチル基、 （メチルァミノ） メチル基、 （N— t—ブトキシ カルボ二ルー N—メチルァミノ） メチル基、 4ーピペリジルォキシ基、 1 —ァ セトイミ ドイル一 4—ピペリジルォキシ基、 3—ピロリジルォキシ基、 1 一 t —ブ卜キシカルボ二ルー 3—ピロリジルォキシ基、 2—カルボキシルェテニル 基、 2— （エトキシカルボニル） ェテニル基のいずれかである請求項 7記載の ベンズァミジン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩。
9. 一般式 （1 ) 中、 Wが水素原子、 メチル基、 ベンジノレ基のいずれかである請 求項 7記載のベンズァミジン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩。
10. 一般式 （1 ) 中、 Xが置換基を有する場合の置換基がカルボキシル基、 メ 卜 キシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 エタンスルフォニルォキシ基、 ブ タンスルフォニルォキシ基、 4ーピペリジルォキシ基、 1 一ァセトイミ ドイル - 4ーピペリジルォキシ基、 1—ベンジルォキシカルボニル一 4ーピペリジル ォキシ基、 4 -ピぺリジルメチノレ基、 （ 1 —ァセトイミ ドイル一 4一ピぺリジ ノレ） メチル基、 1 一ァセトイミ ドイル— 3—ピロリジルォキシ基のいずれかで ある請求項 Ί記載のベンズァミジン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩。
11. 一般式 （1 ) 中、 Zが水素原子、 ヨウ素原子、 メチル基、 2—カルボキシル 2—ォキソェチル基、 2 - ( 2—フリノレ） 一 2—ォキソェチノレ基のいずれかで ある請求項 7記載のベンズアミジン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩。
12. —般式 （1 ) 中、 Lが式 （2 ) 又は式 （4 ) の有機基を示し、 式 （2 ) 中、
Wが、 水素原子又は炭素数 1〜6のアルキル基を示し、
X力く、 水素原子、 炭素数 2〜3のカルボキシアルキル基又は炭素数 3〜6の アルコキシカルボニルアルキル基を示し、
V力く、 置換基を有するベンゾィル、 ピリジン力ルポニルもしくはピぺリジン カルボ二ル基を示し、 該置換基としては、 カルボキシル基、 炭素数 2〜7のァ ルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 炭素数 2〜7のモノもしくはジアル キル力ルバモイル基、 アミジノ基、 炭素数 2〜7のモノもしくはジアルキルァ ミジノ基、 炭素数 1〜8のァシル基、 ハロゲノ基、 アミノ基、 炭素数 1〜6の モノもしくはジアルキルアミノ基、 炭素数 4〜 6のァリールアミノ基、 炭素数 2 ~ 7のアルコキシカルボニルアミノ基、 炭素数 1〜3のアミノアルキル基、 炭素数 2〜7のモノもしくはジアルキルアミノアルキル基、 炭素数 4〜1 0の N—アルキル— N—アルコキシカルボニルァミノアルキル基、 ピペリジルォキ シ基、 炭素数？〜 1 0のィミノアルキルピペリジルォキシ基、 炭素数 8〜1 4 のアルコキシカルボ二ルビペリジルォキシ基、 ピロリジルォキシ基、 炭素数 6 〜 9のィミノアルキルピロリジルォキシ基、 炭素数？〜 1 3のアルコキシカル ボニルピロリジルォキシ基、 炭素数 2〜 7のヒドロキシカルボニルアルキル基、 炭素数 3〜8のアルコキシカルボニルアルキル基、 炭素数 3〜7のヒドロキシ カルボニルアルケニル基、 炭素数 4〜 8のアルコキシカルボニルアルケニル基、 炭素数 4〜1 0のァリール基、 炭素数 6〜1 2のァリールアルケニル基、 炭素 数 1〜1 0のアルコキシ基、 ニトロ基、 トリフルォロメチル基、 炭素数 3〜 8 のアルキル基、 炭素数 4〜1 0のァリ一ルスルホニル基、 炭素数 5〜1 2のァ リールアルキル基、 ピぺラジンカルボニル基、 炭素数？〜 1 0のイミノアルキ ルビペラジンカルボニル基、 ピぺラジンスルホニル基、 炭素数 6〜9のィミノ アルキルピぺラジンスルホニル基、 ベンジルスルホニルァミノ基、 炭素数 6〜 9のピペリジルアルキル基、 炭素数 8〜1 2のィミノアルキルピペリジルアル キル基、 炭素数 6〜9のピペリジデンアルキル基、 炭素数 8〜1 2のイミノア ルキルピペリジデンアルキル基、 グァニジノ基、 ホスホノ基、 炭素数 2〜9の ジアルコキシホスホリル基、 炭素数 1〜 4のモノアルコキシヒドロキシホスホ リル基、 アミノエチルォキシ基、 炭素数 3〜6のジアルキルアミノスルホニル 基、 炭素数 2〜 4のジアルキルグァニジノ基が挙げられ、 Yが式 （7) を示し、 式 （7) 中、 nは 1の整数を示し、 Z力く、 水素原子、 （ 1 2 -2-1) 、 (1 2 -3) のいずれかを示す、
Figure imgf000442_0001
(1 2- 3)
(1 2 - 2 - 1 )
(R51は、 水素原子または炭素数 1〜6のアルキル基、 R6 は水素原子、 炭素 数 1〜6のアルキル基又は炭素数 1〜7のアルコキシ基のいずれか、 R7 は水 素原子又は炭素数 1〜6のアルキル基のいずれかを示す。 ） ] 請求項 1記載のベンズァミジン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩。
13. 一般式 （1) 中、 Lが式 （2) の有機基を示す請求項 1 2記載のベンズアミ ジン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩。
14. 一般式 （1) 中、 Lが式 （2) の有機基を示し、 式 （2) 中、 Wが、 水素原 子又は炭素数 1〜 6のアルキル基を示し、
Xが、 水素原子、 炭素数 2〜 3のカルボキシアルキル基又は炭素数 3〜6の アルコキシカルボニルアルキル基を示し、
Nが、 置換基を有するベンゾィル、 ピリジンカルボニルもしくはピペリジン カルボ二ル基を示し、 該置換基としては、 力ルバモイル基、 炭素数 2〜7のモ ノもしくはジアルキル力ルバモイル基、 アミジノ基、 炭素数 2 ~ 7のモノもし くはジアルキルアミジノ基、 炭素数 2〜 8のァシル基、 炭素数 2〜6のジアル キルァミノ基、 炭素数 4〜 6のァリ一ルァミノ基、 炭素数 3〜 7のジアルキル アミノアルキル基、 ピペリジルォキシ基、 炭素数 7〜1 0のィミノアルキルピ ペリジルォキン基、 ピロリジルォキシ基、 炭素数 6〜 9のィミノアルキルピロ リジルォキシ基、 炭素数 4〜 1 0のァリ一ル基、 炭素数 6〜 1 2のァリ一ルァ ルケニル基、 炭素数 6〜1 0のアルコキシ基、 炭素数 3〜8のアルキル基、 炭 素数 4 ~ 1 0のァリ一ルスルホニル基、 炭素数 7〜1 0のィミノアルキルピぺ ラジンカルボニル基、 炭素数 6〜 9のィミノアルキルピペラジンスルホニル基、 炭素数 6〜 9のピペリジルアルキル基、 炭素数 8〜1 2のィミノアルキルピぺ リジルアルキル基、 炭素数 6〜 9のピペリジデンアルキル基、 炭素数 8〜 1 2 のィミノアルキルピペリジデンアルキル基、 グァニジノ基が挙げらる、 請求項 12記載のベンズァミジン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩。
15. 一般式 （1 ) 中、 Lが式 （2 ) の有機基を示し、 式 （2 ) 中、 Wは、 水素原 子又はメチル基を示し、 Xが、 水素原子、 炭素数 2〜3のカルボキシルアルキ ル基又は炭素数 3〜 6のアルコキシカルボニルアルキル基を示し、
Vが、 1 — (ピリジル） 一ピペリジン— 4—カルボニル基又は置換基を有す るベンゾィル基を示し、 該置換基としては炭素数 3〜 7のジアルキルカルバモ ィル基、 炭素数 3〜7のジアルキルアミジノ基、 ベンゾィル基、 炭素数 2〜6 のジアルキルアミノ基、 ピリジルァミノ基、 炭素数？〜 1 0のィミノアルキル ピペリジルォキシ基、 炭素数 6〜 9のィミノアルキルピロリジルォキシ基、 炭 素数 6〜 7のピリジルアルキル基、 炭素数 8〜 1 2のィミノアルキルピぺリジ ルアルキル基、 炭素数 8 ~ 1 2のィミノアルキルピペリジデンアルキル基、 グ ァニジノ基、 が挙げられ、 Yが式 （7 ) を示し、 式 （7 ) 中、 ηは 1の整数を示し、 Ζが水素原子、 式 （ 1 2— 2— 1 ) を示す、 請求項 1 2記載のベンズァミジ ン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩。
16. 一般式 （1 ) 中、 Lが式 （2 ) の有機基を示し、 式 （2 ) 中、 Wは、 水素原 子を示し、 Xが、 水素原子、 炭素数 2〜3のカルボキシルアルキル基又は炭素 数 3〜 6のアルコキシカルボニルアルキル基を示し、
Vが、 1一 （4一ピリジル） 一ピペリジン一 4—カルボニル基又はパラ位に 置換基を有するベンゾィル基を示し、 該置換基としてはジメチルカルノくモイル 基、 （ピロリジン一 1 一ィル） カルボニル基、 Ν， Ν—ジメチルアミジノ基、 (ピロリジン一 1 fル） （ィミノ） メチル基、 ベンゾィル基、 1 一ピロリジ ル基、 4一ピリジルァミノ基、 1 —ァセトイミ ドイル一 4—ピぺリジルォキシ 基、 4一ピリジルェチル基、 グァニジノ基、 が挙げられ、
Yが式 （7 ) を示し、 式 （7 ) 中、 nは 1の整数を示し、
Zが式 （1 2— 2— 1 ) を示す、 請求項 1 2記載のベンズアミジン誘導体又 はその医薬的に許容しうる塩。
17. 一般式 （1 ) 中、 Lが式 （2 ) の有機基を示し、 式 （2 ) 中、 Wが、 水素原 子を示し、
Xが、 炭素数 2〜 3のカルボキシアルキル華又は炭素数 3〜 6のアルコキシ カルボニルアルキル基を示し、
Vが、 メタ位又はパラ位に置換基を有するベンゾィル、 ピリジンカルボニル もしくはピぺリジンカルボ二ノレ基を示し、 該置換基としては、 炭素数 2〜7の モノもしくはジアルキルァミジノ基、 ピリジル基、 カルボキシル基、 アミジノ 基、 炭素数 3〜 6のジアルキルアミノカルボニル基、 炭素数 3〜 6のジアルキ ルァミノスルホニル基、 ィミダゾリン一 2—ィルーアミノ基、 ピロリジル基、 ピペリジルォキシ基、 炭素数 7〜 1 0のィミノアルキルピペリジルォキシ基が 挙げられ、
Yが式 （7) を示し、 式 （7) 中、 ηは 1の整数を示し、 Ζ力く (1 2 - 2-1) 、 (1 2 - 3) のいずれかを示す、
〇
〇 〇 Hfjl-C-R6
-C-C-C-0-R;
H2 -C=C-C-0-R'
H ό
(1 2- 3)
(1 2-2- 1)
(R51は、 水素原子または炭素数 1〜6のアルキル基、 R6 は水素原子、 炭素 数 1〜6のアルキル基又は炭素数 1〜7のアルコキシ基のいずれか、 R7 は水 素原子又は炭素数 1〜6のアルキル基のいずれかを示す。 ） ] 請求項 1記載のベンズァミジン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩。
18. 一般式 （1) 中、 Zが 2—ァセ卜アミ ド— 2—エトキシカルボニルェテニル 基、 2 _ァセトアミ ドー 2—メ トキシカルボニルェテニル基、 2—ァセトアミ ドー 2—カルボキシルェテニル基、 又は 2—カルボキシー 2一ォキソェチル基 のいずれかである請求項 17記載のベンズァミジン誘導体又はその医薬的に許容 しノ ' imo
19. 一般式 （1) 中、 Xがエトキンカルボニルメチル基又はカルボキンメチル基 のいずれかである請求項 17記載のベンズァミジン誘導体又はその医薬的に許容 しつる ¾。
20. 一般式 （1) 中、 Ίが、 パラ位に置換基を有するベンゾィル、 ピリジンカル ボニルもしくはピぺリジンカルボ二ル基を示し、 該置換基としては、 アミジノ 基、 カルボキシル基、 ジメチルァミノカルボニル基、 1一ピロリジルカルボ二 ル基、 4ーピペリジルォキシ基又は 1一ァセトイミ ドイル一 4—ピペリジルォ キシ基のいずれかである請求項 17記載のベンズァミジン誘導体又はその医薬的 に許容しうる塩。
21. —般式 （1 ) 中、 Lが式 （2 ) 有機基を示し、
Wが、 水素原子を示し、
Xが、 置換基を有するベンジル基を示し、 置換基としては、 カルボキシル基、 炭素数 2〜7のアルコキシカルボニル基、 炭素数 1〜6のアルキルスルホニル ォキシ基、 ピペリジルォキシ基、 炭素数 7 ~ 1 0のィミノアルキルピペリジル ォキシ基、 炭素数 8〜1 4のアルコキシカルボ二ルビペリジルォキン基、 炭素 数 6〜 8のピペリジルアルキル基、 炭素数 8〜 1 1のィミノアルキルピぺリジ ルアルキル基、 炭素数 9〜1 5のアルコキシカルボ二ルビペリジルアルキル基、 ピロリジルォキシ基、 炭素数 6〜9のィミノアルキルピロリジルォキシ基、 炭 素数？〜 1 3のアルコキシカルボニルピロリジルォキシ基、 アミジノ基、 ベン ジルォキシカルボニル基、 ヒ ドロキシ基、 ハロゲノ基、 アミジノピペリジルォ キシ基もしくは炭素数 1〜 3のアルキル基があげられ、
Vが、 水素原子、 2—ナフタレンスルホニル、 カンファースルホニル、 シン ナモイル、 ピペリジンカルボニル、 フヱニルァセチル、 キヌクリジニルァミノ ァセチル、 キヌクリジニゥミルァセチル、 インドールカルボニル、 フヱニルチ ォカルボニル、 ピリジンカルボニル、 ピペリジンカルボ二ル基もしくはべ'ンズ ィミ ドイル基または置換基を有していてもよい炭素数 1〜6のアルカンスルホ ニル、 ベンゼンスルホ二ル基を示し、 置換基としては、 カルボキシル基、 炭素 数 2〜 7のアルコキシ力ルポ二ル基、 炭素数 2〜7のヒドロキシカルポニルァ ルキル基、 炭素数 3〜 8のアルコキシカルボニルアルキル基、 炭素数 3〜7の ヒドロキシカルボニルアルケニル基、 炭素数 4〜 8のアルコキシカルボニルァ ルケニル基、 ホスホノ基、 炭素数 2〜 9のジアルコキシホスホリル基、 炭素数
1〜 4のモノアルコキシヒ ドロキシホスホリル基が挙げられ、 Yが式 （7) を示し、 式 （7) 中、 ηは 1の整数を示し、
Ζが水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基、 ハロゲノ基または式 （1 2— 1 )、 (1 2— 2) 、 （1 2— 3) のいずれかを示す、 請求項 1記載のベンズァミジ ン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩。
22. X力 置換基を有するベンジル基を示し、 置換基としては、 カルボキシル基、 炭素数 2 ~ 7のアルコキシカルボニル基、 炭素数 1〜 6のアルキルスルホニル ォキシ基、 ピペリジルォキシ基、 炭素数 7〜1 0のィミノアルキルピペリジル ォキシ基、 炭素数 8〜1 4のアルコキシカルボ二ルビペリジルォキシ基、 炭素 数 6〜 8のピペリジルアルキル基、 炭素数 8〜1 1のィミノアルキルピベリジ ルアルキル基、 炭素数 9〜1 5のアルコキシカルボ二ルビペリジルアルキル基、 ピロリジルォキシ基、 炭素数 6〜 9のィミノアルキルピロリジルォキシ基、 炭 素数？〜 1 3のアルコキシカルボニルピロリジルォキシ基があげられ、
V力く、 水素原子、 ベンゼンスルホニル、 2—ナフタレンスルホニル、 カンフ アースルホニル、 シンナモイル、 ピぺリジンカルボニル、 フエ二ルァセチル、 キヌクリジニルァミノアセチル、 キヌクリジニゥミルァセチルまたは炭素数 1 〜 6のアル力ンスルホニル基を示し、
Υが式 （7) を示し、 式 （7) 中、 ηは 1の整数を示し、
Ζが水素原子または式 （1 2— 1) のいずれかを示す、 請求項 21記載のベン ズァミジン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩。
23. (3 R) — 3— （4—アミジノベンゾィルァミノ） 一4一 [5—アミジノ一
2— (2—カルボキシー 2—才キソェチル） フヱノキシ] ブタン酸、 （3 R) 一 4— [5—アミジノ一2— (2—カルボキシ一 2—才キソェチル） フエノキ シ] 一 3— (4—ジメチルカルバモイルペンゾィルァミノ） ブタン酸、 （3 R) 一 4— [5—アミジノー 2— （2—カルボキシー 2—才キソェチル） フエノキ シ] — 3— （4一カルボキシルベンゾィルァミノ） ブタン酸、 （3R) — 4— [5—アミジノ一 2— （2—カルボキシ一 2—ォキソェチル） フエノキシ] ― 3— [4一 （ピロリジン _ 1 _カルボニル） ベンゾィルァミノ] ブタン酸、
(3 R) — 4一 [5—アミジノー 2— (2—カルボキシ一 2—才キソェチル） フエノキシ] ー 3— [4一 （1— (1一イミノエチル） ピペリジル一 4ーォキ シ） ベンゾィルァミノ] ブタン酸又は （3 R) — 4— [5—アミジノ一 2—
(2—カルボキシ一 2—才キソェチル） フヱノキン] 一 3— [4 - (ピロリジ ンー 1 _スルホニル） ベンゾィルァミノ] ブタン酸よりなる群の中から選ばれ るべンズァミジン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩。
24. 請求項 1記載のベンズァミジン誘導体またはその塩を有効成分として含有す る抗血液凝固剤または血栓もしくは塞栓の予防 ·治療剤。
25. 請求項 23記載のベンズアミジン誘導体またはその塩を有効成分として含有す る抗血液凝固剤または血栓もしくは塞栓の予防 ·治療剤。
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