WO1998029118A1 - Nouveaux composes de tripeptides et medicaments anti-sida - Google Patents

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WO1998029118A1
WO1998029118A1 PCT/JP1997/004734 JP9704734W WO9829118A1 WO 1998029118 A1 WO1998029118 A1 WO 1998029118A1 JP 9704734 W JP9704734 W JP 9704734W WO 9829118 A1 WO9829118 A1 WO 9829118A1
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nhbzl
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PCT/JP1997/004734
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Haruo Takaku
Satoshi Nojima
Tsutomu Mimoto
Keisuke Terashima
Yoshiaki Kiso
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Japan Energy Corporation
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    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids

Definitions

  • the present invention relates to a human immunodeficiency virus (HIV);
  • the present invention relates to a novel tripeptide compound having an action of inhibiting the enzymatic activity of a protease derived from immunodeficiency virus).
  • the present invention relates to an anti-AIDS drug which achieves an effect of suppressing the proliferation of HIV in the body by utilizing the inhibitory activity of the novel tribeptide compound on a protease derived from HIV.
  • HIV Human immunodeficiency virus
  • a virus that causes AIDS is produced in host cells as a precursor protein using the Gag protein or reverse transcriptase used for forming the virus particles.
  • These precursor proteins become functional only after being cleaved to a specific size by a virus-derived protease (HIV protease).
  • HIV protease inhibitors which inhibit the enzyme activity of HIV protease and block the formation and maturation of infectious virus particles, can be used as antiviral agents.
  • HIV protease inhibitors have already been reported, one of which is a synthetic peptide-like compound called a transition-state mimetic [T. Robins, J. Plattner, J. Acquir. Immun. Defic.
  • these substrate transition state mimetics utilize the HIV protease inhibitory activity to suppress the formation of the virus particles in host cells, thereby inhibiting the growth and infection of HIV. Therefore, it has been clinically applied as an anti-AIDS drug to suppress the development of AIDS (see Nakajima et al., Monthly Pharmaceutical Affairs Vol. 35, 2983-2989 (1993)).
  • nucleic acid derivative reverse transcriptase inhibitors such as AZT (azidothymidine), dideoxycytidine (DDC), dideoxyinosine (DDI), which are already in clinical use as anti-AIDS drugs, It is most promising as a next-generation anti-AIDS drug.
  • the present invention has been made in view of the above-mentioned circumstances, and an object of the present invention is to compare with an HIV protease inhibitor comprising a substrate transition state pseudopeptide which has been proposed as a conventional anti-AIDS drug. Another object of the present invention is to provide a novel tribeptide compound showing high HIV protease inhibitory activity and concomitant excellent anti-HIV virus activity. Still another object of the present invention is to provide an anti-AIDS drug which comprises the novel polypeptide compound as an active ingredient and can achieve a therapeutic effect with a smaller amount of administration. That is what you do.
  • an amino acid sequence that is selectively cleaved by HIV protease a peptide-type compound having a skeleton similar to -Tyr "Pro- or -Phe-Pro-, in particular, Phenylalanine ⁇ [CH (OH) C (O) N] Hydroxymethyl carbamide-type derivative containing a norsyltin skeleton such as proline, or phenylalanine ⁇ [CH (OH) [CH 2 N] decahydroisoquinoline carboxylic acid.
  • A is -NH- or -NR- (where R represents an alkyl group having 6 or less carbon atoms), -0-CH 2- , -CH 2 -0- or a single bond,
  • B is -CO- or -S ⁇ 2-
  • D is -CO- or -CH 2- ,
  • E is a divalent hydrocarbon group which forms a 5- to 7-membered ring together with the nitrogen atom and carbon atom to which it is bonded, or one or more carbon atoms contained in the divalent hydrocarbon group are replaced by hetero atoms.
  • the ring may be condensed with another 5- to 7-membered ring, or may have not more than 3 substituents, Is hydrogen or an alkyl group having 6 or less carbon atoms, or an aromatic or heterocyclic group having 10 or less carbon atoms, and the alkyl group has an alkyloxy group having 4 or less carbon atoms as a substituent.
  • the aromatic or heterocyclic group may be an alkyl group having 4 or less carbon atoms, an alkyloxy group, a mono- or dialkyl-substituted amino group, a halogeno group, a hydroxy group, an amino group, Alternatively, it may be substituted with an alkyl group or alkenyl group having 3 or less carbon atoms which is substituted with a monocyclic aromatic ring group or a monocyclic heteroaromatic ring group,
  • R 2 is an aliphatic hydrocarbon group or an aromatic hydrocarbon group having 1 to 7 carbon atoms, and the aliphatic hydrocarbon group may be linear or branched;
  • the carbon atom forming the skeleton may be replaced with a hetero atom, and further, may be replaced with a carbamoyl group, a carboxyl group, or a halogeno group.
  • R 3 is an aryl group, an arylthio group or an aryloxy group, which may have a substituent on the ring of the group;
  • R 4 , R 5, R 6, R 7 are each a hydrogen atom, an alkyl group having 3 or less carbon atoms, a halogeno group, an amino group, a hydroxyyl group, an aminomethyl group, a hydroxymethyl group, or A mono- or di-alkyl-substituted amino group substituted with an alkyl group having 3 or less carbon atoms) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, particularly, a compound represented by the following general formula (II) )
  • R or R 2 , R 4, R 5, R 6, and Rs are the same groups as defined in the general formula (I),
  • X is an oxygen atom or a yio atom
  • R 9 and R 1 () are each a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms, which may be linear or branched.
  • R i is an amino group or a monosubstituted phenyl group substituted with a mono- or dialkyl-substituted amino group having 4 or less carbon atoms,
  • R 2 represents a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, a carbamoylmethyl group, or a methylthiomethyl group
  • the peptide compound of the present invention has a pseudo-substrate transition state structure indispensable for its HIV protease inhibitory activity, such as furanalanine ⁇ [CH (OH) C (0) N] proline.
  • a pseudo-substrate transition state structure indispensable for its HIV protease inhibitory activity such as furanalanine ⁇ [CH (OH) C (0) N] proline.
  • Hydroxymethyl carboxamide derivative containing a norstatin skeleton, or hydroxyshetilamine derivative containing a phenylalanine ⁇ [CH (OH) CH 2 N] decahydroysoquinoline carboxylic acid skeleton, etc. is there. That is, hydroxymethyl carboxamide, which constitutes a pseudo structure of the substrate transition state
  • the amino acid at the C-terminus has a cyclic amino acid having an amino nitrogen in the ring group.
  • a tribeptide comprising ⁇ -amino acid in which an amino group is substituted with an acyl group as a protective modifying group on the terminal side of the dipeptide which constitutes the substrate transition state pseudo structure.
  • the metal structure is formed.
  • the cyclic ⁇ -amino acid at the C-terminus is referred to as ⁇ -amino canolepoxamide.
  • Carboxamide is a carbamoyl group in which a nitrogen atom is substituted by an unsubstituted benzyl group or a benzyl group having a substituent.
  • the compound group represented by the general formula (III) is characterized by the selection of the terminal amino acid and the acyl group to be used as a protective modifying group on the amino group.
  • the [CH (OH) CH, N] type skeletons are 3-amino-2-hydroxy, respectively.
  • Si-4-substituted butanol skeleton [—CH 2 CH (NH) CH (OH) C (0) —N] or 3-amino-2-hydroxy-4-substituted butyl skeleton
  • the configuration is preferably the (2S, 3S) -isomer and the 3-amino-2-hydroxy-4-substituted butyl skeleton [1- For CH 2 CH (NH) CH (OH) CH 2 —N], the configuration is preferably (2R, 3S) -configuration.
  • the cyclic ⁇ -amino acid in which the divalent group E forms the ring group preferably has a configuration of (L) -form.
  • the radical R 2 is the side chain - also in A Mi Amino Acids, usually, the The configuration is preferably the (L) -configuration.
  • a group that is substituted at the 4-position of a 3-amino-2-hydroxy-4-substituted butanol skeleton or a 3-amino-2-hydroquin-4-substituted butyl skeleton includes a conventional one.
  • the groups selected in the substrate transition state pseudo structure can be similarly used.
  • the ring group in which these bonds exist is a 6-membered ring, an aryl group, an aryloxy group or an arylthio group which has been preferably used conventionally has been used.
  • the group R 3 is selected from those having a substituent on the aromatic ring group contained in the group or the group contained therein.
  • a phenyl group, a naphthyl group, a phenylthio group, a phenyl group and the like can be mentioned.
  • the aromatic ring group constituting the aryl group or the like is preferably a monocyclic or bicyclic one, and more preferably a monocyclic one.
  • the number of the substituents present on the aromatic ring group of the group R 3 is preferably not more than 2, more preferably one.
  • the substituent include an alkyl group having 4 or less carbon atoms, an alkyloxy group, an alkylamino group, a halogeno group, Examples include a hydroxyl group and an amino group.
  • the lipo group refers to any of a chloro group, a bromo group, a halide group, and a fluoro group, and a chloro group and a fluoro group are more preferable.
  • a more preferable group R 3 selected from an aryl group, an aryloxy group or an arylthio group, or a group having a substituent on an aromatic ring group contained therein.
  • examples thereof include a phenyl group, a phenyloxy group, and a phenylthio group. Among them, a phenyl group is more preferred.
  • E in general, a group selected from the pseudo structure of the substrate transition state in peptide compounds having this type of HIV protease inhibitory activity can be similarly used. That is, E is a divalent hydrocarbon group which forms a 5- to 7-membered ring together with the nitrogen atom and carbon atom to which it is bonded, or the carbon chain length of the divalent hydrocarbon group is 3 to 5 A divalent group in which at least one of the carbon atoms contained in the skeleton is replaced with a heteroatom, and the ring may be condensed with another 5- to 7-membered ring, or May have no more than three substituents.
  • the heteroatom replacing the carbon atom in the divalent group E means a nitrogen atom, a zeo atom or an oxygen atom
  • the zeo atom includes a thio group in addition to a thio group. It may be present as a phenyl group or a snolefonyl group.
  • the hetero atom forms a bond with any of a nitrogen atom serving as an amino group on the ⁇ -position and a carbon atom at the ⁇ -position. I prefer not to.
  • another 5- to 7-membered ring may be condensed.
  • the ring group may have further substitution on the chain skeleton of the group E not to exceed three.
  • the substituents which may be substituted include an aliphatic hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms, an aromatic hydrocarbon group or a heteroaromatic group, a hydroxyyl group, and a branched
  • An aliphatic hydrocarbon group having 1 to 6 'carbon atoms, a halogeno group, or the like may be preferable, and those having a total number of substituents not exceeding 2 are more preferable.
  • the two substituents may have a cyclic structure forming a bond with each other, that is, a cross-linked structure or May be present as a spiro-bonded bicyclic ring, or may form a double bond with the atom, such as an oxo group.
  • a cyclic structure forming a bond with each other that is, a cross-linked structure or May be present as a spiro-bonded bicyclic ring, or may form a double bond with the atom, such as an oxo group.
  • the 5- to 7-membered ⁇ -amino acid composed of the group E will be described more specifically by way of example.
  • proline is substituted with a substituent at the 4-position.
  • Droxyproline, 4-benzyloxyproline, 4-phenylproline, 4-benzylproline, 4—methinolethioproline, 4—phenylthioproline, 4—fluoroproline, 4—c Loloproline and the like can be exemplified.
  • Octahydroid which is condensed with a cycloalkane, which is condensed with another 5- to 7-membered ring
  • 2-fluorocarboxylic acid octahydroysoin 1-carboxylic acid
  • 2 azabicyclo [3.3.0]
  • octane 3 force, such as olenoic acid, which is condensed with an aromatic or heteroaromatic ring group. Examples thereof include drone-12-carboxylic acid and isoindolin-11-carboxylic acid.
  • the group includes a divalent group in which one of the carbon atoms contained in the straight-chain hydrocarbon group having 3 carbon atoms is replaced by a hetero atom.
  • the group includes a carbon atom contained in a linear hydrocarbon group having 4 carbon atoms.
  • Di emissions - 2 - Ru can and child and the like carboxylic acid.
  • X represents an oxygen atom or a zeolite atom
  • R 9 represents a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms, respectively. And may have a branch.
  • ⁇ represents a carbon atom or a nitrogen atom
  • Rdirand R 12 are each a hydrogen atom, an optionally branched aliphatic hydrocarbon group, or further substituted. Represents an aromatic hydrocarbon group which may be substituted or a group derived by substitution of a hetero atom thereof, and R n and R 12 may form a bond with each other.
  • a 6-membered ring force such as pipecolic acid (2-piperidine carboxylic acid), Perazine-12-hydrorubonic acid or the like, or substituted with 2 or less aliphatic hydrocarbon groups having 1 to 6 carbon atoms which may have a branch in the 6-membered ring, or other 5- to 7-membered rings
  • a compound condensed with a cycloalkane such as decahydroysoquinolin-3-carboxylic acid, decahydroysoquinolin-11-carboxylic acid and the like.
  • a Mi Bruno acid residues to the R 2 side chain is also generally in the base electrolyte transition state pseudo structure of peptidyl de compounds having this type of HIV protease inhibitory activity conventionally, corresponding to P2 position of the substrate
  • a Groups selected as minonic acids can be used as well. Therefore, even in this amino acid, it is usually preferable that the configuration is the corresponding (L) -form.
  • R 2 an aliphatic hydrocarbon group or an aromatic hydrocarbon group having 1 to 7 carbon atoms can be used.
  • the aliphatic hydrocarbon group may be linear or branched.
  • the carbon atom forming the skeleton may be replaced with a hetero atom, and further, a carbamoyl group, a carboxyl group, or a halogeno group may be used. It may be substituted.
  • Hetero atoms that may be substituted for the carbon skeleton of these aliphatic hydrocarbon groups include oxygen, zeo and nitrogen atoms, and more specifically, methoxymethyl groups may be substituted for oxygen atoms.
  • methoxethyl group or ether Hydroxyl and other hydroxyl groups such as those that have a thioether structure, such as methylthiomethyl and methylthioethyl groups, and those that have a thioether structure. What forms is also included. Further, not only the main chain of the skeleton, but also those in which a branched chain is replaced, those in which a terminal carbon atom of the chain is replaced, and those in which two or more heteroatoms are present are also included.
  • those having a carbamoyl group as a substituent for example, a carbamoylmethyl group, a carbamoylethyl group, etc., a halogeno group, i.e., a chloro group, a bromo group, an iodo group, a fluoro group, etc. Examples thereof include a trifluormethoxyl group and a trifluormethyl group.
  • a carbamoyl group for example, a carbamoylmethyl group, a carbamoylethyl group, etc.
  • a halogeno group i.e., a chloro group, a bromo group, an iodo group, a fluoro group, etc.
  • examples thereof include a trifluormethoxyl group and a trifluormethyl group.
  • those having a plurality of types of substituents and those having the above-mentioned substituents in addition to heteroatom substitution are also included.
  • the aromatic hydrocarbon group for R 2 is a hydrocarbon group having an aromatic ring group, for example, an aromatic ring group such as a phenyl group, or a side chain hydrocarbon having a bond on the aromatic ring. It refers to those present in a group, for example, a benzyl group.
  • the hetero atoms that may be substituted for the carbon skeleton of these aromatic hydrocarbon groups are a nitrogen atom, an oxygen atom, a zeo atom, and the like. Includes those having a mono-, fran-, or thiophene structure. Of course, the hetero atom substitution may be plural.
  • the halogeno group of the carboxylic acid group, the chloro group, the bromo group, the halide group and the phenolic group substitutes not only on the aromatic ring but also on the side chain hydrocarbon group. Including.
  • R 2 those which are conventionally preferred are more preferred in the present invention, depending on the type of dipeptide-like structure forming a pseudo-substrate transition state structure linked to the C-terminal. Things. Concrete PC first 97/04734
  • R 2 is a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, a carbamoylmethyl group, or a labamoylethyl group.
  • R 4 , R 5 , R 6, R 7, and Rs represent a hydrogen atom, an alkyl group having 3 or less carbon atoms, a halogeno group, And a mono- or di-alkyl-substituted amino group substituted with an alkyl group having 3 or less carbon atoms, which is a amino group, a hydroxy group, an aminomethyl group, a hydroxymethyl group.
  • the halogeno group includes a chloro group, a bromo group, a fluoro group and the like, and the alkyl group having 3 or less carbon atoms may have a branch.
  • substituted benzyl groups those having a substituent at either R 4 or R 8 , that is, at an ortho position are more preferred.
  • the group R 4 or R 8 substituted at the ortho position is more preferably a group having a smaller bulk, and further preferably a methyl group, an ethyl group, a halogeno group and the like.
  • the substituted benzyl group 2-methylbenzyl group, 2-cyclobenzyl group, 3-amino-2-methylbenzyl group, 5-amino-2-methylbenzyl group, 3-hydroxy Droxy 1 2 — Methyl Benzyl group, 2,6-dimethylbenzyl group, 2,3-dimethylaminobenzyl group, 2,5-dimethylpentyl group and the like can be mentioned as more preferable ones. More specifically, in the mono-substituted benzyl group, the above-mentioned methyl group or halogeno group, particularly a methyl group or a macro group is substituted at the 2-position, a 2-methylbenzyl group or a 2-cyclo group.
  • Benzyl groups are more preferred.
  • the substituent at the 2-position may be a methyl group or a halogeno group, particularly, A methyl group or a macro group is more preferred.
  • the atomic group R i—A—B— existing on the N-terminal amino group corresponds to the P3 position in the substrate, and the N-terminal amino group of the tribeptide compound of the present invention. It plays the role of protective modification.
  • Divalent group B is for forming a binding of the N-terminal A Mi amino group and A mi de type, -C0- (carbonyl group) or - (sulfonyl group) - S0 2.
  • the divalent group A is a lower alkyl-substituted imino group represented by -NH- (imino group) or -NR- (where R represents an alkyl group having 6 or less carbon atoms); It is -CH 2- (oxymethylene group), -CH 2 -0- (methyleneoxy group), or a single bond.
  • the group linked to the N-terminal amino group by —A—B— is hydrogen, an alkyl group having 6 or less carbon atoms, or an aromatic or heterocyclic group having 10 or less carbon atoms.
  • the group may have, as a substituent, an alkyloxy group having 4 or less carbon atoms, or an alkyl group having 4 or less carbon atoms, an alkyloxy group, a mono- or dialkyl-substituted group on an aromatic or heterocyclic group.
  • Amino group, halogeno group, hydroxy group, amino group, or a monocyclic aromatic ring group or an alkyl or alkenyl group having 3 or less carbon atoms substituted with a monocyclic complex aromatic ring group You may have as.
  • the alkyl group having 6 or less carbon atoms in may be a linear or branched alkyl group.
  • the aromatic ring group or heterocyclic group having 10 or less carbon atoms in the above is a monocyclic or bicyclic ring, and means a ring structure having 10 or less skeleton atoms.
  • the number of members forming each ring is not limited to six as long as it has aromaticity.
  • a 5-membered ring and a 6-membered ring may be condensed, such as an aromatic heterocyclic group such as a benzobran skeleton and a benzothiophene skeleton.
  • a conjugated system including a oxo oxygen of quinone such as a naphthoquinone structure
  • a conjugated system including a oxo oxygen of quinone such as a naphthoquinone structure
  • hydrogen may be added to the unsaturated bond as long as at least one or more aromatic rings remain.
  • the dipeptide-like structure that forms the substrate transition state pseudo structure that is, the dipeptide-like structure that forms the substrate transition state pseudo structure.
  • an aromatic or heterocyclic group having 10 or less carbon atoms substituted with an alkyl group having 4 or less carbon atoms, an alkyloxy group, a mono- or dialkyl group which may be substituted on this ring.
  • the alkyl group may be branched, and the nologeno group means a chloro group, a bromo group, a fluoro group and the like.
  • an alkenyl group is a monocyclic aromatic ring group, that is, an alkyl group having 3 or less carbon atoms, which is substituted by a phenyl group having a side chain such as a phenyl group, a tril group, a xylyl group, and a mesityl group.
  • An alkenyl group or a monocyclic heteroaromatic group such as a 6-membered pyridyl group or a 5-membered furyl group; T JP97 / 04734
  • an alkyl group or alkenyl group having 3 or less carbon atoms substituted by a monocyclic aromatic ring group or a monocyclic heteroaromatic group is present as a substituent, the basic aromatic ring group or heterocyclic group of Preference is given to rings that are more preferred and those that do not themselves become very bulky. Therefore, when an alkyl group or alkenyl group having 3 or less carbon atoms substituted with a monocyclic aromatic ring group or a monocyclic heteroaromatic group is used as a substituent, the number is preferably one.
  • B is an alkoxyacetyl group that selects -CO- (carbonyl group)
  • A is -CH 2 -0- (methyleneoxy group)
  • B is -CO- (carbonyl group).
  • B is an alkanol group that is -CO- (carbonyl group)
  • these groups are substituted with an alkyloxy group having 4 or less carbon atoms.
  • those that select —CO— (carbonyl group) for B in general are those that select —so 2 — (sulfonyl group). It is more favorable than.
  • Hydroxymethyl carboxamide [CH (OH) C (0) N] -type compound is more preferable.
  • A, Ri, R 2 , R 4, R 5, R 6, 7, ⁇ 8 are the same groups as defined in the above general formula (I), X is an oxygen atom or a zeo atom, and R 9 and R 10 are each a hydrogen atom An aliphatic hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms, which may be linear or branched)
  • R or R 2 , R 4, R 5, R 6, R 7, and ⁇ 8 are the same groups as defined for the general ⁇ (I)
  • Y is a carbon atom or a nitrogen atom
  • R 12 are each a hydrogen atom, an aliphatic hydrocarbon group which may have a branch, 73
  • R 9, R 1 () are each a hydrogen atom or a carbon atoms (1-6 aliphatic hydrocarbon groups, which may be straight-chain or branched) may be mentioned as one of more preferred embodiments. .
  • R 9 are each a hydrogen atom or a carbon atoms (1-6 aliphatic hydrocarbon groups, which may be straight-chain or branched) may be mentioned as one of more preferred embodiments. .
  • R 9 are each a hydrogen atom or a carbon atoms (1-6 aliphatic hydrocarbon groups, which may be straight-chain or branched) may be mentioned as one of more preferred embodiments. .
  • R 9 are each a hydrogen atom or a carbon atoms (1-6 aliphatic hydrocarbon groups, which may be straight-chain or branched)
  • R 2 represents a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a carbamoylmethyl group, or a methylthiomethyl group.
  • R 4 represent a methyl group or a cyclo group
  • the general formula (VI), the general formula (VII) or the general formula (VIII) Phenyl, 2-chromone, benzofuran-2-yl, 5-isoquinolinol, benzothiazol-2-yl , 2-quinolyl group, benzimidazole-2-yl group, 7-methoxyxenzofuran-2-yl group, 3-benzyldiphenyl group, quino The following are selected from oxalin-2-yl, 3-quinolyl, 3-dimethylaminophenyl, 5-quinolinyl, 6-quinolinyl, etc.
  • R i is selected from hydrogen, methyl, ethyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, etc.
  • the compound represented by the general formula (III) is different from the compound represented by the general formula (VII) in that the substituent on the nitrogen atom of the C-terminal amide is a substituted benzyl group or tert-butyl. It has a similar form except that it is a group. That is, R 2 is selected from a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a sorbamoylmethyl group, and a methylthiomethyl group, similarly to R 2 in the general formula (VII).
  • a substituted phenoxyacetyl group is a protective modifying group on the N-terminal amino group of the ⁇ -amino acid residue having R 2 as a side chain. This is the point that exists.
  • the substituted phenyloxyacetyl group that is, an amino group or ⁇ T P97 / 04734
  • the pharmacologically acceptable salt of the tripeptide compound of the present invention includes, for example, a substituent substituted on a substituted benzyl group, a ring group of the group, or the like, or a condensed ring present in the compound.
  • a salt formed from the nitrogen atom and various pharmacologically acceptable acids is also included.
  • Pharmaceutically acceptable salts such as acetate and methanesulfonate are included.
  • a salt is formed with various pharmacologically acceptable monovalent cations using a phenolic hydroxyl group substituted with a substituted benzyl group or the like.
  • the tripeptide compounds represented by the general formula (I) of the present invention are substituted benzyls at the C-terminal end, which are essential for HIV protease inhibitory activity.
  • An intermediate raw material compound represented by the formula (1) and serving as a dipeptide skeleton is prepared. After deprotection of protected by the acid treatment group A 2, the N-terminal ⁇ Mi amino group of the intermediate raw material, the R 2 and the side chain alpha - decompresses A Mi Bruno acid residues, following one General formula (XIV):
  • the tribeptide skeleton represented by is obtained. Finally, it can be produced by introducing an atomic group 1 ⁇ —A—B— to the terminal amino group of the tribeptide skeleton by N-acylation reaction or the like.
  • the protecting group for the general-purpose amino group represented by A 2 or A 3 a protecting group which can be easily deprotected by treatment with an acid is used.
  • the outline of the production method will be described in more detail with respect to each of the hydroxyxethylamine derivative and the hydroxymethylcarboxamide derivative.
  • Step [1-1] Preparation of Intermediate Starting Compound Represented by General Formula (XIII) This corresponds to an intermediate in a previously disclosed method for synthesizing a hydroxyxethylamine-type HIV protease inhibitor, and its preparation. Methods have been reported in various publications (NA Roberts et al., Science 2A, 358-361 (1990), BM Kim et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett., 2273-2278 (1994), etc.). For example, the following general formula (XV):
  • R 4 , R 5, R 6, R 7, and R 8 represent groups having the same meaning as in the general formula (I) described above.
  • the substituted benzylamine represented by the general formula (XVII) shown below is reacted by a method for preparing an ordinary acid amide bond.
  • R 3 represents a group having the same meaning as in the general formula (I), and A 2 represents a protecting group for a general-purpose amino group.
  • a dipeptide intermediate material for selecting a methylene group can be obtained.
  • the (2R, 3S)-isomer is used for the configuration of the aminoepoxide derivative, the above-described epoxy ring opening reaction
  • the configuration of the obtained intermediate dipeptide is also a (2R, 3S) -form, and an optical isomer having the same configuration as the raw material can be obtained.
  • R 2 represents a general formula (I) and synonymous groups above, A3 represents a protecting group for a general-purpose A Mi amino group of the general formula (XXI), atomic groups represented by A 5 Represents an eliminable atomic group).
  • Such an amino acid anhydride, active ester or the like is prepared in advance.
  • shown to atomic group in A 5 are those derived from peptide synthesis reagents for.
  • the ⁇ -amino acid anhydride, active ester, etc. represented by this general formula (XXII) and the intermediate raw material represented by the above general formula (XX) are, for example, ⁇ , ⁇ - Reaction in a solvent such as dimethylformamide (DMF) yields the following general formula ( ⁇ ):
  • the atomic group iq—A—B— is an acyl group, it can be introduced, for example, by the following N—acylation reaction.
  • a compound in which the group is a sulfonyl group and forms a bond with a terminal amino group to form a sulfonamide also uses a reaction similar to the above-mentioned acylation reaction, that is, a sulfonyl chloride. It can be introduced by a method, a method using a sulfonic anhydride or an active ester compound. Alternatively, when a bond with the terminal amino group is formed to form a ⁇ rare structure, one of A— ⁇ ——— NH—CO— isocyanic acid R—N
  • the desired compound can be prepared by a condensation reaction with an N-terminal amino group.
  • the reaction is carried out by appropriately protecting with a protecting group, followed by deprotection and subsequent reaction.
  • a protecting group for example, an amino group to be substituted on a substituted benzyl group or the like can be converted into an amino group by reduction after the reaction is promoted as a nitro group.
  • R i, A, B, E, R 2 , R 3 , and R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , and R 8 represent groups having the same meaning as in the above general formula (I) )
  • R 3 represents a group having the same meaning as in the above general formula (I), and A 2 represents a protecting group for a general-purpose amino group, and can be deprotected using an acid.
  • a 3-amino-2-hydroxy-4-substituted butanoic acid N-protected derivative represented by the following formula: is used, for example, in combination with carbohydrates such as DCC and EDC and H 0 NB (N-hydroxy-norbornene).
  • H0Bt N-hydroxybenzotriazole
  • the dipeptide N-protected derivative is represented by the general formula (XIII) in which the N-terminal amino group is deprotected by using an acid such as hydrochloric acid in dioxane, and A 2 is eliminated.
  • An intermediate raw material for selecting a carbonyl group as the group D can be obtained.
  • the 3-amino-2-hydroxy-4-substituted butanoic acid N-protected derivative has, for example, a (2S, 3S) -configuration in the configuration
  • the dipeptidic compound obtained in the above condensation reaction is obtained.
  • the intermediate material also has a (2S, 3S) -configuration, and an optical isomer with the same configuration as the material can be obtained.
  • the hydroxyxethylamine derivative represented by the general formula (IX) or the hydroxymethylcarboxamide derivative represented by the general formula (X), which is produced according to the above steps, may be re-used, if necessary. It can be used as an HIV protease inhibitor after removing impurities by purification methods such as crystals.
  • the tripeptide compound of the present invention comprises an intermediate material represented by the general formula (XIII), an amino acid represented by the general formula (XXII), a carboxylic acid represented by the general formula (XXIV), and the like.
  • the molecular structure is determined by spectroscopic methods such as nuclear magnetic resonance and infrared absorption with reference to the structures derived from the raw material compounds. This is easy to do.
  • the tribeptide compound represented by the general formula (III) of the present invention is different from the compound represented by the general formula (VII) only in that the substituted benzyl group at the C-terminus is replaced by a tert-butyl group.
  • the process itself can be performed in a completely similar process. That is, by using tert-butylamine instead of substituted benzylamine, which is one of the starting materials, other synthesis conditions can be easily obtained by using substantially the same conditions.
  • the tripeptide compound of the present invention can be administered in the form of a pharmaceutical according to a conventional method using conventional pharmaceutical carriers and excipients.
  • the peptide compound of the present invention can be injected intravenously or intramuscularly as an injection, or sprayed. 734
  • the dose is determined according to the age of the patient, the gender, etc., depending on the symptoms of the subject and the therapeutic purpose, such as the suppression of the onset of AIDS and the progression of AIDS.
  • the dose should be in the range of 0.5 mg / kg to 50 mg / kg, preferably 3 mg / kg to 30 mg / kg, 2 to 4 times daily.
  • dosage forms applicable to oral administration of various synthetic peptide compounds that have already been proposed as HIV protease inhibitors Japanese Patent Application Laid-Open No. 8-208848
  • the dipeptide compound of the present invention and the method for producing the same will be described in detail with reference to examples. It also shows that the tripeptide compound of the present invention exhibits excellent anti-HIV activity along with its high HIV protease inhibitory activity and has properties suitable for pharmaceutical use, such as low cytotoxicity.
  • the present invention should not be construed as being limited to these specific examples.
  • Example 3 Compound of Step 2 H-Apns-Dmt-NHBzl (2-Me) (132 mg), Z-Val-OH (75 mg), HOBt (41 mg) in DMF (3 ml) solution, EDC * HC1 ( 63 mg) and stirred overnight. Acetic acid Echiru added to the reaction solution, 5% Na 2 C0 3, 1N-HC1, successively washed with 5% NaCl, and dried over MgSO 4. After filtration and concentration, the residue was recrystallized from n-hexane Z ethyl acetate to give the title compound. (160 mg).
  • Boc-Dmt-OH (2.61g, lOmmol), the DMFilO ml) solution of Et 3 N (1.39 ml, 10 mmol), under ice-cooling DPP-C1 (2.28 ml, llmmol ) mixture was stirred for 1 hour. Furthermore, 2-chlorobenzylamine (1.33 ml, 11 mmol) and Et3N C1.53 ml, 11 mmol) were added, and the mixture was stirred overnight. AcOEt was added to the reaction solution, 3% Na 2 C0 3 ( X2), 1N-HC1 (X2), washed with 5% NaCl, and dried over MgSO 4.
  • Example 3 In a solution of the compound H-Apns-Dmt-NHBzl (2-Me) (1.32 g) (1.32 g) in DMF (20 ml), HOBt (0.41 g), Boc-Asn-ONp (1.27 g), Et 3 N (0.92 ml) was added and the mixture was stirred overnight. Acetic acid Echiru added to the reaction solution, washed successively with 3% NaHC0 3, 1N-HC1 , 5% NaCl, and dried over MgSO 4. After filtration and concentration, the residue was recrystallized from AcOEt-n-hexane to obtain the title compound (1.79 g). (Step 2)
  • Example 6 Compound of Step 1 4N-HC1 / dioxane (2 ml) was added to Boc-Asn-Apns-Dmt-NHBzl (2-Me) (197 mg) and stirred for 2 hours. After concentrating the reaction solution, it was redissolved in DMF (3 ml) and neutralized with Et 3 N (0.042 ml). To this solution, 2-benzofurancarboxylic acid (54 mg), HOBt (45 mg), and EDC * HC1 (69 mg) were added, and the mixture was stirred overnight. Acetic acid Echiru added to the reaction solution, washed with 3 ° / 0 NaHC0 3, 1N -HC1, 5% NaCl, and dried over MgSO 4. After filtration and concentration, the residue was purified by silica gel column chromatography, and reprecipitated with ethyl acetate Zn-hexane to obtain the title compound (108 mg).
  • Example 3 Compound of Step 2 H-Apns-Dmt-NHBzl (2-Me) (1.32 g) in DMF (lOml) solution, Boc-Val-OH (0.68 g), HOBt (0.43 g), EDC'HCl (0.60 g) was added and stirred overnight. Acetic acid Echiru added to the reaction solution, washed successively with 3% NaHC0 3, 1N-HC1 , 5% NaCl, and dried over MgSO 4. After filtration and concentration, the residue was recrystallized from ethyl acetate-n-hexane to give the title compound (1.82 g).
  • Boc-Val-Apns-Dmt-NHBzl (2-Me) (1.79 g) was added 4N-HC dioxane (14 ml), and the mixture was stirred for 2 hours.
  • the reaction mixture was concentrated, redissolved in CH 2 C1 2, washed with 3% K 2 C0 3, 5 % NaCl, and dried over MgSO 4. After filtration and concentration, the residue was recrystallized from ethyl acetate-n-hexane to give the title compound (1.35 g).
  • Boc-Mox-NHBzl (2-Me) 100 mg, 0.3 mmol was added 4N HCl / dioxane (1.5 ml) under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After concentration, it was redissolved in DMF (1 ml) and neutralized with Et 3 N (0.04 ml). To this solution were added Z-Asn-Apns-OH (140 mg, 0.32 mmol), HOBt (43 mg, 0.32 mmol), and EDC'HCl (60 mg, 0.32 mmol) under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature overnight. .
  • Example 8 Compound 2 of Step 2 H-Val-Apns-Dmt-NHBzl (2-Me) (162 mg), 2-benzofurancanolebonic acid (51 mg), DMF of HOBt (43 mg) (5 ml ) EDC * HC1 (60 mg) was added to the solution, and the mixture was stirred overnight.
  • Acetic acid E Ji Le added to the reaction solution, washed with 3% Na 2 C0 3, 1N -HCK 5% NaCl, and dried over MgSO 4. After filtration and concentration, the residue was purified by silica gel column chromatography and reprecipitated with ethyl acetate Zn-hexane to obtain the title compound (88 mg).
  • Example 8 Compound of Step 2 H-Val-Apns-Dmt-NHBzl (2-Me) (162 mg), 2-bromocanolevonic acid (57 mg), HOBt (41 mg) in DMF (5 ml) Was added with EDC * HC1 (63 mg) and stirred overnight. Acetic acid Echiru added to the reaction solution, washed with 3% Na 2 C0 3, 1N -HC1, 5% NaCl, and dried over MgSO 4. After filtration and concentration, the residue was purified by silica gel column chromatography, and reprecipitated with ethyl acetate Zn_hexane to obtain the title compound (165 mg). HPLC: 21.69 min TOF-Mass; 713 (M + 1)
  • Example 8 Compound in Step 2 H-Val-Apns-Dmt-NHBzl (2-Me) (108 mg), 2-quinolincanolevonic acid (38 mg), HOBt (27 mg) in DMF (5 ml) solution Then, EDC * HC1 (42 mg) was added and stirred overnight. Acetic acid Echiru added to the reaction solution, 3% Na 2 C0 3. Successively washed with 5% NaCl, and dried over MgSO 4. After filtration and concentration, the residue was purified by silica gel column chromatography and recrystallized from dichloromethane-Zn-hexane to obtain the title compound (53 mg).
  • Example 8 Compound 2 of Step 2 H-Val-Apns-Dmt-NHBzl (2-Me) (108 mg), 2-benzothiazolonecarboxylic acid (36 mg), HOBt (27 mg) in DMF (5 ml ) EDC * HC1 (46 mg) was added to the solution, and the mixture was stirred overnight.
  • Acetic acid E Ji Le added to the reaction solution, washed with 3% Na 2 C0 3, 1N -HC1, 5% NaCl, and dried over MgSO 4. After filtration and concentration, the residue was purified by silica gel column chromatography, and reprecipitated with ethyl acetate Zn-hexane to obtain the title compound (91 mg).
  • Example 8 Compound of Step 2 H-Val-Apns-Dmt-NHBzl (2-Me) (108 mg), 2-benzimidazolecarboxylic acid (32 mg), HOBt (27 mg) in DMF (5 ml) EDC * HC1 (42 mg) was added to the solution, and the mixture was stirred overnight. Acetic acid Echiru added to the reaction solution, 3% Na 2 C0 3, washed successively with 5% NaCI, then dried over MgSO 4. After filtration and concentration, the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (73 mg).
  • Example 8 Compound of Step 2 H-Val-Apns-Dmt-NHBzl (2-Me) (162 mg) 7-Methoxybenzofuran-2-forcenolevonic acid (60 mg), HOBt (43 mg) EDC'HCl (60 mg) was added to the DMF (5 ml) solution, and the mixture was stirred overnight. Acetic acid Echiru added to the reaction solution, sequentially washing with 3% Na 2 C0 3, 1N -HC1, 5% NaCl, and dried over MgSO 4. After filtration and concentration, the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (198 mg).
  • Example 8 4N-HC1 dioxane (2 ml) was added to the compound Boc-Val-Apns-Dmt-NHBzl (2-Me) (197 mg) in Step 1 and stirred for 2 hours. After concentrating the reaction solution, it was redissolved in DMF (3 ml) and neutralized with Et 3 N (0.047 ml). To this solution, 3-pentinolevoxyacetic acid (80 mg), HOBt (45 mg), EDC »HC1 (69 mg) were added, and the mixture was stirred overnight. Acetic acid Echiru added to the reaction solution, washed with 3% Na 2 C0 3, 1N -HC1, 5% NaCl, and dried over MgSO 4. After filtration and concentration, the residue was purified by silica gel column chromatography, and reprecipitated with ethyl acetate / ⁇ ⁇ hexane to obtain the title compound (155 mg).
  • Example 6 4N-HC1 dioxane (2 ml) was added to the compound of Step 1, Boc-Asn-Apns-Dmt-NHBzl (2-Me) (131 mg), and the mixture was stirred for 2 hours. After concentrating the reaction solution, it was redissolved in DMF (3 ml) and neutralized with Et 3 N (0.031 ml). To this solution, 2-quinoxaline canolevonic acid (38 mg), HOBt (30 mg), and EDC »HC1 (46 mg) were added and stirred overnight. Acetic acid Echiru added to the reaction solution, washed with 3% Na 2 C0 3, 5 % NaCl, and dried over MgSO 4. After filtration and concentration, the residue was purified by silica gel column chromatography, and ethyl acetate Zn-hexane. The precipitate was reprecipitated with ethanol to give the title compound (105 mg).
  • Example 8 The compound H-Val-Apns-Dmt-NHBzl (2-Me) obtained in Step 2 (162 mg), 2-quinoxalinecarboxylic acid (57 mg), and DMF (5 mg) of HOBt (45 mg) ml) solution, EDC'HCl (69 mg) was added, and the mixture was stirred overnight. Acetic acid Echiru added to the reaction solution, washed with 3% Na 2 C0 3, 1N -HC1, 5% NaCl, and dried over MgSO 4. After filtration and concentration, the residue was purified by silica gel chromatography and reprecipitated with ethyl acetate-n-hexane to obtain the title compound (109 mg).
  • Example 8 Compound of Step 2 H-Val-Apns-Dmt-NHBzl (2-Me) (162 mg), 3-quinolincanolevonic acid (57 mg), HOBt (45 mg) in DMF (5 ml) HCl (69 mg) was added and the mixture was stirred overnight. Acetic acid Echiru added to the reaction solution, washed with 3% Na 2 C0 3, 1N -HC1, 5% NaCl, and dried over MgSO 4. After filtration and concentration, the residue was purified by silica gel column chromatography and reprecipitated with ethyl acetate / ⁇ -hexane to obtain the title compound (155 mg).
  • Example 8 Compound of Step 2 H-Val-Apns-Dmt-NHBzl (2-Me) (162 mg), 5-quinolinyloxyacetic acid 64 mg), HOBt (43 mg) in DMF (5 ml) solution, EDC * HC1 (63 mg) was added and stirred overnight. Acetic acid Echiru added to the reaction solution, washed with 3% Na 2 C0 3, 1N -HC1, 5% NaCl, and dried over MgSO 4. After filtration and concentration, the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (140 mg).
  • EDCHC1 (63 mg) was added to a DMF (5 ml) solution of H-Abu-Apns-Dmt-NHBzl (2-Me) (158 mg), 6-quinolinyloxyloxyacetic acid (64 mg), and HOBt (43 mg). The mixture was stirred overnight. Acetic acid Echiru added to the reaction solution, 3% Na 2 C0 3, 1N- HC1, washed successively with 5% NaCl, and dried over MgSO 4. After filtration and concentration, the residue was purified by silica gel gel chromatography to obtain the title compound (170 mg).
  • Example 8 Compound of Step 2 H-Val-Apns-Dmt-NHBzl (2-Me) (540 mg) in ethyl acetate (4 ml) was dissolved in methyl chloroformate (85 // 1), triethylamido. (1391) was added and stirred overnight. Acetic acid Echiru added to the et to the reaction solution, washed with 3% Na 2 C0 3, 1N -HC1, 5% NaCl, and dried over MgSO 4. After filtration and concentration, the residue was reprecipitated with ethyl acetate n-hexane to give the title compound (448 mg).
  • Example 8 To a solution of the compound H-Val-Apns-Dmt-NHBzl (2-Me) (162 mg) of step 2 in ethyl acetate (3 ml) was added ethyl ethyl crologate (32 triethylamine (46 ⁇ 1)). was added while handling overnight stirred. acetic Echiru to be al in the reaction liquid, washed with 3% Na 2 C0 3, 1N -HC1, 5% NaCl, dried. filtered through MgSO 4, after concentration, the residue was Purification by silica gel chromatography and reprecipitation with ethyl acetate / n-hexane gave the title compound (149 mg). HPLC: 21.17 min
  • Example 8 A solution of the compound of Step 2 H-Val-Apns-Dmt-NHBzl (2-Me) in DMF (5 ml) was added to methoxetil p-difluorocarbonyl carbonate (112 mg), HOBt (41 mg) and triethylamine (104 1) were added and stirred overnight. Acetic acid Echiru added to the reaction solution, washed with 3% Na 2 C0 3, 1N -HC1, 5% NaCl, and dried over MgSO 4. After filtration and concentration, the residue was purified by silica gel column chromatography, and reprecipitated with ethyl acetate / n-hexane to obtain the title compound (130 mg).
  • Example 8 Compound of Step 2 H-Val-Apns-Dmt-NHBzl (2-Me) (162 mg) in DMF (5 ml) was added to methoxyacetic acid (23 ⁇ 1), HOBt (48 mg), EDC'HCl (63 mg) was added and stirred overnight. Acetic acid Echiru added to the reaction solution, washed with 3% Na 2 C0 3, 1N -HC1, 5% NaCl, and dried over MgSO 4. After filtration and concentration, the residue was recrystallized from ethyl acetate / n-hexane to obtain the title compound (149 mg).
  • Example 8 To a solution of the compound of Step 2, H-Val-Apns-Dmt-NHBzl (2-Me) (162 mg) in DMF (5 ml), was added ethoxyacetic acid (281), HOBt (41 mg), EDC'HCl ( 63 mg) and stirred overnight. Ethyl acetate was added to the reaction solution, 3% Na 2 C0 3, washed successively with 1N-HC1, 5% NaCl, and dried over MgSO 4. After filtration and concentration, the residue was recrystallized from ethyl acetate Zn-hexane to obtain the title compound (153 mg).
  • Example 8 To a solution of the compound of Step 2, H-Val-Apns-Dmt-NHBzl (2-Me) (162 mg) in ethyl acetate (5 ml), was added acetic anhydride (31 triethylamine (46 U)) overnight. stirred. the acetate Echiru added to the et to the reaction solution, washed with 3% Na 2 C0 3, 1N -HC1, 5% NaCl, and dried over MgSO 4. after filtration and concentration, the residue acetate Echiru Zn- to The precipitate was reprecipitated with xan to obtain the title compound (143 mg).
  • Acetic anhydride (31 // 1) and triethylamine (461) were added to a solution of H-Abu-Apns-Dmt-NHBzl (2-Me) (158 mg) in ethyl acetate (5 ml), and the mixture was stirred overnight.
  • Acetic acid Echiru added to the et to the reaction solution, washed with 3% Na 2 C0 3, 1N -HC1, 5% NaCl, and dried over MgSO 4. After filtration and concentration, the residue is The residue was reprecipitated with ethyl ethyl Zn-hexane to obtain the title compound (136 mg).
  • Example 6 Compound of step 1 4N-HC1 dioxane (2 ml) was added to Boc-Asn-Apns-Dmt-NHBzl (2-Me) (70 mg) and stirred for 2 hours. After concentrating the reaction solution, it was redissolved in DMF (1 ml) and neutralized with triethylamine (151). Further, methyl chloroformate (921) and triethylamine (161) were added and stirred for 2 hours. Acetic acid Echiru added to the reaction solution, washed with 3% Na 2 C0 3, 1N -HC1, 5% NaCl, and dried over MgSO 4. After filtration and concentration, the residue was purified by silica gel gel chromatography to obtain the title compound (15 mg).
  • the tripeptide compound of the present invention has excellent HIV protease inhibitory activity, and particularly has an extremely low inhibition constant against HIV protease. The test was performed.
  • Protease activity was measured using recombinant HIV-1 protease (see Biochemistry, (9), 264 (1990)) and synthetic peptide substrates. After the reaction at 37 and 60 min in the presence of various concentrations of the test compound, the peptide fragments generated by cleavage of the synthetic substrate between Tyr and Pro were quantified by reverse phase HPLC to calculate the inhibition rate. (See Japanese Unexamined Patent Publication No. 5-170722)
  • Table 1 shows an example of the results of the evaluation of the HIV protease inhibitory activity of the tribeptide compound of the present invention, evaluated by the above method. As shown in these evaluation results, it can be seen that each of the tripeptide compounds of the present invention shows remarkably high HIV protease inhibitory activity.
  • the test compound concentration shown in Table 1 represents the final concentration in the reaction solution.
  • the enzyme inhibitory constant Ki was evaluated in order to verify that the tribeptide compound of the present invention is much superior to the conventional tribeptide-type inhibitory substances in terms of their inhibitory ability.
  • the known compound KN 1-16-12 which has been reported in the literature to exhibit high HIV protease inhibitory activity (see Yoshiaki Kiso, Journal of Synthetic Organic Chemistry, Vol. 52, 403-412 (1994), etc.) The same test was also conducted for) and compared.
  • H-Lys-Ala-Arg -Val-Tyr-Phe (4-N0 2) - was used having the sequence Glu-Ala-Nle-NH 2 .
  • For the enzyme reaction use a reaction solution of the following composition, and after reacting for 37 and 15 minutes, add INHC175. The peptide was cleaved immediately after Tyr of the synthetic substrate, and the C-terminal peptide fragment generated by the cleavage was quantified by reverse-phase HPLC.
  • Table 2 shows an example of the evaluation of the enzyme inhibition constant Ki.
  • the enzyme inhibition constants Ki of the commercially available HIV protease inhibitors saquinavir (Saquinavir; Ro31-8959) and ritonavir (Ritonavir; ABT-538) are also For comparison, these are also shown in Table 2.
  • the enzyme inhibition constant Ki was determined by adding the final concentration of the test compound to the above-mentioned enzyme reaction system in the range of 1 to 10 OnM to determine the relationship between the test compound concentration and the residual enzyme activity. According to the tight-binding inhibitor model, it was calculated by fitting with the following equation (1). However, the value obtained separately was used as the Michaelis constant.
  • the enzyme inhibitory constant Ki of the tripeptide compound of the present invention is extremely small. That is, it is understood that the peptide compound of the present invention has an extremely high ability to bind to HIV protease. In addition, even when compared to the compound KNI-162 of Reference Example, it is judged that its HIV protease inhibitory activity is remarkably superior.
  • the tripeptide compound of the present invention the substituted benzylamide present at the C-terminal greatly contributes to the improvement of the binding ability. It is determined to be.
  • the tripeptide compound of the present invention has a remarkable ability to inhibit HIV protease as compared with a conventional peptide-type inhibitor.
  • the following anti-HIV activity evaluation test was performed to verify that the superiority is superior in inhibiting the formation of HIV virus particles in host cells.
  • a 50% cytotoxic concentration was evaluated to determine the degree of cytotoxicity.
  • the same evaluation was carried out for a commercially available peptide-type HIV protease inhibitor ritonavir.
  • 96-well microtiter plates determined by adding test compound to the medium at various concentrations, was added to HIV-infected CEM-S S cells, after 37, 6 days of culture in C0 2 b Nkyu base one coater, the number of viable cells Is measured by the XTT method.
  • non-virus-infected cells are added to the test compound at various concentrations and cultured under the same conditions.
  • HIV-infected CEM-S S cells are cultured without any test compound.
  • cells not infected with the virus are cultured in the absence of the test compound.
  • Antiviral activity 50% inhibition to that concentration of cells fault Ru good HIV infection in HIV-infected cell population of the (EC 50, 50% effective concentration ), cytotoxicity, the in viral uninfected cell population 50% cytotoxicity caused by addition of test compound iTC 5 () , 50% cytotoxic concentration).
  • the value of TC5 () was expressed as> 1.0 g / ml because no cell damage was observed even at the maximum concentration of 1.0 g / ml in this test.
  • Table 3 shows an example of the evaluation results. Table 3
  • the enzyme inhibition constant Ki is much smaller, and the concentration at which the antiviral activity is exhibited is also much lower. It can be seen that On the other hand, cytotoxicity is only seen at concentrations three orders of magnitude higher than the concentration range where antiviral activity is found. In addition, its toxicity is not significantly different from the already marketed compound ritonavir.
  • the metabolic properties of the tripeptide compounds of the present invention were evaluated using rats as test animals.
  • KNI-272 ((R) -N-tert-butyl-3-[(2S, 3S) -2-hydroxy-3- ⁇ N- (I Soquinolin-5-yloxy) acetyl-methylthio-L-aralanyl ⁇ amino-4-phenylbutanoinole-1,3-thiazolidin-4-carboxamide; iQoa-Mta-Apns- Thz-NHtBu) is also shown.
  • Administration The dose was 10 mg / kg.
  • the administration methods evaluated include a method in which a solution in which a predetermined amount of the test compound is dissolved is administered into the duodenum of the test animal (id), and a method in which the solution is intravenously administered (iv).
  • blood was collected from the test animals, and the concentration of the test compound remaining in the plasma was analyzed.
  • Pharmacokinetic index, AUC area under the plasma drug concentration curve
  • MRT mean residence time
  • t1 / 2 final phase
  • final phase half-life bioavailability after intraduodenal administration
  • Granules were prepared using the tripeptide compound of the present invention as an active ingredient according to the method described in JP-A-8-208478.
  • JP-A-8-208478 One example below Shown in
  • Example 6 The compound obtained in Example 6, that is, 50 g of Chc-Asn-Apns-Dmt-NHBzl (2-Me) and 20 g of hydroxypropylmethylcellulose 2910 (binder) were added to ethanol (day).
  • the Pharmacopoeia S3 "Digested into 930 g of a mixture of 7 g of purified water and 93 g of purified water.
  • Rolling-type fluidized bed coating device with 500 g of self-made CP203 (trade name: Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd.) with a spherical shape and a particle size range (outer diameter) of 150 to 300 / m as core particles.
  • multiplex (trade name Pau Re' manufactured click Ltd.), Te supply air temperature 55, and supplies a self-I ⁇ CP203 under the conditions of air volume 40 m 3 Bruno hr, the sprayed with Koti ring solution, dried with nuclear particles A coating layer was formed thereon.
  • the coated particles were sieved with a 42-mesh sieve, and the passed particles were used as granules.
  • the tripeptide compound represented by the general formula (I) of the present invention not only a dipeptide-like skeleton portion essential for HIV protease inhibitory activity, but also a substituted benzyl group present on an amide nitrogen atom at the C-terminal end. Since the group is involved in the binding of HIV protease to the enzyme active site, it exhibits a specific and extremely high HIV protease inhibitory activity. Therefore, when it is suitable for clinical application as an anti-AIDS drug, it is necessary to reduce the dose required to obtain a desired blood concentration of the peptide compound as an active ingredient in order to produce a desired drug effect. Bring the benefits you can.
  • the tribeptide compound represented by the general formula (III) has a specific and extremely high HIV protease inhibitory activity and a high gastrointestinal absorption, so that it is also used for clinical application as an anti-AIDS drug.
  • it is suitable for the drug, it has the advantage that the dosage required to obtain the desired blood concentration of the peptide compound as an active ingredient can be reduced in order to produce the desired medicinal effect.

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Description

^
明細書 新規な ト リ ベプチ ド化合物及び抗エイ ズ薬 技術分野
本発明は、 ヒ ト免疫不全ウィルス（H I V ； Human
immunodeficiency virus)に由来する プロテア—ゼの酵素活性を阻害 する作用を有する新規な ト リ ペプチ ド化合物に関する。 また、 本 発明は、 該新規な ト リ ベプチ ド化合物の H I Vに由来する プロテ ァーゼに対する阻害活性を利用 し、 体内での H I Vの増殖を抑制 する作用を達成する抗エイ ズ薬に関する。 発明の背景
エイ ズの原因ウィルスである ヒ 卜免疫不全ゥィ ルス（H I V )は、 宿主細胞内で、 該ウィ ルス粒子の形成に用いる G a g蛋白質や逆 転写酵素を前駆蛋白質と して産出する。 この前駆蛋白質は、 ウイ ルス由来のプロテア一ゼ （ H I Vプロテア一ゼ） によ って特定の サイ ズに切断されて初めてそれぞれの機能を発揮する よ う になる。 この H I Vプロテア一ゼの酵素活性を阻害し、 感染性ウィ ルス粒 子の形成と成熟をブロ ッ クする H I Vプロテア一ゼ阻害剤は、 抗 ウィルス剤と して用いる こ とができ る。 い く つかの H I Vプロテ ァ一ゼ阻害剤が既に報告されており 、 その一つに、 基質遷移状態 疑似物質（transition-state mimetic)と呼ばれる合成べプチ ド様化合 物力くある 〔T. Robins, J. Plattner, J. Acquir. Immun. Defic. Syndr., 162 (1993) な どを参照〕 。 例えば、 H I Vプロテア一ゼが選択的 に切断するア ミ ノ酸配列、 -Tyr"Pro- 或いは -Phe— Pro- に類似 する フ エ二ルァラニン Φ [ CH(OH)CH2N] デカ ヒ ドロイ ソキノ リ ンカルボン酸骨格を含む Ro 3 1 -8959 (N. A. Roberts et al .， Science 248, 358-361 ( 1990) などを参照）等の ヒ ドロキシェチルア ミ ン型誘 導体、 又はフ ヱニルァラニン Φ [ CH(OH)C(0)N] プロ リ ンなど のノ ルスタチ骨格を含むぺプチ ド誘導体（T. F . Tarn et al .， J. Med. Chem. ϋ, 13 18- 1320 ( 1992) などを参照）等の ヒ ドロキシメ チルカ ルポキサ ミ ド型誘導体が、 H I Vプロテア一ゼ阻害剤と して有用 であ り 、 臨床での応用が進め られている。
すなわち、 これらの基質遷移状態疑似物質類は、 その H I Vプ 口テアーゼ阻害活性を利用 し、 宿主細胞内で、 該ウィ ルス粒子の 形成を抑制 して、 H I Vの増殖 · 感染を阻害する こ とによ り、 ェ ィ ズの発症を抑える抗エイ ズ薬と しての臨床応用がなされている (中島ら、 月刊薬事 Vol. 35 , 2983 -2989 ( 1993 ) などを参照） 。 既 に抗エイ ズ薬と して臨床使用されている A Z T (ア ジ ドチ ミ ジ ン） 、 ジデォキシシチジ ン （ D D C ) 、 ジデォキシイ ノ シ ン（ D D I )などの核酸誘導体系逆転写酵素阻害剤に次ぐ、 次世代の抗エイ ズ薬と して最も有望視されている。
本出願人も、 先に、 3 -ア ミ ノ - 2 -ヒ ドロキシ - 4 -フ ヱニルブタ ン酸をその骨格構造に含む基質遷移状態疑似物質類である、 一群 の合成べプチ ド化合物が H I Vプロテア一ゼの活性を強く 阻害し、 抗エイ ズ薬と して有用である こ とを見出 し、 H I Vプロテア一ゼ 阻害剤と して提案した （特開平 5 - 1 7 0 7 2 2 号公報などを参 照） 。 更に、 これらの合成ペプチ ド化合物を発展させ、 種々の新 規な構造を有し、 H I Vプロテア一ゼに対する阻害活性に優れた 新たな化合物を も提案した （特願平 8 - 1 8 5 6 3 1 号、 欧州特許 公開公報 E P 7 5 1 1 4 5 A 2 など） 。
しかしながら、 これらペプチ ド様化合物類の う ち、 H I Vプロ テア一ゼ阻害活性に優れる ヒ ドロキシメ チルカルボキサ ミ ド型誘 導体に属する従来の化合物は、 臨床の場では、 多 く の場合、 所定 の効果をあげるためには比較的多量の投与が必要であ っ た。 しか し、 抗エイ ズ薬は長期且つ連用される投与形態をと る薬剤である ため、 よ り少量の経口投与によ って効果をあげる こ とができ る、 よ り高い H I Vプロテアーゼ阻害活性を有する化合物の開発が要 望されている。 具体的には、 H I Vプロテア一ゼとよ り 強固に 結合し、 従って、 よ り低い血中濃度においても治療効果を示す、 新規な構造を有する化合物の開発が要望されている。 発明の開示
本発明は上記現状に鑑みなされたもので、 本発明の目的は従来 の抗エイ ズ薬と して提案されている基質遷移状態疑似べプチ ド化 合物からなる H I Vプロテア一ゼ阻害剤と比べて、 高い H I Vプ 口テア一ゼ阻害活性と、 それに伴う優れた抗 H I V ウィルス活性 を示す新規な ト リ ベプチ ド化合物を提供する こ とであ る。 更には、 本発明は、 該新規な 卜 リ ぺプチ ド化合物を有効成分と し、 よ り少 量の投与で治療効果をあげる こ とができ る抗エイ ズ薬を提供する こ とを目的とする ものである。
本発明者らは、 上記する課題を解決すべく 、 従来の基質遷移状 態疑似物質類の種々の改良を試み、 新規な ト リ ベプチ ド化合物の 設計並びに創製を行っ た。 具体的には、 H I Vプロテア一ゼが選 択的に切断する ア ミ ノ 酸配列、 -Tyr" Pro- 或いは -Phe—Pro- に 類似する骨格を有する ト リ ぺプチ ド型化合物、 特には、 フ エニル ァ ラニ ン Φ [ CH(OH)C (O)N] プロ リ ンな どの ノ ルス夕 チ ン骨格 を含むヒ ドロキシメ チルカルバ ミ ド型誘導体、 あるいはフ ヱニル ァ ラニ ン φ [ CH(OH)CH2N] デカ ヒ ド ロ イ ソ キノ リ ンカルボ ン酸 骨格等を含むヒ ドロキシェチルア ミ ン型誘導体において、 特に、 その c末端のア ミ ドの構造に新たな構造を取り入れた結果、 これ ら新規な 卜 リ ぺプチ ド化合物が高い H I Vプロテアーゼ阻害活性 及び H I V ウ ィ ルス増殖の抑制作用を有する こ とを見出 し、 本発 明を完成する に到った。 加えて、 従来よ り提唱されていた ト リ べ プチ ド型化合物において、 N末のァ ミ ノ基上の置換基に特定の構 造の置換ァセチル基を用いた結果、 これら新規な ト リ ペプチ ド化 合物が高い H I Vプロテア ーゼ阻害活性及び H I V ウ ィ ルス增殖 の抑制作用を有する こ とを見出 し、 本発明の他の態様を完成する に到つ た。
即ち、 本発明は、 下記一般式 （ I ) ：
Figure imgf000006_0001
(式中、
Aは -NH-又は -NR- 〔但し、 R は炭素数 6 以下のアルキル基を表す〕 、 -0-CH2-、 -CH2-0-ま たは単結合、
B は -CO-ま たは -S〇2-、
D は -CO-ま たは -CH2-、
E はその結合する窒素原子および炭素原子と共に 5〜 7 員環を形 成する二価の炭化水素基あ るいは当該二価の炭化水素基に含まれ る炭素原子の 1 以上がヘテロ原子で置き換わっ てなる二価の基、 さ らには当該環は他の 5〜 7 員環と縮環していてもよ く 、 あるい は 3 個を超えない置換基を有していてもよ く 、 は、 水素又は炭素数 6 以下のアルキル基、 あるいは炭素数 1 0 以下の芳香環基又は複素環基であって、 当該アルキル基は、 炭素 数 4 以下のアルキルォキシ基を置換基と して有してもよ く 、 ある いは芳香環基又は複素環基は、 炭素数 4 以下のアルキル基、 アル キルォキシ基、 モノ又はジアルキル置換ア ミ ノ基、 ハロゲノ基、 ヒ ドキシル基、 ア ミ ノ基、 あるいは、 単環芳香環基又は単環複素 芳香環基で置換された炭素数 3 以下のアルキル基又はアルケニル 基で置換されていてもよ く 、
R2 は炭素数 1〜 7 の脂肪族炭化水素基あるいは芳香族炭化水素基 であって、 当該脂肪族炭化水素基は直鎖式でも、 分枝を有してい てもよ く 、 また、 該脂肪族炭化水素基あるいは芳香族炭化水素基 は、 その骨格を形成する炭素原子がヘテロ原子で置き換わっても よ く 、 さ らに力ルバモイル基、 カルボキシル基、 ハロゲノ基で置 換されていてもよ く 、
R3 はァ リ ール基、 ァ リ 一ルチオ基またはァ リ ールォキシ基であつ て、 当該基の環上に置換基を有してもよ く 、
R4、 R5、 R6、 R7、 はそれぞれ、 水素原子、 炭素数 3 以下のァ ルキル基、 ハロゲノ基、 ア ミ ノ基、 ヒ ドロキシル基、 ア ミ ノ メ チ ル基、 ヒ ドロキシメ チル基、 あるいは、 炭素数 3 以下のアルキル 基で置換されたモノ 又はジアルキル置換ァ ミ ノ基である） で示さ れる新規 卜 リ ベプチ ド化合物またはその薬理的に許容される塩、 特には、 下記一般式 （II)
Figure imgf000007_0001
(式中、
A、 Rい R2、 R4、 R5、 R6、 Rs は、 前記一般式 （ I ) と同義 の基、
Xは酸素原子ま たはィォゥ原子、
R9、 R 1 () は、 それぞれ水素原子または炭素数 1 〜 6 の脂肪族炭化 水素基で、 直鎖式でも、 分枝を有していてもよい）
で示される新規 卜 リ ベプチ ド化合物ま たはその薬理的に許容され る塩、 及び上記化合物またはその薬理的に許容される塩を有効成 分とする抗エイ ズ薬である。 加えて、 本発明の他の態様は、 下記一般式 （III)
Figure imgf000008_0001
(式中、
R i は、 ア ミ ノ基あるいは炭素数 4 以下のモノ 又はジアルキル置換 ァ ミ ノ基で置換された一置換フ ニニル基、
R2 は、 炭素数 1 〜 3 の直鎖式又は分枝を有するアルキル基、 カル バモイルメ チル基、 メ チルチオメ チル基を表す）
で示される新規 ト リ ベプチ ド化合物またはその薬理的に許容され る塩、 及び上記化合物またはその薬理的に許容される塩を有効成 分とする抗エイ ズ薬である。 JP 7/04734
発明を実施するための最良の形態
本発明の 卜 リ ぺプチ ド化合物は、 その H I Vプロテア一ゼ阻害 活性に不可欠な基質遷移状態疑似構造と して、 フ 二ルァラニン Φ [ CH(OH)C(0)N] プロ リ ンなどのノ ルスタチ ン骨格を含む ヒ ド ロキシメ チルカルボキサ ミ ド型誘導体、 ある いはフ ヱニルァラ二 ン Φ [ CH(OH)CH2N] デカ ヒ ドロイ ソキノ リ ンカルボン酸骨格等 を含むヒ ドロキシェチルア ミ ン型誘導体であ る。 即ち、 基質遷移 状態疑似構造を構成する、 ヒ ドロキシメ チルカルボキサ ミ ド
C CH(OH)C(0)N] 型あ るいはヒ ドロキシェチルア ミ ン
[ CH(OH)CH2N] 型の骨格において、 C末端のア ミ ノ酸と して、 ァ ミ ノ 窒素を環基内に有する環状の ア ミ ノ酸を有している。 ま た、 前記基質遷移状態疑似構造を構成する ジペプチ ドの Ν末側に、 ァ ミ ノ基上に保護修飾基と してァシル基が置換した α -ァ ミ ノ酸を 含んでなる ト リ ベプチ ド構造を形成している。 一方、 一般式 （ I ) 又は一般式 （II) で示される化合物群では、 C末端の環状 α -ア ミ ノ酸は、 α -ァ ミ ノ カノレポキサ ミ ドと されており、 この -ア ミ ノ カルボキサ ミ ドのカルバモイ ル基の窒素原子に、 無置換のベンジ ル基または置換基を有するベン ジル基が置換 した ものである。 他 方、 一般式 （III) で示される化合物群は、 Ν末の ア ミ ノ酸、 並 びにそのァ ミ ノ基上に保護修飾基と して用いるァシル基の選択に 特徴を持つ ものである。
先ず、 本発明の第一の態様である、 一般式 （ I ) あるいは一般 式 （II) で示される化合物に関して、 説明をする。
本発明の一般式 （ I ) で示される ト リ ペプチ ド化合物における 基質遷移状態疑似構造を構成する、 ヒ ドロキシメ チルカルボキサ ミ ド [ CH(OH)C(0)N] 型あるいはヒ ドロキシェチルア ミ ン
[ CH(OH)CH,N] 型の骨格は、 それぞれ、 3 -ァ ミ ノ - 2 -ヒ ドロキ シ - 4 -置換ブタ ノ ィ ル骨格 [ — C H2C H(NH)C H(OH)C (0)— N] ある いは 3 -ア ミ ノ - 2 -ヒ ドロキシ - 4 -置換ブチル骨格
[— CH2CH(NH)CH(O H)CH2— N] と して存在するが、 3 -ァ ミ ノ - 2 -ヒ ドロキシ - 4 -置換ブタ ノ ィル骨格 [― CH2C H(NH)CH(OH)C (0) — N] では、 立体配置は（2 S ,3 S)-体が好ま し く 、 3 -ァ ミ ノ - 2 -ヒ ド ロキシ— 4 -置換ブチル骨格 [ 一 CH2C H(NH)C H(OH)CH2— N] では、 立体配置は（2R,3 S)-体が好ま しい。 また、 二価の基 Eがその環基 を構成している環状の α -ァ ミ ノ酸は、 その立体配置は（L)-体とな る ものが好ま しい。 同 じ く 、 前記置換ブタ ノ ィ ル骨格又は置換ブ チル骨格の 3 位ァ ミ ノ基にペプチ ド結合を形成する、 基 R2を側 鎖とする -ア ミ ノ酸においても、 通常、 その立体配置は（L)-体と なる ものが好ま しい。
3 -ア ミ ノ - 2 -ヒ ドロキシ - 4 -置換ブタ ノ ィ ル骨格あるいは 3 -ァ ミ ノ - 2 -ヒ ドロキン - 4 -置換ブチル骨格の 4位に置換する基 に は、 一般に、 従来から この種の H I Vプロテア一ゼ阻害活性を有 するぺプチ ド化合物類における基質遷移状態疑似構造で選択され る基は同様に利用でき る。 本発明においては、 これら結合手の存 在する環基が 6 員環である ものの う ち、 従来よ り好適に利用され ている、 ァ リ ール基、 ァ リ ールォキシ基又はァ リ 一ルチオ基、 あ るいはこれらに含まれる芳香環基上に置換基を有する ものから、 基 R3 は選択される。 例えば、 R3 と して、 フ ヱニル基、 ナフチル 基、 フ ニ二ルチオ基、 フ ヱ ノ キシ基などを挙げる こ とができ る。 このァ リ ール基などを構成する芳香環基は、 単環又は二環の もの が好ま し く 、 単環がよ り好ま しい。 なお、 基 R3 の芳香環基上に 存在する置換基は、 その数は 2 を超えない ものが好ま し く 、 1 つ の ものがよ り好ま しい。 ま た、 置換基と しては、 炭素数 4 以下の アルキル基、 アルキルォキシ基、 アルキルア ミ ノ基、 ハロゲノ基、 ヒ ドロキシル基、 ア ミ ノ基などを挙げる こ とができ る。 但し、 ハ 口ゲノ基は、 ク ロ 口基、 ブロモ基、 ョ一 ド基、 フ ルォ ロ基の何れ かをいうが、 ク ロ 口基、 フ ルォロ基がよ り好ま しい。
従って、 ァ リ ール基、 ァ リ ールォキシ基又はァ リ 一ルチオ基、 あるいはこれらに含まれる芳香環基上に置換基を有する ものから 選択される基 R3 と して、 よ り好ま しい ものを挙げる と、 フ ヱニ ル基、 フ ニ ノ キシ基、 フ ヱ ニルチオ基などであ り、 なかでも、 フ ヱニル基はさ らに好ま しい。
二価の基 E に関 しても、 一般に、 従来から この種の H I Vプロ テアーゼ阻害活性を有するぺプチ ド化合物類における基質遷移状 態疑似構造で選択される基は同様に利用でき る。 即ち、 この E は、 その結合する窒素原子および炭素原子と と もに 5 〜 7 員環を形成 する二価の炭化水素基、 あ るいは当該二価の炭化水素基の炭素鎖 長 3 ~ 5 の骨格に含まれる炭素原子の 1 以上がヘテロ原子で置き 換わってなる二価の基、 さ らには当該環は他の 5 〜 7 員環と縮環 してもよ く 、 あるいは当該環上に 3 個を超えない置換基を有して いてもよい。
具体的には、 二価の基 E において 炭素原子に置き換わるへテ 口原子と は、 窒素原子、 ィ ォゥ原子 又は酸素原子を意味し、 ィ ォゥ原子においては、 チォ基の他に ス ノレ フ ィ ニル基又はス ノレホ ニル基と して存在してもよい。 なお、 この基 Εが構成 している α - ア ミ ノ 酸において、 該ヘテ ロ原子は α位上のア ミ ノ 基とな る窒 素原子並びに α位の炭素原子の何れと も結合を形成 しない こ とが 好ま しい。 更に、 該基 Εが、 その結合する窒素原子及び炭素原子 と と もに形成する環基は、 他の 5 〜 7 員環が縮環していてもよい。 即ち、 単環或いは二環以上の環基の何れであ っ ても よいが、 二環 以上の環基となる際は、 オル ト縮合する ものが好ま しい。 あ るい は、 該環基は、 該基 Eの鎖状骨格上に 3個を超えない範囲で更な る置換を有してもよい。 この置換してもよい置換基は、 分枝を有 してもよい炭素数 1 〜 6 の脂肪族炭化水素基、 芳香族炭化水素基 又はへテロ芳香族基、 ヒ ドロキシル基、 分枝を有してもよい炭素 数 1 〜 6 'の脂肪族炭化水素ォキシ基、 ハロゲノ基などが好ま しく 、 また、 置換基の総数は 2 を超えないものがよ り好ま しい。 なお、 該基 E に含まれる同じ原子上に置換する置換基の数が 2 である と き、 その二つの置換基が互いに結合を形成する環状構造をと つて もよ く 、 即ち、 架橋構造或はスピロ結合をする二環と して存在し てもよ く 、 また、 ォキソ基の如く 該原子と二重結合を形成しても よい。 以下に、 該基 Eにより構成される 5 〜 7員環の α -ア ミ ノ酸 を、 よ り具体的に例示により説明する。
該基 Εに、 炭素数 3 の直鎖状炭化水素基を選択する 5員環の対 応する α -ア ミ ノ酸と して、 プロ リ ン、 その 4位に置換基を有する 4 — ヒ ドロキシプロ リ ン、 4 _ベンジルォキシプロ リ ン、 4 ーフ ェニルプロ リ ン、 4 一べンジルプロ リ ン、 4 —メ チノレチォプロ リ ン、 4 —フ ヱニルチオプロ リ ン、 4 —フルォロプロ リ ン、 4 —ク ロロプロ リ ンなどを例示できる。 他の 5 〜 7員環と縮環する もの と して、 シク ロアルカ ンと縮環する ものである、 ォク タ ヒ ドロイ ン ド一ノレ一 2 —力ルボン酸、 ォク タ ヒ ドロイ ソイ ン ド一ノレ一 1 — カルボン酸、 2 —ァザビシク ロ [ 3.3.0 ] オク タ ン一 3 —力ノレボン 酸など、 芳香族環基又はへテロ芳香族環基と縮環するものである、 イ ン ドリ ン 一 2 —カルボン酸、 イ ソ イ ン ドリ ン一 1 —カルボ ン酸 などを例示でき る。 また、 該基 Εに、 炭素数 3 の直鎖状炭化水 素基に含まれる炭素原子の 1 つをへテロ原子により置き換てなる 2価の基を選択する 5員環の対応する α -ア ミ ノ酸と して、 1 , 3 —ォキサゾリ ジン— 4 一力ルボン酸、 1 , 3 —チアゾリ ジン一 4 —カルボン酸など、 該ヘテロ 5 員環上に置換基を有する 5 — メ チル一 1 ， 3 —ォキサゾ リ ジ ン一 4 — 力ノレボ ン酸、 5 ， 5 — ジメ チル— 1 ， 3 —チアゾ リ ジ ン一 4 — カルボン酸などを挙げる こ と ができ る。
該基 E に炭素数 4 の直鎖状炭化水素基を選択する 6 員環の対応 する α -ア ミ ノ 酸と して、 ピペコ リ ン酸 （ 2 — ピぺ リ ジ ンカルボン 酸） 、 更に他の 5 〜 7 員環と縮環する ものと して、 シ ク ロアルカ ン と縮環する ものであ る、 デカ ヒ ドロイ ソキノ リ ン — 3 — カルボ ン酸、 デカ ヒ ドロイ ソキノ リ ン— 1 — カルボ ン酸など、 芳香族環 基又はへテロ芳香族環基と縮環する ものであ る、 1 , 2 ， 3 ， 4 —テ ト ラ ヒ ドロイ ソキノ リ ン一 3 — 力ノレボン酸、 1 , 2 ， 3 ， 4 —テ ト ラ ヒ ドロイ ソキノ リ ン一 1 —カルボン酸などを例示でき る , ま た、 該基 Ε に、 炭素数 4 の直鎖状炭化水素基に含まれる炭素原 子の 1 つをへテロ原子によ り 置き換てな る 2 価の基を選択する 6 員環の対応する -ア ミ ノ 酸と して、 ピぺラ ジ ン— 2 —カルボン酸 などを挙げる こ とができ る。
ヒ ドロキシメ チルカルボキサ ミ ド [ C H(OH)C (0)N] 型化合物に おいては、 以上に例示する該環基の う ち、 5 員又は 6 員の単環が 好ま し く 、 特には、 5 員の単環がよ り 好ま しい。 即ち、 対応する ア ミ ノ酸と して、 下記する一般式 （XI) ：
Figure imgf000013_0001
(式中、 Xは、 酸素原子又はィォゥ原子を表 し、 R 9、 。 は、 そ れぞれ水素原子又は炭素数 1〜 6 の脂肪族炭化水素基を表 し、 直 鎖式であ ってもよ く 、 分枝を有してもよい。 ）
で示される ものがよ り好ま し く 、 具体的には、 該 5 員環からなる ア ミ ノ 酸に存在する該基 R 9、 R ,。に、 それぞれ水素原子又はメ チル基を選択する、 1 ， ' 3 —ォキサゾ リ ジ ン— 4 — カルボ ン酸、 1， 3 —チアゾリ ジ ン一 4 一力ルボン酸、 更には 5 —メ チルー 1， 3 —ォキサゾリ ジ ン一 4 — カルボン酸、 5， 5 -ジメ チル - 1， 3 — チアゾリ ジ ン— 4 一力ルボン酸などが一層好ま しい。
一方、 ヒ ドロキ シェチルァ ミ ン [ CH(OH)CH2N] 型化合物にお いては、 以上に例示する該環基の う ち、 5 員又は 6 員環が好ま し く 、 特には、 6 員環がよ り好ま しい。 即ち、 対応する α -ア ミ ノ 酸 と して、 下記する一般式 （XII) ：
Figure imgf000014_0001
(式中、 Υ は、 炭素原子又は窒素原子を表 し、 R„、 R1 2 は、 それ ぞれ水素原子、 分枝を有 して もよい脂肪族炭化水素基、 あるいは 更に置換を有 して もよい芳香族炭化水素基又はそのへテロ原子置 換によ り 誘導される基を表わ し、 また、 Rn、 R12 は、 互いに結合 を形成してもよい）
で示される ものがよ り好ま しい。 具体的には、 該ひ-ァ ミ ノ酸に、 6 .員環力、 らな る ピペコ リ ン酸 （ 2 — ピペ リ ジ ンカルボン酸） 、 ピ ペラジン一 2 —力ルボン酸など、 或いは、 該 6員環に分枝を有し てもよい炭素数 1 〜 6 の脂肪族炭化水素基 2以下が置換する、 又 は 5 〜 7員環の他のシク ロアルカ ンと縮環する もの、 例えば、 デ カ ヒ ドロイ ソキノ リ ン一 3 —カルボン酸、 デカ ヒ ドロイ ソキノ リ ン一 1 —カルボン酸などを用いるとより好ま しい。
R2を側鎖とするア ミ ノ酸残基も、 一般に、 従来からこの種の H I Vプロテアーゼ阻害活性を有するぺプチ ド化合物類における基 質遷移状態疑似構造において、 基質の P2位に相当するア ミ ノ酸 と して選択される基は同様に利用できる。 従って、 このア ミ ノ酸 においても、 通常、 その立体配置は対応する（L)-体となる ものは 好ま しい。 具体的には、 R2には、 炭素数 1 〜 7の脂肪族炭化水素 基あるいは芳香族炭化水素基を用いることができる。 なお、 当該 脂肪族炭化水素基は直鎖式でも、 分枝を有していてもよい。 また、 該脂肪族炭化水素基あるいは芳香族炭化水素基は、 その骨格を形 成する炭素原子がヘテロ原子で置き換つてもよ く 、 さ らには、 力 ルバモイル基、 カルボキシル基、 ハロゲノ基で置換されていても よい。
R2 における炭素数 1 〜 7 の脂肪族炭化水素基とは、 直鎖式また は分枝を有するアルキル基、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロ ピル基、 イ ソプロ ピル基、 ブチル基、 イ ソブチル基、 sec-ブチル 基、 tert-ブチル基など、 これらと同じ炭素骨格を有し、 炭素—炭 素二重結合等を有する対応する不飽和炭化水素基、 その他、 環構 造を有する炭化水素基、 例えば、 シク ロへキシルメ チル基などを いう。 これら脂肪族炭化水素基の炭素骨格に置き換わってもよい ヘテロ原子は、 酸素原子、 ィォゥ原子、 窒素原子などであり、 具 体的には、 酸素原子が置き換わったものと して、 メ トキシメ チル 基、 メ トキシェチル基などエーテル構造をとる ものあるいは 1 — ヒ ドロキシェチル基など水酸基となったものなど、 ィォゥ原子が 置き換わったものと して、 メチルチオメ チル基、 メ チルチオェチ ル基などチォエーテル構造をとる ものなど、 更には、 窒素原子が 末端に置き換わり、 シァノ基を形成するものも含まれる。 また、 骨格の主鎖のみでな く 、 分枝鎖を置き換えたもの、 鎖の末端炭素 原子を置き換えたものも含まれ、 2以上のへテロ原子置換が存在 するものも含まれる。 その他、 力ルバモイル基を置換基と して有 する もの、 例えば、 力ルバモイルメチル基、 力ルバモイルェチル 基など、 ハロゲノ基、 即ち、 クロ口基、 ブロモ基、 ョー ド基、 フ ルォロ基などを置換基と して有するもの、 例えば、 ト リ フルォロ メ トキシェチル基、 ト リ フルォロメ チル基などを例示することが できる。 勿論、 複数種の置換基を有するもの、 ヘテロ原子置換に 加えて、 前記の置換基を有するものも含まれる。
一方、 R2 における芳香族炭化水素基とは、 芳香環基を有する炭 化水素基であり、 例えば、 フエニル基などの芳香環基、 あるいは、 結合手が芳香環上にある側鎖の炭化水素基に存在する もの、 例え ば、 ベンジル基などをいう。 これら芳香族炭化水素基の炭素骨格 に置き換つてもよいへテロ原子は、 窒素原子、 更には酸素原子、 ィォゥ原子などであり、 5員環を形成して芳香族性を示すイ ミ ダ ゾ一ル構造、 フラ ン構造、 チォフェ ン構造を有する ものを含む。 勿論、 ヘテロ原子置換は、 複数であってもよい。 その他、 力ルバ モイノレ基、 ク ロ口基、 ブロモ基、 ョ一 ド基、 フノレオ口基のハロゲ ノ基が、 芳香環上のみでな く 、 側鎖の炭化水素基上に置換するも のをも含む。
R2には、 その C末に連結される基質遷移状態疑似構造を形成す るジペプチ ド様の構造の種類に応じで、 従来からより好ま しいと される ものは、 本発明においてもより好ま しいものである。 具体 PC冒 97/04734
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的には、 R2 には、 メ チル基、 ェチル基、 プロ ピル基、 イ ソプロ ピ ル基、 ブチル基、 イ ソブチル基、 sec-ブチル基、 tert-ブチル基、 力ルバモイルメ チル基、 力ルバモイルェチル基、 メ チルチオメ チ ル基、 メ チルチオェチル基、 メ 卜キシメ チル基、 メ 卜キシェチル 基、 ト リ フルォロメ チル基、 ト リ フルォロェチル基、 ベンジル基、 シク ロへキシルメ チル基、 などを用いる とよ り好ま しい。 特に、 ヒ ドロキシメ チルカルボキサ ミ ド [ CH(OH)C(0)N ] 型化合物にお いては、 R2 を側鎖とするア ミ ノ酸と して、 Val (イ ソプロ ピル基） Asn (カルパ'モイルメ チル基） 、 メ チルチオァラニン （メ チルチ オメ チル基） 、 Ala (メ チル基） 、 2-ァ ミ ノ 酪酸 （ェチル基） 、 ノ ルバリ ン （プロ ピル基） 、 ノ ルロイ シン （プチル基） 、 ス レオニ ン （ 1 ー ヒ ドロキシェチル基） 等が一層好ま しいものと して挙げ られる。
C末端のア ミ ド窒素上に置換する、 ベンジル基あるいは置換べ ンジル基において、 R4、 R5、 R6、 R7、 Rs はそれぞれ、 水素原子、 炭素数 3以下のアルキル基、 ハロゲノ基、 ア ミ ノ基、 ヒ ドロキシ ル基、 ア ミ ノ メ チル基、 ヒ ドロキシメ チル基、 あるいは、 炭素数 3以下のアルキル基で置換されたモノ又はジアルキル置換ァ ミ ノ 基である。 このハロゲノ基は、 ク ロ口基、 ブロモ基、 フルォロ基 などであ り 、 炭素数 3以下のアルキル基は、 分枝を有しても よい。 また、 これら置換べンジル基において、 R4又は R8 の何れか、 即 ちオル ト位の何れかに置換基を有する ものがよ り好ま しい。 なお、 このオル ト位に置換する基 R4又は R8 は、 嵩のよ り小さいものが よ り好ま し く 、 メ チル基、 ェチル基、 ハロゲノ基などがさ らに好 ま しい。 例えば、 置換べンジル基において、 2 —メ チルベンジル 基、 2 — ク ロ 口べンジル基、 3 —ア ミ ノ ー 2 —メ チルベンジル基、 5 —ア ミ ノ ー 2 —メ チルベンジル基、 3 — ヒ ドロキシ一 2 —メ チ ルベンジル基、 2 , 6 —ジメチルベンジル基、 2， 3 —ジメ チノレ ベンジル基、 2， 5 —ジメチルペンジル基などをさ らに好ま しい ものと して挙げるこ とができる。 より具体的には、 モノ置換ベン ジル基においては、 2位に上記メ チル基又はハロゲノ基、 特には、 メチル基又はク ロ口基が置換する、 2 —メ チルベンジル基、 2 — ク ロ口べンジル基が一層好ま しい。 あるいは、 この 2位の置換に 加えて、 他の置換基が存在する多置換べンジル基においても、 前 記の 2位に存在する置換基と しては、 メチル基又はハロゲノ基、 特には、 メ チル基又はク ロ口基がより好ま しい。
他方、 N末端のア ミ ノ基上に存在する原子団 R i— A— B —は、 基質における P3位に相当する ものであり、 本発明の ト リベプチ ド化合物の N末端ア ミ ノ基を保護修飾する役割を果たす。 二価の 基 Bは、 N末端ア ミ ノ基とア ミ ド型の結合を形成するもので、 -C0- (カルボニル基） 又は- S02- (スルホニル基） である。 二価の基 A は、 -NH- (ィ ミ ノ基） 又は- NR- 〔但し、 Rは炭素数 6以下のアル キル基を表す〕 で示される低級アルキル基置換イ ミ ノ基、 -0-CH2- (ォキシメ チレン基） 、 -CH2-0- (メ チレンォキシ基） 、 或いは単 結合である。 この— A— B —により、 N末端ア ミ ノ基と連結され る基 は、 水素又は炭素数 6以下のアルキル基、 あるいは炭素 数 1 0以下の芳香環基又は複素環基であり、 前記アルキル基は炭 素数 4以下のアルキルォキシ基を置換基と して有してもよ く 、 あ るいは芳香環基又は複素環基上に炭素数 4以下のアルキル基、 ァ ルキルォキシ基、 モノ又はジアルキル置換ア ミ ノ基、 ハロゲノ基、 ヒ ドロキシル基、 ア ミ ノ基、 あるいは、 単環芳香環基又は単環複 素芳香環基で置換された炭素数 3以下のアルキル基又はアルケニ ル基を置換基と して有してもよい。 なお、 における炭素数 6以 下のアルキル基は、 直鎖に加えて分枝のものでもよい。 また、 Ri における炭素数 1 0以下の芳香環基又は複素環基は、 単環又は二 環であり、 この環構造を構成する骨格原子数が 1 0以下のものを 意味する。 なお、 芳香族性を有する限り、 個々の環を形成する員 数は 6 に限られない。 例えば、 芳香族性を有する複素環基である、 ベンゾブラ ン骨格やべンゾチオフヱ ン骨格などの如く 、 5員環と 6員環が縮環している ものでもよい。 なお、 環を構成する骨格の 原子数が 1 0以下であれば、 例えば、 ナフ トキノ ン構造の如く 、 キノ ンのォキソ酸素を含め単一の共役系を構成する ものも含み、 また、 環上の原子と二重結合を形成する環外の原子が存在し、 そ れを含めて、 芳香族性を示す共役系となる骨格、 例えば、 ク ロモ ン骨格などでもよい。 更には、 少なく とも、 芳香族性を示す環が 1以上が残る限り、 不飽和結合に水素が付加されていてもよい。 その他、 原子団 1^— A— B —と して、 それが結合する ト リ ぺプ チ ド部分、 即ち、 基質遷移状態疑似構造を形成するジペプチ ド様 の構造の種類に応じで、 従来からより好ま しいとされる ものは、 本発明においてもより好ま しいものである。 なお、 に置換され た炭素数 1 0以下の芳香環基又は複素環基を選択する際に、 この 環上に置換してもよい、 炭素数 4以下のアルキル基、 アルキルォ キシ基、 モノ又はジアルキル置換ア ミ ノ基においては、 そのアル キル基は分枝でもよ く 、 ノヽ ロゲノ基は、 クロ口基、 ブロモ基、 フ ルォロ基などを意味する。 また、 前記炭素数 1 0以下の芳香環基 又は複素環基の環上に置換してもよい、 単環芳香環基又は単環複 素芳香環基で置換された炭素数 3以下のアルキル基又はアルケニ ル基とは、 単環芳香環基、 即ち、 フエニル基、 ト リル基、 キシリ ル基、 メ シチル基などの側鎖を有するフ エニル基で置換された炭 素数 3以下のアルキル基又はアルケニル基、 あるいは単環複素芳 香環基、 例えば、 6員環のピリ ジル基、 5員環のフ リル基などで T JP97/04734
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置換された炭素数 3以下のアルキル基又はアルケニル基を意味し、 具体的には、 ベンジル基、 フ ヱネチル基、 シンナミ ル基などであ る。 単環芳香環基又は単環複素芳香環基で置換された炭素数 3以 下のアルキル基又はアルケニル基を置換基と して有する場合、 の基本となる芳香環基あるいは複素環基は、 単環がより好ま しく 、 原子団 — A — B — 自体が極めて嵩高いものとならないものが好 ま しい。 従って、 単環芳香環基又は単環複素芳香環基で置換され た炭素数 3以下のアルキル基又はアルケニル基を置換基と して有 する場合、 その個数は 1 のものが一般に好ま しい。
加えて、 原子団 — A— B —において、 に無置換又は置換 を有する炭素数 6以下のアルキル基を選択する際には、 原子団 1^ — A— B —全体と して、 Aに -0-CH2- (ォキシメチレン基） 、 B に -CO- (カルボニル基） を選択するアルコキシァセチル基、 Aに- CH2-0- (メチレンォキシ基） 、 Bに- CO- (カルボニル基） を選択 するアルコキシカルボニル基、 Aに単結合、 Bに- CO- (カルボ二 ル基） を選択するアルカノィル基、 これらの基の 上に炭素数 4以下のアルキルォキシ基が置換している ものに相当するアルコ キシアルコキシカルボニル基など、 鎖式構造で形成されるァシル 基が一般に好ま しい。 また、 その際、 分枝は 1 を超えない構造と するのが好ま しい。
なお、 上に述べた原子団 i — A — B —において、 好ま しいもの において、 一般に、 Bに- CO- (カルボニル基） を選択する ものは、 -so2- (スルホニル基） を選択する ものに較べてより好ま しいもの である。
上述する個々の選択肢の範囲から、 より好ま しいとされるもの を組み合わせる とさ らに好ま しいものとなる。 ヒ ドロキシメ チル カルボキサ ミ ド [CH(OH)C(0)N]型化合物において、 さ らに好ま し い ί 合物の一例と して、 下記一般式 （II)
(
Figure imgf000021_0001
A、 Ri、 R2、 R4、 R5、 R6、 7、 《·8は、 前記一般式 （ I ) と同義 の基、 Xは酸素原子またはィォゥ原子、 R9、 R10 は、 それぞれ水 素原子または炭素数 1 〜 6の脂肪族炭化水素基で、 直鎖式でも、 分枝を有していてもよい）
で示される ト リペプチ ド化合物などを挙げるこ とができる。 なお 前記の一般式 （II) において、 Xに、 ィォゥ原子を選択する と一 層好ま しいものとなる。
同じく 、 ヒ ドロキシェチルァ ミ ン [CH(OH)CH2N] 型化合物に おいて、 さ らに好ま しい化合物の一例と して、 下記一般式 （IV) ：
Figure imgf000021_0002
(式中、 A、 Rい R2、 R4、 R5、 R6、 R7、 ^8 は、 前記一般^ ( I ) と同義の基、 Yは、 炭素原子又は窒素原子を表し、 R„、 R12は、 それぞれ水素原子、 分枝を有してもよい脂肪族炭化水素基、 ある 73
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いは更に置換を有してもよい芳香族炭化水素基又はそのへテロ原 子置換によ り誘導される基を表わ し、 また、 Rn、 R12は、 互いに 結合を形成してもよい）
で示される ト リ ベプチ ド化合物などを挙げる こ とができ る。
更には、 一般式 （II) において、 5 員環の α -ア ミ ノ酸と して、 Xにィォゥ原子を選択する ものを用いるのが好ま しい。 従って、 下記一般式 （V) ：
Figure imgf000022_0001
(式中、 A、 Rい R2、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8 は、 前記一般式 （ I ) と同義の基、 R9、 R1() は、 それぞれ水素原子または炭素数 1 〜 6 の脂肪族炭化水素基で、 直鎖式でも、 分枝を有していてもよい） で示される ト リ ベプチ ド化合物を一層好ま しい ものの一態様と し て挙げる こ とができ る。 上述の一般式 （Π) で示される一連の化合物の例と して、
(4S，5R)-N-(2-メ チルベ ン ジル） -3-[(2S,3S)-2-ヒ ドロ キ シ -3-〔N- (ベ ン ジルォキ シ カ ルボ二ル）-L-ァ スパラ ギニル〕 ァ ミ ノ - 4-フ エ ニル ブタ ノ ィ ル ] -5-メ チル -1,3-ォ キサ ゾ リ ジ ン -4-力ノレボキサ ミ ド (Z-Asn-Apns-Mox-NHBzl(2-Me))
特に、 一般式 （V) で示される一連の化合物の例と して、
(R)-N-(2-メ チ ルベ ン ジル） -3- [(2S,3S)-2-ヒ ド ロ キ シ -3- 〔N- (ベ ン ジルォキ シ カ ルボ二ル）-L-ァ ス ノ、 °ラ ギニル〕 ァ ミ ノ - 4-フ エ ニル ブ タ ノ ィ ル] -1,3-チ ア ゾ リ ジ ン - 4-カ ルボキサ ミ ド （Z-Asn-Apns- Thz-NHBzl(2-Me))
(R)-N-(2-メ チルベ ン ジル） -3- [(2S,3S)-2-ヒ ド ロ キ シ -3- 〔N-( 2 -ク ロ モ ンカルボニル）-L-ァ スパラ ギニル〕 ァ ミ ノ - 4-フ エ ニルブタ ノ ィ ノレ ] -1,3-チ ア ゾ リ ジ ン -4-カ ル ボ キ サ ミ ド （ Chc-Asn-Apns- Thz-NHBzI(2-Me))
(R)-N-ベ ン ジル -3- [(2S，3S)-2-ヒ ド ロ キ シ -3- 〔N- (ベ ン ジルォキ シ カ ルボ二ル）-L-ァ ス ノ、。ラ ギニル〕 ァ ミ ノ - 4-フ エ ニルブタ ノ ィ ル] - 5,5-ジ メ チル -1,3-チア ゾ リ ジ ン - 4-カ ルボキサ ミ ド （Z-Asn-Apns- Dmt-NHBzl)
(R)-N- ( 3-ァ ミ ノ -2-メ チルベ ン ジル） -3- [ (2S,3S)-2-ヒ ドロキ シ -3- 〔N- (ベ ン ジルォキ シ力 ノレボニル） -L-ァス ノ、。ラ ギニル〕 ァ ミ ノ - 4-フ ェ ニルブタ ノ ィ ル] -5,5-ジ メ チル -1，3-チ了 ゾ リ ジ ン -4-力 ルポキサ ミ ド （Z-Asn-Apns-Dmt-NHBzl(3-NH2,2-Me))
(R)-N- ( 3-ァ ミ ノ ベ ン ジノレ） -3- [ (2S,3S)-2-ヒ ド ロ キ シ -3- 〔 N- (ベ ン ジルォキ シカ ルボ二ル レ了スパラ ギニル〕 ァ ミ ノ - 4-フ エ ニル ブタ ノ ィ ル ] -5,5-ジ メ チ ル -1,3-チ ア ゾ リ ジ ン -4-カ ル ボキサ ミ ド
( Z-Asn-Apns-Dmt-NHBzl(3-NH2))
(R)-N- ( 3-ヒ ド ロ キ シ -2-メ チルベ ン ジル） -3- [ (2S,3S)-2-ヒ ド 口 キ シ _3- 〔N- (ベ ン ジルォキ シカ ルボ二ル）-L-ァスパラ ギニル〕 ア ミ ノ -4-フ ヱ ニル ブタ ノ ィ ル ] -5，5-ジ メ チル -1,3-チァ ゾ リ ジ ン -4-力 ルボキサ ミ ド （ Z-Asn-Apns-Dmt-NHBzl(3-OH,2-Me))
さ らには、 一般式 （V) において、 特に好ま しい態様の一つであ る下記一般式 （VI) 、 一般式 （VII) 又は一般式 T JP97/04734
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Figure imgf000024_0001
(式中、 は、 前記一般式 （ I ) と同義の基、 R2 は、 メ チル基、 ェチル基、 プロ ピル基、 イ ソプロ ピル基、 力ルバモイ ルメ チル基、 又はメ チルチオメ チル基を表し、 R4 は、 メ チル基又はク ロ 口基を 表す）
で示される ト リ ぺプチ ド化合物の一例と して、
具体的には、 一般式 （VI) 、 一般式 （VII) 又は一般式 （VIII) に おいて、 力く、 フ エ ニル基、 2 -ク ロ モ ン基、 ベ ンゾフ ラ ン - 2-ィ ル基、 5-イ ソ キノ リ ノレ基、 ベ ンゾチア ゾ―ル -2-ィ ル基、 2-キ ノ リ ル基、 ベ ンズイ ミ ダゾ一ル -2-ィ ル基、 7-メ 卜 キ シベ ン ゾフ ラ ン -2- ィ ル基、 3-ベ ン ジルフ ヱ ニル基、 キ ノ キサ リ ン -2-ィ ル基、 3-キ ノ リ ル基、 3-ジ メ チルァ ミ ノ フ エニル基、 5-キノ リ ニル基、 6-キ ノ リ ニル基等か ら選択さ れる次の化合物、
(R)-N-(2-メ チ ルベ ン ジル） -3- [ (2S,3S)-2-ヒ ド ロ キ シ -3- 〔N- (ベ ン ジルォキ シ カ ルボ二ル）-L-ァ スパラ ギニル〕 ァ ミ ノ - 4-フ ヱ ニル ブ タ ノ イ ノレ ] -5，5-ジ メ チ ノレ -1,3-チ ァ ゾ リ ジ ン -4-カ ル ボキ サ ミ ド
( Z-Asn-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me))
(R)-N-(2-ク ロ ロ べ ン ジ ル）-3- [ (2S,3S)-2-ヒ ド ロ キ シ -3- 〔 N- (ベ ン ジルォキ シ カ ルボ二ル）-L-ァ ス ノ、。ラ ギニル〕 ァ ミ ノ - 4-フ エ ニル ブ タ ノ ィ ノレ ] -5,5-ジ メ チ ル -1,3-チ ァ ゾ リ ジ ン -4-カ ル ボキ サ ミ ド
( Z-Asn-Apns-Dmt-NHBzl(2-Cl))
(R)-N-(2-メ チルベ ン ジ ル）-3- [ (2S,3S)-2-ヒ ド ロ キ シ -3- 〔 N- (ベ ン ジルォキ シカルボ二ル）-L-バ リ ノレ〕 ァ ミ ノ - 4-フ エ ニルブタ ノ ィ ル] -5,5-ジ メ チ ル -1,3-チ Ύ ゾ リ ジ ン -4-カ ル ボ キ サ ミ ド （ Z-Val- Apns-Dmt-NHBzl(2-Me))
(R)-N-(2-メ チルベ ン ジル）-3- [ (2S,3S)-2-ヒ ド ロ キ シ -3- C N-( 2 -ク ロ モ ンカ ルボニル）-L-ァ ス ノ、。ラ ギニル〕 ァ ミ ノ - 4-フ エ ニルブタ ノ ィ ル] -5,5-ジメ チル -1,3-チア ゾ リ ジ ン - 4-カ ルボキサ ミ ド （ Chc- Apns-Dmt-NHBzl(2-Me))
(R)-N-(2-メ チ ルベ ン ジ ノレ） -3- [ (2S,3S)-2-ヒ ド ロ キ シ -3- 〔N- (ベ ン ゾフ ラ ン -2-ィ ノレ力 ルボ二ル）-L-ァ スパラ ギニル〕 ァ ミ ノ - 4-フ エ 二 ルブタ ノ ィ ル] -5,5-ジ メ チル -1,3-チア ゾ リ ジ ン - 4-カ ルボキサ ミ ド ( Bfc-Apns-Dmt-NHBz 2-Me)) (R)-N-(2-メ チ ルベ ン ジ ノレ） -3- [ (2S,3S)-2-ヒ ド ロ キ ン - 3- 〔N-(5-ィ ソ キ ノ リ ルォキ シ ァセチル）-L-バ リ ノレ〕 ァ ミ ノ - 4-フ エ ニルブタ ノ ィ ノレ ] -5,5-ジ メ チ ノレ - 1,3-チ ア ゾ リ ジ ン -4-カ ル ボ キ サ ミ ド
( iQoa-Val-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me))
(R)-N-(2-メ チルベ ン ジル）-3-{(2S,3S)-3-[N-(2-ベ ン ゾフ ラ ンカ ルボ 二ノレ）_L-zぐ リ ノレ ]ァ ミ ノ - 2-ヒ ド ロ キ シ -4-フ エ ニノレブタ ノ ィ ノレ }-5 ジ メ チ ル -1,3-チ ア ゾ リ ジ ン -4-カ ルボキサ ミ ド （ Bfc-Val-Apns- Dmt-NHBzl(2-Me))
(R)-N-(2-メ チ ルベ ン ジ ノレ）-3-{(2S，3S)-3-[N-(2-ク ロ モ ン カ ル ボ 二 ノレ）-L-バ リ ノレ]ァ ミ ノ - 2-ヒ ド ロキ シ -4-フ エ 二ルブ夕 ノ ィ ノレ }-5 ジ メ チ ル -1,3-チ ア ゾ リ ジ ン -4-カ ル ボ キ サ ミ ド （ Chc-Va卜 Apns- Dmt-NHBzl(2-Me))
(R)-N-(2-メ チルベ ン ジル） -3-{(2S,3S)-3-[N-(2-キ ノ リ ンカルボ二 ル） -L-バ リ ル]ァ ミ ノ -2-ヒ ド ロキ シ -4-フ ヱニノレブタ ノ ィ ノレ }-5,5-ジ メ チル -1，3-チア ゾ リ ジ ン - 4-カ ルボキサ ミ ド （2-Quic-Va卜 Apns- Dmt-NHBzl(2-Me))
(R)-N-(2-メ チルベ ン ジル）-3-{(2S,3S)-3-[N-(2-ベ ン ゾチァ ゾ一ルカ ルボ二ル）-L-バ リ ノレ〗ァ ミ ノ -2-ヒ ド ロ キ シ -4-フ エ 二ルブタ ノ ィ ル } - 5,5-ジ メ チ ル -1，3-チ ァ ゾ リ ジ ン -4-カ ル ボキ サ ミ ド （ Btc-Val- Apns-Dmt-NHBzl(2-Me))
(R)-N-(2-メ チノレべ ン ジノレ）-3-{(2S，3S)-3-[N-(2-ベ ンズイ ミ ダゾ―ノレ 力 ルボ二ルトレバ リ ノレ ]ァ ミ ノ - 2-ヒ ド ロ キ シ -4-フ エ ニルブタ ノ ィ ル }-5,5-ジ メ チル -1,3-チア ゾ リ ジ ン - 4-カルボキサ ミ ド （Bic-Va卜 Apns-Dmt-NHBzl(2-Me))
(R)-N-(2-メ チルベ ン ジ ル）-3-{(2S,3S)-3-[N-(7-メ ト キ シベ ン ゾフ ラ ン -2-力 ノレボ二ノレ）-L-バ リ ノレ ]ァ ミ ノ - 2-ヒ ド ロ キ シ -4-フ エ ニルブ夕 ノ ィ ル }-5,5-ジ メ チル -1,3-チ了 ゾ リ ジ ン -4-力 ルポキサ ミ ド MeO)Bfc-Val-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me))
(R)-N-(2-メ チルベ ン ジル）-3-{(2S，3S)-3-[N-(3-ベ ン ジノレ フ ヱ ノ キ シ ァセチル）-L-ァ ス ン ノ、。ラ ギニル ]ア ミ ノ -2-ヒ ド ロ キ シ -4-フ ェ ニル ブ タ ノ ィ ル }-5,5-ジ メ チ ル -1,3-チ ァ ゾ リ ジ ン -4-カ ル ボキ サ ミ ド ( (3-Bzl)Phoa-Val-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me))
(R)-N-(2-メ チノレべ ン ジル）-3-{(2S,3S)-3-[N-(2-キ ノ キサ リ ン カ ルボ 二ル）-L-ァ ス ノ、。ラ ギニル]ァ ミ ノ -2-ヒ ド ロ キ シ -4-フ ェ ニノレブ夕 ノ イ ノレ }-5, 5-ジ メ チ ル -1,3-チ ア ゾ リ ジ ン - 4-カ ノレ ポキサ ミ ド （ 2- Qxc-Asn-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me))
(R)-N-(2-メ チ ノレべ ン ジル）-3-{(2S，3S)-3-[N-(2-キ ノ キサ リ ンカ ノレポ 二ル）ーしバ リ ノレ ]ァ ミ ノ - 2-ヒ ド ロ キ シ -4-フ エ ニルブタ ノ ィ ノレ }-5,5- ジ メ チル -1,3-チア ゾ リ ジ ン - 4-カ ルボキサ ミ ド （2-Qxc-Va Apns- Dmt-NHBzl(2-Me))
(R)-N-(2-メ チルベ ン ジル）-3-[(2S，3S)-2-ヒ ドロキ シ -3-{(S)-2-(7-メ ト キシ -2-ベ ン ゾフ ラ ンカルボニル）ァ ミ ノ プロハ°ノ ィ ル }ァ ミ ノ -4- フ ヱ ニルブタ ノ イ ノレ }-5,5-ジメ チル -1,3-チァ ゾ リ ジ ン -4-力 ルボキ サ ミ ド （（7-MeO)Bfc-Ala-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me))
(R)-N-(2-メ チ ノレべ ン ジ ル）-3-[(2S，3S)-2-ヒ ド ロ キ シ -3-{(S)-2-(3-キ ノ リ ンカ ルボニル）ァ ミ ノ -3-メ チルブタ ノ ィ ル }ア ミ ノ -4-フ エ 二ル ブ タ ノ ィ ル }-5,5-ジ メ チ ル -1,3-チ ァ ゾ リ ジ ン -4-力 ル ポキサ ミ ド (3-Quic-Val-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me))
(R)-N-(2-メ チ ルベ ン ジ ル）-3-[(2S，3S)-2-ヒ ド ロ キ シ -3-{(S)-2-(3-ジ メ チルア ミ ノ フ エ ノ キ シァ セチル）ア ミ ノ -3-メ チルブタ ノ ィ ノレ）ァ ミ ノ -4-フ ヱ ニル ブタ ノ ィ ル }-5,5-ジ メ チル -1,3-チ了 ゾ リ ジ ン -4-力 ルボキサ ミ ド （（3-Me2N)Phoa-Val-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me))
(R)-N-(2-メ チ ルベ ン ジ ル）-3-[(2S，3S-)-2-ヒ ド ロ キ シ -3- { (S)-2-(5-キ ノ リ ニルォキ シ ァセチル）ァ ミ ノ -3-メ チルブタ ノ ィ ル }ァ ミ ノ -4-フ ェ ニルブタ ノ イ ノレ }-5,5-ジ メ チル -1,3-チ了 ゾ リ ジ ン -4-力 ルボキサ ミ ド （5-Qoa-Va卜 Apns-Dmt-NHBzl(2-Me);>
(R)-N-(2-メ チルベ ン ジル）-3-[(2S,3S)-2-ヒ ド ロ キ シ -3-{(S)-2-(6-キ ノ リ ニルォキ シァセチル）ア ミ ノ ブタ ノ ィ ル }ア ミ ノ -4-フ エニルブ 夕 ノ ィ ル }-5,5-ジ メ チル -1,3-チア ゾ リ ジ ン - 4-カルボキサ ミ ド （6- Qoa-Abu-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me))
(R)-N-(2-メ チ ルベ ン ジ ル）-3-[(2S，3S)-2-ヒ ド ロ キ シ -3-{(S)-2-(3-ジ メ チルァ ミ ノ フ エ ノ キ シ ァセチル）ァ ミ ノ ブタ ノ ィ ル }ァ ミ ノ -4-フ ヱ ニルブタ ノ イ ノレ }-5，5-ジ メ チル -1，3-チ ァ ゾ リ ジ ン -4-力 ルボキサ ミ ド （（3-Me2N)Phoa-Abu-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me
(R)-N-(2-メ チ ルベ ン ジ ル）-3-[(2S,3S)-2-ヒ ド ロ キ シ -3-{(S)-2-(3-ジ メ チルア ミ ノ フ エ ノ キ シ ァセチル）ア ミ ノ プロパノ ィ ノレ }ァ ミ ノ - 4- フ エ ニルブタ ノ ィ ル }-5,5-ジ メ チル -1,3-チ了 ゾ リ ジ ン -4-力 ノレボキ サ ミ ド （（3-Me2N)Phoa-Ala-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me))
あ る いは、 R i が、 水素、 メ チル基、 ェチル基、 メ ト キ シメ チル基、 ェ ト キ シ メ チル基等か ら選択さ れる次の化合物、
(R)-N-(2-メ チ ルベ ン ジ ル） -3-[(2S， JS)-2-ヒ ド ロ キ シ -3-{(5 2- (メ ト キ シカ ルボニル）ァ ミ ノ -3-メ チルブタ ノ ィ ノレ ）ァ ミ ノ -4-フ エ ニルブ タ ノ イ ノレ ]-5,5-ジ メ チ ル -1，3-チ 了 ゾ リ ジ ン -4-力 ル ポ キ サ ミ ド (MeO-CO-Val-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me))
(R)-N-(2-メ チルベ ン ジル） -3-[(2S,JS)-2-ヒ ドロ キ シ -3-{(S)-2- (メ ト キ シカルボニル）ア ミ ノ ブタ ノ ィ ル }ア ミ ノ -4-フ エニルブタ ノ ィ ル] -5, 5-ジ メ チル -1,3-チア ゾ リ ジ ン - 4-カ ルボキサ ミ ド （MeO-CO- Abu-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me))
(R)-N-(2-メ チノレベ ン ジル） -3-[(2S，3S)-2-ヒ ドロ キシ -3-{(5 2- (ェ ト キ シカルボニル）ァ ミ ノ -3-メ チルブタ ノ イ ノレ }ァ ミ ノ -4-フ ェニルブ タ ノ ィ ル] -5，5-ジ メ チル -1,3-チア ゾ リ ジ ン -4-力ルポキサ ミ （EtO- C0-Val-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me»
(R)-N-(2_メ チルベンジル） -3-[(2S,3S)_2-ヒ ドロキシ _3-{(S)_2- (メ ト キシエ トキシカルボニル）ア ミ ノ -3-メ チルブタノ ィル }ア ミ ノ -4-フ ヱニルブタ ノ ィル] -5, 5-ジメ チル -1,3-チァゾリ ジン -4-力ルポキサ ミ ド （MeO-(CH2)2-0-CO-Val-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me))
(R)-N-(2-メ チルベンジノレ） _3-[(2S,3S)-2-ヒ ドロキシ _3-{(S)-2- (メ ト キシァセチル）ァ ミ ノ -3-メ チルブタノ イノレ}ァ ミ ノ -4-フ ヱ二ルブタ ノ ィル ]-5，5-ジメ チル -1,3-チアゾリ ジ ン- 4-カルボキサ ミ ド （MeO- CH2-CO-Val-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me))
(R)-N-(2-メ チルベンジル） -3-[(2S，3S)-2-ヒ ドロキシ -3_{(S)-2- (ェ ト キシァセチル）ァ ミ ノ -3-メ チルブタノ ィル）ァ ミ ノ -4-フ ェニルブタ ノ ィル ]-5,5-ジメ チル -1,3-チアゾリ ジン- 4-カルボキサ ミ ド （EtO- CH2-CO-Val-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me))
(R)-N-(2_メ チルベンジル） -S-f S S)- -ヒ ドロキシ _3-{(S)-2-ァセチ ルア ミ ノ -3-メ チルブタ ノ ィル）ア ミ ノ -4-フ ヱニルブタノ ィル] -5,5- ジメ チル -1，3-チアゾリ ジ ン- 4-カルボキサ ミ ド （Ac-Val-Apns- Dmt-NHBzl(2-Me))
(R)-N-(2-メ チルベンジル） -3-[(2S,3S)-2-ヒ ドロキシ -3_{(S)-2-ァセチ ルア ミ ノ ブタ ノ ィノレ）ア ミ ノ -4-フ ヱニルブタノ ィル] -5，5-ジメ チル -1,3-チアゾリ ジン- 4-カルボキサ ミ ド （Ac-Abu-Apns-Dmt- NHBzl(2-Me))
(R)-N-(2-メ チルベンジル） -3-[(2S,3S)_2-ヒ ドロキシ -3-[N- (メ トキ シカルボニル） -L-ス レオニル]ァ ミ ノ -4-フ ヱニルブタノ ィル] -5,5- ジメ チル -1，3-チアゾリ ジ ン- 4-カルボキサ ミ ド （MeO-CO-Thr- Apns-Dmt-NHBzl(2-Me))
(R)-N-(2-メ チルベンジル） -3-[(2S,3S)-2-ヒ ドロキシ _3_[N- (メ トキ シカルボニル） -L-ァスノ、。ラギニル]ァ ミ ノ -4-フ ェニルブ夕ノ ィ ル] -5,5-ジメ チル -1,3-チアゾリ ジン- 4-カノレボキサミ ド （MeO-CO- Asn-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me))
などを、 その一例と して具体的に例示するこ とができる。 次いで—、 本発明において他の態様となる、 一般式 （III) で示さ れる次の化合物群について、 説明する。
Figure imgf000030_0001
(式中、 R 1 及び R2 は前記のとおり）
この一般式 （III) で示される化合物は、 上記の一般式 （VII) で示される化合物とは、 C末端ア ミ ドの窒素原子上の置換基が、 置換べンジル基であるか tert—ブチル基であるかを除き、 類似の 形態を有する。 即ち、 R2は、 上記の一般式 （VII) における R2 と 同じく 、 メ チル基、 ェチル基、 プロピル基、 イ ソプロ ビル基、 力 ルバモイルメ チル基、 並びにメチルチオメ チル基のうちから選択 される。 好ま し く は、 ェチル基、 プロ ビル基、 イ ソプロ ピル基、 力ルバモイノレメ チル基、 並びにメチルチオメチル基のう ちから選 択される。 この一般式 （III) で示される化合物における特徴的な 点は、 この R2を側鎖とする α-ア ミ ノ酸残基の N末ァ ミ ノ基上に 置換フ エノキシァセチル基が保護修飾基と して存在する点である。 該置換フ ヱノ キシァセチル基、 即ち、 と して、 ア ミ ノ基あるい ^ T P97/04734
は炭素数 4以下のモノ又はジアルキル置換ア ミ ノ基で置換された 一置換フヱニル基、 好ま しく は、 当該フヱニル基の 3位にモノ又 はジアルキル置換ア ミ ノ基が置換した一置換フ エ二ル基を選択す る ものである。 具体的には、 特に好ま しいものと して、 メチルァ ミ ノ基又はジメ チルァ ミ ノ基が 3位に置換したフヱニル基を Ri と して選択する次の化合物、
(R)-N-tert-ブチル -3-[(2S，3S)-2-ヒ ドロキシ -3-{(S)-2-(3-ジメ チルァ ミ ノ フ ヱノキシァセチル）ァ ミ ノ -3-メ チルブタノィル }ァ ミ ノ - 4-フ ェニルブタノ ィル 5,5-ジメ チル -1,3-チァゾリ ジン -4-力ルボキサ ミ ド （（3-Me2N)Phoa-Val-Apns-Dmt-NHtBu)
(R)-N-tert-ブチル -3-[(2S,3S)-2-ヒ ドロキシ -3-{(S)-2-(3-ジメ チルァ ミ ノ フ ヱノ キシァセチル）ア ミ ノブタノ ィノレ）ァ ミ ノ - 4-フ ヱニルブ タノィル}-5，5-ジメ チル -1,3-チアゾリ ジン -4-カルボキサミ ド
( (3-Me2N)Phoa-Abu-Apns-Dmt-NHtBu)
などを、 その一例と して具体的に例示することができる。
また、 本発明の ト リべプチ ド化合物の薬理的に許容される塩と は、 例えば、 該化合物に存在する、 置換べンジル基、 基 の環 基などに置換する置換基、 あるいは、 縮環する他の環などに塩基 性を示す窒素原子などが存在する ものでは、 該窒素原子と薬理的 に許容される種々の酸とから塩を形成したものも含み、 具体的に は、 塩酸塩、 酢酸塩、 メ タ ンスルホン酸塩などの薬理的に許容さ れる塩が含まれる。 または、 置換べンジル基などに置換するフエ ノ ール性のヒ ドロキシル基などを用いて、 薬理的に許容される 種々の 1価のカチオン種とともに塩を形成したものである。 具体 的には、 ナ ト リ ウム塩などの薬理的に許容される塩を意味する。 本発明の一般式 （ I ) で示される ト リペプチ ド化合物類は、 H I Vプロテア一ゼ阻害活性に不可欠な、 C末端端に置換べンジル 基がア ミ ドの窒素原子上に置換したジペプチ ド骨格部分とその N 末端に存在する —ア ミ ノ酸残基からなる ト リベプチ ド骨格と、 この ト リベプチ ド骨格の N末の α—ァ ミ ノ基を保護置換する原子 団から構成されている。 例えば、 次ぎに示す工程に準じて、 予め 公知の方法に従い、 下記する一般式 （XIII) ： .
Figure imgf000032_0001
(式中、 D、 E、 R3、 ならびに R4、 R5、 R6、 R7、 R8は、 上記す る一般式 （I ) と同義の基を表し、 A2は、 汎用のァミ ノ基に対す る保護基を表す）
で示され、 ジペプチ ド骨格部分となる中間原料化合物を調製する。 酸処理によ り保護基 A2の脱保護を行った後、 該中間原料の N末 ァ ミ ノ基に、 R2を側鎖とする α —ア ミ ノ酸残基を伸長し、 下記一 般式 （XIV ) ：
(XIV)
Figure imgf000032_0002
(式中、 D、 E、 R2、 R3、 ならびに R4、 R5 > R6、 R7、 R8 は、 上 記する一般式 （I ) と同義の基を表し、 A3は、 汎用のァ ミ ノ基に 対する保護基を表す）
で示される ト リベプチ ド骨格を得る。 最後に、 この ト リベプチ ド 骨格の Ν末ア ミ ノ基に、 原子団 1^— A— B —部分を N —ァシル化 反応等によ り導入するこ とで製造することができる。 なお、 A2、 A3で示す汎用のア ミ ノ基に対する保護基は、 酸を用いた処理によ り容易に脱保護される ものを用いる。 以下に、 製造方法の概要を、 ヒ ドロキシェチルア ミ ン型誘導体及びヒ ドロキシメ チルカルボキ サミ ド型誘導体のそれぞれに付いて、 より詳し く説明する。
〔 1 〕 ヒ ドロキシェチルァ ミ ン型誘導体の製造方法
本発明のヒ ドロキシェチルア ミ ン型誘導体、 即ち、 下記一般式 ( IX) ：
Figure imgf000033_0001
(式中、 Rい A、 B、 E、 R2 > R3、 ならびに R>4、 R5、 6、 R7、 8 は、 上記する一般式 （I ) と同義の基を表す）
で示される化合物の製造工程を概説する。
工程 〔 1 - 1〕 一般式 （XIII ) で表される中間原料化合物の調製 既に公表されている ヒ ドロキシェチルア ミ ン型の H I Vプロテ ァ一ゼ阻害剤の合成方法における中間体に相当し、 その調製方法 は種々の刊行物に報告されている（N. A. Roberts et aし Science 2A , 358-361 (1990)、 B. M. Kim et al.， Bioorg. & Med. Chem. Lett. , 2273-2278 (1994) などを参照）。 例えば、 下記する一般式（XV) :
A 1
Figure imgf000034_0001
(式中、 Eは、 それぞれ上記する一般式 （I) と同義の基を表し、 は、 汎用のア ミ ノ基に対する保護基を表す）
で示される N末保護された環状の ア ミ ノ酸誘導体と、 下記一般 式 （XVI) ：
Figure imgf000034_0002
(式中、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8は、 上記する一般式 （I) と同義の 基を表す）
で示される置換ベンジルァミ ンを通常の酸ア ミ ド結合を調製する 方法で反応させ、 下記する一般式 （XVII) ：
(XVII)
Figure imgf000034_0003
(式中、 Eならびに R4、 R5、 R6、 R7、 は、 上記する一般式 （I) と同義の基を表し、 Ai は、 前記一般式 （ XV) の汎用のア ミ ノ基 に対する保護基を表す）
で示される N末保護された環状の -ァ ミ ノ -カルボキサ ミ ド誘導 体とする。
この環状の -ァ ミ ノ -カルボキサミ ド誘導体の N末保護基 A,を 脱保護したのち、 下記する一般式（XVIII) ：
(XVIII)
Figure imgf000035_0001
(式中、 R3 は、 上記する一般式 （I) と同義の基を表し、 A2は汎 用のア ミ ノ基に対する保護基を表す）
で示される N末保護されたァ ミ ノエポキシ ド誘導体とを、 例えば. イ ソプロパノ ールなどの溶媒中、 加熱還流させ、 該エポキシ ドを 該ア ミ ンで開環することにより、 下記する一般式 （XIX) ：
(XIX)
Figure imgf000035_0002
(式中、 E、 R3、 ならびに R4、 R5、 R6、 R7、 R8 は、 上記する一 般式 （I) と同義の基を表し、 A2は前記一般式 （XVIII) の汎用の ア ミ ノ基に対する保護基を表す）
で示されるア ミ ノアルコ—ル誘導体に導く ことができる。 次いで、 該ア ミ ノアルコ -ル誘導体の N末保護基 A2を脱保護したのち、 下記一般式 （XX) ：
Figure imgf000036_0001
(式中、 E、 R3、 ならびに R4、 R5、 R6> R7、 R8は、 上記する一 般式 （I) と同義の基を表す）で示され、 一般式（XIII)における基 D にメチレン基を選択するジぺプチ ド中間原料を得ることができる ( なお、 該ァ ミ ノエポキシ ド誘導体の立体配置に例えば、 （2R,3S)- 体を用いる と、 上記のエポキシ環の開環反応において、 得られる ジぺプチ ド中間原料の立体配置も（2R,3S)-体となり、 原料と同じ 立体配置の光学異性体を得ることができる。
工程 〔 1-2〕 ぺプチ ド鎖の伸長
下記する一般
(XXI)
Figure imgf000036_0002
(式中、 R2 は、 上記する一般式 （I) と同義の基を表し、 A3は、 前記一般式 （XIV) の汎用のア ミ ノ基に対する保護基を表す）で示 される N末保護された α-ア ミ ノ酸に、 D C C ( Ν , Ν ' -ジシク 口へキシルカルボジイ ミ ド） などのカルポジイ ミ ド類、 無水酢酸、 無水 ト 1 /フルォロ酢酸などの酸無水物を作用させて、 下記する一 般式（XXII)：
Figure imgf000037_0001
(式中、 R2 は、 上記する一般式 （I) と同義の基を表し、 A3 は、 前記一般式 （XXI) の汎用のア ミ ノ基に対する保護基を表し、 A5 で示す原子団は、 脱離可能な原子団を表す） で示される当該な-ァ ミ ノ酸酸無水物、 活性エステル等を予め調製する。 なお、 A5で示 す原子団は、 用いるペプチ ド合成試薬に由来するものである。 こ の一般式（XXII)で表わされる当該の α-ァ ミ ノ酸酸無水物、 活性ェ ステル体等と、 上記する一般式 （XX) で示される中間原料とを、 例えば、 Ν，Ν-ジメ チルフオルムア ミ ド（D M F )等の溶媒中で反応 させ、 下記一般式 （ΧΧΠΙ) ：
(XXIII)
Figure imgf000037_0002
(式中、 E、 R2、 R3、 ならびに R4、 R5、 R6、 R7、 R8 は、 上記す る一般式 （I ) と同義の基を表し、 A3は、 一般式 （XXI ) の汎用の ア ミ ノ基に対する保護基と同じ基を表す） で示される ト リべプチ ド骨格を得る。
工程 〔1 -3〕 N —ァシル化反応等
原子団 iq— A— B —がァシル基型である場合、 例えば、 次に示 す N —ァシル化反応により導入するこ とができる。
下記する一般式（XXIV)：
— A— C〇〇H
1 (XXIV)
(式中、 Ri、 Aは、 上記する一般式 （ I ) と同義の基を表す）で 示されるカルボン酸に、 D C C ( N , N ' -ジシク ロへキシルカル ポジイ ミ ド） などのカルポジイ ミ ド類、 無水酢酸、 無水 ト リ フル ォロ酢酸などの酸無水物を作用させて、 下記する一般式（XXV)：
0
— A— C-A5 (XXV) (式中、 R i、 Aは、 上記する一般式 （ I ) と同義の基を表し、 A5は脱離可能な原子団を表す）で示される当該カルボン酸の酸無 水物などを予め調製する。 この一般式（XXV)で表わされる当該力 ルボン酸の酸無水物などと、 A3を脱離した上記する一般式 （XXII
I ) で表され、 基 Dにメ チレン基を選択する中間原料とを、 例え ば、 Ν,Ν-ジメ チルフオルムァ ミ ド（D M F )等の溶媒中で反応させ、 Ν —ァシル化した目的の一般式 （IX) で表される ヒ ドロキシェチ ルア ミ ン型誘導体を得ることができる。
また、 基 Βがスルホニル基であり、 Ν末ァミ ノ基と結合を形成 し、 スルホンア ミ ドとなる ものも、 前記の Ν —ァシル化反応に類 する反応、 即ち、 スルホニルクロ リ ドを用いる方法、 スルホン酸 無水物、 活性エステル体を用いる方法によ り導入するこ とができ る。 或いは、 Ν末ァ ミ ノ基と結合を形成すると、 ゥ レア構造とな る 一 A— Β -が— N H— C O —のものでは、 イ ソシア ン酸 R — N
= C = 0を用いて、 N末ァ ミ ノ基と縮合反応させ、 目的の化合物 に調製するこ とができる。
なお、 反応にあずかる基以外に、 上述する反応において不都合 な副反応を与える置換基が存在する場合、 適宜保護基により保護 して、 反応を行い、 しかる後に、 脱保護して、 以後の反応等に用 いるこ とは勿論のこ とである。 また、 置換ベンジル基等の上に置 換するア ミ ノ基は、 ニ ト ロ基として反応を進めた後、 還元により ア ミ ノ基に変換する方法をとるこ ともできる。
〔 2 〕 ヒ ドロキシメ チルカルボキサミ ド型誘導体の製造方法 本発明のヒ ドロキシメ チルカルボキサミ ド型誘導体、 即ち、 下 記一般式 （X) ： 7 73
38
Figure imgf000040_0001
(式中、 R i、 A、 B、 E、 R2、 R3、 な らびに R4、 R5、 R6、 R7、 R8 は、 上記する一般式 （I ) と同義の基を表す）
で示される化合物の製造工程を概説する。
工程 〔2- 1〕 一般式 （XIII) で表される中間原料化合物の調製 既に公表されている ヒ ドロキシメ チルカルボキサ ミ ド型の H I
Vプロテア一ゼ阻害剤の合成方法における中間体に相当 し、 その 調製方法は種々 の刊行物に報告されている（木曾 良明、 有機合成 化学協会誌 第 52巻、 403-412 ( 1994) などを参照）。 例えば、 上記 する一般式（XVII)で表わされる " -ァ ミ ノ -カルボキサ ミ ド誘導体と、 下記する一般式（XXVI) ：
Figure imgf000040_0002
(式中、 R3 は、 上記する一般式 （I) と同義の基を表し、 また、 A2 は、 汎用のア ミ ノ基に対する保護基を表 し、 酸を用いて脱保護で き る ものを示す） で示される 3 -ァ ミ ノ -2 -ヒ ドロキシ -4 -置換ブタ ン酸 N-保護誘導 体とを、 例えば、 D C C、 E D Cなどのカルポジイ ミ ド類と H 0 N B ( N -ヒ ドロキシ-ノルボルネン - 2 , 3 -ジカルボキシイ ミ ド） H 0 B t ( N -ヒ ドロキシベンゾ ト リ アゾール） などの添加剤化合 物を用いて、 縮合しペプチ ド結合を形成するこ とにより、 下記す る一般式 （XXVII) ：
(XXVII)
Figure imgf000041_0001
(式中、 E、 R3、 ならびに R4、 R5、 R6、 R7、 Rsは、 上記する一 般式 （I) と同義の基を表し、 は、 前記一般式（XXVI)の汎用の ア ミ ノ基に対する保護基と同じ基を表す）
で示される ジぺプチ ド N-保護誘導体に導く ことができる。
次いで、 該ジペプチ ド N-保護誘導体を、 例えば、 ジォキサン中、 塩酸などの酸を用いて、 N末ァ ミ ノ基の脱保護を行い、 A2が脱離 した一般式 （XIII) で表され、 基 Dにカルボ二ル基を選択する中 間原料を得るこ とができる。 なお、 該 3 -ァ ミ ノ - 2 -ヒ ドロキシ - 4 -置換ブタ ン酸 N-保護誘導体の立体配置に例えば、 （2S，3S)-体を 用いる と、 上記の縮合反応において、 得られる ジペプチ ド中間原 料の立体配置も（2S，3S)-体となり、 原料と同じ立体配置の光学異 性体を得るこ とができる。
工程 〔2-2〕 ぺプチ ド鎖の伸長
工程 〔2-3〕 N—ァシル化反応等 上述する工程 〔 2〕 ペプチ ド鎖の伸長、 工程 〔 1 -3〕 N— ァシル化反応等に準じて、 前記の工程 〔2- 1〕 で調製される一般式
( XIII) で表され、 基 Dにカルボ二ル基を選択する中間原料と、 一般式 （XXII) で表わされるア ミ ノ酸、 一般式 （XXIV) で表わ されるガルボン酸等とを順次反応させて、 目的の一般式 （X) で 示される ヒ ドロキシメチルカルボキサミ ド型誘導体を得るこ とが できる。
上記する工程に従い製造される、 一般式 （IX) で示される ヒ ド ロキシェチルア ミ ン型誘導体或いは一般式 （X) で示される ヒ ド ロキシメチルカルボキサ ミ ド型誘導体は、 必要に応じて、 再結晶 などの精製方法によ り不純物を除き、 H I Vプロテアーゼ阻害剤 と して用いるこ とができる。 なお、 本発明の ト リペプチ ド化合物 は、 一般式 （XIII) で表される中間原料と一般式 （XXII ) で表わ されるア ミ ノ酸、 一般式 （XXIV) で表わされるカルボン酸等とを 原料と して製造されるので、 その分子構造の同定は、 それぞれ原 料化合物に由来する構造を参照して、 核磁気共鳴法、 赤外吸収法 などの分光学的手法によ り決定するこ とで容易におこなえる。 他方、 本発明の一般式 （III ) で示される ト リベプチ ド化合物は、 上記一般式 （VII ) の化合物と比較して、 C末端の置換ベンジル基 が tert—ブチル基に置き換わるのみで、 その合成自体は、 全く類 似の工程で行える。 即ち、 出発原料の一つである置換ベンジルァ ミ ンに換え、 tert—ブチルア ミ ンを用いるこ とで、 他の合成条件 は、 ほぼ同じく することで容易に合成するこ とができる。
本発明の ト リペプチ ド化合物は、 抗エイズ薬と しての臨床応用 する際、 慣用の製薬用担体や賦形剤を用いて常法に従い医薬品の 剤型と して、 投与するこ とができる。 例えば、 本発明の ト リぺプ チ ド化合物は、 注射剤と して静注又は筋注したり、 さ らにスプレ 734
41
—剤、 坐剤等と して非経口投与したり、 顆粒剤、 カプセル剤、 錠 剤等と して経口投与したりするこ とができる。 なお、 投与量は、 投与対象者の症状、 又はエイズの発症抑制、 エイズの進行抑制な どの治療目的に応じ、 年齢、 性別等を考慮して適宜定まるもので あるが、 通常成人 1 回当り用量 0.5 mg/kg〜50 mg/kg, 好ま し く は 3 mg/kg〜 30 mg/kgの範囲で、 1 日 2〜 4回投与する。 なお、 経口 投与剤とする際、 既に H I Vプロテアーゼ阻害剤と して提案され ている種々の合成べプチ ド化合物の経口投与に適用される剤型 (特開平 8 -2 0 8 4 7 8号公報などを参照） を、 一般に採るこ と ができる。
以下に、 実施例により本発明のジペプチ ド化合物、 及びその製 造方法を具体的に説明する。 また、 本発明の ト リペプチ ド化合物 が、 その高い H I Vプロテアーゼ阻害活性に伴い、 優れた抗 H I V活性を示し、 細胞毒性が低いなど医薬用途に適する特性を有す ることを示す。 しかし、 本発明は、 これらの具体的な例示に限定 して解釈されるべきではない。
なお、 下記する各例において、 原料とする Apns ((2S,3S)-3-ァ ミ ノ -2-ヒ ドロキシ -4-フエニルブタン酸；（2S，3S)-H-AHPBA )、 Thz ((R)-l，3-チアゾリ ジン- 4-カルボン酸） 、 Dmt ((R)-5,5-ジメ チル -1,3-チアゾリ ジン- 4-カルボン酸） 、 Mox ((4S,5R)-5-メ チル -1，3- ォキサゾリ ジン- 4-カルボン酸） 、 Pip ( (R)-ピペコ リ ン酸 ； （R)- 2 -ピぺリ ジンカルボン酸） などの環状 α-ア ミ ノ酸、 その他のな- ア ミ ノ酸などは、 既に刊行物に公表されている方法に従い、 予め 該ア ミ ノ酸 Ν-保護誘導体と して調製した。 その後、 該ァ ミ ノ基の 脱保護を行い用いた。 その他、 Ζ基 （ベンジルォキシカルボニル 基） 、 メ トキシカルボニル基、 エ トキシカルボニル基などは、 その塩化物を、 ァセチル基などは、 酸無水物を、 メ トキシァセチ ル基、 エ トキシァセチル基、 iQoa基 （5-イ ソキノ リルォキシァセ チル基 ； 5-イ ソキノ リ ノレオキシエタノ ィル基） 、 2-ク ロモ ンカル ボニル基 （ベンゾ -4-ピロ ン- 2-ィルカルボニル基 ； Chc) 、 ベンゾ フラ ン- 2-ィルカルボニル基 （Bfc) 等、 これらァシル基は、 対応 するカルボン酸あるいはその誘導体を原料と して用いた。 なお、 Z基で N-修飾 · 保護されたア ミ ノ酸誘導体など一部市販されてい る中間原料化合物に関 しては、 この市販品を利用 した。
実施例 1
(R)-N-ベンジル -3-{(2S,3S)-3-[N- (ベンジルォキシ力ノレボニル） -L- ァスパラギニル]ァ ミ ノ -2-ヒ ドロキシ -4-フ ヱ二ルブタ ノ ィノレ }-5，5- ジメ チル -1,3-チア ゾ リ ジ ン - 4-カ ノレポキサ ミ ド （ Z-Asn-Apns- Dmt-NHBzl)
〔工程 1 〕
(R)-3-tert-ブ トキシカノレポ二ル -4-N-ベンジノレ力ルノくモィノレ- 5，5-ジ メ チル -1，3-チアゾリ ジン （Boc-Dmt-NHBzl)
Boc-Dmt-OH (1.3 lg, 5.0mmol), Et3N (0.76 ml, 5.5 mmol) の酢酸ェ チル（20 ml)溶液に、 氷冷下 DPP-C1 (1.14 ml, 5.5mmol)を加え 1 時 間攪拌した。 さ らに、 benzylamine (0.60 ml, 5.5 mmol), Et3N (0.76 ml, 5.5 mmol)を加え終夜攪拌した。反応液に AcOEtを加え、 3% Na2C03 (X2), 1N-HC1( X 2), 5% NaCl で洗浄、 MgS04で乾燥した。 濾過、 濃縮後残渣を AcOEt - n-hexaneから再結晶 して標記化合物（1.46 g, 65 %)を得た。
〔工程 2 )
(R)-N-ベンジル -3-{(2S，3S)-3-[N- (ベンジルォキシ力ノレボニル） -レァ スノ、。ラギニル]ァ ミ ノ -2-ヒ ドロキシ -4-フ ヱ二ルブタノ ィノレ） -5, 5-ジ メ チル -1,3-チアゾリ ジン- 4-カルボキサ ミ ド （Z-Asn-Apns-Dmt- NHBzl)
工程 1 の化合物 Boc-Dmt-NHBzl (0.23g, 0.65mmol)に 4N-HC1/ dioxane (3 ml)を加え 2時間攪拌した。 反応液を濃縮後、 DMF(5ml) に溶解 し、 Et3N(0.11ml)で中和 した。 こ の溶液に、 Z-Asn-Apns- OH(0.22g), HOBt(68mg)， EDC · HC1( 105mg)を加え、 そのまま終夜 攪拌した。 反応液に H20(20ml)を加え、 析出した固体を 5% NaHC03, H20 で洗浄、 酢酸ェチルから再結晶して標記化合物（120mg, 36%) を得た。
HPLC 16.69min
TOF-mass 676(M+1)
実施例 2
(R)-N-(2-メ チルべンジル） -3-{(2S,3S)-3-[N- (ベンジルォキシカル ボ二ル）_L-ァスパラギニル]ア ミ ノ -2-ヒ ドロキシ -4-フ ヱニルブタ ノィル }-1, 3-チアゾリ ジン- 4-カルボキサ ミ ド （Z-Asn-Apns-Thz- NHBzl(2-Me))
〔工程 1 〕
(R)-N-(2-メ チノレべン ジル） -1,3-チ了 ゾ リ ジ ン -4-力ノレボキサ ミ ド (H-Thz-NHBzl(2-Me))
Boc-Thz-OH (6.99g, 30mmol) , 2-methylbenzylamine (4.46 ml, 36.0mmol), HOBt (4.05g, 30 mmol)の CH2C12( 100ml)溶液に、 氷冷 下、 EDC*HC1 (6.30g, 33.0mmol)を加え終夜攪拌した。 反応液を、 3% Na2C03 ( 2), 1N-HC1, 5% NaClで洗净、 MgS04で乾燥した。 濾 過、 濃縮後、 残渣を CH2C12(100 ml)に再溶解し、 メ タ ンスルホン 酸 MSA (5.86 ml, 90mmol)を加え 2 時間攪拌 した。 反応液に H2O(150ml)を 加 え 攪 拌後 、 水 層 を Na2C03 で pH8 と し て CH2Cl2(100ml)抽出、 5% NaCl で洗浄、 MgS04で乾燥した。 濾過、 濃縮後、残渣を AcOEt - n-hexane力、ら再結晶して標記化合物（6.04 g,
85%)を得た。
'H-NMRCDMSO-de)
δ (ppm); 2.56 (S, 3H )， 2.85-3.05 (m, 3H), 3.2-3.4 (m， 1H), 3.86 (m， 1H)， 4.0,4.2 (m， 2H), 4.2-4.3 (br, 2H), 7.0-7.2 (br, 4H), 8.34 (br, 1H) TOF-Mass ； 237(M+1)
〔工程 2 〕
(R)-N-(2-メ チルベンジル） -3-{(2S，3S)-3-[N- (ベンジルォキシ力ルポ 二ル）-L-ァスパラギニル]ァ ミ ノ -2-ヒ ドロキシ -4-フ エニノレブタ ノ ィ ノレ }- 1,3 -チア ゾ リ ジ ン - 4-カルボキサ ミ ド （ Z-Asn-Apns-Thz- NHBzl(2-Me))
工程 1 の化合物 H-Thz-NHBzl(2-Me)(0.12g), Z-Asn-Apns-OH(0.22g), HOBt(0.068g)の DMF(5ml)溶液に、 EDC ·Η。1(0.105g)を加え、 その まま終夜攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 5% NaHC03, 1N- HC1, 5%NaCl で順次洗浄後、 MgS04 で乾燥した。 濾過、 濃縮後、 残渣を n-へキサン Z酢酸ェチルから再結晶して標記化合物（183mg) を得た。
TOF-Mass； 662 (M+1)
HPLC 19.72min
実施例 3
(R)-N-(2-メ チルベン ジル） -3-{(2S，3S)-3-[N- (ベンジルォキシ力ノレ ボニル） -L-ァ ス ノ、。ラギニル]ア ミ ノ -2-ヒ ドロキシ -4-フ エ二ルブタ ノ ィ ル }-5, 5-ジメ チル -1,3-チア ゾ リ ジ ン- 4-カルボキサ ミ ド （Z- Asn-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me))
〔工程 1 〕
(R)-N-(2-メ チルベン ジル） -5, 5-ジメ チル -1,3-チァゾリ ジ ン -4-力ノレ ボキサ ミ ド fH-Dmt-NHBzl(2-Me)) Boc-Dmt-OH (2.61g, lOmmol), Et3N (1.39 ml, 10 mmol) の DMF(10 ml)溶液に、 氷冷下 DPP-C1 (2.28 ml， llmmol)を加え 1 時間攪拌し た。 さ らに、 2-methylbenzylamine (1.36 ml, 11 mmol), Et3N (1.53 ml, 11 mmol)を加え終夜攪拌した。 反応液に AcOEtを加え、 3% Na2C03 ( X2), 1N-HC1 ( X2), 5% NaClで洗浄、 MgS04で乾燥した。 濾過、 濃縮後、 残渣を CH2C12 (25 mりに再溶解し、 4N-HC1 / dioxane(25 ml， lOOmmol)を加え 3 時間攪拌した。 濃縮後、 残渣を H20 に溶解し、 トルエンで洗浄した。 水層を 2N-NaOHで pH8 と して CH2C12抽出、 5% NaClで洗浄、 MgS04で乾燥した。 濾過、 濃縮後、 残渣を AcOEt - n-hexaneから再結晶して標記化合物（ 1.90 g, 72%)を得た。
'H-NMRCDMSO-de) <5 (ppm); 1.15(s, 3H), 1.52(s, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.27 (s, 1H), 3.66 (s, 1H)， 4.03(d, 1H, J=9.6Hz), 4.22-4.33(m, 3H), 7.12-7.22(m, 4H), 8.32-8.33(br, 1H)
TOF-Mass； 265 (M+l)
〔工程 2 〕
(R)-N-(2-メ チルベンジル） -3-{(2S，3S)-3-ァ ミ ノ -2-ヒ ドロキシ -4-フ ェニルブタ ノ ィル}-5，5-ジメ チル -1,3-チァゾリ ジン -4-力ルポキサ ミ ド （H-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me))
Boc-Apns-OH (1.48g, 5.0 mmol), 工程 1 の化合物 H-Dmt-NHBzl(2- Me) (1.45g, 5.5 mmol), HOBt (0.68 g, 5.0 mmol)の DMF(30ml)溶液 に、 EDC*HC1 (1.05g, 5.5 mmol)を加え終夜攪拌した。 反応液に AcOEtを力 Πえ、 3% Na2C03, 1N-HC1, 5% NaClで洗浄、 MgS04で乾 燥した。 濾過、 濃縮後、 残渣に 4N-HC1 I dioxane(25 ml, lOOmmol) を加え 1 時間攪拌した。 濃縮後、 残渣を H20 に溶解し、 トルエン で洗浄した。 水層を 2N-NaOH で pH8 と して得られた析出晶を濾 取、 水洗後、 MeOH(20ml)中に懸濁、 加熱放冷して得られた沈殿物 を濾取、 乾燥して標記化合物（1.60 g， 72%)を得た。 'H-NMR(DMSO-d6) δ (ppm); 1.15-1.25(br, 2H)， 1.34(s, 3H), 1.52(s,3H), 2.16(s, 3H)， 2.23-2.31(m, 1H)， 2.70(t， 1H， J=10.0Hz), 3.09(d, 1H, J=12.3Hz), 4.04-4.08(br, 1H), 4.1 l(dd, 1H, J=5.0Hz, 15.3Hz), 4.22(dd, 1H, J=5.0Hz, 15.0Hz)， 4.36(s, 1H)， 4.90(s， 2H), 5.31(d, 1H, J=6.6Hz), 6.95(s， 3H)， 7.12-7.31(m, 6H), 8.48(t, 1H, J=4.8Hz)
TOF-Mass； 442 (M+l)
〔工程 3〕
(R)-N-(2-メ チルベンジル） -3-{(2S,3S)-3-[N- (ベンジルォキシ力ルポ' 二ル）-L-ァスパラギニル]ァ ミ ノ -2-ヒ ドロキシ -4-フ ェニノレブタ ノ ィル }-5, 5-ジメ チル -1,3-チア ゾ リ ジ ン - 4-カノレポキサ ミ ド （ Z- Asn-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me))
工程 2 の化合物 H-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me) (220mg) , Z-Asn-Onp (232mg), HOBt (68mg), Et3N (0.153ml)を用い、 ペプチ ド鎖の伸長 を行い標記化合物（290 mg)を得た。
HPLC: 20.69min
TOF-Mass； 690 (M+l)
実施例 4
(R)-N-(2-メ チルベンジル） -3-{(2S,3S)-3-[N- (ベンジルォキシカル ボ二ル） -L-バ リ ノレ]ア ミ ノ -2-ヒ ドロキシ -4-フ エニノレブタ ノ イノレ } - 5，5-ジメ チル -1,3-チアゾリ ジ ン- 4-カルボキサ ミ ド （Z-Val-Apns- Dmt-NHBzl(2-Me))
実施例 3 工程 2 の化合物 H-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me) (132mg), Z- Val-OH (75mg), HOBt (41 mg)の DMF(3 ml)溶液に、 EDC *HC1(63 mg) を加え、 そのまま終夜攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 5% Na2C03, 1N-HC1, 5% NaClで順次洗浄後、 MgS04で乾燥した。 濾過、 濃縮後、 残渣を n-へキサン Z酢酸ェチルから再結晶して標記化合 物（160mg)を得た。
HPLC ： 23.87 min
TOF-Mass； 675 (M+1)
実施例 5
(R)-N-(2-ク ロ ロべンジル） -3-{(2S,3S)-3-[N- (ベンジルォキシカル ボ二ル）-L-ァスパラギニル]ア ミ ノ -2-ヒ ドロキシ -4-フ ヱニルブ夕 ノ ィル }-5, 5-ジメ チル -1,3-チアゾ リ ジ ン- 4-カルボキサ ミ ド （Z- Asn-Apns-Dmt-丽 Bzl(2-Cl))
〔工程 1 〕
(R)-N-(2-ク ロ ロべ ンジル） -5, 5-ジメ チル -1,3-チァゾ リ ジ ン -4-力ノレ ボキサ ミ ド （H-Dmt-NHBzl(2-Cl))
Boc-Dmt-OH (2.61g, lOmmol), Et3N (1.39 ml, 10 mmol) の DMFilO ml)溶液に、 氷冷下 DPP-C1 (2.28 ml, llmmol)を加え 1 時間攪拌し た。 さ らに、 2-chlorobenzylamine (1.33 ml, 11 mmol)， Et3N C1.53 ml, 11 mmol)を加え終夜攪拌した。 反応液に AcOEtを加え、 3% Na2C03 ( X2), 1N-HC1( X2), 5% NaCl で洗浄、 MgS04で乾燥した。 濾過、 濃縮後、 残渣を CH2C12(25 ml)に再溶解し、 4N-HC dioxane(25 ml, lOOmmol)を加え 3 時間攪拌した。 濃縮後、 残渣を H20 を加え、 2N-NaOHで pH8 と して CH2C12抽出、 5% NaCl で洗浄、 MgS04で 乾燥した。 濾過、 濃縮後、 残渣を AcOEt - n-hexane から再結晶し て標記化合物（1.51 g, 53%)を得た。
TOF-Mass； 285 (M+1)
〔工程 2 〕
(R)-N-(2-ク ロ ロべンジル）-3-{(23,35)-3-[ -(べンジルォキシ力ノレボ 二ル）-レァスパラギニル]ァ ミ ノ -2-ヒ ドロキシ -4-フ ェニルブタ ノ ィル }-5, 5-ジメ チル -1,3-チア ゾ リ ジ ン - 4-カルボキサ ミ ド （Z- Asn-Apns-Dmt-NHBzl(2-Cl)) 工程 1 の化合物 H-Dmt-NHBzl(2-Cl) (0.14g)， Z- Asn- Apns-OH (0.22g), HOBt (68mg), EDC，HC1 (105mg)を用いて、 実施例 1 工程 2 に従つ て合成し標記化合物（287mg)を得た。
HPLC ： 20.89min
TOF-Mass ； 710(M+1)
実施例 6
(R)-N-(2-メ チルベ ン ジル） -3-{(2S，3S)-3-[N-(2-ク ロモ ンカノレボニ ル）-L-ァ スノヽ°ラギニル]ア ミ ノ -2-ヒ ド ロキシ -4-フ エニルブタ ノ ィ ル }-5，5-ジメ チル- 3-チアゾ リ ジ ン- 4-カルボキサ ミ ド （Chc- Asn-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me))
〔工程 1 〕
(R)-N-(2-メ チルベ ン ジル） -3-{(2S，3S)-3-[N-(tert-ブ ト キ シカノレボニ ル）-L-ァスハ。ラギニル]ア ミ ノ -2-ヒ ドロキシ -4-フ エニルブタ ノ ィ ル 5，5-ジメ チル -1,3-チアゾ リ ジ ン- 4-カルボキサ ミ ド （Boc- Asn-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me))
実施例 3 工程 2 の化合物 H-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me) (1.32g)の DMF(20ml)溶液に、HOBt (0.41g), Boc-Asn-ONp (1.27g), Et3N(0.92ml) を加え終夜攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 3% NaHC03, 1N-HC1, 5% NaClで順次洗浄、 MgS04で乾燥した。 濾過、 濃縮後、 残渣を AcOEt - n-hexaneから再結晶して標記化合物（ 1.79g)を得た。 〔工程 2〕
(R)-N-(2-メ チ ノレべ ン ジル）-3-{(2S,3S)-3-[N-(2-ク ロ モ ン カ ノレボニ ル）-L-ァ スノ、。ラギニル]ア ミ ノ -2-ヒ ドロキシ -4-フ エニノレブタ ノ ィ ル 5，5-ジメ チル -1，3-チアゾ リ ジ ン- 4-カルボキサ ミ ド （Chc- Asn-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me))
工程 1 の化合物 Boc-Asn-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me) (197mg)に 4N-HC1 I ジォキサン（2 ml)を加え、 2 時間攪拌した。 反応液を濃縮後、 DMF(3ml)に再溶解し、 Et3N (0.042 ml)で中和した。 この溶液に、 ク ロモン- 2-力ノレボン酸 （63mg), HOBt (45mg), EDC'HCl (69mg) を加え終夜攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 3% NaHC03, 1N-HC1, 5% NaClで順次洗浄、 MgS04で乾燥した。 濾過、 濃縮後、 残渣をジ リ カゲルカラムク ロマ トで精製し、 酢酸ェチル Zn-へキ サンで再沈殿し標記化合物（86mg)を得た。
HPLC ： 20.89min
TOF-Mass； 728 (M+1)
実施例 7
(R)-N-(2-メ チルベ ン ジル） -3-{(2S，3S)-3-[N-(2-ベ ン ゾフ ラ ンカル ボ二ル）_L-ァスパラギニル]ア ミ ノ -2-ヒ ドロキシ -4-フ エニルブタ ノ ィ ノレ卜 5，5-ジ メ チ ル -1，3-チ ァ ゾ リ ジ ン -4-力 ノレボキサ ミ ド (Bfc-Asn-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me))
実施例 6工程 1 の化合物 Boc-Asn-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me) (197mg) に 4N-HC1 / ジォキサン（2ml)を加え、 2 時間攪拌した。 反応液を 濃縮後、 DMF (3ml)に再溶解し、 Et3N (0.042ml)で中和した。 こ の 溶液に、 2 -ベンゾフラ ンカルボン酸 （54mg)， HOBt (45mg), EDC* HC1 (69mg)を加え終夜攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 3°/0 NaHC03， 1N-HC1, 5% NaClで順次洗浄、 MgS04で乾燥した。 濾過、 濃縮後、 残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ トで精製し、 酢酸ェチル Zn-へキサンで再沈殿し標記化合物（108mg)を得た。
HPLC ： 20.66 min
TOF-Mass； 700 (M+1)
実施例 8
(R)-N-(2-メ チルべ ン ジル） -3-{(2S,3S)-3-[N-(5-ィ ソキ ノ リ ニルォ キ シァセチル）-L-バリ ノレ]ァ ミ ノ -2-ヒ ド ロ キ シ -4-フ ェ ニノレブタ ノ ィル 5，5-ジメ チル -1,3-チアゾリ ジン- 4-カルボキサ ミ ド （iQoa- Val-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me))
〔工程 1 〕
(R)-N-(2-メ チノレべンジル） -3-{(2S,3S)-3-[N-(tert-ブ トキシカノレポ二 ル）一 L-バ リ ノレ]ア ミ ノ -2-ヒ ドロキシ -4-フ ヱニルブタ ノ ィノレ }-5,5-ジ メ チル -i，3-チアゾリ ジ ン- 4-カノレポキサ ミ ド （Boc-Val-Apns-Dmt- NHBzl(2-Me))
実施例 3 工程 2 の化合物 H-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me) (1.32g)の DMF(lOml)溶液に、 Boc-Val-OH (0.68g), HOBt (0.43g), EDC'HCl (0.60g)を加え終夜攪拌 した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 3% NaHC03， 1N-HC1, 5% NaCl で順次洗浄、 MgS04 で乾燥した。 濾 過、 濃縮後、 残渣を酢酸ェチル- n-へキサンから再結晶して標記 化合物（1.82g)を得た。
HPLC ： 23.54 min
〔工程 2 〕
(R)-N-(2-メ チルベンジル） -3-{(2S,3S)-3-(L-バリノレ）ァ ミ ノ - 2-ヒ ドロ キシ -4-フ ヱニルブタ ノ ィノレ }-5,5-ジメ チル -1,3-チアゾリ ジ ン -4-力 ルボキサ ミ ド （H-Val-Apns-Dn -NHBzl(2-Me))
工程 1 の化合物 Boc-Val-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me) (1.79g)に 4N-HC ジォキサン （14 ml)を加え、 2時間攪拌した。 反応液を濃縮後、 CH2C12に再溶解し、 3% K2C03, 5% NaClで洗浄、 MgS04で乾燥し た。 濾過、 濃縮後、 残渣を酢酸ェチル- n-へキサンから再結晶 し て標記化合物（1.35g)を得た。
HPLC:16.26 min
〔工程 3 〕
(R)-N-(2-メ チルベン ジル） -3-{(2S，3S)-3-[N-(5-ィ ソキノ リ ニルォキ シァセチル） -L-バ リ ル]ア ミ ノ -2-ヒ ドロキシ -4-フ ヱニルブタ ノ ィ ル 5,5-ジメ チル -1,3-チア ゾ リ ジ ン- 4-カルボキサ ミ ド （iQoa- Val-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me))
工程 2 の化合物 H-Val-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me) (162mg), 5-イ ソキ ノ リニル酢酸（64mg), HOBt (43mg)， EDC'HCl (60mg)を加え終夜 攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 3% NaHC03, 5% NaCl で 順次洗浄、 MgS04で乾燥した。 濾過、 濃縮後、 残渣を、 酢酸ェチ ルノ n-へキサンで再沈殿し標記化合物（168 mg)を得た。
HPLC: 17.74min
TOF-Mass； 726 (M+1)
実施例 9
(4S,5R)-N-(2-メ チルベ ンジル） -3-{(2S，3S)-3-[N- (ベン ジルォキシ カルボ二ル）-L-ァスノ、。ラギニル]ア ミ ノ -2-ヒ ドロキシ -4-フ ヱニル ブタ ノ ィ ル }-5-メ チル -1,3-ォキサゾ リ ジ ン -4-力 ノレボキサ ミ ド
(Z-Asn-Apns-Mox-NHBzl(2-Me))
〔工程 1 〕
(4S,5R)-3-tert-ブ トキシカノレボニル -5-メ チル -1,3- ォキサゾリ ジ ン -4-カルボン酸 （Boc-Mox-OH)
ト レォニン H-Thr-OH (2.38 g， 20 mmol) に 2N NaOH (10 ml), HCHO (35 %， 2.11 ml) 加え、 2時間攪拌した。 次いで、 NH2OH'HCl (0.14 g, 2 mmol), 2N NaOH (1 ml) ， Acetone (12 ml), Boc20 (4.82 g, 22 mmol) を加え、 室温で 6 時間攪拌した。 その後、 H20 (50 ml), Toluene (50 ml) を加え、 有機層を除去した。 Acetone を留去後、 5 % クェン酸で pH を 3 に調節し、 AcOEt (300 ml) で抽出した。 抽出液を 5 % NaCl (100 ml) で洗浄、 MgS04 で乾燥した。 濾過、 濃縮して標記化合物（4.15 g， 90 %)を得た。
〔工程 2〕
(4S，5R)-3-ter ブ トキシカルボニル _4_N-(2-メ チルベンジル）力ソレバ モイル -5-メ チル -1，3- ォキサゾリ ジン （Boc-Mox-NHBzl(2-Me)) 工程 1 の化合物 Boc-Mox-OH (3.14 g, 13.6 mmol) のジク ロロメ 夕 ン溶液 （40 ml) に HOSu (1.64 g, 14.3 mmol), EDC'HCl (2.74 g, 14.3 mmol) を氷冷下で加え、 室温で 2 時間撹拌した。 その後、 2-メ チ ノレべンジノレア ミ ン （3.37 ml, 27.2 mmol) を氷冷下で加え、 室温で 5 時間撹拌した。 IN HC1 (50 mix 2), 5% NaHC03 (50 mix 2)， 5% NaCl (50 ml) で洗浄、 MgS04 で乾燥した。 濾過、 濃縮して標記化合物 (3.60 g， 79 %)を得た。
〔工程 3 〕
(4S，5R)-N-(2-メ チルベンジル） -3-{(2S,3S)-3-[N- (ベンジルォキシ力 ルボ二ル）_L-ァ スノ、。ラギニル]ァ ミ ノ -2-ヒ ドロキシ -4-フ ヱ ニノレブ タノ ィル }-5-メ チル -1,3-ォキサゾリ ジン- 4-カルボキサ ミ ド （Z- Asn-Apns-Mox-NHBzl(2-Me))
工程 2 の化合物 Boc-Mox-NHBzl(2-Me) (100 mg, 0.3 mmol) に 4N HC1 / ジォキサン（1.5 ml ) を氷冷下で加え、 室温で 3 時間撹拌し た。 濃縮後、 DMF (1 ml ) に再溶解し、 Et3N (0.04 ml) で中和し た。 こ の溶液に Z-Asn-Apns-OH (140 mg, 0.32 mmol), HOBt (43 mg, 0.32 mmol), EDC'HCl (60 mg, 0.32 mmol) を氷冷下で加え、 室温 で終夜撹拌した。 AcOEt (15 ml) を加え、 5% NaHC03 ( 10 ml X 2)， 5% クェン酸 （10 mlX2)， 5% NaCl (10 ml) で洗浄、 MgS04 で乾燥 した。 濾過、 濃縮した後、 シ リ カカラムで精製 （ジク ロロメ タ ン- メ タノ ール系）し、 標記化合物（70 mg， 35 %)を得た。
HPLC: 19.30 min
TOF-Mass； 661 (M+1)
実施例 1 0
(R)-N-(2-メ チルベンジル） -3-{(2S,3S)-3-[N- (ベンジルォキシ力ノレ ボ二ル）-L-ァスパラギニル]ア ミ ノ -2-ヒ ドロキシ -4-フ エ二ルブチ ル ピロ リ ジ ン -2-カノレボキサ ミ ド （ Z-Asn-AHPBA [ CH2N ] - Pro-NHBzl(2-Me))
〔工程 1 〕
(R)-N-(2-メ チルベンジル） -3-{(2S,3S)-3-tert-ブ トキシホルムァ ミ ド -2-ヒ ドロキシ -4-フ ヱニルブチル ピロ リ ジン- 2-カルボキサ ミ ド （Boc-AHPBA [ CH2N] -Pro-NHBzl(2-Me) )
3(S)-(tert-ブ トキシホルムァ ミ ド） -1,2(S)-ェポキシ -4-フ ヱニルブタ ン（0.26 g, 1 mmol) の イ ソプロ ピルァノレコ一ノレ （3 ml) 溶液に（S)- N-(2-メ チルベンジル） -ピ口 リ ジン -2-カルボキサ ミ ド （0.64 g, 2.9 mmol) の iPrOH (3 ml) 溶液を氷冷下で加え、 4 時間環流した。 ジク ロロメ タ ン （20 ml) を加え、 5% NaHC03 (20 ml), 5% クェン 酸 （20 ml), 5% NaCl (20 ml) で洗浄、 MgS04 で乾燥した。 濾過、 濃縮した後、 AcOEt-Hexane で再結晶し、 標記化合物（237 mg, 49 %) を得た。
〔工程 2〕
(R)-N-(2-メ チルベンジル） -3-{(2S,3S)-3-[N- (ベンジルォキシ力ノレボ ニル） -L-ァスパラギニル]ア ミ ノ -2-ヒ ドロキシ -4-フエ二ルブチル}- ピ口 リ ジ ン -2-力ノレボキサ ミ ド （ Z-Asn-AHPBA [ CH2N ] -Pro- NHBzl(2-Me))
工程 1 の化合物 Boc-AHPBA[CH2N]Pro-NHBzl(2-Me) (144 mg, 0.3 mmol) に 4N HCl I dioxane (1.5 ml, 6 mmol)を加え、 室温で 1 時間 攪拌した。 濃縮した後、 DMF (2ml) で再溶解し、 Et3N (0.04 ml) を 氷冷下で加え中和した。 さ らに、 Z-Asn-ONp (174 mg, 0.45 mmol), Et3N (0.1ml) を氷冷下で加え、 室温で終夜攪拌した。 酢酸ェチル (20 ml) を加え、 5% NaHC03 (20 ml X5), IN HCl (20 ml) で洗浄、 析出 してき た白色固体を瀘取 して乾燥 し、 標記化合物（172 mg, 91 %)を得た。
HPLC: 17.78 min TOF-Mass； 631 (M+l)
実施例 1 1
(R)-N-(2-メ チルベ ン ジル） -3-{(2S,3S)-3-[N-(2-ベ ンゾフ ラ ンカル ボニル） -L-パ、 リ ノレ]ア ミ ノ -2-ヒ ド ロ キ シ -4-フ ヱ ニノレブタ ノ ィ ル 5,5-ジ メ チル -1,3-チ ア ゾ リ ジ ン - 4-カ ノレポキサ ミ ド （ Bfc-Val- Apns-Dmt-NHBzl(2-Me))
実施例 8工程 2の化合物 H-Val-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me) (162 mg)、 2-ベ ン ゾフ ラ ンカノレボ ン酸 （51 mg)、 HOBt (43 mg) の DMF (5 ml) 溶液に、 EDC*HC1(60 mg)を加え終夜攪拌した。 反応液に酢酸ェチ ルを加え、 3% Na2C03、 1N-HCK 5% NaCl で順次洗浄、 MgS04で 乾燥した。 濾過、 濃縮後、 残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ トで精 製、 酢酸ェチル Zn-へキサンで再沈殿して標記化合物（88 mg)を得 た。
HPLC: 23.44 min
TOF-Mass； 685(M+1)
実施例 1 2
(R)-N-(2-メ チノレべ ン ジル） -3-{(2S,3S)-3-[N-(2-ク ロ モ ンカノレボニ ル） _L-バ リ ノレ]ア ミ ノ -2-ヒ ドロキシ -4-フ エ ニルブタ ノ ィ ノレ） -5, 5-ジ メ チ ル -1,3-チ ア ゾ リ ジ ン - 4-カ ノレポキサ ミ ド （ Chc-Val-Apns- Dmt-NHBzl(2-Me))
実施例 8工程 2の化合物 H-Val-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me) (162 mg), 2-ク ロモ ンカノレボ ン酸 （57 mg)， HOBt (41 mg) の DMF (5 ml)溶液 に、 EDC*HC1 (63 mg)を加え終夜攪拌した。 反応液に酢酸ェチル を加え、 3% Na2C03， 1N-HC1, 5% NaClで順次洗浄、 MgS04で乾燥 した。 濾過、 濃縮後、 残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ トで精製、 酢酸ェチル Zn_へキサンで再沈殿して標記化合物（165 mg)を得た。 HPLC: 21.69 min TOF-Mass； 713(M+1)
実施例 1 3
(R)-N-(2-メ チルベンジル） -3-{(2S，3S)-3-[N-(2-キノ リ ンカノレボニ ル）一 L-バ リ ル]ア ミ ノ -2-ヒ ドロキシ -4-フ ヱニルブタ ノ ィノレ） -5，5-ジ メ チル -Ϊ, 3-チアゾリ ジン- 4-カルボキサ ミ ド （ 2-Quic-Val-Apns- Dmt-NHBzl(2-Me))
実施例 8工程 2 の化合物 H-Val-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me) (108 mg)、 2-キノ リ ンカノレボン酸 （38 mg)、 HOBt (27 mg)の DMF (5 ml)溶液 に、 EDC*HC1(42 mg)を加え終夜攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを 加え、 3% Na2C03. 5% NaCl で順次洗浄、 MgS04で乾燥した。 濾 過、 濃縮後、 残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ トで精製、 ジク ロロ メ タ ン Zn-へキサンで再結晶して標記化合物（53 mg)を得た。
HPLC: 24.52 min
TOF-Mass； 696(M+1)
実施例 1 4
(R)-N-(2-メ チルベンジル） -3-{(2S,3S)-3-[N-(2-ベンゾチァゾ一ノレ カルボ二ル）-L-パ'リ ル]ア ミ ノ -2-ヒ ドロキシ -4-フ ヱ ニノレブタ ノ ィ ル 5, 5-ジメ チル -1,3-チアゾリ ジン- 4-カルボキサ ミ ド （Btc-Val- Apns-Dmt-NHBzl(2-Me))
実施例 8工程 2 の化合物 H-Val-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me) (108 mg)、 2-ベンゾチァゾーノレ力ルボン酸（36 mg)、 HOBt(27 mg)の DMF(5 ml) 溶液に、 EDC*HC1(46 mg)を加え終夜攪拌した。 反応液に酢酸ェチ ルを加え、 3% Na2C03, 1N-HC1, 5% NaCl で順次洗浄、 MgS04で 乾燥した。 濾過、 濃縮後、 残渣をシリ カゲルカラムク ロマ トで精 製、 酢酸ェチル Zn-へキサンで再沈殿して標記化合物（91 mg)を得 た。
HPLC: 25.89 min TOF-Mass； 702(M+1)
実施例 1 5
(R)-N-(2-メ チノレべ ン ジノレ） -3-{(2S,3S)-3-[N-(2-ベ ンズィ ミ ダゾ一 ノレカノレボニノレ レバ リ ノレ]ァ ミ ノ -2-ヒ ド ロキ シ -4-フ ェ ニノレブタ ノ ィル }-5,'5-ジメ チル -1，3-チア ゾ リ ジ ン- 4-カルボキサ ミ ド （ Bic- Val-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me))
実施例 8工程 2の化合物 H-Val-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me) (108 mg)、 2-ベンズイ ミ ダゾ一ルカルボン酸 （32 mg)、 HOBt (27 mg)の DMF(5 ml)溶液に、 EDC*HC1(42 mg)を加え終夜攪拌した。 反応液に酢酸 ェチルを加え、 3% Na2C03, 5%NaCIで順次洗浄、 MgS04で乾燥し た。 濾過、 濃縮後、 残渣をシ リ カゲルカラムク ΰマ トで精製して 標記化合物（73 mg)を得た。
HPLC:27.48 min
TOF-Mass； 685(M+1)
実施例 1 6
(R)-N-(2-メ チノレべンジル） -3-{(2S,3S)-3-[N-(7-メ トキシベンゾフ ラ ン -2-力ノレボ二ル）-L-バ リ ノレ]ア ミ ノ -2-ヒ ドロ キ シ -4-フ ヱニノレブ タ ノ イ ノレ }-5,5-ジメ チル -1,3-チァ ゾ リ ジ ン -4-力ノレボキサ ミ ド ((7-MeO)Bfc-Val-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me))
実施例 8工程 2 の化合物 H-Val-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me) (162 mg) 7-メ ト キシベン ゾフ ラ ン- 2-力ノレボン酸 （60 mg)、 HOBt (43 mg)の DMF(5 ml)溶液に、 EDC'HCl (60 mg)を加え終夜攪拌した。 反応 液に酢酸ェチルを加え、 3% Na2C03, 1N-HC1, 5% NaCl で順次洗 浄、 MgS04で乾燥した。 濾過、 濃縮後、 残渣をシ リ カゲルカラム ク ロマ 卜で精製して標記化合物（198 mg)を得た。
HPLC: 23.49 min
TOF-Mass； 715(M+1) 実施例 1 7
(R)-N-(2-メ チノレべ ン ジル） -3-{(2S,3S)-3-[N-(3-ベ ン ジノレ フ ヱ ノ キ シァセチル）-L-パ'リノレ]ァ ミ ノ -2-ヒ ドロキシ -4-フ ェ ニノレブタ ノ ィ ル }-5, 5-ジメ チル -1,3-チア ゾ リ ジ ン - 4-カノレポキサ ミ ド （（3- Bzl)Phoa-Val-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me))
実施例 8工程 1 の化合物 Boc-Val-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me) (197 mg)に、 4N-HC1 ジォキサン（2 ml)を加え 2 時間撹拌した。 反応液 を濃縮後、 DMF(3 ml)に再溶解し、 Et3N(0.047 ml)で中和した。 こ の溶液に 3-ペ ン ジノレフ ヱ ノ キシ酢酸（80 mg), HOBt (45 mg), EDC» HC1 (69 mg)を加え終夜攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 3% Na2C03， 1N-HC1, 5% NaClで順次洗浄、 MgS04で乾燥した。 濾過、 濃縮後、 残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ トで精製、 酢酸ェチル / η·へキサンで再沈殿して標記化合物（155 mg)を得た。
HPLC:23.94 min
TOF-Mass ； 780(M+1)
実施例 1 8
(R)-N-(2-メ チノレべンジル） -3-{(2S,3S)-3-[N-(2-キノ キサ リ ンカル ボニル） ァス ノ、。ラギニル]ア ミ ノ -2-ヒ ドロキシ -4-フ ェニルブタ ノ ィル }-5, 5-ジメ チル -1,3-チアゾリ ジン- 4-カルボキサ ミ ド （2- Qxc-Asn-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me))
実施例 6 工程 1 の化合物 Boc-Asn-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me) (131 mg)に、 4N-HC1 ジォキサン（2 ml)を加え 2 時間撹拌した。 反応液 を濃縮後、 DMF(3 ml)に再溶解し、 Et3N (0.031 ml)で中和した。 こ の溶液に、 2-キノキサリ ンカノレボン酸（38 mg), HOBt (30 mg), EDC» HC1 (46 mg)を加え終夜攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 3% Na2C03, 5% NaClで順次洗浄、 MgS04で乾燥した。 濾過、 濃縮後、 残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ トで精製、 酢酸ェチル Zn-へキサ ンで再沈殿して標記化合物（105 mg)を得た。
HPLC:20.01 min
TOF-Mass ； 713(M+1)
実施例 1 9
(R)-N-(2-メ チルベンジル） -3-{(2S，3S)-3-[N-(2-キノ キサ リ ンカル ボニル） -L-パ' リ ノレ]ア ミ ノ -2-ヒ ドロキシ -4-フ ヱ ニノレブタ ノ ィ ノレ） - 5, 5-ジメ チル -1,3-チア ゾリ ジ ン- 4-カルボキサ ミ ド （2-Qxc-Val- Apns-Dmt-NHBzl(2-Me))
実施例 8 工程 2 で得られた化合物 H-Val-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me) (162 mg)、 2-キノ キサ リ ンカルボン酸 （57 mg), HOBt (45 mg)の DMF(5 ml)溶液に、 EDC'HCl (69 mg)を加え終夜攪拌した。 反応液 に酢酸ェチルを加え、 3% Na2C03, 1N-HC1, 5% NaClで順次洗浄、 MgS04 で乾燥した。 濾過、 濃縮後、 残渣をシ リ カゲルカ ラムク ロ マ 卜で精製、酢酸ェチル n-へキサンで再沈殿して標記化合物（109 mg)¾r得た。
HPLC: 24.41min
TOF-Mass ； 698(M+1)
実施例 2 0
(R)-N-(2-メ チルベンジル） -3-[(2S，3S)-2-ヒ ドロキシ -3-{(S)-2-(7-メ トキシ -2-ベンゾフ ラ ンカルボニル）ァ ミ ノ プロノ、。ノ ィル }ァ ミ ノ -4- フ エニルブタ ノ イノレ }-5,5-ジメ チル -1,3-チァゾ リ ジ ン -4-力ノレボキ サ ミ ド （（7-MeO)Bfc-Ala-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me))
H-Ala-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me)«HCl (150mg), ト リ ェチルァ ミ ン（38 7-メ トキシ -2-ベンゾフラ ンカルボン酸（5lmg), HOBt (37mg) の DMF(5ml)溶液に、 EDC'HCl (58mg)を加え終夜攪拌した。 反応 液に酢酸ェチルを加え、 3% Na2C03， 1N-HC1, 5% NaCl で順次洗 浄、 MgS04 で乾燥した。 濾過、 濃縮後、 残渣をシ リ カゲルカ ラム ク ロマ トで精製、 酢酸ェチル Zn-へキサ ンで再沈殿し標記化合物 (98 mg)を得た。
HPLC: 22.02 min
TOF-Mass ； 687(M+1)
実施例 2 1
(R)-N-(2-メ チルベンジル） -3-[(2S,3S)-2-ヒ ドロキシ -3-{(S)-2-(3-キ ノ リ ンカルボニル）ァ ミ ノ -3-メ チルブタ ノ ィノレ）ア ミ ノ -4-フ エニル ブタ ノ イ ソレ }-5,5-ジメ チル -1,3-チァ ゾ リ ジ ン -4-力ノレボキサ ミ ド (3-Quic-Val-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me))
実施例 8工程 2 の化合物 H-Val-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me) (162 mg), 3-キノ リ ンカノレボン酸 （57mg)， HOBt (45mg) の DMF(5ml)溶液に、 EDC*HCl(69mg)を加え終夜攪拌した。反応液に酢酸ェチルを加え、 3% Na2C03, 1N-HC1, 5% NaCl で順次洗浄、 MgS04 で乾燥した。 濾過、 濃縮後、 残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ トで精製、 酢酸ェ チル /η-へキサンで再沈殿し標記化合物（155 mg)を得た。
HPLC: 19.66min
TOF-Mass ； 696(M+1)
実施例 2 2
(R)-N-(2-メ チルべンジル） -3-[(2S，3S)-2-ヒ ドロキシ -3-{(S)-2-(3-ジ メ チルア ミ ノ フ エ ノ キシァセチル）ア ミ ノ -3-メ チルブタ ノ ィル）ァ ミ ノ - 4-フ ヱニノレブタ ノ ィノレ 5, 5-ジメ チル -1,3-チァゾ リ ジ ン -4-力 ノレボキサ ミ ド （（3-Me2N)Phoa-Val-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me)) 実施例 8工程 2 の化合物 H-Val-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me) (162 mg), 3-ジ メ チ ノレ ア ミ ノ フ エ ノ キ シ 酢酸 （64mg)， HOBt(45mg) の DMF(5ml)溶液に、 EDC'HCl (69mg)を加え終夜攪拌 した。 反応液 に酢酸ェチルを加え、 3% Na2C03, 1N-HC1, 5% NaClで順次洗浄、 MgS04 で乾燥した。 濾過、 濃縮後、 残渣をシ リ カゲルカラムク ロ マ 卜で精製、 酢酸ェチル /n-へキサ ンで再沈殿し標記化合物（106 mg)を得た。
HPLC: 18.77 min
TOF-Mass ； 718(M+1)
'H-NMR(DMSO-d6) ：
δ (ppm) ； 0.70 (d, 6H, J = 6.5 Hz), 1.36 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.90 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.6 - 2.8 (m, 2H), 2.85 (s, 6H), 4.13 - 4.20 (m, 3H), 4.38 - 4.50 (m, 5H), 4.94 (d, 1H, J =9.2 Hz), 5.06 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 5.28 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 6.20 - 6.24 (m, 2H), 6.33 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.0 - 7.4 (m, 10H), 7.61 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 8.14 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.37 (t, 1H)
実施例 2 3
(R)-N-(2-メ チルベンジル） -3-[(2S,3S)-2-ヒ ドロキシ -3 - { (S)-2-(5-キ ノ リ 二ルォキシァセチル）ァ ミ ノ -3-メ チルブタ ノ ィル }ァ ミ ノ - 4-フ ェニルブタ ノ ィル }-5，5-ジメ チル -1,3-チァゾリ ジ ン -4-力ルポキサ ミ ド （5-Qoa-Val-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me))
実施例 8工程 2 の化合物 H-Val-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me) (162 mg), 5-キノ リ ニルォキシ酢酸 64mg), HOBt (43mg) の DMF(5ml)溶液 に、 EDC*HC1 (63mg)を加え終夜攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを 加え、 3% Na2C03, 1N-HC1, 5% NaCl で順次洗浄、 MgS04 で乾燥 した。 濾過、 濃縮後、 残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ トで精製し 標記化合物（140 mg)を得た。
HPLC: 17.81 min
TOF-Mass ； 726(M+1)
実施例 2 4
(R)-N-(2-メ チルべンジル） -3-[(2S，3S)-2-ヒ ドロキシ -3-{(S)-2-(6-キ ノ リ ニルォキシァセチル）ア ミ ノ ブタ ノ ィル）ァ ミ ノ -4-フ エニルブ タ ノ ィル }-5, 5-ジメ チル -1,3-チアゾリ ジ ン- 4-カルボキサ ミ ド （6- Qoa-Abu-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me))
H-Abu-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me) (158 mg), 6-キノ リ ニルォキシ酢 酸 （64mg), HOBt (43mg) の DMF(5ml)溶液に、 EDC · HC1(63 mg)を 加え終夜攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 3% Na2C03, 1N- HC1, 5% NaCl で順次洗浄、 MgS04で乾燥した。 濾過、 濃縮後、 残 渣をシ リ 力ゲル力ラ ムク ロマ トで精製 し標記化合物（170 mg)を得 た。
HPLC:17.30 min
TOF-Mass ； 712(M+1)
実施例 2 5
(R)-N-(2-メ チルベンジル） -3-[(2S，3S)-2-ヒ ドロキシ -3-{ (S)-2-(3-ジ メ チルア ミ ノ フ エ ノ キシァセチル）ア ミ ノ ブタノ ィノレ）ア ミ ノ -4-フ ヱニルブタ ノ ィル 5,5-ジメ チル -1，3-チァゾリ ジ ン -4-力ルポキサ ミ ド （（3-Me2N)Phoa-Abu-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me))
H-Abu-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me) (210mg), 3-ジメ チノレア ミ ノ フ エ ノ キ シ 酢酸 （78mg)， HOBt (57mg) の DMF(5ml)溶液に 、 EDC * HCl(81mg)を加え終夜攪拌 した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 3% Na2C03, 1N-HC1, 5% NaClで順次洗浄、 MgS04で乾燥した。 濾過、 濃縮後、 残渣を シ リ 力ゲルカ ラム ク ロ マ 卜 で精製 し標記化合物 (130mg)を得た o
HPLC: 17.92 min
TOF-Mass ； 704(M+1)
実施例 2 6
(R)-N-(2-メ チルベンジル） -3-[(2S，3S)-2-ヒ ドロキシ -3-{ (S)-2-(3-ジ メ チルア ミ ノ フ エ ノ キシァセチル）ア ミ ノ ブロノ ノ ィル}ア ミ ノ -4- フ エニノレブタ ノ イノレ }-5,5-ジメ チル -1,3-チァゾ リ ジ ン -4-力ノレボキ サ ミ ド ((3-Me2N)Phoa-Ala-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me))
H- Ala-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me) · HC1 (153mg), ト リ エチノレア ミ ン (42^1), 3-ジメ チノレア ミ ノ フ ヱ ノ キシ酢酸（59mg), HOBt (41mg) の DMF(5ml)溶液に、 EDC · HCl(63mg)を加え終夜攪拌した。 反応液に 酢酸ェチルを加え、 3% Na2C03, 1N-HC1, 5% NaClで順次洗浄、 MgS04 で乾燥した。 濾過、 濃縮後、 残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ トで 精製、 酢酸ェチル n-へキサンで再沈殿し標記化合物（130mg)を得 た。
HPLC: 17.51 min
TOF-Mass ； 690(M+1)
実施例 2 7
(R)-N-(2-メ チルベンジル） -3-[(2S,3S)-2-ヒ ドロキシ -3-{(S)-2- (メ トキシカルボニル）ァ ミ ノ -3-メチルブタノィル }ァ ミ ノ -4-フ ヱニル ブタ ノ ィノレ] -5,5-ジメ チル -1，3-チァゾ リ ジ ン -4-力ノレボキサ ミ ド (MeO-CO-Val-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me))
実施例 8工程 2 の化合物 H-Val-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me) (540mg) の酢酸ェチル（4ml)溶液に、 ク ロロギ酸メ チル（85 //1)， ト リ ェチル ァ ミ ン（139 1)を加え終夜攪拌した。 反応液にさ らに酢酸ェチルを 加え、 3% Na2C03, 1N-HC1, 5% NaCl で順次洗浄、 MgS04で乾燥 した。 濾過、 濃縮後、 残渣を酢酸ェチルズ n-へキサンで再沈殿し 標記化合物（448mg)を得た。
HPLC: 20.38 min
TOF-Mass; 599 (M+l)
'H-NMR(DMSO-d6)：
(5(ppm)； 0.65 (d, 3H， J = 6.8 Hz), 0.70 (d, 3H， J = 6.8 Hz), 1.36 (s, 3H), 1.50 (s, 3H),1.80 (m， IH), 2.27 (s, 3H), 2.67 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.74 (t, IH), 4.16 (dd, 2H, J = 4.3 Hz, 15 Hz), 4.40 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 4.50 (s, 1H), 4.93 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 5.05 (d, 1H， J = 9.5 Hz), 5.25 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 7.09 - 7.32 (m, 10H), 7.88 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.36 (t, 1H)
実施例 2 8
(R)-N-(2-メ チノレベン ジル） -3-[(2S,3S)-2-ヒ ドロキシ -3-{(S)-2- (メ トキシカルボニル）ァ ミ ノ ブタ ノ イ ノレ }ァ ミ ノ -4-フ ヱニルブタ ノ ィ ル] -5,5-ジメ チル -1,3-チアゾリ ジ ン- 4-カルボキサ ミ ド （MeO-CO- Abu-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me))
H-Abu-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me) (158mg) の酢酸ェチル（3 ml)溶液 に、 ク ロ ロギ酸メ チル（26 II 1), 卜 リ エチルァ ミ ン（46〃1)を加え終 夜攪拌 した。 反応液にさ らに酢酸ェチルを加え、 3% Na2C03, 1N- HC1, 5% NaClで順次洗浄、 MgS04で乾燥した。 濾過、 濃縮後、 残 渣を、 シ リ カゲルカ ラムク ロマ トで精製、 酢酸ェチルズ n-へキサ ンで再沈殿し標記化合物（144 mg)を得た。
HPLC: 19.68 min
TOF-Mass ； 585(M+1)
実施例 2 9
(R)-N-(2_メ チルベン ジル） -3-[(2S,3S)-2-ヒ ドロキシ -3-{(S)_2- (ェ 卜キシカルボニル）ァ ミ ノ -3-メ チルブタ ノ ィル }ァ ミ ノ -4-フ ヱ ニル ブタ ノ イ ノレ ]-5，5-ジ メ チル -1,3-チ ァ ゾ リ ジ ン -4-力 ノレボキサ ミ (EtO-CO-Val-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me))
実施例 8工程 2 の化合物 H-Val-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me) (162mg) の 酢酸ェチル（3ml)溶液に、 ク ロロギ酸ェチル（32 ト リ ェチルァ ミ ン（46 ^1)を加え終夜攪拌した。 反応液にさ らに酢酸ェチルを加 え、 3% Na2C03， 1N-HC1, 5% NaClで順次洗浄、 MgS04で乾燥した。 濾過、 濃縮後、 残渣を、 シ リ カゲルカ ラムク ロマ トで精製、 酢酸 ェチル /n-へキサンで再沈殿し標記化合物（149 mg)を得た。 HPLC: 21.17 min
TOF-Mass ； 613(M+1)
実施例 3 0
(R)-N-(2-メ チルベン ジル） -3-[(2^3 -2-ヒ ドロキシ -3-{(S)-2- (メ トキシェ トキシカルボニル）ァ ミ ノ -3-メ チルブタノ ィノレ ）ァ ミ ノ -4- フ エニルブタ ノ ィル] -5, 5-ジメ チル -1，3-チァ ゾリ ジ ン -4-力ノレボキ サ ミ ド （MeO-(CH2)2-0-CO-Val-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me))
〔工程 1 〕
メ トキシェチル P-二 ト ロフ ヱニルカ一ボナー ト
メ トキシエタ ノ ーノレ（790〃 1)の ピリ ジ ン（10ml)溶液に、 p-二 ト ロ フ ェニルク ロ ロ フ ォ ノレメ ー ト（2.01 g) を加え終夜撹拌した。 反応液 に濃縮後、 塩化メ チ レ ンに溶解し 1N-HC1, 5%NaCl で順次洗浄、 MgS04で乾燥した。 濾過、 濃縮し、 標記化合物（2.48g)を得た。
〔工程 2 〕
(R)-N-(2-メ チルベンジル） -3-[(2S，3S)-2-ヒ ドロキシ -3-{(S)-2- (メ トキシェ トキシカルボニル）ァ ミ ノ -3-メ チルブタノ ィル }ァ ミ ノ - 4- フ ヱニルブタ ノ ィル] -5，5-ジメ チル -1,3-チァ ゾリ ジ ン -4-力ノレボキ サ ミ ド
実施 例 8 工 程 2 の 化 合 物 H-Val-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me) の DMF(5ml)溶液に、 メ トキシェチル p-二 ト ロ フ ヱニルカ一ボナー ト （112 mg), HOBt (41 mg), ト リ ェチルァ ミ ン （104 1)を加え終 夜撹拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 3% Na2C03, 1N-HC1, 5% NaCl で順次洗浄、 MgS04で乾燥した。 濾過、 濃縮後、 残渣をシ リ 力ゲルカラムク ロマ 卜で精製、 酢酸ェチル /n-へキサ ンで再沈殿 し標記化合物（130mg)を得た。
HPLC: 20.36 min
TOF-Mass ； 643(M+1) 実施例 3
(R)-N-(2-メ チルベンジル） -3-[(2S，3S)-2-ヒ ドロキシ _3-{(S)-2- (メ トキシァセチル）ァ ミ ノ -3-メ チルブタ ノ イ ノレ }ァ ミ ノ -4-フ ェニルブ タ ノ イ ノレ ]-5,5-ジ メ チノレ -1,3-チ ァ ゾ リ ジ ン -4-カ ソレボキサ ミ ド (MeO-CH2-CO-Val-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me))
実施例 8工程 2 の化合物 H-Val-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me) (162mg) の DMF(5ml)溶液に、 メ トキシ酢酸（23 ^1)， HOBt (48 mg), EDC'HCl (63 mg)を加え終夜攪拌 した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 3% Na2C03， 1N-HC1, 5% NaClで順次洗浄、 MgS04で乾燥した。 濾過、 濃縮後、 残渣を酢酸ェチル / n-へキサ ンで再結晶 し標記化合物 (149mg)を得た。
HPLC: 20.01 min
TOF-Mass ； 613(M+1)
!H-NMR(DMSO-d6) ：
δ (ppm) ； 0.67 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 0.74 (d, 3H, J = 6.2 Hz), 1.36 (s, 3H)， 1.50 (s, 3H)， 1.89 (m, IH), 2.27 (s, 3H)， 2.68 (m， 2H), 3.29 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 4.13 - 4.20 (m， 3H), 4.38 - 4.41 (m, 2H), 4.51 (s, IH), 4.94 (d, IH, J = 8.6 Hz), 5.05 (d, IH, J = 8.9 Hz), 5.25 (d, IH, J = 7.0 Hz), 7.09 - 7.41 (m, 10H), 8.17 (d， IH, J = 8.4 Hz), 8.39 (t, IH)
実施例 3 2
(R)-N-(2-メ チルベン ジル） -3-[(2S，3S)-2-ヒ ドロキシ -3-{(S)-2- (ェ トキシァセチル）ァ ミ ノ -3-メ チルブタ ノ ィル）ァ ミ ノ -4-フ ェニルブ タ ノ イ ノレ ]-5，5-ジ メ チノレ -1,3-チ ァ ゾ リ ジ ン -4-力 ノレボキサ ミ ド (EtO-CH2-CO-Val-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me))
実施例 8工程 2 の化合物 H-Val-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me) (162mg) の DMF(5ml)溶液に、 ェ トキシ酢酸（28 1), HOBt (41 mg), EDC'HCl (63 mg)を加え終夜攪拌 した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 3% Na2C03， 1N-HC1, 5% NaClで順次洗浄、 MgS04で乾燥した。 濾過、 濃縮後、 残渣を酢酸ェチル Zn-へキサ ンで再結晶 し標記化合物 (153mg)を得た
HPLC: 20.88 miri
TOF-Mass ； 627(M+1)
実施例 3 3
(R)-N-(2-メ チノレベ ン ジル） -3-[(2 3S)-2-ヒ ドロキシ -3-{(S)-2-ァ セチルア ミ ノ -3-メ チノレブタ ノ ィ ノレ）ア ミ ノ -4-フ エニノレブタ ノ ィ ル] -5, 5-ジメ チル -1,3-チアゾ リ ジ ン- 4-カノレポキサ ミ ド （Ac-Val- Apns-Dmt-NHBzl(2-Me))
実施例 8工程 2 の化合物 H-Val-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me) (162mg) の酢酸ェチル （5 ml)溶液に、 無水酢酸 （31 ト リ ェチルァ ミ ン (46 U)を加え終夜攪拌した。反応液にさ らに酢酸ェチルを加え、 3% Na2C03， 1N-HC1, 5% NaClで順次洗浄、 MgS04で乾燥した。 濾過、 濃縮後、 残渣を酢酸ェチル Zn-へキサンで再沈殿し標記化合物（143 mg)¾r得た。
HPLC: 19.32 min
TOF-Mass ； 583(M+1)
実施例 3 4
(R)-N-(2-メ チルベ ン ジル） -3-[(2S,3S)-2-ヒ ドロキシ -3-{(S)-2-ァ セチルア ミ ノ ブタノ ィノレ）ア ミ ノ -4-フ エニルブタ ノ ィル] -5，5-ジメ チル -1，3-チ ァ ゾ リ ジ ン -4-力 ノレボキサ ミ ド （Ac-Abu-Apns-Dmt- NHBzl(2-Me))
H-Abu-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me) (158mg) の酢酸ェチル（5ml)溶液 に、 無水酢酸 （31 //1), ト リ ェチルァ ミ ン （46 1)を加え終夜攪拌 した。 反応液にさ らに酢酸ェチルを加え、 3% Na2C03， 1N-HC1, 5% NaCl で順次洗浄、 MgS04で乾燥した。 濾過、 濃縮後、 残渣を酢酸 ェチル Zn-へキサンで再沈殿し標記化合物（136 mg)を得た。
HPLC: 18.68 min
TOF-Mass ;569 (M+l)
実施例 3 5
(R)-N-tert-ブチル -3-[(2S，3 S)-2-ヒ ドロキシ -3 - { (S)-2-(3 -ジメ チル ア ミ ノ フ エ ノ キシァセチル）ア ミ ノ -3-メ チルブタノ ィノレ）ア ミ ノ -4- フ エニルブタ ノ ィル }-5，5-ジメ チル -1,3-チアゾ リ ジ ン -4-力ノレボキ サ ミ ド （（3-Me2N)Phoa-Va Apns-Dmt-NHtBu)
〔工程 1 〕
(R)-N-tert-ブチル -3-[(2S,3S)-2-ヒ ドロキシ _3-{(S)-2-(tert-ブ トキ シカノレポニル）ァ ミ ノ -3-メ チルブタノ ィル }ァ ミ ノ -4-フ ヱニノレブタ ノ ィ ノレ }-5，5- ジ メ チ ノレ -1，3-チ ァ ゾ リ ジ ン -4-力 ノレ ボ キサ ミ ド (Boc-Val-Apns-Dmt-NHtBu)
H-Apns-Dmt-NHtBu(393 mg), Boc- Val-OH(203 mg), HOBt (135 mg) の DMF(3ml)溶液に EDC *HC1(211 mg)を加え終夜攪拌した。 反応液 に酢酸ェチルを加え、 3% Na2C03, 1N-HC1, 5% NaClで順次洗浄、 MgS04 で乾燥 した。 濾過、 濃縮後、 残渣を酢酸ェチル /n-へキサ ンで再沈殿し標記化合物（556 mg)を得た。
〔工程 2 〕
(R)-N-tert-ブチル -3-[(2S，3 S)-2-ヒ ドロキシ -3-{(S)-2-(3-ジメ チル ア ミ ノ フ エ ノ キシァセチル）ア ミ ノ -3-メ チルブタノ ィノレ）ア ミ ノ -4- フ エニルブタ ノ ィル }-5,5-ジメ チル -1,3-チァゾ リ ジ ン -4-力ノレボキ サ ミ ド （（3-Me2N)Phoa-Val-Apns-Dmt-NHtBu)
工程 1 で得られた化合物 Boc-Val-Apns-Dmt-NHtBu 148mg を 4N- HC1 ジォキサン溶液で室温 2時間処理した後、 濃縮、 DMF に再溶 解、 Et3N(37 )で中和 した。 得られた H-Val-Apns-Dmt-NHtBu の DMF 溶 液 に 3- ジ メ チ ノレ ア ミ ノ フ ヱ ノ キ シ 酢 酸 （51mg), HOBt(35mg) 、 EDC ·Η。Ι(53π^)を加え終夜攪拌した。 反応液に酢 酸ェチルを加え、 3%Na2C03， 1N-HC1, 5%NaClで順次洗浄、 MgS04 で乾燥した。 濾過、 濃縮後、 残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ トで 精製し標記化合物（130 mg)を得た。
HPLC: 17.65 min
TOF-Mass ； 670(M+1)
'H-NMR(DMSO-d6)：
δ (ppm)； 0.70 (d, 6H, J = 6.8 Hz), 1.27 (s, 9H), 1.40 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.88 -1.95 (m， 1H), 2.5 - 2.8 (m, 2H), 2.85 (s， 6H), 4.13 - 4.24 (m, 2H), 4.4 - 4.7 (m， 4H), 4.89 (d, 1H， J =8.9 Hz), 5.06 - 5.11 (m, 2H), 6.20 - 6.23 (m, 2H), 6.31- 6.35 (m, 1H), 7.0 - 7.2 (m, 4H), 7.35 (d， 2H, J = 6.8 Hz), 7.58 - 7.67 (m, 2H), 8.21 (d， 1H, J = 8.4 Hz)
実施例 3 6
(R)-N-tert-ブチル -3-[(2S,3 S)-2-ヒ ドロキシ -3-{(S)-2-(3-ジメ チル ア ミ ノ フ エ ノキシァセチル）ァ ミ ノ ブタノイ ノレ}ア ミ ノ -4-フ エニル ブタ ノ イ ノレ }-5，5-ジメ チル -1,3-チァゾ リ ジ ン -4-カルボキサ ミ ド ( (3-Me2N)Phoa-Abu-Apns-Dmt-NHtBu)
〔工程 1 〕 （R)-N-terいブチル -3-[(2S，3S)-2-ヒ ドロキシ -3-{(S)-2- ア ミ ノ ブタ ノ ィノレ）ア ミ ノ -4-フ エニルブタノ ィソレ }-5，5-ジメ チル- 1,3-チアゾリ ジン- 4-カルボキサミ ド （H-Abu-Apns-Dmt-NHtBu)
H-Apns-Dmt-NHtBu(619 mg), Boc-Abu-OH(305 mg), HOBt (213 mg) の DMF(3ml)溶液に EDC*HC1(302 mg)を加え終夜攪拌した。 反応 液に酢酸ェチルを加え、 3% Na2C03, 1N-HC1, 5% NaClで順次洗浄、 MgS04 で乾燥した。 濾過、 濃縮後、 残渣を 4N-HC1 ジォキサン溶 液で室温 2時間処理した後、 濃縮、 残渣を H20 に溶解し、 トルェ ンで洗浄した。 水層を 2N-NaOHで中和し、 CH2C12で抽出、 5% NaCl で洗浄後、 MgS04で乾燥した。濾過、濃縮乾固し標記化合物（699 mg) を得た。
〔工程 2 〕 （R)-N-tert-ブチル -3-[(2S，3S)-2-ヒ ドロキシ -3-{(S)-2-(3- ジメ チルア ミ ノ フ エ ノ キシァセチル）ア ミ ノ ブタ ノ ィノレ ）ア ミ ノ -4- フ エニルブタ ノ ィノレ }-5,5-ジメ チル -1,3-チァゾ リ ジ ン -4-力ルボキ サ ミ ド · （（3-Me2N)Phoa-Abu-Apns-Dmt-NHtBu)
工程 1 で得られた H-Abu-Apns-Dmt-NHtBu (120 mg) の DMF 溶 液に 3-ジメ チルア ミ ノ フ ヱ ノ キシ酢酸（51mg)， HOBt (35 mg) 、 EDC-HC1 (53 mg)を加え終夜攪拌した。反応液に酢酸ェチルを加え、 3% Na2C03, 1N-HC1, 5% NaClで順次洗浄、 MgS04で乾燥した。 濾 過、 濃縮後、 残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ トで精製し標記化合 物（120 mg)を得た。
HPLC: 17.16 min
TOF-Mass ； 656(M+1)
'H-NMR(DMSO-d6) ：
δ (ppm)； 0.73 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.27 (s, 9H), 1.40 (s， 3H), 1.49 (s, 3H), 1.3 -1.7 (m， 2H), 2.5 - 2.8 (m, 2H), 2.85 (s, 6H)， 4.1 - 4.3 (m, 2H), 4.4 - 4.7 (m, 4H), 4.89 (d, 1H, J =8.9 Hz), 5.04 (d, 1H, J =8.9 Hz), 5.16 (d, 1H, J =7.6 Hz), 6.20 - 6.23 (m， 2H), 6.32- 6.35 (m, 1H), 7.0 - 7.2 (m, 4H), 7.34 (d, 2H, J = 7.3 Hz), 7.65 - 7.75 (m, 2H), 8.19 (d, 1H， J = 8.1 Hz)
実施例 3 7
(R)-N-(2_メ チノレベン ジル） -3-[ ^) _2_ヒ ドロキシ -3-{(·?)-2-メ タ ンスノレホニノレア ミ ノ -3-メ チルブタ ノ イノレ }ア ミ ノ -4-フ ヱニルブ タ ノ イ ノレ ]-5，5-ジ メ チル -1,3-チ ァ ゾ リ ジ ン -4-力 ノレボキサ ミ ド (Me-S02-Val-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me))
H-Val-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me) (162mg) の塩化メ チ レ ン（3ml)溶液 に、 塩化メ タ ンスルホニル（25 ul), ト リ ェチルァ ミ ン（46〃 1)を加 え 2 時間攪拌した。 反応液にさ らに酢酸ェチルを加え、 3% Na2C03, 1N-HC1, 5% NaClで順次洗浄、 MgS04で乾燥した。 濾過、 濃縮後、 残渣を、 シ リ カゲルカラムク ロマ トで精製、 酢酸ェチル Zn-へキ サンで再沈殿し標記化合物（127 mg)を得た。
HPLC: 19.79 min
TOF-Mass； 619(M+1)
実施例 3 8
(R)-N-(2-メ チルベンジル） -3-[(2 3 -2-ヒ ドロキシ -3-{(S)-2-メ タ ンスルホニルア ミ ノ ブタ ノ ィル }ア ミ ノ -4-フ ヱニルブタ ノ ィル] - 5，5-ジメ チル -1，3-チアゾリ ジン- 4-カルボキサ ミ ド （Me-S02-Abu- Apns-Dmt-NHBzl(2-Me))
H-Abu-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me) (158mg) の酢酸ェチル（3 ml)溶液 に、 塩化メ タ ンスノレホニル（25〃 1)， ト リ ェチノレア ミ ン（46 1)を加 え 2時間攪拌した。 反応液にさ らに酢酸ェチルを加え、 3% Na2C03, 1N-HC1, 5% NaClで順次洗浄、 MgS04で乾燥した。 濾過、 濃縮後、 残渣を、 シ リ カゲルカラムク ロマ トで精製、 酢酸ェチル /n-へキ サンで再沈殿し標記化合物（92 mg)を得た。
HPLC: 19.08 min
TOF-Mass； 605(M+1)
実施例 3 9
(R)-N-(2-メ チルベンジル） -3-[(2S,3S)-2-ヒ ドロキシ -3-[N- (メ トキ シ力ルボニル） -L-ス レォニル]ァ ミ ノ -4-フヱニルブタノ ィル] -5,5- ジメ チル -1,3-チアゾリ ジン- 4-カルボキサミ ド （MeO-CO-Thr- Apns-Dmt-NHBzl(2-Me))
H-Thr-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me)(270mg)の酢酸ェチル（5ml)溶液に、 ク ロロギ酸メ チル（39 ^ 1)、 ト リ ェチルア ミ ン（70 1)を加え終夜攪 拌した。反応液にさ らに酢酸ェチルを加え、 3% Na2C03, 1N-HC1, 5% NaCl で順次洗浄、 MgS04で乾燥した。 濾過、 濃縮後、 残渣を、 シ リ カゲルカラムク ロマ 卜で精製、 酢酸ェチルダ n-へキサンで再沈 殿し標記化合物（196 mg)を得た。
HPLC: 18.21 min
TOF-Mass ； 601(M+1)
実施例 4 0
(R)-N-(2-メ チルベンジル） -3-[(2S,3S)-2-ヒ ドロキシ -3-[N- (メ トキ シカルボニル） -L-ァスパラギニル]ァ ミ ノ -4-フ ヱニルブタノィ ル] -5,5-ジメ チル -1，3-チアゾリ ジン- 4-カノレボキサミ ド （MeO-CO- Asn-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me))
実施例 6工程 1 の化合物 Boc-Asn-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me)(70mg)に 4N-HC1 ジォキサン（2ml)を加え、 2時間攪拌した。 反応液を濃縮 後、 DMF(lml)に再溶解し、 ト リエチルァ ミ ン（15 1)で中和した。 さ らに、 ク ロロギ酸メ チル（9 21)、 ト リェチルァ ミ ン（16 1)を加え 2時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 3% Na2C03, 1N-HC1, 5% NaClで順次洗浄、 MgS04で乾燥した。 濾過、 濃縮後、 残渣を、 シリ 力ゲル力ラムク ロマ トで精製し標記化合物（15 mg)を得た。
HPLC: 17.51 min
TOF-Mass； 614(M+1)
実施例 4 1
本発明の ト リ ベプチ ド化合物が、 H I Vプロテア一ゼ阻害活性 に優れ、 特に、 H I Vプロテアーゼに対する阻害定数は極めて小 さい特性を有しており、 医薬用途に適するこ とを検証するため、 以下の試験を行つた。
〔試験例 1 〕 H I Vプロテアーゼ阻害活性
本発明の ト リ ベプチ ド化合物が何れも高い H I Vプロテアーゼ 阻害活性を示すこ とを検証するため、 既に、 文献に報告される試 験方法（木曽 良明、 有機合成化学協会誌 第 52巻、 403-412 (1994)、 特開平 5 - 1 7 0 7 2 2号公報 などを参照）に従い、 実施例 1 〜 3 8 に記載の化合物を評価した。
試験方法
組み換え HIV-1 プロテアーゼ （Biochemistry, (9), 264 (1990) を参照） 、 合成ペプチ ド基質を用いてプロテアーゼ活性を測定し た。 種々の濃度の被験化合物存在下、 37て， 60min反応後の、 該合 成基質の Tyr-Pro 間の切断で生成するペプチ ド断片を逆相 HPLC にて定量して阻害率を算定した。 （特開平 5-170722 号公報 など を参照）
上記する方法で評価した、 本発明の ト リ ベプチ ド化合物の H I Vプロテア一ゼ阻害活性の評価結果の一例を第 1 表に示す。 これ ら評価結果に示すとおり、 本発明の ト リペプチ ド化合物は、 何れ も著し く 高い H I Vプロテア一ゼ阻害活性を示すこ とがわかる。 なお、 第 1 表に示す被験化合物濃度は、 反応液中の終濃度を表わ す。 第 1 表 被験 酵素活性
化合物 (略記した分子式） 阻害率 （％ ) 添加濃度「50ηΜ1 実施例 1 Z-Asn-Apns-Dmt-NHBzl 96.0
2 Z-Asn-Apns-Thz-NHBzl(2-Me) 71.7
3 Z-Asn-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me) 100
4 Z-Val-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me) 95.3
5 Z-Asn-Apns-Dmt-NHBzl(2-Cl) 98.4
6 Chc-Asn-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me) 98.4
7 Bfc-Asn-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me) 91.2
Figure imgf000075_0001
3 3 Ac-Val-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me) 89.8
3 4 Ac-Abu-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me) 88.9
3 5 (3-Me2N)Phoa-Val-Apns-Dmt-NHtBu 96.0
3 6 (3-Me2N)Phoa-Abu-Apns-Dmt-NHtBu 95.0
3 7 Me-S02-Val-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me) 70.1
3 8 Me-S07-Abu-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me) 76.0
3 9 Me0-C0-Thr-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me) 84.6
4 0 Me0-C0-Asn-Apns-Dmt-NHBzl(2-Me) 94.3
〔試験例 2 〕 酵素阻害定数 Kiの評価
本発明の ト リベプチ ド化合物は、 従来の 卜 リベプチ ド型阻害物 質と比較し、 その阻害能が格段に優る こ とを検証するため、 酵素 阻害定数 Ki の評価を行った。 なお、 高い H I Vプロテアーゼ阻 害活性を示すこ とが既に文献に報告されている既知化合物 K N 1 - 1 6 2 (木曽 良明、 有機合成化学協会誌 第 52 巻、 403-412 (1994)などを参照） に関 しても、 同様の試験を行い、 比較した。 こ の参考例の化合物 K N 1 - 1 6 2 ： (R)-3- [ (2S，3S)-3-{N- (ベン ジルォキシカルボ二ル）-レァスパラギニル）ア ミ ノ -2-ヒ ドロキン- 4-フ ヱニノレブタノ ィノレ] -1,3-チアゾリ ジン -4-N'-tert-ブチルカノレボ キサ ミ ド〕 は、 本発明の ト リ ペプチ ド化合物と類似する ヒ ドロキ シメ チルカルボキサ ミ ド型 ト リ ぺプチ ド化合物であ り、 （2S,3S)- 3 ア ミ ノ - 2 -ヒ ドロキシ -4 -フヱニルブタノィル骨格を有するが、 C末端のア ミ ド窒素原子上には tert-ブチル基が置換する ものであ る
試験方法
合成べプチ ド基質と して、 H-Lys-Ala-Arg-Val-Tyr-Phe(4-N02)- Glu-Ala-Nle-NH2の配列を有するものを用いた。 酵素反応は、 下記 の組成の反応液を用いて、 37 ， 15min反応後、 IN HC1 75 を加 えて停止させ、 該合成基質の Tyr の直後で切断を受けて生成する C末端側ぺプチ ド断片を逆相 HPLC にて定量した。
反応液の組成
組み換え HI V- 1 プロテアーゼ酵素液 10 U
0.5mM'合成基質水溶液 10 il
阻害剤 DMSO溶液 5 1
0.2MMES液
( 1 MNaCl,2mMEDTA-2Na,2mMDTT,pH5.5) 25 1
逆相 HPLC測定条件
カラム ： Waters Nova-pak C18 (3.9 X 75mm)
溶離液 ： A 水（0.1%TFA)
B ァセ ト ニ ト リ ノレ（0.1%TFA)
流速 ： 2ml/min isocratic； 10% B液
検出 ： 蛍光 305nm 励起 275nm
第 2表に酵素阻害定数 Kiの評価の一例を示す。 なお、 上述の既 知化合物 KNI-162 に加えて、 市販されている H I Vプロテア一ゼ 阻害剤であるサキナビル （ Saquinavir； Ro31-8959) 、 リ トナビル (Ritonavir； ABT-538) の酵素阻害定数 Ki も対比のため、 第 2表 に併せて示す。 なお、 本試験例では、 酵素阻害定数 Ki は、 被験 化合物の終濃度を 1 〜 1 0 O nM の範囲で上述の酵素反応系に添 加し、 被験化合物濃度と残存酵素活性との関係を Reversible tight- binding inhibitorモデルに従い、 下記の数式 （ 1 ) により フィ ティ ングするこ とにより算定した。 但し、 ミ カエリ ス定数 （Michaelis constant) は、 別途求めた値を用いた。
l o S
V = 1 + + It-Et
2Et Km
(1)
+ 4Ki
Figure imgf000077_0001
V。 ： 初速
Km : ミ カェリ ス定数
S : 基質濃度
Et ： 活性酵素濃度
I t : 阻害剤濃度
第 2表
Figure imgf000078_0001
上記の第 2表に示すとおり、 本発明の ト リペプチ ド化合物は、 酵素阻害定数 Ki は格段に小さな値である こ とが判る。 即ち、 本 発明の ト リぺプチ ド化合物は、 HI V プロテア一ゼとの結合能が極 めて高いこ とが判る。 また、 参考例の化合物 K N I - 1 6 2 と較 ベても、 その H I Vプロテア一ゼ阻害活性は格段に優る と判断さ れる。 本発明の ト リ ペプチ ド化合物において、 C末端に存在する 置換べンジルア ミ ドが、 前記の結合能の向上に大きな寄与を果た している と判断される。
〔試験例 3 〕 抗 HIV活性の評価並びに細胞毒性の評価 本発明の ト リ ベプチ ド化合物は、 従来の ト リぺプチ ド型阻害物 質と比較し、 その H I Vプロテア一ゼ阻害能が格段に優るゆえ、 宿主細胞内での H I Vウィルス粒子の形成を阻害する作用に優れ ることを検証するため、 下記の抗 HI V 活性の評価試験を行った。 同時に、 細胞毒性の程度を確認する目的で、 50 %細胞障害濃度を 評価した。 なお、 比較のため、 市販されているぺプチ ド型 H I V プロテア一ゼ阻害物質のリ トナビルに関しても、 同じ評価を行つ た。
抗 HIV活性、 細胞毒性の試験方法
既に文献等に報告されている試験方法 （Weislow et. al. , J. of the National Cancer Institute, S_L， 577-585 ( 1989) ) に従い、 宿主細胞に CEM-S S細胞、 HIV ウィルス株 HIV- 1 ΠΙΒ を用いて、 抗 HIV活性 を評価した （ヨーロ ッパ特許公報 EP075 1 145A2などを参照） 。
96 穴マイク ロタイタープレー トに、 培地に被験化合物を種々の 濃度で添加し、 HIV 感染 CEM-S S 細胞を加え、 C02イ ンキュべ一 ターで 37 、 6 日間培養した後、 生存細胞数を XTT 法で測定す る。 一方、 被験化合物の細胞毒性を調べる 目的で、 ウィルス非感 染細胞を、 被験化合物を種々 の濃度で添加し、 同様の条件下で培 養を行う。 参照群と して、 HIV 感染 CEM-S S 細胞を被験化合物無 添加条件で培養する。 また、 対照群と して、 ウィルス非感染細胞 を被験化合物無添加条件で培養する。
抗ウィルス活性は、 上記の HIV感染細胞群における HIV感染よ る 細 胞 障 害 を 50% 阻 害 す る 濃 度 （EC50， 50% effective concentration ) 、 細胞毒性は、 ウィルス非感染細胞群における被 験化合物添加に よ る 50%細胞障害が起 こ る 濃度 iTC5 (), 50% cytotoxic concentration) でそれぞれ評価した。 なお、 TC5()の値は、 本試験における最大の濃度 1.0 g/ml においても、 なんらの細胞 障害が見られなかったため、 〉 1.0 g/ml と表記した。 第 3表に、 評価結果の一例を示す。 第 3表
Figure imgf000080_0001
上記の第 3表に示すとおり、 本発明の ト リベプチ ド化合物は、 酵素阻害定数 Ki は格段に小さな値である こ とに対応して、 抗ゥ ィルス活性が発揮される濃度も格段に低い値である こ とが判る。 一方、 細胞毒性は、 抗ウィルス活性が見いだされる濃度域よ り 3 桁以上も高い濃度でしか見られない。 また、 その毒性は既に市販 されている化合物リ トナビルと大きな差違は無いこ とが判る。
〔試験例 4 〕 薬物動力学試験
(消化管吸収性および代謝特性の評価）
本発明の ト リペプチ ド化合物の代謝特性を、 ラ ッ トを被験動物 に用いて評価した。 対照例と して、 公知の ト リペプチ ド誘導体の K N I - 2 7 2 ((R)-N-tert-ブチル -3-[(2S，3S)-2-ヒ ドロキシ -3-{N- (イ ソキノ リ ン -5-ィルォキシ）ァセチル -メ チルチオ- L-ァラニル}ァ ミ ノ -4-フ エニルブタ ノ イ ノレ }-1，3-チァゾリ ジ ン -4-カルボキサ ミ ド ； iQoa-Mta-Apns-Thz-NHtBu) に対する結果を併せて示す。 投与 量は 10mg/kg と した。 評価した投与法は、 被験化合物の所定量を 溶解した液を被験動物の十二指腸内に投与する方法 （id) 、 並び に、 静脈内に投与する方法 （iv) である。 投与後、 被験動物よ り 血液を採取し、 血漿中に残余する被験化合物の濃度を分析した。 薬物動態に関する指標、 A U C (血漿中薬物濃度曲線下面積） 、 M R T (平均滞留時間） 、 t1/2(え） （最終相半減期） 、 十二指腸内 投与時の生物学的利用率、 Fを算定した。 表 4 にその一例を示す。 第 4表
Figure imgf000081_0001
これらの結果から、 本発明の ト リペプチ ド化合物は、 何れも対 照例の化合物である K N I - 2 7 2 と比較し、 体内の安定性に一 層優れ、 よ り長時間にわたり血漿中濃度を高く維持する こ とが可 能である こ とがわかる。
実施例 4 0
本発明の ト リ ペプチ ド化合物を有効成分と して、 特開平 8- 208478 号に記載の手法に準じて、 顆粒剤を調製した。 一例を以下 に示す。
実施例 6で得られた化合物、 即ち、 Chc-Asn-Apns-Dmt-NHBzl(2- Me) 50 g と ヒ ドロキシプロ ピルメ チルセルロース 29 1 0 (結合剤） 20 g とを、 エタノ ール （日医局方） S3 "7g と精製水 93 g との混合液 930gに^解し、 全液重量を 1 000g と してコーティ ング液と した。
核粒子と して、 真球形、 粒度範囲 （外径） 1 50〜 3 00 / m のセル フ ィ ァ CP203 (商品名 ： 旭化成工業社製） 500 gを転動式流動層コ 一ティ ング装置マルチプレッ クス （商品名 ： パゥ レッ ク社製） に、 給気温度 55て、 風量 40 m 3ノ hr の条件でセルフ ィ ァ CP203 を供給 し、 前記コーティ ング液を噴霧し、 乾燥させて核粒子上にコ一テ イ ング層を形成した。 このコーティ ング粒子を 42 メ ッ シュ篩で 篩い分けし、 通過したものを顆粒剤と した。 産業上の利用可能性
本発明の一般式 （ I ) で示される ト リペプチ ド化合物では、 H I Vプロテアーゼ阻害活性に不可欠なジぺプチ ド様骨格部分のみ ならず、 C末端端のア ミ ド窒素原子上に存在する置換ベンジル基 が、 H I Vプロテア一ゼの酵素活性点への結合に関与するため、 特異的で極めて高い H I Vプロテアーゼ阻害活性を示す。 従って、 抗エイズ薬と しての臨床応用に適した際、 所望の薬効を生むべく 、 有効成分である当該べプチ ド化合物の所望血中濃度を得るに要す る投与量を減らすこ とができる利点をもたらす。 また、 一般式 ( III) で示される ト リベプチ ド化合物は、 特異的で極めて高い H I Vプロテアーゼ阻害活性を示すとともに、 高い消化管吸収性を 持つので、 同じ く 、 抗エイズ薬と しての臨床応用に適した際、 所 望の薬効を生むべく 、 有効成分である当該ペプチ ド化合物の所望 血中濃度を得るに要する投与量を減らすこ とができる利点をもた らす

Claims

讀 % ^囲
1 . 下記一般式 （ I )
Figure imgf000084_0001
(式中、
Aは- NH-又は- NR-〔但し、 Rは炭素数 6以下のアルキル基を表す〕 、 -0-CH2-、 -CH2-0-あるいは単結合、
B は- C O-または- S02-、
Dは- CO-または- CH2-、
Eはその結合する窒素原子および炭素原子と共に 5〜 7員環を形 成する二価の炭化水素基あるいは当該二価の炭化水素基に含まれ る炭素原子の 1 以上がヘテロ原子で置き換わってなる二価の基、 さ らには当該環ほ他の 5〜 7員環と縮環していてもよ く 、 あるい は 3個を超えない置換基を有していてもよ く 、
は、 水素又は炭素数 6以下のアルキル基、 あるいは炭素数 1 0 以下の芳香環基又は複素環基であって、 当該アルキル基は、 炭素 数 4以下のアルキルォキシ基を置換基と して有してもよ く 、 ある いは芳香環基又は複素環基は、 炭素数 4以下のアルキル基、 アル キルォキシ基、 モノ又はジアルキル置換ア ミ ノ基、 ハロゲノ基、 ヒ ドキシル基、 ア ミ ノ基、 あるいは、 単環芳香環基又は単環複素 芳香環基で置換された炭素数 3以下のアルキル基又はアルケニル 基で置換されていてもよ く 、
R2は炭素数 1〜 7の脂肪族炭化水素基あるいは芳香族炭化水素基 であって、 当該脂肪族炭化水素基は直鎖式でも、 分枝を有してい てもよ く 、 また、 該脂肪族炭化水素基あるいは芳香族炭化水素基 は、 その骨格を形成する炭素原子がヘテロ原子で置き換わっても よ く 、 さ らに力ルバモイル基、 カルボキシル基、 ハロゲノ基で置 換されていてもよ く 、
R3 はァ リ ール基、 ァ リ ールチオ基またはァ リ ールォキシ基であつ て、 当該基の環上に置換基を有してもよ く 、
R4、 R5、 R6、 R7、 R8 はそれぞれ、 水素原子、 炭素数 3以下のァ ルキル基、 ハロゲノ基、 ア ミ ノ基、 ヒ ドロキシル基、 ア ミ ノ メチ ル基、 ヒ ドロキシメ チル基、 あるいは、 炭素数 3以下のアルキル 基で置換されたモノ又はジアルキル置換ァ ミ ノ基である） で示される新規 ト リペプチ ド化合物またはその薬理的に許容され o
2 · 下記一般式 （II )
Figure imgf000085_0001
(式中、
A、 R j , R2、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8は、 前記一般式 （ I ) と同義 の基、
Xは酸素原子またはィォゥ原子、 R9、 R 1 ()は、 それぞれ、 水素原子または炭素数 1〜 6の脂肪族炭 化水素基で、 直鎖式でも、 分枝を有していてもよい）
で示される新規 ト リぺプチ ド化合物またはその薬理的に許容され
3 . 下記一般,式 （III )
Figure imgf000086_0001
(式中、
は、 ア ミ ノ基あるいは炭素数 4以下のモノ又はジアルキル置換 ア ミ ノ基で置換された一置換フエニル基、
R2は、 炭素数 1〜 3の直鎖式又は分枝を有するアルキル基、 カル バモイルメ チル基、 メ チルチオメ チル基を表す）
で示される新規 ト リペプチ ド化合物またはその薬理的に許容され ίπα ο
4 . 請求項 1〜 3の何れかに記載の化合物またはその薬理的に許 容される塩を有効成分とする抗エイズ薬。
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